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預防⼝腔皰疹爆發
開發不僅可以治療，⽽且可以預防唇皰疹（唇皰疹或⼝腔皰
疹）爆發的選擇
2021 年 4 ⽉ 2 ⽇
概括
全球 50% 的⼈⼝感染了 HSV-1，也稱為“唇皰疹”或“⼝腔皰疹”。
Squarex，有限責任公司，(St. Paul, MN) 最近完成了其藥物配⽅ SQX770 的 II 期臨床試驗，這是
⼀種應⽤於⼿臂⽪膚的局部藥物。與⽬前的治療不同，SQX770 實際上 防⽌經常爆發的⼈的唇皰
疹。SQX770 是唯⼀可以預防唇皰疹的藥物。⼀劑可提供 3 個⽉或更⻑時間的保護，可能使疼痛、
難看和令⼈尷尬的瘡成為過去。與僅治療暴發的現有藥物不同，SQX770 可以在任何時間給藥——
在暴發之間或暴發期間的任何時間。現有藥物必須在第⼀次刺痛發作後數⼩時內給藥，並且對預防
未來的爆發沒有任何作⽤。SQX770 的作⽤機制是通過將免疫反應從抗體轉移到 T 細胞來簡單地改
善⼈體⾃⾝的免疫反應。這意味著它可能適⽤於其他病毒性疾病，特別是⽣殖器皰疹和其他疾病。
該藥物局部給藥於⼿臂（⽽不是嘴唇或⾯部），消除了⾯部不良事件的⾵險，⼀劑可作⽤三個
⽉或更⻑時間。
美國專利 N0。10.744.084、10.245.314、美國專利申請號 16/259.922、16/932.11、外國專
利申請號 10.245.314
背景
唇皰疹，也稱為唇皰疹或⼝腔皰疹，是由嘴唇、嘴巴或⽛齦或嘴唇周圍區域（包括鼻⼦或鼻孔邊緣）
感染單純皰疹病毒 (HSV) 引起的。它表現為以發紅、疼痛、腫脹和經常潰瘍為特徵的病變，通常位於
嘴唇的朱紅⾊邊緣，較少發⽣在嘴唇的其他區域、鼻孔或⼝腔或⽛齦的粘膜。
⼤多數唇皰疹病例是由 HSV 1 型 (HSV-1) 引起的，⼤多數⽣殖器皰疹病例是由 HSV-2 引起的，但
HSV-2 引起很⼤⼀部分⼝腔皰疹病例，⽽ HSV-1 引起⼀部分⽣殖器皰疹病例皰疹病例。在我們最新的
臨床試驗中，報告他們在過去 12 個⽉內發⽣過 4 次或更多唇皰疹爆發的患者中，54% 的患者針對
HSV-1 的抗體呈陽性，但針對 HSV-2 的抗體不呈陽性，32% 的患者對兩者都呈陽性，⽽ 6%僅對
HSV-2 呈陽性。
美國和世界其他地區約有 50% 的⼈⼝感染了 HSV。⼤多數⼈在 20 歲時就被感染了，⽽且可能其中
⼤多數是在嬰兒時期。⼀種可愛的理論是，⼤多數⼈在嬰兒時期就被⽗⺟親吻⽽感染。
Squarex, LLC, SQX770 ⽩⽪書
兒童和成⼈也可能通過共⽤眼鏡或餐具等⽅式感染。關於暴發流⾏率的最佳研究是在法國進⾏的⼀項
⼈⼝調查，該調查發現 15% 的⼈⼝在過去 12 個⽉內⾄少發⽣過⼀次唇皰疹，2.1% 在過去 12 個⽉內
發⽣過 6 次或更多次暴發。斯塔爾德等⼈）。
單純皰疹病毒的原發性⼝腔感染通常發⽣在年輕時。它通常是無症狀的，並且與顯著的發病率無關。
原發性⼝腔感染後，HSV-1 可能會在三叉神經節（⾯部神經）中以潛伏狀態持續存在，然後重新激活
為唇皰疹或“唇皰疹”。病毒沿著⾯部神經遷移到唇部或唇部附近的其他區域，並導致那裡的病變。
重新激活的常⾒觸發因素是眾所周知的，包括紫外線、創傷、疲勞、壓⼒、發燒、炎症和⽉經。
