10 Kas 2023 AKYUVARLARIN GENEL ÖZELLİKLERİ Akyuvarların Histolojik Özellikleri ve Akyuvar Tipleri AKYUVARLAR (LÖKOSİTLER) • Akyuvarlar; hareket (motilite) yeteneği olan, gerektiğinde kan damarları dışına da çıkarak fonksiyonlarını gösteren (mobil); bakterilere, virüslere, vb. diğer yabancı istilacılara, bunların hücre artıklarına ve kanser hücrelerine karşı onları fagosite ederek ya da onlara karşı antikor üreterek vücut savunmasında yer alan özelleşmiş kan hücrelerdir. • Alyuvarlardan farklı olarak, çekirdekleri ve hücre organelleri vardır. Bir hücre için bilinen fizyolojik fonksiyonlara/özelliklere sahiptirler. • Genel olarak küresel olarak ifade edilebilecek bir yapıya sahiptirler ve 10-20 μm arası büyüklüktedirler. • Bu boyutlarıyla alyuvarlara göre daha büyüklerdir. • Akyuvarlar sitoplazmalarında granül bulunup, bulunmasına göre “Granülositler (Granüllü Akyuvarlar)” ve “Agranülositler (Granülsüz Akyuvarlar)” olarak iki grupta toplanmaktadır. • Granülositler: Granüllerinin boyanma özelliklerine göre üç tipe ayrılmaktadır. Bunlar: 1. Hem asidik hem de bazik boyalarla boyanan granülleri olan granülositler. Bunlara nötrofiller denilir. 2. Asidik boyalarla boyanan granülleri olan granülositler. Bunlara eozinofiller denilir. 3. Bazik boyalarla boyanan granülleri olan granülositler. Bunlara da bazofiller denilir. • Agranülositler: sitoplazmalarında granül bulunmayan bu akyuvarlar 1. Monositler ve 2. Lenfositler olmak üzere iki tiptedir. 1 10 Kas 2023 Akyuvar Sayıları • Normal sağlıklı yetişkin kişilerde kan dolaşımındaki akyuvar sayısı 4.000-10.000/mm3 kadardır. • Ancak sağlıklı kişilerde akyuvar sayıları bu normal değerler içinde kalmak şartıyla gün içinde bile değişiklikler, dalgalanmalar gösterebilir. • Örneğin egzersiz yapılırken daha yüksek değerler, dinlenme anında daha düşük değerler bulunabilir. • Yine Yenidoğanda, bebeklerde, menstruasyonda, gebelikte ve doğumda yüksek akyuvar değerleri bulunur. 2 10 Kas 2023 Akyuvarların Ömrü • Akyuvar sayısının normal sınır değerlerinden daha yüksek olması lökositoz; daha az olması ise lökopeni olarak adlandırılır. • Lökositoz; enfeksiyonlarda, kemik iliğini tutan tümörlerde, lösemide, yoğun fiziksel aktivitelerde, şiddetli ağrılı hallerde, gebelikte ve zehirlenme gibi durumlarda görülür. • Lökopeni; otoimmün hastalıklarda, HIV gibi virütik enfeksiyonlarda, bazı ilaçların kullanımında, radyoterapide, kronik anemide, yetersiz beslenme veya anafilaksi gibi durumlarda görülür. • Granülositlerin normal ömrü kemik iliğinden kan dolaşımına katıldıktan sonraki ömrü 4 ila 8 saat arasındadır. • İhtiyaç halinde doku aralıklarına geçen Akyuvarların ömrü 4-5 gün kadar olabilir. • Bununla birlikte ciddi doku enfeksiyonlarında doku aralıklarına geçen granülositlerin ömrü birkaç saate kadar kısalabilir. Akyuvarların Yapımı • Yetişkinlerde granülositler ve monositler ve çok az sayıda bazı lenfositler kemik iliğinde; lenfositler ise lenf dokusunda oluşurlar. • Tüm akyuvarlar oluştuktan sonra, oluşum yerlerinden kana ve daha sonra da ihtiyaç duyulan vücudun farklı bölgelerinde interstisyel aralığa ve lenf sıvılarına ve göç ederler. • Monositler, kılcal damar membranlarından doku aralıklarına geçmeden önce dolaşımda 10 ila 20 saat kalırlar. • Doku arlıklarına geçen monositler dokularda doku makrofajları olmak için çok daha büyük boyutlara şişerler ve bu formda fagositik işlevleri yerine getirirken yok edilmedikçe aylarca yaşayabilirler. 