De Maria- TUMORI MAMMELLA
Riparazione DNA in condizioni normali
In condizioni normali quando il dna viene riparato e ritorna integro, avviene una
rottura doppio strand , vengono processati sedi 5′ dei due filamenti, avviene uno
scambio degli strand che funzionano per la sintesi del dna , un taglio e una
replication degli strand per far si che si riformino .
Se esiste una mancanza o una mutazione di BRCA1 e BRCA2 (geni coinvolti nei
meccanismi di riparazione del dna nel caso si accumulino danni o errori durante la
replicazione cellulare),la conseguenza è un difetto nella riparazione del dna ,
causando alterazioni di sequenze ed accumulo di danni . I pazienti che presentano la
mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2, hanno più possibilità di sviluppare cancro alla
mammella o all’ovaio.Esistono i geni grandi che hanno 1863 amminoacidi e le
cellule 2418 amminoacidi. Quando avviene una rottura a doppio strand, si lega una
proteina p53(chiamata così a causa del suo peso molecolare di 53 kDa -kilodalton-)
BRCA come complesso, toglie la proteina e avviene il processamento a 5′ dello
strand, poi si lega una proteina chiamata RPA(replication protein A),il complesso
BRCA2 permette lo svolgimento della ricombinazione omologa: le proteine BRCA si
legano alle estremità danneggiate del Dna, disfano i due filamenti e, utilizzando
(come stampo) altri filamenti non danneggiati, li riparano. I geni BRCA1 e BRCA2
servono anche durante la mitosi, perché BRCA1 è importante per la formazione del
fuso mitotico, BRCA2 funziona da check point mitotico e utile nella citochinesi
(separazione del citoplasma , verso la fine della telofase mitotica ,quando rispettive
quantità di cromosomi vengono separate).
INSERIRE FOTO GRAFICO – fatto negli anni novanti, si illustrava la percentuale di
rischio quando si hanno delle varianti BRACA1 negli Ashkenazi(ebrei) comparato con
un controllo su una popolazione,svolto in America. Negli Ashkenazi si nota un rischio
minore di sviluppare un tumore alla mammella, perché le proteine sono talmente
grandi che possono essere inattivate delle posizioni che ne alterano la funzione o
riducono l’attività inibendola completamente. Dunque, la variante degli Ashkenazi è
meno patogenetiche di quelle della popolazione non Ashkenazi. Esistono,dunque,
dei database dove verificare la patogenicità di queste varianti.
I tumori metastatici ,utlizzando la terapia standard, radioterapie oppure inibitori di
PARP(che agiscono sulla riparazione del DNA) che garantiscono una possibilità di
sopravvivenza maggiore rispetto alla terapia standard. Gli inibitori di PARP agiscono
principalmente sul tumore all’ovaio. Nei pazienti che non presentano varianti la
chemioterapia agisce meglio,quelli con varianti o mutazione di BRCA , viene dato
inibitore di PARP insieme alla chemioterapia, dopo la chemioterapia viene
somministrato inibitore di PARP.
Spesso pazienti con tumore all’ovaio ricevono la terapia citoriduttiva (La
citoriduzione è la rimozione chirurgica, quanto più estesa possibile, di una massa
neoplastica che non può essere completamente tolta senza mettere a repentaglio la
vita del paziente), dove l’intervento chirurgico asporta la malattia visibile , si effettua
una peritonectomia, per togliere la quantità maggiore di tumore possibile. Dopo la
terapia,circa il 70% dei pazienti presenta una ricaduta entro il primo anno, perciò
sono stati trattati con una terapia con il carboplatino( agente chemioterapico
antineoplastico in grado di interferire con tutte le fasi del ciclo cellulare legandosi al
DNA attraverso la formazione di legami crociati tra filamenti complementari.).
Successivamente si effettua terapia di mantenimento. Queste terapie aiutano i
pazienti con BRCA1 E BRCA2.
TUMORE MAMMELLA SINTOMI
Il sintomo principale è percepire una massa fastidiosa, palpabile,dolore e perdita di
liquido dal capezzolo, cambiamento di forma della mammella o ispessimento o
cambiamento contorno mammella o del colore dell’areola(regione circoscritta che
si distingue per colore , dove è situato il capezzolo), più raramente secrezioni o
sanguinamento dal capezzolo. Il tumore si scopre facilmente grazie alla
mammografia. ( esame della mammella umana effettuato tramite una bassa dose di
raggi X).
Quando si osserva un vetrino, quando è presente una displasia(in patologia, l'errore
nello sviluppo formativo di un tessuto, di un organo, di un sistema organico, con
deviazione della forma definitiva normale) e un iperplasia , se è contenuta nel dotto
si parla di DCIS (Ductal carcinoma in situ) si intende un tumore in situ, significa che
le cellule che rivestono i dotti lattiferi del seno sono diventate cancerose, ma non si
sono diffuse nel tessuto mammario circostante, non hanno superato il dotto. È
importante vedere se nell’ambito dell’invasione ci sono strutture linfatiche o
vascolari, infiltrate da queste cellule, sarà in dubbio la formazione di metastasi nel
sistema circolatorio o linfatico.
Dunque, il processo avviene in questo modo: prima vi è un dotto normale, poi è
presente iperplasia , poi un’ atipia(variazione morfologica o funzionale) con
iperplasia , si forma il carcinoma ductale in situ che può avere microinvasioni o più
pronunciate e coinvolge strutture vascolari o linfatiche.
FOTO BIOPSIA
La stessa cosa succede nell’ovulo, si può avere un DCIS in situ o infiltrante che ha
superato l’ovulo.
