28.03.2014
HORMONLAR
Hormon
Biyokimyası
Prof.Dr.Dildar Konukoğlu
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
• Mikromolar konsantrasyonda etkili, kimyasal,
intersellüler habercilerdir.
• İki veya daha fazla hücre arasında bilgi taşıyan
kimyasal maddelerdir
• Endokrin bezlerin spesifik hücreleri tarafından
sentez edilir
• Spesifiteleri reseptörlerinin varlığına bağlıdır
28.03.2014
Hormonların yapıları
Hormonların etkileri
•
•
•
•




Endokrin etki
Parakrin
Otokrin
Ekzokrin
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Amino asit türevi hormonlar
Peptit ve protein hormonlar
Lipit yapılı hormonlar
Yağ asidi türevi hormonlar
28.03.2014
Hormon
T3, T4
• Adrenal medulla
Adrenalin (E)
Noradrenalin (NE)
Serotonin
Dopamin
• Epifiz
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Steroid hormonlar
Amino asit yapılı hormonlar
Kaynak
• Tiroid
DİLDAR KONUKOĞLU
Kaynak
Adrenal korteks
Overler
Testis
Böbrek
Hormon
Glukokortikoidler
Mineralokortikoidler
Androjenler
Östrojenler
Progesteron,
Androjenler (Testosteron)
D vitamini
Melatonin
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
1
28.03.2014
Diğer hormonlar
Yağ asidi türevi
hormonlar
Eikosanoidler
Prostaglandinler
Tromboksanlar
Lökotrienler
Retinoik asit
Nitrik oksit
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Peptit /protein yapılı hormonlar
• Hipotalamus hormonları; GnRH, GHRH vb
• Hipofiz hormonları: Büyüme H, prolaktin,
FSH,TSH,LH, ACTH vb.
• Pankreas Hormonları; İnsulin, glukagan vb
• Paratiroid hormon,
• GİS hormonları; sekretin, gastrin, kolesistokinin
vb
28.03.2014
Hormonların salgılanması
HORMONLARIN SENTEZİ
Hormonlar iki mekanizma :
1.Ribozomal sentez
Peptit , protein yapılı
Preprohormon→ Prohormon → Hormon
2.Enzimatik sentez
Amino asit türevi hormonlar,
 Triptofan: Serotonin, Melatonin
 Tirozin; Dopamin, epinefrin, norepinefrin, T3,T4
 Arginin; Nitrik oksit
Steroid hormonlar ; Kolesterolden
Eikosanoidler ; Araşidonik asit
 Retinoik asit: Beta karoten → retinol →
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
HORMON SALINIMI; Diurnal varyasyon
Kortizol ve diğer adrenal steroidler, katekolamin, Renin , aldosteron TSH,
insulin ve glukoz tolerans düzeyi sabah en yüksek .
GFR , renin sekresyonu ile ters orantılıdır.
BH uyku ile en yüksek düzeye çıkar.
Gastrin, osteokalsin, paratiroit hormonu ve prolaktin düzeyleri öğleden
sonra ve akşam yüksektirler.
Sodyum, potasyum, fosfat gibi çoğu elektrolitin idrarla atılımı da
sirkadiyen varyasyon gösterir .
FSH ve erkeklerdeki LH’ın sirkadiyen değişimi yoktur, ancak testosteron
gece %20‐40 oranında artar.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
• Bazı hormonlar depolanır
•
Peptit/protein yapılı; tiroid hormonları;
katekolaminler
• Bazı hormonlar depolanmaz; Steroid yapılı
hormonlar
•
Basit diffuz
/ Ekzositoz
Steroid hormonlar / İnsulin, glukogon ,parat H,
Tiroid Hormon
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Cerrahi girişim ve anestezinin yarattığı strese
hormonal yanıt
Vazopressin
Katekolamin
RAA
ACTH
Kortizol
GH
Prolaktin salgılamasında artış
Sempatik hiperaktivite
İnsülin salgılamasında azalma
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
2
28.03.2014
Hormonların salgılanmalarının düzenlenmesi
1.
Sinir sistemi
2.
Negatif ve pozitif feedback mekanizmalar
3.
Vücut sıvılarının komposizyonlarındaki değişiklikler
Salınım devamlı olmayıp,
pulslar halinde olur.
Hipotalamus
CRH
Hipofiz ön bezi
ACTH
Salgı bezleri
Kortizol
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Vücut sıvılarının komposizyonlarındaki
Hormon salgılanmasının kandaki
kimyasal maddelerle düzenlenmesi
değişiklikler
Osmolalite artışı
Plazma Ca2+düzeyi
Plazma glukoz düzeyi
28.03.2014
PARATİROİD
Pankreas adacık İnsülin
 hücreleri
DİLDAR KONUKOĞLU
Hormonların plazmada
taşınmaları
• Hormonlar, kanda serbest veya proteinlere bağlı olarak
bulunurlar
• Serbest hormonlar, biolojik olarak aktifdir.
