Diagnóstico precoz y control de la demencia (Alzheimer) a través de la retina. Nuevos
paradigmas: Revisión Bibliográfica
Trabajo presentado por Lara Zampella
Tutor: Dr. Gallo Juan Eduardo
"The face is a picture of the mind with the eyes as its interpreter." - Marcus Tullius
Cicero
“The soul, fortunately, has an interpreter – often an unconscious but still a faithful
interpreter – in the eye.” - Charlotte Bronte
Abstract
Alzheimer's disease (AD) poses a significant global health challenge, necessitating early diagnosis and effective
disease management strategies. This abstract explores recent paradigms in early AD diagnosis and control,
emphasizing the potential of ocular biomarkers and artificial intelligence (AI) in revolutionizing the field. While the
search for definitive ocular biomarkers for early AD continues, promising candidates such as tears, corneal nerves,
retinal parameters, visual function, and eye movement tracking have been identified. The integration of AI with
ocular biomarkers through multimodal imaging offers enhanced accuracy in identifying AD patients and holds
promise as a pre-symptomatic screening tool. However, robust training datasets and international collaboration are
essential to ensure the clinical efficacy of AI-based diagnostic systems. Moreover, this abstract highlights the urgent
need for early AD diagnosis to enable tailored therapies and optimize patient outcomes. The evolving landscape of
retinal biomarkers and AI-driven approaches underscores the potential for non-invasive screening and monitoring
of AD, offering hope for future therapeutic advancements and improved patient care.
Introducción
La demencia, hace referencia a un grupo de desórdenes neurodegenerativos progresivos relacionados con la edad,
que incluye a la enfermedad de Alzheimer (AD), demencia vascular (VaD), enfermedad de los cuerpos de Lewy (LBD)
y demencia frontotemporal (FTLD). A pesar de las diferencias etiopatogénicas esas enfermedades presentan
síntomas comunes: perdida de la memoria, alteración en la conducta relacionada con el declive cognitivo progresivo
y visible disminución en la calidad de vida 1 .En la demencia por AD en primer lugar ocurre una pérdida de la función
y en última instancia, atrofia de la corteza cerebral y del hipocampo, partes del cerebro responsables del
comportamiento y de la cognición 2 . En las demencias, además son comunes los síntomas relacionados a cambios
estructurales y funcionales de la visión, como pérdida del campo visual, disminución de la sensibilidad de contraste,
disminución de la agudeza visual y disminución en la percepción de los colores.3 . Por lejos la AD es la forma más
común de demencia y por lo tanto es a lo que se dirige el enfoque de este trabajo de revisión. La AD es una condición
crónica y en su desarrollo están involucrados factores genéticos y ambientales 4. Es una enfermedad que afecta a
millones de individuos alrededor del mundo y cuya fisiopatología involucra a la acumulación intraneuronal de ovillos
neurofibrilares conocidos como proteína Tau 5 (NFT) y al depósito extracelular de amiloide, formante de placas que
llevan al desarrollo de angiopatía amiloide cerebral. La formación de placas de AB y NFT induce otros mecanismos
patogénicos como inflamación, daño oxidativo, alteraciones en el metabolismo del colesterol y el hierro y disfunción
de la barrera hematoencefálica6,7 .
Debido a la creciente expectativa de vida, la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer se encuentra en alta, y por
año la cifra es de 9.9 millones de casos nuevos. Para 2050, The World Alzheimer estima un número de afectados
mayor a 130 millones.8
Para retrasar la progresión de los síntomas y aprovechar al máximo los avances científico-tecnológicos de
intervenciones terapéuticas, juegan un papel crucial el diagnóstico temprano y el manejo efectivo de la enfermedad.
Al día de la fecha esta tarea se ha encomendado a las evaluaciones clínicas y testeos cognitivos, mientras que las
neuroimágenes y su estudio son relegadas a estadíos de daño cognitivo irreversible, lo que representa en el paciente
una expectativa de vida de entre 3-7 años dependiendo del momento de su diagnóstico9 .
Sin embargo, la investigación emergente sugiere que la enfermedad de Alzheimer no se limita únicamente a cambios
cerebrales, sino que también se manifiesta en la retina, la capa más profunda del globo ocular 10 .