FOTO STRUTTURE VASCOLARI E LINFATICHE
Se si ha un tumore, prima dell’operazione, si inietta una sostanza radioattiva in
prossimità del tumore, che allarma i linfonodi sentinella , che sono i primi a
raccogliere i vasi linfatici provenienti dal tumore. Si chiama “sentinella” perché è il
primo linfonodo ad essere interessato da una possibile metastasi: è un campanello
d'allerta per capire se c'è stata un'eventuale diffusione del tumore. Nel nostro corpo
ci sono più stazioni linfatiche con diverse localizzazioni. Per sapere se il tumore è
arrivato ai vasi linfatici, sono rimossi i linfonodi sentinella, vengono analizzati e se vi
sono metastasi si tolgono altri linfonodi; se sono microinvasioni,non serve toglierli,
poiché non sarebbe possibile senza questi ultimi drenare le sostanze di scarto
causando gonfiore ed una serie di problemi(dolore, bruciore, rigidità e riduzione del
movimento; perdita della sensazione, formicolio)
TECNICHE CHIRURGICHE PER TUMORE MAMMELLA
Per il tumore alla mammella, prima si faceva sempre la mastectomia totale , ora
invece si vuole ridurre l’approccio aggressivo, usando la quadrantectomia(è un
intervento chirurgico che consiste nella rimozione di una porzione di mammella
comprendente una neoplasia) e ora la lumpectomia (a volte nota come tilectomia,
mastectomia parziale, resezione segmentale del seno o vasta escissione locale del
seno . Si effettua poi, radioterapia, o chemioterapia seguita da terapia ormonale.
GRADO ISTOLOGICO TUMORE MAMMELLA
Il grado – G1, G2 e G3 – di differenziazione cellulare indica quanto la cellula tumorale
sia simile alle cellule sane. In generale, le cellule del nostro corpo si differenziano per
svolgere attività diverse; nel tumore, la cellula sana si modifica diventando cellula
tumorale.
Un tumore scarsamente differenziato ha in genere una prognosi sfavorevole.
• G1 - carcinoma ben differenziato, poco aggressivo, 75 %del tumore presenta
strutture ghiandolari
• G2 - carcinoma moderatamente differenziato, 10-75% strutture ghiandolari
• G3 - carcinoma scarsamente differenziato, aggressivo, meno 10 % strutture
ghiandolari,aumentano le figure mitotiche
I tumori possono essere:
- basali : più indifferenziati e aggressivi
-luminali: trattati con terapia ormonale, o chemioterapia dopo l’intervento perché
hanno meno recettori ormonali e sono più aggressivi.
Una volta si usava rimuovere l’ovaio, poi grazie ai farmaci , ora si può bloccare la
funzione ovarica utilizzando agonisti dell’ormone che rilascia gonadotropine, detti
anche agonisti dell’ormone che rilascia ormone luteinizzante. Agiscono in maniera
continua, garantiscono un blocco, eliminato il normale feedback, si ha una riduzione
nella produzione di estrogeni e androgeni. Quando le donne sono in menopausa, si
utilizzano gli inibitori dell’aromatasi che impediscono la produzione degli estrogeni
bloccando l'azione dell'enzima aromatasi indispensabile per la sintesi degli estrogeni
a partire dagli ormoni sessuali maschili (androgeni), i quali vengono prodotti dalla
corteccia surrenale anche nelle donne.
Ci sono diversi inibitori come l’anastrazolo e letrozolo che agiscono come
inattivatori temporanei, mentre l’exemestane ha un effetto inibitorio permanente.
Ci sono farmaci chiamati Selective receptor modulator, che sono gli antagonisti dei
recettori dell’estrogeno, il tamoxifene, per esempio, blocca l’estrogeno a livello del
tessuto mammario e agisce da agonista nell’utero e nell’osso. Altri farmaci come il
Fulvestrant che non hanno un effetto agonista, blocca tutti i recettori.
Foto- in bianco sono gli effetti positivi, circoscritti dal cerchio blu sono quelli con
effetti negativi , il tamoxifene , ad esempio, è positivo , agisce in aiuto delle ossa e
del fegato. Effetti positivi sulle ossa, colesterolo. la terapia il carcinoma della
mammella ha effetti negativi sui vasi aumentando rischio di trombosi.
Esistono due recettori dell’estrogeno alfa e beta: quello alfa è più cattivo, più
associato alla sopravvivenza dei tumori. Hanno specifiche funzioni: proliferativa e
riproduttiva per gli alfa (concentrati nell’ipotalamo, nella mammella e nell’apparato
genitale); riparativa e anti proliferativa per i beta (ubiquitari, ossia distribuiti in tutto
l’organismo); Ci sono delle zone dove Domain AB è in grado di attivare geni senza
presenza di estrogeni.
A DNA-binding domain,( proteina in grado di instaurare legami con il dna,permette
di rompere il doppio filamento del DNA in corrispondenza di specifiche sequenze) è
importante perché si lega al dna e estrogen responsive element(attivare processi
trascrizionali ed eventi di segnalazione che determinano il controllo dell'espressione
genica) in risposta all’estradiolo.
Gli estrogeni entrano nella cellula, legano il recettore legato allo chaperone , vi è una
fosforilazione ad opera di una chinasi e i recettori fosforilati entrano nel nucleo e vi è
una fosforilazione ad opera di ciclina 341. I recettori si legano a quesi siti governati
da sp1 e p1 (fattori di trascrizione). Vi è un legame con la proteina fosforilata spictu e
avviene la degradazione nel proteosoma del recettore dell’estrogeno.
Da una parte si possono bloccare con terapie endocrine gli estrogeni e i recettori o
usare inibitori che hanno sviluppato cicline chinasi dipendenti che inibiscono
l’attivazione di cicline , utilizzati nei tumori per ausilio nei tumori metastatici.