• Hidrofilik özellikli katekolaminler ve peptit/protein
yapılı hormonların büyük çoğunluğu serbest olarak
bulunurlar
• Hidrofobik özellikli tiroid hormonları ile steroid
hormonlar proteinlere bağlı olarak bulunurlar
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
ADH
PTH
Böbrek kan
akımı azalması
28.03.2014
Renin‐anjiotensin‐
aldosteron
DİLDAR KONUKOĞLU
Hormonların kanda kalış süresi
2 – 3 dakika
2 – 3 saat
2 – 3 gün
Hormonların yıkılımı
 Steroid ve tiroid hormonları karaciğerde ;
İdrar/ dışkı ile atılım
 Polipeptid/Protein yapılı hormonlar; Hedef
doku/karaciğer/böbrek ; endositoz ile hücre içi
ve lizozomal enzimler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
3
28.03.2014
Sinyal‐iletim sisteminin özellikleri
Özgüllük
Sinyal molekülünün reseptör
üzerindeki bağlanma bölgesine
tam uyumu
Duyarsızlaştırma Reseptör aktivasyonu, reseptörü
işlevsiz hale getiren veya hücre
yüzeyinden uzaklaştıran bir geri
besleme devresini tetikler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Sinyal‐iletim sisteminin özellikleri
Entegresyon
İki sinyal, zıt etkiye sahipse
düzenleyici sonuç her iki
reseptörden gelen verilerin
integrasyonu ile ortaya çıkar
Amplifikasyon Sinyal iletiminde, bir
molekülün çok sayıda
molekülü aktive etmesi ve
bu yolla her aşamada
aktifleşen molekül sayısının
katlanarak artması
28.03.2014
Hormon reseptörleri
Hormon reseptörleri
Reseptörün
lokalizasyonu
Hormon sınıfı
Protein ve peptit
yapılı hormonlar,
katekolaminler,
eikosanoidler,
İkincil haberciler
Intrasellüler
reseptörler
(sitoplazma ve/veya
nukleus)
Steroidler
Tiroid hormonları
D vitamini; Kalsitriol
Retinoik asit
Sorumlu
genlerdeki
transkripsiyonel
aktivasyonu
kontrol
28.03.2014
Spesifik
Etki
mekanizması
Hücre yüzeyi
reseptörleri (plazma
membranı)
DİLDAR KONUKOĞLU
Membran/hücre içinde yerleşir
Fonksiyonu : Hormonu tanır ,bağlar ve hücreiçi metabolik
olayları denetleyecek sinyal oluşturur
Glikoprotein yapılı
DİLDAR KONUKOĞLU
Monomerik veya oligomerik yapı
Birden fazla reseptör tipi
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
YEDEK RESEPTÖRLER
RESEPTÖR SAYISININ KONTROLÜ
*Homolog Regülasyon
Down Regülasyon: İnsülin, EGF, Katekolaminler.
Up Regülasyon: Prolaktin, Anjiotensin II
*Heterolog Regülasyon:
GH İnsülin reseptörlerinin sayısını azaltır.
Tiroid Hormonları ‐adrenerjik reseptörlerin
sayısını arttırır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
*Membran reseptörlerinde, gerekli biyolojik cevabın temini
için bütün reseptörlerin hormonu bağlamasına gerek yok
*Granülosa hücrelerinde LH reseptörlerinin,
*Karaciğer hücrelerinde insülin reseptörlerinin,
*Kasda katekolamin reseptörlerinin %1’inin hormon
bağlaması maksimum biyolojik cevabı sağlar.
Cevap oluşumuna katkıda bulunmayan reseptörlere
“YEDEK RESEPTÖR” denir.
*Oysa hücre içi reseptörleri kullanan hormonlarda hormon
derişimi ile biyolojik cevabın şiddeti arasında daha yakın
ilişki vardır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
4
28.03.2014
Hormon-hormon etkileşmeleri
Hormon
tedavisi ile
Bir hormon, diğer bir hormonun sentezini artırabilir:
Kortizol… Adrenalin
Bir hormon, diğer bir hormona olan duyarlılığı
artırabilir. Buna priming denir:
Reseptörlerinin sayısını artırır/ azaltırlar
Bir hormon, bir diğerinin metabolizmasını
değiştirebilir: Tiroid hormonu kortizol ve testosteronun
karaciğerde yıkımını artırır.
28.03.2014
Hormon‐hormon etkileşmeleri
DİLDAR KONUKOĞLU
Bir hormon bir diğerinin salgılanma hızını
değiştirebilir:
Pankreasta insülin salgılanması glukagon tarafından
artırılır, somatostatin tarafından azaltılır.