La capacidad de la retina para reflejar los procesos patológicos inherentes a esta enfermedad se basa en sus
propiedades de tejido fotosensible, y en ser una prolongación del sistema nervioso central. Esta capacidad retinal
se fundamenta, además, en las similitudes embriológicas, anatómicas y fisiológicas compartidas con el cerebro 11.
En pacientes con AD la presencia de manifestaciones típicas en el cerebro, incluyendo el depósito de placas de β amiloide (Aβ) y tau fosforilado han sido observadas en la retina 12 . En el tejido ocular, el proceso patológico causa la
degeneración de la capa de células ganglionares de la retina (RGCs) 13 y pérdida de axones del nervio óptico14 , además
de cambios vasculares en la retina como la reducción del flujo sanguíneo, el adelgazamiento venoso (
adelgazamiento de la pared vascular) , y la disminución de la dimensión fractal (disminución en la ramificación y
complejidad en los patrones) arterial y venosa15, 16 . Además, la respuesta neuro-inflamatoria lleva a una activación
elevada de las células de la microglía que se manifiesta en ambos tejidos.17, 18
Todos estos cambios podrían ser de utilidad como biomarcadores para el diagnóstico temprano de AD , ya que
ocurren previos al daño hipocampal que genera la disfunción cognitiva 19
Por este motivo el objetivo de este trabajo es la exploración de técnicas de imágenes retinianas como una posibilidad
de monitoreo y diagnóstico temprano mediante un método no invasivo, costo efectivo y accesible para la
comunidad. Los cambios estructurales en la retina con sus patrones respectivos asociados a AD y la posibilidad de
analizar y estandarizar estos patrones y otros nuevos mediante inteligencia artificial (IA), constituyen medios
importantes para el avance en nuestro entendimiento de la enfermedad e implementar nuevas estrategias
terapéuticas. Nos encontramos ante una tarea desafiante, con potencial impacto en la salud pública.
Prevalencia e impacto
Con el progreso de la tecnología y los avances médicos, la calidad de vida ha mejorado exponencialmente,
provocando un incremento en la expectativa de vida de nuestra población y consigo un mundo nuevo de desafíos
de salud pública.
Debido a la edad avanzada como factor de riesgo, la AD forma parte de las enfermedades cuya prevalencia está en
aumento24 . Esto es debido a la pérdida de la capacidad neuroprotectora de la microglía que se desarrolla en
individuos mayores a 65 años. La mutación genética del gen de la apolipoproteína en el alelo épsilon y sus tres formas
principales APOE E2, APOE E3, y APOE E4, (siendo APOE E3 el que se expresa en mayor proporción mund ialmente)
es el mayor factor del riesgo para el desarrollo de AD esporádico, no familiar 25 .
Como se mencionó, el mayor factor de riesgo para estos pacientes es la edad avanzada, donde se hacen presentes
los síntomas de la enfermedad primordialmente la pérdida de la memoria, los cambios en la personalidad, humor,
actitud y lenguaje. Con la progresión de la enfermedad el individuo pierde la facultad de independencia y deja de
ser capaz de mantener sus actividades cotidianas con la imperiosa necesidad de cuidado continuo y un declive en la
función cognitiva de gran impacto.
En cuanto al diagnóstico, la evaluación clínica, los testeos cognitivos y los antecedentes del paciente comprenden
las principales herramientas y son de mayor utilidad en los estadios finales de la enfermedad, en los cuales el
deterioro cognitivo es tal que se presenta en sintomatología del paciente. Las imágenes por resonancia magnética
(IRM) y tomografía de emisión de positrones son utilizadas como exámenes complementarios a la evaluación
clínica26 . Como biomarcadores, los principales son el líquido cefalorraquídeo (LCR), betamiloide 42(Aβ42), tau
total(T-tau), y tau fosforilada a treonina 181(P-tau18).27
En gran parte, los pacientes reciben un diagnóstico de su enfermedad al presentar síntomas que la demuestran, con
lo cual la patología ya se encuentra avanzada. Esto limita la efectividad de los tratamientos disponibles y las posibles
intervenciones. A medida que progresa la enfermedad, estos pacientes son cada vez más complejos y la
problemática afecta la esfera emocional y económica del individuo, de su familia y cuidadores. Representa un
fenómeno de salud pública.
Los tratamientos disponibles son limitados, ya que la naturaleza de irreversibilidad y progresión continua de la
enfermedad requiere un diagnóstico temprano.
