Catedra de Genetica medicala – UMF Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca
6. EREDITATEA POLIGENICĂ-MULTIFACTORIALĂ ŞI PATOLOGIA UMANĂ
6.1. Determinismul caracterelor fenotipice
Majoritatea caracterelor fenotipice normale sau patologice cantitative sau calitative au un dublu
determinism: genetic şi mezologic. Susceptibilitatea la dezvoltarea unei variante particulare a unui
caracter normal sau a unei boli se datorează factorilor genetici (mai multe gene nealele), de multe ori
moşteniţi, în timp ce dezvoltarea sau nu a acelui caracter normal (înălţimea, culoarea pielii, trăsăturile
feţei, culoarea ochilor, profilul comportamental) sau patologic (hipertensiunea arterială, diabetul zaharat,
ulcerul, boala coronariană, schizofrenia, malformaţiile congenitale izolate) este condiţionată de acţiunea
obligatorie a unor factori de mediu, dintre cei mai diverşi. Astfel, nici factorii genetici şi nici cei
mezologici nu sunt singuri suficienţi pentru dezvoltarea caracterului multifactorial respectiv, acesta
aparând datorită combinaţiei în diferite procente dintre cele două categorii de factori. În cazul bolilor cu
determinism multifactorial, acestea nu sunt propriu-zis boli genetice, ci patologie condiţionat genetică.
Aceste caractere non-mendeliene prezintă uneori o aşa numită agregare familială, fiind prezente la un
număr relativ mare de rude din familia respectivă, fapt explicabil prin numărul important de gene de
susceptibilitate prezente la membrii acelei familii. În plus, aceştia împart frecvent aceleaşi condiţii de
mediu (climă, condiţii socio-economice, mediu de trai intrafamilial, alimentaţie etc), care duc în final la
dezvoltarea caracterului multifactorial. Majoritatea caracterelor multifactoriale (normale si patologice)
sunt in acelasi timp si poligenice. De altfel, desi nu este corect din punct de vedere genetic, multi autori
folosesc cei doi termeni (multifactorial si poligenic) intr-o maniera intersanjabila.
Studiu de caz - cantitatea de melanina din piele, par si iris
Cantitatea de melanina din piele, par si iris reprezinta un exemplu clasic de caracter multifactorial (si
poligenic) normal. Pana la ora actuala, s-au descoperit peste 15 loci care influenteaza variatia acestui
caracter multifactorial. Concordanta dintre culoarea pielii, a ochilor si a parului nu este intotdeauna
perfecta, ceea ce inseamna ca acesti loci nu au o contributie egala in determinismul cantitatii de melanina
in piele, iris si par. De exemplu, in ceea ce priveste culoarea irisului, doi dintre acesti loci (HERC2 si
OCA2) determina peste 70% din variatia acestui caracter. Alt locus, MC1R este mai important in
determinismul cantitatii de melanina din par. Persoanele homozigote pentru polimorfismele MC1R vor
avea un fenotip de par roscat, precum si un risc mai mare de a dezvolta melanom.
6.2. Identificarea factorului genetic al unui caracter multifactorial
Factorii genetici de susceptibilitate sau de rezistenţă la acţiunea unor agenţi de mediu, care conduc sau
nu la dezvoltarea unui anumit caracter, pot fi identificaţi prin mai multe metode de studiu.
6.2.1. Studiul gemenilor
Gemenii pot fi de două feluri: monozigoţi - gemeni identici care prezintă acelaşi material genetic, şi
dizigoţi - gemeni diferiţi care seamănă între ei ca şi fraţii obişnuiţi şi care prezintă totuşi un procent
important (50%) de alele în comun.
Datorită unor particularităţi familiale, gemenii pot creşte împreună, în aceleaşi condiţii de mediu, sau
separat, în condiţii de mediu complet diferite. În situaţia în care doi gemeni monozigoţi (care prezintă
gene identice) trăiesc separat şi dezvoltă amândoi aceleaşi boli multifactoriale, factorii genetici vor avea
cu siguranţă un rol deosebit de important în dezvoltarea patologiei respective.
1
Catedra de Genetica medicala – UMF Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca
În cazul în care cei doi vor dezvolta boli diferite, factorii de mediu vor avea un rol important în apariţia
bolii. Ca regulă generală, o concordanţă mai mare a apariţiei bolii la gemenii identici, monozigoţi
comparativ cu gemenii diferiţi, dizigoţi, înseamnă că rolul factorilor genetici este crescut.
