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Cartas de inmunología 261 (2023) 13–16
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Receptor humano tipo peaje 8 (TLR8) en células NK: implicaciones para la
inmunoterapia contra el cáncer
Irene Veneziani #, Claudia Alicata #, Lorenzo Moretta *, Enrico Maggi
Unidad de Inmunología Tumoral, Hospital Infantil Bambino Gesù, IRCCS, Roma, Italia
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
ABSTRACTO
Palabras clave:
Los receptores tipo Toll (TLR) son proteínas homo o heterodiméricas, cuya estructura y función fueron ampliamente descritas en las células
Adyuvantes
presentadoras de antígenos (APC), como las células dendríticas (DC). Recientemente, la expresión y el papel de los TLR en la lucha contra
Subconjuntos de células NK
patógenos también se describió en las células NK. Su activación y propiedades funcionales pueden ser moduladas directa e indirectamente por
Receptores tipo peaje endosómicos
Agonistas de los receptores tipo peaje
Inmunoterapia tumoral
agonistas de los TLR. En particular, el subconjunto de células NK CD56bright , que es el subconjunto de células NK más abundante en tejidos
y microambiente tumoral (TME), fue activado principalmente en términos de producción, proliferación y citotoxicidad de citoquinas
proinflamatorias, por agonistas específicos del TLR8 endosómico.
La interacción entre DC y NK, que depende tanto del contacto entre células como de factores solubles como las citocinas, promueve tanto la
maduración de DC como la activación de las células NK. Con base en este concepto, una inmunoterapia basada en TLR destinada a activar el
eje NK­DC puede modular la TME al inducir un fenotipo proinflamatorio, mejorando así la capacidad de las DC para presentar antígenos
asociados a tumores a las células T y la citotoxicidad de las células NK contra las células tumorales. En esta mini revisión, informamos datos
de la literatura reciente sobre TLR en células NK humanas y su aplicación como adyuvante en vacunas contra el cáncer o en inmunoterapia
tumoral combinada.
1. Introducción
inmunoterapia, destinada a reactivar las células NK disfuncionales intratumorales [9].
Las células de la inmunidad innata reconocen patrones moleculares asociados a
microbios o patógenos (MAMP/PAMP) a través de sus receptores de reconocimiento de
2. Receptores tipo peaje: características y función
patrones (PRR), incluidos receptores tipo NOD (NLR), receptores de lectina tipo C (CLR),
Los TLR son los PRR mejor definidos que se expresan tanto en la superficie celular
RIG­I. ­Receptores tipo (RLR) y receptores tipo Toll (TLR) [1,2]. Al igual que las células
presentadoras de antígenos (APC), las vías de señalización mediadas por TLR
como en las membranas del endosoma de las células inmunes [10,11]. Los TLR humanos
representan la primera línea de defensa contra patógenos bacterianos, virales y fúngicos
expresados en la superficie celular son TLR1, 2, 4, 5, 6, 10, mientras que los endosómicos
también en las células asesinas naturales (NK) [3–5]. Además, los TLR participan para
son TLR3, 7, 8, 9 [12]. Los TLR reconocen PAMP conservados, que sirven como
favorecer la comunicación cruzada entre las células NK y las APC. En particular, las
agonistas/ligandos de TLR (TLRL), con diferencias en términos de sincronización, afinidad
células dendríticas plasmocitoides (pDC), que se activan a través de TLR7/8, promueven
de unión y sitio conformacional de interacción [13,14]. Además de los PAMP, algunos
la liberación de interferón tipo I (IFN) [6,7], inducen una mayor expresión de CD69 y
componentes endógenos, como el fibrinógeno, las proteínas de choque térmico, el ARN
potencian la actividad citolítica de las células NK [8 ]; por otro lado, las células NK
y el ADN, también proporcionan señales a través de los TLR [14,15]. Los TLR se
activadas estimulan la maduración de las DC, tras la producción de TNF­α [8].
expresan no sólo en células de inmunidad innata sino también en algunas células de
inmunidad adaptativa (como Treg y células T activadas), contribuyendo así ampliamente
a la respuesta inmune contra patógenos [15]. Los TLR son proteínas transmembrana de
Esta minirevisión presenta datos de la literatura reciente sobre la expresión y función
tipo I con ectodominios que contienen repeticiones ricas en leucina (LRR) que median
de los TLR en células NK humanas y su aplicación en la inmunoterapia del cáncer. Se
el reconocimiento de PAMP, dominios transmembrana y una región conservada de
centrará especialmente en los agonistas de TLR8 empleados como adyuvantes en
aproximadamente 200 aa del dominio del receptor intracelular de interleucina 1 (IL­1)
vacunas contra el cáncer o en tratamientos tumorales combinados.