Se abre entonces la puerta a un sin fin de herramientas posibles de diagnóstico que al momento están siendo
contempladas, como las imágenes retinianas o la utilización de biomarcadores que marquen las pautas de
tratamiento y evolución de la enfermedad y que mejoren la eficacia y exactitud del diagnóstico. La utilización de
imágenes retinianas y el reconocimiento de patrones característicos asociados a biomarcadores específicos podrían
ser prometedoras herramientas de diagnóstico temprano que revolucionará e l entendimiento de la enfermedad de
Alzheimer 28.
Objetivos y Alcances.
En este trabajo de investigación se ahondará en un vasto margen de biomarcadores retinianos que fueron utilizados
en el contexto de AD deterioro cognitivo y condiciones neurodegenerativas similares. Cada biomarcador es
considerado una potencial herramienta de diagnóstico., relevante en la detección temprana. Por otra parte, la
potencial correlación de los mismos con el declive cognitivo puede constituir un instrumento de monitoreo de AD.
Los biomarcadores que serán analizados consisten en los siguientes 20, 21, 22
•
Grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina
•
Densidad microvascular de la retina
•
Autofluorescencia del epitelio pigmentario de la retina 23
•
Degeneración de las células ganglionares de la retina
•
Acumulación de lipofuscina en el pigmento retinal epitelial.
•
Anormalidades vasculares retinales detectadas por angiografía
•
Reducción del flujo sanguíneo retiniano.
1.
Pupila
-
Respuesta pupilar atípica a antagonistas colinérgicos
-
Reducción en la latencia y amplitud del reflejo fotomotor
-
Aumento del tamaño de la pupilar
2. Retina
-
Depósito de Aβ
-
Reducción en el flujo sanguíneo de la retina
-
Adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL)
-
Degeneración de la capa de células ganglionares (RGC)
-
Reducción en el número de axones de la capa de células ganglionares
3. Coroides
-
Reducción del grosor coroideo
El principal objetivo de este trabajo consiste en la síntesis y revisión de los trabajos y estudios de investigación
involucrados en cada uno de los mencionados biomarcadores retinianos. Para esto se realizará una crítica de las
teorías, situación y declaraciones con el fin de determinar los paradigmas de importancia, desmentirlos o sugerir
una alternativa en el enfoque de los mismos.
Para evaluar la utilidad del diagnóstico se estudiará la sensibilidad en los biomarcadores retinianos expuestos, su
utilidad y cuál es su diferencia respecto a los controles de salud periódicos.
Con el objetivo de discutir la implicancia de lo nuevo se explorará el nuevo mundo de la inteligencia artificial y cómo
podría integrarse a la nueva técnica de la angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA). Investigar el
posible impacto del OCT, del OCTA y de retinografias en el manejo del paciente.
Con el fin de contribuir al entendimiento clínico se realizará un reclutamiento y desglose de los biomarcadores
retinianos
en
AD.
Técnicas de diagnóstico por imágenes de la retina
Los biomarcadores retinianos encontrados en distintas técnicas de diagnóstico por imágenes de la retina
representan un método no invasivo de exploración de los cambios neurodegenerativos que en los últimos años
ha ganado una fuerte popularidad. A continuación, se exponen diversos métodos de diagnóstico por imágenes .
Tomografía de coherencia óptica (OCT)
La tomografía de coherencia óptica se basa en el principio de interferometría mediante el cual, a través de haces de
luz idénticas que convergen se forma un patrón de interferencia por diferencia de fases que generan una imagen del
tejido biológico. Es un estudio muy noble que otorga una resolución de alta calidad tanto axial como lateral,
reproducible, rápido y que permite visualizar cada capa celular individualmente y su grosor lo que permite demostrar
la progresión de eventos neurodegenerativos.29, 30
Retinografía
Es una técnica de diagnóstico utilizada para capturar fotografías de alta resolución mediante la luz reflejada al
iluminar el fondo de ojo, permitiendo la visualización de la retina, el disco óptico y los vasos retinianos. Es esencial
en el diagnóstico clínico y la evaluación de la efectividad de los tratamientos de ciertas enfermedades como la
retinopatía diabética donde los resultados de la retinografía representan una guía para la terapia láser. La presencia
de drusas y microaneurismas podrían ser identificada por este procedimiento no invasivo y de alta resolución que
podrían ser indicativos de la enfermedad de Alzheimer 31 .
