羧酸预习 （内容重要性：红色加粗>黑色加粗>普通字体>小字） 写在前面：羧酸一章在有机化学的羧酸衍生物体系中起到了羧酸衍生物之间的转化的中心的 地位，羧酸衍生物及其相关反应在合成题中具有很高的重要性，羧酸的反应性同样也体现了 羰基α位置的特性，理解这些反应的原理对于学习羧酸衍生物、缩合反应有很大的帮助。 羧酸的结构与特征：羧酸的结构特征是羧基(-COOH)，羧基的碳为 sp2 杂化，两个氧一个与 碳形成羧酸羰基（C=O），一个形成羧酸羟基（C-O-H） 。羧酸的结构通式为 RCOOH。羧基碳 的三个σ键两两之间夹角大约为 120°，基于 VSEPR，C=O 键对其他两根键的排斥会强一些， 因此 C=O 键和另外两根键的夹角略大。羧酸的两个氧是不等价的，C=O 键实际键级略小于 到 2，C-O 键实际键级略大于 1（这是由于羟基氧对羰基共轭的影响）。羰基氧带有部分负电 荷，羟基氧带有部分正电荷。 基于羧基的结构特征（共振式中有满足八隅体的电荷分离，说明电荷分离共振式具有可观的 贡献），羧酸可以形成很强的氢键（使用羰基氧做氢键受体，羟基的氢作为氢键给体），分子 间作用力比分子量相近的绝大多数有机物类型大，因此沸点更高，即使最小的甲酸沸点都可 以达到 101°C。由于羧酸成氢键能力强，分子量较小的羧酸在水中具有很好的溶解度，并且 羧酸在水中的溶解度大于分子量相近的大多数其他类型有机物。羧酸在浓度较高时（或者纯 品）以氢键二聚，这也会进一步的使羧酸的熔沸点升高。 羧酸的酸性、电离：羧酸的羧基氢可以发生电离，得到羧基负离子。从羧酸的共振式可以看 出，羧酸连接氢的羟基氧具有部分正电荷，更加缺电子，因此该氧上的氢具有较强的酸性， 从另一种方式也可以理解为羰基的共轭吸电子能力降低了羟基氧的电子云密度，从而提升了 羟基氧上的氢的酸性。由于羧基负离子具有共轭结构，从共振式中可以看出，负电荷可以分 散在羧基的两个氧上，因此羧基负离子远远比普通的氧负离子稳定。如果羧酸的酸性也远远 强于醇（一般的羧酸的 pka 约为 4.8，醇的 pka 约为 16.5）。羧酸电离之后得到的结构叫做羧 酸根离子（RCOO-）。 羧基酸性的影响因素：羧酸的酸性可以受到诱导效应、共轭效应、场效应的影响。连接诱导 吸电子基团时，诱导吸电子基团会吸走羧基的电子，使得羧基更加缺电子，会加强羧酸的酸 性（比如乙酸到三氯乙酸），若连接诱导给电子基团则会降低羧酸的酸性。连接共轭吸电子 基团时，共轭吸电子基团同样会降低羧基的电子云，共轭给电子基团则会提升羧基的电子云 密度（比如取代苯甲酸，对位硝基取代的酸性强于未取代强于甲氧基取代），基于共振式， 邻位和对位的共轭吸电子取代苯甲酸酸性会强于间位共轭吸电子取代的苯甲酸。 邻位效应：对于单取代苯甲酸，无论取代基是什么，几乎总是呈现出邻位取代酸性最强的结 果，这个结果无法在基础有机范围内解释，只需要记住这个结论，这个结论被叫做“邻位效 应”。 如果形成分子内氢键也会影响羧酸的酸性，如果羧基作为氢键给体（提供 H），则会使得羧 基氢接受氢键供体给出的电子，从而降低酸性。如果羧基作为氢键供体（提供氧和孤对电子）， 则会使羧基氧更缺电子，从而提高酸性。 羧酸的盐（主要指比较典型的，比如说钠盐，钾盐，铵盐）多为白色晶体，易溶于水而难溶 于多数有机溶剂，可以用此法萃取分离羧酸或者羧酸盐。 