(TIR) requerido
*Autor para correspondencia en: Hospital Infantil Bambino Gesù, IRCCS, Roma, Italia.
Dirección de correo electrónico: Lorenzo.moretta@opbg.net (L. Moreta).
#
IV y CA contribuyeron igualmente al artículo.
https://doi.org/10.1016/j.imlet.2023.07.003 Recibido el 21
de junio de 2023; Recibido en forma revisada el 6 de julio de 2023; Aceptado el 8 de julio de 2023 Disponible
en línea el 13 de julio de 2023
0165­2478/© 2023 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier BV en nombre de la Federación Europea de Sociedades de Inmunología. Este es un artículo de acceso abierto bajo el
Licencia CC BY­NC­ND (http://creativecommons.org/licenses/by­nc­nd/4.0/).
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para la transducción de señales aguas abajo [1,16].
Datos claros indican que, aunque las células NK pueden ser activadas directamente por
Los TLR son proteínas homo o heterodiméricas. En particular, TLR8 está presente en las
algunos agonistas de los TLR endosómicos, tanto la interacción con las CD como el
membranas endosómicas, tanto como homodímero como como heterodímero en combinación
microambiente de citocinas son cruciales para la activación de la función efectora de las células
NK.
con TLR7 [17]. TLR8, así como TLR7, se une a ARN monocatenario (ssRNA) derivado de virus
de ARN (como estomatitis vesicular, influenza A y VIH) y derivados de imidazoquinolina como
Resiquimod (R848), o análogos de guanina como Loxoribina [12,18 ] . Mientras que el TLR7
4. Los subconjuntos de células NK se activan principalmente a través de TLR8
humano reconoce secuencias ricas en GU de ssRNA, el TLR8 humano se une a secuencias
ricas en AU y GU gracias a su capacidad para formar estructuras secundarias específicas de
En comparación con otros TLRL endosómicos como TLR3L (Poly I:C) y TLR9L (ODN2395),
TLR7/8L (R848) resultó el más eficaz para inducir la activación de las células NK. De hecho, la
ligando [9]. En particular, la estimulación de un TLR puede modular la expresión de otros TLR
endosómicos. Por ejemplo, la activación de TLR8 conduce a una regulación negativa de TLR7
proporción de CD69+ y CD25+
y TLR9 y al aumento de TLR2 en monocitos/macrófagos [19]. Esta observación se reprodujo en
Las células NK aumentaron mucho con la estimulación con R848, significativamente menos con
ratones Tlr8­ , en los que la ausencia de TLR8 condujo a niveles más altos de expresión de
Poly I:C y nada con la estimulación con ODN2395. Además, la actividad citotóxica y la
TLR7 y genes estimulados por interferón [20].
producción de citocinas (IFN­γ, TNF­α y GM­CSF) mejoraron sólo con Resiquimod. Es
importante destacar que R848 fue el único TLRL endosómico capaz de activar e inducir la
producción de IFN­γ por CD56brightCD16­ y, en menor medida, por el subconjunto de células
NK CD56dimCD16+ , mientras que Poly I:C desencadenó solo débilmente el subconjunto
La señalización intracelular de todos los TLR comienza con la fosforilación de la proteína
CD56dimCD16+ .
de respuesta primaria de diferenciación mieloide88­ (MyD88­); la única excepción es TLR3, que
En particular, R848 no indujo el aumento de la expresión de CD57 en las células NK, lo que
estimula las vías dependientes del interferón­β (TRIF) que contienen el adaptador inductor del
sugiere una capacidad marginal para inducir su maduración. Además de la inducción de
dominio TIR [1,16]. Ambas vías conducen a la activación de factores de transcripción como NF­
marcadores de activación, R848, pero no el otro TLRL, indujo la proliferación de células NK
kB, AP1, CREB, IRF3/7, que, a su vez, promueven la transcripción de genes para interferones
CD56brightCD16­ (con un máximo a los 4 días) y citotoxicidad con regulación positiva de la
tipo I y III (IFN), citocinas/quimiocinas inflamatorias, cos­ moléculas estimuladoras y de adhesión
expresión de CD107a, Perforin y Granzymes [32].
y mediadores antimicrobianos [3].