HSV-1 病變或潰瘍影響多達 45% 的美國⼈⼝。它們通常表現為沿著嘴唇或鄰近⽪膚的朱紅⾊邊界的
良好定位的⼩囊泡簇。囊泡隨後在 24 ⾄ 48 ⼩時內破裂、潰爛並結痂。⾃發癒合發⽣在四到⼗天。
唇皰疹與明顯的疼痛和瘙癢有關，嘴唇上或附近的紅腫和開放性潰瘍令⼈尷尬。
SQUAREX 的 SQX770 臨床試驗：預防是可能的！
Squarex 的 SQX770 配⽅已成功完成三項⼈體臨床試驗，並三個都 已顯⽰出顯著療效的適應症預防
未來 HSV-1 爆發在經常爆發的⼈群中。這是令⼈興奮的，因為⽬前所有批准的藥物都只針對爆發後
他們發⽣了。市場上沒有預防藥（⾮處⽅藥或處⽅藥）。
SQX770 的作⽤機制與任何現有藥物都不同——它只是提⾼抗病毒免疫功能，就像疫苗⼀樣，只是它
不是 HSV-1 特異性的。它的劑量也⽐任何批准的藥物都獨特和⽅便。它是局部塗抹的，但塗抹在患
者的⼿臂上，⽽不是塗抹在嘴唇或臉上，並且每三個⽉只塗抹⼀次。它可以在任何時間應⽤——在暴
發之間或在暴發期間的任何時間——⽽所有批准的藥物必須在暴發期間第⼀個刺痛跡像出現後數⼩時
內給藥。
⼿臂應⽤減輕了藥物的主要副作⽤：應⽤部位出現⽪疹，包括發紅，偶爾會出現輕微的疼痛和瘙癢
（儘管疼痛和瘙癢明顯低於唇皰疹發作）。⼿臂發紅、疼痛和/或瘙癢是⽐嘴唇/臉部更好的選擇。
臨床試驗總結
第⼀階段（參考（3）
在與哈佛⼤學相關的⾺薩諸塞州總醫院進⾏的雙盲安慰劑對照研究對 44 名患者進⾏，其中 15 名接受
安慰劑，29 名接受 SQX770。患者是報告他們在過去 12 個⽉內爆發過 6 次或更多唇皰疹的⼈。⼿臂
給藥⼀劑後，安慰劑組下⼀次爆發的中位時間為 40 天
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Squarex, LLC, SQX770 ⽩⽪書
與 SQX770 組超過 124 天相⽐，這種差異⾮常顯著（P<0.01，這意味著差異是由於隨機機會造
成的可能性⼩於 1%。）
數據中有提⽰，藥物需要21天或更⻑時間才能發揮作⽤。兩組在前 21 天的爆發沒有差異，但治
療組在 21 天左右後爆發的可能性要⼩得多。
第⼆階段（參考（4））
雙盲安慰劑對照研究，在斯坦福⼤學，⿇省總醫院，和其他三個商業臨床站點的 140 名患者。
SQX770 的最⼤療效是在單次給藥後的第 43-121 天，這是預期的，因為根據第⼀次臨床試驗和作⽤
機制，我們知道在給藥後⼤約需要三到六週，免疫系統才會起反應，只是就像疫苗⼀樣。預計隨著時
間的推移療效會逐漸減弱；換句話說，藥物可能會在服藥後三到四個⽉變得不那麼有效。在第
43-121 天，接受⼀劑 SQX770 的患者下⼀次暴發的時間顯著延⻑（⽐安慰劑⻑ 2.4 倍（P=0.02）並
且暴發顯著減少（與安慰劑組相⽐，暴發減少 2.6 倍（P<0.01）） ). 除了更少之外，治療組的暴發也
明顯不那麼嚴重⽐安慰劑組的暴發（0-3 級的平均嚴重程度：治療組為 0.4，安慰劑組為 1.4
（P=0.01）。
· 到下⼀次爆發的時間延⻑ 2.4 倍（P=0.02）
· 暴發次數減少 2.6 倍（P<0.01）
· 爆發的嚴重程度明顯降低。在 0-3 範圍內，平均嚴重程度評分為 0.3 與 1.4（P=0.01）
