Greenspan Endocrinología básica y clínica (10a. ed.) (Gardner, David G. (Editor) Shoback etc.) (z-lib.org)

a LANGE medical book Greenspan Endocrinología básica y clínica Décima edición Editado por David G. Gardner, MD, MS Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of Endocrinology and Medicine Chief, Division of Endocrinology and Metabolism Department of Medicine and Diabetes Center University of California, San Francisco Dolores Shoback, MD Professor of Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco Staff Physician, Endocrine-Metabolism Section, Department of Medicine San Francisco Veterans Affairs Medical Center MÉXICO • AUCKLAND • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • GUATEMALA • LONDRES MADRID • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI • NUEVA YORK • SAN FRANCISCO SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO Publisher, Medical Content, MHE International and Professional: James Shanahan Gerente de Portafolio de Salud: Víctor López Suero Gerente de Mercadotecnia y Comercial Latinoamérica: Martín Chueco Gerente de Servicios de Producción: Juan Manjarrez Traducción: Carlos Timossi NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. Greenspan Endocrinología básica y clínica Décima edición Todos los derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida, ni parcial, ni totalmente, ni registrada en/o transmitida por un sistema de recuperación de información, en ninguna forma ni formato, por ningún medio, sea mecánico, fotocopiado, electrónico, magnético, electroóptico, o cualquier otro, sin el permiso previo y por escrito de la editorial DERECHOS RESERVADOS © 2011, 2018, respecto a la segunda edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 16, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, Ciudad de México Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736 ISBN 13: 978-1-4562-6264-8 ISBN 10: 1-4562-6264-5 (ISBN edición anterior: 978-607-15-0669-6) Translated from the tenth English edition of: Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology by David G. Gardner and Dolores Shoback. Copyright © 2018 by McGraw-Hill Global Education Holdings, LLC. All Rights Reserved ISBN: 978-1-259-58928-7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 XXX 23 22 21 20 19 18 Impreso en México Printed in Mexico Francis Sorrel Greenspan, M.D. (1920-2016) La décima edición de Endocrinología básica y clínica de Greenspan está dedicada a la memoria de cuatro destacados endocrinólogos: Dr. John Baxter, Dr. Claude Arnaud, Dr. Melvin Grumbach, y muy en especial al Dr. Francis Greenspan, quien hace más de 30 años fue el responsable de dar los primeros pasos en la elaboración de este título. Cada uno de estos médicos se destacaron como investigadores en endocrinología y/o endocrinólogos clínicos entre la comunidad internacional de especialistas, y cada uno de ellos contribuyó enormemente al éxito de este libro. Contenido Autores Prefacio xxi xxiv 1. Hormonas y acción hormonal 1 Edward C. Hsiao, MD, PhD y David G. Gardner, MD, MS Relación con el sistema nervioso 4 Naturaleza química de las hormonas 5 Glándulas endocrinas y órganos blanco 5 Regulación de niveles hormonales en el plasma 5 Biosíntesis de hormonas 5 Procesamiento de precursores 5 Liberación de hormonas 5 Unión de hormonas en el plasma 6 Metabolismo hormonal 6 Regulación de niveles hormonales 6 Acción de las hormonas 6 Receptores 6 Receptores de neurotransmisores y hormonas peptídicas 7 Receptores acoplados a proteína G 9 Receptores de proteína G 9 Efectores 10 Trastornos de las proteínas G y de los receptores acoplados a proteína G 12 Receptores del factor de crecimiento 14 Receptores de las citoquinas 16 Receptores de hormona de crecimiento y prolactina 16 Receptores TGF-β 17 Receptores TNF 17 WNT/β-catenina 18 Receptores enlazados con guanilil ciclasa 18 Acción nuclear de las hormonas peptídicas 20 Receptores nucleares 20 Familia de receptores de esteroides 21 Familia de receptores de tiroides 22 Efectos no genómicos de las hormonas esteroideas 27 Síndromes de resistencia a receptores de hormonas esteroideas y tiroideas 28 2. Autoinmunidad endocrina 31 Juan Carlos Jaume, MD Componentes y mecanismos inmunológicos básicos Reconocimiento y respuesta inmunes 33 Tolerancia 36 Tolerancia de células T 36 Tolerancia de células B 37 32 La autoinmunidad es multifactorial 37 Factores genéticos en autoinmunidad 37 Factores ambientales en autoinmunidad 39 Síndromes autoinmunes de una sola glándula 41 Aspectos autoinmunes de la enfermedad tiroidea 41 Genes y medioambiente 41 Respuesta autoinmune 41 Modelos animales de enfermedad tiroidea autoinmune 42 Aspectos autoinmunes de la diabetes tipo 1 43 Genes y medioambiente 43 Respuesta autoinmune 43 Modelos animales de diabetes mellitus autoinmune 44 Aspectos autoinmunes de otras endocrinopatías 45 Insuficiencia suprarrenal autoinmune 45 Orquitis y ooforitis autoinmune 45 Hipofisitis autoinmune 46 Hipoparatiroidismo autoinmune 46 Síndromes poliendocrinos autoinmunes 46 Síndrome poliendocrino autoinmune 1 (APS-1) 46 Síndrome poliendocrino autoinmune 2 (APS-2) 47 Manejo de síndromes poliendocrinos autoinmunes 47 Inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y enteropatía, síndrome ligado a X 49 Síndrome de POEMS (mieloma osteoesclerótico) 49 3. Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia 51 David C. Aron, MD, MS y Ajay Sood, MD Epidemiología clínica 51 Pruebas diagnósticas: características de las pruebas 51 Sensibilidad y especificidad 52 Curvas ROC 54 Valores predictivos, razones de verosimilitud y exactitud diagnóstica 55 Un enfoque para el diagnóstico en la práctica 56 Principios epidemiológicos clínicos aplicados a las decisiones de tratamiento 58 Análisis de decisión 59 Determinar la probabilidad de cada evento de azar 61 Decidir sobre una estrategia: promediar y replegar el árbol 61 Descuento de eventos futuros 61 Análisis de sensibilidad 61 vi CONTENIDO Análisis de costo-efectividad usando análisis de decisión 62 Otros aspectos de la epidemiología clínica 62 Endocrinología basada en la evidencia 62 Paso uno: traducción del problema clínico a preguntas con respuesta 62 Paso dos: encontrar la mejor evidencia 65 Paso tres: evaluar la evidencia por su validez y utilidad 66 Pasos cuatro y cinco: aplicar los resultados en la práctica y evaluar el desempeño 68 Desarrollos que pueden afectar el enfoque EBM 68 4. Hipotálamo y glándula hipófisis 71 Bradley R. Javorsky, MD, David C. Aron, MD, MS, James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD Anatomía y embriogénesis 73 Suministro de sangre 74 Desarrollo y características histológicas de la hipófisis 75 Hormonas hipotalámicas 77 Hormonas hipofisiotrópicas 77 Neuroendocrinología: el hipotálamo como parte de un sistema mayor 80 El hipotálamo y el control del apetito 81 La glándula pineal y los órganos circunventriculares 81 Hormonas de la hipófisis anterior 82 La hormona adrenocorticotrópica y los péptidos relacionados 82 Biosíntesis 82 Función 83 Medición 83 Secreción 83 Hormona del crecimiento 84 Biosíntesis 84 Función 84 Medición 85 Secreción 85 Prolactina 87 Biosíntesis 87 Función 87 Medición 87 Secreción 87 Tirotrotropina 89 Biosíntesis 89 Función 89 Medición 89 Secreción 89 Gonadotropinas: hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) 90 Biosíntesis 90 Función 90 Medición 90 Secreción 90 Evaluación endocrinológica del eje hipotalámico hipofisario 91 Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica 91 Niveles de ACTH en el plasma 91 Evaluación de la deficiencia de ACTH 91 Estimulación suprarrenal 93 Estimulación hipofisaria 93 Hipersecreción ACTH 94 Evaluación de la hormona de crecimiento 94 Hipoglucemia inducida por insulina 94 Prueba GHRH-Arginina 94 Prueba de estimulación glucagón 95 Pruebas con levodopa, arginina y otros estímulos 95 Hipersecreción GH 95 Evaluación de la prolacticna 95 Evaluación de la hormona estimuladora de la tiroides 95 Mediciones basales 95 Prueba TRH 95 Evaluación de la LH y FSH 95 Niveles de testosterona y estrógeno 95 Niveles LH y FSH 95 Prueba GnRH 95 Problemas en la evaluación del eje hipotalámico hipofisario 95 Obesidad 95 Diabetes mellitus 95 Uremia 96 Inanición y anorexia nerviosa 96 Depresión 96 Los agentes farmacológicos y el alcohol 96 Pruebas endocrinas de función hipotalámica hipofisaria 96 Evaluación neurorradiológica 96 Imágenes por resonancia magnética (MRI) 96 Trastornos hipotalámicos e hipofisarios 98 Etiología y manifestaciones tempranas 98 Manifestaciones comunes y posteriores 98 El síndrome de silla vacía 99 Etiología e incidencia 99 Características clínicas 99 Diagnóstico 99 Disfunción hipotalámica 99 Características clínicas 99 Diagnóstico 100 Tratamiento 100 Hipopituitarismo 100 Etiología 100 Características clínicas 103 Diagnóstico 105 Tratamiento 106 Adenomas hipofisarios 107 Tratamiento 108 Seguimiento postratamiento 109 1. Prolactinomas 109 Patología 109 Cuadro clínico 109 Diagnóstico diferencial 110 Diagnóstico 110 Tratamiento 111 Elección de la terapia para prolactinoma 112 2. Acromegalia y gigantismo 113 Patología 113 Etiología y patogénesis 113 Fisiopatología 113 Cuadro clínico 114 CONTENIDO Diagnóstico 115 Diagnóstico diferencial 116 Tratamiento 116 Respuesta al tratamiento 117 Seguimiento del postratamiento 117 3. Adenomas hipofisarios ACTH secretores: enfermedad de Cushing 117 Patología 118 Patogénesis 118 Cuadro clínico 118 Diagnóstico 118 Tratamiento 119 4. Síndrome de Nelson 120 Patogénesis 120 Incidencia 120 Cuadro clínico 120 Diagnóstico 120 Tratamiento 120 5. Adenomas hipofisarios secretores de tirotrofinas 120 6. Adenomas hipofisarios de secreción de gonadotropinas 121 7. Adenomas hipofisarios secretores de subunidad alfa 121 8. Adenomas hipofisarios no funcionales 121 9. Carcinoma hipofisario 121 5. Hipófisis posterior (neurohipófisis) 125 Alan G. Robinson, MD Fisiología de la función hormonal 125 Anatomía de la hormona, síntesis y liberación 127 Fisiopatología 127 Vasopresina deficiente: diabetes insípida 128 1. Anormalidades genéticas de las neuronas neurohipofisarias 128 2. Lesiones patológicas de la neurohipófisis 128 Pruebas de diagnóstico de la diabetes insípida 130 Tratamiento de la diabetes insípida 132 Exceso de vasopresina: síndrome de hormona antidiurética inapropiada 132 Tratamiento de la hiponatremia en el SIADH 135 Resumen 136 Oxitocina 136 6. Crecimiento 141 Dennis Styne, MD Crecimiento normal 142 Crecimiento intrauterino 142 La placenta 142 Hormonas clásicas de crecimiento y crecimiento fetal 142 Factores de crecimiento y oncogenes en el crecimiento fetal 142 Factores de crecimiento similares a la insulina, receptores y proteínas de unión 142 Insulina 143 Factor de crecimiento epidérmico 143 Factor de crecimiento de fibroblastos 143 Factores genéticos, maternos y uterinos 143 vii Anomalías cromosómicas y síndromes de malformación 144 Orígenes fetales de la enfermedad adulta 144 Crecimiento posnatal 145 Factores endocrinos 146 Otros factores 149 Crecimiento compensatorio 151 Medición del crecimiento 151 Estatura 151 Relación con la altura media de los padres: la altura esperada 152 Técnica de medición 152 Resumen de estatura y de la tasa de crecimiento 154 Peso e BMI 154 Edad esquelética (ósea) 154 Trastornos del crecimiento 154 Estatura corta debido a causas no endocrinas 154 1. Estatura baja constitucional 155 2. Estatura baja familiar 155 3. Premadurez y sga 156 4. Síndromes de estatura corta 156 Síndrome de Turner y sus variantes 156 Síndrome de Noonan (pseudosíndrome de Turner) (OMIM #163950) 156 Síndrome de Prader-Willi (OMIM #176270) 156 Síndrome de Bardet-Biedl 157 Trastornos y síndromes cromosómicos autosómicos 157 Displasias esqueléticas 157 5. Enfermedad crónica 157 6. Malnutrición 158 7. Medicaciones 158 Corta estatura ocasionada por trastornos endocrinos 158 1. Deficiencia de hormonas de crecimiento y sus variantes 158 Deficiencia congénita de la hormona del crecimiento 159 Deficiencia adquirida de la hormona del crecimiento 160 Otros tipos de disfunción de GH 160 Diagnóstico de deficiencia de GH 161 Tratamiento de la deficiencia de GH 162 2. Enanismo psicosocial 167 3. Hipotiroidismo 167 4. Síndrome de Cushing 168 5. Pseudohipoparatiroidismo 169 6. Trastornos del metabolismo de la vitamina D 169 7. Diabetes mellitus 169 8. Diabetes insípida 170 Diagnóstico de estatura baja 170 Evaluación de baja estatura 170 Estatura alta debida a causas no endocrinas 172 1. Estatura alta constitucional 172 2. Estatura alta familiar/genética 172 3. Síndromes de la estatura alta 172 Gigantismo cerebral 172 Síndrome de Marfan 172 Homocistinuria 172 Síndrome de Beckwith-Wiedemann 172 viii CONTENIDO Síndrome XYY 172 Síndrome de Klinefelter 172 Alta estatura debida a trastornos endocrinos 1. Gigantismo hipofisario 173 2. Precocidad sexual 173 3. Tirotoxicosis 173 4. Lactantes de madres diabéticas 173 7. La glándula tiroides 173 175 David S. Cooper, MD y Paul W. Ladenson, MD (Oxon), MD Embriología, anatomía e histología 176 Fisiología 176 Estructura y síntesis de hormonas tiroideas 176 Metabolismo del yodo 176 Síntesis y secreción de la hormona tiroides 178 Tiroglobulina 179 Transporte de yoduros 179 Peroxidasa tiroidea 180 Yodación de tiroglobulina 180 Acoplamiento de residuos de yodotirosilo en tiroglobulina 180 Proteólisis de tiroglobulina y secreción de hormona tiroidea 180 Desyodación intratiroidea 181 Anomalías en la síntesis y liberación de hormonas tiroideas 181 Deficiencia de yodo en la dieta y defectos hereditarios 181 Efectos del exceso de yodo en la biosíntesis de hormonas 182 Transporte de la hormona tiroidea 182 Globulina enlazada a la tiroxina 182 Transtiretina (prealbúmina vinculante a tiroxina) 183 Albúmina 183 Metabolismo de las hormonas tiroideas 184 Control de la función tiroidea y acción hormonal 185 Hormona liberadora de tirotropina 185 Tirotropina (hormona estimulante de tiroides) 186 Efectos de la TSH en la célula tiroidea 187 TSH sérica 189 Control de la secreción de TSH hipófisis 189 Otros estimuladores e inhibidores de la tiroides 189 Las acciones de las hormonas tiroideas 190 1. Los receptores de hormona tiroidea y sus mecanismos de acción 190 2. Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas 191 Efectos en el desarrollo fetal 191 Efectos sobre el consumo de oxígeno, producción calórica y formación de radicales libre 191 Efectos cardiovasculares 192 Efectos simpatéticos 192 Efectos pulmonares 193 Efectos hematopoyéticos 193 Efectos gastrointestinales 193 Efectos esqueléticos 193 Efectos neuromusculares 193 Efectos en el metabolismo de lípidos y carbohidratos 193 Efectos endocrinos 193 Cambios fisiológicos en la función tiroidea 193 Función de la tiroides en el feto 193 Función de la tiroides en el embarazo 194 Cambios en la función tiroidea con el envejecimiento 194 Efectos de la enfermedad aguda y crónica en la función tiroidea (síndrome del enfermo eutiroideo) 194 Autoinmunidad de la tiroides 195 Pruebas de función de la tiroides 196 Pruebas de hormonas de la tiroides en sangre 196 Medición de TSH sérica 196 Mediciones de T4 sérica y T3 197 Valoracion del yodo de la tiroides. metabolismo y actividad biosintética 199 Imagenologia de la tiroides 200 1. Imagen radionúclida 200 Ultrasonografía de tiroides y otras técnicas de imágenes 201 Biopsia de la tiroides 201 Pruebas periféricas de tiroides. Acciones hormonales 201 Medición de autoanticuerpos tiroideos 203 Trastornos de la tiroides 203 Historia 203 Examen físico 204 Hipotiroidismo 204 Etiología e incidencia 204 Patogénesis 206 Presentaciones clínicas y resultados 206 Diagnóstico 208 Complicaciones 209 Tratamiento 210 Efectos adversos de la terapia con T4 211 Curso y pronóstico 211 Hipertiroidismo y tirotoxicosis 211 1. Bocio difuso tóxico (enfermedad de Graves) 211 Etiología 211 Patogénesis 212 Cuadro clínico 213 Otras presentaciones 214 Complicaciones 215 Tratamiento de la enfermedad de Graves 216 Elección de la terapia 217 Tratamiento de las complicaciones 218 Curso y pronóstico 219 2. Otras formas de tirotoxicosis 219 Adenoma tóxico 219 Bocio multinodular tóxico (Enfermedad de Plummer) 220 Tirotoxicosis inducida por amiodarona 220 Tiroiditis subaguda y silente 220 Tirotoxicosis ficticia 220 Formas raras de tirotoxicosis 221 Resistencia a la hormona tiroidea Síndromes 221 Mutaciones del gen del receptor de TSH 222 Bocio no tóxico 222 Etiología 222 Patogénesis 222 Cuadro clínico 223 CONTENIDO Diagnóstico diferencial 223 Tratamiento 223 Curso y pronóstico 223 Tiroiditis 223 1. Tiroiditis subaguda 223 Cuadro clínico 224 Diagnóstico diferencial 225 Tratamiento 225 Curso y pronóstico 225 2. Tiroiditis crónica 225 Etiología y patogénesis 225 Cuadro clínico 226 Diagnóstico diferencial 226 Complicaciones y secuelas 226 Tratamiento 227 Curso y pronóstico 227 3. Otras formas de tiroiditis 227 Efectos de la radiación ionizante en la glándula tiroides 227 Nódulos tiroideos y cáncer de tiroides 228 1. Nódulos de tiroides benignos 228 Etiología 228 Diferenciación de lesiones benignas y malignas Manejo de los nódulos tiroideos 233 2. Cáncer de tiroides 234 Patología 234 Manejo del cáncer de tiroides 237 8. Enfermedad ósea metabólica 228 243 Dolores M. Shoback, MD; Anne L. Schafer, MD y Daniel D. Bikle, MD, PhD Metabolismo celular y extracelular del calcio 244 Hormona paratiroidea 245 Anatomía y embriología de las glándulas paratiroides 245 Secreción de hormona paratiroidea 245 Síntesis y procesamiento de la hormona paratiroidea 246 Depuración y metabolismo de la PTH 246 Análisis de PTH 246 Efectos biológicos de la PTH 247 Mecanismo de acción de la hormona paratiroidea 249 PTHrP 249 Calcitonina 249 Vitamina D 251 Nomenclatura 251 Síntesis cutánea de la vitamina D 252 Fuentes dietéticas y absorción intestinal 253 Proteínas de unión para metabolitos de vitamina D 253 Metabolismo 253 Mecanismos de acción 254 Cómo la vitamina D y la PTH controlan la homeostasis mineral 258 Carcinoma medular de la tiroides 258 Hipercalcemia 259 Cuadro clínico 259 Mecanismos 260 Diagnóstico diferencial 261 ix Trastornos que causan hipercalcemia 261 1. Hiperparatiroidismo primario 261 Etiología y patogénesis 261 Cuadro clínico 263 Tratamiento 266 Variantes del hiperparatiroidismo primario 267 2. Hipercalcemia relacionada con enfermedad maligna 268 3. Sarcoidosis y otros trastornos granulomatosos 268 4. Endocrinopatías 269 Tirotoxicosis 269 Insuficiencia suprarrenal 269 5. Tumores endocrinos 269 6. Diuréticos tiazídicos 269 7. Vitamina D y vitamina A 269 Hipervitaminosis D 269 Hipervitaminosis A 270 8. Síndrome de leche y alcalinos 270 9. Condiciones varias 270 Inmovilización 270 Insuficiencia renal aguda 270 Tratamiento de la hipercalcemia 270 Hipocalcemia 271 Clasificación 271 Cuadro clínico 271 Causas de la hipocalcemia 272 1. Hipoparatiroidismo 272 Hipoparatiroidismo quirúrgico 272 Hipoparatiroidismo idiopático 272 Hipoparatiroidismo familiar 273 Otras causas de hipoparatiroidismo 273 2. Pseudohipoparatiroidismo 273 Cuadro clínico 273 Fisiopatología 273 Genética 274 Diagnóstico 275 3. Deficiencia de vitamina D 275 Patogénesis 275 Cuadro clínico 275 Tratamiento 275 4. Deficiencia de pseudovitamina D 276 5. Raquitismo hereditario resistente a la vitamina D 276 6. Otros trastornos hipocalcémicos 276 Tratamiento de la hipocalcemia 276 Hipocalcemia aguda 276 Hipocalcemia crónica 277 Anatomía y remodelación ósea 277 Funciones de los huesos 277 Estructura del hueso 277 Mineral óseo 277 Células óseas 277 Modelado y remodelación de huesos 279 Osteoporosis 281 Ganancia, mantenimiento y pérdida de hueso 282 Pérdida de hueso asociada con deficiencia de estrógeno 283 Pérdida de hueso en etapas más avanzadas de la vida 283 Diagnóstico de osteoporosis 284 x CONTENIDO Manejo de la osteoporosis 285 Aspectos no farmacológicos del manejo de la osteoporosis 285 Enfoques farmacológicos para manejo de osteoporosis 286 Agentes antirresortivos 286 Agentes de formación de hueso 288 Osteoporosis inducida por glucocorticoides 288 Fisiopatología 288 Prevención y tratamiento de la osteoporosis relacionada con glucocorticoides 289 Terapia farmacológica de la osteoporosis relacionada con glucocorticoides 289 Osteomalacia y raquitismo 290 Patogénesis 290 Diagnóstico 290 Cuadro clínico 291 Tratamiento 292 Síndrome nefrótico 292 Osteodistrofia hepática 292 Osteomalacia inducida por fármacos 292 Trastornos hipofosfatémicos 293 Hipofosfatemia ligada a X y autosómica dominante 293 Osteomalacia inducida por tumores 294 Displasia fibrosa 294 Síndrome De Toni-Debré-Fanconi y raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria 294 Deficiencia de calcio 294 Trastornos primarios de la matriz ósea 295 Osteogénesis imperfecta 295 Hipofosfatasia 295 Fibrogénesis imperfecta ósea 295 Inhibidores de mineralización 295 Aluminio 295 Fluoruro 295 Enfermedad de Paget del hueso (osteítis deformante) 295 Etiología 296 Patología 296 Patogénesis 296 Formas genéticas 296 Cuadro clínico 296 Complicaciones 297 Tratamiento 298 Enfermedad ósea en la enfermedad crónica del riñón 299 Patogenia 299 Cuadro clínico 299 Tratamiento 300 Formas hereditarias de hiperfosfatemia 300 Calcinosis tumoral 300 9. Glucocorticoides y andrógenos suprarrenales Ty B. Carroll, MD; David C. Aron, MD, MS; James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD Embriología y anatomía Embriología 304 304 303 Anatomía 304 Anatomía microscópica 304 Biosíntesis de cortisol y andrógenos suprarrenales 306 Esteroidogénesis 306 Regulación de la secreción 309 Circulación de cortisol y andrógenos suprarrenales 310 Proteínas de unión al plasma 310 Cortisol libre y enlazado 310 Metabolismo del cortisol y de los andrógenos suprarrenales 311 Conversión y excreción de cortisol 311 Conversión y excreción de andrógenos suprarrenales 311 Efectos biológicos de los esteroides suprarrenales 312 Glucocorticoides 312 Mecanismos moleculares 312 Agonistas y antagonistas de glucocorticoides 315 Metabolismo intermediario 315 Efectos en otros tejidos y funciones 316 Andrógenos suprarrenales 318 Efectos en los hombres 318 Efectos en las mujeres 318 Evaluación de laboratorio 318 Plasma ACTH 318 Cortisol plasmático 319 Cortisol salival 319 Cortisol libre de plasma 319 Corticosteroides urinarios 320 Pruebas de supresión de dexametasona 320 Reserva hipofisaria-suprarrenal 320 Andrógenos 322 Trastornos de la insuficiencia adrenocortical 322 Insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad de Addison) 322 Etiología y patología 322 Fisiopatología 325 Características clínicas 325 Insuficiencia adrenocortical secundaria 327 Etiología 327 Fisiopatología 327 Características clínicas 327 Diagnóstico de insuficiencia adrenocortical 327 Pruebas de diagnóstico 328 Prueba de estimulación rápida de ACTH 328 Niveles de ACTH en plasma 328 Deficiencia parcial de ACTH 329 Tratamiento de la insuficiencia adrenocortical 329 Crisis addisoniana aguda 329 Terapia de mantenimiento 330 Respuesta a la terapia 330 Prevención de la crisis suprarrenal 331 Cobertura con esteroides para cirugía 331 Pronóstico de la insuficiencia adrenocortical 331 Síndrome de Cushing 331 Clasificación e incidencia 331 Patología 333 Patogénesis y genética 334 Fisiopatología 336 Características clínicas 337 CONTENIDO Características que sugieren una causa específica 339 Diagnóstico 339 Problemas en el diagnóstico 340 Diagnóstico diferencial 340 Tratamiento 342 Pronóstico 342 Hirsutismo y virilismo 343 Masa suprarrenal incidental 343 Exclusión de malignidad 343 Evaluación endocrina 344 Adenoma que produce cortisol 344 Feocromocitoma 344 Adenoma productor de aldosterona 344 Tratamiento con glucocorticoides para trastornos no endocrinos 344 Principios 344 Glucocorticoides sintéticos 344 Modos de administración 345 Efectos secundarios 345 10. Hipertensión endocrina 349 William F. Young, Jr, MD, MSc Sistema renina-angiotensina-aldosterona 349 Renina y angiotensina 349 Aldosterona 351 Aldosteronismo primario 352 Prevalencia 353 Presentación clínica 353 Diagnóstico 354 Tratamiento 359 Otras formas de efectos del exceso de mineralocorticoides 361 Hiperdesoxicorticosteronismo 361 Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoide 362 Síndrome de Liddle-transporte iónico anormal en los túbulos renales 362 Hipertensión agravada por el embarazo 363 Otros trastornos endocrinos asociados con hipertensión 363 Síndrome de Cushing 363 Disfunción tiroidea 363 Acromegalia 363 11. Médula suprarrenal y paraganglios Receptores de catecolamina (adrenérgicos) 373 Regulación de la actividad simpatoadrenal 376 Acciones de catecolaminas circulantes 377 Efectos fisiológicos de las catecolaminas 377 Trastornos de la médula suprarrenal y de paraganglios 378 Deficiencia de adrenalina y noradrenalina 378 Insuficiencia autonómica 378 Feocromocitoma y paraganglioma 379 Prevalencia 379 Pruebas para la detección de feocromocitomas y paragangliomas 381 Condiciones genéticas asociadas con feocromocitomas y paragangliomas 381 Mutaciones somáticas en PHEO y PGL 389 Fisiología de PHEO y PGL 389 Secreción de otros péptidos por PHEO y PGL 390 Manifestaciones de PHEO y PGL 391 Pruebas bioquímicas para el feocromocitoma 395 Factores que pueden causar pruebas bioquímicas engañosas para PHEO 399 Diagnóstico diferencial de feocromocitoma y paraganglioma 400 Estudios de localización para feocromocitoma 401 Masas adrenales descubiertas incidentalmente 405 Biopsia de aspiración con aguja fina percutánea suprarrenal (FNA, fine-needle aspiration) 405 Manejo médico de pacientes con feocromocitoma y paraganglioma 405 Manejo quirúrgico de feocromocitoma y paraganglioma 408 Embarazo y PHEO/PGL 410 Complicaciones inducidas por feocromocitoma que amenazan la vida: miocardiopatía, ARDS y crisis multisistémica 411 Patología de PHEO y PGL 411 Feocromocitoma y paraganglioma metastásicos 412 Tratamiento para pacientes con PHEO y PGLP recurrente o metastásico 414 Pronóstico 417 PHEO y PGL: vigilancia posoperatoria a largo plazo 417 12. Testículos 365 Paul A. Fitzgerald, MD Anatomía 366 Embriología 366 Estructura macroscópica 367 Estructura microscópica 367 Inervación 367 Riego sanguíneo 367 Hormonas de la médula suprarrenal y paraganglios 367 Catecolaminas 367 Biosíntesis 367 Almacenamiento de catecolaminas 369 Secreción de catecolaminas 369 Metabolismo y excreción de catecolaminas 371 xi 421 Bradley D. Anawalt, MD y Glenn D. Braunstein, MD Anatomía y relaciones estructura-función 421 Testículos 421 Estructuras secundarias 423 Fisiología del sistema reproductivo masculino 423 Esteroides gonadales 423 Control de la función testicular 425 Eje hipotalámico hipofisario células de Leydig 425 Eje tubular hipotalámico-hipofisario seminífero 426 Evaluación de la función gonadal masculina 426 Evaluación clínica 426 Presentación clínica 426 Examen genital 427 Pruebas de laboratorio de la función testicular 428 Medición de testosterona en suero 428 xii CONTENIDO Determinación del estradiol en suero 429 Mediciones de gonadotropina y prolactina 429 Pruebas especiales 429 Análisis de semen 429 Prueba de estimulación de gonadotropina coriónica 430 Biopsia testicular 430 Evaluación del hipogonadismo masculino 430 Medicamentos usados en la terapia de reemplazo de testosterona en el hipogonadismo masculino 431 Andrógenos 431 Andrógenos orales 431 Ésteres de testosterona inyectables 431 Píldora implantable de testosterona 432 Terapia transdérmica de testosterona 432 Terapia con gonadotropina 432 Gonadotropina coriónica humana inyectable 432 Hormona luteinizante humana recombinante (rhLH Recombinant Human Luteinizing Hormone) 432 Efectos secundarios de la terapia de reemplazo de testosterona 432 Trastornos clínicos gonadales masculinos 433 Síndromes asociados a la disfunción gonadal primaria 434 Causas del hipogonadismo primario presente en la infancia 434 Síndrome de Klinefelter (XXY disgenesia tubular seminífera) 434 Etiología y fisiopatología 434 Patología testicular 434 Características clínicas 434 Diagnóstico diferencial 435 Tratamiento 435 Criptorquidismo 436 Etiología y fisiopatología 436 Patología 436 Características clínicas 436 Diagnóstico diferencial 436 Complicaciones y secuelas 436 Tratamiento 437 Anorquia bilateral congénita (síndrome de testículos desaparecidos) 437 Etiología y fisiopatología 437 Patología testicular 437 Características clínicas 437 Diagnóstico diferencial 437 Tratamiento 438 Aplasia de células de Leydig 438 Etiología y fisiopatología 438 Características clínicas 438 Diagnóstico diferencial 438 Tratamiento 438 Síndrome de Noonan (síndrome de Turner masculino) 438 Características clínicas 438 Diagnóstico diferencial 438 Tratamiento 438 Causas del hipogonadismo primario presentado en adultos 439 Distrofia miotónica 439 Características clínicas 439 Tratamiento 439 Hipogonadismo masculino de inicio tardío 439 Etiología, patología y fisiopatología 439 Características clínicas 439 Diagnóstico diferencial 440 Tratamiento 440 Secuela específica del hipogonadismo 440 Infertilidad masculina 440 Etiología y fisiopatología 441 Características clínicas 441 Tratamiento 442 Curso y pronóstico 442 Disfunción eréctil 442 Etiología y fisiopatología 442 Características clínicas 443 Tratamiento 444 Ginecomastia 444 Etiología y fisiopatología 445 Patología 445 Características clínicas 446 Diagnóstico diferencial 446 Complicaciones y secuelas 446 Tratamiento 446 Curso y pronóstico 447 Tumores testiculares 448 Etiología y fisiopatología 448 Patología 448 Características clínicas 448 Diagnóstico diferencial 449 Tratamiento 449 Curso y pronóstico 449 13. Endocrinología del sistema reproductor femenino e infertilidad 451 Mitchell P. Rosen, MD y Marcelle I. Cedars, MD Embriología y anatomía 452 Esteroidogénesis ovárica 454 Fisiología de la génesis folicular y ciclo menstrual 456 El eje hipotálamo-hipofisario 457 Función de la hipófisis 458 Función del ovario 458 Función del útero 465 Trastornos menstruales 465 Amenorrea 465 Amenorrea hipotalámica 466 Deficiencia aislada de GnRH 466 Amenorrea hipofisaria 470 Amenorrea ovárica 472 Insuficiencia ovárica precoz 473 Anovulacion 475 Hiperandrogenismo y anovulación 475 Obesidad 483 Manejo de la obesidad 483 Anovulación no relacionada con el exceso de producción de esteroides sexuales 483 Trastornos del tracto de salida 485 Menopausia 486 Agotamiento de ovocitos 487 CONTENIDO La AMH y el destino de los conductos de Müller 519 Regulación de la expresión de la AMH 519 Acción de la AMH 519 Derivados de Müller en la mujer 519 Los andrógenos y el destino de los conductos de Wolff, el seno urogenital y los genitales externos 519 Esteroidogénesis 519 La acción de los andrógenos en tejidos blancos 520 Los derivados del conducto de Wolff 520 El seno urogenital bipotencial 520 Los genitales externos bipotenciales 522 Descenso testicular 522 Trastornos de la diferenciación sexual (DSD) 523 Definiciones y perspectivas históricas 523 Clasificación patogénica 526 DSD malformativo: defectos en la morfogénesis de los primordios urogenitales 526 El DSD disgenético: diferenciación gonadal anormal 526 El DSD no disgenético con diferenciación testicular 532 El DSD no disgenético con diferenciación ovárica 535 Manejo de pacientes con DSD 542 Aspectos generales 542 Diagnóstico general primario 544 Asignación sexual 549 Resultados a largo plazo 551 Cuestiones de fertilidad 553 El sistema endocrino cambia con el envejecimiento 487 Estrógenos/Progesterona 488 Andrógenos 488 Hipotálamo/hipófisis 489 Consecuencias menopáusicas 489 Síntomas vasomotores 489 Atrofia genital 490 Osteoporosis 490 Enfermedad cardiovascular aterosclerótica 491 Tratamiento: resumen 492 Infertilidad 492 Diagnóstico de la infertilidad 493 Defectos ovulatorios 493 Trastornos pélvicos 493 Causas del factor masculino 494 Infertilidad inexplicable 494 Tratamiento de la pareja infértil 494 Trastornos ovulatorios 494 Trastornos pélvicos 495 Factores masculinos de la infertilidad 495 Infertilidad inexplicable 495 Anticoncepción 495 Anticonceptivos orales 495 Anticonceptivos combinados 495 Anticonceptivos de progestina 500 Anticoncepción: anticonceptivos de larga duración 500 Anticonceptivos inyectables 501 Parches subdérmicos 504 Parches transdérmicos 505 Anillos vaginales 505 Dispositivos intrauterinos 506 Anticoncepción de emergencia 506 14. Trastornos del desarrollo sexual xiii 15. Pubertad 557 Dennis Styne, MD 509 Rodolfo A. Rey, MD, PhD, Christopher P. Houk, MD, Selma Witchel, MD, y Peter A. Lee, MD, PhD Diferenciación del sexo fetal normal 512 La etapa no diferenciada 512 Formación inicial de las crestas urogenitales 513 Las gónadas bipotenciales 513 Los conductos internos unipotenciales 513 Conductos de Wolff 513 Conductos de Müller 513 El seno urogenital bipotencial y genitales externos 514 Diferenciación gonadal 515 Diferenciación testicular 515 Diferenciación ovárica 516 Mecanismos genéticos 516 La importancia del cromosoma Y y el gen SRY (Sex-determining region on the Y chromosome) 516 Otras vías en la diferenciación testicular versus ovárica 516 Diferencias en el desarrollo de células germinales testiculares y ováricas 518 Diferenciación dependiente de la hormona de los genitales 519 Una gonada, dos células, dos hormonas 519 Fisiología de la pubertad 558 Cambios físicos asociados con la pubertad 558 Cambios endocrinos de la vida fetal a la pubertad 561 La ovulación y la menarquia 564 Adrenarquia 565 Cambios metabólicos diversos 565 Pubertad retrasada o pubertad ausente (infantilismo sexual) 565 Retraso constitucional en crecimiento y adolescencia 565 Hipogonadismo hipogonadotrópico 565 Hipogonadismo hipogonadotrópico 571 Diagnóstico diferencial de la pubertad retrasada 574 Tratamiento de la pubertad retrasada 575 Pubertad precoz (precocidad sexual) 577 Pubertad precoz central (completa o verdadera) 578 Pubertad precoz periférica o isosexual incompleta en niños 579 Precocidad periférica o contrasexual incompleta en niños 580 Pubertad precoz periférica o isosexual incompleta en las niñas 580 Precocidad periférica o contrasexual incompleta en niñas 580 Variaciones en el desarrollo puberal 581 Diagnóstico diferencial de la pubertad precoz 581 El tratamiento de la pubertad precoz 582 xiv CONTENIDO 16. La endocrinología del embarazo Bansari Patel, MD, Joshua F. Nitsche, MD, PhD y Robert N. Taylor, MD, PhD Concepción e implantación 588 Fecundación 588 Implantación y producción de hCG 588 Hormonas ováricas en el embarazo 588 Síntomas y signos del embarazo 588 Unidad decidual fetoplacentaria 588 Hormonas polipeptídicas 589 Gonadotropina coriónica humana 589 Lactógeno placentario humano 592 Otras hormonas peptídicas coriónicas y factores de crecimiento 592 Hormonas esteroideas 592 Progesterona 592 Estrógenos 592 Adaptación materna al embarazo 593 Hipófisis materna 593 Glándula tiroides materna 595 Glándula paratiroides materna 595 Páncreas materno 595 Corteza suprarrenal materna 595 Endocrinología fetal 596 Hormonas hipofisarias fetales 596 Glándula tiroides fetal 596 Corteza suprarrenal fetal 597 Gónadas fetales 597 Control endocrino del parto 597 Receptores de progesterona y progesterona nuclear 597 Estrógenos y receptores nucleares de estrógeno 598 Hormona liberadora de corticotropina (CRH) 598 Oxitocina 598 Prostaglandinas (PG) 598 Trabajo de parto/parto pretérmino 598 Pronosticadores/prevención del trabajo de parto pretérmino 599 Manejo del trabajo de parto pretérmino 600 Embarazo postérmino 600 Manejo del embarazo postérmino 600 Endocrinología del puerperio 600 Cambios fisiológicos y anatómicos 600 Cambios uterinos 601 Cambios endocrinos 601 Lactancia 601 Trastornos endocrinos y embarazo 601 Hipertiroidismo en el embarazo 601 Hipotiroidismo en el embarazo 602 Trastornos de la hipófisis en el embarazo 602 Obesidad y embarazo 603 Enfermedad paratiroidea y embarazo 603 Preeclampsia/eclampsia 604 Fisiopatología 604 Cuadro clínico 605 Tratamiento/manejo de la preeclampsia 605 587 17. Hormonas pancreáticas y diabetes mellitus 607 Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido) y Michael S. German, MD El páncreas endocrino 609 Anatomía e histología 609 Hormonas del páncreas endocrino 610 1. Insulina 610 Biosíntesis 610 Bioquímica 610 Secreción 612 Receptores de insulina y acción de la insulina 614 Efectos metabólicos de la insulina 615 Proteínas transportadoras de glucosa 617 Polipéptido amiloide de los islotes 618 2. Glucagón 619 Bioquímica 619 Secreción 619 Acción del glucagón 619 Péptidos relacionados con glucagón 620 3. Somatostatina 621 Diabetes mellitus 622 Clasificación 622 Diabetes mellitus tipo 1 622 Autoinmunidad y diabetes tipo 1 624 Genética de la diabetes tipo 1 624 Factores ambientales en la diabetes tipo 1 625 Diabetes tipo 2 626 Diabetes monogénica 629 Defectos genéticos dominantes autosómicos de las células β-pancreáticas 629 Otros defectos genéticos de las células β-pancreáticas 632 Diabetes propensa a la cetosis 633 Defectos genéticos de la acción de la insulina 634 Diabetes neonatal 635 Síndromes autoinmunes monogénicos 635 Otros síndromes genéticos a veces asociados con diabetes 635 Diabetes secundaria 635 Diabetes debida a enfermedades del páncreas exocrino 635 Endocrinopatías 636 Diabetes inducida por drogas o químicos 636 Infecciones que causan diabetes 636 Formas no comunes de diabetes mediada por procesos inmunes 636 Cuadro clínico de la diabetes mellitus 636 Diabetes tipo 1 636 Diabetes tipo 2 637 Pruebas de laboratorio en diabetes mellitus 638 Glucosa en la orina 638 Microalbuminuria y proteinuria 638 Pruebas de glucosa en sangre 639 Sistemas continuos de monitoreo de glucosa 640 Determinaciones de cetona en orina y suero 641 Ensayos de hemoglobina glicosilada 641 Fructosamina sérica 642 Prueba oral de tolerancia a la glucosa 642 Niveles de insulina 642 CONTENIDO Prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa 643 Lipoproteínas en la diabetes 643 Ensayos clínicos en diabetes 643 Tratamiento de la diabetes mellitus 646 Dieta 646 Consideraciones especiales en el control dietético 646 Agentes para el tratamiento de la hiperglucemia 647 1. Drogas que actúan en el complejo del receptor de sulfonilureas 647 Sulfonilureas 647 Análogos de meglitinida 650 Derivado de δ-fenilalanina 650 2. Drogas que actúan en los tejidos blanco de la insulina 650 Metformina 650 Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma 651 3. Drogas que afectan la absorción de la glucosa 652 Inhibidores de la alfaglucosidasa 652 4. Incretinas 653 Agonistas del receptor GLP-1 653 Inhibidores de DPP-4 654 5. Inhibidores de los cotransportadores 2 de sodioglucosa 655 6. Otros 656 Combinaciones de drogas 656 7. Insulina 656 Preparaciones de insulina de acción corta 657 Preparaciones de insulina de acción prolongada 658 Mezclas de insulina 659 Métodos de administración de insulina 659 Pasos en el manejo del paciente diabético 661 Historia y examen 661 Diagnóstico de laboratorio 661 Educación del paciente y entrenamiento para su automanejo 661 Terapia específica 662 Inmunopatología de la insulinoterapia 666 Complicaciones agudas de diabetes mellitus 667 Hipoglucemia 667 Coma 669 1. Cetoacidosis diabética 669 Patogénesis 669 Características clínicas 670 Tratamiento 671 Transición para un régimen de insulina subcutánea 672 Complicaciones y pronóstico 673 Disposición 673 2. Estado hiperglucémico, hiperosmolar 673 Patogénesis 673 Características clínicas 673 Tratamiento 674 Complicaciones y pronóstico 674 3. Acidosis láctica 675 Patogénesis 675 Características clínicas 675 Tratamiento 675 Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus 676 xv Clasificaciones de la enfermedad vascular diabética 676 Prevalencia de complicaciones crónicas por tipos de diabetes 676 Mecanismos moleculares por los cuales la hiperglucemia causa daño microvascular y macrovascular 677 Factores genéticos en la susceptibilidad al desarrollo de complicaciones crónicas de diabetes 677 Complicaciones crónicas específicas de la diabetes mellitus 678 1. Complicaciones oftalmológicas 678 Retinopatía diabética 678 Cataratas 679 Glaucoma 679 2. Complicaciones renales 679 Nefropatía diabética 679 Papilitis necrotizante 680 Descompensación renal después de la administración de colorantes radiográficos 680 3. Complicaciones neurológicas (neuropatía diabética) 680 Neuropatía periférica 681 Neuropatía autonómica 682 4. Complicaciones cardiovasculares 683 Enfermedad del corazón 683 Enfermedad vascular periférica 684 5. Complicaciones de la membrana mucosa y de la piel 684 Manejo de la diabetes en el paciente hospitalizado 686 Objetivos para el control de glucosa en el paciente hospitalizado 689 Diabetes mellitus y embarazo 689 Balance de hormonas y nutrientes durante el embarazo 689 Embarazo en mujeres con diabetes preexistente 689 Manejo 691 Diabetes gestacional 694 18. Trastornos hipoglucémicos 701 Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (UK), Stephen E. Gitelman, MD, y Roger K. Long, MD Fisiopatología de la respuesta contrarreguladora a la neuroglucopenia 702 Respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia 703 Mantenimiento de la euglicemia en estado posabsortivo 705 Clasificación de los trastornos hipoglucémicos 705 Trastornos específicos de hipoglucemia 706 1. Diabetes 706 2. Hipoglucemia ficticia 707 3. Fármacos 707 4. Hipoglucemia autoinmune 708 5. Tumores de células β-pancreáticas 708 Hallazgos clínicos 709 Pruebas de diagnóstico 709 Estudios de localización del tumor 711 Tratamiento de insulinoma 711 6. Hipoglucemia tumoral de células no islote (NICTH) 713 xvi CONTENIDO 7. Hipoglucemia posprandial 714 Hipoglucemia posterior a la cirugía gástrica 714 Síndrome de hipoglucemia del páncreas sin insulinoma (NIPHS) 715 Hipoglucemia tardía de la diabetes oculta 715 Hipoglucemia alimentaria funcional 715 8. Trastornos asociados con la baja producción de glucosa hepática 715 Hipoglucemia pediátrica 715 Hiperinsulinismo congénito 716 Hiperinsulinismo transitorio 716 Hiperinsulinismo persistente 717 Presentación clínica 719 Diagnóstico 719 Tratamiento 719 Hipoglucemia no dependiente de insulina 720 Resultado 720 19. Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 723 Mary J. Malloy, MD, y John P. Kane, MD, PhD Aterosclerosis 723 Reversión de la aterosclerosis 724 Visión general del transporte de lípidos 724 Las lipoproteínas plasmáticas 724 Apolipoproteínas B 725 Otras apolipoproteínas 725 Absorción de grasa dietética; secreción de quilomicrones 725 Formación de lipoproteínas de muy baja densidad 725 Metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos en el plasma 726 Catabolismo de lipoproteínas de baja densidad 727 Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad 727 La economía del colesterol 728 Diferenciación de trastornos del metabolismo de las lipoproteínas 728 Análisis de laboratorio de lípidos y lipoproteínas 728 Diferenciación clínica de patrones anormales de lipoproteínas plasmáticas 728 Caso 1: Niveles séricos de colesterol aumentados; triglicéridos normales 729 Caso 2: Aumento predominante de triglicéridos; puede haber aumento moderado del colesterol 729 Caso 3: Niveles de colesterol y triglicéridos elevados 729 Descripciones clínicas de trastornos primarios y secundarios del metabolismo de la lipoproteína 729 Las hipertrigliceridemias 729 Aterogenicidad 729 Causa de pancreatitis 730 Signos clínicos 730 Efectos de la hipertrigliceridemia en las mediciones de laboratorio 730 Hipertrigliceridemia primaria 730 1. Deficiencia de la actividad de la lipoproteína lipasa 730 Hallazgos clínicos 730 Tratamiento 730 2. Lipemias endógenas y mixtas 731 Etiología y patogénesis 731 Hallazgos clínicos 732 Tratamiento 732 3. Hiperlipidemia combinada familiar 732 Etiología 732 Hallazgos clínicos 732 Tratamiento 732 4. Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III) 732 Etiología y patogénesis 732 Hallazgos clínicos 732 Tratamiento 733 Hipertrigliceridemia secundaria 733 1. Diabetes mellitus 733 2. Uremia 733 3. Infección por virus de inmunodeficiencia humana 733 4. Exceso de corticosteroides 733 5. Estrógenos exógenos 733 6. Ingestión de alcohol 734 7. Enfermedad hepática grasa no alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica 734 8. Nefrosis 734 9. Enfermedad de almacenamiento de glucógeno 734 10. Hipopituitarismo y acromegalia 734 11. Hipotiroidismo 734 12. Trastornos del complejo de inmunoglobulinalipoproteína 734 Hipercolesterolemia familiar (FH) 735 Deficiencia del receptor de la LDL 735 Etiología y patogénesis 735 Hallazgos clínicos 735 Tratamiento 735 Hiperlipidemia combinada familiar (FCH) 736 APO B-100 defectuosa familiar en ligandos 736 Deficiencia de colesterol 7α-hidroxilasa 736 Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH) 736 Variantes de la proproteína convertasa subtilisina/ kexina tipo 9 (PCSK9) 736 Hiperlipoproteinemia Lp(a) 736 Hipercolesterolemia secundaria 736 Hipotiroidismo 736 Nefrosis 737 Trastornos inmunoglobulinos 737 Anorexia nerviosa 737 Colestasis 737 Las hipolipidemias primarias 737 Hipolipidemia primaria debido a la deficiencia de lipoproteínas de alta densidad 737 1. Enfermedad de Tangier 737 Etiología y patogénesis 737 Hallazgos clínicos 737 Tratamiento 738 2. Hipoalfalipoproteinemia familiar 738 Etiología y patogénesis 738 Factor etiológico en la enfermedad coronaria 738 Tratamiento 738 CONTENIDO 3. Deficiencia de lecitina-colesterol aciltransferasa 738 Hipolipidemia primaria debido a deficiencia de las lipoproteínas que contienen APO B 739 1. Abetalipoproteinemia recesiva 739 Etiología y patogénesis 739 Hallazgos clínicos 739 Tratamiento 739 2. Hipobetalipoproteinemia familiar 739 3. Enfermedad por retención de quilomicrón 739 4. Mutaciones de pérdida de funciones PCSK9 739 Hipolipidemia secundaria 739 Otros trastornos del metabolismo de la lipoproteína 740 Las lipodistrofias 740 Clasificación 740 Trastornos asociados 740 Trastornos raros 740 Síndrome de Werner, progeria, hipercalcemia infantil, esfingolipidosis y enfermedad de Niemann-Pick 740 Enfermedad de Wolman y enfermedad de almacenamiento de éster de colesterol 740 Xantomatosis cerebrotendinosa 740 Fitoesterolemia 741 Deficiencia de proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) 741 Tratamiento de la hiperlipidemia 741 Precaución con respecto a la terapia con medicamentos 741 Factores dietéticos en el tratamiento de los trastornos de la lipoproteína 741 Restricción de la ingesta calórica 741 Restricción de la ingesta de grasa 741 Ácidos grasos omega-3 marinos 741 Reducción del consumo de colesterol 742 Papel de los carbohidratos en la dieta 742 Ingestión de alcohol 742 Antioxidantes 742 Vitaminas B 742 Otras sustancias dietéticas 742 La dieta universal 742 Fármacos utilizados en el tratamiento de hiperlipoproteinemia 743 Secuestradores de ácidos biliares 743 Mecanismo de acción y eficacia 743 Dosificación de medicamentos 743 Efectos secundarios 743 Niacina (ácido nicotínico) 743 Mecanismo de acción y eficacia 743 Dosificación de medicamentos 743 Efectos secundarios 744 Derivados del ácido fíbrico 744 Mecanismo de acción y eficacia 744 Dosificación de medicamentos 744 Efectos secundarios 744 Inhibidores de HMG-COA reductasa 744 Mecanismo de acción y eficacia 744 Dosificación de medicamentos 745 Efectos secundarios 745 xvii Inhibidores de la absorción del colesterol 745 Mecanismo de acción y eficacia 745 Dosificación del medicamento 745 Efectos secundarios 746 Anticuerpo monoclonal PCSK9 746 Mecanismo de acción y eficacia 746 Dosificación del medicamento 746 Efectos secundarios 746 Inhibición de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP, microsomal triglyceride transfer protein) 746 Mecanismo de acción y eficacia 746 Dosificación del medicamento 746 Efectos secundarios 746 Oligonucleótido antisentido APO B 746 Mecanismo de acción y eficacia 746 Dosificación del medicamento 746 Efectos secundarios 746 Terapia de medicamentos combinados 746 Niacina con otros agentes 746 Inhibidores de HMG-CoA reductasa con otros agentes 746 20. Obesidad 749 Alka M. Kanaya, MD, y Christian Vaisse, MD, PhD Definición y epidemiología 750 Definición 750 Prevalencia y proyecciones 750 Posibles explicaciones para el aumento de las tasas de obesidad 750 Fisiopatología y genética de la obesidad 750 Regulación de la ingesta de alimentos y el gasto de energía 750 Informando al cerebro sobre el estado de la energía: la leptina y las señales gastrointestinales a corto plazo 751 Integración central de señales de homeostasis de energía 752 Resistencia a la leptina en la obesidad 753 Genética de la obesidad 753 Consecuencias de la obesidad para la salud 753 Mecanismo subyacente de las complicaciones de la obesidad: tejido adiposo como órgano endocrino 753 Complicaciones metabólicas de la obesidad: resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2 755 Dislipidemia 755 El síndrome metabólico 755 Complicaciones cardiovasculares 756 Complicaciones pulmonares 756 Complicaciones gastrointestinales 756 Reproducción y complicaciones ginecológicas 756 Cáncer 756 Manejo del paciente obeso 757 Detección y prevención de complicaciones 757 Enfoques terapéuticos para la pérdida de peso 757 xviii CONTENIDO 21. Manifestaciones humorales de enfermedad maligna 761 Dolores M. Shoback, MD, y Janet L. Funk, MD Síndromes ectópicos de las hormonas y los receptores 761 Concepto APUD de tumores de células neuroendocrinas 762 Hipercalcemia maligna 762 Patogénesis 763 Mediadores humorales 763 Tumores sólidos asociados con la hipercalcemia maligna 764 Malignidades hematológicas asociadas con la hipercalcemia maligna 764 Diagnóstico 765 Tratamiento 765 Síndrome ectópico de Cushing 765 Diagnóstico diferencial 766 Cuadro clínico 768 Tratamiento 768 Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética 768 Etiología y patogénesis 768 Cuadro clínico y de laboratorio 769 Hipoglucemia inducida por tumores ajenos a los islotes pancreáticos 769 Otras hormonas secretadas por tumores 770 1. Hormona de crecimiento y hormona liberadora de hormona de crecimiento 770 Osteomalacia oncogénica 771 Etiología y cuadro clínico 771 Patología y patogénesis 771 Localización 772 Comparación con otros trastornos de la sobreproducción de FGF23 772 Hormonas intestinales 772 22. Neoplasia endocrina múltiple 775 David G. Gardner, MD, MS Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 775 Patogénesis 777 Tratamiento 779 Diagnóstico 780 Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 780 Patogénesis 782 Tratamiento 784 Diagnóstico 785 Otros trastornos caracterizados por la participación de los órganos endocrinos múltiples 787 Complejo de Carney 787 Síndrome de McCune-Albright 787 Neurofibromatosis tipo 1 787 Enfermedad de Von Hippel-Lindau 787 23. Endocrinología transgénero 789 Stephen M. Rosenthal, MD, y Wylie C. Hembree, MD Parte I: manejo endocrino de jóvenes transgénero 789 Introducción 789 Términos y definiciones 789 Prevalencia del transgenerismo en la juventud 790 Preocupaciones de salud mental e impacto del apoyo familiar 790 Fundamentos biológicos de la identidad de género 790 Jóvenes transgénero: historia natural 791 Pautas de práctica clínica para jóvenes transgénero 792 Manejo de la juventud transgénero en la pubertad temprana 792 Manejo de los jóvenes transgénero en la pubertad tardía 793 Áreas de incertidumbre/barreras para la atención/ y prioridades para la investigación 794 Manejo endocrino de jóvenes transgénero: conclusiones 795 Parte II: manejo endocrino de adultos transgénero 795 Introducción 795 Presentación adulta de la disforia de género 795 Consideraciones endocrinas y gestión 796 Vigilancia de los posibles efectos adversos del tratamiento hormonal 797 Consideraciones quirúrgicas 797 Opciones reproductivas 798 Terapia de voz 798 Envejecimiento y cuidado transgénero 798 Manejo endocrino de adultos transgénero: conclusiones 799 24. Urgencias endocrinas 801 David G. Gardner, MD, MS Coma mixedematoso 801 Cuadro clínico 801 Diagnóstico 801 Manejo 802 Tormenta tiroidea 803 Cuadro clínico 803 Diagnóstico 803 Manejo 804 Parálisis periódica tirotóxica 804 Cuadro clínico 804 Diagnóstico 804 Manejo 805 Tirotoxicosis inducida por amiodarona Cuadro clínico 805 Manejo 806 Insuficiencia suprarrenal aguda 806 Cuadro clínico 806 Diagnóstico 806 Manejo 807 Apoplejía hipofisaria 807 Cuadro clínico 807 Diagnóstico 807 Manejo 808 Cetoacidosis diabética 808 Cuadro clínico 808 Diagnóstico 808 Manejo 810 805 CONTENIDO Complicaciones 811 Coma hiperosmolar no cetósico Cuadro clínico 812 Diagnóstico 813 Manejo 813 Complicaciones 814 Crisis hipercalcémica 814 Cuadro clínico 814 Diagnóstico 815 Manejo 815 Hipocalcemia aguda 816 Cuadro clínico 816 Diagnóstico 817 Manejo 818 Hiponatremia 818 Cuadro clínico 818 Diagnóstico 819 Manejo 820 Complicaciones 821 Diabetes insípida 821 Cuadro clínico 821 Diagnóstico 822 Manejo 823 Complicaciones 824 25. Endocrinopatías del AIDS 26. Cirugía endocrina 812 xix 845 Geeta Lal, MD, MSc, FRCS(C), FACS y Orlo H. Clark, MD 827 Carl Grunfeld, MD, PhD Trastornos de la tiroides 828 Alteraciones en las pruebas de función tiroidea 828 Infecciones oportunistas y neoplasmas 828 Efectos de la medicación 829 Trastornos adrenales 829 Infecciones oportunistas y neoplasmas 829 Glucocorticoides 829 Andrógenos suprarrenales 830 Mineralocorticoides 830 Efectos de la medicación 830 Resumen de los trastornos suprarrenales 831 Trastornos óseos y minerales 831 Osteopenia y osteoporosis 831 Osteonecrosis 832 Homeostasis de calcio y fosfato 832 Trastornos gonadales 833 Función testicular 833 Función ovárica 833 Trastornos hipofisarios 834 Infecciones oportunistas y neoplasmas 834 Función hipófisis anterior 834 Función de la hipófisis posterior 835 Síndrome de desgaste por AIDS 835 Anomalías en la distribución de grasa asociadas con HIV 835 Trastornos del metabolismo de la glucosa y de los lípidos 837 Resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y diabetes 837 Trastornos en lípidos 840 HIV, terapia antirretroviral y riesgo de aterosclerosis 842 Conclusión 842 Introducción 845 La glándula tiroides 845 Embriología y anatomía 845 Indicaciones para cirugía 846 Anormalidades tiroideas del desarrollo 846 Hipertiroidismo 846 Pruebas de diagnóstico 846 Manejo del hipertiroidismo 846 Preparación preoperatoria 847 Alcance de la cirugía 847 Tiroiditis 847 Bocio (no tóxico) 847 Nódulos de la tiroides 848 Estudios de diagnóstico 848 Manejo 848 Cáncer de tiroides 848 1. Cáncer de tiroides diferenciado 848 Tratamiento quirúrgico 848 Tratamiento posoperatorio 850 2. Cáncer de tiroides medular 850 Conducta de la tiroidectomía 852 Complicaciones de la tiroidectomía 852 La glándula paratiroides 852 Embriología y anatomía 852 Indicaciones para la cirugía 854 Hiperparatiroidismo primario 854 Pruebas de diagnóstico 854 Manejo quirúrgico 855 Hiperparatiroidismo normocalcémico primario 857 Hiperparatiroidismo primario persistente y recurrente 857 Hiperparatiroidismo secundario 857 Consideración especial: hiperparatiroidismo familiar 858 Complicaciones de la cirugía paratiroidea 858 La glándula adrenal (suprarrenal) 858 Embriología y anatomía 858 Indicaciones para cirugía 858 Hiperaldosteronismo primario 858 Pruebas de diagnóstico 858 Manejo quirúrgico 858 Hipercortisolismo 859 Pruebas de diagnóstico 859 Manejo quirúrgico 859 Carcinoma cortical suprarrenal 859 Diagnóstico 859 Tratamiento quirúrgico 859 Exceso de esteroides sexuales 860 Pruebas de diagnóstico 860 Manejo quirúrgico 860 Feocromocitoma 860 Pruebas de diagnóstico 860 Tratamiento quirúrgico 860 Incidentaloma suprarrenal 860 Diagnóstico 861 Tratamiento 861 Técnica de adrenalectomía 861 xx CONTENIDO Complicaciones de la adrenalectomía laparoscópica 861 El páncreas endocrino 862 Embriología y anatomía 862 Indicaciones para la cirugía 862 Insulinoma 862 Pruebas de diagnóstico 862 Tratamiento 863 Gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) 863 Pruebas de diagnóstico 863 Tratamiento 863 Síndrome de vipoma (Verner-Morrison) 864 Pruebas de diagnóstico 864 Tratamiento 864 Glucagonoma 864 Pruebas de diagnóstico 864 Tratamiento 864 Somatostatinoma 864 Tumores pancreáticos no funcionales 865 Tratamiento quirúrgico 865 Terapias novedosas 865 Técnica de exploración pancreática para tumores neuroendocrinos 865 Complicaciones de la cirugía pancreática 865 Apéndice Índice 867 891 Autores Bradley D. Anawalt, MD Chief of Medicine University of Washington Medical Center Professor and Vice Chair University of Washington Department of Medicine Seattle, Washington Testes David C. Aron, MD, MS Professor, Department of Medicine and Department of Epidemiology and Biostatistics, Division of Clinical and Molecular Endocrinology, School of Medicine, Case Western Reserve University; Associate Chief of Staff/Education, Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center, Cleveland, Ohio david.aron@med.va.gov Evidence-Based Endocrinology and Clinical Epidemiology Hypothalamus and Pituitary Gland Glucocorticoids and Adrenal Androgens Daniel D. Bikle, MD, PhD Professor of Medicine and Dermatology, Veterans Affairs Medical Center and University of California, San Francisco daniel.bikle@ucsf.edu Metabolic Bone Disease Glenn D. Braunstein, MD Professor of Medicine Cedars-Sinai Medical Center Emeritus Professor of Medicine The David Geffen School of Medicine at UCLA Testes Ty B. Carroll, MD Assistant Professor, Endocrinology Center, Department of Medicine, Medical College of Wisconsin, Milwaukee tcarroll@mcw.edu Glucocorticoids and Adrenal Androgens Marcelle I. Cedars, MD Professor and Director, Division of Reproductive Endocrinology, Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of California, San Francisco marcelle.cedars@ucsfmedctr.org Female Reproductive Endocrinology and Infertility Orlo H. Clark, MD Professor Emeritus of Surgery, Department of Surgery, University of California, San Francisco clarko@surgery.ucsf.edu Endocrine Surgery David S. Cooper, MD Professor of Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine; Baltimore, Maryland dscooper@jhmi.edu The Thyroid Gland James W. Findling, MD Professor of Medicine, Director of Community Endocrine Services, Medical College of Wisconsin, Milwaukee jfindling@mcw.edu Hypothalamus and Pituitary Gland Glucocorticoids and Adrenal Androgens Paul A. Fitzgerald, MD Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of California, San Francisco paul.fitzgerald@ucsf.edu Adrenal Medulla and Paraganglia Janet L. Funk, MD Associate Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of Arizona, Tucson jfunk@u.arizona.edu Humoral Manifestations of Malignancy David G. Gardner, MD, MS Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of Endocrinology and Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine and Diabetes Center, University of California, San Francisco dgardner@diabetes.ucsf.edu Hormones and Hormone Action Multiple Endocrine Neoplasia Endocrine Emergencies xxii AUTORES Michael S. German, MD Professor and Justine K. Schreyer Endowed Chair in Diabetes Research, Department of Medicine, Division of Endocrinology and Diabetes Center, University of California, San Francisco mgerman@biochem.ucsf.edu Pancreatic Hormones & Diabetes Mellitus Stephen E. Gitelman, MD Professor of Clinical Pediatrics, Chief, Division of Pediatric Endocrinology, Department of Pediatrics, University of California, San Francisco sgitelma@peds.ucsf.edu Hypoglycemic Disorders Carl Grunfeld, MD, PhD Professor of Medicine, University of California, San Francisco; Associate Chief of Staff for Research and Development; and Chief, Metabolism and Endocrine Sections, Veterans Affairs Medical Center, San Francisco carl.grunfeld@ucsf.edu AIDS Endocrinopathies Wylie C. Hembree, MD Associate Attending, New York Presbyterian Hospital; Retired Associate Professor of Medicine and of Obstetrics and Gynecology; Special Lecturer, Department of Medicine, Endocrine Division, College of Physicians and Surgeons, Columbia University Medical Center, New York, New York wch2@columbia.edu Transgender Endocrinology Christopher P. Houk, MD Associate Professor of Pediatrics; Chief, Pediatric Endocrinology, Medical College of Georgia, Georgia Regents University, Augusta, Georgia chouk@gru.edu Disorders of Sex Development Edward C. Hsiao, MD, PhD Associate Professor in Residence, Division of Endocrinology and Metabolism and Institute of Human Genetics, University of California, San Francisco edward.hsiao@ucsf.edu Hormones and Hormone Action Juan Carlos Jaume, MD Professor of Medicine; Chief, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism; and Clinical Director of the Center for Diabetes and Endocrine Research (CeDER), College of Medicine and Life Sciences, University of Toledo, Toledo, Ohio Juan.Jaume@utoledo.edu Endocrine Autoimmunity Bradley R. Javorsky, MD Assistant Professor of Medicine, Endocrinology Center, Medical College of Wisconsin, Menomonee Falls bjavorsky@mcw.edu Hypothalamus and Pituitary Gland Alka M. Kanaya, MD Associate Professor of Medicine, Epidemiology & Biostatistics, University of California, San Francisco alka.kanaya@ucsf.edu Obesity John P. Kane, MD, PhD Professor Emeritus of Medicine, Biochemistry, and Biophysics, and Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco john.kane@ucsf.edu Disorders of Lipoprotein Metabolism Paul W. Ladenson, MD (Oxon)., MD John Eager Howard Professor of Endocrinology and Metabolism; Professor of Medicine, Pathology, Oncology, and Radiology and Radiological Sciences; University Distinguished Professor, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland ladenson@jhmi.edu The Thyroid Gland Geeta Lal, MD, MSc, FRCS(C), FACS Associate Professor of Surgery; Associate Chief Quality Officer, Adult Inpatient University of Iowa, Iowa City, Iowa geeta-lal@uiowa.edu Endocrine Surgery Peter A. Lee, MD, PhD Professor of Pediatrics, Penn State College of Medicine, Hershey Medical Center, Hershey, Pennsylvania plee@psu.edu Disorders of Sex Development Roger K. Long, MD Associate Clinical Professor of Pediatrics, Division of Pediatric Endocrinology, University of California, San Francisco Roger.Long@ucsf.edu Hypoglycemic Disorders Mary J. Malloy, MD Professor (Emeritus), Department of Pediatrics and Medicine, Director, Pediatric Lipid Clinic and Co-Director, Adult Lipid Clinic, University of California, San Francisco mary.malloy@ucsf.edu Disorders of Lipoprotein Metabolism Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (UK) Professor of Clinical Medicine, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Francisco umesh.masharani@ucsf.edu Pancreatic Hormones and Diabetes Mellitus Hypoglycemic Disorders AUTORES Joshua F. Nitsche, MD, PhD Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina jnitsche@wakehealth.edu The Endocrinology of Pregnancy Bansari Patel, MD Assistant Professor, Wake Forest Baptist Medical Center, Center for Reproductive Medicine, Winston-Salem, North Carolina bgpatel@wakehealth.edu The Endocrinology of Pregnancy Rodolfo A. Rey, MD, PhD Director, Centro de Investigaciones Endocrinologicas “Dr. Cesar Bergada”, CONICET - FEI - Division de Endocrinologia, Hospital de Ninos Ricardo Gutierrez, Buenos Aires, Argentina rodolforey@cedie.org.ar Disorders of Sex Development Alan G. Robinson, MD Professor of Medicine, Associate Vice Chancellor, Medical Sciences and Executive Associate Dean, David Geffen School of Medicine at UCLA, University of California, Los Angeles robinson@ucla.edu The Posterior Pituitary (Neurohypophysis) Mitchell P. Rosen, MD Associate Professor, Director, UCSF Fertility Preservation Program and Reproductive Laboratories. Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, University of California, San Francisco Mitchell.Rosen@ucsf.edu Female Reproductive Endocrinology and Infertility Transgender Endocrinology Stephen M. Rosenthal, MD Professor Emeritus of Pediatrics, Division of Pediatric Endocrinology; Medical Director, Child and Adolescent Gender Center, University of California, San Francisco stephen.rosenthal@ucsf.edu Transgender Endocrinology Anne L. Schafer, MD Assistant Professor of Medicine, University of California, San Francisco; Staff Physician, San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California anne.schafer@ucsf.edu Metabolic Bone Disease xxiii Dolores M. Shoback, MD Professor of Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco; Staff Physician, EndocrineMetabolism Section, Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California dolores.shoback@ucsf.edu Metabolic Bone Disease Humoral Manifestations of Malignancy Ajay Sood, MD Chief, Endocrinology Section, and Associate Professor of Medicine, School of Medicine, Case Western Reserve University and Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center, Cleveland, Ohio ajay.sood@va.gov Evidence-Based Endocrinology and Clinical Epidemiology Dennis Styne, MD Professor and Rumsey Chair, Department of Pediatrics, Section of Endocrinology, University of California, Davis, Sacramento dmstyne@ucdavis.edu Growth, Puberty Robert N. Taylor, MD, PhD Professor and Vice Chair for Research, Department of Obstetrics and Gynecology; Co-Director, Molecular Medicine and Translational Sciences Program, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina rtaylor@wakehealth.edu The Endocrinology of Pregnancy J. Blake Tyrrell, MD Clinical Professor Emeritus of Medicine; Chief, Endocrine Clinic, Division of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Francisco blaket@medicine.ucsf.edu Hypothalamus and Pituitary Gland Glucocorticoids and Adrenal Androgens Christian Vaisse, MD, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine, Diabetes Center, University of California, San Francisco vaisse@medicine.ucsf.edu Obesity Selma Witchel, MD Director, Pediatric Endocrinology Fellowship Training Program; and Associate Professor with Tenure, Children’s Hospital of Pittsburgh and University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania witchelsf@upmc.edu Disorders of Sex Development William F. Young, Jr, MD, MSc Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota young.william@mayo.edu Endocrine Hypertension Prefacio Este libro es la décima edición de la Endocrinología básica y clínica de Greenspan, un hito agridulce en el sentido de que también recuerda el reciente fallecimiento del Dr. Francis Greenspan, autor homónimo de este texto, cuya participación en sus páginas se extrañará sobremanera en los años venideros. Al igual que en cada una de las ediciones anteriores, cada capítulo ha sido revisado y actualizado, de manera que la información contenida en ellos sea la más reciente sobre el tema. Nuestros colaboradores continúan brindando contenido integral en un formato altamente comprensible. El capítulo 14 (Trastornos del desarrollo sexual) se ha revisado por completo y hemos agregado un nuevo capítulo sobre endocrinología transgénero (capítulo 23). Confiamos en que las versiones anteriores hayan resultado útiles e informativas y que la presente edición continúe siendo una herramienta valiosa para la educación de los estudiantes y el manejo de los pacientes endocrinos. David G. Gardner, MD, MS Dolores Shoback, MD San Francisco, CA C A P Í T U L O Hormonas y acción hormonal Edward C. Hsiao, MD, PhD y David G. Gardner, MD, MS 1 ACTH (Adrenocorticotropin hormone), Hormona adrenocorticotropina CBP (CREB-binding protein), Proteína de unión a CREB ACVR1 (Activin A receptor, type I), Receptor A de activina, tipo I cGMP (Cyclic guanosine-3′,5′-monophosphate), Monofosfato cíclico de guanosina-3′,5′ AD1 (Activation domain 1), Dominio de activación 1 CKI (Casein kinase I), Caseína quinasa I AD2 (Activation domain 2), Dominio de activación 2 CNP (C-type natriuretic peptide), Péptido natriurético tipo C AF-1 (Activator function-1), Activador de función-1 CREB AF-2 (Activator function-2), Activador de función-2 (cAMP response element-binding protein), Proteína de unión-elemento de respuesta a cAMP DAG (Diacylglycerol), Diacilglicerol Akt (Protein kinase B), Proteína quinasa B DAN AMH (Anti-müllerian hormone), Hormona antimülleriana (Differential screening-selected gene in neuroblastoma), Gen seleccionado por exploración diferencial en neuroblastoma ANP (Atrial natriuretic peptide), Péptido natriurético auricular DBD (DNA-binding domain), Dominio de unión a DNA AP-1 (Activator protein-1), Activador de la proteína-1 DRIP (Vitamin D receptor-interacting protein), Proteína interactiva del receptor de vitamina D APC (Adenomatous polyposis coli gene), Gen de poliposis adenomatosa coli DVL (Dishevelled), Desmelenado AR (Androgen receptor), Receptor de andrógenos EGF (Epidermal growth factor), Factor de crecimiento epidérmico β-ARK (β-adrenergic receptor kinase), Quinasa del receptor β-adrenérgico ER (Estrogen receptor), Receptor de estrógeno ERK β-TrCP (β-transducin repeats-containing proteins), Proteínas que contienen repeticiones de β-transducina (Extracellular signal-regulated kinase), Quinasa regulada por señal extracelular FAD (Flavin adenine dinucleotide), Dinucleótido adenina flavina BMP (Bone morphogenetic protein), Proteína morfogenética del hueso FGF (Fibroblast growth factor), Factor de crecimiento de fibroblastos BNP (B-type natriuretic peptide), Péptido natriurético tipo B FMN (Flavin mononucleotide), Mononucleótido flavina BXR (Benzoate X receptor), Receptor X de benzoato FOX A1 (Forkhead transcription factor A1), Factor de transcripción Forkhead A1 cAMP (Cyclic adenosine-3′,5′-monophosphate), Monofosfato cíclico de adenosina-3′,5′ FXR (Constitutive androstane receptor), Receptor constitutivo de androstano (Farnesoid X-activated receptor), Receptor activado de farnesoide X GAP (Coactivator-associated arginine methyltransferase), Metiltransferasa arginina asociada a coactivador (GTPase-activating protein), Proteína activadora de GTPasa GAS (Interferon gamma activated sequences), Secuencias activadas por interferón gamma CAR CARM 2 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal GDP (Guanosine diphosphate), Difosfato de guanosina GH (Growth hormone), Hormona de crecimiento GHR (Growth hormone receptor), Receptor de hormona de crecimiento GLUT4 (Glucose transporter type 4), Transportador de glucosa tipo 4 GR (Glucocorticoid receptor), Receptor de glucocorticoides GRB2 (Growth factor receptor-bound protein-2), Receptor del factor de crecimiento unido a proteína-2 GRE (Glucocorticoid response element), Elemento de respuesta al glucocorticoide GRIP (Glucocorticoid receptor-interacting protein), Proteína que interactúa con los receptores de glucocorticoides LXR (Liver X receptor), Receptor X hepático MAPK (Mitogen-activated protein kinase), Proteína quinasa activada por mitógeno MEK (MAPK kinase), Quinasa MAPK MR (Mineralocorticoid receptor), Receptor de mineralocorticoides MSH (Melanocyte-stimulating hormone), Hormona estimulante de melanocitos N-Cor (Nuclear receptor corepressor), Correpresor del receptor nuclear NF-κB (Nuclear factor kappa B), Factor nuclear kappa B NO (Nitric oxide), Óxido nítrico NOS (Nitric oxide synthase), Óxido nítrico sintasa NPR (Natriuretic peptide receptor), Receptor de péptido natriurético NR (Nuclear receptor), Receptor nuclear NRPTK (Non-receptor protein tyrosine kinase), Proteína tirosina quinasa no receptora GSK3 (Glycogen synthase kinase-3), Glucógeno sintasa quinasa-3 GTF (General transcription factor), Factor de transcripción general PAK (p21-activated kinase), P21-quinasa activada GTP (Guanosine triphosphate), Trifosfato de guanosina P/CAF (p300/CBP-associated factor), Factor asociado a p300/CBP HRE (Hormone response element), Elemento de respuesta hormonal P/CIP HSP (Heat shock protein), Proteína de choque térmico (p300/CBP cointegrator-associated protein), Proteína asociada al cointegrador p300/ CBP PDE (Phosphodiesterase), Fosfodiesterasa ID (Receptor-repressor interaction domain), Dominio de interacción receptor-represor PDGF (Platelet-derived growth factor), Factor de crecimiento derivado de plaquetas IGF (Insulin-like growth factor), Factor de crecimiento similar a la insulina PDK I-κB (Inhibitor of nuclear factor kappa B), Inhibidor del factor nuclear kappa B (Phosphatidylinositol-3,4,5 trisphosphatedependent kinase), Fosfatidilinositol-3,4,5trifosfato dependiente de quinasa PHP-1a IKK (Inhibitor of nuclear factor kappa B kinase), Inhibidor del factor nuclear kappa B quinasa (Pseudohypoparathyroidism type 1a), Pseudohipoparatiroidismo tipo 1a PI-3K IP3 (Inositol 1,4,5-trisphosphate), Inositol 1,4,5-trifosfato (Phosphoinositide-3-OH kinase), Fosfoinosítida-3-OH quinasa PIP2 IP4 (Inositol 1,3,4,5-tetrakis-phosphate), Inositol 1,3,4,5-tetrafosfato (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate), Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato PIP3 ISRE (Interferon-stimulated response element), Elemento de respuesta estimulado por interferón (Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate), Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato PI(3,4)P2 (Phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate), Fosfatidilinositol-3,4-bifosfato PKA (Protein kinase A), Proteína quinasa A PKB (Protein kinase B), Proteína quinasa B PKC (Protein kinase C), Proteína quinasa C PKG (cGMP-dependent protein kinase), Proteína quinasa dependiente de cGMP PLCβ (Phospholipase C beta), Fosfolipasa C beta PLCγ (Phospholipase C gamma), Fosfolipasa C gamma JAK (Janus kinase), Quinasa Janus KHD (Kinase homology domain), Dominio de homología de la quinasa LBD (Ligand-binding domain), Dominio de unión al ligando LH (Luteinizing hormone), Hormona luteinizante LRP (Lipoprotein receptor related protein), Proteína relacionada con el receptor de lipoproteína Hormonas y acción hormonal PLCPC (Phosphatidylcholine-selective phospholipase), Fosfolipasa selectiva de fosfatidilcolina SRF (Serum response factor), Factor de respuesta sérica POL II (RNA polymerase II), RNA polimerasa II STAT PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor), Receptor activado de proliferador de peroxisoma (Signal transducer and activator of transcription), Transductor de señal y activador de la transcripción SWI/SNF (ATP-dependent chromatin remodeling complex), Complejo de remodelación de cromatina dependiente de ATP TAZ (WW domain-containing transcription regulator protein 1), Proteína 1 reguladora de la transcripción que contiene el dominio WW PR (Progesterone receptor), Receptor de progesterona PTH (Parathyroid hormone), Hormona paratiroidea PXR (Pregnane X receptor), Receptor X de pregnano TBP RANK (Receptor activator of nuclear factor kappa B), Receptor activador para el factor nuclear kappa B (TATA-binding protein), Proteína de unión a TATA TCF/LEF (Retinoic acid receptor), Receptor de ácido retinoico (T-cell factor/lymphoid enhancer factor), Factor de células T/factor potenciador linfoide TGF-β (Transforming growth factor beta), Factor de crecimiento transformante beta TLE (Transducin-like enhancer protein), Proteína potenciadora de transducina TPA (12-O-tetradecanoyl-phorbol 13-acetate), 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato TR (Thyroid hormone receptor), Receptor de hormona tiroidea TRAF (Tumor necrosis factor receptor-associated factor), Factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral TRAP (Thyroid hormone receptor-associated protein), Proteína asociada al receptor de la hormona tiroidea RAR RE (Response element), Elemento de respuesta RGS (Regulators of G protein signaling), Reguladores de señalización de proteína G RSK (Ribosomal S6 kinase), Quinasa S6 ribosomal RXR (Retinoid X receptor), Receptor X retinoide SH2 (src homology domain type 2), Dominio de homología src tipo 2 SIE (Sis-inducible element), Elemento inducible por sis SMRT (Silencing mediator for RXR and TR), Mediador de silenciamiento para RXR y TR SOCS (Suppressor of cytokine signaling), Supresor de señalización de citoquinas TRE (TPA response element), Elemento de respuesta TPA SOS (Son-of-sevenless), SOS TSH SOST (Sclerostin), Esclerostina (Thyroid-stimulating hormone), Hormona estimulante de la tiroides SR (Steroid receptor), Receptor de esteroides VDR SRC (Steroid receptor coactivator), Coactivador del receptor de esteroides (Vitamin D receptor), Receptor de vitamina D Wnt (int/Wingless family), Familia Wingless e int YAP (Yes-associated protein-1), Proteina 1 asociada a Yes SRE (Serum response element), Elemento de respuesta sérica Las hormonas son moléculas de señalización que transmiten información de un punto a otro, generalmente a través de un medio soluble como el fluido extracelular o la sangre. Las hormonas pertenecen a una serie de clases hormonales diferentes (p. ej., esteroides, monoaminas, péptidos, proteínas y eicosanoides) y señalan, a través de una variedad de cambios generales (p. ej., nuclear frente a superficie celular) y específicos (p. ej., tirosina quinasa frente a fosfoinosítida), mecanismos en las células blanco. Las hormonas producidas en un tejido pueden promover actividad en un tejido blanco a cierta distancia del punto de secreción (efecto endocrino). En este caso, la hormona viaja a través del to- 3 rrente sanguíneo, a menudo unida a una proteína plasmática, para acceder al tejido blanco. Además, las hormonas pueden actuar localmente después de la secreción, ya sea en una célula vecina (efecto paracrino), en la propia célula secretora (efecto autocrino) o sin realmente ser liberadas de la célula secretora (efecto intracrino) (figura 1-1). La identificación de un tejido como objetivo para una hormona particular requiere de la presencia de receptores para la misma en las células del tejido blanco. Estos receptores, a su vez, están vinculados con mecanismos efectores que conducen a la acción fisiológica asociada con la hormona. 4 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal Célula endocrina H Célula neurotransmisora H H H H R H R H H H Intracrina H R H H N H N R H Axón Paracrina H R na R H Endocrina Autocrina cri Para H R H Vaso sanguíneo N N H N N H N R R Célula blanco de hormona H R Célula blanco de neurotransmisor y hormona FIGURA 1-1 Acciones de hormonas y neurotransmisores. Las células endocrinas y neurotransmisoras sintetizan hormonas y las liberan mediante vías secretoras especializadas o por difusión. Las hormonas pueden actuar en el sitio de producción ya sea después de la liberación (autocrina) o sin liberación (intracrina) de la célula productora. También pueden actuar en las células blanco vecinas, incluidas las células productoras de neurotransmisores, sin entrar en la circulación (paracrina). Finalmente, pueden acceder a las células blanco a través de la circulación (endocrina). Los neurotransmisores que acceden al compartimento extracelular, incluido el plasma circulante, pueden actuar como reguladores paracrinos o endocrinos de la actividad de la célula blanco (H, hormona; N, neurotransmisor; R, receptor). RELACIÓN CON EL SISTEMA NERVIOSO Muchas características del sistema endocrino, como el uso de ligandos y receptores para comunicarse entre células, también se encuentran en el sistema nervioso. De hecho, desde un punto de vista funcional, los dos sistemas probablemente estén relacionados a través de la evolución. Sin embargo, hay algunas diferencias importantes entre ambos. Mientras que el sistema nervioso utiliza un sistema cerrado y altamente compartimentado de axones y dendritas para conectar las células a cierta distancia unas de otras, el sistema endocrino depende del plasma circulante para transportar las hormonas recién liberadas a sus objetivos distantes. Como resultado, las constantes de tiempo para la entrega de la señal son bastante diferentes entre los dos: virtualmente instantáneo para el sistema nervioso, pero retrasado, en virtud de los tiempos de circulación, para el sistema endocrino. Por tanto, si bien las respuestas neuronales se miden típicamente en segundos, las respuestas endocrinas a menudo se miden en minutos u horas, lo que permite satisfacer las diferentes necesidades del organismo. Una segunda diferencia se relaciona con la naturaleza de la interacción ligandoreceptor. En el sistema nervioso, la afinidad del receptor por el ligando tiende a ser relativamente baja. Esto permite la disociación rápida del ligando del receptor y, si ese ligando se degrada localmente, un cese rápido del efecto biológico. A pesar de esta rápida disociación, la neurona secretora puede mantener la ocupación del receptor al preservar altas las concentraciones del ligando alrededor de la neurona blanco. Esto lo hace a través de la liberación pulsátil de gránulos secretores en un volumen increíblemente pequeño (es decir, el determinado por el volumen en la hendidura sináptica). El sistema endocrino, por otro lado, tiene un gran volumen de distribución para muchos de sus ligandos (p. ej., volumen de sangre circulante). El mantenimiento de concentraciones de ligandos análogas a las presentes en la hendidura sináptica requeriría una capacidad de secreción prodigiosa. El sistema endocrino elude este problema mediante el uso de interacciones ligando-receptor con afinidad de unión 100 a 10 000 veces mayor que las utilizadas en el Regulación de niveles hormonales en el plasma sistema nervioso. En efecto, el sistema nervioso está estructurado para entregar altas concentraciones de ligando a receptores de afinidad relativamente baja, lo que le permite activar e inactivar los efectos biológicos con rapidez y en una topografía relativamente bien definida. Sus efectos son de corta duración. Por el contrario, el sistema endocrino utiliza receptores de alta afinidad para extraer y retener el ligando de un conjunto relativamente “diluido” en el plasma circulante. Sus efectos biológicos son de larga duración. Ha sacrificado la respuesta rápida para acomodar un área más amplia de distribución de señal y la prolongación del efecto biológico. Por tanto, los sistemas no sólo están relacionados, sino que son complementarios en los papeles respectivos que desempeñan en la función fisiológica normal. NATURALEZA QUÍMICA DE LAS HORMONAS Las hormonas varían ampliamente en términos de su composición química. Los ejemplos específicos incluyen proteínas (p. ej., adrenocorticotropina), péptidos (p. ej., vasopresina), monoaminas (p. ej., norepinefrina), derivados de aminoácidos (p. ej., triyodotironina), esteroides (p. ej., cortisol) y lípidos (p. ej., prostaglandinas). Las proteínas pueden ser glucosiladas (p. ej., hormona estimulante de la tiroides) y/o dimerizadas (p. ej., hormona folículo estimulante), para generar actividad biológica completa. En general, las proteínas, los péptidos, las monoaminas y las hormonas lipófilas tienden a ejercer sus efectos principalmente a través de los receptores de proteínas en la membrana celular, mientras que la hormona tiroidea y los esteroides tienden a operar en el núcleo de la célula. Sin embargo, existen excepciones a estas reglas (p. ej., la triyodotironina activa los receptores clásicos de la hormona tiroidea en el compartimento nuclear y el receptor de trazas amina [TAR1] en la superficie celular) y el estradiol parece activar los receptores de la membrana nuclear y plasmática. Es probable que el “efecto” biológico de una hormona determinada refleje un compuesto de actividad del receptor ubicado en varios compartimentos celulares diferentes. GLÁNDULAS ENDOCRINAS Y ÓRGANOS BLANCO Las glándulas endocrinas se definen tradicionalmente como estructuras glandulares sin ductos que liberan sus secreciones hormonales en el espacio extracelular donde eventualmente pueden acceder al plasma circulante. Las glándulas endocrinas clásicas incluyen órganos como la glándula hipófisis, la glándula tiroides, las glándulas paratiroides, los islotes pancreáticos, las glándulas suprarrenales, los ovarios y los testículos. Ahora está claro que las hormonas se pueden secretar a partir de órganos endocrinos no tradicionales y desempeñan papeles críticos en la regulación de la homeostasis fisiológica. Los ejemplos de estos últimos incluyen el corazón (péptidos natriuréticos), el riñón (eritropoyetina y renina), el tejido adiposo (leptina y adiponectina), el hueso (osteocalcina) y el intestino (colecistoquinina e incretinas). Una vez en la circulación, las hormonas se unen a los receptores en los tejidos blanco para provocar sus efectos biológicos. Los tejidos blanco para algunas hormonas (p. ej., glucocorticoides) son numerosos, lo que refleja la distribución ubicua de sus receptores, mientras que los de otros tejidos tienen una distribución más limitada (p. ej., andrógenos). 5 REGULACIÓN DE NIVELES HORMONALES EN EL PLASMA Los niveles de las hormonas en el plasma determinan la concentración efectiva del ligando a nivel de los receptores de la hormona en las células blanco periféricas. Por tanto, la regulación de los niveles de hormonas tiene un papel importante en el control de los efectos biológicos que ejerce la hormona. Biosíntesis de hormonas La síntesis nueva de hormonas es uno de los principales mecanismos utilizados para elevar los niveles de hormonas en el plasma circulante. En el caso de las hormonas proteicas o peptídicas, esto generalmente refleja una mayor expresión del gen que codifica la hormona (es decir, una mayor producción del mRNA que codifica la hormona) con aumentos posteriores en la síntesis de la hormona. En el caso de hormonas esteroideas o tiroideas, refleja una mayor retención de precursores para la síntesis de hormonas (p. ej., colesterol para hormonas esteroideas o yoduro para hormona tiroidea), así como una mayor actividad de proteínas enzimáticas responsables de ejecutar los eventos catalíticos individuales requeridos para la producción de hormonas. Este último puede implicar un paso limitante de la velocidad en la cascada sintética (p. ej., actividad de 1-alfa hidroxilasa en la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D). Procesamiento de precursores El procesamiento de los precursores de hormonas contribuye en diversos grados al control de los niveles de la hormona circulante. La mayoría de las hormonas peptídicas y proteínicas requiere algún procesamiento para generar el producto hormonal maduro (p. ej., conversión de proinsulina en insulina) y la deficiencia en la actividad de procesamiento puede alterar la relación de precursor a producto en plasma. En otros casos, un evento de procesamiento crítico es parte del propio proceso de secreción (p. ej., escisión de tiroxina de la tiroglobulina) y el procesamiento deficiente puede dar como resultado una reducción drástica de la inmunorreactividad, así como de la bioactividad de la hormona madura. Además, las hormonas proteicas pueden requerir una modificación postraduccional (p. ej., glucosilación) o un ensamblaje (p. ej., heterodimerización) antes de la secreción, para optimizar la actividad biológica. Liberación de hormonas Muchas hormonas (p. ej., péptidos, proteínas y monoaminas) se almacenan en gránulos secretores en células endocrinas. La liberación de estos gránulos se promueve mediante eventos de señalización desencadenados por reguladores exógenos denominados secretagogos. Esto a menudo requiere la activación de un sistema de segundo mensajero (véase discusión bajo el título “Receptores”) como la generación de AMP cíclico o la movilización de calcio intracelular en la célula endocrina. Las hormonas esteroideas, por otro lado, no se almacenan en un grado significativo en las células productoras de hormonas. En este caso, la síntesis en lugar de la liberación de la hormona parece desempeñar el papel dominante en el control de los niveles de la hormona en el plasma circulante. 6 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal actividad (p. ej., la conversión de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D, o la conversión de androstenediona en testosterona). En otros casos, el metabolismo conduce a la degradación e inactivación de la hormona con el cese de la actividad hormonal. Este tipo de degradación a menudo es específico de la clase de hormona bajo examen. Los esteroides, por ejemplo, se convierten catalíticamente a metabolitos inactivos y/o sulfatados para promover la excreción. Las hormonas tiroideas están sujetas a desyodación, lo que les quita su actividad biológica. Las hormonas proteicas y peptídicas son internalizadas por las células blanco, así como por las no objetivo, y son degradadas en los lisosomas intracelulares. En general, cuanto más ávidos sean los mecanismos degradantes, más corta será la vida media plasmática de la hormona. Regulación de niveles hormonales Vasos sanguíneos Tejidos blanco FIGURA 1-2 Papel de la unión del plasma en el suministro de hormonas a los tejidos periféricos. El ejemplo muestra una hormona que está unida (círculos rojos pequeños) a una proteína plasmática (círculos grandes) y una hormona que no está unida a proteínas (pequeños círculos anaranjados). Con la hormona enlazada, sólo la fracción libre está disponible para la absorción de tejido. A medida que se agota la fracción libre, la hormona adicional se disocia de la proteína de unión al plasma, haciendo que la hormona esté disponible para porciones más distales del tejido. Por el contrario, todas las hormonas que no se unen a proteínas se extraen rápidamente en la parte proximal del tejido. Unión de hormonas en el plasma Las hormonas en el plasma pueden circular en forma libre, sin unirse a otras moléculas, o ligadas a otras moléculas como proteínas plasmáticas. Es la forma simple o libre de la hormona, que representa la fracción biológicamente activa de la hormona en el compartimento de plasma, y es esta fracción la que los mecanismos reguladores homeostáticos tratan de preservar. Sin embargo, la unión de la hormona a las proteínas del plasma tiene un papel importante en la fisiología endocrina. En primer lugar, proporciona un reservorio de hormonas que intercambia con la fracción de hormona libre de acuerdo con las leyes de la acción de masas (véase en “Receptores”). Esto hace que las concentraciones de hormonas en plasma dependan menos de la síntesis y liberación de hormonas, estabilizando efectivamente esas concentraciones durante periodos prolongados. Esto también ayuda a garantizar una distribución uniforme de la concentración de hormonas en los lechos capilares perfundiendo los tejidos blanco (figura 1-2). En segundo lugar, ralentiza el metabolismo o el recambio de la hormona secuestrando las enzimas degradantes o la filtración del riñón. Los niveles de hormonas se pueden modular a través de factores regulatorios que afectan cualesquiera de los pasos enumerados anteriormente; sin embargo, la mayor parte de la “afinación” aguda de los niveles hormonales se produce a nivel de la secreción y síntesis de hormonas. Muchos, si no la mayoría, de los niveles hormonales están controlados directa o indirectamente por la actividad biológica que se ocupan de controlar. Por ejemplo, la secreción de la hormona paratiroidea (PTH), que responde a niveles bajos de calcio extracelular, moviliza el calcio del hueso, lo que a su vez envía señales a la glándula paratiroides para desactivar la secreción adicional de PTH. Este ciclo de retroalimentación negativa es un sello distintivo de la regulación endocrina. El producto final o regulador negativo puede ser un metabolito o ion inorgánico (p. ej., calcio para PTH) o un producto hormonal en la cascada endocrina (p. ej., hormona tiroidea para TSH). No toda la retroalimentación es negativa en la naturaleza. Los circuitos de retroalimentación positiva (p. ej., secreción de hormona luteinizante inducida por estradiol a mitad del ciclo) también desempeñan un papel importante en el control de la homeostasis fisiológica. ACCIÓN DE LAS HORMONAS Las hormonas producen sus efectos biológicos a través de la interacción con receptores de alta afinidad que, a su vez, están vinculados a uno o más sistemas efectores dentro de la célula. Estos efectores implican muchos componentes diferentes de la maquinaria metabólica de la célula, que van desde el transporte de iones en la superficie de la célula, hasta la estimulación del aparato de transcripción nuclear. Los esteroides y las hormonas tiroideas ejercen sus efectos en el núcleo de la célula, aunque también se ha documentado la actividad reguladora en el compartimento extranuclear. Las hormonas peptídicas y los neurotransmisores, por otro lado, desencadenan una plétora de actividad de señalización en los compartimentos citoplasmático y de membrana, mientras que, al mismo tiempo, ejercen efectos paralelos sobre el aparato transcripcional. La discusión que sigue se enfocará en los sistemas de señalización primaria empleados por los agonistas hormonales seleccionados y tratará de identificar ejemplos en los que la señalización aberrante da como resultado una enfermedad humana. Metabolismo hormonal El metabolismo de las hormonas también desempeña un papel importante en la regulación de las concentraciones de hormonas. En algunos casos, el metabolismo es responsable de convertir los precursores con menos actividad hormonal en productos con mayor RECEPTORES La actividad biológica de las hormonas individuales depende de sus interacciones con receptores específicos de alta afinidad en las Receptores de neurotransmisores y hormonas peptídicas superficies o en el citoplasma o núcleos de las células blanco. Los receptores, a su vez, están relacionados con los sistemas efectores de señalización responsables de generar las respuestas biológicas observadas. Los receptores, por tanto, transmiten no sólo la especificidad de la respuesta (es decir, las células que carecen de receptores carecen de capacidad de respuesta a la hormona), sino también los medios para activar el mecanismo efector. En general, los receptores para las hormonas peptídicas y los neurotransmisores están alineados en la superficie celular y los de las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea y la vitamina D se encuentran en el compartimento citoplasmático o nuclear, aunque, como se señaló anteriormente, se han identificado excepciones en ambos casos. Las interacciones entre el ligando de la hormona y su receptor se rigen por las leyes de la acción de masas: k+1 [H] + [R] k−1 R0 A [HR] KD [H] B [HR] donde [H] es la concentración de la hormona, [R] es la concentración del receptor, [HR] es la concentración del complejo hormonareceptor, y k+1 y k–1 son las constantes de velocidad para la formación y disociación de la [HR], respectivamente. Por tanto, en el equilibrio, 7 R0 KD Pendiente = – 1 KD [HR] [H ] k+1[H][R] = k−1[HR] o [H][R] k−1 = = KD [HR] k+1 donde KD es la constante de disociación de equilibrio que define la afinidad de la interacción hormona-receptor (es decir, mientras menor es la constante de disociación, mayor es la afinidad). Suponiendo que la concentración total del receptor R0 = [HR] + [R], esta ecuación se puede reorganizar para dar [HR] ⎛ [HR] ⎞ R0 = −⎜ + ⎝ KD ⎟⎠ KD [H] Esta es la ecuación de Scatchard y establece que cuando el ligando unido sobre el ligando libre (es decir, [HR]/[H]) se traza contra el ligando unido (es decir, [HR]), la pendiente de la línea se define por –1/KD , el interceptor y por R0/KD y el interceptor x por R0 (figura 1-3). Cuando [HR] = R0/2, [H] = KD; por tanto, KD es también la concentración de la hormona [H], en la cual está ocupada la mitad de los receptores disponibles. Por consiguiente, el conocimiento de las concentraciones de ligando libre y unido, que puede determinarse de modo experimental, proporciona información con respecto a la afinidad del receptor por su ligando y la concentración total de receptor en la preparación. Los agentes que se unen a los receptores con alta afinidad se clasifican como agonistas o antagonistas, sobre la base del resultado funcional de esta interacción receptor-ligando. Los agonistas son ligandos que desencadenan los mecanismos efectores y producen efectos biológicos. Los antagonistas se unen al receptor, pero no activan los mecanismos efectores. Debido a que ocupan el receptor y bloquean la asociación con el agonista, antagonizan la actividad funcional del agonista. Los agonistas parciales se unen al receptor, pero poseen una capacidad limitada para activar los mecanismos efectores. En diferentes circunstancias, los agonistas parciales pueden demostrar actividad biológica variable. Por ejemplo, cuando se usan solos, pueden mostrar actividad de activación débil, mientras que su uso junto con un agonista completo puede conducir a la inhibición de la función, porque este último se des- R0 [HR] FIGURA 1-3 Saturación de ligando (A) y análisis de Scatchard (B) de una interacción hipotética de receptor de hormona. KD representa la constante de disociación; R0, la concentración total del receptor; [HR] y [H], el ligando unido y libre, respectivamente. Obsérvese en (A) que la KD es la concentración [H] a la que está ocupada la mitad de los receptores disponibles. plaza de la molécula receptora por un ligando con actividad intrínseca inferior. En algunos sistemas, los receptores están disponibles en exceso, lo que puede ser varias veces mayor que lo requerido para obtener una respuesta biológica máxima. Aunque dichos sistemas de receptores de reserva parecen superficialmente redundantes, están diseñados para rectificar un desajuste entre los niveles bajos de ligando circulante y una interacción ligando-receptor de relativamente baja afinidad. Así, al aumentar el número de receptores disponibles, se garantiza al sistema un número suficiente de unidades receptoras unidas a ligando para activar por completo los sistemas efectores, a pesar de operar a niveles de saturación bajos de ligando. RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORES Y HORMONAS PEPTÍDICAS Como se mencionó anteriormente, los neurotransmisores y las hormonas peptídicas interactúan predominantemente con los receptores expresados en la membrana plasmática en la superficie celular. La KD de un neurotransmisor para su receptor es típicamente más alta que la de una hormona para su receptor, lo que 8 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal TABLA 1-1 Principales subdivisiones (con ejemplos) de las familias de receptores de hormona péptido neurotransmisora Siete dominios transmembrana β-adrenérgico PTH LH TSH GRH TRH ACTH MSH Glucagón Dopamina α2-adrenérgico (–) Somatostatina (–) Dominio transmembrana único Receptores del factor de crecimiento Insulina IGF EGF PDGF Receptores de citoquina Hormona de crecimiento Prolactina Eritropoyetina CSF Receptores unidos a guanilil ciclasa Péptidos natriuréticos Dominio de unión Y Y Y NH2 Receptor de siete dominio transmembrana (p. ej., catecolaminas β-adrenérgicas) COOH Dominio de unión Dominio de la quinasa tiroxina Receptor del factor de crecimiento (p. ej., EGF) Dominio de unión Receptor de citoquina (p. ej., GH) Dominio de la quinasa tiroxina con proteína accesoria a Los receptores se han subdividido en función de similitudes estructurales y funcionales compartidas. El signo menos (–) denota un efecto negativo sobre la actividad ciclasa. refleja una constante de velocidad koff más alta (véase antes). La ocupación de los receptores de neurotransmisores está impulsada por las concentraciones extraordinariamente altas de ligando que se pueden lograr en la hendidura sináptica, y la ocupación del receptor de la hormona es impulsada por su alta afinidad por el ligando. La koff alta de la interacción neurotransmisor-receptor garantiza que el efecto es de inicio rápido, pero de corta duración, mientras que la koff baja de la interacción hormona-receptor garantiza que el efecto sea lento, pero difícil de extinguir, cinética que es más apropiada para las funciones hormonales de estos ligandos. El neurotransmisor y los receptores peptídicos se pueden dividir en varios grupos principales (tabla 1-1 y figura 1-4). El primero incluye los receptores llamados serpentina o “siete dominio transmembrana”. Estos receptores contienen cada uno un dominio extracelular amino terminal seguido por siete segmentos de aminoácidos hidrófobos, cada uno de los cuales se cree que abarca la membrana bicapa (véase figura 1-4). El séptimo de éstos, a su vez, es seguido por un dominio carboxilo terminal hidrófilo que reside dentro del compartimento citoplásmico. Como grupo, comparten una dependencia de los transductores de proteína G (GPCR, G protein transducers, se aborda más adelante), para ejecutar muchos de sus efectos biológicos. Un segundo grupo incluye los receptores de dominio transmembrana único que albergan actividad de tirosina quinasa intrínseca. Esto incluye la insulina, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Un tercer grupo, que es funcionalmente similar al segundo grupo, se caracteriza por un gran dominio de unión extracelular, seguido de un único segmento que abar- Dominio de unión Receptor TGF-β (p. ej., TGF-β) Dominio de la quinasa serina/treonina Dominio de unión Receptor guanilil ciclasa (p. ej., ANP) Dominio similar a la quinasa Guanilil ciclasa FIGURA 1-4 Esquemas estructurales de diferentes clases de receptores de hormonas asociados a la membrana. Los ligandos representativos se presentan entre paréntesis (ANP, péptido natriurético auricular; EGF, factor de crecimiento epidérmico; GH, hormona de crecimiento; TGF-β, factor de crecimiento transformante beta). ca la membrana y una cola citoplásmica. Estos receptores no poseen actividad de tirosina quinasa intrínseca, pero parecen funcionar a través de interacciones con moléculas transductoras solubles, que sí poseen tal actividad. La prolactina y la hormona de crecimiento están incluidas en este grupo. Un cuarto grupo es la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que señala a través de los dominios serina/treonina quinasa en sus colas citoplásmicas. Un quinto grupo, que incluye los receptores de péptidos natriuréticos, opera mediante la activación de una guanilil ciclasa particulada y la síntesis de cGMP. La ciclasa está unida Receptores de proteína G covalentemente en la porción carboxilo terminal del dominio de unión al ligando (LBD) y, por tanto, representa una parte intrínseca de la molécula receptora. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G Los receptores acoplados a proteína G (GPCR) constituyen una gran superfamilia de moléculas capaces de responder a ligandos de notable diversidad estructural, que van desde fotones hasta grandes hormonas polipeptídicas. Debido a su diversidad, los GPCR son el objetivo de más de 40% de los productos farmacéuticos modernos. Los GPCR inician la señalización intracelular activando una (o en algunos casos múltiples) proteína G, dando como resultado respuestas biológicas. Estos receptores comparten características estructurales generales, más notablemente siete regiones que abarcan las membranas conectadas por bucles intracelulares y extracelulares (véase figura 1-4). Los receptores están orientados de modo que el dominio amino terminal es extracelular, mientras que la cola carboxilo terminal es citoplásmica. Los segmentos que abarcan la membrana interactúan entre sí, formando un haz cilíndrico irregular alrededor de una cavidad central dentro de la molécula. Los GPCR pueden asumir al menos dos conformaciones con orientaciones diferentes de los segmentos que abarcan la membrana en relación con el otro. Se favorece una orientación en ausencia de un ligando agonista. En esta orientación, el receptor no activa una proteína G (conformación inactiva). La segunda orientación se estabiliza mediante la unión de un ligando agonista apropiado. En esta conformación, el receptor activa una proteína G afín (conformación activa). Se cree que todos los GPCR experimentan un cambio conformacional similar en la unión del agonista, produciendo un cambio estructural en el dominio citoplasmático que promueve la activación de la proteína G. Algunos agonistas pequeños, como las catecolaminas, pueden entrar en la cavidad formada por los segmentos transmembrana, estabilizando así directamente la conformación del receptor activo. Otros agonistas, como las grandes hormonas polipeptídicas, se unen principalmente al dominio extracelular de sus GPCR. Más recientemente, se ha descubierto que varios GPCR huérfanos se activan por ligandos hidrófobos que incluyen esteroides (p. ej., unión de estrógenos a GPR30) y lípidos (p. ej., unión de LPA a GPR23). La unión del ligando indirectamente da como resultado el movimiento de la región transmembranosa del receptor y la estabilización de la conformación del receptor activo. Hasta hace poco, se pensaba que los GPCR funcionaban exclusivamente como monómeros. Actualmente, se sabe que muchos GPCR se dimerizan consigo mismo (homodimerización) o con otros GPCR (heterodimerización). En algunos casos, la dimerización es importante para la biosíntesis eficiente del receptor y la localización de la membrana. En otros casos, la dimerización es importante para la afinidad óptima del ligando, la especificidad o la señalización del receptor. Se sabe que las mutaciones heredables en una variedad de GPCR están asociadas con la enfermedad. Los fenotipos de pérdida de función pueden ser el resultado de mutaciones que eliminan uno o ambos alelos del receptor, o que resultan en la síntesis de receptores con señal defectuosa. Los fenotipos de ganancia de función generalmente resultan de mutaciones puntuales que producen receptores constitutivamente activos (es decir, asumen establemente la conformación del receptor activo, incluso en ausencia de un ligando agonista). Los ejemplos de tales trastornos del GPCR 9 TABLA 1-2 Las subunidades de la proteína G interactúan selectivamente con el receptor específico y los mecanismos efectores Subunidad de proteína G Receptores asociados representativos Efectores αs β-adrenérgica TSH Glucagón Adenilil ciclasa Canales del Ca2+ Canales del K+ αi α2-adrenérgica Muscarínico (tipo II) Adenilil ciclasa Canales del Ca2+ Canales del K+ αq α1-adrenérgica PLCβ β/γ Adenilil ciclasa (+ o –) PLC admite la fosforilación y desensibilización del receptor mediado por βARK relevantes para la endocrinología se describen más adelante y se discuten con mayor detalle en otro espacio de este libro. RECEPTORES DE PROTEÍNA G Las proteínas G son una familia de proteínas heterotriméricas que regulan la actividad de las moléculas efectoras (p. ej., enzimas, canales iónicos) (véanse ejemplos en la tabla 1-2), que finalmente dan como resultado respuestas biológicas. La identidad de una proteína G se define por la naturaleza de su subunidad α, que es en gran parte responsable de la activación del efector. Las principales proteínas G involucradas en la acción hormonal (y sus acciones sobre los efectores) son Gs (estimulación de la adenilil ciclasa), Gi (inhibición de la adenilil ciclasa, regulación de los canales del calcio y potasio) y Gq/11 (estimulación de la fosfolipasa C [PLC] β). Recientemente, los GPCR vinculados a G12/13 se identificaron como entradas clave de los reguladores transcripcionales Hippo/YAP/TAZ, que desempeñan un papel central en el control del tamaño de los órganos, el crecimiento y la integración de señales extracelulares. En cada uno de estos casos, las subunidades β y γ de las proteínas G están estrechamente asociadas entre sí y funcionan como un dímero. En algunos casos, el dímero de la subunidad βγ también puede regular la función efectora. Las proteínas G están unidas no covalentemente a la membrana plasmática y, por tanto, están próximas a sus receptores afines y a sus blancos efectores. La base para la especificidad en las interacciones proteína G -receptor no ha sido completamente definida. Es probable que los determinantes estructurales específicos presentados por los bucles citoplasmáticos del GPCR determinen la identidad de las proteínas G que se activan. Es la naturaleza de la subunidad α de la proteína G la que es crítica para la señalización del receptor. Hay alrededor de una docena de diferentes subunidades de proteína G y cientos de GPCR distintos. Claramente, cada proteína G específica puede ser activada por una gran cantidad de receptores diferentes. Por ejemplo, Gs es activado por receptores para ligandos tan diversos como las catecolaminas β-adrenérgicas y las grandes hormonas polipeptídicas como la hormona luteinizante (LH). La LH puede estimular la adenilil ciclasa y aumentar los niveles intracelulares de cAMP en 10 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal R H R GTP α R H β/γ α β/γ H GDP GDP α β β/γ GTP E α α E GDP Pi GTP Efectos biológicos FIGURA 1-5 Transducción de señal mediada por proteína G. Se muestran las subunidades α y β/γ de una proteína G representativa (véase texto para más detalles) (E, efector; H, ligando hormonal; R, receptor de la hormona). células que expresan receptores de LH (p. ej., células de Leydig del testículo). Por el contrario, un GPCR individual puede acoplarse a múltiples subunidades Gα, a menudo en respuesta a diferentes ligandos (p. ej., el receptor de PTH puede activar Gs, Gi y Gq). La figura 1-5 es una representación esquemática de los eventos moleculares asociados con la activación de proteínas G por GPCR. En el estado inactivo basal, la proteína G es un heterotrímero intacto con difosfato de guanosina (GDP) unido a la subunidad α. La unión del agonista a un GPCR promueve la interacción física entre el receptor y su proteína G afín. Esto produce un cambio conformacional en la proteína G, lo que resulta en la disociación del GDP. Esto a su vez permite la unión de GTP (que está presente a una concentración mucho mayor en las células que el GDP) a la subunidad α. Luego se produce la disociación de la subunidad α unida al GTP del dímero βγ, permitiendo que estas subunidades activen sus blancos efectores. La disociación del complejo hormona-receptor también ocurre. La duración de la activación está determinada por la actividad de GTPasa intrínseca de la subunidad α de la proteína G. La hidrólisis de GTP a GDP termina la actividad y promueve la reasociación del trímero αβγ, devolviendo el sistema al estado basal. La actividad GTPasa de las subunidades α de la proteína G puede aumentarse mediante la acción de proteínas denominadas “reguladores de señalización de proteína G” (proteínas RGS) que actúan aumentando la velocidad del ciclo de GTP. EFECTORES Numerosos efectores se han vinculado a los GPCR. Algunos de estos se presentan en la tabla 1-2. Una gran cantidad de otras proteínas G —no tratadas aquí— están acopladas a estímulos físicos o bioquímicos, pero tienen una participación muy limitada en la acción de la hormona. Como se discutió anteriormente, la adenilil ciclasa, quizás la mejor estudiada del grupo, se activa con Gs (figura 1-6). Esta activación da como resultado un aumento transitorio en los niveles de cAMP intracelular. El cAMP se une a la subunidad reguladora inhibidora de la proteína quinasa A inactiva (PKA) y promueve su disociación del complejo, permitiendo de ese modo la actividad potenciada de la subunidad catalítica. Este último fosforila una variedad de sustratos celulares, entre ellos la fosforilasa quinasa hepática que inicia la cascada enzimática que da como resultado una glucogenólisis mejorada. También fosforila y activa la proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP (CREB), que media muchas de las respuestas transcripcionales conocidas al cAMP (y en cierta medida al calcio) en el compartimento nuclear. Igual se sabe que otros factores de transcripción están fosforilados por PKA. PLC beta (PLCβ) es un segundo sistema efector que se ha estudiado ampliamente. La enzima se activa a través de la transducción mediada por Gq de señales generadas por una amplia gama de complejos hormona-receptor, incluidos los de angiotensina II, agonistas α-adrenérgicos y endotelina. La activación de la enzima conduce a la escisión del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana plasmática para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) (figura 1-7). El primero interactúa con un receptor específico presente en la membrana del retículo endoplasmático para promover la liberación de Ca2+ en el compartimento citoplasmático. El aumento de calcio, a su vez, puede activar las proteínas quinasas, promover la secreción o fomentar la actividad contráctil. El agotamiento de las reservas de calcio intracelular por IP3 da como resultado una absorción mejorada de calcio a través de la membrana plasmática (tal vez a través de la generación de IP4 [1,3,4,5-tetrafosfato]), activando así un segundo mecanismo de señalización, aunque indirecto, que sirve para aumentar aún más los niveles de calcio intracelular. DAG funciona como un activador de varias isoformas de proteína quinasa C (PKC) dentro de las células. Varias isoformas diferentes de PKC (p. ej., α, β, γ) pueden existir en un tipo de célula dado. Muchas de éstas son dependientes del calcio, una propiedad que, dada la actividad de IP3 mencionada anteriormente, proporciona la oportunidad de una interacción sinérgica de las dos rutas de señalización impulsadas por la actividad de PLCβ. Sin embargo, no toda la actividad de PKC se deriva de la descomposición del sustrato PIP2. El metabolismo de la fosfatidilcolina por fosfolipasa fosfatidilcolina selectiva (PLCPC, phosphatidylcholine-selective phospholipase) conduce a la generación de fosfocolina y DAG. Se cree que esta última vía es responsable de las elevaciones más prolongadas de la actividad de PKC observadas después de la exposición a un agonista. Otras fosfolipasas también pueden ser importantes en la señalización dependiente de hormonas. La fosfolipasa D emplea fosfatidilcolina como sustrato para generar colina y ácido fosfatídico. Este último puede servir como un precursor para la posterior formación de DAG. Al igual que con PLCPC anteriormente, no se genera IP3 como consecuencia de esta reacción. La fosfolipasa A2 desencadena la liberación de ácido araquidónico, un precursor de prostaglandinas, leucotrienos, endoperóxidos y tromboxanos, todos moléculas de señalización por derecho propio. La contribución relativa de estas otras fosfolipasas a la transducción de señal mediada por hormonas, y el papel de los productos de degradación de lípidos específicos (p. ej., fosfocolina, ácido fosfatídico) en la transmisión de información regulatoria, sigue siendo un área de investigación activa. La activación de efectores por GPCR está sujeta a mecanismos reguladores que evitan la sobreestimulación de células por un li- Efectores Epinefrina Transporte al espacio extracelular β-AR Adenilil ciclasa Gs Subunidad reguladora PKA 11 ATP cAMP cAMP R R R Fosfodiesterasa PKA 5′-AMP Subunidad catalítica PKA Núcleo Enzimas citosólicas fosforiladas (p. ej., fosforilasa quinasa) Factores de transcripción principales CREB CREB TGACGTCA PO4 CREB PO4 Transcripción incrementada CREB TGACGTCA FIGURA 1-6 Señalización mediada por el receptor β-adrenérgico/Gs en los compartimentos citoplasmático y nuclear. La proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP (CREB) se representa unida a una CRE de consenso en el estado basal. La fosforilación de esta proteína conduce a la activación de la maquinaria transcripcional central yuxtapuesta. gando agonista. A nivel del receptor, se conocen dos eventos regulatorios. Uno es la desensibilización, en la que la estimulación inicial de un receptor por sus agonistas conduce a una pérdida de la capacidad del receptor para provocar posteriormente la activación de la proteína G. Esto se muestra esquemáticamente en la figura 1-8, para el receptor β-adrenérgico. Existe un mecanismo regulador similar para muchos otros GPCR. El agonista que se une al receptor produce la activación de la proteína G y también da como resultado la activación de una quinasa denominada receptor quinasa acoplado a proteína G (GRK, G protein-coupled receptor kinase), que fosforila el dominio citoplasmático del receptor. En virtud de esta fosforilación, el receptor adquiere una gran afinidad por un miembro de la familia de proteínas arrestinas. El nombre “arrestina” deriva de la observación de que el receptor ya no es capaz de interactuar con una proteína G cuando la arrestina está unida. Por tanto, el receptor fosforilado se desacopla de su proteína G, evitando la señalización al efector. El receptor permanece inactivo hasta que una fosfatasa actúa para restaurar el receptor a su estado no fosforilado, liberando así la arrestina unida. Recientemente, se han identificado rutas de señalización dependientes de β arrestina, donde las arrestinas pueden unir los GPCR a la señalización intracelular, tal como las cascadas de MAPK. Las β arrestinas también parecen actuar directamente como transductores de señal al interactuar con los reguladores de los factores de transcripción. Esta capacidad de señalización independiente del receptor, probablemente tenga implicaciones para las enfermedades endocrinas, incluidas las que afectan al hueso. Muchos GPCR también son susceptibles a la baja regulación inducida por agonistas, lo que resulta en un nivel reducido de receptores de superficie celular, después de la exposición de las células a un agonista. Esto puede ser el resultado de la internalización de receptores inducida por agonistas, seguida del tráfico de receptores a los lisosomas, donde ocurre la degradación. Además, la exposición crónica de las células a un agonista puede dar como resultado eventos de señalización, que suprimen la biosíntesis de nuevos receptores, lo que reduce los niveles del receptor en estado estacionario. En conjunto, estos eventos reguladores aseguran que la célula está protegida de la estimulación excesiva en presencia de altos niveles sostenidos de un agonista. Recientemente, ha quedado claro que estos eventos que sirven para amortiguar la señalización de la proteína G, también pueden tener un papel importante en la promoción de la señalización celular. Por ejemplo, la asociación de arrestina con GPCR puede activar rutas específicas, tales como la ruta MAP quinasa, independientemente de la señalización de la proteína G. Además, los GPCR internalizados pueden, en algunos casos, conservar la capacidad de señalización, y los efectos pueden diferir de los producidos cuando ocurre la activación en la membrana plasmática. 