3 10 Kas 2023 Diapedesis: • Lenfositler, yapım yerlerinden dolaşıma geçtikten sonra kısa süre içinde diapedez yoluyla doku aralıklarına geri dönerler. • Buradan da lenf dolaşımına geçen lenfositler tekrar dolaşıma katılırlar. • Bu şekilde sürekli dolaşım halinde olan lenfositler aylarla ifade edilebilecek ömür sürelerine sahip olabilirler. • Akyuvarlar kılcal damarlardaki endotel hücreleri arasındaki kendi boyutlarına göre çok daha küçük çaplardaki deliklerden (por) süzülerek geçebilme yeteneklerine sahiptir. • Bu şekildeki hareketlerine diapedesis; hareket yeteneklerine de diapedesis yeteneği denilir. Akyuvarların Genel Fizyolojik Özellikleri • Akyuvarların; Diapedesis, Ameboid Hareket, Kemotaksis, Fagositoz ve Antikor Salgılama Yetenekleri / Fizyolojik özellikleri vardır. • Akyuvarlar bu yetenekleri/özellikleri ile vücut için yabancı ve istilacı organizmaları arar, bulur ve onları parçalar, fagosite edip sindirir veya inaktif hale getirirler. Bu şekilde vücudu korumada önemli fonksiyonlar gösterirler. • Ameboid Hareket: Diapedes ile doku aralıklarına geçen akyuvarlar bu aralıklarda ameboid hareketlerle her dakika için kendi boyutları kadar yer değiştirebilirler. • Kemotaksis: Akyuvarlar yaralanan ya da enfekte olan dokulardan salınan bazı kimyasal maddelere doğru hareket ederler. Akyuvarların bu bazı kimyasal maddelere istikametinde olan hareketine kemotaksis denilir. 4 10 Kas 2023 • Fagositoz: Vücuda giren yabancı ajanlar kan hücrelerinden nötrofiller, monositler ve dokulardaki doku makrofajları tarafından içlerine alınarak sindirilirler. Bu olaya fagositozis denilir. 5 10 Kas 2023 NÖTROFİLLER • Nötrofillerin sitoplazmalarında eosinofillere ve basofillere oranla daha küçük granüller bulunur. • Granüller asidik ve bazik boyalar alırlar, bu nedenle mor renklidirler. Çekirdekleri çok loblu/parçalıdır. • Genç lenfositlerin çekirdekleri loblu olmayabilir. • Yaşlı nötrofillerin çekirdekleri ise 2-5 loblu olabilir. • Bu şekilde çok loblu olmalarından dolayı “Poli” olarak da adlandırılırlar. • Nötrofillerin hücre çapları 10 ila 12 μ arasındadır. • Dolaşımdaki hayat süreleri normalde 2-5 gün kadardır. • Nötrofillerin granüllerinin dışında nötrofil membranı da NADPH oksidaz (dihidronikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz) isimli enzim bulundururlar. Bu enzim de güçlü bakterisidal etkilidir. • Granüllerinde ve hücre membranında bulunan tüm bu maddeler yabancı ve istilacılara karşı nötrofili güçlü ve etkili bir katil haline getirir. • Nötrofiller ayrıca bir sitokin olan Trombosit Aktive Edici Faktörü (PAF) salgılar. Kan damarının yaralanması sırasında trombositlerin agregasyonunu hızlandırırlar ve böylece kan kaybının önlenmesinde de etkili olurlar. Nötrofillerin Sahip Olduğu ve Savunma Fonksiyonlarında Etkili Olan Maddeler: Nötrofillerin Organizmayı Savunma Mekanizmaları: • Nötrofillerin granülleri