作⽤機制臨床試驗（參考⽂獻（5））
這項臨床研究的⽬的是確定 SQX770 的作⽤機制以及與較少的唇皰疹爆發或更好地控制 HSV 病毒相關
的免疫參數。參與者對 HSV-1 抗體均呈陽性，因此他們都感染了 HSV-1。然⽽，有些⼈經常爆發，⽽
另⼀些⼈則沒有，該研究的⼀個⽬的是確定那些經常爆發的⼈與那些很少或沒有爆發的⼈之間的免疫
功能差異。參與者分為三組，每組12⼈：
· 前 12 個⽉零爆發
· 過去 12 個⽉內爆發 1 或 2 次
· 過去 12 個⽉內爆發 6 次或以上
從每組中收集⾎液，研究⼈員分離⽩細胞並測量它們在體外（在實驗室中）對 HSV-1 病毒的反應的
免疫參數，並測量各種免疫參數，包括免疫基因表達。
在這些⽅⾯，很少爆發 (0-2) 或病毒免疫控制良好的受試者與爆發 6 次或更多且病毒免疫控制差的
受試者不同：
· 更多的免疫細胞對病毒增殖
· 較低的抗 HSV-1 抗體⽔平（顯著）
· 暴露於 HSV-1 時，⼲擾素 γ 基因表達更⾼（顯著）
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Squarex, LLC, SQX770 ⽩⽪書
· 暴露於 HSV-1 時降低 IL-5 基因表達（顯著）
⼲擾素γ被認為是關鍵的抗病毒細胞因⼦. 它的⾼⽔平也與 COVID-19 疾病的更好結果有關。它促進 T
細胞功能，是⼀種 1 型細胞因⼦。1 型細胞因⼦促進 T 細胞免疫反應或細胞免疫反應，⽽不是 B 細胞
或抗體免疫反應。
相⽐之下，⽩細胞介素 5 是⼀種 2 型細胞因⼦，可促進抗體產⽣. 所有這些證據表明，對於 HSV-1 的
良好免疫控制，細胞或 T 細胞免疫反應（或 1 型免疫反應）更可取抗體或 B 細胞或 2 型免疫反應。這
與⼤量證據相吻合，即細胞免疫反應和 1 型免疫反應通常可以預防傳染病，尤其是病毒性疾病；⽽抗
體反應的保護性較低。
SQX770的作⽤只是提⾼免疫功能。
報告有 6 次或更多爆發的患者被給予⼀劑 SQX770. 在給藥前以及兩周和⼋週後⽴即收集他們的⾎液，
並如上所述重複免疫測定。服藥兩週後，變化不⼤。但8週後，發⽣了戲劇性的變化。所有這些變化都
是為了使這個群體更像是很少爆發唇皰疹的⼈。具體來說，他們有：
·
·
·
·
更多的免疫細胞對病毒增殖
較低的抗 HSV1 抗體⽔平
暴露於 HSV-1 時，⼲擾素 γ 基因表達更⾼（顯著）
暴露於 HSV-1 時降低 IL-5 基因表達（顯著）
⼲擾素 γ 和 interlukin-5 基因表達的變化（表明 1 型與 2 型免疫⽐率）特別顯著和顯著。這個⽐例，
顯著降低與使⽤ SQX770 給藥前每年 0-2 次暴發的⼈群相⽐，給藥後 8 週為明顯⾼於健康⼈的⽐例誰
有很少或沒有爆發。SQX770實際上使那些經常爆發的⼈的免疫功能 更好的⽐那些很少或沒有爆發的
⼈！
SQX770 只是改善了經常爆發唇皰疹的⼈的抗病毒免疫功能。這可能在 HSV 和唇皰疹之外有好處。
⽬前市場上批准的藥物（競賽）
⼀些藥物已獲得美國⾷品和藥物管理局 (FDA) 的批准，可⽤於對待 唇皰疹。治療批准意味著在暴發
期間給予藥物以減少暴發的持續時間。所有批准的治療藥物都應在前驅階段儘早服⽤，在出現刺痛