12 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal Ligando PLCPC PLCβ2 Fosfatidilcolina Receptor PIP2 G? Gq Colina DAG DAG IP3 PKC + Ca2+ Ca2+ Fosforilación citoplasmática y de la proteína de la membrana Ca2+ Calmodulina Ca2+-calmodulina Quinasa CaM + + Núcleo Transcripción incrementada c-jun c-fos TGACTCA CREB CREB TGACGTCA Factores de transcripción principales FIGURA 1-7 Receptor acoplado a PLCβ/señalización mediada por Gq en los compartimentos citoplasmático y nuclear (DAG, diacilglicerol; PC, fosfatidilcolina; PKC, proteína quinasa C; PLC, fosfolipasa). TRASTORNOS DE LAS PROTEÍNAS G Y DE LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G Dos toxinas bacterianas son capaces de modificar covalentemente las subunidades específicas de la proteína G, alterando así su actividad funcional. La toxina del cólera es una proteína que se une a los receptores presentes en todas las células, lo que resulta en la internalización de la subunidad enzimática de la toxina. La enzima tóxica es una ADP-ribosil transferasa que transfiere ADP-ribosa desde NAD a un sitio aceptor (Arg201) en la subunidad α de Gs. Esta modificación covalente inhibe en gran medida la actividad de GTPasa de αs, potenciando la activación de adenilil ciclasa al extender la duración de la forma activa de GTP unida a la proteína G. Incluso, en ausencia de un GPCR activo, el GDP se disocia (aunque muy lentamente) de la proteína G. Por tanto, la toxina del cólera eventualmente accionará la actividad de la adenilil ciclasa, incluso sin la unión de un agonista a un GPCR. El resultado es una activación grande y sostenida de adenilil ciclasa. Cuando esto ocurre en las células epiteliales intestinales, el aumento masivo de cAMP produce una mayor secreción de sal y agua en el intestino que es característica del cólera. La toxina pertussis es también una ADP-ribosil transferasa. Sin embargo, en este caso, los sustratos son subunidades α de diferentes proteínas G, más notablemente Gi y Go. El resto ADP-ribosa se transfiere a un residuo de cisteína cerca del extremo carboxilo de la subunidad α, una región requerida para la interacción con los GPCR activados. Una vez ocurrida la ribosilación ADP por la toxina pertussis, estas proteínas G ya no son capaces de interactuar con los receptores activados y, por tanto, están atrapadas en una conformación inactiva (unida a GDP). La inhibición de la activación mediada por receptor de Gi y Go representa muchas de las manifestaciones clínicas de la infección por pertussis. Las mutaciones genéticas en las subunidades α de la proteína G se observan en varias enfermedades humanas. Las mutaciones activadoras adquiridas en Gαs pueden producir una variedad de fenotipos, dependiendo del sitio de expresión de la proteína mutante. En el síndrome de McCune-Albright, la mutación ocurre en un subconjunto de células de la cresta neural durante la embriogénesis. Todos los descendientes de estas células, incluidos ciertos osteoblastos, melanocitos y células ováricas o testiculares, expresan la proteína mutante. El resultado es una forma de mosaicismo genético, en el cual es evidente la consecuencia de la producción no regulada de cAMP en tejidos particulares (es decir, el desorden Trastornos de las proteínas G y de los receptores acoplados a proteína G 13 H H H H H R ACa G ATP cAMP β-ARK PKA Receptor Adenilil ciclasa R R ACi ACi P G Proteína G Fosfatasa Arrestina FIGURA 1-8 Desensibilización dependiente de quinasas del complejo ligando-receptor. El esquema mostrado es el del receptor β-adrenérgico, pero probablemente existan sistemas similares para otros tipos de receptores ligados a la proteína G (ACa, adenilil ciclasa activa; ACi, adenilil ciclasa inactiva; β-ARK, quinasa del receptor β-adrenérgico; PKA, proteína quinasa A). óseo progresivo de la displasia fibrosa poliostótica, la pigmentación anormal de la piel denominada manchas café con leche y la pubertad precoz independiente de gonadotropinas). En las células donde cAMP está relacionado con la proliferación celular (p. ej., tirotropos, somatotropos), se ha demostrado que un subconjunto de pacientes con tumores benignos ha adquirido mutaciones activadoras en Gαs. Se han informado mutaciones activadoras en Gαi2, que está acoplada a la proliferación celular, en un subconjunto de tumores suprarrenales y ováricos. Las mutaciones de pérdida de función en Gα están asociadas con el trastorno hereditario pseudohipoparatiroidismo tipo 1 (PHP-1a). Este trastorno, descrito por primera vez por Fuller Albright, fue el primer ejemplo documentado de una enfermedad humana atribuible a la resistencia de las células blanco a una hormona. Los pacientes afectados muestran características bioquímicas de hipoparatiroidismo (p. ej., hipocalcemia, hiperfosfatemia), pero tienen niveles marcadamente aumentados de PTH circulante y muestran resistencia de células blanco a PTH. Muchos receptores de hormonas se unen a la adenilil ciclasa a través de Gαs, sin embargo, los pacientes con PHP-1a generalmente muestran sólo defectos sutiles en la respuesta a otras hormonas (p. ej., TSH, LH). La explicación de esto radica en la fascinante genética de este trastorno. En resumen, los pacientes afectados tienen un alelo Gαs normal y uno mutado. El alelo mutado no puede producir una forma activa de la proteína. Se espera que los tejidos en estos pacientes expresen aproximadamente 50% del nivel normal de Gαs, un nivel suficiente para apoyar la señalización de adenilil ciclasa. Sin embargo, en ciertos tejidos, el gen αs está sujeto a impronta genética, de forma tal que el alelo paterno se expresa mal o no se expresa en absoluto. En individuos que albergan mutaciones inactivantes, si el alelo paterno tiene la mutación, todas las células expresan aproximadamente 50% del nivel normal de Gαs (derivado del alelo materno normal). Sin embargo, si el alelo materno tiene la mutación, entonces las células en las que se produce la impresión paterna expresan niveles bajos o ningún Gαs. Uno de los sitios principales de esta impronta paterna se encuentra en el túbulo renal proximal, un tejido blanco importante para las acciones fisiológicas de la PTH. Esto explica la resistencia clínica a la PTH observada en PHP1a y también explica el hecho de que sólo un subconjunto de pacientes con haploinsuficiencia de αs es resistente a la PTH. Curiosamente, en esencia todos los pacientes con haploinsuficiencia de Gα muestran osteodistrofia hereditaria de Albright, un trastorno del desarrollo con manifestaciones fenotípicas que afectan a una variedad de tejidos. Esto indica que incluso una pérdida parcial de señalización de adenilil ciclasa es incompatible con el desarrollo normal. Las mutaciones en los genes que codifican los GPCR se reconocen cada vez más como importantes en la patogénesis de los trastornos endocrinos. Las mutaciones con pérdida de función generalmente necesitan ser homocigóticas (o heterocigóticas compuestas), para dar como resultado un fenotipo de enfermedad significativo. Esto probablemente se deba al hecho de que la mayoría de las células expresa niveles más altos de cada receptor, por encima de lo que se necesita para una respuesta celular máxima (receptores de reserva). Por tanto, una reducción de 50% en la cantidad de un receptor de superficie celular puede tener poca influencia en la capacidad de respuesta de una célula blanco. Sin embargo, en algunas situaciones, la haploinsuficiencia de un GPCR puede producir un fenotipo clínico. Por ejemplo, las mutaciones heterocigóticas de pérdida de función en el receptor sensor de calcio acoplado a la proteína G dan como resultado el trastorno autosómico dominante de hipercalcemia hipocalciúrica familiar tipo 1, debido a la desregulación generalmente leve de la secreción de PTH y la administración de calcio renal. La pérdida de función homocigótica del receptor sensor de calcio produce hiperparatiroidismo neonatal grave, debido a la pérdida de la capacidad del calcio plasmático Hormonas y acción hormonal RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO Los receptores del factor de crecimiento difieren de los descritos anteriormente tanto de modo estructural como funcional. A diferencia de los GPCR, los receptores del factor de crecimiento abarcan la membrana sólo una vez y adquieren su capacidad de señalización, al menos en parte, mediante la activación de la actividad tirosina quinasa, que es intrínseca a las moléculas receptoras individuales. La insulina y los receptores de IGF se incluyen dentro de este grupo, al igual que aquellos para los reguladores autocrinos o paracrinos, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y EGF. La señalización se inicia por la asociación del ligando (p. ej., insulina) con el dominio extracelular del receptor (figura 1-9) y la posterior dimerización del receptor. La duración de la señalización puede estar regulada por la clatrina, una proteína que se requiere para la endocitosis celular. La internalización del complejo ligando/receptor da como resultado la fosforilación de tirosina, tanto en el propio receptor, como en sustratos no receptores. Se supone que la fosforilación de estos sustratos da como resultado una cascada de eventos de acti- Ligando Y P SH2 P P Y P SH2 Y Y Y SH3 Receptor Ensamblaje complejo adicional Y P SH2 P SH3 Efecto biológico Efecto biológico Y para suprimir la secreción de PTH y promover la eliminación renal de calcio. También se han descrito síndromes de resistencia hormonal en pacientes que carecen de expresión de GPCR funcionales para vasopresina, ACTH y TSH. La pérdida de la expresión funcional del receptor de PTH da como resultado la condrodisplasia Blomstrand, un trastorno que es letal, debido a la incapacidad de la proteína relacionada con la PTH (un agonista del receptor de la PTH) para promover el desarrollo normal del cartílago. Las mutaciones que hacen que los GPCR sean constitutivamente activos (en ausencia de un ligando agonista) se observan en una serie de trastornos endocrinos. En términos generales, tales mutaciones producen un fenotipo de enfermedad, que se parece al observado con niveles excesivos del correspondiente agonista de hormonas. Por tanto, la activación de mutaciones en el receptor de TSH produce tirotoxicosis neonatal, y la activación de mutaciones en el receptor de LH da como resultado pubertad pseudoprecoz o testotoxicosis. La activación de mutaciones en el receptor de PTH da como resultado una condrodisplasia metafisaria de tipo Jansen, un trastorno caracterizado por hipercalcemia y aumento de la resorción ósea (que imita los efectos del exceso de PTH en el hueso) y la diferenciación retardada del cartílago (que imita los efectos del exceso de proteína relacionada con la PTH en el cartílago). Un enfoque para tratar trastornos que resultan de GPCR constitutivamente activos sería la administración de “agonistas inversos”, agentes que estabilizan los receptores en su conformación inactiva. Aunque se han identificado agonistas inversos para varios GPCR, aún no se han empleado con éxito como agentes terapéuticos. Por el contrario, los miméticos moleculares de los ligandos endógenos han encontrado utilidad como una forma de estimular la señalización a través de cambios en los receptores alostéricos. Ésta es la base de la actividad de cinacalcet como calcimimético en el receptor sensor de calcio en la célula paratiroidea, y explica su utilidad en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario. Finalmente, el análisis molecular de los GPCR ha revelado que las mutaciones puntuales, además de producir actividad constitutiva, pueden alterar la especificidad de la unión del ligando o la capacidad del receptor para volverse insensible. Es casi seguro que se encontrarán tales mutaciones para proporcionar la base para algunas endocrinopatías más sutiles. SH3 CAPÍTULO 1 Y 14 FIGURA 1-9 Señalización por un receptor del factor de crecimiento que contiene tirosina quinasa. Receptores representados aquí como monómeros para simplificar; normalmente la dimerización de los receptores sigue a la asociación con el ligando. La autofosforilación de uno o más residuos de tirosina críticamente posicionados en el receptor conduce a la asociación con proteínas o efectores accesorios, a través de los dominios SH2 presentes en el último. En algunos casos, un dominio SH3 presente en la misma proteína conduce al reclutamiento de otras proteínas que conducen a un ensamblaje complejo. vación, similares a los descritos para los sistemas acoplados a la proteína G, que contribuyen a las perturbaciones en las vías intracelulares. La autofosforilación de las propias moléculas receptoras se ha estudiado ampliamente y proporciona algunas ideas intrigantes sobre los mecanismos que subyacen a la transducción de señales por este grupo de proteínas. La fosforilación de la tirosina tiene lugar en lugares específicos en la molécula receptora. Una vez fosforilados, estos sitios se asocian, de manera altamente específica, con una variedad de proteínas accesorias que poseen capacidad de señalización independiente. Éstos incluyen PLCγ, fosfoinositol (PI) 3′-quinasa, proteína activadora de GTPasa (GAP), receptor del factor de crecimiento unido a proteína-2 (GRB2) y las tirosina quinasas no receptoras de Receptores del factor de crecimiento 15 Ligando PIP3 PI(3,4)P2 P p110 PKB p85 GRB2 SOS Ras P Raf-1 MEK-1 P PI3K P ERK PDK1 PDK2 ERK 6-PFK GSK3 GLUT4 S6 quinasa SRF AP-1 FIGURA 1-10 Vía dependiente del factor de crecimiento. Montaje de los componentes implicados en los mecanismos de señalización Ras/Raf/MEK/MAPK y PI-3K/PKB. la familia Src. Estas interacciones se fomentan por la presencia de dominios (SH2) de homología src tipo 2 altamente conservados (basados en la homología de secuencia con el protooncogén src) en cada una de las moléculas accesorias. Cada dominio SH2 individual muestra especificidad por los aminoácidos contextuales que rodean los residuos de fosfotirosina en la molécula receptora. En el receptor de PDGF, por ejemplo, el dominio SH2 de PLCγ se asocia selectivamente con Tyr977 y Tyr989, mientras que el de PI 3′quinasa se asocia con Tyr708 y Tyr719. Por tanto, la diversidad de respuesta está controlada por secuencias contextuales alrededor de residuos de fosfotirosina individuales, que determinan los tipos de proteínas accesorias introducidas en el complejo de señalización. Estas interacciones proteína-proteína pueden proporcionar un medio para controlar directamente la molécula de señalización en cuestión, tal vez a través de un cambio en la conformación estérica. Alternativamente, pueden facilitar el secuestro de estas proteínas accesorias en o cerca del compartimento de la membrana plasmática, muy cerca de sustratos clave (p. ej., lípidos de membrana en el caso de PLCγ) u otras proteínas reguladoras importantes. Algunas de estas asociaciones desencadenan eventos de señalización inmediata, pero otras (p. ej., GRB2) pueden actuar en gran medida para proporcionar el andamiaje necesario para construir un aparato de señalización más complejo (figura 1-10). En el caso de GRB2, otra proteína accesoria (hijo de Sevenless, SOS) se asocia con el complejo receptor-GRB2 a través de un dominio de homología src tipo 3 (SH3) presente en este último. Este dominio reconoce una secuencia de aminoácidos ricos en prolina presentes en la proteína SOS. SOS, a su vez, facilita el ensamblaje del complejo RasRaf, que permite la activación de efectores posteriores como la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) quinasa (MEK). Esta última quinasa, que posee actividad serina-treonina y tirosina quinasa, activa las MAPK p42 y p44 (también llamadas quinasas reguladas por señal extracelular, ERK). ERK actúa sobre una variedad de sustratos dentro de la célula, incluidas las quinasas RSK, que, a su vez, fosforilan la proteína S6 ribosómica y, de ese modo, estimulan la síntesis de proteínas. Estas reacciones de fosforilación (y su amplificación en aquellos casos en que el sustrato de MAPK es una quinasa en sí misma) a menudo conducen a cambios proteicos en el fenotipo de las células blanco. Los receptores del factor de crecimiento unidos al ligando, incluido el receptor de insulina, también pueden señalizar a través de la fosfoinosítida 3-OH quinasa (PI-3K). Los dominios SH2 de la subunidad reguladora p85 de PI-3K se asocian con el receptor del factor de crecimiento a través de residuos de fosfotirosina específicos (Tyr740 y Tyr751 en el receptor de PDGF), de manera similar a la descrita anteriormente para GRB2 (véase figura 1-10). Esto conduce a la activación de la subunidad catalítica p110 de PI-3K y al aumento de la producción de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) y fosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PI [3,4] P2). Estas últimas moléculas secuestran la proteína quinasa B (también conocida como Akt) en la membrana celular, a través de la asociación con los dominios de homología de pleckstrina en el extremo amino terminal de la molécula de quinasa. Esto a su vez conduce a la fosforilación de PKB en dos sitios separados (Thr308 en el dominio de quinasa activo y Ser473 en la cola carboxilo terminal) por quinasas dependientes de PIP3 (PDK1 y PDK2). Estas fosforilaciones dan como resultado la activación de PKB. En el caso de las células blanco sensibles a la insulina, los objetivos consecuentes de la PKB activada (p. ej., después de la estimulación con insulina) incluyen 6-fosfofructo2-quinasa (actividad aumentada), glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3) (actividad disminuida), transportador de glucosa sensible a la insulina GLUT 4 (translocación y actividad aumentada) y p70 16 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal GH GH Y GHR GHR Y Y P JAK2 JAK2 Y GHR GHR Y Y JAK2 Y JAK2 P P STAT STAT Y P GH GHR P Y JAK2 Y P GHR JAK2 Y P P STAT STAT P P Y P STAT STAT P Transcripción DNA SIE GAS ISRE FIGURA 1-11 Señalización por el receptor de la hormona de crecimiento (GHR). Diferentes porciones de una sola molécula de hormona de crecimiento se asocian con regiones homólogas de dos moléculas de GHR independientes. Se cree que esto lleva al reclutamiento de JAK2, que fosforila el GHR, proporcionando un sitio de acoplamiento para STAT. Este último se fosforila, se disocia del complejo del receptor ligado y migra al núcleo, donde se asocia con elementos de unión de genes blanco y regula la transcripción. S6 quinasa (actividad aumentada). Esto conduce a una mayor glucólisis, aumento de la síntesis de glucógeno, aumento del transporte de glucosa y aumento de la síntesis de proteínas, respectivamente. También hay un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que la PKB puede proteger a las células de la muerte celular programada, a través de la fosforilación de proteínas clave en la vía apoptótica. Se ha informado que los GPCR también pueden activar la cascada Raf-MEK-ERK, aunque en este caso la señal atraviesa una proteína tirosina quinasa no receptora (NRPTK tal como Src y Fyn), en lugar de las tirosina quinasas ligadas al receptor del factor de crecimiento tradicional. Los detalles del mecanismo no se comprenden por completo, pero parece requerir la participación de β-arrestina (discutida anteriormente) como una molécula adaptadora, que une el receptor de la proteína G con el NRPTK. Curiosamente, esto implica que la β-arrestina, que normalmente termina el acoplamiento entre el receptor y la proteína G, en realidad puede promover el acoplamiento entre el receptor desensibilizado y los efectores posteriores tradicionalmente asociados con la activación dependiente del factor de crecimiento. RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS Éstos incluyen los receptores para una variedad de citoquinas, como la eritropoyetina, el factor estimulante de colonias, la GH y la prolactina. Estos receptores de membrana celular tienen una sola extensión de aminoácidos hidrofóbicos interna, lo que sugiere que atraviesan la membrana una sola vez (consúltese la figura 1-4). Pueden estar compuestos de monómeros o heterodímeros de diferentes moléculas. Receptores de hormona de crecimiento y prolactina Los receptores para GH y prolactina son receptores de citoquinas prototípicos (figura 1-11). Curiosamente, el empalme alternativo del transcrito primario del gen del receptor de GH da como resultado un “receptor” escorzado que carece del anclaje de membrana y el dominio carboxilo terminal de la proteína. Este “receptor” se secreta y sirve para unir GH en el espacio extracelular (p. ej., plasma circulante). A diferencia de los receptores del factor de crecimiento descritos anteriormente, los receptores de GH carecen de un dominio de tirosina quinasa. Diferentes dominios de una sola molécula de GH se asocian con regiones homólogas de dos receptores de GH independientes, promoviendo la dimerización de los receptores y la posterior asociación y activación de quinasa de Janus (JAK) 2. Quinasa de Janus 2 (JAK2) se autofosforila y, al mismo tiempo, la tirosina fosforila los receptores GH. Estos últimos proporcionan un sitio de acoplamiento para el transductor de señal y activador de factores de transcripción (STAT); STAT 5a y 5b parecen ser particularmente relevantes para la acción de GH y prolactina. Los STAT se fosforilan, se disocian del receptor de GH, migran al núcleo y se unen a elementos reguladores de DNA de unión a STAT específicos (SIE/ISRE/GAS), responsables del control transcripcional de genes blanco de GH, tales como IGF-1. Hay varios miembros diferentes de la familia STAT, y hay cierta especificidad de ciertos receptores de citoquina para ciertos miembros de la familia STAT. Esto ayuda a dirigir la especificidad de la señalización por cada tipo de receptor. La señalización STAT también está regulada por una familia de inhibidores denominada supresor de las proteínas de señalización de citoquinas (SOCS). Las proteínas SOCS se unen a las proteínas JAK y STAT y las dirigen a la degra- Receptores de las citoquinas Receptor tipo I Receptor tipo II P P 17 Receptor tipo I Receptor tipo II P P TGF-β TGF-β Receptor tipo II Receptor tipo I P P P P P Smad P Smad P FIGURA 1-12 Señalización por los receptores de TGF-β. El ligando de TGF-β se une primero con el receptor de tipo II que tiene un dominio de serina/treonina quinasa intracelular que es constitutivamente activo. Después de la unión del ligando, el receptor de tipo I se recluta luego al complejo y el receptor de tipo II puede fosforilar el dominio de serina/treonina quinasa intracelular del receptor de tipo I. Esto propaga entonces la señal en consecuencia, que conduce a la fosforilación y activación de proteínas Smad, que pueden migrar al núcleo y activar o reprimir la transcripción génica. dación. Las proteínas SOCS se inducen después de la unión de citoquina/hormona y ayudan a autorregular la señalización en esta ruta. Receptores TGF-β Estos receptores se unen a una variedad de ligandos que incluyen el factor de crecimiento transformante de citoquina beta (TGF-β), las hormonas inhibina, activina, hormona antimülleriana (AMH) y la familia de la proteína morfogenética del hueso (BMP). Las enfermedades asociadas con las mutaciones en las vías del receptor de TGF-β pueden ser muy dramáticas. Por ejemplo, la activación de mutaciones en el receptor de activina A tipo 1 ACVR1 da como resultado una osificación heterotópica grave, en un trastorno conocido como fibrodisplasia osificante progresiva (FOP, fibrodysplasia ossificans progressiva). Los ligandos para estos receptores son típicamente homo o heterodímeros de subunidades que tienen una estructura altamente conservada dependiente de cisteína. Los receptores de la familia TGF-β se unen a los ligandos a través de un receptor heterodimérico que consiste en dos subunidades transmembranosas conocidas como receptores tipo I y tipo II (figura 1-12). Existen varias subunidades de receptor tipo I y tipo II diferentes en esta familia y se pueden formar pares de tipo I/tipo II entre varios miembros de la familia. Ambos receptores de tipo I y tipo II tienen un dominio de serina/treonina quinasa intracelular. El receptor de tipo II está constitutivamente fosforilado y activo, mientras que el receptor de tipo I no lo está. Los ligandos en esta familia se unen inicialmente al receptor de tipo II. El receptor de tipo I se recluta luego en el complejo, donde el receptor tipo II quinasa fosforila y activa el receptor de tipo I, que luego propaga la señal. En sentido descendente en la vía de señalización, hay un grupo de objetivos de fosforilación llamados proteínas Smad. Estas proteínas, tras la fosforilación, pueden migrar al núcleo para activar y/o reprimir la transcripción de genes blanco. Los moduladores de la señalización del TGF-β también desempeñan papeles críticos en la enfermedad humana. Los miembros del gen seleccionado por exploración diferencial en la familia de neuroblastoma (DAN) se identificaron originalmente como inhibidores de BMP y comprenden un grupo diverso de antagonistas. Una proteína DAN, esclerostina (SOST), es de particular interés debido a su papel clave en la regulación de la función anabólica de los osteoblastos a través de los receptores LRP5/6 y Frizzled que se unen a Wnt. Los pacientes con mutaciones de pérdida de función en SOST muestran un aumento dramático de la masa ósea y la esclerosteosis o la enfermedad de Van Buchem. Los anticuerpos que inhiben la actividad de la esclerostina muestran una gran promesa como agentes anabólicos óseos para tratar afecciones asociadas con la pérdida ósea. Receptores TNF La familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) es un gran grupo de receptores de citoquinas que se unen a ligandos tanto solubles, como asociados a la membrana celular. Un miembro importante de esta familia es el receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK) que desempeña una función crítica en la regulación de la fisiología ósea (véase capítulo 8). Estos receptores consisten en un complejo trimérico de tres receptores transmembrana individuales que se unen al ligando. La cola citoplasmática de muchos receptores TNF (incluido RANK) interactúa con una familia de moléculas adaptadoras llamadas factores asociados al receptor de TNF (TRAF) que activan, aún más, una serie de vías descendentes, la más importante de las cuales es la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) (figura 1-13). La activación del NF-κB es un evento central en muchas, si no todas, las respuestas inflamatorias y conduce a la inducción de muchas moléculas, incluidas las implicadas en las vías apoptóticas, de citoquinas y de quimioquinas. La señalización del receptor de TNF conduce a la activación del NF-κB a través de la fosforilación del complejo heterotrimérico I-κB quinasa (IKK), que luego fosforila el inhibidor del NF-κB (I-κB). Los complejos I-κB con NF-κB en el citosol lo mantiene inactivo; sin embargo, cuando I-κB se fosforila, se disocia 18 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal Ligando Receptor TNF Citoplasma Degradación IKK IKK P Iκ–B P Iκ–B NFκ–B NFκ–B Núcleo Activación y/o represión de la transcripción de genes FIGURA 1-13 Señalización del receptor TNF. El TNF se une a un receptor trimolecular de la superficie celular, que transmite una señal descendente, la cual conduce a la fosforilación y activación de la I-κB quinasa (IKK). IKK fosforila el inhibidor del NF-κB (I-κB), que luego se etiqueta para la degradación a través de una ruta proteosómica dependiente de ubiquitina. Esto permite que el NF-κB migre al núcleo, donde puede llevar a cabo la activación o represión de la transcripción génica. del complejo y sufre degradación a través de la ruta del proteosoma dependiente de ubiquitina. El NF-κB luego se transloca al núcleo donde regula la transcripción génica. WNT/β-catenina La señalización a través del complejo Wnt/β-catenina es fundamental para el desarrollo embrionario y la homeostasis celular. Las proteínas β-catenina se encuentran en dos complejos principales: como una forma unida a la proteína de adhesión celular cadherina en uniones adherentes (figura 1-14A) y en un complejo con APC, Axin y GSK3, como parte de la vía de señalización Wnt (figura 1-14B). En la membrana celular, las β-cateninas sirven para promover las adherencias célula-célula uniendo las cadherinas a los filamentos de actina (véase figura 1-14A). Las mutaciones en β-cateninas parecen jugar un papel crítico en la progresión hacia el cáncer mediante la regulación de la degradación del complejo Wnt/β-catenina o mediante el cambio de las propiedades de adhesión celular. Estas mutaciones se encuentran en los cánceres colorrectales, de mama, ováricos y endometriales. La β-catenina también puede ser regulada por proteínas Wnt secretadas, proporcionando un enlace clave entre la señalización Wnt extracelular y la activación de programas de desarrollo genético (véase la figura 1-14B). En la vía de señalización de Wnt, los niveles de β-catenina se controlan principalmente por ubiquitinación y por degradación proteosómica. Esto se desencadena a través de la fosforilación por glucógeno sintasa quinasa 3 alfa y beta (GSK3α y β) y caseína quinasa I (CKI). Este proceso es amplificado por las proteínas de andamiaje Dishevelled y Axin. Estos componentes se ensamblan para crear un gran complejo que marca las moléculas de β-catenina para su posterior destrucción por los proteasomas. Recientemente, la activación de la vía Wnt/β-catenina en los osteocitos se ha identificado como un regulador crítico de la actividad ósea anabólica, mientras que la activación de la misma vía en los osteoblastos puede ser responsable de la disminución de la resorción ósea. Como se describió anteriormente, las mutaciones en el receptor Wnt LRP5/6 también pueden cambiar la función anabólica de los osteoblastos, contribuyendo a una gran masa ósea (mutaciones activadoras en LRP5) y enfermedades como el síndrome osteoporosis-pseudoglioma (pérdida de la función de mutaciones en LRP5). Estas características hacen que la vía Wnt/β-catenina sea particularmente intrigante como objetivo terapéutico para un amplio espectro de trastornos. RECEPTORES ENLAZADOS CON GUANILIL CICLASA La activación de las cascadas de señalización dependientes de guanilil ciclasa puede ocurrir a través de dos mecanismos independientes. El primero implica la activación de la guanilil ciclasa soluble, una enzima que contiene hemo que se activa por el óxido nítrico (NO) gaseoso generado en la misma célula o en las vecinas. El NO es producido por la enzima óxido nítrico sintasa que contiene hemo. La NO sintasa existe como tres isoenzimas diferentes en tejidos corporales seleccionados. Las formas constitutivas de NO sintasa (NOS) se producen en células endoteliales (NOS-3) y neuronales (NOS-1). La enzima endotelial posee sitios de unión para FAD y FMN, así como calcio, y parece requerir calcio para una actividad óptima. La actividad de NOS endotelial está regulada por miristoilación y palmitoilación, que anclan la enzima en el compartimento de la membrana, y por fosforilación. Agentes tales como la bradiquinina y la acetilcolina, que interactúan con los receptores en la superficie de las células endoteliales y aumentan los niveles de calcio intracelulares, provocan un aumento en la actividad de NO sintasa constitutiva con la consiguiente generación de NO y la activación de la actividad guanilil ciclasa soluble en las células musculares lisas vasculares vecinas (figura 1-15). Por tanto, en este caso, la actividad vasodilatadora dependiente de cGMP de la acetilcolina requiere ondas secuenciales de actividad de señalización en dos tipos de células diferentes, para obtener el máximo efecto fisiológico. La forma inducible (i) de la NO sintasa (NOS-2) se encuentra predominantemente en las células inflamatorias del sistema inmune, aunque también se ha informado que está presente en las células del músculo liso de la pared vascular. A diferencia de la forma endotelial de la NO sintasa, la expresión de la iNO sintasa es baja en el estado basal. El tratamiento de células con una variedad de citoquinas desencadena un aumento en la síntesis de la nueva sintasa de iNO (por tanto, el componente inducible de la actividad de la iNO sintasa), probablemente a través de la activación de elementos en cis específicos en el promotor de iNO sintasa. Por consiguiente, las hormonas, citoquinas o factores de crecimiento con la capacidad de inducir la actividad de la iNO sintasa pueden dirigir, al menos, una parte de su actividad de señalización, a través de una ruta dependiente de cGMP. Un tercer mecanismo para aumentar los niveles de cGMP dentro de las células blanco implica la activación de guanilil ciclasas particuladas (figura 1-16). Desde un punto de vista endocrino, esto implica predominantemente los receptores de péptidos natriuréticos (NPR). NPR-A es un receptor de dominio transmembrana único (aproximadamente 130 kDa) con un gran dominio extracelular, Receptores enlazados con guanilil ciclasa 19 A Cadherina β-catenina α-catenina F actina B β-catenina α-catenina F actina Off On LRP5/6 Wnt LRP5/6 Wnt Frizzled Axin Dvl APC GSK3 β-catenina PPPP CKI Ub β-catenina P PP P β-Trcp P CKI P GSK3 Axin Wnt Frizzled l Dv β-catenina β-catenina Degradación de proteasoma TLE TCF Respuesta genética Wnt β-catenina TCF Respuesta genética Wnt Señalización de beta-catenina. Las proteínas β-catenina se encuentran en dos complejos de señalización principales: como una unión a cadherina de la adhesión celular a proteína en uniones adherentes (A) que promueve la adhesión célula-célula y como parte de la vía de señalización Wnt en un complejo asociado con APC, Axin, y GSK3 (B). Cuando la vía está inactiva, se forma el complejo β-catenina y CKI agrega el 4o. fosfato, lo que activa la ubiquitinación y la consiguiente degradación del proteasoma de β-catenina. La activación de los receptores Frizzled y LRP5/6 de señalización Wnt permite que la β-catenina no fosforilada ingrese al núcleo y active la respuesta de los genes Wnt. FIGURA 1-14 que proporciona reconocimiento y unión de ligandos. Esto es seguido por un dominio de transmembrana hidrofóbico y un gran dominio intracelular que alberga la función de señalización. La porción amino terminal de esta región intracelular contiene un dominio de homología de la quinasa de unión a ATP (KHD) que está implicado en la regulación de la actividad de ciclasa, mientras que el dominio carboxilo terminal contiene el núcleo catalítico de la guanilil ciclasa particulada. Se cree que la asociación del ligando con el dominio extracelular conduce a un cambio conformacional en el receptor que detiene el control inhibidor tónico del dominio similar a la quinasa y permite la activación de la actividad de la guanilil ciclasa. Estudios recientes sugieren que la pequeña Rac GTPasa puede activar directamente el dominio catalítico a través de su efector quinasa PAK (quinasa activada por p21). NPR-B, el producto de un gen separado, tiene una topología similar y un nivel relativamente alto de homología de secuencia con el producto del gen NPR-A; sin embargo, mientras que NPR-A responde predominantemente al péptido natriurético auricular (ANP) cardiaco y al péptido natriurético cerebral (BNP), el NPR-B se activa mediante el NP de tipo C (CNP), un péptido que se encuentra en el sistema nervioso central, el endotelio y tejidos reproductivos, pero no en el corazón. Por tanto, la expresión segregada del ligando y su receptor afín transmiten un alto nivel de especificidad de respuesta a estos dos sistemas, a pesar del hecho de que comparten un mecanismo efector final común. Cabe destacar que tanto NPR-A como NPR-B requieren un alto grado de fosforilación en el KHD, para retener la sensibilidad al agonista. La desfosforilación, quizás a través de la exposición desencadenada por un agonista de los residuos de fosfoserina a la actividad reguladora de la fosfatasa en la célula blanco, da como resultado la desensibilización del receptor. En los seres humanos, la mutación homocigota de los genes NPR-B da como resultado la displasia acromesomélica tipo Maroteaux (AMDM, acromesomelic dysplasia Maroteaux type), una forma rara de enanismo autosómico recesivo y de extremidades cortas. 20 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal Acetilcolina Bradiquinina O2 Ca2+ Arginina eNOS NO Endotelio Citrulina + GC soluble NO iNOS – Músculo suave GC soluble GTP GTP cGMP PKG cGMP PKG Vasorrelajación Esteroides Citoquinas FIGURA 1-15 Señalización a través de las sintasas de óxido nítrico (NOS) endotelial (e) e inducible (i) en la pared vascular. La activación de eNOS en la célula endotelial o iNOS en la célula del músculo liso vascular conduce a un aumento en el NO y a la estimulación de la actividad de la guanilil ciclasa (GC, guanylyl cyclase) soluble. Las elevaciones posteriores de cGMP activan la proteína cinasa dependiente de cGMP (PKG) y promueven la vasorrelajación. ACCIÓN NUCLEAR DE LAS HORMONAS PEPTÍDICAS Aunque los objetivos iniciales de la señalización del receptor de la hormona peptídica parecen estar confinados al citoplasma, está claro que estos receptores también pueden tener efectos profundos sobre la actividad transcripcional nuclear. Lo logran mediante los mismos mecanismos que utilizan para regular la actividad enzimática en el compartimento citoplásmico (p. ej., a través de la activación de quinasas y fosfatasas) por medio de segundos mensajeros que transmiten información al núcleo. En este caso, sin embargo, los objetivos finales son los factores de transcripción que rigen la expresión de los genes blanco. Los ejemplos incluyen la activación hormonal de los factores de transcripción nuclear c-Jun y c-Fos que componen el complejo heterodímero AP-1. Se ha demostrado que este complejo altera la expresión de una amplia variedad de genes eucariotas mediante la asociación con un elemento de reconocimiento específico, denominado elemento de respuesta de éster de forbol (TPA), presente en la secuencia de ADN de sus respectivos promotores. Otros receptores del factor de crecimiento que utilizan el mecanismo de señalización dependiente de MAPK parecen apuntar al factor de respuesta sérica (SRF) y sus proteínas de complejo ternario asociadas. Se cree que la modificación postraduccional de estos factores de transcripción amplifica la señal que circula desde este complejo, cuando se asocia con el elemento de respuesta sérica afín (SRE), al aparato de transcripción central. La activación dependiente de cAMP de la proteína quinasa A da como resultado la fosforilación de una proteína nuclear CREB (proteína de unión al elemento de respuesta de cAMP) en Ser119, un evento que tiene como efecto una actividad transcripcional potenciada de promotores estrechamente posicionados. Este último requiere la participación de una proteína intermedia de unión a CREB (CBP). CBP es una molécula coactivadora que une funcionalmente CREB a las proteínas de la maquinaria transcripcional central. Curiosamente, CBP también puede desempeñar un papel similar en la señalización del receptor nuclear (NR) (véase Receptores nucleares). Varios estudios recientes han proporcionado evidencia que sugiere que varias hormonas peptídicas y factores de crecimiento pueden unirse a receptores de alta afinidad en el núcleo celular. El papel que desempeñan estos receptores (si hay alguno) en la contribución al perfil de señalización de estos péptidos permanece indefinido. RECEPTORES NUCLEARES Los NR, que incluyen los de los glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, progesterona, estrógenos, hormona tiroidea y vitamina D, difieren de los receptores de la membrana de superficie, descritos anteriormente, en que son receptores solubles con una tendencia a utilizar la regulación transcripcional como medio para promover sus efectos biológicos. Por tanto, aunque algunos receptores están compartimentados en el citoplasma (p. ej., receptor de glucocorticoides), mientras que otros están confinados al núcleo (p. ej., receptor de hormona tiroidea), todos operan dentro de la Familia de receptores de esteroides 21 FAMILIA DE RECEPTORES DE ESTEROIDES Ligando péptido natriurético Dominio extracelular de unión a ligando Membrana de plasma Dominio de homología de la quinasa Guanilil ciclasa particulada Rac/PAK-1 GTP cGMP PDE PKG Efectos directos de los canales iónicos FIGURA 1-16 Señalización por guanilil ciclasa en partículas. El ligando (ANP o BNP, para el receptor de péptido natriurético de tipo A, o CNP, para el receptor de tipo B) se asocia con el dominio extracelular del receptor. Esto produce un cambio en el receptor que reduce la afinidad por el ligando y altera la conformación de la KHD que, a su vez, invierte la inhibición tónica de la actividad de la guanilil ciclasa particulada en la porción carboxílica terminal del receptor. Se cree que Rac y PAK-1 activan el receptor a través de una interacción más directa con el dominio guanilil ciclasa. El aumento de la actividad ciclasa incrementa los niveles de cGMP celular, que aumentan la actividad de la proteína quinasa G (PKG) mediante un mecanismo similar al descrito para cAMP (véase figura 1-6), regula la actividad de la fosfodiesterasa (PDE) y altera las propiedades de transporte iónico de la célula blanco. cromatina nuclear para iniciar la cascada de señalización. Estos receptores se pueden agrupar en dos subtipos principales basados en propiedades estructurales y funcionales compartidas. El primero, la familia de receptores de esteroides, incluye el receptor de glucocorticoides prototípico (GR) y los receptores para mineralocorticoides (MR), andrógenos (AR) y progesterona (PR). El segundo, la familia de receptores tiroideos, incluye el receptor de hormona tiroidea (TR) y los receptores de estrógeno (ER), ácido retinoico (RAR y RXR) y vitamina D (VDR), así como el receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR). También existen los denominados receptores huérfanos, que tienen una homología estructural con los miembros de la familia NR extendida. Para muchos de éstos, el “ligando” es desconocido, y sus roles funcionales en la regulación de la expresión génica aún no se han determinado. Otros se han relacionado con ligandos específicos. Por ejemplo, los PPAR se unen a ácidos grasos, FXR con isoprenoides y ácidos biliares, LXR con oxiesteroles, PXR con metabolitos esteroideos, CAR con xenobióticos y BXR con derivados de ácido fólico. En total, hay más de 70 receptores nucleares y receptores huérfanos en humanos. Los receptores de esteroides (es decir, GR, MR, AR y PR), en condiciones basales, existen como complejos citoplasmáticos y multiméricos, que incluyen las proteínas de choque térmico (HSP) 90, 70 y 56 e inmunofilinas de la familia FK506 (FKBP51 y FKBP52). ER, aunque demuestra una asociación similar con HSP, se limita en gran parte al compartimento nuclear. La asociación del ligando esteroide con el receptor da como resultado la disociación del HSP. Esto a su vez expone una señal de translocación nuclear previamente enterrada en la estructura del receptor (cerca de las regiones de unión y bisagra del DNA, véase más adelante) e inicia el transporte del receptor al núcleo, donde se asocia con el elemento de respuesta hormonal (figura 1-17). Cada uno de los miembros de la familia ha sido clonado y secuenciado, y se han obtenido estructuras cristalográficas para muchos de ellos. En consecuencia, sabemos mucho sobre su dominio terminal de estructura de longitud variable y homología de secuencia limitada con otros miembros de la familia. En, al menos, algunos receptores, se cree que esta región, que se ha denominado AF-1, participa en la función de transactivación, a través de la cual los receptores individuales promueven la transcripción génica incrementada. La variabilidad significativa en la longitud de las regiones amino terminales de los diferentes receptores sugiere diferencias potenciales, en sus respectivos mecanismos, para la regulación transcripcional. De hecho, diferentes dominios AF-1 muestran afinidad diferencial por la interacción con proteínas coactivadoras (véase más adelante). El amino terminal es seguido por una región básica que tiene un alto grado de homología de secuencia en las familias de genes de receptores de esteroides y tiroides. Esta región básica codifica dos motivos de dedos de cinc (figura 1-19), que se ha demostrado que establecen contactos en el surco principal del elemento de reconocimiento de DNA afín (léase la discusión más adelante). Con base en los datos cristalográficos recopilados para la región de unión a DNA del GR, sabemos que la secuencia de aminoácidos que se encuentra entre el primer y segundo dedos (es decir, la hélice de reconocimiento) es responsable de establecer contactos específicos con el DNA. El segundo dedo proporciona los contactos estabilizadores que aumentan la afinidad del receptor por el DNA. La región de unión al DNA también alberga residuos de aminoácidos que contribuyen a la dimerización de los monómeros dispuestos de forma contigua en el elemento de reconocimiento de DNA. Siguiendo la región básica, está el dominio carboxilo terminal de la proteína. Este dominio es responsable de la unión del ligando relevante, la dimerización del receptor o la heterodimerización y la asociación con la HSP. También contribuye a la función de transactivación dependiente del ligando (incorporada en un subdominio denominado AF-2) que impulsa la actividad transcripcional. Curiosamente, en casos seleccionados, se ha demostrado que los no ligandos son capaces de activar los receptores de esteroides. La dopamina activa el receptor de progesterona y aumenta la actividad transcripcional dependiente de RP, probablemente a través de un evento de fosforilación, que provoca un cambio conformacional similar al producido por la asociación del receptor con la progesterona. Las regiones de unión a DNA de estos receptores entran en contacto con el DNA a través de una HRE canónica, que se describe en la tabla 1-3. De manera curiosa, cada receptor en la subfamilia individual se une al mismo elemento de reconocimiento con gran afinidad. Por tanto, la especificidad de la acción de la hormo- 22 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal H Membrana de plasma HSP HSP R R HSP Proteína H R H R mRNA meG AAAA Membrana nuclear pre-mRNA H H R R HRE Factores de transcripción principales TATA Fase de alteración nucleosómica/ estructura de cromatina FIGURA 1-17 Señalización a través del complejo receptor de esteroides. Los miembros de la familia de genes TR emplean mecanismos similares, aunque la mayoría de estos últimos se concentran en el compartimento nuclear y no están asociados con el complejo de HSP antes de unirse al ligando (meG, metilguanosina). na debe establecerse, ya sea por la secuencia de DNA contextual que se encuentra fuera del elemento de reconocimiento, o por otras interacciones de DNA-proteína no receptoras colocadas muy cerca del elemento. Curiosamente, el GR, así como algunos otros NR (p. ej., ER), son capaces de unirse a la secuencia de DNA que carece de la HRE clásica. Originalmente descrito en el promotor del gen de proliferina de ratón, estos elementos compuestos se asocian con complejos heterólogos que contienen GR, así como con componentes del complejo del factor de transcripción AP-1 (es decir, c-Jun y c-Fos). Muestran una actividad regulatoria única a nivel de promotores posicionados contiguamente. Uno de tales elementos compuestos, por ejemplo, dirige efectos transcripcionales muy específicos dependiendo de si el GR o el MR están incluidos en el complejo. Se ha informado que varios esteroides, particularmente los glucocorticoides y estrógenos, tienen efectos independientes sobre la estabilidad de las transcripciones del gen blanco. En este punto, no está claro qué papel desempeñan los receptores de hormonas en este proceso y si la estabilización de la transcripción está atada mecánicamente a la mejora de la actividad transcripcional. FAMILIA DE RECEPTORES DE TIROIDES La familia de receptores de tiroides incluye TR, RAR, RXR, ER, PPAR y VDR. Comparten un alto grado de homología con el protooncogén c-erbA y una alta afinidad por un sitio común de reconocimiento de DNA (véase tabla 1-3). Con la excepción del ER, no se asocian con los HSP, y están constitutivamente ligados a la cromatina en el núcleo de la célula. La especificidad de la unión para cada uno de los receptores individuales, una vez más, probablemente sea conferida por una secuencia contextual que rodea este elemento, la orientación de los elementos (p. ej., repeticiones directas o repeticiones invertidas o palíndromos), la polaridad (es decir, 5′ en contraste a la posición 3′ en dos repeticiones sucesivas) y el número y la naturaleza de los nucleótidos espaciadores que separan las repeticiones. Familia de receptores de tiroides NH2 DBD LBD 23 TABLA 1-3 Elementos de reconocimiento de DNA para las principales clases de receptores de hormonas nuclearesa Transactivación independiente del ligando Enlace del DNA Hetero y homodimerización Elemento Unión del ligando HRE Secuencia de reconocimiento Receptor Dimerización Glucocorticoide Mineralocorticoide Progesterona Andrógeno AGAACANNNTGTTCT Transactivación dependiente de ligando Translocación nuclear ERE Asociación con proteínas de choque térmico TRE Estrógeno AGGTCANNNTGACCT Vitamina D Hormona tiroidea Ácidos retinoicos Ligandos PPAR AGGTCA(N)nAGGTCA FIGURA 1-18 Esquema estructural de una molécula representativa del receptor de esteroides. Se dan designaciones separadas para los dominios amino terminal (NH2), de unión a DNA (DBD) y de unión a ligando (LBD). La actividad funcional asociada con cada uno de estos dominios individuales, según lo determinado por los estudios de mutagénesis, está indicada en cada dominio individual. El ER se une a su RE como un homodímero, mientras que VDR, RAR, RXR y TR prefieren la unión como heterodímeros. La naturaleza de los socios heterodiméricos ha proporcionado algunas ideas intrigantes sobre la biología de estos receptores. Los socios relacionados a TR más prevalentes parecen ser los RXR. Estos últimos receptores, que como homodímeros forman asociaciones de alta afinidad con el ácido 9-cis-retinoico, también forman complejos heterodiméricos en el estado no ligado con VDR y RAR. En los casos individuales en los que se ha examinado, la heterodimerización con RXR amplifica tanto la unión al DNA, como la actividad a Los elementos representan secuencias consenso seleccionadas para enfatizar la naturaleza modular de los medios sitios y su capacidad para generar palíndromos. Las secuencias se leen en la dirección de 5′ a 3′. N denota un nucleósido espaciador (ya sea A, G, C o T). Los medios sitios se identifican por las flechas superpuestas. El TRE está dispuesto como una repetición directa, pero también puede existir como un palíndromo o un palíndromo invertido. Se coloca un número variable de nucleótidos espaciadores entre las dos repeticiones directas, dependiendo del tipo de receptor de hormona. Se prefieren tres, cuatro y cinco nucleósidos (es decir, n = 3, 4 o 5) para la unión de VDR, TR o RAR, respectivamente. funcional de estos otros receptores. Por tanto, la capacidad de formar dichos complejos heterodiméricos puede aumentar significativamente la flexibilidad y la potencia de estos sistemas de receptores de hormonas en la regulación de la expresión génica. Curiosamente, el posicionamiento (5′ vs. 3′) de las proteínas participantes en el RE es importante para determinar el resultado funcional de la asociación. En la mayoría de las situaciones relaciona- G C H S A E Y G V L D S T C C V C 480 G S Zn2+ 440 L K C R R I K I N C N D R G A K V F F K R A V E G Q H N Y L 460 470 Reconocimiento de hélice I D C P Zn2+ C A C R Y R K C 500 L Q A FIGURA 1-19 Esquema de los dos dedos de cinc, junto con el ion de cinc coordinado, que constituyen el dominio de unión a DNA del GR (los aminoácidos están numerados en relación con el receptor de longitud completa). Las regiones sombreadas denotan dos estructuras alfa helicoidales que están orientadas perpendicularmente entre sí en la molécula receptora. El primero de ellos, la hélice de reconocimiento, establece contacto con las bases en el surco mayor del DNA. Las flechas rojas identifican aminoácidos que entran en contacto con bases específicas en el elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE). Las flechas negras identifican los aminoácidos que confieren especificidad para el GRE; las sustituciones selectivas en estas posiciones pueden desplazar la especificidad del receptor a otros elementos de respuesta. Los puntos identifican los aminoácidos que establecen contactos específicos con la cadena principal de fosfato del DNA. (Reproducido con permiso de Luisi BF, Xu WX, Otwinowski Z, et al. Análisis cristalográfico de la interacción del receptor de glucocorticoides con ADN. Nature 1991 Aug 8;352(6335):497-505). 24 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal A H4 H5 H3 B FIGURA 1-20 Estructuras tridimensionales para el Erα LBD ocupado por agonistas y antagonistas. (A) Vistas ortogonales del complejo agonista de péptido dietilestilbestrol-ERα LBD-NR II. El péptido coactivador y el LBD se presentan como diagramas de cinta. El péptido se colorea de color naranja medio, la hélice (H) 12 (residuos de ERα 538-546) es de color naranja oscuro. Hélices 3, 4 y 5 son de color rosa claro. El dietilestilbestrol se representa en rojo en un formato de relleno de espacio. (B) Vistas ortogonales del complejo antagonista 4-hidroxitamoxifeno-ERα LBD. La combinación de colores es la misma que en el panel A. El 4-hidroxitamoxifeno se muestra en verde en un formato de relleno de espacio. Tenga en cuenta que NR Box II está ausente en esta estructura. (C) Representación esquemática del mecanismo subyacente a la activación dependiente del agonista del receptor de la hormona nuclear (véase la página siguiente). En presencia de agonista, la hélice 12 (la hélice terminal en el LBD) se pliega a través del bolsillo de unión del ligando, ligando estabilizador (interacción del receptor y promover una conformación propicia para la asociación del coactivador). En presencia de un antagonista, el impedimento estérico impide el plegamiento de la hélice 12 a través del bolsillo de unión al ligando. En cambio, se posiciona en la región típicamente ocupada por el coactivador, bloqueando así la función de activación del receptor. (Reproducida con permiso de Shiau AK, Barstad D, Loria PM, et al. La base estructural del reconocimiento del receptor de estrógeno/coactivador y el antagonismo de esta interacción por el tamoxifeno. Cell 1998 Dic 23;95(7):927-937). Familia de receptores de tiroides 25 C Coac ice 12 e 11 Antagonista Agonista (Continuación) Sin3 RPD3 N-Cor o SMRT SWI/SNF H 12 Hélice 11 FIGURA 1-20 or e Hélic Hél tivad ic él LBD LBD DBD DBD HRE HRE Remodelación de cromatina dependiente de ATP P/CAF Desacetilación de histonas Transcripción disminuida Ligando Complejo TRAP/DRIP CBP/p300 SRC-1, GRIP-1, o CIP Acetilación de histonas TRAP220 Acetilación p160 FIGURA 1-21 LBD LBD DBD DBD HRE HRE Transcripción incrementada LBD LBD DBD DBD HRE HRE GTF TBP POL II Transcripción incrementada Interacción de las moléculas correpresor (arriba) versus coactivador (abajo) con el LBD de un receptor nuclear representativo (véase texto para más detalles). El orden temporal de p160 frente al enlace DRIP/TRAP permanece indeterminado. 26 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal das con la activación transcripcional, RXR parece preferir la posición cadena arriba (5′) en el complejo dimérico. Por tanto, la diversidad de respuesta se genera mediante la selección de elementos de reconocimiento (p. ej., sitios monoméricos frente a sitios diméricos frente a oligoméricos) y mediante la elección y el posicionamiento de la pareja dimérica (p. ej., homodímero frente a heterodímero) cuando corresponda. Se han descrito las estructuras cristalográficas de los LBD de varios miembros de la familia TR. Éstos incluyen el RXRα no ligado dimérico, el RARγ ligado monomérico, el TRα ligado monomérico, el agonista dimérico (es decir, el estradiol) y el antagonista (es decir, el raloxifeno) unidos, el VDR ligado y el PPARγ ligado. Un LBD compuesto muestra un patrón de plegado común con 12 hélices alfa (numeradas según las convenciones H1-H12) y un giro beta conservador. Existe cierta variabilidad en que no hay H2 en RARγ y hay una hélice H2 corta en PPARγ, pero se conserva la configuración estructural general. La interfaz dimérica se forma a través de la interacción de aminoácidos ubicados en las hélices 7 a 10, con la influencia más fuerte ejercida por H10. Estas interacciones parecen ser importantes tanto para las interacciones homodiméricas, como heterodiméricas. Se ha demostrado que la unión del ligando se produce a través de lo que se ha denominado mecanismo de “trampa de ratones”. En el estado no ligado, H12, que contiene el dominio de activación carboxilo terminal AF-2, se desplaza fuera del bolsillo de unión al ligando (figura 1-20). La asociación del ligando agonista (p. ej., estradiol en el caso del ER) con el núcleo hidrofóbico del receptor conduce a un reposicionamiento de H12 sobre la cavidad de unión del ligando, donde estabiliza las interacciones receptor-ligando y cierra la “trampa del ratón”. La unión de un ligando antagonista tal como raloxifeno, que debido a su estructura engendra un impedimento estérico en el bolsillo de unión al ligando, previene el cierre de H12 en la posición agonista normal. En cambio, H12 se pliega en una ubicación alternativa entre H4 y H3, una conformación que suprime la función de activación del receptor (discutido más adelante). La estructura cristalina de un par de receptores nucleares de longitud completa (en este caso, PPAR gamma y RXR alfa) muestra que la proteína PPAR gamma domina a su pareja heterodimérica, dictando la estructura general del complejo. Los fundamentos mecanicistas de la regulación transcripcional por parte de los NR se han elucidado parcialmente (figura 1-21). En el estado no ligado o unido al antagonista, los dímeros del receptor se asocian preferentemente con un complejo macromolecular que contiene las proteínas represoras N-CoR o SMRT, un correpresor transcripcional Sin3 y una histona desacetilasa RPD3. N-CoR y SMRT utilizan, cada uno, dos dominios independientes de interacción de receptor (ID) para asociarse con los NR (un represor, dos receptores). Cada ID contiene una secuencia de aminoácidos (L/IXXI/VI, donde I = isoleucina, L = leucina, V = valina, X = cualquier aminoácido), que interactúa con las hélices 4, 5 y 6 del NR LBD. La acetilación de histonas se asocia típicamente con la activación de la transcripción génica (que presumiblemente refleja la descompactación de la cromatina que rodea la unidad transcripcional), por lo que se cree que la actividad de la histona deacetilasa en el complejo promueve un estado transcripcionalmente inactivo. La adición de ligando conduce a un cambio en la conformación del receptor, que ya no favorece la interacción con el correpresor (un cambio en la posición de la hélice 12 en el LBD previene la interacción del correpresor y promueve el ensamblaje coactivador en el complejo) y causa tanto la remodelación de cromatina dependiente de ATP, como el ensamblaje de un complejo activador que contiene proteínas coactivadoras p160 (p. ej., SRC-1, GRIP-1 o P/CIP) y, secundariamente, la proteína de unión a CREB (CBP) y la histona acetilasa P/CAF. La acumulación neta de actividad de histona acetilasa (CBP y P/CIP, así como P/CAF, poseen actividad acetilasa) conduce a la acetilación de proteínas de cromatina (p. ej., histonas) como también a componentes de la maquinaria transcripcional central, lo que resulta en descompactación de cromatina y un aumento neto en la actividad transcripcional. La interacción de los NR con los coactivadores en este complejo tiene lugar a través de motivos LXXLL (donde L = leucina y X = cualquier aminoácido) presentes en las proteínas coactivadoras. Cada coactivador puede tener varios de estos motivos, que preferentemente se asocian con diferentes NR, otros factores de transcripción u otros coactivadores. Esto permite un grado de selectividad en términos de qué proteínas reguladoras se incorporan en el complejo. Notablemente, un análisis estructural reciente mostró que un péptido de 13 aminoácidos, que contiene un motivo LXXLL de la proteína GRIP-1, interactúa con TRβ a través de una hendidura hidrofóbica generada por las hélices 3, 4 y 12 (incluido AF-2) en la proteína receptora. Ésta es la misma hendidura que ocupa la hélice 12, que alberga un motivo LXXLL, en el ERα unido a raloxifeno. Esto sugiere que el antagonista, en este último caso, adquiere sus propiedades de bloqueo de la activación, reposicionando la hélice 12 de una manera que conduce al desplazamiento de la proteína coactivadora desde este surco (véase la discusión anterior). SRC también interactúa con el dominio AF-1, sugiriendo un mecanismo potencial para maximizar la actividad sinérgica entre los dominios AF-1 y AF-2 en los receptores. La importancia de SRC1 en la acción de la hormona tiroidea se ve subrayada por la evidencia de que los ratones golpeados por SRC1 muestran una resistencia significativa a la hormona tiroidea en los tejidos periféricos. Se cree que el CBP funciona como un componente fundamental del complejo reglamentario NR. Mientras que la clase p160 de coactivadores interactúa directamente con los NR (coactivador primario), CBP se asocia principalmente con los coactivadores p160, estableciendo así un enlace indirecto a los receptores (coactivador secundario). CBP también tiene la capacidad de establecer asociaciones primarias más débiles con las proteínas receptoras. Como se señaló anteriormente, CBP funciona como un integrador central de señales reguladoras de la transcripción de múltiples vías, incluida la activación dependiente de cAMP del factor de transcripción CREB. La evidencia reciente sugiere que un nivel adicional de control regulador puede estar involucrado en la amplificación selectiva de la actividad transcripcional dependiente de NR. Una enzima llamada arginina metiltransferasa, asociada a coactivador 1 (CARM1), se asocia con CBP y metila la proteína. Esto da como resultado una reducción en la activación del gen dependiente de CREB y, en segundo lugar, un aumento en la transcripción del gen dependiente de NR. Este mecanismo de conmutación reenfoca eficazmente la maquinaria de transcripción en término de la expresión génica dependiente de NR. CARM1 también interactúa con los tres miembros de la familia SRC. Se une al dominio AD2 en el extremo carboxi de los coactivadores p160 (por el contrario, CBP se asocia con el dominio AD1 ubicado en la región media de la molécula). En este contexto, CARM1 promueve la metilación del coactivador p160 y la disociación del complejo CARM1-SRC del DNA asociado a NR, despejando de forma efectiva el promotor del complejo regulador transcripcional. Otra familia de complejos coactivadores también se ha identificado como un papel importante en la señalización de NR. Los complejos humanos de proteína asociada a TR (TRAP) y de proteína Efectos no genómicos de las hormonas esteroideas receptor de vitamina D (DRIP) son los mejor caracterizados hasta la fecha. Se cree que estos complejos, que contienen cerca de 25 proteínas individuales, sirven como un puente funcional entre el NR ligando unido al DNA y los factores de transcripción generales (GTF) (p. ej., TBP, TFIIB, RNA polimerasa II y TAF) involucrado en la formación del complejo de preiniciación, una función previamente asignada al complejo mediador en levadura. La subunidad TRAP220 parece establecer los contactos relevantes, a través de motivos LXXLL, con los NR en la promoción de esta asamblea. Su papel frente a los coactivadores p160 aludidos anteriormente permanece indefinido; sin embargo, se ha sugerido que suceden al complejo coactivador p160 al unirse con NR enlazados ubicados en promotores del gen blanco, establecer las conexiones estructurales y funcionales necesarias con la maquinaria transcripcional central e iniciar la síntesis de mRNA. También se ha sugerido que la acetilación de uno de los motivos clave de unión a NR (LXXLL) en el coactivador de SRC por CBP conduce a la disociación de SRC de los receptores nucleares, permitiendo así el acceso para el ensamblaje del complejo TRAP/DRIP (véase figura 1-21). Los receptores nucleares pueden modificarse postraduccionalmente a través de la acetilación, ubiquitinación y fosforilación. Las modificaciones son comunes en el dominio amino terminal AF-1, donde pueden afectar la afinidad por las proteínas coactivadoras seleccionadas y, por tanto, modular la actividad del receptor. La fosforilación, que es la más estudiada de estas modificaciones, puede afectar prácticamente a todos los receptores nucleares. La fosforilación por quinasas asociadas con la maquinaria transcripcional general (p. ej., quinasa dependiente de ciclina 7) o rutas de señalización intracelulares principales (p. ej., Akt) puede servir para reclutar coactivadores en el complejo, facilitando de este modo la regulación transcripcional. Las moléculas coactivadoras u otros factores reclutados en los complejos de transcripción de múltiples subunidades pueden poseer actividad de quinasa, ubiquitina ligasa, ATPasa, metiltransferasa o acetilasa, que pueden dirigirse a receptores nucleares u otros correguladores. Por tanto, además de su capacidad para proporcionar el andamiaje para el ensamblaje complejo, también poseen la capacidad enzimática para ajustar la actividad transcripcional del complejo. Los coactivadores mismos pueden sufrir modificaciones postraduccionales. La fosforilación de los coactivadores de SRC, por ejemplo, puede aumentar la afinidad del coactivador por los receptores de esteroides nucleares seleccionados (p. ej., AR, PR y ER), así como las proteínas p300 y CBP, aumentando así la estabilidad del complejo de activación. Además de sus efectos sobre la transcripción, se ha sugerido que los coactivadores están implicados en la elongación de la transcripción, el empalme de RNA y el transporte de mRNA. Estudios recientes han demostrado que una porción significativa de los sitios de unión a ER-DNA en células MCF7 (una línea celular de cáncer de mama) está topográficamente ligada o, en algunos casos, directamente superpuesta, con las del factor de transcripción A1 de caja de forkhead (FOX A1). FOX A1 ha sido referido como un factor pionero que ayuda a posicionar ER (o AR) en sitios específicos en el DNA. FOX A1 se recluta para marcadores epigenéticos específicos en cromatina; en el caso de las células MCF7, ésta es una metilación de lisina 4 en la histona 3. Esto, a su vez, dirige la unión de ER a regiones cercanas en el DNA. Se han informado hallazgos similares con la RA, aunque con diferentes marcadores epigenéticos de cromatina. Aunque el GR está codificado por un solo gen, hay varios sitios de inicio de traducción y el transcrito del gen primario puede ser empalmado alternativamente para generar una serie de variantes, 27 algunas de las cuales (p. ej., GR β) pueden ejercer actividad dominante negativa cuando se combina con el receptor predominante (p. ej., GR α). GR beta se expresa abundantemente en neutrófilos y células epiteliales donde puede ser responsable de suprimir la actividad de glucocorticoides. TR está codificado por dos genes (α y β). TR α1 y TR β1 parecen ser las formas dominantes de TR en el cuerpo. Aunque existe una superposición considerable en su distribución tisular, TR α1 está enriquecida en músculo esquelético, grasa marrón y el sistema nervioso central, y TR β1 se encuentra en el hígado, los riñones y el sistema nervioso central. Se cree que señalan la mayoría de los efectos de desarrollo y termogénicos de la hormona tiroidea en todo el animal. TR β2, una variante de corte y empalme del gen TRβ, se encuentra en la glándula hipófisis de los roedores, donde puede tener una función reguladora específica (p. ej., control de la secreción de TSH). TR α2, un producto empalmado alternativamente del gen TRα, carece del HBD en la terminal carboxilo de la molécula y, por tanto, no es un verdadero receptor de la hormona tiroidea. Bajo ciertas condiciones experimentales, TR α2 puede bloquear la actividad de otros miembros de la familia TR, pero su función fisiológica, si existe, permanece indefinida. Existe una heterogeneidad similar en la familia de receptores de retinoides. Hay tres isoformas para RXR y RAR. Colectivamente, se piensa que estos receptores juegan un papel importante en la morfogénesis, pero la función de las isoformas individuales permanece sólo parcialmente entendida. Hay dos isoformas ER. ERα parece indicar la mayor parte de la actividad estrogénica tradicional. ERβ se encuentra en una variedad de tejidos diferentes y posee actividad antiproliferativa, que puede servir para amortiguar los efectos de la RE ligada. EFECTOS NO GENÓMICOS DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS Aunque los esteroides ejercen la mayor parte de su actividad biológica a través de efectos genómicos directos, hay varias líneas de evidencia que sugieren que esto no proporciona una imagen completa de la acción de la hormona esteroidea. Hay varios ejemplos que, por razones cinéticas o experimentales, no se ajustan al paradigma clásico asociado con un mecanismo de regulación transcripcional. Incluidas dentro de este grupo están la supresión rápida de la secreción de ACTH después de la administración de esteroides, la modulación de la maduración de oocitos y la excitabilidad neuronal por progesterona, la estimulación de la óxido nítrico sintasa endotelial (a través de la interacción de ERα con la subunidad p85 de PI-3K), la inhibición de la deiodinasa tipo II y la estimulación del consumo de oxígeno mitocondrial por la hormona tiroidea y la regulación de la función del canal del calcio por la vitamina D 1,25-(OH)2. Estudios recientes han demostrado la presencia de esteroides sexuales convencionales, vitamina D y receptores de hormonas tiroideas en las membranas de las células blanco. La unión de éstos a la membrana requiere la palmitoilación de residuos de cisteína interna que conduce a la asociación del receptor unido a la membrana con las caveolas. Estas caveolas trafican los receptores a los complejos de señalización o “balsas” dentro de la membrana. El PR muestra una capacidad novedosa para interactuar con los dominios SH3 de las tirosina quinasas de la familia Src, accediendo así a la vía de señalización Ras/Raf/MEK-1/ERK (discutida anteriormente). Aunque aún no comprendemos por completo los mecanismos que subyacen a estos efectos no genómicos, su importancia potencial para mediar la acción de los esteroides o de la hormona 28 CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal tiroidea puede, en casos seleccionados, aproximarse a la de sus homólogos genómicos más convencionales. Los neuroesteroides representan otra clase de agonistas hormonales no tradicionales con actividad biológica única. Algunos de éstos son esteroides nativos (p. ej., progesterona), mientras que otros son derivados conjugados o metabolitos de los esteroides nativos (p. ej., dihidroprogesterona). Estos agonistas han sido identificados en el sistema nervioso central y, en algunos casos, han demostrado tener una potente actividad biológica. Se cree que operan a través de la interacción con el receptor del ácido γ-aminobutírico, una molécula que aumenta la conductancia de la membrana neuronal al ion cloruro. Esto tiene el efecto neto de hiperpolarizar la membrana celular y suprimir la excitabilidad neuronal. Se predice que las interacciones que promueven la actividad del receptor producen efectos sedantes hipnóticos en todo el animal, mientras que se espera que las interacciones inhibitorias conduzcan a un estado de excitación del sistema nervioso central. SÍNDROMES DE RESISTENCIA A RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS Y TIROIDEAS Los defectos hereditarios en estos receptores se han relacionado con la fisiopatología de varios síndromes de resistencia a las hormonas. Estos síndromes se caracterizan por un fenotipo clínico que sugiere una deficiencia de hormona, por niveles elevados del ligando de la hormona circulante y niveles aumentados (o inapropiadamente detectables) de la hormona reguladora trófica relevante (p. ej., ACTH, TSH, FSH o LH). Las mutaciones puntuales en los dedos de cinc del dominio de unión al DNA así como el LBD del VDR conducen a una forma de raquitismo dependiente de vitamina D (tipo II) caracterizado por lesiones raquíticas óseas típicas, hiperparatiroidismo secundario y alopecia. Se hereda como un trastorno autosómico recesivo. Los defectos moleculares diseminados a lo largo de todo el AR (>400 hasta la fecha), aunque concentrados en el LBD, se han relacionado con síndromes caracterizados por diversos grados de resistencia a andrógenos, que van desde la infertilidad, hasta el síndrome de feminización testicular completo. Se cree que la gravedad clínica, en este caso, está relacionada con la gravedad del deterioro funcional que la mutación impone al receptor. Debido a que el AR está ubicado en el cromosoma X, estos trastornos se heredan de manera ligada a X. Los defectos en el GR son menos comunes, tal vez reflejando la naturaleza de los trastornos que amenazan la vida en este sistema. Sin embargo, se han identificado mutaciones que impactan negativamente en la función del receptor. Las presentaciones clínicas en estos casos han estado dominadas por signos y síntomas relacionados con la deficiencia de glucocorticoides (p. ej., fatiga, astenia) y andrógenos suprarrenales (p. ej., hirsutismo y precocidad sexual) y sobreproducción de mineralocorticoides (p. ej., baja hipertensión renina). Esto presumiblemente resulta de la supresión defectuosa mediada por esteroides de la secreción de ACTH y la hiperplasia suprarrenal, a medida que la primera aumenta en un intento de restaurar la actividad de glucocorticoides en la periferia. La resistencia a la hormona tiroidea se ha relacionado con un gran número de mutaciones dispersas a lo largo de la forma β del receptor, aunque, una vez más, hay una concentración de mutaciones en el LBD, particularmente a lo largo de los límites de la bolsa de enlaces del coactivador. La presentación clínica de la resistencia a la hormona tiroidea resultante de una TR beta defectuosa se extiende desde los síndromes de déficit atencional leve más típicos, hasta el hipotiroidismo completo con crecimiento alterado. Diferentes tejidos blanco que albergan los receptores mutantes muestran sensibilidad variable a la hormona tiroidea, con algunos tejidos (p. ej., hipófisis) que muestran una resistencia profunda y otros (p. ej., corazón) que responden de una manera que sugiere hiperestimulación con hormona tiroidea (es decir, tirotoxicosis). Los últimos efectos (p. ej., taquicardia) pueden reflejar el predominio de la isoforma α normal, en oposición a la isoforma β TR defectuosa, en el tejido blanco (p. ej., corazón). La mutación de la forma alfa de TR se describió recientemente. Conduce a un crecimiento significativo y retraso en el desarrollo, displasia esquelética y estreñimiento intenso. Estos síndromes son bastante únicos, ya que se heredan como trastornos autosómicos dominantes, que presumiblemente reflejan la capacidad de los receptores mutados de interferir con los receptores producidos a partir del alelo normal, ya sea uniéndose al RE con mayor afinidad que los receptores de tipo salvaje y excluyendo acceso de este último a genes blanco, o formando heterodímeros inactivos con las proteínas de receptor de tipo salvaje (es decir, receptor mutante negativo dominante). Las mutaciones en el receptor de tiroides también pueden dar como resultado una asociación dependiente de agonistas con represores transcripcionales (p. ej., N-CDR y SMRT) dando como resultado una reducción en la actividad transcripcional. Se han descrito varios pacientes con resistencia a la hormona tiroidea que carecen de mutaciones en el TR. En dos casos, el defecto se ha asignado a defectos en el transporte y el metabolismo intracelular de la hormona tiroidea. Los defectos en el GR son raros, tal vez reflejando el papel crítico que desempeñan los estrógenos en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas. Sin embargo, se ha descrito un paciente masculino que alberga una mutación dentro del LBD de la ER. Su presentación clínica se caracterizó por la infertilidad y la osteopenia, lo que sugiere un papel importante de los estrógenos en el mantenimiento de la espermatogénesis, así como en el crecimiento óseo, incluso en sujetos varones. Una nueva mutación en el receptor PPARγ conduce a un fenotipo que se asemeja al de los pacientes con síndrome metabólico (es decir, resistencia a la insulina grave, diabetes mellitus e hipertensión). Se ha descrito un síndrome de resistencia mineralocorticoide o pseudohipoaldosteronismo en varias familias independientes. El pseudohipoaldosteronismo de tipo I se caracteriza por pérdida de sal renal neonatal, deshidratación, hipotensión, hipercaliemia y acidosis metabólica hiperclorémica, a pesar de la presencia de niveles elevados de aldosterona. Las mutaciones heterocigóticas en la MR son responsables de una forma más leve de la enfermedad, que se hereda en un patrón autosómico dominante con anomalías limitadas en gran medida al riñón. Una forma más grave de la enfermedad con afectación sistémica generalizada se hereda en un patrón autosómico recesivo y parece deberse a mutaciones de pérdida de función en genes que codifican subunidades del canal del sodio epitelial, sensible a amilorida. De interés equivalente es la reciente identificación de una mutación activante del receptor mineralocorticoide (Ser810-a-Leu810). Esta mutación da como resultado una hipertensión grave de aparición temprana que se ve notablemente exacerbada por el embarazo. La mutación conduce a la activación constitutiva de la MR y altera la especificidad de la unión del ligando, de manera que los antagonistas de MR tradicionales, como la progesterona, funcionan como agonistas parciales. Esta última propiedad presumiblemente explica el aumento dramático de la presión arterial durante el embarazo. La deficiencia genética de coactivadores también se ha relacionado con enfer- Referencias medades humanas. Los niveles de expresión del coactivador alfa de PPARγ (PGC-1α) se han relacionado con trastornos metabólicos como la diabetes mellitus y la obesidad. La mutación del gen CBP conduce al síndrome de Rubenstein-Taybi, caracterizado por un desarrollo defectuoso y una alteración de la formación de la memoria a largo plazo. REFERENCIAS Hormonas y acción hormonal Funder JW. Receptors, hummingbirds and refrigerators. News Physiol Sci 1987;2:231. Receptores de proteína G Barki-Harrington L, Rockman HA. β-Arrestins: multifunctional cellular mediators. 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C A P Í T U L O Autoinmunidad endocrina Juan Carlos Jaume, MD AADC (Aromatic L-amino acid decarboxylase), L-aminoácido aromático descarboxilasa ACA (Antibodies recognizing the adrenal cortex), Anticuerpos que reconocen la corteza suprarrenal ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos 2 IL (Interleukin), Interleucina IPEX (Immunodeficiency, polyendocrinopathy, and enteropathy, x-linked), Inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y enteropatía, ligada a x LFA (Lymphocyte function-associated antigen), Antígeno asociado a la función de linfocitos MHC (Major histocompatibility complex), Complejo de histocompatibilidad mayor AICD (Activation-induced cell death), Muerte celular inducida por activación NALP1 (NACHT leucine-rich-repeat protein 1), Proteína de repetición rica en leucina NACHT 1 AIRE (Autoimmune regulator gene), Gen regulador autoinmune NALP5 (NACHT leucine-rich-repeat protein 5), Proteína de repetición rica en leucina NACHT 5 APECED (Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy), Poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica NK (Natural killer [cells]), Aniquilador natural (células) APS (Autoimmune polyendocrine syndrome), Síndrome poliendocrino autoinmune NOD (Nonobese diabetic [mice]), Diabético no obeso (ratones) BB (Bio breeding), Cría biológica SCA (Steroid-producing cell antibodies), Anticuerpos celulares productores de esteroides BCR (B-cell receptor), Receptor de células B SCID cAMP (Cyclic adenosine monophosphate), Monofosfato de adenosina cíclico (Spontaneous combined immunodeficiency), Inmunodeficiencia combinada espontánea TAP CaSR (Calcium-sensing receptor), Receptor sensor de calcio (Transporter associated with antigen processing), Transportador asociado con el procesamiento de antígeno CD (Cluster of differentiation), Clúster de diferenciación TBI (Thyrotropin-binding inhibition), Inhibición vinculada a la tirotropina CTLA (Cytotoxic T lymphocyte antigen), Antígeno de linfocitos T citotóxicos TCR (T-cell receptor), Receptor de células T TD (Thymus-dependent), Timo dependiente DPT (Diabetes Prevention Trial), Prueba de prevención de la diabetes Tg (Thyroglobulin), Tiroglobulina FOXP3 (Forkhead box P3), Caja de cabezales P3 TI (Thymus-independent), Timo independiente GABA (Gamma-aminobutyric acid), Ácido gammaaminobutírico TNF (Tumor necrosis factor), Factor de necrosis tumoral GAD (Glutamic acid decarboxylase), Descarboxilasa de ácido glutámico TPO (Thyroperoxidase), Tiroperoxidasa TSH (Human leukocyte antigen), Antígeno leucocitario humano (Thyroid-stimulating hormone), Hormona estimulante de la tiroides TSH-R (Thyrotropin receptor), Receptor de tirotropina TSI (Thyroid-stimulating immunoglobulin), Inmunoglobulina estimulante de la tiroides VNTR (Variable number of tandem repeats), Número variable de repeticiones en tándem HLA IA-2 (Islet cell antigen-2 [tyrosine phosphatase]), Antígeno-2 de las células de los islotes (tirosina fosfatasa) IFN (Interferon), Interferón 32 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina El análisis epidemiológico de una gran población informó que alrededor de 1 de 30 (3.2%) personas en Estados Unidos se ve actualmente afectada por enfermedades autoinmunes. La enfermedad de Graves, diabetes tipo 1, anemia perniciosa, artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto y vitiligo son las condiciones más frecuentes de este tipo, que representan 93% de individuos afectados. Un enfoque más global para el cálculo de la prevalencia dio lugar a una estimación corregida de entre 7.6 y 9.4% de la población mundial afectada por enfermedades autoinmunes (2.5 de cada 30 personas en todo el mundo). Tradicionalmente se ha considerado que estas enfermedades autoinmunes forman un espectro. En un extremo se encuentran enfermedades de órganos específicos con objetivos de órganos específicos. La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo en el que una lesión específica afecta la tiroides (infiltración linfocítica, destrucción de células foliculares) y los autoanticuerpos son producidos con especificidad absoluta para las proteínas tiroideas. En el otro extremo del espectro están las enfermedades autoinmunes sistémicas, ampliamente pertenecientes a la clase de trastornos reumatológicos. El lupus eritematoso sistémico es un ejemplo de una enfermedad caracterizada por cambios patológicos generalizados y una colección de autoanticuerpos contra el DNA y otros constituyentes nucleares de todas las células. Muchas de las enfermedades autoinmunes específicas del órgano son endocrinopatías autoinmunes. Además, la mayoría de las glándulas endocrinas están sujetas a ataques autoinmunes que incluyen las glándulas suprarrenales (enfermedad autoinmune de Addison), gónadas (ooforitis autoinmune), páncreas (diabetes tipo 1), hipófisis (hipofisitis autoinmune) y tiroides (enfermedad de la tiroides autoinmune) (tabla 2-1). Las enfermedades endocrinas autoinmunes más comunes son, en gran medida, las que involucran la tiroides y el páncreas endocrino. Cuando el objetivo es la glándula tiroides y la manifestación clínica es hipotiroidismo (tiroiditis de Hashimoto), la prevalencia es de aproximadamente 1 a 2%. Cuando la manifestación es hipertiroidismo (enfermedad de Graves), la prevalencia es de aproximadamente 0.4%. Ambos trastornos autoinmunes de la tiroides afectan a las mujeres de manera preferencial. Cuando los objetivos de la respuesta autoinmune son las células β del páncreas, la presentación clínica es la diabetes tipo 1. La prevalencia de diabetes tipo 1 es cercana a la de la enfermedad de Graves (0.2 a 0.5%), sin embargo, no tiene predilección de género. En este capítulo se revisan los conceptos inmunológicos básicos que se aplican a las enfermedades endocrinas autoinmunes clínicas, como entidades únicas y como síndromes de insuficiencia poliendocrina. COMPONENTES Y MECANISMOS INMUNOLÓGICOS BÁSICOS El sistema inmune se enfrenta constantemente a una variedad de moléculas y las reconoce como propias o extrañas. El sistema inmune adaptativo ha evolucionado para reconocer virtualmente cualquier molécula extraña, ya sea en existencia o por venir. El repertorio de moléculas de reconocimiento inmunitario, formadas aleatoriamente por reordenamientos génicos, no está limitado por la información genética codificada en el genoma (figura 2-1). Como resultado, el sistema inmune humano adquiere una enorme variedad de moléculas de reconocimiento inmunológico. A modo de ilustración, la diversidad teórica de los receptores de células T (moléculas de reconocimiento de células T), mediante reordenamientos aleatorios, alcanza 1015. Este mecanismo de reordenamiento también se aplica a moléculas de reconocimiento de células B (es decir, inmunoglobulinas). El mecanismo aleatorio de reordenamiento génico, sin embargo, produce moléculas de reconocimiento inmunológico que reaccionan con los componentes propios. Se eliminan las células inmunes potencialmente peligrosas que llevan moléculas de reconocimiento autorreactivas (seleccionadas negativamente) durante el desarrollo de los linfocitos T en el timo y de los linfocitos B en la médula ósea. Parece que sólo las células inmunes, que reaccionan fuertemente con el antígeno extraño y con el antígeno propio de forma muy débil, se seleccionan positivamente y comprenden el repertorio de células inmunitarias periféricas. Este mecanismo de selección de las células inmunitarias se denomina TABLA 2-1 Algunas endocrinopatías autoinmunes, antígenos y autoanticuerpos Enfermedad Glándula Autoantígeno Autoanticuerpo Hipofisitis autoinmune (linfocítica) Hipofisitis granulomatosa Hipófisis Proteína citosólica hipofisaria Antihipofisaria Enfermedad de Graves Tiroides TSH-R, TPO TPOTSI, TBII, antiTPO Tiroiditis de Hashimoto Tiroides TPO, Tg AntiTPO, antiTg Hipoparatiroidismo autoinmune (idiopático) Paratiroides CaSR, NALP5, IFN alfa, IFN omega, otros anticuerpos de citosina Antiparatiroides Diabetes mellitus tipo 1 Páncreas (células β) GAD65, IA-2, pre-pro-insulina AntiGAD, antiIA-2 (ICA), antiinsulina Resistencia a la insulina tipo B con acantosis nigricans (rara) Adipocitos, células musculares Receptor de insulina Bloqueo de receptores de insulina Enfermedad de Addison autoinmune (insuficiencia suprarrenal autoinmune) Suprarrenal 21-hidroxilasa, 17α-hidroxilasa P450scc Anti21-hidroxilasa (ACA), anti17αhidroxilasa y antiP450scc (SCA) Ooforitis autoinmune (falla ovárica prematura) Ovarios Aún no identificado inequívocamente, 17α-hidroxilasa P450scc También SCA en asociación con insuficiencia suprarrenal Orquitis autoinmune/infertilidad masculina (algunas formas) Testículos Esperma Antiesperma Reconocimiento y respuesta inmunes Vαn Línea germinal del DNA Vα2 Vα1 Jα 33 Cα α Recombinación Vα1 Jα Cα DNA reordenado Transcripción Empalme Traslación α Proteína Receptor de células T β Transcripción Empalme Traslación DNA reordenado Vβ1 Dβ1 Jβ Cβ1 Jβ Cβ1 Recombinación Línea germinal del DNA β Vβn Vβ2 Vβ1 Dβ1 Dβ2 Jβ Cβ2 Reordenamiento de los genes α y β del receptor de células T (TCR) para formar un receptor funcionalmente diverso. Durante el desarrollo de las células T, los segmentos del gen TCR α y β se reordenan mediante recombinación somática, de modo que uno de los segmentos Vα se empareja con un solo segmento Jα, y un segmento Vβ se empareja con un único segmento Dβ y Jβ. Los segmentos C (constantes) se unen con los segmentos reordenados por transcripción y empalme, para generar el mRNA funcional que se traducirá en las cadenas de proteínas α y β que componen el TCR. FIGURA 2-1 “tolerancia central”. Las células inmunes autorreactivas que saltan la tolerancia central y alcanzan la periferia son administradas por otros mecanismos de control contra la autoinmunidad y son eliminadas, dejadas de responder o suprimidas (“tolerancia periférica”). Las fallas en estos mecanismos de regulación inmunológica, como lo propusieron Mackay y Burnet en 1964, son características centrales del concepto de autoinmunidad. RECONOCIMIENTO Y RESPUESTA INMUNES Los linfocitos T y B son las células inmunes fundamentales y predominantes. Los precursores de linfocitos T (células preT) se originan en la médula ósea y migran al timo, donde experimentan maduración y diferenciación. En etapas tempranas, expresan varias moléculas de superficie de células T, pero aún tienen configuración genómica (no reordenada) de sus receptores de células T (TCR). Estas células preT, destinadas a convertirse en células T con cadenas TCR α/β (células T α/β), pasan por una fase crítica, durante la cual las células T autorreactivas se eliminan por selección negativa (véase “Tolerancia de células T”, más adelante en este capítulo). Pocas células preT expresarán otros tipos de cadenas en su TCR (células T γ/δ). Las células T α/β se diferencian en células maduras CD4 o CD8. Estos linfocitos ahora maduros migran a las áreas de células T de los órganos linfoides periféricos y ejercen su función como células ayudantes (TH) o citotóxicas (TC) cuando se activan. Los linfocitos B maduran y se diferencian en la médula ósea y luego migran a las áreas de células B de órganos linfoides. Influidas por factores derivados de células TH previamente activadas por células que presentan antígeno (APC, antigen-presenting cells) profesionales, tales como macrófagos, algunas células B se diferencian para convertirse en células productoras (células plasmáticas) de inmunoglobulina M (IgM, immunoglobulin M). La mayoría de las otras células B activadas, que no se diferencian en células plasmáticas, vuelven al estado de reposo para convertirse en células B de memoria. Cuando las células B de memoria se activan más, ocurren dos eventos: cambio de isotipo (conmutación de clase de inmunoglobulina) e hipermutación de la región variable de inmunoglobulina para aumentar aún más la diversidad y la especificidad (maduración de afinidad). La activación de las células B requiere el reconocimiento del antígeno como un todo, mientras que las células T requieren el reconocimiento de péptidos antigénicos unidos a moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) en las superficies de APC profesionales. Por tanto, se dice que el reconocimiento de las células T está restringido por MHC. 34 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina Clase II Centrómero DP DM βα αβ Kilobases (≈) 0 APTP 500 Clase III DQ DR βα βα 1 000 C4A C4B C2 Clase I TNF-α BC 21B FB 21A E AHGF TNF-β 1 500 2 000 2 500 3 000 3 500 FIGURA 2-2 Organización génica del complejo mayor de histocompatibilidad humano o complejo de antígeno leucocitario humano (HLA). Las regiones que codifican las tres clases de proteínas del MHC están en la parte superior. APTP denota un grupo de genes dentro de la región de clase II, que codifica genes relacionados con el procesamiento, transporte y presentación de antígenos. La región de clase III codifica genes no relacionados con la clase I o la clase II, que no están implicados en la presentación del antígeno (TNF-α y β, factores del complemento C2, C4, B y 21-hidroxilasa y otros). El MHC humano (antígeno leucocitario humano, HLA), consiste en un conjunto de genes vinculados que codifican glucoproteínas principales implicadas en la presentación del antígeno (figura 2-2). El complejo se ubica en el brazo corto del cromosoma 6 y se divide en tres regiones separadas: genes de clase I, clase II y clase III. La región “clásica” de clase I codifica los loci HLA-A, HLA-B y HLA-C; la región no clásica o relacionada con la clase I codifica los loci HLA-E, HLA-F y HLA-G y otros genes relacionados con la inmunidad, tales como CD1. La región de clase II (HLA-D) codifica los loci HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR y otros genes relacionados con el procesamiento, transporte y presentación de antígenos, como el transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP). La región de clase III codifica genes para los factores de necrosis tumoral α y β (TNF-α y TNF-β); factores de complemento C2, C4 y B, y la enzima esteroidogénica 21-hidroxilasa. Las moléculas MHC de clase I (clásica) se encuentran en todas las células somáticas, mientras que los antígenos no clásicos MHC de clase I se expresan sólo en algunos (p. ej., HLA-F en hígado fetal, HLA-G en tejidos placentarios). Las moléculas de CD1 se expresan en células de Langerhans, células dendríticas, macrófagos y células B (todas APC profesionales). Las moléculas MHC de clase II se expresan exclusivamente en estas APC profesionales. Sin embargo, virtualmente todas las células, excepto los eritrocitos maduros, pueden expresar moléculas de MHC de clase II bajo condiciones particulares (p. ej., estimulación con interferón-γ [IFN-γ]). Como regla general, las moléculas MHC de clase I presentan péptidos derivados de antígenos endógenos, que tienen acceso a compartimentos celulares citosólicos (p. ej., virus), a células CD8 TC. Por otro lado, las moléculas MHC de clase II presentan péptidos derivados de antígenos internalizados por endocitosis en compartimentos vesiculares (p. ej., bacterias), a células CD4 TH. Las moléculas MHC de clase II también se unen a péptidos derivados de muchos autoantígenos unidos a la membrana. Las APC procesan y presentan el antígeno para activar las células T, utilizando la presentación de MHC-péptido (figura 2-3). Las células T requieren, al menos, dos señales para activarse. La interacción de un TCR expresado en células T específicas de antígeno y el complejo de péptido antigénico-MHC expresado en APC proporciona la primera señal. La segunda señal se administra principalmente mediante la interacción entre las moléculas coestimuladoras CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2) en las APC y CD28 en las células T. Estas dos señales inducen la proliferación de células T, la producción de interleucina 2 (IL-2) y la expresión de la proteína antiapop- tótica Bcl-xL. Las células TH y las células TC son células efectoras que requieren ambas señales para activarse. Sin embargo, las células TC también necesitan la “ayuda” proporcionada por las células TH. Hasta hace poco, se pensaba que las células TH y TC necesitaban interactuar con la misma APC simultáneamente y que las cito- A. Absorción de antígeno CD40 APC + Complejo inmune o antígeno entero CD80/86 C. Activación de células T Péptido procesado endógenamente MHC TCR B. Presentación de antígeno CD28 CD154 CD152 + + Células T Eventos en curso (-) D. Inactivación de células T FIGURA 2-3 Reconocimiento de antígenos por células T. De arriba a abajo: A. Absorción de antígeno: incorporación de antígeno (a través de fagocitosis, pinocitosis o endocitosis mediada por FcR del complejo inmune). B. Presentación de antígeno: las APC entregan una señal específica de antígeno a través de la interacción MHC-péptido-TCR en células T (MHC I acoplado a CD8 interacciona con células TC, MHC II acoplado a CD4 interacciona con células TH). C. Activación de células T: la segunda señal requerida se proporciona mediante CD80/86 (B7.1; B7.2)-CD28 que induce primero la expresión de CD154 (CD40 L) y CD152 (CTLA-4). La unión de CD154 en células T con CD40 en APC potencia la expresión de CD80/86. La expresión aumentada de APC-CD80/86 y la consiguiente unión de CD28 en células T perpetúa la activación y proliferación de estas células efectoras (eventos cadena abajo). D. Inactivación de células T: CD152 (expresado 48 a 72 horas después de la activación de células T) se unirá preferentemente a CD80/86 en APC debido a su mayor afinidad, desplazando a CD28 y, a su vez, suprimiendo la actividad de las células T. Reconocimiento y respuesta inmunes A B “Autorizando” APC MHC CD80/86 CD28 APC APC puede activar Tc MHC CD40 CD80/86 CD154 CD28 TCR TCR Auxiliares T T citotóxica activada FIGURA 2-4 Las APC con autorización activan directamente las células TC. De acuerdo con el modelo tradicional, las células TH y las células TC reconocen el antígeno en la misma APC. La célula TH activada por APC produce IL-2, que contribuye a la activación de las células TC mientras se encuentra en interacción simultánea con la misma APC. De acuerdo con el nuevo modelo propuesto (A), las APC tienen licencia para activar células TC mediante TH u otros estímulos (lipopolisacáridos, IFN-γ, virus). Las APC primero interactúan con células TH. La asociación de CD154 (CD40 L) en la célula TH y CD40 en la APC permite (o autoriza) que la última active células TC directamente (B). Por tanto, una vez autorizadas, las APC son capaces de activar las células T citotóxicas sin la necesidad de interacción simultánea con las células TH. quinas (como IL-2) producidas por la célula TH actuarían entonces en la célula TC para facilitar su respuesta. Nuevos estudios sugieren que la interacción entre otra molécula coestimulante, el ligando CD40 (CD154), presente en células T, y CD40, presente en APC, puede proporcionar una explicación alternativa. Parece que los péptidos antigénicos, que reconocen las células TH presentados por las APC, entregan una señal a través del complejo CD154-CD40 que “autoriza” a las APC a estimular directamente las células TC (figura 2-4). Por consiguiente, no hay necesidad de interacciones simultáneas de células TH y TC mientras se encuentran con el APC. La interacción CD154-CD40 también mejora la expresión de CD80 y CD86, así como la secreción de citocinas (IL-1, -6, -8, -10 y -12 y TNF-α). Sin embargo, otra molécula en las células T, el antígeno 4 citotóxico T de linfocitos homólogo de CD28 (CTLA-4 o CD152), funciona para suprimir las respuestas de las células T (véase figura 2-3). CD152 se expresa en niveles bajos a indetectables en células T en reposo. Está regulado positivamente por la ligación de CD28 en células T con CD80/86 en APC, o por IL-2. CD152 y CD28 en células T comparten los mismos contrarreceptores, es decir, CD80/86 en APC. Sin embargo, CD152 tiene una afinidad 20 veces mayor que CD28 para sus ligandos. La integración de todas estas interacciones puede ser la siguiente (obsérvese figura 2-3): después de procesar el antígeno, las APC entregan una primera señal específica del antígeno a través de la interacción MHC-péptido-TCR en células T. Se proporciona una segunda señal mediante una interacción coestimuladora del complejo CD80/86-CD28, que induce primero la expresión de CD154 y luego CD152. La unión de CD154 en células TH con CD40 en APC potencia la expresión de CD80/86 y autoriza APC para activación directa de células TC. Otras citocinas inflamatorias, así como lipo- 35 polisacáridos y virus, pueden hacer lo mismo. La expresión incrementada de APC-CD80/86 y la consiguiente unión de CD28 a las células T perpetúa la activación y proliferación de estas células efectoras. Sin embargo, la expresión de CD152, en 48 a 72 horas después de la activación de las células T, conduce a la unión preferencial de esta molécula a CD80/86 en APC debido a su mayor afinidad por CD80/86. Esto puede desplazar CD28 de CD80/86 y, a su vez, suprimir la actividad de las células T. Esta secuencia de eventos complejos es probablemente simplista en relación con lo que la naturaleza tiene para ofrecer. Se ha informado sobre una nueva familia de receptores B7: algunos con capacidad coestimulante positiva, muchos con un rol en la reducción de la respuesta inmune y otros con funciones duales. Sobre algunas de estas vías, como B7H3/H4 (expresado en APC con contrarreceptor desconocido en las células T), se sabe muy poco, pero incluso acerca de las vías que se han estudiado ampliamente —como CD80/86:CD28/ CTLA-4 (mencionado anteriormente), B7h:ICOS (coestimulador inducible) y PD-L1/PD-L2:PD1— se siguen generando nuevos conocimientos. Las complicaciones de controlar la activación de las células T se potencian por la complejidad de las vías coestimuladoras, de modo que existen múltiples posibles interacciones receptorligando. La activación y diferenciación de las células B a menudo también requieren dos señales. Las células B vírgenes son activadas por antígeno, pero también pueden requerir señales accesorias que provienen de células TH activadas. Algunos antígenos pueden activar directamente las células B vírgenes sin la necesidad de células TH (p. ej., lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas o estructuras de proteínas poliméricas). El primer tipo de activación de las células B (ayuda de células T restringidas a MHC de clase II) se denomina timo dependiente (TD). El último tipo se llama timo independiente (TI). Las células TH también controlan el cambio de isotipo e inician la hipermutación somática de los genes de la región variable del anticuerpo (véase “Tolerancia”, abordada más adelante). La interacción entre CD154 en células TH y CD40 en células B y las citoquinas producidas por células TH son esenciales para el cambio de isotipo y la formación de centros germinales en órganos linfoides periféricos. El cambio de isotipo de inmunoglobulina es fundamental para la generación de diversidad funcional de una respuesta inmune humoral. La hipermutación somática (mutaciones puntuales de los genes de la región variable de las inmunoglobulinas durante el curso de una respuesta inmune) es necesaria para la maduración de la afinidad de los anticuerpos. En general, la respuesta inmune es una combinación de mecanismos efectores que funcionan para eliminar organismos patógenos. Estos mecanismos efectores incluyen, como inmunidad innata, fagocitosis (por macrófagos, neutrófilos, monocitos y células dendríticas) y citotoxicidad (por células aniquiladoras naturales [NK]) y, como inmunidad adaptativa, citotoxicidad mediada por complemento dependiente de anticuerpo, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), citotoxicidad por células T γ/δ, que reconocen proteínas de choque térmico en células blanco, y citotoxicidad por células TC CD8 o CD4. Las células TC CD8 y CD4 se activan mediante el reconocimiento descrito de péptidos antigénicos específicos unidos a moléculas MHC de clase I (para CD8), clase II (para CD4) en las APC y, clásicamente, mediante IL-2 de células TH CD4 activadas cercanas. Estas células matan al objetivo secretando citotoxinas (perforina, granzima) o induciendo apoptosis a través de la interacción Fas-FasL (ligando Fas) (las células aniquiladoras que transportan moléculas FasL activan la muerte celular programada en células blanco que expresan moléculas de Fas). 