Informes anteriores subrayaron la capacidad de diferentes agonistas de TLR7/8 (incluido
R848) para estimular monocitos/macrófagos, células DC y NK; Nuestros hallazgos recientes
indicaron que R848 activaba las células NK exclusivamente a través de TLR8 [32]. Los datos
3. Expresión de TLR y su papel en la activación de las células NK
de varios informes respaldarían esta noción, en particular: (i.) TLR8, pero no TLR7, se expresa
en una forma dimérica (activa) de forma independiente del ligando en las células NK, quizás
La expresión de TLR (especialmente de TLR endosómicos) en células NK humanas está
influenciada por: (i.) grado variable de activación de células NK TLR+ recién aisladas en
favorecida por las citocinas impulsadas por DC [ 35], (ii.) el IFN− γ producido por las células NK
diferentes donantes, (ii.) interacciones de células DC­NK mediadas por diferentes superficies y
ante diferentes estímulos, es un fuerte inductor (de forma autocrina) de la expresión de TLR8
señales solubles (citoquinas) que, a su vez, pueden favorecer o perjudicar la expresión y
(mucho más que TLR7) [36], (iii.) los miRNA contenidos en los exosomas derivados de NK, las
activación de TLR endosómicos en células NK, (iii.) modulación cruzada de dichos receptores
células tumorales y ambientales tumorales se unen principalmente a TLR8, lo que afecta la
después de la activación de uno de ellos, iv. interferencia de DAMP y miRNA con la expresión y
función de las células NK [37,38], (iv.) muchas funciones de las células NK CD56brightCD16−
activación de algunos TLR (principalmente TLR4 y TLR7/8) [21­25].
están reguladas positivamente por los agonistas específicos de TLR8 (TL8­506) pero no para
TLR7 (Imiquimod, Loxoribin y 8­hidroxiadenina modificada) [32]. En particular, al igual que las
células NK, recientemente se ha demostrado que TLR8, pero no TLR7, es funcionalmente
La mayoría de los informes coinciden en que las células NK expresan TLR1 funcional [26],
TLR2 [24], TLR3 [22], TLR4 [27], TLR5 [26], TLR7/8 [28,29] y TLR9 [30], independientemente .
activo en otras células innatas como los neutrófilos [39,40]. Es relevante subrayar que TLR8 es
su estado de activación. El análisis de ARNm demostró que, en las células NK purificadas,
el único TLR capaz de distinguir el ARN del huésped mediante modificaciones de nucleósidos
TLR1 fue el más expresado, seguido de niveles moderados de TLR2, TLR3, TLR5 y TLR6, y
y de activar su vía de señalización cuando un ARN microbiano ingresa a la célula [41]. Además,
niveles bajos de otros TLR endosómicos [26,30]. Sin embargo, había incertidumbre sobre la
es importante subrayar que TLR8 reconoce estructuras microbianas de microbios viables [42],
expresión de diferentes TLR y la actividad en los dos subconjuntos principales de células NK:
así como secuencias poli(A)/T y pequeñas moléculas químicas con función antiviral [43].
las células CD56dimCD16+ que prevalecen (>90%) en la sangre periférica y están especializadas
en actividad citotóxica, y las células CD56brightCD16− , que son menos citolíticos, producen
altos niveles de citocinas y están menos representados en la sangre periférica (< 10%), mientras
que prevalecen en los tejidos (por ejemplo, áreas de células T de los ganglios linfáticos) y el
microambiente tumoral (TME) [31]. Un estudio reciente de nuestro grupo ha establecido que los
TLR endosómicos se expresan consistentemente en subconjuntos de células NK
5. Inmunoterapia contra el cáncer: dirigida a TLR8 en células NK
CD56brightCD16− y CD56dimCD16+ tanto a nivel de ARNm como de proteína.