Procentul de factori genetici implicaţi în dezvoltarea unui caracter multifactorial poartă numele de
heritabilitate (h). Aceasta ne arată gradul de asemănare dintre rude şi este dată de formula:
h2 = 2(concordanţa la gemenii dizigoţi – concordanţa la gemenii monozigoţi).
6.2.2. Cuantificarea agregării familiale
Aceasta poate fi stabilită prin compararea frecvenţei unei boli la persoanele înrudite cu persoana afectată,
cu frecvenţa bolii la nivelul populaţiei generale, rezultând astfel un risc relativ.
Rudele care prezintă acelaşi caracter multifactorial normal sau patologic sunt concordante, iar cele care
nu îl prezintă sunt discordante pentru caracterul în cauză. Frecvenţa unei boli cu determinism
multifactorial este concordantă cu gradul de rudenie, riscul fiind întotdeauna mai mare pentru rudele de
grad apropiat, care au un procent mai mare de alele în comun.
6.2.3. Studierea adopţiilor şi migraţiilor
Indivizii adoptaţi prezintă particularităţile genetice ale familiilor biologice din care fac parte şi vin în
familia de adopţie, unde întâlnesc factori de mediu noi, cu anumite gene specifice. Prin compararea
frecvenţei apariţiei unei boli multifactoriale la copiii care au avut părinţi biologici afectaţi de acea boală
cu frecvenţa boli la copiii care au avut părinţi biologici neafectaţi, se poate stabili cu aproximaţie
ponderea factorilor genetici în dezvoltarea bolii.
În cazul migraţiilor, indivizii care se stabilesc într-un loc nou, cu factori de mediu diferiţi, vin cu propria
moştenire genetică, care le conferă rezistenţă sau susceptibilitate la acţiunea acestora. Prin compararea
ratei îmbolnăvirilor la populaţia emigrată cu frecvenţa afectării pentru rudele care au rămas în locul de
baştină se poate stabili, cu oarecare aproximaţie şi în acest caz, contribuţia factorilor genetici.
6.3. Teoriile determinismului genetic al eredităţii multifactoriale
6.3.1. Ereditatea poligenică a caracterelor cu distribuţie populaţională continuă
Caractere cantitative de tipul greutăţii, înălţimii, culorii pielii, tensiunii arteriale, sunt caractere care pot
fi măsurate, cuantificate. Aceste caractere sunt determinate de mai multe gene nealele, care acţionează
în mod independent unele de altele, fiecare dintre ele având un efect mic, cantitativ, care în final se
sumeaza. Aceste caractere au la nivel populaţional o distribuţie continuă, sub forma curbei în formă de
clopot a lui Gauss (Figura 6.1). Acestea prezintă o medie populaţională, situată la jumătatea curbei, în
jurul căreia se vor încadra cei mai mulţi indivizi din acea populaţie şi două extreme, unde se încaderază
o minoritate din acea populaţie. Dacă luăm exemplul înălţimii: cei mai mulţi indivizi vor avea o înălţime
medie (diferită pentru diferitele populaţii umane); la o extremă vor fi cei cu înălţime foarte mare; la
cealaltă extremă vor fi cei foarte scunzi; între medie şi cele două extreme vor fi cei cu înălţime
intemediară.
2
Catedra de Genetica medicala – UMF Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca
Figura 6.1. Distribuţia normală (gaussiană) a caracterelor multifactoriale
Media şi deviaţia standard faţă de medie înlesnesc stabilirea unor valori considerate normale pentru un
anumit caracter cantitativ multifactorial (înălţimea, greutatea, valoarea tensiunii arteriale, a glicemiei)
faţă de care se definesc caracterele particulare sau patologice (hipostatura, gigantismul, obezitatea,
caşexia, hipertensiunea atrerială, diabetul).
Rudele de gradul I au în comun 50% din alele, cele de gradul II 25%, dar caracterul multifactorial al
trăsăturilor cantitative face posibilă, datorită contribuţiei factorilor de mediu, ca un anumit caracter
prezent la părinţi să fie prezent modificat la copii (părinţi cu greutate normală cu copii obezi, parinti cu
tensiune arterială normală cu copii hipertensivi etc).
6.3.2. Ereditatea poligenică cu prag a caracterelor discontinue
O serie de caractere patologice multifactoriale (bolile comune ale adultului, malformaţiile congenitale
izolate) au distribuţie discontinuă la nivel populaţional, putând sa fie doar prezente sau doar absente. A
apărut astfel teoria conform căreia deşi susceptibilitatea transmisă, respectiv moştenită, de dezvoltare a
bolii are o distribuţie populaţională continuă, pentru apariţia bolii trebuie depăşit un anumit prag, diferit
de la un individ la altul. Cei care au moștenit mai multe variante de susceptibilitate ale genelor implicate,
în prezenţa unor factori mezologici adverşi, prezintă un nivel al riscului care, dacă depăşeşte un anumit
prag, va determina boala.