36 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina FasL o CD95L es una proteína transmembrana de tipo II que pertenece a la familia del TNF. La unión de FasL con su receptor induce la apoptosis. Las interacciones del receptor FasL-Fas juegan un papel importante en la regulación del sistema inmune. La especificidad de la respuesta inmune es crucial para evitar la autorreactividad. Para garantizar que las respuestas de linfocitos y los mecanismos efectores descendentes que controlan estén dirigidos exclusivamente contra antígenos extraños y no contra componentes “propios”, se deben negociar varias barreras de seguridad, antes de que los linfocitos autorreactivos puedan diferenciarse y proliferar. TOLERANCIA Tolerancia de células T Las células que se desarrollan en el timo (células preT) están destinadas a convertirse en células T α/β mediante la reordenación inicial del gen TCR β, seguido del gen TCR α (figura 2-5). Si se producen reordenamientos improductivos de los genes de TCR (proteínas TCR α o β no funcionales), la apoptosis de estas células preT sigue (figura 2-5A). Si se producen reordenamientos funcionales de las proteínas TCR α y β, las células expresan dímero TCR α/β y moléculas CD3 a bajos niveles en la superficie celular. Las células reordenadas con TCR proliferan 100 veces. La selección positiva y negativa ocurre basada en la capacidad del TCR α/β reordenado para reconocer péptidos antigénicos en asociación con auto moléculas MHC en células dendríticas y epiteliales tímicas. La selección negativa (deleción clonal) parece tener lugar en la médula del timo, donde se eliminan las células preT que llevan TCR específicos para péptidos propios unidas a automoléculas MHC. Al menos 97% de las células T en desarrollo sufre apoptosis dentro del timo (tolerancia central). Las células preT positivamente seleccionadas aumentan la expresión de TCR α/β, expresan CD4 o CD8 y se convierten en células T maduras. Estas células T maduras salen del timo y van a la periferia. Las células T CD4 se activan en la periferia en un modo restringido MHC clase II, mientras que las células T CD8 se activan en un modo restringido MHC clase I. Se ha avanzado en un modelo de avidez diferencial, en el que el destino de las células T está determinado por la afinidad intrínseca de los TCR por sus ligandos, para explicar la paradoja entre la selección positiva y negativa. De acuerdo con este modelo, las células T con alta avidez por complejos de péptido auto MHC serían eliminadas (selección negativa), mientras que las células T con baja avidez por complejos péptido auto MHC se seleccionarían positivamente. Si la avidez es cercana a cero, las células T no se seleccionarían (por falta de señal efectiva para sobrevivir). Aún no se ha encontrado el factor bioquímico, o los factores, que indican la supervivencia (baja avidez de la unión de TCR) versus apoptosis (desencadenada por interacciones de alta avidez). Las interacciones de estimulación entre CD28 y CD80/86 y entre CD154, CD40 y moléculas de adhesión, como el antígeno-1 asociado a la función de linfocito (LFA-1), también están implicadas en la eliminación preferencial de células T autorreactivas en la región medular del timo. Se sabe que la selección negativa no es 100% efectiva y que algunas células T potencialmente autorreactivas escapan a la periferia. No todos los péptidos propios se presentarán a las células preT durante su desarrollo en el timo. Se cree que los péptidos espontáneos derivados de proteínas aisladas (es decir, enzimas intracitoplásmicas), expresados a tiempo después de un control regulatorio rígido (es decir, la pubertad) en las glándulas endocrinas, son una fuente probable. Por tanto, el sistema inmune periférico debe mantener la tolerancia a través de mecanismos de control complementarios. La “tolerancia periférica” (figura 2-5B) puede mantenerse mediante la inducción de la falta de respuesta al autoantígeno (anergia) o mediante la inducción de células T reguladoras (T regs), como las células T supresoras. La deleción clonal periférica (apoptosis) de las células T autorreactivas que se han escapado del timo puede jugar un papel importante en la limitación de las respuestas de rápida expansión, pero hay muchos ejemplos en los que persisten las células T autorreactivas. Es posible que algunas células T autorreactivas nunca encuentren al autoantígeno, porque puede ser secuestrado por el sistema inmune (ignorancia). Finalmente, la desviación inmune, por la cual las respuestas TH2 no inflamatorias suprimen una respuesta TH1 inflamatoria autorreactiva, induciendo tolerancia periférica, merece un análisis adicional. Las células TH1, que regulan las respuestas mediadas por células, secretan IFN-γ y pequeñas cantidades de IL-4. Por el contrario, las células TH2, que proporcionan ayuda para la producción de anticuerpos, secretan abundante IL-4 y poco IFN-γ. Un concepto que prevalece en la autoinmunidad humana es que se cree que las respuestas TH1 dominan. Se ha demostrado en modelos animales, que la inducción de respuestas TH2 mejora las respuestas TH1. Por ende, la desviación inmune de TH1 desequilibrada puede conducir a una rotura de la tolerancia periférica. Sin embargo, existe evidencia de lo contrario en algunas endocrinopatías. (Consúltese la respuesta autoinmune en la sección sobre aspectos autoinmunes de la enfermedad tiroidea, más adelante en este capítulo). La deleción clonal y la anergia se producen por apoptosis en el sitio de activación o después de su paso por el hígado. La dosis alta de antígeno y la estimulación crónica inducen la eliminación periférica de las células T CD4 y CD8. Las células T activadas expresan moléculas de Fas en sus superficies, pero son resistentes a la apoptosis mediada por FasL debido a la expresión simultánea de Bcl-xL (moléculas de resistencia a la apoptosis), inducida por la ligación de CD28 durante la activación (véase “Reconocimiento y respuesta inmunes”, anteriormente en el capítulo). Varios días después de la activación, cuando Bcl-xL ha disminuido, las células CD4 se vuelven susceptibles a la apoptosis mediada por Fas (muerte celular inducida por activación, AICD). Se ha demostrado un mecanismo similar a través del receptor de TNF p75 para las células CD8. Por consiguiente, las células T autorreactivas podrían ser eliminadas por apoptosis inducida por estimulación crónica con autoantígenos, presente abundantemente en la periferia. Sin embargo, las células T autorreactivas específicas para autoantígenos muy raros pueden ser difíciles de eliminar. La anergia también es el resultado de la falta de una segunda señal coestimuladora. Cuando las células no hematopoyéticas estimuladas por IFN-γ presentan antígeno en un MHC de clase II restringida (como los tirocitos en AITD), las células T autorreactivas pueden dejar de responder, debido a la ausencia de una señal mediada por CD28-CD80/86 (células no hematopoyéticas no expresan CD80/86 como lo hacen las APC profesionales). Sin embargo, incluso si se proporcionan las dos señales, la anergia puede resultar de la falta de citocinas originadas en células TH (IL-2, -4, -7, etc.). También se ha demostrado que la anergia de células T in vivo puede ser inducida por la interacción CD80/86-CD152 (refiérase también a Reconocimiento y respuesta inmunes, analizado anteriormente). La supresión activa de células T se considera un importante mecanismo regulador de la tolerancia periférica; sin embargo, su mo- Factores genéticos en autoinmunidad do de acción aún está en estudio. Como se mencionó anteriormente, las células no hematopoyéticas estimuladas por IFN-γ presentan antígeno en un modo MHC de clase II restringido a las células T, que las vuelve anérgicas. Estas células no hematopoyéticas (APC no profesionales) también pueden presentarse en las células supresoras T CD4 (TS, también conocidas como CD4+CD25+FOXP3+ Tregs). Antes de dejar de responder, estas células pueden inducir células T CD8 supresoras (TS) específicas. A su vez, estas células TS CD8 pueden regular (a través de los factores supresores de las células T o la citotoxicidad) las células T autorreactivas (véase también la figura 2-5B). Tolerancia de células B En lugar del timo, la médula ósea proporciona la configuración central de tolerancia celular B. Las células preB reordenan su receptor de células B (BCR o inmunoglobulina unida a la membrana) al principio del desarrollo. Los genes de la cadena pesada (H) de inmunoglobulina se reordenan primero, seguidos por la reordenación del gen de la cadena ligera (L). Reordenamientos improductivos y emparejamientos que conducen a la formación de inmunoglobulinas no funcionales conducen a las células preB a la apoptosis (figura 2-6A). Los reordenamientos funcionales (BCR funcionales) permiten la inmadurez de la expansión de células B y la expresión de IgM y CD21 (un marcador de funcionalidad). Sólo un tercio de las células precursoras alcanza esta etapa. La reordenación aleatoria de los segmentos V, D y J de los genes de inmunoglobulina, durante este periodo, genera inevitablemente inmunoglobulinas autorreconocibles. La selección negativa de células B autorreactivas se produce en la etapa de células B inmaduras, sobre la base de la avidez del BCR por autoantígenos. De forma similar a la deleción clonal de células T, las células B inmaduras que se unen fuertemente a los antígenos en la médula ósea se eliminan por apoptosis. Algunas células B inmaduras autorreactivas, en lugar de sufrir apoptosis, reanudan los reordenamientos de sus genes de la cadena L en un intento de reensamblar nuevos genes κ o λ. Este procedimiento, llamado edición de BCR, inactiva permanentemente los genes de inmunoglobulina autorreactivos. Los antígenos solubles, presumiblemente debido a que generan señales más débiles a través del BCR de las células B inmaduras, no causan apoptosis, sino que hacen que las células no respondan a los estímulos (anergia). Estas células B anérgicas migran a la periferia, donde expresan IgD. Pueden activarse en circunstancias especiales, haciendo que una energía sea menos que suficiente como mecanismo de aplicación de la tolerancia. Sólo las células B inmaduras en la médula ósea sin avidez por los antígenos (unidas a la membrana o solubles) se convierten en células B maduras, con la capacidad de expresar tanto IgM, como IgD. Al igual que con las células T, 97% de las células B en desarrollo sufre apoptosis dentro de la médula ósea. Además, y al igual que con las células T, la deleción clonal central, la anergia y la edición de BCR eliminan las células B autorreactivas, reconociendo autoantígenos derivados de la médula ósea. La tolerancia periférica de las células B (figura 2-6B) también es crucial para la protección contra la autoinmunidad. Parece que en ausencia de antígeno, las células B maduras se eliminan activamente en la periferia mediante células T activadas a través de las interacciones Fas-FasL y CD40-CD154. En presencia de antígeno específico, pero sin ayuda de células T, el reconocimiento de antígenos por BCR induce apoptosis o anergia de células B maduras. Si se proporcionan antígenos y ayuda específica de células T, es decir, si el antígeno unido al BCR se internaliza, procesa y presenta en un 37 MHC de clase II restringido a una célula TH previamente activada específica para el mismo antígeno, se producen dos eventos. Uno, la célula B se convierte en una célula plasmática que segrega IgM y —en presencia de las citocinas apropiadas y después de la expresión de CD40 (para la interacción de células TH CD154)—, se produce una conmutación de clase. Dos, la hipermutación somática adicional de los genes de la región variable de inmunoglobulina de dichas células B maduras, que cambia la afinidad de los BCR por los antígenos, también ocurre en los centros germinales (léase también “Reconocimiento y respuesta inmunes”, tema discutido anteriormente). Los mutantes con receptores de baja afinidad experimentan apoptosis, mientras que los BCR de afinidad mejorada se seleccionan positivamente. En presencia de la ligación CD40 de CD154, las células B estimuladas con antígeno se convierten en células B de memoria (obsérvese la figura 2-6B). La capacidad de las células B maduras para capturar cantidades muy bajas de antígeno, a través de BCR de alta afinidad, les permite amplificar su capacidad de presentación de antígeno, a más de 1 000 veces, la de otras APC profesionales. Esta propiedad particular puede volverse crítica en el desarrollo de enfermedades autoinmunes crónicas específicas de órganos, en las cuales la fuente de antígeno es limitada. Por tanto, las células B autorreactivas, que escapan de los mecanismos de control descritos, podrían amplificar y perpetuar las respuestas autoinmunes en pacientes con órganos endocrinos fallidos, cuando la destrucción tisular ha dejado sólo cantidades diminutas de antígeno residual. LA AUTOINMUNIDAD ES MULTIFACTORIAL Aunque la ruptura de la autotolerancia parece ser un paso patogénico central en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, la autoinmunidad es un evento multifactorial. Específicamente, se ha demostrado que los defectos en las moléculas relacionadas con la apoptosis (Fas-FasL) de las células dendríticas tímicas afectan la deleción clonal central. Además, en la periferia, los defectos similares (Fas-FasL, CD152) en las moléculas de células T-APC pueden prevenir la apoptosis de las células T autorreactivas. Sin embargo, es difícil considerar estos defectos generales como causantes de trastornos específicos de órganos. Además, la ignorancia clonal de las células T no puede mantenerse, si los antígenos secuestrados del sistema inmune se liberan en la sangre o si los epítopos crípticos de antígenos, que nunca han sido reconocidos por el sistema inmune, se presentan a las células T para su reconocimiento (p. ej., después de la destrucción del tejido). Los defectos de la supresión activa (disfunción T regs, regulación negativa de CTLA-4), la desviación inmunitaria (desequilibrio TH1/TH2) y los defectos en la tolerancia de las células B pueden estar todos involucrados en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. Cómo y por qué la pérdida de autotolerancia inmune ocurre no se entiende completamente. Ambos factores, genéticos y ambientales, parecen ser necesarios. FACTORES GENÉTICOS EN AUTOINMUNIDAD Los estudios epidemiológicos demuestran que la susceptibilidad a la mayoría de las enfermedades autoinmunes tiene un componente genético significativo. En la diabetes tipo 1, por ejemplo, existe una clara asociación entre la raza y la susceptibilidad a la enfermedad, la incidencia es aproximadamente 40 veces más alta en Finlandia que en Japón. Los estudios familiares también demuestran un fuerte componente genético subyacente. El riesgo de desarrollar diabe- 38 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina Tolerancia de células T centrales A Precélulas T Reordenamientos TCR Improductiva Apoptosis Productiva Precélulas T Sin avidez Alta avidez Baja avidez Autoantígeno Apoptosis Deleción clonal Apoptosis Células T CD4 CD8 A la periferia Tolerancia de células T periféricas B CD4 CD8 Nunca se encuentra con el autoantígeno 4. Ignorancia Se encuentra con el autoantígeno MHC TCR Células T MHC APC CD80/86 CD28 TCR Células T 2. Anergia APC No segunda señal CD28 MHC TCR CD4 TS Cualquier célula IFN-γ IL-4 TH2 No segunda señal CD28 Inhibición APC NK-T FasL Fas Células T CD80/86 CD152 MHC TCR Células T Inducción CD8 TS IFN-γ IL-4 TH1 5. Desviación inmunitaria 3. Eliminación activa 1. Deleción clonal FIGURA 2-5 A. Tolerancia de las células T centrales: se representan los mecanismos de tolerancia central (a nivel del timo). De arriba a abajo, las células preT reordenan primero su TCR. Reordenamientos improductivos (no funcionales) conducen a la apoptosis, mientras que los productivos comprometen a las células preT en el reconocimiento del propio antígeno. La deleción clonal indica la eliminación de las células en función de su avidez alta o nula por el autoantígeno (apoptosis). Las células sobrevivientes de baja avidez alcanzan la periferia como células maduras CD4 y CD8. B. Tolerancia de células T periféricas: puede lograrse a través de cualesquiera de los cinco mecanismos representados. 1. Deleción clonal: después de encontrar autoantígeno en el contexto de auto moléculas Factores ambientales en autoinmunidad tes tipo 1 en la población general de Estados Unidos es de 0.4%, mientras que en los parientes de los diabéticos, el riesgo es sustancialmente mayor (4% para los padres, 5 a 7% para los hermanos, 20% para los hermanos con HLA idéntico, 25 a 40% para gemelos monocigóticos). El patrón de herencia de los trastornos autoinmunes es complejo. Estos trastornos son poligénicos, surgen de varios genes que segregan de forma independiente. El marcador genético más consistente para las enfermedades autoinmunes, hasta la fecha, es el genotipo MHC. Teniendo en cuenta nuevamente la susceptibilidad genética a la diabetes tipo 1, hasta 95% de los caucásicos que desarrollan diabetes expresa los alelos HLA DR3 o DR4, en comparación con alrededor de 40% de los individuos normales. Los individuos heterocigotos para DR3 y DR4 tienen el riesgo más alto. Se ha demostrado que el genotipo DQ, en lugar de DR, es un marcador más específico de susceptibilidad y que la asociación de ambos marcadores se debe a que son productos de genes estrechamente relacionados. Pero más importante que el hecho de que los genes HLA estén relacionados con la diabetes, es que los haplotipos HLA ya no son simplemente marcadores genéticos indefinidos. Se ha demostrado que los polimorfismos de las moléculas DQ son críticos para el reconocimiento de autoantígenos de alta afinidad (p. ej., antígenos de células de los islotes) por TCR. El análisis de la estructura HLA-DQ sugiere que la falta de ácido aspártico en la posición 57 (Asp57) en la cadena β DQ permite que el autoantígeno (péptido procesado) se adapte mejor al surco de unión al antígeno formado por esta molécula. Por el contrario, la presencia de Asp57 permite la formación de un puente de sal con una arginina conservada en la posición 76 de la cadena DQ α, evitando la acomodación del péptido inmunogénico reconocido por el TCR. Varias enfermedades autoinmunes se han relacionado con genes HLA-DQβ1, que incluyen diabetes tipo 1, enfermedad celiaca, penfigoide bulloso, hepatitis autoinmune y falla ovárica prematura, y la estructura de la molécula DQβ1 puede ser la razón del aumento de la susceptibilidad. Otros genes candidatos asociados con endocrinopatías autoinmunitarias se tratan con más detalle en los síndromes sencillos y poliglandulares. FACTORES AMBIENTALES EN AUTOINMUNIDAD Los factores ambientales también desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la enfermedad autoinmune. La evidencia más sólida para esta afirmación proviene de estudios de geme- 39 los monocigóticos, que muestran que las tasas de concordancia para trastornos autoinmunes son imperfectas (nunca 100%). Como se mencionó anteriormente, en la diabetes tipo 1, los gemelos idénticos muestran menos de 50% de concordancia. Los factores ambientales que se cree que tienen mayor influencia en el desarrollo de la enfermedad incluyen agentes infecciosos, dieta y toxinas. En la diabetes tipo 1, los virus han sido sospechosos fuertes. Hasta un 20% de los niños infectados prenatalmente con rubéola desarrolla diabetes tipo 1. Los niños con rubéola congénita también tienen una mayor incidencia de otros trastornos autoinmunes, que incluyen tiroiditis y disgammaglobulinemia. Los mecanismos, por los cuales estos patógenos pueden inducir respuestas autoinmunes, incluyen el mimetismo molecular y la lesión directa del tejido. La hipótesis del mimetismo molecular sugiere que las respuestas inmunes dirigidas a los agentes infecciosos pueden reaccionar de forma cruzada con los antígenos propios, causando la destrucción de los tejidos u órganos. El apoyo a este concepto se encuentra en síndromes clínicos conocidos, como la fiebre reumática (las respuestas inmunes dirigidas contra la proteína M estreptocócica parecen reaccionar de forma cruzada con la miosina cardiaca, induciendo la miocarditis clínica). En la diabetes autoinmune, el ejemplo mejor estudiado de mimetismo molecular es la proteína B4 de coxsackievirus P2-C. El virus de Coxsackie B4 también ha estado implicado epidemiológicamente en el desarrollo de la diabetes tipo 1. Existe una sorprendente similitud en la secuencia de aminoácidos entre la proteína viral P2-C y la enzima descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), que se encuentra en las células pancreáticas β (véase “Aspectos autoinmunes de la diabetes tipo 1”, analizado más adelante). La importancia de la dieta en el desarrollo de enfermedades autoinmunes sigue siendo controvertida. Se ha observado una asociación entre la exposición temprana a las proteínas de la leche de vaca y el riesgo de diabetes tipo 1 en varios estudios epidemiológicos. Por ejemplo, un estudio demostró que la inmunidad primaria a la insulina se induce en la infancia por exposición oral a la insulina de la leche de vaca, pero la relevancia de esta observación aún se desconoce. Por otro lado, antígenos seleccionados (de albúmina de suero bovino a insulina porcina) se han administrado por vía oral a ratones con un amplio espectro de trastornos autoinmunes, incluidos ratones diabéticos no obesos (NOD), con resultados favorables. Esos datos en ratones fueron tan convincentes, que los ensayos de tolerancia oral en humanos se han llevado a cabo o están en curso. Desafortunadamente, los resultados de los ensayos ya completados en otras enfermedades autoinmunes han sido decep- MHC y la administración simultánea de una segunda señal (CD80/86-CD28) por APC (arriba a la izquierda), las células T autorreactivas se activan. Estas células T activadas expresan moléculas de Fas en su superficie, pero son resistentes a la apoptosis mediada por el ligando Fas (FasL) debido a la expresión simultánea de Bcl-xL (no se muestra) inducida por la ligación de CD28 durante la activación. Varios días después de la activación, cuando la presencia de Bcl-xL ha disminuido, las células CD4 se vuelven susceptibles a la apoptosis mediada por FasL. Las células aniquiladoras naturales (NK-T) pueden realizar la tarea de eliminar estas células T autorreactivas. 2. Anergia: la anergia puede inducirse a través de la interacción CD80/86-CD152, 48 a 72 horas después de la activación, o puede ser consecuencia de la falta de una segunda señal coestimuladora de las APC que presentan autoantígeno (APC no profesionales). 3. Supresión activa: se cree que ocurre la supresión activa cuando las células no hematopoyéticas (estimuladas por IFN-γ) presentan antígeno en un modo MHC de clase II restringido a las células supresoras de CD4 (TS, también conocidas como CD4+CD25+FOXP3+T regs). Antes de dejar de responder, estas células pueden inducir células TS CD8 específicas. A su vez, estas células TS CD8 pueden suprimir las células T autorreactivas específicas de antígeno. 4. Ignorancia (arriba a la derecha): es posible que algunas células T autorreactivas nunca encuentren antígenos propios, porque pueden ser secuestradas por el sistema inmune. Aunque pueden persistir en la circulación, nunca se activan. 5. Desviación inmunitaria: en circunstancias específicas, las respuestas TH2 no inflamatorias podrían suprimir las respuestas inflamatorias (autorreactivas) TH1 (consúltese texto). 40 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina Tolerancia de células B centrales A Células preB Reordenamientos BCR Improductivo Productivo IgM Células preB Apoptosis Soluble Anergia Autoantígeno No soluble Sin avidez Baja avidez Células B IgD Deleción clonal o edición BCR Alta avidez Células B Apoptosis IgD IgD Células B Células B IgD A la periferia Tolerancia de células B periféricas B Células B IgD IgM segregado Citoquinas (sin CD154) MHC Células T TCR Sin ayuda de células T CD80/86 Células B Células T FasL CD28 Células de plasma Fas Células B Citoquinas + CD154 Citoquinas (sin CD154) Sin antígeno CD154 CD40 Anergia o apoptosis Células B Mutaciones somáticas Citoquinas + CD154 Células B Células B Memoria B Células de plasma Alta afinidad IgG segregado (A, E) FIGURA 2-6 A. Tolerancia de células B centrales: así como las células T lo hacen en el timo, las células B reordenan su receptor de células B (BCR) en la médula ósea. Los reordenamientos improductivos llevan a las células preB a la apoptosis. Los reordenamientos funcionales permiten la expansión y la expresión de IgM. A continuación, al igual que la deleción clonal de células T; las células B inmaduras, que se unen fuertemente a los antígenos propios en la médula ósea, se eliminan por apoptosis. Sin embargo, algunas célu- Aspectos autoinmunes de la enfermedad tiroidea 41 La enfermedad tiroidea autoinmunitaria puede presentarse de forma polarizada con la enfermedad de Graves (hiperfunción tiroidea) en un extremo y la tiroiditis de Hashimoto (insuficiencia tiroidea) en el otro. Esta subdivisión funcional es clínicamente útil. Sin embargo, ambas enfermedades tienen un origen autoinmune común. mente diferente del de las poblaciones de control. HLA-DR5, -DR3, -DQw7 en caucásicos, HLA-DRw53 en japoneses y HLADR9 en pacientes chinos se encontraron asociados con la tiroiditis de Hashimoto. Sin embargo, el vínculo genético entre la tiroiditis de Hashimoto y un locus HLA específico tampoco se ha demostrado de forma sistemática. En general, es probable que los loci HLA proporcionen menos de 5% de la contribución genética a la enfermedad tiroidea autoinmune, lo que confirma la importancia relativa de los genes no relacionados con HLA en la susceptibilidad. Por ejemplo, se ha demostrado que el patrón de herencia de autoanticuerpos frente a tiroperoxidasa (TPO) se transmite genéticamente. Otros candidatos están actualmente en estudio. Sin embargo, se ha excluido la unión de la enfermedad tiroidea autoinmune a CTLA-4, HLA, cadena IgH, TCR, tiroglobulina (Tg), TPO y receptor de tirotropina (TSH-R). Utilizando la genética posicional de un gen candidato, la susceptibilidad de la enfermedad de Graves se mapeó en una región no codificada de 6.13 kb 3’ de CTLA-4, cuya variación alélica común se correlacionó con niveles más bajos de RNA mensajero de la forma soluble de CTLA-4 (sCTLA-4). Se sabe que sCTLA-4 está presente en el suero humano. Puede unir moléculas de CD80/86 en APC e inhibir la proliferación de células T in vitro. La reducción en el nivel de sCTLA-4 podría conducir a una reducción del bloqueo de CD80/86, causando una mayor activación a través de CD28 de células T autorreactivas. Un importante factor ambiental que influye en la historia natural de la enfermedad tiroidea autoinmune es la ingesta de yodo (dietético, o presente en drogas tales como amiodarona o en medios de contraste para rayos X). Existe considerable evidencia de que el yodo afecta negativamente la función tiroidea y la producción de anticuerpos en aquellos con enfermedad tiroidea autoinmune oculta o manifiesta. Genes y medioambiente Respuesta autoinmune Aún no se han identificado los principales genes de susceptibilidad en la enfermedad tiroidea autoinmune. Aunque se ha demostrado que ciertos alelos HLA (principalmente HLA-DR3 y DQA1*0501) están presentes con mayor frecuencia en la enfermedad de Graves que en la población general, esta asociación ha sido frecuentemente cuestionada. De hecho, no se ha encontrado una asociación consistente entre la enfermedad de Graves y cualquier polimorfismo HLA conocido. Además, el riesgo de desarrollar enfermedad de Graves en hermanos con HLA idéntico (7%) no es significativa- En la enfermedad de Graves, los tirocitos son los portadores diferenciados de las TSH-R y las células blanco de los autoanticuerpos y, probablemente, la respuesta autoinmune. El desarrollo de autoanticuerpos que estimulan funcionalmente la TSH-R, que imita la acción de la TSH, fue el primer ejemplo de actividades mediadas por anticuerpos de un receptor de hormonas en humanos. Los autoanticuerpos que pueden estimular el receptor sensor de calcio (CaSR) (otro receptor acoplado a proteína G) y señalar la inhibición de la producción de PTH se han descrito en el hipoparatiroidismo cionantes. Tres grandes ensayos aleatorizados y controlados diseñados para retrasar o prevenir la diabetes tipo 1 —ambos Prueba de prevención de la diabetes (DPT-1 y -2) y Ensayo de intervención con nicotinamida en la diabetes europea— no han demostrado un efecto del tratamiento. Consiguientemente, no se debe concluir que es imposible retrasar o prevenir la diabetes tipo 1, más bien, puede requerir pruebas de intervención más potentes o combinaciones de terapias, guiadas por una mejor comprensión de la inmunopatogenia de la enfermedad, para demostrar la atenuación o la mejora del proceso inmune destructivo que conduce a la diabetes tipo 1. SÍNDROMES AUTOINMUNES DE UNA SOLA GLÁNDULA Los trastornos endocrinos autoinmunes específicos de un órgano pueden presentarse como entidades únicas o pueden agruparse en síndromes poliendocrinos. La mayoría de las glándulas endocrinas son susceptibles de ataque autoinmune. Algunas se afectan con más frecuencia que otras (examínese la tabla 2-1). ASPECTOS AUTOINMUNES DE LA ENFERMEDAD TIROIDEA las B inmaduras autorreactivas, en lugar de volverse apoptóticas, reinician los reordenamientos de sus genes de la cadena L, intentando reensamblar nuevos genes de alelos κ o λ (edición de BCR). Los autoantígenos solubles presumiblemente generan señales más débiles a través del BCR de las células B inmaduras; no causan apoptosis, pero hacen que las células no respondan a los estímulos (anergia). Estas células B anérgicas migran a la periferia, expresan IgD y pueden activarse en circunstancias especiales. Sólo las células B inmaduras sin avidez por antígenos se convierten en células B maduras, que expresan tanto IgM como IgD. Éstas son las células predominantes que llegan a la periferia. B. Tolerancia periférica de células B: en la “ausencia” de antígeno (arriba a la derecha), las células B maduras son eliminadas activamente por las células T activadas a través de las interacciones Fas-FasL y CD40-CD154. En la “presencia” de autoantígeno específico pero “sin ayuda de células T”, el reconocimiento de antígenos por BCR induce apoptosis o anergia en células B maduras. Si se proporciona autoantígeno y ayuda específica de células T autorreactivas, se desarrollan dos eventos (centro): 1) La célula B se convierte en una célula plasmática secretora de IgM (arriba a la izquierda) y, en presencia de las citoquinas apropiadas después de la expresión de CD40 (para la interacción de células CD154), se produce el cambio de clase (abajo a la izquierda). 2) Se produce una hipermutación somática adicional de los genes de la región variable de Ig, que cambia la afinidad de los BCR. Los mutantes con receptores de baja afinidad experimentan apoptosis, mientras que los BCR de afinidad mejorada se seleccionan positivamente. En presencia de la ligadura CD40 de CD154, las células B estimuladas con antígeno se convierten en células B de memoria. Estos dos eventos son los mismos que en el reconocimiento de antígenos extraños. 42 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina autoinmune. De manera similar, los anticuerpos estimulantes que se unen al receptor de adrenocorticotropina (ACTH, adrenocorticotropic hormone) pueden estar implicados en la patogénesis de la enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (también conocida como displasia suprarrenal nodular). En la enfermedad de Graves, los anticuerpos contra la TSH-R se presentan con diferentes tipos de actividad. Las inmunoglobulinas que estimulan la tiroides (TSI), la causa del hipertiroidismo, se detectan mediante un bioensayo que mide la producción de cAMP en una línea celular que expresa TSH-R. Los anticuerpos de TSH-R (estimulantes, bloqueantes o neutros) se pueden identificar por su capacidad para evitar la unión de TSH a TSH-R (inmunoglobulinas inhibidoras de la unión de TSH [TBII]). Aún no se dispone de inmunoensayos directos para la medición de autoanticuerpos de TSH-R y su desarrollo puede ser difícil, debido a que los autoanticuerpos de TSH-R están presentes en concentraciones muy bajas en pacientes con la enfermedad. Una característica particular de la enfermedad de Graves es su presentación clínica temprana. A diferencia de otras endocrinopatías autoinmunes (diabetes tipo 1, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison autoinmune), en las cuales gran parte del órgano blanco debe ser destruido antes de que se manifieste la enfermedad, el hipertiroidismo de Graves a menudo se presenta con una glándula agrandada y activa. La infiltración linfocítica mínima está presente cuando se desarrolla hipertiroidismo (debido a la presencia de anticuerpos estimulantes de TSH-R). Esta característica única, en última instancia, puede permitir la intervención inmune temprana, en lugar de las opciones terapéuticas ablativas actuales. Otra característica peculiar de la enfermedad de Graves es la respuesta de las células T auxiliares observada en esta enfermedad. La activación de las células B productoras de anticuerpos por los linfocitos TH en la enfermedad de Graves es bien conocida. En la actualidad, un concepto prevaleciente de la autoinmunidad humana sugiere que, como en el rechazo agudo de aloinjertos, la “desviación” hacia una respuesta TH1/TH17 domina su patogénesis. La desviación contraria hacia TH2 se piensa que es una consecuencia de la inducción de la tolerancia y se ha postulado como un enfoque terapéutico potencial. La enfermedad de Graves parece desafiar ese concepto. El análisis de clones de células T específicas de TSH-R, de pacientes con enfermedad de Graves, ha proporcionado evidencia directa de la polarización de las respuestas de TH; sin embargo, en lugar de la desviación TH1, se han observado las respuestas TH0 y TH2. Como se mencionó anteriormente, las células TH1, que regulan las respuestas mediadas por células, secretan principalmente IFN-γ y pequeñas cantidades de IL-4. Por el contrario, las células TH2, que regulan la producción de anticuerpos (tales como los autoanticuerpos TSH-R en la enfermedad de Graves), producen preferentemente IL-4 y poco IFN-γ. Las células T, que expresan tanto IL-4, como IFN-γ, se conocen como células TH0. Estos resultados experimentales sugieren que, en la enfermedad de Graves, las respuestas de las células TH0 a TH2 parecen ser dominantes. Por tanto, en la autoinmunidad humana, la enfermedad de Graves parece ser una excepción al patrón habitual de células TH. En la tiroiditis de Hashimoto, la característica distintiva de la respuesta inmune humoral es la presencia de autoanticuerpos frente a la TPO. Aunque el mecanismo efector para autoanticuerpos de TPO (o tiroglobulina [Tg]) sigue siendo controvertido, en circunstancias especiales (al menos in vitro) los autoanticuerpos son, en sí mismos, agentes citotóxicos o activadores de linfocitos T citotóxicos. Además, en respuestas de células T secundarias, los anticuerpos pueden desempeñar un papel fundamental en el procesamiento o presentación de antígenos a las células T. En resumen, los macrófagos internalizan (y posteriormente procesan) el antígeno por fagocitosis y la absorción del complejo antígeno-anticuerpo a través de receptores Fc. Las células B tienen anticuerpos unidos a la membrana (receptores de células B [BCR]) que proporcionan un sistema mucho más potente para la captura de antígenos. De hecho, el autoanticuerpo unido a la membrana específico de TPO recombinante captura el antígeno y permite la presentación de manera eficiente. La unión de anticuerpos también modula el procesamiento de antígenos de los complejos inmunes, potenciando o suprimiendo la presentación de diferentes péptidos de células T. Por ende, las APC (internalización de complejos inmunes a través de los receptores Fc) y las células B (captura del antígeno a través de BCR) pueden influir en la respuesta secundaria de células T que perpetúa la enfermedad autoinmune. Se está explorando el papel potencial de los autoanticuerpos en la modulación de la presentación de determinantes de células T en la autoinmunidad tiroidea (y diabetes). Modelos animales de enfermedad tiroidea autoinmune El enfoque inmunológico clásico para el desarrollo de un modelo animal de una enfermedad autoinmune es inmunizar al animal con antígeno en adyuvante. Para la enfermedad tiroidea autoinmune, la inducción de tiroiditis en conejos utilizando Tg humana fue uno de los primeros intentos de hacer esto, por Rose y colegas en 1956. En estudios posteriores, los ratones inmunizados con Tg humana o murina desarrollaron tiroiditis autoinmune experimental. La inmunización con TPO (humano o porcino) induce autoanticuerpos tiroideos y, como en el caso de la Tg, provoca que la tiroiditis se desarrolle en cepas de ratones MHC en particular. Sin embargo, a diferencia de la tiroiditis espontánea en pollos, ninguno de los modelos inmunizados de tiroiditis en ratones desarrolla hipotiroidismo. En 1996, Shimojo y sus colegas desarrollaron un modelo de ratón que simula claramente algunas de las principales características de la enfermedad de Graves. Esto se logró mediante el ingenioso enfoque de inmunizar ratones con fibroblastos establemente transfectados con el cDNA para la TSH-R humana y MHC singénico clase II (figura 2-7). La mayoría de los animales tenía actividad TBII moderadamente alta en sus sueros, y alrededor de 25% eran claramente tirotóxicos, con valores elevados de T4 y T3, actividad de TSI detectable e hipertrofia tiroidea. Por primera vez, entonces, se estableció un modelo animal en el que un número significativo de sujetos afectados tiene las características inmunológicas y endocrinológicas del hipertiroidismo de Graves. Más recientemente, otros modelos han quedado disponibles. La regla general para la inducción de una respuesta de anticuerpos a la TSH-R en forma de TSI, y la consiguiente enfermedad de Graves, parece ser la necesidad de expresar el antígeno en una forma nativa en una célula portadora de MHC de clase II. En consecuencia, las células B transfectadas con TSH-R (línea celular M12), las células dendríticas infectadas con adenovirus de TSH-R e, incluso, el DNA de TSH-R simple o el adenovirus TSH-R administrado por vía parenteral y tal vez capturado y expresado por células que expresan MHC clase II, se han usado para inducir TSI y enfermedad similar a Graves. Sin embargo, la tiroiditis focal que acompaña a la enfermedad de Graves humana, así como las manifestaciones extratiroideas que definen la enfermedad, nunca se han reproducido con fiabilidad en Aspectos autoinmunes de la diabetes tipo 1 Fibroblastos hTSH-R + m clase II TSH-R MHC Péptido TSH-R Células inyectadas Ratones AKR/N Anticuerpos TSH-R e hipertiroidismo FIGURA 2-7 Modelo animal para la enfermedad de Graves. Este primer modelo animal de enfermedad similar a Graves se logró inyectando ratones AKR/N con fibroblastos singénicos (MHCidénticos) transfectados dualmente con MHC de ratón clase II (H2-k) y cDNA de TSH-R humana. Alrededor de 25% de los animales desarrolló características endocrinológicas (hipertiroidismo) e inmunológicas (TSI, TBII) de la enfermedad de Graves. 43 HLA-DR3, DQ2 (DQB1*0201) y HLA-DR4 (DRB1*0401) y DQ8 (DQB1*0302) están más fuertemente asociados con la diabetes tipo 1. En poblaciones asiáticas, DRB1*0405 es el haplotipo de susceptibilidad principal. Por el contrario, el haplotipo DR2, DQ6 (DQB1*0602) está negativamente asociado con la diabetes tipo 1. Lo que es más importante, la susceptibilidad requiere que los alelos de la cadena β de HLA-DQ sean negativos para Asp57 en la secuencia de aminoácidos. Estudios de diferentes poblaciones han demostrado una relación lineal entre la incidencia de diabetes tipo 1 y la frecuencia estimada de ausencia homocigótica de Asp57. Los genes candidatos no HLA consecuentemente asociados con la diabetes tipo 1 incluyen los polimorfismos en el “número variable de repeticiones en tándem” (VNTR) en el gen de la insulina y en el gen CTLA-4 (CD152). Los polimorfismos VNTR se encuentran adyacentes a secuencias reguladoras definidas que influyen en la expresión del gen de insulina. De importancia inmunológica, el gen CTLA-4 (véase “Reconocimiento y respuesta inmunes”, analizado anteriormente) es el otro gen candidato no HLA que se encuentra consecuentemente asociado a la diabetes tipo 1. Aunque los factores ambientales definitivamente juegan un papel en el desarrollo de la diabetes tipo 1 (p. ej., virus Coxsackie B4, virus de la parotiditis, virus de la rubéola, virus de la rata Kilham en la cría biológica de la rata [BB] o la exposición a la fórmula de la leche de vaca), se necesitan más estudios para establecer un vínculo etiológico definido (consúltese también Factores genéticos y ambientales en autoinmunidad, en las páginas anteriores). Respuesta autoinmune ninguno de estos modelos. Sin embargo, estos modelos abren nuevas formas de investigar la patogénesis de la enfermedad de Graves. ASPECTOS AUTOINMUNES DE LA DIABETES TIPO 1 La diabetes tipo 1 es el resultado de la destrucción autoinmune de las células pancreáticas β en un proceso que puede abarcar varios años. Esto resulta en intolerancia a la glucosa y enfermedad clínica, cuando la mayoría de las células β han sido destruidas. La destrucción se caracteriza por la circulación de anticuerpos contra las células pancreáticas β y por la infiltración masiva de los linfocitos mononucleares en los islotes de Langerhans, mientras que las células β pancreáticas permanecen. Los linfocitos desaparecen lentamente, cuando las células β desaparecen. Aunque la insulina está disponible para la terapia de reemplazo, la diabetes tipo 1 sigue siendo un trastorno crónico de gran impacto socioeconómico, especialmente porque afecta sobre todo a los jóvenes. La elucidación de los mecanismos moleculares que subyacen a esta destrucción y el desarrollo de métodos para prevenir la autoinmunidad, en última instancia, pueden conducir a un tratamiento efectivo. Tales desarrollos, sin embargo, requieren modelos animales de diabetes tipo 1 que se asemejan mucho a la enfermedad en humanos. Genes y medioambiente La susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 1 está asociada con ciertos alelos del locus MHC clase II, que se han relacionado estadísticamente con una variedad de trastornos autoinmunes. Los análisis más recientes indican que en los caucásicos, los haplotipos Los autoanticuerpos asociados con la destrucción de células β pueden presentarse hasta varios años antes del inicio clínico de la enfermedad y, por tanto, son excelentes marcadores de riesgo de enfermedad. Además, han servido como herramientas importantes para identificar autoantígenos de células β pancreáticas humanas. En 1990, Baekkeskov y sus colaboradores identificaron una proteína de las células de los islotes de 64 kDa como la isoforma más pequeña de la enzima que sintetiza γ-aminobutirato (GABA): descarboxilasa de ácido glutámico (GAD65). Se demostró que este autoantígeno era reconocido por 70 a 80% de los sueros de pacientes prediabéticos y recién diagnosticados con diabetes tipo 1. Se demostró que un segundo componente del antígeno de 64 kDa es una tirosina fosfatasa putativa, denominada IA-2. IA-2 es reconocida por 60 a 70% en pacientes prediabéticos y recién diagnosticados con diabetes tipo 1. Juntos, los autoanticuerpos GAD65 e IA-2 detectan más de 90% de las personas que desarrollan diabetes tipo 1 y pueden usarse para detectar individuos en riesgo varios años antes de la aparición clínica de la enfermedad. Aunque las respuestas de autoanticuerpos contra GAD65 no se detectan fácilmente, existen fuertes evidencias para sugerir que GAD65 es un autoantígeno importante de células T en el ratón NOD. Por consiguiente, GAD65 es el objetivo conocido más temprano de la respuesta de células T autoinmunes en el ratón NOD. La administración de la proteína en una forma tolerogénica previene la enfermedad en ratones NOD. Por el contrario, la inducción de tolerancia a otros autoantígenos potenciales en este modelo (como carboxipeptidasa H y hsp60) no previene la enfermedad. El ratón NOD no desarrolla autoinmunidad a la molécula IA-2 y, por ende, se distingue de la enfermedad humana con respecto a este antígeno blanco (obsérvense modelos analizados más adelante). La insulina es un tercer autoantígeno bien caracterizado en la diabetes tipo 1. Los autoanticuerpos contra la insulina se pueden 44 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina detectar en aproximadamente 50% de los niños recién diagnosticados con diabetes tipo 1. Los clones de células T específicas de insulina pueden transferir enfermedades en el ratón NOD. Además, la administración de insulina completa, cadena B de insulina o un epítopo peptídico de insulina en una forma tolerogénica, puede proteger contra la enfermedad en ratones NOD. Debido a que los animales que reciben insulina o la cadena B de insulina continúan teniendo insulitis intraislotes —a diferencia de los ratones NOD jóvenes tratados con GAD65 de manera tolerogénica— se ha sugerido que la reactividad de la insulina es más distal en la progresión de la enfermedad. Proteínas adicionales, pero menos bien caracterizadas, han sido implicadas como objetivos de autoanticuerpos en diabetes tipo 1 en humanos. Los autoanticuerpos, aunque son buenos marcadores de enfermedad, no parecen estar directamente implicados en la destrucción de células pancreáticas. La transferencia adoptiva de diabetes a los ratones NOD con inmunodeficiencia combinada espontánea (NOD-SCID) que carecen de células B, puede estar mediada sólo por células T. Sin embargo, debido a que los ratones NOD con deficiencia de células β no desarrollan la enfermedad, es posible que los linfocitos B funcionen como importantes APC en el islote para perpetuar una respuesta autoinmune en curso y, por tanto, son esenciales para la presentación de antígenos raros, tales como GAD65 e IA-2 (véase también “Respuesta autoinmune”, en la sección sobre los aspectos autoinmunes de la enfermedad tiroidea, analizado anteriormente). Una cuestión importante es si GAD65, IA-2 y la insulina son los principales antígenos blanco de la destrucción de células β mediada por células T, que resulta en diabetes tipo 1 en humanos. Las respuestas proliferativas y citotóxicas de las células T a GAD65 se detectan en la sangre periférica de los pacientes con diabetes tipo 1 recién diagnosticados, pero su patogenicidad no se ha abordado. La inducción de la tolerancia neonatal a GAD65 previene, específicamente, la diabetes en el modelo de ratón NOD. El papel de IA-2 en la autoinmunidad destructiva para las células β pancreáticas en humanos se sugiere por el alto valor predictivo de los anticuerpos IA-2 para el inicio clínico de la diabetes. Tanto GAD65 como IA-2 son proteínas neuroendocrinas, que se expresan en niveles significativos en el cerebro y la célula β. El síndrome del hombre rígido, un trastorno neurológico muy raro en humanos, con una alta coincidencia de diabetes, se caracteriza por una fuerte respuesta de autoanticuerpos contra GAD65, cuya concentración es varios órdenes de magnitud mayor que en la diabetes. Se ha sugerido que el deterioro de las neuronas secretoras de GABA en el síndrome del hombre rígido está mediado por los autoanticuerpos GAD65, mientras que el desarrollo de la diabetes tipo 1 se asocia con una respuesta inmune celular a GAD65. La baja incidencia del síndrome del hombre rígido, en comparación con la diabetes tipo 1 (sólo uno de cada 104 pacientes con diabetes tipo 1 desarrolla el síndrome del hombre rígido, mientras que 40% de los pacientes con síndrome del hombre rígido desarrolla diabetes tipo 1), refleja en parte la protección de neuronas GABAérgicas por la barrera hematoencefálica y la ausencia de expresión del antígeno MHC clase II en neuronas normales. No se conoce la localización celular de la expresión de IA-2 en el cerebro, y no se conocen trastornos del sistema nervioso central que impliquen autoinmunidad a IA2. En el ratón NOD, la destrucción de las células β pancreáticas requiere tanto células auxiliares T CD4 (TH) y células citotóxicas CD8 (TC). Mientras que las células TH parecen ser necesarias para el desarrollo de una respuesta autoinmune a los islotes y la genera- ción de intrainsulitis, las células TC son probablemente las células efectoras de la destrucción de las células β. Además, hay evidencia de que en el linaje CD4, el subconjunto TH1 es importante para el desarrollo de la enfermedad en el ratón NOD. Las células TH1 son inducidas por IL-12 y están sesgadas hacia la secreción de IFN-γ e IL-2. Por el contrario, existe evidencia de que la citocina TH2 IL-4 ejerce un efecto dominante negativo sobre la progresión de la diabetes en el ratón NOD. En humanos, concentraciones bajas de autoanticuerpos asociados con diabetes tipo 1 y altas concentraciones asociadas con un haplotipo protector (DR2) sugieren que una respuesta fuerte de TH2 puede ser inhibidora de la destrucción de células β. Un papel para las células TH1 en la enfermedad humana también es sugerido por los resultados de perfiles de citoquinas de células NK humanas periféricas en gemelos idénticos, que son discordantes para el desarrollo de la diabetes. Esto es diferente de las respuestas TH observadas en la enfermedad de Graves (refiérase a “Aspectos autoinmunes de la enfermedad tiroidea”, discutido anteriormente). Se ha sugerido que no es la presencia de autoanticuerpos contra GAD65, sino la ausencia de los anticuerpos antiidiotípicos correspondientes, lo que define la diabetes tipo 1. Los anticuerpos antiidiotípicos se unen al idiotipo (región de unión) de otros anticuerpos. Los investigadores encontraron que, mientras los pacientes con diabetes son positivos para anticuerpos GAD65, porque carecen de ciertos anticuerpos antiidiotípicos, los individuos sanos son negativos para anticuerpos GAD65, debido a la presencia de anticuerpos antiidiotípicos dirigidos contra anticuerpos GAD65 en su suero. Modelos animales de diabetes mellitus autoinmune El ratón NOD ha sido muy valioso para los estudios de mecanismos moleculares de autoinmunidad dirigidos hacia las células pancreáticas β y el desarrollo de diabetes. Tiene varias características, sin embargo, que lo distinguen de la enfermedad humana. La incidencia de diabetes es de dos a tres veces mayor en hembras NOD que en machos, mientras que en humanos hay una ligera preponderancia de diabetes tipo 1 en hombres. Además, aunque la inducción de autoinmunidad e inflamación específica de órganos en humanos puede ser causada por patógenos o toxinas humanas, la autoinmunidad parece ser el mecanismo predeterminado en el ratón NOD. Por tanto, los ratones, en ambientes limpios y libres de patógenos, tienen una alta incidencia de enfermedades, mientras que una variedad de regímenes que estimulan el sistema inmune del ratón, como la infección viral o la inyección de adyuvante completo de Freund, previene la enfermedad. Hasta la fecha, se han identificado más de 125 tratamientos para prevenir con éxito o retrasar la diabetes en el ratón NOD, pero ninguno se ha identificado para humanos. La rata BB desarrolla diabetes espontánea mediada por células T. La enfermedad de la rata BB es significativamente diferente de la enfermedad humana, ya que está acompañada por autoanticuerpos contra linfocitos y una linfocitopenia grave, que es esencial para el desarrollo de la autoinmunidad de las células β y la diabetes en este modelo. En un intento por lograr mejores modelos de diabetes, se desarrollaron ratones transgénicos “humanizados”, que expresan moléculas MHC clase II humanas propensas a la diabetes. Dado que estos animales no desarrollaron diabetes espontánea, se retrocruzaron en el fondo NOD. Sin embargo, el retrocruzamiento a NOD Aspectos autoinmunes de otras endocrinopatías nuevamente evitó el desarrollo de diabetes. Se desarrollaron otros modelos animales de diabetes tipo 1, algunos de ellos llevando genes de susceptibilidad a la diabetes MHC de clase II humanos, mediante la expresión de moléculas ectópicas en los islotes, usando el promotor de insulina de rata (RIP, rat insulin promoter). En algunos de estos modelos, la diabetes debe ser inducida por inmunización con, por ejemplo, péptidos de insulina o virus de coriomeningitis linfocítica. Sin embargo, ninguno de estos modelos refleja completamente la enfermedad humana en el sentido de que el ataque inmune se inició contra autoantígeno(s) de células β blanco en un modo MHC de clase II restringido, sin la necesidad de expresión de proteína(s) aberrante(s) (extraña a las células β pancreáticas). Aunque algunos de los modelos de diabetes tipo 1 descritos han sido muy útiles para estudios de mecanismos inmunológicos básicos asociados con la autoinmunidad de células β pancreáticas, se necesitan otros modelos de diabetes tipo 1 más cercanos a lo que ocurre en los humanos, si se van a probar técnicas de inmunoprevención e inmunomoduladoras. Como mínimo, los genes de susceptibilidad humana y los antígenos blanco humanos deben coexistir en un modelo animal para imitar las respuestas autoinmunes humanas. ASPECTOS AUTOINMUNES DE OTRAS ENDOCRINOPATÍAS Insuficiencia suprarrenal autoinmune La enfermedad de Addison autoinmune rara vez se desarrolla como un síndrome de glándula única. En aproximadamente 50% de los casos, la enfermedad está asociada con otras glándulas y fallas orgánicas. Anderson y sus colaboradores describieron la existencia de autoanticuerpos suprarrenales específicos por primera vez en 1963. Utilizando técnicas de inmunofluorescencia en secciones de las suprarrenales humana, bovina o de mono, se describieron anticuerpos que reconocen específicamente la corteza suprarrenal (ACA). Los autoanticuerpos celulares productores de esteroides (SCA) reactivos con las células de las glándulas suprarrenales, las gónadas y la placenta fueron descritos por Anderson y sus colegas en 1968. Los SCA se detectan predominantemente en pacientes con ACA positivo con enfermedad de Addison, que tienen insuficiencia ovárica prematura en el contexto de síndrome poliendocrino autoinmune tipo I (APS-I; véase “Síndromes poliendocrinos autoinmunes”, más adelante). El esteroide 21-hidroxilasa ha sido identificado como un autoantígeno suprarrenal mayor en pacientes con ACA positivo que padecen enfermedad de Addison. Usando un ensayo sensible basado en la precipitación inmune de 21-hidroxilasa recombinante radiomarcada, los trabajadores de un estudio informaron pruebas positivas en suero de 72% de los pacientes con enfermedad de Addison aislada, 92% de los pacientes con APS-1, 100% de los pacientes con APS-1 y 2, y 80% de los pacientes que fueron positivos para ACA por inmunofluorescencia, pero no tenían una enfermedad clínicamente manifiesta de Addison (los donantes de sangre aparentemente sanos mostraron un 2.5% de positividad) (tabla 2-2). Otro estudio midió la ACA en 808 niños con enfermedades autoinmunes específicas de órganos sin insuficiencia suprarrenal. Los ACA fueron detectables en 14. Diez de estos niños con ACA positivo (también positivos para anticuerpos con 21-hidroxilasa) y 12 niños con ACA negativo se siguieron prospectivamente con pruebas de función adrenocortical y anticuerpos. La enfermedad de Addison abierta se desarrolló en 9 (90%) niños con anticuerpos positivos para ACA/21-hidroxilasa dentro de 3 a 121 meses, y el 45 niño que quedaba tuvo hipoadrenalismo subclínico a lo largo de un periodo extra de observación de 24 meses. La progresión a la insuficiencia suprarrenal no se relacionó con la concentración de ACA, el sexo, la función suprarrenal basal (insuficiencia subclínica frente a la función normal), el tipo de enfermedad autoinmune asociada o el estado de HLA. Aunque los anticuerpos ACA 21-hidroxilasa parecen ser altamente predictivos en niños, en adultos, el riesgo acumulativo de desarrollar enfermedad de Addison en pacientes con otras enfermedades autoinmunes específicas de órganos y anticuerpos positivos para ACA 21-hidroxilasa es de aproximadamente 32%. El esteroide 17α-hidroxilasa es otro autoantígeno suprarrenal. Se encontraron anticuerpos 17α-hidroxilasa en 5% de los pacientes con enfermedad de Addison aislada, 55% de los pacientes con APS-1, 33% de los pacientes con APS-2 y 20% de los sueros de pacientes que fueron positivos para ACA, pero no tuvieron enfermedad clínicamente manifiesta de Addison (consúltese tabla 2-2). Se encontraron anticuerpos contra otro autoantígeno suprarrenal, enzima de escisión de la cadena lateral del citocromo P450 (P450scc), en 9% de los pacientes con enfermedad de Addison aislada, 45% de los pacientes con APS-1, 36% de los pacientes con APS-2, y 20% de los sueros de pacientes que fueron positivos para ACA pero que no tenían una enfermedad de Addison clínicamente manifiesta (remítase a la tabla 2-2). La prevalencia de anticuerpos P450scc en estos grupos de pacientes fue siempre menor que la de los anticuerpos 21-hidroxilasa, pero similar a la de los anticuerpos 17α-hidroxilasa. Además, casi todos los sueros que fueron positivos para 17α-hidroxilasa o anticuerpos P450scc, también fueron positivos para anticuerpos 21-hidroxilasa. Asimismo, una comparación de los SCA medidos mediante inmunofluorescencia con 17α-hidroxilasa y las mediciones de anticuerpos P450scc sugirieron que 17α-hidroxilasa y P450scc son los principales componentes del antígeno SCA, así como la 21-hidroxilasa es el principal componente del antígeno ACA. En general, respuestas inmunes en la enfermedad suprarrenal autoinmune pueden involucrar otros antígenos, pero la reactividad a los tres descritos, particularmente 21-hidroxilasa, parece predominar. Aunque la inhibición de la actividad enzimática por estos anticuerpos se ha demostrado in vitro, aún no se ha establecido una relación clara con la patogénesis del síndrome clínico. Orquitis y ooforitis autoinmune Un origen autoinmune para la insuficiencia ovárica prematura con enfermedad de Addison u ooforitis concomitante puede basarse en TABLA 2-2 Autoanticuerpos suprarrenales en diferentes síndromes Autoanticuerpos Enfermedad de Addison (%) 21-hidroxilasa 72 17α-hidroxilasa 5 P450scc 9 45 APS-1a (%) APS-2b (%) ACA(+)c (%) 92 100 80 55 33 20 36 20 a APS-1: síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1: poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis y distrofia ectodérmica. b APS-2: síndrome poliendocrino autoinmune tipo 2: insuficiencia suprarrenal, enfermedad de tiroides y diabetes mellitus. c ACA(+): positivo en anticuerpos de la corteza suprarrenal sin enfermedad clínicamente manifiesta de Addison. 46 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina los datos humanos y animales siguientes: 1) la presencia de autoanticuerpos para SCA en la mayoría de los casos, 2) la caracterización de autoantígenos compartidos entre las glándulas suprarrenales y los ovarios (es decir, 17α-hidroxilasa y P450scc), 3) las características histológicas de los ovarios (infiltrado de linfocitos y células plasmáticas con células productoras de esteroides) y 4) modelos animales del síndrome. Existe cierta evidencia de autoinmunidad en la insuficiencia ovárica prematura idiopática no asociada con la enfermedad de Addison (anomalías inmunes celulares, presencia de diversos anticuerpos ováricos en algunos pacientes y asociaciones con diabetes tipo 1 y miastenia grave); sin embargo, la ausencia de confirmación histológica hace que la patogénesis autoinmune sea menos creíble. Se sabe menos acerca de la patogénesis autoinmune de la orquitis humana. Los modelos animales, sin embargo, han demostrado que la lesión infecciosa o traumática de los testículos puede inducir respuestas autoinmunes en este tejido con inmunidad privilegiada (definidos como sitios donde los antígenos no se presentan al sistema inmune del huésped; véase “Tolerancia”, analizado anteriormente). Hipofisitis autoinmune La hipofisitis autoinmune (también llamada hipofisitis linfocítica) debe considerarse en el diagnóstico diferencial de las anomalías hipofisarias en mujeres (relación 8:1 mujer:hombre) durante la última mitad del embarazo y en los primeros 6 meses después del parto, así como en pacientes con trastornos autoinmunes coexistentes, por ejemplo, tiroiditis, adrenalitis, hipoparatiroidismo autoinmune o gastritis atrófica. Se han descrito más de 380 casos, desde el informe original en 1962. Se han detectado anticuerpos antihipofisarios en una minoría de pacientes. Debido a la falta de marcadores para la enfermedad, el diagnóstico sólo puede confirmarse con un examen histológico. Sin embargo, debido a las características compresivas y endocrinas generalmente transitorias de esta condición, el manejo conservador basado en la sospecha clínica puede prevenir las consecuencias de la cirugía hipofisaria innecesaria. La hipofisitis granulomatosa, otra forma de hipofisitis autoinmune, parece tener una patogénesis autoinmune similar, pero afecta comúnmente a mujeres y hombres posmenopáusicos. La presencia de Treg en esta forma de hipofisitis, sin embargo, hace que la patogénesis autoinmune sea menos clara. Hipoparatiroidismo autoinmune El hipoparatiroidismo autoinmune, también llamado hipoparatiroidismo idiopático, es uno de los principales componentes del APS tipo 1 (APS-1; léase la siguiente sección). También se presenta como una enfermedad esporádica, a veces asociada con la tiroiditis de Hashimoto en las mujeres. El hecho de que el hipoparatiroidismo autoinmune se presenta en asociación con otras enfermedades autoinmunes, y también la presencia de autoanticuerpos reactivos con el tejido paratiroideo en muchos pacientes afectados, sugiere una patogénesis autoinmune. Se ha informado que los autoanticuerpos paratiroideos muestran un efecto citotóxico dependiente del complemento sobre células paratiroideas bovinas cultivadas. Al menos un autoantígeno paratiroideo principal ha sido identificado como el CaSR. El CaSR es de gran importancia en la regulación de la secreción de hormona paratiroidea y la reabsorción de calcio tubular renal. Este receptor es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G de 7 dominios que atraviesan la membrana. También se expresa en las células C tiroideas, la hipófisis, el hipotálamo y en otras regiones del cerebro. La relación de la respuesta autoinmune dirigida contra el receptor a la patogénesis de la enfermedad no está clara. Sin embargo, se sugirió la estimulación mediada por anticuerpos del CaSR con la consiguiente inhibición de la síntesis y secreción de PTH. La prevalencia de los anticuerpos CaSR en el hipoparatiroidismo idiopático clínicamente diagnosticado fue de 56% en un estudio. La medición de estos anticuerpos puede tener valor para predecir el desarrollo de hipoparatiroidismo autoinmune en pacientes con endocrinopatías autoinmunes que se encuentran en riesgo. Además, la hipercalcemia en un paciente con trastornos autoinmunes múltiples, que responden a los glucocorticoides, se ha descrito como secundaria a la presencia de un autoanticuerpo IgG4 bloqueante dirigida contra el CaSR y aparentemente capaz de bloquear las acciones inhibitorias del ligando de calcio (consúltese también el capítulo 8). SÍNDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES Las asociaciones de múltiples trastornos endocrinos autoinmunes se han clasificado en diferentes síndromes. Los APS tipo 1 y tipo 2 (APS-1 y -2) pueden separarse claramente desde el punto de vista clínico (tabla 2-3). Algunos autores han intentado subdividir APS-2 (es decir, APS-2 y -3) sobre la base de la asociación de algunos trastornos autoinmunes, pero no de otros. Sin embargo, se obtiene poca información al hacer esta subdivisión en términos de comprender la patogénesis o la prevención de la futura falla endocrina en pacientes o sus familiares. Otras asociaciones autoinmunes, no siempre descritas en los síndromes, también son clásicamente reconocidas. El vitiligo, por ejemplo, parece acompañar a múltiples endocrinopatías autoinmunes. Ahora hay evidencia convincente de la vinculación entre NALP1 (proteína de repetición rica en leucina NACHT 1), un gen involucrado en la regulación inmune y la presencia de vitiligo asociado con, al menos, una enfermedad autoinmune endocrina que incluye, pero no se limita a, la diabetes tipo 1, enfermedad de Addison y tiroiditis. SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE 1 (APS-1) El APS-1 es un trastorno autosomático recesivo con un 25% de incidencia entre los hermanos de las personas afectadas. También conocida como APECED o poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica, APS-1 se caracteriza por la tríada de candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo autoinmune e insuficiencia suprarrenal (sólo se requieren dos en el caso índice para diagnóstico y sólo uno en los hermanos). La candidiasis mucocutánea crónica (que involucra la mucosa y las uñas o, con menos frecuencia, el esófago) se manifiesta generalmente como el problema inicial temprano en la vida. En la mayoría de los individuos, generalmente sigue el desarrollo de hipoparatiroidismo autoinmune, un fenotipo clínico importante. Específicamente para el hipoparatiroidismo, se ha descrito la presencia de anticuerpos contra NALP5 (proteína de repetición rica en leucina NACHT 5), un gen altamente expresado en paratiroides y ovario. En un estudio, estos anticuerpos se detectaron en 49% de los pacientes con APS-I conocido e hipotiroidismo (refiérase también al capítulo 8). La enfermedad de Addison es otro componente de la tríada que puede manifestarse antes, de forma concomitante o después del hipopa- Manejo de síndromes poliendocrinos autoinmunes ratiroidismo. La vigilancia de por vida es importante, ya que pueden pasar décadas entre el desarrollo de una característica del trastorno y el inicio de otra. No hay predominio femenino en este síndrome, y no está asociado con HLA. APS-1 puede ocurrir esporádicamente o en familias. El locus genético responsable de la enfermedad se ha mapeado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.3). El análisis de haplotipos de esta región en diferentes poblaciones ha demostrado que APS-I está relacionado con diferentes mutaciones en un gen identificado como el regulador autoinmune (AIRE). El AIRE codifica una proteína nuclear putativa con motivos de factor de transcripción (incluidos dos motivos de dedo de cinc). Se expresa en diferentes tejidos, pero particularmente en el timo. El mecanismo por el cual las mutaciones de este factor putativo de transcripción conducen a las diversas manifestaciones de APS-1 aún se está definiendo. En ratones, sin embargo, la ausencia de la proteína análoga “aire” influye en la expresión ectópica de antígenos tisulares periféricos en células epiteliales medulares tímicas (MEC, medullary epithelial cells), lo que da como resultado el desarrollo de un trastorno autoinmune similar a APS-1 y el establecimiento de aire/AIRE como factor importante en la inducción de tolerancia central. Se ha informado que aire promueve la generación perinatal de un compartimento distinto de las células Foxp3+CD4+T reg, que persiste establemente en ratones adultos. Esta población tiene un papel en el mantenimiento de la autotolerancia, un transcriptoma y un perfil de activación distinguible de las T regs producidas en adultos. Este concepto se suma a la noción de un sistema inmune en capas de desarrollo. Otros genes relacionados con la respuesta inmune, así como los factores ambientales, probablemente desempeñan un papel en el desarrollo del síndrome. Varios estudios de grandes cohortes de pacientes de diferentes orígenes étnicos han informado la aparición de candidiasis crónica en diferentes sitios en todos los pacientes. Además, el desarrollo de la autoinmunidad clásica varía mucho entre los pacientes; sin embargo, el desarrollo de respuestas inmunes humorales específicas de anticitoquinas parece servir a una característica más común de la enfermedad. A través de un estudio, se detectaron anticuerpos antiinterferón (IFN) en pacientes con APS-1, en todos los pacientes finlandeses y noruegos con APS-1. El hallazgo temprano de autoanticuerpos de alta concentración contra los IFN ha creado una prueba de diagnóstico útil para APS-1. También se han descrito autoanticuerpos neutralizantes antiIL-17 en pacientes con APS-1. IL-17 es producida por un subconjunto de células T, células TH17, y juega un papel importante en la respuesta a patógenos, particularmente en las superficies de la mucosa. El análisis adicional de las respuestas de IL-17 e IL-22 a la presencia de antígenos de Candida albicans mostró una marcada deficiencia en la capacidad de los pacientes con APS-1 para producir IL-17 e IL-22. Estos hallazgos plantean un nuevo aspecto intrigante para el papel de los autoanticuerpos de anticitoquina, que parecen proporcionar un entorno permisible para el desarrollo de la candidiasis mucocutánea crónica. El hipoparatiroidismo y la enfermedad de Addison se presentan con una frecuencia similar (véase tabla 2-3). La aparición de la tríada diagnóstica se presenta en 57% de los pacientes. El hipogonadismo femenino, que se presenta como falla total o parcial del desarrollo puberal o como falla ovárica prematura en adultos, se ha informado hasta en 60% de los pacientes. El hipogonadismo masculino es menos frecuente (14%). La diabetes tipo 1 no es tan frecuente como en APS-2, pero si está presente, generalmente se desarrolla temprano (menos de 21 años de edad). El hipotiroidismo autoinmune (tiroiditis atrófica) también es menos frecuente que en APS-2; sin embargo, los autoanticuerpos tiroideos pueden estar 47 presentes en muchos pacientes eutiroideos. Otras manifestaciones se describen en la tabla 2-3. Se informa que la hepatitis autoinmune aguda es menos común que la hepatitis crónica, que parece estar presente en la mayoría de los individuos. Los autoanticuerpos contra L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADC) están asociados con la hepatitis autoinmune crónica activa y el vitiligo, que se encuentran en APS-1. Estos anticuerpos, si están presentes, pueden ser útiles para hacer el diagnóstico. Los autoanticuerpos contra la triptófano hidroxilasa se han asociado con la disfunción gastrointestinal en APS-1. Los autoanticuerpos contra la H+-K+ATPasa y para el factor intrínseco están asociados con la anemia perniciosa, y los autoanticuerpos contra la tirosinasa están asociados con el vitiligo. Otros autoanticuerpos asociados con los trastornos de la glándula única que componen este síndrome poliendocrino se han discutido anteriormente. SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE 2 (APS-2) El APS-2 es el síndrome de insuficiencia poliendocrina más común. Afecta a las mujeres en una proporción de 3:1 con respecto a los hombres. APS-2 se diagnostica cuando al menos dos de los siguientes están presentes: insuficiencia suprarrenal, enfermedad tiroidea autoinmune (tiroiditis con hipotiroidismo o enfermedad de Graves con hipertiroidismo) y diabetes tipo 1. Desde el punto de vista histórico, fue Schmidt (1926), quien describió por primera vez la asociación entre la enfermedad de Addison y la tiroiditis. En 1964, Carpenter y sus colegas incluyeron la diabetes tipo 1 en el síndrome. Otros componentes de APS-2 incluyen los siguientes (estúdiese tabla 2-3): hipogonadismo primario, miastenia gravis, enfermedad celiaca, anemia perniciosa, alopecia, vitiligo y serositis. La asociación más frecuente parece ser con la diabetes tipo 1 (más de 50%) y la enfermedad tiroidea autoinmune (70% en algunas series). La insuficiencia suprarrenal puede ser concurrente, puede retrasarse hasta por dos décadas o puede no manifestarse. Algunos pacientes diabéticos (2 a 3%) desarrollan enfermedad celiaca. La dieta sin gluten generalmente es efectiva. Si la enfermedad celiaca no se trata, puede producirse hipocalcemia (no debida a hipoparatiroidismo), osteopenia y, ocasionalmente, linfoma gastrointestinal. Aunque este síndrome y sus componentes se agregan en familias, no existe un patrón de herencia identificable. La susceptibilidad probablemente está determinada por múltiples loci génicos (HLA es el más fuerte) que interactúan con factores ambientales. Muchos de los trastornos de APS-2 están asociados (algunos genéticamente vinculados) con el haplotipo HLA identificado en trastornos de órgano único. HLA-A1, -B8, -DR3 y -DR4, DQA1*0501 y DQB1*0201 han sido descritos como asociados con APS-2. MANEJO DE SÍNDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES La terapia de reemplazo hormonal sigue siendo la única forma de tratamiento del APS. El manejo clínico de estos trastornos exige un diagnóstico temprano de los componentes asociados. Dado que la edad de aparición de los trastornos asociados es clínicamente impredecible, se necesita un seguimiento a largo plazo. Los trastornos endocrinos se tratan a medida que se desarrollan y se diagnostican. Los tratamientos hormonales para las fallas específicas de las glándulas se describen en otra parte de este libro. Sin embargo, las com- 48 CAPÍTULO 2 Autoinmunidad endocrina binaciones específicas de insuficiencia de órganos endocrinos requieren un manejo específico. Por ejemplo, el reemplazo de tiroxina puede precipitar una insuficiencia suprarrenal potencialmente mortal en un paciente con enfermedad de Addison sin tratar. Además, la hipoglucemia o la disminución de los requerimientos de insulina en un paciente con diabetes tipo 1 puede ser el primer síntoma/signo de insuficiencia suprarrenal. La hipocalcemia, observada en APS-2, se debe más a la enfermedad celiaca que el hipoparatiroidismo. El tratamiento de la candidiasis mucocutánea con ketoconazol en pacientes con APS-1 puede inducir insuficiencia suprarrenal en una glándula fallida (el ketoconazol es un inhibidor mundial del citocromo P450). Estos medicamentos antifúngicos también pueden elevar las enzimas hepáticas, lo que hace que el diagnóstico de la hepatitis autoinmune que requiere tratamiento con inmunosupresores sea más difícil en estos pacientes. La única forma de prevenir la morbilidad y la mortalidad es realizar exámenes tanto a los individuos afectados, como a sus familiares. La medición anual de TSH se recomienda como costoefectiva en familiares de primer grado de pacientes con diabetes tipo 1. Las mediciones de autoanticuerpos pueden ayudar en la evaluación preclínica de varios trastornos. En el seguimiento de APS-1 se recomiendan los recuentos sanguíneos, electrólitos, niveles de calcio y fósforo, pruebas de función hepática y tiroidea, frotis sanguíneos (incluidos los índices de RBC) y las mediciones de vitamina B12/ácido metilmalónico en plasma. Para los pacientes con APS-2 con diabetes tipo 1, la enfermedad tiroidea y la enfermedad celiaca coexisten con suficiente frecuencia como para justificar no sólo la medición de TSH, sino también el examen de anticuerpos endomisiales que contienen anticuerpos transglutaminasa, que son prevalentes en la enfermedad celiaca. TABLA 2-3 Comparación de los diferentes componentes de los síndromes poliendocrinos autoinmunes Características Tipo 1 Tipo 2 Hereditario Vínculo o asociación genética Género Edad de inicio Recesivo autosomal Vinculado a AIRE Distribución igual Infancia Poligénico Alguna asociación HLA Preponderancia femenina Edad 20 a 40 Trastornos endocrinos Enfermedad de Addison Hipoparatiroidismo Enfermedad autoinmune de tiroides Diabetes tipo 1 Hipogonadismo primario Hipofisitis 60 a 72% Común (79 a 96%) Menos frecuente (sobre 5%) 14% (toda la vida) 60% mujeres-14% hombres No reportado 70% Raro (inicio tardío) Más frecuente (alrededor de 70%) >50% Sobre 5% Reportado Dermatológicas Candidiasis mucocutánea crónica Alopecia Vitiligo Dermatitis herpetiforme Frecuente al inicio (sobre 100%) Común (sobre 29%) Sobre 13% No reportado No reportado Reportado Sobre 5% Reportado Gastrointestinales Enfermedad celiaca Hepatitis autoinmune Ninguno (sólo esteatorrea) Sobre 12% Presente en 2 a 3% No reportado Hematológicas Anemia perniciosa Hipoplasia de glóbulos rojos pura Púrpura trombocitopénica idiopática Sobre 13% Reportado No reportado Tan común como en APS-1 No reportado Reportado Todo reportado No reportado Ninguno reportado Todo reportado Reportado Reportado Reportado No Reportado No Reportado No Reportado No Reportado No reportado No reportado No reportado Reportado Reportado Reportado Reportado Ectodermales Hipoplasia del esmalte Distrofia de las uñas Calcificación de la membrana timpánica Neurológicas Miastenia gravis Síndrome del hombre rígido Enfermedad de Parkinson Otras Asplenismo Queratopatía Miopatía progresiva Deficiencia IgA Serositis Bloqueo cardiaco idiopático Síndrome de Goodpasture Referencias 49 INMUNODEFICIENCIA, POLIENDOCRINOPATÍA Y ENTEROPATÍA, SÍNDROME LIGADO A X SÍNDROME DE POEMS (MIELOMA OSTEOESCLERÓTICO) Otro síndrome de disfunción poliendocrina autoinmune, inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y enteropatía, síndrome ligado a x (IPEX), se caracteriza por el desarrollo de una abrumadora autoinmunidad sistémica en el primer año de vida, que resulta en la tríada observada de diarrea acuosa, dermatitis eccematosa y endocrinopatía, que se ve más comúnmente como diabetes mellitus tipo 1. La mayoría de los niños tiene otros fenómenos autoinmunes, como la anemia positiva de Coombs, la trombocitopenia autoinmune, la neutropenia autoinmune y la nefropatía tubular. La mayoría de los varones afectados muere durante el primer año de vida debido a trastornos metabólicos o sepsis; algunos sobreviven en la segunda o tercera década. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos. El FOXP3 es el único gen actualmente asociado con el síndrome IPEX. Aproximadamente 50% de los varones con síndrome de IPEX tiene mutaciones identificadas en FOXP3. Las pruebas genéticas están clínicamente disponibles. FOXP3 se expresa principalmente en tejidos linfoides (timo, bazo y nódulos linfáticos), particularmente en linfocitos T reguladores CD4+ CD25+. En ratones, se requiere para el desarrollo y la función supresora de esta importante población de T reg. En humanos, no se expresa al inicio del estudio en las células T CD4+ CD25– o CD8+, sino que se expresa en la activación de las células T. La proteína FOXP3 está ausente (debido a mutaciones sin sentido, cambio de estructura o empalme) en los individuos con síndrome IPEX grave de inicio temprano. Algunas personas con mutaciones puntuales FOXP3 expresan una proteína que parece tener una función disminuida, lo que conduce a una forma más leve de la enfermedad. Las células mononucleares de sangre periférica de individuos con síndrome IPEX muestran un exceso de producción de las citocinas TH2 IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 y una producción disminuida de la citocina TH1 IFN-γ. Las opciones de tratamiento incluyen agentes inmunosupresores (p. ej., ciclosporina A, tacrolimús) solo o en combinación con esteroides; sirolimús (rapamicina), para las personas en quienes el tratamiento con tacrolimús es tóxico o ineficaz; factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor, filgrastim), para neutropenia autoinmune; soporte nutricional y tratamiento estándar de la diabetes mellitus y la enfermedad tiroidea autoinmune. Si se realiza temprano, el trasplante de médula ósea (BMT, bone marrow transplantation) con regímenes de acondicionamiento no mieloablativo puede resolver los síntomas clínicos. Si se conoce la mutación específica de la familia, el análisis de la secuencia FOXP3, en varones en riesgo, se puede realizar inmediatamente después del nacimiento, para permitir el diagnóstico precoz y el BMT antes de que ocurra un daño orgánico significativo; de lo contrario, es necesario controlar los síntomas de los varones en riesgo, para permitir el diagnóstico y el tratamiento tempranos. El síndrome de IPEX se hereda de manera vinculada a X. El riesgo para los hermanos del probando depende del estado del portador de la madre. Si la madre del probando es portadora, la posibilidad de transmitir la mutación que causa la enfermedad en cada embarazo es de 50%. Los varones que heredan la mutación se verán afectados; las mujeres que heredan la mutación son portadoras y no se verán afectadas. Los hombres afectados transmiten la mutación que causa la enfermedad a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos. Es posible realizar pruebas prenatales para embarazos de riesgo en familias en las que se ha identificado la mutación causante de la enfermedad. El síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, síndrome de M spike, anomalías de la piel), que con frecuencia se ve como un concomitante de la enfermedad de Castleman (hiperplasia de los ganglios linfáticos de células gigantes), incluye una variedad de endocrinopatías de las glándulas suprarrenales, tiroidea, hipófisis, gónadas, paratiroides y páncreas. El síndrome de POEMS muestra una cantidad de endocrinopatías en el contexto de los trastornos linfoproliferativos y la presunta disfunción de las células B. Aparte de un informe en el que 2 de 11 pacientes con gammapatía monoclonal y alguna forma de autoinmunidad tenían POEMS, las manifestaciones endocrinológicas de POEMS aún no se han establecido como de origen autoinmune. Cuando se asocia con la enfermedad de Castleman, el virus del herpes asociado a Kaposi (HHV8) puede estar implicado en la patogénesis de la linfoproliferación y la gammapatía. Dos tercios de los pacientes con POEMS supuestamente tenían, al menos, una anomalía endocrina en la presentación. Durante el curso de la enfermedad, las anomalías endocrinas se desarrollaron en otro 10% de los pacientes con POEMS. El hipogonadismo parece ser la anomalía endocrina más común. Se han informado niveles elevados de hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) en ausencia de hipogonadismo primario. Según los informes, un tercio de los pacientes tiene disfunción eréctil con bajos niveles séricos de testosterona. Catorce por ciento de los pacientes tiene hipotiroidismo que requiere terapia. Un 12% adicional tuvo aumentos leves en los niveles de TSH, pero niveles normales de tiroxina en una serie. Dieciséis por ciento de los pacientes con POEMS tiene anomalías del eje suprarrenal-hipofisario en el momento de la presentación; con un 5% de pacientes que desarrollan insuficiencia suprarrenal más adelante en el curso de su enfermedad. El tres por ciento de los pacientes tiene diabetes mellitus. Los niveles séricos de la hormona paratiroidea aumentaron en tres de cuatro pacientes, en los que se midió en una serie de 99 pacientes con POEMS. Finalmente, y aunque todavía son hipotéticos para POEMS, se han descrito mecanismos de enfermedad mediados por autoanticuerpos (enfermedad de Graves) en pacientes con otras gammapatías. REFERENCIAS Akirav EM, Ruddle NH, Herold KC. The role of AIRE in human autoimmune disease. Nat Rev Endocrinol 2011;7:25. [PMID: 21102544]. Brown EM. Anti-parathyroid and anti-calcium sensing receptor antibodies in autoimmune hypoparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:437. [PMID: 19328421]. Cooper GS, Bynum ML, Somers EC. Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases. J Autoimmun 2009;33:197. [PMID: 19819109]. Holmes D. Thyroid gland. Unlocking the potential of thyroid autoantibodies. Nat Rev Endocrinol 2014;10:314. [PMID: 24776731]. Imam S, Mirmira RG, Jaume JC. Eukaryotic translation initiation factor 5A inhibition alters physiopathology and immune responses in a “humanized” transgenic mouse model of type 1 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2014;306:E791. [PMID: 24496311]. Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 8th ed. New York: Garland Science; 2011. Yang S, Fujikado N, Kolodin D, Benoist C, Mathis D. Immune tolerance. Regulatory T cells generated early in life play a distinct role in maintaining self-tolerance. Science 2015;348:589. [PMID: 25791085]. Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia David C. Aron, MD, MS y Ajay Sood, MD C A P Í T U L O 3 ARR (Absolute risk reduction), Reducción absoluta del riesgo PiD (Positivity in disease), Positividad en la enfermedad CI (Confidence interval), Intervalo de confianza QALY CV (Coefficient of variation), Coeficiente de variación (Quality-adjusted life year), Años de vida ajustados a la calidad RCT EBM (Evidence-based medicine), Medicina basada en la evidencia (Randomized controlled trial), Ensayo controlado aleatorio ROC ER (Event rate), Tasa de eventos (Receiver-operating characteristic), Característica operativa del receptor NiH (Negativity in health), Negatividad en salud RRR NNT (Number needed to treat), Número necesario para tratar (Relative risk reduction), Reducción relativa del riesgo USPSTF NNH (Number needed to harm), Número necesario para dañar (U.S. Preventive Services Task Force), Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos El médico general enfrenta multiplicidad de diagnósticos potenciales, limitaciones en la capacidad de diagnóstico, enfermedad subclínica identificada mediante pruebas más que por medio de manifestaciones clínicas y cambios rápidos en el conocimiento científico. El paradigma de la toma de decisiones clínicas basado en la suposición de que todo lo que se necesita para guiar la práctica clínica es experiencia personal (pese a no ser sistemática), comprensión de la fisiopatología y entrenamiento completo, además de sentido común, es insuficiente para abordar estos desafíos. Por otra parte, la integración de los resultados de investigación relevantes en la práctica clínica ha sido fortuita; el desfase entre el desarrollo del conocimiento científico y la introducción en la práctica puede ser de muchos años y existe una marcada variación en la práctica. Un enfoque sistemático basado en los principios de la epidemiología clínica puede ayudar a abordar algunos de estos problemas. Este enfoque cuantitativo ha formado la base primaria, aunque no la única, del movimiento de la medicina basada en la evidencia (EBM). Este movimiento postula que es necesario comprender ciertas reglas de evidencia para interpretar la literatura correctamente y que los médicos que ejercen basados en el conocimiento anterior proporcionarán un cuidado superior. Este capítulo resume algunos de los principios de la epidemiología clínica y la endocrinología basada en la evidencia, así como algunas de sus limitaciones. EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA La epidemiología clínica consiste en la aplicación de principios y métodos epidemiológicos a los problemas encontrados en la medicina clínica. La epidemiología clínica enfatiza un enfoque cuantitativo y, por tanto, se ocupa de los recuentos de eventos clínicos. Sus aplicaciones son primordiales 1) en pruebas de diagnóstico y en la manera en que los resultados modifican la probabilidad de que un trastorno en particular esté presente y 2) en decisiones respecto al tratamiento en las cuales los beneficios y daños potenciales deben ser abordados. Las técnicas de epidemiología clínica han adquirido cada vez más importancia, a medida que los médicos confrontan la complejidad de la práctica médica contemporánea. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS: CARACTERÍSTICAS DE LAS PRUEBAS La elección e interpretación apropiadas de las pruebas diagnósticas, ya sean análisis bioquímicos, procedimientos radiológicos o hallazgos clínicos, siempre han sido esenciales para la práctica clínica de endocrinología. Estas pruebas, cuando se introducen en la literatura médica, van acompañadas de diversos grados de validación. La valoración clínica de la utilidad de las pruebas, incluso ahora más importante con énfasis en la relación costo-efectividad, puede mejorarse mediante el conocimiento de los principios de la prueba EBM. Revisamos algunos de estos conceptos, ya que se aplican al diagnóstico y tratamiento de los desórdenes endocrinos, incluyendo los tópicos de características de las pruebas, tales como la sensibilidad y especificidad, las curvas de las características operativas del receptor (ROC), índices de probabilidad, valores predictivos y precisión de los diagnósticos. 52 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia La evaluación de la función endocrina comienza con una interrogante clínica. Cuanto más vaga es la interrogante, más difícil es obtener una respuesta clara. Parte de este paso implica un juicio clínico sobre la probabilidad de la enfermedad antes de obtener una prueba y sus resultados. Esta probabilidad de prueba previa se combina con las características del rendimiento de la prueba y su uso (sensibilidad y especificidad, curvas ROC, índices de probabilidad, valores predictivos y precisión diagnóstica) para una interpretación adecuada. La variación es inherente a los sistemas biológicos. Por tanto, las pruebas de diagnóstico deben tener en cuenta no sólo la variabilidad de las pruebas en sí y cómo se realizan, sino también la variabilidad en las poblaciones en las que se desarrollaron las pruebas, tanto con la enfermedad como sin la enfermedad. Los aspectos clave en el análisis de una prueba incluyen reproducibilidad (precisión) y exactitud. La reproducibilidad describe qué tan cerca está la prueba de producir los mismos resultados cada vez y depende de factores tales como la variabilidad intraobservador e interobservador (como en la evaluación de un hallazgo físico o una radiografía) y, en el caso de pruebas bioquímicas, características tales como coeficientes de variación (CV) intraensayo e interensayo. Aunque los estudios que utilizan radioinmunoensayos y otros ensayos reportan de manera rutinaria CV intraensayo e interensayo, pocos artículos publican resultados múltiples realizados en el mismo paciente (variación intraindividual). También han habido relativamente pocos estudios sobre la fiabilidad de las mediciones (es decir, el grado de variación intraindividual). Un estudio de 1994 encontró que el número mínimo de mediciones replicadas necesarias para lograr una fiabilidad satisfactoria de la media de los niveles basales fue de 3 para cortisol plasmático y 18 para cortisol salival. Las respuestas a las pruebas dinámicas requirieron menos repeticiones para lograr la misma confiabilidad (una a dos muestras). La reproducibilidad depende de las condiciones bajo las cuales se realiza la prueba. Los médicos deben conocer la distinción entre eficacia y efectividad al traducir los resultados publicados a la práctica. Aplicada a las pruebas de diagnóstico, eficacia se refiere al grado en el que la prueba se ha demostrado científicamente que cumple con el resultado deseado. Por el contrario, la efectividad se refiere al grado en el que la prueba logra este resultado en la realidad de la práctica clínica. La mayoría de los grandes estudios se ha realizado en lugares de investigación y, por tanto, son estudios de eficacia, mientras que la efectividad de la mayoría de las pruebas en la práctica no ha sido evaluada exhaustivamente. Al comparar los propios resultados con un informe publicado o un rango normal de laboratorio, es importante tener en cuenta esas condiciones (p. ej., examen realizado en un hospital versus un consultorio médico). La exactitud describe cuán cerca está la prueba de producir resultados que son una verdadera medida del fenómeno de interés; el sesgo sistemático de una prueba altamente reproducible puede producir el mismo resultado incorrecto cada vez. Al igual que la reproducibilidad, la exactitud depende de las condiciones bajo las cuales se realiza la prueba; la exactitud en el entorno de la práctica clínica puede diferir de la del entorno experimental, donde se controlan muchas influencias extrañas. Al interpretar una prueba, el resultado generalmente se compara con un rango normal. Con frecuencia, el rango normal se desarrolla mediante el uso de una población de referencia asumida (o preferiblemente mostrada) como libre de enfermedad. Por ejemplo, al diseñar una prueba que se utilizará en el diagnóstico del síndrome de Cushing, el grupo de referencia debe estar compuesto de individuos que tengan características clínicas sugestivas de sín- drome de Cushing, pero que, de hecho, no presentan el trastorno. Sin embargo, los grupos de referencia pueden conformarse por individuos que son fácilmente accesibles y no más por comparaciones apropiadas. También es importante tener en cuenta que al establecer un rango estándar basado en una distribución normal o de Gauss, que abarca la media ± dos desviaciones estándar, el 5% de las personas libres de enfermedad tiene un resultado fuera de los límites de lo usual (es importante señalar que la definición de normal basada en una distribución gaussiana de valores es sólo una de la serie de definiciones de normal. Algunas otras incluyen uno más representativo o más común en una clase, el más adecuado para la supervivencia y el que no conlleva penalización [es decir, sin riesgo]). La figura 3-1 ilustra un rango normal y un rango en una población con enfermedad. Un resultado fuera de los límites normales no es equivalente a una enfermedad. Es más, los valores dentro del rango normal no excluyen necesariamente la enfermedad. Los valores en la población de individuos con enfermedad se determinan por separado y se evalúa la superposición con el rango normal. Sensibilidad y especificidad Idealmente, una prueba de diagnóstico no tiene superposición entre los resultados de individuos con la enfermedad y aquellos sin la enfermedad. La realidad, sin embargo, es diferente. Las características de prueba que describen esta superposición son sensibilidad y especificidad, que se ilustran típicamente en una tabla de 2 × 2. Como se muestra en la figura 3-2, sensibilidad y especificidad se conocen en conjunto como características operativas. La sensibilidad se refiere a la capacidad de identificar correctamente a las personas con una enfermedad. La sensibilidad de un signo o síntoma (o prueba diagnóstica) es la proporción de pacientes con enfermedad que tienen un resultado de prueba, signo o síntoma positivo. Por el contrario, la especificidad se refiere a la capacidad de identificar correctamente a las personas que no padecen una enfermedad. La especificidad de una prueba es la proporción de pacientes sanos que tienen un resultado de prueba negativo o que carecen de ese signo o síntoma. Por tanto, la sensibilidad de una prueba es igual al número de individuos con enfermedad que tiene una prueba positiva (verdadero positivo [TP, true positive]) dividido por el número de individuos con enfermedad (verdaderos positivos más falsos negativos [FN, false negatives]), mientras que la especificidad es igual al número de individuos sin la enfermedad que tienen una prueba negativa (verdadero negativo [TN, true negative]) dividido por el número de individuos sin enfermedad (verdaderos negativos más falsos positivos [FP, false positives]). La sensibilidad a veces se denomina PiD en la enfermedad, y la especificidad se denomina a veces NiH o negatividad en la salud. En teoría, sensibilidad y especificidad son características de la prueba en sí y no de los pacientes a quienes se aplicó la prueba. Sin embargo, esto puede no ser correcto en la práctica. La sensibilidad de una prueba puede verse afectada por la etapa o intensidad de la enfermedad. La especificidad de una prueba puede depender de las características de la población de referencia. La naturaleza de los grupos utilizados para establecer los puntos de corte que diferencian lo normal de lo anormal debe ser apropiada y debe especificarse en cualquier informe de una prueba diagnóstica. El valor elegido para un punto de corte también afecta la sensibilidad y especificidad. Para ayudar al clínico a evaluar un informe sobre una prueba de diagnóstico, se ha propuesto una serie de preguntas (tabla 3-1). Pruebas diagnósticas: características de las pruebas 53 Número de individuos TABLA 3-1 Guía para evaluar estudios del rendimiento de la prueba Sujetos normales +2 SD –2 SD Pregunta #1 ¿La población de estudio se describe lo suficientemente bien? Pregunta #2 ¿El espectro de la enfermedad en la población de estudio difiere del de mis pacientes (p. ej., sesgo del espectro)? Pregunta #3 ¿Fue un resultado positivo en la prueba de índice un criterio de referencia para tener la prueba estándar de oro? Pregunta #4 ¿Hubo ceguera en los que interpretaron la prueba de índice y los que interpretaron la prueba estándar de oro (p. ej., sesgo de revisión de prueba)? Pregunta #5 ¿Fue la prueba estándar de oro una medida adecuada del verdadero estado del paciente? Valor de prueba Número de individuos Prueba ideal Sujetos normales Sujetos con enfermedad Datos de Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users’ guide to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? JAMA 1994;271:389-391; y Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users’ guide to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? JAMA 1994;271:703. Ningún falso positivo o negativo Valor de prueba Número de individuos Prueba menos que ideal Sujetos normales Sujetos con enfermedad +2 SD Falsos negativos Falsos positivos Valor de prueba FIGURA 3-1 Definición de un rango normal y pruebas de diagnóstico. El panel superior muestra la distribución gaussiana (normal) de los valores de prueba en una población de individuos. El panel central ilustra dos de tales curvas que describen los hallazgos en una prueba ideal. En este caso, no hay superposición en los resultados entre sujetos normales y sujetos con enfermedad (es decir, no hay resultados falsos positivos ni resultados falsos negativos). El panel inferior ilustra los resultados de una prueba menos que ideal. Los sujetos normales, con valores de prueba por encima del umbral dado, tienen resultados anormales (es decir, resultados falsos positivos), mientras que algunos sujetos con enfermedad tienen valores de prueba por debajo de ese umbral (es decir, normal o resultados falsos negativos). La prueba de inhibición nocturna con dexametasona se usa comúnmente como una prueba de detección en el diagnóstico del síndrome de Cushing y su uso ilustra algunos de los problemas en las pruebas de diagnóstico. Como se muestra en la figura 3-3, la combinación de los resultados de una serie de estudios indica una sensibilidad de 98.1% y una especificidad de 98.9%. Sin embargo, los estudios individuales variaron, con sensibilidades que van de 83 a 100% y especificidades de 77 a 100%. Además, los estudios utilizaron diferentes análisis de cortisol, dosis de dexametasona y criterios para una prueba positiva. Se debe tener precaución al sacar conclusiones de la combinación de tales datos. Para aplicar la sensibilidad y la especificidad de una prueba derivada de una muestra de estudio a una población diferente, la prueba no puede desviarse de los métodos utilizados (p. ej., dosis de dexametasona, tipo de ensayo de cortisol y tiempo de administración de dexametasona) cuando el punto de corte óptimo se determinó y la muestra estudiada debe ser similar a la nueva población a analizar. Para cumplir este último requisito, la muestra estudiada debe tener en cuenta la variabilidad de las personas enfermas. Esto requiere que los sujetos con enfermedad se definan utilizando el mejor estándar de oro disponible (independientemente de la prueba en cuestión) e incluyan una sección transversal suficientemente amplia de aquellos con enfermedad (p. ej., enfermedad leve vs. grave, etiologías diferentes de enfermedad, así como edad, sexo y raza) para establecer un rango confiable de mediciones. Las características de la muestra de referencia de sujetos sin la enfermedad son igualmente importantes. Aunque todavía se cree que la prueba de inhibición nocturna con 1 mg de dexametasona tiene una sensibilidad excelente, aunque menor que 100%, tiene serios problemas de especificidad y se han descrito resultados falsos positivos con una variedad de medicamentos, así como de condiciones médicas, quirúrgicas y psiquiátricas. Un método adicional para informar el rendimiento de una prueba es la exactitud diagnóstica. Esto también se puede derivar de la tabla 2 × 2. La exactitud diagnóstica se define como la capacidad de una prueba para identificar correctamente a aquellos con la enfermedad y aquellos sin la enfermedad: Exactitud diagnóstica = (TP + TN) (TP + TN + FP + FN) 54 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia Enfermedad Resultados de la prueba + Presente – Presente + a Verdadero positivo (TP) b Falso positivo (FP) – c Falso negativo (FN) d Verdadero negativo (TN) Sensibilidad = a/(a + c) = TP/(TP + FN) Especificidad = d/(b + d) = TN/(TN + FP) Valor predictivo positivo = a/(a + b) = (TP/TP + FP) Valor predictivo negativo = d/(c + d) = TN/(TN + FN) Exactitud diagnóstica = (a + d)/(a + b + c + d) = (TP + TN)/(TP + FP + TN + FN) Probabilidad de prueba previa (anterior) = (a + c)/(a + b + c + d) = (TP + FN)/(TP + FP + TN + FN) Razón de verosimilitud para un resultado de prueba positivo (LR+): = [a/(a + c)]/[b/b(b + d)] = tasa TP/tasa FP = [TP/(TP + FN)/(FP/TN + FP)] = sensibilidad/(1 – especificidad) Razón de verosimilitud para un resultado de prueba negativo (LR–): = [c/(a + c)]/[d/(b + d)] = tasa FN/tasa TN = [FN/(TP + FN)]/[TN + FP] = (1 – sensibilidad)/especificidad FIGURA 3-2 Esta tabla de 2 × 2 representa gráficamente cómo se pueden realizar las pruebas en individuos con y sin una enfermedad. A partir de los datos compuestos de Crapo, en la prueba de inhibición nocturna con 1 mg de dexametasona, la exactitud diagnóstica se calcula en 98.7%. Además de las características de los sujetos del estudio, el número de pacientes incluidos en la muestra también es crítico para evaluar la exactitud de la prueba. Cada característica operativa determinada en un estudio debe ir acompañada de un intervalo de confianza (CI): un rango de valores calculado a partir del tamaño de la muestra y el error estándar que expresa un grado de confianza (generalmente 90, 95 o 99%) en que la verdadera sensibilidad o especificidad desconocida reside en ese intervalo. Los CI son una medida de la precisión de una estimación. El rango de un CI depende de dos factores: 1) el número de observaciones y 2) la dispersión en los datos (comúnmente medida como una desviación estándar). Cuanto menor es la cantidad de observaciones, mayor es el rango del CI y mientras mayor es la desviación estándar de los datos, mayor será el rango del CI. Además de las limitaciones en las características operativas basadas en las muestras de las cuales se derivan los datos, la sensibilidad y la especificidad no son independientes entre sí. Varían con el nivel de corte elegido para representar los resultados negativos y positivos de las pruebas. En general, a medida que aumenta la sensibilidad, la especificidad disminuye y, conforme aumenta la especificidad, la sensibilidad disminuye. Este fenómeno es representado gráficamente en una curva ROC. Curvas ROC Una curva ROC ilustra gráficamente el intercambio entre las tasas de falsos negativos y falsos positivos para diferentes puntos de corte de una prueba de diagnóstico. En una curva ROC, la tasa de verdadero positivo (sensibilidad) está trazada en el eje vertical y la tasa de falsos positivos (1-especificidad) se traza en el eje horizontal para diferentes puntos de corte para la prueba. La línea diagonal punteada en la figura 3-4 corresponde a una prueba que es positiva o negativa por casualidad (es decir, la tasa de verdaderos positivos es igual a la tasa de falsos positivos). Tal prueba no proporciona información útil. De manera ideal, una prueba proporcionaría resultados que podrían trazarse en un punto en la esquina superior izquierda: 100% de tasa de verdadero positivo y 100% de tasa de verdadero negativo. Cuanto más cerca esté una curva ROC de la esquina superior izquierda del gráfico, más exacta será, porque la tasa de verdadero positivo es 1 y la de falso positivo es 0. A medida que el criterio para una prueba positiva se vuelve más riguroso, el punto en la curva correspondiente a la sensibilidad y la especificidad (punto A) se mueve hacia abajo y hacia la izquierda (menor sensibilidad, mayor especificidad); si se requiere menos evidencia para una prueba positiva, el punto en la curva correspondiente a la sensibilidad y especificidad (punto B) se mueve hacia arriba y hacia la derecha (mayor sensibilidad, menor especificidad). El análisis del área entre los resultados reales y la línea recta indica qué tan buena es la prueba. Cuanto mayor sea el área debajo de la curva, mejor será la prueba. Dependiendo del propósito de la prueba, las curvas pueden ser utilizadas para decidir un nivel de corte óptimo para una sola prueba. Por ejemplo, con una prueba de detección, típicamente se desea sensibilidad alta, y el intercambio es menor especificidad. El punto de corte también puede elegirse en dependencia de los costos de salud (morbilidad y mortalidad asociadas con un error en el diagnóstico), los costos financieros o la necesidad de un máximo de información (la posición operativa que proporciona el mayor aumento en probabilidad posterior a la prueba). Las curvas ROC también se pueden usar para comparar dos o más pruebas contrastando las áreas debajo de las curvas, que representan la exactitud de cada prueba. En la figura 3-5 se brinda Pruebas diagnósticas: características de las pruebas 55 Síndrome de Cushing Supresión con 1 mg de dexametasona durante toda la noche Presente Ausente Supresión nula 151 5 Supresión 3 461 Sensibilidad = 151/(151 + 3) = 98.1% Especificidad = 461/(5 + 461) = 98.9% A Síndrome de Cushing Supresión con 1 mg de dexametasona durante toda la noche Presente Ausente Supresión nula 151 101 Supresión 3 858 Especificidad = 858/(101 + 858) = 89.5% B Síndrome de Cushing Supresión con 1 mg de dexametasona durante toda la noche Presente Ausente Supresión nula 151 96 Supresión 3 397 Especificidad = 397/(96 + 397) = 80.5% C FIGURA 3-3 Diagnóstico del síndrome de Cushing con la prueba de inhibición nocturna con 1 mg de dexametasona: características de la prueba con controles normales (Panel A); todos los controles (Panel B) y controles “obesos” y “otros” (Panel C). Estos datos muestran cómo la especificidad de la prueba se ve afectada por los tipos de sujetos de control. (Datos tomados de Crapo L. Cushing’s syndrome: a review of diagnostic tests. Metabolism 1979 Sep 28;(9):955-977). un ejemplo de la comparación del rendimiento de diferentes pruebas para el diagnóstico de feocromocitoma. Sin embargo, es importante recordar que las curvas ROC son sólo tan buenas como las características operativas a partir de las cuales se generan. Finalmente, determinar estrategias de diagnóstico rentables requiere una evaluación cuidadosa no sólo de una prueba en forma aislada, sino también en el contexto de la otra información disponible y la probabilidad de enfermedad. Ésta es la esencia de los modelos bayesianos para toma de decisiones. En este modelo, el médico actualiza su creencia en una hipótesis con cada nuevo elemento de información, con diferentes pesos dados a la nueva información dependiendo de sus características operativas. Se debe considerar la cuestión del valor agregado por una prueba o procedimiento. Esto se puede evaluar con curvas ROC y modelos estadísticos. Valores predictivos, razones de verosimilitud y exactitud diagnóstica La sensibilidad y la especificidad son características de prueba importantes, sin embargo, el clínico quiere saber cómo interpretar el resultado de una prueba. Los valores predictivos ayudan en este sentido. Como se muestra en la figura 3-6, el valor predictivo positivo corresponde a la proporción de pacientes con una prueba positiva que realmente padecen la enfermedad. Del mismo modo, el valor predictivo negativo es la proporción de aquellos con una prueba negativa que no tienen la enfermedad. Porque cada uno de estos valores se calcula usando resultados de ambos individuos con y sin la enfermedad en cuestión, la prevalencia de la enfermedad tiene un gran impacto en los valores. Para cualquier sensibilidad y especificidad dadas, cuanto menor es la prevalencia de la enfermedad (o cuanto menor es la probabilidad de la prueba previa), más resultados falsos positivos hay (véase figura 3-6). La razón de verosimilitud, que se deriva de la sensibilidad y especificidad, es una expresión de las probabilidades de que se espere un signo, síntoma o resultado de la prueba en un paciente con una enfermedad determinada, en oposición a uno sin la enfermedad. Existen dos formas de razón de verosimilitud, la razón de verosimilitud para un hallazgo positivo y la razón de verosimilitud para un hallazgo negativo. Los cálculos se muestran en la figura 3-2. Las razones de verosimilitud ofrecen algunas ventajas sobre la 56 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia 1.0 0.8 Tasa de positivos verdaderos (sensibilidad de la prueba) Tasa de positivos verdaderos B A 0.6 0.4 0.2 Normetanefrina plasmática Metanefrina plasmática Dopamina urinaria Epinefrina urinaria Noradrenalina urinaria 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 Tasa de positivos falsos Metanefrinas totales urinarias 1.0 FIGURA 3-4. Tasa de positivos falsos (1 – especificidad) Tasa de positivos verdaderos (sensibilidad de la prueba) Curva de característica operativa del receptor (ROC). En una curva ROC, la tasa de verdadero positivo (sensibilidad) se traza en el eje vertical y la tasa de falsos positivos (1-especificidad) se traza en el eje horizontal para diferentes puntos de corte para la prueba. La línea diagonal punteada corresponde a una prueba que es positiva o negativa por casualidad (es decir, la tasa de verdaderos positivos es igual a la tasa de falsos positivos). Cuanto más cerca esté una curva ROC de la esquina superior izquierda del gráfico, más precisa será, porque la tasa de verdadero positivo es 1 y la tasa de falso positivo es 0. A medida que el criterio para una prueba positiva se vuelve más estricto, el punto en la curva correspondiente a la sensibilidad y especificidad (punto A) se mueve hacia abajo y hacia la izquierda (menor sensibilidad, mayor especificidad); si se requiere menos evidencia para una prueba positiva, el punto en la curva correspondiente a la sensibilidad y especificidad (punto B) se mueve hacia arriba y hacia la derecha (mayor sensibilidad, menor especificidad). El análisis del área entre los resultados reales y la línea recta indican qué tan buena es la prueba. Cuanto mayor sea el área bajo la curva, mejor será la prueba. Metanefrinas plasmáticas fraccionadas Metanefrinas y catecolaminas totales urinarias Tasa de positivos falsos (1 – especificidad) sensibilidad y la especificidad. Son los más útiles en el cálculo de probabilidades después de la prueba, dada la prevalencia (una probabilidad) y las razones de verosimilitud. Se ha publicado un nomograma conveniente para esto (figura 3-7). UN ENFOQUE PARA EL DIAGNÓSTICO EN LA PRÁCTICA Al abordar un caso, el clínico realiza una serie de inferencias acerca de la naturaleza de la condición del paciente y procede hacia un diagnóstico de trabajo junto con algunas alternativas-generación de diagnóstico diferencial. Aunque se podría crear una lista de todas las posibles causas de la queja del paciente (es decir, un diagnóstico diferencial posibilista), los médicos experimentados generan un diagnóstico diferencial que es una combinación de probabilidades (es decir, considerando primero aquellos trastornos que son más probables), pronóstico (esto es, tomando en cuenta primero aquellos desórdenes que son más graves si se omiten) y enfoque pragmático (es decir, considerando primero aquellos trastornos que son más receptivos al tratamiento). El médico luego de- FIGURA 3-5 Curvas de característica operativa del receptor (ROC) para pruebas de diagnóstico de feocromocitoma. El área debajo de la curva de metanefrinas y catecolaminas totales en orina y metanefrinas plasmáticas fraccionadas en la figura B supera la de otras pruebas en la figura A, lo que indica que son más precisas en general. Prevalencia de enfermedad o probabilidad antes de la prueba 0.1% 1% 10% Valor predictivo positivo 0.89% 8.33% 50.0% Valor predictivo negativo 99.99% 99.89% 98.78% 50% 90% 90.0% 98.78% 90% 50.0% FIGURA 3-6 Valores predictivos positivos y negativos como función de la prevalencia de la enfermedad, suponiendo sensibilidad y especificidad de la prueba de 90% para cada uno. Un enfoque para el diagnóstico en la práctica 0.1 99 0.2 0.5 1 2 5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 95 1 000 500 200 100 50 20 10 5 2 1 0.5 0.2 0.1 0.05 0.02 0.01 0.005 0.002 0.001 95 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5 2 1 0.5 0.2 0.1 99 Probabilidad antes de la prueba Proporción de probabilidad Probabilidad después de la prueba FIGURA 3-7 Nomograma para razones de verosimilitud. (Modificado con permiso de Fagan TJ. Letra: Nomograma para el teorema de Bayes. N Engl J Med 1975 Jul 31;293(5):257). pura la hipótesis diagnóstica, a veces usando datos de la historia y el examen físico y, a menudo, con el uso de laboratorio o pruebas radiológicas. Al hacerlo, el clínico trata de reducir la incertidumbre inherente para que se pueda prescribir el curso de tratamiento más apropiado. El primer paso en este proceso es comprender el concepto de probabilidad. Una probabilidad es una expresión de verosimilitud y, por tanto, representa una opinión sobre la frecuencia relativa con la cual es probable que ocurra un evento. En el caso del diagnóstico, la probabilidad es una expresión numérica de la incertidumbre del clínico sobre un diagnóstico; expresar una opinión clínica en términos subjetivos tales como probable y posible está lleno de imprecisión y malentendido. A la certeza de que una enfermedad está presente se le asigna una probabilidad de uno, a la certeza de que una enfermedad no está presente se le asigna una probabilidad de cero, y la opinión médica acerca de la presencia o ausencia de la enfermedad, por lo general, se encuentra en algún punto intermedio. Por supuesto, las probabilidades se derivan de diferentes fuentes de datos que varían en su fiabilidad y la aplicación a un paciente determinado, como la experiencia del médico (casos recordados), estudios de investigación y estudios epidemiológicos basados en la población. Por tanto, cierto grado de incertidumbre es inherente a una probabilidad dada, y la confianza que se puede depositar en una probabilidad dada depende en gran medida de los datos subyacentes. El enfoque de diagnóstico para minimizar la incertidumbre requiere cuatro pasos. Primero, el clínico comienza con un estimado de probabilidad basado en las impresiones clínicas iniciales. Este punto de partida se denomina probabilidad preprueba o a priori y es 57 un número entre cero y uno que expresa la probabilidad de la enfermedad. Por ejemplo, un clínico que ve una gran población de pacientes con diabetes mellitus puede pensar que un paciente de 55 años con poliuria, polidipsia, pérdida de peso y fatiga tiene una probabilidad de 0.70 de tener diabetes mellitus (es decir, si hubiera 100 de esas personas, 70 tendrían diabetes). En segundo lugar, el médico determina la probabilidad de umbral para el tratamiento. La probabilidad de umbral de tratamiento se define como la probabilidad de enfermedad ante la cual se es indiferente entre dar tratamiento y suspenderlo. El establecimiento de la probabilidad de umbral para tratamiento tiene en cuenta los costos (no sólo en el sentido monetario) y los beneficios de tratar o no tratar. Debido a que la probabilidad se basa en la falta de certeza sobre la presencia o ausencia de una enfermedad, es inevitable que algunos pacientes que no están enfermos reciban tratamiento y otros que están enfermos no reciban tratamiento. En tercer lugar, si la probabilidad preprueba es mayor que la probabilidad umbral, el médico elige tratar; si es menor que la probabilidad umbral, el clínico opta por no tratar. Si el clínico no se siente lo suficientemente cómodo sobre la presencia o ausencia de una enfermedad, puede optar por ordenar más pruebas con el objetivo de acercarse a la certeza. El cuarto paso implica tomar la información obtenida de la prueba y utilizarla para actualizar la probabilidad preprueba. La probabilidad actualizada o posprueba también puede servir como una nueva probabilidad preprueba para el próximo paso en la prueba de hipótesis (figura 3-8). La probabilidad de umbral de tratamiento depende de la efectividad del tratamiento, incluidos sus efectos adversos. En general, la probabilidad de umbral de tratamiento generalmente es baja cuando el tratamiento tiene un alto beneficio para pacientes enfermos y/o bajo riesgo de daño para personas no enfermas. Del mismo modo, la probabilidad de umbral de tratamiento generalmente es alta cuando hay un riesgo elevado para los pacientes no afectados y/o un bajo beneficio para los pacientes enfermos. Por ejemplo, un endocrinólogo que evalúa un microadenoma hipofisario encontrado incidentalmente, deberá estar tan seguro como sea posible de que el paciente sufrió hipersecreción hormonal antes de recomendar resección quirúrgica, debido al alto riesgo de daño a pacientes no enfermos en relación con el beneficio para pacientes enfermos. Los mismos principios se aplican a las pruebas de diagnóstico. Hay una prueba de umbral definida como probabilidad de enfermedad en la que resulta indiferente realizar una prueba y no realizarla. Dependiendo de las circunstancias, se daría tratamiento sin realizar la prueba o no se realizaría la prueba y se ignoraría el problema por completo. Las pruebas se pueden combinar con la esperanza de que mejore la exactitud diagnóstica. Se pueden realizar dos pruebas en paralelo (simultáneamente) o en serie (de manera secuencial). Cuando se realizan dos pruebas en paralelo, un resultado positivo en cualquiera de ellas establece el diagnóstico; cuando se realizan dos pruebas en serie, se requieren los resultados positivos en ambas para hacer el diagnóstico. Por tanto, las pruebas en paralelo aumentan la sensibilidad a costa de la especificidad, mientras que las pruebas en serie aumentan la especificidad a costa de la sensibilidad. Para que este enfoque sea mejor que una sola prueba, la segunda prueba debe proporcionar información no suministrada por la primera prueba. Una práctica común es repetir la misma prueba. Este enfoque puede ser bastante lógico cuando el trastorno está intermitentemente activo (p. ej., síndrome de Cushing intermitente) o cuando existe preocupación sobre la forma en que se realizó la primera prueba. Cuando las pruebas se realizan en serie, la pri- 58 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia de considerar si los pacientes sin la enfermedad son un grupo de control apropiado, se debe prestar atención al tamaño de la muestra. Igualmente se debe tomar precaución al aplicar las características de prueba derivadas de muestras pequeñas. Resultado positivo de la prueba Probabilidad antes de la prueba Probabilidad después de la prueba Información nueva 0 0.5 1.0 PRINCIPIOS EPIDEMIOLÓGICOS CLÍNICOS APLICADOS A LAS DECISIONES DE TRATAMIENTO Probabilidad de enfermedad Para la toma de decisiones, es vital la interpretación apropiada de los resultados de los ensayos clínicos y el impacto de los tratamientos en los eventos clínicos. El uso de una tabla de 2 × 2 puede facilitar este proceso (figura 3-9). La tasa de eventos (ER) es la tasa de ocurrencia del resultado de interés. La reducción relativa del riesgo (RRR) es una reducción proporcional en las tasas de resultados bajos entre los participantes de grupos experimentales y de control en un ensayo y se puede calcular como: Resultado negativo de la prueba Probabilidad después de la prueba Probabilidad antes de la prueba Información nueva 0.5 0 1.0 Probabilidad de enfermedad Determinación de tratar o no tratar con base en la probabilidad Umbral de tratamiento p No tratar 0 Tratar 0.5 Probabilidad de enfermedad 1.0 FIGURA 3-8 Ajuste de probabilidades con nueva información y umbrales de tratamiento. El panel superior muestra una probabilidad preprueba de enfermedad de aproximadamente 0.4. Con la nueva información provista por una prueba, la probabilidad aumentó hasta casi 0.7. El panel del medio muestra la misma probabilidad preprueba, pero un resultado de prueba negativo redujo la probabilidad de enfermedad a aproximadamente 0.15. La probabilidad umbral de tratamiento es la probabilidad por encima de la cual se da tratamiento. El valor umbral real depende de la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad y de los efectos adversos (morbilidad y mortalidad) del tratamiento. mera prueba suele ser la de mayor sensibilidad, a fin de que se descubran tantos pacientes con la enfermedad. Los resultados falsos positivos se identifican entonces mediante una segunda prueba con mayor especificidad. En el caso de las pruebas secuenciales, la primera prueba es la de mayor especificidad, para que un número menor de pacientes sin la enfermedad continúe con las pruebas complementarias. Este enfoque tiene sentido cuando la segunda prueba está asociada con más morbilidad. El ajuste de los puntos de corte para la primera prueba puede hacerla 100% específica (a costa de algo de sensibilidad). Este enfoque se ha utilizado con frecuencia en pruebas relacionadas con el síndrome de Cushing. Una advertencia se aplica al método de elegir el punto de corte. Además RRR = 1 – riesgo relativo = 1 – (RRa/RRb) La RRR generalmente se informa acompañada de un CI de 95%. La reducción absoluta del riesgo (ARR) es la diferencia aritmética absoluta en las tasas de resultados bajos entre los grupos experimentales y de control en un ensayo y, generalmente, va acompañada de un CI de 95%. Otra forma de pensar sobre esto es preguntarse cuántos pacientes tendrían que ser tratados con el fin de evitar un resultado negativo o lograr un resultado favorable adicional. Esto se denomina número necesario para tratar (NNT) y se calcula como 1/ ARR y se acompaña de un 95% de CI. En la figura 3-9 se proporciona un ejemplo de los resultados de un ensayo clínico. En el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study-38), los pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 fueron asignados de manera aleatoria a dos grupos de control de la presión arterial, uno más estricto versus otro menos estricto. Los pacientes con un control estricto de la presión arterial tuvieron menos complicaciones relacionadas con la diabetes y menos muertes debido a la diabetes, en comparación con los pacientes con un control de la presión arterial menos estricto. Durante un periodo de 8 años de tratamiento, 15.9% de los pacientes participantes del grupo de control menos estricto había muerto por complicaciones de la diabetes, comparado con 10.9% del grupo de control estricto. Si la intervención da como resultado un evento adverso, entonces un término equivalente para cuantificar ese efecto sería el número necesario para dañar (NNH), lo que indicaría cuántos pacientes necesitan ser tratados para causar daño a un paciente. Para aplicar estas estadísticas en la toma de decisiones clínicas a los pacientes, es necesario calcular ARR, RRR y NNT. La RRR de 32% indica que, aproximadamente, se evitó un tercio de las muertes esperadas mediante un control estricto de la presión arterial. Sin embargo, aunque la RRR puede ser similar en diferentes grupos de riesgo, la ARR no lo es. La ARR se vuelve menor cuando las tasas de eventos son bajas, mientras que la RRR permanece constante. Por tanto, la RRR puede ser engañosa. Cuanto menor sea la ER en el grupo de control, mayor será la diferencia entre RRR y ARR. En otras palabras, los beneficios del tratamiento, tal y como se reflejan en la ARR, son generalmente mayores en pacientes con mayor riesgo de resultados negativos que en pacientes con menor riesgo de resultados negativos. La RRR no discrimina los efectos absolutos del tratamiento que son clínicamente significativos, de aquellos que son triviales. El Análisis de decisión 59 Resultado Grupo de tratamiento Resultado negativo Resultado positivo Experimental a b Testigo c d Riesgos relativos RRa: tasa de riesgo de que el resultado negativo ocurra en el grupo experimental = a/(a + b) RRb: tasa de riesgo de que el resultado negativo ocurra en el grupo testigo = c/(c + d) RR: el riesgo relativo de que el resultado negativo ocurra en el grupo con tratamiento experimental en comparación con tratamiento testigo = RRa/RRb = {a/(a + b)}/{c/(c + d)} Reducción de riesgo relativo (RRR) = (1 – RR) × 100% Reducción de riesgo absoluto (ARR) = RRb – RRa Número necesario para tratar (NNT) = 1/ARR EJEMPLO: Figura de cuadro 2 × 2 para el UKPDS Trial of Tight Control of Blood Pressure in Patients with Diabetes Resultado: muertes por diabetes Grupo de tratamiento Resultado negativo: muerte Resultado positivo: vivo Experimental (n = 758) 82 676 Testigo (n = 390) 62 328 RRa: 10.8% RRb: 15.9% RR: 0.68 RRR: 32% ARR: 5.1% NNT: 20 FIGURA 3-9 Tabla de 2 × 2 para grupos de tratamiento y resultados. NNT es 20, por lo que uno necesitaría tratar a 20 pacientes durante 8 años con un estricto control de la presión arterial, para evitar una muerte por diabetes. El NNT se puede usar fácilmente para comparar diferentes tratamientos. En este caso, la RRR fue 32% y la ARR fue 5.1%. Si un tratamiento diferente con la misma RRR de 32% tiene una ARR de 0.51%, el NNT sería 196, lo que indica que se necesitaría un esfuerzo mucho mayor para lograr un resultado favorable adicional. Esto puede o no valer la pena, dependiendo de una variedad de factores. Un método mediante el cual se pueden determinar los umbrales de tratamiento es el método de análisis de decisión. ANÁLISIS DE DECISIÓN El análisis de decisión es una herramienta matemática diseñada para facilitar las decisiones clínicas complejas en las que se deben considerar muchas variables simultáneamente. Este procedimiento analítico selecciona entre opciones diagnósticas o terapéuticas disponibles basadas en la probabilidad y valor predeterminado (utilidad) de todos los posibles resultados de esas opciones. El aná- lisis de decisión proporciona un marco sistemático para organizar todos los datos pertinentes a la decisión, de modo que sea menos probable que se pasen por alto las incertidumbres relevantes. Realizar un análisis de decisión requiere una definición clara de la relación entre posibles cursos de acción y sus resultados asociados y la asignación de valores numéricos a diversos cursos de acción. Al hacerlo, el análisis de decisiones simplifica las comparaciones entre diferentes estrategias. Hay una variación sustancial en la duración y gravedad de la enfermedad entre individuos. Elegir una opción de tratamiento en el contexto de efectos impredecibles es un problema difícil y la toma de decisiones de valor esperado es una herramienta útil. Cuando los resultados individuales son inciertos, el valor esperado corresponde al resultado que se espera como promedio. Al prepararse para realizar un análisis de decisión, primero se debe definir el problema con una declaración clara de las estrategias que se examinarán. Se pueden incluir dos o más estrategias. Las decisiones clínicas tienen efecto sobre diferentes marcos de tiempo. Un paso importante para definir un problema de decisión es decidir el horizonte de tiempo para los resultados a evaluar. Por ejemplo, si las estrategias para el tratamiento de la diabetes deben ser compara- 60 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia das, un periodo de semanas a meses puede ser apropiado para evaluar el riesgo de episodios de hipoglucemia. Sin embargo, este horizonte de tiempo relativamente corto no sería apropiado cuando el resultado del estudio es la retinopatía diabética, para la que un horizonte temporal de años sería una mejor opción. Después de elegir el problema y un único horizonte de tiempo, llevar a cabo un análisis formal involucra seis pasos generales: 1. Construcción de un árbol de decisión que traza todas las posibilidades. 