Birbirlerine zıt etkilerde bulunan hormonlar arasındaki
dengenin bozulması ile patolojik durumlar ortaya
çıkabilir:
 Addison hastalığında insüline karşı aşırı duyarlılık oluşur
ve hipoglisemi gözlenebilir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
RESEPTÖR ve TAŞIYICI PROTEİNLER
Özellik
Reseptör
Transport
proteini
Derişim
Afinite
Çok düşük (birkaç
bin/hücre)
Çok yüksek
Çok yüksek (yak‐
laşık 109/ml)
düşük
Bağlanma özgüllüğü
Çok yüksek
düşük
Fizyolojik derişimde
satürasyon
Evet
Hayır
Bağlanma tersinirliği
evet
evet
Sinyal iletimi (biyolojik
cevap)
var
yok
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Aynı reseptöre bağlanan ve intrinsik
aktiviteleri aynı olan hormon /
hormon anologları
Reseptör molekülünde hormonun
bağlandığı yere bağlanarak
hormonun bağlanmasını engelleyen,
reseptörü aktive etmeyen ve
intrinsik aktivitesi olmayan maddeler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Membran Reseptörleri
SERPENTİN RESEPTÖRLERİ
• İyon kanal reseptörleri
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
5
28.03.2014
G‐protein bağımlı reseptörlere serpentin
reseptörleri denir
G‐PROTEİNLERİ
• Molekül ağırlığına göre;
•
Büyük G‐proteini; heterotrimerik
•
Küçük G –proteini ; monomerik
• Plazma membranının sitozolik yüzeyinde bulunur
‐alt ünitesine guanin nükleotidleri
bağlanır ve aktivitesi GTP’ ye bağımlıdır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
G‐PROTEİNLERİNİN ORTAK
ÖZELLİKLERİ
Hormon
DİLDAR KONUKOĞLU
G Protein Tipleri
Gs‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Adenil siklaz akt., Ca kanal akt.
Hücre membranı
Gi‐‐‐‐ ‐‐‐‐‐ Adenil siklaz inh.
Gi‐‐‐‐ ‐‐‐‐ K kanal akt.
Aktif
İnaktif
Go‐‐‐ ‐‐‐‐ K kanal akt., Ca kanal inaktivasyonu,
R= Reseptör
G= G protein
E= Enzim
PLC‐ akt.
aktif
Hormonun reseptöre bağlanması
Bakteriyel toksinlerle
GTP analogları ile aktive edilir
28.03.2014
Gt‐‐‐‐‐‐‐‐ cGMP fosfodiesteraz aktivasyonu(fotoresep)
Sinyal
DİLDAR KONUKOĞLU
Gq‐‐‐ ‐‐‐‐ PLC‐ akt.
28.03.2014
MEMBRAN RESEPTÖRLERİ
• İntrensek enzimatik aktivite gösterenler
•
Tirozin kinaz
•
Serin‐treonin kinaz
•
Guanilat siklaz
• Tirozin kinaz‐bağlı Reseptörler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
Hücre içi Reseptörler
HORMON
BAĞLAMA
BÖLGESİ
COOH
Transkripsiyon
faktörlerinde
Çinko parmak
S S
S S
Zn
Zn
S S
S S
GEN TRANSKRİSİYONU
AKTİVE EDEN BÖLGE
NH2
DNA BAĞLAMA
BÖLGESİ
Hücre içi reseptörü olan hormonlar
Gen transkripsiyonlarını etkiler
Şaperon proteinlerDİLDAR
reseptörü
inaktif tutar
28.03.2014
KONUKOĞLU
6
28.03.2014
GEN YAPISI
TRANSKRİPSİYONUN
BİTİŞ
BAŞLANGIÇ
BÖLGESİ
BÖLGESİ
5’
Transkripsiyonun
sıklığını düzenler
HRE
PROMOTER
GEN
Hormon etki mekanizmaları
3’
Başlangıç
Doğruluğunu
sağlar
KATALİTİK
BÖLGE
(YAPISAL BÖLGE)
REGÜLATÖR
BÖLGE
RNA POL‐II’E
DUYARLI
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hücresel Sinyal İletiminin
Temel Mekanizmaları
• 1‐ Reseptörü membranda olan hormonların
etki mekanizması
•
İkinci haberciler
•
Tirozin kinaz sistemini kullananlar
•
a‐ İkinci habercileri sentezi
•
b‐ Depolanmış iyonun mobilizasyonu
• 2‐ Reseptörü hücre içinde olan hormonların
etki mekanizması
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
ikinci haberci olma kriteri??