Electroretinograma por patrón:
Es un método de estudio de la retina y el nervio óptico mediante la medición de potenciales evocados por patrones
visuales, que generan actividad bioeléctrica en las células ganglionares de la retina y el nervio óptico. El tamaño ideal
de la pupila para este estudio es de no más de 3mm para preservar la acomodación y la calidad de la imagen de la
retina. El paciente debe concentrarse en un punto fijo en el centro de la pantalla 32 .
Angiografía por tomografía de coherencia óptica
Es una técnica que permite visualizar el flujo sanguíneo y la vasculatura retiniana y que es de utilidad al momento
de detectar alteraciones en la densidad de la microvasculatura y perfusión las cuales han sido asociadas a la AD 33.
Figura número 1 34
A: Retinografía que muestra el nervio óptico, área macular, capa de fibras nerviosas, arteriolas y vasos.
B: Ejemplo de un sujeto cognitivamente normal
C: Sujeto con AD (score 1 rating global clinical dementia). Con degeneración macular relacionada a la edad. Muestra
un área de menor red vascular y la presencia de vasos con mayor tortuosidad comparada con la de un sujeto sin AD.
Figura número 2 35
Imagen de la red capilar de la retina por medio de OCTA
Figura número 3 36
A: OCT de la retina
B: Evaluación de la capa celular plexiforme interna de células ganglionares (GC-IPL).
C. Capa de fibras nerviosas de la retina peripapilar (RNFL) de un sujeto con leve deterioro cognitivo con un PET
positivo para amiloide cerebral determinado por Cirrus HD-OCT (Carl Zeiss Meditec, Dublin, California, USA)
(OD=right eye; OS=left eye). El mapa de espesor de GC-IPL (B) y el mapa de grosor RNFL peripapilar (C) usan un
código de color con tonos cálidos para representar altos y tonos fríos para representar bajos valores de grosor.
Además, se compara con el grosor normativo para la edad según la base de datos y genera un mapa de desviación.
En este caso ambos parámetros presentan un adelgazamiento en estadio pródromo de la enfermedad. (D) La
vasculatura coroidea en un paciente sin AD.
(E) En un paciente con AD (Global Clinical Dementia Rating Score 1) que presenta una coroides mucho más delgada
respecto al sujeto sano.
Cambios biológicos y estructurales en la retina en AD
Lágrimas
Debido a la accesibilidad y conveniencia de una muestra de lágrimas, estas representan una forma única de
biomarcador, en las cuales se ha demostrado la detección de AD mediante la diferenciación de componentes
proteicos y la presencia de Aβ y proteína tau 37, 38 .
En 2016, Kalló et al. visualizo en lágrimas de pacientes con AD no solo un aumento en el flujo de las mismas sino
también un cambio en su concentración proteica (aumento en dermicidina y disminución de lisozimas, lipocaina 1 y
lacritina). La combinación de estas cuatro proteínas demostró un 81% de sensibilidad y 77% de especificidad para la
enfermedad de Alzheimer 39 .
En 2021, Del Prete et al, por medio de inmunohistoquímica que permite la identificación de antígenos y su ubicación
en las células por medio de reacciones específicas antígeno-anticuerpos, demostraron la presencia de Beta Amiloide
42 en lágrimas de individuos con historia familiar de AD y con formación de placas en la retina40 . Por último, un
último estudio que tomó como muestra entre 1-35 mm de fluido lagrimal de pacientes con AD y de un grupo control
demostró la presencia de microARN con un valor de 7.87 ng en los primeros y 3,79n g en el control. Por medio de
OpenArray se determinó la presencia de microARN-200b-5p únicamente en las muestras de aquellos pacientes con
AD 41 .
A pesar de los datos obtenidos la incorporación del análisis del fluido lagrimal para el diagnóstico de AD no es aún
una realidad cercana, ya que para establecerse como un biomarcador consistente se deberían realizar estudios de
mayor escala a los mencionados anteriormente. Otro factor de importancia es la relación entre el envejecimiento y
la disminución de este producto de lubricación con lo cual la toma de muestra requeriría de varios encuentros 42.