2. Determinación y asignación de probabilidades. 3. Asignación de servicios a cada posible resultado. 4. Determinación de la utilidad esperada. 5. Elegir el curso de acción con la mayor utilidad esperada. 6. Evaluación de la sensibilidad del curso de acción elegido para cambios en las probabilidades y utilidades. En un árbol de decisión, el término alternativa de decisión se refiere a una de las posibles estrategias para ser analizadas. Cada alternativa debe ser listada. La figura 3-10 expone una muestra de un Observación Sin consecuencias Utilidad a largo plazo 0.99 0.95 Consecuencias a largo plazo Masa suprarenal 0.05 Cirugía Cura 0.99 Muerte 0.01 FIGURA 3-10 0.6 1 0 Árbol de decisión con probabilidades y utilidades. Este árbol de decisión muestra dos estrategias, observación versus cirugía, para un hipotético paciente con una masa suprarrenal. El nodo de decisión (cuadrado abierto) representa la decisión en sí misma. Todos los posibles resultados para cada alternativa de decisión se enumeran emanando desde un círculo abierto o nodo de azar. Los eventos se rigen por azar. La serie de eventos que conduce a los resultados clínicos está representada por una serie de nodos de azar y nodos de decisión. Los nodos terminales (triángulos) denotan los resultados. Se listan las probabilidades y las utilidades. Éstas se derivan de la literatura o se determinan a través de métodos de obtención de utilidad. En este ejemplo, si se elige la observación, se vive con la ansiedad de la incertidumbre sobre la naturaleza de la masa, que tiene una utilidad de 0.99 y ocurriría 95% del tiempo, mientras que las consecuencias del estado de salud a largo plazo, que ocurren 5% del tiempo, tienen una utilidad de 0.6. Del mismo modo, la cirugía es curativa el 99% del tiempo, pero tiene una tasa de mortalidad de 1%. La cura, el resultado preferido, tiene una utilidad de 1, mientras que la muerte tiene una utilidad de 0. El resultado predicho de la observación es (0.99 × 0.95) + (0.6 × 0.05) o 0.9705 en comparación con (1 × 0.99) + (0 × 0.01) o 0.99 para cirugía. Esto indica que, como promedio, la cirugía es una mejor opción en este caso particular. Sin embargo, si las utilidades fueran diferentes o las probabilidades de los resultados también lo fueran, la elección también podría ser diferente. árbol de decisión en el que se describen las estrategias de tratamiento médico versus tratamiento quirúrgico para la enfermedad. La decisión misma está representada por un recuadro llamado nodo de decisión. Todos los posibles resultados, para cada alternativa de decisión, se enumeran. Un evento que tiene resultados bajo el control del azar se denota por un nodo de azar. El símbolo para un nodo de azar es un círculo. La serie de eventos que conducen a los resultados clínicos está representada por una serie de nodos de azar y nodos de decisión. El árbol de decisión usualmente se escribe de izquierda a derecha, con el nodo de decisión inicial en el extremo izquierdo y los resultados finales en el extremo derecho. Un resultado final está representado por un nodo terminal, cuyo símbolo es un triángulo. Puede haber varios resultados en un nodo de azar. Los resultados enumerados deben incluir todos los resultados posibles y no deben superponerse. Además de esta suposición de exclusividad mutua, estructurar un árbol de esta manera supone que la probabilidad de ocurrencia de un evento no influye en la probabilidad de ocurrencia de otro(s) evento(s). La estructura del árbol de decisión debe ser lo más similar posible para todas las estrategias, porque las diferencias pueden llevar a un sesgo estructural en el análisis. El árbol de decisión antes descrito es relativamente simple y este enfoque no puede representar de manera fácil situaciones clínicas complejas y dinámicas con eventos recurrentes. Modelos más elaborados, como los modelos de Markov, se pueden usar para representar el paso a través de múltiples estados de salud. Los pacientes pueden pasar de un estado de salud a otro con alguna probabilidad dentro de un periodo específico o ciclo modelo. Como cada nodo terminal en un árbol de decisión estático, cada estado de salud en el modelo de Markov está asociado con una medida clínica, utilidad o costo específicos. Una suposición clave del modelo de Markov es que el futuro está determinado sólo por el estado actual de salud del individuo; eventos anteriores a ese estado de salud o cuánto tiempo tardó en llegar allí no afectan el futuro del individuo, una suposición simplificadora que puede no ser cierta para algunos problemas de salud. Una de las ventajas del proceso de análisis de decisión es que puede ser utilizado para una variedad de medidas de resultado. La medida de resultado de interés determina la información necesaria para el análisis. Por ejemplo, se pueden usar medidas clínicas tales como la supervivencia después de una tiroidectomía total para cáncer de tiroides diferenciado, la preservación de la visión después de la fotocoagulación con láser o cumplir un objetivo del nivel de hemoglobina glucosilada. Las medidas económicas proporcionan medidas de costo y uso de recursos. Cuando se incluyen las medidas de costo, es importante considerar de quién es la perspectiva representada; los análisis pueden reflejar el punto de vista de la sociedad como un todo, pagadores o pacientes. Se puede usar un análisis detallado de los costos para determinar la relación costo-efectividad o costo-utilidad. Las medidas de utilidad reflejan preferencia de resultado. Para un individuo, las utilidades representan preferencias en la calidad de vida. Son valores cuantitativos utilizados para resumir dimensiones múltiples, que pueden estar en conflicto. Por ejemplo, los responsables de la toma de decisiones frecuentemente deben elegir entre estrategias que tienen diferentes efectos sobre la duración de la vida y la calidad de vida y que implican una solución intermedia entre ambas. Las utilidades se califican tradicionalmente en una escala de 0 a 1. La situación ideal, a menudo una salud perfecta, se califica como 1. La peor situación, la muerte, se puntúa como 0, y esto supone que no hay utilidades peores que la muerte. A los estados inter- Análisis de decisión medios se les asignan valores entre 0 y 1. Por ejemplo, vivir con diabetes mellitus puede recibir una puntuación de 0.80, menos que perfecto, pero preferible a la muerte. Entre los supuestos que subyacen en este enfoque están: estabilidad de las estimaciones de utilidades, es decir, las estimaciones obtenidas antes de experimentar un evento no cambiarán después de que el evento haya sido experimentado, y la suposición de que no-importa-cómo-llegas-allí (es decir, la muerte u otros resultados tienen la misma utilidad, independientemente de la ruta que tome el paciente para llegar allí). Hay diferentes formas de obtener valores de utilidad para diferentes estados de salud. Un método relativamente simple es la escala analógica visual, en la cual se le pide a un sujeto que califique un estado de salud dado en una escala de 0 a 100. También hay formas más específicas de determinar utilidad. La teoría de juego estándar fue desarrollado por Von Neumann y Morgenstern como un método para evaluar la utilidad. Una ventaja de este método es que incorpora las actitudes de los participantes sobre la asunción de riesgos, porque el proceso involucra la consideración de un juego hipotético. Por ejemplo, considere una persona de 70 años con insuficiencia cardiaca, diabetes e insuficiencia renal crónica, que se descubre que tiene una masa suprarrenal de 4 cm mediante una exploración por CT realizada por razones no vinculadas. No hay indicación de producción hormonal por la masa, pero saber de la existencia de esta masa causa ansiedad porque podría ser maligna. Esta preocupación podría abordarse mediante la extirpación quirúrgica de la masa, pero existe el riesgo de complicaciones quirúrgicas. Al individuo se le pregunta si él/ella preferiría vivir con la masa (y la ansiedad) o apostar por la cirugía que eliminaría la masa (curativa), pero tiene un 10% de tasa de mortalidad. Si el paciente prefiere vivir con la masa, entonces pregunte si él/ella preferiría vivir con la masa o apostar por una cirugía curativa que tiene una tasa de mortalidad de 0.1%. Suponga que el individuo elige la cirugía. Este proceso iterativo continúa variando las probabilidades en la apuesta hasta que ambas opciones (vivir con la ansiedad frente al riesgo de cirugía curativa) son igualmente deseables, es decir, el encuestado es indiferente entre apostar y vivir con ansiedad. Asumimos que la utilidad de la salud perfecta es 1 y la muerte es 0. Por ejemplo, si esta cuestión representara un riesgo quirúrgico de 1%, la probabilidad de vivir con ansiedad sobre la masa suprarrenal sería de 0.99 y la inutilidad definida como 1-utilidad sería de 0.01. Las utilidades de otros estados de salud pueden determinarse de un modo similar. El método de intercambio de tiempo es otra vía para determinar la utilidad. La utilidad se puede describir como un número entre 0 y 1. Por ejemplo, un individuo puede considerar que 10 años de sufrimiento por neuropatía diabética equivalen a 5 años de salud perfecta. La utilidad de la neuropatía diabética sería de 0.5. Alternativamente, la utilidad se puede expresar en años de vida ajustados por calidad (QALY, quality-adjusted life years). Para determinar el número de QALY asociados con un resultado, se especifica el horizonte temporal para el estado del resultado. Con frecuencia, se trata de la esperanza de vida del paciente en un estado de resultado particular. El número de años de buen estado de salud que el sujeto considera como equivalente al tiempo especificado con ese resultado es el número correspondiente de QALY. Determinar la probabilidad de cada evento de azar Una vez que se forma la estructura del árbol de decisión, se puede determinar la probabilidad de cada evento de azar. En general, esto 61 se realiza mejor tomando una revisión sistemática de literatura publicada y revisada por pares. Sin embargo, este enfoque asume que las probabilidades derivadas de un periodo en el pasado reflejan con precisión las probabilidades en el futuro. Además, asume que las probabilidades derivadas de otros contextos se aplican a aquel en el que se está en cuestión. Sin embargo, todas estas probabilidades deben reflejar la práctica real. Por ejemplo, si el análisis de decisión se está utilizando para determinar la mejor estrategia para pacientes individuales específicos, las probabilidades deben ser las del lugar donde se brinda la atención. Por momentos, no toda información necesaria para el árbol de decisión está disponible. Esto ocurre a menudo durante el análisis de una práctica relativamente nueva. Si es posible, se pueden recopilar datos primarios o pueden analizarse datos secundarios. La opinión de los expertos puede ser utilizada en ausencia de datos pertinentes. En un nodo de azar dado, la suma de probabilidades es igual a uno. Decidir sobre una estrategia: promediar y replegar el árbol El objetivo del análisis de decisión es identificar la estrategia que conduce al resultado esperado más favorable. Para calcular el resultado esperado, se comienza por las medidas de resultado (por lo general, el extremo derecho). Cada grupo de ramas, que comienza con un nodo de azar único, se reduce a un único valor numérico multiplicando cada utilidad de resultado por la probabilidad asociada con ese resultado y agregando todos los valores. Este es el proceso de replegar el árbol de decisión (véase figura 3-10). Este proceso se repite hasta que haya un valor numérico único para cada estrategia en el nodo de decisión inicial. En este punto, el resultado esperado para cada estrategia ha sido calculado. La estrategia con el resultado más favorable es la estrategia preferida. Descuento de eventos futuros Se asigna un valor mayor a los eventos actuales que a los eventos futuros. Es mejor pagar $100 en 10 años, en lugar de pagar $100 ahora. Igualmente, si se tiene una enfermedad, es preferible tenerla en el futuro, que tenerla hoy. El valor de un evento futuro depende entonces de cuán lejos en el tiempo ocurra. El descuento se refiere al cálculo del valor actual de un resultado que ocurre en el futuro. La tasa de descuento es la tasa anual a la que se le descuentan los costos, que es generalmente la tasa de interés que el dinero aportaría si se hubiera invertido. Análisis de sensibilidad El análisis inicial, o análisis de caso base, utiliza las mejores estimaciones para cada parámetro del modelo. Sin embargo, estas estimaciones pueden estar fuera de la marca. El propósito del análisis de sensibilidad es determinar qué estimaciones tienen la mayor influencia en el modelo, es decir, evaluar la estabilidad o solidez de una conclusión sobre un rango de supuestos estructurales, juicios de valor y estimaciones de probabilidad. Se determina un rango plausible de valores para cada parámetro del modelo. Este proceso determina cuál de los parámetros conduce los resultados del modelo. Los parámetros se pueden probar de uno en uno (análisis de sensibilidad unidireccional), dos a la vez (análisis de sensibilidad bidireccional) o incluso más (análisis de sensibilidad multidireccional), aunque este último se vuelve más difícil de interpretar según se incrementa el número de parámetros probados. 62 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia Análisis de costo-efectividad usando análisis de decisión El análisis de costo-efectividad es el uso del análisis de decisión para comparar estrategias en términos de su costo por unidad de producto. El producto es un resultado, como años de vida, utilidad o casos de enfermedad prevenida. La proporción costo-efectividad se interpreta comparándola con proporciones para otras estrategias. Una relación costo-efectividad creciente indica la cantidad de dinero adicional que se debe gastar para una estrategia mejor, pero más costosa, que permita generar una unidad adicional de resultado. De importancia práctica, generalmente hay un límite en la cantidad de dinero que un responsable de la formulación de políticas está dispuesto a gastar para obtener un QALY; esto se denomina umbral de disposición a pagar. El análisis de costo-utilidad es un tipo específico de análisis de costo-efectividad que usa QALY (u otras medidas de utilidad) como punto final de efectividad. Por convención, los análisis de costo-utilidad a menudo se llaman análisis de costo-efectividad. Sin embargo, no todos los estudios de costo-efectividad usan la metodología de costo-utilidad. Debido a que usan QALY como punto final, los análisis de costo-utilidad generan información que se puede comparar a través de los estados de la enfermedad. Es importante señalar que, aunque son útiles para proporcionar una métrica común entre los resultados, se debe hacer un número de suposiciones estrictas, para comparar los análisis de costo-efectividad. Los principios para evaluar el análisis de decisión han sido desarrollados por el grupo de trabajo EBM y se muestran en la tabla 3-2. El análisis de decisión representativo relacionado con los trastornos endocrinos se muestra en la tabla 3-3. OTROS ASPECTOS DE LA EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA Los métodos de epidemiología clínica se han aplicado a la evaluación de riesgos, pronóstico, evaluación de estudios de diferentes diseños y muchos otros temas en medicina clínica. Los lectores deben consultar textos estándares. ENDOCRINOLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA La definición de EBM ha evolucionado con el tiempo. Una definición de 2005 afirma que la EBM requiere la integración de la mejor evidencia de investigación con la experiencia clínica y los valores y circunstancias únicos del paciente. La mejor evidencia de investigación se refiere a las investigaciones válidas y clínicamente relevantes, a menudo de las ciencias básicas de la medicina, pero especialmente de la investigación clínica centrada en el paciente. La experiencia clínica se refiere a la capacidad de utilizar las habilidades clínicas del médico y la experiencia pasada, para identificar rápidamente el estado de salud y el diagnóstico únicos de cada paciente, sus riesgos individuales y los beneficios de las potenciales intervenciones, así como sus circunstancias y expectativas personales. Los valores del paciente consisten en las preferencias, preocupaciones y expectativas únicas, que cada paciente aporta a un encuentro clínico, las cuales deben integrarse en las decisiones clínicas si van a servir al paciente. Las circunstancias del paciente se refieren a su estado clínico individual y al entorno de este tipo. TABLA 3-2 Guía del usuario para el análisis de decisión I. ¿Son válidos los resultados del estudio? ¿Se incluyeron todas las estrategias y resultados importantes? ¿Se utilizó un proceso explícito y sensato para identificar, seleccionar y combinar la evidencia en probabilidades? ¿Se obtuvieron las utilidades de una manera explícita y sensible de fuentes creíbles? ¿Se determinó el impacto potencial de cualquier incertidumbre en la evidencia? II. ¿Cuáles son los resultados? En el análisis de línea base, ¿una estrategia da como resultado una ganancia importante para los pacientes? Si no, ¿el resultado es como lanzar una moneda al aire? ¿Qué tan fuerte es la evidencia utilizada en el análisis? ¿Podría la incertidumbre en la evidencia cambiar el resultado? III. ¿Los resultados me ayudarán a cuidar a mis pacientes? ¿Las estimaciones de probabilidad se ajustan al cuadro clínico de mis pacientes? ¿Las utilidades reflejan cómo mis pacientes valorarían los resultados de la decisión? Datos de Richardson WS, Detsky AS para Evidence-Based Medicine Working Group; basado en Users’ Guides to Evidence-Based Medicine y reproducido con permiso de JAMA 1995 Apr 26; 273:1292-1295 y Richardson WS, Detsky AS. Users’ guides to the medical literature. VII. How to use a clinical decision analysis. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? Evidence Based Medicine Working Group. JAMA 1995 May 24-31;273(20):16101613. Los cinco pasos de EBM, como se definieron en 1997, se discuten más adelante. Libros de texto completos están dedicados a los principios de la EBM. En este capítulo, vamos a revisar brevemente estos cinco pasos y nos centraremos en cómo la EBM ve la evidencia y revisa algunas de las limitaciones. Paso uno: traducción del problema clínico a preguntas con respuesta Una de las habilidades fundamentales requeridas para practicar EBM es hacer preguntas clínicas bien construidas. Para beneficiar tanto a pacientes, como a médicos, tales preguntas deben ser directamente relevantes para los problemas de los pacientes y expresarse de manera que las respuestas sean pertinentes y precisas. En la práctica, las preguntas clínicas bien desarrolladas generalmente contienen cuatro elementos: paciente, intervención, comparación y resultado. El paciente se refiere a la persona a quien se aplicará la evidencia (p. ej., un paciente hipertenso con diabetes). (El enfoque basado en la evidencia también se puede aplicar a un grupo para informar la política). La intervención es la prueba de diagnóstico, o terapia, que se considera para aplicar a un paciente particular (o grupo) (p. ej., control estricto de la presión arterial). La comparación es aquella intervención con la cual se debe confrontar una nueva intervención que se está considerando (p. ej., un control menos estricto de la presión arterial). El resultado es el punto final de interés para el médico o paciente (p. ej., apoplejía, infarto de miocardio o muerte por diabetes). Las preguntas de fondo se relacionan con información general o hechos básicos sobre una enfermedad, y esta información generalmente se puede encontrar, de manera confiable, en libros de texto, ya sean impresos o publicados en línea. Sin embargo, preguntas clínicas más específicas sobre el paciente, especialmente aquellas que requieren la información más actualizada sobre diagnóstico, pronóstico o tratamiento, se han de- Endocrinología basada en la evidencia 63 TABLA 3-3 Análisis de decisiones representativas en endocrinología Estudio Problema clínico y estrategia Tiempo de horizonte Medidas de resultado Resultados Diabetes DCCT Insulina convencional versus terapia intensiva en aproximadamente 120 000 personas con IDDM en Estados Unidos que cumplen con los criterios de inclusión de DCCT Toda la vida Años sin complicaciones diabéticas. Costo por año de vida La terapia con insulina intensiva resulta en una ganancia de 920 000 y de vista, 691 000 y libre de ESRD, 678 000 y libre de amputación de extremidad inferior, y 611 000 y de vida a un costo de $4 mil millones. El costo por año de vida ganado es $28 661 Hoerger Detección de DM tipo 2 en todas las personas vs. detección sólo en pacientes con hipertensión Toda la vida Costo por QALY El cribado en personas con hipertensión es más rentable. La detección dirigida para personas de entre 55 y 75 años es más económica Gillies Diferentes estrategias para la detección y prevención de DM tipo 2 en adultos Toda la vida Costo por QALY Detección para DM tipo 2 y tolerancia a la glucosa alterada, con intervención adecuada para aquellos con problemas de tolerancia a la glucosa, en una población de riesgo superior al promedio de 45 años parece ser rentable Golan Para preservar la función renal en pacientes con DM tipo 2, estrategia de tratar a todos los pacientes con inhibidores de la ECA versus detección de microalbuminuria versus detección de proteinuria macroscópica Toda la vida Costo por QALY La detección de proteinuria macroscópica tiene el costo más alto y el más bajo beneficio. En comparación con la microalbuminuria, tratar a todos los pacientes con un inhibidor de la ECA fue beneficioso con un IC-ER de $7 500 por QALY ganado Gaede Intervención multifactorial convencional vs. intensificada en DM tipo 2 Toda la vida Costo por QALY Desde una perspectiva de atención médica en Dinamarca, la terapia intensiva fue más rentable que el tratamiento convencional. Suponiendo que las personas de ambos grupos fueron tratadas en un entorno de atención primaria, la terapia intensiva fue a la vez costo y salvavidas ACCORD Control glucémico intensivo vs. estándar en pacientes mayores con DM tipo 2 Toda la vida Sobrevivir a eventos adversos cardiovasculares El control glucémico intensivo no ayudó a pacientes mayores con DM tipo 2 que padecían la enfermedad más tiempo y tenían un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. De hecho, puede causar daño a estas personas Fried Para preservar la función renal en pacientes con DM tipo 2 por combinación del tratamiento de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina y un bloqueador del receptor de angiotensina II Toda la vida Progresión lenta de la enfermedad renal crónica La terapia de combinación se asoció con un mayor riesgo de efectos adversos sin beneficio claro Danese En adultos asintomáticos, detección para insuficiencia tiroidea leve cada 5 años, comenzando a los 35 años versus sin detección Toda la vida Costo por QALY La detección fue rentable con un costo por QALY ganado de $9 223 para mujeres y $22 595 para hombres Vidal-Trécan Cuatro estrategias para tratar adenoma tiroideo tóxico solitario en mujeres de 40 años de edad: A) Yodo radiactivo primario B) Cirugía primaria después del eutiroidismo logrado por ATD C) ATD seguidos de cirugía o D) ATD seguidos por yodo radiactivo C y D se usaron si la reacción a ATD fue intensa Toda la vida Costo por QALY La cirugía fue la estrategia más efectiva y menos costosa. El yodo radiactivo primario fue más efectivo, si la mortalidad quirúrgica excedió 0.6% Tiroides (continúa) 64 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia TABLA 3-3 Análisis de decisiones representativas en endocrinología (continuación) Tiempo de horizonte Medidas de resultado Evaluación de FNA por un citopatólogo con procesamiento en el sitio vs. procesamiento estándar en la Universidad del Centro Médico de Pennsylvania Corto término Costo Evitando muestras no diagnósticas, se puede lograr un ahorro de costos estimado de $404 525 por año con la revisión de FNA en sitio McCartney Análisis de diferentes nódulos tiroideos por los criterios de la guía de biopsia Corto término Utilidad (valores esperados) Como enfoque general para los nódulos tiroideos de 10 a 14 mm, FNA de rutina parece ser la menos deseable en comparación con la sola observación o la FNA de nódulos con los factores de riesgo de la ecografía Wang Análisis de costo-efectividad de vigilancia del cáncer papilar de tiroides después de una tiroidectomía total 3 años Costo de vigilancia para cada reaparición El costo para detectar cada recurrencia de cáncer papilar de tiroides en un paciente de bajo riesgo fue de 6 y 7 veces mayor que el costo para pacientes de riesgo intermedio y alto. Fue de $147 819, $22 434 y $20 680 por cáncer de bajo, intermedio y alto riesgo, respectivamente King Cuatro estrategias para manejar el microadenoma hipofisario incidental en un paciente asintomático: 1) Gestión expectante 2) Cribado de PRL 3) Detección de PRL, similar al factor de crecimiento de insulina I, y 4) Seguimiento de resonancia magnética Toda la vida Costo por QALY PRL puede ser la estrategia más rentable. Comparado con la administración expectante, el IC-ER para PRL fue de $1 428. El IC-ER para el panel de evaluación extendida fue de $69 495. El seguimiento de la resonancia magnética fue menos efectivo y más costoso Sawka Tres estrategias para evaluar el feocromocitoma en pacientes con hipertensión refractaria, síntomas sospechosos, masa suprarrenal o antecedentes de feocromocitoma: A) Metanefrinas fraccionadas de plasma con imágenes si es anormal B) Metanefrinas urinarias de 24 horas o catecolaminas con imágenes si es anormal C) Metanefrinas plasmáticas si están modestamente elevados, estudios de orina para decidir sobre imágenes Corto término Costo por feocromocitoma detectado La estrategia C es menos costosa y tiene una sensibilidad razonable en pacientes con probabilidad preprueba moderada para feocromocitoma Col Para el alivio de los síntomas de la menopausia en mujeres sanas, blancas de 50 años de edad con útero intacto, uso de hormonoterapia versus ninguna terapia hormonal 2 años Supervivencia QALE La terapia hormonal se asocia con una menor supervivencia, pero aumenta en QALE. Los beneficios dependen de la intensidad de los síntomas de la menopausia y riesgo de CVD Smith Para hombres de 60 años con disfunción eréctil, sildenafil versus ninguna farmacoterapia Toda la vida Costo por QALY ganado Desde la perspectiva de la sociedad, el costo por QALY ganado con sildenafil es menos de $50 000, si la morbilidad relacionada con el tratamiento es menor de 0.55% por año, la tasa de éxito del tratamiento es más de 40.2% o el costo de sildenafil es menos de $244 por mes Estudio Problema clínico y estrategia Nasuti Resultados Otros Endocrinología basada en la evidencia 65 TABLA 3-3 Análisis de decisiones representativas en endocrinología (continuación) Estudio Problema clínico y estrategia Ollendorf Comparando eficacia y valor de varias opciones de tratamiento para obesidad. Comparando cuatro tipos de cirugía bariátrica (derivación biliopancreática, banda gástrica ajustable por laparoscopia, bypass gástrico con Y en Roux, gastrectomía en manga vertical con gestión de pérdida de peso convencional Tiempo de horizonte Medidas de resultado 10 años Costo por QALY ganado Resultados Entre los pacientes con BMI de 30.0 a 34.9, la relación costo-efectividad de la cirugía bariátrica en comparación con la gestión de pérdida de peso convencional fue de $40 000 a $60 000 por QALY DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), prueba de control de diabetes y complicaciones; IDDM (insulin-dependent diabetes mellitus), diabetes mellitus insulinodependiente; ESRD (end-stage renal disease), enfermedad renal en etapa terminal; DM, diabetes mellitus; QALY, años de vida ajustados a la calidad; IC-ER (incremental cost-effectiveness ratio), relación de costo-efectividad incremental; ACE (angiotensin-converting enzyme), enzima convertidora de angiotensina; CVD (cardiovascular disease), enfermedad cardiovascular; ATD (antithyroid drugs), fármacos antitiroideos; FNA (fine-needle aspiration), aspiración con aguja fina; PRL (prolactin), prolactina; MRI (magnetic resonance imaging), imagen de resonancia magnética; QALE (quality-adjusted life expectancy), esperanza de vida ajustada a la calidad. • DCCT. Lifetime benefits and costs of intensive therapy as practiced in the diabetes control and complications trial The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. JAMA 1996;276(17):1409-1415. • Hoerger TJ, Harris R, Hicks KA, Donahue K, Sorensen S, Engelgau M. Screening for type 2 diabetes mellitus: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 2004;140(9):689-699. • Gillies CL, Lambert PC, Abrams KR, et al. Different strategies for screening and prevention of type 2 diabetes in adults: cost effectiveness analysis. BMJ 2008;336:1180-1185. • Golan L, Birkmeyer JD, Welch HG. The cost-effectiveness of treating all patients with type 2 diabetes with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann Intern Med 1999;131(9):660-667. • Gaede P, Valentine WJ, Palmer AJ, et al. Cost-effectiveness of intensified versus conventional multifactorial intervention in type 2 diabetes. Diabetes Care 2008;31(8):1510-1515. • The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. 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Effectivenss and value of treatment options for obesity – a report for the California Technology Assessment Forum. JAMA Int Med 2106; 176:247-248. nominado preguntas en primer plano y requieren un enfoque diferente para encontrar evidencia relevante. Paso dos: encontrar la mejor evidencia El hallazgo de la mejor evidencia de investigación de la literatura médica es una característica fundamental del enfoque de la EBM y es un proceso iterativo que involucra informática médica. Dada la enorme amplitud y profundidad de la literatura médica, con más de dos millones de artículos publicados cada año en aproximadamente 20 000 revistas biomédicas (cada año se establecen más), se deben usar estrategias eficientes para aprovechar los mejores artículos originales de las revistas, revisiones y sinopsis de estudios primarios, así como las guías de práctica, junto con libros de texto, tanto tradicionales como innovadores. Entre las fuentes de infor- mación útiles se encuentra PubMed, que permite sofisticadas estrategias de búsqueda mediante la base de datos MEDLINE. Una variedad de herramientas ha sido desarrollada para facilitar este proceso. Sin embargo, ésta excede el alcance del presente capítulo, y los lectores deberán consultar las referencias sobre el tema. Algunas revistas están específicamente dedicadas a artículos evaluados críticamente (p. ej., ACP Journal Club, BMJ Medicina basada en la evidencia). Sin embargo, es importante recordar que la presencia de la etiqueta basada en la evidencia no asegura que la información cumple con los más altos estándares. Las revisiones sistemáticas son otra fuente útil de evidencia. Además de las revistas profesionales, tales revisiones están disponibles tanto en las agencias gubernamentales (p. ej., Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Sanitaria [Agency for Healthcare Research and Quality]), como en agencias no gubernamentales (p. ej., la Colaboración Co- 66 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia chrane [Cochrane Collaboration]). Se han desarrollado estándares para reportar revisiones sistemáticas: artículos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA). Entre los temas abordados específicamente, se encuentra el sesgo de publicación y sus posibles efectos en los resultados. El sesgo de publicación refleja, entre otras cosas, la tendencia a no publicar estudios con resultados negativos. Paso tres: evaluar la evidencia por su validez y utilidad La evaluación crítica es el proceso de examinar sistemáticamente la evidencia de la investigación para evaluar su validez, resultados y relevancia, antes de usarla para informar una decisión. Hay tres preguntas básicas que deben hacerse al evaluar cualquier tipo de investigación: 1) ¿es válida?, 2) ¿es importante? y 3) ¿es aplicable a mi paciente? Esto involucra la valoración de los métodos del estudio para evaluar la validez de las conclusiones. Una vez que se satisfacen los criterios para la validez interna, entonces se puede evaluar la importancia del hallazgo. Es crítico que la significación estadística no se equipare con la significación clínica. Suponiendo que el hallazgo es importante, es necesario considerar la relevancia del estudio para el paciente (es decir, la validez externa del estudio). Se ha desarrollado una serie de guías para ayudar al clínico a evaluar críticamente diferentes tipos de estudios. Un ejemplo se muestra en la tabla 3-4. Detrás de este proceso de evaluación, está el modelo EBM de la jerarquía de evidencia. A. Jerarquías de evidencia Cualquier observación empírica sobre la relación aparente entre los eventos constituye una evidencia. Esto incluye la observación cuidadosa de un clínico experimentado, las observaciones derivadas de experimentos fisiológicos y los resultados de grandes pruebas clínicas aleatorias. Las salvaguardas metodológicas para protegerse contra un error sistemático (sesgos) son inherentes a un diseño experimental. En este sentido, los experimentos difieren de la observación clínica. Diferentes diseños de estudio se prestan a diferentes salvaguardas y éstas varían en su eficacia, tanto en la teoría como en la práctica. El enfoque EBM usa una jerarquía de diseños de estudio basada en sus salvaguardas inherentes. En la tabla 3-5 se muestra una. En esta jerarquía, los ensayos controlados aleatorios (RCT) reciben el peso más alto, seguido de estudios cuasi-experimentales (es decir, no-RCT), seguido de otros diseños de estudio y, finalmente, opiniones de autoridades y observaciones clínicas no sistemáticas. La evidencia de la parte superior de la jerarquía debería tener un mayor impacto en la toma de decisiones clínicas, que las observaciones de los niveles inferiores. Existe desacuerdo sobre lo que debería ser la jerarquía. Algunos tienen un ensayo aleatorio N de 1 (el equivalente de un RCT con un sujeto) en la parte superior de la jerarquía, mientras que otros colocan metaanálisis de ensayos aleatorios en la parte superior. Sin embargo, el término evidencia no es sinónimo de RCT (o cualquier estudio diseñado para ocupar el nivel preferido de la jerarquía). Más bien, es preferido para usar esa suerte de evidencia cuando está disponible. La evidencia procedente de otras fuentes es aún evidencia y debe ser más que suficiente. Por ejemplo, la introducción de la terapia del reemplazo de tiroides por hipotiroidismo o la insulinoterapia para diabetes tipo 1 no debe estar nunca sujeta a RCT. Si bien reconoce el papel central de la evaluación de la calidad de la evidencia en la toma de decisiones, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos (USPSTF) ha desarrollado TABLA 3-4 Guías de los usuarios para un artículo sobre terapia I. ¿Son válidos los resultados del estudio? Guías primarias ¿La asignación de pacientes a los tratamientos fue aleatoria? ¿ Todos los pacientes que ingresaron al ensayo fueron debidamente tomados en cuenta para y atribuidos a su conclusión? ¿El seguimiento fue completo? ¿Se analizaron los pacientes en los grupos a los que se asignaron al azar? Guías secundarias Los pacientes, los trabajadores de la salud y el personal del estudio ¿estaban “ciegos” ante el tratamiento? ¿Los grupos eran similares al comienzo de la prueba? Aparte de la intervención experimental ¿fueron los grupos tratados por igual? II. ¿Cuáles fueron los resultados? ¿Qué tan grande fue el efecto del tratamiento? ¿Qué tan precisa fue la estimación del efecto del tratamiento? III. ¿Los resultados me ayudarán a cuidar a mis pacientes? ¿Pueden los resultados aplicarse al cuidado de mi paciente? ¿Se consideraron todos los resultados clínicamente importantes? ¿Los posibles beneficios del tratamiento valen los daños potenciales y costos? Datos de Guyot GH, Sachet D, Cook DJ para Evidence Base Medicine Corning Group. Basado en the Uses’ Guides to Evidence-Based Medicine y reproducidos con permiso de JAMA 1993;270:2598-2601 y Richardson WS, Detsky AS. Users’ guides to the medical literature. VII. How to use a clinical decision analysis. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? Evidence Based Medicine Working Group. JAMA 1995 May 24-31;273(20):16101613. un enfoque diferente para abordar algunas de las deficiencias del enfoque EBM. El USPSTF adoptó tres cambios principales en el proceso. Primero, se agregó una calificación de validez interna al criterio de estudio, para juzgar estudios individuales. Una cohorte bien diseñada o un estudio de casos y controles podría ser más convincente que un RCT mal conducido o realizado inadecuadamente. En segundo lugar, la evidencia se evaluó explícitamente en tres diferentes niveles: nivel del estudio individual, tanto en términos de validez interna como externa; el cuerpo de evidencia que apoya un vínculo dado en el marco analítico y, debido al enfoque del USPSTF, el nivel de evidencia para el servicio de prevención completo. En tercer lugar, la magnitud del efecto se separó de la evaluación de la calidad. Tanto el beneficio como el daño se consi- TABLA 3-5 Una jerarquía de evidencia 1. Evidencia obtenida de al menos un ensayo controlado aleatorio apropiadamente designado 2a. Evidencia obtenida de ensayos controlados bien diseñados sin aleatorización 2b. Evidencia obtenida de estudios analíticos bien diseñados de cohorte o casos y controles, preferiblemente de más de un centro o grupo de investigación 2c. Evidencia de comparaciones entre tiempos o lugares con o sin la intervención. Resultados dramáticos en experimentos no controlados podrían ser incluidos en esta sección 3. Opiniones de autoridades respetadas, basadas en la experiencia clínica, estudios descriptivos o informes sobre comités de expertos Endocrinología basada en la evidencia 67 TABLA 3-6 El sistema de clasificación del USPSTF para recomendaciones que reflejan la fuerza de la evidencia y la magnitud del beneficio neto (beneficios menos daños) Grado Definición Sugerencias para la práctica A El USPSTF recomienda el servicio. Hay una gran certeza de que el beneficio neto es sustancial Ofrezca o brinde este servicio B El USPSTF recomienda el servicio. Hay una gran certeza de que el beneficio neto es moderado o hay una certeza moderada de que el beneficio neto es de moderado a sustancial Ofrezca o brinde este servicio C El USPSTF recomienda ofrecer o proporcionar selectivamente este servicio a pacientes individuales sobre la base del juicio profesional y las preferencias del paciente. Hay al menos certeza moderada de que el beneficio neto es pequeño Ofrezca o brinde este servicio a pacientes seleccionados según circunstancias individuales D El USPSTF recomienda en contra del servicio. Ahí está la moderada o alta certeza de que el servicio no tiene beneficio neto o que los daños superan los beneficios Desalentar el uso de este servicio Declaración I El USPSTF concluye que la evidencia actual es insuficiente para evaluar el equilibrio de beneficios y daños del servicio. La evidencia es deficiente, de mala calidad o conflictiva y el balance de beneficios y daños no puede ser determinado Lea la sección de consideraciones clínicas de la Declaración de Recomendación de USPSTF. Si se ofrece el servicio, los pacientes deben entender la incertidumbre sobre el balance de beneficios y daños Niveles de certeza sobre el beneficio neto Nivel de certeza* Descripción Alta La evidencia disponible generalmente incluye resultados consistentes de estudios bien diseñados y bien realizados en población representativa de cuidados primarios. Estos estudios evalúan los efectos del servicio preventivo en los resultados de salud. Esta conclusión es, por tanto, poco probable que se vea muy afectada por los resultados de futuros estudios Moderada La evidencia disponible es suficiente para determinar los efectos del servicio preventivo en los resultados de salud, pero la confianza en la estimación está limitada por factores tales como: • El número, tamaño o calidad de los estudios individuales • Inconsistencia de los hallazgos en los estudios individuales • Generalización limitada de los hallazgos a la práctica de atención primaria de rutina • Falta de coherencia en la cadena de evidencia A medida que haya más información disponible, la magnitud o dirección del efecto observado podría cambiar y este cambio puede ser lo suficientemente grande como para alterar la conclusión Baja La evidencia disponible es insuficiente para evaluar los efectos en los resultados de salud. La evidencia es insuficiente debido a: • La cantidad o el tamaño limitados de los estudios • Fallas importantes en el diseño o los métodos del estudio • Inconsistencia de los hallazgos en los estudios individuales • Brechas en la cadena de evidencia • Hallazgos no generalizables para la práctica de atención primaria de rutina • Falta de información sobre los resultados de salud importantes Más información puede permitir la estimación de los efectos en los resultados de salud * El USPSTF define la certeza como “la probabilidad de que la evaluación de USPSTF del beneficio neto de un servicio preventivo sea correcta”. El beneficio neto se define como beneficio menos daño del servicio preventivo implementado en una población general de atención primaria. El USPSTF asigna un nivel de certeza basado en la naturaleza de la evidencia general disponible para evaluar el beneficio neto de un servicio preventivo. Reproducida con permiso de las calificaciones del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos. La fuerza de las recomendaciones y la calidad de la evidencia. http://www.uspreventiveservicestask force.org/Page/Name/grade-definitions deran evaluando la magnitud del (los) efecto(s). En general, el USPSTF califica la calidad de la evidencia en conjunto para un servicio en tres escalas de puntuación (bueno, regular, malo) y califica sus recomendaciones de acuerdo con una de las cinco clasificaciones (A, B, C, D, I) que reflejan la fuerza de la evidencia y la magnitud del beneficio neto (beneficios menos daños) (tabla 3-6). Este enfoque de evaluar tanto la calidad de la evidencia, como la fuerza de las recomendaciones, se ha ampliado para incluir guías de práctica: sistema de clasificación de recomendaciones, valoración, desarrollo y evaluación (GRADE, grading of recommendations, assessment, development, and evaluation). Aunque la discusión de las guías de práctica está más allá del alcance de este capítulo, es importante reconocer que varían ampliamente en calidad, fuerza de la evidencia y sesgo. Antes de que un practicante tome una decisión sobre la base de una guía de práctica, la base de esa guía debe ser clara. B. Otros asuntos relacionados con la evidencia A pesar de estas mejorías, hay otros cuatro problemas importantes relacio- 68 CAPÍTULO 3 Endocrinología y epidemiología clínica basadas en la evidencia nados con evidencia. En primer lugar, es importante reconocer que prácticamente todo esto de la evidencia es esencialmente de naturaleza cuantitativa. Por tanto, la definición de EBM es relativamente estrecha y excluye información importante para los médicos; muchos factores cualitativos están involucrados en la toma de decisiones clínicas que conciernen a pacientes individuales. Segundo, hay problemas en la evidencia en términos de calidad y alcance de los datos (p. ej., los datos blandos que los médicos usan habitualmente); el alcance de los temas (pacientes promedio, zonas de práctica grises, falta de RCT); las fuentes de autoridad, que por muy explícitas que sean, requieren juicio, y posibles abusos (p. ej., los hallazgos clave podrían ignorarse). En tercer lugar, está la aplicación de resultados en poblaciones (es decir, resultados promedio) a individuos. En cuarto lugar, está la naturaleza dinámica de la evidencia. La evidencia para apoyar la práctica de la medicina siempre está evolucionando con la investigación en curso en el campo de la medicina y, en ese sentido, la evidencia sería dinámica. Siempre que haya un cambio en la evidencia con respecto a una intervención, la mejor práctica de la medicina debería incorporar esa evidencia a la forma en que se lleva a cabo la intervención clínica. A veces, nuevas pruebas pueden refutar evidencia previa, lo que requiere una reversión en la práctica. En este caso, el proveedor de servicios de salud necesitaría “desadoptar o desimplementar” una práctica médica llevada a cabo previamente. Un buen ejemplo es que el estudio de Acción para controlar el riesgo cardiovascular en la diabetes (ACCORD, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) no logró demostrar un beneficio claro en la supervivencia de pacientes mayores con diabetes tipo 2, que fueron tratados para lograr un control intensivo de la glucosa en sangre. Después de los resultados de este estudio, tanto los proveedores de atención médica como los pacientes tienen que restablecer el objetivo de control de glucosa en sangre a un rango superior o control menos intensivo de la glucosa en sangre en esta población de pacientes. Pasos cuatro y cinco: aplicar los resultados en la práctica y evaluar el desempeño El conocimiento de la mejor evidencia disponible de tratamiento no es suficiente para recomendar un curso de acción particular. Detrás de este problema está la heterogeneidad de los efectos del tratamiento. La heterogeneidad del efecto del tratamiento es el término dado al fenómeno en el cual un mismo tratamiento produce diferentes resultados en distintos pacientes. Para que el efecto promedio observado en un ensayo clínico ocurra con certeza en un paciente, todos los individuos en el ensayo deben haber tenido ese promedio de respuesta. Sin embargo, la respuesta promedio también puede reflejar una gran respuesta en algunos, y pocas o ninguna respuesta, o incluso daño, en otros. Parte de la toma de decisiones clínicas implica abordar este fenómeno para que se individualice la terapia de la manera más efectiva. Para hacerlo, se deben tener en cuenta cuatro factores principales sobre el paciente: 1) probabilidad inicial de incurrir en un evento adverso relacionado con la enfermedad (riesgo sin tratamiento o susceptibilidad/ pronóstico), 2) capacidad de respuesta para el tratamiento, 3) vulnerabilidad a los efectos secundarios adversos del tratamiento y 4) utilidades para diferentes resultados. Cuando faltan buenos datos sobre el nivel de riesgo individual de un paciente, capacidad de respuesta y vulnerabilidad, el efecto promedio del tratamiento, como se reporta en buenos ensayos clínicos, proporciona la guía más razonable para la toma de decisiones. Sin embargo, resulta de mucha importancia que los médicos evalúen los resultados en sus propios pacientes para que el curso pueda ser modificado cuando sea necesario. Desarrollos que pueden afectar el enfoque EBM Dos nuevos conceptos están comenzando a tener un impacto en EBM: “Big Data” y “Medicina personalizada”. La capacidad de almacenamiento global de datos ha aumentado mucho y continúa haciéndolo. Ahora hay conjuntos de datos tan grandes, que los enfoques habituales no funcionan muy bien. El análisis predictivo, un campo emergente, puede identificar nuevas correlaciones para detectar tendencias en una amplia variedad de campos, incluida la medicina. En contraste con el enfoque de EBM, que subraya el control explícito de los sesgos en la recopilación y el análisis de datos, el enfoque “Big data” generalmente involucra la máxima “más datos son mejores datos”. Sin embargo, este enfoque puede complementar métodos típicos de EBM. Otra novedad es la de la medicina personalizada, también conocida como “medicina de precisión”, en la cual la información genética del paciente (a veces se llega a través de un gran enfoque de datos) se usa para informar el tratamiento específico del paciente. Esta información específica del paciente puede complementar la evidencia de la jerarquía EBM, que enfatiza lo que funciona como promedio. Sin embargo, es poco probable que cambien algunas cosas. Practicar y perfeccionar el arte de la medicina exige reconocer que la incertidumbre impregna todas las decisiones clínicas. La forma en que los médicos toman decisiones, ya sean diagnósticas o terapéuticas, combinando el arte y la ciencia, es un asunto complicado repleto de incógnitas. Existe una variedad de modos de resolución de problemas clínicos, que van desde tomar automáticamente el médico una decisión sin considerar de manera consciente alternativas o, incluso, características específicas del problema, hasta tomar de manera racional una decisión utilizando estrategias simplificadas que tienen en cuenta probabilidades y valores de los resultados para el análisis formal de decisiones. Las posibles deficiencias de las decisiones automáticas (no decisiones, se podría decir) son obvias. Los análisis formales de decisiones, incluso si son aceptados como estándares de oro (que no lo son), están más allá del uso práctico para la gran mayoría de los médicos, por lo que nos quedan procesos simplificados para combinar probabilidades y valores. Sin embargo, incluso haciendo un esfuerzo por reducir la incertidumbre y presentando el mejor curso de acción para el paciente, es fundamental reconocer que la incertidumbre siempre estará presente. Sólo podemos estar más seguros sobre la probabilidad del resultado, con la utilización de un enfoque cuantitativo. No podemos garantizar el resultado deseado. REFERENCIAS Generales Greenberg RS, Daniels SR, Flanders WD, et al. Medical Epidemiology. New York, NY: McGraw-Hill Medical; 2005. Grobbee DE, Hoes AW. Clinical Epidemiology: Principles, Methods, and Applications for Clinical Research. London: Jones & Bartlett Publishing; 2009. Guyatt G, Rennie D, Meade M, Cook D. 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Blake Tyrrell, MD 4 ACTH (Adrenocorticotropic hormone [corticotropin]), Hormona adrenocorticotrópica (corticotropina) ICMA (Immunochemiluminescent assay), Ensayo de inmunoquimioluminiscencia ADH (Antidiuretic hormone [vasopressin]), Hormona antidiurética (vasopresina) IGF (Insulin-like growth factor), Factor de crecimiento insulínico CLIP (Corticotropin-like intermediate lobe peptide), Péptido de lóbulo intermedio tipo corticotropina IRMA (Immunoradiometric assay), Ensayo inmunorradiométrico KAL1 (Kallmann syndrome 1), Síndrome de Kallmann 1 CRH (Corticotropin-releasing hormone), Hormona liberadora de corticotropina LH (Luteinizing hormone), Hormona luteinizante CRHBP (Corticotropin-releasing hormone-binding protein), Proteína ligada a la hormona liberadora de corticotropina β-LPH (β-Lipotropin), β-Lipotropina MEN (Multiple endocrine neoplasia), Neoplasia múltiple endocrina FGF8 (Fibroblast growth factor 8), Factor de crecimiento del fibroblasto 8 Met-Enk (Methionine-enkephalin), Metionina-encefalina MSH FGFR1 (Fibroblast growth factor receptor 1), Receptor 1 del factor de crecimiento del fibroblasto (Melanocyte-stimulating hormone), Hormona estimulante de melanocitos PIH FSH (Follicle-stimulating hormone), Hormona folículo-estimulante (Prolactin-inhibiting hormone [dopamine]), Hormona inhibidora de la prolactina (dopamina) Pit-1 (Pituitary-specific positive transcription factor 1), Factor 1 de transcripción positiva específica de la hipófisis POMC (Pro-opiomelanocortin), Proopiomelanocortina PROK2 (Prokineticin 2), Prokineticina 2 GABA (Gamma-aminobutyric acid), Ácido gammaaminobutírico GH (Growth hormone [somatotropin]), Hormona del crecimiento (somatotropina) GHBP (Growth hormone-binding protein), Proteína enlazada a la hormona del crecimiento PROKR2 (Prokineticin receptor 2), Prokineticina receptor 2 GHIH (Growth hormone-inhibiting hormone [somatostatin]), Hormona de inhibición de la hormona del crecimiento (somatostatina) Prop-1 (Prophet of Pit-1), Profeta de pit-1 PRL (Prolactin), Prolactina PTTG (Pituitary tumor transforming gene), Gen transformador del tumor de glándula hipófisis SHBG (Sex hormone-binding globulin), Globulina fijadora de las hormonas sexuales SIADH (Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone), Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética TRH (Thyrotropin-releasing hormone), Hormona liberadora de tirotropina TSH (Thyroid-stimulating hormone [thyrotropin]), Hormona estimuladora de la tiroides (tirotropina) VIP (Vasoactive intestinal peptide), Péptido intestinal vasoactivo GHRH (Growth hormone-releasing hormone), Hormona liberadora de la hormona del crecimiento GHS-R (Growth hormone secretagogue receptor), Receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento GnRH (Gonadotropin-releasing hormone), Hormona liberadora de gonadotropina hCG (Human chorionic gonadotropin), Gonadotropina coriónica humana hMG (Human menopausal gonadotropin), Gonadotropina menopáusica humana hPL (Human placental lactogen), Lactógeno placentario humano 72 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis TABLA 4-1 Mensajeros neuroendocrinos: sustancias que funcionan como neurotransmisores, hormonas neurales y hormonas clásicas Neurotransmisor (presente en terminaciones nerviosas) Hormona secretada por neuronas Hormona secretada por células endocrinas Dopamina + + + Norepinefrina + + + Epinefrina + Somatostatina + + + Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) + + + Hormona liberadora de tirotropina (TRH) + + Oxitocina + + + Vasopresina + + + Péptido intestinal vasoactivo + + Colecistoquinina (CCK) + + Glucagón + + Encefalinas + + Derivados de proopiomelanocortinas + + Otras hormonas de la hipófisis anterior + + ciertos rasgos característicos: la secreción de mensajeros químicos (neurotransmisores u hormonas) y la actividad eléctrica. Un solo mensajero-péptido químico o amina puede ser secretado por las neuronas como neurotransmisor u hormona neural y por las células endocrinas como una hormona clásica. En la tabla 4-1 se muestran ejemplos de estos mensajeros químicos multifuncionales. La comunicación de célula a célula puede ocurrir por cuatro mecanismos: 1) comunicación autocrina a través de mensajeros que se difunden en el líquido intersticial y actúan sobre las células que los segregan, 2) comunicación neural a través de uniones sinápticas, 3) comunicación paracrina a través de mensajeros que se difunden en el líquido intersticial y van a las células-objetivo adyacentes (sin entrar en el torrente sanguíneo) y 4) comunicación endocrina a través de las hormonas circulantes (figura 4-1). Los dos mecanismos principales de regulación neuronal de la función endocrina son la inervación directa y la neuro-secreción (secreción neuronal El hipotálamo y la glándula hipófisis forman una unidad que ejerce control sobre la función de varias glándulas endocrinas (tiroides, adrenales y gónadas), así como una amplia gama de actividades fisiológicas. Esta unidad es altamente conservada a través de especies vertebradas y constituye un paradigma de las interacciones neuroendocrino-cerebro-endocrinas. Las acciones e interacciones de los sistemas endocrino y nervioso, por las que el sistema nervioso regula el sistema endocrino y la actividad endocrina modula la actividad del sistema nervioso central, constituyen los principales mecanismos reguladores de prácticamente todas las actividades fisiológicas. Estas interacciones neuroendocrinas también son importantes en la patogénesis. Este capítulo revisa las funciones normales de la glándula hipófisis, los mecanismos de control neuroendocrinos del hipotálamo y los trastornos de esos mecanismos. Las células nerviosas y las células endocrinas, que se encuentran implicadas en la comunicación de célula a célula, comparten Uniones intercelulares comunicantes + Sináptica Paracrina Endocrina Transmisión de mensajes Directamente de una célula a otra A través de la hendidura sináptica Mediante difusión en el líquido intersticial Por medio de líquidos corporales circulantes Local o general Local Local Localmente difusa General Ubicación anatómica y receptores Receptores Receptores La especificidad depende de FIGURA 4-1 Ubicación anatómica Comunicación intercelular por mediadores químicos. Hipotálamo y glándula hipófisis 73 Núcleo hipotalámico posterior Área hipotalámica dorsal Núcleo dorsomedial Núcleo paraventricular Núcleo ventromedial Área hipotalámica anterior Núcleo premamilar Área preóptica Núcleo mamilar medial Núcleo supraóptico Núcleo mamilar lateral Núcleo supraquiasmático Núcleo arqueado Cuerpo mamilar Quiasma óptico Eminencia media Arteria hipofisaria superior Vaso porta hipofisario Lóbulo anterior Glándula hipófisis Lóbulo posterior FIGURA 4-2 Hipotálamo humano con una representación esquemática sobrepuesta de los vasos portales hipofisiales (reproducido con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. New York: McGraw-Hill Education; 1993). de las hormonas). La médula suprarrenal, riñón, glándula paratiroides e islotes pancreáticos son tejidos endocrinos que reciben inervación autónoma directa (véanse los capítulos 9, 10 y 11). Un ejemplo de regulación de la neurosecreción es la secreción hormonal de ciertos núcleos hipotalámicos en los vasos hipofisarios portales, que regulan las células secretoras de hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis. Otro ejemplo de regulación neurosecretoria es el lóbulo posterior de la glándula hipófisis, que está formado por las terminaciones de neuronas cuyos cuerpos celulares residen en núcleos hipotalámicos. Estas neuronas secretan vasopresina y oxitocina en la circulación general. Anatomía y embriogénesis Las relaciones anatómicas entre la hipófisis y los núcleos principales del hipotálamo se muestran en la figura 4-2. El lóbulo posterior de la hipófisis (neurohipófisis) es de origen neural, surgiendo embriológicamente como una evaginación del hipotálamo ventral y el tercer ventrículo. La neurohipófisis consiste en los axones y terminaciones nerviosas de las neuronas cuyos cuerpos celulares residen en los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo y tejidos de soporte. Este sistema nervioso hipotalámico-neurohipofisario contiene aproximadamente 100 000 fibras nerviosas. Las inflamaciones repetidas a lo largo de las fibras nerviosas que van desde 1 a 50 μm de grosor constituyen las terminales nerviosas. El primordio de la parte anterior de la hipófisis del feto humano se reconoce inicialmente entre las cuatro y cinco semanas de gestación, y la rápida diferenciación citológica lleva a una unidad hipotalámico-hipófisis madura a las 20 semanas. La hipófisis anterior (adenohipófisis) se origina en la bolsa de Rathke, una evaginación ectodérmica de la orofaringe, y migra para unirse a la neurohipófisis. La porción de la bolsa de Rathke en contacto con la neurohipófisis se desarrolla menos extensivamente y forma el lóbulo intermedio. Este lóbulo permanece intacto en algunas especies, pero en los seres humanos sus células se entremezclan con las del lóbulo anterior y desarrollan la capacidad de sintetizar y secretar a la proopiomelanocortina (POMC) y a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los restos de la bolsa de Rathke pueden persistir en el límite de la neurohipófisis, resultando en pequeños quistes coloidales. Además, las células pueden persistir en la porción inferior de la bolsa de Rathke por debajo del hueso esfenoides, la hipófisis faríngea. Estas células tienen el potencial de 74 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis Tercer ventrículo Eminencia media Arteria carótida interna Quiasma óptico Diafragma de la silla turca Tallo hipofisario Apófisis clinoide anterior Apófisis clinoide posterior Venas portales largas Duramadre Lóbulo posterior (neurohipófisis) Lóbulo anterior (adenohipófisis) Seno esfenoidal FIGURA 4-3 Relaciones anatómicas y suministro de sangre de la glándula hipófisis (reproducida con permiso de Felig P, Baxter JD, Frohman LA. Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. New York: McGraw-Hill Education; 1995). segregar hormonas y se ha reportado que sufren un cambio adenomatoso. La glándula hipófisis se encuentra en la base del cráneo en una porción del hueso esfenoides llamado silla turca. La parte anterior, el tuberculum sellae, está flanqueada por proyecciones posteriores de las alas esfenoides, los procesos clinoides anteriores. El dorsum sellae forma la pared posterior y sus esquinas superiores se proyectan en los procesos clinoides posteriores. La glándula está rodeada de duramadre, y el techo está formado por una reflexión de la duramadre unido a los procesos clinoides, el diafragma selar. La membrana aracnoidea y, por tanto, el líquido cefalorraquídeo, no pueden entrar en la silla turca por el diafragma selar. El tallo hipofisario y sus vasos sanguíneos pasan a través de una abertura en este diafragma. Las paredes laterales de la glándula se encuentran en aposición directa a los senos cavernosos y separadas de ellos por membranas durales. El quiasma óptico se encuentra entre 5 y 10 mm por encima del diafragma selar y anterior al tallo (figura 4-3). El tamaño de la glándula hipófisis, de la cual el lóbulo anterior constituye dos tercios, varía considerablemente. Mide aproximadamente 15 × 10 × 6 mm y pesa entre 500 y 900 mg; puede duplicar su tamaño durante el embarazo. La silla turca tiende a ajustarse a la forma y tamaño de la glándula, por lo que su contorno es muy variable. Suministro de sangre La hipófisis anterior posee el más vascularizado de todos los tejidos mamíferos, recibiendo 0.8 mL/g/min de una circulación portal que conecta la eminencia mediana del hipotálamo y la hipófisis anterior. La sangre arterial se suministra desde las arterias carótidas internas a través de las arterias hipofisarias superior, media e inferior. Las arterias hipofisarias superiores forman una red capilar en la mediana de la eminencia del hipotálamo que se recombina en las venas de portal largo que drenan a través del tallo hipofisario hasta el lóbulo anterior, donde se descomponen en otra red capilar y se reforman en canales venosos (véanse figuras 4-2 y 4-3). El tallo hipofisario y la hipófisis posterior se suministran, directamente, desde las ramificaciones de las arterias hipofisarias media e inferior. El drenaje venoso de la hipófisis, la vía a través de la cual las hormonas hipófisis anteriores llegan a la circulación sistémica, es variable, pero los canales venosos, de manera eventual, drenan a través del seno cavernoso y, posteriormente, hacia los senos petrosales superiores e inferiores hasta el bulbo y la vena yugular (figura 4-4). Los axones de la neurohipófisis terminan en los capilares que drenan a la circulación general a través de las venas del lóbulo posterior y los senos cavernosos. El sistema portal hipofisiológico de los capilares permite el control de la función hipófisis anterior mediante las hormonas hipofisiotrópicas hipotalámicas secretadas en los vasos portales hipofisarios. Esto proporciona una conexión corta y directa con la hipófisis anterior desde el hipotálamo ventral y la mediana de la eminencia (figura 4-5). También puede haber un flujo sanguíneo retrógrado entre la hipófisis y el hipotálamo, proporcionando un posible medio de retroalimentación directa entre las hormonas hipófisis y sus centros de control neuroendocrinos. Hipotálamo y glándula hipófisis 75 Seno sagital superior Seno transverso Seno cavernoso Seno occipital Seno sigmoide Hipófisis Seno petroso superior Seno petroso inferior Yugular interna FIGURA 4-4 Drenaje venoso de la glándula hipófisis, la ruta por la cual las hormonas adenohipofisiales alcanzan la circulación sis- témica. Desarrollo y características histológicas de la hipófisis SO y PV ARC MB OC AL PL Hormonas de la parte posterior de la hipófisis Hormonas de la parte anterior de la hipófisis FIGURA 4-5 Secreción de hormonas hipotalámicas. Las hormonas del lóbulo posterior (PL) son liberadas en la circulación general desde las terminaciones de las neuronas supraóptica y paraventricular, mientras que las hormonas hipofisiotrópicas son secretadas en el portal de circulación hipofisial desde las terminales de las neuronas arqueadas y otras neuronas hipotalámicas. (AL, lóbulo anterior; ARC, núcleos arqueados y otros; MB, cuerpos mamilares; OC, quiasma óptico; PV, núcleo paraventricular; SO, núcleo supraóptico). Las células hipófisis anteriores se clasificaron originalmente como células acidófilas, basófilas y cromófobas, basadas en el tinte con hematoxilina y eosina. Las técnicas inmunocitoquímicas y microscópicas electrónicas permiten ahora la clasificación de las células por sus productos secretores específicos: somatotrópicas (hormona de crecimiento [GH]-células secretoras), lactotropas (prolactina [PRL]-células secretoras), tirotropas (células secretoras de hormona estimulante de la tiroides [tirotropina; TSH]), corticotrópicas (células secretoras de ACTH [corticotropina] y péptidos relacionados), y gonadotropas (hormona luteinizante [LH] —y hormona folículo-estimulante [FSH]— células secretoras). El desarrollo de la glándula hipófisis y el surgimiento de los distintos tipos celulares de células primarias comunes son controlados por un conjunto limitado de factores de transcripción, más notablemente Prop1 y Pit1 (figura 4-6). Las células individuales secretoras de hormonas emergen en un orden específico y de diferentes ascendencias. Las anomalías de los factores de transcripción hipofisarios y de ascendencia específica se han asociado con el desarrollo del hipopituitarismo. Aunque, tradicionalmente, la hipófisis ha sido conceptualizada como una glándula con células diferenciadas y altamente especializadas, que responden a hormonas hipotalámicas y periféricas específicas, ha quedado claro que los factores locales (es decir, paracrina) también juegan un papel en la fisiología de la hipófisis normal. A. Somatotropas Las células secretoras de GH son acidófilas y, generalmente, se localizan en las porciones laterales del lóbulo anterior. El tamaño del gránulo por microscopia electrónica es de 76 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis Sox3 Hesx1 E.6 – E.10 Ventral Lhx3 Lhx4 Dorsal Pitx 1 e 2 Bmp2 Fgf8 Lhx3 Isl–1 Lhx4 Msx–1 Gata2 Neuro D1 Prop1 Tpit Sf1 Egr–1 LHβ FSHβ Pou1f1 Ptx2 TEF Ptx2 Ptx1 Ptx1 αGSU Gonadotropos αGSU TSHβ Tirotropos ER Ptx2 Ptx1 Lactotropos Ptx1 Ptx1 Ptx2 Zn15 T3r RAR Somatotropos Lif POMC Corticotropos E.15 – E.17 FIGURA 4-6 Activación temporal y espacial de factores de transcripción hipofisaria. En respuesta al declive ventral-dorsal BMP2FGF8, los linajes de célula hipofisaria son determinados por la activación o la represión de cada factor de transcripción. Las flechas sólidas indican la activación de expresión, las flechas punteadas muestran un papel desconocido en la activación de expresión, las flechas de trazos indican un papel indeterminado y las flechas trazo-punto señalan la acción de un factor importante en el mantenimiento de la función de célula a largo plazo (Bmp2, proteína ósea morfogénica 2; Egr1, respuesta de crecimiento temprana 1; ER, receptor de estrógeno; FGF8, factor de crecimiento fibroblasto 8; Gata 2, proteína de enlace Gata 2; Hesx 1, HESX homeobox 1; Isl1, ISL LIM homeobox 1; Lhx3, LIM homeobox 3; Lhx4, LIM homeobox 4; Lif, factor inhibidor de leucemia; Msx1, msh homeobox 1; NeuroD1, diferenciación neurogénica 1; PIT1, la clase 1 de POU homeobox 1; Pitx1, homeodominio tipo pareado1; Pitx2, homeodominio tipo pareado 2 ; POMC, proopiomelanocortina; Prop1, profeta de pit-1; RAR, receptor de ácido retinoico; SF1, factor esteroidogénico 1; T3r, receptor nuclear de hormona tiroides; TEF, factor embrionario tirotropo; Tpit, T-box 19; Zn15, proteína de dedo de zinc Zn15). 150 a 600 nm de diámetro. Estas células representan, aproximadamente, el 50% de las células adenohipofisiales. B. Lactotropas La célula secretora de PRL es una segunda y distinta célula que tiñe con acidófilos, distribuida aleatoriamente en la hipófisis anterior. Estas células representan entre el 10% y el 25% de las células hipófisis anteriores. El tamaño medio de los gránulos es de, aproximadamente, 550 nm en microscopia electrónica. Existen dos tipos de lactotropas: poco granuladas y densamente granuladas. Estas células proliferan durante el embarazo como resultado de los elevados niveles de estrógeno y representan el aumento doble en el tamaño de la glándula. C. Tirotropas Estas células secretoras de TSH, debido a su producto glucoproteínico, son basofílicas y también muestran una reacción positiva con el tinte de ácido Schiff periódico. Las tirotropas son el tipo menos común de células hipofisarias, representando menos del 10% de las células adenohipofisiales. Los gránulos tirotrópicos son pequeños (50 a 100 nm), y estas células, generalmente, se encuentran en las porciones anteromedial y anterolateral de la glándula. Durante los estados de insuficiencia tiroidea primaria, las células demuestran hipertrofia marcada, aumentando el tamaño general de la glándula. D. Corticotropos La ACTH y sus péptidos relacionados (véase más adelante) son secretados por células basofílicas que son embriológicamente de origen lobular intermedio y, que por lo regular, se localizan en la porción anteromedial de la glándula. Las corticotrópicas representan del 15 al 20% de las células adenohipofíticas. La microscopia electrónica muestra que los gránulos secretorios tienen un diámetro de, aproximadamente, 360 nm. En estados de exceso de glucocorticoides, los corticotropos sufren degranulación y una hialinización microtubular conocida como degeneración de la hialina de Crooke (figura 4-7). E. Gonadotropos La LH y FSH provienen de células basófilas, cuyos gránulos secretorios tienen un diámetro de unos 200 nm. Estas células constituyen entre 10 y 15% de las células hipófisis anteriores, y están localizadas a lo largo de todo el lóbulo anterior. Se vuelven hipertrofiadas y hacen que la glándula se agrande durante estados de insuficiencia gonadal primaria como la menopausia, el síndrome de Klinefelter y el síndrome de Turner. F. Otros tipos de células Algunas células, por lo general cromofóbicas, contienen gránulos secretorios pero no presentan tintura inmunocitoquímica para las principales hormonas hipófisis anteriores conocidas. Estas células han sido llamadas células nulas; Hipotálamo y glándula hipófisis 77 episódica y no continua, y, en algunos casos, hay un ritmo circadiano subyacente. A. GHRH FIGURA 4-7 Cambio de Crooke hialino en corticotropa no neoplástico de un paciente con el síndrome de Cushing (teñido H&E aumento 40×). Las flechas denotan agregados perinucleares de citoqueratina (material hialino brillante que rodea núcleos y vacuolas) (usada con permiso de Beatriz Lopes, MD, PhD). pueden dar lugar a adenomas que, aparentemente, no funcionan. Algunos pueden representar células secretoras primitivas indiferenciadas, y otros (p. ej., células similares a glía [neuroglía] o foliculoestelares) pueden producir uno o más de los muchos factores paracrinos que se han descrito en la hipófisis. Las mamosomatotropas contienen tanto GH como PRL; estas células bihormonales se observan con mayor frecuencia en los tumores hipofisarios. La gonadotropina coriónica humana (hCG) también es secretada por la glándula hipófisis anterior, pero su célula de origen y significado fisiológico son inciertos. Las seis principales hormonas hipófisis anteriores conocidas se enumeran en la tabla 4-2. HORMONAS HIPOTALÁMICAS Las hormonas hipotalámicas se pueden dividir en las que se segregan en vasos sanguíneos portales hipofisarios y las que segrega la neurohipófisis directamente en la circulación general. Los núcleos hipotalámicos, sus neurohormonas y sus principales funciones se muestran en la tabla 4-3. Las estructuras de las ocho principales hormonas hipotalámicas se muestran en la tabla 4-4. La GHRH estimula la secreción de GH y es trófica para los somatotropos. Las neuronas secretoras de GHRH se localizan en el núcleo arqueado (véase figura 4-2), y los axones terminan en la capa externa de la eminencia mediana. La isoforma principal de GHRH es de 44 aminoácidos de longitud. Fue aislada de un tumor pancreático en un paciente con manifestaciones clínicas del exceso de GH (acromegalia) asociado con hiperplasia somatotropa (consúltese la discusión más adelante en el capítulo). La GHRH se sintetiza a partir de un precursor más grande de 108 aminoácidos. Otros productos secretorios sacados de este precursor también se han encontrado. La actividad biológica completa de estos factores de liberación parece residir en la secuencia de aminoácidos 1 a 29 de la parte terminal amino de la molécula. La GHRH humana es un miembro de una familia homóloga de péptidos que incluye secretina, glucagón, péptido intestinal vasoactivo (VIP), y otros. El periodo de vida media de la GHRH es, aproximadamente, de 3 a 7 minutos. B. Somatostatina La somatostatina inhibe la secreción de GH y TSH. Las células secretoras de somatostatina se localizan en la región periventricular, inmediatamente por encima del quiasma óptico (véase figura 4-2), con terminaciones nerviosas encontradas, difusamente, en la capa externa de la eminencia mediana. La somatostatina, un tetradecapéptido, se ha encontrado no sólo en el hipotálamo, sino también en las células D de los islotes pancreáticos, la mucosa gastrointestinal y las células C (células parafoliculares) de la tiroides. El precursor de la somatostatina tiene 116 aminoácidos. El procesamiento de la región terminal de carboxilo de la preprosomatostatina da lugar a la generación de la somatostatina tetradecapéptida 14 y a una forma terminal amino extendida que contiene 28 residuos de aminoácidos (somatostatina 28). La somatostatina 14 es la principal especie en el hipotálamo, mientras que la somatostatina 28 se encuentra en el intestino. Además de su profundo efecto inhibitorio sobre la secreción de GH, la somatostatina también tiene importantes influencias inhibitorias sobre muchas otras hormonas, incluyendo insulina, glucagón, gastrina, secretina y VIP. Este péptido hipotalámico inhibitorio desempeña un papel en la secreción fisiológica de TSH al aumentar el efecto inhibitorio directo de la hormona tiroidea sobre los tirotropos; la administración de anticuerpos antisomatostatínicos produce un aumento en el nivel de TSH circulante. La somatostatina tiene una vida media de 2 a 3 minutos. C. Dopamina Hormonas hipofisiotrópicas Las hormonas hipofisiotrópicas que regulan la secreción de las hormonas hipofisarias anteriores incluyen la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), la somatostatina (hormona inhibidora del crecimiento [GHIH]), la dopamina, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la gonadotropina. La ubicación de los cuerpos celulares de las neuronas secretoras de la hormona hipofisiotrópica se representa en la figura 4-8. La mayoría de las hormonas hipofisarias anteriores son controladas por las hormonas estimuladoras, pero la GH y, especialmente, la PRL también son reguladas por las hormonas inhibitorias. Algunas hormonas hipofisiotrópicas son multifuncionales. Las hormonas del hipotálamo se secretan de forma La dopamina, la principal hormona inhibitoria de la PRL, se encuentra en la circulación portal y se une a los receptores de dopamina en los lactotropos. Tiene una corta vida media, de 1 a 2 minutos. El control hipotalámico de la secreción de PRL, a diferencia de las otras hormonas hipofisarias, es, predominantemente, inhibitorio. Por tanto, la alteración de la conexión hipotalámo-hipofisaria por sección del tallo, lesiones hipotalámicas o autotrasplante hipofisario aumenta la secreción de PRL. Las neuronas secretoras de dopamina (sistema dopaminérgico tuberoinfundibular) se localizan en los núcleos arqueado, y sus axones terminan en la capa externa de la eminencia media, principalmente en la misma área que las terminaciones GnRH (laterales) y en menor medida medialmente (véase figura 4-2). El neurotransmisor ácido gammaaminobutírico (GABA) y las vías colinérgicas también parecen inhibir la liberación de PRL. 78 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis TABLA 4-2 Principales hormonas adenohipofisiales y sus fuentes celulares Fuente celular y tinte histológico Productos hormonales principales Somatotropa (acidófila) Estructura de la hormona Funciones principales GH; también conocida como STH o somatotropina 191 aminoácidos, proteína 22 kDa, principalmente no glucosilada Estimula la producción de IGF-1 (el mediador de las acciones indirectas de GH); también ejerce acciones directas en el crecimiento y metabolismo Lactotropa o mamotropa (acidófilas) PRL 198 aminoácidos, proteína 23 kDa, principalmente no glucosilada (Nota: la mayor parte de la PRL decidual producida es glucosilada) Estímulo de producción de leche (proteína y síntesis de lactosa, secreción acuosa, y retención de sodio); inhibe la gonadotropina; inmunomodulador Corticotropa (pequeñas células con gránulos de basófilo con fuerte PAS positiva, indicando la presencia de glucoproteínas) Derivados de POMC, principalmente ACTH y β-LPH POMC: polipéptido glucosilado de 134 residuos de aminoácido ACTH: péptido simple de 39 residuos aminoácidos, 4.5 kDa β-LPH: péptido simple de 91 residuos aminoácidos, 11.2 kDa ACTH: estímulo de glucocorticoides y esteroides sexuales en la zona fasciculada y zona reticular de la corteza suprarrenal, induciendo hiperplasia e hipertrofia de la corteza adrenal β-LPH: acciones lipolíticas débiles y opioides Tirotropa (células grandes con gránulos de basófilo con PAS positiva) TSH Hormona de glucoproteína que consiste en un α compartido (aminoácido 89) y una subunidad β TSH-específica (aminoácido 112) Tamaño total: 28 kDa Estímulo de todos los aspectos de la función de la glándula tiroides: síntesis hormonal, secreción, hiperplasia, hipertrofia y vascularización Gonadotropa (pequeñas células con gránulos de basófilo con positividad periódica ácidoSchiff) LH: nombrado por su efecto en mujeres; es idéntico a la ICSH (hormona intersticial estimulante celular) descrita inicialmente en varones Hormona de glucoproteína que consiste en un α compartido y una subunidad β LH-específica (aminoácido 115) Tamaño total: 29 kDa Mujeres: estimula la síntesis de hormona esteroide en células de la teca internas, células luteínicas, y células hiliares; promueve la luteinización y mantiene el corpus luteum Varones: estimula la producción de hormona de esteroide en las células de Leydig FSH Hormona de glucoproteína que consiste en un α compartido y una subunidad β FSH-específica (aminoácido 115) Tamaño total: 29 kDa Mujeres: señala las células de la granulosa para promover el desarrollo folicular; estimula la expresión de la aromatasa y la secreción de inhibina Varones: señala las células de Sertoli para promover la espermatogénesis y estimular la secreción de inhibina (Modificado con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGraw-Hill Education; 2000). D. Factores que liberan prolactina El factor mejor estudiado con la actividad liberadora de PRL es la TRH (léase discusión más adelante), pero hay pocas pruebas de un papel fisiológico. El aumento de PRL asociado con el sueño, durante el estrés y después de la estimulación del pezón o la lactancia no está acompañado por un aumento de TRH o TSH. Otro péptido hipotalámico, VIP, estimula la liberación de PRL en humanos. Las vías serotonérgicas también pueden estimular la secreción de PRL, como lo demuestra el aumento de la secreción de PRL después de la administración de precursores de serotonina y la reducción de la secreción después del tratamiento con antagonistas de la serotonina. E. Hormona liberadora de tirotropina La TRH, un tripéptido, es el principal factor hipotalámico que regula la secreción de TSH. La TRH humana se sintetiza a partir de un gran precursor de 242 aminoácidos que contiene seis copias de TRH. Las neuronas secretoras de TRH se localizan en las porciones mediales de los núcleos paraventriculares (véase figura 4-2), y sus axones terminan en la porción medial de la capa externa de la eminencia mediana. La vida media de TRH es de, aproximadamente, 6 minutos. F. Hormona liberadora de corticotropina La CRH, un péptido aminoácido-41, estimula la secreción de ACTH y otros produc- Hipotálamo y glándula hipófisis 79 TABLA 4-3 El núcleo hipotalámico y sus funciones principales Núcleo Posición Principales neurohormonas o funciones Supraóptico Anterolateral, encima del tracto óptico ADH: osmorregulación, regulación de volumen ECF Oxitocina: regulación de contracciones uterinas y eyección de leche Paraventricular Dorsal anterior periventricular Núcleo magnocelular paraventricular (PVN): ADH, oxitocina: iguales funciones que las anteriores Parvocelular PVN TRH: regulación de función de la tiroides CRH: regulación de función adrenocortical, regulación del sistema nervioso simpático y médula suprarrenal, regulación del apetito ADH: coexpresada con CRH, regulación de la función adrenocortical VIP factor de liberación de prolactina (?) Supraquiasmático Encima del quiasma óptico, zona anteroventral periventricular Regulador de ritmos circadianos y función pineal (zeitgeber [marcapasos]): VIP, las neuronas de ADH proyectan, principalmente, al PVN Arqueado Hipotálamo básico medial cerca del tercer ventrículo GHRH: estímulo de la hormona del crecimiento GnRH: regulación de gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH) Dopamina: funciona como PIH Somatostatina: inhibición de la liberación de GHRH Regulación del apetito (neuropéptido, código transcripto asociado a agutí, α-MSH, código transcripto asociado a cocaína y anfetamina) Periventricular Anteroventral Somatostatina: inhibición de la secreción de la hormona del crecimiento por acción directa de la hipófisis: localización SRIF más abundante Ventromedial Ventromedial GHRH (como se indica arriba) Somatostatina: inhibición de la liberación de GHRH Funciona como un centro de saciedad Dorsomedial Dorsomedial Punto focal del proceso de información: recibe el ingreso del núcleo ventromedial (VMN) y el hipotálamo lateral y lo proyecta al PVN Hipotálamo lateral Hipotálamo lateral Funciona como un centro de apetito (hormona concentradora de melanina, anorexinas) Área preóptica Área preóptica Regulador principal de la ovulación en roedores; sólo unas pocas neuronas de GnRH en los primates Hipotálamo anterior Hipotálamo anterior Termorregulación: centro de enfriamiento Tercera región ventricular anteroventral: regulación de la sed Hipotálamo posterior Hipotálamo posterior Termorregulación: centro de calentamiento (Modificado con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGraw-Hill Education; 2000). tos de su molécula precursora, POMC. La CRH se sintetiza a partir de un precursor de 196 aminoácidos. La vida media de CRH sigue un patrón bifásico en plasma que dura, aproximadamente, de 6 a 10 minutos y de 40 a 50 minutos. Tanto la hormona antidiurética (ADH) como la angiotensina II potencian la secreción mediada por CRH de ACTH. En contraste, la oxitocina inhibe la secreción de ACTH mediada por CRH. Los opioides parecen suprimir la liberación de CRH. Las neuronas que segregan CRH se encuentran en la porción anterior de los núcleos paraventriculares, sólo laterales a las neuronas que segregan TRH; sus terminaciones nerviosas se encuentran en todas las partes de la capa externa de la eminencia mediana. La CRH también se segrega en la placenta humana. El nivel de esta hormona aumenta significativamente durante la etapa final del embarazo y el parto. Además, se ha descrito una proteína específica de unión a la CRH (CRHBP) tanto en suero como en ubicaciones intracelulares dentro de una variedad de células. Es probable que las CRHBP modulen las acciones y la vida media plasmática de la CRH. Desde la década de 1990, se han identificado tres proteínas homólogas a la CRH, denominadas urocortinas, y dos receptores diferentes. Además del papel de la CRH en la respuesta fisiológica al estrés, esta familia de péptidos parece jugar un papel importante en el equilibrio energético. G. Hormona liberadora de gonadotropina La secreción de LH y FSH está controlada por una única hormona hipotalámica estimulante, GnRH. Esto se logra a través de diferencias en el tamaño y la frecuencia de la liberación de GnRH, así como de la retroalimentación de estrógenos y andrógenos; los pulsos de baja frecuencia favorecen la liberación de FSH, mientras que los pulsos de alta frecuencia resultan en la liberación de LH. La GnRH es un decapéptido lineal que estimula sólo la HL y la FSH; no tiene ningún efecto sobre otras hormonas hipofisarias excepto en algunos pacientes con acromegalia y enfermedad de Cushing (véase discusión más tarde). El precursor de la GnRH —ProGnRH— contiene 92 aminoácidos. El ProGnRH también contiene la secuencia de un polipéptido aminoácido-56 llamado péptido asociado a GnRH. Este producto secretorio exhibe actividad inhibidora de la PRL, pero su papel fisiológico es desconocido. Las neuronas secretoras de GnRH se localizan, principalmente, en el área preóptica del hipotálamo anterior, y sus terminales nerviosas se encuentran en las 80 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis TABLA 4-4 Hormonas hipotalámicas Hormona Estructura Hormonas hipofisarias posteriores Arginina vasopresina Oxitocina Hormonas hipofisiotrópicas Hormona liberadora de tirotropina (TRH) (pyro)Glu-His-Pro-NH2 Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 Somatostatinaa (hormona inhibidora de la hormona del crecimiento [GHIH]) Hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-SerAla-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-GlnGlu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2 Hormona inhibidora de prolactina (PIH, dopamina) Hormona liberadora de corticotropina Ser-Gln-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-ValLeu-Glu-Met-Thr-Lys-Ala-Asp-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-LysLeu-Leu-Asp-Ile-Ala-NH2 a Además del tetradecapéptido mostrado aquí (somatostatina 14), en la mayor parte de tejidos se encuentran una molécula amina ampliada en el terminal (Somatostatina 28), y una forma de 12 aminoácidos (Somatostatina 28 [1-12]). porciones laterales de la capa externa de la eminencia mediana adyacente al tallo hipofisario (véase figura 4-2). La GnRH tiene una vida media de 2 a 4 minutos. Neuroendocrinología: el hipotálamo como parte de un sistema mayor El hipotálamo está involucrado en muchas funciones no endocrinas como la regulación de la temperatura corporal, la sed y la ingesta de alimentos y está conectado con muchas otras partes del sistema nervioso. El cerebro en sí mismo está influenciado por los efectos hormonales directos e indirectos. Los esteroides y las hormonas tiroideas atraviesan la barrera hematoencefálica y producen acciones específicas mediadas por receptores (véanse capítulos 1, 7 y 9). Los péptidos en la circulación general, que no atraviesan la barrera hematoencefálica, provocan sus efectos de manera indirecta (p. ej., cambios mediados por la insulina en la concentración de glucosa en sangre). Además, la comunicación entre la circulación general y el cerebro puede tener lugar a través de los órganos circunventriculares, que están situados fuera de la barrera hematoencefálica (véase más adelante). Además, las hormonas hipotalámicas en el cerebro extrahipotalámico funcionan como neurotransmisores o neurohormonas. También se encuentran en otros tejidos donde funcionan como hormonas (endocrinas, paracrinas o autocrinas). Por ejemplo, las neuronas que contienen somatostatina están ampliamente distribuidas en el sistema nervioso. También se encuentran en los islotes pancreáticos (células D), la mucosa gastrointestinal y las células C de la glándula tiroides (células parafoliculares). La somatostatina no sólo se secreta en la circulación general, así como a nivel local, también se secreta en el lumen del intestino, donde puede afectar la secreción intestinal. Una hormona con esta actividad se ha denominado lumona. Las hormonas comunes al cerebro, la hipófisis y el tracto gastrointestinal incluyen no sólo TRH y somatostatina, sino también VIP y péptidos derivados de la POMC. La función hipotalámica está regulada tanto por señales mediadas por hormonas (p. ej., retroalimentación negativa) como por entradas neuronales de una amplia variedad de fuentes. Estas señales nerviosas son mediadas por neurotransmisores incluyendo acetilcolina, dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina, GABA y opiáceos. El hipotálamo puede ser considerado una vía común final por la cual las señales de múltiples sistemas alcanzan la hipófisis anterior. Por ejemplo, las citocinas que juegan un papel en la respuesta a la infección, como las interleuquinas, también están implicadas en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Este sistema de interacciones inmunoneuroendocrinas es importante en la respuesta del organismo a una variedad de tensiones. El hipotálamo también envía señales a otras partes del sistema nervioso. Por ejemplo, mientras que los principales tractos nerviosos de las neuronas magnocelulares que contienen vasopresina y oxitocina terminan en la hipófisis posterior, las fibras nerviosas de los núcleos paraventricular y supraóptico se proyectan hacia muchas otras partes del sistema nervioso. En el tronco encefálico, las neuronas vasopresinérgicas participan en la regulación autónoma de la presión arterial. Las neuronas similares se proyectan a la materia gris y están implicadas en funciones corticales superiores. Las fibras que terminan en la mediana de la eminencia permiten la liberación de ADH en el sistema hipofisial-portal; la administración de ADH en altas concentraciones a la hipófisis anterior puede facilitar su implicación en la regulación de la secreción de ACTH. Las Hipotálamo y glándula hipófisis Oxitocina TRH GHRH DA Vasopresina SS GnRH Peri MC CRH SO PV TRH ME DA ARC GHRH IC PC PL IL AL BA 0.5 mm FIGURA 4-8 Posición de los cuerpos celulares de las neuronas que secretan la hormona hipofisiotrópica, proyectada en una vista ventral del hipotálamo e hipófisis de la rata (AL, lóbulo anterior; ARC, núcleo arqueado; BA, arteria basilar; IC, carótida interna; IL, lóbulo intermedio; MC, cerebro medio; ME, eminencia media; PC, cerebro posterior; Peri, núcleo periventricular; PL, lóbulo posterior; PVL y PVM, partes laterales y mediales del núcleo paraventricular; SO, núcleo supraóptico). Los nombres de las hormonas están encerrados en recuadros (SS, somatostatina; DA, dopamina). (Usada con permiso de LW Swanson y ET Cunningham Jr). neuronas magnocelulares también se proyectan al plexo coroideo, donde pueden liberar ADH en el líquido cefalorraquídeo. Además de las neuronas magnocelulares, los núcleos paraventriculares contienen células con cuerpos celulares más pequeños —neuronas parvicelulares—. Tales neuronas también se encuentran en otras regiones del sistema nervioso y pueden contener otros péptidos como CRH y TRH. El hipotálamo y el control del apetito Con la creciente apreciación del tejido adiposo como órgano endocrino, así como el creciente problema de la obesidad y sus riesgos asociados para la salud, comprender cómo se regulan el equilibrio energético y el apetito se ha convertido en un tema de estudio importante. En 1901, Fröhlich observó que algunos tumores que afectaban a la hipófisis y el hipotálamo se asociaron con un exceso de grasa subcutánea y el hipogonadismo. Posteriores experimentos en lesiones realizados por Hetherington y Ranson, en la década de 81 1940, establecieron el hipotálamo como un sitio fundamental en la regulación del apetito. Estos experimentos introdujeron el modelo clásico de centro dual de la ingesta de alimentos, donde el núcleo hipotalámico ventromedial funciona como un centro de saciedad y el área hipotalámica lateral sirve como un centro de alimentación. Los estudios posteriores han llevado a perfeccionar este modelo. Cada vez hay más pruebas que apuntan al papel fundamental del núcleo arqueado en la integración de las señales de alimentación y las reservas energéticas. Tiene un acceso especial a las hormonas circulantes a través de la mediana subyacente, un área rica en capilares perforados, es decir, no está protegida por la barrera hematoencefálica (véase figura 4-2). Dos poblaciones de neuronas involucradas en la regulación de la alimentación están ubicadas dentro del núcleo arqueado: una que inhibe la ingesta de alimentos a través de la expresión de neuropéptidos POMC y transcripción regulada por cocaína y anfetamina, y otra que estimula la ingesta de alimentos a través de la expresión del neuropéptido y el péptido agutí asociado. El núcleo arqueado proyecta poblaciones neuronales de segundo orden, incluyendo el núcleo paraventricular, núcleo dorsomedial, núcleo ventromedial y área hipotalámica lateral, que activan las vías aguas abajo controlando el apetito y el gasto de energía. Los marcadores circulantes de la adiposidad (leptina, adiponectina, insulina) y las hormonas del tracto gastrointestinal (glicéridos, péptido YY, péptido glucagónico 1, colecistoquinina, oxintomodulina, polipéptido pancreático) convergen en el hipotálamo y el tronco encefálico para indicar la idoneidad de las reservas de energía a corto y largo plazos. Las alteraciones en los niveles o sensibilidad tisular de estas hormonas pueden ser la causa de trastornos de la regulación del peso como la obesidad, y pueden resultar útiles como objetivos terapéuticos (véase también el capítulo 20). La glándula pineal y los órganos circunventriculares Los órganos circunventriculares son estructuras cerebrales secretoras de la línea media del cerebro que surgen del revestimiento celular ependimal del sistema ventricular (figura 4-9). Estos órganos se ubican en posición adyacente al tercer ventrículo —órgano subfornical, órgano subcomisural, órgano vasculoso de la lámina terminal, pineal y parte de la eminencia mediana— y en el techo del cuarto ventrículo, área postrema (véase figura 4-9). Los tejidos de estos órganos tienen espacios intersticiales relativamente grandes y poseen capilares perforados que, al ser altamente permeables, permiten la difusión de grandes moléculas en la circulación general; en otras partes del cerebro, las uniones capilares estrechas del endotelio capilar impiden tal difusión (barrera hematoencefálica). Por ejemplo, la angiotensina II (véase capítulo 10) está implicada en la regulación de la ingesta de agua, la presión arterial y la secreción de vasopresina. Además de sus efectos periféricos, la angiotensina II circulante actúa sobre el órgano subfornical, lo que resulta en un aumento de la ingesta de agua. La glándula pineal, considerada por el filósofo francés René Descartes en el siglo XVII como asiento del alma, está situada en el techo de la parte posterior del tercer ventrículo. La glándula pineal en los humanos y otros mamíferos no tiene conexiones neuronales directas con el cerebro, excepto para la inervación simpática a través del ganglio cervical superior. La glándula pineal segrega melatonina, un indol sintetizado a partir de la serotonina por 5-metoxilación y N-acetilación (figura 4-10). La pineal libera melatonina en la circulación general y en el líquido cefalorraquídeo. La secreción 82 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis Triptófano 5-hidroxitriptófano CH2CH2NH2 HO N H SFO SCO 5-hidroxitriptamina (serotonina) PI OVLT N-acetiltransferasa +acetil-CoA O NH CH2CH2NH HO C CH3 N H AP N-acetil-5-hidroxitriptamina (N-acetilserotonina) FIGURA 4-9 Órganos circunventriculares. La neurohipófisis (NH) y la eminencia mediana adyacente, el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT), el órgano subfornical (SFO), y el área postrema (AP) se muestran proyectados en una sección sagital del cerebro humano. Las pineales (PI) y el órgano subcomisural (SCO) también se muestran, pero, probablemente, no funcionan como órganos circunventriculares. (Reproducida con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. New York: McGraw-Hill Education; 1993). de melatonina es regulada por el sistema nervioso simpático y aumenta en respuesta a la hipoglucemia y la oscuridad. La pineal también contiene otros péptidos y aminas bioactivas incluyendo TRH, somatostatina, GnRH y norepinefrina. Las funciones fisiológicas de la pineal quedan por dilucidar, pero parecen implicar la regulación de la función gonadal y el desarrollo y ritmos cronobiológicos. La glándula pineal puede ser el lugar de origen de los tumores de células pineales (pinealomas) o tumores de células germinales (germinomas). Los signos y síntomas neurológicos son las manifestaciones clínicas predominantes; los ejemplos incluyen el aumento de la presión intracraneal, anormalidades visuales, ataxia y síndrome de Parinaud, parálisis de la mirada hacia arriba, ausencia de reflejo de luz pupilar, parálisis de convergencia y paso de base ancha. Las manifestaciones endocrinas resultan, principalmente, de la deficiencia de hormonas hipotalámicas (diabetes insípida, hipopituitarismo o trastornos del desarrollo gonadal). El tratamiento incluye la extirpación quirúrgica o descompresión, radioterapia y reemplazo hormonal (discutido más adelante). HORMONAS DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR Las seis principales hormonas de la hipófisis anterior —ACTH, GH, PRL, TSH, LH, y FSH— pueden clasificarse en tres grupos: péptidos ACTH-asociados (la propia ACTH, β-lipotropina [β-LPH], hormona estimulante de melanocitos [MSH], y endorfinas); las proteínas somatomamotropina (GH y PRL) y las glucoproteínas (LH, FSH, y TSH). Las características químicas de estas hormonas se presentan en la tabla 4-2. HIOMT + S-adenosilmetionina O CH3O CH2CH2NH C CH3 N H N-acetil-5-metoxitriptamina (melatonina) 6-hidroximelatonina (en el hígado) y otros metabolitos (en el cerebro) FIGURA 4-10 Formación y metabolismo de la melatonina (HIOMT [hydroxyindole-O-methyltransferase], hidroxindole-O-metiltransferasa) (reproducida con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology. 15th ed. New York: McGraw-Hill Education; 1993). LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA Y LOS PÉPTIDOS RELACIONADOS Biosíntesis La ACTH es una hormona péptido aminoácido-39 (MW 4 500) procesada a partir de una gran molécula precursora, POMC (MW 28 500). Dentro del corticotropo, un solo mRNA dirige la síntesis y procesamiento de la POMC en fragmentos más pequeños y biológicamente activos (figura 4-11), que incluyen β-LPH, α-MSH, β-MSH, β-endorfina, y el fragmento terminal amino de POMC. La mayoría de estos péptidos son glucosilados, lo que explica las diferencias en el reporte de pesos moleculares. Estos carbohidratos son responsables del tinte basofílico de los corticotrópicos. Dos de estos fragmentos están contenidos dentro de la estructura de ACTH: el α-MSH es idéntico a la ACTH 1 a 13, y el péptido del lóbulo intermedio corticotrópico (CLIP) representa la ACTH 18 a 39 (véase figura 4-11). Aunque estos fragmentos se encuentran en especies con lóbulos intermedios desarrollados (p. ej., la rata), no La hormona adrenocorticotrópica y los péptidos relacionados 83 Genoma mRNA Proopiomelanocortina N-fragmento terminal (1-131) β-LPH (1-91) ACTH (1-39) α-MSH CLIP γ-LPH β-endorfina (1-13) (18-39) (1-58) (61-91) γ-MSH Met-Enk (41-58) (61-65) FIGURA 4-11 El procesamiento de proopiomelanocortina (MW 28 500) en sus hormonas de péptido biológicamente activas. Las abreviaturas son ampliadas en el texto. se segregan como hormonas separadas en humanos. El HPL, un fragmento con 91 aminoácidos (1-91), es secretado por el corticotropo en cantidades equimolares con ACTH. Dentro de la molécula β-LPH existe la secuencia de aminoácidos para β-MSH (41-58), γ-LPH (1-58), y β-endorfina (61-91). Secreción La secreción fisiológica de ACTH está mediada a través de influencias neuronales por medio de un complejo de hormonas, siendo la más importante la CRH (figura 4-12). Función La ACTH estimula la secreción de glucocorticoides, mineralocorticoides y androgénicos, todos esteroides de la corteza suprarrenal (véanse capítulos 9 y 10). El extremo terminal del amino (residuos 1-18) es responsable de esta actividad biológica. La ACTH se une a los receptores de la corteza suprarrenal e induce la esteroidogénesis a través de un mecanismo cAMP-dependendiente. La hiperpigmentación observada en estados de hipersecreción de ACTH (p. ej., enfermedad de Addison, síndrome de Nelson) parece deberse, principalmente, a la unión de ACTH con el receptor MSH, porque la α-MSH y la β-MSH no existen como hormonas separadas en humanos. La función fisiológica de la HP-LPH y su familia de hormonas péptidas, incluyendo la β-endorfina, no se entiende completamente. Sin embargo, tanto la β-LPH como la β-endorfina tienen la misma dinámica secretoria que la ACTH. Medición El desarrollo de ensayos inmunorradiométricos e inmunoquimioluminiscentes (IRMA e ICMA, respectivamente) ha proporcionado un ensayo clínico sensible y práctico de la ACTH para la evaluación de trastornos hipofisario-adrenales. La concentración basal matutina oscila entre 9 y 52 pg/mL (2 a 11 pmol/L). Su corta vida media (7 a 12 minutos) y la secreción episódica plasmática provocan grandes y rápidas fluctuaciones tanto en su concentración plasmática como en la de cortisol. Aunque la β-LPH tiene una vida media más larga que la ACTH y es más estable en el plasma, su medición no ha sido ampliamente utilizada. Los datos sugieren que la concentración normal de β-LPH es de 10 a 40 pg/mL (1 a 4 pmol/L). Físico Estrés Emocional Químico Otros (hipoglucemia) CRH Valor establecido Retroacción corta por ACTH “Corticotropa” Retroacción larga “F” FIGURA 4-12 ACTH El eje hipofisario-adrenal-hipotalámico, ilustrando retroalimentación negativa por cortisol (F) y los niveles hipotalámicos e hipofisarios. Un corto bucle de retroalimentación negativo de ACTH también existe en la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). (Reproducida con permiso de Gwinup G, Johnson B. Clinical testing of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system in states of hypo- and hypercortisolism. Metabolism 1975 Jun;24(6):777-791). CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis 50 1 000 40 800 30 600 20 400 10 200 0 0900 1300 1700 2100 0100 0500 Concentraciones de cortisol (nmol/L) Concentraciones de ACTH (ng/L) 84 0 0900 Hora en el reloj (h) FIGURA 4-13 El patrón episódico, pulsátil, de la secreción de ACTH y su concordancia con la secreción de cortisol en un humano sano durante un periodo de 24 horas. (Usada con permiso de Johannes D. Veldhuis, MD). La CRH estimula la ACTH de manera pulsátil: el ritmo diurno provoca un pico antes de despertarse y una disminución a medida que avanza el día. El ritmo diurno es un reflejo del control neural y provoca la secreción diurna concordante de cortisol de la corteza suprarrenal (figura 4-13). Esta liberación episódica de ACTH es independiente de los niveles de cortisol circulantes (es decir, la magnitud de un impulso de ACTH no está relacionada con los niveles anteriores de cortisol en el plasma). Un ejemplo es la persistencia del ritmo diurno en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison). La secreción de ACTH también aumenta en respuesta a la alimentación, tanto en humanos como en animales. Varios tipos de estrés estimulan la ACTH, reemplazando a menudo el ritmo diurno normal. Se ha demostrado que las tensiones físicas, emocionales y químicas como el dolor, trauma, hipoxia, hipoglucemia aguda, exposición al frío, cirugía, depresión y administración de interleucina-1 y vasopresina estimulan la secreción de ACTH y cortisol. El aumento en los niveles de ACTH durante el estrés es mediado por la vasopresina, así como la CRH. Aunque los niveles fisiológicos de cortisol no atenúan la respuesta de ACTH al estrés, los corticosteroides exógenos en dosis altas lo inhiben. La retroalimentación negativa del cortisol y los glucocorticoides sintéticos sobre la secreción de ACTH ocurre tanto a nivel hipotalámico como hipofisario a través de dos mecanismos: la retroalimentación rápida es sensible a la velocidad de cambio en los niveles de cortisol, mientras que la retroalimentación lenta es sensible al nivel absoluto de cortisol. El primer mecanismo es probablemente no nuclear; es decir, este fenómeno ocurre demasiado rápido para ser explicado por la influencia de los corticosteroides en la transcripción nuclear del mRNA, específico responsable de la ACTH. Estudios recientes sugieren que la retroalimentación rápida es mediada por un nuevo receptor glucocorticoide asociado a las membranas que estimulan una rápida síntesis y liberación retrógrada de endocanabinoides, suprimiendo así la excitación sináptica. La retroalimentación lenta, que ocurre más tarde, puede explicarse por un mecanismo mediado por la energía nuclear y una disminución posterior en la síntesis de la ACTH. Esta última forma de retroalimentación negativa es el tipo de prueba de supresión clínica de la dexametasona. Además de la retroalimentación negativa de los corticoides, la ACTH también inhibe su propia secreción (retroalimentación de bucle corto). HORMONA DEL CRECIMIENTO Biosíntesis La GH o somatotropina es una hormona polipéptida aminoácido 191 (MW 21 500) sintetizada y secretada por los somatotropos de la hipófisis anterior. Su mayor péptido precursor, el preGH (MW 28 000), es también segregado, pero no tiene importancia fisiológica. Función La función principal de la GH es la promoción de crecimiento lineal. Sus efectos metabólicos básicos sirven para lograr este resultado, pero la mayoría de los efectos promotores del crecimiento están mediados por el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1, anteriormente conocido como somatomedina C). Los efectos metabólicos y biológicos de la GH y el IGF-1 se muestran en las tablas 4-5 y 4-6 (véase también el capítulo 6). La GH, a través del IGF-1, aumenta la síntesis proteica al mejorar la absorción de aminoácidos y acelerar, directamente, la transcripción y traslado del mRNA. Además, la GH tiende a disminuir el catabolismo proteico al movilizar la grasa como una fuente de combustible más eficiente: causa, directamente, la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo y aumenta su conversión a acetilCoA, de donde se deriva la energía. Este efecto de ahorro de proteínas es un mecanismo importante por el cual la GH promueve el crecimiento y el desarrollo. La GH también afecta el metabolismo de los carbohidratos. En exceso, disminuye la utilización de carbohidratos y reduce la absorción de glucosa en las células. Esta resistencia a la insulina inducida por la GH parece deberse a una alteración posreceptor en la La hormona adrenocorticotrópica y los péptidos relacionados TABLA 4-5 Efectos metabólicos de la GH e IGF-1 in vivo Función, parámetro, grupo Función, parámetro, subgrupo Metabolismo de carbohidratos Consumo de glucosa en tejidos extrahepáticos Secreción de glucosa hepática Almacenamiento de glucógeno hepático Plasma glucosa Sensibilidad a la insulina Metabolismo lípido Metabolismo de proteínas (músculo, tejido conectivo) GH IGF-1 Disminuyea Aumenta Aumenta Disminuye Aumenta (conjuntamente con glucocorticoides e insulina) Aumenta Disminuye Disminuye Aumenta Lipólisis en adipocitos, niveles ácidos grasos libres de plasma Cuerpos de cetona plasmática Aumenta Disminuye Aumenta Disminuye Consumo de aminoácido Síntesis de proteínas Excreción de nitrógeno Aumenta (?) Aumenta Aumenta (?) Aumenta Disminuye Disminuye a En pacientes GH-deficientes, la administración de GH causa una acción parecida a una insulina de vida corta. Durante este tiempo, la absorción de glucosa por los tejidos periféricos (extrahepáticos) aumenta (modificada con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGraw-Hill Education; 2000). 