În bolile multifactoriale riscul unei persoane de a fi afectată poate fi stabilit doar în mod aproximativ,
risc empiric, boala având însă în mod evident caracter familial. Riscul este direct proporţional cu gradul
de rudenie, bolnavii vor avea risc crescut de urmaşi afectaţi comparativ cu persoanele care nu au boala.
În general, frecvenţa bolii în familiile afectate este mult mai mare decât cea din populaţia generală.
În practică, nivelul riscului de recurenţă este mai mare dacă: în familie există consangvinitate, dacă
numărul rudelor bolnave este mare, dacă gravitatea afectării este mai mare şi dacă ruda afectată aparţine
sexului care în mod normal ar trebui să fie mai puţin afectat de către patologia în cauză.
În unele cazuri, patologia se poate datora și unor boli monogenice, cromozomiale sau mezologice
(acţiunea unor agenţi teratogeni), astfel încât determinarea caracterului multifactorial al bolii poate fi
foarte dificil de dovedit fără efectuarea unor teste genetice specifice şi studierea amănunţita a istoricului
familial.
3
Catedra de Genetica medicala – UMF Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca
6.3.3. Ereditatea oligogenică
În unele boli comune, multifactoriale ale adultului s-a observat că fenotipul morbid este rezultatul
interacţiunii dintre efectul major al unui număr redus de gene şi efectul minor al mai multor gene şi al
factorilor ambientali. Acest fenomen a fost denumit ereditate oligogenică. În ereditatea oligogenică
genele majore cresc riscul de recurenţă al bolii.
6.3.4. Ereditatea mixtă
Se referă la posibilitatea existenţei unei gene sau a unor gene majore de susceptibilitate, alături de
prezenţa unor combinaţii de alte gene nealele de risc, cu importanţă mai mică, împreună cu prezenţa
unor factori de mediu care pot conduce la dezvoltarea bolii, toţi aceştia având în final un efect cumulativ.
Această teorie, în care diferitele gene de susceptibilitate implicate au o importanţă inegală, realizează de
fapt o combinaţie şi o suprapunere între ereditatea monogenică, ereditatea poligenică şi factorii
mezologici.
6.4. Caracteristicile bolilor determinate multifactorial
•
•
•
•
•
•
•
Au caracter familial, dar nu se transmit după modelul mendelian.
Incidenţa bolii este mai mare printre rudele pacienţilor sever afectaţi.
Riscul recurenţei este mai mare printre rudele apropiate şi scade rapid la rudele îndepărtate.
Dacă există mai multe rude apropiate afectate de o boală multifactorială, riscul pentru alte rude este
crescut.
Dacă afecţiunea este mai frecventă la un anumit sex, atunci rudele sexului mai puţin afectat au un
risc al recurenţei mai mare.
Bolile multifactoriale prezintă severitate variabilă în cadrul aceleiaşi familii.
Ȋn bolile multifactoriale, riscul recurenţei creşte paralel cu numărul rudelor afectate, pe când în bolile
monogenice riscul rămâne constant, indiferent de numărul persoanelor afectate.
6.5. Identificarea genelor implicate în bolile multifactoriale
Bolile comune sunt responsabile de o rată crescută a morbidităţii şi a mortalităţii la nivel populaţional,
având determinism multifactorial. Descoperirea şi implementarea tehnicilor de analiză moleculară a
polimorfismelor genetice va permite identificarea variantelor alelice implicate în apariţia bolilor
multifactoriale. Identificarea polimorfismelor genetice este importantă în determinarea etiopatogeniei,
evoluţiei, evaluării riscului şi stabilirii unor mijloace de preventie în apariţia bolior multifactoriale.
Aceste variaţii genetice între indivizi pot să determine fie susceptibilitate, fie rezistenţă la boli.
