Uji Coba Acak Penggunaan Levodopa
Secara Awal atau Tertunda pada Penyakit Parkinson
C.V.M. Verschuur, S.R. Suwijn, J.A. Boel, B. Post, B.R. Bloem, J.J. van Hilten, T. van Laar, G. Tissingh, A.G. Munts,
G. Deuschl, A.E. Lang, M.G.W. Dijkgraaf, R.J. de Haan, and R.M.A. de Bie, for the LEAP Study Group*
ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Levodopa adalah pengobatan utama untuk gejala penyakit Parkinson. Menentukan apakah levodopa
juga memiliki efek untuk memodifikasi penyakit dapat memberikan petunjuk kapan dalam perjalanan
penyakit pengobatan dengan obat ini harus dimulai.
METODE
Dalam uji coba multisenter, tersamar ganda, terkontrol plasebo, secara awal atau tertunda, kami
secara acak menilai pasien dengan penyakit Parkinson awal untuk menerima levodopa (100 mg tiga
kali sehari) dalam kombinasi dengan carbidopa (25 mg tiga kali sehari) selama 80 minggu (kelompok
mulai awal) atau plasebo selama 40 minggu diikuti oleh levodopa dalam kombinasi dengan karbidopa
selama 40 minggu (kelompok mulai tertunda). Hasil utama adalah perbedaan perubahan nilai ratarata antara kelompok dari awal ke minggu 80 dalam skor total pada Skala Penilaian Penyakit Parkinson
(UPDRS; Skor berkisar antara 0 hingga 176, dengan skor yang lebih tinggi menandakan penyakit yang
lebih parah). Analisis sekunder mencakup perkembangan gejala penyakit, yang diukur dengan skor
UPDRS, antara minggu 4 dan 40 dan noninferiority dari inisiasi awal pengobatan ke inisiasi tertunda
antara minggu 44 dan 80, dengan nilai margin noninferiority 0,055 per minggu.
HASIL
Sebanyak 445 pasien dinilai secara acak: 222 untuk kelompok mulai awal dan 223 untuk kelompok
mulai tertunda. Nilai rata-rata (± SD) UPDRS pada awal adalah 28,1 ± 11,4 pada kelompok mulai awal
dan 29,3 ± 12,1 pada kelompok mulai tertunda. Perubahan dalam skor UPDRS dari awal ke minggu 80
masing-masing adalah -1.0 ± 13.1 dan −2.0 ± 13.0 poin, (perbedaan, 1.0; interval kepercayaan 95%
[CI], .51.5 ke 3.5; P = 0.44); Tidak didapatkan adanya perbedaan antara kelompok yang signifikan pada
minggu ke-80 menyiratkan bahwa levodopa tidak memiliki efek modifikasi penyakit. Antara minggu 4
dan 40, tingkat perkembangan gejala, yang diukur dengan nilai UPDRS per minggu, adalah 0,04 ± 0,23
pada kelompok mulai awal dan 0,06 ± 0,34 pada kelompok mulai tertunda (perbedaan -0.02; interval
kepercayaan 95%, -0,07 hingga 0,03). Tingkat kesesuaian antara minggu 44 dan 80 adalah 0,10 ± 0,25
dan 0,03 ± 0,28 (perbedaan, 0,07; interval kepercayaan dua sisi 90%, 0,03 hingga 0,10); perbedaan
dalam tingkat perkembangan antara minggu 44 dan 80 tidak memenuhi kriteria untuk noninferiority
penerimaan awal levodopa untuk tertunda. Tingkat diskinesia dan fluktuasi terkait levodopa dalam
respon motorik tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok.
KESIMPULAN
Diantara pasien dengan penyakit Parkinson awal yang dievaluasi selama 80 minggu, pengobatan
dengan levodopa dalam kombinasi dengan carbidopa tidak memiliki efek modifikasi penyakit. (Didanai
oleh Organisasi Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Belanda dan lainnya; Nomor Percobaan
Terkendali LEAP Saat Ini, ISRCTN30518857.)