proteazlar, miyeloperoksidazlar, elastazlar gibi pek çok enzim ihtiva ederler. • Bu enzimler yabancı ve istilacı organizmaları parçalayarak yok ederler. • Bu enzimlerin dışında katelisidinler ve defensinler olarak isimlendirilen ve bakterisit etkili ve antikor özelliği olan peptidler içerirler. • Vücudun herhangi bir bölgesinde bir enfeksiyon oluşması halinde kanda bulunan nötrofiller kemotaksis ve diapedez özellikleri sayesinde hızla enfeksiyon bölgesine göç etmeye başlarlar. • Doku aralıklarına geçen nötrofiller ameboid hareketlerle enfeksiyon odağını kuşatır ve enfekte dokulara yapışırlar. • Bu şekilde istilacı maddelere yapışan nötrofiller yukarı paragrafta anlatılan kimyasal maddelerini kullanarak onları ya bakterisit etkileri ile öldürerek veya parçalayarak ya da fagosite ederek ortadan kaldırırlar. • Bu nötrofillerin her biri yaklaşık 15 ila 20 yabancı veya istilacıyı fagosite ederek yok edebilir. 6 10 Kas 2023 Bir Enfeksiyon Halinde Nötrofillerin Hızla Çoğalması: Eozinofillerin Sahip Olduğu ve Savunma Fonksiyonlarında Etkili Olan Maddeler: • Yabancı veya zararlı bir organizmanın istilasından birkaç saat gibi kısa süre içerisinde dolaşımdaki nötrofil sayısı 4-5 kat kadar artarak 20.000 – 25.000 μL seviyelerine çıkabilmektedir. • Bu artışın (nötrofili) nedeni; enfekte olmuş dokulardan ve bu alandaki makrofajlardan salınan, G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF (granulocyte-monocyte colony-stimulating factor), IL-1 (interleukin-1) ve TNF (tumor necrosis factor) adlı maddelerin kemik iliğine geribildirim etkileriyle tüm granülositlerin ve monositlerin yapımının uyarılmasıdır. • Böylece hızlı şekilde başta nötrofiller olmak üzere monositlerin de kan sayıları hızla artar. • Eozinofillerin granülleri bazı maddeler bulunur. • Bunlar parazitler üzerine serbest bırakıldığında öldürücü hale gelirler ve parazitleri yok ederler. • Eozinofillerin granüllerinde bulunan bu maddelerin başlıcaları; Eozinofil Peroksidaz, Majör Bazik Protein (MBP), Eozinofil Katyonik Protein (ECP), Eozinofil Kökenli Nörotoksin ve Sitokinlerdir. EOZİNOFİLLER • Eozinofiller organelden fakir hücrelerdir, çekirdekleri 1-3 lopluludur. • Granülleri Giemsa ve Wright boyaları ile koyu pembe renkte boyanır. • Kemotaksik özellikleri vardır fakat fagositik özellikleri nötrofillere göre zayıftır. • Eozinofiller, vücudun parazitlere karşı savunulmasından ve ayrıca yabancı proteinlerin detoksifikasyonundan, parçalanmasından ve uzaklaştırılmasından sorumludurlar. Eozinofillerin Organizmayı Savunma Mekanizmaları: • Eozinofiller öncelikle parazitler tarafından istila edilmiş dokulara göç ederler. • Parazitler, eozinofillerin veya diğer fagositik hücrelerin fagositize edileceklerinden çok daha büyüktür. • Bunun için eozinofiller kendilerini parazitlere özel yüzey molekülleri vasıtasıyla bağlar ve granülositlerinde bulunan maddeleri parazite salgılarlar. • Bu şekilde parazitlerin pek çoğunu öldürebilirler. • Çoğalması: Paraziter enfeksiyonlarda, astım gibi alerjik hastalıklar sırasında ve ilaç alerjilerinde eosinofillerin dolaşımdaki sayıları artar. 