创新药商业化路径及相关法律问题分析 2023.08.02 黄璐 黄启兴 刘雅兴 一、序言 2015 年国家药监局发布的《关于药品注册审评审批若干政策的公告》标志着我国药品审评 审批改革的开启。自此，国内的药物研发的市场格局逐步从以仿制药为主体，向以创新药为 引领的市场格局进行转型，促进了医药行业的整体升级换代。伴随着监管政策的发力和资本 的推动，我国新临床试验数目逐年呈上升趋势。I-IV 期试验启动的总数从 2016 年的 1785 项快速增至 2020 年的 3641 项 1。 随着创新型医药研发企业（“创新药企”）的研发管线逐步成熟，越来越多的创新药已取得 国家药监局的批准并进入商业化阶段。本文将结合我们的实践经验，就创新药企药品商业化 的路径及相关法律问题进行初步梳理及分析。 二、常见商业化路径的介绍 一般而言，创新药企在药品进入临床 III 期或注册阶段（也可能更早），即开始计划药品的 商业化安排。实践中，常见的创新药企的产品商业化的路径包括：（i）与第三方合同推广组 织（“CSO”）合作进行销售/推广；（ii）自建销售团队进行药品的销售及推广；以及（iii） 整体转让药品的商业化权利（“License-out”）。 （一）与 CSO 合作进行药品销售/推广 创新药企进行药品商业化的模式之一是与 CSO 进行合作。CSO 作为营销、推广服务的提供 者，主要通过开展学术推广、调研、技术咨询等活动为创新药企提供营销外包服务。 在 CSO 模式下，创新药企为药品的持证人（“MAH”），承担药品的全生命周期的质量安 全责任，包括但不限于药品上市后的变更、追溯和召回、药物警戒体系维护等。 根据具体合作模式和所承担的职能的不同， CSO 可以大致分为总代型 CSO 和服务型 CSO。 其中： 总代型 CSO 是指 CSO 作为产品的全国/区域总代理，并同时承担药品的推广商以 及经销商的职责。实践中，该等总代型 CSO 企业一般具有全国范围或特定省区内的 完整的分销体系及网络，其除了提供 CSO 服务以外，还负责产品的销售/配送，因 此其应当具备药品经营资质。在两票制的背景下，总代型 CSO 需要具备全国/地区 性的销售/配送网络和能力。 服务型 CSO 是指 CSO 仅作为服务提供商，向创新药企提供学术推广、营销、调研、 策划等服务。 1. 总代型 CSO 创新药企与总代型 CSO 的合作/代理协议一般需要涵盖的主要内容包括：代理区域、代理产 品、合作期限、供货价格、交付、营销和业绩考核要求、双方沟通交流机制、售后服务、知 识产权、审计、终止、保密、合规要求等。在创新药企与总代型 CSO 的合作中，双方可能 较为关注的内容包括： (1) 对区域性推广商的选择及管理。尽管 CSO 作为“总代理”，但各 CSO 的实力存在差异， 其不一定在境内各省区均具备的完整推广网络，因此，就药品在部分特定省区的推广，可能 需要聘用区域性推广商（即相关区域性的服务型 CSO，以进一步打通药品下沉市场的渠道）。 因此，对该等第三方的选择、聘用、管理、检查、审计等下游渠道的控制权，可能成为双方 的关注点之一。 (2) 对于药品是否进入医保、招投标、挂网采购和集中带量采购等重大事项的决策和主导权， 也是双方谈判和关注的要点。总代型 CSO 可能会要求对于医保、招投标及挂网采购等事项 具有更多程度的主导权，并要求创新药企予以配合；而创新药企亦可能希望就前述事项具有 决策权，因此就该等事项的主导和决策权往往是双方关注的重点之一。 而就集中带量采购，由于对于双方的合作产生的影响较大，更常见的情形系由双方协商一致 确定（例如药品因为集中带量采购中标而导致价格下降，双方届时需要就供货价格的调整及 其他相关安排进行协商）。 (3) 在总代型 CSO 模式下，鉴于创新药企就药品的收入依赖于总代理的销售业绩，因此双 方可能会在合作/代理协议中明确协议合作期限内每年的具体销售指标、不达标的后果（例 如提前终止协议以及违约金安排等）以及将总代理销售业绩的达成与否作为是否续约的考量 因素等。值得注意的是，如因为 CSO 业绩不达标而导致协议提前终止，此时，根据“两票 制”的要求，双方需要在各省区的阳光采购平台更新相关开票主体信息，以其他第三方替代 原总代 CSO，因此相关具体安排亦需要在协议中予以明确。 