Pengobatan utama untuk penyakit Parkinson adalah prekursor dopamin, levodopa. Dokter
dapat menunda awal pemakaian levodopa karena berbagai alasan, termasuk kekhawatiran tentang
induksi diskinesia. Namun, hampir semua pasien akhirnya menerima levodopa untuk mengendalikan
gejala motorik. Dalam uji coba Penggunaan Terapi Levodopa Awal atau tertunda pada penyakit
Parkinson (ELLDOPA) sebelumnya, hasil yang dilaporkan dalam Jurnal sebelumnya, pasien dengan
penyakit Parkinson awal menerima levodopa atau plasebo, dan setelah 40 minggu regimen percobaan
dihentikan. Dua minggu setelah penghentian rejimen, kondisi pasien yang menerima levodopa tidak
mengalami perburukan ke tingkat yang sama dengan pasien yang menerima plasebo, yang
menunjukkan bahwa levodopa memperlambat perkembangan penyakit Parkinson atau bahwa obat
tersebut telah memiliki efek yang berkepanjangan pada gejala penyakit yang diinterprestasikan
dengan perbaikan penyakit yang mendasarinya. Berbeda dengan hasil klinis ini, data neuroimaging
dari percobaan itu menunjukkan bahwa levodopa memiliki efek merugikan mempercepat hilangnya
terminal saraf dopamin atau memodifikasi transporter dopamin di dtriatal. Oleh karena itu, apakah
levodopa memiliki efek pada perkembangan Parkinson penyakit di luar manfaat langsungnya
sehubungan dengan gejala masih belum diketahui.
Salah satu metode untuk memisahkan kemungkinan efek modifikasi levodopa dari efek pada
gejala adalah dengan melakukan uji coba mulai tertunda dalam dua fase. Selama fase 1, pasien
menerima obat aktif atau plasebo. Perbedaan antara kelompok-kelompok pada akhir fase ini mungkin
merupakan akibat dari efek pada gejala, efek modifikasi penyakit, atau keduanya. Selama fase 2,
kedua kelompok menerima obat aktif, dan perbedaan yang persisten antara kelompok pada akhir fase
ini dianggap dapat dijelaskan oleh efek modifikasi penyakit karena efek obat pada gejala pada waktu
itu sama di kedua kelompok. Di sini, kami melaporkan hasil uji coba Levodopa dengan mulai tertunda
pada penyakit Parkinson awal (LEAP), yang mengevaluasi apakah levodopa memiliki efek modifikasi
penyakit pada pasien dengan penyakit Parkinson awal yang memiliki cukup ketidakmampuan untuk
menjamin penatalaksanaan dengan obat antiparkinson. .
METODE
PENGAWASAN PERCOBAAN
Ini adalah uji coba multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, mulai tertunda. Pasien
diambil dari 50 rumah sakit komunitas dan 7 rumah sakit akademik di Belanda. Desain percobaan telah
dipublikasikan sebelumnya. Protokol, yang telah disetujui oleh komite etika di Universitas Pusat
Kesehatan Amsterdam di Belanda, tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org.
Percobaan dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki. Pemantauan uji coba dan
pengelolaan data dilakukan sesuai dengan Konferensi Internasional tentang Harmonisasi Pedoman
Praktek Klinis yang Baik. Tablet kombinasi levodopa (100 mg) dan carbidopa (25 mg) dan tablet
plasebo yang sesuai diproduksi oleh dan dikirim ke pasien yang berpartisipasi oleh ACE
Pharmaceuticals (Zeewolde, Belanda), yang tidak memiliki peran lain dalam uji coba, termasuk dalam
desain atau pelaksanaan uji coba, analisis data, atau persiapan naskah. Para penulis menjamin
keakuratan dan kelengkapan data serta analisis dan untuk kesetiaan uji coba terhadap protokol.