羧酸的α位反应 羰基化合物都可以活化α碳，其活化能力取决于羰基碳的缺电子程度，由于羧基中的羰基碳 受到羟基氧的共轭，缺电子程度较低，因此羧酸的α位氢活性低于醛酮。 羧酸的α氢卤代反应（Zelinsky 反应） 羧酸在三卤化磷的催化下可以与卤素反应得到α卤代羧酸， （通常只使用氯和溴）。如果加入 过量的卤素，可以完成多卤代，但是卤代次数越多反应越慢，因此该反应可以控制单卤代。 反应活性取决于烯醇的亲核性，卤代次数越多，由于卤素的吸电子效应，烯醇的亲核性会降 低，反应更困难，因此可以控制单卤代。 酯化反应 羧酸可以和醇在酸催化下（通常需要加热）发生反应生成酯，这样的反应叫做酯化反应。 该反应高度可逆，因此反应过程往往需要通过除水来提高转化率，常见的除水方法有使 用浓硫酸等高度吸水性的酸脱水，或者如果反应物在水中溶解性不好也可以使用分水器等物 理手段除水。此反应绝对不能再水溶液中进行（在水溶液中由于水浓度很高，主要发生其逆 反应）。常用催化酸为浓硫酸、氯化氢（气体氯化氢，一定不能用盐酸） 。 如果酸和醇的价值差距很大（比如说在长线合成中，其一为自己合成了多部的珍贵的中 间产物，另一个为几块钱一瓶的廉价试剂），则使用较为便宜的做溶剂，保证极高的浓度以 拉动反应平衡，提高珍贵原料的产率。 酯化反应的常规机理 大多数的酯化反应采用加成-消除机理（酰基碳上的亲核取代反应大多是加成-消除机理， 学过的比如康尼查罗反应就是氢氧根取代了 H） 。结果上醇的烷氧基取代了酸的羟基。 ii，iii，iv 为四面体中间体，通常来说如果一个碳连接了一个羟基和另外至少一个高电负性 原子（O，F，N，Cl，Br，I，S）的结构是不稳定的，易脱水形成羰基（比如在醛酮一章中， 讲到大多数醛酮的水合反应是热力学不利的，平衡偏向醛酮一边）。因此，四面体中间体易 断裂，形成 C=O 键，在该反应中即中间体变成原料或者产物。 酯化反应的碳正离子机理 三级醇的酯化反应大多采取碳正离子机理，因为三级醇位阻很大，亲核性很弱，所以无 法进攻质子化的酸，但是三级醇容易形成三级碳正离子，所以可以形成碳正离子然后再由羧 酸进攻碳正离子完成酯化。这个反应可以算作质子化醇的 SN1 取代。 需要注意的是，羧酸作为亲核试剂时（这里的进攻碳正离子和上一个反应的进攻氢离子）， 几乎总是羰基氧进攻，因为由共振式可以看出，羰基氧是部分负电的，羟基氧是部分正电的。 酯化反应的酰基正离子机理 位阻很大的羧酸和小位阻的醇发生的酯化往往采取酰基正离子机理，羧酸的羟基被质子 化后离去，形成高度缺电子的酰基正离子，并且由于酰基正离子的碳是 sp 杂化直线型，遮 挡酰基碳的基团较少，会降低位阻（这叫做空助效应），这个酰基正离子亲电性非常强，因 此易被醇进攻发生酯化反应。（需要使用小位阻的醇是因为如果酸和醇位阻都很大，则无法 反应）。 注意这里为什么是酸的羟基被质子化，因为羰基被质子化之后无法被进攻，所以最终只 有羟基被质子化的能得到产物，因此在机理中只会体现出难质子化的羟基被质子化。 羟基酸的酯化 α-羟基酸易发生双分子酯化形成交酯 γ或者δ羟基酸易发生内酯化形成五元环/六元环内酯 其他的羟基酸不易形成内酯（只有能形成五六元环的才容易形成内酯），但是可以发生 聚合形成聚酯。 羧酸与氨（胺反应） 羧酸有酸性（一般的烷基羧酸 pka 大概为 5），胺有碱性（一般的氨/胺形成的盐 pka 大 概为 10），所以羧酸和氨可以生成羧酸铵盐，但是加热时易分解成酸和氨。 