2. 服务型 CSO 相较于总代型 CSO，服务型 CSO 一般不与创新药企签署药品的合作/代理协议，其不直接 取得药品的所有权/货权，而是签署服务协议并向创新药企提供相关推广、营销服务。 (1) 实践中，常见的服务型 CSO 一般包括： 全国性的 CSO2，该等 CSO 并不负责药品的销售，而系由创新药企直接将药品销售至经销 商。该等 CSO 在提供相关推广服务的同时，亦可能协助创新药企管理经销商以及药品的经 销体系。 区域性的 CSO，在“两票制”政策出台后，原区域性的二级、三级经销商纷纷转型，并利用 其在区域内原有的销售渠道及资源，为创新药企或其经销商、全国性的 CSO 提供区域性的 推广服务。 (2) 创新药企与服务型 CSO 的服务协议的主要内容列举如下： 推广服务的区域。针对区域性 CSO，推广服务区域的划分包括对应特定区域、甚至特定医 院。 推广服务的范围。一般而言，推广服务范围包括开展学术活动（举办学术会议及论坛、科室 会议及讲座、医师拜访等）、日常推广及维护（涉及药品的宣传材料制作及使用、支持招投 标及进院流程、收集关于药品的反馈及信息、应收账款管理等）： 排他及竞业安排。就特定药品的推广服务，创新药企可能会要求 CSO 遵守排他义务，包括 不得代理、推广、销售与服务协议项下合作产品的竞品（前述排他安排应受限于相关反垄断 法规的要求）。进一步的，创新药企亦可能要求 CSO 与其高级管理人员、核心服务人员签 署竞业限制协议，以限制其在离职后为合作药品的竞品提供相关推广服务。 合规义务约定。包括但不限于 CSO 的业务人员在与医疗卫生专业人事（“HCP”）往来的 过程中的行为规范，以及违反合规义务的违约及赔偿责任。 服务费的计算。受限于 CSO 提供推广服务的属性，其服务费基于 CSO 的服务内容、频次、 完成情况等进行综合计算较为合理。 (3) 在 CSO 合作模式下，创新药企是否需要为 CSO 聘用的医药代表的不当行为承担法律责 任是行业普遍关注的问题。在《医药代表备案管理办法（试行）》生效以后，医药企业与 CSO 聘用的医药代表是委托代理关系且医药企业应对医药代表的行为进行监督和管理，医药代表 可能被视为医药企业的工作人员，因此医药企业可能需要就医药代表的不当行为承担相关法 律责任（理论上，在委托法律关系中，创新药企作为委托人就医药代表的不合规行为亦存在 委托人是否知悉/应当知悉的抗辩理由）。 此外，根据《国家医疗保障局关于建立医药价格和招采信用评价制度的指导意见》，医药企 业需要对具有委托代理关系的经销企业的相关行为（例如医药购销中给予回扣或其他不正当 利益、涉税违法、实施垄断行为、不正当价格行为、扰乱集中采购秩序、恶意违反合同约定 等有悖诚实信用的行为）承担相应的失信责任和后果。 （二）自建营销团队 1. 模式介绍 除与 CSO 合作销售及推广药品外，部分创新药企也可能选择自建营销团队进行药品的推广 和营销。实践中，根据创新药的市场领域，药企自建的营销团队亦可能会在控制核心市场（包 括一、二线城市的主要三甲医院等）的基础上，与区域性的 CSO 企业合作，以进一步扩展 下沉市场。 此外，创新药企还需要与具备销售网络体系以及药品销售资质的经销商合作，以完成药品的 配送/进院流程。 2. 相关法律问题及风险 在自建营销团队的推广模式下，创新药企应注意以下问题：（i）相关人员的商业秘密侵权风 险，（ii）销售费用的合理性以及推广行为的合规等。 (1) 相关人员的商业秘密侵权风险 实践中，为了快速建立相关渠道网络，创新药企自建的营销团队核心成员一般具有丰富的行 业资源以及在其他医药企业的从业经验，其可能已在医药行业积累多年，包括担任过其他成 熟药企/Big-Pharma 的管理层或核心岗位。 通常而言，企业会与核心员工签订竞业禁止与保密协议。如果离职员工违反相关竞业限制义 务和保密要求，需要承担相应的责任。另一方面，原用人单位也可以基于《反不正当竞争法》 主张离职员工甚至创新药企侵犯公司的商业秘密。实践中，药企起诉离职的前员工侵犯企业 商业秘密的新闻也时有耳闻。 