Semua pasien memberikan persetujuan tertulis. Tidak ada keterlibatan industri dalam percobaan.
PASIEN
Pasien memenuhi syarat untuk pendaftaran jika mereka telah didiagnosis penyakit Parkinson dalam 2
tahun sebelumnya dari ahli saraf berpengalaman yang mendiagnosis berdasarkan kriteria klinis
standar, jika mereka memiliki ketidakmampuan yang cukup untuk penatalaksanaan pengobatan
dengan obat antiparkinson, jika mereka berusia 30 tahun atau lebih, dan jika mereka memiliki harapan
hidup lebih dari 2 tahun. Pasien yang telah diobati sebelumnya dengan obat antiparkinson (misalnya,
Levodopa, agonis dopamin, penghambat monoamine oksidase B, penghambat catechol Omethyltransferase, atau amantadine) dikeluarkan. Pasien juga dikeluarkan jika gejala yang paling
menonjol adalah tremor, seperti tremor istirahat parah yang terjadi hampir terus menerus atau
mengakibatkan kecacatan; jika mereka menderita demensia; dan jika mereka memiliki gambaran yang
menunjukkan parkinsonisme atipikal atau sekunder.
PROSEDUR UJI COBA
Setelah penilaian awal, pasien secara acak, dalam rasio 1: 1 oleh program komputer pusat berbasis
web, untuk menerima levodopa oral (100 mg tiga kali per hari) dalam kombinasi dengan carbidopa
oral (25 mg tiga kali per hari) selama 80 minggu (kelompok mulai awal) atau menerima plasebo tiga
kali per hari selama 40 minggu diikuti oleh levodopa oral (100 mg tiga kali per hari) dalam kombinasi
dengan oral carbidopa (25 mg tiga kali sehari) selama 40 minggu (kelompok mulai tertunda).
Pengacakan dikelompokkan berdasarkan jenis rumah sakit (akademik vs rumah sakit komunitas), usia
(<65 vs ≥65 tahun), dan durasi gejala (<0,5 vs ≥ 0,5 tahun) dan dilakukan dengan menggunakan blok
variabel yang diijinkan , dengan ukuran blok mulai dari dua hingga delapan pasien. Selama fase 1, 40
minggu pertama percobaan, pasien menerima levodopa atau plasebo. Selama fase 2, 40 minggu
kedua, pasien di kedua kelompok percobaan menerima levodopa. Jika terjadi perburukan yang
melibatkan kegiatan hidup sehari-hari selama 40 minggu pertama dan dokter menentukan bahwa
pengobatan untuk perburukan harus diberikan, pasien beralih dari pengobatan tersamar fase 1
(levodopa pada kelompok mulai awal dan plasebo di kelompok mulai tertunda) untuk membuka label
levodopa pada sisa fase 1. Jika skenario seperti itu terjadi pada pasien dalam kelompok mulai awal,
pasien terus menerima levodopa dosis yang sama. Kerahasiaan dari penilaian pengobatan awal
dipertahankan untuk pasien dan peneliti. Penilaian dilakukan oleh perawat penelitian terlatih pada
awal dan pada minggu ke 4, 22, 40, 44, 56, 68, dan 80.