Factores ambientales, como humedad, viento, polución del aire y las variaciones circadianas demostradas en la
composición de las lágrimas también dificultan la estandarización del proceso43, 44
Nervios corneales
Su evaluación es por medio de microscopia confocal corneal (CCM). Esta permite evaluar la densidad nerviosa de la
córnea, que podría verse afectada ya que la enfermedad de Alzheimer es neurodegenerativa. Se demostraron 3
cambios principales en la córnea: La disminución de fibras nerviosas45 , en la densidad de ramas 46 , largo de las
fibras 47 y su morfología 48 . La eficacia del diagnóstico por CCM es alta y equivalente a la atrofia del lóbulo temporal
medio. 49 Si bien los resultados son contundentes, la escala de los trabajos continúa siendo muy baja como para
establecerse como un biomarcador.
Pupila
En los pacientes con AD, las pupilas presentan un aumento en el tamaño y disminución de la latencia y amplitud
del reflejo fotomotor 50 . El mecanismo detrás de estos signos es la disminución en la secreción de acetilcolina que
lleva a la degeneración del núcleo de Edinger-Westphal, que se cree que está relacionado con la patogenia de la
enfermedad pero que aún requiere futuros estudios 51 ya que las investigaciones realizadas hasta el momento
fueron ejecutadas en pacientes ya diagnosticados y en estadios tardíos, no, así como un diagnóstico temprano.52
Retina y coroides
Las placas de betaamilode causan degeneración de las células ganglionares, adelgazamiento de la capa de fibras
nerviosas de la retina y perdida de las proyecciones axonales del nervio óptico 53 .Por medio de imágenes in vivo
hiperespectrales de fondo de ojo se podría predecir a través de la comparación y la realización de scores de las
imágenes de la retina, la acumulación de AB en el cerebro.54, 55
Debido a la perdida de la barrera hematoencefálica, hay una disminución en la densidad y flujo vascular por la
aparición de depósitos de beta amiloide en la corteza cerebral.56 Esto se puede ver en la retina por medio de OCT,
fondo de ojo, y OCTA.
Grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL)
“We found significant RNFL thinning in pre-symptomatic AD participants. Studies in patients with symptomatic
cognitive impairment including AD have also shown RNFL thinning, which significantly correlated with visual function
and cognitive deficits. Studies have also illustrated retinal atrophy of the macular region.”57
La progresión de los estadios neurodegenerativos se relaciona con la perdida de células ganglionares de la retina.
Mediante OCT, se puede medir la pérdida del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina, por lo cual representa
uno de los biomarcadores de mayor importancia para el diagnóstico temprano.
Los niveles de tau total en LCR son los que muestran una mayor relación con la disminución de grosor de RNFL los
cuales se presentan en individuos presintomáticos a la AD. A medida que la enfermedad progresa, también lo hace
la pérdida del patrón de RNFL el cual es seguido por la pérdida de la capa de células ganglionares de la retina
consistente con los depósitos retinianos de beta amiloide 58 .
Si bien el estudio por OCT tiene el potencial de ser un método de investigación no invasivo para AD, los resultados
de este estudio no se correlacionan únicamente con la demencia, ya que pueden deberse a otros factores como el
envejecimiento 59 .
En cuanto al adelgazamiento de la región peripapilar de RNFL que es la más estudiada hasta el momento 60, 61 , se ha
visto que esta no presenta diferencias significativas entre pacientes con AD temprano y tardío, aunque si las tiene
con los pacientes del grupo control, sin AD62,63 .
Lo mismo sucede con los estudios del espesor coroideo que en recientes metaanálisis se encontró que no hay
diferencia entre los pacientes con AD temprano y aquellos de controles normales. 64
Cambios vasculares en la retina en AD.
Las placas de amiloide podrían generar presión en las capas de la retina y en la vasculatura, disminuyendo los niveles
de oxígeno, glucosa y otros nutrientes a raíz de la reducción del flujo sanguíneo. Como resultado la retina hipóxica
genera aumento de VEGF con el objetivo de restablecer la angiogénesis. Esta igual es restringida por las placas de
beta amiloide que funcionan como una barrera mecánica a la liberación de VEGF.65, 66
Comparado con los ojos de los individuos del grupo control, la densidad vascular (VD) de los plexos capilares
superficiales y profundos fueron significativamente menores en pacientes con AD y dete rioro cognitivo leve 67.