的第⼀個跡象時，在出現開放性疼痛甚⾄發紅之前。即便如此，它們也僅能將爆發的持續時間縮短
⼀天左右。
沒有像 SQX770 那樣批准任何藥物來預防未來的爆發。
下⾯列出的藥物是相關的化合物，它們是核苷類似物，可抑制 HSV-1 的 DNA 聚合酶。其中最好
的也是使⽤最廣泛的是 Valtrex®。
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Squarex, LLC, SQX770 ⽩⽪書
伐昔洛⾱（VALTREX®）⽚劑：
· 劑量：⼝服。在出現刺痛的第⼀個跡象時，間隔 12 ⼩時服⽤兩劑 2 克。
· 功效：與安慰劑相⽐，減少“約 1 天”的爆發持續時間。對爆發的嚴重程度沒有影響。未獲
批准，也沒有聲稱通過連續給藥來預防疾病暴發。
SQX770對⽐防⽌Valtrex® 爆發唇皰疹，這是⽬前批准的最佳藥物治療唇皰疹爆發。
威⼒⼠® (伐昔洛⾱）
SQX770（⽅酸⼆丁基
酯）
適應症
治療：減少單次治療的唇皰疹發作的持續時
間
預防：減少未來唇皰疹發作的
頻率和/或嚴重程度
機制
⾏動
抑制 HSV 聚合酶以特異性抑制 HSV
複製。
將免疫功能從 2 型或抗體免疫
反應轉變為 1 型或細胞免疫反
應。提⾼⼀般抗病毒免疫功
能。
加藥
2克，⼝服，⼀⽇兩次。必須在發作時儘早
給予，最好在最初幾個⼩時內，在出現唇
皰疹發作的第⼀個刺痛跡像或症狀時給
予。
每 3 個⽉⼀次局部塗抹於⼿臂
（⽽不是唇部或病變部位）。可
以在任何時間給予——在唇皰疹
發作期間或之間。
持續時間
劇集
減少 1 天（從⼤約 5 天到⼤約 4 天）
還沒學。
頻率
劇集
沒有效果。
與安慰劑相⽐，頻率降低了
2.6 倍。
嚴重性
劇集。
沒有效果。處⽅信息說：“在預防超過丘疹
階段的唇皰疹病變進展⽅⾯，接受
VALTREX 或安慰劑的受試者之間沒有觀察
到顯著差異。”
嚴重程度顯著降低，從安慰劑組
的 1.4 到治療組的 0.3（0-3
級）。
該領域的其他頂級處⽅競爭對⼿。
藥品名稱
伐昔洛⾱
(VALTREX®)
機制
⾏動
發起
加藥
劑量形式
核苷酸類似物
抑制 HSV
病毒DNA
⽴即地
⼝服⽚劑
聚合酶。
感覺的時候
第⼀個跡象
加藥
⽇程
兩次 12
相隔數⼩時。
功效對⽐
安慰劑（總共
僅限案例
如果有效
起初採取
刺痛的跡象）
“⼤約1天”
更快的癒合
刺痛。
5
Squarex, LLC, SQX770 ⽩⽪書
阿昔洛⾱
相同的
相同的
⼝服⽚劑
藥⽚
阿昔洛⾱
相同的
相同的
外⽤，
相同的
或病變
外⽤，
(ZIVORAX®)
(ZIVORAX®)
奶油
噴昔洛⾱
(DENAVIR®)
相同的
奶油
泛昔洛⾱
(FAMVIR®)
藥⽚
阿昔洛⾱ +
氫化可的松
(XERESE®)
奶油
塗在嘴唇上
塗在嘴唇上
或病變
相同的
相同的
⼝服⽚劑
⼀樣，加上
相同的
外⽤，
氫化可的松作為
消炎（藥
塗在嘴唇上
或病變
五次
每天為
五天。
五次
每天為
四天
每2
⼩時⽽
醒來
四天
⼀次
沒有數據
五次
每天為
五天
如同
4.5 天 vs. 5
天數
安慰劑。
4.5 天 vs. 5
安慰劑天數
4.4 天 vs. 6.2 天安
慰劑
阿昔洛⾱霜。
也略
減少
的可能性
潰爛
病變（58% vs.