HASIL
Hasil utama adalah perbedaan antara kelompok mulai-awal dan kelompok mulai tertunda pada
perubahan rata-rata dari awal ke minggu 80 dalam skor total pada Skala Penilaian Parkinson (UPDRS)
Unified Parkinson. UPDRS mencakup subskala fungsi mental, aktivitas hidup sehari-hari, dan fungsi
motorik; skor total pada rentang skala dari 0 hingga 176, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
penyakit yang lebih parah. Hasil sekunder utama adalah perkembangan gejala antara minggu 4 dan
40 dan antara minggu 44 dan 80, yang diukur dengan skor UPDRS. Hasil sekunder tambahan pada 80
minggu adalah kecacatan yang dinilai dengan Academic Medical Center Linear Disability Score (ALDS;
skor berkisar dari 0 hingga 100, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan kecacatan yang lebih
besar), gangguan kognitif yang dinilai oleh Pemeriksaan Mini-Mental State (MMSE) ; skor berkisar dari
0 hingga 30, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan gangguan kognitif yang lebih besar), depresi
yang dinilai oleh Beck Depression Inventory II (BDI-II; skor berkisar dari 0 hingga 63, dengan skor yang
lebih tinggi menunjukkan gejala depresi yang lebih parah), dan kualitas hidup terkait penyakit
sebagaimana dinilai oleh Parkinson's Disease Questionnaire-39 (PDQ-39; skor berkisar dari 0 hingga
100, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup terkait penyakit yang lebih rendah).
Hasil pada waktu lain dijelaskan dalam protokol. Selain itu, kami menilai jumlah pasien yang menerima
pengobatan antiparkinson tambahan, jumlah pasien yang mengalami komplikasi pengobatan
termasuk diskinesia dan fluktuasi respon motorik terkait levodopa, dan jenis, kejadian, sertaa durasi
efek samping.
ANALISIS STATISTIK
Atas dasar hasil uji coba ELLDOPA, kami mengantisipasi perbedaan rata-rata (± SD) antara
kelompok 4 ± 13 poin pada UPDRS dalam hasil utama yang mendukung kelompok mulai awal.
Besarnya perbedaan ini telah dianggap relevan secara klinis. Kami menghitung bahwa keterlibatan
167 pasien dalam setiap kelompok akan memberikan uji coba dengan kekuatan 80% untuk mendeteksi
perbedaan dalam skor rata-rata UPDRS 4 poin, menggunakan uji-t Student pada alpha dua sisi. tingkat
0,05. Dengan asumsi drop out 25%, kami berencana untuk menyertakan 223 pasien dalam setiap
kelompok uji coba.
Data dianalisis sesuai dengan prinsip intention-to-treat. Pasien yang melanjutkan untuk
menerima pengobatan fase 2 sebelum minggu ke-40 sebagai akibat dari kebutuhan untuk
mengendalikan gejala dimasukkan dalam kelompok dimana mereka telah dinilai secara acak.
Analisis utama adalah perbandingan hasil utama antara kedua kelompok uji coba. pada
minggu 80. Pertama, perbedaan perubahan rata-rata antara kelompok dalam dari awal ke minggu 80
pada total skor UPDRS dianalisis dengan menggunakan uji-t Student. Kedua, skor UPDRS pada 80
minggu dinilai dengan menggunakan analisis model kovarians, dengan memperhitungkan skor awal
UPDRS. Kami menggunakan analisis model campuran linier, imputasi ganda berbasis model, dan
analisis per-protokol untuk mengevaluasi kekuatan hasil dan untuk mengatasi masalah data yang
hilang. Pasien dikeluarkan dari analisis per-protokol jika mereka telah menerima obat antiparkinson
tambahan (misalnya, pasien yang menerima pengobatan fase 2 selama 40 minggu pertama
percobaan), jika mereka belum menerima pengobatan yang tepat atau dosis pengobatan yang benar,
atau jika mereka tidak memiliki penilaian pada awal, minggu ke 4, minggu ke 40, minggu ke 44, atau
minggu 80.