 İkinci haberciyi oluşturan enzim
aktivasyonunın biyolojik cevap oluşturabilen
hormonlara özgül olması
İkinci haberci derişimi , hormon uyarımı ile
artış göstermesi ,
İkinci haberci sentezi ile Hormon derişimi ve
biyolojik cevap arasında ilişkinin bulunması
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
cAMP
*ATP
İkinci haberciyi yıkan enzimler tarafından
Biyolojik yanıtın önlenmesi
Analogların hormonal etkiyi taklit etmesi
Derişimine bağlı olarak protein kinaz
aktivasyonu ve protein fosforilasyonunun
gerçekleşmesi
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Adenilat siklaz
3’, 5’‐cAMP
* 3’, 5’‐cAMP
5’‐AMP
Fosfodiesteraz
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
7
28.03.2014
İkinci habercisi cAMP olan Adenilat siklaz
sistemi
Reseptörleri
‐ Ekstrasellüler hormon bağlama
bölgesi,
‐ 7 adet transmembran heliks
yapısı
‐ G ‐proteinleri ile etkileşimde
olan bir intrasellüler domain
• Bu sistemde Gi ve Gs tipleri
bulunur
28.03.2014
İkincil Haberci Olarak cAMP Kullanan Hormonlar
*Kortikotropin (ACTH)
*Kortikotropin‐salgılatıcı hormon(CRH)
*Dopamin (D‐1 reseptörleri)
*Epinefrin (b‐adrenerjik)
*Folikül‐ stimule edici hormon (FSH)
*Glukagon
*Histamin (H‐2)
*Luteinize edici hormon (LH)
*Melanosit stimule edici hormon (MSH)
*Paratiroid hormonu (PTH)
*Prostoglandin E1, E2
*Serotonin
*Somatostatin
*Tiroid stimule edici hormon (TSH)
EKSTRASELLÜLER
SİTOZOLİK
DİLDAR KONUKOĞLU
İkinci habercisi cAMP olan hormonların etkisi için
G proteinlerine gereksinim vardır; Gs ve Gi
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
İnaktif PK A
R
K
Regülatör
Katalitik
cAMP
cAMP
FosfoProtein
R
K
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
R
ADP
K
Aktif PKA
DİLDAR KONUKOĞLU
ATP
Protein
Hücre içi cAMP Düzeyinin Kontrolü
Hücresel Etkiler
1‐ Ligand/hormon derişiminin kontrolü
2‐ Reseptör aktivitesinin kontrolü
3‐ Ga’nın aktivitesi/lokalizasyonunun
4‐ Ga’nın GTPaz aktivitesi
5‐ Yıkılımın kontrolü
Gen transkripsiyonu
Protein kinaz aktivasyonu
İyon kanalları aktivitesinin kontrolü
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
8
28.03.2014
5’AMP
cAMP
(+)
FOSFODİESTERAZ
X
Kafein
Metil Ksantin
Teofilin
PKA
AKTİVASYONU
PROTEİN
FOSFOPROTEİN
FOSFOPROTEİN
FOSFATAZ
NET ETKİ; cAMP artar.
•
Ekstrasellüler cAMP düzeyleri
hedef organ yanıtını gösterir.
28.03.2014
• alfa‐alt ünitesinin GTP az aktivitesi bulunur
• Kolera toksini ; Gs  alt ünitesinin‐ADP
•
ribozilasyonu; Gs GTPaz inhibisyonu
• Boğmaca toksini ; Gi  alt ünitesinin ‐ ADP
•
ribozilasyonu ; Gi inhibisyonu
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
İkinci habercisi Kalsiyum ve /veya fosfotidil
inozitol olan sistem
Adenilat siklazı uyaranlar (Hs)
ACTH, ADH , CRH, FSH,LH , Glukagon , Kalsitonin
‐adrenerjikler , HCG , LPH , MSH, PTH , TSH
Adenilat siklazı inhibe edenler (Hi)
Asetil Kolin ,2‐ adrenerjikler, Angiotensin II,
Opiyatlar,Somatostatin
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Gq
Gq
GTP
GDP
PL
c
PIP2
Bu grup hormonlar hücre içi kalsiyum
konsantrasyonunu arttırırlar .
• Bu hormonların etkisi ile :
1‐ Ekstrasellüler ortamdan intrasellüler ortama
kalsiyum geçişini artar.
2‐ Hücre dışına kalsiyum iyonlarını atan aktif
kalsiyum pompası inhibe olur.
•
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DAG
PL
C
Gq
Ca2+
IP3
İnozitol fosfatlar:
1‐ER
Ca2+
2‐ Mitokondri
Ca2+ Depoları
3‐Hücre dışından
Sitoplazmaya Ca2+ akışını
arttırırlar.