85 acción de la insulina. Estos eventos resultan en intolerancia a la glucosa e hiperinsulinismo secundario. Medición La GH tiene una vida media plasmática de 10 a 20 minutos. El adulto sano secreta, aproximadamente, 400 μg/d (18.6 nmol/d); en contraste, los adolescentes jóvenes segregan, aproximadamente, 700 μg/d (32.5 nmol/d). La concentración de GH en adultos en ayunas sin estrés, a primera hora de la mañana, es inferior a 2 ng/ mL (90 pmol/L). No hay diferencias significativas de sexo. Aproximadamente la mitad de la GH circulante está ligada a proteínas específicas que se unen a la GHBP (GHBP) y que funcionan para reducir las oscilaciones en los niveles de GH (debido a su secreción pulsátil) y prolongar la vida media de la GH plasmática. Las GHBP incluyen una GHBP de alta afinidad (que corresponde a la porción extracelular del receptor de GH formada a través de la escisión proteolítica) y una especie de baja afinidad. La medición de las concentraciones séricas de la GHBP de alta afinidad proporciona un índice de concentraciones de receptores de GH. Por ejemplo, los individuos con enanismo de Laron, una forma de insensibilidad a la GH caracterizada por mutaciones en el receptor de GH, por lo regular, tienen niveles anormalmente bajos de GHBP. Las concentraciones de IGF-1 se determinan mediante ensayos radiorreceptores o radioinmunoensayos. Determinar los niveles de estos mediadores de acción de GH puede resultar en una evaluación más precisa de la actividad biológica de la GH (véase capítulo 6). Secreción La secreción de GH está mediada, predominantemente, por dos hormonas hipotalámicas: GHRH y somatostatina (GHIH), las cuales contribuyen al patrón episódico de la secreción de GH. Estas influencias hipotalámicas están fuertemente reguladas por un sistema integrado de factores neurales, metabólicos y hormonales. La TABLA 4-6 Principales efectos biológicos del eje GH-IGF-1 Objetivo, fuente Parámetro Efecto Sangre y plasma (acciones en hígado, huesos, y médula ósea) IGF-1, subunidad ácida-variable Proteína-3 enlazada por IGF Fosfatasa alcalina (específica de hueso) Fibrinógeno Hemoglobina, hematócrito Aumentada sólo por GH Aumentada por ambos GH y IGF-1 Aumenta (principalmente IGF-1) Aumenta Aumenta (principalmente por acción IGF-1 en la médula ósea) Cartílago, hueso Largo (antes del cierre epifisial, ancho (crecimiento periosteal y pericondrial) Estimulación (principalmente IGF-1) Órganos viscerales (hígado, bazo, timo, tiroides), lengua y corazón Crecimiento Estimulación, organomegalia (ambos GH y IGF-1) Actividad 25-hidroxivitamina D 1 α-hidroxilasa renal Calcitriol plasma Aumenta (principalmente GH), promueve un balance de calcio positivo Riñón GFR Aumenta (IGF-1) Piel Crecimiento de pelo Glándulas sudoríparas Dermis Estimulación (¿IGF-1?) Hiperplasia, hipertrofia, hiperfunción (¿GH?) Aumento de grosor (ambos GH y IGF-1) (Modificada con permiso de Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGraw-Hill Education; 2000). 86 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis TABLA 4-7 Factores que afectan la secreción de GH Aumenta Disminuyea Fisiológicos Sueño Ejercicio Tensión (física o psicológica) Posprandial Hiperaminoacidemia Hipoglucemia (relativa) Hiperglucemia posprandial Ácidos grasos libres elevados Farmacológicas Hipoglucemia Absolutas: insulina o 2-deoxiglucosa Relativas: posglucagón Hormonas GHRH Grelina Péptido (ACTH, α-MSH, vasopresina) Estrógeno Neurotransmisores, etcétera Agonistas alfaadrenérgicos (clonidina) Antagonistas betaadrenérgicos (propranolol) Precursores de serotonina Agonistas de dopamina (levodopa, apomorfina, bromocriptina) Agonistas GABA (muscimol) Infusión de potasio Pirógenos (endotoxinas pseudomonas) Hormonas Somatostatina GH Progesterona Glucocorticoides Neurotransmisores, etc. Antagonistas alfaadrenérgicos (fentolamina) Agonistas betaadrenérgicos (isoproterenol) Agonistas de serotonina (metisergida) Antagonistas de dopamina (fenotiazinas) Patológicos Reducción de proteína y hambre Anorexia nerviosa Producción ectópica de GHRH Insuficiencia renal crónica Acromegalia TRH GnRH Obesidad Acromegalia; agonistas de dopamina Hipotiroidismo Hipertiroidismo hipotálamo o representan efectos directos sobre la somatotropa. La regulación de la GHRH está, principalmente, bajo control neural (léase debate más adelante), pero también hay retroalimentación negativa de ciclo corto por parte de la propia GHRH. B. Somatostatina La somatostatina, un tetradecapéptido, es un potente inhibidor de la secreción de GH. Disminuye la producción de cAMP en las células secretoras de GH e inhibe tanto la secreción basal como la estimulada de GH. La secreción de somatostatina se incrementa por niveles elevados de GH y de IGF-1. Los análogos de acción prolongada de la somatostatina se han utilizado terapéuticamente en el tratamiento del exceso de GH y en condiciones como tumores pancreáticos y carcinoides que causan diarrea. C. Secretagogos de la hormona de crecimiento Los noGHRH secretagogos actúan para liberar GH, no a través del receptor de GHRH, sino mediante un receptor separado, la hormona de crecimiento receptora secretagoga (GHS-R). Se han descrito varios secretagogos sintéticos, tanto péptidos como no péptidos. La grelina, un péptido circulante producido por las células endocrinas del estómago, es el ligando endógeno para el GHS-R (ahora denominado receptor de grelina). Su ubicación en el estómago sugiere un nuevo mecanismo para regular la secreción de GH. D. Control neural a Los efectos supresores de algunas sustancias sólo pueden ser demostrados en presencia de un estímulo. (Reproducida con permiso de Felig P, Baxter JD, Frohman LA. Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. New York: McGraw-Hill Education; 1995). tabla 4-7 resume los muchos factores que afectan la secreción de GH en estados fisiológicos, farmacológicos y patológicos. A. Hormona liberadora de la hormona de crecimiento La GHRH se une a receptores específicos, estimulando la producción de cAMP por los somatotropos y estimulando tanto la síntesis como la secreción de GH. Los efectos de la GHRH son parcialmente bloqueados por la somatostatina. La administración de GHRH a humanos normales conduce a una rápida liberación de GH (en minutos); los niveles alcanzan su punto máximo a los 30 minutos y se mantienen entre 60 y 120 minutos. Otras hormonas péptidas como ADH, ACTH y α-MSH pueden actuar como factores liberadores de GH cuando están presentes en cantidades farmacológicas. Incluso la TSH y la GnRH a menudo causan secreción de GH en pacientes con acromegalia; sin embargo, no es seguro si cualquiera de estos efectos está mediado por el El control neural de la secreción basal de GH resulta en una liberación irregular e intermitente asociada con el sueño, y que varía con la edad. Los niveles máximos ocurren de 1 a 4 horas después del inicio del sueño (durante las etapas 3 y 4) (figura 4-14). Estas intensificaciones nocturnas en el sueño, que representan casi el 70% de la secreción diaria de GH, son mayores en los niños y tienden a disminuir con la edad. La infusión de glucosa no suprime esta liberación episódica. El estrés emocional, físico y químico, incluyendo cirugía, trauma, ejercicio, terapia de electrochoque y administración de pirógenos, provocan la liberación de GH. Además, el deterioro de la secreción que lleva a malograr el crecimiento ha sido bien documentado en niños con privaciones emocionales intensas (véase capítulo 6). E. Control metabólico Los factores metabólicos que afectan la secreción de GH incluyen todos los sustratos energéticos: carbohidratos, proteínas y grasas. La administración de glucosa, por vía oral o intravenosa, disminuye la GH en sujetos sanos y proporciona una simple maniobra fisiológica útil en el diagnóstico de la acromegalia (véase más adelante). En contraste, la hipoglucemia estimula la liberación de GH. Este efecto depende de la glucopenia intracelular, ya que la administración de 2-deoxiglucosa (un análogo de la glucosa que causa la deficiencia intracelular de glucosa) también aumenta la GH. Esta respuesta a la hipoglucemia depende tanto de la tasa de variación de la glucosa en sangre como del nivel absoluto alcanzado. Una comida proteica o una infusión intravenosa de aminoácidos (p. ej., arginina) causa la liberación de GH. Paradójicamente, los estados de desnutrición proteico-calóricos también aumentan la GH, posiblemente como resultado de la disminución de la producción de IGF-1 y la falta de retroalimentación inhibitoria. Los ácidos grasos suprimen las respuestas de GH a ciertos estímulos, incluyendo arginina e hipoglucemia. El ayuno estimula la secreción de GH, posiblemente como un medio para movilizar la grasa como fuente de energía y prevenir la pérdida de proteínas. Prolactina F. Efectos de otras hormonas Las respuestas a los estímulos se atenúan en los estados de exceso de cortisol y durante el hipotiroidismo e hipertiroidismo. El estrógeno aumenta la secreción de GH en respuesta a la estimulación. G. Efectos de los agentes neurofarmacológicos Muchos neurotransmisores y agentes neurofarmacológicos afectan la secreción de GH. Agonistas y antagonistas de aminas biogénicas actúan a nivel hipotalámico y alteran la liberación de la GHRH o somatostatina. Agentes dopaminérgicos, alfaadrenérgicos y serotonérgicos estimulan la liberación de GH. Los agonistas de la dopamina como la levodopa, la apomorfina y la bromocriptina incrementan la secreción de GH, mientras que los agonistas dopaminérgicos antagonistas como las fenotiazinas inhiben la GH. El efecto de la levodopa, un precursor de la norepinefrina y la dopamina, puede ser mediado por su conversión a la norepinefrina, porque su efecto está bloqueado por la fentolamina antagonista alfaadrenérgica. Además, la fentolamina suprime la liberación de GH en respuesta a otros estímulos como la hipoglucemia, el ejercicio y la arginina, enfatizando la importancia de los mecanismos alfaadrenérgicos en la modulación de la secreción de GH. Los agonistas betaadrenérgicos inhiben la GH y los antagonistas betaadrenérgicos como el propranolol aumentan la secreción en respuesta a estímulos provocadores. PROLACTINA Biosíntesis La PRL es una hormona polipéptida de 198-aminoácidos (MW 22 000) sintetizada y secretada de los lactotropos de la hipófisis anterior. A pesar de evolucionar de una hormona ancestral común a GH y al lactógeno placentario humano (hPL), la PRL sólo comparte el 16% de sus residuos con el primero y el 13% con el hPL. También se segrega una molécula precursora (MW 40 000 a 50 000) que puede constituir entre el 8 y el 20% de la inmunorreactividad plasmática PRL en personas sanas y en pacientes con tumores hipofisarios secretores de PRL. La PRL y la GH están estructuralmente relacionadas con los miembros de la familia de las citocinas-hematopoyetinas que incluyen la eritropoyetina, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y las interleucinas IL-2 a IL-7. Función La PRL estimula la lactancia en el periodo posparto (véase capítulo 16). Durante el embarazo, la secreción de PRL aumenta y, junto a muchas otras hormonas (estrógeno, progesterona, hPL, insulina y cortisol), promueve el desarrollo adicional de los senos en preparación para la producción de leche. A pesar de su importancia durante el embarazo, no se ha demostrado que la PRL desempeñe un papel en el desarrollo de tejido mamario normal en humanos. Durante el embarazo, el estrógeno mejora el desarrollo de las mamas, pero reduce el efecto de la PRL en la lactancia; la disminución tanto del estrógeno como de la progesterona después del parto permite iniciar la lactancia. En consecuencia, la galactorrea puede acompañar la interrupción de los anticonceptivos orales o la terapia con estrógenos. Aunque la secreción de PRL basal cae en el periodo posparto, la lactancia se mantiene por medio de la succión persistente de los senos. 87 Los niveles de PRL son muy altos en el feto y en los recién nacidos, disminuyendo durante los primeros meses de vida. Aunque la PRL no parece jugar un papel fisiológico en la regulación de la función gonadal, la hiperprolactinemia en humanos lleva al hipogonadismo. En las mujeres, inicialmente hay un acortamiento de la fase luteínica; posteriormente, se produce anovulación, oligomenorrea o amenorrea e infertilidad. En los hombres, el exceso de PRL lleva a una disminución de la síntesis de testosterona y a una disminución de la espermatogénesis, que se presenta clínicamente como disminución de la sexualidad, la impotencia y la infertilidad. Los mecanismos exactos de inhibición de la función gonadal por PRL no están claros, pero el principal parece ser la alteración del control hipotalámico-hipofisario de la secreción de gonadotropina. Los niveles basales de la LH y FSH son, por lo genera, normales; sin embargo, su secreción pulsátil disminuye y el aumento de la LH en el ciclo medio se suprime en las mujeres. La reserva de gonadotropina, según lo evaluado por la administración de GnRH exógena, es, generalmente, normal. La PRL también tiene un papel en la inmunomodulación; la síntesis extrahipofisaria de la PRL ocurre en los linfocitos T (entre otros sitios), y los receptores de la PRL están presentes en los linfocitos T y B y los macrófagos. La PRL modula y estimula tanto la proliferación de células inmunes como la supervivencia. Medición La tasa de secreción de la PRL es de, aproximadamente, 400 μg/d (18.6 nmol/d). La hormona es eliminada por el hígado (75%) y el riñón (25%), y su tiempo de desaparición del plasma es de 25 a 50 minutos. Los niveles basales de PRL en adultos varían considerablemente, con una media de 13 ng/mL (0.6 nmol/L) en las mujeres y 5 ng/ mL (0.23 nmol/L) en los hombres. El rango superior normal en la mayoría de los laboratorios es de 15 a 20 ng/mL (0.7 a 0.9 nmol/L). La PRL se mide utilizando un ensayo inmunorradiométrico altamente específico. Sin embargo, cuando los niveles de PRL son extremadamente altos, lo cual puede ocurrir con algunos tumores secretores de PRL, este ensayo puede ser susceptible al “efecto de gancho”. Los niveles de PRL se reportan erróneamente como normales o moderadamente elevados debido a la saturación de los anticuerpos disponibles en el ensayo. Las diluciones apropiadas de las muestras (es decir, 1:100) evitarán este artefacto. En algunos pacientes predomina una forma de PRL con masa molecular superior a 150 kDa. Esto se denomina macroprolactinemia y consiste en agregados de PRL monomérica y complejos de PRL-inmunoglobulina G. Estos complejos pueden tener una actividad biológica reducida y se pueden medir mediante precipitación de polietilenglicol en muestras de suero. Secreción El control hipotalámico de la secreción de PRL es predominantemente inhibitorio, y la dopamina es el factor inhibidor más importante. Los factores fisiológicos, patológicos y farmacológicos que influyen en la secreción de PRL se enumeran en la tabla 4-8. A. Factores liberadores de prolactina La TRH es un potente factor liberador de PRL que evoca la liberación de PRL en una dosis umbral similar a la que estimula la liberación de TSH. En el hipotiroidismo primario se observa una respuesta exagerada de TSH y PRL a la TRH, y sus respuestas se ven embotadas en el hi- 88 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis Prolactina (ng/mL) 40 30 20 Prolactina 10 20 Hormona de crecimiento 10 (ng/mL) 0 Hormona de crecimiento 0 REM Comida Comida Comida 2 Etapa del sueño 4 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 AM Mediodía PM Medianoche AM Hora en el reloj FIGURA 4-14 Cambios asociados al sueño de la secreción de prolactina (PRL) y la hormona del crecimiento (GH) en personas. Los niveles máximos de GH ocurren durante la etapa 3 o 4 del sueño; el aumento de PRL es observado de 1 a 2 horas después que comienza el sueño y no tiene que ver con una fase específica del sueño. (Reproducida con permiso de Sassin JF, Frantz AG, Weitzman ED, et al. Human prolactin: 24-hour pattern with increased release during sleep. Science 1972 Sep 29;177(4055):1205-1207). pertiroidismo. Además, la secreción de PRL también es estimulada por vías VIP y serotonérgicas. B. Secreción episódica y relacionada con el sueño La secreción de la PRL es episódica. Se observa un aumento de 60 a 90 minutos después de que comienza el sueño, pero en contraste con la GH, no se asocia con una fase específica del sueño. Los niveles máximos, generalmente, se alcanzan entre las 4 y las 7 de la mañana (véase figura 4-14). Este aumento asociado al sueño de la liberación de PRL no forma parte de un ritmo circadiano, como el de la ACTH; se relaciona, estrictamente, con el periodo de sueño, con independencia del momento en que ocurre durante el día. C. Otros estímulos Estados de estrés, incluyendo cirugía, ejercicio, hipoglucemia e infarto agudo del miocardio, causan elevación significativa de los niveles de PRL. La estimulación del pezón en mujeres no embarazadas también aumenta la PRL. Este reflejo neurogénico también puede ocurrir por lesiones en la pared torácica como traumatismos mecánicos, quemaduras, cirugía y herpes zóster de dermatomas torácicos. Esta secreción refleja de la PRL se elimina por denervación del pezón (remoción de nervios) y por lesiones de la médula espinal o del tronco encefálico. D. Efectos de otras hormonas Muchas hormonas influyen en la liberación de PRL. Los estrógenos aumentan la secreción basal y estimulada de PRL después de 2 o 3 días de uso (un efecto de importancia clínica especial en pacientes con adenomas hipofisarios secretores de PRL); los glucocorticoides tienden a suprimir la secreción de PRL inducida por TRH, y la administración de hormona tiroidea puede atenuar la respuesta de PRL a la TRH. E. Efectos de los agentes farmacológicos (tabla 4-8) Muchos agentes farmacológicos alteran la secreción de PRL. Los agonistas de la dopamina (p. ej., bromocriptina) disminuyen la secre- TABLA 4-8 Factores que afectan la secreción de prolactina Aumenta Disminuye Fisiológicos Embarazo Amamantar Estimulación del pezón Ejercicio Estrés (hipoglucemia) Sueño Ataques (epilépticos, etc.) Neonatal Farmacológicos TRH Estrógeno Péptido intestinal vasoactivo Antagonistas de la dopamina (fenotiazinas, haloperidol, risperidona, metoclopramida, reserpina, metildopa, amoxapina, opioides) Inhibidores de monoamina oxidasa Verapamilo Regaliz Patológicos Tumores hipofisarios Lesiones hipotalámicas/del tallo hipofisario Irradiación del neuroeje Lesiones de la pared torácica Lesiones de la médula espinal Hipotiroidismo Insuficiencia renal crónica Enfermedad hepática intensa Agonistas de dopamina (levodopa, apomorfina, bromocriptina, pergolida) GABA Pseudohipoparatiroidismo Destrucción o remoción de la hipófisis Hipofisitis linfocítica Tirotrotropina 400 μg TRH 20 89 25 μg TRH A diario T3 + T4 (μg) (μg) 0 0 15 + 60 30 + 120 TSH (μU/mL) 15 10 5 TRH 0 TRH 30 60 90 120 180 0 30 60 90 120 180 Tiempo (min) Administración de pequeñas dosis de T3 (15 μg) y T4 (60 μg) a sujetos sanos inhiben la respuesta de TSH a dos dosis (400 μg, izquierda; 25 μg, derecha) de TRH (protirelina). (Reproducido con permiso de Snyder PJ, Inhibition of thyrotropin-releasing hormone by small quantities of thyroid hormones. J Clin Invest 1972 Aug;51(8):2077-2084). FIGURA 4-15 ción, formando la base para su uso en estados de exceso de PRL. Los antagonistas de la dopamina (p. ej., bloqueadores de los receptores como las fenotiazinas y la metoclopramida) y los depletadores de dopamina (p. ej., la reserpina) aumentan la liberación de PRL. Los agonistas de la serotonina aumentan la secreción de PRL; los bloqueadores de los receptores de serotonina suprimen la liberación de PRL asociada con el estrés y con la lactancia. TIROTROPINA Biosíntesis La TSH es una glucoproteína (MW 28 000) compuesta de dos subunidades alfa y beta no covalentes. La estructura de la subunidad alfa de TSH es idéntica a las de otras moléculas de glucoproteínas (FSH, LH y hCG), pero las subunidades beta difieren en estas glucoproteínas y son responsables de su especificidad biológica e inmunológica. Los péptidos de estas subunidades parecen sintetizarse por separado y unirse antes de que se adhieran los grupos de carbohidratos. La molécula intacta es entonces secretada, al igual que pequeñas cantidades de subunidades no ligadas. Medición La TSH circula sin ataduras en la sangre con una vida media de 35 a 50 minutos. Con los ensayos inmunométricos ultrasensibles para medir la concentración de TSH, el rango normal es, generalmente, de 0.5 a 4.7 μU/mL (0.5 a 4.7 mU/L). La medición de la TSH es la prueba de detección más sensible para el diagnóstico de hipotiroidismo primario e hipertiroidismo; sin embargo, los niveles de TSH solos no se pueden utilizar para evaluar el hipotiroidismo hipofisario o hipotalámico. La subunidad alfa puede ser detectada en, aproximadamente, el 80% de los normales, con un rango de 0.5 a 2 ng/mL. Los niveles plasmáticos de subunidades alfa aumentan después de la administración de TRH en sujetos normales, y los niveles basales se elevan en el hipotiroidismo primario, el hipogonadismo primario, y en pacientes con TSH-secretoras, gonadotropinas-secretoras, o adenomas hipofisarios de subunidades alfa puras. Secreción FUNCIÓN La secreción de TSH es controlada tanto por las influencias estimulatorias (TRH) como inhibitorias (somatostatina) del hipotálamo y, además, está modulada por la inhibición de la retroalimentación de la hormona tiroidea en el eje hipotalámico-hipofisario. La subunidad beta de TSH se adhiere a los receptores de alta afinidad en la tiroides, estimulando la absorción de yoduro, la hormonogénesis, y la liberación de T4 y T3. Esto ocurre a través de la activación de la adenilinil ciclasa y la generación de cAMP. La secreción de TSH también causa un aumento en el tamaño de la glándula y la vascularidad al promover la síntesis de mRNA y proteínas (para una descripción más detallada, véase capítulo 7). A. TRH La respuesta de la TSH a la TRH está modulada por la concentración circulante de hormonas tiroideas. Pequeños cambios en los niveles de suero (incluso dentro del rango fisiológico) causan alteraciones sustanciales en la respuesta TSH a la TRH. Como se muestra en la figura 4-15, la administración de T3 (15 μg) y T4 (60 μg) a personas sanas durante 3 a 4 semanas suprime la respuesta de TSH a la TRH, a pesar de sólo pequeños aumentos en los ni- 90 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis veles de T3 y T4 circulantes. Por tanto, la secreción de TSH es inversamente proporcional a la concentración de hormona tiroidea. El punto de equilibrio (el nivel en el que se mantiene la secreción de TSH) es determinado por la TRH. Las desviaciones de este punto de equilibrio provocan cambios apropiados en la liberación de TSH. La administración de TRH aumenta la TSH en 2 minutos, y esta respuesta es bloqueada por la administración previa de T3; sin embargo, dosis más grandes de TRH pueden superar este bloqueo, sugiriendo que tanto la T3 como la TRH actúan a nivel de la hipófisis para influenciar la secreción de TSH. Además, T3 y T4 inhiben el mRNA para la síntesis de TRH en el hipotálamo, lo que indica que un mecanismo de retroalimentación negativa también funciona a este nivel. B. Somatostatina Este péptido hipotalámico inhibitorio aumenta el efecto inhibitorio directo de la hormona tiroidea sobre los tirotropos. La infusión de somatostatina atenúa el aumento de TSH temprano en la mañana y suprime los altos niveles de TSH en el hipotiroidismo primario. El acetato de octreótido, un análogo de la somatostatina, se ha utilizado con éxito para inhibir la secreción de TSH en pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH. C. Control neural Además de estas influencias hipotalámicas en la secreción de TSH, los factores mediados neuralmente pueden ser importantes. La dopamina inhibe, fisiológicamente, la secreción de TSH. La administración intravenosa de dopamina disminuye la TSH tanto en sujetos sanos como hipotiroideos, al igual que reduce la respuesta de la TSH a la TRH. Por tanto, como era de esperar, los agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina inhiben la secreción de TSH y los antagonistas dopaminérgicos como la metoclopramida incrementan la secreción de TSH en los sujetos eutiroideos. D. Efectos de cortisol y estrógenos Se ha demostrado que el exceso de glucocorticoides perjudica la sensibilidad de la hipófisis a la TRH y puede reducir la TSH sérica a niveles indetectables. Sin embargo, los estrógenos aumentan la sensibilidad de la tirotropa a la TRH; las mujeres tienen una mayor respuesta de TSH a la TRH que los hombres, y el pretratamiento de los hombres con estradiol aumenta su respuesta TSH inducida por TRH (véase también el capítulo 7). E. Otros Los niveles de TSH en suero muestran una variación diurna con el máximo alrededor de la medianoche y el mínimo entre las 8:00 y las 10:00 de la mañana. Los niveles de TSH también son más altos en los individuos mayores y en aquellos con índices de masa corporal más altos, aunque la relación es poco comprendida (la TSH disminuye en los pacientes que pierden peso después de la cirugía bariátrica). Algunas autoridades abogan por un índice de TSH más alto en pacientes ancianos (TSH de 4 a 6 μU/mL para edad >70 años). GONADOTROPINAS: HORMONA LUTEINIZANTE (LH) Y HORMONA FOLICULOESTIMULANTE (FSH) Biosíntesis Las LH y FSH son glucoproteínas gonadotropinas compuestas de subunidades alfa y beta y secretadas por la misma célula. Las subunidades específicas beta le confieren a estas hormonas su actividad biológica única como lo hace con la TSH y la hCG. La actividad biológica de la hCG, una glucoproteína placentaria, se asemeja mucho a la de la LH. La gonadotropina menopáusica humana (hMG, menotropinas) —una mezcla alterada de gonadotropinas hipofisarias recuperadas de la orina de las mujeres posmenopáusicas— es un preparado con actividad similar a la FSH. Las menotropinas y la hCG se utilizan clínicamente para la inducción de la espermatogénesis o la ovulación (véanse capítulos 12 y 13). Función La LH y FSH se unen a los receptores en el ovario y testículos y regulan la función gonadal, promoviendo la producción de esteroides sexuales y gametogénesis. En los hombres, la LH estimula la producción de testosterona a partir de las células intersticiales de los testículos (células de Leydig). La maduración de los espermatozoides, sin embargo, requiere LH y FSH. La FSH estimula el crecimiento testicular y mejora la producción de una proteína que se une al andrógeno por las células de Sertoli, un componente del túbulo testicular necesario para mantener la maduración de los espermatozoides. Esta proteína androgénica promueve altas concentraciones locales de testosterona en el interior de los testículos, un factor esencial en el desarrollo de la espermatogénesis normal (véase capítulo 12). En las mujeres, la LH estimula la producción de estrógeno y progesterona del ovario. Un aumento de la LH en el ciclo menstrual medio es responsable de la ovulación, y la secreción continuada de LH estimula, posteriormente, el cuerpo lúteo para producir progesterona, mejorando la conversión del colesterol a la gestación. El desarrollo del folículo ovárico está en gran parte bajo control de FSH, y la secreción de estrógeno de este folículo depende de las FSH y LH. Medición Los niveles normales de LH y FSH varían con la edad del sujeto (véase apéndice). Son bajas antes de la pubertad y elevadas en mujeres posmenopáusicas. Un aumento nocturno de la LH en los niños y la secreción cíclica de FSH y LH en las niñas, generalmente, anuncian el inicio de la pubertad antes de que los signos clínicos sean aparentes. En las mujeres, la LH y la FSH varían durante el ciclo menstrual; durante la fase inicial del ciclo (folicular), la LH aumenta, constantemente, con un aumento en el mediociclo que inicia la ovulación. La FSH, por otra parte, se eleva inicialmente y luego, disminuye durante la fase folicular posterior hasta el aumento del mediociclo, que es concordante con la LH. Los niveles de LH y FSH disminuyen constantemente después de la ovulación (véase capítulo 13). Los niveles de LH y FSH en los hombres son similares a los de las mujeres durante la fase folicular. La subunidad alfa, compartida por todas las hormonas glucoproteínas hipofisarias, también puede medirse (véase TSH) y aumentará tras la administración de GnRH. Secreción La secreción de LH y FSH es controlada por la GnRH, que mantiene la secreción basal de gonadotropina, genera la liberación fásica de gonadotropinas para la ovulación y determina el inicio de la pubertad. Como se mencionó anteriormente, el tamaño y la frecuencia de los pulsos de GnRH determinan la proporción de secreción de gonadotropina: los pulsos de baja frecuencia favorecen la Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica liberación de FSH, mientras que los pulsos de alta frecuencia producen la liberación de LH. Muchos otros factores se involucran en la regulación de este eje. Por ejemplo, las activinas y las folistatinas son factores paracrinos que ejercen efectos opuestos sobre los gonadotropos. La leptina, una hormona producida en los adipocitos en proporción a las reservas de grasa, interviene en la regulación de este eje y puede ayudar a explicar la supresión de la secreción de gonadotropina que acompaña a la restricción calórica. A. Secreción episódica En ambos sexos, la secreción de LH y FSH es episódica, con descargas secretoras que ocurren a cada hora y son mediadas por una liberación episódica concordante de GnRH. La amplitud de estas sobretensiones secretoras es mayor en pacientes con hipogonadismo primario. La naturaleza pulsátil de la liberación de GnRH es crítica para mantener la secreción de gonadotropina. Una infusión continua y prolongada de GnRH en las mujeres evoca un aumento inicial de la LH y FSH seguido por una supresión prolongada de la secreción de gonadotropina. Este fenómeno se puede explicar por la desregulación de los receptores de GnRH en los gonadotropos hipofisarios. Consecuentemente, los análogos sintéticos de acción prolongada de la GnRH pueden ser utilizados clínicamente para suprimir la secreción de LH y FSH en condiciones como la pubertad precoz. B. Retroalimentación positiva La circulación de esteroides sexuales afecta la secreción de GnRH y, por tanto, la secreción de LH y FSH por mecanismos de retroalimentación, tanto positivos como negativos (inhibitorios). Durante el ciclo menstrual, los estrógenos ejercen una influencia positiva en los efectos de la GnRH sobre la secreción de LH y FSH, y el aumento del estrógeno durante la fase folicular es el estímulo para el aumento de la LH y FSH ovulatoria. Este fenómeno sugiere que la secreción de estrógeno está influenciada en cierta medida por un ciclo ovárico intrínseco. La progesterona amplifica la duración del aumento de la LH y FSH y aumenta el efecto del estrógeno. Después de este aumento de ciclo medio, el óvulo desarrollado sale del ovario. La ovulación ocurre, aproximadamente, de 10 a 12 horas después del pico de LH y de 24 a 36 horas después del pico de estradiol. Las células foliculares restantes en el ovario se convierten, bajo la influencia de la LH, en una estructura que produce progesterona, el cuerpo lúteo. Después de unos 12 días, el cuerpo lúteo involuciona, resultando en una disminución de los niveles de estrógeno y progesterona, y luego sangramiento uterino (véase capítulo 13). C. Retroalimentación negativa También se producen efectos negativos de la retroalimentación de los esteroides sexuales sobre la secreción de gonadotropina. En las mujeres, la irregularidad gonadal primaria o menopausia resulta en la elevación de la LH y FSH, que pueden ser suprimidas con terapia de estrógeno a largo plazo y en altas dosis. Sin embargo, una dosis baja de estrógeno de corta duración puede mejorar la respuesta de la LH a la GnRH. En los hombres, la falla gonadal primaria con bajos niveles de testosterona circulante también se asocia con gonadotropinas elevadas. Sin embargo, la testosterona no es el único inhibidor de la secreción de gonadotropina en los hombres, ya que la destrucción selectiva de los túbulos (p. ej., mediante la terapia de ciclofosfamida) produce azoospermia y elevación de sólo la FSH. La inhibina, un polipéptido (MW 32 000) secretado por las células de Sertoli de los túbulos seminíferos, es el principal factor que inhibe la secreción de FSH por retroalimentación negativa. La inhibina está compuesta de subunidades alfa y beta separadas, conec- 91 tadas por un puente de disulfuro. Los andrógenos estimulan la producción de los inhibidores; este péptido puede ayudar a regular, localmente, la espermatogénesis (véase capítulo 12). EVALUACIÓN ENDOCRINOLÓGICA DEL EJE HIPOTALÁMICO HIPOFISARIO La evaluación precisa del eje hipotalámico hipofisario ha sido posible gracias a los inmunoensayos de las principales hormonas hipofisarias precursoras y sus hormonas específicas en las glándulas objetivo. Además, se pueden utilizar pruebas que las provoquen utilizando hormonas sintéticas o purificadas (p. ej., ACTH, CRH ovino, glucagón e insulina) para evaluar la reserva y el exceso hipotalámico hipofisario. Esta sección describe los principios que intervienen en las pruebas de cada hormona hipófisis, así como las situaciones especiales (p. ej., drogas, obesidad) que pueden interferir con la función hipofisaria, o en las pruebas hipofisarias. Los protocolos específicos para realizar e interpretar los procedimientos diagnósticos se describen al final de esta sección y en la tabla 4-9. Las manifestaciones clínicas de la hipo o hipersecreción de las hormonas hipofisarias precursoras se analizan en las secciones siguientes. EVALUACIÓN DE LA HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA La deficiencia de ACTH lleva a una insuficiencia suprarrenal secundaria, caracterizada por la disminución de la secreción de cortisol y los andrógenos suprarrenales; la secreción de aldosterona, controlada principalmente por el eje renina angiotensina, por lo regular, se mantiene. En contraste, la secreción excesiva de ACTH lleva a la hiperfunción suprarrenal (síndrome de Cushing, mencionado en una sección posterior de este capítulo y en el capítulo 9). Niveles de ACTH en el plasma Las mediciones basales de ACTH son por lo general indicadores poco confiables de la función hipofisaria, debido a que su corta vida media en el plasma y la secreción episódica provocan grandes fluctuaciones en los niveles plasmáticos (véase figura 4-13). Por tanto, la interpretación de los niveles de ACTH en el plasma requiere de la evaluación simultánea de la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal. Estas mediciones son de gran utilidad para diferenciar la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria y para establecer la etiología del síndrome de Cushing (véase la sección posterior sobre la enfermedad de Cushing y también el capítulo 9). Evaluación de la deficiencia de ACTH Al evaluar la deficiencia de ACTH, la medición de los niveles de cortisol basal es, generalmente, poco confiable. Debido a que los niveles plasmáticos de cortisol, de modo general, son bajos al final de la tarde y al atardecer, reflejando el ritmo diurno normal, las muestras extraídas en estos momentos no tienen prácticamente ningún valor para este diagnóstico. En general, los niveles de cortisol en el plasma son más altos a primera hora de la mañana; sin embargo, hay una superposición considerable entre la insuficiencia suprarrenal y los sujetos normales. Un nivel de cortisol en el plasma inferior a 5 μg/dL (138 nmol/L) a las 8:00 de la mañana sugiere firmemente el diagnóstico, y cuanto más bajo es el nivel, 92 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis TABLA 4-9 Pruebas endocrinas de la función hipofisaria/hipotalámica Posibles efectos secundarios; contraindicaciones Método Recolección de muestras Interpretación Prueba de estimulación rápida ACTH (prueba cosintropina) Administre ACTH sintética (1-24) (cosintropina), 250 μg vía intravenosa o intramuscular. La prueba puede ser realizada en cualquier momento del día o la noche y no requiere de ayuno. La prueba de dosis baja se realiza de la misma manera, salvo que se administre 1 μg de ACTH sintética (1-24) Obtenga muestras para plasma cortisol a 0 y 30 minutos o a 0 y 60 minutos Se han reportado reacciones alérgicas en casos raros (poco frecuentes) Una respuesta normal es un pico en el nivel de plasma cortisol >18 a 20 μg/dL (496 a 552 nmol/L) Prueba de insulina hipoglucemia No dé nada a ingerir después de medianoche. Comience una infusión intravenosa con solución salina normal. Insulina regular intravenosa se suministra en dosis suficiente para causar una adecuada hipoglucemia (glucosa en sangre <40 mg/dL). La dosis es 0.1 a 0.15 unidades/kilogramo (sujetos sanos); 0.2 a 0.3 unidades/kilogramo (sujetos obesos o con síndrome de Cushing o acromegalia); 0.05 unidades/kilogramo (pacientes con sospecha de hipopituitarismo) Durante el estudio colecte la sangre para las determinaciones de glucosa cada 15 minutos. Muestras de GH y cortisol se obtienen en 0, 30, 45, 60, 75, y 90 minutos Un médico debe estar presente. La hipoglucemia sintomática (diaforesis, dolor de cabeza, taquicardia, debilidad) es necesaria para el estímulo adecuado y ocurre 20 a 35 minutos después de administrada la insulina en la mayoría de los pacientes. Si hay signos intensos del sistema nervioso central o los síntomas ocurren, se debe administrar de inmediato glucosa intravenosa (25 a 50 mL 50% de glucosa); por otra parte, la prueba puede ser terminada con comida o con glucosa oral. Esta prueba está contraindicada en los ancianos o en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular y algún desorden con convulsiones Hipoglucemia sintomática y una caída en la glucosa en sangre a <40 mg/ dL (2.2 mmol/L) incrementará GH a un nivel máximo >5 ng/mL; algunos investigadores consideran normal un incremento de 6 ng/mL (280 pmol/L). El plasma cortisol debe aumentar como mínimo a un nivel máximo de 18 a 20 μg/dL (496 a 552 nmol/L) Prueba metirapona Se suministra metirapona oralmente entre las 23:00 y 24:00 con algún alimento ligero para minimizar la incomodidad gastrointestinal. La dosis es 30 mg/kilogramo Se obtiene sangre para determinar 11-deoxicortisol y cortisol a las 8:00 de la mañana siguiente después de suministrar la metirapona Puede ocurrir trastorno gastrointestinal. Puede ocurrir insuficiencia adrenal. La metirapona no debe ser usada en pacientes enfermos o en aquellos bajo sospecha de insuficiencia adrenal primaria El suero 11-deoxicortisol debe aumentar a >7 μg/ dL (190 nmol/L). Cortisol debe ser <10 μg/dL (280 nmol/L) a fin de asegurar la inhibición adecuada de la 11β-hidroxilación Prueba de estímulo glucagón El paciente debería ayunar después de la medianoche. Suministre 1 mg de glucagón intramuscular Sangre para plasma GH y glucosa en sangre capilar a 0, 30, 60, 90, 120, 150, y 180 minutos Náusea e hipoglucemia tardía. La prueba está contraindicada en pacientes desnutridos o en aquellos que no han comido por más de 48 h La GH se eleva a >3 ng/mL en individuos normales. Por lo general, la glucosa alcanza su punto máximo a los 90 minutos aproximadamente, luego decae de manera gradual Prueba de supresión de la hormona de aumento de glucosa El paciente debe ayunar después de la medianoche; suministre la glucosa oralmente, 75 a 100 g La GH y la glucosa deben ser determinadas a los 0, 30, y 60 minutos después de administrar la glucosa Los pacientes se pueden quejar de náuseas tras la gran carga de glucosa En sujetos sanos los niveles de GH son reducidos a <2 ng/mL (90 pmol/L). El fallo de una supresión adecuada o un aumento paradójico se puede ver en la acromegalia, la inanición, la desnutrición proteico-calórica y la anorexia nerviosa. (continúa) Evaluación de la hormona adrenocorticotrópica 93 TABLA 4-9 Pruebas endocrinas de la función hipofisaria/hipotalámica (continuación) Posibles efectos secundarios; contraindicaciones Método Recolección de muestras Prueba de clomifeno El clomifeno se administra oralmente. Para mujeres, dar 100 mg diariamente durante 5 d (comenzando el día 5 del ciclo si la paciente está menstruando); para hombres, 100 mg diarios durante 7-10 d Se extrae sangre para las determinaciones LH y FSH antes y después de que se administre el clomifeno Este fármaco puede estimular la ovulación, y, en consecuencia, las mujeres deben ser notificadas En las mujeres, los niveles de LH y FSH alcanzan un pico durante el quinto día a un nivel por encima de lo normal. Después del quinto día, los niveles de LH y FSH decaen. En los hombres, la LH debe duplicarse tras 1 semana; la FSH también aumenta, pero en menor grado Prueba CRH Se suministra CRH (1 μg/kg) por vía intravenosa como una inyección en bolo Se toman muestras de sangre para ACTH y cortisol a los 0, 15, 30 y 60 minutos A menudo ocurre rubor (sonrojo). También se han reportado taquicardia pasajera e hipotensión La respuesta de ACTH es dependiente del ensayo utilizado y ocurre 15 minutos después de administrar la CRH. El pico de respuesta del cortisol ocurre a los 30 a 60 minutos y es, usualmente, >10 μg/dL (276 nmol/L) Prueba de supresión de baja dosis de dexametasona Suministre dexametasona (1 mg) entre las 23:00 y la medianoche Se toman muestras de sangre para cortisol y dexametasona a las 8:00 de la mañana siguiente Los efectos secundarios son raros. El cumplimiento es, a veces, un problema. Algunas medicaciones y la variabilidad del paciente pueden afectar el metabolismo de la dexametasona El cortisol debe reducirse a <1.8 μg/dL (50 nmol/L) en individuos normales. Este límite es de alta sensibilidad, pero arriesga su especificidad más probable es que sea el diagnóstico. Por el contrario, un cortisol plasmático superior a 20 μg/dL (552 nmol/L) prácticamente excluye el diagnóstico. De manera similar, los niveles de cortisol salival inferiores a 1.8 ng/mL (5 nmol/L) a las 8:00 de la mañana sugieren marcadamente una insuficiencia suprarrenal, mientras que los niveles superiores a 5.8 ng/mL (16 nmol/L) reducen en gran medida la probabilidad del diagnóstico. Por consiguiente, el diagnóstico de la hiposecreción de ACTH (insuficiencia suprarrenal secundaria) debe establecerse mediante pruebas provocadoras de la capacidad de reserva del eje hipotalámico hipofisario. Estimulación suprarrenal Debido a que la atrofia suprarrenal se desarrolla como consecuencia de una deficiencia prolongada de ACTH, el enfoque inicial y más conveniente para la evaluación del eje hipotalámico hipofisario suprarrenal es la evaluación de la respuesta plasmática del cortisol a la ACTH sintética (cosintropina). En los individuos normales, la inyección de cosintropina (250 μg) causa un aumento rápido (dentro de 30 minutos) de cortisol al menos de 18 a 20 μg/dL (496 a 552 nmol/L), y esta respuesta habitualmente se correlaciona con la respuesta de cortisol a la hipoglucemia inducida por insulina (normalmente considerada como el patrón de referencia en el diagnóstico de insuficiencia adrenocortical). Con la introducción de ensayos más específicos de cortisol (p. ej., la espectrometría de masas en tándem), la respuesta del pico normal de cortisol después de la estimulación con ACTH puede ser inferior a los rangos aceptados actualmente. Una respuesta subnormal de cortisol a la corticotropina confirma insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, una Interpretación respuesta normal no evalúa, directamente, la capacidad del eje hipotalámico hipofisario para responder al estrés (véase capítulo 9). Por tanto, los pacientes retirados del tratamiento glucocorticoide a largo plazo pueden tener un aumento adecuado del cortisol después de la ACTH exógena que precede la recuperación completa del eje hipotalámico hipofisario suprarrenal. Por tanto, estos pacientes deben recibir glucocorticoides durante periodos de estrés, durante 1 año como mínimo después de que se suspendan los esteroides, a menos que se demuestre que el eje hipotalámico hipofisario responde al estrés como se describe más adelante. La dosis más fisiológica administrada en la prueba de ACTH de 1 μg está diseñada para mejorar la sensibilidad en la detección de la insuficiencia suprarrenal secundaria. La respuesta de cortisol a 1 μg de ACTH sintético se correlaciona mejor con la respuesta de cortisol a la hipoglucemia inducida por insulina, en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria crónica completa. Sin embargo, los resultados de la insuficiencia suprarrenal secundaria parcial son menos fiables, y las dificultades técnicas hacen que la prueba no sea práctica para el uso rutinario. Por tanto, la prueba estándar de 250 μg de ACTH sigue siendo el procedimiento a elegir (véase discusión más adelante y el capítulo 9). Estimulación hipofisaria La evaluación directa de la reserva de ACTH hipofisaria se puede realizar mediante hipoglucemia inducida por insulina, administración de metirapona o estimulación con CRH. Estos estudios son innecesarios si la respuesta del cortisol a la estimulación rápida con ACTH es subnormal. 94 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis A. Hipoglucemia inducida por insulina El estímulo de la neuroglicopenia asociado con la hipoglucemia (glucemia sanguínea <40 mg/dL) evoca una activación mediada por el estrés del eje hipotalámico hipofisario suprarrenal. Los sujetos deben experimentar síntomas adrenérgicos (diaforesis, taquicardia, debilidad, dolor de cabeza) asociados con la reducción del azúcar en la sangre. En las personas normales, el cortisol plasmático aumenta a más de 18 a 20 μg/dL (496 a 552 nmol/L), lo que indica una reserva normal de ACTH. Aunque la ACTH plasmática también aumenta, su determinación no ha demostrado ser tan útil, ya que la secreción pulsátil requiere de un muestreo frecuente, y la respuesta normal no está bien estandarizada. Aunque la hipoglucemia inducida por insulina predice con mayor fiabilidad la capacidad secretoria de la ACTH en tiempos de estrés, rara vez se realiza en la actualidad, debido a que el procedimiento requiere de la presencia de un médico y está contraindicado en pacientes ancianos, aquellos con enfermedades cerebrovasculares o cardiovasculares y los que tienen trastornos convulsivos. Se debe utilizar con precaución en pacientes en los que se sospeche una disminución de la reserva suprarrenal, ya que puede presentarse hipoglucemia grave; en estos pacientes, la prueba siempre debe estar precedida por la prueba de estimulación suprarrenal ACTH. B. Estimulación con metirapona La administración de metirapona es un método alternativo para evaluar la reserva secretoria de ACTH. La metirapona inhibe la P450c11 (11β-hidroxilasa), enzima que cataliza el paso final en la biosíntesis de cortisol (véase capítulo 9). La inhibición de la secreción de cortisol interrumpe la retroalimentación negativa en el eje hipotalámico hipofisario, resultando en un aumento compensatorio de la ACTH. El aumento en la secreción de ACTH estimula el aumento de la biosíntesis de esteroides próximo a P450c11, y el aumento se puede detectar como un aumento en el precursor de esteroides (11-deoxicortisol) en el plasma. La prueba nocturna es preferible debido a su simplicidad; se realiza administrando 30 mg/kg de metirapona por vía oral a medianoche. El plasma 11-deoxicortisol se determina a la mañana siguiente y se eleva a más de 7 μg/dL (0.2 nmol/L) en individuos sanos. Una vez más, la prueba debe usarse con cautela en pacientes con sospecha de insuficiencia suprarrenal y debe ser precedida por una prueba rápida de estimulación con ACTH (véase análisis anterior). La prueba tradicional de tres días de metirapona no debe usarse actualmente, debido al riesgo de precipitar la insuficiencia suprarrenal. La prueba de metirapona nocturna es más útil en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria parcial, en los que la prueba rápida de estimulación con ACTH es normal o límite. Se ha demostrado que se correlaciona bien con la respuesta a la hipoglucemia inducida por insulina. C. Estimulación CRH La CRH ovina administrada por vía intravenosa se utiliza para evaluar la dinámica secretoria de la CRH. En sujetos sanos, la CRH (1 μg/kg) provoca una respuesta máxima de ACTH en 15 minutos y una respuesta máxima de cortisol entre los 30 y 60 minutos. Esta dosis puede estar asociada con sofocos leves, dificultad respiratoria ocasional, taquicardia e hipotensión. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria tienen niveles elevados de ACTH basal y exageran las respuestas de ACTH a la CRH. La insuficiencia suprarrenal secundaria resulta en una respuesta de ACTH ausente a la CRH en pacientes con destrucción corticotrópica hipofisaria; sin embargo, en pacientes con disfunción hipotalámica, hay una respuesta de ACTH prolongada y aumentada a la CRH con un pico retardado. Debido a que hay pocos datos disponibles sobre las respuestas de ACTH y cortisol a la CRH en sujetos normales, comparados con aquellos que presentan insuficiencia suprarrenal secundaria, este estudio puede tener limitaciones. Hipersecreción ACTH La hipersecreción ACTH se manifiesta por la hiperfunción adrenocortical (síndrome de Cushing). El diagnóstico y el diagnóstico diferencial de hipersecreción e hipercortisolismo de ACTH se describen en una sección posterior sobre la enfermedad de Cushing y también en el capítulo 9. La prueba de supresión de la dexametasona en dosis bajas se utiliza para establecer la presencia de hipercortisolismo con independencia de su causa. La dexametasona, 1 mg, se toma oralmente entre las 11:00 p.m. y medianoche. A la mañana siguiente, a las 8:00 de la mañana, se obtiene una muestra de sangre para cortisol (y el nivel de dexametasona, si está disponible, o cortisol no lo suprime). Valores de cortisol inferiores a 1.8 μg/ dL son normales. La sensibilidad con este nivel de corte es buena, aunque la especificidad es poco fiable. El cumplimiento del paciente, las diferencias individuales en el metabolismo de la dexametasona, los medicamentos que afectan el metabolismo de la dexametasona y las afecciones médicas que alteran la secreción de cortisol (enfermedad aguda, ansiedad, depresión y alcoholismo) pueden influir en la precisión de este examen. EVALUACIÓN DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO La determinación de la reserva secretoria de GH es importante en la evaluación de niños con baja estatura y en adultos con sospecha de hipopituitarismo. Las pruebas de estimulación son necesarias porque los niveles basales de GH, generalmente, son bajos y, por tanto, no distinguen entre pacientes normales y deficientes de GH. Se debe prestar especial atención a la metodología y a las normas de laboratorio de medición de la GH. Los inmunoensayos más recientes dan resultados que están entre un 30 y un 50% más bajos que los antiguos radioinmunoensayos. Hipoglucemia inducida por insulina El estímulo más confiable de la secreción de GH es la hipoglucemia inducida por insulina. En individuos normales, los niveles de GH aumentan a más de 5 ng/mL después de que se alcanza la hipoglucemia adecuada. Debido a que el 10% de los individuos normales no responde a la hipoglucemia, pueden ser necesarias otras pruebas de estimulación. Prueba GHRH-arginina Ambas formas de GHRH humana (GHRH-40 y GHRH-44) se han utilizado para evaluar la capacidad secretoria de GH. Una dosis de GHRH (1 μg/kg) combinada con una infusión de 30 minutos de arginina (0.5 g/kg hasta un máximo de 20 g), que presumiblemente reduce la secreción de somatostatina hipotalámica, estimula rápidamente la GH; el máximo promedio es de 10 a 15 ng/mL (460 a 700 pmol/L) entre los 30 y 60 minutos en sujetos sanos. Los resultados son comparables a los obtenidos con la hipoglucemia inducida por insulina. Desafortunadamente, la GHRH ya no está disponible en Estados Unidos. Problemas en la evaluación del eje hipotalámico hipofisario Prueba de estimulación glucagón La hormona glucagón también se puede utilizar para evaluar la capacidad de secreción de GH. Se administra intramuscularmente una dosis de glucagón (1 mg) y los niveles de GH se miden cada 30 minutos durante 3 o 4 horas. En los adultos con deficiencia de GH, los niveles máximos de GH no pueden elevarse por encima de 3 ng/mL. Pruebas con levodopa, arginina y otros estímulos 95 dición de los esteroides gonadales (testosterona en los hombres, estradiol en las mujeres) es útil en el diagnóstico de hipogonadismo. En las mujeres, la presencia de ciclos menstruales regulares es una fuerte evidencia de que el eje hipotalámico hipofisario gonadal está intacto. Los niveles de estradiol rara vez caen por debajo de 50 pg/mL (180 pmol/L), incluso durante la fase folicular temprana. Un nivel de menos de 30 pg/mL (110 pmol/L) en presencia de oligomenorrea o amenorrea es indicativo de defecto gonadal. En los hombres, la testosterona sérica (rango normal, 300 a 1 000 ng/dL; 10 a 35 nmol/L) es un índice sensible de la función gonadal (véanse capítulos 12 y 13). Las pruebas de estimulación con levodopa, arginina sola o propranolol son menos confiables en el diagnóstico de deficiencia de GH. Niveles LH y FSH Hipersecreción GH En presencia de insuficiencia gonadal, los niveles altos de LH y FSH son un signo de falla gonadal primaria; los niveles bajos o normales de LH y FSH sugieren disfunción hipotalámico hipofisaria (hipogonadismo hipogonadotrópico). La evaluación de la hipersecreción GH se discute en la sección sobre acromegalia y se evalúa con mejor conveniencia mediante pruebas de supresión GH con glucosa oral y medición de los niveles IGF-1. EVALUACIÓN DE LA PROLACTINA La evaluación de la PRL por la hipófisis es resistente al daño local; la disminución de la reserva secretoria de PRL indica enfermedad hipofisaria intrínseca grave de la hipófisis. La hipersecreción de PRL es un problema endocrino común. La macroprolactinemia se puede evaluar utilizando la precipitación de polietilenglicol en muestras de suero. La evaluación adicional de la hiperprolactinemia se analiza en la sección sobre prolactinomas. EVALUACIÓN DE LA HORMONA ESTIMULADORA DE LA TIROIDES Mediciones basales La evaluación de laboratorio de la reserva secretoria de TSH comienza con una evaluación de la secreción de la glándula objetivo; se deben obtener pruebas de función tiroidea (tiroxina libre [FT4]). Los estudios de la función tiroidea normal en un paciente clínicamente eutiroideo indican una secreción adecuada de TSH, y no se justifican estudios adicionales. Las pruebas de laboratorio de hipotiroidismo requieren de la medición de un nivel de TSH. Con la insuficiencia de la glándula tiroides primaria, el nivel de TSH es elevado; la TSH baja o normal en presencia de hipotiroidismo sugiere disfunción hipotalámico hipofisaria (véase capítulo 7). Prueba TRH Debido a que los métodos exactos para determinar TSH y FT4 establecen, fácilmente, el diagnóstico de hipotiroidismo en prácticamente todos los pacientes, la prueba TRH rara vez se indica hoy en día (TRH [protirelina], tampoco está disponible en el mercado). EVALUACIÓN DE LA LH Y FSH Niveles de testosterona y estrógeno La evaluación de la función gonadotropina también requiere de la evaluación de la función secretoria de la glándula objetivo, y la me- Prueba GnRH Las reservas secretoras de LH y FSH se pueden evaluar con el uso de GnRH sintética (gonadorelina). La administración de GnRH causa un rápido aumento de la LH plasmática, así como un menor y más lento aumento de la FSH. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, la prueba de GnRH no proporciona más información útil que la obtenida por la medición de los niveles basales de gonadotropina y esteroides gonadales. Por tanto, este examen se realiza de manera inusual. (GnRH tampoco está disponible comercialmente en Estados Unidos). PROBLEMAS EN LA EVALUACIÓN DEL EJE HIPOTALÁMICO HIPOFISARIO Esta sección describe, brevemente, algunos de los trastornos y afecciones que pueden causar confusión y llevar a una interpretación errónea de las pruebas de la función hipofisaria. Los efectos de los medicamentos se describen en la siguiente sección. Obesidad La dinámica de la obesidad GH se ve afectada en muchos pacientes gravemente obesos; todos los estímulos provocadores, incluyendo la hipoglucemia inducida por insulina, arginina, levodopa y glucagón más propranolol, a menudo no provocan la secreción de GH. La respuesta de la GH a la GHRH también se ve afectada en la obesidad y mejora con la pérdida de peso. La obesidad también es una causa común de hipogonadismo hipogonadotrópico en hombres adultos. Diabetes mellitus Aunque la glucosa normalmente suprime la secreción de GH, la mayoría de las personas con diabetes tipo 1 tiene niveles normales o elevados de GH que, a menudo, no aumentan más en respuesta a la hipoglucemia o arginina. La levodopa aumenta la GH en algunos pacientes diabéticos, e incluso una infusión de dopamina (que no produce ningún cambio de GH en sujetos no diabéticos, porque no cruza la barrera hematoencefálica), estimula la GH en pacientes diabéticos. A pesar del aumento de la secreción de GH en pacientes con diabetes mal controlada, la respuesta de GH 96 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis a GHRH en pacientes diabéticos dependientes de insulina es similar a la de los pacientes no diabéticos. Los niveles de IGF-1 son bajos en diabetes con deficiencia de insulina, no obstante, los elevados niveles de GH. Uremia Los niveles basales de GH, PRL, LH, FSH, TSH y cortisol libre tienden a ser elevados, en su mayor parte debido a la prolongación de su vida media plasmática. La GH puede, paradójicamente, aumentar después de la administración de glucosa y, a menudo, es hiperreactiva a un estímulo hipoglucémico. Aunque la administración de TRH no tiene ningún efecto sobre la secreción de GH en sujetos sanos, el fármaco puede aumentar la GH en pacientes con insuficiencia renal crónica. La respuesta de la PRL a la TRH es achatada y prolongada. La respuesta de la gonadotropina a la GnRH sintética usualmente permanece intacta. La supresión de cortisol por la dexametasona puede ser perjudicada. Inanición y anorexia nerviosa La secreción de GH se incrementa con el ayuno y la desnutrición, estas condiciones pueden causar un aumento paradójico de la GH después de la administración de glucosa. La inanición extensa, tal como ocurre en pacientes con anorexia nerviosa, puede resultar en niveles bajos de esteroides gonadales. Las respuestas de la LH y la FSH a la GnRH pueden estar intactas, aunque exista un estado de hipogonadismo hipogonadotrópico funcional. Los niveles de cortisol con frecuencia se incrementan y no se suprimen adecuadamente con dexametasona. La dinámica de la PRL y TSH, generalmente, es normal, a pesar de una marcada disminución en la circulación de las hormonas tiroideas totales (véase capítulo 7). Depresión La depresión puede alterar la capacidad de la dexametasona para suprimir el cortisol plasmático y elevar la secreción de cortisol; la respuesta a la hipoglucemia inducida por la insulina, generalmente, permanece intacta. Además, los niveles de cortisol salival de noche tardía, por lo general, permanecen normales y no se elevan como se observa en pacientes con síndrome de Cushing. La respuesta de ACTH a la CRH se reduce en la depresión endógena. Algunos pacientes deprimidos también tienen una dinámica de GH anormal: la TRH puede aumentar la GH, y la hipoglucemia o la levodopa posiblemente no incrementen la GH. Estos pacientes también pueden presentar respuesta TSH embotada a TRH. Los agentes farmacológicos y el alcohol El exceso de glucocorticoides perjudica la respuesta de GH a la hipoglucemia, la respuesta de TSH a TRH, y la respuesta de LH a GnRH. Los estrógenos tienden a aumentar la dinámica de GH, así como la respuesta de PRL y TSH a TRH. Los estrógenos incrementan el cortisol plasmático secundario a un aumento en la globulina que ata los corticosteroides, y puede resultar en una supresión inadecuada con dexametasona. La fenitoína mejora el metabolismo de la dexametasona, lo que dificulta la interpretación de las pruebas clínicas en pacientes con este agente. Las fenotiazinas pueden atenuar la respuesta de GH a la hipoglucemia y la levodopa y con frecuencia causar hiperprolactinemia. Los muchos otros agentes farmacológicos que incrementan la secreción de PRL se enumeran en la tabla 4-8. Los narcóticos, incluyendo heroína, morfina y metadona, pueden elevar los niveles de PRL y suprimir la respuesta de GH y cortisol a la hipoglucemia. Los opiáceos también suprimirán la CRH hipotalámica y, por tanto, disminuirán la secreción de ACTH y cortisol. El hipogonadismo es común con el uso de narcóticos. En alcohólicos crónicos, el exceso de alcohol o la abstinencia pueden aumentar los niveles de cortisol, causar una supresión inadecuada de la dexametasona y un aumento de cortisol dañado después de la hipoglucemia. PRUEBAS ENDOCRINAS DE FUNCIÓN HIPOTALÁMICA HIPOFISARIA Los protocolos para la realización de pruebas endocrinas y sus respuestas normales se resumen en la tabla 4-9. Las indicaciones y la utilidad clínica de estos procedimientos se describen en el apartado anterior y se volverán a mencionar en el que está dedicado a los trastornos hipofisarios e hipotalámicos. EVALUACIÓN NEURORRADIOLÓGICA Los síntomas de exceso o deficiencia de la hormona hipofisaria, dolor de cabeza o perturbación visual llevan al médico a considerar un trastorno hipotalámico hipofisario. En este contexto, la evaluación neurorradiológica precisa que el hipotálamo y la hipófisis son esenciales para confirmar la existencia y definir el alcance de las lesiones hipotalámico hipofisarias. Sin embargo, el diagnóstico de dichas lesiones debe basarse tanto en criterios endocrinos como radiológicos, ya que la variabilidad de la anatomía hipofisaria en la población normal puede dar lugar a interpretaciones falsamente positivas. Además, los pacientes con microadenomas hipofisarios pueden tener estudios neurorradiológicos normales. Los estudios de imagenología deben ser interpretados a la luz del hecho de que entre el 10 y el 20% de la población en general alberga microadenomas hipofisarios no funcionales y asintomáticos. Imágenes por resonancia magnética (MRI) La MRI es el procedimiento actual a elegir para la imagenología del hipotálamo y la hipófisis. Ha reemplazado el uso de la tomografía computarizada (CT), porque permite una mejor definición de las estructuras normales y una resolución de más calidad en la definición de tumores. La arteriografía se utiliza raramente en la actualidad, excepto en pacientes con aneurismas intra o paraselares. La imagenología se realiza en los planos sagital y coronal a intervalos de 1.5 a 2 mm. Esto permite una clara definición de la anatomía hipotalámica e hipofisaria, además posibilita visualizar con precisión lesiones tan pequeñas como de 3 a 5 mm. El uso del agente de contraste de metales pesados (gadolinio) permite una diferenciación aún más precisa de los pequeños adenomas hipofisarios del tejido hipofisario anterior normal y otras estructuras adyacentes, como se muestra en la figura 4-16. A. Anatomía normal La hipófisis anterior normal tiene una altura de 5 a 7 mm y, aproximadamente, 10 mm en sus dimensiones laterales. El margen superior es plano o cóncavo, pero puede ser convexo hacia arriba con una altura de 10 a 12 mm en mujeres jóvenes sanas que menstrúan. El piso de la silla turca está formado Evaluación neurorradiológica 97 FIGURA 4-16 Panel superior: A: la imagen de resonancia magnética (MR) coronal muestra un gran adenoma hipofisario no funcional (flechas) con una pronunciada extensión supraselar y compresión quiasmática. B: una imagen sagital de MR de otro adenoma hipofisario grande muestra la hemorragia espontánea dentro de la parte supraselar del adenoma (flechas). Panel inferior: se presentan imágenes realzadas con gadolinio de la glándula hipófisis. A y B: las imágenes sagital y coronal reflejan, realzados uniformemente, el tallo hipofisario y la glándula hipófisis normales. C: un microadenoma hipofisario aparece como una lesión de baja intensidad en el aspecto inferior del lóbulo derecho de la glándula (flecha). D: el microadenoma hipofisario aparece como una lesión de intensidad baja entre el lóbulo izquierdo de la glándula hipófisis y el nódulo izquierdo sinusal cavernoso (flecha). (Usada con permiso de David Norman, MD). por el techo óseo del seno esfenoideo, y sus márgenes laterales están compuestos por las membranas durales de los senos cavernosos, que contienen las arterias carótidas y los nervios tercero, cuarto y sexto del cráneo. La hipófisis posterior aparece en la MRI como una estructura de alta intensidad de señal, la “mancha brillante de la parte posterior de la hipófisis”, que está ausente en pacientes con diabetes insípida. El tallo hipofisario, que normalmente se encuentra en la línea media, tiene un diámetro de 2 a 3 mm y una longitud de 5 a 7 mm. El tallo hipofisario une el hipotálamo inferior por debajo del tercer ventrículo y posterior al quiasma óptico. Todas estas estructuras normales se visualizan fácilmente con la MRI; la hipófisis normal y el tallo hipofisario muestran una mayor intensidad de la señal con gadolinio. B. Microadenomas Estas lesiones, que varían de 2 a 10 mm de diámetro, aparecen como lesiones de baja intensidad de señal en la MRI y no suelen mejorar con gadolinio. Los adenomas de menos de 5 mm de diámetro no se pueden visualizar y no suelen alterar el contorno hipofisario normal. Las lesiones de más de 5 mm de diámetro crean un margen convexo unilateral de la glándula superior y, generalmente, causan desviación del tallo hipofisario hacia el lado opuesto del adenoma. Las imágenes de resonancia magnética se deben interpretar con precaución, ya que se presentan anomalías menores en el 10% de los pacientes que han tenido escáneres incidentales de alta resolución, pero no enfermedad hipofisaria clínica. Estas anomalías pueden representar anormalidades hipofisarias, clínicamente insignificantes, que ocurren entre 10 y 20% de la población general, también pueden deberse a pequeños quistes intrahipofisarios, que, generalmente, ocurren en el par intermedio. Los artefactos dentro de la silla turca, asociados con los huesos de la base del cráneo, también pueden dar lugar a una interpretación errónea de los estudios imagenológicos. Finalmente, muchos pacientes con microadenomas hipofisarios tienen exploraciones normales de MRI de alta 98 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis resolución. Por tanto, a pesar de la mayor precisión del diagnóstico neurorradiológico, la presencia o ausencia de un pequeño tumor hipofisario y la decisión sobre su tratamiento debe basarse en el cuadro clínico completo. C. Macroadenomas Los adenomas hipofisarios mayores de 10 mm de diámetro se visualizan fácilmente con exploraciones por MRI, y la exploración también define las estructuras adyacentes y el grado de extensión de la lesión. Así, los tumores más grandes muestran compresión de la hipófisis normal y distorsión del tallo hipofisario. Los adenomas mayores de 1.5 cm con frecuencia tienen extensión supraselar, y las resonancias magnéticas muestran compresión y desplazamiento ascendente del quiasma óptico. Con menos frecuencia hay extensión lateral e invasión del seno cavernoso. D. Otros usos La MRI de alta resolución también es una herramienta valiosa en el diagnóstico del síndrome de silla vacía, tumores hipotalámicos y otras lesiones paraselares. TRASTORNOS HIPOTALÁMICOS E HIPOFISARIOS Las lesiones hipotalámicas hipofisarias presentan una variedad de manifestaciones, incluyendo hipersecreción e hiposecreción de la hormona hipofisaria, agrandamiento selar, dolor de cabeza y pérdida visual. El enfoque de la evaluación debe estar diseñado para asegurar un diagnóstico precoz en una etapa en la que las lesiones sean susceptibles a terapia. Etiología y manifestaciones tempranas En los adultos, la causa más común de la disfunción hipotalámico hipofisaria es un adenoma hipofisario. Algunos de los primeros síntomas de los tumores hipofisarios se deben a anomalías endocrinológicas. Éstos, generalmente, preceden al agrandamiento selar y manifestaciones locales como dolor de cabeza y pérdida visual, que son manifestaciones tardías observadas en pacientes con tumores más grandes o extensión supraselar. En los niños, los adenomas hipofisarios son poco comunes; las lesiones estructurales más frecuentes que causan disfunción hipotalámico hipofisaria son los craneofaringiomas y otros tumores hipotalámicos. Éstos también se manifiestan, generalmente, como trastornos endocrinos (niveles bajos de GH, pubertad retardada, diabetes insípida) antes del desarrollo de dolor de cabeza, pérdida visual u otros síntomas del sistema nervioso central. Manifestaciones comunes y posteriores A. Hipersecreción hipofisaria La PRL es la hormona secretada más comúnmente en cantidades excesivas por los adenomas hipofisarios, y, por lo regular, se eleva en pacientes con trastornos hipotalámicos y compresión del tallo hipofisario. Por tanto, la medición de PRL es esencial para evaluar a los pacientes con sospechas de trastornos hipofisarios y debe realizarse en pacientes que presentan galactorrea, disfunción gonadal, deficiencia secundaria de gonadotropina o aumento del tamaño de la silla turca. La hipersecreción de GH o ACTH conduce a los síndromes más característicos de la acromegalia y la enfermedad de Cushing, respectivamente (véase discusión más adelante). B. Insuficiencia hipofisaria Aunque el panhipopituitarismo es una manifestación clásica de los adenomas hipofisarios, está presente en menos del 20% de los pacientes de las grandes series actuales debido al diagnóstico precoz de estas lesiones. La manifestación clínica más temprana de un adenoma hipofisario en adultos es el hipogonadismo secundario a niveles elevados de PRL, GH o ACTH y cortisol. El hipogonadismo en estos pacientes se debe a la interferencia con la secreción de GnRH más que a la destrucción del tejido hipofisario anterior. Por tanto, los pacientes con hipogonadismo deben primero ser examinados con medidas de FSH y LH para excluir la insuficiencia gonadal primaria (elevación de FSH o LH), y los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico deben tener niveles séricos de PRL medidos y ser examinados para detectar evidencia clínica de GH o ACTH y exceso de cortisol. En los niños, la baja estatura es la presentación clínica más frecuente de la disfunción hipotalámico hipofisaria; en estos pacientes se debe considerar la deficiencia de GH (véase capítulo 6). La deficiencia de TSH o ACTH es relativamente inusual y, si está presente, generalmente indica panhipopituitarismo. Por tanto, los pacientes con hipotiroidismo secundario o hiposuprarrenalismo deben someterse a una evaluación completa de la función hipofisaria y a estudios neurorradiológicos, ya que el panhipopituitarismo y los tumores hipofisarios grandes son comunes en este escenario. La medición de la PRL es otra vez esencial, porque los prolactinomas son los tumores hipofisarios más frecuentes entre los adultos. C. Silla turca aumentada Los pacientes se pueden presentar con agrandamiento de la silla turca, lo que se puede observar en las radiografías realizadas para traumatismo craneal o en las series de los senos. Estos pacientes, generalmente, tienen un adenoma hipofisario o un síndrome de silla vacía. Otras causas menos comunes incluyen el craneofaringioma, la hipofisitis linfocítica y el aneurisma de la arteria carótida. La evaluación debe incluir la evaluación clínica de la disfunción hipofisaria, las mediciones de la PRL, así como la función tiroidea y suprarrenal. La función hipofisaria, generalmente, es normal en el síndrome de la silla vacía; este diagnóstico puede ser confirmado por la MRI. Los pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de disfunción hipofisaria, generalmente, tienen un adenoma hipofisario. D. Defectos del campo visual Los pacientes que presentan hemianopsia bitemoral, defectos inexplicables del campo visual o pérdida de la visión, deben considerarse con un trastorno hipofisario o hipotalámico hasta que se demuestre lo contrario. Los pasos iniciales en el diagnóstico deben ser la evaluación neurooftalmológica y los estudios neurorradiológicos con MRI, que revelarán si un tumor está presente. Estos pacientes también deben tener mediciones de PRL y ser evaluados para la insuficiencia hipofisaria anterior, lo cual es, especialmente, común con adenomas hipofisarios grandes. Además de causar defectos en el campo visual, las lesiones hipofisarias grandes pueden extenderse, lateralmente, hacia el seno cavernoso, comprometiendo la función del tercer, cuarto o sexto nervio craneal, lo que lleva a la diplopía. E. Diabetes insípida La diabetes insípida es una manifestación común de lesiones hipotalámicas y metástasis a la hipófisis, pero nunca ocurre simplemente en las lesiones hipofisarias primarias. La evaluación diagnóstica se describe en el capítulo 5. Además, todos los pacientes deben someterse a una evaluación radiológica y una valoración de la función hipofisaria anterior. Disfunción hipotalámica Normal 99 Silla vacía Piamadre Aracnoides Cisternas basilares (CSF) Duramadre Diafragma de la silla turca Aracnoides CSF Pars distalis FIGURA 4-17 Representación de la relación normal entre las meninges, la glándula hipófisis (izquierda) y los hallazgos en la silla vacía (derecha) cuando la membrana aracnoidea se hernia por un insuficiente sillaje del diafragma. (Reproducida con permiso de Jordan RM, Kendall JW, Kerber CW. The primary empty sella syndrome: analysis of the clinical characteristics, radiographic features, pituitary function, and cerebrospinal fluid adenohypophysial hormone concentrations. Am J Med 1977 Apr;62(4):569-580). EL SÍNDROME DE SILLA VACÍA Etiología e incidencia El síndrome de silla vacía se produce cuando el espacio subaracnoideo se extiende hacia la silla turca, llenándola, parcialmente, con líquido cefalorraquídeo. Este proceso provoca la remodelación y ampliación de la silla turca y el aplanamiento de la glándula hipófisis. Es común el síndrome de silla vacía primaria que resulta de la incompetencia congénita del diafragma selar (figura 4-17), con una incidencia en las series de autopsias que van del 5 al 23%. Es la causa más frecuente de aumento de la silla turca. Una silla vacía se observa, comúnmente, después de una cirugía hipofisaria o radioterapia, y puede ocurrir luego de un infarto de hipófisis posparto (síndrome de Sheehan). Además, tanto los adenomas hipofisarios de secreción PRL como los de secreción GH pueden someterse a un infarto hemorrágico subclínico, y causar la contracción de la cisterna supraselar superior hacia abajo en la silla. Por tanto, la presencia de una silla vacía no excluye la posibilidad de un tumor hipofisario coexistente. Características clínicas A. Síntomas y signos La mayoría de los pacientes son mujeres obesas de mediana edad. Muchos tienen hipertensión sistémica; también puede ocurrir hipertensión intracraneal benigna. Aunque el 48% de los pacientes se queja de dolor de cabeza, esta característica puede haber iniciado sólo la evaluación (es decir, la imagenología del cerebro/cabeza), y su relación con la silla vacía es, probablemente, coincidente. Las manifestaciones clínicas graves son poco comunes. La rinorrea espontánea del líquido cefalorraquídeo y el deterioro del campo visual pueden ocurrir en raras ocasiones. B. Resultados de laboratorio Las pruebas de la función hipofisaria anterior son casi siempre normales, aunque algunos pacientes tienen hiperprolactinemia. Se deben realizar estudios de la función endocrina para excluir la insuficiencia de la hormona hipofisaria o un microadenoma hipersecretor de la hormona hipofisaria. Diagnóstico El diagnóstico del síndrome de silla vacía puede ser confirmado fácilmente por MRI, que muestra la hernia del diafragma selar y la presencia de líquido cefalorraquídeo en la silla turca. DISFUNCIÓN HIPOTALÁMICA La disfunción hipotalámica es causada con mayor frecuencia por tumores, de los cuales el craneofaringioma es el más común en niños, adolescentes y adultos jóvenes. En los adultos mayores, los tumores primarios del sistema nervioso central y los que surgen de los tumores hipotalámicos (tumores epidérmicos y dermoides), así como las estructuras pineales (pinealomas) son los más comunes. Otras causas de la disfunción hipotalámico hipofisaria se discuten más adelante, en la sección sobre hipopituitarismo. Características clínicas A. Craneofaringioma Se cree que los craneofaringiomas se originan de la metaplasia de restos epiteliales de las células remanentes en la bolsa de Rathke y el conducto craneofaríngeo, durante el desarrollo. Se clasifican como adamantinomatosos o papilares. La mayoría de los tumores adamantinomatosos tienen mutaciones en el gen de la catenina beta, mientras que las mutaciones BRAF se han encontrado en los craneofaringiomas papilares. El diagnóstico diferencial incluye quistes hendidos de Rathke y quistes aracnoideos. Los quistes hendidos de Rathke son un hallazgo incidental común dentro de la hipófisis, pero pueden presentarse con síntomas similares a los craneofaringiomas. Aunque se cree que los quistes hendidos y los craneofaringiomas de Rathke se originan en la bolsa de Rathke durante el desarrollo, los craneofaringiomas tienden a ser más agresivos y presentan mayor probabilidad de reaparecer después de la resección. Los síntomas iniciales del craneofaringioma en niños y adolescentes son, predominantemente, endocrinológicos; sin embargo, estas manifestaciones, con alguna frecuencia, no son reconocidas, y en el momento del diagnóstico más del 80% de los pacientes 100 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis presenta deficiencias hipotalámico hipofisarias endocrinas. Estas anomalías endocrinas pueden preceder a la presentación de los síntomas por meses o años; la deficiencia de GH es más común, con alrededor del 50% de los pacientes con retraso en el crecimiento y, aproximadamente, el 70% de disminución de las respuestas de GH a la estimulación en el momento del diagnóstico. La deficiencia de gonadotropina que lleva a la ausencia o detención de la pubertad es habitual en niños y adolescentes mayores; las deficiencias de TSH y ACTH son menos comunes, y la diabetes insípida está presente en, aproximadamente, el 15%. Los síntomas que conducen al diagnóstico son, a menudo, neurológicos y se deben al efecto de la masa del tumor en expansión. Los síntomas del aumento de la presión intracraneal, como el dolor de cabeza y los vómitos, están presentes en, aproximadamente, el 40% de los pacientes; la disminución de la agudeza visual o los defectos del campo visual son los síntomas que se presentan en otro 35%. La MRI confirma el tumor en prácticamente todos los pacientes; en un 95% de ellos, el tumor es supraselar. En los adultos, los craneofaringiomas tienen presentaciones similares; es decir, el diagnóstico, generalmente, se logra como resultado de la investigación de las quejas de dolor de cabeza o pérdida visual. Sin embargo, las manifestaciones endocrinas —especialmente el hipogonadismo, la diabetes insípida u otras deficiencias de las hormonas hipófisis anteriores— generalmente preceden a estas manifestaciones tardías. La MRI demuestra, fácilmente, los tumores, que en los adultos casi siempre son intra y supraselares. La apariencia es típica de una masa quística heterogénea, que se realza con el contraste. También pueden estar presentes calcificaciones. B. Otros tumores Otros tumores hipotalámicos o pineales y tumores primarios del sistema nervioso central, que involucran al hipotálamo, tienen presentaciones variables en niños y adultos. Por tanto, la presentación es con dolor de cabeza, pérdida visual, síntomas de presión intracraneal incrementada, fracaso del crecimiento, varios grados de hipopituitarismo o diabetes insípida. Las deficiencias endocrinas, generalmente, preceden a las manifestaciones neurológicas. Los tumores hipotalámicos en la niñez se pueden presentar con pubertad precoz. aguda debido a traumatismo, hemorragia o craneotomía. Este problema, generalmente, dura menos de 2 semanas. La poiquilotermia, la incapacidad de adaptarse a los cambios en la temperatura ambiente, puede ocurrir en los pacientes con lesiones hipotalámicas bilaterales. Éstos suelen presentar hipotermia, pero también pueden desarrollar hipertermia durante el calor. Unos pocos manifiestan hipotermia sostenida debido a lesiones hipotalámicas anteriores. Diagnóstico Los pacientes con sospecha de tumores hipotalámicos deben someterse a MRI para determinar la extensión y la naturaleza del tumor. La evaluación completa de la función hipofisaria anterior es necesaria en estos pacientes, porque hay deficiencias presentes en la gran mayoría de los casos (véase más adelante la sección sobre Hipopituitarismo), y la evaluación establecerá los requisitos para la terapia de reemplazo. Los niveles de PRL también deben determinarse, ya que la mayoría de las lesiones hipotalámicas causa hiperprolactinemia, ya sea por lesión hipotalámica o por daño al tallo hipofisario. Tratamiento El tratamiento depende del tipo de tumor. La resección completa del craneofaringioma, generalmente, no es factible y las complicaciones neurológicas pueden ser devastadoras con una intervención agresiva. Por tanto, este tumor se maneja mejor mediante la observación y el reemplazo de hormonas insuficientes, o la extirpación neuroquirúrgica limitada del tumor accesible y la descompresión de quistes, posiblemente seguida de radioterapia. Los pacientes tratados con este método tienen una tasa de recurrencia de, aproximadamente, 20%; con cirugía sola, la tasa de recurrencia se aproxima al 80%. Otros tumores hipotalámicos, generalmente, no son extirpables por completo; sin embargo, la biopsia está indicada para llegar a un diagnóstico histológico. HIPOPITUITARISMO C. Otras manifestaciones de la disfunción hipotalámica Las lesiones en el hipotálamo pueden causar muchas otras anomalías, incluyendo trastornos de la conciencia, comportamiento, sed, apetito y regulación de la temperatura. Estas anomalías suelen ir acompañadas de hipopituitarismo y diabetes insípida. La somnolencia puede ocurrir con lesiones hipotalámicas, al igual que una variedad de cambios en el comportamiento emocional. Puede ocurrir una disminución o ausencia de sed y predisponer a estos pacientes a la deshidratación. Cuando la disminución de la sed acompaña a la diabetes insípida, el equilibrio de líquidos es difícil de controlar. La disfunción hipotalámica también puede causar aumento de la sed, lo que lleva a polidipsia y poliuria que pueden imitar la diabetes insípida. La obesidad es común en pacientes con tumores hipotalámicos debido a la hiperfagia, la disminución de la saciedad y la disminución de la actividad. El síndrome de Fröhlich, o distrofia adiposogenital, se caracteriza por obesidad, retraso en el crecimiento y en el desarrollo de los órganos sexuales. La anorexia y la pérdida de peso son manifestaciones inusuales de estos tumores. La regulación de la temperatura también puede ser desordenada en estos pacientes. La hipertermia sostenida o, con menos frecuencia, súbita y recurrente, puede ocurrir después de una lesión El hipopituitarismo se manifiesta por la disminución o ausencia de secreción de una o más hormonas hipofisarias. El desarrollo de signos y síntomas es, a menudo, lento y engañoso, dependiendo de la rapidez con que aparece y la magnitud del daño hipotalámico hipofisario, factores que están influenciados por la patogénesis subyacente. El hipopituitarismo es un evento primario causado por la destrucción de la glándula hipófisis anterior o un fenómeno secundario resultante de la deficiencia de factores estimulantes hipotalámicos, que, normalmente, actúan sobre la hipófisis. En general, la pérdida adquirida de la función hipofisaria anterior continúa la secuencia de GH, LH/FSH, TSH, ACTH y PRL. El tratamiento y el pronóstico dependen de la extensión de la hipofunción, la causa subyacente y la ubicación de la lesión en el eje hipotalámico hipofisario. Etiología Las consideraciones etiológicas en el hipopituitarismo son diversas. Como se muestra más adelante, un dispositivo mnemotécnico útil es la frase “nueve íes”: invasivo, infarto, infiltrativo, inconveniente (lesión), inmunológico, iatrogénico, infeccioso, idiopático e Hipopituitarismo incomunicado (aislado). La mayoría de estas lesiones pueden causar insuficiencia hipofisaria, hipotalámica (o ambas). Establecer la causa precisa del hipopituitarismo es útil para determinar el tratamiento y el pronóstico. A. Invasivo Las lesiones invasivas que ocupan espacio causan hipopituitarismo al destruir la glándula hipófisis, los núcleos hipotalámicos o al perturbar el sistema venoso portal hipotalámico hipofisario. Los adenomas hipofisarios grandes causan hipopituitarismo debido a estos mecanismos, y la función hipofisaria puede mejorar después de su extirpación. Los pequeños tumores hipofisarios —microadenomas (<10 mm de diámetro)— vistos de manera característica en los estados hipersecretorios (exceso de PRL, GH, ACTH) no causan directamente insuficiencia hipofisaria. El craneofaringioma, el tumor más común de la región hipotalámico hipofisaria en los niños, con frecuencia altera la función hipofisaria por sus efectos compresivos. Los tumores primarios del sistema nervioso central, incluyendo el meningioma, el cordoma, el glioma óptico, los tumores epidermoides y los tumores dermoides, pueden disminuir la secreción hipotalámico hipofisaria por sus efectos de masa. Las lesiones metastásicas en esta área son comunes (especialmente el carcinoma de mama) pero rara vez resultan en un hipopituitarismo clínicamente obvio. Las malformaciones anatómicas como el encefalocele basal y los aneurismas paraselares causan disfunción hipotalámico hipofisaria y pueden aumentar la silla turca (sella turcica) e imitar los tumores hipofisarios. B. Infarto El daño isquémico a la hipófisis se ha reconocido por mucho tiempo como una causa del hipopituitarismo. En 1914, Simmonds reportó necrosis hipofisaria en una mujer con sepsis puerperal grave. En 1937 Sheehan publicó la descripción clásica de su ocurrencia después de la hemorragia posparto y el colapso vascular. El mecanismo de la isquemia en tales casos no es seguro. Actualmente, se cree que la hipotensión junto con el vasoespasmo de las arterias hipofisarias compromete la perfusión arterial de la hipófisis anterior. Durante el embarazo, la glándula hipófisis puede ser más sensible a la hipoxemia debido al aumento de sus necesidades metabólicas, o más susceptible a los efectos protrombóticos del estado hiperestrogénico. Algunos investigadores han observado que el hipopituitarismo no siempre se correlaciona con el grado de hemorragia, pero que existe una buena correlación entre la lesión hipofisaria y las perturbaciones intensas del mecanismo de coagulación (como en pacientes con placenta previa). También se ha informado que la necrosis isquémica hipofisaria ocurre con mayor frecuencia en pacientes con diabetes mellitus. La magnitud del daño hipofisario determina la rapidez del inicio, así como la magnitud de la hipofunción hipofisaria. La glándula tiene una gran reserva secretoria, y más del 75% debe ser destruida antes de que las manifestaciones clínicas sean evidentes. La característica clínica inicial de la necrosis posparto puede ser la falta de lactato después del parto; la falta de reanudación de los periodos menstruales normales es otra pista para el diagnóstico. Sin embargo, las características clínicas del hipopituitarismo son, a menudo, sutiles, y pueden pasar años antes de que la insuficiencia hipofisaria sea reconocida después de una agresión isquémica. El infarto hemorrágico espontáneo de un tumor hipofisario (apoplejía hipofisaria) resulta con frecuencia en insuficiencia hipofisaria parcial o total. La apoplejía hipofisaria es, con frecuencia, un síndrome clínico fulminante que se manifiesta por dolor de cabeza intenso, impedimento visual, oftalmoplejías, meningismo y alteración del nivel de conciencia. La apoplejía hipofisaria, generalmen- 101 te, se asocia con un tumor hipofisario; también puede estar relacionada con diabetes mellitus, radioterapia o cirugía a corazón abierto. Puede resultar en insuficiencia hipofisaria aguda con hipotensión y ocasionar deterioro mental rápido, coma y muerte. El tratamiento de emergencia con corticosteroides (véase capítulo 24) y la descompresión transesfenoidal del contenido intraesquelético puede salvar vidas, y prevenir la pérdida visual permanente. La mayoría de los pacientes que ha sobrevivido a la apoplejía hipofisaria han desarrollado múltiples insuficiencias adenohipofisiológicas, pero el infarto del tumor en algunos pacientes puede curar el adenoma hipofisario hipersecretor y la endocrinopatía que lo acompaña. El infarto hipofisario también puede ser un evento subclínico (apoplejía hipofisaria silenciosa), lo que resulta en una mejoría de la hipersecreción de la hormona hipófisis, sin afectar la secreción de otras hormonas hipofisarias anteriores. C. Infiltrativo El hipopituitarismo infiltrativo puede ser la manifestación clínica inicial de procesos de enfermedades infiltrativas como sarcoidosis, hemocromatosis e histiocitosis de Langerhans. 1. Sarcoidosis Los sitios intracraneales más comunes de sarcoidosis son el hipotálamo y la glándula hipófisis. En un momento dado se pensó que la anormalidad endocrina más común en pacientes con sarcoidosis era la diabetes insípida; sin embargo, muchos de estos pacientes en realidad tienen un desorden central del control de la sed que resulta en polidipsia y poliuria, lo que en algunos casos explica el metabolismo anormal del agua. Las deficiencias de las múltiples hormonas hipofisarias anteriores han sido bien documentadas en la sarcoidosis y, generalmente, son secundarias a la insuficiencia hipotalámica. La afectación granulomatosa de la unidad hipotalámico hipofisaria es, ocasionalmente, extensa, resultando en daño visual, y, por tanto, puede simular la presentación clínica de un tumor hipofisario o hipotalámico. 2. Hemocromatosis El hipopituitarismo, en particular el hipogonadismo hipogonadotrópico, es una manifestación prominente de la enfermedad del almacenamiento de hierro, ya sea hemocromatosis primaria (hereditaria) o sobrecarga de hierro transfusional. El hipogonadismo ocurre en la mayoría de estos casos y es, a menudo, la característica clínica inicial de la enfermedad de exceso de hierro; se deben considerar estudios completos de hierro en cualquier paciente que se presente con hipogonadismo hipogonadotrópico inexplicable. Si el diagnóstico se establece temprano, el hipogonadismo en la hemocromatosis puede ser reversible con la reducción del hierro. Las deficiencias hipofisarias de TSH, GH y ACTH pueden presentarse, posteriormente, en el curso de la enfermedad y no son reversibles mediante la terapia de quelación de hierro. 3. Histiocitosis de Langerhans En este trastorno, la infiltración de múltiples órganos por histiocitos bien diferenciados, se anuncia, a menudo, con el inicio de la diabetes insípida y las deficiencias hormonales hipofisarias anteriores. La mayoría de los estudios histológicos y bioquímicos ha indicado que este proceso infiltrativo involucra, principalmente, al hipotálamo, y el hipopituitarismo ocurre sólo como resultado de un daño hipotalámico. D. Lesión El traumatismo craneal grave puede causar insuficiencia hipofisaria anterior y diabetes insípida. El hipopituitarismo anterior postraumático puede deberse a una lesión de la hipófisis anterior, el tallo hipofisario o el hipotálamo. La insuficiencia hipo- 102 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis fisaria con retraso en el crecimiento ha sido descrita en niños maltratados que sufren traumatismo craneal cerrado con hematoma subdural. E. Inmunológica La hipofisitis linfocítica inmunológica que resulta en el hipopituitarismo anterior es una entidad distinta, que ocurre con mayor frecuencia en las mujeres durante el embarazo o en el periodo posparto. Puede presentarse como una lesión masiva de la silla turca, con alteraciones del campo visual que simulan un adenoma hipofisario. Un proceso autoinmune, con infiltración extensiva de la glándula por linfocitos y células plasmáticas, destruye las células hipofisarias anteriores. Estas características morfológicas son similares a las de otras endocrinopatías autoinmunes (p. ej., tiroiditis, adrenalitis y ooforitis). Alrededor del 50% de los pacientes con hipofisitis linfocítica tiene otra enfermedad autoinmune endocrina, y, en varios casos, se han encontrado autoanticuerpos hipofisarios circulantes. Actualmente, no se conoce con certeza cómo se debe diagnosticar y tratar este trastorno. Debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de mujeres con agrandamiento de la glándula hipófisis e hipopituitarismo durante el embarazo o el periodo posparto. El hipopituitarismo también puede ser un componente del síndrome sistémico relacionado con la inmunoglobulina G4 (IgG4). Además de los hallazgos de la masa selar y/o el tallo hipofisario engrosado en la MRI, muchos pacientes tienen niveles elevados de IgG4 circulantes. La patología de la lesión hipofisaria y otros órganos afectados se caracteriza por un infiltrado linfoplasmocítico enriquecido con células plasmáticas IgG4-positivas. La mayoría de los pacientes responde a los tratamientos con glucocorticoides. La hipofisitis linfocítica puede resultar en deficiencias hormonales aisladas (especialmente ACTH o prolactina). Consecuentemente, las mujeres con este tipo de hipopituitarismo pueden continuar menstruando mientras sufren de hipotiroidismo secundario o hipoadrenalismo. Una nueva clase de medicamentos, los inhibidores de los puntos de control, han sido asociados con la hipofisitis. En una revisión se encontró que el ipilimumab, un anticuerpo monoclonal antineoplásico utilizado para tratar el melanoma y otras neoplasias malignas, causa hipofisitis del 11 al 17% de los pacientes. La media de tiempo para el diagnóstico después del inicio fue de 8 a 10 semanas. La mayoría de los pacientes presenta agrandamiento de la hipófisis, pero los defectos visuales son raros. Aunque el agrandamiento de la hipófisis se resuelve, el hipopituitarismo permanece en la mayoría de los pacientes y la deficiencia de ACTH puede ser el único déficit de la hormona hipofisaria anterior. F. Iatrogénica Tanto la terapia quirúrgica como la radioterapia a la glándula hipófisis pueden comprometer su función. La hipófisis anterior es bastante resistente durante la microcirugía transesfenoidal, y a pesar de la manipulación extensiva durante la búsqueda de microadenomas, la función hipofisaria anterior, generalmente, se conserva. La dosis de radioterapia convencional actualmente empleada para tratar los tumores hipofisarios es de 4 500 a 5 000 cGy, y resulta en una incidencia del 50 al 60% de insuficiencia hipotalámica e hipofisaria. Tales pacientes tienen hiperprolactinemia modesta (PRL 30 a 100 ng/mL [1.3 a 4.5 nmol/L]) con insuficiencia de GH y gonadotropina; las deficiencias de TSH y ACTH son menos comunes. La irradiación con partículas pesadas (haz de protones) y la radiocirugía con bisturí de rayos gamma para los tumores hipofisarios, resultan en una incidencia del 15 al 55% de hipopituitarismo. La irradiación de los tumores de cabeza y cuello (cáncer nasofaríngeo, tumores cerebrales) y la irradiación craneal profiláctica en la leucemia, también pueden causar hipopituitarismo. El inicio clínico del fracaso hipofisario en tales pacientes es, generalmente, engañoso, y resulta de una lesión hipofisaria e hipotalámica. G. Infecciosos Aunque muchas enfermedades infecciosas, incluyendo tuberculosis, sífilis e infecciones micóticas, han sido implicadas como agentes causales en la hipofunción hipofisaria, los medicamentos antimicrobianos las han convertido ahora en causas raras de hipopituitarismo. H. Idiopático En algunos pacientes con hipopituitarismo no se encuentra ninguna causa subyacente. Éstas pueden ser deficiencias aisladas (véase análisis más adelante) o múltiples. Formas familiares de hipopituitarismo caracterizado por una pequeña, normal o ampliada silla turca. Se han reportado patrones hereditarios recesivos autosómicos y recesivos ligados al cromosoma X. Una variedad de trastornos congénitos complejos puede incluir deficiencia de una o más hormonas hipofisarias (p. ej., síndrome de Prader-Willi, displasia septoóptica). Aunque se ha avanzado en la comprensión de las bases genéticas de algunos de estos trastornos, la patogénesis sigue siendo incierta. I. Incomunicada (aislada) Se han descrito deficiencias aisladas (monotrópicas) de las hormonas hipofisarias anteriores. Algunas de éstas han sido asociadas con mutaciones en los genes que codifican las hormonas específicas. Otras, en particular la deficiencia de GH, se han asociado con mutaciones en genes necesarios para el desarrollo normal de la hipófisis, como se ha observado. 1. Deficiencia de GH En los niños, la deficiencia congénita de GH monotropa puede ser esporádica o familiar. Estos niños, que pueden experimentar hipoglucemia en ayunas, tienen una desaceleración gradual en la velocidad de crecimiento entre los 6 y los 12 meses de edad. El diagnóstico debe basarse en la falta de respuesta de GH a los estímulos provocadores y en la demostración de una respuesta normal de otras hormonas hipofisarias anteriores. También se ha observado deficiencia de GH monotropa y retraso en el crecimiento en niños que sufren privaciones emocionales intensas. Este trastorno se revierte colocando al niño en un entorno psicosocial de apoyo. En el capítulo 6 se ofrece una descripción más detallada de la deficiencia de GH y del fracaso del crecimiento. 2. Deficiencia de ACTH La deficiencia monotropa de ACTH es poco frecuente y se manifiesta por los signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal. La deficiencia de LPH también se ha observado en estos pacientes. El defecto en ellos puede deberse a la insuficiencia primaria de los corticotropos para liberar la ACTH y sus hormonas péptidas relacionadas, o puede ser secundario a la disminución de la secreción de CRH por el hipotálamo. Las mutaciones en Tpit (casilla T 19, un factor T-box que sólo se presenta en las asociaciones hipofisarias de expresión POMC) se han descrito en varios pacientes con deficiencia aislada de ACTH de aparición temprana. La mayoría de los casos adquiridos de deficiencia monotropa de ACTH se deben ahora a la inmunoterapia con inhibidores de punto de control. 3. Deficiencia de gonadotropina La deficiencia aislada de gonadotropinas no es poco común. El síndrome de Kallmann, descrito inicialmente en la década de 1940, se caracteriza por un defec- Hipopituitarismo to aislado en la secreción de GnRH asociada con el maldesarrollo del centro olfativo con hiposmia o anosmia; se observan patrones hereditarios recesivos ligados al cromosoma X, autosómicos dominantes y autosómicos recesivos. Se presentan casos esporádicos y se han reportado otros defectos neurológicos como daltonismo y sordera nerviosa. Se han identificado al menos cinco genes del síndrome de Kallmann: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 y PROK2. Las mutaciones KAL1 son responsables de la forma ligada al cromosoma X de la enfermedad, y provocan una disminución en la expresión de la glucoproteína extracelular anosmin-1. Esto, a su vez, interfiere con el desarrollo embrionario normal y la migración de las neuronas secretoras de GnRH. Debido a que, por otra parte, la función hipofisaria anterior está intacta, los hombres jóvenes con hipogonadismo hipogonadotrópico aislado desarrollan una apariencia eunucoide, ya que la deficiencia de testosterona resulta en el fracaso del cierre epifisiológico (véase capítulo 12). En las mujeres, un estado de hipogonadismo hipogonadotrópico, manifestado por la oligomenorrea o amenorrea, a menudo acompaña la pérdida de peso, el estrés emocional o físico y el entrenamiento atlético. La anorexia nerviosa y la obesidad marcada resultan en disfunción hipotalámica y alteración de la secreción de gonadotropina. El hipogonadismo hipotalámico también se ha observado en atletas masculinos sobreentrenados. La anemia drepanocítica (células falciformes) también causa hipogonadismo hipogonadotrópico, a causa de la disfunción hipotalámica y resulta en pubertad tardía. El tratamiento con clomifeno ha sido efectivo en algunos casos. La deficiencia aislada de gonadotropina también se puede observar en el síndrome autoinmune poliglandular; esta deficiencia está relacionada con la insuficiencia gonadotropa hipofisaria selectiva de la hipofisitis autoinmune. Otras enfermedades crónicas (p. ej., diabetes mal controlada, desnutrición) pueden ocasionar deficiencia de gonadotropina. Se han reportado deficiencias aisladas de LH y FSH sin una causa obvia como las descritas, pero son raras. Además, la deficiencia parcial adquirida de gonadotropina puede ocurrir en hombres de mediana edad. Se desconoce la causa y la frecuencia exacta de este trastorno. 4. Deficiencia de TSH La deficiencia monotrópica de TSH es poco frecuente y puede ser causada por una reducción en la secreción de TRH hipotalámica (hipotiroidismo terciario) o en la secreción de TSH hipofisaria (hipotiroidismo secundario). Estos defectos se han reportado en asociación con mutaciones genéticas, silla vacía, hipofisitis linfocítica y tumores hipofisarios. Algunos pacientes con insuficiencia renal crónica también parecen tener una secreción deficiente de TSH. 5. Deficiencia de prolactina La deficiencia de PRL casi siempre indica daño hipofisario intrínseco grave, y el panhipopituitarismo, generalmente, está presente. Sin embargo, se ha reportado una deficiencia aislada de PRL después de la hipofisitis linfocítica. Se han observado deficiencias de TSH y PRL en pacientes con pseudohipoparatiroidismo. 6. Múltiples deficiencias hormonales aisladas de otros daños hipofisarios Las deficiencias hormonales múltiples son el resultado de un desarrollo hipofisario anormal relacionado con anomalías de los genes que codifican los factores de transcripción, Pit-1 (TSH, GH y PRL) y Prop-1 (TSH, GH, PRL, LH, FSH y ACTH). La tabla 4-10 enumera otros genes asociados con deficiencias múltiples de la hormona hipófisis e hipoplasia incluyendo NR0B1, Rpx, Lhx3, Lhx4 y Pitx2. 103 Características clínicas La aparición de la insuficiencia hipofisaria suele ser gradual, y el curso clásico del hipopituitarismo progresivo es una pérdida inicial de la secreción de GH y gonadotropina, seguida de deficiencias de TSH, ACTH y, finalmente, PRL. A. Síntomas El impedimento de la secreción de GH causa disminución del crecimiento en los niños, pero puede estar clínicamente oculto en pacientes adultos. La deficiencia de GH se asocia con una disminución en la sensación de bienestar y una peor calidad de vida relacionada con la salud. También se puede observar una disminución de la masa muscular y un aumento de la masa grasa, aunque esto puede ser difícil de discernir en un individuo determinado. El hipogonadismo, manifestado por la amenorrea en las mujeres y la disminución de la sexualidad o la disfunción eréctil en los hombres, puede anteceder la aparición clínica de una lesión hipotalámico hipofisaria. El único síntoma de la deficiencia de PRL es el fracaso de la lactancia posparto. El hipotiroidismo causado por la deficiencia de TSH, generalmente, simula los cambios clínicos observados en la insuficiencia tiroidea primaria; sin embargo, habitualmente es menos grave y el bocio está ausente. Se ha observado intolerancia al frío, piel seca, aturdimiento mental, bradicardia, estreñimiento, ronquera y anemia; los cambios mixedematosos gruesos son poco comunes. La deficiencia de ACTH causa insuficiencia suprarrenal y sus características clínicas se asemejan a las de la insuficiencia suprarrenal primaria. Se pueden presentar debilidad, náuseas, vómitos, anorexia, pérdida de peso, fiebre e hipotensión. La zona glomerulosa y el sistema renina-angiotensina, generalmente, están intactos; por tanto, la deshidratación y el agotamiento del sodio que se observa en la enfermedad de Addison son poco comunes. Sin embargo, estos pacientes son susceptibles a la hipotensión, choque y colapso cardiovascular, debido a que los glucocorticoides son necesarios para mantener la reactividad vascular, especialmente durante el estrés. Además, debido a su aparición gradual, los síntomas de la insuficiencia suprarrenal secundaria pueden pasar desapercibidos durante periodos prolongados, haciéndose manifiestos sólo durante momentos de estrés. La hipoglucemia agravada por deficiencia de GH puede ocurrir con el ayuno, y ha sido la característica inicial de presentación de algunos pacientes con deficiencia aislada de ACTH. A diferencia de la hiperpigmentación que se produce durante los estados de exceso de ACTH (enfermedad de Addison, síndrome de Nelson), la despigmentación y la disminución del bronceado se han descrito como resultado de la insuficiencia de ACTH. Además, la falta de ACTH estimulado por la secreción de andrógenos suprarrenales causará una disminución en el vello corporal, si la deficiencia de gonadotropina también está presente. B. Signos Los hallazgos anormales en el examen físico pueden ser sutiles y requerir de una observación cuidadosa. Los pacientes con hipopituitarismo no padecen de caquexia (no son caquécticos). Una fotografía de un paciente caquéctico con “síndrome de Simmonds” que apareció en algunos libros de texto antiguos de endocrinología causó confusión. Ese paciente en particular, probablemente, sufría de anorexia nerviosa y se encontró que tenía una glándula hipófisis normal en el examen post mortem. Los pacientes con hipopituitarismo pueden tener una piel fina, pálida y lisa, así como arrugas finas en la cara. El vello púbico y 104 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis TABLA 4-10 Genética de tumores hipofisarios e insuficiencia hipofisaria Adenomas hipofisarios Nombre Gen Exceso tumores/hormona Función Síndrome de MEN1 MEN1 Prolactinomas (ACTH, GH, tumores no funcionales menos comunes) Menin (supresor de tumor) Síndrome de MEN4 CDKN1B Similar a MEN1 Inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1B (p27, Kip1); regulador importante de progresión del ciclo celular, asociado a la detención de G1 y otras funciones Adenomas hipofisarios aislados familiares (acromegalia/ gigantismo familiar) AIP Tumores de GH secretina Proteína interactiva receptora de hidrocarbono Aryl (supresor de tumor) Síndrome de McCune-Albright GNAS1 Hipersecreción de GH Adenilil ciclasa Complejo Carney PRKAR1A Hipersecreción de GH Pérdida de proteína quinasa A subunidad 1 actividad reguladora alfa (supresor de tumor) Acrogigantismo X-ligado (XLAG) GPR101 Tumores secretina de GH Duplicación genómica Xq26.3 Enfermedad de Cushing USP8 Tumores secretina de ACTH Proteasa 8 específica de ubiquitina (actividad de ubiquitinasa) Síndrome DICER1 DICER-1 Blastoma de la hipófisis Proteína DICER-1 (endorribonucleasa procesadora de RNA) Hiperprolactinemia familiar PRLR Hipersecreción de prolactina Mutación de pérdida de función en el receptor prolactina Adenomas hipofisarios PTTG1 Todos los subtipos de tumores hipofisarios Gen-1 hipofisario transformador de tumor 1 (asegurador que regula la separación cromátida [filamento de cromosoma]) Otros CCND1 (Ciclina D1), H-ras, c-myc, Ptx Adenomas/carcinomas hipofisarios Activadores del crecimiento y progresión del ciclo celular en células hipofisarias Craneofaringioma CTNNB1 Tumores adiamantinomatosos Proteína β-catenina, reguladora de la senda canónica indicadora Wnt Craneofaringioma BRAF Tumores papilares Proteína B-Raf Nombre Gen Exceso tumores/hormona Función Hipoplasia adrenal congénita X-asociada NR0B1 Hipófisis e hipotálamo (en adición a las suprarrenales) Proteína de receptor nuclear DAX-1 (inversión sexual sensible a la dosis, gen suprarrenal de hipoplasia en cromosoma X, gen 1) Deficiencia de inicio temprano de ACTH aislada Tpit Deficiencia de ACTH Factor de transcripción requerido para la expresión del gen POMC Síndrome de Kallmann KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2 Deficiencia de GnRH (FSH y LH bajas) Anosmin-1, receptor fibroblasto de factor de crecimiento 1, factor de crecimiento de fibroblasto 8, receptor proquineticina 2, proquineticina-2 Insuficiencia combinada de la hormona hipófisis Prop1 Deficiencias múltiples de hormonas hipófisis La proteína Prop1 (Prophet de Pit1) es un factor de transcripción Hipopituitarismo congénito POU1F1 (Pit1) Deficiencias múltiples de hormonas hipofisarias Factor de transcripción hipofisaria anterior Otros Rpx, Lhx3, Lhx4, Pitx2 Hipoplasia de la hipófisis con deficiencia de la hormona hipofisaria Insuficiencia hipofisaria corporal puede ser deficiente o estar ausente, y se puede presentar atrofia de los genitales. La hipotensión postural, bradicardia, disminución de la fuerza muscular y retraso en los reflejos tendinosos profundos ocurren en casos más graves. Las anomalías neurooftalmológicas dependen de la presencia de una lesión intra o paraselar grande. Hipopituitarismo suprarrenal primaria, no está presente. La deficiencia de GH en adultos se asocia con una disminución de la masa de glóbulos rojos, aumento del colesterol LDL y disminución de la masa ósea. C. Resultados de laboratorio y otros hallazgos Éstos pueden incluir anemia (relacionada con deficiencia tiroidea, androgénica y enfermedad crónica), hipoglucemia, hiponatremia (relacionada con hipotiroidismo e hipoadrenalismo, que causan retención inapropiada de agua, no pérdida de sodio), hipercalcemia (relacionada con insuficiencia suprarrenal, con contracción de volumen y hemoconcentración), y bradicardia de bajo voltaje en las pruebas electrocardiográficas. La hipercaliemia, que es común en la insuficiencia Diagnóstico A. Evaluación de la función de la glándula objetivo (figura 4-18) Si se sospecha la presencia de hipofunción endocrina, se Interrogatorio y examen físico Sospecha de hipofunción endocrinaa Pruebas de función tiroidea Testosterona séricab IGF-1 Prueba de estimulación rápida con ACTH Normal No hay enfermedad Baja Respuesta de cortisol alterada TSH, LH, FSH séricas ACTH plasmática Alta Insuficiencia primaria de glándula blanco Baja o normal Baja o normal Hipopituitarismo Pruebas de hipoglucemia con insulina, TRH, GnRH o clomifeno Se confirman el diagóstico, la magnitud de la hipofunción y el nivel de la anormalidad a Se evalúa la GH en niños (véase el texto). b Se mide la prolactina si se sospecha hipogonadismo. FIGURA 4-18 105 Evaluación del diagnóstico de la hipofunción glandular hipotalámica hipofisaria objetivo. 