Severitatea bolii şi modul în care organismul nostru răspunde la tratamente sunt, de asemenea,
manifestări ale variaţiilor genetice. Studiile polimorfismelor genetice, efectuate de-a lungul anilor, au
demonstrat o legătură strânsă între anumite alele şi creşterea riscului de apariţie a unor boli. De exemplu,
o diferenţă de o bază azotată a Apolipoproteinei E este asociată cu un risc crescut pentru boala
Alzheimer. Polimorfismele genomului uman reprezinta factorul genetic cel mai important care
contribuie la aparitia caracterelor multifactoriale. O pondere importanta a acestora este reprezentata de
polimorfismele mononucleotidice (SNP - single nucleotide polymorphism). SNPs sunt, de asemenea,
considerate a fi elemente cheie în realizarea conceptului de medicină personalizată. Studiile urmăresc
identificarea SNPs genelor implicate în determinismul caracterelor multifactoriale şi se realizează prin
analiza genelor candidat, folosind studii de asociere, analiza perechilor de descendenţi, studiile GWAS
4
Catedra de Genetica medicala – UMF Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca
si alte strategii. Odata identificata o gena candidat, efectele acesteia se analizeaza prin teste functionale.
Doua tipuri majore de studii au permis identificarea genelor candidat: studiile de înlănţuire-asociere, si
repsectiv studiile GWAS (Genome Wide Association Study).
6.5.1. Studiile de înlăntuire/asociere
Aceste studii au ca scop stabilirea unei asocieri semnificative a unei anumite regiuni genomice sau
variante alelice cu un caracter complex. Studiile de asociere compară incidenţa unui anumit polimorfism
(variantă alelică) intre un grup de pacienti si un grup de control. Se bazează pe ipoteza boală comună variantă alelică comună, conform căreia principalele variante alelice de susceptibilitate se vor putea
identifica la majoritatea bolnavilor afectati de aceeaşi boală (Tab. 6.1).
Studiile de înlănţuire (analiza de înlănţuire non-parametrică sau liberă) nu iau în considerare modul de
transmitere mendelian (AD, AR, XL) şi se efectuează prin metoda perechilor de fraţi bolnavi, care
prezintă aceeaşi alelă, moştenită de la genitori. Această metodă se desfăşoară conform ipotezei că fraţii
afectaţi au un risc mai mare să prezinte aceeaşi alelă decât ar fi de aşteptat din întâmplare. Astfel se poate
presupune faptul că frecvența mai mare a unei regiuni genomice sau a unei alele la fraţii bolnavi faţă de
cei sănătoşi predispune la apariţia bolii respective.
Tabel 6.1. Asocierea preferentiala dintre anumite alele HLA si unele boli autoimune
Boala
Alela HLA
Risc relativ
Spondilita ankilopoetica
B27
>90
Boala celiaca
DR3/DQ2/DQ8
10-40
Boala Behcet
B51
20
Sindrom Reiter si alte artrite reactive
B27
20-50
DZ tip I
DR3/DR4/DQ8
20
Poliartrita reumatoida, pemfigus vulgar
DR4
10-30
Miastenia gravis, lupus eritematos diseminat,
boala Graves, narcolepsie
DR2
10-120
Psoriazis vulgar
C6
10
Polimorfismele genei ACE, care codifica enzima de conversie a angiotensinei, au fost identificate ca
factor de risc in aparitia hipertensiunii arteriale esentiale, utilizand un studiu de inlantuire-asociere. Alte
exemple de gene candidat identificate prin studii de inlantuire-asociere sunt: alelele HLA in diverse boli
autoimune (vezi tabelul de mai sus), APOE in boala Alzheimer, NOD2/CARD15 in boala Crohn şi
ADAM33 in astmul bronsic.
5
Catedra de Genetica medicala – UMF Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca
Alela APOE4 si boala Alzheimer
Gena APOE prezinta 3 alele majore (APOE2, APOE3 - alelele de referinta, si APOE4) in populatiile
caucaziene, determinate de prezenta a doua polimorfisme, la nivelul codonilor 112 si 158 ai genei APOE.
Alela APOE2 produce hiperlipoproteinemie mixta, in stare homozigota, dar acest genotip are penetranta
incompleta (doar pana la 10% din homozigoti dezvolta aceasta boala). Alela APOE4 este asociată întro manieră dependentă de doză, cu susceptibilitatea la boala Alzheimer. Proteina APOE asigura traficul
normal al lipoproteinelor la nivelul sistemului nervos central. In prezenta variantei APOE4, procesele
oxidative de la nivelul placilor de amiloid se desfasoara intr-un ritm mai intens, ceea ce permite
expansiunea acestora. La populaţia caucaziană albă, heterozigoţii E4 prezintă un risc dublu pană la triplu
de instalare a bolii Alzheimer, iar homozigoţii E4 sunt expuşi unui risc de 20-40 ori mai mare.