*Fosfolipaz C’nin zarsal izoformları Hormon‐Gq
proteinleri Bağımlı olarak aktive olur
*DAG membranda kalır, çözünürlüğü
yüksek olan IP3 (I 1, 4, 5 P3) sitoplazmaya salınır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
PIP2
PK C Aktif
IP3 + DAG
İnaktif PK C
Aktif PK C
PK C İnaktif
Ca2+
P
Transkripsiyon
faktörleri
a) Protein Kinaz C Aktivasyonu
b) Ca2+/Kalmodulin
Kompleksi aktivasyonu
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
9
28.03.2014
İkinci habercisi cGMP olan Guanilat
siklaz sistemi
İkinci habercisi cGMP olan Guanilat siklaz
sistemi
H‐R
Membran‐ Guanilat Siklazlar
•
•
•
1. Membran‐Reseptör Guanilat Siklazlar
2. Reseptör Olmayan Zarsal Guanilat
Siklazlar
ANP
cGMP
GTP
cGMP
Sitoplazmik Guanilat Siklaz
R
C
R
PROTEİN
DİLDAR KONUKOĞLU
Sitoplazmik Guanilat Siklazlar
28.03.2014
Sitokinler, LPS,
Oksidatif stres,
Metaller
ADP
HO‐2
Sitokinler,
LPS
CO
NO
cGMP
28.03.2014
İyon Kanalları
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
ˉcAMP
DİLDAR KONUKOĞLU
Tirozin kinaz aktivatorleri
Protein kinaz ile etki gösteren hormonlar
Endojen tirozin kinaz aktiviteli hormonlar
• İnsulin, IGF‐I‐II
• EGF , FGF, NGF, PDGF
Reseptörün otofosforilasyonu ile reseptör tirozin kinaz
aktivitesi kazanır.
Serin‐ Treonin kinaz aktiviteli hormonlar

TGF ‐
iNOS
Guanilat Siklaz
Aktivasyonu
cAMP
DİLDAR KONUKOĞLU
Glukokortikoidler
iNOS
Protein
Fosforilasyonu
28.03.2014
Na ve su atılımı,
Vazodilatasyon
Aldosteron
inhibisyonu
DİLDAR KONUKOĞLU
Glukokortikoidler
HO‐1
*Dimerik yapıda çözünür proteinlerdir.
*Yapısında hem grubu içerirler.
*NO, CO, OH ve çeşitli oksidanlarla
aktive olurlar.
C
FOSFOPROTEİN
ATP
GUANİLİN
(KLOR EMİLİMİ)
PROTEİN KİNAZ G (inaktif)
PKG (aktif)
28.03.2014
(+)
Membran‐GUANİLAT SİKLAZ
• Growth hormon,
• Prolaktin,
• Eritropoetin
• Sitokin
• Leptin
• Sinyal iletiminde JAK kinazlar rol oynar
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
10
28.03.2014
İNTRASELLÜLER RESEPTÖRLERE
BAĞLANAN HORMONLAR
BÜYÜME HORMONU
JAK (inaktif)
• Bu grup hormonlar gen transkripsiyonlarını değiştirmek
yolu ile etki gösterir.
• Reseptörleri sitozolik veya nükleer olabilir.
• Steroid hormon ve D vitamini reseptörü sitozolde, tiroid
hormon ve retinoik asit reseptörleri nükleusta yerleşir.
• Steroid hormon reseptörleri hormonun yokluğunda
• şaperon (HSP 90) proteinler tarafından inaktif konumda
tutulur.
• Hormonun varlığında protein reseptörden ayrılır ve
hormon–reseptör kompleksi oluşur.
BÜYÜME H‐ RESEPTÖR
JAK‐P (aktif)
STAT‐P
BÜYÜME H.‐RESEPTÖR‐P
(tirozin kinaz aktivitesi)
STAT PROTEİN
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
GEN YAPISI
Reseptörün yapısı
HORMON
BAĞLAMA
BÖLGESİ
COOH
Transkripsiyon
faktörlerinde
Çinko parmak
S S
S S
Zn
Zn
S S
S S
HRE, Glukokortikoid, minorelokortikoid,
progesteron ve androjenler için ortak
TRANSKRİPSİYONUN
BİTİŞ
BAŞLANGIÇ
BÖLGESİ
BÖLGESİ
GEN TRANSKRİSİYONU
AKTİVE EDEN BÖLGE
NH2
5’
Transkripsiyonun
sıklığını düzenler
HRE
PROMOTER
GEN
3’
Başlangıç
Doğruluğunu
sağlar
DNA BAĞLAMA
BÖLGESİ
Hücre içi reseptörü olan hormonlar
Gen transkripsiyonlarını etkiler
Şaperon proteinlerDİLDAR
reseptörü
inaktif tutar
28.03.2014
KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
KATALİTİK
BÖLGE
(YAPISAL BÖLGE)
REGÜLATÖR
BÖLGE
RNA POL‐II’E
DUYARLI
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Hormonun hiper veya hipo‐
durumunu ortaya koymak
Endokrin bozukluklar
(a) Santral (Hipotalamus/ hipofiz)
(b) Periferal ( Periferal bezdeki yanıtsızlık)
(c) Reseptor / postreseptor level ( Hedef organ
yetersizliği/yanıtsızlık
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
 Vücut sıvılarında bazal ve rastgele hormon
düzeyleri tayini
 Hormonun metabolitlerinin tayini
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
11
28.03.2014
Test örneklerinin sonuçların
değerlendirilmesindeki önemi
Etiyolojik araştırma
 Primer, sekonder ve tersiyer nedenleri incelemek;
(stimulasyon ve supresyon testleri)
 Hormon salınımlarının düzenlenmesinin ölçümü
 Hormonun sentezinde yer alan enzimlerin
aktivitelerinin tayini
 İkinci habercilerin ölçülmesi; Hedef organ
yanıtlarının değerlendirilmesinde önemlidir.
