Eklem Çıkıklıkları İle Giden İskelet Displazileri Prof.Dr. Özgür Çoğulu Çocuk Genetik Hastalıkları İskelet Displazileri Kemik ve kıkırdak dokusunu kapsayan patolojileri içeren heterojen bir genetik hastalık grubu Sıklık 1/5.000 En sık karşılaşılanlar 1. Akondroplazi 2. Osteogenesis imperfecta 3. Tanatoforik displazi 4. Fibrokondrogenezis 5. Akondrogenezis İskelet Sistemi ve Gelişimi Doğumda 270 adet; yetişkinlikte 206 kemik Doğumdaki bazı kemik yapılar ileri yaşlarda birleşerek tek kemik yapısına dönüşürler 3 farklı embriyonik hücre hattından gelişir; Göç Yoğunlaşma Farklılaşma Bu yoğunlaşma ileride oluşacak olan kemikler için bir kalıp işlevi görür (anlagen) Kemik Yapısı Organik %30 %90-95’ini fibröz bir protein olan kollagen İnorganik %70 calcium phosphate, calcium carbonate, calcium fluoride, calcium hydroxide ve sitrat’ın oluşturduğu inorganik hidroksi apatit mineralleri Doku ve Hücre Doku Kemik ve kıkırdak Hücre Osteoprogenitör hücreler, osteoblast, osteoklast, osteosit ve kondrosit Osteoklastlar monosit/makrofaj hücre hattından gelişirler Osteoblastlar 41 grup; 771 hastalık; 552 gen Değişiklikler-2023 İskelet Displazilerine Yaklaşım Her 100.000 yenidoğanın 30-45’inde iskelet displazisi Prenatal dönemde-100; Perinatal dönemde -70’i letal; Kalanı yenidoğan döneminde ya da sonraki 2-3 yıl içinde bulgu verir Osteokondrodisplazi olarak da adlandırılırlar Osteodisplazi; Osteoskleroz ya da osteopeni gibi kemik yoğunluğunda değişikliklerle karakterize Kondrodisplazi; boy kısalığına neden olan kıkırdak dokuyu etkileyen genetik bozukluklar Dizostozlar; tek kemik ya da belirli kemik gruplarını etkileyenler İskelet Displazilerine Yaklaşım Osteokondrodisplazi; Hayat boyu devam eden bir süreç Tanısı doğumda ya da doğum sonrası herhangi bir zaman diliminde konabilir Dizostozlar; Yaşam boyu statik Etkilenmiş olan kemiğin bulguları ilerleyebilir ancak önceden normal olarak değerlendirilen kemiklerin etkilenmesi söz konusu değil İskelet Displazisi Genetiği Oluşum nedenleri; Tek gen (…) Kromozomal anomaliler (delesyonlar/duplikasyonlar), Mozaik durumlar, (Proteus..) Epigenetik bozukluklar ve Uniparental dizomiler, (IMAGE sendromu, Say-Barber-Simpson sendromu..) mikroRNA’lar (Feingold sendromu) Kalıtım şekilleri otozomal dominant, otozomal resesif, X’e bağlı resesif, X’e bağlı dominant ve Y’ye bağlı İskelet Displazisi Genetiği Tek bir gendeki mutasyonlar farklı klinik görünümlere yani hastalıklara neden olabilir; Fenotipik Heterojenite Bir iskelet displazisinin oluşumundan çok sayıda gendeki mutasyon sorumlu olabilir; Genotipik Heterojenite FGFR3, COL1A1, COL1A2, COL2A1, filamin B genleri farklı iskelet displazilerine neden olurken osteogenezis imperfectanın gelişmesinden en az 17 farklı gendeki mutasyonlar sorumlu olabilmekte İskelet Displazisi Kliniği Abortus %23 Perinatal ölümden erken osteoartropatiye kadar geniş bir yelpazede klinik görünümlere neden olurlar %32 Perinatal ölümlerde prevalansı 9.1/1000 En sık ve göze çarpan bulgusu orantısız boy kısalığı Orantısız bir boy kısalığı Öncelikle iskelet displazisi Orantılı boy kısalıklarının 3-4 iskelet displazisi dışında hemen hemen tamamının başka nedenlerle oluşur; Antropometrik ölçümler yapmak ve tanısal araştırmaya bu