Analisis sekunder utama adalah perbandingan perkembangan gejala antara minggu 4 dan 40
(fase 1) dan antara minggu 44 dan 80 (fase 2); model efek-acak digunakan untuk menjelaskan
pengukuran berulang pada pasien. Perkembangan gejala diukur berdasarkan perubahan mingguan
dalam skor rata-rata UPDRS. Kami menggunakan pengukuran pada minggu ke 4, 22, dan 40 dan
pengukuran pada minggu ke 44, 56, 68, dan 80 untuk memperkirakan perbedaan dalam laju
perkembangan antara kedua kelompok percobaan. Jika perkembangan ditemukan terjadi lebih cepat
pada kelompok mulai tertunda daripada pada kelompok mulai awal selama fase 1, tetapi noninferiority kelompok mulai awal ke kelompok mulai-tertunda sehubungan dengan tingkat
perkembangan tidak ditunjukkan selama fase 2, temuan ini harus diinterprestasikan menunjukkan
efek levodopa hanya pada gejala, tanpa efek modifikasi penyakit. Kami menggunakan tes
noninferiority hanya untuk analisis laju perkembangan selama fase 2. Margin noninferiority 0,055 pada
UPDRS, yang mewakili 2 poin UPDRS selama periode 36 minggu, ditentukan sebelumnya.
Noninferiority untuk fase 2 dinilai dengan menggunakan interval kepercayaan 90% dua sisi (95%
interval kepercayaan satu sisi). Tingkat perkembangan antara minggu 4 dan 40 dan antara minggu 44
dan 80 juga dianalisis dengan menggunakan pendekatan per-protokol dengan data dari pasien yang
memiliki skor UPDRS di skor kuartil tertinggi pada awal dan yang juga patuh pada protokol percobaan.
Tidak ada rencana untuk koreksi pada beberapa perbandingan hasil sekunder; hasil ini disajikan
sebagai estimasi titik dengan interval kepercayaan 95% yang tidak disesuaikan, tanpa nilai P.
Kami juga menganalisis perbedaan antara kelompok dalam skor rata-rata pada UPDRS pada
80 minggu dalam subkelompok yang ditentukan ditentukan berdasarkan jenis rumah sakit, usia, dan
durasi penyakit. Untuk perbandingan hasil lainnya (ALDS, MMSE, BDI-II, dan PDQ-39), kami
menggunakan statistik parametrik dan nonparametrik yang sesuai; perinciannya disediakan dalam
Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org. Nilai P dua sisi kurang dari 0,05 dianggap mengindikasikan
signifikansi statistik. Analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SPSS, versi 24.
HASIL
PASIEN
Dari Agustus 2011 hingga Mei 2016, total 446 pasien terdaftar. Satu pasien menarik diri dari percobaan
sebelum penilaian awal. Dengan demikian, 445 pasien menjalani pengacakan: 222 pasien secara acak
dinilai untuk kelompok mulai-awal dan 223 untuk kelompok mulai tertunda (Gambar 1). Sebanyak 207
pasien dalam kelompok mulai awal dan 210 pasien dalam kelompok mulai tertunda menyelesaikan uji
coba 80 minggu. Karena kebutuhan untuk menghilangkan gejala, 87 pasien dalam kelompok yang
terlambat mulai melanjutkan untuk menerima obat percobaan fase 2 (levodopa) sebelum minggu 40,
dan 24 pasien dalam kelompok awal mulai melanjutkan untuk membuka label pengobatan dengan
dosis levodopa yang sama. Karakteristik demografi dan klinis dari kedua kelompok adalah serupa pada
awal, dengan nilai rata-rata (± SD) UPDRS 28,1 ± 11,4 pada kelompok mulai awal dan 29,3 ± 12,1 pada
kelompok mulai tertunda (Tabel 1). Sebelum evaluasi terpenuhinya syarat untuk keterlibatan, 98
pasien (22%) telah menjalani pencitraan transporter dopamin, yang mengkonfirmasi degenerasi
neuron substantia nigra.