 Genetik testler; Tarama testleri olarak yapılabilir
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
28.03.2014
HİPOFONKSİYON
HİPERFONKSİYON
Provakatif =
Uyarı=Stimulasyon
Testleri
Süpresyon=
İnhibitör=
Baskılanma Testleri
Endokrin bezin
Sekresyon kapasitesi
Negatif feed back
mekanizmaların kontrolü
DİLDAR KONUKOĞLU
Hipotalamus hormonları
Hipotalamik hormonlar, ön hipofiz hormonlarının
sentezini ve sekresyonunu düzenler.
Hipotalamik hormonlar, hipotalamik‐hipofizer
sistemin kapillerlerindeki hipotalamik sinir
uçlarından salınırlar.
Hipotalamik –hipofizer sistem,
hipotalamus ile hipofiz ön lobunu birleştiren özel bir
portal sistemdir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Kan
İdrar
Seminal plazma
Amniyon sıvısı
Tükürük
DİLDAR KONUKOĞLU
Hormon düzeylerini etkileyen sirkadiyen
değişiklikler
 ACTH,
 Adrenal steroidler,
 Katekolamin, RA
 Gastrin, osteokalsin,
 PTH , PRL
 Büyüme hormonu salınımı uyku‐en yüksek düzey
 Na ve K idrarla atılımı öğle vakti pik
 Ca ve Mg atılımı geceleyin en fazla
 İdrar‐fosfat atılımı geceleyin en düşük
 Glukoza yanıt sabahleyin en yüksek ve gece yarısı en düşük
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH)
 Hedef hücre membranında reseptöre bağlanarak
Fosfoliaz C aktivasyonu aracılığıyla etki gösterir.
 Bu etkiyle oluşan Ca artışı ön hipofizden TSH
sentez ve ekzositozunu uyarır.
 TRH salgısı tiroid hormonların negatif feedback
etkisiyle düzenlenir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
12
28.03.2014
Kortikotropin salgılatıcı hormon
(CRH)
41 aalik bir peptiddir.
Ön hipofizde Proopiomelanokortin
propeptidinini sentezini uyararak ACTH ve β‐
endorfin salgısını uyarır.
Salgı Adrenal korteksten salgılanan kortizol
tarafından baskılanır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Büyüme hormonu salgılatıcı hormon
(GHRH)
44 aa’lik polipeptitdir. cAMP yoluyla ön hipofizde
büyüme hormonu sentez ve salınımını uyarır.
Sentez ve salınımı IGF‐1 ve GH aracılı feedback
mekanizmayla düzenlenir.
Somatostatin sentez ve salınımı artırır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH)
42 aa lik prohormon olarak sentezlenir.
Aktif form 10 aa tir ve piroglutamik asit kalıntısı
içerir.
Fosfatidil inositol yolu ile ön hipofizden
gonadotropik hormon (LH ve FSH) salgılanmasını
uyarır.
Salgı hızı hipotalamusa ulaşan gonadal hormon
düzeyleriyle ayarlanmaktadır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Somatostatin
(GH salınımını inhibe edici hormon)
 116 aa lik prosomatostatinden 14 ve 28 aalik iki
formda oluşur.
 Somatotrop hücrelerde Giα ve Adenilat siklaz
inhibisyonuyla büyüme hormonu sentez ve
salınımını inhibe eder.
 Hipotalamusta GHRH salınımını da inhibe eder.
 SS dışında pankreas langerhans adacıkları D
hücrelerinden de sentez edilmektedir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Lipoliz yapar,lipogenezi inhibe eder
YAĞ DOKUSU
LEPTİN (167 AA)
Prolaktin salgılatıcı hormon (PRH):
 Prolaktin salgılanmasını uyarır. Etkisi direk prolaktin
üzerine değildir.
 Dopaminin inhibisyon etkisini azalttığı düşünülmektedir.
HİPOTALAMUS
ventromedial
Prolaktin salınımını inhibe edici hormon (PIH):
DİLDAR KONUKOĞLU
TEK BİR
TRANSMEMBRAN SEGMENT
JAK/STAT
 Dopamin yapısındadır.
 D2 reseptörlerine bağlanarak adenilat siklazı Giα
yoluyla etkiler ve ön hipofizden prolaktin sentez ve
salgılanmasını inhibe eder.
