Jochem en Pas Aantal woorden: 305 Afweermechanismes tegen je eigen afweersysteem; een nieuw doelwit voor de behandeling van tumoren. Het ontdekken van pro-metastatische factoren in een tumor milieu is van vitaal belang voor nieuwe therapeutische doelwitten in kankerbestrijding. Dit onderzoek (Matas-Rico et al., 2021) onthult de rol van door tumorcellen uitgescheiden autotaxin (ATX) in het belemmeren van anti-tumor immuniteit; het herkennen en vernietigen van tumorcellen. ATX (gecodeerd door ENPP2) is een enzym dat nodig is voor de productie lysophosphatidic acid (LPA); een agonist voor LPARs (een groep van 6 specifieke GCPRs). LPAR-signaaltransductie speelt een rol bij tumor progressie (Benesch et al., 2018; Mills and Moolenaar, 2003), maar hoe ATX/LPA precies T cel response en activiteit beïnvloedt is in dit onderzoek verder in kaart gebracht. ATX/LPA blijkt de migratie van TILs (tumor infiltrerende lymfocyten) te onderdrukken en heeft een chemo repulsieve werking op CD8+ T cellen. Hieruit kan worden geconcludeerd dat LPA-producerend ATX een prominente T CD8+ cel afstoter is. Vervolgens is ex vivo het expressiepatroon van de verschillende LPARs in kaart gebracht voor TILs (n = 6) en CD8+ T cellen (n = 2). In beide celtypen is de expressie van LPAR6 veruit het hoogst. Bij het toevoegen een LPAR6-antagonist (XAA) is een significante vermindering geobserveerd in de remmende werking van LPA op de migratie van TILs en CD8+ T cellen. Interactie van ATX/LPA met LPAR6 heeft dus de grootste rol in het afweren van TILs en CD8+ T cellen ten opzichte van de overige LPARs. Als laatste is het effect van ATX/LPA op tumor-infiltratie geanalyseerd. Bij muizen waarbij de tumorcellen een verhoogde ATX-expressie en secretie hebben, infiltreren en verspreiden CD8+ T cellen (opgewekt door een anti-kanker vaccin) zich minder goed over de tumorcellen. De CD8+ T cellen zijn een essentieel onderdeel van anti-tumor immuniteit en dit toont dus aan dat ATX/LPA de regressie van een tumor remt. Dit maakt de ATX/LPA productie en de bijbehorende LPAR6-signaaltransductieroute extreem relevant als target voor therapeutische doeleinden. AR LP 6 Figuur 1: De chemo repulsieve functie van tumorcellen (rood) door middel van ATX/LPA secretie en de bijbehorende LPAR6 signaaltransductie route in TILs / CD8+ T cellen (groen). In het uitvergrote kader is het effect van ATX weergegeven na de stippelpijl, waarbij T CD8+ cellen zich minder goed verspreiden over de tumorcellen en deze minder goed infiltreren. Aangepast van Matas-Rico et al., 2021 Jochem en Pas Aantal woorden: 305 Bronnen - - - Benesch MGK, MacIntyre ITK, McMullen TPW, and Brindley DN (2018). Coming of Age for Autotaxin and Lysophosphatidate Signaling: Clinical Applications for Preventing, Detecting and Targeting Tumor-Promoting Inflammation. Cancers (Basel) 10, 730. Matas-Rico, E., Frijlink, E., van der Haar Àvila, I., Menegakis, A., van Zon, M., Morris, A.J., Koster, J., Salgado-Polo, F., de Kivit, S., Lança, T., et al. (2021). Autotaxin impedes anti-tumor immunity by suppressing chemotaxis and tumor infiltration of CD8+ T cells. Cell Reports 37. Mills GB, and Moolenaar WH (2003). The emerging role of lysophosphatidic acid in cancer. Nat. Rev. Cancer 3, 582–591. [PubMed: 12894246]