HASIL
Hasil utama perbedaan antar kelompok dalam perubahan rata-rata dari awal ke minggu 80
dalam skor total pada UPDRS tidak signifikan. Perubahan rata-rata adalah -1.0 ± 13.1 poin dalam
kelompok mulai awal dan −2.0 ± 13.0 poin pada kelompok mulai tertunda, dengan penurunan poin
yang menandakan perbaikan; perbedaan antara kelompok adalah 1,0 poin (interval kepercayaan 95%
[CI], −1,5 hingga 3,5; P = 0,44). Analisis yang disesuaikan untuk skor awal pada UPDRS juga
menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pada 80 minggu (perbedaan, 0,6
poin; 95% CI, .81,8 hingga 3,0; P = 0,60). Perubahan dalam skor UPDRS dari baseline ke minggu 40
adalah .13.1 ± 10.2 pada kelompok mulai awal dan 2.0 ± 12.3 pada kelompok mulai tertunda
(perbedaan, −5.1 poin; 95% CI, −7.2 hingga −2.9), mendukung kelompok mulai awal dan
menggambarkan efek levodopa pada gejala penyakit. Perkiraan laju perkembangan gejala (perubahan
rata-rata per minggu dalam skor total UPDRS) antara minggu 4 dan 40 (fase 1) tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan antara kelompok mulai awal (0,04 ± 0,23 poin per minggu) dan kelompok
mulai tertunda (0,06 ± 0,34 poin per minggu) (perkiraan perbedaan, -0.02 poin; 95% CI, −0,07 hingga
0.03). Perkiraan tingkat perubahan antara minggu 44 dan 80 (fase 2) adalah 0,10 ± 0,25 poin per
minggu pada kelompok mulai awal dibandingkan dengan 0,03 ± 0,28 poin per minggu pada kelompok
mulai tertunda (perkiraan perbedaan, 0,07 poin ; 90% CI, 0,03-0,10), yang tidak memenuhi kriteria
untuk noninferiority penerimaan awal levodopa terhadap penerimaan tertunda. Hasil analisis perprotokol menunjukkan pola yang mirip dengan analisis intention-to-treat (Tabel S3 dan S4 dalam
Lampiran Tambahan). Pada 80 minggu, estimasi titik dan interval kepercayaan menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam skor ALDS, MMSE, BDI-II, dan PDQ-39 (Tabel
2). Gambar 2 menunjukkan skor UPDRS dan PDQ-39 dari kedua kelompok selama percobaan.
Selama 40 minggu pertama percobaan, kejadian mual lebih tinggi pada kelompok yang mulai
lebih awal dibandingkan kelompok yang mulai tertunda (23,0% vs 14,3%, P = 0,02) (Tabel 3). Pada 80
minggu, persentase pasien dengan komplikasi motorik, termasuk diskinesia dan fluktuasi respons
motorik, tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (Tabel S5 dalam Lampiran
Tambahan). Hasil dari hasil sekunder lainnya ditunjukkan dalam Lampiran Tambahan.
DISKUSI
Percobaan acak ini menunjukkan efek levodopa pada gejala penyakit Parkinson dalam 40
minggu pertama percobaan (fase terkontrol plasebo percobaan) tetapi tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam skor UPDRS pada minggu ke 80 (dengan semua pasien menerima perawatan aktif dari
minggu ke 40), yang menunjukkan bahwa keparahan gejala parkinson pada akhir percobaan tidak
berbeda secara signifikan antara pasien yang menerima inisiasi awal obat dan mereka yang menerima
inisiasi tertunda. Temuan ini menyiratkan bahwa levodopa tidak memiliki efek modifikasi penyakit
pada penyakit Parkinson selama masa percobaan. Analisis yang ditentukan sebelumnya dari laju
perkembangan gejala pada bagian kedua percobaan, yang tidak menunjukkan noninferiority dari mulai
awal ke mulai tertunda, mendukung kesimpulan ini. Selama 40 minggu pertama percobaan, mual lebih
umum di antara pasien yang menerima levodopa daripada di antara mereka yang menerima plasebo,
tetapi kejadian efek samping lainnya, terutama diskinesia dan fluktuasi motor terkait levodopa, tidak
berbeda secara signifikan. antara kedua kelompok.