106 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis deben distinguir las deficiencias de la hormona hipofisaria de la insuficiencia primaria de la tiroides, las suprarrenales o las gónadas. Las determinaciones basales de cada hormona hipófisis anterior sólo son útiles si se comparan con la secreción de las glándulas objetivo. Los estudios de laboratorio de línea de base deben incluir pruebas de función tiroidea (T4 libre) y determinación de los niveles de testosterona sérica. La testosterona es un indicador sensible del hipopituitarismo, tanto en mujeres como en hombres. En las mujeres, se observa comúnmente una disminución sustancial de la testosterona en la insuficiencia hipofisaria, relacionada con la hipofunción de las dos glándulas endocrinas responsables de su producción: el ovario y la suprarrenal. La reserva suprarrenal debe evaluarse, inicialmente, mediante una prueba rápida de estimulación con ACTH. B. Evaluación de la prolactina Debido a que la hiperprolactinemia (discutida más adelante), con independencia de su causa, lleva a la disfunción gonadal, la PRL sérica debe medirse temprano en la evaluación del hipogonadismo. C. Diferenciación de la hipofunción primaria y secundaria En la función tiroidea subnormal —como muestran las pruebas apropiadas— un nivel bajo de testosterona sérica, o una respuesta deficiente de cortisol a la prueba de estimulación rápida de ACTH, requieren de la medición de los niveles basales de hormonas hipofisarias específicas. En la hipofunción de la glándula objetivo primaria, tal como los síndromes poliglandulares autoinmunes de los tipos 1 y 2 (APS 1 y 2), las TSH, LH, FSH o ACTH estarán elevadas. Valores bajos o normales para estas hormonas hipofisarias sugieren disfunción hipotalámico hipofisaria. D. Pruebas de estimulación Las pruebas estimuladoras endocrinas pueden emplearse para confirmar el diagnóstico y evaluar la extensión de la hipofunción. Actualmente, estas pruebas no son necesarias en la mayoría de los pacientes. Tratamiento A. ACTH El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal secundaria, como el de la insuficiencia suprarrenal primaria, debe incluir el apoyo glucocorticoide (véase capítulo 9). La hidrocortisona (15 a 25 mg/d por vía oral) o la prednisona (5 a 7.5 mg/d por vía oral), en dos o tres dosis divididas, proporciona un reemplazo glucocorticoide adecuado para la mayoría de los pacientes. Se debe administrar la dosis mínima efectiva para evitar el hipercortisolismo iatrogénico. Se requiere de una dosis incrementada durante periodos de estrés como enfermedad, cirugía o trauma. Los pacientes con deficiencia parcial de corticotropina pueden necesitar tratamiento con esteroides sólo durante el estrés. Se debe recomendar un aumento de dos a tres veces la dosis de esteroides durante la situación estresante, seguido de una disminución gradual a medida que el estrés se resuelve. A diferencia de la insuficiencia suprarrenal primaria, la deficiencia de ACTH, generalmente, no requiere de tratamiento con mineralocorticoides. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal deben usar brazaletes de alerta médica para que puedan recibir tratamiento oportuno en caso de emergencia. B. TSH El tratamiento de los pacientes con hipotiroidismo secundario debe basarse en fundamentos clínicos y en la concentración circulante de tiroxina sérica (véase capítulo 7). El tratamiento del hipotiroidismo secundario y terciario es idéntico al de la insuficiencia tiroidea primaria. La dosis completa de reemplazo oral de levotiroxina sódica es de 1.6 μg/kg al día (0.1 a 0.15 mg/d es generalmente adecuado). La respuesta a la terapia se monitoriza clínicamente y con la medición de los niveles séricos de tiroxina, que deben mantenerse en el rango medio a alto de lo normal. La medición de los niveles de TSH, obviamente, no tiene ningún valor en el tratamiento de estos pacientes. Precaución: debido a que el reemplazo de la hormona tiroidea en pacientes con hipopituitarismo puede agravar incluso la insuficiencia suprarrenal parcial, la deficiencia de la hormona suprarrenal debe tratarse primero. C. Gonadotropinas El objeto del tratamiento del hipogonadismo secundario es reemplazar los esteroides sexuales y restaurar la fertilidad (véanse capítulos 12 y 13). 1. Estrógenos y progesterona En las mujeres premenopáusicas, el reemplazo de estrógenos es esencial. El tratamiento adecuado con estrógenos mantiene las características sexuales secundarias (p. ej., lubricación vulvar y vaginal), previene la osteoporosis y elimina los síntomas vasomotores, con una mejora en el sentido de bienestar. Muchas preparaciones de estrógeno están disponibles (p. ej., estradiol oral, 1 a 2 mg diarios; estradiol conjugado, 0.3 a 1.25 mg oral diariamente; o estradiol transdérmico, 0.05 a 0.1 mg diarios). Los estrógenos deben ser secuenciados con un compuesto de progestina (p. ej., medroxiprogesterona, 5 a 10 mg oralmente al día durante los últimos 10 días de la terapia de estrógeno cada mes) para inducir el sangrado de abstinencia y prevenir la hiperplasia endometrial. Muchas combinaciones de píldoras anticonceptivas orales también se encuentran disponibles clínicamente. 2. Inducción de la ovulación La ovulación, a menudo, se puede restablecer en mujeres con disfunción hipotalámico hipofisaria (véase capítulo 13). En pacientes con insuficiencia gonadal de origen hipotalámico, el citrato de clomifeno puede causar un aumento en la secreción de gonadotropina que resulte en la ovulación. Las inyecciones subcutáneas pulsátiles de GnRH con una bomba de infusión también se pueden utilizar para inducir la ovulación y la fertilidad en mujeres con disfunción hipotalámica. El tratamiento combinado con FSH (gonadotropinas menopáusicas humanas; menotropinas) y LH (gonadotropina coriónica) se puede utilizar para provocar la ovulación en mujeres con insuficiencia hipofisaria intrínseca. Esta forma de terapia es costosa, y los nacimientos múltiples son un riesgo (véase capítulo 13). 3. Andrógenos en las mujeres Debido a una deficiencia de andrógenos ováricos y suprarrenales, algunas mujeres con hipopituitarismo han disminuido la sexualidad, a pesar de la terapia adecuada con estrógenos. Aunque la experiencia es limitada, mínimas dosis de andrógenos de acción prolongada (enantato de testosterona, 25 a 50 mg aplicados de forma intramuscular de 4 a 8 semanas) pueden ser útiles para restaurar la actividad sexual sin causar hirsutismo. Además, algunos informes han sugerido que la dehidroepiandrosterona (DHEA) oral en dosis de 25 a 50 mg/d puede restaurar los niveles plasmáticos de testosterona a la normalidad. Se está evaluando el uso de un sistema transdérmico de entrega en mujeres, pero la eficacia parece ser modesta y se desconoce la seguridad a largo plazo. 4. Andrógenos en los hombres El tratamiento del hipogonadismo masculino se discute en el capítulo 12. Los geles de testosterona (administrados en dosis de 10 a 120 mg diarios dependiendo de la concentración) están disponibles en paquetes y bombas de Adenomas hipofisarios dosis medidas. Los parches de testosterona (disponibles en dosis de 2 y 4 mg) se pueden usar en dosis de hasta 6 mg diarios. Otras preparaciones terapéuticas incluyen el enantato de testosterona intramuscular o el cipionato en dosis de 50 a 100 mg por semana o de 100 a 200 mg cada 2 semanas. El undecanato de testosterona es un preparado intramuscular (250 mg/mL) disponible en varios países que se puede administrar cada 3 meses. Las preparaciones de testosterona oral disponibles en Estados Unidos rara vez se utilizan, debido a la preocupación por los efectos secundarios hepáticos. 5. Espermatogénesis Se puede lograr la espermatogénesis en muchos pacientes con el uso combinado de hCG y FSH recombinante. Si la insuficiencia hipofisaria es de aparición reciente, la terapia con hCG sola puede restaurar tanto la fertilidad como la producción adecuada de esteroides gonadales. Las bombas de infusión pulsátil de GnRH también se han utilizado para recuperar la fertilidad en pacientes masculinos con hipogonadismo secundario. D. La hormona de crecimiento (véase también el capítulo 6) La GH humana (hGH), producida por la tecnología de DNA recombinante, está disponible para su uso en niños con hipopituitarismo y para adultos con deficiencia de GH y enfermedad hipofisaria conocida. Algunos estudios indican mejoría en la composición corporal, densidad mineral ósea, bienestar psicológico y estado funcional con la terapia de GH. Sin embargo, los beneficios y riesgos a largo plazo aún están por determinar. En los adultos, la GH, generalmente, se administra por vía subcutánea, una vez al día en una dosis de 2 a 5 μg/kg. El monitoreo de la efectividad se realiza mediante la medición de IGF-1, y la dosis de GH se ajusta en consecuencia (hasta aproximadamente 10 μg/kg/d). Se deben evaluar los efectos secundarios (p. ej., edema, parestesias, arritmias, intolerancia a la glucosa, diabetes). Las contraindicaciones para el tratamiento con GH incluyen la presencia de retinopatía diabética, malignidad activa, hipertensión intracraneal, radioterapia u obstrucción de las vías respiratorias en individuos con el síndrome de Prader-Willi. ADENOMAS HIPOFISARIOS Los avances en la investigación endocrinológica y neurorradiológica en los últimos años han permitido el reconocimiento precoz y el tratamiento más exitoso de los adenomas hipofisarios. En un estudio basado en la población, la distribución de cada subtipo de adenoma hipofisario fue de 57% para los prolactinomas, 28% para los tumores no funcionales, 11% para los tumores secretores de GH, 2% para los adenomas corticotrópicos y 2% para los adenomas funcionales desconocidos. La hipersecreción de la TSH, las gonadotropinas o subunidades alfa son inusuales, aunque las dos últimas pueden explicar algunos de los tumores “no funcionales”. El diagnóstico diferencial de masas no hipofisarias y paraselares se enumera en la tabla 4-11. El reconocimiento clínico precoz de los efectos endocrinos de la secreción hipofisaria excesiva, especialmente la observación de que el exceso de PRL causa hipogonadismo secundario, ha conducido al diagnóstico precoz de los tumores hipofisarios antes de la aparición de manifestaciones tardías, como el agrandamiento selar, el panhipopituitarismo y la extensión supraselar con deterioro visual. Los microadenomas hipofisarios se definen como adenomas intraselares de menos de 1 cm de diámetro que se presentan con 107 TABLA 4-11 Diagnóstico diferencial de masas selar y paraselar (excluyendo adenomas hipofisarios) Tumores benignos Craneofaringioma Quiste hendido de Rathke Meningioma Encondroma Quiste aracnoide Quiste dermoide Silla turca vacía Hiperplasia hipofisaria no adenomatosa Hiperplasia lactotropa durante el embarazo Hiperplasia somatotropa de tumor ectópico secretor GHRH Tirotropa, hiperplasia gonadotropa Tumores malignos Sarcoma Cordoma Tumor de célula germinal (pinealoma ectópico) Lesiones de metástasis (pecho, pulmón, y otros tumores) Gliomas Glioma óptico Astrocitoma Oligodendroglioma Ependimoma Lesiones vasculares Granulomatoso, inflamatorio, infeccioso Hipofisitis linfocítica Sarcoidosis Histiocitosis X Tuberculosis Absceso hipofisario manifestaciones de exceso hormonal sin agrandamiento o extensión extraselar. El panhipopituitarismo no ocurre, y tales tumores, generalmente, se pueden tratar con éxito Los macroadenomas hipofisarios son aquellos de más de 1 cm de diámetro y causan agrandamiento selar generalizado. Los tumores de 1 a 2 cm de diámetro confinados a la silla turca, generalmente, se pueden tratar con éxito; sin embargo, los tumores más grandes —especialmente aquellos con extensión supraselar, seno esfenoideo o lateral— son mucho más difíciles de manejar. El panhipopituitarismo y la pérdida visual aumentan en frecuencia con el tamaño del tumor y la extensión supraselar. Se han obtenido conocimientos sobre la patogénesis y el comportamiento biológico de los tumores hipofisarios, a partir de estudios de la clonalidad de los tumores hipofisarios y las mutaciones somáticas. Los análisis de la inactivación alélica X de genes específicos han mostrado que la mayoría de los adenomas hipofisarios son monoclonales, un hallazgo más consistente con un modelo somático de mutación de tumorigénesis; se esperaría la policlonalidad de los tumores si la estimulación tónica por factores de liberación hipotalámica fuera el mecanismo subyacente a la transformación neoplásica. De hecho, los animales transgénicos que expresan GHRH han exhibido hiperplasia hipofisaria, pero no adenomas hipofisarios. Se ha encontrado una mutación somática del 30 al 40% de los tumores secretores de GH (pero no en leucocitos de los mismos pacientes). Las mutaciones puntuales en la subunidad alfa de la proteína ligante del GTP, responsable de la activación de la 108 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis adenililciclasa, dan lugar a la estimulación constitutiva del crecimiento y a la función de las células hipofisarias. Se ha descrito una serie de otros genes candidatos, incluyendo el gen transformador del tumor hipofisario (PTTG1). La sobreexpresión de este gen se ha encontrado en todos los tipos de tumores hipofisarios y puede promover la tumorigénesis a través de la interrupción del ciclo celular, la estimulación de la secreción del factor de crecimiento de los fibroblastos y la separación anormal de las cromátidas. Varios síndromes genéticos están asociados con tumores hipofisarios o hipersecreción de la hormona hipófisis, incluyendo a la neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 1, síndrome de McCune-Albright, complejo de Carney, acromegalia/gigantismo familiar y acrogigantismo ligado al cromosoma X. La tabla 4-10 describe una serie de causas genéticas conocidas del exceso de adenomas/hormonas hipofisarias. Tratamiento Los adenomas hipofisarios se tratan con cirugía, irradiación o medicamentos. Los objetivos de la terapia son bloquear los efectos del exceso hormonal, corregir la hipersecreción de las hormonas hipofisarias anteriores, preservar la secreción normal de otras hormonas hipofisarias anteriores, y eliminar o suprimir el adenoma mismo. Estos objetivos son, actualmente, alcanzables en la mayoría de los pacientes con microadenomas hipofisarios; sin embargo, en el caso de tumores más grandes, con frecuencia se requiere de múltiples terapias y pueden ser menos exitosas. A. Tratamiento quirúrgico El abordaje microquirúrgico transesfenoidal de la silla turca, que ahora se realiza endoscópicamente en la mayoría de los centros, es el procedimiento de elección; la craneotomía transfrontal sólo se emplea en raros pacientes con extensión supraselar masiva del adenoma. En el procedimiento transesfenoidal, el cirujano se acerca a la hipófisis desde la cavidad nasal a través del seno esfenoideo, extrae el piso celar anterior inferior e incide en la duramadre. El adenoma se elimina de forma selectiva; el tejido hipofisario normal se identifica y preserva. Las tasas de éxito se aproximan al 90% en pacientes con microadenomas. Las complicaciones mayores, incluyendo hemorragia posoperatoria, fuga de líquido cefalorraquídeo, meningitis y deterioro visual, ocurren en menos del 5% de los pacientes y son más frecuentes en aquellos que poseen tumores grandes o masivos. La diabetes insípida transitoria que dura desde unos pocos días hasta 1 a 2 semanas, ocurre en aproximadamente 15%; la diabetes insípida permanente es poco común. Una forma transitoria del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) con hiponatremia sintomática, se presenta en el 10% de los pacientes en un plazo de 5 a 14 días de la microcirugía hipofisaria transesfenoidal. Estas anormalidades del balance hídrico pueden ocurrir a los pocos días una de la otra, dificultando el control médico. Ocasionalmente, se encuentra una respuesta trifásica de diabetes insípida, SIADH y diabetes insípida, y se cree que se debe a una disfunción hipotalámica temprana, seguida por la liberación de ADH de la hipófisis degenerante y, a continuación, el agotamiento de las reservas de ADH. El hipopituitarismo quirúrgico es poco frecuente en pacientes con microadenomas, pero se acerca del 5 al 10% en pacientes con tumores más grandes. El tratamiento perioperativo de estos pacientes debe incluir la administración de glucocorticoides en dosis de estrés (véase capítulo 9) y la evaluación posoperatoria del peso diario, el equilibrio de líquidos y el estado electrolítico para buscar evidencias de diabetes insípida. La diabetes insípida leve se controla administrando líquidos por vía oral; en los casos más graves —gasto urinario mayor de 5 a 6 L/24 h— la terapia ADH en forma de desmopresina, o DDAVP, se puede administrar por vía intranasal, oral, subcutánea o parenteral (véase capítulo 5). El SIADH se maneja mediante la restricción de líquidos; sin embargo, en casos más intensos, se puede requerir de solución salina hipertónica. Los antagonistas de los receptores de ADH (el tolvaptán se administra por vía oral y el conivaptán se administra por vía intravenosa) también están ahora disponibles para su uso en algunos pacientes (véase sección sobre SIADH). B. Radioterapia La irradiación hipofisaria debe reservarse para los pacientes que han tenido resección incompleta de adenomas hipofisarios más grandes y cuyos tumores no son susceptibles a, o han fracasado en, la terapia médica. 1. Irradiación convencional La irradiación convencional que utiliza fuentes de alta energía, en dosis totales de 4 000 a 5 000 cGy administradas en dosis diarias de 180 a 200 cGy, es la más comúnmente empleada. La respuesta a la radioterapia es lenta y se pueden requerir de 5 a 10 años para lograr el efecto completo (véase la sección sobre acromegalia). El tratamiento es, finalmente, exitoso en cerca del 80% de los pacientes con acromegalia, pero solamente en el 55 y el 60% de quienes poseen la enfermedad de Cushing. La tasa de respuesta en los prolactinomas no se conoce con precisión, pero, en la mayoría de los pacientes, previene la progresión del tumor. La morbilidad durante la radioterapia es mínima, aunque algunos pacientes experimentan malestar y náuseas; además, pueden presentar otitis media grave. El hipopituitarismo es común, y la incidencia aumenta con el tiempo después de la radioterapia —alrededor del 50 y el 60% entre los 5 y los 10 años—. Las complicaciones tardías raras incluyen daño a los nervios ópticos y al quiasma, convulsiones y radionecrosis del tejido cerebral. Estudios recientes en el Reino Unido han demostrado que la radioterapia convencional es un importante factor de riesgo para el exceso de mortalidad en la acromegalia. 2. Radiocirugía con cuchillo de rayos gamma Esta forma de radioterapia utiliza radiación de rayos gamma de cobalto 60 guiada por CT estereotáctica para administrar dosis altas de radiación en un área de enfoque estrecho. Se han reportado tasas de remisión en el rango del 43 al 78%. Se necesita una distancia adecuada del tumor hipofisario del quiasma óptico para prevenir el daño inducido por la radiación. Los tratamientos repetidos ponen a los pacientes en mayor riesgo de sufrir nuevos déficits visuales o de un tercer, cuarto o sexto déficit del nervio craneal. 3. Radioterapia protónica estereotáctica La experiencia con esta modalidad es limitada. En un estudio, el 52% de los pacientes con enfermedad de Cushing tuvo remisión clínica. Se observó una tasa similar de nuevas deficiencias de la hormona hipofisaria, aunque no se informaron complicaciones visuales ni lesiones cerebrales. C. Tratamiento médico El manejo médico de los adenomas hipofisarios se hizo factible con la disponibilidad de bromocriptina, un agonista dopaminérgico que suprime tanto la PRL como el crecimiento tumoral en pacientes con prolactinomas. Se han utilizado varios medicamentos para tratar el hipercortisolismo asociado con la enfermedad de Cushing, incluyendo ketoconazol, metirapona, mitotano, etomidato, cabergolina, pasireotida y mifepristona. Adenomas hipofisarios Los análogos de la somatostatina son útiles en la terapia de la acromegalia y algunos adenomas que segregan TSH. Más adelante se discuten los detalles del uso de estos y otros medicamentos. Seguimiento postratamiento Los pacientes sometidos a microcirugía transesfenoidal deben ser reevaluados de 4 a 8 semanas después de la operación, para documentar que se ha logrado la extirpación completa del adenoma y la corrección de la hipersecreción endocrina. Los prolactinomas se evalúan mediante mediciones basales de PRL, tumores que segregan GH mediante pruebas de supresión de glucosa y niveles IGF-1, así como adenomas que segregan ACTH mediante la medición del cortisol salival nocturno, el cortisol libre de orina y la respuesta a la supresión de dosis bajas de dexametasona (véase más adelante). Otras hormonas hipofisarias anteriores —TSH y LH/FSH— también deben evaluarse como se describió anteriormente en la sección sobre evaluación endocrina. En pacientes con respuestas exitosas, se debe realizar una evaluación anual para vigilar la recidiva tardía; el hipopituitarismo tardío no ocurre después de la microcirugía. La MRI no es necesaria en pacientes con función hipofisaria posoperatoria normal, pero debe ser utilizada en pacientes con enfermedad persistente o recurrente. El seguimiento de los pacientes tratados por irradiación hipofisaria también es esencial, ya que la respuesta a la terapia puede retrasarse y la incidencia del hipopituitarismo aumenta con el tiempo. Se recomienda una evaluación endocrinológica anual de la hormona hipersecretora y de las otras hormonas hipofisarias. 1. PROLACTINOMAS La hipersecreción de PRL es la anormalidad endocrina más común debido a los trastornos hipotalámico hipofisarios, y la PRL es la hormona más comúnmente secretada en exceso por los adenomas hipofisarios. La comprensión es que la hipersecreción de PRL causa no sólo la galactorrea, sino también la disfunción gonadal, y el uso de las mediciones de PRL en la detección de tales pacientes ha permitido el reconocimiento de estos tumores secretores de PRL antes del desarrollo del agrandamiento de la silla, hipopituitarismo o deterioro visual. Por tanto, la PRL plasmática se debe medir en pacientes con galactorrea, disfunción hipotalámico hipofisaria sospechada, o agrandamiento selar, y en aquellos con disfunción gonadal inexplicable, incluyendo amenorrea, infertilidad, disminución de la libido o impotencia (tabla 4-12). Patología Los adenomas hipofisarios secretores de PRL surgen más comúnmente de las alas laterales de la hipófisis anterior, pero con su progresión llenan la silla turca y comprimen los lóbulos normales anteriores y posteriores. El tamaño del tumor varía enormemente de TABLA 4-12 Indicaciones para la medida de prolactina Galactorrea Silla turca agrandada Sospecha de tumor hipofisario Hipogonadismo hipogonadotrópico Amenorrea inexplicada Hipogonadismo o infertilidad masculina inexplicada 109 microadenoma a tumor invasivo grande con extensión extraselar. La mayor parte de los pacientes tiene microadenomas (es decir, tumores <1 cm de diámetro en el diagnóstico). Los prolactinomas, generalmente, aparecen cromofóbicos en estudios histológicos rutinarios, reflejando la insuficiencia de las técnicas utilizadas. Las células son pequeñas y uniformes, con núcleos redondos u ovalados y escaso citoplasma, y los gránulos de secreción no suelen ser visibles con tintes rutinarios. El estroma contiene una red capilar difusa. El examen por microscopia electrónica muestra que las células del prolactinoma contienen gránulos secretorios característicos, que, normalmente, oscilan entre 100 y 500 nm de diámetro y son esféricos. Los gránulos más grandes (400 a 500 nm), que son irregulares o en forma de medialuna, se ven con menos frecuencia. Las células muestran evidencias de actividad secretora, con una gran zona de Golgi, ampliación nucleolar y un prominente retículo endoplasmático. Estudios inmunocitoquímicos de estos tumores han confirmado que los gránulos secretores contienen PRL. Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas del exceso de PRL son las mismas, independientemente de la causa (véase más adelante). Los rasgos clásicos son la galactorrea y la amenorrea en las mujeres y la disminución de la sexualidad o impotencia en los hombres. Aunque la distribución sexual de los prolactinomas es en aproximación igual, los microadenomas son mucho más comunes en las mujeres, presumiblemente debido al reconocimiento temprano de las consecuencias endocrinas del exceso de PRL. A. Galactorrea La galactorrea ocurre en la mayoría de las mujeres con prolactinomas, y es mucho menos común en los hombres. Usualmente, no es espontánea, o puede estar presente sólo de forma transitoria o intermitente. La ausencia de galactorrea, a pesar de los niveles marcadamente elevados de PRL, es probable que se deba a la deficiencia concomitante de las hormonas gonadales necesarias para iniciar la lactancia (véase capítulo 16). B. Disfunción gonadal 1. En las mujeres La amenorrea, oligomenorrea con anovulación o infertilidad, está presente en, aproximadamente, el 90% de las mujeres con prolactinomas. Estos trastornos menstruales generalmente se presentan al mismo tiempo que la galactorrea si está presente, pero pueden precederla o seguirla. La amenorrea, generalmente, es secundaria y puede seguir al embarazo o al uso de anticonceptivos orales. La amenorrea primaria ocurre en la minoría de pacientes que tienen inicio de hiperprolactinemia durante la adolescencia. La necesidad de medir la PRL en pacientes con amenorrea primaria o secundaria inexplicable es enfatizada en varios estudios que muestran que la hiperprolactinemia ocurre en hasta el 20% de los pacientes sin galactorrea ni otras manifestaciones de disfunción hipofisaria. Se ha demostrado que varios de estos pacientes tienen prolactinomas. La disfunción gonadal en estas mujeres se debe a la interferencia con el eje hipotalámico hipofisario gonadal por la hiperprolactinemia y, excepto en pacientes con adenomas grandes o invasivos, no se debe a la destrucción de las células secretoras de gonadotropina. Esto ha sido documentado por el retorno de la función menstrual después de la reducción de los niveles de PRL a lo normal mediante el tratamiento farmacológico, o la extirpación quirúrgica del tumor. Aunque los niveles basales de 110 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis gonadotropina se encuentran con frecuencia dentro del rango normal a pesar de la reducción de los niveles de esteroides sexuales en pacientes hiperprolactinémicos, la PRL inhibe tanto la secreción pulsátil normal de LH y FSH como el aumento de LH en la mitad del ciclo, lo que resulta en la anovulación. El efecto de retroalimentación positiva del estrógeno sobre la secreción de gonadotropina también se inhibe; de hecho, los pacientes con hiperprolactinemia son, generalmente, deficientes en estrógeno. La deficiencia de estrógeno en mujeres con prolactinomas puede estar acompañada por una disminución de la lubricación vaginal, otros síntomas de deficiencia de estrógeno y una baja masa ósea, según se evalúa mediante densitometría ósea. Otros síntomas pueden incluir aumento de peso, retención de líquidos e irritabilidad. También puede ocurrir hirsutismo, acompañado de niveles elevados de sulfato de DHEA en el plasma. Los pacientes con hiperprolactinemia también pueden sufrir de ansiedad y depresión. En pequeños ensayos clínicos, se ha demostrado que el tratamiento con agonistas dopaminérgicos mejora el bienestar psicológico de estos pacientes. 2. En los hombres El exceso de PRL también puede, ocasionalmente, causar galactorrea; sin embargo, las manifestaciones usuales son las del hipogonadismo. El síntoma inicial es la disminución de la sexualidad, que puede ser desestimada, tanto por el paciente como por el médico debido a factores psicosociales; por tanto, el reconocimiento de prolactinomas en los hombres se retrasa con frecuencia, y la hiperprolactinemia marcada (PRL >200 ng/mL [9.1 nmol/L]), así como el aumento de la silla son habituales. Desafortunadamente, los prolactinomas en hombres a menudo no se diagnostican hasta que aparecen manifestaciones tardías como dolor de cabeza, discapacidad visual o hipopituitarismo; prácticamente todos estos pacientes tienen antecedentes de disfunción sexual o gonadal. Los niveles de testosterona sérica son bajos y, en presencia de niveles normales o subnormales de gonadotropina, se debe sospechar de un exceso de PRL, al igual que otras causas de disfunción hipotalámico hipofisaria y gonadotropina (véase la sección sobre Hipopituitarismo). La impotencia también ocurre en los hombres hiperprolactinémicos. Su causa no está clara, debido a que el reemplazo de testosterona puede no revertirla si la hiperprolactinemia no se corrige. La infertilidad masculina acompañada de una reducción en el conteo de espermatozoides es una queja inicial poco común. C. Progresión del tumor En general, el crecimiento de los prolactinomas es lento; varios estudios han demostrado que la mayoría de los microadenomas no cambia significativamente en tamaño, y los macroadenomas tienden a crecer muy lentamente. Diagnóstico diferencial Las muchas afecciones asociadas con la hiperprolactinemia se enumeran en la tabla 4-8. El embarazo, los trastornos hipotalámico hipofisarios, el hipotiroidismo primario y la ingestión de drogas son las causas más comunes. Las lesiones hipotalámicas con frecuencia causan hipersecreción PRL al disminuir la secreción de dopamina que inhibe, tónicamente, la liberación de PRL; las lesiones pueden estar acompañadas de panhipopituitarismo. Del mismo modo, la sección traumática o quirúrgica del tallo hipofisario conduce a hiperprolactinemia e hipopituitarismo. Los macroadenomas hipofisarios no funcionales con frecuencia causan hiperprolactinemia leve por compresión del tallo hipofisario o el hipotálamo. El embarazo conduce a un aumento fisiológico de la secreción de PRL; los niveles aumentan a medida que continúa el embarazo y pueden alcanzar los 200 ng/mL (9.1 nmol/L) durante el tercer trimestre. Después del parto, los niveles basales de PRL disminuyen gradualmente a lo normal durante varias semanas, pero aumentan en respuesta a la lactancia materna. La hiperprolactinemia persistente durante 6 y 12 meses o más después del parto es una indicación para la evaluación. Los niveles de PRL también son altos en los recién nacidos normales. Varios trastornos sistémicos llevan a la hiperprolactinemia. El hipotiroidismo primario es una causa común y la medición de la función tiroidea, especialmente la TSH, debe ser parte de la evaluación. En el hipotiroidismo primario, hay hiperplasia, tanto de tirotropos como de lactotropos, se presume que esto es debido a la hipersecreción de TRH. Ello puede conducir a un aumento significativo de la glándula hipófisis, lo cual puede confundirse con un tumor hipofisario secretor de PRL. La respuesta de PRL a la TRH suele ser exagerada en estos pacientes. La PRL también puede aumentar en la enfermedad hepática, particularmente en pacientes con cirrosis grave y en quienes presentan insuficiencia renal crónica. El exceso de PRL y la galactorrea también pueden ser causadas por enfermedad de las mamas, estimulación del pezón, enfermedad o lesión a la pared torácica y lesiones de la médula espinal. Estos trastornos incrementan la secreción de PRL mediante la estimulación de las vías neuronales aferentes. Se pueden observar elevaciones artifactuales en los niveles de PRL en presencia de anticuerpos antiPRL o de macroprolactinemia. En este último, un complejo de moléculas de PRL de alto peso molecular mantiene la actividad inmunológica, pero mínima o ninguna bioactividad. La macroprolactinemia se puede evaluar con precipitación de polietilenglicol en muestras de suero. La causa más común de la hiperprolactinemia es la ingestión de drogas. Se debe obtener una historia cuidadosa del consumo de drogas. Los niveles elevados de PRL, galactorrea y amenorrea pueden ocurrir después de la terapia con estrógenos o el uso de anticonceptivos orales, pero su persistencia debe sugerir prolactinoma. Muchos otros medicamentos también causan un aumento en la secreción de PRL y niveles elevados de plasma (véase tabla 4-8). Los niveles de PRL son, generalmente, inferiores a 200 ng/mL (9 nmol/L), y la evaluación debe enfocarse en la descontinuación del fármaco o medicamento, así como en la reevaluación del paciente después de varias semanas. En los pacientes en los que la abstinencia del medicamento no es factible, los estudios neurorradiológicos, si son normales, generalmente excluyen el prolactinoma. Diagnóstico A. Evaluación general La evaluación de pacientes con galactorrea o disfunción gonadal inexplicable, con niveles normales o bajos de gonadotropina plasmática, debe incluir primero un historial con respecto al estado menstrual, embarazo, fertilidad, función sexual y síntomas de hipotiroidismo o hipopituitarismo. Se debe: 1 documentar el uso actual o previo de medicamentos, drogas o terapia de estrógeno; 2 establecer niveles basales de PRL, gonadotropinas, pruebas de función tiroidea y niveles de TSH, así como testosterona sérica en hombres; 3 evaluar la función hepática y renal; 4 realizar una prueba de embarazo en mujeres con amenorrea. Las pacientes con galactorrea, pero menstruaciones normales, pueden no tener hiperprolactinemia y, por lo general, no tienen Adenomas hipofisarios prolactinomas. Si el nivel de PRL es normal, se las puede tranquilizar y seguirlas con mediciones secuenciales de PRL. Aquellas con niveles elevados requieren de una evaluación adicional como se describe más adelante. B. Diagnóstico específico Cuando se han excluido otras causas de hiperprolactinemia, la causa más probable de hiperprolactinemia persistente es un prolactinoma, especialmente si hay hipogonadismo asociado. Debido a que las pruebas de supresión y de estimulación disponibles actualmente, no distinguen los tumores secretores de PRL de otras causas de hiperprolactinemia, el diagnóstico debe establecerse mediante la evaluación de los niveles basales de PRL y los estudios neurorradiológicos. Los pacientes con tumores grandes e hiperprolactinemia marcada, generalmente, presentan poca dificultad. Con muy raras excepciones, los niveles basales de PRL superiores a 200 y 300 ng/mL (9.1 a 13.7 nmol/L) son, virtualmente, diagnósticos de prolactinoma. Además, debido a que existe una correlación general entre la elevación de la PRL y el tamaño del adenoma hipofisario, estos pacientes, generalmente, tienen agrandamiento de la silla y macroadenomas obvios. De manera similar, si el nivel de PRL basal está entre 100 y 200 ng/mL (4.5 y 9.1 nmol/L), la causa suele ser un prolactinoma. Estos pacientes pueden tener micro o macroadenomas; sin embargo, con niveles basales de PRL superiores a 100 ng/mL (4.5 nmol/L), el tumor secretor de PRL es, por lo general, radiológicamente evidente, y de nuevo el diagnóstico es, por lo regular, sencillo. Los pacientes con hiperprolactinemia de leve a moderada (20 a 100 ng/mL [0.9 a 4.5 nmol/L]) presentan la mayor dificultad en el diagnóstico, ya que, tanto los microadenomas secretores de PRL como las muchas otras afecciones que causan hiperprolactinemia (véase tabla 4-8) originan hipersecreción de PRL de este grado. En tales pacientes, la MRI demuestra con frecuencia un microadenoma hipofisario definitivo. Las exploraciones que muestran sólo anomalías menores o equívocas deben interpretarse con precaución, debido a la alta incidencia de las exploraciones que en la población normal resultan positivas, pero son falsas en realidad (véase Evaluación neurorradiológica, antes). Debido a que el diagnóstico no se puede establecer o excluir en pacientes con estudios neurorradiológicos normales o equívocos, éstos requieren de una evaluación adicional o en serie (véase más adelante). Las diluciones de muestras de prolactina se pueden realizar en pacientes con elevaciones moderadas de prolactina o macroadenomas, para descartar la interferencia del efecto gancho de dosis alta; grandes cantidades de antígeno pueden perjudicar la unión antígeno-anticuerpo, resultando en mediciones erróneas de prolactina baja en algunos inmunoensayos. Tratamiento El control satisfactorio de la hipersecreción de PRL, el cese de la galactorrea y el retorno de la función gonadal normal, se pueden lograr en la mayoría de los pacientes con secretores de PRL de microadenomas. En pacientes con hiperprolactinemia, la ovulación no debe ser inducida sin una evaluación cuidadosa de la anatomía hipofisaria, ya que el embarazo puede causar una mayor expansión de estos tumores, como se discutirá más adelante. Aunque la mayoría de los microadenomas no progresa, se recomienda el tratamiento de estas pacientes para restaurar los niveles normales de estrógeno y fertilidad, así como para prevenir la osteoporosis temprana secundaria al hipogonadismo persistente. Además, la terapia médica o quirúrgica es más exitosa en estos pacientes que en aquellos con tumores mayores. Todos los pacientes con 111 macroadenomas secretores de PRL deben ser tratados, debido a los riesgos de una mayor expansión tumoral, hipopituitarismo y deterioro visual. Los pacientes con hiperprolactinemia e hipogonadismo persistentes y estudios neurorradiológicos normales —es decir, aquellos en los que el prolactinoma no se puede establecer definitivamente— pueden ser tratados por observación, si el hipogonadismo es de corta duración. Sin embargo, en pacientes cuyo hipogonadismo ha persistido por más de 6 y hasta 12 meses, los agonistas dopaminérgicos deben usarse para suprimir la secreción de PRL y restaurar la función gonadal normal. En las mujeres con macroprolactinomas, la terapia de reemplazo de estrógeno debe iniciarse sólo después de que la hipersecreción PRL ha sido controlada por terapia de agonista dopaminérgico, ya que el estrógeno estimula la hiperplasia lactotropa y puede incrementar el tamaño del tumor. En este sentido, la medición periódica de la PRL sérica se debe realizar en mujeres con microadenomas, tratadas con terapia de estrógenos que no están recibiendo el tratamiento con agonista dopaminérgico. A. Los agonistas de la dopamina La bromocriptina se hizo disponible en Estados Unidos hace más de 30 años y fue la primera terapia médica efectiva para los adenomas hipofisarios; sin embargo, la cabergolina es más potente, de acción mucho más larga y mejor tolerada. La cabergolina, por tanto, se ha convertido en el agonista dopaminérgico de elección en la terapia de los prolactinomas. 1. Bromocriptina La bromocriptina estimula los receptores de dopamina y tiene efectos tanto a nivel hipotalámico como hipofisario. Es una terapia eficaz para un adenoma hipofisario secretor de PRL, e inhibe, directamente, la secreción de PRL por el tumor. Dosis de 2.5 a 5 mg diarios son, a menudo, eficaces. 2. Cabergolina La cabergolina, un nuevo agonista de la dopamina nonergot, se administra una o dos veces por semana y tiene un mejor perfil de efectos secundarios que la bromocriptina. Es tan eficaz como la bromocriptina para reducir el tamaño del macroadenoma, y más eficaz para reducir los niveles de PRL. Se ha utilizado con éxito en la mayoría de los pacientes que, anteriormente, eran intolerantes o resistentes a la bromocriptina. La cabergolina se debe comenzar con una dosis entre 0.25 a 0.50 mg dos veces por semana. La administración a la hora de acostarse con un bocadillo parece reducir los efectos secundarios. Aunque varios estudios demostraron asociaciones entre la cabergolina y la valvulopatía cardiaca, en pacientes tratados por la enfermedad de Parkinson, la valvulopatía clínicamente relevante en pacientes tratados por prolactinoma parece ser rara, probablemente porque las dosis usadas para manejar los síntomas del parkinsonismo son, a menudo, 20 a 30 veces más altas, y se administran diariamente en lugar de dos veces por semana. El riesgo también parece estar relacionado con la afinidad de diferentes agonistas dopaminérgicos para los receptores de serotonina valvular (5-HT2B). Hasta que se disponga de estudios prospectivos de seguridad más amplios, algunas autoridades recomiendan la evaluación ecocardiográfica en pacientes que se espera necesiten tratamiento a largo plazo, especialmente en dosis altas. a. Microadenomas La cabergolina tiene éxito en, aproximadamente, el 90% de los pacientes, y muy pocos son intolerantes o resistentes. La corrección de la hiperprolactinemia permite la recuperación de la función gonadal normal; la ovulación y la fertilidad se restauran, así que se debe aconsejar la 112 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis anticoncepción de barrera y las formas no hormonales si no se desea el embarazo. Tanto la bromocriptina como la cabergolina se consideran ahora seguras para la restauración del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal y la inducción de la ovulación. En las pacientes con microadenomas, el riesgo de mayor expansión del adenoma durante el embarazo es inferior al 2%; sin embargo, tanto la paciente como el médico deben ser conscientes de esta posible complicación. Los datos actuales no indican un mayor riesgo de embarazo múltiple, aborto o malformaciones fetales, en los embarazos que ocurren en mujeres que toman agonistas dopaminérgicos; sin embargo, se debe instruir a las pacientes que interrumpan estos medicamentos en el primer periodo menstrual omitido, y que obtengan una prueba de embarazo. Aunque todavía no se ha reportado ninguna toxicidad tardía aparte de los efectos secundarios antes mencionados, las preguntas sobre el posible riesgo a largo plazo están, actualmente, sin respuesta. La hiperprolactinemia materna no debe ser perjudicial para el feto en desarrollo; la prolactina aumenta, normalmente, durante el embarazo y no parece cruzar la placenta. b. Macroadenomas Los agonistas de la dopamina son efectivos en el control de la hiperprolactinemia en pacientes con macroadenomas secretores de PRL, incluso cuando los niveles basales de PRL están marcadamente elevados. Los agonistas dopaminérgicos se pueden utilizar como tratamiento inicial o para controlar la hiperprolactinemia residual en pacientes que no han tenido éxito con cirugía o radioterapia. Los agonistas dopaminérgicos no deben usarse para inducir la ovulación y el embarazo en mujeres con macroadenomas no tratados, ya que el riesgo de expansión tumoral y déficit visual en la parte posterior del embarazo es de, aproximadamente, 15 a 25%. Estas pacientes deben primero tener el volumen tumoral disminuido con la terapia médica, o ser tratadas con cirugía antes de la inducción de la ovulación. Los agonistas de la dopamina normalizan la secreción de PRL en alrededor del 60 al 70% de los pacientes con macroadenomas y también reducen el tamaño del tumor en, aproximadamente, el mismo porcentaje de pacientes. La reducción del tamaño del tumor puede ocurrir en cuestión de días o semanas después de la institución de la terapia. Los fármacos se han utilizado para restaurar la visión en pacientes con mayor extensión supraselar y compresión quiasmal. c. Remisión a largo plazo Los estudios actuales sugieren que entre el 30 y el 40% de los pacientes con micro y macroadenomas permanecerá en remisión a largo plazo después del retiro de la terapia con cabergolina durante 2 o 3 años, siempre que tengan normalización de los niveles de PRL y reducción del tumor. Los macroadenomas más grandes (>2.0 cm) son propensos a reaparecer, y se debe continuar el tratamiento a largo plazo con agonistas dopaminérgicos en estos pacientes. B. Tratamiento quirúrgico La microcirugía transesfenoidal es el procedimiento quirúrgico de elección en pacientes con prolactinomas. 1. Microadenomas En los pacientes con microadenomas, la remisión, medida por restitución de los niveles normales de PRL, la menstruación normal y el cese de la galactorrea, se logran entre el 85 y el 90% de los casos. El éxito es más probable en pacientes con niveles basales de PRL por debajo de 200 ng/mL (9.1 nmol/L), y una duración de la amenorrea de menos de 5 años. En estos pacientes, la incidencia de complicaciones quirúrgicas es inferior al 2%, y el hipopituitarismo es una complicación poco frecuente. Así, en este grupo de pacientes con microadenomas secretores de PRL, la hipersecreción de PRL puede ser corregida, la función gonadal restaurada y la secreción de TSH y ACTH preservada. Las tasas de recurrencia varían considerablemente en las series reportadas. Según nuestra experiencia, aproximadamente el 85% de los pacientes ha tenido remisiones a largo plazo, y el 15% ha tenido hiperprolactinemia recurrente. 2. Macroadenomas La microcirugía transesfenoidal es considerablemente menos exitosa en restaurar la secreción normal de PRL en pacientes con macroadenomas; muchos médicos clínicos sólo tratarían a estos pacientes con agonistas de la dopamina. El resultado quirúrgico está directamente relacionado con el tamaño del tumor y el nivel de PRL basal. Así, en pacientes con tumores de 1 a 2 cm de diámetro, sin extensión extraselar y con niveles basales de PRL inferiores a 200 ng/mL (9.1 nmol/L), la cirugía transesfenoidal es exitosa en, aproximadamente, el 80% de los casos. En pacientes con niveles basales más altos de PRL y tumores más grandes o invasivos, la tasa de éxito —definida como resección completa del tumor y restauración de la secreción basal normal de PRL— está entre el 25 y el 50%. Aunque la pérdida visual progresiva o la apoplejía hipofisaria es una indicación clara para la cirugía, la gran mayoría de estos pacientes debe ser tratada con agonistas dopaminérgicos. C. Radioterapia La radioterapia convencional está reservada para pacientes con macroadenomas secretores de PRL que tienen hiperprolactinemia persistente, y que no han respondido a los intentos de controlar sus adenomas hipofisarios con cirugía o agonistas dopaminérgicos. En este grupo de pacientes, la radioterapia con 4 000 a 5 000 cGy previene la expansión tumoral adicional, aunque los niveles de PRL, generalmente, no caen dentro del rango normal. El deterioro de la función hipofisaria anterior ocurre entre, aproximadamente, el 50 y el 60% de los pacientes. La experiencia con la radiocirugía con bisturí de rayos gamma en prolactinomas es limitada, y las tasas de remisión y reducción en el volumen tumoral han sido reportadas con diferentes grados de éxito. Elección de la terapia para prolactinoma La elección de la terapia para prolactinoma depende de los deseos de la paciente, los planes de la paciente para el embarazo y la tolerancia a la terapia médica, así como la disponibilidad de un neurocirujano calificado. A. Microadenomas La mayoría de los hombres y mujeres premenopáusicas debe ser tratado para prevenir la progresión ocasional del tumor, la pérdida de masa ósea y otros efectos del hipogonadismo prolongado. La terapia médica con cabergolina restaura de forma efectiva tanto la función gonadal normal como la fertilidad, y el embarazo conlleva sólo un pequeño riesgo de expansión tumoral. Los pacientes que responden deben ser tratados durante 2 o 3 años, y luego, el medicamento debe ser retirado para determinar si ocurrirá una remisión a largo plazo. Los pacientes que tienen recurrencia de hiperprolactinemia, después de la abstinencia de cabergolina, pueden reanudar el medicamento o elegir someterse a una remoción quirúrgica. En las mujeres posmenopáusicas asinto- Adenomas hipofisarios máticas que deciden no usar terapia médica, se debe realizar un monitoreo intermitente de la prolactina como marcador del agrandamiento del tumor. La adenectomía transesfenoidea, ya sea inicialmente o después de un ensayo de tratamiento con agonista dopaminérgico, conlleva poco riesgo cuando es realizada por un neurocirujano experimentado y ofrece una alta probabilidad de remisión a largo plazo. B. Macroadenomas La terapia quirúrgica primaria en estos pacientes, por lo general, no resulta en una remisión a largo plazo, de ahí que la terapia médica sea la terapia primaria de elección, particularmente cuando los niveles de PRL del paciente son superiores a 200 ng/mL (9.1 nmol/L) y el tumor es mayor de 2 cm. Aunque la microcirugía transesfenoidea disminuye rápidamente el tamaño del tumor y descomprime el tallo hipofisario, el quiasma óptico y los senos cavernosos, usualmente hay tumor residual e hiperprolactinemia. Por tanto, estos pacientes requieren de una terapia adicional con agonistas dopaminérgicos. Aunque el crecimiento del tumor y la secreción de PRL pueden ser controlados por medio de terapia médica en la mayoría de los pacientes, el fracaso terapéutico puede ser resultado de la intolerancia a los medicamentos, deficiente cumplimiento, o resistencia. La radioterapia está reservada para pacientes posquirúrgicos con adenomas residuales, que no están controlados con agonistas dopaminérgicos. 2. ACROMEGALIA Y GIGANTISMO Los adenomas hipofisarios secretores de GH son los segundos en frecuencia en cuanto a los prolactinomas para los tumores hipofisarios funcionales, y causan los síndromes clínicos clásicos de la acromegalia y el gigantismo. Las manifestaciones clínicas características son la consecuencia de la hipersecreción crónica de GH, que a su vez conduce a una generación excesiva de IGF-1, el mediador de la mayoría de los efectos de GH (véase el capítulo 6). Aunque el sobrecrecimiento óseo es la característica clásica, el exceso de GH causa un trastorno sistémico generalizado con efectos perjudiciales y una mayor tasa de mortalidad, aunque las muertes rara vez se deben a los efectos de ocupación de espacio o destructivos del adenoma hipofisario per se. La acromegalia y el gigantismo son, casi siempre, secundarios a un adenoma hipofisario. La secreción ectópica de GHRH ha sido identificada como otra causa de hipersecreción y acromegalia de GH en unos pocos pacientes, con tumores carcinoides o de células islote. Los informes de los gangliotropos que secretan la GHRH intrahipofisaria en contigüidad directa con los adenomas somatotrópicos que secretan la GH, y un informe de un hamartoma hipotalámico que secreta la GHRH en un paciente con acromegalia, proporcionan un vínculo entre la producción ectópica y la producción automática de GHRH. La secreción ectópica de GH per se es muy rara, pero se ha documentado en unos pocos tumores pulmonares. En los adultos, el exceso de GH lleva a la acromegalia, el síndrome caracterizado por el crecimiento excesivo local del hueso, particularmente del cráneo y la mandíbula. El crecimiento lineal no ocurre debido a la fusión previa de las epífisis de huesos largos. En la infancia y la adolescencia, el inicio del exceso crónico de GH lleva al gigantismo. La mayoría de estos pacientes tiene hipogonadismo asociado, lo que retrasa el cierre epifisial y la combinación del exceso de IGF-1 y el hipogonadismo lleva a una aceleración sorprendente del crecimiento lineal. La mayoría de los pacientes con 113 gigantismo también tienen características de acromegalia, si la hipersecreción de GH persiste durante la adolescencia y hasta la edad adulta. Patología Los adenomas hipofisarios que causan acromegalia suelen tener un diámetro superior a 1 cm cuando se establece el diagnóstico. Estos tumores surgen de las alas laterales de la hipófisis anterior; menos del 10% son diagnosticados como microadenomas. Los adenomas secretantes de GH son de dos tipos histológicos: densamente y poco granulados. Sin embargo, no parece haber diferencias en el grado de secreción de GH o manifestaciones clínicas en estos pacientes. Aproximadamente el 15% de los tumores que secretan GH también contiene lactotropos, y por tanto hipersecretan tanto GH como PRL. Etiología y patogénesis En la mayoría de los casos, la secreción hipofisaria excesiva de GH es un trastorno hipofisario primario. Se ha identificado una mutación somática en la proteína Gs que lleva a una producción excesiva de cAMP en el 40% de los adenomas secretores de GH. Los adenomas hipofisarios familiares aislados (FIPA), se caracterizan por defectos genéticos en el gen de los receptores de hidrocarbono de arilo que interactúan con el gen de la proteína (AIP), la cual, probablemente, actúa como un supresor tumoral. Un síndrome recientemente descrito de gigantismo hipofisario llamado acrogigantismo, ligado al cromosoma X (X-LAG), parece deberse a la duplicación genómica de Xq26.3 (que incluye el gen GPR101) (véase tabla 4-10). Los adenomas hipofisarios están presentes en, prácticamente, todos los pacientes y, por lo regular, son mayores de 1 cm de diámetro; la hiperplasia sola es rara y el tejido hipofisario anterior no adenomatoso no presenta hiperplasia somatotrópica cuando se examina histológicamente. Además, hay un retorno de los niveles normales de GH, y un control dinámico de la secreción de GH después de la extirpación selectiva del adenoma hipofisario. Fisiopatología En la acromegalia, la secreción de GH aumenta y su control dinámico es anormal. La secreción sigue siendo episódica; sin embargo, el número, duración y amplitud de los episodios secretorios se incrementan, y ocurren aleatoriamente a lo largo de las 24 horas. El característico aumento nocturno está ausente, y hay respuestas anormales a la supresión y estimulación. Por tanto, la supresibilidad de la glucosa se pierde (véase el diagnóstico, más adelante), y la estimulación de GH por hipoglucemia, generalmente, está ausente. La TRH y la GnRH pueden causar la liberación de GH, mientras que estas sustancias, normalmente, no estimulan la secreción de GH. La dopamina y los agonistas de la dopamina como la bromocriptina y la apomorfina, que es común que estimulen la secreción de GH, paradójicamente causan la supresión de la GH en alrededor del 70 y el 80% de los pacientes con acromegalia. La mayoría de los efectos nocivos de la hipersecreción crónica de GH son causados por la estimulación de cantidades excesivas de IGF-1 (véase el capítulo 6), y los niveles plasmáticos de esta proteína se incrementan en la acromegalia. Los efectos promotores del crecimiento de IGF-1 (DNA, RNA y síntesis de proteínas) conducen a la proliferación característica del hueso, cartílago y tejidos blandos, así como al aumento del tamaño de otros órganos para 114 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis producir las manifestaciones clínicas clásicas de la acromegalia. La resistencia a la insulina y la intolerancia a los carbohidratos observada en la acromegalia parecen ser efectos directos de GH y no debidos al exceso de IGF-1. Cuadro clínico La incidencia de la acromegalia en el sexo es, aproximadamente, igual; la edad media al momento del diagnóstico es de, casi, 40 años, y la duración de los síntomas suele ser de 5 a 10 años antes de que se establezca el diagnóstico. La acromegalia es un trastorno crónico incapacitante y desfigurador con un aumento de la morbilidad tardía y mortalidad si no se trata. Aunque se han descrito remisiones espontáneas, el curso es lentamente progresivo en la gran mayoría de los casos. A. Síntomas y signos Las manifestaciones tempranas (tabla 4-13) incluyen la proliferación de tejidos blandos, con el agrandamiento de las manos y los pies además del engrosamiento de los rasgos faciales. Esto suele ir acompañado de un aumento de la sudoración, intolerancia al calor, grasa de la piel, fatiga y aumento de peso. En el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes tiene manifestaciones clásicas y siempre se presentan cambios en los tejidos blandos y acrales. Los cambios en los huesos y cartílagos afectan, principalmente, a la cara y el cráneo. Estos cambios incluyen el engrosamiento del calvarium; el aumento del tamaño de los TABLA 4-13 Manifestaciones clínicas de acromegalia en 100 pacientes a Manifestaciones de GH en exceso Alargamiento acral Sobrecrecimiento de tejido blando Hiperhidrosis Letargia o fatiga Ganancia de peso Parestesias Dolor de articulaciones Fotofobia Papilomas Hipertricosis Goiter Acantosis nigricans Hipertensión Cardiomegalia Cálculo renal 100a 100 88 87 73 70 69 46 45 33 32 29 24 16 11 Perturbación de otras funciones endocrinas Hiperinsulinemia Intolerancia a la glucosa Menstruaciones irregulares o ausentes Deseo sexual disminuido o impotencia Hipotiroidismo Galactorrea Ginecomastia Hipoadrenalismo 70 50 60 46 13 13 8 4 Manifestaciones locales Silla agrandada Dolor de cabeza Deficiencia visual 90 65 20 Porcentaje de pacientes en quienes estos aspectos estuvieron presentes. (Adaptada con permiso de Friesen SR. Surgical Endocrinology: Clinical Syndromes. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1978). senos frontales, lo que lleva a la prominencia de las crestas supraorbitales; agrandamiento de la nariz, y crecimiento hacia abajo y hacia adelante de la mandíbula, lo que lleva al prognatismo y a dientes ampliamente espaciados. El crecimiento de los tejidos blandos también contribuye a la apariencia facial, con el engrosamiento de los rasgos y la hinchazón facial e infraorbital. Las manos y los pies se ven principalmente afectados por el crecimiento de los tejidos blandos; son grandes, gruesos y voluminosos, con dedos de manos y pies rojos como de pala (véase figura 4-19). Un apretón de manos voluminoso y sudoroso con frecuencia sugiere el diagnóstico, y hay aumentos en las tallas de anillos, guantes y zapatos. Hay un engrosamiento generalizado de la piel, con aumento de grasa y sudoración. El acné, los quistes sebáceos y la fibromata mollusca (marcas cutáneas y papilomas) son comunes, al igual que la acantosis nigricans de las axilas y el cuello, e hipertricosis en las mujeres. Estos cambios óseos y de tejidos blandos están acompañados por manifestaciones sistémicas, que incluyen hiperhidrosis, intolerancia al calor, letargo, fatiga y aumento de la necesidad de sueño. La apnea del sueño, tanto central como obstructiva, es muy común en pacientes con acromegalia. Esto tiene particular importancia para el anestesiólogo, que debe tomar precauciones especiales para proteger las vías respiratorias durante la cirugía. Generalmente, se presenta un aumento de peso moderado. Las parestesias, generalmente debidas a la compresión del túnel carpiano, ocurren en un 70%; las neuropatías sensoriales ocurren de manera poco común. El crecimiento excesivo de huesos y cartílagos lleva a la artralgia y en casos de larga duración a la artritis degenerativa de la columna vertebral, caderas y rodillas. La fotofobia de causa desconocida ocurre en, aproximadamente, la mitad de los casos, y es más molesta en la luz solar brillante y durante la conducción nocturna. El exceso de GH conduce a una visceromegalia generalizada, clínicamente evidente como la timomegalia y el agrandamiento de las glándulas salivales. El agrandamiento de otros órganos, por lo regular, no es detectable clínicamente. La hipertensión se presenta en, aproximadamente, el 25% de los pacientes, y la cardiomegalia en, casi 15%. El agrandamiento cardiaco puede ser secundario a la hipertensión, enfermedad aterosclerótica o, en raras ocasiones, a la miocardiopatía acromegálica. Los cálculos renales se producen en un 11%, secundarios a la hipercalciuria inducida por el exceso de GH. Otras anomalías endocrinas y metabólicas son comunes y pueden deberse al exceso de GH o a los efectos mecánicos del adenoma hipofisario. La intolerancia a la glucosa y el hiperinsulinismo se presentan entre el 50 y 70% de los pacientes, respectivamente, debido a la resistencia a la insulina inducida por GH. La diabetes clínica se manifiesta en una minoría, y la cetoacidosis diabética es rara. El hipogonadismo ocurre en el 60% de las mujeres y el 46% de hombres y es de origen multifactorial; el crecimiento del tumor y la compresión pueden perjudicar la secreción de gonadotropina hipofisaria, y la hiperprolactinemia asociada (véase más adelante), o el efecto similar a la PRL de la secreción excesiva de GH puede perjudicar la función gonadotrópica y gonadal. En los hombres, los bajos niveles totales de testosterona en plasma se pueden deber a la supresión de GH de los niveles de la globulina hormona enlazante sexual (SHBG); en estos casos, los niveles de testosterona libre de plasma pueden ser normales, con función gonadal normal. Con diagnóstico precoz, el hipotiroidismo y el hipoadrenalismo debido a la destrucción de la hipófisis anterior normal son inusuales, y están presentes en sólo el 13 y 14% de los pacientes, respectivamente. La galactorrea se presenta en un 15% y, generalmente, es Adenomas hipofisarios FIGURA 4-19 115 Marcado aumento de bultos de tejido blando y dedos embotados en un hombre de mediana edad con acromegalia. causada por hiperprolactinemia de un adenoma hipofisario con una población celular mixta de somatotropos y lactotropos. La ginecomastia de causa desconocida ocurre en, aproximadamente, el 10% de los hombres. Aunque la acromegalia puede ser un componente del síndrome de MEN tipo 1, es claramente inusual, y la hiperfunción paratiroidea concomitante o los tumores de células de los islotes pancreáticos son raros. Cuando la hipersecreción de GH está presente durante muchos años, ocurren complicaciones tardías, incluyendo deformidad cosmética progresiva y artritis degenerativa incapacitante. Además, la tasa de mortalidad aumenta; después de los 45 años, la tasa de mortalidad por aterosclerosis cardiovascular y cerebrovascular, enfermedades respiratorias y cáncer de colon es de dos a cuatro veces mayor que la de la población normal. Las tasas de mortalidad tienden a ser más altas en pacientes con hipertensión, enfermedades cardiovasculares o diabetes mellitus clínica. Las manifestaciones de adenoma hipofisario que ocupan espacio también son comunes en la acromegalia (p. ej., el 65% de los pacientes tiene dolor de cabeza). Aunque el deterioro visual estaba, generalmente, presente en las series más antiguas, ahora ocurre entre sólo el 15 y el 20%, porque la mayoría de los pacientes son diagnosticados debido a las manifestaciones del exceso de GH. B. Resultados de laboratorio Además de las elevaciones en IGF-1 y GH, la glucosa plasmática posprandial puede estar elevada, y la insulina sérica aumenta en el 70% de los casos. Los niveles elevados de fosfato sérico (debido al aumento de la reabsorción tubular renal) e hipercalciuria parecen deberse a efectos directos de GH o IGF-1. C. Estudios de imagenología Las películas simples (véase figura 4-20) muestran un agrandamiento de la silla en el 90% de los casos. También se puede observar el engrosamiento del calvarium, el agrandamiento de los senos frontales y maxilares, y el agrandamiento de la mandíbula. Las radiografías de la mano muestran un aumento en el volumen del tejido blando, haces de fibras “punta de flecha” en las falanges distales, aumento del ancho de los cartílagos intraarticulares y cambios quísticos de los huesos carpianos. Las radiografías de los pies muestran cambios similares, y hay un aumento en el grosor de la almohadilla del talón (normal, <22 mm). Diagnóstico La acromegalia suele ser clínicamente obvia y puede confirmarse fácilmente mediante una evaluación de la secreción de GH; los niveles basales de GH en ayunas (normal, 1 a 5 ng/mL [46 a 232 pmol/L]) son superiores a 10 ng/mL (465 pmol/L) en más del 90% de los pacientes y oscilan entre 5 ng/mL (232 pmol/L) y más de 500 ng/mL (23 000 pmol/L), con un promedio de, aproximadamente, 50 ng/L /2 300 pmol/L). Sin embargo, las mediciones individuales no son del todo fiables, porque la secreción de GH es episódica en la acromegalia, y debido a que otras condiciones pueden aumentar la secreción de GH (véase más adelante). A. Supresión de glucosa La supresión con glucosa oral es la prueba dinámica más simple y específica para la acromegalia. En sujetos sanos, la administración oral de 100 g de glucosa causa una reducción del nivel de GH a menos de 1 ng/mL (47 pmol/L) a los 60 minutos. En la acromegalia, los niveles de GH pueden disminuir, aumentar o no mostrar ningún cambio; sin embargo, no disminuyen a menos de 1 ng/mL (47 pmol/L), y esta falta de respuesta establece el diagnóstico. Se han desarrollado ensayos de GH supersensibles y se están comercializando. Con estos ensayos, los individuos normales pueden suprimir los niveles de GH a menos de 0.1 ng/mL. Por tanto, los criterios expresados anteriormente pueden necesitar ser ajustados en un futuro próximo (a <0.04 ng/ mL). Debido a que muchos ensayos carecen de suficiente precisión, sin embargo, aún se recomienda un corte de menos de 0.1 ng/mL. B. Medición IGF-1 La medición de IGF-1 (véase capítulo 6) es un medio útil para establecer el diagnóstico de la hipersecreción de GH. Los resultados del IGF-1 deben interpretarse de acuerdo con los datos normativos ajustados por edad y sexo. Los niveles de IGF1 reflejan, directamente, la actividad de GH. IGF-1 tiene una larga vida media, por lo que los niveles de IGF-1 fluctúan mucho menos 116 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis A Diagnóstico diferencial A. Otras causas de hipersecreción GH o IGF-1 C B La presencia de rasgos clínicos de exceso de GH, secreción elevada de GH y IGF-1, y dinámica anormal de GH, junto con la demostración de un tumor hipofisario por estudios neurorradiológicos, son diagnósticos de acromegalia. Sin embargo, en el diagnóstico diferencial se deben considerar otras afecciones asociadas con la hipersecreción de GH. Éstas incluyen ansiedad, ejercicio, enfermedad aguda, insuficiencia renal crónica, cirrosis, inanición, desnutrición proteico-calórica, anorexia nerviosa y diabetes mellitus tipo 1 (dependiente de insulina). La terapia de estrógeno puede aumentar la respuesta de GH a varios estímulos. Estas afecciones pueden estar asociadas con la supresibilidad anormal de la GH por glucosa y con una respuesta anormal de la GH a la TRH; sin embargo, los pacientes con estas afecciones no tienen manifestaciones clínicas de exceso de GH y, por tanto, se diferencian fácilmente de los pacientes con acromegalia. Además, las condiciones enumeradas anteriormente no dan lugar a una elevación de las concentraciones IGF-1. El uso de testosterona o el acetato de medroxiprogesterona de depósito anticonceptivo se ha asociado con elevaciones moderadas de IGF-1. B. Secreción ectópica de GH o GHRH Estos raros pacientes con acromegalia debido a la secreción ectópica de GH o GHRH tienen manifestaciones clínicas típicas de acromegalia. Esto puede ocurrir en carcinomas pulmonares, tumores carcinoides y tumores de células de los islotes pancreáticos. Se deben sospechar estos síndromes en pacientes con un tumor extrahipofisario conocido, que tengan exceso de GH, o en aquellos con características clínicas y bioquímicas de acromegalia, con procedimientos radiológicos que muestren glándulas hipófisis normales o que sugieran un agrandamiento o hiperplasia hipofisaria difusa. Tratamiento FIGURA 4-20 Signos radiológicos de la acromegalia. A: cráneo con silla turca y senos frontales agrandados, engrosamiento del calvarium, y agrandamiento de la mandíbula. B: mano con hueso sesamoideo ampliado y sombras aumentadas de tejido blando. C: almohadilla del talón engrosada. (Reproducida con permiso de Levin SR. Manifestations and treatment of acromegaly. Calif Med 1972 Mar;116(3):57-64). que los niveles de GH. Los niveles de IGF-1 son elevados en prácticamente todos los pacientes con acromegalia (los rangos normales varían ampliamente en diferentes laboratorios y algunos ensayos comerciales no son confiables). C. Localización tumoral La localización radiográfica del adenoma hipofisario que causa acromegalia suele ser sencilla (véase “Evaluación neurorradiológica”, antes). En prácticamente todos los pacientes, la localización y el tamaño del tumor pueden ser mostrados por MRI; el 90% tiene tumores de más de 1 cm de diámetro que se visualizan fácilmente. En el raro paciente con estudios neurorradiológicos normales, se debe considerar una fuente ectópica extrahipofisaria de GH o GHRH. Si los escáneres sugieren un agrandamiento de la hipófisis difusa o hiperplasia, también se debe sospechar la presencia de GHRH ectópica. Todos los pacientes con acromegalia deben someterse a terapia para detener la progresión del trastorno y prevenir las complicaciones tardías, así como el exceso de mortalidad. Los objetivos de la terapia son la extirpación o destrucción del tumor hipofisario, la reversión de la hipersecreción de GH, así como el mantenimiento de la función hipofisaria anterior y posterior normal. Estos objetivos son alcanzables actualmente en la mayoría de los pacientes, especialmente en aquellos con tumores más pequeños y sólo hipersecreción moderada de GH. En pacientes con tumores grandes que tienen remarcada hipersecreción de GH, generalmente se requiere de varias terapias para lograr la secreción normal de GH. Los criterios para una respuesta adecuada a la terapia continúan evolucionando. Algunos informes han descrito un aumento de la mortalidad tardía en pacientes con niveles de GH por radioinmunoensayo superiores a 2.5 ng/mL (116 pmol/L) después del tratamiento. Por tanto, las pautas actuales para la remisión son una GH en ayunas de 1 ng/mL (47 pmol/L) o menos, y una GH suprimida con glucosa de 1 ng/mL (47 pmol/L) o menos, acompañado por un nivel normal de IGF-1. La terapia inicial de elección es la microcirugía transesfenoidal debido a su alta tasa de éxito, a la rápida reducción de los niveles de GH, baja incidencia del hipopituitarismo posoperatorio y baja tasa de morbilidad quirúrgica. Los pacientes con hipersecreción persistente de GH después de la cirugía deben ser tratados médicamente con análogos de somatostatina, agonistas de dopamina o un Adenomas hipofisarios antagonista del receptor de GH. La radioterapia debe reservarse para aquellos pacientes con respuestas inadecuadas a la cirugía y la terapia médica. A. Tratamiento quirúrgico La extirpación selectiva transesfenoidal del adenoma es el procedimiento a elegir; la craneotomía es necesaria en el raro paciente en el que la extensión supraselar mayor impide el enfoque transesfenoidal. La reducción exitosa de los niveles de GH se logra en, aproximadamente, el 60 y el 80% de los pacientes. En aquellos con tumores de tamaño pequeño o moderado (<2 cm), el éxito se logra en más del 80%, mientras que en los que tienen tumores más grandes y niveles basales de GH superiores a 50 ng/mL (2 325 pmol/L) —y en especial en aquellos con mayor extensión extraselar del adenoma— las respuestas exitosas ocurren en sólo 30 y 60%. Las tasas de recurrencia en aquellos quienes tienen una respuesta inicial exitosa son bajas (alrededor del 5% de los pacientes en la institución de los autores). Las complicaciones quirúrgicas (antes analizadas) ocurren en menos del 2%. B. Tratamiento médico El acetato de octreótido, un análogo de la somatostatina, fue el primer tratamiento médico efectivo para pacientes con acromegalia. Sin embargo, el medicamento requirió de altas dosis (100 a 500 μg) administradas subcutáneamente tres veces al día. Su uso en la acromegalia ha sido reemplazado por análogos de somatostatina de liberación sostenida, con actividades que duran hasta 1 mes. Los preparativos incluyen el octreótido LAR, acetato de lanreótido, y diaspartate de pasireótido suministrado por inyección cada cuatro semanas. El LAR octreótido normaliza los niveles de GH y IGF-1 en 75% de los pacientes cuando se usa en dosis de 20 a 40 mg/mes; sin embargo, la reducción tumoral ocurre en un porcentaje mucho menor. El pasireótido se une con alta afinidad a 4 de los 5 subtipos de receptores somatostatinos, y puede ser más efectivo que el octreótido en la normalización de los niveles de GH y IGF-1. Los agentes de acción prolongada se han convertido en la terapia de elección para los pacientes con hipersecreción residual de GH después de la cirugía. Los efectos secundarios de esta clase de agentes consisten, principalmente, en síntomas gastrointestinales y el desarrollo de cálculos biliares. Se ha reportado una dañada tolerancia a la glucosa, especialmente con el pasireótido. La agonista de la dopamina cabergolina normaliza los niveles de IGF-1 en, aproximadamente, el 30% de los pacientes acromegálicos, cuando se usa en dosis de 1 a 2 mg/semana. Sin embargo, no se ha utilizado comúnmente como única terapia. Cuando la cabergolina se agrega a la terapia analógica con somatostatina, aumenta el número de pacientes con normalización de los niveles de GH y IGF-1. El pegvisomant es un antagonista de los receptores GH que ha demostrado ser una terapia efectiva para el tratamiento de la acromegalia. En dosis de 10 a 20 mg/d, administradas por inyección subcutánea, reduce los niveles de IGF-1 a lo normal en más del 90% de los pacientes. Aunque hay preocupaciones con respecto a la secreción continuada de GH en exceso y la posible progresión del tumor, hasta la fecha no han surgido problemas graves. Aunque el pegvisomant tiene una eficacia muy buena, su uso puede estar limitado por su alto costo y la necesidad de inyecciones diarias. Por tanto, en la actualidad se utiliza principalmente en aquellos pacientes que han fracasado la terapia con cirugía y análogos de la somatostatina. C. Radioterapia La irradiación convencional con sobretensión en dosis de 4 500 a 5 000 cGy, aunque en última instancia exitosa entre el 60 y el 80% de los pacientes, no debe ser utilizada, ya que 117 los niveles de GH pueden no volver a la normalidad hasta 10 o 15 años después de la terapia. En una serie, los niveles de GH fueron inferiores a 10 ng/mL (460 pmol/L) en sólo el 38% de los pacientes a los dos años después del tratamiento; sin embargo, a los 5 y 10 años, el 73 y el 81% habían alcanzado dichos niveles. La incidencia del hipopituitarismo es apreciable, y en esta serie el hipotiroidismo se produjo en un 19%, el hipoadrenalismo en un 38%, y el hipogonadismo entre, aproximadamente, un 50 y 60% de los pacientes como consecuencia de la radioterapia. La radiocirugía con bisturí de rayos gamma también se ha utilizado para tumores confinados a la silla. Las series actuales, aunque limitadas, sugieren tasas de remisión de alrededor del 50 y el 70% a los dos años después de la terapia. Respuesta al tratamiento En los pacientes con una reducción exitosa de la hipersecreción de GH, se produce el cese del sobrecrecimiento óseo. Además, experimentan una mejoría clínica considerable, incluyendo la reducción en el bulto de tejido blando de las extremidades, disminución de la hinchazón facial, aumento de la energía, y el cese de la hiperhidrosis, intolerancia al calor, y la piel grasa. Los cambios óseos típicos no retroceden. El dolor de cabeza, el síndrome del túnel carpiano, las artralgias, la apnea del sueño y la fotofobia también son reversibles con una terapia exitosa. La intolerancia a la glucosa y la hiperinsulinemia, así como la hipercalciuria, también se invierten en la mayoría de los casos. El exceso de mortalidad asociado con la acromegalia puede revertirse si se normalizan los niveles de GH. Seguimiento del postratamiento La evaluación del postratamiento incluye la evaluación de la secreción de GH, la función hipofisaria anterior y el tamaño del tumor. Los pacientes que van a cirugía deben someterse a una evaluación posoperatoria de la función hipofisaria. La medición de IGF-1 y GH debe realizarse a las 12 semanas o más tarde. Si la GH es >1 ng/mL, mida el nivel de GH mínimo después de una carga de glucosa. Aquellos con hipersecreción persistente de GH (>1 ng/mL [47 pmol/L]) deben recibir terapia adicional con análogos de somatostatina. Los pacientes con niveles de GH posoperatorios por debajo de 1 ng/mL (47 pmol/L) deben tener determinaciones de GH y IGF-1 de seguimiento a intervalos de seis meses durante dos años y, posteriormente, cada año para descartar recurrencias. Las elevaciones recurrentes en IGF-1 deberían provocar una repetición de la resonancia magnética de la silla. El hipopituitarismo tardío después de la cirugía sola no ocurre. La terapia de reemplazo de GH en pacientes con antecedentes de acromegalia e hipopituitarismo es controversial y se necesitan estudios adicionales. 3. ADENOMAS HIPOFISARIOS ACTH SECRETORES: ENFERMEDAD DE CUSHING En 1932, Harvey Cushing documentó la presencia de pequeños adenomas hipofisarios basófilos en seis de ocho pacientes con características clínicas de hiperfunción adrenocortical. Años más tarde, la hipersecreción de ACTH se identificó a partir de dichos tumores y se encontró que es la causa de la hiperplasia suprarrenal bilateral. La hipersecreción hipofisaria de ACTH (enfermedad de Cushing) se reconoce ahora como la causa más común de hipercor- 118 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis tisolismo endógeno (síndrome de Cushing) y debe distinguirse de las otras formas de síndrome ACTH adrenocorticosteroide y tumores suprarrenales (véase capítulo 9). Patología Los tumores hipofisarios que secretan ACTH existen en prácticamente todos los pacientes con enfermedad de Cushing. Estos tumores son generalmente microadenomas benignos de menos de 10 mm de diámetro; el 50% tiene un diámetro de 5 mm o menos, y se han descrito microadenomas tan pequeños como de 1 mm. Estos tumores en la enfermedad de Cushing son adenomas basófilos o cromófobos, y se pueden encontrar en cualquier parte dentro de la hipófisis anterior. En raras ocasiones, los tumores secretores de ACTH son grandes, con tendencias invasivas y rara vez se han reportado tumores malignos. Histológicamente, los tumores están compuestos por hojas compactas de células uniformes y bien granuladas (tamaño de gránulos, 200 a 700 nm por microscopia electrónica) con una disposición sinusoidal, un alto contenido de ACTH y sus péptidos relacionados (β-LPH, β-endorfina). Con cierta frecuencia, se observa una zona de hialinización perinuclear (cambios de Crooke) como resultado de la exposición de las células corticotróficas al hipercortisolismo prolongado (véase figura 4-7). Un hallazgo ultraestructural específico en estos adenomas es la deposición de haces de microfilamentos perinucleares que rodean el núcleo; éstos son el equivalente ultraestructural de los cambios hialinos de Crooke vistos en la microscopia corriente. En contraste con las células del adenoma, disminuye el contenido de ACTH en la porción de la hipófisis anterior que no está involucrada con el tumor. La hiperplasia difusa de los corticotropos hipofisarios anteriores o la hiperplasia adenomatosa, supuestamente causada por la hipersecreción de CRH, se presenta en raras ocasiones. Las glándulas suprarrenales en la enfermedad de Cushing están agrandadas, pesando de 12 a 24 g (normal, 8 a 10 g). El examen microscópico muestra una corteza espesa debido a la hiperplasia, tanto de la zona reticular como de la zona fasciculada; la zona glomerulosa es normal. En algunos casos, los adenomas hipofisarios secretores de ACTH causan hiperplasia nodular bilateral; los suprarrenales muestran hiperplasia cortical bilateral difusa y la presencia de uno o más nódulos que varían de microscópicos a varios centímetros de diámetro, siendo los más comunes los pequeños nódulos múltiples. Patogénesis El peso de la evidencia actual es que la enfermedad de Cushing es un trastorno hipofisario primario y que las anomalías hipotalámicas son secundarias al hipercortisolismo. Las anomalías endocrinas en la enfermedad de Cushing son las siguientes: 1) hipersecreción de ACTH, con hiperplasia suprarrenal bilateral e hipercortisolismo; 2) ausencia de periodicidad circadiana de ACTH y secreción de cortisol; 3) ausencia de respuesta de ACTH y cortisol al estrés (hipoglucemia o cirugía); 4) retroalimentación negativa anormal de la secreción de ACTH por glucocorticoides, y 5) respuesta subnormal de GH, TSH y gonadotropinas al estímulo. La evidencia de que la enfermedad de Cushing es un trastorno hipofisario primario que se basa en la alta frecuencia de los adenomas hipofisarios, la respuesta a su extirpación y la interpretación de las anomalías hipotalámicas como secundarias al hipercortisolismo. Además, estudios moleculares han encontrado que casi todos los adenomas corticotropos son monoclonales. Se ha encontrado que el gen de la proteasa 8, específicamente ubiquitina (USP8), ha mutado en algunos adenomas corticotrópicos. El producto de este gen tiene actividad de la deubiquitinasa y parece estar implicado en la regulación del reciclaje de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Estos hallazgos sugieren que la hipersecreción de ACTH surge de un adenoma hipofisario de desarrollo espontáneo y que el hipercortisolismo resultante suprime el eje hipotalámico hipofisario normal, así como la liberación de CRH, aboliendo de este modo la regulación hipotalámica de la variabilidad circadiana y la respuesta al estrés. El análisis de la respuesta a la terapia mediante microcirugía hipofisaria arroja algo de luz sobre la patogénesis de la enfermedad de Cushing. La extirpación selectiva de los microadenomas hipofisarios mediante microcirugía transesfenoidal corrige la hipersecreción y el hipercortisolismo de ACTH en la mayoría de los pacientes. Después de la extirpación selectiva del adenoma hipofisario, los siguientes factores vuelven a la normalidad: el ritmo circadiano de ACTH y cortisol, la respuesta del eje hipotalámico hipofisario al estrés hipoglucémico, y la supresión de la dexametasona de la secreción de cortisol. Cuadro clínico La enfermedad de Cushing presenta signos y síntomas de hipercortisolismo, así como exceso de andrógenos suprarrenales (véase capítulo 9). El inicio de estas características es, generalmente, engañoso, desarrollándose durante meses o años. La obesidad (con predominio de la distribución central de grasa), hipertensión, intolerancia a la glucosa y disfunción gonadal (amenorrea o impotencia) son características comunes. Otras manifestaciones comunes incluyen cara de luna (redondeada), plétora, osteopenia, debilidad muscular proximal, moretón fácil, trastornos psicológicos, estrías violentas, hirsutismo, acné, cicatrización deficiente de heridas, e infecciones fúngicas superficiales. A diferencia de los pacientes con la forma clásica del síndrome ectópico de ACTH, los pacientes con enfermedad de Cushing rara vez tienen hipocaliemia, pérdida de peso, anemia o hiperpigmentación. La virilización, observada, ocasionalmente, en pacientes con carcinoma suprarrenal, es inusual en la enfermedad de Cushing. Los síntomas clínicos relacionados con el tumor primario secretor de ACTH, como dolor de cabeza o deterioro visual, son raros debido al pequeño tamaño de estos adenomas. El rango de edad usual es de 20 a 40 años, pero la enfermedad de Cushing se ha reportado en bebés y en pacientes mayores de 70 años. Hay una proporción mujer:hombre de aproximadamente 8:1. En contraste, el síndrome ectópico de ACTH ocurre más comúnmente en los hombres (proporción hombre:mujer de 3:1). Diagnóstico El paso inicial en el diagnóstico de un adenoma hipofisario secretor de ACTH es la documentación del hipercortisolismo endógeno, que se confirma por el aumento de la secreción de cortisol libre urinaria, la supresibilidad anormal de cortisol a dosis bajas de dexametasona, y/o la medición anormal de cortisol salival nocturno. La diferenciación de un tumor hipofisario secretor de ACTH de otras causas de hipercortisolismo debe basarse en estudios bioquímicos, incluyendo la medición de los niveles basales de ACTH plasmático y el muestreo venoso central, para detectar un gradiente central a periférico de los niveles de ACTH (véase capítulo 9). La imageno- Adenomas hipofisarios logía de la silla con MRI puede ayudar a identificar un adenoma hipofisario en sólo el 50 y el 70% de los pacientes con hipercortisolismo dependiente de ACTH. El diagnóstico y el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing se presentan en el capítulo 9. Tratamiento La microcirugía transesfenoidal es el procedimiento de elección en la enfermedad de Cushing. Una variedad de otras terapias —operatorias, radiológicas, farmacológicas— se analizan más adelante. A. Tratamiento quirúrgico La resección transesfenoidal selectiva de los adenomas hipofisarios secretores de ACTH es el tratamiento inicial de elección. En la operación se requiere de una exploración meticulosa de los contenidos intraselares por parte de un neurocirujano experimentado. El tumor, que generalmente se encuentra dentro del tejido del lóbulo anterior, se extirpa de forma selectiva, y la glándula normal se deja intacta. En aproximadamente 85% de los pacientes con microadenomas, la microcirugía selectiva tiene éxito en la corrección del hipercortisolismo. El daño quirúrgico a la función hipofisaria anterior es poco frecuente, pero la mayoría de los pacientes desarrolla insuficiencia suprarrenal secundaria transitoria, que requiere de apoyo glucocorticoide posoperatorio hasta que el eje hipotalámico suprarrenal se recupere, generalmente de 2 a 18 meses. La función de la hipofisectomía total no está clara en la actualidad; sin embargo, la hemihipofisectomía basada en la lateralización de la muestra venosa central sólo tiene éxito en alrededor del 50 y el 70% de los pacientes. Por contraste, la cirugía transesfenoidal es exitosa en sólo el 25% del 10 al 15% de los pacientes con enfermedad de Cushing con macroadenomas hipofisarios o en aquellos con extensión extraselar del tumor. La diabetes insípida transitoria ocurre en, aproximadamente, 10% de los pacientes, pero otras complicaciones quirúrgicas (p. ej., hemorragia, rinorrea del líquido cefalorraquídeo, infección, deterioro visual, diabetes insípida permanente) son raras. El hipopituitarismo ocurre sólo en pacientes que se someten a una hipofisectomía total. Antes de la introducción de la microcirugía hipofisaria, la adrenalectomía total bilateral era el tratamiento preferido de la enfermedad de Cushing, y aún puede emplearse en pacientes en los que otras terapias no tienen éxito. La adrenalectomía total, que ahora se puede realizar laparoscópicamente, corrige el hipercortisolismo, pero produce hipoadrenalismo permanente, requiriendo de una terapia de glucocorticoides y mineralocorticoides de por vida. El adenoma hipofisario secretor de ACTH persiste y puede progresar, causando hiperpigmentación y complicaciones invasivas (síndrome de Nelson; véase más adelante). El hipercortisolismo persistente puede, ocasionalmente, seguir a la adrenalectomía total a medida que la hipersecreción de ACTH estimule los remanentes suprarrenales o los restos congénitos. B. Radioterapia La radioterapia convencional de la hipófisis es beneficiosa en pacientes que tienen una enfermedad persistente o recurrente después de la microcirugía hipofisaria. En estos pacientes, las tasas de remisión reportadas son del 55 al 70% entre 1 y 3 años después de la radioterapia. La radiocirugía con bisturí de rayos gamma alcanza tasas de remisión entre el 65 y el 75%. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, ambas formas de radioterapia causan la pérdida tardía de la función hipofisaria en más del 50% de los pacientes y los dé- 119 ficits visuales pueden ocurrir con daño al quiasma óptico o a los nervios craneales. C. Tratamiento médico Los medicamentos que inhiben la secreción de cortisol suprarrenal son útiles en la enfermedad de Cushing, a menudo como terapia complementaria (véase capítulo 9). Se ha encontrado que el ketoconazol, un derivado del imidazol, inhibe la biosíntesis de esteroides suprarrenales e inhibe las enzimas citocromo P450 P450scc y P450c11. En dosis diarias de 600 a 1 200 mg, el ketoconazol ha sido efectivo en el tratamiento del síndrome de Cushing. Sin embargo, la hepatotoxicidad es común, pero puede ser transitoria. La metirapona, que inhibe el P450c11, también se ha utilizado para reducir la hipersecreción de cortisol. El uso de estos medicamentos está acompañado por un aumento en los niveles de ACTH que puede superar la inhibición enzimática. Además, causan efectos secundarios gastrointestinales que pueden limitar su eficacia. El control más efectivo del hipercortisolismo con menos efectos secundarios se obtiene mediante el uso combinado de estos agentes. No se dispone de datos adecuados sobre el uso a largo plazo de estos fármacos como único tratamiento para la enfermedad de Cushing. Por tanto, el ketoconazol y la metirapona se utilizan, generalmente, mientras se espera una respuesta a la terapia o en la preparación de los pacientes para la cirugía. El medicamento adrenolítico mitotano produce atrofia suprarrenal predominantemente de la zona fasciculata y reticularis. La remisión del hipercortisolismo se logra en, aproximadamente, el 80% de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero la mayoría de las recaídas después de la terapia se interrumpe. La terapia de mitotano está limitada por la respuesta retardada, que puede tomar semanas o meses, y por los efectos secundarios frecuentes, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, somnolencia y erupción cutánea. El agente de inducción de anestesia etomidato inhibe el P450c11. Debe administrarse por vía intravenosa y, por lo regular, se reserva para casos de hipercortisolismo potencialmente mortales, resistentes a la terapia convencional o cuando los medicamentos orales están contraindicados. Las terapias dirigidas a la hipófisis incluyen la cabergolina y el diaspartato de pasireótido. El receptor de dopamina tipo 2 (D2) está presente en la mayoría de los adenomas corticotrópicos. Se ha demostrado que las dosis de cabergolina de 1 a 7 mg por semana son efectivas para normalizar los niveles de cortisol libre urinario entre el 10 y el 30% de los pacientes, pueden administrarse por vía oral y, generalmente, se toleran bien. En la práctica clínica, su papel es en una minoría de pacientes con hipercortisolismo leve. El pasireótido es una somatostatina (sst) analógica, que se une con alta afinidad a los subtipos sst1, sst2, sst3, y, especialmente, a los subtipos sst5 del receptor sst que están presentes en los tumores corticotrópicos. Se aprobó para uso clínico en dosis de 0.6 a 0.9 mg por vía subcutánea dos veces al día. En un estudio, el cortisol libre urinario se normalizó en el 20% de los pacientes y permaneció controlado a los 12 meses. En los pacientes que no responden después de tres meses de terapia a pesar de la valoración a 0.9 mg dos veces al día, debe suspenderse o combinarse con otra terapia. Al igual que otros análogos de la sst, los efectos adversos incluyen cálculos biliares y síntomas gastrointestinales. Sin embargo, la hiperglucemia parece ser más común, y ocurre en la mayoría de los pacientes. En un estudio más de la mitad requirió de terapia reductora de glucosa. La mifepristona es un antagonista del receptor de glucocorticoides aprobado para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con síndrome de Cushing en Estados Unidos. Es mejor 120 CAPÍTULO 4 Hipotálamo y glándula hipófisis conocido por sus propiedades antiprogestacionales (RU-486) y ha sido utilizado para el tratamiento de endometriosis y miomas uterinos, así como para inducir abortos. Se ha encontrado que en dosis más altas actúa como un antagonista de los receptores glucocorticoides. Típicamente se inicia a 300 mg diarios y se valora hasta 1 200 mg diarios. El ajuste de la dosis se basa en parámetros metabólicos (p. ej., glucosa), dado que los niveles de ACTH y cortisol aumentan como resultado del bloqueo del receptor de glucocorticoides. Los efectos secundarios incluyen insuficiencia suprarrenal, fatiga, náuseas, dolor de cabeza, hipocaliemia, edema y engrosamiento endometrial en las mujeres. Dado que los niveles de cortisol no son bajos, es necesario un alto grado de sospecha clínica para identificar la insuficiencia suprarrenal en pacientes que usan mifepristona. Se recomienda una dosis de dexametasona de 2 a 4 mg diarios por cada 300 mg de mifepristona, en pacientes con sospecha de insuficiencia suprarrenal asociada con el antagonismo de los receptores glucocorticoides. 4. SÍNDROME DE NELSON Nelson y colaboradores describieron por primera vez en 1958 la aparición clínica de un adenoma hipofisario secretor de ACTH después de una adrenalectomía bilateral como terapia inicial para la enfermedad de Cushing. Sin embargo, con la evolución de la microcirugía hipofisaria como terapia inicial para la enfermedad de Cushing, el síndrome de Nelson es ahora un acontecimiento inusual. Patogénesis Ahora parece probable que el síndrome de Nelson represente la progresión clínica de un adenoma preexistente después de la restricción del hipercortisolismo en la secreción de ACTH y se elimina el crecimiento tumoral. Por tanto, después de la adrenalectomía, el efecto supresor del cortisol ya no está presente, la secreción de ACTH aumenta y el adenoma hipofisario puede progresar. Incidencia Antes del desarrollo de la cirugía transesfenoidal, cuando la adrenalectomía bilateral era el tratamiento inicial para la enfermedad de Cushing, la incidencia del síndrome de Nelson varió entre el 10 y el 78%, dependiendo de los criterios utilizados para el diagnóstico (véase el capítulo 9). En una serie, aproximadamente el 30% de los pacientes adrenalectomizados por la enfermedad de Cushing desarrolló el síndrome de Nelson clásico, con hiperpigmentación progresiva y un tumor secretor de ACTH obvio; otro 50% desarrolló evidencia de un microadenoma sin una progresión marcada, y alrededor del 20% nunca desarrolló un tumor progresivo. Las razones de estas diferencias en el comportamiento clínico son inciertas. La radioterapia profiláctica de la hipófisis es controvertida. Actualmente, cuando la adrenalectomía se utiliza sólo en aquellos pacientes que fracasan en la microcirugía hipofisaria, la incidencia del síndrome de Nelson es inferior al 10%. Sin embargo, después de una adrenalectomía bilateral en pacientes con enfermedad de Cushing, se requiere de un examen continuo, incluyendo niveles plasmáticos de ACTH y MRI. Cuadro clínico Los tumores hipofisarios en pacientes con síndrome de Nelson clásico pueden ser de los más agresivos y de rápido crecimiento entre todos los tumores hipofisarios. Estos pacientes presentan hiperpig- mentación y con manifestaciones de una lesión en masa intraselar en expansión. Pueden ocurrir defectos del campo visual, dolor de cabeza, invasión del seno cavernoso con parálisis muscular extraocular e, incluso, cambios malignos con metástasis locales o distantes. La apoplejía hipofisaria también puede complicar el curso de estos tumores. Diagnóstico Los niveles de ACTH en el plasma son marcadamente elevados, generalmente por encima de 1 000 pg/mL (222 pmol/L) y, a menudo, tan altos como 10 000 pg/mL (2 220 pmol/L). La MRI define la extensión del tumor. Tratamiento La cirugía hipofisaria por la aproximación transesfenoidal es el modo inicial de tratamiento. La resección completa, generalmente, no es posible debido al gran tamaño de estos tumores. La radioterapia convencional o la radiocirugía con bisturí de rayos gamma se emplea en el posoperatorio en pacientes con tumor residual o extensión extraselar. 5. ADENOMAS HIPOFISARIOS SECRETORES DE TIROTROPINAS Los adenomas de hipófisis secretores de TSH son tumores raros que se manifiestan como hipertiroidismo con bocio en presencia de TSH elevada. Los pacientes con tumores que segregan TSH a menudo son resistentes a la terapia tiroidea extirpativa habitual, lo que requiere grandes dosis, a menudo múltiples, de 131I y varias operaciones para el control de la tirotoxicosis. Histológicamente, los tumores son adenomas cromófobos. A menudo, son muy grandes y causan deterioro visual, lo que alerta al médico de una anomalía hipofisaria. Los pacientes con estos tumores no tienen manifestaciones extratiroideas sistémicas de la enfermedad de Graves tales como la oftalmopatía o la dermopatía. El diagnóstico se basa en los hallazgos de hipertiroidismo (T4 o T3 elevadas) con TSH sérica elevada y subunidad alfa, así como estudios neurorradiológicos consistentes con el tumor hipofisario. El diagnóstico diferencial incluye a aquellos pacientes con hipotiroidismo primario (insuficiencia tiroidea) que desarrollan hiperplasia mayor de tirotropos hipofisarios y lactotropos, con agrandamiento de la silla y extensión supraselar ocasional. Estos pacientes pueden ser identificados por síntomas de hipotiroidismo y bajos niveles de hormona tiroidea. La resistencia a la hormona tiroidea puede ser más difícil de excluir ya que los niveles de T4 y T3 también pueden ser elevados. Estos pacientes, sin embargo, tienden a ser clínicamente eutiroideos o hipotiroideos, tienen antecedentes familiares de resistencia a la hormona tiroidea, y, generalmente, no se presentan con masas selares. Los niveles de subunidades alfa en estos pacientes, generalmente, no son elevados. El tratamiento debe dirigirse, inicialmente, al adenoma, a través del enfoque microquirúrgico transesfenoidal. Sin embargo, generalmente se requiere de una terapia adicional debido al gran tamaño de estos adenomas. Los análogos de la somatostatina normalizan los niveles de TSH y T4 en más del 70% de estos pacientes cuando se administran en dosis similares a las usadas para el tratamiento de la acromegalia (véase análisis anterior). Se ha observado una contracción del tumor en, aproximadamente, el 40% de los pacientes. Referencias Si el crecimiento del tumor y la hipersecreción TSH no pueden ser controlados por cirugía y análogos de somatostatina, el siguiente paso es la irradiación hipofisaria. Además, estos pacientes también pueden requerir de una terapia ablativa de la tiroides con 131I o cirugía para controlar su tirotoxicosis. 6. ADENOMAS HIPOFISARIOS DE SECRECIÓN DE GONADOTROPINAS Aunque muchos adenomas hipofisarios sintetizan gonadotropinas (especialmente FSH) y sus subunidades, sólo una minoría de estos pacientes tiene niveles séricos elevados de FSH o LH. La mayoría de estos tumores producen FSH y la subunidad alfa, pero han sido descritos tumores que segregan tanto FSH como LH, y un tumor que sólo segrega LH. Los adenomas hipofisarios secretantes de gonadotropina, generalmente, son adenomas cromofóbicos grandes que se presentan con deterioro visual. La mayoría de los pacientes tiene hipogonadismo, y muchos tienen panhipopituitarismo. La evaluación hormonal revela FSH elevada en algunos pacientes acompañada de valores normales de LH. Los niveles basales de la subunidad alfa también pueden estar elevados. La presencia de elevación tanto de FSH como de LH debe sugerir hipogonadismo primario. La estimulación de la TRH lleva a un aumento de la secreción de FSH en el 33% y un aumento de la LH-β en el 66% de los pacientes. La terapia para los adenomas secretores de gonadotropina se ha dirigido a la extirpación quirúrgica. Debido a su gran tamaño, es difícil lograr un control adecuado del tumor y, generalmente, se requiere de radioterapia. 7. ADENOMAS HIPOFISARIOS SECRETORES DE SUBUNIDAD ALFA Cantidades excesivas de la subunidad alfa de las hormonas hipofisarias de glucoproteínas se han observado en asociación con la hipersecreción de muchas hormonas hipofisarias anteriores (TSH, GH, PRL, LH, FSH). Sin embargo, se ha identificado hipersecreción pura de subunidades alfa en varios pacientes con adenomas cromofóbicos invasivos grandes y panhipopituitarismo parcial. Por tanto, la determinación de la subunidad alfa puede ser un marcador útil en pacientes con presuntos adenomas hipofisarios “no funcionales”. 8. ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONALES Los adenomas cromofóbicos “no funcionales” alguna vez representaron, aproximadamente, el 80% de todos los tumores hipofisarios primarios; sin embargo, con la aplicación clínica de inmunoensayos sensibles de las hormonas hipofisarias anteriores, estos tumores representan, actualmente, una minoría de todos los adenomas hipofisarios, y muchos, presentan tinte histoquímico para las hormonas. Así, la gran mayoría de estos adenomas cromofóbicos han sido documentados como secreción de PRL; un número más pequeño segrega TSH o las gonadotropinas. Los tumores no funcionales, generalmente, son grandes cuando se establece el diagnóstico; los síntomas habituales son dolor de cabeza y defectos del campo visual. Sin embargo, las manifestaciones endocrinas, de manera habitual, están presentes durante meses o años antes de que se haga el diagnóstico, siendo la deficiencia 121 de gonadotropina el síntoma inicial más común. El hipotiroidismo y el hipoadrenalismo también son comunes, pero los síntomas son sutiles y se pueden pasar por alto. La evaluación debe incluir MRI y pruebas del campo visual; los estudios endocrinos deben incluir la evaluación de las hormonas hipofisarias y la función del órgano final para determinar si el adenoma es hipersecretor o si se necesita reemplazo hormonal. Debido a que estos tumores generalmente son grandes, se requiere casi siempre tanto de la cirugía como la radioterapia para prevenir la progresión o recurrencia del tumor. En ausencia de un índice endocrino de hipersecreción tumoral como el exceso de PRL, se necesitan exploraciones seriales a intervalos anuales para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar una posible recidiva. 9. CARCINOMA HIPOFISARIO Los carcinomas hipofisarios son extremadamente raros con menos de 200 casos reportados y definidos por las metástasis distantes de un tumor hipofisario. La mayoría de ellos se presentan como macroadenomas invasivos productores de hormonas, con síntomas de efecto masivo. Los tumores secretores de ACTH y PRL son los más comunes. Las metástasis pueden presentarse muchos años después del diagnóstico del tumor hipofisario primario. Las tasas de supervivencia son bajas y el tratamiento puede incluir cirugía adicional, radioterapia o quimioterapia (p. ej., temozolomida). REFERENCIAS Neuroendocrinología Anderson JR, Antoun N, Burnet N, et al. Neurology of the pituitary gland. J Neurol Neurosurg Psychiat 1999;66:703 [PMID: 10329742]. Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor. Endocr Rev 2001;22:724 [PMID: 11739329]. Burrows HL, Douglas KR, Seasholtz AF, Camper SA. Genealogy of the anteriorpituitary gland: tracing a family tree. 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Robinson, MD ACTH (Adrenocorticotropic hormone), Hormona adrenocorticotrópica PAVP (Plasma vasopressin concentration), Concentración de vasopresina plasmática ADH (Antidiuretic hormone), Hormona antidiurética pOsm (plasma osmolality), Osmolalidad plasmática AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome), sida, síndrome de inmunodeficiencia adquirida SIADH AVP (Arginine vasopressin), Arginina vasopresina (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion), Síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética CSW (Cerebral salt wasting), Pérdida de sal cerebral V1-3 (Vasopressin receptor, types 1-3), Receptor de vasopresina, tipos 1-3 DDAVP (Desamino, D-8 arginine vasopressin), Desamino, D-8 arginina vasopresina FISIOLOGÍA DE LA FUNCIÓN HORMONAL La vasopresina es la hormona retenedora del agua en todos los mamíferos y, junto con la sed, es el principal regulador de la osmolalidad. La presión y el volumen están regulados, de manera primordial, por cambios en el balance de sodio, mediado por renina, angiotensina y aldosterona. La relativa importancia de la vasopresina en la regulación de la osmolalidad, frente a la regulación de presión, se refleja en la sensibilidad a los cambios, en la osmolalidad frente a los cambios presión/volumen. La figura 5-1 ilustra la exquisita sensibilidad de los osmorreceptores a tan sólo un 1% de cambio en la osmolalidad. La regulación de la secreción de vasopresina por barorreceptores, sin embargo, implica que concurran muchas entradas simpáticas y sinérgicas y la disminución en el volumen o la presión de 10 a 15% es necesaria, antes de que haya un aumento mensurable de la vasopresina en plasma. La exquisita sensibilidad en la relación de la osmolalidad plasmática a la osmolalidad urinaria y al volumen de orina se ilustran en la figura 5-2. Mientras que el rango normal de osmolalidad plasmática abarca un rango de, aproximadamente, 10 mOsm/L, para cualquier individuo, el punto de ajuste es mucho más estrecho. Pequeños cambios en la osmolalidad producen un correspondiente cambio lineal en la vasopresina plasmática. Como se ilustra en la figura 5-2, el rango normal de osmolalidad plasmática y vasopresina en plasma, lo produce un aumento lineal correspondiente de la osmolalidad en la orina, de máxima dilución a concentración máxima. Este rango completo, desde la máxima cantidad de orina diluida hasta la concentración máxima en la orina, se logra mediante un estrecho rango de vasopresina plasmática (de aproximadamente 1 a 5 pg/mL). En circunstancias inusuales, la osmolalidad plasmática puede elevarse más allá del rango normal, y hay un aumento correspondiente en la vasopresina plasmática, pero la osmolalidad urinaria se estabiliza en la concentración de la médula interna renal. Cuando la orina en el conducto colector es isoosmótica con la orina en la médula interna, se alcanza la concentración máxima de orina. Mientras que la relación de osmolalidad plasmática, vasopresina plasmática y la osmolalidad urinaria es lineal, la relación de éstas con el volumen de orina es no lineal. Por el contrario, hay una relación logarítmica entre el volumen de orina y la osmolalidad de la orina. El volumen total de orina requerido para excretar una cantidad fija de orina, relativamente, con poco cambios de osmolaridad hasta la concentración plasmática de vasopresina y orina casi ausentes, hace que el volumen de orina aumente, dramáticamente, desde pocos litros por día, a 18 y 20 L/d para adultos (10 L/m2). También como se ilustra en la figura 5-2, la sed tiene un umbral más alto para estimulación, que el umbral para vasopresina. Esto es esencial para la fisiología normal, para que las personas puedan tolerar la deshidratación moderada antes de tener sed y no requerir la ingestión constante de fluido. En el riñón, el líquido se conserva mediante la reabsorción de sodio y líquido en los túbulos proximales y distales y luego, reabsorción de agua en el conducto colector. El sistema multiplicador a contracorriente en el circuito de Henle genera una alta osmolalidad en la médula renal. La vasopresina actúa sobre los receptores V2 en las células principales, en el conducto colector, para estimular la expresión intracelular de los canales de agua, aquaporina-2. Cuando la vasopresina se une al receptor V2, la adenilatociclasa se activa para producir AMP cíclico, que estimula tanto, la producción de nueva proteína aquaporina-2 y la transferencia de aquaporina-2 existente del citoplasma a la membrana celular. En la membrana celular, las aquaporinas actúan como canales de agua en la bicapa lipídica hidrofóbica, para que el agua se desplace por el gra- 126 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) 25 320 310 Sed 20 pOsm Vasopresina plasmática (pg/mL) Presión Volumen 15 Osmolalidad 300 290 280 10 270 A 5 0 3 0 3 6 PAVP 9 12 6 9 12 1050 1400 9 12 1400 0 +10 –10 +20 –20 Cambio porcentual +30 (Osmolalidad) –30 (Presión o volumen) FIGURA 5-1 Secreción de vasopresina en respuesta al porcentaje de aumento en la osmolalidad o disminución de la presión o el volumen. (Reproducido con permiso de Brenner BM, Rector FC. The Kidney. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1986). uOsm 1050 0 0 700 350 B 0 PAVP 30 25 Volumen U/24 h diente osmótico, desde el conducto colector hasta la célula principal. Las aquaporinas-3 y -4 intervienen en el desplazamiento de agua, de la célula principal hacia el líquido extracelular medular y desde allí, hacia la circulación. En respuesta a los cambios en la vasopresina, la aquaporina-2 puede transportarse, rápidamente, dentro y fuera de la membrana, produciendo cambios rápidos en la reabsorción de agua y la concentración de orina. La regulación volumen/presión por la vasopresina opera en los vasos sanguíneos, a través de los receptores V1. Cuando la presión arterial es baja y el volumen es bajo, la activación de los receptores V1 causa la contracción del músculo liso vascular, para elevar la presión sanguínea y restringir el volumen intravascular alrededor del volumen de líquido disponible. Los receptores V2 también estimulan factores antihemofílicos y de Von Willebrand. Hay un tercer tipo de receptor (V3) en las células de la hipófisis anterior que estimula la ACTH. Estas funciones no se consideran más en este capítulo. En la mayoría de las situaciones fisiológicas, los cambios en la osmolalidad y el volumen son aditivos o sinérgicos en la producción de la respuesta fisiológica apropiada. Por ejemplo, la mayoría de los casos de deshidratación resulta en una mayor pérdida de agua que de soluto. Esto produce un aumento en la osmolalidad del plasma y una disminución en el volumen que actúan, en conjunto, para estimular la sed y la secreción de vasopresina, que promueve la retención de agua. De manera similar, el exceso de ingestión de líquido hipotónico produce una disminución en la osmolalidad plasmática y un aumento en el volumen plasmático, los cuales disminuyen la vasopresina plasmática y dan como resultado, la excreción de orina diluida. La regulación normal de la osmolalidad es un sistema elegante y simple. El líquido ingerido y el agua producida, a partir de alimentos metabolizados, son superiores a la verdadera necesidad. El agua retenida causa una pequeña disminución en la osmolalidad del plasma con una pequeña disminución en la vaso- 20 15 10 5 C 0 0 350 700 uOsm 0 FIGURA 5-2 3 6 PAVP Relación fisiológica normal entre la osmolalidad plasmática (pOsm; mOsm/kg H2O), vasopresina plasmática (PAVP; pg/mL), osmolalidad urinaria (pOsm; mOsm/kg H2O) y volumen urinario (L/d). A) Los cambios en la osmolalidad inducen cambios lineales en la vasopresina, con un rango fisiológico normal de osmolalidad que produce niveles de vasopresina de 0.5 a 5 pg/mL. B) El rango fisiológico de la vasopresina produce cambios lineales en la osmolalidad de la orina. A niveles superiores de vasopresina a 5 a 6 pg/mL, la osmolalidad de la orina es máxima, determinada por la osmolalidad de la médula interna del riñón. C) Suponiendo una carga osmolar constante, la relación del volumen con la osmolalidad urinaria es logarítmica. El volumen de orina para excretar una carga osmolar determinada en la osmolalidad de la orina en B se indica en C. (Datos de Robertson GL, Shelton RL, Athar S. The osmoregulation of vasopressin. Kidney Int 1976 Jul;10(1):25-37. Copyright 2003, AG Robinson, University of California at Los Angeles). Fisiopatología presina y la excreción del fluido ingerido. Si la ingesta de agua no es suficiente para satisfacer las necesidades del cuerpo, la osmolalidad del plasma aumenta, produciendo orina concentrada para reducir la pérdida de líquidos y estimula la sed que induce a beber para reponer el líquido corporal. Los bebés pequeños obtienen todas o la mayoría de sus calorías en líquidos y no diluyen su orina tan bien como los adultos, por lo que corren el riesgo al manejar el exceso de líquidos. El equilibrio de líquidos y electrolitos no está bien regulado en personas mayores. A la edad de 80 años, el agua corporal total disminuye hasta un 50% del nivel en adultos jóvenes normales. Los sujetos mayores pueden tener una disminución en la tasa de filtración glomerular, y el conducto colector es menos sensible a la vasopresina. Numerosos estudios han indicado una disminución de la sed con deshidratación, en sujetos de edad avanzada, pero también una capacidad disminuida para excretar una carga de agua. Estos cambios en los fluidos corporales y la función renal relacionados con la edad, predisponen a las personas mayores tanto a la hipernatremia como a la hiponatremia. Las personas mayores también son más propensas a tener enfermedades comórbidas que aumentan su tendencia a volverse hiponatrémicas o hipernatrémicas. Es responsabilidad del médico prestar especial atención al equilibrio de líquidos en niños y personas mayores. ANATOMÍA DE LA HORMONA, SÍNTESIS Y LIBERACIÓN La hipófisis posterior, a diferencia de la hipófisis anterior, no es una glándula, sino sólo las terminales del axón distal de las neuronas magnocelulares hipotalámicas que componen la neurohipófisis. Los cuerpos celulares de estas neuronas están ubicados en núcleos supraópticos pareados y núcleos paraventriculares pareados del hipotálamo. Los núcleos paraventriculares se ubican a cada lado del tercer ventrículo y los axones de estas neuronas se rastrean lateralmente, y en sentido anterior a la ubicación de las neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico, justo por fuera y por encima del quiasma óptico. Los axones del núcleo supraóptico se unen a los axones del núcleo paraventricular y al hipotálamo basal, donde se unen a los axones, desde el otro lado, y atraviesan el tallo infundibular hasta las terminales axónicas en la hipófisis posterior. La ubicación anatómica de los reguladores fisiológicos de la presión y volumen osmóticos (barorreceptor) es muy diferente. Los osmorreceptores que controlan tanto la sed como la regulación osmótica de la vasopresina, se localizan en el hipotálamo, justo antes del tercer ventrículo, por lo que toda la regulación de los cambios inducidos por los osmóticos en la secreción de sed y vasopresina, residen en un área pequeña y discreta del hipotálamo. Los aumentos en la osmolalidad estimulan al osmorreceptor a enviar señales positivas para estimular la sed y liberar vasopresina. Para la regulación de volumen y presión, los receptores están ubicados en el pecho. Existen barorreceptores arteriales, de alta presión, en el seno carotídeo y en el arco aórtico y receptores de volumen de baja presión, en las aurículas y el sistema venoso pulmonar. Las señales aferentes del receptor de presión/volumen se transportan a través de los nervios craneales IX y X y la sinapsis en la médula, antes de llevar dentro las neuronas magnocelulares. Ambas influencias de barorreceptores excitadores e inhibitorios, actúan en las neuronas magnocelulares, aunque algunas pruebas indican que un mecanismo predominante implica la inhibición tónica de la secreción de vasopresina. Una disminución en la presión/volumen reduce la inhibición y estimula la liberación de vasopresina. 