şekilde başlamak en doğrusu İskelet Displazilerine Yaklaşım Fizik Muayene Genetik testler Hikaye Radyolojik incelemeler Aile ağacı Tanı Histolojik incelemeler Akrabaların Ölçümleri Biyokimyasal incelemeler Antropometrik ölçümler Görüntüleme İncelemeleri • En önemli tanısal araç • Yapılmış olan tüm görüntülemeler istenmeli Kafatası • Orantılı boy kısalığı ile gelen bir olguda tüm iskelet grafilerinin istenmesine gerek yok El Omurga – Genellikle endokrinolojik nedenler, konstitüsyonel, ailesel ya da diğer genetik sendromlara bağlı • sadece sol el ve el bileği çekilerek araştırmaya başlanır • gerektiğinde diğer grafilerin istenmesi yeterli Görüntüleme • İlk defa incelemeye alınan bir olguda – Bu incelemelerde iskelet displazilerinin genellikle simetrik ve karşılıklı ekstremiteleri tutması nedeniyleToraks tek taraflı grafi Ekstremite istenmesi yeterli Pelvis Görüntüleme İncelemeleri 6 aylıktan küçüklerde Ön-arka tüm vücud grafisi Gerektiğinde ayrı olarak ön-arka ve lateral eller ve kafatası grafileri Belirli aralıklarla radyolojik incelemeler tekrarlanmalı, Zaman içinde bazı bulgular daha belirgin görüntü verebilirler ya da epifizyal füzyonu takiben bazı bulgular kaybolabilir Prematürlerde ya da ölü doğumlarda babygram istenmeli Şüphelenilmesi durumunda ebeveynlerin de gerekli görülen yerlerden radyolojik tetkikleri istenmeli Yetişkin hastaların puberte öncesi çekilmiş grafileri varsa değerlendirilmeli Puberte sonrası epifizlerin kapanmasına bağlı olarak bazı kemik bulguları kaybolur Vücud ve kemik üzerinde hangi bölümü etkilediği Patognomonik özellik taşıyan bazı kemik bulguları Anomalinin tanımlanması Değerlendirme Ossifikasyon varlığı ve zamanı Osteoartrit bulguları Kemik yoğunluğu A Anatomik yerleşim Tanısal Dead/Alive Değerlendirme D C Complications B Bone B-Bone (Kemik) Yumuşak dokular Sayısı Şekli Boyutu Yapısı Normal Epifizyel hipoplazi Epifizyel düzensizlik Metafizyel düzensizlik Diafizyel anomali C-Complications (Komplikasyonlar) Çok sayıda çıkık olması Larsen sendromu Kırıkların saptanması Osteogenezis imperfecta Osteopetrozis İskelet Displazilerinde Tanı Bulguların sıralanması Veritabanlarından tarama Tartışma Genetik uzmanı, Ortopedist, Radyolog, Endokrinolog, Pediatrist Tanı İskelet dışındaki organları da etkileme potansiyeli Ek organ bulguları aranmalı Tanı koyma aşamasında Radyolojik görüntüleme yöntemleri Klinik bulguların iyi yorumlanması Tecrübe Eklem ana bulgu olduğu En iyi şartlarda tanıçıkıklığının koyma oranı durumlarda tanısal yaklaşım %85 Ülkemizde yapılan bir çalışmada klinik bulgularla kesin tanı konabilen iskelet displazisi oranı %62 Eklem Çıkıklığı Nedenleri Tendon gevşekliği Fetüsde anormal nöromuskuler fonksiyon Doğumda Eklem Çıkıklığı Anormal eklem gelişimi ile beraber Kondrodisplazi ile beraber Kondrodisplazi olmaksızın Konjenital Multipl Eklem Çıkıklığı • İlk akla gelen Larsen Sendromu • Ancak başka klinikler de var ve başkaları da zamanla tanımlanacak… Eklem Çıkıklığı ile İlişkili Genler 1. FLNB 2. KIF22 3. CHST3 4. CANT1 5. IMPAD1 6. CHSY1 7. B3GALT6 8. B4GALT7 9. XYLT1 10. EXOC6B • ….. İlk akla gelen Larsen olmakla beraber akla başka benzer durumlarda gelmeli FLNB Mutasyonları 3p14.3 Atelosteogenesis, type I AD Atelosteogenesis, type