28.03.2014
R
NÖROPEPTİD Y
DÜZEYİNİ AZALTIR
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
13
28.03.2014
Leptin düzeyi azalması/direnci
Hipofiz embriyolojik kökeni farklı iki bölümden oluşur:
Seks hormon
yapımını azaltır,
Tiroid hormon
sentezini azaltır
Nörohipofiz (arka hipofiz); hipotalamusun uzantısı
Adenohipofiz (ön hipofiz); farinks epiteli Rathke kesesinden
Glikokortikoid
Üretimi artar
Hipofiz (pitüiter) bezi, sella tursikada yerleşmiş,
hipotalamusa bağlı, ~ 1 cm çapında, 0.5‐1 gr ağırlığında
küçük bir bezdir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
Hipofiz Hormon Sentezleri
HİPOFİZ ÖN LOP HORMONLARI
•
•
•
1‐ Somatomamotropin ailesi :
Growth hormon (GH),
Prolaktin (PRL),
2‐ Glikoprotein hormon grup: FSH, LH, TSH,
3‐Proopiomelanokortin peptid ailesi: ACTH,
LPH, MSH, endorfinler
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Hücre tipi
Hipofizde %
Gonadotrop
5 ‐ 10
Prolaktin
Laktotrop
10 ‐ 25
TSH
Tirotrop
5 ‐ 15
GH
Somatotrop
35 ‐ 45
ACTH
Kortikotrop
1‐2
LH
FSH
28.03.2014
Growth hormon : Büyüme hormonu
Somatotropin
GHRH
Hipoglisemi, Stress,
Uyku , Aşırı ekzersiz,
Soğuk ,Enfeksiyon
Travma , Açlık,
Aminoasid’li besinler
(özellikle arginin)
Östrojenler, dopamin,
‐adrenerjik ajanlar,
Opiat Serotonin, Glukagon
Sindirim hormonları
(-)
GHRIH
(-)
(+)
GH
(+)
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
BÜYÜME HORMON
SALINIMINI UYARANLAR
(+)
Polipeptit yapılı (190‐199)
DİLDAR KONUKOĞLU
IGF‐I
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
14
28.03.2014
Aminoasidlerin kas hücresine
transportunu arttırır,
protein sentezini arttırır,
Pozitif azot dengesi oluşturur.
BÜYÜME
HORMONU
Karaciğerde
Glukoneogenezi ve Glikojen
sentezini
arttırır
Glukozun periferik kullanımını
azaltır.
Lipit yıkılımını ve FFA oksidasyonunu
Arttırır
Ketogenezi arttırır.
28.03.2014
Pozitif
kalsiyum, magnezyum ve
Fosfat
dengesi oluşturur
Bazı dokularda
RNA ve DNA sentezini
arttırır.
BÜYÜME
HORMONU
Na+,K+ ve Cl‐ retansiyonu .
Çocuklarda uzun kemiklerde epifizel
yetişkinlerde akral büyümeyi sağlar.
Prolaktin reseptörlere bağlanarak
Laktojenik etki
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Prolaktin (PRL)
Polipeptit yapılı hormondur.
KC reseptörlerinin sayısını kontrol eder.
Östrojenler → Prolaktin reseptörlerini uyarır
Progesteron → Prolaktin reseptörlerini baskılar
Östrojen ve PRG → Prolaktin sentezini arttır
Östrojenler → Prolaktin salınımını arttırır (dopamin
reseptörlerini baskılar), ve prolaktin gen
transkripsiyonunu arttırır.

28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Prolaktin GnRH salınımını inhibe
eder
FSH and LH salınımı azalır ve estradiol
ve testosteron sentezi azalır.
 Gebelik sırasında E3 özellikle prolaktinin
laktogenik etkisini inhibe eder
(mammotropik etki inhibe olmaz)
28.03.2014
PROLAKTİN
MEME BAŞI UYARIMI
Hipofizin prolaktin salgılayan tümörüne
(prolaktinoma) bağlı olarak hiperprolaktinemi
 Kadınlarda
PROLAKTİN SALINIMI
UYARILIR
Süt proteini ve
laktoz sentezi
Laktoz sentaz aktive olur.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
DİLDAR KONUKOĞLU
menstrüel düzensizlik (özellikle amenore)
meme bezlerinden süt gelmesi (galaktore),
Meme bezleri
büyür
ve
gelişir
Erkeklerde
Jinekomasti
İmpotansa yol açar.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
15
28.03.2014
Glikoprotein yapılı hormon grubu
2 polipeptit zincir
‐ve  alt birimleri bulunur.
‐ alt birimleri aynı,  alt birimleri farklıdır.
2 alt birim birlikte fonksiyon gösterirler ve
glikozillenmeleri şarttır.