La densidad de los vasos maculares (m-VD) también ha sido un parámetro utilizado en la detección temprana de AD,
ya que es significativamente menor en estos pacientes. Se ha encontrado correlación directa entre la disminución
de m-VD y el deterioro cognitivo, así también como con la atrofia temporal media y el genotipo de apolipoproteína
E (APOE4)68
La pérdida de pericitos y el factor de crecimiento derivado de plaquetas B (PDGFRβ) son consecuencia de la
alteración de la barrera hematoencefálica 69 . La disminución de lipoproteína 1 y la apoptosis temprana de los
pericitos en la retina de AD también fueron detectadas en ciertas regiones de la retina70.
Los cambios en la hiperintensidad de la sustancia blanca también han demostrado correlación con la dimensión
fractal de la vasculatura de la retina71 . Los avances en la angiografía por OCT han hecho posible la visualización de la
disminución de la densidad vascular y del flujo sanguíneo, y el aumento de la zona avascular foveal (faz) en AD
temprano 72 , una disminución en la densidad y perfusión en las zonas macular 73, comparado con grupos control.
Las anormalidades vasculares han sido observadas en estudios de casos post-mortem de AD74 ,y en la retina estos
incluyen la constricción de vasos, aumento de la tortuosidad, aterosclerosis, micro infartos y angiopatía amiloide 75 .
Es por esto que el estudio con OCTA de la microvasculatura tiene potencial como un posible biomarcador temprano
de AD, que aun requiere una estandarización de la heterogeneidad de los estudios.
Activación de la microglía en la retina de pacientes con AD
En la progresión de la enfermedad de Alzheimer, una manifestación patológica típica es la respuesta
neuroinflamatoria. Las células de la microglía son parte de la respuesta inmune del sistema nervioso y responden a
diferentes señales liberadas por neuronas, astrocitos y microglía. En estudios de inmunofluorescencia del epitelio
pigmentario de la retina, además de la degeneración del mismo y el depósito de Aβ, se demostró un aumento de
las células de la microglía y la presencia de una mayor cantidad de dendritas en ratones APP/PS1 76 .A medida que la
enfermedad progresa, las células de la microglía 77 demuestran un fenotipo proinflamatorio con un aumento de la
expresión de genes neurotóxico como IL1-B, iNOS, y el marcador TREM2 relacionado a enfermedad
neurodegenerativa78 . Además, el uso de anticuerpos anti- TNFS como tratamiento crónico ha demostrado una
disminución de la expresión en Iba1 y TNFα en células de la microglía y un aumento de IL10 (indicando inhibición
de la microglía)79
Tabla 1: Glosario de imágenes de retina y parámetros utilizados en el estudio de Alzheimer
Imágenes de Retina
Parámetros Medidos
Descripciones de los Parámetros
Grosor de la capa de fibras nerviosas
de la retina peripapilar (RNFL)
Un grosor de la capa RNFL en la
región peripapilar para evaluar los
axones de las células ganglionares de
la retina (RGC). Tradicionalmente, el
grosor de la RNFL peripapilar se
calcula a lo largo de un círculo de 3.4
mm alrededor del disco óptico.
Grosor del complejo de células
ganglionares en la capa plexiforme
interna de la mácula (GC-IPL)
Un grosor combinado de la capa de
células ganglionares y la capa
plexiforme interna en la región de la
mácula para evaluar los cuerpos y
dendritas de las células ganglionares
de la retina (RGC).
Tomografía de coherencia óptica de
dominio espectral (SD-OCT)
Grosor macular o volumen
Un grosor o volumen entre la
membrana limitante interna y el
epitelio pigmentario de la retina en la
región de la mácula.
Análisis cuantitativo de la vasculatura
retiniana con fotografía de fondo de
retina
Equivalente arteriolar central de la
retina (CRAE)
Un índice resumen que refleja el
ancho promedio de las arteriolas
retinianas.
Análisis cuantitativo de la vasculatura
retiniana con fotografía de fondo de
retina
Equivalente venular central de la retina
(CRVE)
Un índice resumen que refleja el
ancho promedio de las venas
retinianas.
Tomografía de coherencia óptica de
dominio espectral (SD-OCT)
Tomografía de coherencia óptica de
dominio espectral (SD-OCT)
Análisis cuantitativo de la vasculatura
retiniana con fotografía de fondo de
retina
Dimensión fractal
Una medida de una estructura fractal
que exhibe la propiedad de autosimilitud, caracterizando la
distribución de la vasculatura retiniana
ramificada.