羧酸铵盐如果高温加热，会发生脱水得到酰胺，但是这个反应需要很高的温度，并且反 应可逆，在实验室合成中不适用，仅在工业中可以使用（谁也不愿意让自己的宝贝产物加热 到两三百度吧），再加热可以再脱水得到腈。 羧基的卤代反应 羧基可以与非金属卤化物类型的 Lewis 酸反应，完成羟基的卤代。 （把氯都换成溴的反应也行，不过没那么常用） 羧酸与碳负离子试剂的反应 碳负离子试剂具有非常非常强的碱性，因此会与羧酸先发生酸碱反应。格式试剂和羧酸 反应得到的羧酸卤镁盐难溶于 THF（四氢呋喃），因此无法继续反应。 锂试剂与羧酸反应得到羧酸锂盐，进一步可以加成反应得到偕二醇双负离子四面体，该 四面体在低温下稳定（锂试剂只能在低温下使用，不然一辈子都没法做实验了），会停留到 淬灭时，淬灭后得到醛酮（淬灭时烷基锂也没了）。 羧酸盐由于带有负电荷，缺电子性质大幅度降低，因此只有碳负离子这种极强的亲核试 剂才能加成。 羧酸的还原 羧酸可以被氢化铝锂、硼烷还原，得到醇。 羧酸先被氢化铝锂还原成醛，由于醛更缺电子，更容易被氢化铝锂进攻还原成醇，因此 反应无法停在醛，会进一步还原成醇。 乙硼烷还原时需要先 O 与 B 配位，因此越富电子越容易反应，羧酸比醛更富电子，所 以理论上这个反应能停留在醛，但是实际操作中非常难实现，通常还是会还原得到醇。硼烷 的还原活性顺序如下。 羧酸的脱羧 六元环过渡态机理 羧酸在特定条件下可以发生脱羧反应，脱去一个 CO2。 β为有双键（但是α位没有）的酸（比如β-羰基酸）在加热条件下可以以六元环过渡态脱 羧。 负离子脱羧机理 如果羧基连接强吸电子基团，在碱性条件下有可能发生羧基与α位碳碳键断裂，形成负 离子（或者也有可能是中性的）较稳定的离去集团，从而发生脱羧。 （三氯甲烷的 pka 大概是 17，跟水差不太多，因此三氯甲基负离子可以发生此类（类 似于 E1cb 的）消除反应） （对羟基苯酚质子化后可以离去苯酚，这个反应需要在酸性发生，苯酚的离去性很好， 这个反应是芳香亲电取代反应，主要在 16 章提及，如果没学的话暂时不需要掌握） 自由基脱羧机理 羧酸在电解条件下可以生成羧基自由基，进而脱羧成烷基自由基后偶联 烷基自由基也可以和别的自由基反应，得到不同产物，该反应产物很混乱，实用性较差 类似的部分氧化条件也可以生成羧基自由基进一步脱羧。 （四醋酸铅很便宜，有一定的工业价值） 反应完后三醋酸铅歧化为醋酸铅和四醋酸铅继续反应。 二元酸的脱水反应 二元酸在加热条件下可能脱水、脱羧、脱 CO，需要记住的是能形成五、六元环时就一 定要形成。 乙二酸脱 CO，丙二酸脱羧，丁二酸、戊二酸脱水形成环酸酐，己二酸、庚二酸脱水脱 羧，形成环酮。 羧酸的制备 羧酸可以由腈在酸/碱性加热下水解制备，需要浓强酸/强碱多煮几天，不是一个好的反 应。 （反应前体腈通常用卤代烃和 NaCN 的 SN2 反应制备，这个反应在实验室中也很不好， 大多数人都不敢用 NaCN） 羧酸在很强的碱的作用下（NaH 级别，常用 LDA）可以得到羧酸双负离子，类似于烯醇 负离子，并且α碳位置有非常强的亲核性，所以可以与卤代烃发生烷基化 羧酸也可以又碳负离子试剂加成 CO2 得到 通常使用格式试剂，因为锂试剂活性太高，过量的锂试剂会和羧酸锂盐发生进一步加成 反应。