Enfoques terapéuticos
CIRUGIA ONCOLOGICA
1er intento del
tratamiento → curativo
(local y localmente
avanzado)
magnitud de la
resección y efectos
adversos
no son una limitación
absoluta
resección inicial
márgenes (consenso)
libres de forma
tridimensional y evitar
violar los límites
anatómicos del tumor
resecar tumor
con mínimo
tejido sano
(este debe
rodear a todo
el tumor)
resección
debe incluir
territorio linfático
de drenaje
realizarse de
forma
centrípeta al
primario
avances significativos
ciertos
tumores
(melanoma,
carcinoma)
patrón
característico
de
diseminación
invación
rápida a los
ganglios
linfáticos
se plantean
objetivos
A) curación B)
aumento de la
supervivencia +
menor deterioro
en la calidad de
vida o algún
grado de alivio
sintomático
factor
pronóstico
más fuerte
para predecir
recurrencia
local y
regional
presencia
de
márgenes
positivos
entendimiento
del
comportamiento
biológico del
tumor
como
tumor se
disemina
a otros
órganos
en cx, cirujano
debe comenzar
con vaciamiento
ganglionar
desde niveles +
alejados hacia +
cerca
no violar el
trayecto
linfoganglionar
que une el
tumor primario
con las
metástasis
(aumentaría el
riesgo de
recurrencia
local y regional)
RADIOTERAPIA
TX HORMONAL
mismos
mecanismos de
daño de ADN de
la radiación
(carcinogénesis
por radiación)
identificación y
caracterización de
receptores hormonales
esteroideos como
factores de
transcripción
intracelulares
dependientes de
ligando
campo abarca
espectro
completo de la
oncología
> 50% de los
cánceres (no piel)
recibirán
radioterapia
durante el curso
de la enfermedad
manera
curativa o
paliativa
QUIMIOTERAPIA
mediante
como : receptores de
estrógenos (RE), receptores de
andrógenos (RA) y receptores de
progesterona (RP),
terapias dirigidas
terapia citotóxica→
muerte celular →
disrupción del ciclo
celular
diana, citostático
(+)
alteración en la síntesis de
ácidos nucleicos y de
proteínas o en el proceso de
mitosis celular
limitaciones
ejemplo
desarrollo de tx contra
tumores hormono sensibles
para
bloqueo o interrupción de
las vías de señalización de
estos
A) escasa especificidad (afecta
todas las células, esp. en división
activa) B) resistencia tumoral
(primaria o intrínseca, y tras
exposición al fármaco
(adquirida)
mecanismos de
resistencia al tx
ejemplo
Disruptores directos del DNA
inhiben moléculas
específicas
necesarias para el
crecimiento,
división y
supervivencia
tumoral
inhibidores de
cinasas
dependientes
de ciclinas 4 y 6
a diferencia de
efecto citotóxico de
la quimio
Agentes alquilantes
incorporan grupos
alquilo → formación de
puentes intra o
intercatenarios
responsables de la
disfunción del DNA y
de la muerte celular
alcanzan su mayor
nivel de actividad
durante la fase de
reposo celular
Antimetabolitos
1-2 cambios
en
estructura
química
carecen de grupo alquil
→ no pueden generar
rx alquilantes
ejemplos
induce
se clasifican
de acuerdo
con las
sustancias
con que
interfieren
apoptosis
pertenecen
análogos
estructurales de
metabolitos
naturales
platinos interfieren en la
construcción del DNA → formando
enlaces covalentes intra- o
intercatenarios con la guanina y la
adenina del DNA
estos fármacos
no son
específicos del
ciclo celular
carcinomas de mama
y de próstata
tx : estadíos iniciales,
enfermedad
avanzada o
metastásica
Agentes seudoalquilantes
(análogos del platino)
comprenden este grupo
interfieren en la
síntesis de bases
purínicas o
pirimidínicas
necesarias para
la correcta
síntesis celular
de ácidos
nucleicos
administración
IV (+), oral
ligada a densidad
(cantidad) e
intensidad
(intervalo) de dosis
• Derivados del gas
mostaza: ciclofosfamida,
ifosfamida.
• Hidrazinas y triazinas:
dacarbacina (DTIC),
procarbacina,
temozolamida.
• Nitrosoureas (atraviesan
la BHE): carmustina
(BCNU), lomustina (CCNU)
y fotemustina.