7 10 Kas 2023 BASOFİLLER • Basofillerin çekirdekleri böbrek şeklinde çift lopludur. • Granülleri Giemsa ve Wright boyaları ile koyu mavi-siyah boyanan iri granülleri vardır. • Hücre membranlarında mast hücrelerine benzer şekilde İmmünglobülin E’nin (IgE) bağlanması için çok sayıda reseptörler bulunur. Basofillerin Organizmayı Savunma Mekanizmaları: • İmmünglobülin E (IgE) molekülleri basofil ve mast hücrelerine bağlanabilme özelliğine sahiptirler (tek bir basofil yarım milyon IgE molekülü bağlayabilir). • Basofillere ve mast hücrelerine bağlanmış halde olan IgE molekülleri (antikorları) spesifik antijenleri ile karşılaştıklarında bu hücreleri uyarırlar. • Uyarılan basofil ve mast hücreleri granüllerinde bulunan ve yukarıdaki paragrafta anlatılmış olan maddeleri ortama bırakırlar. Basofillerin Sahip Olduğu ve Savunma Fonksiyonlarında Etkili Olan Maddeler: • Basofiller, aşırı duyarlılık reaksiyonlarında ve alerjik reaksiyonlarda önemli rol oynarlar. • Bu rolleri için granüllerinde bulunan heparin, histamin, bradikinin, serotonin, yavaş anaflaktik etkili madde, sitokin ve bazı lizozomal enzimleri hasar gören ya da yabancı maddelerin istilasına uğramış dokulara salgılarlar. • Bu maddeler sırayla lokal kan akışının artışına, dokuya sıvı ve plazma proteinlerinin geçişinin artmasına, antijenik ajanın inaktive edilmesine veya hareketsiz kalmasına ve diğer alerjik reaksiyonlarına neden olur. • Bu alerjik reaksiyonlar nezle gibi basit reaksiyonlardan ölümcül olabilen anaflaktif reaksiyonlara kadar değişik şiddette olabilmektedir. 8 10 Kas 2023 MONOSİTLER • Monositler büyüklük olarak en büyük akyuvarlardır (1520μm). • Yuvarlak, böbrek, fasulye ya da at nalı gibi çeşitli şekillerde olabilirler. • Çekirdekleri genellikle katlanmış şekilde iki loblu olarak görülür. • Monositler yapımından sonra katıldıkları kan dolaşımında çok kısa süreler için kalır. • Monositlerin kılcal damarlardan doku aralıklarına geçmeden önce dolaşımda kalma süreleri 10-20 saat kadardır. • Monositlerin Sahip Olduğu ve Savunma Fonksiyonlarında Etkili Olan Maddeler: monositler agranülositler grubunda kabul edilmekle birlikte sitoplazmada ince azürofil granüller ve vaküoller bulunabilir. • Monositlerin granüllerinde; İnterlökin 1 (IL-1), Koloni Stimülatör Faktör (M-CSF) ve Platelet Aktivatör Faktör (PAF) bulunur. • Monositlerin Organizmayı Savunma Mekanizmaları: Nötrofillere benzer şekilde hareket ve güçlü fagosite yetenekleri vardır. • Nötrofillerle beraber vücudun birinci savunma hattını oluştururlar. Doku Makrofajları • Monositler doku makrofajlarının öncü hücreleridir. • Dokulara geçtikten sonra boyutları giderek büyür. • Dokulardaki büyük formları olan doku makrofajlarına dönüşür. • Çok güçlü fagositik fonksiyonlara sahip olan ve dokularda enfeksiyon ajanlarına karşı sürekli savunma sağlayan bu doku makrofajlarının ömürleri aylarla ifade edilebilir. Retiküloendotelyal Sistem (Monosit – Makrofaj Hücre Savunma Sitemi) • Kan dolaşımında bulunan monositlerin bir kısmı dokulara girdikten ve makrofaj haline geldikten sonra dokularda dolaşabilen hareketli makrofajlar haline gelirler. • Bununla birlikte monositlerin diğer bir kısmı da dokulara bağlanır ve savunma ihtiyacı oluncaya kadar bulunduğu yerlerde aylarca hatta