Análisis cuantitativo de la vasculatura
retiniana con fotografía de fondo de
retina
Tortuosidad
Una medida de la rectitud/curvatura
de los vasos retinianos.
Relación longitud-diámetro
Una medida de la relación entre la
longitud entre dos puntos de
ramificación y el ancho del vaso
principal.
Densidad vascular
Una medida del área ocupada por los
vasos sanguíneos (incluyendo
capilares) sobre el área total dentro de
la región de interés.
Tomografía de coherencia óptica con
angiografía (OCT-A)
Área de la zona avascular foveal (FAZ)
Un área sin capilares en la mácula
central con la mayor densidad de
conos de fotorreceptores y consumo
de oxígeno.
Tomografía de coherencia óptica con
imágenes de profundidad mejorada
(OCT-EDI)
Grosor o volumen coroideo
Un grosor o volumen entre el borde
externo del epitelio pigmentario de la
retina y la interfaz esclero-coroidal.
Análisis cuantitativo de la vasculatura
retiniana con fotografía de fondo de
retina
Tomografía de coherencia óptica con
angiografía (OCT-A)
Analizador dinámico de vasos
sanguíneos
Dilatación de vasos inducida por
parpadeo
Un aumento promedio en el
porcentaje del diámetro del vaso en
respuesta al parpadeo de la luz
durante los ciclos de medición, en
relación al tamaño del diámetro basal.
Oximetría retiniana
Saturación de oxígeno de vasos
retinianos
Una medida de la saturación de
oxígeno en las arteriolas y venas
retinianas para detectar cambios en el
metabolismo del oxígeno.
Fotografía retiniana de campo ultra
amplio
Presencia de drusas duras periféricas
Presencia de pequeños y distintos
depósitos amarillos debajo de la
retina en la periferia.
Posibles ventajas y desventajas
La detección de anormalidades en la retina es exitosa en múltiples estudios de diagnóstico por imágenes de la retina ,
específicamente en retinografías y OCT. En estos hay una significativa alteración del grosor de la capa de fibras
nerviosas de la retina en pacientes con AD coincidente con los cambios estructurales observados en el SNC y es hoy
uno de los biomarcadores más prometedores. Las anormalidades vasculares presentes en la retina no solo
representan la posibilidad de un nuevo biomarcador, sino la indicación de una posible disfunción vascular
relacionada a AD. Estas técnicas permiten de forma no invasiva el diagnóstico temprano de la enfermedad y posibles
intervenciones. El principal problema de los biomarcadores de la retina reside en la falta de consistencia de los
estudios realizados debido a la alta variabilidad de los mismos por falta de protocolos y patrones o determinados,
también relacionados con la cantidad de pacientes utilizados en los papers realizados hasta el momento. La falta de
especificidad de los estudios también contribuye al desafío, ya que los patrones de cambio observados en la retina
no siempre son específicos a la enfermedad de Alzheimer y otras condiciones neurodegenerativas y la fisiología
normal del envejecimiento pueden ser causantes de los mismos.
Si bien los estudios más recientes prueban la detección de anormalidades en la retina relacionadas fuertemente con
la enfermedad, la variabilidad, especificidad y dificultad de traducir estos resultados en un diagnóstico clínico
representa una necesidad de estandarización, y cohortes más diversas para establecer confianza y utilidad clínica
del diagnóstico por imágenes de la retina como herramienta para la evaluación de la enfermedad de Alzheimer .
Utilización de inteligencia artificial en el diagnóstico de AD
A pesar de las limitaciones obvias de AI, el consenso general determina que esta nueva tecnología tiene la habilidad
de mejorar el pronóstico de procesos neurodegenerativos.
El entrenamiento de la red neuronal convencional (CNN), un algoritmo de aprendizaje profundo de inteligencia
artificial fue desarrollado por medio del uso de imágenes de la retina multimodales. Se incluyó en estas imágenes al
grosor de la capa de células ganglionares y OCTA de plexo capilar superficial, entre otras. Se utilizaron 62 ojos de
pacientes con AD y 222 ojos de controles sanos en este estudio, que demostró una alta eficacia en el diagnostico de
AD80 y la de mayor validez predictiva fue el estudio del grosor de la capa de células ganglionares.
Las limitaciones del estudio incluyeron la calidad de las imágenes, y la presencia de factores externos (por ejemplo,
pestañas)81.