• Aziridininas: mitomicina
C.
• Ecteinascidinas:
trabectidina.
cisplatino, el carboplatino y el oxaliplatino
admin. de
cisplatino
regulación de la
diuresis (tiene
nefrotoxicidad)
otros :
neurotoxicidad, la
ototoxicidad y las
náuseas y vómitos
carboplatino
oxaliplatino
indistinguible del
cisplatino en actividad
clínica
análogo de
tercera
generación del
cisplatino
no requiere
monitorización
renal
capacidad de
unión a
proteínas
nucleares y
citoplasmáticas
Agentes
antimicrotúbulo
interfieren en la acción de
las enzimas
topoisomerasas (I y II) →
en el proceso de
replicación, transcripción y
reparación del DNA
Productos naturales y sintéticos
NO específicos
del ciclo ceular
disrupción del microtúbulo que
forma parte del huso mitótico
(necesario en el proceso de
mitosis y división celular)
detienen las células durante la
mitosis celular (fase M)
Este grupo incluye
incluyen
muy
específicos al
ciclo celular
(fase S)
Componen este grupo
A) incremento del flujo
de las proteínas de
membrana
transportadoras
(glucoproteína-P)
mediada por el gen MDR-1R
(multidrug resistance
protein 1), B) el aumento
del metabolismo celular,
C) el incremento de la
capacidad de reparación
del DNA y D) la
inhibición de las vías de
señalización de la
apoptosis
Inhibidores de la
topoisomerasa
• Antagonistas de folatos:
metotrexato, raltitrexed,
pemetrexed.
• Antagonistas de
pirimidinas: 5-fluorouracilo,
fluoropirimidinas orales
(capecitabina), arabinósido de
citosina, gemcitabina.
• Antagonistas de purinas:.
6-mercaptopurina,
tioguanina.
• Antagonistas de
adenosina desaminasa:
fludarabina, pentostatina,
cladribina.
• Inhibidores de topoisomerasa I:
derivados de camptotericina (irinotecán ,
topotecán).
• Inhibidores de topoisomerasa II:
antraciclinas (doxorubicina), análogos a
antraciclinas (epirubicina, idarubicina,
doxorubicinas liposomales [liposomas
convencionales, liposomas de vida larga,
liposomas pegilados], mitoxantrona),
epipodofilotoxinas (etopósido) y
actinomicina.
• Alcaloides de la vinca:
vincristina, vinblastina,
vindesina, vinorelbina.
derivados naturales del
arbusto Vinca rosea
• Taxanos: docetaxel, paclitaxel,
cabazitaxel, nab-paclitaxel.
derivan de la corteza del tejo
estabilizan los microtúbulos
principal efecto secundario de las
antraciclinas → cardiotoxicidad
(dosis limitante de 400 mg/m2
doxorubicinas liposomales se
diseñaron para disminuir la
toxicidad cardíaca de la
doxorubicina
disrupción del microtúbulo
mediante su unión a la tubulina
efectos secundarios más
frecuentes
célula se detiene en la metafase
por su acción preferente sobre el
huso mitótico
muy irritantes (infusión rápida)→
uso de vinorelbina oral→ efectos :
íleo paralítico y neurotoxicidad
periférica
neurotoxicidad periférica
que es dosis
independientes
otros : neutropenia, alopecia,
artralgias, mialgias, mucositis y
diarreas
Enfoques terapéuticos
1. CIRUGIA ONCOLOGICA
1.1. 1er intento del tratamiento → curativo (local y localmente avanzado)
1.1.1. magnitud de la resección y efectos adversos
1.1.1.1. no son una limitación absoluta
1.1.1.1.1. se plantean objetivos
1.1.1.1.1.1. **A)** curación **B)** aumento de la supervivencia + menor deterioro en la calidad de vida o algún grado de alivio sintomático
1.2. resección inicial
1.2.1. márgenes (consenso) libres de forma tridimensional y evitar violar los límites anatómicos del tumor
1.2.1.1. resecar tumor con mínimo tejido sano (este debe rodear a todo el tumor)
1.2.1.1.1. factor pronóstico más fuerte para predecir recurrencia local y regional