6.5.2. Studiile GWAS
Acest tip se studii s-a dezvoltat incepand cu anul 2003, odata ce (aproape) intreaga secventa a genomului
uman a fost cunoscuta. In acest tip de studii, se analizeaza sute de mii-milioane de SNPs (depinzand de
rezolutie) din intregul genom, si se compara frecventa acestora intre un lot de pacienti si un lot de control.
Sondele pentru genotiparea acestor SNPs sunt adsorbite pe un chip. Desi este o tehnica dezvoltata recent,
deja exista peste 2.000 de publicatii care au aplicat-o pentru a studia diverse caractere multifactoriale.
Prima poveste de succes a acestei tehnici o reprezinta descoperirea polimofismelor genelor CFH si
HTRA in degenerescenta maculara legata de varsta. Apoi au urmat si altele, cum ar fi: CDKN2A si
CDKN2B in sindroamele coronariene, TCF7L2 si CDKAL1 in diabetul zaharat de tip 2, FTO in obezitate
si multe altele.
Tipic, un studiu de tip GWAS va pune in evidenta doar cateva SNPs din intregul genom asociate
semnificativ cu un anumit caracter multifactorial.
Polimorfismele CFH si HTRA in degenerescenta maculara legata de varsta
Degenerescenta maculara legata de varsta (DMLV) este cauza cea mai frecventa a pierderii ireversibile
a vederii la persoanele in varsta de peste 50 de ani. Boala are o evolutie progresiva, fiind de obicei
asimptomatica in faza initiala. Faza tardiva a bolii poate fi de doua sub-tipuri: uscata (cea mai frecventa)
si umeda. Forma umeda este asociata cu neo-vascularizatie, evolutia fiind mult mai rapida si mai severa.
In anul 2005, un studiu de tip GWAS a relevat faptul ca mare parte din heritabilitatea DMLV poate fi
explicata prin variatia de la nivelul a doi loci: CFH si HTRA. CFH codifica proteina H a complementului,
fiind implicata asadar in medierea raspunsului inflamator. HTRA codifica a proteina implicata in
turnover-ul matricei extracelulare. In stare homozigota, polimorfismele celor 2 gene cresc de peste 40
de ori riscul de DMLV.
6.5.3. Teste funcţionale ale genelor candidat
Aceste teste folosesc modele celulare sau animale în vederea analizării efectului fenotipic care apare în
urma modificărilor induse experimental asupra secvenţei. Un astfel de test, care are la bază tehnica de
inginerie genetică şi care analizează efectul pe care îl are introducerea genei testate în genomul celular
sau al organismului model, este tehnica knock-in. Această tehnică permite introducerea unor gene
modificate în vederea studierii mecanismelor de expresie a genelor sau a secvenţelor de control
reglatoare. Cel mai frecvent, pentru testare, se foloseşte ca organism model şoarecele, motiv pentru care
de multe ori rezultatele obţinute sunt dificil de extrapolat la organismul întreg, la fel cum este dificilă
extrapolarea rezultatelor de la o specie la alta (şoarece - om).
Bibliografie selectivă:
1. Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics, cap.3, Genetics of multifactorial characters: the polygenic threshold theory, pag.7989, Garland Science, 2010.
6
Catedra de Genetica medicala – UMF Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Dina Coprean, Ioan Victor Pop. Elemente de eredopatologie umană, cap.5, Ereditatea şi bolile comune, pag. 213-235, Ed. Risoprint,
Cluj-Napoca, 2002.
Matius Bembea, Mircea Covic, Victor Pop, Mihai Volosciuc. Transmitera informaţiei ereditare, cap. 6, pag. 179-239, în: Mircea
Covic, Ştefănescu Dragoş, Ionel Sandovici. Genetică Medicală, Ed. Polirom, 2011.
Marius Bembea, Mircea Covic, Mihai Macovei, Claudia Jurca. Bolile multifactoriale, cap. 14, pag. 471-493, în: Mircea Covic,
Ştefănescu Dragoş, Ionel Sandovici. Genetică Medicală, Ed. Polirom, 2011.
Badano KL, Katsanis N. Beyond Mendel: an evolving view of human genetic disease transmission, Nat Rev Genet, 2002, 3: 779-789.
Van Heiningen V, Yeyati PL. Mechanism of non-Mendelian inheritance in genetic disease, Hum Mol Genet, 2004, 2: 225-233.
Andrew G. Clark. Formal genetics in humans: Multifactorial inheritance and common diseases, cap. 8, pag. 263-287, în Speicher MR,
Antonarakis SE, Motulsky AG. Vogel and Motlsky’s Human genetics, Springer Verlag, 2010.
7