Los estudios preclínicos y clínicos han proporcionado evidencia de que la respuesta
inflamatoria posterior después de la interacción de TLR7 y TLR8 da como resultado una eficacia
[32].
inicial para el tratamiento del cáncer y las infecciones virales, así como para su acción como
adyuvante de vacunas. Esto explica por qué en la última década ha habido avances significativos
La respuesta a TLRL ocurre in vitro tanto en células NK activadas como recién aisladas, en
en la optimización de nuevos agonistas de moléculas pequeñas TLR7 y TLR8 con más de 70
las que dosis subóptimas de citocinas inflamatorias, principalmente IL­2 e IL­12, generan una
mayor activación mediada por TLR. En particular, los agonistas de los TLR endosómicos
nuevas patentes. Estos nuevos compuestos se analizan actualmente para evaluar su capacidad
pueden activar la función de las células NK directa o indirectamente a través de células
para generar las respuestas inmunes deseadas, mejorar su seguridad y actuar sinérgicamente
accesorias, citocinas o contacto entre células [23]. Recientemente, proporcionamos evidencia
con inhibidores de puntos de control en terapias combinadas [44].
definitiva de que las células NK en reposo pueden ser activadas por TLRL endosómico en
presencia de coestímulos como dosis subóptimas de citocinas, incluidas IL­2, IL­12, IL­15, IL­18
Cuando se administran por vía intratumoral, los agonistas de TLR8, además de la activación
(solas o en combinación). combinación) [23]. De hecho, algunos estudios indicaron que las
células NK se activan in vitro mediante la IL­12 derivada de DC y la IL­2 derivada de células T
de las células NK, promueven la interacción entre las NK y los macrófagos, el cambio de M2 a
[22,29,30,33,34].
M1, lo que lleva a un aumento de la expresión del MHC clase II y la diferenciación de las células
T CD4+ vírgenes en el perfil tipo 1 . 45]. Además, los agonistas de TLR8 median la reversión
En conjunto, estos datos refuerzan el concepto de que los impactos directos e indirectos
de la función supresora de las células Treg humanas a través de la vía de señalización TLR8­
de la participación de los TLR facilitan la interacción entre las células DC y NK que, a su vez,
MyD88­IRAK4 y contribuyen a la diferenciación de las células T foliculares auxiliares [9,42].
pueden afectar a otras células de la inmunidad innata y adaptativa.
Dirigirse a la comunicación cruzada entre las células DC y NK puede representar un
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Fig. 1. Mecanismos potenciales de los agonistas de TLR8 en inmunoterapia tumoral.
enfoque prometedor para el tratamiento de infecciones y cáncer. Sin embargo, es
Los datos mostraron que la focalización en TLR8 mejoró tanto la producción de IFN­γ
bien sabido que la eficacia clínica de los TLRL administrados sistémicamente está
como la actividad citotóxica de las células NK derivadas del líquido ascítico de
limitada por su solubilidad, toxicidad sistémica y posible inducción de autoinmunidad
pacientes con carcinoma de ovario metastásico (representado principalmente por
[46,47]. Para superar estas limitaciones en el uso de agonistas de TLR7/8 en la terapia
células NK CD56brightCD16− ) [32]. En este tumor, la señalización de TLR8 activa
del cáncer, se han desarrollado sistemas de administración de fármacos basados en
las células NK que, a su vez, pueden producir citocinas y quimiocinas que amplifican
biomateriales. Estos dispositivos pueden administrarse directamente en el sitio del
el efecto sobre las células NK, al inducir la proliferación y el reclutamiento de otras
tumor y se acumulan pasivamente en los tejidos linfoides. Además, pueden ser
células efectoras [32]. En la TME de tumores sólidos, se ha informado que los
desencadenados por estímulos ambientales y pueden dirigirse a poblaciones celulares
agonistas de TLR8 inducen la apoptosis de las células tumorales y favorecen la
específicas. Además, estudios recientes revelaron los beneficios potenciales de la
maduración (y la pérdida de función) de las células supresoras derivadas de mieloides
administración conjunta del agonista TLR7/8 con otras terapias, en particular
[56] y previenen la senescencia/agotamiento de las células T [57]. Además, se ha
inhibidores de puntos de control, vacunas experimentales contra el cáncer y
informado que los agonistas de TLR8 ejercen un efecto inhibidor metabólico sobre las
quimioterapia, lo que conduce a efectos anticancerígenos relevantes [48].
células T reguladoras CD4+ presentes en el microambiente de las células de cáncer de ovario [58].