III AD Boomerang dysplasia AD Larsen syndrome AD Spondylocarpotarsal synostosis syndrome AR Flaminler, hücre iskeleti ağında aktini birbirine bağlayarak, hücre membranını hücre iskeletine bağlayarak ve intraselüler sinyal yolaklarını düzenleyerek iskelet gelişimine etki gösterir 90 üzerinde proteinle iletişimde Mutasyonları 46 ekzonlu Genellikle gain of function mutasyonları Larsen Sendromu Düz ve yassı yüz Belirgin alın Basık burun kökü Telekantus Larsen Sendromu OD, OR ve Mozaik formlar Karakteristik yüz görünümü Büyük eklem çıkıklığı İşitme kaybı Karpal kemik fazlalığı Spinal anomaliler Larsen Sendromu Pes ekuinovarus Dizde deri katlantısı Silindirik parmaklar Kısa metakarplar Spatül distal falankslar Larsen Sendromu Larsen Sendromu Humerusda distal incelme (tapering) Geniş falankslar Mezartaşı görünümü falankslar Larsen Sendromu Geniş baş parmak Karpal füzyonlar Spatül parmaklar Larsen Sendromu Spondilokarpotarsal Sinostozis Sendromu Fused vertebra Skolyoz, Lordoz Karpal ve tarsal eklemlerde füzyon LS’de fazla sayıda karpal/tarsal kemik bulunur ve vertebral displazi hakim SWCT; intervertebral füzyon ve karpal kemiklerde füzyon Atelosteogenesis Letal OD Uzun kemiklerde kemikleşme bozukluğu Humerus, femur ve vertebra hipoplazileri 3 tipi var, tamamı; Kısa ekstremiteli cücelik Skolyoz Tip 1; Kalça, diz ve dirsek çıkıkları Tip 2; Küçük toraks, talipes ekunovarus, abdüksiyonda başparmak, yarık damak (SLC26A2 mutasyonları) Tip 3; Otopalatodigital sendrom a banzer Atelosteogenesis Vertebral hipoplazi Koronal yarıklanmalar Uzun, dalgalı klavikulala Hipoplastik asetabuler çatı İnce uzun kemikler Fibula yokluğu Diz, ayak bileği çıkıklığı Atelosteogenezis Boomerang Displazi Letal Kafatasında kemikleşmede eksiklik Kısa, eğri uzuvlar (Boomerang) İleri derecede boy kısalığı İleri derecede mikromeli Humerusun ossifiye olmaması Femur eksikliği Eğri radius, ulna ve tibia İzole Konjenital Talipes Ekuinovarus 2016 yılında ilk olarak gösterildi Ayak addüksiyonda Ayak bileği ekuino pozisyonda Başka kemik anomalisi yok CHST3 (carbohydrate sulfotransferase 3) Mutasyonu (Larsen Sendromunda da Tarif Edilmiş) Resesif Form GAG lara bağlanan bir protein Mukopolisakkaridler HS, CS, DS, KS SED Eklem Çıkıkları ile beraber (Spondyloepiphyseal dysplasia with congenital joint dislocations) CHST3 Mutasyonları Larsen sendromu Boy kısalığı, diz, kalça, el bileği çıkıklığı Humerospinal Dizostoz Büyük ve karmaşık yerleşimli vertebralar, koronal yarıklanmalar, bifid humerus SED Boy kısalığı, kısa gövde, kifoz, artroz, genu valga Multipl dislokasyonlarla beraber kondrodisplazi Boy kısalığı, Büyük eklem çıkıkları, vertebral değişiklikler Koronal Yarıklanmalar SED-JD (Radyal Dislokasyon) CANT1 (Calcium-activated nucleotidase-1) Mutasyonları 17q25.3 Desbuquois dysplasia 1 251450 AR Epiphyseal dysplasia, multiple, 7 617719 AR GAG sentezinde etkili OR, 17q25 Prenatal/postnatal ileri derecede büyüme geriliği Kısa ekstremiteler Eklem çıkıkları İlerleyici skolyoz Desbuquois Displazi Fazla falanks kemiği, karpal kemiklerde kemik yaşı ileri, delta falanks, swedish key femur (Trochanterin aşırı büyük olması) başında, metafizer düzensizlikler Eller anormal şekil alır Tip 1; El anomalileri Tip 2; Normal eller