因此，创新药企在自建销售团队时，应注意对新入职的销售/商务人员进行背景调查（包括 但不限于核实其是否受限于竞业限制、保密义务），并建立自身的风险防范机制，包括但不 限于要求该等员工签署不侵犯和使用前公司商业秘密的承诺函以及如果因为商业秘密侵权 给公司造成损失的情况下的赔偿责任等，以尽量降低承担侵犯商业秘密侵权责任的风险。 (2) 销售费用的合理性及推广行为的合规性 实践中，创新药企的销售费用（例如推广费）占总营业收入的比例过高时，往往会引起监管 部门的关注。特别是在 IPO 申报过程中，监管部门可能会要求企业说明销售费用的合理性 和真实性、核查销售费用是否可能构成利益输送或商业贿赂，并要求拟发行人与同行业可比 公司的销售费用占主营业务收入的比例进行横向对比。 此外，创新药企亦需要建立完善的反商业贿赂的内控制度，以防范推广、营销活动中的不正 当竞争和商业贿赂风险。 （三）整体转让药品的商业化权利（License-out） 相当数量的创新药企由于还处于产品研发阶段，自行商业化的能力及经验可能相对有限。 此时，将相关产品/管线的整体商业化权益转让至具备一定规模或者商业化经验丰富的合作 方（“合作方”，例如 Big-Pharma），系产品商业化的选择之一。 创新药企通过《许可协议》，就拟注册上市的药品向合作方转让其在境内的商业化权利（为 免疑义，该等 License-out 安排亦是创新药出海的常见方式，但本文仅限于讨论境内的商业 化安排），此时，《许可协议》中的常见安排包括： 1. 创新药企将药品的注册权转让至合作方，即合作方成为 MAH，但创新药企仍持有与药 品相关的专利等知识产权。 2. 在 License-out 合作期限一般为长期，例如 10-20 年，且在该等期限内，合作方享有 在划分领域（Territory）内的独家销售、推广及商业化的权利，并自行承担相关商业化的 成本及费用。 3. 就合作方从创新药企“买断”药品在境内的整体商业化权利，合作方需要支付的对价包 括首付款（Upfront Fee）、相关里程碑付款（Milestone Payments）以及药品销售提成 （Royalty Fee）等。 4. 合作方有权决定（包括通过联合指导委员会/JSC 等形式）药品的商业计划，包括推 广、招投标、挂网采购、医保等事项。 License-out 模式涉及较多的法律问题，囿于篇幅所限且目前就药品许可交易已有诸多法评 文章，我们在本文中就该模式所涉及的具体法律问题不展开赘述。 三、结 语 就以上不同的商业化路径，创新药企可以基于其自身的情况及拟上市产品的具体情况，综 合考量作出合适的选择，总结而言： 在 License-out 模式下，创新药企可以较早（在药品注册上市前）获取相关商业回 报，且企业不需要承担药品全生命周期的质量安全责任（取决于相关具体商业安 排，部分创新药企为 IPO 之目的或基于其他考量，可能会选择保留 MAH 的身 份），因此对于规模有限、商业化能力和经验相对不足的创新药企而言，不失为一 种有效及稳定的商业化方式。 在 CSO 模式下，创新药企可以通过与 CSO 的合作增加对药品商业化运作的了解， 此外商业化获益相比 License-out 模式可能会更高，但需要在药品上市后方可能实 现，且创新药企应当承担药品全生命周期的质量安全责任。 在自建营销团队的情况下，创新药企就产品的销售、推广等商业化安排有更高的自 主性，且对下游的渠道、终端用户（医院、药房）等具有更强的控制力，但自建营 销团队需要耗费高额的资金成本以及较长时间的累积，创新药企需要考虑拟上市药 品的特性（例如是否为高值创新药、该等药品的销售收入是否足够维持营销团队的 运营成本等），以及拟上市药品在同一细分领域内的竞争对手的情况、进入医保/ 集中带量采购的前景等具体情况综合考量。 综上，无论选择何种商业化路径，相关合作协议的妥善签署及合规安排都至关重要，直接关 系到拟上市药品的商业化成果以及企业的发展前景。不同商业化路径涉及的法律风险点以及 合规要点各有侧重，建议企业未雨绸缪，提前做好相关准备工作，为创新药商业化的顺利开 展保驾护航。 1. 参见 Informa Pharma Intelligence 发布的《中国临床试验格局》白皮书。 2. 常见的全国性 CSO 包括全国性的药品流通企业以及具备规模的药企（“Big-Pharma”）等（以其成熟 的销售团队为其他创新药企的产品提供推广服务）。