127 La vasopresina y la oxitocina son nonapéptidos que se sintetizan en los cuerpos celulares de las neuronas magnocelulares, como parte de una molécula precursora más grande residente en la hormona, una neurofisina específica y (solamente para la vasopresina) un glucopéptido, copeptina. Los pesos moleculares son aproximadamente 1 000, 10 000 y 5 000 daltons, respectivamente. Al igual que otras hormonas polipeptídicas, las proteínas precursoras atraviesan el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi para ser empaquetadas en gránulos secretores. Los gránulos neurosecretores viajan luego, a lo largo de los microtúbulos por los axones largos, a través del tallo del infundíbulo hasta la hipófisis posterior, donde se almacenan. Durante la transportación, las enzimas peptídicas (peptidasas) escinden, dentro de los gránulos neurosecretores, la prohormona en la hormona (vasopresina u oxitocina); la proteína transportadora (neurofisina) y (para la vasopresina) el glucopéptido. La síntesis de oxitocina y vasopresina está en neuronas separadas, organizadas en grupos, dentro de los núcleos paraventriculares y los supraópticos. Esto permite la estimulación de neuronas específicas de hormonas y la liberación, independiente, de hormonas individuales. El estímulo para la secreción de vasopresina u oxitocina es por neurotransmisores que actúan sobre el cuerpo celular magnocelular apropiado (perikarya). Un potencial de acción se propaga a lo largo del axón, causando un influjo de calcio en la terminal del axón, el cual estimula la fusión de los gránulos neurosecretores con la membrana celular y la liberación del contenido de los gránulos, en el espacio perivascular. FISIOPATOLOGÍA Toda fisiopatología definida de la hipófisis posterior está relacionada con la función de la vasopresina en lugar de la oxitocina. Tanto la función disminuida de la vasopresina, como el aumento de su función se manifiestan como anomalías del balance hídrico y dependen de la acción de la vasopresina en el receptor V2 del riñón, en lugar de los receptores vasculares V1. La fisiología de la sed determina la presentación clínica de la función baja de vasopresina (diabetes insípida) o el exceso de función de la vasopresina (síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética [SIADH]). En los humanos, la sed está bien regulada para aumentar, cuando es necesario pero no está bien regulada para disminuir cuando no lo es. Cuando la vasopresina está disminuida o ausente (diabetes insípida), hay una excreción anormal de un gran volumen de orina diluida. Esto debería causar hiperosmolalidad y un aumento en el sodio sérico. Sin embargo, como se ilustra en la figura 5-2, una osmolalidad plasmática elevada estimula la sed y un paciente beberá un gran volumen de líquido para mantener su sodio en el rango normal alto. Por tanto, la presentación clínica de la vasopresina disminuida es asociada con poliuria de orina diluida, junto con polidipsia, pero con sodio sérico en el rango normal. Alternativamente, cuando aumenta la vasopresina, existe una concentración anormal de orina y retención de agua. La expansión del volumen, con agua retenida, diluye el sodio sérico. Si la hipoosmolalidad inhibiera la sed con la misma eficacia que la estimulación de la sed por la hiperosmolalidad, entonces la disminución de la osmolalidad produciría una disminución profunda en la ingesta de líquidos, y mantendría un sodio sérico normal, por la pérdida natural de líquido a través de la transpiración; la pérdida de líquido gastrointestinal y la producción de orina necesaria para excretar osmoles ingeridos, producidos por la ingesta de alimentos. La sed, sin embargo, no está suficientemente inhibida, y la expansión del volumen no sólo diluye el sodio sérico, sino que induce la excreción de sodio para 128 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) reducir el volumen extracelular, lo que empeora la hiponatremia. Por tanto, la presentación de vasopresina aumentada es una manifestación bioquímica de la hiponatremia. Hay orina concentrada sin cambios en la sed; expansión moderada de volumen, hiponatremia y natriuresis. El otro principio fisiológico que determina parte de la fisiopatología de la secreción anormal de vasopresina es que, mientras que la osmolalidad está regulada por cambios en el equilibrio hídrico, y el volumen está regulado por cambios en el balance de sodio; cuando se encuentra en conflicto, el volumen se conservará a expensas de la osmolalidad. Por tanto, si la diabetes insípida produce deshidratación, se retendrá el sodio para proteger el volumen, incluso si agrava la hipernatremia. Con el SIADH cuando se diluye el sodio y se expande el volumen extracelular, se inicia la natriuresis para disminuir el volumen extracelular, a pesar de la necesidad de retener sodio para corregir la hipoosmolalidad. ocasionalmente, en la cirugía hipofisaria posoperatoria e incluso, en casos que no involucran a la hipófisis. En muchos procedimientos quirúrgicos, el estrés de la cirugía es un estímulo para la liberación de vasopresina, y los fluidos administrados pueden retenerse durante el procedimiento. En el posoperatorio, se libera el estrés y los pacientes tienen una diuresis normal de los líquidos retenidos. Si esta excreción normal de líquido se corresponde con un aumento de los líquidos administrados por vía parenteral, el paciente continuará excretando grandes volúmenes de orina. Si el fluido administrado es solución salina normal, los pacientes excretarán un gran volumen de orina isotónica. Si el volumen administrado y la posterior producción de orina es lo suficiente grande, los pacientes no podrán concentrar o diluir su orina por encima o por debajo de un nivel isoosmótico, independientemente de los agentes terapéuticos. La gran carga osmótica entregada al riñón puede hacer que el paciente no responda incluso, a la desmopresina administrada, lo que produce un dilema terapéutico iatrogénico. VASOPRESINA DEFICIENTE: DIABETES INSÍPIDA B. Síntesis anormal y secreción de vasopresina Es importante recordar que la queja de poliuria se basa en el volumen de la orina y no en la concentración urinaria. Por tanto, como se desprende de la figura 5-2, puede producirse una pérdida, considerable, de la capacidad de secretar vasopresina antes de que haya mucha pérdida de capacidad para concentrar la orina y puede producirse incluso, una mayor pérdida antes de que haya un aumento notable en el volumen. La diabetes insípida es, literalmente, la excreción de un gran volumen de orina (diabetes) que es hipotónica, diluida e insípida. Los pacientes se presentan con poliuria. Deben excluirse otras causas de poliuria, como la diuresis osmótica que ocurre en la diabetes mellitus o la enfermedad renal intrínseca. La micción frecuente, sin un aumento en el volumen de orina, sugiere una anomalía urológica. La mayoría de los adultos tolerará la poliuria sin presentar quejas hasta que supere los 3 a 4 L/d. Si se demuestra que la poliuria es diluida, los mecanismos fisiopatológicos incluyen: 1) ingestión primaria de exceso de líquido; 2) disminución anormal de la síntesis y secreción de vasopresina; 3) aumento del metabolismo de la vasopresina, y 4) disminución de la respuesta del órgano final a la vasopresina. A. Ingestión de exceso de líquido y excreción normal de orina: polidipsia primaria La polidipsia primaria con la ingestión de grandes cantidades de agua produce disminuciones moderadas de la osmolalidad plasmática; disminución de la secreción de vasopresina y excreción de cantidades profundas de orina. Como el volumen de líquido diluido entregado al conducto colector, en adultos, es de casi 18 L/d (10 L/m2), esta cantidad de orina diluida puede excretarse, diariamente, mientras se mantiene la osmolalidad sérica en el rango normal. En la práctica, cualquier proceso patológico en el hipotálamo que causa diabetes insípida, rara vez puede causar estimulación primaria del centro de la sed y polidipsia primaria sobre una base orgánica. Alternativamente, la polidipsia primaria puede ocurrir como una anomalía de conducta en pacientes psiquiátricos en los que la ingesta excesiva de agua y la micción pueden representar delirios vinculados a la limpieza corporal. El gran volumen de orina que pasa a través del conducto colector en estos pacientes, lava la urea de la médula interna y reduce su osmolalidad. Además, la supresión crónica de vasopresina, la liberación y su falta de acción en el conducto colector renal, disminuye la absorción de urea y la síntesis de aquaporinas en las células del conducto colector, lo que aumenta la incapacidad para concentrar, al máximo, la orina. Cada una de estas irregularidades regresa a la normalidad en varios días o semanas, después de que la ingestión de fluidos disminuye. La poliuria primaria puede inducirse en una persona normal, si el exceso de líquido se administra por vía parenteral. Esto ocurre, 1. ANORMALIDADES GENÉTICAS DE LAS NEURONAS NEUROHIPOFISARIAS Diabetes insípida hipotalámica familiar. La diabetes insípida familiar puede ser causada por una mutación autosómica dominante en el gen de la vasopresina. Por lo general, la mutación implica secuencias de DNA en la neurofisina o en la región del péptido, señal del gen precursor, en lugar de la región que codifica la vasopresina en sí misma. Estas mutaciones causan el plegamiento anormal de la proteína precursora, que produce un tráfico anormal y la acumulación de una prohormona mutante en el retículo endoplasmatico. Esto origina alteraciones en el empaquetado de la prohormona en los gránulos neurosecretores del aparato de Golgi. Por mecanismos mal definidos, esto conduce a la muerte celular de las neuronas productoras de vasopresina. Debido a que la patología en estas neuronas se desarrolla con el tiempo, los niños pequeños pueden tener una producción normal de orina, y la diabetes insípida no se expresa hasta la última infancia. Una forma autosómica dominante de diabetes insípida también ocurre en asociación con diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera (DIDMOAD, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness), síndrome de Wolfram. Los niños con malformaciones del mesencéfalo pueden tener una arquitectura estructural anormal en el hipotálamo que produce diabetes insípida y anomalías de la sed. 2. LESIONES PATOLÓGICAS DE LA NEUROHIPÓFISIS Tumores sólidos y neoplasias hematológicas. El tumor sólido más común para producir diabetes insípida es el craneofaringioma. El germinoma supraselar o el pinealoma, en niños, Fisiopatología pueden tener niveles elevados de gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin) y estar asociados con la pubertad precoz, comúnmente, esto produce diabetes insípida. La enfermedad metastásica en el área hipotalámica hipofisaria, por ejemplo, de cáncer de mama o de pulmón, es más probable que produzca diabetes insípida que una deficiencia de hormonas de la hipófisis anterior porque las metástasis se alojan en el sistema portal del hipotálamo, donde los axones de vasopresina de los dos lados se unen para formar el tallo hipofisario. Por lo general, hay lesiones metastásicas diseminadas en otros lugares. El linfoma o la infiltración del hipotálamo con leucemia son causas raras de diabetes insípida. Trauma o cirugía. La anatomía del sistema neurohipofisario ayuda a la comprensión de esta patología. La síntesis hormonal y la regulación de la liberación, en el hipotálamo, son altas. La cirugía o trauma, a nivel de la hipófisis, traumatiza sólo a las terminales del axón. El trauma de las terminales del axón puede interrumpir la liberación de la hormona, pero generalmente esto sólo produce una inhabilidad transitoria para secretar hormonas y diabetes insípida transitoria. La cirugía en el área hipotalámica es muy probable que produzca secreción de vasopresina anormal. El corte del tallo hipofisario posterior produce un patrón característico de diabetes insípida, conocido como respuesta trifásica. Esto se ilustra en la figura 5-3. El choque axonal inicial inhibe la liberación de cualquier vasopresina y hay un periodo de diabetes insípida que dura de 5 a 10 días. Luego, los axones cortados en la hipófisis posterior se vuelven necróticos y hay una liberación descontrolada de vasopresina. Si se administra un exceso de líquido durante este tiempo, se produce el síndrome de hormona antidiurética inapropiada, con hiponatremia (descrito más adelante). Esto dura de 5 a 10 días hasta terminadas las fugas residuales de vasopresina de las terminales del axón, y luego, hay un retorno de la diabetes insípida. Si bien la respuesta clásica a la sección del tallo es la trifásica, en muchas situaciones clínicas 12 Diabetes insípida Producción de orina/24 h 10 Interfase antidiurética Diabetes insípida 8 6 4 2 0 0 1 2 FIGURA 5-3 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Días después de la operación Ilustración de las fases de la producción de orina después de la sección del tallo hipofisario. La respuesta trifásica consiste en: 1) diabetes insípida debido a choque axonal y falta de liberación de vasopresina; 2) una interfase antidiurética cuando la vasopresina se escapa de las neuronas cortadas, y 3) el regreso de la diabetes insípida cuando se agota la reserva de vasopresina en la hipófisis posterior. 129 ésta no sucede. La más común es la diabetes insípida transitoria que ocurre después de la cirugía en la hipófisis o el hipotálamo, dura unos días sin secuelas posteriores. Con un daño parcial al tallo hipofisario en lugar de la sección total, es posible que la segunda fase ocurra sin diabetes insípida anterior o posterior (es decir, segunda fase aislada). En la segunda fase aislada, hay suficientes neuronas vasopresinérgicas que funcionan normalmente, para evitar la diabetes insípida en la primera y tercera fases, sin embargo, las terminales axónicas dañadas filtran vasopresina que, junto con la ingesta excesiva de líquidos, producirán SIADH e hiponatremia. Característicamente, la hiponatremia ocurre de 5 a 10 días después de la cirugía hipofisaria, dura de 5 a 10 días y luego se resuelve. La aparición tardía de diabetes insípida, es decir, la tercera fase sin una primera o segunda fase, es poco común. El traumatismo craneal cerrado, especialmente con la fractura del cráneo basal, puede producir diabetes insípida y los patrones anteriores. El hipotiroidismo y la insuficiencia suprarrenal disminuyen la excreción de agua y, cuando están presentes, pueden enmascarar la diabetes insípida. Se debe asegurar la función tiroidea y suprarrenal normal al considerar la diabetes insípida operatoria o inducida por trauma, y se debe sospechar la pérdida de estas hormonas en la disminución del volumen de orina, interpretada como “recuperación” de la diabetes insípida en este contexto. Los pacientes con diabetes insípida debido a cirugía o trauma pueden recuperarse, eventualmente. El nivel de sección determina la cantidad de neuronas magnocelulares que en realidad se destruyen. Cuanto más alto en el tallo y más cerca está la sección hacia el perikarya, mayor es el número de neuronas que mueren. Las neuronas productoras de vasopresina cuyos axones terminan en el hipotálamo y sirven como secretagogos para la ACTH, en la hipófisis anterior, pueden persistir e hipertrofiarse después de una cirugía o trauma. Además, la ramificación de axones puede desarrollarse en el hipotálamo después de una cirugía o trauma, y estas ramas pueden generar nuevas conexiones de neuronas vasopresinérgicas a los vasos sanguíneos. Con estos mecanismos, puede regresar la función suficiente de vasopresina (por lo general, dentro de un año) para tener un equilibrio de líquidos normal y sin síntomas de diabetes insípida. Enfermedad granulomatosa e infecciosa. Histiocitosis de células de Langerhans es el término genérico que incluye la enfermedad fulminante grave de Letterer-Siwe visceral; enfermedad multifocal de Hand-Schüller-Christian y granuloma eosinofílico benigno. La diabetes insípida es parte de la intervención del sistema nervioso central en estos trastornos y se asocia con otras anormalidades de la cabeza que involucran los huesos del cráneo, la mucosa oral o el cerebro. También pueden estar presentes las manifestaciones sistémicas en pulmón, hueso y piel. La granulomatosis de Wegener y la sarcoidosis también pueden tener diabetes insípida, como parte de la patología del sistema nervioso central. La tuberculosis (históricamente) y otras infecciones, en la base del cerebro, pueden causar diabetes insípida. Infundibulohipofisitis linfocítica. Ahora se reconoce que muchos casos de diabetes insípida, que anteriormente se denominaban idiopáticos y para los cuales no había una etiología específica, probablemente, se deben a la infiltración linfocítica de la neurohipófisis en una base autoinmune. La resonancia magnética o la tomografía computarizada pueden revelar agrandamiento del tallo hipofisario como evidencia de la invasión linfocítica. 130 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) Puede haber una resolución de la respuesta autoinmune con el tiempo, y el tallo puede volver a su tamaño normal, pero la diabetes insípida suele ser permanente. Hipernatremia esencial: diabetes insípida hipotalámica adípica. Una variante rara de la diabetes insípida implica la ausencia de una función osmorreceptora, pero una función barorreceptora intacta. En esta forma de la diabetes insípida, si los pacientes ingieren líquidos, entonces tienen poliuria. Sin embargo, los pacientes no sienten sed y, por tanto, generalmente no toman líquidos. La falta de ingesta de líquidos propicia una elevación de la osmolalidad sérica, pero la función osmorreceptora está ausente y no responde al aumento de la osmolalidad secretando vasopresina o estimulando la sed. La síntesis y el almacenamiento de vasopresina son normales, como lo demuestran las pruebas específicas de la función barorreceptora. Característicamente, estos pacientes no beben agua y, por tanto, se deshidratan lo suficiente como para que sus barorreceptores estimulen la liberación de vasopresina; permanecen en una situación equilibrada, con un sodio sérico elevado, orina relativamente concentrada y falta de sed. Anoxia cerebral/muerte cerebral. Los pacientes con muerte cerebral que están en soporte vital tienen, a menudo, como parte de la patología del sistema nervioso central, diabetes insípida. Es una práctica estándar mantener el equilibrio de electrolitos y agua para la máxima conservación de los órganos para el trasplante. C. Aumento del metabolismo de la vasopresina en el embarazo para producir diabetes insípida Durante el embarazo, hay un verdadero restablecimiento del osmostato, con una osmolalidad aproximadamente 10 mOsm/kg H2O, menor que la relación normal pOsm-PAVP. Entonces, en la figura 5-2(A), el pOsm-PAVP tendría la misma relación lineal, pero se desplazaría hacia abajo en el gráfico, con el aumento en la PAVP comenzando a pOsm de 270. Tanto los aumentos como las disminuciones en la vasopresina plasmática ocurren en el menor pOsm, mientras que la respuesta de volumen de uOsm y orina a PAVP sigue siendo la misma. Hay un cambio similar en la regulación del volumen plasmático. En el embarazo normal, el agua corporal total se incrementa en 7 a 8 L como resultado de una vasodilatación profunda. Este volumen expandido también se detecta como normal con la vasopresina, aumentando y disminuyendo alrededor de este nuevo volumen. La gonadotropina coriónica (hCG, chorionic gonadotropin) y la relaxina que se producen en el embarazo, son los mediadores de estos efectos. En el embarazo, la placenta produce una enzima, la cisteína aminopeptidasa, que se conoce como oxitocinasa pero, de manera similar, degrada la vasopresina. Por tanto, el metabolismo de la vasopresina aumenta durante el embarazo, notablemente de 20 a 40 semanas de gestación. Debido al reseteado del osmostato, un sodio sérico “normal” durante el embarazo puede representar deshidratación. Hay dos tipos de diabetes insípida que están asociados con el embarazo. En el primero, la paciente tiene una limitación preexistente de la función de la vasopresina, como la diabetes insípida hipotalámica parcial o la diabetes insípida nefrógena leve. La capacidad de concentrar la orina puede ser limitada pero suficiente para mantener un volumen de orina aceptable antes del parto. Durante el embarazo, el metabolismo de la vasopresina se acelera. Con el aumento del metabolismo de la vasopresina, estas pacientes pueden no tener suficiente capacidad de concentración para mantener un volumen de orina aceptable (véase relaciones de volumen de vasopresina en la figura 5-2) y manifestaciones de la diabetes insípida. Cuando termina el embarazo, la PAVP es suficiente para que la paciente vuelva a la condición asintomática existente. Una segunda forma de diabetes insípida ocurre cuando el nivel de cisteína aminopeptidasa es, extraordinariamente, más alto que en el embarazo normal y produce diabetes insípida en una paciente con función hipofisaria y renal normal. Puede haber otra patología asociada con la última enfermedad, como preeclampsia, hígado graso y coagulopatías. La diabetes insípida en esta situación también disminuye cuando termina el embarazo y puede no repetirse en embarazos posteriores. D. Disminución de la respuesta del órgano final a la diabetes insípida vasopresina nefrogénica 1. Diabetes insípida nefrogénica congénita Hay dos causas de diabetes insípida nefrogénica congénita: 1) una mutación recesiva ligada al cromosoma X del receptor V2, que representa el 90% de los casos y 2) una mutación autosómica recesiva de los canales de agua de aquaporina-2. El trastorno ligado al cromosoma X, por supuesto, sólo ocurre en hombres, mientras que la enfermedad, debida a mutaciones del gen aquaporina-2, ocurre en hombres y mujeres. Las portadoras de la anomalía del receptor V2, ligada al cromosoma X, generalmente, no tienen enfermedad clínica ni portadores heterocigotos de las mutaciones de aquaporina-2 recesivas. La diabetes insípida nefrogénica, debida a defectos de aquaporina-2, se produce cuando el niño hereda un gen mutado de cada uno de los padres que porta la mutación recesiva. Independientemente de la etiología, la presentación de diabetes insípida nefrogénica, por lo común, ocurre en la primera semana de vida, presentando vómitos, estreñimiento, retraso del crecimiento, fiebre y poliuria. Los pacientes son hipernatrémicos con baja osmolalidad urinaria. Cuando se miden los niveles de vasopresina, son elevados. El tratamiento inmediato es esencial para el desarrollo neurológico normal. 2. Diabetes insípida nefrogénica adquirida La capacidad de producir orina concentrada depende de la hiperosmolalidad de la médula interna que a su vez, requiere una arquitectura renal normal con miembros descendentes y ascendentes del asa de Henle; transporte normal de sodio; aquaporinas funcionales y estructuras vasculares de bucle largo, intactas (vasa recta) para que la hiperosmolalidad en la médula interna no desaparezca por el flujo sanguíneo normal. Una forma de diabetes insípida nefrogénica se produce por la enfermedad renal que distorsiona la arquitectura vascular del riñón y limpia la médula interna, por ejemplo, enfermedad renal poliquística, infartos, anemia de células falciformes, etc. La poliuria asociada con la deficiencia de potasio y la hipercalcemia se asocian con una disminución de la expresión de aquaporina-2. Entre los medicamentos que pueden producir nefrotoxicidad, los más comunes para producir diabetes insípida nefrogénica son el litio (comúnmente cuando se usa para tratar los trastornos afectivos bipolares) y la demeclociclina. PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES INSÍPIDA Se puede determinar si hay poliuria verdadera, midiendo la producción de orina de 24 horas, pero la recolección de este gran volu- Pruebas de diagnóstico de la diabetes insípida A. Prueba de deshidratación Después de eliminar otras causas de poliuria, el diagnóstico de diabetes insípida se logra mediante algún tipo de prueba de deshidratación. Si el paciente está deshidratado cuando se le ve por primera vez y la osmolalidad de la orina es baja, se ha realizado la “prueba”. La vasopresina plasmática se mide, pero la prueba específica que se describe más adelante no es necesaria. Cuando se indique una prueba de deshidratación, ésta debe realizarse en un entorno controlado. La descripción aquí es para adultos. La deshidratación de los niños requiere atención especial y sólo debe ser realizada por un pediatra. Las pruebas de deshidratación no deben realizarse en bebés. El paciente se pesa al comienzo de la prueba y se obtienen una concentración sérica de sodio y osmolalidad plasmática. No se permite nada por vía oral y se registra el volumen y la osmolalidad de cada orina emitida. El paciente se pesa después de excretado cada litro de orina. Cuando dos medidas consecutivas de osmolalidad urinaria difieren en menos del 10% y el paciente ha perdido el 2% de su peso corporal, se determinan, nuevamente, la concentración sérica de sodio y la osmolalidad plasmática y se extrae una muestra de sangre para determinar la vasopresina plasmática. En la descripción original, al paciente se le administraron 5 unidades de vasopresina acuosa por vía parenteral, aunque ahora a menudo son 2 µg de desmopresina, un análogo sintético de la vasopresina que se describe más adelante. La osmolalidad y la producción de orina se registran durante 2 horas adicionales. (Tenga en cuenta que los pediatras no usan desmopresina y usan una dosis más baja de vasopresina en esta prueba, para evitar la hiponatremia). La duración de la prueba varía, pero en la mayoría de los pacientes se alcanzará una meseta en la osmolalidad de la orina, en 18 horas. La prueba se suspende, si el paciente pierde el 3% del peso corporal. Las diferentes respuestas a esta prueba en adultos se muestran en la figura 5-4. Se extrae sangre para medir la vasopresina plasmática y se determina la respuesta a vasopresina o desmopresina administrada. Los pacientes con polidipsia primaria se distinguen de la diabetes insípida por la concentración de la orina en una meseta que es, frecuentemente, de 500 a 700 mOsm/kg, lo cual es menor que el máximo normal, y por la falta de respuesta adicional a la desmopresina administrada. Los pacientes con diabetes insípida hipotalámica tienen niveles de vasopresina indetectables o bajos en plasma, al final de la deshidratación; concentración mínima de la orina y un aumento significativo en la osmolalidad urinaria a la desmopresina administrada, al menos 50% pero a menudo de 200 a 400%. Los pacientes con diabetes insípida nefrogénica no concentran su orina de forma similar a la diabetes insípida hipotalámica, pero los niveles de vasopresina plasmática son altos, a menudo superiores a 5 pg/mL, al final de la prueba. Además, no hay un aumento adicional en la osmolalidad de la orina después de la administración de desmopresina. De manera ocasional, los pacientes con diabetes insípida hipotalámica parcial concentran su orina, mínimamente, con deshidratación, pero su concentración urinaria máxima no se logra, y hay un impulso adicional con desmopresina administrada. Este patrón puede ser similar a algunos pacientes con polidipsia primaria que alcanzan un nivel de meseta de osmolalidad urinaria, antes de lograr su osmolalidad urinaria máxima alcanzable y muestran un aumento en la osmolalidad de la orina, en respuesta a la desmopresina. Estos pacientes generalmente se distinguen por su respuesta a la desmopresina a lo largo del tiempo, que debe consi- Osmolalidad urinaria (mOsm/kg H2O) men es inconveniente. Alternativamente, el paciente puede llevar un diario, registrando el tiempo y el volumen de cada orina excretada, sin guardar la orina para el examen. Normal DI central parcial Polidipsia primaria DI central completa DI nefrogénica 1 200 131 Desmopresina 1 000 800 600 400 200 0 0 2 4 6 8 10 12 Horas de privación de agua 14 FIGURA 5-4 Osmolalidad de la orina durante una prueba de deshidratación seguida de la administración de desmopresina para diferenciar varios tipos de diabetes insípida y polidipsia primaria, según lo descrito por Miller et al. (Miller M, Dalakos T, Moses AM, Fellerman H, Streeten D. Reconocimiento de defectos parciales en la secreción de hormona antidiurética. Ann Int Med 1970; 73:721). Véase el texto para el análisis del diagnóstico diferencial basado en la meseta de la osmolalidad urinaria con deshidratación y posterior respuesta a la desmopresina administrada (o vasopresina, véase texto). derarse una continuación de la prueba de diagnóstico. Los pacientes con diabetes insípida hipotalámica parcial disminuyen su volumen de orina y su sed, mientras que los sujetos con polidipsia primaria pueden seguir bebiendo cantidades excesivas de agua y desarrollar hiponatremia.La medición de la vasopresina plasmática mediante ensayos, clínicamente disponibles, es sólo de ayuda para distinguir la diabetes insípida nefrogénica (en la cual el nivel será, inequívocamente, elevado) de otras causas de diabetes insípida. Informes recientes han descrito un radioinmunoensayo de copeptina, el péptido carboxi inactivo que se escinde de la molécula de provasopresina y se secreta con vasopresina y neurofisina. La utilidad clínica de esta medida está bajo investigación. B. Imágenes en diabetes insípida Las imágenes del hipotálamo son una importante herramienta de diagnóstico en la diabetes insípida. La exquisita sensibilidad del riñón a la vasopresina, especialmente con respecto al volumen de orina, determina que incluso el 10% de las neuronas vasopresinas pueden ser suficientes para mantener la homeostasis sin síntomas. Debido a la amplia distancia anatómica entre los núcleos paraventricular y supraóptico, los tumores que producen diabetes insípida son lo suficientemente grandes como para destruir el 90% de las neuronas vasopresinas o, más comúnmente, se encuentran justo encima del diafragma de la silla turca, donde los tractos neurohipofisarios de los dos lados convergen, al entrar en el tallo hipofisario. Los tumores pequeños de la hipófisis anterior, confinados a la silla turca, nunca son la causa de la diabetes insípida. En las imágenes ponderadas en T1, la hipófisis posterior normal aparece como una mancha brillante en los estudios de MRI. El punto brillante es producido por la hormona 132 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) almacenada en la hipófisis posterior. La mayoría de los sujetos normales tiene la mancha brillante, aunque disminuye con la edad, y la mayoría de los pacientes con diabetes insípida no tiene una mancha brillante. Una resonancia magnética puede revelar un engrosamiento del tallo y la ausencia del punto brillante de la hipófisis posterior. Éste es un hallazgo característico de la infundibulitis linfocítica y de algunas enfermedades granulomatosas. Este último provoca una búsqueda de enfermedad granulomatosa en otras partes del cuerpo. TRATAMIENTO DE LA DIABETES INSÍPIDA Como se señaló anteriormente, los adultos con mecanismos de sed intactos, por lo general beben suficiente líquido para mantener los niveles séricos de sodio en el rango normal. Los bebés y los adultos que no tienen acceso a líquidos o los pacientes que están inconscientes, pueden no beber y desarrollar deshidratación intensa e hipernatremia. Muchas entidades patológicas que dañan el hipotálamo y causan diabetes insípida, como por ejemplo, la hipofisitis linfocítica, enfermedad granulomatosa, enfermedad metastásica, serán tratadas, pero rara vez, el tratamiento exitoso de la enfermedad subyacente produce la remisión de la diabetes insípida. La diabetes insípida hipotalámica se trata mejor con el análogo de vasopresina desmopresina (desamino, D-8 arginina vasopresina, DDAVP). En la desmopresina, la amina en la posición 1 se elimina, aumentando la vida media del compuesto, y en la posición 8, la L-arginina se cambia a D-arginina, reduciendo marcadamente, la actividad presora. Por tanto, el agente es altamente selectivo para el receptor V2 y, en función de la dosis y la duración, produce casi 2 000 veces más antidiuresis que la L-arginina vasopresina de origen natural. La desmopresina está disponible en tabletas (0.1 y 0.2 mg), una solución para la instalación nasal (100 µg/mL); una solución parenteral (4 µg/mL) y en Europa, DDAVP Melt, un liofilizado oral (60, 120 y 240 µg). Existe una considerable variabilidad individual en la duración de la acción de la desmopresina, por lo que la dosificación debe ajustarse para cada individuo. Por lo general, se puede lograr un programa satisfactorio con una dosis de 2 a 3 tabletas por día o una o dos dosis intranasales. Una preparación parenteral puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea y es de 5 a 20 veces más potente que la dosis administrada por vía intranasal. El medicamento es costoso, y en muchos pacientes, una dosis más pequeña, administrada con mayor frecuencia, es más rentable. Otros agentes que prolongan la acción de la vasopresina o la liberación de vasopresina incluyen clorpropamida, carbamazepina, clofibrato e indometacina, pero éstos son de usos no aprobados y no son tratamientos de primera línea. La desmopresina es el único agente terapéutico recomendado para el tratamiento de la diabetes insípida en el embarazo porque la desmopresina no es destruida por la cisteína aminopeptidasa y tiene una actividad oxitócica mínima, en el útero. En pacientes con sed insuficiente, el mejor tratamiento es la administración continua de desmopresina para mantener una orina concentrada y luego, un ajuste rígido de la cantidad de líquido que se debe tomar cada 6 u 8 horas para mantener el sodio sérico normal. En la diabetes insípida nefrogénica, cualquier fármaco agresivo o anomalía electrolítica que pueda producir diabetes insípida nefrogénica adquirida, debe suspenderse o corregirse. En la diabetes insípida nefrogénica congénita, el objetivo del tratamiento es reducir el volumen de orina a través de una dieta baja en sodio y un diurético tiazídico. Esto causa una natriuresis que produce cierta contracción del volumen de líquido extracelular; disminución de la tasa de filtración glomerular; un decremento de la entrega de líquido al conducto colector y disminución del volumen de orina. La amilorida es especialmente recomendada en este contexto porque ahorra potasio. La amilorida también puede tener alguna ventaja en la diabetes insípida nefrógena inducida por litio porque la amilorida disminuye la entrada de litio en las células, en el túbulo distal. La indometacina tiene una acción antidiurética que prolonga especialmente la acción de la vasopresina y la desmopresina administrada. También disminuye el volumen de orina en la diabetes insípida nefrogénica, pero existe preocupación por la hemorragia gastrointestinal. Cuando la diabetes insípida ocurre en pacientes que también tienen deficiencia de la hipófisis anterior, el tratamiento adecuado con hormona tiroidea e hidrocortisona es esencial para mantener una respuesta renal normal a la desmopresina. Las situaciones clínicas como los procedimientos quirúrgicos; los tratamientos que requieren una diuresis salina y los periodos en los que no se permiten líquidos por vía oral, requieren un equilibrio cuidadoso de antidiuréticos (a menudo una dosis baja de vasopresina por infusión), líquido administrado y sodio. EXCESO DE VASOPRESINA: SÍNDROME DE HORMONA ANTIDIURÉTICA INAPROPIADA El exceso de vasopresina se convierte en un problema clínico cuando hay retención concurrente de agua, lo que produce hipoosmolalidad. La hipoosmolalidad es común en pacientes hospitalizados, pero en la mayoría de los casos se debe a una enfermedad subyacente. Estadísticamente, la hiponatremia se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad porque es una medida de la gravedad de la enfermedad subyacente. Este capítulo se centra en los casos en los que la vasopresina y la retención de agua, inadecuadamente elevadas, son la causa de la hipoosmolalidad (véase también el capítulo 21: Manifestaciones humorales de malignidad). El diagnóstico diferencial de la hipoosmolalidad se basa en medir la concentración sérica de sodio y estimar el estado del líquido extracelular. El sodio es el catión principal del líquido extracelular, y el potasio es el catión principal del líquido intracelular. El agua se mueve libremente entre el fluido intracelular y extracelular, por lo que la osmolalidad es siempre equivalente en ambos compartimentos. El equilibrio relativo entre el agotamiento del soluto y la retención de agua, como causa de hipoosmolalidad, es complejo, pero, prácticamente, en todos los casos de hipoosmolalidad clínicamente significativa, hay algún elemento de disminución de la excreción de agua y/o consumo excesivo de agua. La osmolalidad plasmática se puede medir, directamente, mediante la depresión del punto de congelación o la presión de vapor del plasma, pero por lo general, la hipoosmolalidad se lleva a la atención clínica por la disminución de la concentración de sodio, en lugar de medir la osmolalidad. En el fluido extracelular, las principales contribuciones a la osmolalidad son el sodio, la glucosa y el nitrógeno ureico en sangre (BUN, blood urea nitrogen). Una osmolalidad calculada, generalmente, se correlaciona bien con la osmolalidad medida. Osmolalidad plasmática (mOsm/kg H2O) = 2 × [Na+](mEq/L) + Glucosa (mg/dL)/18 + BUN (mg/dL)/2.8 Tratamiento de la diabetes insípida Ocasionalmente, cuando la concentración sérica de sodio se mide mediante fotometría de llama, el sodio medido es, artificialmente, bajo porque la fotometría de llama calcula el sodio en un volumen fijo de plasma. Si una gran proporción del volumen de plasma se absorbe por niveles extremadamente elevados de lípidos o proteínas, el sodio determinado por la fotometría de llama, es bajo. La osmolalidad plasmática, determinada por punto de congelación o presión de vapor, es una medida directa de partículas en solución y será normal en estas situaciones. Por tanto, el bajo nivel de sodio por fotometría de llama se conoce como pseudohiponatremia. La hiperglucemia producirá hiponatremia debido al desplazamiento del agua, del líquido intracelular al líquido extracelular; sin embargo, la osmolalidad calculada será normal. El sodio sérico puede corregirse para la elevación de glucosa mediante la adición de 1.6 a 2.4 mEq/L por cada aumento de 100 mg/dL en la glucosa sérica. Cuando se encuentra una verdadera hipoosmolalidad, el diagnóstico diferencial es de hiponatremia, como se ilustra en la tabla 5-1. El trastorno se divide en cuatro subgrupos principales, en función del estado del volumen de líquido extracelular y el sodio urinario medido. El estado del volumen del líquido extracelular puede determinarse por presión venosa central, concentración de BUN/ creatinina, hematocrito o proteína plasmática, pero, generalmente, se estima por examen físico. Si el paciente está deshidratado y el sodio urinario es bajo, esto indica una respuesta fisiológica normal a la pérdida de sodio extrarrenal como el vómito o la diarrea, con la ingesta continua de agua. Ésta es la causa más común de hiponatremia en niños. La terapia apropiada es reemplazar la deficiencia de sodio y fluidos, con solución salina normal. Si el paciente está deshidratado pero el sodio urinario está aumentado, esto indica una pérdida renal de sodio inapropiada para la disminución del volumen y la hiponatremia. Esto puede deberse a una enfermedad renal intrínseca, uso de diuréticos, deficiencia de aldosterona (véase debate acerca de la enfermedad de Addison en el capítulo 9), o pérdida cerebral de sal (CSW) (para ser discutido más adelante). La terapia adecuada es reemplazar la pérdida de sodio y líquido con solución salina normal, pero también con el tratamiento adecuado del defecto subyacente. Si el volumen de líquido extracelular se expande con edema o ascitis y el sodio urinario es bajo, esto indica hiperaldosteronismo secundario a volumen plasmático reducido o TABLA 5-1 Diagnóstico diferencial de hiponatremia Volumen Orina Na+ Diagnóstico Bajo (evidencia de deshidratación) <20 mEq/L Categoría 1: cuerpo completo Na+ agotado, respuesta renal normal (p. ej., hemorragia, pérdidas Gl) >25 mEq/L Categoría 2: pérdida renal de Na+ (p. ej., enfermedad renal, diuréticos, CSW enfermedad de Addison) <20 mEq/L Categoría 3: hiperaldosteronismo secundario a inadecuada perfusión (p. ej., ascitis de CHF, etc.) >40 mEq/L Categoría 4: pérdida de SIADH-Na+ secundaria a la expansión de volumen Normal o expandido (edema puede estar presente) Copyright 2005, A.G. Robinson, Universidad de California, Los Ángeles. 133 ineficaz, como en la cirrosis o insuficiencia cardiaca congestiva, y la terapia apropiada es el tratamiento de la afección subyacente. Cuando el volumen de líquido extracelular parece ser normal, con un aumento de sodio urinario, esto indica la fisiopatología de la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Tenga en cuenta que la osmolalidad de la orina no se diluirá al máximo y que la vasopresina medida, no se suprimirá al máximo en ninguna de las cuatro categorías en la tabla 5-1. Aunque no es apropiado para la osmolalidad, en las primeras tres categorías, la elevación de la vasopresina es apropiada para el volumen plasmático disminuido, real o percibido. Es sólo en la cuarta categoría (SIADH) que la vasopresina es inapropiada, tanto para el volumen plasmático, como para la osmolalidad. La copeptina, el glucopéptido inactivo que se escindió de la molécula de provasopresina y se secretó con vasopresina y neurofisina, se mencionó anteriormente. Algunos estudios han indicado que la medición de los niveles de este péptido podría ser útil para evaluar diversas causas de hiponatremia. A. La fisiopatología de la hiponatremia en el SIADH La fisiopatología del SIADH comienza con la secreción incontrolada de vasopresina. La sed no se suprime adecuadamente, por lo que la ingesta de líquidos continúa. Esto produce expansión de volumen e hiponatremia en la secuencia ilustrada en la figura 5-5. La vasopresina limita la excreción de agua en la orina. La ingestión continua de agua (parte A) produce expansión del volumen extracelular e intracelular. El cuerpo intenta luego devolver el volumen del líquido extracelular a la normalidad mediante la natriuresis (parte B) de la orina isotónica. El mecanismo de la natriuresis es complejo e implica un aumento de la filtración glomerular; natriuresis por presión y factores natriuréticos, especialmente el péptido natriurético auricular y el péptido natriurético cerebral. Esta natriuresis disminuye el agua corporal total y el sodio corporal total, pero debido a que es isotónica, contribuye poco al grado de hiponatremia. A continuación, el cuerpo intenta devolver el volumen de fluido intracelular a la normalidad (parte C) excretando del fluido intracelular, potasio y osmolitos orgánicos, tales como glutamina, glutamato, mioinositol, aspartato y N-acetilaspartato. A pesar del intento de normalizar el fluido extracelular e intracelular, existe una tendencia a que estos compartimentos se expandan ligeramente. La última adaptación (parte D) es causada por esta tendencia a la expansión de volumen y produce cambios en el riñón para hacerlo menos sensible al exceso inadecuado crónico de vasopresina y para permitir un aumento en la excreción de agua. La vasopresina retiene agua al estimular los receptores V2 en las células principales del conducto colector. Esta estimulación aumenta la síntesis de las moléculas de aquaporina-2 y la inserción de aquaporinas en la membrana celular. Con el exceso crónico de vasopresina, la densidad de las aquaporinas en la membrana aumenta drásticamente, produciendo un estado de aumento crónico en la retención de agua. Sin embargo, en respuesta a la expansión de volumen crónica (producida por la retención de agua) existe, por mecanismos desconocidos, una adaptación que reduce el número de aquaporinas en las células principales. En este nuevo estado (parte E), la ingesta de sodio volverá a expandir el volumen de líquido extracelular y se excretará, mientras que la ingestión de agua se excretará más fácilmente, debido a la adaptación renal de aquaporinas disminuidas, por tanto, éste es un nuevo estado estable. De los diagnósticos de hiponatremia que se muestran en la tabla 5-1, las dos categorías que son más difíciles de diferenciar son aquellas con concentraciones elevadas de sodio en la orina. En el examen físico, puede ser difícil diferenciar el volumen de líquido 134 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) (A) ECF ECF ICF 220 mOsm ICF 280 mOsm Na+ 110 Na+ 140 (B) K+ Osmolitos ECF ECF Na+ (C) ICF 220 mOsm ICF 220 mOsm Na+ 110 Na+ 110 (D) Acuaporinas Escape (E) H 2O FIGURA 5-5 Ilustración de los cambios en el líquido intracelular y los volúmenes de líquido extracelular en la fisiopatología del SIADH con el patrón cronológico de: A) volumen expandido de ECF y ICF con dilución de solutos. B) Natriuresis para disminuir la expansión de volumen de ECF. C) Extrusión de potasio y osmolitos intracelulares para disminuir la expansión del volumen intracelular. D) Restauración del volumen casi normal en ECF y ICF. E) Adaptación renal para permitir la excreción de orina más diluida, a pesar del exceso de vasopresina. (Copyright 2005, A.G. Robinson, Universidad de California, Los Ángeles). extracelular moderadamente bajo, del volumen de líquido extracelular normal. En esta situación, el diagnóstico diferencial puede ser ayudado por un desafío de volumen de solución salina normal, infundida a una velocidad moderada durante unas pocas horas, mientras se siguen las determinaciones urinarias y de sodio en plasma. Si el paciente se encuentra en la categoría de diagnóstico 4 (SIADH) y relativamente equilibrado, la solución salina administrada se excretará, por lo que habrá un aumento en el sodio urinario y no habrá cambios o una disminución leve, en la concentración sérica de sodio. Si el paciente está en la categoría 2, con una pérdida renal de sodio, se retendrá el sodio de la solución salina administrada, y el agua excretada diluirá un poco el sodio urinario. Esto dará como resultado una disminución en el sodio urinario, mientras aumenta la concentración sérica de sodio. Este desafío de volumen, en casos difíciles, no se considera terapia, sino sólo una ayuda para hacer un diagnóstico apropiado, que luego conducirá a la iniciación de la terapia apropiada. En la categoría diagnóstica 2 (tabla 5-1), existe una considerable controversia con respecto al diagnóstico y la incidencia de CSW. La CSW es una natriuresis primaria grave que produce depleción de volumen e hiponatremia. El diagnóstico sólo se confirma cuando la depleción de volumen puede confirmarse mediante una combinación de disminución de la presión venosa central; disminución del volumen plasmático; aumento de BUN/creatinina o aumento de los niveles de hematocrito y de proteína plasmática. CSW ha sido intensamente estudiada como una causa de hiponatremia en la hemorragia subaracnoidea. Los péptidos natriuréticos aumentan en la hemorragia subaracnoidea, pero también aumentan en SIADH, bien documentado. El volumen de plasma medido en la hemorragia subaracnoidea es difícil de interpretar, debido a la falta de sensibilidad de las medidas clínicas, fácilmente, disponibles. Puede haber tanta secreción inapropiada de vasopresina y natriuresis en estos pacientes, con una presentación clínica que depende de las contribuciones relativas de cada uno. Es consistente que la infusión de solución salina isotónica no corrige la hiponatremia en el SIADH, pero puede hacerlo con CSW. Los casos más convincentes de CSW son los que ocurren en pacientes hospitalizados, en los que hay un aumento repentino e inexplicable del volumen de orina (no se observa en el SIADH) y la excreción de sodio en la orina. Esto se ha informado en varios casos de niños con lesión cerebral traumática o cirugía cerebral. La diuresis masiva aguda y la natriuresis se acompañan de una contracción definitiva del volumen debido a las Tratamiento de la hiponatremia en el SIADH medidas enumeradas anteriormente. La mayoría de estos casos responde al reemplazo con solución salina normal o hipertónica. B. Síntomas de la hiponatremia Los síntomas de la hiponatremia dependen, en gran medida, de la rapidez del desarrollo de la hiponatremia. Cuando la hiponatremia se desarrolla rápidamente y es grave (nivel de sodio sérico <120 mEq/L), los pacientes tienen riesgo de edema cerebral con herniación del tronco encefálico (especialmente niños y mujeres jóvenes). Otras complicaciones incluyen edema pulmonar neurogénico, convulsiones, coma y paro respiratorio. La hiponatremia que se desarrolla lentamente, durante un lapso prolongado, es sorprendentemente, bien tolerada incluso a niveles muy bajos de sodio sérico. Los síntomas neurológicos, generalmente, no ocurren con valores de sodio superiores a 120 mEq/L, pero cualquier grado de hiponatremia puede exacerbar otras condiciones comórbidas. La hiponatremia, generalmente, se considera crónica si se ha desarrollado, lentamente, y persiste durante más de 48 horas. C. Síndromes clínicos de SIADH Los criterios clínicos para SIADH siguen siendo los descritos por Bartter y Schwartz en 1967: disminución de la osmolalidad plasmática; concentración inapropiada de la orina; euvolemia clínica; aumento de la excreción urinaria de sodio y ausencia de otras causas de hipoosmolalidad euvolémica como hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal o uso de diuréticos. Las tres etiologías principales de SIADH son la producción ectópica de vasopresina por cáncer (véase capítulo 21); SIADH inducido por fármacos y lesiones en la vía del sistema barorreceptor, especialmente trastornos del sistema nervioso central y trastornos pulmonares. Como se señaló anteriormente, los barorreceptores consisten en un sistema difuso de receptores en el tórax y sinapsis en el cerebro. Parte de la información de ellos es inhibitoria. Las lesiones que interrumpen el flujo de señales en el pulmón o en el cerebro pueden disminuir esta señal de inhibición y producir una secreción inapropiada de vasopresina. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) es una causa reconocida de SIADH, aunque la deshidratación; la insuficiencia suprarrenal; la neumonitis y la toxicidad tubular renal asociadas con la terapia, pueden confundir la capacidad de permitir que el diagnóstico de SIADH sea una causa exclusiva de la hiponatremia. El ejercicio extenuante prolongado (p. ej., correr maratón) puede aumentar la secreción de vasopresina y con la ingesta excesiva de líquido hipotónico inducir SIADH. Una causa rara de SIADH, informada en dos pacientes pediátricos es una mutación genética del receptor V2 en las células principales que producen activación no regulada. Estos pacientes tienen las manifestaciones de hiponatremia y SIADH pero no hay vasopresina plasmática medible. Algunos pacientes de edad avanzada se ajustan a los criterios para SIADH, sin un diagnóstico definitivo. Los trastornos específicos, que se ha informado causan SIADH, se detallan en la tabla 5-2, pero debido a la regulación difusa del sistema barorreceptor y los múltiples trastornos que pueden influir en la liberación de vasopresina a través de este sistema, ninguna lista debería considerarse completa. El SIADH es menos común en niños que en adultos y cuando está presente, generalmente, es crónico. TRATAMIENTO DE LA HIPONATREMIA EN EL SIADH La terapia de hiponatremia sigue, paso a paso, los síntomas de hiponatremia. Cuando se sabe que la hiponatremia ha ocurrido, rá- 135 TABLA 5-2 Principales etiologías del SIADH Producción ectópica de vasopresina por tumores Carcinoma broncogénico Carcinoma de duodeno y páncreas Ureteral, próstata, carcinoma de vejiga Carcinoma del útero Timoma Mesotelioma Linfoma y leucemia Inducido por droga Desmopresina y oxitocina Clorpropamida Carbamazepina Clofibrato Éxtasis Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Antidepresivos tricíclicos Inhibidores de la monoaminooxidasa Alcaloides de la vinca, cisplatino, ciclofosfamida Interrumpir las vías neuronales Trastornos pulmonares: neumonía, tuberculosis, infección fúngica, empiema, ventilación con presión positiva Trastornos del sistema nervioso central: infección, trauma, cirugía, hemorragia, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, porfiria SIADH nefrogénico Mutación extremadamente rara de los receptores V2 que producen activación crónica Otras etiologías Sida Correr maratón u otro ejercicio extenuante Psicosis aguda pidamente, y es grave y sintomática, el paciente debe recibir tratamiento expedito. Cuando el inicio es lento y el síndrome es crónico, el tratamiento debe ser lento. La hiponatremia aguda se define, arbitrariamente, como haberse desarrollado en menos de 48 horas. Por lo general, el sodio sérico debe ser inferior a 120 mEq/L para producir la sintomatología. La interrupción de la administración de cualquier líquido hipotónico y la administración de NaCl hipertónico (p. ej., 3%), posiblemente con la adición de un diurético, deben considerarse, rápidamente. A menudo, los trastornos agudos se producen en el hospital, en un entorno quirúrgico u obstétrico, y los niños y las mujeres jóvenes corren el mayor riesgo. Para la hiponatremia crónica, el tratamiento excesivamente agresivo puede causar una patología nueva y adicional. Como se muestra en la figura 5-5 (C), la adaptación del tejido a la hiponatremia crónica da como resultado, la pérdida de osmolitos intracelulares. En el cerebro, éstos son los mismos osmolitos que, normalmente, aumentarían en las neuronas para proteger el volumen del cerebro de un cambio repentino del líquido intracelular al líquido extracelular, cuando hay un aumento agudo de la osmolalidad del líquido extracelular. Si durante el tratamiento de la hiponatremia en el SIADH, la osmolalidad del líquido extracelular aumenta rápidamente, el cerebro ha perdido la capacidad de proteger el volumen intracelular y el agua se mueve, rápidamente, fuera de las neuronas. Se cree que la contracción del cerebro es la causa del síndrome de mielinólisis que se describió, por primera vez, en la protuberancia, de ahí el término mielinólisis central pontina. El proceso puede ocurrir, de forma difusa, en todo el cerebro. La causa puede ser la altera- 136 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) ción de la barrera hematoencefálica y la entrada de componentes del plasma que son tóxicos para los oligodendrocitos. El síndrome consiste en un deterioro neurológico durante varios días, con conciencia fluctuante, convulsiones, hipoventilación e hipotensión. Eventualmente, estos pacientes pueden desarrollar parálisis pseudo bulbar con dificultad para tragar e incapacidad para hablar, incluso llevando a la cuadriparesis. La recuperación de este síndrome es variable y muchas complicaciones neurológicas son permanentes. Las imágenes por resonancia magnética demostrarán la desmielinización pero, generalmente, no hasta las 3 a 4 semanas después de la corrección de la hiponatremia. Los alcohólicos crónicos; los pacientes con malnutrición o enfermedad hepática y los pacientes con hiponatremia profunda o hipocaliemia tienen un mayor riesgo de desarrollar desmielinización osmótica. En la hiponatremia crónica que es asintomática, la terapia más segura es la restricción de la ingesta de agua libre y la corrección, lenta, de la hiponatremia durante días. Para la hiponatremia crónica que tiene síntomas del sistema nervioso central, se deben realizar aumentos controlados y limitados de la osmolalidad. El coma o las convulsiones son signos evidentes de síntomas neurológicos que pueden producirse por hiponatremia, pero las náuseas, los vómitos y la confusión pueden ser signos, menos específicos, de deterioro neurológico. Existe un considerable debate en la literatura sobre la tasa exacta de corrección de la concentración de sodio en estos casos, y uno debe revisar las recomendaciones más actualizadas, antes de iniciar la terapia. Los parámetros generales de la terapia son que el aumento del sodio sérico se puede lograr a una tasa de 0.5 a 1 mEq/L/h con una corrección total que no exceda los 10 a 12 mEq/L, en las primeras 24 horas. Para aquellos en alto riesgo de desmielinización osmótica, el total no debe exceder 8 mEq/L en las primeras 24 horas. En ningún caso, la corrección debe exceder 18 mEq/L en las primeras 48 horas. La corrección activa se detiene cuando se eliminan los síntomas del paciente; el nivel sérico de sodio es superior a 120 mEq/L o la magnitud total de la corrección es de 18 mEq. Se lleva a cabo un tratamiento adicional con restricción de líquidos en cuanto a la hiponatremia asintomática. Cuando se producen aumentos excesivamente rápidos del sodio sérico, especialmente en personas con alto riesgo de desmielinización osmótica, algunos expertos han administrado fluidos diluidos, a veces con desmopresina, para volver a reducir de forma aguda el sodio sérico. El beneficio es respaldado por algunos estudios en animales, pero no hay estudios controlados que documenten que esto sea beneficioso para los pacientes. La ingesta de líquidos está restringida en el SIADH crónico, pero la ingesta de sal no, porque todos estos pacientes tienen algún grado de pérdida de sodio debido a la expansión del volumen y la natriuresis. Se sabe que el derivado de tetraciclina, demeclociclina, causa diabetes insípida nefrogénica y se ha utilizado para tratar el SIADH crónico. Las dosis de 600 a 1 200 mg/d en dosis divididas, disminuyen la osmolalidad de la orina (este uso no está indicado en la etiqueta). Se requiere de tres a cuatro días para que el efecto alcance el equilibrio. Se ha informado azotemia y nefrotoxicidad con demeclociclina, especialmente en pacientes con cirrosis. La restricción de líquidos es la terapia preferida en pediatría, aunque en niños pequeños la restricción de líquidos puede no proporcionar calorías adecuadas. Cualquiera de las terapias para hiponatremia y, especialmente, la restricción de líquidos, reducirá el volumen de líquido extracelular y, por tanto, eliminará el estímulo mediado por volumen de adaptación renal ilustrado en la parte D de la figura 5-5, en la que el riñón se vuelve un poco menos receptivo al exceso de vasopresina por la reducción en la cantidad de canales de agua de aquaporina-2. Cuando se elimina el estímulo de volumen, nuevamente hay un aumento en la densidad de los canales de agua de la membrana, y el riñón se vuelve más eficiente en la retención de agua. Esto explica la observación clínica común, que la restricción de líquidos que es inicialmente efectiva, puede ser cada vez más grave para mantener un efecto beneficioso. El tratamiento más específico para el SIADH es bloquear los receptores V2 en el riñón. Recientemente, se han aprobado antagonistas del receptor de vasopresina, vaptanes, que aumentan la excreción renal de agua libre (aquaresis) sin excreción de sodio (natriuresis). A diferencia del agonista, desmopresina, estos antagonistas son fármacos no peptídicos. Conivaptan es un antagonista del receptor V1A y V2, combinado que está disponible para administración intravenosa a pacientes hospitalizados. Tolvaptan es un antagonista selectivo del receptor V2, que puede administrarse por vía oral y está aprobado para tratar la hiponatremia grave (Na sérico <125 mEq/L) en pacientes sintomáticos o pacientes que no lograron corregir con restricción de líquidos. Los vaptanos no deben usarse junto con otras terapias, por ejemplo, solución salina hipertónica o restricción de líquidos. Los ensayos clínicos con estos agentes indican que serán útiles para tratar la hiponatremia del SIADH y otras causas. El riesgo de mielólisis cerebral, causado por una corrección demasiado rápida de sodio con estos agentes, es el mismo que con otras terapias, por lo que las mismas recomendaciones sobre las tasas de corrección del sodio sérico descritas anteriormente, se aplicarán a medida que los médicos adquieran experiencia adicional con estos agentes. Hay poca experiencia con el uso de vaptanes en pediatría. RESUMEN La tabla 5-3 compara y contrasta, las entidades fisiopatológicas asociadas con la disminución de vasopresina, diabetes insípida y exceso de vasopresina, SIADH. OXITOCINA La anatomía y la síntesis de la oxitocina son similares a las descritas para la vasopresina. Si bien hay una serie de acciones del sistema nervioso central que se han atribuido a la oxitocina (que probablemente actúa como un neurotransmisor), las funciones fisiológicas de esta hormona hipofisaria posterior se limitan a la lactancia y el parto. A. Lactancia Las hormonas hipotalámicas/hipofisarias críticas para la lactancia son la prolactina y la oxitocina. La secreción de prolactina de la hipófisis anterior se describe en el capítulo 4, y su actividad principal es promover la producción de leche. La oxitocina estimula la disminución asociada con la lactancia. La unidad productora de leche de la mama es el sistema alveolar en el cual los cúmulos de células productoras de leche están rodeados por células mioepiteliales especializadas. La leche se sintetiza en las células glandulares de los alvéolos. Los receptores de oxitocina están localizados en células glandulares y en células mioepiteliales a lo largo del conducto. La oxitocina estimula las células a lo largo del conducto, para que se acorten y los conductos se ensanchen, mejorando el flujo de leche, a través de los conductos, hacia el pezón. La succión en el seno estimula los mecanorreceptores o receptores táctiles que ascienden a través de la médula espinal hasta el núcleo cervical lateral y, finalmente, a las neuronas magnocelulares oxito- Resumen 137 TABLA 5-3 Comparación y contraste de la fisiopatología de DI y SIADH Patofisiología La falta de vasopresina: diabetes insípida Vasopresina en exceso: SIADH Orina Diluida con aumento de volumen-poliuria Concentrado con volumen disminuido o normal Sed Polidipsia aumentada y protectora No disminuye y no protege-ingesta normal Sodio sérico Tendencia a la hipernatremia, pero alta normal, debido a la polidipsia Disminuye la hiponatremia por retención de agua Volumen de plasma inicial Disminuido por poliuria Aumentado por la retención de agua Sodio en la orina Variable Inapropiadamente elevado por hiponatremia-natriuresis inducida por la expansión de volumen Presentación Poliuria y polidipsia Hiponatremia (en SIADH acompañado de euvolemia y natriuresis) Consideraciones de diagnóstico diferencial con los síntomas de presentación y datos de laboratorio El exceso de consumo de agua (polidipsia primaria donde la poliuria es normal) Pérdida renal de Na+ (diuréticos, enfermedad de Addison, enfermedad renal, pérdida cerebral de sal) Elevado Na+ urinario, pero el volumen plasmático es bajo Diuresis soluble que produce poliuria y polidipsia, por ejemplo, diabetes mellitus Expansión de volumen, hiperaldosteronismo (CHF, ascitis, etc.), pero el Na+ urinario es bajo Pérdida de ECF (sudoración, diarrea), pero el volumen decrece y el Na+ urinario es bajo Disminución o aumento de la síntesis de vasopresina basada en la anatomía Tumores con origen o extensión supraselar —lesiones infiltrativas del hipotálamo basal— neurohipofisial infundibulitis Interrupción de la entrada inhibitoria de los barorreceptores en el pecho o SNC Síntesis disminuida o aumentada en función de la genética Gen hipotalámico DI-autosómico recesivo AVP en AVP produciendo neuronas Producción ectópica de vasopresina por gen desrepresión en el cáncer Interrupción de los mecanismos de control normales Sistema osmorreceptor: lesiones discretas en el área hipotalámica anterior que disminuyen la señal positiva a las neuronas AVP y disminuyen la AVP Las lesiones difusas del sistema barorreceptor en la caja, el tronco encefálico y el hipotálamo disminuyen la entrada negativa a las neuronas AVP y aumentan AVP Metabolismo anormal de vasopresina DI en el embarazo Ninguna Disminución o aumento de la respuesta del receptor V2 DI-x-nefrogénico ligado a un receptor recesivo mutante inactivo V2 SIADH nefrogénico —receptor V2 activado mutado —raro— AVP inconmensurable Disminución o aumento de la respuesta de las aquaporinas DI autosómica recesiva nefrogénica mutada, aquaporina-2 inactiva Ninguna Pruebas diagnósticas de laboratorio pOsm elevada con baja mOsm AVP elevada en DI nefrogénica, baja en otras DI Enmascarado por deficiencia suprarrenal o tiroidea, que inhibe la excreción de agua Disminución de pOsm con mOsm alta (no diluida al máximo) Orina Na+ inapropiada para hiponatremia AVP elevado en SIADH pero también en todas las causas diferenciales de hiponatremia Cortisol libre normal y ninguna terapia diurética y tiroidea, puede causar hiponatremia Imagen de diagnóstico: MRI Cabeza, área supraselar, tumores, infiltrados, tallo ensanchado, ausencia de punto brillante de la hipófisis posterior Pecho: para cualquier patología, pero especialmente para el cáncer; cabeza, para la patología del CNS; cuerpo completo, para el cáncer Tratamiento Fomentar el agua Los diuréticos causan contracción del volumen y reducen el volumen de la orina en DI nefrogénica Agonistas del receptor de vasopresina: desmopresina Si el tratamiento, excesivamente hipernatrémico, y de hipernatremia puede disminuir rápidamente el pOsm y producir edema cerebral Restringir el agua Fármacos que inhiben la acción renal de vasopresina-demeclociclina Antagonistas del receptor de vasopresina: vaptanes Inicio agudo = terapia rápida Enfermedad crónica = terapia lenta Tratamiento excesivo agresivo para aumentar rápidamente Na+ en el suero puede producir desmielinización osmótica Copyright 2005, A.G. Robinson, Universidad de California, Los Ángeles. 138 CAPÍTULO 5 Hipófisis posterior (neurohipófisis) cinadas en los núcleos supraóptico y paraventricular. Los neurotransmisores desencadenan la liberación de oxitocina. La oxitocina se libera en una manera pulsátil, produciendo una acción de bombeo en los alvéolos y promoviendo el vaciado máximo de leche de los alvéolos. No hay evidencia de que un marcapasos central regule la secreción de oxitocina y el mecanismo de sincronía, entre las neuronas oxitocinadas individuales, es desconocido. La importancia de la oxitocina en el mantenimiento de la secreción de leche se demuestra en ratones transgénicos con un golpe de la síntesis de oxitocina. Estos animales entregan sus crías normalmente, demostrando los sistemas redundantes para el parto y producen leche normalmente, lo que demuestra el papel de la prolactina, pero no pueden liberar leche cuando amamantan, demostrando así, la importancia de la oxitocina para bajar la leche. Los cachorros mueren de deshidratación sin leche en el estómago. La administración de oxitocina a las madres restaura la secreción de leche y los cachorros sobreviven. B. Partos Los estrógenos activan muchos eventos que inician y estimulan el parto, mientras que la progesterona inhibe estos eventos. Las células uterinas del miometrio tienen actividad de contracción intrínseca y son receptivas a la oxitocina. Durante el embarazo, se libera oxitocina, pero la oxitocinasa disminuye el nivel plasmático de oxitocina y la progesterona y disminuye la contractilidad intrínseca del miometrio. En los humanos, hay un dramático aumento en la capacidad de respuesta uterina a la oxitocina durante la proximidad del parto. Varias hormonas distintas de la oxitocina, incluidas las prostaglandinas, endotelinas, agonistas adrenérgicos, hormona de liberación de corticotropina, glucocorticoides y citocinas también participan en la iniciación y finalización del parto. El papel más específico de la oxitocina puede ser la liberación de oxitocina provocada por la dilatación cervical, producida por la cabeza descendente y el cuerpo, conocido como reflejo de Fergusson. Esto puede ser importante en estimular el músculo uterino para contraerse al máximo y sujetar los vasos sanguíneos para disminuir la pérdida de sangre. Tal vez no sea sorprendente que el parto, que es tan importante para la supervivencia de la especie, esté controlado por vías diferentes de estimulación cruzada y actividad de avance. Los muchos sistemas redundantes asegurarán la supervivencia de la especie. La oxitocina sigue siendo el estimulante más fuerte de la contracción del miometrio, explicando su valor como agente terapéutico para inducir el parto y el interés en los antagonistas de la oxitocina para retrasar el parto. C. Otras acciones Otras acciones de la oxitocina han sido descritas en varias especies, incluidos los efectos sobre el comportamiento de los animales; sobre la alimentación y la saciedad; respuesta al estrés; estimulación del transporte de esperma; efectos en la memoria, etc. Ninguno de éstos se ha documentado que sean, fisiológicamente, importantes en humanos. REFERENCIAS Referencias generales Morgenthaler NG, Struck J, Jochberger S, Dunser MW. Copeptin: Clinical use of a new biomarker. Trends Endocrinol Metab 2008;19:43 [PMID: 18291667] Muglia LJ, Srivatsa A, Majzoub JA. Disorders of the posterior pituitary. En: Sperling MA, ed. Pediatric Endocrinology. 4th ed.; 2014:405-443. Robinson AG, Verbalis JG. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM (eds.). Posterior Pituitary in Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:300-332. Schrier RW, Cadnapaphornchai MA. Renal aquaporin water channels: frommo le culesto human disease. 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[PMID: 18336283] C A P Í T U L O 6 Crecimiento Dennis Styne, MD IGFBP (Insulin-like growth factor-binding protein), Proteínas enlazantes de los factores de crecimiento insulínico IGHD (Isolated growth hormone deficiency), Deficiencia aislada de la hormona de crecimiento IUGR (Intrauterine growth retardation or restriction), Retraso o restricción del crecimiento intrauterino JAK-STAT (Epidermal growth factor receptor), Receptor del factor de crecimiento epidérmico (Janus kinase-signal transducers and activators of transcription), Janus-cinasas-transductores de la señal y activadores de la transcripción LDL (Fibroblast growth factor), Factor de crecimiento de fibroblastos (Low-density lipoprotein), Lipoproteínas de baja densidad LH (Luteinizing hormone), Hormona luteinizante LS (Lower segment), Segmento inferior MC4R (Melanocortin 4 receptor), Receptor de melanocortina 4 ACTH (Adrenocorticotropin hormone), Hormona adrenocorticotrópica ALS (Acid labile subunit), Subunidad ácido lábil cAMP (Cyclic adenosine monophosphate), Adenosina monofosfato cíclico CPHD (Combined pituitary hormone deficiency), Deficiencia combinada de la hormona hipofisaria EGF (Epidermal growth factor), Factor de crecimiento epidérmico EGF-R FGF FGF-R (Fibroblast growth factor receptor), Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos GH (Growth hormone), Hormona del crecimiento GHBP (Growth hormone-binding protein), Proteína transportadora de la hormona del crecimiento NSD1 (Nuclear receptor-binding SET domain protein 1), Proteína de dominio SET de unión a receptor nuclear 1 GHRH (Growth hormone-releasing hormone), Hormona liberadora de la hormona del crecimiento Pit-1 (Pituitary transcription factor 1), Factor de transcripción específico de hipófisis 1 Prop-1 (Prophet of Pit-1 homeobox 1), Prophet of Pit-1 homeobox 1 PTH (Parathyroid hormone), Hormona paratiroidea PTPN11 (Protein tyrosine phosphatase nonreceptor 11), Proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 11 RTA (Renal tubular acidosis), Acidosis tubular renal GHSR (Growth hormone secretagogue receptor), Receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento GnRH (Gonadotropin-releasing hormone), Hormona liberadora de gonadotropina hCG (Human chorionic gonadotropin), Gonadotropina coriónica humana SGA hCS (Human chorionic somatomammotropin), Somatomamotropina coriónica humana (Small-for-gestational age), Pequeño para la edad gestacional SHOX HDL (High-density lipoprotein), Lipoproteína de alta densidad (Short stature homeobox), Homeosecuencia de la baja estatura SOD (Septo-optic displasia), Displasia septo-óptica HESX1 (Hesx1 homeodomain), Homeodominio Hesx1 SRIF (Somatostatin), Somatostatina hGH (Human growth hormone), Hormona de crecimiento humano TBG (Thyroxine-binding globulin), Globulina de unión a tirosina IGF-I (Insulin-like growth factor I), Factor de crecimiento insulínico tipo I TRH (Thyrotropin-releasing hormone), Hormona liberadora de tirotropina IGF-II (Insulin-like growth factor II), Factor de crecimiento insulínico tipo II TSH (Thyrotropin), Tirotropina US (Upper segment), Segmento superior 142 CAPÍTULO 6 Crecimiento La evaluación del crecimiento en estatura es una parte esencial del examen pediátrico. El crecimiento es un índice importante de la salud física y mental y la calidad del entorno psicosocial del niño; los problemas crónicos en cualquiera de estas áreas pueden reflejarse en una tasa de crecimiento disminuida que puede ser una pista crítica en cuanto a la edad de comienzo de esta condición. Se consideran las influencias del crecimiento normal, el patrón de crecimiento normal, la medición del crecimiento, y condiciones que conducen a trastornos del crecimiento. CRECIMIENTO NORMAL CRECIMIENTO INTRAUTERINO El crecimiento de un feto comienza con una sola célula fertilizada y termina con la diferenciación en más de 200 tipos de células, aumento de longitud por 5 000 veces, del área de superficie por 6 × 106 veces, y el peso por 6 × 1012 veces. Todo esto conduce a un recién nacido de aproximadamente 7 lb. En general, el crecimiento del feto depende de la disponibilidad de oxígeno y la nutrición adecuada suministrada por la placenta y está organizado por un grupo de factores del crecimiento, todo supervisado por un plan genético. Los factores genéticos son más importantes al comienzo de la gestación, mientras que el entorno materno adquiere más importancia al final de la gestación. La definición clásica de pequeño para la edad gestacional (SGA, small-for-gestational age) es un peso al nacer con dos desviaciones estándar (SD, standard deviations) por debajo de la media o por debajo del percentil 5 para el peso al nacer, o el peso al nacer inferior a 2 500 g para un infante a término en Estados Unidos. El término retraso del crecimiento intrauterino o restricción del crecimiento intrauterino (IUGR, intrauterine growth restriction) no es sinónimo de SGA, porque el IUGR se refiere a la disminución de la velocidad de crecimiento intrauterino observada en ultrasonido. Estadísticas y cuadros que muestran varios percentiles de peso para la edad gestacional están disponibles para determinar qué bebés prematuros son SGA y qué pesos son apropiados para la edad gestacional (AGA, appropriate for gestational age). Alrededor de 20% de los bebés SGA permanecen pequeños como niños y adultos, en contraste con los niños prematuros con peso propio para la edad gestacional, que son más pequeños al nacer, pero en general experimentan crecimiento de actualización en los primeros 2 años. Aquellos bebés SGA que no experimentan crecimiento de recuperación a los 2 años de edad pueden ser candidatos para terapia con la hormona del crecimiento (GH, growth hormone). Estudios recientes sugieren que, en el periodo pretérmino, los niños SGA que muestran poco crecimiento en los tres primeros meses posnatales siguen patrones de crecimiento típicos de infantes SGA; esta consideración sobre la terapia con GH puede ofrecer más garantías si se efectúan nuevas investigaciones. LA PLACENTA La placenta influye en la mayoría de los aspectos del crecimiento fetal, incluido el suministro de una nutrición adecuada y oxígeno y también actúa como un órgano endocrino produciendo y liberando hormonas y factores de crecimiento. La entrega aberrante o control de cualquiera de estos factores afecta el crecimiento fetal. El peso de la placenta suele estar directamente relacionado con el peso de nacimiento. HORMONAS CLÁSICAS DE CRECIMIENTO Y CRECIMIENTO FETAL Las hormonas que median el crecimiento posnatal no necesariamente juegan los mismos roles en el crecimiento fetal. La GH está presente en altas concentraciones en el feto, en contraste con la presencia limitada de receptores GH. Aunque esta discrepancia sugiere una actividad limitada de GH en el feto, la GH juega un papel en el crecimiento fetal como se refleja en el peso promedio al nacer a 1 SD por debajo de la media en infantes GH-deficiente. Los bebés con resistencia a la GH debido a anormalidad, reducción o los receptores ausentes de GH (p. ej., el síndrome de Laron) tienen niveles elevados de GH y niveles bajos de factor de crecimiento similar a insulina (IGF, insulin-like growth factor)-I; también tienen disminuidos la longitud y el peso al nacer. La deficiencia de hormona tiroidea no afecta directamente el peso del ser humano al nacer, sino la gestación prolongada puede ser una característica del hipotiroidismo congénito, y este factor en sí mismo aumentará el peso. El lactógeno placentario no ejerce ningún efecto sobre el tamaño de los seres humanos al nacer. Sin embargo, la concentración de derivado de placenta GH (del gen GHV) se reduce significativamente en el suero de una mujer embarazada con un feto con IUGR. FACTORES DE CRECIMIENTO Y ONCOGENES EN EL CRECIMIENTO FETAL Los oncogenes pueden ser la causa del crecimiento neoplásico en el periodo de la vida posnatal, pero la expresión de estos genes es importante en el normal desarrollo y funcionamiento de muchos órganos fetales. Sorprendentemente, los mismos oncogenes que causan neoplasia posnatal, evitan que causen tumores en los fetos normalmente diferenciados. Por ejemplo, una mutación en el gen Von Hippel-Lindau, que normalmente actúa como gen supresor de tumores, predispone a los hemangioblastomas retinianos, cerebelosos y espinales, carcinomas de células renales, y feocromocitomas, pero el gen VHL normal se expresa en las tres capas de células germinales del embrión y en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system), riñones, testículos y pulmón del feto, lo que sugiere una participación de este gen en el desarrollo fetal normal. FACTORES DE CRECIMIENTO SIMILARES A LA INSULINA, RECEPTORES Y PROTEÍNAS DE UNIÓN El IGF-I en el feto está regulado por factores metabólicos distintos de GH, en contraste con la dependencia de la generación de IGF-I en GH en la vida posnatal. Una explicación es que hay menos receptores GH en el feto que después del nacimiento. En el feto humano, la GH del suero cae durante la gestación tardía debido a la maduración de control negativo del sistema nervioso, mientras que el suero IGF-I y la proteína de unión IGF (IGFBP, IGF-binding protein)-3 aumentan durante la gestación, demostrando su independencia de la estimulación de GH. Estudios de ratones con deleción, que carecen de diversos factores de crecimiento o proteínas de unión, indican un papel en incremento de IGF-II durante la gestación temprana y que IGF-I tiene uno durante etapas más tardías de la gestación. La deleción de los receptores IGF tipo 1 conducen a una falla de crecimiento más profunda que la que se encuentra en ratones con deleción del IGF-I Factores genéticos, maternos y uterinos sola, lo que sugiere que otros factores además de IGF-I (p. ej., IGFII) ejercen efectos sobre el crecimiento fetal a través del receptor tipo 1. El estudio de ratones transgénicos que sobreexpresan IGFBP apoya el concepto que el exceso de IGFBP-1 impide el crecimiento fetal mientras que el exceso de IGFBP-3 conduce a una organomegalia selectiva. Por ejemplo, el sobreexceso de presión de IGFBP-3 en ratones condujo a la organomegalia del bazo, hígado y corazón, aunque el peso al nacer no fue diferente al de ratones de tipo salvaje. Aunque sigue habiendo controversia sobre algunos de los datos sobre IGF y crecimiento fetal, un resumen del complejo sistema IGF en el feto, basado en la evidencia de varias especies, parece aplicarse al ser humano de la siguiente manera. 1. Los IGF son detectables en muchos tejidos fetales del primer trimestre hacia adelante. 2. Las concentraciones de IGF en la circulación fetal aumentan durante el embarazo, y a término las concentraciones de IGF-I están directamente relacionadas con el peso al nacer. 3. En ratones, la alteración de los genes de IGF conduce a un retraso extenso del crecimiento. 4. Hay un aumento notable en las concentraciones de IGFBP-1 e IGFBP-2 en el líquido amniótico al final del primer trimestre. 5. Las principales proteínas de unión en el feto humano son IGFBP-1 y de IGFBP-2. 6. Desde tan temprano como 16 semanas, hay una correlación inversa entre las concentraciones fetales de IGFBP-1 y el peso al nacer. 7. En la madre, las concentraciones circulantes de IGF-I e IGFBP-1 aumentan durante el embarazo. 8. Las concentraciones maternas de IGFBP-1 son elevadas en la eclampsia y IUGR. 9. Las concentraciones fetales de IGFBP-1 son elevadas en casos de IUGR, especialmente aquellos asociados con evidencia específica de reducción del flujo sanguíneo útero placentario. La producción de IGFBP-1 parece ser un indicador sensible a corto o largo plazo de respuesta a la nutrición fetal reducida. INSULINA Aunque la insulina es un importante factor regulador del metabolismo de los carbohidratos, muchas líneas de evidencia demuestran que también es un factor de crecimiento y tiene importancia en el crecimiento fetal. La macrosomía es un efecto bien conocido del hiperinsulinismo fetal que se encuentra en el bebé de la madre diabética. Un aumento de peso en las mujeres embarazadas de más de 18 kg incrementa significativamente el riesgo de macrosomía fetal en la diabetes mellitus gestacional, así como en aquellos con resultados normales de la prueba de tolerancia a la glucosa. Errores en el patrón normal de la expresión del gen IGF-II del cromosoma paterno y del receptor de IGF tipo 2 (para IGF-II) proveniente del gen derivado de la madre fundamenta la patogénesis de la enfermedad de Beckwith-Wiedemann (OMIM #130650), un trastorno autosómico dominante con mutación, deleción o hipermetilación de genes a 11p15.5. Los bebés afectados son grandes y tienen altas concentraciones de insulina; las características incluyen exónfalo, macroglosia y gigantismo mientras que también pueden ocurrir el hepatoblastoma y el tumor de Wilms. Del mismo modo que la insulina aumentada estimula el crecimiento fetal, los síndromes de deficiencia de insulina fetal, como 143 diabetes mellitus congénita, disgenesia pancreática o resistencia a la insulina fetal (p. ej., leprechaunismo), se caracterizan por IUGR. Bebés nacidos de madres diabéticas con enfermedad vascular, hipertensión y/o eclampsia o preeclampsia también tienen IUGR y nacen SGA. En esa situación, está claro que la entrega limitada de nutrientes compromete el crecimiento del bebé. FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO El factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) está involucrado con el crecimiento fetal, y la expresión varía con el crecimiento fetal desordenado. Microvellosidades purificadas de las placentas de los bebés con IUGR tienen disminuido o están ausentes la fosforilación del receptor placentario EGF (EGF-R) y la actividad quinasa de la tirosina. El tabaquismo materno disminuye el peso al nacer promedio de 200 g, y el efecto principal ocurre tarde en la preñez; la placenta responde al tabaquismo por cambios significativos en su vascularidad, que conduce a la hipoxia fetal. Hay disminución del número de EGF-R y una afinidad reducida de estos receptores por EGF en las placentas de las mujeres que son fumadoras. Las pacientes hipertensas también tienen disminuidos los números de EGF-R placentarios, que puede resultar en IUGR. Los niveles de EGF en el líquido amniótico normalmente se incrementan cerca del término, pero disminuyen en embarazos complicados por IUGR, aunque no aumentan, por el contrario, en los bebés que son grandes para la edad gestacional. Los niveles de EGF en las primeras muestras de orina serán anulados por IUGR y los bebés macrosómicos son más bajos que los bebés control. El EGF administrado a fetos de monos da lugar a una maduración histológica y bioquímica de sus pulmones, lo que conduce a una mejoría al intercambio del aire y un requerimiento disminuido de soporte respiratorio. La concentración del surfactante apoproteína A y la relación lecitina esfingomielina son significativamente más altos en el líquido amniótico de fetos tratados con EGF. Considerando que el peso al nacer no se ve afectado por el EGF, los pesos del sistema suprarrenal y gastrointestinal (GI), estandarizados para peso corporal, se incrementan significativamente. Además, el estímulo del EGF al músculo GI, la maduración de la enzima GI y la mejora del tamaño GI del mono infantil mejora la capacidad para absorber nutrientes. Por último, EGF adelanta la maduración de la corteza suprarrenal fetal, aumentando la expresión de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS Los ratones modificados genéticamente con deficiencias del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-R) muestran un crecimiento intensamente retardado y mueren antes de la gastrulación. La emisión aberrante de señales de FGF durante el desarrollo de las extremidades y del esqueleto en los humanos puede conducir a síndromes de dismorfia. Por ejemplo, la acondroplasia (OMIM #100800) se debe a mutaciones en el dominio transmembrana de FGF-R tipo 3. FACTORES GENÉTICOS, MATERNOS Y UTERINOS Los factores maternos, a menudo expresados a través del ambiente uterino, ejercen más influencia sobre el tamaño al nacer que los 144 CAPÍTULO 6 Crecimiento factores paternos. La altura de la madre se correlaciona mejor con el tamaño del feto que la altura del padre. Sin embargo, hay un componente genético de la longitud y el peso al nacer no específico del sexo. Los bebés primogénitos tienen un promedio de 100 g más de peso que los bebés subsecuentes; la edad materna mayor de 38 años conduce a la disminución del peso al nacer; y los bebés varones son más pesados que las mujeres en un promedio de 150 a 200 g. La mala nutrición materna es la condición más importante que conduce al bajo peso y longitud al nacer en todo el mundo. La enfermedad crónica de la madre y la eclampsia también pueden conducir a un crecimiento fetal deficiente. La ingestión materna de alcohol tiene efectos adversos graves en la longitud del feto y en el desarrollo mental y predispone a otras anormalidades físicas vistas en el feto como síndrome de alcohol; éstos incluyen microcefalia, retraso mental, hipoplasia medio facial, fisuras palpebrales cortas, nariz de puente ancho, philtrum (surco nasolabial) largo y borde bermellón angosto de los labios. Los bebés afectados nunca se recuperan de esta pérdida de longitud, pero alcanzan la normalidad en las tasas de crecimiento en el periodo posnatal. El abuso de otras sustancias y el uso crónico de algunos medicamentos (p. ej., fenitoína) puede causar IUGR. Fumar cigarrillos no sólo causa retraso en el crecimiento intrauterino sino también disminuye el crecimiento posnatal por hasta 5 años después del parto. Infecciones maternas —las más comunes toxoplasmosis, rubéola, infección por citomegalovirus, infección por herpes simple, infección por HIV— conducen a muchas anormalidades del desarrollo, así como acorta la talla al nacer. En partos múltiples, el peso de cada feto es usualmente menor que el promedio simple de ellos. Los tumores uterinos o las malformaciones pueden disminuir el crecimiento fetal. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Y SÍNDROMES DE MALFORMACIÓN Los bebés con cariotipos anormales pueden tener síndromes de malformación y también pueden demostrar pobre crecimiento fetal o posnatal. En la mayoría de los casos, las anormalidades endocrinas no han sido notadas. Para una discusión adicional de este extenso tema, el lector encontrará otras fuentes enumeradas en las referencias al final de este capítulo. ORÍGENES FETALES DE LA ENFERMEDAD ADULTA El síndrome metabólico consiste en 1) hipertensión, 2) dificultades de la tolerancia a la glucosa y 3) triglicéridos elevados, entre otros factores (véase capítulo 17). La resistencia a la insulina es una característica cardinal y podría ser la base para la mayoría o todas estas complicaciones o puede ser sólo una característica del síndrome, según algunos. El síndrome metabólico es uno de los efectos de larga duración de las anormalidades en crecimiento fetal. Las evidencias de muchos estudios internacionales indican una relación entre el bajo peso al nacer o bajo peso al año de edad y la enfermedad crónica en la edad adulta. Una vista opuesta es que el crecimiento de recuperación, en lugar del bajo peso al nacer, es el responsable de estos defectos mucho tiempo después en la vida futura del niño. La inanición durante los últimos dos trimestres del embarazo, que ocurrió durante la hambruna en Holanda en la Segunda Gue- rra Mundial, motivó una disminución en el peso al nacer del 8 al 9%. Por otro lado, en la hambruna holandesa, los niños nacidos después de la inanición en la gestación temprana de sus madres, pero con una nutrición materna mejorada a fines de la gestación eran de tamaño normal al nacer. Sin embargo, las lactantes mujeres, nacidas de tamaño normal después de esta inanición materna temprana en la edad gestacional, dieron a luz a lactantes pequeños (SGA con 300 a 500 g menos). En otras poblaciones, mujeres con una historia de SGA tienden a tener bebés SGA, y algunos estudios muestran que las generaciones de malnutrición deben ser seguidas por generaciones de nutrición normal antes de que haya una corrección del peso al nacer de los bebés subsecuentes. El ambiente adverso temprano del feto en la gestación en una madre con diversos grados de inanición “programa” el metabolismo fetal para la supervivencia del feto, pero más adelante en la vida, estas técnicas de supervivencia se vuelven inadaptables en un ambiente de abundancia. La resistencia a la insulina en la vida fetal puede salvar nutrientes de la utilización en el músculo, dejándolos así disponibles para el cerebro; este mecanismo serviría para minimizar el daño en el CNS en el feto durante los periodos de malnutrición. La complejidad de la situación no se entiende completamente, pero es el objetivo de una extensa investigación in vivo, in vitro, y en estudios clínicos a largo plazo. El peso al nacer y la tasa de crecimiento posnatal (es decir, ponerse al día en el crecimiento) —no sólo en la prematuridad— están inversamente relacionados con la mortalidad cardiovascular y la prevalencia del síndrome metabólico. Existe preocupación cuando un bebé prematuro o SGA no puede ganar peso después del nacimiento que se aproxima a la curva de crecimiento normal. A menudo se hacen esfuerzos para aumentar la tasa de crecimiento a la velocidad supramáxima. Desafortunadamente, el crecimiento excesivo poco después del nacimiento también puede conducir a la obesidad y sus comorbilidades más adelante en la vida. Todavía no está claro cuál es la nutrición óptima para un bebé prematuro o SGA a fin de evitar esta programación metabólica. Investigaciones adicionales se han necesitado para determinar la tasa de crecimiento óptima para los recién nacidos que experimentan crecimiento intrauterino deficiente o parto prematuro. Estudios de niños normales pero delgados, que tenían una historia de SGA, demostraron resistencia a la insulina antes de los años de la adolescencia, apoyando el concepto de programación metabólica temprana. Adultos actuales, que nacieron en los Países Bajos durante la hambruna holandesa, que presentaron el peso de nacimiento más bajo y los pesos maternos más bajos (aquellos sujetos cuyas madres experimentaron malnutrición durante los últimos dos trimestres mencionados), muestran un grado de resistencia a la insulina que está directamente relacionada con su grado de SGA, documentación adicional de la relación entre desnutrición fetal y la resistencia a la insulina en el adulto como la etiología del pobre crecimiento. Por otro lado, los niños macrosómicos nacidos de madres con diabetes mellitus a menudo desarrollan obesidad infantil y resistencia a la insulina en la infancia posterior, incluso si tienen un periodo de normalidad del peso entre 1 y 5 años de edad. Sorprendentemente, los estudios de descendientes de madres holandesas expuestas a la hambruna durante la Segunda Guerra Mundial en los primeros dos trimestres (el tiempo en que el peso al nacer es menos afectados por la inanición materna) demostraron un aumento del doble en la incidencia de obesidad a los 18 años de edad, en comparación con un 40% de disminución en la incidencia de obesidad si el individuo estuvo expuesto a la hambruna en el últi- Crecimiento posnatal mo trimestre (el tiempo en que nació el peso se ve más negativamente afectado por la inanición materna). Los individuos nacidos SGA también tienen variaciones en el desarrollo puberal y hormonas reproductivas. Las niñas SGA tienden a tener una pubertad temprana, o si la pubertad se produce a una edad promedio, hay una progresión al síndrome de ovario poliquístico (PCOS, polycystic ovarian syndrome). Los hombres adultos nacidos SGA han aumentado la aromatasa y la 5-alfa reductasa que demuestra los efectos sobre la reproducción en los hombres tanto como en las mujeres. En resumen, el crecimiento prenatal y posnatal temprano afecta al niño mayor y al adulto de muchas maneras. to más alto ocurre en el feto, la tasa de crecimiento posnatal más alta justo después del nacimiento, y una tasa de crecimiento más lenta sigue a mediados de la infancia (figuras 6-3 y 6-4). Hay dos periodos caracterizados por breves brotes de crecimiento en la infancia: el crecimiento infantil-infancia acelerado entre 1½ años y 3 años y en la mitad de la infancia acelerado de crecimiento entre 4 y 8 años. El crecimiento acelerado a mitad de la infancia no ocurre en todos los niños, es más frecuente en niños que en niñas, y su presencia es hereditaria. Después de otra meseta, sigue el incremento de la velocidad de crecimiento de la pubertad con un sorprendente pico de aumento de la estatura. Un final decrecimiento en la tasa de crecimiento sigue, hasta que cesa el crecimiento de las epífisis de los huesos largos. Además, un rebote de adiposidad acelerado con aumento de peso y del índice de masa corporal (BMI, body mass index) se produce en la primera infancia después de un periodo de estabilidad relativa de ganancia de peso. El rebote temprano de adiposidad es un fac- CRECIMIENTO POSNATAL El crecimiento posnatal en estatura sigue un patrón característico en niños normales (figuras 6-1 y 6-2). La tasa general de crecimien- cm 200 145 pulg pulg 78 78 195 76 76 97o 190 74 74 90o 185 72 75o 72 180 70 50o 70 175 68 25o 68 66 10o 66 3° 64 170 165 64 160 62 62 60 60 58 58 56 56 54 54 52 52 50 50 48 48 46 46 44 44 42 42 40 40 38 38 36 36 34 34 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 32 75 30 cm pulg 32 Estatura para la edad Chicos de 2 a 20 años 30 in 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Edad (años) FIGURA 6-1 Tabla de crecimiento para niños en la mayoría de las situaciones clínicas que muestra el percentil 3 al 97. Las líneas para los percentiles 3 y el 97 se aproximan a los de –2.5 y +2.5 SD desde la media. (Reproducido con permiso del Centro Nacional de Estadísticas de Salud en colaboración con el Centro Nacional de Prevención de Enfermedades Crónicas y Promoción de la Salud. http://www.cdc.gov/growthcharts. Publicado el 30 de mayo de 2000). 146 CAPÍTULO 6 Crecimiento cm 200 pulg pulg 78 78 76 76 74 74 72 72 195 190 185 180 70 70 97o 175 68 90o 68 66 75o 66 64 50o 64 170 165 160 25o 62 62 10o 155 60 3o 150 60 58 58 56 56 54 54 52 52 50 50 48 48 46 46 44 44 42 42 40 40 38 38 36 36 34 34 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 32 75 30 cm pulg 32 Estatura para la edad Chicas de 2 a 20 años 30 in 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Edad (años) FIGURA 6-2 Tabla de crecimiento para niñas en la mayoría de las situaciones clínicas que muestran los percentiles 3 a 97. Las líneas para los percentiles 3 y 97 se aproximan a los de –2.5 y +2.5 SD de la media. (Reproducido con permiso del Centro Nacional de Estadísticas de Salud en colaboración con el Centro Nacional de Prevención de Enfermedades Crónicas y Promoción de la Salud. http://www.cdc.gov/growthcharts. Publicado el 30 de mayo de 2000). tor de riesgo para el desarrollo de la obesidad, más adelante en la infancia y a partir de entonces. Factores endocrinos A. Hormona del crecimiento y factores de crecimiento vinculados a la insulina Como se discutió en el capítulo 4, la somatotropina o GH es reprimida por el factor hipotalámico inhibidor de la liberación de GH (somatostatina o SRIF) y estimulado por la hormona liberadora de GH (GHRH o GRF). El gen para GH se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 en un grupo de cinco genes: códigos de GHN para GH humana (una simple cadena 191-amino-polipeptídica ácida con un peso molecular de 22 kD); códigos GHV para una variante de GH producida en la placenta; CSH1 y códigos CSH2 para prolactina; y códigos CSHP1 para una variante de molécula prolactínica. Una variante de 20 kD de GH hipofisaria representa el 5 al 10% de GH circulante y se deriva del mismo gen que la variante 22K, GHN, pero resulta de un empalme alternativo. La variante de 20 kD está mal caracterizada, pero cuando se deriva del gen placentario, GHV, in vitro tiene menos efecto diabetogénico pero similar actividad promotora del crecimiento y lipolítica. Los efectos de GH son principalmente mediados por los IGF, pero las GH también estimulan directamente la lipólisis, el aumento del transporte de aminoácidos en los tejidos y aumento de la síntesis de proteínas y glucosa en el hígado. Eso también tiene un efecto directo sobre el crecimiento del cartílago. La GH en exceso causa resistencia a la insulina y es diabetogénica. La GH se secreta de manera pulsátil, por lo que las concentraciones séricas son bajas durante la mayor parte del día, pero alcanza el pico máximo durante cortos intervalos. Los valores son más altos en periodo neonatal inmediato, disminuye durante la infancia y aumenta de nuevo co- Crecimiento posnatal 12 10 8 6 4 2 0 14 Hombres Velocidad de crecimiento (cm/año) Velocidad de crecimiento (cm/año) 14 6 8 10 12 14 16 18 Edad en el punto medio entre visitas anuales 147 Mujeres 12 10 8 6 4 2 0 6 8 10 12 14 16 18 Edad en el punto medio entre visitas anuales Comienzo de la pubertad Temprana (<25%) 3o 50o 97o Promedio 3o 50o 97o Tardía (<75%) 3o 50o 97o FIGURA 6-3 Curvas de referencia para la velocidad de altura para niños de edad 6 a 19 años según el inicio de la pubertad. La mediana y los percentiles 3 y 97 para la pubertad de inicio más temprano están en azul, para la aparición promedio está en negro, y para el inicio tardío está en rojo. La pubertad temprana fue definida como la edad de inicio 10.2 años, el inicio promedio como ocurre entre 10.2 y 11.8 años, y la pubertad tardía como inicio a la edad >11.8 años. Los cuadros pueden usarse clínicamente calculando el aumento en estatura como la diferencia entre las mediciones de altura en 2 veces (g2 – g1) dividido por la diferencia de la edad del niño en la primera medición restando la edad en la segunda medida (t2 – t1). El cociente de esta división se traza en el gráfico como una barra que comienza en la edad inicial del niño y termina en la edad del niño al final del intervalo con el centro de la barra graficada a la edad (t1 + t2)/2. (Reproducido con permiso de Kelly A, Winer KK, Kalkwarf H, et al. Age-based reference ranges for annual height velocity in US children. J Clin Endocrinol Metab 2014 Jun.;99(6):2104-2112). mo resultado de un aumento de la amplitud (pero no de la frecuencia) del impulso durante la pubertad. La secreción de GH vuelve a caer durante el envejecimiento. La GH circula en el plasma unida a una proteína, la unión de la GH a la proteína (GHBP), con una secuencia equivalente a la del dominio de membrana extracelular del receptor de GH del cual está asegurado. La fisiología de la GHBP parece reflejar importantes interrelaciones entre GH y receptor de hormona del crecimiento (GHR) en términos de efectos sobre el crecimiento. Por ejemplo, los pacientes obesos tienen menores concentraciones plasmáticas de GH pero niveles más altos de GHBP, mientras que la inanición aumenta las concentraciones de GH y disminuye los niveles de GHBP. Pacientes con anomalías del receptor de GH (p. ej., enanismo de Laron) también tienen un defecto reflejado en las concentraciones en el suero de GHBP; aquellos con un número reducido de receptores de GH tienen concentraciones disminuidas de GHBP en el suero. Pacientes que son incapaces de disminuir los receptores de GH para permitir la activación del complejo GH-GHR o Comienzo de la pubertad Temprana (<25%) 3o 50o 97o Promedio 3o 50o 97o Tardía (<75%) 3o 50o 97o FIGURA 6-4 Curvas de referencia para la velocidad de estatura para niñas de 6 a 17 años según el inicio de la pubertad. La media y los percentiles 3 y 97 para la pubertad de inicio más temprana están en azul, para el promedio de inicio está en negro, y para el inicio tardío está en rojo. La pubertad anterior fue definida como la edad de inicio 10.2 años, el promedio al inicio como ocurre entre 10.2 y 11.8 años, y más tarde la pubertad como inicio a la edad >11.8 años. Los cuadros pueden usarse clínicamente calculando el aumento en estatura como la diferencia entre las mediciones de altura en 2 veces (g2 – g1) dividido por la diferencia de la edad de la niña en la primera medición restando de la edad en la segundo medición (t2 – t1). El cociente de esta división se traza en el gráfico como una barra que comienza en la edad inicial de la niña y termina en la edad de la niña al final del intervalo con el centro de la barra graficada a la edad (t1 + t2)/2. (Reproducido con permiso de Kelly A, Winer KK, Kalkwarf H, et al. Age-based reference ranges for annual height velocity in US children. J Clin Endocrinol Metab 2014 Jun.;99(6):2104-2112). aquellos que tienen defectos intracelulares en el sistema JAK-STAT no tienen alteración en la concentración de GHBP, pero son pequeños (véanse los capítulos 1 y 4). La GH ejerce sus efectos sobre el crecimiento principalmente, pero no de manera exclusiva, a través de los IGF y sus proteínas de unión. IGF-I y IGF-II tienen estructuras similares a la de la molécula de proinsulina, pero difieren de insulina en regulación, receptores y efectos biológicos. Los IGF se llamaron originalmente factores de sulfatación y luego somatomedina. Una simple copia para prepro-IGF-I se encuentra en el brazo largo del cromosoma 12. El procesamiento postraducción produce la forma madura de 70 aminoácidos; mecanismos de empalme alternativo de producir variantes estructurales de la molécula. Los receptores de membrana IGF-I (el receptor de tipo 1) se parece al receptor de insulina en su estructura que consta de dos cadenas alfa y dos beta. Enlazar los receptores tipo IGF-I para los receptores de tipo 1 estimula la actividad de la tirosina quinasa y autofosforilación de residuos de tirosina en el receptor. Ésta conduce a la diferenciación o división celular (o am- 148 CAPÍTULO 6 Crecimiento bas). Los receptores de IGF-I están regulados negativamente por el aumento de las concentraciones de IGF-I, mientras que la disminución de las concentraciones de IGF-I aumenta los receptores de IGF-I. Las moléculas de IGF en la circulación están ligadas principalmente a una de ocho IGFBP. IGFBP-1 e IGFBP-3 han sido más extensamente estudiadas. IGFBP-1 es una proteína de 25 kD e inhibe principalmente la acción IGF-I. Los niveles séricos de IGFBP-1 son inversamente proporcionales a los niveles de insulina. Esta proteína no parece estar regulada por la GH. Está presente en altas concentraciones en el suero fetal y en el fluido amniótico. Las concentraciones séricas de IGFBP-1 en el recién nacido son inversamente proporcionales al peso al nacer. IGF-I circula unido a IGFBP-3 y una subunidad ácido-lábil (ALS) en un complejo de 150 kD. Las anomalías de la ALS conducen a disminución del crecimiento. Las concentraciones séricas de IGFBP-3 están directamente proporcionales a las concentraciones de GH, pero también al estado nutricional. En la desnutrición, los niveles de IGFBP-3 y de IGF-I disminuyen, mientras que la GH aumenta como lo hace IGFBP-1. IGF-I regulando también directamente la IGFBP-3. IGFBP-3 aumentan con el avance de la edad a través de la infancia, con los valores más altos logrados durante la pubertad; sin embargo, el patrón de cambio de IGF-I en la pubertad es diferente al de la IGFBP-3. La relación molar de IGF-I a IGFBP-3 se eleva en la pubertad, lo que sugiere que más IGF-I está libre para influir en el crecimiento durante este periodo. IGF-I se produce en la mayoría de los tejidos y se exporta a los alrededores de las células vecinas para actuar sobre ellas de una manera paracrina o en la célula de origen de una manera autocrina. Por tanto, la concentración sérica de IGF-I puede que no refleje las acciones más significativas de este factor de crecimiento. El hígado es un sitio importante de síntesis de IGF-I, y gran parte del IGF-I circulante probablemente se origina en el hígado; las concentraciones de IGF-I en el suero varían en la enfermedad hepática, disminuyendo con la reducción de la masa hepática funcional. IGF-I es un factor de progresión, por lo que una célula que ha estado expuesta a un factor de competencia tal como factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) en la etapa G0 del ciclo celular y ha progresado a G1, con la exposición de IGF-I en G1, sometida a la división en la fase S del ciclo celular. Aparte de los efectos estimulantes de IGF-I en el crecimiento del cartílago, IGF-I tiene efectos estimulantes sobre la hematopoyesis, esteroidogénesis ovárica, proliferación y diferenciación de mioblastos, y diferenciación de la lente. IGF-I ahora está disponible en forma recombinante. La administración de IGF-I aumenta la retención de nitrógeno y disminuye el nitrógeno ureico en sangre. Mientras que la GH es diabetogénica, el IGF-I puede reducir los valores de azúcar en la sangre. En pacientes resistentes a GH (enanos Laron), IGF-I estimula el crecimiento en ausencia de GH. IGF-I, está aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, Food and Drug Administration) para uso en la baja estatura debido a deficiencia primaria IGF-I. IGF-II es un péptido de 67 aminoácidos. Los genes para prepro-IGF-II se encuentran en el brazo corto del cromosoma 11, cerca del gen de la preproinsulina. El receptor tipo 2 de IGF (receptor del catión independiente de manosa 6-fosfato) se une preferentemente a IGF-II y es idéntico al receptor manosa 6-fosfato, una simple cadena de proteína transmembrana. Aunque la mayoría de los efectos de IGF-II parecen estar mediados por su interacción con el receptor tipo 1, se han descrito acciones independientes de IGFII, a través del receptor de tipo 2. Las concentraciones plasmáticas de los IGF varían con la edad y la condición fisiológica. Las concentraciones de IGF-I son bajas en neonatos a término y permanecen relativamente bajas en la infancia hasta que se alcanza un pico durante la pubertad, con valores que suben más que en cualesquiera otra ocasión en la vida. IGF-I en el suero luego disminuye a niveles adultos, valores más altos que en la infancia, pero más bajos que en la pubertad. Con el avance de la edad, disminuyen los niveles séricos de GH y IGF-I. Las concentraciones IGF-I están más altamente correlacionadas en gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos del mismo sexo, indicando un efecto genético en la regulación de los niveles de IGF-I. La deficiencia de GH conduce a las más bajas concentraciones séricas de IGF-I y IGF-II, mientras que el exceso de GH conduce a elevar el IGF-I, pero no aumenta el IGF-II por encima de lo normal. Porque el IGF-I en el suero está más bajo durante los estados de deficiencia nutricional, IGF-I no es una herramienta perfecta en el diagnóstico diferencial de las condiciones de crecimiento deficiente, que a menudo incluyen estado nutricional deteriorado. IGF-I suprime la secreción de la GH por un mecanismo de retroalimentación negativa, para que los pacientes que carecen de receptores de GH (enanos Laron) o que no pueden producir IGF-I, tengan concentraciones elevadas de GH, pero concentración insignificante de IGF-I. Pacientes raros con deficiente crecimiento y que carecen de receptores de IGF-I tienen concentraciones elevadas de IGF-I que no ejercen ningún efecto sobre la actividad biológica. B. Hormona tiroidea Como se indicó anteriormente, los recién nacidos con hipotiroidismo congénito son de estatura normal, pero si no son tratados presentan un crecimiento excesivamente escaso poco después del nacimiento. Infantes con hipotiroidismo congénito no tratado sufren retraso permanente en el desarrollo por lo que es necesario un tratamiento temprano. La detección de hipotiroidismo congénito en recién nacidos es universal en Estados Unidos y la mayoría de los países. El hipotiroidismo adquirido con inicio después de tres años conduce a una tasa de crecimiento notablemente disminuida, pero no defectos intelectuales permanentes. El avance de la edad ósea es gravemente retrasado en el hipotiroidismo, por lo regular más que en la deficiencia de GH y disgenesia epifisaria, se ve como la calcificación del progreso de la epífisis. La disminución normal en la relación de la parte superior a inferior de segmentos (relación U/L) con la edad (figura 6-5) se retrasa, y por tanto, la relación U/L es elevada, debido al pobre crecimiento de las extremidades inferiores en el hipotiroidismo. C. Esteroides sexuales Los esteroides sexuales gonadales ejercen una importante influencia en el crecimiento puberal, mientras que la ausencia de estos factores no es de gran importancia en el crecimiento prepuberal. Esteroides sexuales gonadales y suprarrenales en exceso pueden causar un fuerte aumento en la tasa de crecimiento, así como la aparición y progresión prematuras de las características sexuales secundarias. Si, por el contrario, los esteroides sexuales aumentan causan un avance de la edad del esqueleto, la fusión epifisaria prematura y estatura adulta pequeña, todo mediado por estrógenos. El aumento puberal que ejercen los esteroides gonadales por los efectos directos e indirectos en la producción de IGF-I. Estradiol (secretado o aromatizado a partir de testosterona) estimula directamente la producción de IGF-I desde el cartílago y también aumenta la secreción de GH, que estimula la producción IGF-I indirectamente. Ambas acciones parecen importantes en el empujón de crecimiento puberal. Crecimiento posnatal Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, Centers for Disease Control and Prevention) en 2001 no son específicas de la etnia porque se cree que las principales diferencias de crecimiento entre los grupos de las etnias se deben a la situación socioeconómica y la nutrición en lugar de las dotaciones genéticas. De hecho, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado cuadros de crecimiento internacionalmente relevantes para todas las poblaciones. Los datos para la construcción de estos gráficos se derivan de los niños amamantados bien alimentados. 