En modelos murinos, la infusión local de agonistas endosómicos de TLR mejoró
tanto el reclutamiento como la activación de las células inmunes en el sitio del tumor
ensayos clínicos de fase Ib­II en pacientes con diferentes tumores sólidos metastásicos
con una actividad de las células NK más efectiva, un perfil tipo 1 de las respuestas de
[49, 59, 60].
Por último, en humanos, los agonistas de TLR8 se han ensayado localmente en
las células T y una mejora de la eficacia de los inhibidores de los puntos de control [49].
En particular, se ha descubierto que los agonistas de TLR7/8 retrasan el crecimiento
6. Observaciones finales
tumoral e incluso inducen la regresión tumoral en modelos de leucemia mieloide
aguda [50,51]. Estudios recientes también demostraron que algunos nuevos agonistas
En conclusión, recientemente, diferentes resultados han sugerido que los efectos
de TLR7/8 inducen una fuerte secreción de citoquinas proinflamatorias y mejoran la
referidos a los agonistas de TLR8 en algunos modelos in vivo están consistentemente
ADCC mediada por células NK in vitro, así como la eficacia mejorada de los
mediados por células NK activadas [61,62]. Se deberían dedicar esfuerzos de
anticuerpos monoclonales en dos modelos diferentes de ratones con tumores in vivo [ 52]. investigación futuros a establecer qué interacciones se producen entre las células NK
Según estos datos, el tratamiento previo de las células NK con TLRL endosómico,
activadas por dichos agonistas y otras células presentes en el TME, centrándose
o la terapia intratumoral (IT) con estas moléculas, puede representar una nueva
también en la seguridad, eficiencia y especificidad de los fármacos [63]. Los hallazgos
estrategia potencial para la terapia de tumores sólidos [53]. Además, la aplicación
sobre el rescate de la reactividad de las células NK mediado por TLR8 en la ascitis de
dérmica de Imiquimod (agonista de TLR7) o Resiquimod (agonista de TLR7/8) para
pacientes con cáncer de ovario también pueden aprovecharse como un nuevo ensayo
tratar tumores de piel humana, al inducir principalmente la activación local de las
in vitro para determinar qué pacientes podrían obtener beneficios relevantes mediante
células NK, limita en gran medida la afectación sistémica y los efectos secundarios
la terapia con agonistas de TLR8 infundidos en la cavidad peritoneal (como adyuvantes
no deseados [54,55]. . Es de destacar que estos hallazgos resaltan el papel potencial
de vacunas tumorales o quimioterapias o inmunoterapias combinadas) y/o la
de la participación de TLR8 en las células NK que se infiltran en TME como una nueva
transferencia adoptiva de células NK autólogas o alogénicas expandidas in vitro con
estrategia de inmunoterapia tumoral. La actividad predominante de los agonistas de
ligandos TLR8 (Fig. 1).
TLR8 en las células NK CD56brightCD16­ , que son predominantes en tejidos y
lesiones tumorales, hace que la infusión local de agonistas de TLR8 sea más que un
candidato potencial para la terapia contra el cáncer. En este contexto, nuestra reciente
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[30] S. Sivori, et al., CpG y ARN bicatenario desencadenan células NK humanas mediante receptores tipo
Declaración de intereses en competencia
Toll: inducción de liberación de citoquinas y citotoxicidad contra tumores y células dendríticas,
Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU., 101 (27) (2004) 10116–10121.
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
[31] TA Fehniger, et al., CD56bright células asesinas naturales están presentes en los ganglios linfáticos
humanos y son activadas por la IL­2 derivada de células T: un nuevo vínculo potencial entre la
inmunidad adaptativa e innata, Blood 101 (8) (2003) 3052–3057.
Agradecimientos
[32] I. Veneziani, et al., Los agonistas del receptor tipo Toll 8 mejoran la función de las células NK dirigiéndose
principalmente al subconjunto CD56(brillante)CD16(­), J. Immunother. Cáncer 10 (1) (2022).
Este trabajo fue apoyado por el Ministerio de Salud italiano con “fondos de
investigación actuales” (subvención n.° RC­2020 OPBG a LM y EM) y de la
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (proyecto n.° 5 × 1000 2018 Id
21147 y proyecto n° IG 2017 Id 19920 a LM). IV contó con el apoyo de una
beca FIRC­AIRC para Italia; CA recibe una subvención de la Fondazione
Umberto Veronesi.
[33] S. Sivori, et al., Heterogeneidad de las transcripciones de ARNm de TLR3 y capacidad de respuesta a
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