FSH, TSH , LH
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
T3
(+)
(‐)
 T3
28.03.2014
SRIH
TSH
T3,T4,IGF‐I
DİLDAR KONUKOĞLU
T3 ve T4 sentezini ve
salınımını uyarır
İyot pompasının
situmülasyonu,
İyodun oksidasyonu,
Tiroglobin sentezinin
uyarılması ve
Tiroid bezinde glukoz’un
pentoz fosfat yolu ile
oksidasyonunu arttır
28.03.2014
TRH
(+)
(‐)
T4
TSH
(+)
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Tiroid hücrelerinin sayısını ve
büyüklüğünü artar
DİLDAR KONUKOĞLU
FSH
Hedef hücreleri overlerin folliküler hücreleri
ve testislerin sertoli hücreleridir. cAMP
üzerinden etkilidir (arttırır)
Kadınlarda;
Overlerin büyüklüğünü arttırır,
Follikül hücrelerinin gelişimini
sağlar,
Granulaza hücrelerinden
östrojen salgılanmasını
sağlar.
Overlerde LH reseptörlerinin
sayısını arttırır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
LH
Erkeklerde FSH
Erkeklerde;
Spermatogenez üzerine
etkili olup androjen
bağlayıcı protein
sentezini sağlar,
Testislerin gelişmesini
sağlar
Protein, fosfolipid ve nükleik
asid sentezini arttırır
Kadında korpus luteumdan progesteron sentezini
ve
Erkekte leyding hücrelerinden testosteron
sentezini uyarır.
Reseptörü down regüle edilebilir.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
16
28.03.2014
Proopiomelanokortin ailesi
(POMC)
Pro‐opiomelanokortin (POMC)
‐MSH (1‐13)
ACTH (1‐39)
CLIP (18‐39)
POMC
LPH (42‐134)
• 241 aa içeren bir öncül polipeptit
• Hipofizin ön lobundaki kortikotrop hücrelerde ve ara
lobundaki melanotrop hücrelerde sentezlenir
• Hipotalamusun arkuat çekirdeği, dorsomediyal hipotalamus
ve beyin sapındaki hücrelerde yoğun olarak bulunur
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
‐LPH

‐MSH
28.03.2014
‐endorfin

‐endorfin

DİLDAR KONUKOĞLU
‐endorfin
ACTH salınımının kontrolü
•
•
•
•
Kortizol  feed back inhibisyon
Stres yanıtı
Uzun süreli stres sirkadiyen yanıtı bozar.
Epizodik sekresyon ve diurnal ritm
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
Arka Hipofiz Hormonları
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
OKSİTOSİN
Hedef organlar uterus ve meme
Düz kas kontraksiyonu ile sütün
akışı ve doğumun
hızlandırılmasını (+) feed back
düzenleme ile sağlar
Oksitosin ve nörofizin I overlerde
de sentezlenir ve burada
oksitosin steroid sentezini
inhibe eder.
Paraventriküler çekirdeklerde sentezlenir.
9 aminoasit içerir.
Nörofizin I ( östrojen‐duyarlı) ile beraber
sentezlenir ve aksoplazmik olarak nörohipofize
taşınır.
Oksitosin reseptörlerini progesteron azaltır,
östrojenler arttırır.
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
17
28.03.2014
VAZOPRESSİN ; ADH
9 aminoasitli bir hormondur.
Supraoptik nukleusta sentezlenir
Emosyonel
ve
fiziksel stres,
Asetil kolin,
Nikotin
Morfin
Sekretuvar granüller içinde Nörofizin II ile
nörohipofize taşınır
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
(+)
ADH
SALINIMI
X
ALKOL
V1 reseptörleri
(böbrek dışı)
V2 reseptörleri
(böbrek)
Fosfolipaz C
aktivasyonu
cAMP artışı
Vazokonstriksiyon
Periferal vaskuler rezistans artışı
DİLDAR KONUKOĞLU
Diabetes İnsipidus
PLAZMA OZMOLALİTE
YÜKSEKLİĞİ
BARORESEPTÖR
(KALP‐DAMAR)
OSMORESEPTÖR
(HİPOTALAMUS)
ADH sekresyon veya etkisinde yetersizlikle karakterizedir.
Başlıca belirtiler: ‐ Poliüri (10‐12 L/gün kadar artabilir) , Polidipsi
1.
Hipotalamik DI(Nörojenik DI = Kraniyal DI): ADH sentezinde
yetersizlik
Tümor, enfeksiyon, otoimmün, kafa travması, cerrahi sonrası,
vasküler bozukluklar ,%30 idiyopatiktir.
2.
Herediter DI (Nefrojenik DI): Böbrekte ADH reseptör bozukluğu
Kalıtsal, ilaçlar (lityum), metabolik bozukluklar (hipokalemi,
hiperkalsemi) ve böbrek hastalıklarına bağlı gelişebilir.
3.
Psikojenik Polidipsi: Devamlı ve aşırı su alımına bağlı ADH
salınımı baskılanır.
ADH
DİSTAL TUBULUS VE TOPLAYICI KANALLAR
(BÖBREK)
SUYUN GERİ EMİLİMİ ARTAR
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
28.03.2014
DİLDAR KONUKOĞLU
18