yıllarca bağlı ve beklemede kalabilirler. • Makrofajlara benzer şekilde fagositik özelliklere sahip bu monositler yabancı zararlılarca uyarıldıklarında bağlandığı yerlerinden ayrılırlar. • Bağlı oldukları yerlerden ayrıldıktan sonra monosit olarak yabancı zararlılara saldırıp onları fagosite edebildikleri gibi aynı zamanda diğer makrofajlar gibi tüm uyaranlara cevap verebilen mobil makrofajlar haline de gelebilirler. • Monositler ve makarofajlar bu şekilde vücudun hemen tüm dokularında etkin ve yaygın bir “monosit-makrofaj sistemi” oluştururlar. • Kemik iliğinde, timusta, dalakta ve lenf nodüllerinde özelleşmiş bağlı ve hareketli makrofajlar ile monositlerin birlikte oluşturduğu hücresel savunma sitemine retiküloendotelyal sistem denilir. 9 10 Kas 2023 LENFOSİTLER • • Lenfositler agranülosit akyuvarlardır, sitoplazmalarında granül bulunmaz. • Böbreğe benzer şekilde olan hücre çekirdekleri sitoplazmalarını büyük ölçüde doldurur. • Lenfositler büyüklüklerine göre “Büyük Lenfositler” ve “Küçük Lenfositler” olarak iki grupta incelenebilir. • Hacim olarak daha büyük olan lenfositler genç lenfositlerdir. • Çapları 10-12 μ arasındadır. • Küçük lenfositler ise yaşlı lenfositlerdir ve çapları 7-10 μ kadardır. • Lenfositler fonksiyonlarına göre ikiye ayrılırlar. • Bunlardan biri “T Lenfositlerdir”. Bunlar hücresel savunmadan sorumlu hücrelerdir. Diğeri ise “B Lenfositlerdir”. • Bunlar kazanılmış/edinsel (Humoral) bağışıklıktan sorumludurlar. • Hem T ve B lenfositleri ve hem de bu T ve B lenfositlerin alt tipleri morfolojik görünümlerine göre birbirlerinden ayırt edilemez. Bu hücre tipleri yalnızca hücre yüzeylerinde bulunan belirleyici antijenlere göre ayırt edilirler. • Lenfoistlerin tümü kemik iliğinden köken alırlar. • Kemik iliğinde yapılan öncü B ve T lenfositleri dokulara geçer. • T lenfositleri timusta, B lenfositleri ise kemik iliğinde gelişimlerini tamamlarlar. • Kemik iliği ve timus bu nedenle santral lenfoid organlar olarak bilinir. • Santral lenfoid organlarda gelişimlerini tamamlayan T ve B lenfositleri savunma fonksiyonları için lenfoid dokuya, lenf düğümlerine ve dalağa yerleşirler. • Bu yapılara da periferal lenfoid dokular denilir. • Vücuttaki toplam lenfositlerin % 95’i bu periferal lenfoid dokularda bulunur. • Dolaşımda bulunan lenfositler ise toplam lenfositlerin %5’i kadardır. Bu % 5 kadar olan lenfositler ise kandaki toplam akyuvarların yaklaşık % 20-45’ini oluştururlar. • Lenf düğümlerinde ve diğer lenfoid dokularda gelişimini tamamlayan lenfositler, lenf drenajı ile kan dolaşımına girerler. • Dolaşıma giren lenfositler diapedez yoluyla doku aralıklarına geçer, daha sonra lenf dolaşımı yoluyla tekrar kan dolaşımına dönerler. • Bu şekilde kan dolaşımı ile doku aralıklarındaki göçleri sürekli döngü halindedir. • Lenfositlerin ömrü, bu döngü içinde ve vücudun ihtiyacına bağlı olarak haftalarca veya aylarca olabilir. 