65%
阿昔洛⾱霜
⼆⼗⼆烷醇
(ABREVA®)
奶油
似乎⼲擾
隨著 HSV 包膜的融
合和
宿主細胞
膜，從⽽
相同的
外⽤，
塗在嘴唇上
或病變
五次
每天為
⾼達10
天。
單獨，不
統計學上
重要的
4.1 天 vs. 4.8 天
安慰劑。
預防單純皰疹病毒
進⼊宿主細胞並隨後
病毒複製
所有當前批准的藥物都必須在第⼀個刺痛跡像出現後數⼩時內服⽤才能有效。如果稍後服⽤，它們似
乎沒有任何功效。實際上，這意味著 HSV-1 患者必須⼿頭已有藥物。當患者預約醫⽣，甚⾄打電話給
醫⽣開處⽅時，醫⽣將處⽅發送到藥房，處⽅被取⾛，可能⾄少已經過去了 6 個⼩時，⽽且已經不太
有效了。如果⼀天過去了，它可能沒有任何功效。即使是去藥房購買⼀種無需處⽅的藥物，⼆⼗⼆烷
醇乳膏，也可能是⼀個重要的延遲，會降低療效。
除⼆⼗⼆烷醇乳膏外，所有獲批藥物均通過抑制病毒DNA聚合酶抑制HSV病毒複製的相同作⽤機制發
揮作⽤。Docasanol 似乎可以抑制 HSV 包膜與細胞膜的融合，從⽽抑制病毒傳播。
所有的功效都是相似的，將病變癒合時間縮短⼀天或更短，從安慰劑的約 5 天到藥物治療患者的 4 ⾄
4.5 天，⽽且，即使這種輕微的功效也取決於⽴即服⽤藥物在第⼀個刺痛的跡象表明唇皰疹發作後。
沒有⼀個被批准或聲稱對防⽌未來爆發有任何影響。沒有⼀個
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Squarex, LLC, SQX770 ⽩⽪書
顯⽰顯著降低爆發的嚴重程度或它們從刺痛到丘疹（紅⾊、腫脹的⽪膚）到⽔泡（充滿液體的瘡）
到潰瘍（開放性瘡）的可能性。
參考：
(1)https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/20-941_Abreva.cfm
(2) Sacks SL、Thisted RA、Jones TM、Barbarash RA、Mikolich DJ、Ruoff GE、Jorizzo JL、Gunnill LB、Katz DH、Khalil
MH、Morrow PR、Yakatan GJ、Pope LE、Berg JE；Docosanol 10% Cream 研究⼩組。外⽤⼆⼗⼆烷醇 10% 乳膏治療單純性唇
皰疹的臨床療效：⼀項多中⼼、隨機、安慰劑對照試驗。J Am Acad ⽪膚病學雜誌。2001 年 8 ⽉；45(2):222-30。doi: 10.1067/
mjd.2001.116215。PMID：11464183。
(3) Palli MA、McTavish H、Kimball A、Horn TD。⽤⽅酸對複發性唇皰疹進⾏免疫治療。JAMA⽪膚科. 2017；
153:828-829。
(4) Chang ALS, Honari G, Guan L, Zhao L, Palli MA, Horn TD, Dudek AZ, McTavish H. 單劑量⽅酸⼆丁酯 (SADBE) 降低頻
率的 2 期、多中⼼、安慰劑對照研究復發性唇皰疹受試者的暴發。J Am Acad ⽪膚病學雜誌. 2020 年 12 ⽉；
83(6):1807-1809。doi: 10.1016/j.jaad.2020.04.021。Epub 2020 年 4 ⽉ 11 ⽇。PMID：32289388。
(5) McTavish H、Zerebiec KW、Zeller JC、Shekels LL、Matson MA、Kren BT。與 HSV-1 免疫控制相關的免疫特徵和⽅
酸⼆丁酯對唇皰疹頻繁發作受試者免疫特徵的影響。免疫。炎症。迪斯. 2019;7(1):22-40。(6) Stalder, JF 等⼈。2013 年。
健康價值. 6 (6):760。
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