Salah satu interpretasi hasil analisis noninferiority selama fase 2 percobaan, di mana kedua
kelompok terpapar levodopa dan saat tingkat perubahan dalam skor UPDRS lebih cepat pada
kelompok mulai awal daripada kelompok mulai tertunda, adalah bahwa perkembangan penyakit lebih
cepat pada kelompok mulai awal. Namun, kurangnya perbedaan antara kelompok pada minggu 80
menjadikan lebih mungkin bahwa tingkat perkembangan berbeda karena efek obat pada gejala
penyakit belum sepenuhnya bertambah pada kelompok yang mulai tertunda pada minggu ke-44.
Kemiringan perkembangan UPDRS serupa pada kedua kelompok mulai minggu ke 56 (Gambar 2), yang
juga mendukung hipotesis yang terakhir.
Dosis levodopa (100 mg tiga kali per hari) dalam kombinasi dengan karbidopa (25 mg tiga kali
per hari) yang digunakan dalam uji coba dipilih sebagai kompromi antara dosis yang lebih tinggi, yang
dikaitkan dengan risiko efek samping yang lebih besar, dan dosis yang lebih rendah dan kurang efektif.
Dalam uji coba ELLDOPA, levodopa dengan dosis 100 mg tiga kali sehari dalam kombinasi dengan
karbidopa dengan dosis 25 mg tiga kali sehari berada di tengah kisaran tiga dosis yang diuji. Pilihan 40
minggu sebagai durasi setiap fase adalah hasil dari dua pertimbangan. Pertama, fase 1 harus cukup
lama untuk memungkinkan efek modifikasi penyakit dari obat aktif menjadi jelas dalam uji coba.
Dalam uji coba terkontrol plasebo sebelumnya yang tertunda yang mengevaluasi penyakit Parkinson
awal, durasi fase 1 adalah 26 hingga 40 minggu. Kedua, durasi fase 2 harus cukup lama untuk
pengobatan untuk sepenuhnya memberikan efek pada gejala pada kelompok mulai tertunda tetapi
tidak bisa terlalu lama sehingga sebagian besar pasien diharapkan membutuhkan pengobatan
tambahan untuk gejala. Selama fase 1 percobaan (40 minggu pertama), 39% pasien dalam kelompok
mulai tertunda melanjutkan untuk menerima obat percobaan fase 2 (levodopa), dan 11% pada
kelompok awal mulai melanjutkan pengobatan label terbuka dengan dosis levodopa yang sama. Hal
ini menghasilkan waktu rata-rata yang relatif lebih singkat bahwa pengobatan dengan levodopa
mungkin dapat memberikan efek modifikasi penyakit pada kelompok mulai awal daripada pada
kelompok mulai tertunda. Namun, hasil analisis per-protokol, yang beralih ke levodopa, mirip dengan
hasil analisis intention-to-treat.
Pada pasien dengan penyakit Parkinson awal, diagnosis klinis mungkin tidak tepat pada hingga
15% dari pasien. Neuroimaging konfirmasi transporter dopamin bukanlah prasyarat untuk
berpartisipasi dalam percobaan. Namun, 22% dari seluruh kohort telah menjalani pencitraan
transporter dopamin, mengkonfirmasi penurunan neuron substantia nigra, sebelum evaluasi untuk
kelayakan.
Kami menyimpulkan bahwa pengobatan dengan levodopa dengan dosis 100 mg tiga kali per
hari dalam kombinasi dengan karbidopa dengan dosis 25 mg tiga kali per hari tidak memiliki efek
modifikasi penyakit, baik menguntungkan atau merugikan, pada penyakit Parkinson awal di antara
pasien yang dievaluasi selama 80 minggu. Apakah dosis obat yang lebih tinggi, periode pemberian
yang lebih lama, atau inisiasi obat pada tahap selanjutnya dari penyakit dapat mengubah arah
penyakit Parkinson memerlukan evaluasi dalam uji coba di masa depan.