10 10 Kas 2023 T LENFOSİTLER Natural Killer Cell – Doğal Katil Hücreler: • T lenfositleri hücresel bağışıklıktan sorumlu lenfositlerdir. • T lenfositleri gelişimlerini timusta tamamlar ve aktif hale gelirler. • Timus, bağışıklıkta önemli bir rol oynayan timosin adı verilen bir hormonu salgılar. • Bu hormon timusta lenfositlerin çoğalmasını ve aktivasyonunu hızlandırır. Ayrıca lenfoid doku da lenfositlerin aktivitesini arttırır. • Timusta aktiflenmesi sırasında T lenfositleri fonksiyonel olarak alt tiplere ayrılırlar. • Bunlar: “Helper T cell”, “Sitotoksik T cells”, “Killer T Cells ve Naturel Killer Cell”, “Suppressor T Cell” ve “Memory T Cell” hücreleridir. • Bu hücrelerde CD8+ hücreleridir. • Vücut savunmasında çok önemli bir role sahip olan bu doğal katil hücrelerin (Naturel Killer Cell -NK) sitoplazmalarında granülleri ve girintili bir hücre çekirdekleri bulunur. • Bu hücreler genelde T ve B lenfositlerinin dışında üçüncü tip lenfositler olarak da kabul edilmektedirler. • Vücuda giren yabancı hücreleri, tümör hücrelerini ve hatta bazı enfekte hücreleri tanıyabilen ve onlara doğrudan saldırarak yok edebilen doğal katil lenfositlerdir. Sitotoksik Hücreler: • Bu hücrelere, hücre zarları yüzeyinde CD8 molekülleri bulundurduğu için CD8+ hücreleri de denilir. • T hücreleri tarafından aktive edilen bu sitotoksik T hücreleri, kan, lenf ve lenfatik dokularda dolaşır ve doğrudan virüslere, kanser hücrelerine, transplante edilen organlara saldırarak ve enzimlerini onlara boşaltarak onları yok eder. 11 10 Kas 2023 B LENFOSİTLER Hafıza (Memory) B Lenfositleri: • B lenfositleri ilk önce kuşların “Bursa Fabricus” adı verilen keselerinde keşfedildiği için “B Lenfositleri” olarak isimlendirilmişlerdir. • İnsanlarda bursa fabricus yoktur, B lenfositlerinin yapımları ve gelişimleri insanlarda kemik iliğinde olur. • Kemik iliğinde yapılan öncü B lenfositleri T lenfositlerinden farklı olarak gelişimlerini de kemik iliğinde tamamlarlar. • Kemik iliğinde yapımı tamamlanan B lenfositleri 2 ayrı yönde değişerek gelişimlerini tamamlarlar. • Bunlardan biri plazma hücreleri diğeri de Hafıza (memory) hücreleridir. • Tüm dokularda lenf sistemlerinde inaktif halde bulunurlar. • Bu hücreler aynı yabancı organizmayla ikinci defa karşılaşmaları ve antijenler tarafından uyarılmaları halinde çok daha fazla ve hızlı şekilde antikor üretirler. • Bu aktiflenme şekli enfeksiyonlara karşı aşılamanın temel ilkesini oluşturur. Plazma Hücreleri: • Vücut için yabacı olan organizmaların her biri için ayrı (saniyede yaklaşık 2000 molekül) immünglobülin yapısında antikor salgılarlar. • B lenfositleri bu nedenle çok büyük çeşitliliğe sahiptir ve farklı antijenik özelliklere sahip yabancı organizmalar için milyonlarca çeşit antikor üreten farklı yönde gelişmiş B lenfositleri dolaşımda bulunur. • B lenfositleri tarafından lenf sıvısı ve dolaşıma salgılanan antikorlar hedef aldığı yabancı organizmayı parçalayarak vücut savunmasına katılırlar. • Her bir B lenfositi canlı kaldığı günler veya haftalar boyunca spesifik antikor salgılamaya devam ederler. • Her bir plazma hücresi birkaç bin molekül antikoru salgılar, böylece dolaşımda çok miktarda antikor salgılar. • Uyaran antijen ortadan kaldırılırken, antikor üretiminin ilk patlaması yavaş yavaş azalır. • Başlangıçta patlama şeklinde artan antikor üretimi; antijenin dolaşımdan yok edilmesi, antijenik uyarının ortadan kalkmasından sonra giderek azalır. 12