Otro estudio de data publicado por Cheung et al. en el cual se entrenó un modelo de inteligencia artificial, con
imágenes de PET de beta amiloide de estudios previos y 12,949 imágenes de fondo de ojo de pacientes (5598 de
pacientes
con
AD)
demostró
79,6-92.1%
de
exactitud
en
el
diagnostico
de
AD82.
Discusión
La evaluación rápida y certera de las imágenes clínicas es de necesidad no solo para el diagnóstico, sino también
para el tratamiento. El potencial de las imágenes retinianas e inteligencia artificial (IA) para revolucionar este campo
y el control de la demencia, particularmente la enfermedad de Alzheimer, los desafíos y futuras direcciones en este
campo
emergente
fueron
discutidos
en
este
trabajo.
El uso de biomarcadores representa un rol crucial en el diagnóstico temprano de AD, ya que constituyen una f orma
no invasiva y accesible de detección y monitoreo. Para ello deben ser confiables, reproducibles, no invasivas y costo efectivas.
La retina provee de forma no invasiva imágenes de alta resolución que pueden ser utilizadas para la exploración de
alteraciones patológicas que por sus únicas características resulta en el tejido de mayor relevancia a la hora de
diagnosticar tempranamente la AD. La incertidumbre o falta de certeza respecto a los biomarcadores proviene del
hecho de la falta de criterio de diagnóstico empleada por los autores, lo cual es de suma importancia para asegurar
la fiabilidad de los mismos. Así mismo, los modelos de IA integrados a las imágenes de diagnóstico de la retina y su
análisis fueron exitosas en el diagnóstico de no solo AD sino también otras enfermedades sistémicas, ofreciendo un
futuro de identificación de pacientes con probabilidad de desarrollo de enferme dad que resulta rápido, costo
efectivo y reproducible ya que no requiere de labor humana o conocimientos para poder ser efectuada. En cuanto
a estos, todavía se presenta como un desafío el entrenamiento de estos modelos de inteligencia artificial para los
cuales se requiere una base de datos prominente y diversa, con imágenes de alta calidad que diferencie
correctamente a la enfermedad de AD de otros procesos relacionados con el declive cognitivo o con el progreso de
la edad. Finalmente, la IA es una realidad y no hay duda de que representa el futuro por venir, pero que aún resulta
difícil de incluir en los márgenes/algoritmos clínicos del mundo real. Con el objetivo de promover la consistencia a
través del diseño de estudio, se sugiere/ sugiero/ adoptar un marco estandarizado para el estudio futuro de
biomarcadores de la retina que permitiría una detección basada en la IA.
Conclusión
En este trabajo, se ha explorado el potencial del diagnóstico por imágenes de la retina y la inteligencia artificial con
la meta de la utilización de estas para el diagnóstico temprano y el manejo de la enfermedad de alzheimer
Investigaciones recientes han identificado también biomarcadores francamente prometedores, como las lágrimas,
nervios corneales, parámetros y patrones retinianos, entre otros, para el diagnóstico temprano de AD. Estos
biomarcadores y su integración con la IA por medio de las imágenes multimodales de la retina ofrecen una mayor
eficacia en la identificación de pacientes y resultan herramientas prometedoras para el futuro. Sin embargo, para
asegurar la eficacia clínica de estos sistemas de diagnóstico, aún quedan varios desafíos que deben ser superados,
entre los cuales se destaca el entrenamiento de estos modelos de IA mediante grandes fuentes de data y
colaboración internacional para la estandarización de los criterios diagnóstico 83 . Adicionalmente, la falta de
consistencia y especificidad en los estudios que investigan los biomarcadores del globo ocular representan la
necesidad de futura investigación y validación 84 .
Las ventajas que ofrecen los biomarcadores de la retina y su manejo mediante modelos de IA son sustanciales,
ofreciendo un método de screening no invasivo y capacidad de monitoreo para AD. Representa un cambio en el
paradigma de diagnóstico que habilita a la intervención temprana y a un mayor entendimiento de la enfermedad.
En conclusión, si bien continúa habiendo trabajo por hacer para refinar y estandarizar estos métodos de diagnóstico,
el continuo desarrollo de los biomarcadores de la retina y la integración de la IA ofrecen esperanza a futuros avances
terapéuticos y mejoras en el cuidado de los pacientes.
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