Kim varyantı; Kısa metakarplar, uzun orta ve proksimal falankslar, kısa distal falankslar IMPAD Mutasyonları 8q12.1 Chondrodysplasia with joint dislocations, GPAPP type AR Inosıtol Monophosphatase Domaın-contaınıng Proteın 1 Golgi aparatında bulunur ve phosphoadenosine phosphate (PAP) ı hidrolize ederek adenosine monophosphate (AMP) oluşturur İleri derecede mikroretrognati Chondrodysplasia with joint dislocations Hitch-hiker thumb 5. Parmak rotasyonu Karpal füzyonlar Metafizer bozukluk IMPAD Mutasyonları Karpal füzyon ve delta epifizler (Longutudinal epifizyel parantez şeklinde kapanmalar) (c-shaped epiphysis and longitudinal bracketed diaphysis) CHSY1 Mutasyonları (Anormal parmaklarla karakterize) Temtamy preaxial brachydactyly syndrome Kondroidin sülfat sentezi Dissegmentasyonlar ve Delta Epifiz Farklı Dissegmentasyonlarda Sorumlu Genler 1. 2. 3. 4. 5. FLNB DTDST CANT1 IMPAD1 CHSY1 TGDS Mutasyonu, Delta Parmak ve Catel-Manzke Sendromu Pierre Robin sekansı İndeks parmağın bilateral hiperfalanksı Diz çıkıklığı Kromozom 13, 12 ekzon, 1905 bp Prostaglandin, retinoid, lipid, steroid hormonlar, ve ksenobiotik metabolizması Ara Mesaj!! Eklem çıkıklığı En sık Larsen Metakarpal ve falangeal eklemlerin etkilenmesi sık Ellere bak Anomali ara B3GALT6/B4GALT7 Mutasyonları 1p36.33 Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, type 1, AR with or without fractures 5q35.3 Ehlers-Danlos syndrome, spondylodysplastic type, 1 AR GAG ların bağlayıcı genleri Ehlers-Danlos syndrome, spondylodysplastic B4GALT7 Boy kısalığı Hipotoni Radyoulnar sinostoz Öğrenme güçlüğü Önkol ve el bileği gelişim anomalileri Uzun kemiklerde eğrileşme Eklem ve cilt gevşekliği Büyük eklemlerde dislokasyonlar Yara iyileşmesinde bozukluk Üst ekstremitelerde mezomelik kısalık Anormal prono-supinasyon Fazladan sirküler deri katlantısı Parmaklarda ulnar deviasyon 2. Parmak klinodaktilisi Parmak çizgilerinin kaybı Radyoulnar sinostoz Ilımlı osteoporoz Gevşek deri ve eklemler (Ehlers Danlos benzeri) Eskiden progeroid tip EDS olarak tanımlanırdı B4GALT7 Mutasyonu Spektrumu Yüz bulguları benzer Gevşek deri Eklem gevşek FLNB Negatif Larsen Sendromu ya da EDS düşünülen olgularda akla gelmeli!!! B4GALT7/B4GALT6 Mutasyonları GAG Benzer Fenotipler Ayrıntılı Fizik Muayene KIF22 Mutasyonları 16p11.2 Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, type 2 AD İğsi iplikcik oluşumunda ve kromozomların hareketinde etkili, mikrotübüllere bağlanır OD Boy kısalığı Orta yüz kısmının retruzyonu İlerleyici diz eklemi bozukluğu Spinal ılımlı bozukluklar Eklem gevşekliği Çıkıklar Laringotrakeomalazi Stridor Diz çıkıkları Düzensiz metafizler Düz ve küçük epifizler Leptodaktili ????? Uzun metakarplar Radyoulnar orantısızlık Metafizer değişiklikler Epifizler ve karpal kemiklerde gecikmiş maturasyon Platispondili Progresif skolyoz Ayırıcı Tanı • Kıkırdak dokusunun sülfatyonlaşması ya da GAG sentezindeki bozukluklara bağlı eklem çıkıkları ve kontraktürler yaygın • Filamin B ve KIF22’nin proteoglikan yolağındaki etkileri henüz tam olarak ortaya çıkarılmış değil Doğumda kısalık varsa (CHST3 ve CANT1) yoksa (FLNB) Omurga anomalileri varsa (CHST3, CANT1) Eller özellikle tutulmuşsa (CANT1, IMPAD1, CHSY1, FLNB, KIF22..) Teşekkürler