1.2.1.1.1.1. presencia de márgenes positivos
1.3. resección debe incluir
1.3.1. territorio linfático de drenaje
1.3.1.1. realizarse de forma centrípeta al primario
1.3.1.1.1. avances significativos
1.3.1.1.1.1. entendimiento del comportamiento biológico del tumor
1.3.1.1.1.1.1. como tumor se disemina a otros órganos
1.4. ciertos tumores (melanoma, carcinoma)
1.4.1. patrón característico de diseminación
1.4.1.1. invación rápida a los ganglios linfáticos
1.4.1.1.1. en cx, cirujano debe comenzar con vaciamiento ganglionar desde niveles + alejados hacia + cerca
1.4.1.1.1.1. no violar el **trayecto linfoganglionar** que une el tumor primario con las metástasis (aumentaría el riesgo de recurrencia local
y regional)
2. RADIOTERAPIA
2.1. mismos mecanismos de daño de ADN de la radiación (carcinogénesis por radiación)
2.1.1. campo abarca espectro completo de la oncología
2.1.1.1. > 50% de los cánceres (no piel) recibirán radioterapia durante el curso de la enfermedad
2.1.1.1.1. manera curativa o paliativa
3. TX HORMONAL
3.1. **identificación** y **caracterización** de receptores hormonales esteroideos como factores de transcripción intracelulares dependientes de ligando
3.1.1. **como** : receptores de estrógenos (RE), receptores de andrógenos (RA) y receptores de progesterona (RP),
3.1.1.1. desarrollo de tx contra tumores hormono sensibles
3.1.1.1.1. bloqueo o interrupción de las vías de señalización de estos
3.1.1.1.1.1. carcinomas de mama y de próstata
3.1.1.1.1.1.1. tx : estadíos iniciales, enfermedad avanzada o metastásica
4. QUIMIOTERAPIA
4.1. terapia citotóxica→ muerte celular → disrupción del ciclo celular
4.1.1. alteración en la síntesis de ácidos nucleicos y de proteínas o en el proceso de mitosis celular
4.1.1.1. limitaciones
4.1.1.1.1. **A) escasa especificidad **(afecta todas las células, esp. en división activa) **B) resistencia tumoral** (primaria o intrínseca, y tras
exposición al fármaco (adquirida)
4.1.1.1.1.1. mecanismos de resistencia al tx
4.1.1.1.1.1.1. **A) incremento del flujo de las proteínas de membrana transportadoras** (glucoproteína-P) mediada por el gen MDR-1R
(multidrug resistance protein 1), **B) el aumento del metabolismo celular**, ** C) el incremento de la capacidad de reparación** del DNA
y ** D)** la **inhibición** de las vías de señalización de la **apoptosis**
4.2. terapias dirigidas
4.2.1. diana, citostático (+)
4.2.1.1. inhiben moléculas específicas necesarias para el crecimiento, división y supervivencia tumoral
4.2.1.1.1. inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas 4 y 6
4.2.1.1.1.1. a diferencia de efecto citotóxico de la quimio
4.2.1.1.1.1.1. **administración**
4.2.1.1.1.1.1.1. IV (+), oral
4.2.1.1.1.1.1.1.1. ligada a densidad (cantidad) e intensidad (intervalo) de dosis
5. Disruptores directos del DNA
5.1. Agentes alquilantes
5.1.1. incorporan grupos alquilo → formación de puentes intra o intercatenarios responsables de la disfunción del DNA y de la muerte celular
5.1.1.1. alcanzan su mayor nivel de actividad durante la fase de reposo celular
5.1.1.1.1. estos fármacos no son específicos del ciclo celular
5.1.1.1.1.1. pertenecen
5.1.1.1.1.1.1. • **Derivados del gas mostaza:** ciclofosfamida, ifosfamida. • **Hidrazinas y triazinas:** dacarbacina (DTIC), procarbacina,
temozolamida. •** Nitrosoureas (atraviesan la BHE):** carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) y fotemustina. • **Aziridininas:**
mitomicina C. • **Ecteinascidinas:** trabectidina.
5.2. Agentes seudoalquilantes (análogos del platino)
5.2.1. carecen de grupo alquil → no pueden generar rx alquilantes
5.2.1.1. **platinos interfieren en la construcción del DNA → ** formando enlaces covalentes intra- o intercatenarios con la guanina y la adenina
del DNA
5.2.1.1.1. apoptosis
5.2.1.1.1.1. comprenden este grupo
5.2.1.1.1.1.1. cisplatino, el carboplatino y el oxaliplatino
5.2.1.1.1.1.1.1. admin. de cisplatino
5.2.1.1.1.1.1.1.1. regulación de la diuresis (tiene nefrotoxicidad)
5.2.1.1.1.1.1.1.1.1. **otros** : neurotoxicidad, la ototoxicidad y las náuseas y vómitos
5.2.1.1.1.1.1.2. carboplatino
5.2.1.1.1.1.1.2.1. indistinguible del cisplatino en actividad clínica
5.2.1.1.1.1.1.2.1.1. no requiere monitorización renal
5.2.1.1.1.1.1.3. oxaliplatino
5.2.1.1.1.1.1.3.1. análogo de tercera generación del cisplatino
5.2.1.1.1.1.1.3.1.1. capacidad de unión a proteínas nucleares y citoplasmáticas
5.3. Antimetabolitos
5.3.1. análogos estructurales de metabolitos naturales
5.3.1.1. interfieren en la síntesis de bases purínicas o pirimidínicas necesarias para la correcta síntesis celular de ácidos nucleicos
5.3.1.1.1. muy específicos al ciclo celular (fase S)
5.3.1.1.1.1. Componen este grupo
5.3.1.1.1.1.1. **• Antagonistas de folatos:** metotrexato, raltitrexed, pemetrexed. **• Antagonistas de pirimidinas:** 5-fluorouracilo,
fluoropirimidinas orales (capecitabina), arabinósido de citosina, gemcitabina. • **Antagonistas de purinas:**. 6-mercaptopurina,
tioguanina. • **Antagonistas de adenosina desaminasa: ** fludarabina, pentostatina, cladribina.
5.4. Inhibidores de la topoisomerasa
5.4.1. interfieren en la acción de las enzimas topoisomerasas (I y II) → en el proceso de replicación, transcripción y reparación del DNA
5.4.1.1. NO específicos del ciclo ceular
5.4.1.1.1. Este grupo incluye
5.4.1.1.1.1. **• Inhibidores de topoisomerasa I:** derivados de camptotericina (irinotecán , topotecán). **• Inhibidores de topoisomerasa II:**
antraciclinas (doxorubicina), análogos a antraciclinas (epirubicina, idarubicina, doxorubicinas liposomales [liposomas convencionales,
liposomas de vida larga, liposomas pegilados], mitoxantrona), epipodofilotoxinas (etopósido) y actinomicina.
5.4.1.1.1.1.1. principal efecto secundario de las antraciclinas → cardiotoxicidad (dosis limitante de 400 mg/m2
5.4.1.1.1.1.1.1. doxorubicinas liposomales se diseñaron para disminuir la toxicidad cardíaca de la doxorubicina
5.5. Agentes antimicrotúbulo
5.5.1. Productos naturales y sintéticos
5.5.1.1. disrupción del microtúbulo que forma parte del huso mitótico (necesario en el proceso de mitosis y división celular)
5.5.1.1.1. detienen las células durante la mitosis celular (fase M)
5.5.1.1.1.1. incluyen
5.5.1.1.1.1.1. • **Alcaloides de la vinca:** vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina.
5.5.1.1.1.1.1.1. derivados naturales del arbusto Vinca rosea
5.5.1.1.1.1.1.1.1. disrupción del microtúbulo mediante su unión a la tubulina
5.5.1.1.1.1.1.1.1.1. célula se detiene en la metafase por su acción preferente sobre el huso mitótico
5.5.1.1.1.1.1.1.1.1.1. muy irritantes (infusión rápida)→ uso de vinorelbina oral→ **efectos** : íleo paralítico y neurotoxicidad
periférica
5.5.1.1.1.1.2. • **Taxanos:** docetaxel, paclitaxel, cabazitaxel, nab-paclitaxel.
5.5.1.1.1.1.2.1. derivan de la corteza del tejo
5.5.1.1.1.1.2.1.1. estabilizan los microtúbulos
5.5.1.1.1.1.2.1.1.1. efectos secundarios más frecuentes
5.5.1.1.1.1.2.1.1.1.1. neurotoxicidad periférica que es dosis independientes
5.5.1.1.1.1.2.1.1.1.1.1. **otros** : neutropenia, alopecia, artralgias, mialgias, mucositis y diarreas
6. 1-2 cambios en estructura química
7. se clasifican de acuerdo con las sustancias con que interfieren