1.20 1.10 +2 SD 1.00 US:LS +1 SD C. Factores nutricionales La influencia de la desnutrición ex- Media –1 SD 0.90 –2 SD 0.80 4 6 8 10 12 Edad (años) 14 16 18 FIGURA 6-5 Proporciones normales entre segmentos superiores e inferiores (US:LS), basadas en los hallazgos en 1 015 niños blancos. Los valores son un poco más bajos para niños negros. (Reproducido con permiso de McKusick V. Hereditable Disorders of Connective Tissue. 4a. ed. St. Louis: Mosby; 1972). D. Glucocorticoides Los glucocorticoides endógenos o exógenos en exceso disminuyen rápidamente la tasa de crecimiento; este efecto ocurre más rápido que el aumento de peso. La ausencia de glucocorticoides tiene poco efecto sobre el crecimiento si el individuo está clínicamente bien en otros aspectos (p. ej., en ausencia de hipotensión o hipoglicemia). Otros factores A. Factores genéticos Los factores genéticos influyen en la estatura adulta. Existe una correlación entre la altura media de los padres y la altura del niño; métodos apropiados para utilizar este fenómeno y determinar la altura blanco para un niño se presentan en la figura 6-6. B. Factores socioeconómicos 149 En todo el mundo, la causa más común de la baja estatura es la pobreza y sus efectos. Por tanto, la pobre nutrición, la falta de higiene y la mala salud influyen en el crecimiento tanto antes como después del nacimiento. La infección parasitaria prevalece en los países menos desarrollados y atrofia gravemente el crecimiento y agota la energía. En personas del mismo grupo étnico y en la misma ubicación geográfica, las variaciones en la estatura a menudo son atribuibles a factores socioeconómicos. Por ejemplo, individuos japoneses nacidos y criados en América del Norte después de la Segunda Guerra Mundial eran generalmente más altos que los inmigrantes japoneses que se mudaron a Norteamérica. Por el contrario, cuando otros factores son iguales, las diferencias en promedio de altura entre varios grupos étnicos son principalmente genéticas. Las tablas de crecimiento más recientes para niños en Estados Unidos publicadas por los plica gran parte de la discrepancia socioeconómica en altura que se señaló anteriormente, sin embargo la malnutrición puede ocurrir en medio de la abundancia y siempre debe sospecharse en los trastornos del crecimiento. Otros factores pueden ser culpables para el escaso crecimiento cuando las deficiencias nutricionales son en realidad las responsables. Por ejemplo, fue pensado que los sherpas tenían baja estatura principalmente por factores genéticos o los efectos de vivir a gran altitud en las laderas del Monte Everest; sin embargo, la suplementación nutricional aumentó la estatura en este grupo, demostrando los efectos de una nutrición adecuada. Los lugares del mundo desarrollado destacan con mujeres hermosas y así son retratadas en los medios a las de características delgadas. Significativo número de niños, principalmente adolescentes, voluntariamente disminuyen su consumo calórico incluso si no son obesos; esto representa algunos casos de crecimiento deficiente. La enfermedad crónica, que dificulta una nutrición adecuada, a menudo conduce a una baja estatura. Por ejemplo, la displasia broncopulmonar disminuye el crecimiento a algunos grados porque aumenta las demandas metabólicas, el uso de nutrientes modificadores del crecimiento; una nutrición mejorada aumenta el crecimiento en estos pacientes. La enfermedad celiaca es otro trastorno gastrointestinal común que perjudica el crecimiento, el desarrollo puberal, la menstruación y adquisición de hueso. Problemas de alimentación en los bebés, como resultado de la inexperiencia de padres o malas interacciones padre-hijo (llamado privación), pueden explicar el crecimiento deficiente. Dietas de moda, como dietas veganas mal construidas que ponen a los niños en riesgo de contraer deficiencia de vitamina B12 o de hierro, así como la manipulación de la dieta principal, tal como una dieta muy baja en grasa, puede poner a los niños en riesgo de deficiencia de vitaminas solubles en grasa. La inanición deliberada de niños por los cuidadores es una forma extrema de abuso infantil que puede ser descubierta por primera vez por un crecimiento inadecuado. Sorprendentemente, la obesidad aumenta las concentraciones de IGF-I aumentando los receptores de GH a pesar de que la secreción de GH se suprime a niveles que pueden sugerir una deficiencia de GH, lo que complica el diagnóstico de la deficiencia verdadera de GH en los obesos. Hay importantes cambios endocrinos asociados con la desnutrición. Disminución de receptores GH o defectos posreceptor en la acción de GH, lo que lleva a disminución de la producción de IGF-I y disminución de la concentración en suero de IGF-I, son notables. Los resultados característicos de la malnutrición son una elevación de la GH sérica y una disminución del IGF-I. La IGFBP-1, un supresor de los efectos del IGF-I, está elevada en la malnutrición. D. Factores psicológicos La dinámica intrafamiliar aberrante, el estrés psicológico o la enfermedad psiquiátrica pueden inhibir el crecimiento ya sea alterando la función endocrina o por efectos secundarios en la nutrición (enanismo psicosocial o privación 150 CAPÍTULO 6 cm 200 Crecimiento pulg pulg 78 78 195 76 76 97o 190 74 74 90o 185 72 75o 72 180 70 50o 70 +2 SD 175 68 25o 68 170 66 10o 66 64 3o 64 165 MPH Padre 160 62 62 60 60 58 58 56 56 54 54 52 52 50 50 48 48 46 46 44 44 42 42 40 40 38 38 36 36 34 34 155 Madre –2 SD 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 32 75 30 cm pulg 32 Estatura para la edad Chicos de 2 a 20 años 30 in 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Edad (años) FIGURA 6-6 Determinación de la altura blanco en una familia de estatura más baja. Este niño de 10 años mide 124 cm de alto, su madre mide 154 cm (los adultos en Estados Unidos recuerdan sus alturas en pulgadas y pies, pero, si están disponibles, su altura debería medirse en centímetros), y el padre mide 160 cm. Se agregan 12.7 cm a la altura de la madre para convertir su percentil de altura al percentil equivalente en la tabla de un niño. (Si dejáramos de lado a una hija cuya estatura se traza en el gráfico de una niña, la altura de la madre se trazará directamente y se restarán 12.7 cm desde la altura del padre para corregir su percentil de altura al equivalente de una mujer adulta). Su altura corregida y la del padre son trazadas en el extremo derecho de la tabla donde se muestran las alturas de los adultos. La altura media de la media corregida se calcula sumando la altura del padre a la altura de la madre corregida, y la suma se divide por dos; el resultado se llama estatura blanco. Los límites de 2 SD arriba y debajo de la altura blanco se muestran trazando 2 SD (~10.16 cm por encima y por debajo de la altura del objetivo). Este proceso es equivalente a mover el percentil 50 para la población de Estados Unidos a un percentil conceptual 50 para la familia bajo consideración. Es evidente que la altura del niño, aunque por debajo del percentil 3 para Estados Unidos, está dentro de los límites de los percentiles descritos por ±2 SD del blanco de la altura, y el niño parece encajar dentro del patrón genético de la familia. La velocidad de crecimiento y el grado de maduración esquelética son algunos de los factores necesarios para evaluar a este niño con más detalles. Medición del crecimiento materna). Es esencial diagnosticar aquellas situaciones que pueden sugerir estado de enfermedad orgánica, ya que el enfoque de su manejo es muy diferente en la malnutrición. E. Enfermedad crónica Muchas enfermedades sistémicas crónicas interfieren con el crecimiento independiente de la mala nutrición. Por ejemplo, la insuficiencia cardiaca congestiva y el asma, si no se controlan, están asociadas con disminución de la estatura; en algunos casos, la altura adulta está en el rango de la normalidad porque el crecimiento continúa durante un periodo más largo. Los hijos de madres con infección por HIV a menudo son pequeños al nacer y tienen una mayor incidencia de crecimiento posnatal deficiente, retrasado desarrollo de la edad ósea y concentraciones reducidas de IGF-I. Además, puede desarrollarse disfunción tiroidea, complicando aún más el patrón de crecimiento. Bebés nacidos de madres infectadas con HIV, que no están infectados por sí mismos, pueden exhibir un crecimiento de recuperación. Crecimiento compensatorio La corrección de los trastornos retardantes del crecimiento puede ser temporal seguido por una tasa de crecimiento anormalmente alta a medida que el niño se acerca a la altura normal para la edad. Este crecimiento de puesta al día ocurre después de la iniciación de la terapia para el hipotiroidismo y la deficiencia de GH, luego de la corrección del exceso de glucocorticoides, y después del tratamiento apropiado de muchas enfermedades crónicas como la enfermedad celiaca. El crecimiento normal es usualmente de corta duración y es seguido por una tasa de crecimiento más típica. El crecimiento compensatorio después de un nacimiento SGA puede no ser beneficioso, ya que está vinculado a enfermedades metabólicas, hipertensión, obesidad y enfermedades comórbidas relacionadas con la resistencia a la insulina, a la edad de 30 años. MEDICIÓN DEL CRECIMIENTO La medición precisa de la altura es una parte esencial de la evaluación física en el examen de niños y adolescentes. El inicio de una enfermedad crónica a menudo puede ser determinado por un punto de inflexión en la tabla de crecimiento. En otros casos, una tabla de crecimiento detallada indica una tasa de crecimiento constante normal en un niño que se observa que es de baja estatura para la edad. Si se mantienen los registros de crecimiento cuidadosos, un diagnóstico de retraso en el crecimiento constitucional tardío y la adolescencia o baja estatura genética se pueden hacer en un paciente; sin mediciones previas, el niño podría estar sujeto a pruebas de diagnóstico innecesarias, o meses de retraso pueden ocurrir a medida que el crecimiento del niño por último es cuidadosamente monitoreado. Una técnica de medición deficiente puede sugerir la falta de crecimiento en un niño que está creciendo de manera normal, sometiendo al niño también a pruebas innecesarias. Estatura El Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS, The National Center for Health Statistics) revisó las tablas de crecimiento para niños en Estados Unidos en el año 2000 (véanse figuras 6-1 y 6-2). Estos cuadros muestran el 3 y 97° percentiles en lugar de los percentiles 5 y 95°, y también están disponibles las SD de altura para la edad. Los gráficos que muestran el BMI por edad contienen da- 151 tos apropiados para la evaluación del peso y la obesidad. Todos estos cuadros están disponibles en línea en los CDC. Los límites de las tablas de crecimiento de los CDC que muestran el 3 y el 97 percentil todavía deja a seis de cada 100 niños sanos fuera de sus límites, con 3 de los 100 por debajo, más preocupantes (para los padres) límites inferiores de lo normal. Es innecesario y poco práctico evaluar el 3% de la población. En cambio, el médico examinador debería determinar en cuáles niños con estatura baja justifica una evaluación adicional y cuáles (y sus padres) requieren sólo la tranquilidad de que ellos son saludables. Cuando los padres ven que su hijo está por debajo del tercer percentil y en una sección del gráfico coloreado de forma diferente al área normal, suponen que hay un problema grave. Por tanto, el formato de la tabla puede dictar la reacción de los padres a la estatura, porque todos los padres quieren que sus hijos estén dentro del rango normal. Las figuras 6-1 y 6-2 proporcionan los datos necesarios para evaluar la altura de los niños en diversas edades utilizando percentiles o el método SD utilizado por la OMS. La determinación de la SD es más útil en niños extremadamente pequeños por debajo del segundo o primer percentil. Datos de puntaje Z de CDC, equivalente a alturas de hasta 2 SD por debajo de la media de la estatura por edad y sexo se encuentran en http://www.cdc.gov/growthcharts/ zscore.htm La estatura baja patológica está definida por diferentes autoridades en diferentes modales. La Sociedad Pediátrica Endocrina (PES, Pediatric Endocrine Society) usa menos de 2 SD por debajo de la media para la edad y el sexo o el percentil 2.3, y la FDA usa –2.25 SD o el percentil 1.22 para consideración de la terapia de GH para ISS. Dado que los gráficos CDC denotan el 3% en la línea más baja en el gráfico, uno podría aproximarse a esto a la definición (PES) de baja estatura. Sin embargo, un diagnóstico de la baja estatura patológica no debe basarse en una única medida. Las mediciones en serie son necesarias porque permiten determinar la velocidad de crecimiento, que es un índice más sensible del proceso de crecimiento que una sola determinación. Un niño muy alto que desarrolla un problema de crecimiento posnatal no caerá por debajo del tercer percentil durante años, pero caerá por debajo de la media en la velocidad de crecimiento poco después del inicio del trastorno. Como muestran las figuras 6-3 y 6-4, la velocidad de crecimiento varía a diferentes edades, pero como una guía general, una tasa de crecimiento de menos de 5 cm/año entre los cuatro años y el inicio de la pubertad es anormal. En niños menores de cuatro años, la velocidad de crecimiento normal cambia de manera más notoria con la edad. Una tasa de crecimiento de menos de 2 SD para la edad o la altura, corregida para la altura media de los padres, de menos de –2 SD es digna de atención. La Sociedad de Investigación de la Hormona del Crecimiento (Growth Hormone Research Society) agrega otros criterios de preocupación: signos indicativos de una lesión intracraneal, signos de múltiples deficiencias hormonales de la hipófisis, síntomas y signos de deficiencia de GH en recién nacido y una historia de radiación del CNS. Cuantos más criterios se hayan cumplido, más probable es un trastorno del crecimiento. Están a disposición tablas de crecimiento para bebés prematuros (“curvas de crecimiento Fenton”) en http://pedinfo.org/ growth.php. Tablas de crecimiento para poblaciones especiales también están disponibles en ese sitio web; así también se pueden encontrar tablas de crecimiento para la acondroplasia, síndromes de Down, de Noonan, de Williams, de Turner, de Russell-Silver, y otras condiciones. Los recién nacidos sanos a término tienden a agruparse en medida de longitud aproximadamente de 53 cm (a menudo debido a 152 CAPÍTULO 6 Crecimiento errores en la obtención de mediciones precisas). En los siguientes 24 meses posnatales, la altura del niño sano ingresará a un canal en la tabla de crecimiento y permanecerá allí durante toda la infancia. Por tanto, un niño con retraso constitucional en el crecimiento o baja estatura genética, cuya altura es la media al nacer y gradualmente cae al percentil 10 en un año de edad y hasta el percentil 5 a los dos años de edad, puede de hecho que sea saludable a pesar de cruzar las líneas de percentiles en el viaje a un canal de crecimiento en el percentil 5. Aunque la tasa de crecimiento puede disminuir durante estos años, no debe ser menor que el percentil 5 para la edad. Una disminución más pronunciada en la tasa de crecimiento puede ser un signo de enfermedad. Alternativamente, el crecimiento de recuperación después del nacimiento SGA envía al niño a un percentil de altura más alto. Como se dijo anteriormente, el crecimiento de convergencia de SGA está vinculado por alguna evidencia a la enfermedad metabólica, particularmente resistencia a la insulina más adelante en la vida. Cuando surge una cuestión de crecimiento anormal, las mediciones anteriores son esenciales. Todos los médicos que tratan a niños deben registrar la longitud en decúbito supino (<2 años de edad) o la altura (>2 años de edad), también el peso en cada visita a la consulta. A medida que el niño deja la lactancia, debe determinarse la altura y la velocidad de crecimiento en relación con el estándar para la edad del niño en una tabla o gráfico con indicación de la posición en la medición del niño (supino o de pie), que es especialmente importante en el momento en que los niños cambian de estar acostados a estar de pie alrededor de los dos años de edad. No reconocer un cambio en la técnica de medición a medida que el niño pasa de estar acostado a estar de pie puede sugerir falsamente un problema de crecimiento. Los pacientes que no pueden medirse en posición de pie (p. ej., debido a la parálisis cerebral) requieren de otros métodos. El uso del alcance del brazo es un sustituto posible para la medición de la altura, y hay fórmulas disponibles para el cálculo de altura basado en la medición de la longitud del brazo, la longitud de la tibia y la rodilla (véase más adelante). Esta discusión presupone la precisión de las mediciones. Sin embargo, se informa que los exámenes de detección en el mundo real fallan en ese ideal. El cuarenta y uno por ciento de la población examinada presumiblemente normal en una escuela en Inglaterra cumple con los criterios para evaluación del crecimiento anormal (aproximadamente dos tercios crecieron más rápido que la categoría de crecimiento normal y un tercio estaba en el más lento que la categoría normal), lo que lleva a un tamaño poco razonable de una población de referencia, todo debido a simples errores de medición. Relación con la altura media de los padres: la altura esperada Existe una correlación positiva entre altura media (la altura promedio de ambos padres) y la estatura de un niño. Una forma de usar esta relación de las alturas de los padres con las alturas esperadas de los niños dentro de una familia determinada es calcular el rango de altura para los adultos usando las alturas de los padres, corrigiendo estas alturas para el sexo del niño y trazar los resultados en el gráfico de crecimiento del niño. Hay una diferencia de altura promedio de 12.7 cm entre hombres y mujeres adultos en Estados Unidos. Por tanto, para niños, agregue 12.7 cm a la altura de la madre, agregue el resultado a la altura del padre, y divídalo entre dos. Ésta es la altura del objetivo, y se espera que los hijos de estos padres alcancen una altura dentro de 2 SD de este objetivo o, para simplificar, a 10.1 cm de más o 10.1 cm por debajo de la altura del objetivo (5 cm aproximadamente una SD para estatura adulta). Para las niñas, reste 12.7 cm a la altura del padre y agregue el resultado a la altura de la madre y divídalo entre dos, llevando a la altura del objetivo para la niña. El rango para las niñas también estará dentro de 10.1 cm por encima y por debajo de este objetivo. En efecto, esta corrección en las tablas de crecimiento de América del Norte para la familia en particular está siendo considerada. La altura del objetivo calculado corresponde al percentil 50 para la familia, y los límites de ±2 SD aproximadamente del percentil 5 al 95 para la familia. Este método es útil sólo en ausencia de enfermedad que afecte el crecimiento, y la predicción es más válida cuando los padres son similares en lugar de los de alturas muy diferentes. Las figuras 6-6 y 6-7 demuestran el cálculo de la altura objetivo y los rangos. Cuando hay una gran discrepancia entre las alturas de la madre y el padre, la predicción de la altura del objetivo se vuelve difícil. Un niño puede seguir el patrón de crecimiento del padre más de cerca en un padre pequeño que la altura media de ambos padres. Un niño puede, por ejemplo, seguir el patrón de crecimiento de una madre de baja estatura en lugar de la de un padre más alto. Un padre que pasó los años de crecimiento en la pobreza, con enfermedad crónica, o en un área de inestabilidad política podría ser un adulto con más baja altura, debido a factores nutricionales o enfermedades, que pueden no ser transmitidos a los niños. Por supuesto, la altura de un niño adoptado no tendrá relación con las alturas de los padres adoptivos. Todos estos factores deben estar determinados por la historia. Técnica de medición La longitud y la altura se deben medir con precisión. Las medidas apresuradas derivadas de marcas hechas sobre el papel por el pie y la cabeza de un bebé mientras el bebé se retorcía en el papel de la mesa en el examen son inútiles. Los bebés deben medirse sobre una superficie horizontal firme con una regla fija de manera permanente, una placa inmóvil perpendicular a la regla para la cabeza, y una placa perpendicular movible para los pies. Una persona debe mantener la cabeza estable mientras otra se asegura de que las rodillas estén extendidas y que los pies estén firmes contra la placa móvil. Hay dispositivos tipo pinzas (p. ej., infantómetro) que puede usarse para mediciones tan precisas. Los niños mayores de dos años se miden de pie. La estatura de pies es en promedio 1.25 cm menor que la longitud en posición supina, y es esencial registrar la posición de la medición cada vez y durante el cambio desde la estatura en decúbito hacia la estatura de pie a los 2 o 3 años de edad; el cambio desde la posición supina a los dos años hacia la estatura de pie a los 2½ años pueden sugerir falsamente una tasa de crecimiento inadecuada sobre ese periodo de seis meses. Las mediciones de pie no se pueden realizar con precisión con la barra de medición que sobresale por encima de la báscula de peso común; la barra es demasiado flexible, y la placa para los pies de la báscula de hecho descenderá cuando el paciente esté de pie sobre la misma. En cambio, la altura debe ser medida con el niño parado de espaldas a la pared con tacones, tobillos juntos, y rodillas y columna recta contra una regla metálica vertical permanentemente unida a la pared o a una tabla vertical ancha. La cabeza del niño debe estar horizontal con los ojos mirando hacia adelante y el mentón suavemente elevado si es necesario (plano de Frankfort). La altura se mide en la parte superior de la cabeza mediante un Medición del crecimiento cm 200 pulg pulg 78 78 195 76 76 153 +2 SD 97o 190 74 74 90o 185 72 75o 72 Padre MPH 180 70 50o 70 175 68 25o 68 –2 SD 170 66 10o 66 64 3o 64 Madre 165 160 62 62 60 60 58 58 56 56 54 54 52 52 50 50 48 48 46 46 44 44 42 42 40 40 38 38 36 36 34 34 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 32 75 30 cm pulg 32 Estatura para la edad Chicos de 2 a 20 años 30 in 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Edad (años) FIGURA 6-7 Determinación de la altura blanco en una familia más alta. Este niño de 10 años tiene 124 cm de alto, como en la figura 6-6, su madre mide 162 cm de altura, y el padre mide 186 cm de alto. Se agregan 12.7 cm a la altura de la madre para convertir su percentil de altura al percentil equivalente en el cuadro de un niño. (Si estuviéramos considerando una hija cuya altura está graficada en el gráfico de una niña, la altura de la madre sería graficada directamente y se restarán 12.7 cm de la altura del padre para corregir su percentil de altura al percentil de altura equivalente para una mujer adulta). Su altura corregida y la del padre se representan en el extremo derecho de la tabla donde se muestran las alturas de los adultos. La altura de los padres corregida se calcula sumando la altura del padre a la altura de la madre corregida, y la suma se divide entre 2; el resultado es la altura blanco. Los límites de 2 SD por encima y por debajo de las alturas del objetivo se muestran trazando 2 SD (aproximadamente 10.1 cm por encima y por debajo de la altura blanco). Ésta es equivalente a mover el percentil 50 para la población de Estados Unidos a un percentil 50 conceptual para la familia bajo consideración. Es evidente que la altura del niño, que está por debajo del percentil 3 para Estados Unidos, está incluso más allá de los límites de los percentiles descritos por ±2 SD desde la altura objetivo, y, por tanto, el niño parece quedar muy por fuera del patrón genético de la familia, y esto es de preocupación clínica. La velocidad de crecimiento y el grado de maduración esquelética son algunos de los factores necesarios para evaluar el crecimiento en más detalle. 154 CAPÍTULO 6 Crecimiento deslizamiento de la placa perpendicular (o bloque cuadrado de madera). Un estadiómetro de Harpenden es un dispositivo de medición mecánico capaz de realizar mediciones precisas. Es preferible medir en el sistema métrico, porque las gradaciones más pequeñas hacen que las mediciones sean más precisas minimizando el efecto de redondear números. El crecimiento no es constante, pero se caracteriza por brotes cortos y periodos de crecimiento enlentecidos. El intervalo entre las medidas de crecimiento debe ser adecuado para permitir una evaluación precisa de la velocidad de crecimiento. Los intervalos de muestreo apropiados varían con la edad, pero no deben ser menores de tres meses en la infancia, siendo óptimos con un intervalo de seis meses. El problema de medir la tasa de crecimiento de los niños con las deformidades ortopédicas o contracturas son significativas, porque en estas los pacientes también pueden tener trastornos nutricionales y/o endocrinos. La medida de la altura de la rodilla, la longitud de la tibia o la longitud del brazo se correlaciona bien con la altura de pie (r = 0.97); por tanto, estas mediciones pueden traducirse, usando ecuaciones de regresión lineal especiales, hacia la altura total, que luego se traza en tablas de crecimiento estándar. Dispositivos especializados calibrados con láser para medir la longitud tibial (kneeometría) son precisos para la evaluación del crecimiento a corto plazo hasta intervalos semanales. Además de la altura o la longitud, otras medidas importantes incluyen: 1) la circunferencia frontal occipital de la cabeza; 2) tramo horizontal del brazo (entre las puntas del dedo medio extendida con el paciente de pie contra un tablero plano para la espalda), y 3) la proporción del segmento superior (US, upper segment) para el segmento inferior (LS, lower segment). Para esta última, el LS se mide desde la parte superior de la sínfisis del pubis verticalmente hasta el piso con el paciente de pie y erguido, y el US se determina al restar el LS de la medición de la altura de pie antes mencionada. (Las proporciones estándares normales US-LS se muestran en la figura 6-5). Estas mediciones se vuelven importantes en desórdenes esqueléticos o reproductivos. La estatura en posición sentada es utilizada en algunos estudios clínicos de crecimiento, pero el estadiómetro sentado raramente está disponible. Resumen de estatura y de la tasa de crecimiento En resumen, podemos considerar tres criterios para estatura baja patológica: 1) altura +2 a 2.25 SD por debajo de la media de edad cronológica; 2) tasa de crecimiento +2 SD por debajo de la media para la edad cronológica, y 3) altura +2 SD debajo de la altura blanco cuando se corrige para la altura media de ambos padres. narquia es mejor correlacionada con una edad ósea de 13 años que con una determinada edad cronológica. Sin embargo, la edad ósea es tan variable como la edad cronológica al inicio de la pubertad. El estrógeno juega el papel principal en el avance de la maduración esquelética. Pacientes con deficiencia de aromatasa, que no pueden convertir la testosterona a estradiol y pacientes con defectos del receptor de estrógenos, que no puede responder a los estrógenos, crecen más alto hasta bien entrada la veintena sin tener fusión epifisaria. La edad del hueso indica que queda crecimiento disponible para un niño y se puede utilizar para predecir la estatura adulta. Sin embargo, la edad ósea no es una prueba de diagnóstico definitiva de ninguna enfermedad; puede ayudar al diagnóstico sólo cuando se considera junto con otros factores. La edad del hueso se determina comparando las formas y la etapa de fusión de epífisis o huesos en la radiografía del paciente con un atlas que demuestra la maduración esquelética normal para varias edades. El Atlas de Greulich y Pyle de radiografías de la mano izquierda y la muñeca se usa con más frecuencia en Estados Unidos, pero otros métodos de determinación de la edad del esqueleto, como la puntuación de madurez de Tanner y Whitehouse, son los preferidos en Europa. Cualquier edad ósea +2 SD por encima o por debajo de la media para la edad cronológica está fuera del rango normal. La desviación estándar de lecturas de edad ósea para la edad cronológica es un año completo a mediados de la adolescencia, lo que indica la imprecisión de la predicción; por tanto, a una edad cronológica de 15 años, la edad ósea normalmente puede oscilar entre 13 y 17. Además, parece que hay diferencias étnicas en la maduración de la edad ósea que no se refleja en las pautas para la interpretación. Para los niños recién nacidos las radiografías de rodillas y pies se comparan con atlas de edad ósea apropiada. Para niños tardíos puberales, justo antes de la fusión epifisaria, el atlas de rodilla revela si se puede esperar un crecimiento o si las epífisis están fusionadas. Todos estos métodos son imperfectos, ya que hay una gran variación en la edad ósea en relación con la edad cronológica, incluso en niños con desarrollo típico. La predicción de la altura en Estados Unidos utiliza la medición de la edad ósea de lectura y altura en el momento en que se realizó la radiografía y las tablas de Bayley-Pinneau y en el Atlas esquelético de la mano de Greulich y Pyle para determinar la cantidad de crecimiento que queda antes de la fusión epifisaria. Una tabla para predecir la altura adulta de un niño tipo en desarrollo sin el uso de la edad ósea se encuentra en la referencia de Cole a continuación. La predicción de altura por cualquier método se convierte más precisa a medida que el niño se acerca al momento de fusión epifisaria. TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO Peso e BMI El peso medido se debe representar por edad en gráficos estándar desarrollado por el NCHS. Éstos están disponibles en línea (http:// www.cdc.gov/growthcharts/clinical_charts.htm). Tablas de BMI que muestran los percentiles de BMI (peso en kilogramos dividido por altura en metros cuadrados) están ampliamente disponibles y proporcionan un esencial método para evaluar el estado nutricional. EDAD ESQUELÉTICA (ÓSEA) El desarrollo esquelético es un reflejo general de la maduración fisiológica, pero hay una variación significativa. Por ejemplo, la me- ESTATURA CORTA DEBIDO A CAUSAS NO ENDOCRINAS Hay muchas causas de disminución del crecimiento infantil y de estatura adulta baja (tabla 6-1). La siguiente discusión cubre sólo las condiciones más comunes, haciendo hincapié en las que podrían ser incluidas en un diagnóstico diferencial endocrino. Las estaturas más cortas que el promedio no deben ser consideradas como una enfermedad, porque la variación en la estatura es una característica normal de los seres humanos, y un niño normal no debe cargarse con un diagnóstico erróneo. Aunque la clasificación que se describe más adelante puede aplicarse a la mayoría de los Estatura corta debido a causas no endocrinas TABLA 6-1 Causas de anomalías del crecimiento 155 pacientes, algunos seguirán siendo resistentes al diagnóstico definitivo. I. CAUSAS DE CORTA ESTATURA Causas no endocrinas Estatura corta constitucional Estatura genética baja Retraso del crecimiento intrauterino y SGA Síndromes de baja estatura El síndrome de Turner y sus variantes Síndrome de Noonan Síndromes de Bardet-Biedl Otras anormalidades autosómicas y síndromes dismórficos Enfermedad crónica Trastornos cardiacos Desviación de izquierda a derecha Insuficiencia cardiaca congestiva Trastornos pulmonares Fibrosis quística Asma Desórdenes gastrointestinales Malabsorción Enfermedad celiaca Trastornos de la deglución Trastornos hepáticos Trastornos hematológicos Anemia falciforme Talasemia Trastornos renales Acidosis tubular renal Uremia crónica Trastornos inmunológicos Enfermedad del tejido conectivo Artritis reumatoide juvenil Infección crónica Trastornos del sistema nervioso central Desnutrición Disminución de la biodisponibilidad de nutrientes Las dietas de moda Dieta voluntaria Anorexia nerviosa Anorexia de cáncer quimioterapia Parásitos Desórdenes endocrinos Deficiencia de GH y variantes Deficiencia congénita de GH Deficiencia aislada de GH Con otras deficiencias de la hormona hipofisaria Con defectos en la línea media Agenesia hipofisaria Holoprosencefalia Otras anomalías Deficiencia adquirida de GH Tumores hipotálamo-hipófisis Histiocitosis X Infecciones del sistema nervioso central Lesiones en la cabeza Deficiencia de GH seguida de irradiación craneal Accidentes vasculares del sistema nervioso central Hidrocefalia Síndrome de la silla vacía Anormalidades de la acción de GH Deficiencia primaria de IGF-I Enanismo de Laron Pigmeos Defecto del receptor IGF-I Enanismo psicosocial Hipotiroidismo Exceso de glucocorticoides (Síndrome de Cushing) Endógeno Exógeno Pseudohipoparatiroidismo/ Albright hereditario Osteodistrofia Trastornos en el metabolismo de la vitamina D Diabetes mellitus, pobremente controlada II. CAUSAS DE LA ESTATURA ALTA Causas no endocrinas Estatura alta constitucional Estatura genética alta Síndromes de estatura alta Gigantismo cerebral Síndrome de Marfan Homocistinuria Síndrome de Beckwith-Wiedemann Síndromes XYY y XYYY Síndrome de Klinefelter Desórdenes endocrinos Gigantismo hipofisario Precocidad sexual Tirotoxicosis Bebés de madres diabéticas 1. ESTATURA BAJA CONSTITUCIONAL La estatura corta constitucional (retraso constitucional en el crecimiento y la adolescencia) no es una enfermedad, sino una variación de lo normal para la población y se considera una desaceleración del ritmo de desarrollo. Por lo general, hay un retraso asociado en el desarrollo puberal tanto como una disminución en el crecimiento (véase capítulo 15: “Demora constitucional en la adolescencia”). Se caracteriza por una estatura moderada corta (generalmente no muy por debajo del tercer percentil), hábito delgado, y retraso de la edad ósea. La historia familiar a menudo incluye miembros similares gravemente afectados (p. ej., madre con menarquia demorada o padre que se afeitó más tarde que sus compañeros y continuó creciendo pasados sus años de adolescencia). Todas las demás causas de disminución del crecimiento deben considerarse y descartarse antes de que este diagnóstico pueda hacerse con confianza. El paciente puede considerarse fisiológicamente (pero no mentalmente) retrasado en el desarrollo. Los patrones de crecimiento característicos incluyen longitud y altura normales al nacimiento, con una disminución gradual en porcentajes de altura para la edad de dos años; por el contrario, una disminución rápida en percentiles es un signo ominoso de patología. El comienzo de la pubertad es generalmente retrasado para la edad cronológica pero normal para la edad esquelética. La altura adulta está en el rango normal, pero varía de acuerdo con la edad parental. La altura adulta es a menudo menor que la altura pronosticada, porque el crecimiento es menor de lo esperado durante la pubertad. Inhibidores de la aromatasa se han utilizado en estudios clínicos para niños con retraso en el crecimiento para inhibir la conversión de andrógenos a estrógenos para que la edad ósea no avance y el crecimiento continúe avanzando. Si bien este sigue siendo un tratamiento experimental, la mayoría de los estudios sugiere que no causa efectos negativos, aunque los datos a largo plazo tratan con avances en los efectos sobre la densidad mineral ósea como resultado del uso de estos agentes que están disponibles. Elevados niveles de testosterona y resultado de la ampliación testicular resultan de la inhibición de la aromatasa. 2. ESTATURA BAJA FAMILIAR La baja estatura también puede ocurrir en un patrón familiar sin retraso en la edad ósea o retraso en la pubertad; esto se considera estatura corta familiar. Los niños afectados están más cerca de la media de la normalidad en los gráficos de crecimiento de la población después de la corrección de la altura parental calculando la altura prevista (véanse figuras 6-6 y 6-7). La altura del adulto depende de las alturas de la madre y el padre. Pacientes con la combinación de baja estatura constitucional y la baja estatura genética es notablemente corta debido a ambos factores, y estos pacientes son más propensos a buscar una evaluación. Los muchachos son llevados a consulta con más frecuencia que las niñas. Niños en estas familias pueden nacer AGA pero exhiben un crecimiento lento en los primeros dos años posnatales; este proceso es gradual en comparación con los cambios notables en la tasa de crecimiento que son característicos de las enfermedades que afectan principalmente el crecimiento, pero aún puede ser difícil de decir la diferencia sin una extensa observación. 156 CAPÍTULO 6 Crecimiento 3. PREMADUREZ Y SGA Aunque la mayoría de los niños con SGA muestran un crecimiento de recuperación, aproximadamente el 20% puede seguir un patrón de estatura baja de por vida. En comparación, los bebés prematuros AGA usualmente alcanzan el rango de la normalidad de altura y peso a los 1 a 2 años de edad. Bebés gravemente prematuros con pesos al nacer menores de 800 g (que son AGA), sin embargo, pueden mantener su retraso de crecimiento al menos a través de su tercer año; sólo los estudios de seguimiento determinarán si este grupo de bebés prematuros llega a la edad adulta con alturas reducidas. La edad ósea y la tasa de crecimiento anual son normales en los pacientes SGA hasta la pubertad y los pacientes son característicamente delgados. Sin embargo, SGA es un factor de riesgo para telarca prematura o menarquia temprana, aunque el crecimiento de recuperación después de SGA puede ser responsable de esta tendencia, la edad ósea puede avanzar más rápidamente de manera ociosa en este subconjunto de SGA (véase capítulo 15). Dentro de esta agrupación hay muchos genes distintivos o síndromes esporádicos que ocurren. El ejemplo más común es el enanismo Russell-Silver (OMIM #180860), caracterizado por un tamaño pequeño al nacimiento, facies triangular y un grado variable de asimetría de las extremidades; esta condición se debe a cambios epigenéticos de la hipometilación del DNA en la región de control de impresión telomérica (ICR1) en el cromosoma 11p15, que implica a los genes H19 y IGF-II o a la disomía materna uniparental del cromosoma 7. Infecciones intrauterinas con Toxoplasma gondii, virus de la rubéola, citomegalovirus, herpesvirus y HIV son conocidos que causan SGA. Además, el consumo de drogas por parte de la madre, ya sea ilícito (p. ej., cocaína), legal (p. ej., alcohol durante el embarazo) o medicamentos recetados legalmente prescritos (p. ej., fenitoína) puede causar SGA. Informes de otros síndromes en bebés SGA se pueden encontrar en las fuentes enumeradas en la bibliografía. Aunque SGA no es una causa endocrina de baja estatura, el tratamiento GH está aprobado por la FDA y conduce a un aumento de la altura de los adultos. Aquellos bebés SGA con la isoforma Δ3 (deleción genómica del exón 3) del receptor de GH (GHR) son más propensos a ponerse al día en terapia de GH, al igual que las niñas con síndrome de Turner, aunque el beneficio es transitorio y algunos datos refutan esta respuesta diferencial al tratamiento. Hay muchas secuelas endocrinas con el nacimiento SGA incluyendo adrenarquia, pubertad y menarquia prematuras en niñas y dislipidemias y resistencia a la insulina en niños y niñas. Las niñas tienen una predilección para desarrollar PCOS después de ser SGA. GH antagoniza la acción de la insulina y dada la tendencia de los niños SGA a tener resistencia a la insulina, puede haber preocupaciones con respecto a los potenciales efectos aditivos. Estudios recientes sobre la sensibilidad a la insulina en sujetos SGA indican que los pacientes que reciben tratamiento con GH en la mayoría de los casos los efectos no son de larga duración y no parecen tener importancia clínica. 4. SÍNDROMES DE ESTATURA CORTA Muchos síndromes incluyen baja estatura como manifestación característica y algunos también incluyen SGA. Las condiciones comunes se describen brevemente más tarde. Los síndromes de Laurence-Moon, Biedl-Bardet o Prader-Willi pueden combinar la obesidad con la baja estatura (al igual que la condición endocrina, hipotiroidismo, exceso de glucocorticoides, pseudohipoparatiroidismo con osteodistrofia hereditaria de Albright [OMIM #103580] y deficiencia de GH). Obesos con moderación, pero por lo demás los niños normales sin estas condiciones tienden a una edad ósea ligeramente avanzada y madurez fisiológica avanzada con mayor estatura durante la infancia y la aparición temprana de la pubertad. Por tanto, la baja estatura en un niño con sobrepeso debe ser considerada para tener una causa orgánica hasta que se demuestre lo contrario. Síndrome de Turner y sus variantes A pesar de que el síndrome de Turner clásico de 45, disgenesia gonadal XO (véase el capítulo 14), a menudo se diagnostica correctamente, no siempre es apreciado que cualquier mujer fenotípica con estatura baja pueda tener una variante del síndrome de Turner. Por tanto, una determinación de cariotipo debe realizarse para cada niña pequeña si no se encuentra que hay otra causa de baja estatura, especialmente si la pubertad está retrasada (véase el capítulo 15). La baja estatura del síndrome de Turner se debe a una mutación del gen homeobox de estatura corta (SHOX) en el brazo corto (p) en la región pseudoautosómica del cromosoma X (OMIM #312865). Una mutación del gen SHOX también puede causar la forma discondrosteósica de Léri-Weill del enanismo con miembros cortos (OMIM #127300). Síndrome de Noonan (pseudosíndrome de Turner) (OMIM #163950) Este síndrome comparte varias características fenotípicas del síndrome de Turner, incluida estatura baja, cuello alado, nacimiento del pelo posterior bajo y facies parecida al síndrome de Turner, pero el cariotipo es 46,XX en la mujer o 46,XY en el hombre con el síndrome de Noonan y otras características lo diferencian claramente del síndrome de Turner. Por ejemplo, en el síndrome de Turner, hay enfermedad cardiaca del lado izquierdo característicamente y en el síndrome de Noonan enfermedad cardiaca del lado derecho. El síndrome de Noonan es un trastorno autosómico dominante en el locus del gen 12q24 (véase capítulo 14). La terapia GH está aprobada por la FDA para el síndrome de Noonan para aumentar altura. Alrededor de la mitad de los pacientes con síndrome de Noonan tiene una mutación de la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 11 (PTPN11) (OMIM #176876). Estos niños tienen una respuesta disminuida al tratamiento con GH y tienden a tener bajo IGF-I y ALS con niveles normales de IGFBP-3. Los pacientes con síndrome de Noonan son propensos a desarrollar neoplasia y la mutación PTPN11, entre otros, aumenta el riesgo y agrega una preocupación sobre el tratamiento con GH en ellos y subraya la necesidad de vigilancia para el cáncer. Síndrome de Prader-Willi (OMIM #176270) Esta condición se caracteriza por poco movimiento, acromicria (manos y pies pequeños), retraso en el desarrollo y ojos en forma de almendra junto con hipotonía infantil. La baja estatura es común pero no invariable. Aunque la hipotonía limita la alimentación en la infancia, el hambre insaciable posterior se desarrolla y lleva a obesidad extrema. La intolerancia a la glucosa y la pubertad tardía son características. Este síndrome se debe a la eliminación del pequeño polipéptido N riboproteína (SNRPN) nuclear en el cromosoma paterno 15 (q11-13), disomía uniparental del cromosoma 15 materno, o metilación de esta región del cromosoma 15 de Estatura corta debido a causas no endocrinas origen paterno. Si una mutación del mismo locus se deriva de la madre resulta el síndrome de Angelman. La terapia GH está aprobada por la FDA para el síndrome de Prader-Willi para aumentar la altura, pero los efectos más importantes son la mejora de la composición corporal y la fuerza muscular. Hay varios casos reportados del desarrollo de apnea del sueño obstructiva con tratamiento de GH, que puede ser fatal, y los patrones de dormir deben ser monitoreados cuidadosamente, y un estudio del sueño debe ser realizado, si hay dudas sobre la apnea del sueño antes que la administración de GH sea iniciada. Síndrome de Bardet-Biedl Estas condiciones autosómicas recesivas, pero genéticamente heterogéneas, se caracterizan por la obesidad, baja estatura, retraso mental, disfunción renal, polidactilia y retinitis pigmentosa. Hipogonadismo hipogonadotrópico e hipogonadismo primario han sido reportados de diversas formas en pacientes afectados (#209900). Actualmente hay 19 subtipos identificados de esta condición enumerados en la herencia mendeliana en la línea del hombre. Trastornos y síndromes cromosómicos autosómicos Numerosos otros trastornos autosómicos y síndromes de niños con dismorfismo con o sin trastornos del desarrollo se caracterizan por baja estatura. A menudo, la clave del diagnóstico es la presencia de varias anormalidades físicas mayores o menores que indican la necesidad de determinación del cariotipo. Otras anormalidades pueden incluir proporciones corporales inusuales, como extremidades cortas, presencia de cocientes aberrantes de US:LS, y extensiones de brazos bastante discrepantes de la estatura. Los detalles de estos síndromes se pueden encontrar en las referencias enumeradas al final del capítulo. Displasias esqueléticas Hay más de 100 tipos conocidos de displasias esqueléticas genéticas (osteocondrodisplasias). A menudo se notan al nacer debido a la presencia de miembros cortos o tronco, pero algunos sólo se diagnostican después de un periodo de crecimiento posnatal. La condición más común es acondroplasia autosómica dominante (OMIM #100800). Esta condición se caracteriza por extremidades cortas en las regiones proximales, una cabeza relativamente grande con una frente prominente debido a protuberancia frontal y un puente nasal deprimido, y lordosis lumbar en la edad adulta. La altura adulta está disminuida, con una media de 132 cm para varones y 123 cm para las mujeres. La inteligencia es normal. Mutaciones del dominio tirosina quinasa del receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3) locus del gen 4p16.3 (OMIM #134934) han sido identificados en esta condición. Las operaciones de alargamiento de extremidades se utilizan para aumentar la estatura en unos pocos centros, pero las técnicas son complejas, y las complicaciones parecen ser frecuentes. Curvas de altura, altura, peso y BMI desde el nacimiento hasta 16 años de edad están disponibles para acondroplasia en http:// pedinfo.org/growth.php. Niños con acondroplasia que han recibido GH han demostrado en algunos casos un crecimiento mejorado; alguna vez, se informa la luxación atlantooccipital. El potencial para el crecimiento anormal del cerebro y su relación con la forma aberrante del cráneo exige la precaución de que la GH no es una terapia establecida para esta condición. 157 La hipocondroplasia (OMIM #146000) se manifiesta en una continuada forma de enanismo extenso de extremidades cortas a aparente desarrollo normal hasta la pubertad, cuando hay una atenuación o ausencia de crecimiento puberal, lo que lleva a una estatura adulta corta. Este trastorno puede ser causado por un alelo anormal en el mismo gen causante de acondroplasia (FGFR3 en el locus 4p16.3). 5. ENFERMEDAD CRÓNICA Las enfermedades crónicas graves que involucran cualquier sistema de órganos pueden causar problemas de crecimiento en la infancia y la adolescencia. En muchos casos, hay hallazgos históricos o físicos adecuados en el momento de la consulta para permitir el diagnóstico. En algunos casos, sin embargo, sobre todo la enfermedad celiaca y la enteritis regional: la baja estatura y la disminución del crecimiento pueden preceder a los signos obvios de desnutrición o enfermedad gastrointestinal. En algunos casos, el crecimiento sólo se retrasa y puede ser mejorado mucho de forma espontánea. En otros, el crecimiento se puede aumentar mejorando la nutrición; pacientes con enfermedad gastrointestinal, enfermedad renal o el cáncer pueden beneficiarse de las infusiones nutricionales parenterales nocturnas. La fibrosis quística combina varias causas de insuficiencia de crecimiento: la enfermedad deteriora la oxigenación del pulmón y predispone a infecciones crónicas, la enfermedad gastrointestinal disminuye la disponibilidad de nutrientes y el desarrollo de anormalidades del páncreas endocrino causa diabetes mellitus. Los niños con fibrosis quística experimentan disminución de las tasas de crecimiento después del 1er año de edad después de un tamaño normal al nacimiento. En la pubertad el crecimiento acelerado a menudo disminuye en magnitud y se retrasa en su sincronización; el desarrollo sexual secundario puede retrasarse, especialmente en aquellos con deterioro de la función pulmonar. Estudios de crecimiento en estos pacientes permitieron desarrollar gráficos específicos de crecimiento en la fibrosis quística e indican que un resultado razonable es una altura en el percentil 25, en el adulto. El tratamiento con GH en varios estudios demostró una mejor función pulmonar y un mayor crecimiento y aumento de peso en la fibrosis quística. Mientras que las tablas de crecimiento para los sujetos con fibrosis quística están disponibles, también se sugiere el uso de gráficos estándar para monitoreo. Niños con insuficiencia cardiaca congestiva, debido a una variedad de enfermedades congénitas del corazón o miocarditis adquirida crecen mal a menos que sean tratados con éxito con medicamentos o cirugía. Los pacientes con enfermedad cardiaca cianótica e hipertensión pulmonar parecen ser más afectados. La enfermedad celiaca está presente en aproximadamente el 1% de la población y puede presentarse inicialmente con una falla de crecimiento, pero pueden surgir retraso en la pubertad y menarquia, osteopenia, osteoporosis y otros hallazgos. El diagnóstico precoz se puede realizar determinando anticuerpos tisulares de la transglutaminasa, si los valores de IgA están en el rango normal mientras están en una dieta normal que contiene trigo. Sin embargo, una biopsia aún puede ser requerida para el diagnóstico. Los pacientes pueden experimentar un crecimiento compensatorio con una dieta libre de gluten. La altura del adulto aún puede verse afectada, dependiendo en la duración del periodo sin tratamiento. Sin tratamiento los pacientes con enfermedad celiaca tienen una concentración sérica de IGF-I disminuida, presumiblemente debido a la malnutrición, mientras que la concentración de IGF-I au- 158 CAPÍTULO 6 Crecimiento menta con la terapia dietética. Por tanto, IGF-I del suero en esta condición, como en muchos casos de deficiencias nutricionales, no es un indicador del estado de secreción de GH. La enfermedad de Crohn está asociada con un crecimiento deficiente en 15 a 40% de los casos. Hay mala calidad en la evidencia sobre la mejor manera de tratar esta condición y aumentar la tasa de crecimiento. Pacientes con enfermedades hematológicas crónicas, como anemia drepanocítica o talasemia, a menudo tienen un crecimiento deficiente, retraso en la pubertad, y corta estatura adulta: la deposición de hierro puede en sí misma causar complicaciones endocrinas, la artritis reumatoide juvenil puede comprometer el crecimiento antes o después del tratamiento con glucocorticoides. Se informa que el tratamiento con GH aumenta la tasa de crecimiento de estos niños. El raquitismo resistente a la vitamina D hipofosfatémico generalmente conduce a adultos de corta estatura, pero el tratamiento con 1,25-hidroxivitamina D y fosfato oral en la mayoría de los casos mejorará el crecimiento óseo y aumentará la estatura adulta. La enfermedad renal crónica interfiere con el crecimiento, pero la mayor tasa de crecimiento ocurre con una mejor nutrición. La terapia de GH está aprobada para los niños afectados que todavía crecen mal. La acidosis tubular renal (RTA, renal tubular acidosis) proximal o distal puede causar baja estatura. La RTA proximal demuestra pérdida de bicarbonato en concentración normal o baja en el plasma, los pacientes tienen hipocaliemia, pH alcalino de la orina, bicarbonaturia grave, y más tarde, acidemia. La condición puede ser heredada, esporádica o secundaria a muchos trastornos metabólicos o inducidos por medicamentos. RTA distal es causada por la incapacidad de acidificar la orina; puede ocurrir esporádicamente o patrones familiares o ser adquiridos como resultado de trastornos metabólicos o medicación. La RTA distal se caracteriza por hipocaliemia, hipercalciuria e hipocalcemia ocasional. La administración de bicarbonato es la terapia primaria para RTA proximal, y el tratamiento adecuado puede mejorar sustancialmente la tasa de crecimiento. La apnea obstructiva del sueño se asocia con un crecimiento deficiente. La cantidad de energía gastada durante el sueño en niños con apnea del sueño parece limitar el aumento de peso y la longitud, un patrón que se revierte con la resolución de la obstrucción. La apnea obstructiva del sueño también se asocia con la obesidad y el síndrome de Prader-Willi. El diagnóstico se realiza mediante polisomnografía. y piel, y cambios de sabor que conducen a la pérdida de peso. Acrodermatitis enteropática es una erupción que da una pista visual de la deficiencia de Zn. Surge generalmente en presencia de una enfermedad sistémica crónica o infección. Los niños con deficiencias nutricionales demuestran características de falla del aumento de peso antes de que la tasa de crecimiento disminuya, y antes de que el peso para la altura disminuya. Esto está en contraste con muchas causas endocrinas de mal crecimiento, donde el peso para la altura permanece en el rango normal o alto. Esta simple regla a menudo determina si las evaluaciones nutricionales o endocrinas son las más apropiadas. No hay pruebas de laboratorio simples para el diagnóstico de malnutrición. Las concentraciones séricas de IGF-I son bajas en desnutrición, ya que están en deficiencia de GH. Esta distinción es importante desde que la deficiencia de GH en lugar de desnutrición sería trágica, así como costosa. 6. MALNUTRICIÓN 1. DEFICIENCIA DE HORMONAS DE CRECIMIENTO Y SUS VARIANTES La malnutrición (excepto aquella relacionada con la enfermedad crónica) es la causa más común de baja estatura en todo el mundo y es el motivo de buena parte de la baja estatura en el mundo en desarrollo. El diagnóstico en el mundo desarrollado se basa en hallazgos históricos y físicos, particularmente la historia dietética. La mala alimentación y la anorexia nerviosa —así como una dieta voluntaria excesiva— pueden causar mal crecimiento. Las infecciones por parásitos, como Ascaris lumbricoides o Giardia lamblia, pueden disminuir el crecimiento y es una causa principal de baja estatura en el mundo en desarrollo. Las deficiencias nutricionales específicas pueden tener efectos particulares en crecimiento. Por ejemplo, la deficiencia grave de hierro puede causar un hábito delgado, así como el retraso del crecimiento. La deficiencia de zinc puede causar anorexia, disminución del crecimiento, retraso en la pubertad, problemas de desarrollo, pérdida de cabello, diarrea, impotencia, anormalidades de ojos 7. MEDICACIONES Los niños con trastornos de hiperactividad (o aquellos incorrectamente diagnosticados como tal) se manejan con frecuencia con administración de metilfenidato o medicamento similar. Estos agentes pueden disminuir el aumento de peso al disminuir el apetito y puede reducir la tasa de crecimiento, aunque inconsistentemente. Estas drogas deben usarse en y sólo en niños que definitivamente responden a ellos durante evaluación cuidadosa y el seguimiento. Los glucocorticoides exógenos son una causa importante de crecimiento deficiente (analizado más adelante), como son los glucocorticoides endógenos excesivos. CORTA ESTATURA OCASIONADA POR TRASTORNOS ENDOCRINOS Usando los criterios conservadores de altura (<3er percentil) y velocidad de crecimiento (<5 cm/año para la inclusión en el estudio), la incidencia de la enfermedad endocrina en una cohorte de 114 881 niños de Utah, el resultado fue del 5%, con una mayor incidencia en niños que en niñas en una proporción de más de 2.5:1. En esta población, el 48% de los niños con síndrome de Turner o deficiencia de GH no fue diagnosticado antes de la evaluación cuidadosa proporcionada por este estudio. La incidencia de la deficiencia de GH se estima entre 1:4 000 y 1:3 500, por lo que el trastorno no debe considerarse raro. Puede haber anomalías en varios niveles del eje hipotalámico hipofisario, GH-IGF-I. La mayoría de los pacientes con deficiencia idiopática de GH carece de GHRH. Un paciente con deficiencia de GH al que se le practicó la autopsia tenía un número adecuado de somatotropos hipofisario que contenían considerables depósitos de GH. Por tanto, la glándula hipofisaria produce GH, pero no puede ser liberada. El tratamiento a largo plazo de tales pacientes con GHRH puede causar la liberación de GH y aumentar el crecimiento, pero esta terapia no está actualmente en uso. Pacientes con tumores hipofisarios o aquellos pacientes raros con ausencia congénita de la glándula hipofisaria carecen de somatotropos. Varias familias han sido descritas que carecen de varias regiones del gen GH (responsable de producir GH). De manera alterna, los de- Corta estatura ocasionada por trastornos endocrinos 159 fectos genéticos responsables de la embriogénesis de la glándula hipofisaria pueden causar múltiples deficiencias hipofisarias. La ausencia del gen PIT1 que codifica una transcripción específica de la hipófisis causa la deficiencia de GH, TSH y síntesis de prolactina y secreción. Mutaciones del gen PIT1 (PROP1) causa deficiencias de producción de GH, TSH, FSH, LH y ACTH. Deficiencia congénita de la hormona del crecimiento La deficiencia congénita de GH se presenta con una longitud al nacimiento levemente disminuida (–1 SD), pero la tasa de crecimiento disminuye en algunos casos poco después del nacimiento. El desorden se identifica con medición cuidadosa en el primer año y se vuelve más obvio de 1 a 2 años de edad. Los pacientes con deficiencia clásica de GH tienen corta estatura, aumento de la masa grasa que conduce a una apariencia gordita o querúbica con inmadura apariencia facial, voz con tono alto inmaduro y retraso en la maduración esquelética. Formas menos graves de la deficiencia parcial de GH se describen con pocas características anormales aparte de la baja estatura, la tasa de crecimiento disminuida y la edad ósea retrasada en años. Los pacientes con deficiencia de GH carecen de los efectos lipolíticos de la GH, lo que explica parcialmente la apariencia regordeta. Hay una mayor incidencia de hiperlipidemia con colesterol total elevado y colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) en la deficiencia de GH y los estudios longitudinales demuestran aumentos en los niveles de colesterol de proteína en lipoproteína de alta densidad (HDL) con tratamiento de GH. Hombres con la deficiencia de GH pueden tener microfalo (pene <2 cm de longitud al nacimiento), especialmente si la condición es acompañada por deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (figura 6-8). La deficiencia de GH en el recién nacido o el niño también puede conducir a síntomas de hipoglicemia y convulsiones; si la deficiencia de ACTH también está presente, la hipoglicemia es generalmente más intensa. El diagnóstico diferencial de hipoglicemia neonatal en un bebé a término que no ha sufrido trauma del nacimiento debe incluir hipopituitarismo neonatal. Si el microfalo (en un sujeto masculino), la hipoplasia óptica, y otros defectos en la línea medio facial o del SNC se observan, es más probable el diagnóstico de una deficiencia congénita de GH (véase más adelante). La deficiencia congénita de GH también se correlacionó con la presentación de nalgas. La inteligencia es normal en la deficiencia de GH a menos que haya hipoglicemia repetida o intensa o un defecto anatómico significativo que ha comprometido el desarrollo del cerebro. Cuando la deficiencia de hormona liberadora de tirotropina (TRH, thyrotropin-releasing hormone) también está presente, puede haber signos adicionales de hipotiroidismo. El hipotiroidismo congénito secundario o terciario no suele asociarse con hallazgos físicos de cretinismo o retraso en el desarrollo como resulta en el hipotiroidismo primario congénito, pero en algunos casos aislados la deficiencia de TRH y el retraso mental grave se manifiestan. La deficiencia congénita de GH puede presentarse con defectos de la línea media anatómica. Hipoplasia óptica con defectos visuales que van desde nistagmo a la ceguera se encuentra con endocrinopatía hipotalámica variable en el 71.7% de una serie: el 64.1% de los sujetos tenía anormalidades del eje GH, hiperprolactinemia 48.5%, hipotiroidismo 34.9%, 17.1% de insuficiencia suprarrenal y 4.3% diabetes insípida (DI) en este grupo de 47 sujetos. Aproximadamente la mitad de los pacientes con hipoplasia óptica tiene ausencia del septum pellucidum en tomografías computarizadas (CT, FIGURA 6-8 Un niño de 12 meses con hipopituitarismo congénito. Tenía ataques de hipoglicemia a las 12 horas de edad. Con 1 año, tuvo otra convulsión hipoglicémica (glucosa en plasma, 25 mg/dL) asociada con un episodio de otitis media, y se observó que su pene era extremadamente pequeño a los 12 meses, la longitud del cuerpo era 66.5 cm (–2 SD) y el peso fue de 8.5 kg (–3 SD). El pene tenía menos de 1.5 cm de largo, y ambos testículos descendieron (cada uno de 1 cm de diámetro). La GH en plasma no se elevó por encima de 1 ng/mL después de la prueba de arginina y levodopa (no se realizó la prueba de tolerancia a la insulina debido a la historia de hipoglicemia). LH subió muy poco después de la administración de GnRH (gonadorelina), 100 μg. La tiroxina sérica fue baja (T4, 6.6 μg/dL, índice T4, 1.5), y después de la administración de 200 μg de protirelina (TRH), la TSH en el suero aumentó con un pico diferido característico del hipotiroidismo terciario. La ACTH del plasma aumentó sólo a 53 pg/mL después de la metirapona. Por tanto, el paciente tenía múltiples defectos en el eje hipotalámico hipofisario incluyendo disminución de la secreción de GH, ACTH y TSH debido a secreción deficiente de hormonas hipotalámicas. Le dieron seis dosis de 2 000 unidades cada una de las gonadotropinas coriónicas humanas (hCG) por vía intramuscular en dos semanas, y la testosterona plasmática aumentó a 62 ng/dL, lo que indica función testicular normal. Luego fue tratado con 25 mg de enantato de testosterona cada mes durante tres meses, y su falo se alargó a 3.5 × 1.2 cm sin un avance significativo de la edad ósea. Con terapia hGH (0.05 mg/kg por vía intramuscular cada dos días) creció a tasa mayor que la normal durante 12 meses (crecimiento de recuperación) y el crecimiento luego continuó a un ritmo normal. computed tomography) o resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging), líder para el diagnóstico de displasia septoóptica. La displasia septoóptica es más a menudo esporádica en la ocurrencia, pero algunas personas afectadas se informan con mutaciones del gen homeobox expresadas en células ES (HESX1) (OMIM #601802) y displasia septoóptica (OMIM #182230). Paladar hendido u otras formas de disrafismo oral se asocian con deficiencia de la GH en aproximadamente el 7% de los casos. Tales niños pueden necesitar apoyo nutricional para mejorar su crecimiento. Un defecto inusual 160 CAPÍTULO 6 Crecimiento en la línea media asociado con la deficiencia de GH es descrito en niños con un solo incisivo maxilar. Ausencia congénita de la glándula hipofisaria, que ocurre en un patrón autosómico recesivo, conduce a hipopituitarismo intenso con hipoglicemia. Los pacientes afectados tienen un desarrollo superficial de o ausencia de la silla turca. Este defecto es bastante raro, pero clínicamente devastador debido a la deficiencia de ACTH si el tratamiento se retrasa. Ésta es la manifestación de MRI más común de la mutación del gen PROP1 (OMIM #601538). La deficiencia hereditaria de GH se describe en varias mutaciones. Diversos defectos genéticos del gen GHN (17q22-24) ocurren en familias afectadas. Deficiencia aislada de GH tipo 1A (IGH-DIA OMIM #262400) es heredada en un patrón autosómico recesivo. Los pacientes tienen supresión, cambios y mutaciones sin sentido en el gen GH. A diferencia de aquellos con deficiencia clásica esporádica de GH, algunos de estos niños son reportados con longitudes de nacimiento acortadas. En pacientes con GH ausente o anormal los genes responden inicialmente a la administración exógena de GH humana (hGH), pero algunos pronto desarrollan altos títulos de anticuerpos que eliminan el efecto de la terapia. Se informa que pacientes con altos títulos de anticuerpos antibloqueo se benefician de la terapia IGF-I en lugar de la terapia de GH. En la deficiencia de GH aislada (IGHD) tipo 1B (OMIM #612781) los pacientes tienen mutaciones del sitio de empalme autosómico recesivo y deficiencia incompleta de GH y se ven menos gravemente afectados. Los pacientes tipo 2 (IGHD2) (OMIM #173100) tienen dominancia autosómica de la deficiencia de GH debido al sitio de empalme o mutaciones sin sentido. Los pacientes tipo 2 tienen deficiencia de GH ligada a X a menudo asociada con hipogammaglobulinemia. Se describen algunos pacientes con anomalías del gen GHRH. Las mutaciones en los factores de transcripción hipofisaria pueden conducir a combinaciones de las deficiencias de la hormona hipofisaria como se señaló anteriormente. Mutaciones en PIT1/POU1F1 (POU clase 1 homeobox 1) (OMIM #173110) conduce a deficiencias de GH, PRL y TSH. Mutaciones en PROP1 (Prophet of PIT1, dominio pareado del factor de transcripción) (OMIM #601538) conducen a GH, PRL, TSH, LH, FSH, y algunas veces deficiencias de ACTH. Mutaciones en HESX1 conducen a GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH, IGHD, y deficiencias de CPHD. Deficiencia adquirida de la hormona del crecimiento El inicio de la deficiencia de GH en la última infancia o la adolescencia, en particular si se acompaña de otras deficiencias de hormona hipofisaria, es siniestro y puede deberse a un tumor hipotalámico hipofisario. El desarrollo de la deficiencia hipofisaria posterior, además de la deficiencia de la hipófisis hace que el tumor sea aún más probable. El síndrome de la silla turca vacía se asocia más frecuentemente con anormalidades hipotalámico hipofisarias, más en la infancia que en la edad adulta; por tanto, se puede encontrar la deficiencia de GH en pacientes afectados. Algunos pacientes, principalmente niños con retraso constitucional en el crecimiento y la adolescencia, pueden tener una deficiencia transitoria de GH en prueba antes del inicio de la pubertad. Cuando las concentraciones de testosterona en suero comienzan a aumentar en estos pacientes, la secreción de GH y la tasa de crecimiento también aumenta. Este estado transitorio puede sugerir incorporar directamente la deficiencia de GH de buena fe, pero no requiere terapia. A veces se invoca una dosis primaria de estrógeno para aumentar la secreción de GH al máximo para que la deficiencia espuria de GH no se diagnostique de manera espuria. Condiciones del CNS que causan deficiencia de GH (p. ej., craneofaringiomas, germinomas, gliomas, histiocitosis X) se describen en el capítulo 4. Es que después de la eliminación del craneofaringioma, algunos pacientes, principalmente sujetos obesos, continúan creciendo bastante bien a pesar de la ausencia de secreción de GH. Este crecimiento persistente parece ser causado por hiperinsulinemia. La irradiación craneal de la región hipotalámico hipofisiaria para tratar los tumores del CNS o la leucemia linfoblástica aguda puede provocar deficiencia de GH comenzando aproximadamente de 12 a 18 meses después, debido al daño inducido por la radiación al hipotálamo (o tal vez la hipófisis). Dosis más altas de irradiación, como el régimen de 24 G y previamente utilizado para el tratamiento de la leucemia del CNS, tienen mayor efecto (la altura adulta puede ser de hasta 1.7 SD por debajo de la media) que los regímenes más bajos (p. ej., 18 Gy) y las dosis más altas es más probable que también causen deficiencia de TSH, ACTH y gonadotropina como hiperprolactinemia o incluso pubertad precoz. Chicas tratadas en una edad temprana con este régimen inferior todavía parecen estar en riesgo de falta de crecimiento. Todos los niños deben ser observados cuidadosamente para fallas del crecimiento después de la irradiación ya que la falla del crecimiento puede ocurrir años después. Si estos pacientes reciben irradiación espinal, el crecimiento de la parte superior del cuerpo puede también verse afectada, lo que provoca una disminución de la relación US-LS y una mayor tendencia a la baja estatura. Irradiación abdominal por tumor de Wilms también puede conducir a una disminución del crecimiento espinal (pérdida estimada de 10 cm altura de la terapia de megavoltaje al año de edad, y 7 cm de tratamiento a los 5 años de edad). Otros que reciben irradiación gonadal (o quimioterapia) tienen alteración de la función gonadal, falta de inicio o progresión de la pubertad, y/o tener pubertad disminuida o ausente empuje del crecimiento. La quimioterapia para la leucemia linfocítica aguda sin irradiación también puede conducir a la deficiencia de GH, por lo que el seguimiento de crecimiento después del tratamiento para el cáncer siempre es necesario. El trauma del CNS está bien establecido como causa de hipopituitarismo en adultos. Los estudios transversales en niños revelan tanto tasas bajas y altas de hipopituitarismo posterior después de un traumatismo craneoencefálico, pero raros estudios prospectivos demuestran menor riesgo en niños que en adultos. Otros tipos de disfunción de GH La deficiencia primaria de IGF-I se debe a la insensibilidad a la GH (síndrome de Laron) y sus variantes [OMIM #262500]). Estos trastornos reflejan defecto del receptor de GH o posreceptor que se heredan en modo autosómico recesivo. La proteína de unión a GH soluble (GHBP) encontrado en la circulación surge de la porción extracelular del receptor de GH, y dado que se derivan del mismo gen, la GHBP circulante refleja la abundancia de receptores de GH. Pacientes con los receptores de GH disminuidos o ausentes tienen niveles de GHBP en suero disminuido, mientras que aquellos con defectos posreceptor tienen normales las concentraciones de GHBP. Los niños afectados se encuentran a lo largo del mundo, incluido Israel, donde el síndrome se informó por primera vez, y Ecuador, donde varias generaciones de una gran familia fueron estudiadas en gran detalle. Los defectos en varios tipos incluyen mutaciones no sensibles, supresiones, defectos de procesamiento de RNA. El deterioro de transducción de señales del eje GH/JAK- Corta estatura ocasionada por trastornos endocrinos STAT conduce a la baja estatura cuando este sistema intracelular no se activa en respuesta a la ocupación del receptor ligando por la GH. Defectos en la dimerización de los receptores de GH, un paso requerido en la acción de GH, también conduce a una baja estatura. GH en suero se eleva en todas las formas de resistencia a la GH, debido a la disminución o ausencia de IGF-I, lo que resulta en una falta de inhibición de retroalimentación negativa. Los pacientes son pequeños al nacer, lo que confirma la importancia del IGF-I en el crecimiento fetal (demostrado previamente en estudios del gen IGF-I murino). Alrededor de un tercio tiene hipoglicemia, y la mitad de los niños tiene microfalo. La condición no responde al tratamiento de GH. Los pacientes tratados con IGF-I recombinante crecen a una tasa mejorada, pero no responden tan bien a IGF-I como los niños con deficiencia de GH lo hacen al tratamiento con GH, lo que indica que GH puede tener un papel directo en fomentar el crecimiento más allá del conferido por IGF-I. Se describen otras formas de resistencia a la GH, pero la mayoría de los pacientes con trastornos del eje GH tiene anormalidades de secreción de GH, no de acción de la misma. Niños muy pequeños y de crecimiento lento con maduración esquelética retrasada, valores normales de GH y IGF-I, y no hay signos de enfermedad orgánica han respondido a la terapia de GH con mayores tasas de crecimiento, iguales a las de los pacientes con deficiencia de GH auténtica. Estos pacientes pueden tener una variación del retraso constitucional en el crecimiento o estatura baja genética, pero la anormalidad sutil de la secreción o acción de GH es posible. Los pigmeos (OMIM #265850) tienen una concentración sérica de GH normal, bajo IGF-I después de la pubertad, y concentraciones normales de IGF-II. Ellos tienen una incapacidad congénita para elevar las concentraciones de IGF-I después de la pubertad, que tiene mayor importancia para estimular el crecimiento que IGF-II. Se informa que los niños pigmeos carecen de un brote de crecimiento puberal, sugiriendo que el IGF-I es esencial para alcanzar un pico normal en la velocidad de crecimiento. Los pigmeos Efe, los más cortos de los pigmeos, son significativamente más pequeños al nacer que los africanos vecinos que no son pigmeos, y su crecimiento es más lento a lo largo de la infancia, dando lugar a estaturas desplazadas progresivamente por debajo de la media. Algunos pacientes son informados con defectos del gen IGF-I o con deficiencia del receptor de IGF-I (IGF-IR) (OMIM #147370) y una estatura extrema corta que no responde al IGF-I. Deficiencias en el crecimiento intrauterino, microcefalia, retraso en el desarrollo y otros problemas psicológicos son los hallazgos que se informan en estos casos. ¿Por qué ciertos niños normales, quizás dentro de una familia pequeña, tienen una estatura menor que la media? No hay una respuesta definitiva a esta persistente pregunta, pero algunos pacientes tienen concentraciones disminuidas de GHBP en suero, lo que sugiere una disminución en los receptores de GH en estos niños. Una minoría de niños pequeños y de bajo crecimiento tiene definibles anomalías genéticas de sus receptores de GH. La Asociación Genoma Wide (Genoma Wide Association) está descubriendo diversas influencias genéticas en una estatura normal o patológica. La baja estatura es la vía común final de numerosas anomalías bioquímicas. Adultos con deficiencia de GH en la infancia o la adolescencia han disminuido la masa ósea en comparación con las normales, incluso cuando ésta se corrige por su tamaño más pequeño. Hay progresiva pérdida ósea en adultos con deficiencia de GH, incluso si la densidad ósea era mejorada con terapia infantil; GH está aprobada para adultos con deficiencia de GH y puede revertir esta tendencia (véase capítulo 4). 161 Diagnóstico de deficiencia de GH Debido a que los valores basales de GH sérica son bajos en niños normales y pacientes con deficiencia de GH por igual, el diagnóstico de deficiencia de GH clásicamente se basa en la demostración de un aumento inadecuado GH en suero después de estímulos provocativos o en alguna otra medida de secreción de GH. Este proceso es complicado debido a que diferentes sistemas de radioinmunoensayo varían ampliamente en sus mediciones de GH en la misma muestra de sangre (p. ej., un resultado en una sola muestra puede ser por encima de 10 ng/mL en un ensayo, pero de sólo 6 ng/mL en otro). El médico debe estar familiarizado con los estándares del laboratorio que están siendo utilizados. La mayoría de las compañías de seguros y agencias estatales aceptan incapacidad de elevación de GH por encima de 10 ng/mL con estimulación como diagnóstico de la deficiencia de GH. Otro factor que complica es el estado del desarrollo puberal. Los niños prepúberes secretan menos GH que los sujetos puberales y, especialmente a medida que se acercan al inicio de la pubertad, pueden tener una secreción de GH suficientemente reducida como para sugerir una genuina fidelidad de deficiencia GH. Este factor se aborda a veces administrando una dosis de estrógeno a tales sujetos antes de la prueba. El mismo concepto de la prueba de GH proporciona una complicación adicional. La GH se lanza en pulsos episódicos. Aunque un paciente que no secreta GH, en respuesta a los desafíos estándares, es considerado generalmente con una clásica deficiencia de GH, la respuesta normal de GH en estos test puede no descartar la eficacia del tratamiento GH. Las pruebas deben ocurrir después de un ayuno nocturno; la ingestión de carbohidratos o grasas suprime la respuesta GH. La obesidad suprime la secreción de GH y un niño con sobrepeso u obeso puede falsamente tener deficiencia de GH. Incluso dentro del rango normal, las variaciones del BMI afectan el pico de GH después del estímulo. Porque el 10% o más de los niños sanos no tiene un aumento adecuado de GH con una prueba de reserva de GH, al menos dos métodos de evaluar la reserva de GH son necesarios antes que el diagnóstico de la clásica deficiencia de GH sea asignada. Por supuesto, si la GH aumenta por encima de 10 ng/mL en una prueba única, se elimina la deficiencia clásica de GH. Los valores en el suero de GH deben aumentar después de 10 minutos de ejercicio vigoroso; esto es usado como una prueba de detección. Después de un ayuno nocturno, los niveles de GH deberían aumentar en respuesta a la infusión de arginina (0.5 g/kg de peso corporal [hasta 20 g] más de 30 minutos), levodopa oral (125 mg para hasta 15 kg de peso corporal, 250 mg por arriba de 35 kg, o 500 mg para >35 kg), o clonidina (0.1 mg/m2 por vía oral). Los efectos secundarios de la levodopa incluyen náuseas; los de clonidina incluyen alguna caída en la presión arterial y somnolencia. La prueba de estimulación de glucagón se usa para determinar capacidad secretoria tanto de GH como de ACTH. Se logra por la administración de 30 μg/kg de glucagón (máximo 1 mg) y lecturas de muestras de GH a los 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 minutos después; náuseas e hiperglicemia son posibles efectos secundarios. La prueba de tolerancia a la insulina es otra forma de evaluar la reserva de GH pero puede ser peligrosa de realizar y rara vez se invoca. Niveles de aumento GH después de la hipoglicemia aguda debido a la administración de insulina; sin embargo, esta prueba conlleva un riesgo de convulsión si el nivel de glucosa en sangre cae excesivamente. Se puede realizar una prueba de tolerancia a la insulina si una infusión de dextrosa del 10 al 25% está disponible para administración de emergencia frente a un coma o convulsión 162 CAPÍTULO 6 Crecimiento hipoglicémica y si se cumplen las siguientes condiciones: 1) una línea de infusión intravenosa con bloqueo de heparina o infusión de solución salina de baja velocidad está disponible antes del comienzo de la prueba, 2) el paciente puede ser observado continuamente por un médico y 3) el paciente no tiene antecedentes de hipoglicemia y convulsiones. El paciente debe tener una concentración de glucosa normal en el comienzo de la prueba por la mañana después de un ayuno nocturno (la ingesta de agua es aceptable). Insulina regular, 0.075 a 0.1 U/kg en solución salina, se puede administrar como un suero intravenoso. En 20 a 40 minutos, se producirá una caída del 50% de la glucosa en sangre y un aumento en la concentración sérica de GH y cortisol y ACTH deben seguir. La glucosa sérica debe ser monitoreada, y se debe mantener una línea intravenosa para infusión de dextrosa de emergencias en caso de que el paciente quede inconsciente o tiene una convulsión hipoglicémica. Si la infusión de dextrosa es necesaria, es imperativo que la glucosa en sangre no se eleve por encima del rango normal, porque la hiperosmolalidad ha sido reportada por exceso de entusiasmo en el reemplazo de glucosa; no se debe usar dextrosa al 50% sin diluir (véase el capítulo 4). ¡Esta es una prueba peligrosa y rara vez está indicada! Una familia de penta- y hexa- péptidos sintéticos llamada GH liberación de péptidos (GHRP, GH-releasing peptides) estimula la secreción de GH en individuos normales y en sujetos con deficiencia de GH. Los GHRP actúan a través de receptores de grelina del hipotálamo que son diferentes de los receptores del factor de liberación GH (GHRF, GH-releasing factor), y sus efectos son aditivos a el del GHRF. La grelina es un péptido de origen gastrointestinal que naturalmente se une a estos receptores en el núcleo ventromedial hipotalámico, núcleo arcuato y área tegmental ventral (neuronas dopaminérgicas, causando secreción de GH, también estimula el apetito y está clasificado como un agente orexigénico. Recientemente, las mutaciones en el receptor de secretagogo de GH (GHSR) que se une a GHRP y grelina se encontraron en niños con baja estatura; tratamiento con GH aumentó la tasa de crecimiento en estos niños. Los pacientes que responden a los estímulos farmacológicos, pero no a los estímulos fisiológicos, como el ejercicio o el sueño, se dice que tienen una disfunción neurosecretora. Estos pacientes tienen disminución de la secreción de GH en 24 horas (o concentraciones integradas de GH) en comparación con sujetos sanos, patrones similares fueron observados en pacientes con deficiencia de GH. No está claro con qué frecuencia esta condición se encuentra. Esta larga discusión de la interpretación de GH después de la prueba con secretagogo de moda pone en tela de juicio el estándar mismo para el diagnóstico de la deficiencia de GH. Está claro que con las pruebas farmacológicas no siempre se puede determinar qué pacientes realmente necesitan terapia con GH, y muchas autoridades sugieren que abandonemos tales pruebas dinámicas a favor de las mediciones de IGF-I y IGFBP-3, aunque las pruebas dinámicas de GH aún pueden ser requeridas por los planes de seguro. Los valores séricos de IGF-I son bajos en la mayoría de los sujetos con deficiencia de GH pero, como se ha notado anteriormente, algunos pacientes pequeños con concentraciones de IGF-I sérico normal pueden requerir tratamiento con GH para mejorar la tasa de crecimiento. Además, la inanición disminuye los valores de IGF-I en niños sanos y sugiere incorrectamente la deficiencia de GH. Niños con enanismo psicosocial: que necesitan terapia familiar o colocación en hogares de crianza en lugar de la terapia de GH, tienen bajas concentraciones de GH y IGF-I y pueden parecer tener falsamente deficiencia de GH. Del mismo modo, los pacientes con retraso constitucional en la adolescencia tienen bajos valores de IGF-I para la edad cronológica, pero valores normales para la edad esquelética, y pueden tener disminuida temporalmente la respuesta de GH a secretagogos. Por tanto, las determinaciones IGF-I no son infalibles en el diagnóstico de la deficiencia de GH. Deben ser interpretadas con respecto a la nutrición, estado psicosocial y edad esquelética. IGFBP-3 es dependiente de GH, y si su concentración también es baja, proporciona más fuerte evidencia de deficiencia de GH que la sola determinación de IGF-I. La Sociedad de Investigación de la Hormona del Crecimiento produjo criterios que intentan hacer frente al diagnóstico de deficiencia de GH en la infancia a pesar de la incertidumbre de los métodos. Estos criterios usan hallazgos clínicos de varias condiciones asociadas con la deficiencia de GH, la gravedad de la baja estatura, y el grado y la duración de disminución de la velocidad de crecimiento para identificar individuos que pueden tener deficiencia de GH. Las pautas y consideraciones de diagnóstico en este capítulo incluyen la mayoría de los criterios de GH de la sociedad. (véase “Directrices consensuadas”, referencia de la sección “Estatura baja”, al final de este capítulo, donde se encuentran detalles de la declaración técnica de la Sociedad de Investigación de la Hormona del Crecimiento). Una prueba terapéutica de 3 a 6 meses de terapia con GH puede ser necesaria para determinar la respuesta de crecimiento; si éste aumenta más de 2 cm/año, es probable que el niño se beneficie del tratamiento con GH, sin importar lo que las pruebas mostraron originalmente. Tratamiento de la deficiencia de GH A. Reemplazo de GH Antes de 1986, el único método disponible del tratamiento para la deficiencia de GH fue la terapia de reemplazo con hGH derivada de donantes de cadáveres. En 1985 y después de eso, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, una enfermedad neurológica degenerativa rara en pacientes tan jóvenes, se diagnosticó en algunos de los que habían recibido hGH natural de 10 a 15 años antes. Porque la posibilidad de que los priones de los donantes contaminaran las glándulas hipofisarias que fueron transmitidas a pacientes con deficiencia de GH, causando sus muertes, la GH natural de todas las fuentes se eliminó de la distribución. La hGH recombinante ahora representa la corriente de abastecimiento mundial. La hGH comercial tiene la secuencia natural de 191 aminoácidos. hGH ahora está disponible en cantidades prácticamente ilimitadas, lo que permite innovadores regímenes de tratamiento que antes no eran posibles debido a suministros escasos. El potencial de abuso de hGH en atletas o en niños de tamaño normal cuyos padres desean que sean más altos que el promedio, sin embargo, ahora debe abordarse. En la tabla 6-2 se muestran alteraciones del crecimiento debido a trastornos de la acción o liberación de GH. Los niños con deficiencia de GH requieren somatropina biosintética (hGH de secuencia natural) en una dosis de 0.18 a 0.3 mg/kg/semana administrada en una dosis subcutánea por día 6 o 7 veces por semana durante el periodo de crecimiento activo antes de la fusión epifisaria. Una dosis mayor es aprobada por la FDA para su uso durante la pubertad. El aumento en la tasa de crecimiento (figuras 6-9, 6-10 y 6-11) es la más marcada durante el primer año de terapia. Los niños mayores no responden tan bien y pueden requerir dosis más grandes. Dosis más altas, hasta el doble de la dosis inicial estándar, están aprobadas por la FDA para uso en la pubertad, pero hay dife- Corta estatura ocasionada por trastornos endocrinos TABLA 6-2 Nivel de defecto en el crecimiento Sitio de defecto Condición clínica Hipotálamo La deficiencia idiopática de GH debido a la disminución de secreción de GHRH; tumores hipotalámicos o defectos congénitos Glándula hipofisaria Displasia, traumatismo, cirugía o tumor de la glándula hipofisaria; defecto en el gen GH o en factores de transcripción de la hipófisis Sitios de producción de IGF Deficiencia primaria de IGF-I: defecto del receptor de GH (enanismo de Laron con altas concentraciones de GH y bajo IGF Deficiencia de ALS Señal del eje de la hormona del crecimiento/JAK-STAT defecto de transducción Pigmeos con GH normal, bajo y normal IGF-I y concentraciones de IGF-II Cartílago Insuficiencia de crecimiento inducida por glucocorticoides Resistencia a IGF-I rentes informes del efecto de estas dosis más altas en la altura adulta como, por mucho, la mayor parte del efecto de GH en la altura adulta se ejerce en los años previos a la pubertad. GH no aumenta la tasa de crecimiento sin una nutrición adecuada y estado eutiroideo. Durante los aproximadamente 50 años desde el primer uso de GH en niños, los efectos a largo plazo se informan en varias series. Si sólo se consideran los niños recientemente tratados con hGH recombinantes, la altura adulta media era 1.4 SD por debajo de la media, una mejora significativa sobre las –2.9 SD altura media al comienzo de la terapia, pero no es cierta la normalización de la altura en la mayoría de los pacientes. Con un temprano diagnóstico y tratamiento, utilizando una nueva dosificación de tratamiento puberal, la altura adulta puede alcanzar el potencial genético. El monitoreo del reemplazo de GH se logra principalmente mediante medición de la tasa de crecimiento y evaluación anual del avance de la edad ósea. El suero IGF-I y IGFBP-3 aumentarán con éxito mientras que GHBP no cambiará apreciablemente. Los estudios clínicos controlados informaron la utilidad de valorar la dosis de GH para restaurar el IGF-I del suero al rango alto normal, monitorizando los niveles del suero IGF-I durante el tratamiento clínico. Existe preocupación si los niveles de IGF-I aumentan más de 2 SD por encima de la media y, de ser así, la dosis de GH se reduce. La fosfatasa alcalina específica de hueso en suero se eleva satisfactoriamente con la terapia. La hidroxiprolina urinaria, desoxipiridinolina, y galactosil-hidroxilisina reflejan la tasa de crecimiento y son utilizados en estudios clínicos para reflejar una mayor tasa de crecimiento con terapia. Los anticuerpos a GH pueden estar presentes en cantidades medibles en el suero de los niños que reciben GH. Sin embargo, un alto título del bloqueo de anticuerpos con capacidad de unión significativa es raro, excepto en pacientes con ausencia o anormalidad de genes de GH. Sólo en unos pocos pacientes se informa que han dejado de crecer temporalmente a causa de la formación de anticuerpos. La GH ejerce efectos antiinsulina. A pesar de que la diabetes clínica no es un resultado probable de la terapia de GH, el efecto a largo plazo de un pequeño aumento en la glucosa en un 163 niño que de otro modo sería saludable es desconocido. Si ya existe una tendencia a la diabetes, GH puede causar la aparición de manifestaciones clínicas más rápidamente. Otro riesgo potencial es la rara tendencia a desarrollar epífisis femorales en niños que reciben terapia con GH; las epífisis femorales capitales ocurren en momentos de mayor tasa de crecimiento. Los datos recientes han debilitado el vínculo entre el deslizamiento capital de la epífisis femoral y la terapia de GH, pero la importancia final de esta relación todavía no está clara. Epífisis femorales capitales deslizadas si están asociadas con endocrinopatías, son más comunes en el paciente hipotiroideo tratado (50% una serie de 80 episodios de deslizamiento de epífisis capital femoral), seguido de pacientes con deficiencia de GH tratados (25% de serie). Esta condición puede ocurrir de forma bilateral y profiláctica, el tratamiento del lado no afectado es recomendado por varias autoridades. Un pseudotumor cerebral rara vez puede ocurrir con terapia de GH, generalmente se asocia con dolor de cabeza intenso y puede ser más común en individuos obesos que reciben tratamiento con GH. Está reportado que revertía después del cese de la terapia con GH, pero si se le permitía continuar, podía perjudicar la visión debido a la presión sobre el nervio óptico y causar complicaciones graves. Organomegalia y cambios en el esqueleto como los que se encuentran en la acromegalia son otros de los teóricos efectos colaterales de la terapia excesiva de GH, pero no ocurren con la dosis estándar. Además, se informa de ginecomastia prepuberal con terapia de GH. La falta de cumplimiento con la terapia de GH es una causa frecuente de crecimiento deficiente que conduce a un tratamiento insuficiente. El incumplimiento estuvo reportado en un rango del 33%. La falta de normalización de IGF-I con el tratamiento es una indicación de incumplimiento. El descubrimiento de la leucemia en adultos jóvenes previamente tratados con GH era preocupante, pero no se ha establecido ninguna relación de causa y efecto, y el tratamiento con GH no se considera una causa de leucemia. GH no aumenta la tasa de recurrencia de tumores existentes antes de la terapia. Por tanto, los pacientes con craneofaringiomas, por ejemplo, pueden recibir GH, si está indicado, después de que la enfermedad es clínicamente estable, sin la preocupación significativa de que la GH precipitase una recurrencia. Los médicos generalmente esperan un año después de la finalización de la terapia tumoral antes de comenzar con los pacientes en terapia GH, pero no es un requisito hacerlo. Hay informes de un pequeño aumento en el riesgo de carcinoma de colon décadas después del tratamiento natural con GH en niños con deficiencia de GH, pero no se cuenta con tal información disponible en el seguimiento a largo plazo de niños tratados con recombinantes hGH. La deficiencia de GH se asocia con un perfil de lípido adverso con colesterol LDL elevado y colesterol de HDL disminuidos además de un aumento de BMI; adolescentes con deficiencia de GH tratados con GH desarrollan estos hallazgos dentro de unos años después de interrupción de la terapia de GH. La terapia con dosis bajas de GH es ahora aprobada para su uso en adultos con deficiencia de GH en la infancia y se dice que previene estos cambios metabólicos. Además, la terapia GH en adulto mantiene la fuerza muscular y la densidad ósea en pacientes adultos con deficiencia de GH. Por tanto, uno puede informar a los padres de un niño con deficiencia de GH que el paciente aún puede beneficiarse de la terapia de GH, incluso después de que él o ella deje de crecer si la deficiencia profunda de GH permanece después de repetir la prueba una vez fuera de GH durante al menos un mes. La GH se ha combinado con otras sustancias para aumentar su impacto en la altura. En pacientes que fueron diagnosticados tarde, 164 CAPÍTULO 6 Crecimiento +3 +2 +1 0 –2 –1 –3 pulg cm 60 – 59 – 150 58 – 57 – 145 56 – 55 – 140 54 – 53 – 135 cm 150 – 4 145 – 5 140 135 52 – 51 – 130 50 – 49 – 125 130 125 Estatura 48 – 47 – 120 120 46 – 45 – 115 44 – 43 – 110 42 – 41 – 105 115 110 105 40 – 100 39 – 38 – 95 37 – 36 – 90 35 – 34 – 33 – 32 – 31 – 30 – 29 – 28 – 27 – pulg 100 95 90 85 85 80 80 Crecimiento físico (NCHS) Chicos de 2 a 18 años 75 75 70 70 cm cm 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Edad (años) FIGURA 6-9 Ejemplos de tablas de crecimiento anormales. Los cuadrados representan el patrón de crecimiento de un niño (como el paciente A en la figura 6-11) con desarrollo sexual precoz y crecimiento temprano excesivo que conduce al cierre prematuro de las epífisis y el cese del crecimiento. Representación de círculos del crecimiento reciente de un niño (como el paciente B en la figura 6-11) con deficiencia de GH que mostró un crecimiento progresivamente más pobre hasta los seis años de edad, cuando fue tratado con hGH (flecha), después de lo cual se produjo el crecimiento de recuperación. Las curvas describen desviaciones estándar de la media. han entrado en la pubertad y parecen tener un tiempo limitado para responder a la GH antes que la fusión epifisaria cause el cese del crecimiento, un agonista de GnRH se ha usado para retrasar la fusión epifisaria en ensayos clínicos con éxito variable, pero esto no fue recomendado por una conferencia de consenso sobre el uso de la terapia agonista de GnRH, debido a falta de una fuerte evidencia de efectividad. Este uso fuera de etiqueta todavía no está establecido como seguro y efectivo. Los inhibidores de la aromatasa han sido combinados con GH en algunos estudios clínicos, pero esto aún no es una práctica clínica regular; hubo un efecto informado de disminución del avance de la edad ósea, al tiempo que permite un mayor crecimiento y altura. Hay otras condiciones para las cuales la FDA ha aprobado el uso de GH. La terapia de GH aumentará la altura adulta en el síndrome de Turner a un promedio de 5.1 cm si comenzó lo suficientemente temprano; se informó que la adición de dosis bajas de oxandrolona aumenta aún más la tasa de crecimiento. El estrógeno se usa para promover la feminización y la densidad mineral ósea; el momento óptimo para iniciar el tratamiento con estrógeno debe ser individualizado en función de la edad ósea, altura, y factores psicológicos. Por lo general, el estrógeno se administra durante los años de la adolescencia en dosis bajas y sólo después de la edad normal del inicio de la pubertad se alcanza para preservar la altura máxima del adulto, aunque el inicio temprano de la terapia está ganando credibilidad (véase capítulo 15). De manera reciente, los investigadores franceses publicaron datos de un estudio prospectivo que informó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico en la edad adulta temprana después de la terapia de hGH durante la infancia y adolescencia. Sin embargo, la causa y el efecto del tratamiento con hGH en el accidente cerebrovascular aún no se ha establecido. La FDA está actualmente investigando estos datos, pero los hallazgos no han cambiado la práctica clínica en Estados Unidos, y la FDA no ha sugerido cambio en el uso clínico de GH. La evidencia actual no respalda un aumento en todas las causas de mortalidad o neoplasia del tratamiento con hGH. Corta estatura ocasionada por trastornos endocrinos 165 Estatura de niños 6 Incremento (cm/6 meses) 5 4 3 97 2 90 1 75 0 50 25 10 3 –1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Edad (años) A Estatura de niños 6 Incremento (cm/6 meses) 5 4 3 97 2 90 1 75 50 25 0 10 3 –1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Edad (años) B FIGURA 6-10 Dos ejemplos de crecimiento anormal trazados en un gráfico de velocidad de altura simplificado de los cuadros en la figura 6-3. A. La trama se toma de los datos registrados como cuadrados en la figura 6-9, que describe a un paciente con pubertad precoz como el paciente A en la figura 6-11, con cierre epifisial prematuro y cese del crecimiento. B. El diagrama se toma de los datos registrados como círculos en la figura 6-9, que describe una paciente con deficiencia de GH (como el paciente B en la figura 6-11) que fue tratado con hGH (flecha) a los 6 años. Se observa un crecimiento inicial de recuperación de dos años, con una velocidad de crecimiento más baja (pero normal). Estos gráficos muestran la tasa de crecimiento en intervalos de crecimiento de seis meses en lugar de intervalos de 12 meses como se muestra en las figuras 6-3 y 6-4. 166 CAPÍTULO 6 Crecimiento FIGURA 6-11 Dos niños que demuestran un crecimiento extremo. El niño de la izquierda en cada fotografía (A) tiene pubertad precoz debido a una lesión del CNS. A los cuatro años y medio, tenía 125.1 cm de altura, que es 4.5 SD por encima de la media. (La altura promedio para un niño de cuatro años es 101.5 cm). Sus testículos medían 2 × 3.5 cm cada uno, su pene 9.8 × 2.8 cm (todas las medidas puberales). Él era musculoso y tenía acné y una voz profunda. Su edad ósea fue de 10 años, el nivel de testosterona fue de 480 ng/ dL, y la LH aumentó después de 100 μg de GnRH (gonadorelina) como una respuesta puberal. Su tomografía computarizada cerebral reveló hamartoma del tubérculo cinereum. El niño de la derecha (B) a los seis años de edad tenía 85 cm de altura, que es más de 5 SD por debajo de la media. Él tenía características físicas e históricas clásicas de la deficiencia idiopática de GH, incluida la falla del crecimiento temprano y una apariencia querúbica. Los valores de GH en plasma fueron indetectables y no se elevaron posteriores a las pruebas de provocación. En la serie más exitosa de niños SGA tratados con hGH, el agente aumentó la altura adulta entre 2.0 y 2.7 SD. Las niñas con síndrome de Turner tratadas con hGH alcanzan la estatura adulta de más de 150 cm, un aumento de la altura promedio sin tratamiento que es aproximadamente 144 cm. Cuando el tratamiento comienza en o antes de los 4 años, se alcanza una altura adulta en el rango normal. El tratamiento con GH está aprobado para la enfermedad renal crónica en la infancia. La GH aumenta la tasa de crecimiento por encima del estado no tratado sin un avance excesivo en la edad ósea. El síndrome de Prader-Willi también se puede tratar con GH para aumentar la tasa de crecimiento, masa de tejido magro y densidad ósea. Un estudio reciente indicó que la educación de los padres ejerció el efecto más significativo en la composición del cuerpo en estos niños. Sin embargo, hay informes que pacientes con síndrome de Prader-Willi han muerto de apnea obstructiva del sueño después del tratamiento con GH, lo que demuestra la necesidad de estudios del sueño para excluir la apnea del sueño antes de iniciar el tratamiento y una vigilancia constante después de iniciado el tratamiento. El tratamiento del síndrome de Noonan se describió anteriormente. En general, los hombres se tratan con más frecuencia con GH que las mujeres en Estados Unidos, pero este no es el caso en otros países desarrollados. La FDA ha aprobado el uso de GH en otro caso de niños normales, cuya estatura está por debajo de 2.25 SD para la edad y que son predictores de que no alcanzará la estatura adulta normal (<1 percentil de la talla adulta). Puede haber presión para el tratamiento de niños en que se predice que serán más altos que la norma de los padres, pero la aprobación de la FDA es para indicaciones específicas. Mientras que GH puede aumentar la altura de los niños severamente afectados, no debería ser utilizada para un niño cuya altura adulta prevista es normal en la distancia. El tratamiento cuesta de $30 000 a $40 000 por año o aproximadamente $35 000 por cm ganado. En Estados Unidos, los hombres son tratados más a menudo que las mujeres, mientras que la proporción es más igual en otros países, presumiblemente debido a problemas sociales y culturales. GHRH ha sido aislado, secuenciado y sintetizado. Está disponible para su uso en el diagnóstico y tratamiento. Pacientes con deficiencia de GH demuestran una secreción de GH menor o ausente después de la administración de GHRH. Sin embargo, las dosis episódicas de GHRH pueden restaurar la secreción de GH, producción de IGF-I y crecimiento en niños con deficiencia idiopática de GH. La capacidad de la administración de GHRH para estimular la secreción de GH en la hipófisis apoya aún más el concepto de que la deficiencia idiopática de GH es principalmente una enfermedad del hipotálamo, no de la glándula hipofisaria. IGF-I ahora se produce mediante tecnología de DNA recombinante. IGF-I es útil en el tratamiento de ciertos tipos de talla baja, particularmente el enanismo de Laron (y quizás para los pigmeos africanos, si se desea tratamiento) donde ni GH ni ningún otro tratamiento es efectivo. IGF-I ha sido estudiado clínicamente por más de 12 años. Los efectos secundarios, como la hipoglicemia (observa- Corta estatura ocasionada por trastornos endocrinos da en el 49% de los sujetos tratados), lipohipertrofia del sitio de inyección (32%), y la hipertrofia tonsilar/adenoidal (22%), son comunes, pero no dice que es severo. Sin embargo, existe preocupación entre algunas autoridades en cuanto a la seguridad de esta terapia. B. Manejo y resultado psicológicos La investigación sobre el resultado del manejo psicológico de los pacientes con baja estatura es aún defectuosa por la falta de métodos de investigación consistentes y la falta de estudios controlados, pero algunos resultados son de interés. Los estudios varían en sus conclusiones, en cuanto a si la baja estatura es perjudicial para el desarrollo psicológico del niño o no, y si, por deducción, la GH es útil para mejorar el funcionamiento psicológico del niño. Los niños con deficiencia de GH son los más extensivamente estudiados; investigaciones anteriores sugirieron que tienen más rasgos pasivos de la personalidad que los niños sanos, pueden tener retraso en la madurez emocional, y sufren de infantilización de padres, maestros y compañeros. Muchos de estos niños han sido rechazados en la escuela debido a su tamaño sin tener en cuenta sus habilidades académicas. Algunos pacientes conservan una imagen corporal de corta estatura incluso después de alcanzar la altura normal con el tratamiento. Estudios más recientes desafían estos puntos de vista y sugieren que la imagen en niños con altura por debajo del percentil 5, que lo hacen no tener deficiencia de GH, es muy similar a una población de niños con altura normal. Estos hallazgos pueden no ser representativos de la población de pacientes analizada anteriormente en que una población normal ambulatoria de niños pequeños puede diferir del grupo seleccionado que busca atención médica. Los datos sugieren que la baja estatura en sí no es motivo de grave preocupación psicológica, y tales preocupaciones no deben usarse para justificar la terapia de GH. Los autores no pueden evitar el hecho de que nuestra sociedad valora la altura de la estatura física y la iguala con el potencial de éxito, una percepción que no se pierde en los niños de baja estatura y sus padres. Para niños con baja estatura es recomendado un entorno de apoyo en el que no se les permita actuar de modo más inmaduro que el de su edad, ni ocupar un lugar privilegiado en la familia. La ayuda psicológica está indicada en casos graves de depresión o inadaptación. 2. ENANISMO PSICOSOCIAL (FIGURA 6-12) Los niños con enanismo psicosocial presentan un crecimiento pobre, apariencia barrigona e inmadura. A menudo muestran extraños hábitos de comer y beber. Los padres pueden informar que el niño afectado pide alimentos a los vecinos, forrajes en botes de basura y bebidas de inodoros. Como regla, esta trágica condición ocurre en sólo uno de varios niños en una familia. Cuidadoso cuestionamiento y observación revelan una estructura familiar desordenada en la que el niño es ignorado o gravemente disciplinado. Privación calórica o el maltrato físico puede o no ser una característica de la historia. Estos niños tienen hipopituitarismo funcional. Pruebas frecuentes a menudo revelan deficiencia de GH al principio, pero después de que el niño es retirado del hogar, la función GH vuelve rápidamente a la normalidad. El diagnóstico descansa sobre la mejora del comportamiento o el crecimiento de recuperación en el hospital o en un hogar de crianza. La separación de la familia es terapéutica, pero el pronóstico es reservado. La psicoterapia familiar puede ser beneficiosa, pero falta un seguimiento a largo plazo. 167 Los trastornos de crecimiento debido a la interacción anormal entre padres e hijos en un bebé joven es la privación materna sin importar cuál de los padres es más estrechamente asociado con la condición. La privación calórica debido a la negligencia de los padres puede ser de mayor importancia en este grupo de edad más joven. Incluso en ausencia de restricción nutricional o enanismo psicosocial en toda regla, interacciones negativas constantes dentro de una familia pueden inhibir el crecimiento de un niño. Es esencial considerar la dinámica familiar en la evaluación de un niño con crecimiento deficiente. No es apropiado recomendar terapia GH para trastornos emocionales. 3. HIPOTIROIDISMO La deficiencia de hormona tiroidea disminuye la tasa de crecimiento posnatal y el desarrollo esquelético. El hipotiroidismo congénito conduce a graves retrasos en el desarrollo a menos que el tratamiento se proporcione rápidamente después del nacimiento. Programas de detección para el diagnóstico de hipotiroidismo congénito se han instituido en todo el mundo. El tratamiento temprano siguiente al diagnóstico en el periodo neonatal reduce de manera notable la falla del crecimiento y virtualmente ha eliminado el desarrollo de anormalidades causadas por este trastorno. El tratamiento temprano del hipotiroidismo congénito da como resultado un crecimiento normal. El hipotiroidismo adquirido en niños mayores (p. ej., debido a tiroiditis linfocítica) puede conducir a la falla de crecimiento. Las características del hipotiroidismo son disminución de la tasa de crecimiento y baja estatura, retraso en la edad ósea, y un aumento en la relación US-LS para la edad cronológica debido al escaso crecimiento de las extremidades. Los pacientes son apáticos y perezosos y tienen estreñimiento, bradicardia, facciones ásperas y pérdida de cabello, ronquera y retraso en el desarrollo puberal, si la condición es sin tratamiento. La inteligencia no se ve afectada en el hipotiroidismo de aparición tardía, pero la apatía y el letargo pueden hacer que parezca lo contrario. Aunque el aumento de peso es posible con hipotiroidismo, en contraste para la sabiduría común, no es extremo. El diagnóstico de hipotiroidismo congénito generalmente se realiza en la base de los estudios de detección neonatal. En este procedimiento estándar, actualmente en uso en todo el mundo, se toma una muestra de sangre desde el talón o desde el cordón umbilical al nacer y analizado para T4 total o TSH. Una T4 total baja o T4 libre para la edad o un valor elevado TSH generalmente es indicativo de hipotiroidismo congénito; los valores reales difieren según el estado y el laboratorio. Una T4 baja total sólo puede ser asociada con circulación baja de globulina unida a la tiroxina (TBG), pero la TSH significativamente elevada es un diagnóstico de hipotiroidismo primario. El diagnóstico puede ir acompañado de evidencia radiológica de retraso en la edad ósea o disgenesia epifisaria en hipotiroidismo congénito. En niños mayores, la TSH sérica es la prueba más confiable del diagnóstico. La TSH elevada con T4 libre disminuida puede eliminar la confusión potencial resultante del uso de T4 total, que puede variar con el nivel de TBG u otras proteínas de unión a tiroxina. Una prueba positiva para anticuerpos de tiroglobulina sérica o anticuerpos tiroperoxidasa conducirían al diagnóstico de enfermedad tumoral autoinmune (tiroiditis de Hashimoto) como una explicación del desarrollo de hipotiroidismo (véase el capítulo 7). Si ambas FT4 y la TSH son bajas, la posibilidad de hipotiroidismo central (insuficiencia hipofisaria o hipotalámica) debe considerarse (esto no debía ser revelado en los programas de detección de recién na- 168 CAPÍTULO 6 Crecimiento +3 Estatura 56 55 54 53 52 51 50 49 48 47 46 45 44 43 42 41 40 39 38 37 36 35 34 33 32 31 30 29 28 27 pulg +2 +1 0 –1 140 –2 135 130 –3 125 –4 120 115 –5 110 105 100 95 90 85 80 75 Crecimiento físico (NCHS) Chicos de 2 a 12 años 70 cm 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Edad (años) FIGURA 6-12 Fotografía y tabla de crecimiento de un niño de 9½ años con enanismo psicosocial. Tenía una larga historia de deficiente crecimiento (<3 cm/año). La historia social reveló que recibió menos atención y fue castigado con más frecuencia que sus siete hermanos. Él comió de los botes de basura y suplicaba comida, aunque al parecer no estaba privado de comida en casa. Cuando se tomó la fotografía, tenía 99 cm de alto (–7 SD) y pesaba 14.7 kg (–3 SD). Su edad ósea fue de 5 años, con líneas de detención de crecimiento visibles. La tiroxina sérica fue de 7.8 μg/dL. La GH sérica varió de no detectable a 8 ng/mL en diferentes pruebas de provocación entre los 6 años y los 8.5 años. Fue colocado en un hospital de atención crónica (flecha) durante un periodo de 6 meses y creció 9 cm, que se proyecta a una velocidad de crecimiento anual de 18 cm. En las pruebas repetidas, el pico de GH en suero fue de 28 ng/mL. cidos que usan detección de TSH primaria). Esto debería conducir a una búsqueda de otros tipos de deficiencias endocrinas hipotalámicas en la hipófisis como la deficiencia de GH y enfermedad del CNS (véase capítulo 4). El tratamiento se logra mediante el reemplazo de tiroxina. La dosis varía de un rango de 10 a 15 μg/kg en la infancia a 2 a 3 μg/ kg en niños mayores y adolescentes. La supresión de TSH a los valores de la normalidad para la edad es un método útil para evaluar la adecuación de reemplazo en hipotiroidismo primario adquirido. Sin embargo, existen consideraciones adicionales en el tratamiento de neonatos; la supresión de TSH no es apropiada en todos los recién nacidos afectados, y la consulta con un endocrinólogo pediátrico es esencial en este grupo de edad para asegurar la dosificación óptima y el adecuado desarrollo del CNS. 4. SÍNDROME DE CUSHING El exceso de glucocorticoides (ya sean exógenos o endógenos) conduce a la disminución del crecimiento antes de la obesidad y otros signos de desarrollo del síndrome de Cushing. La enfermedad subyacente puede ser hiperplasia adrenal bilateral debido a una regulación anormal de ACTH-cortisol en la enfermedad de Cushing, adenomas suprarrenales autónomos o carcinoma suprarrenal. Los diagnósticos apropiados pueden pasar por alto si el cortisol urinario y las determinaciones de 17-hidroxicorticosteroides no se interpretan con base en el tamaño corporal del niño o si las dosis inadecuadas de la dexametasona se usan para las pruebas de supresión (las dosis apropiadas son 20 μg/kg/d para la dosis baja y 80 μg/kg/d para la dosis alta en la prueba de supresión con dexametasona) (véase el capítulo 9). Además, variaciones diarias en la producción de cortisol requieren varias determinaciones urinarias o determinaciones del cortisol en plasma antes de la enfermedad de Cushing que pueden ser apropiadas para el diagnóstico o descarte de la enfermedad. La prueba con dosis alta de dexametasona fue positiva en el 68% en una serie reciente de niños con enfermedad de Cushing. La prueba de la hormona liberadora de corticotropina fue positiva en 80% de los pacientes afectados, mientras que la MRI de la hipófisis fue positiva en sólo el 52%. El muestreo petroso inferior (véanse los capítulos 4 y 9) fue 100% exacto en el diagnóstico de la enfermedad de Cushing, aunque técnicamente difícil en los niños. Corta estatura ocasionada por trastornos endocrinos El desarrollo de los ensayos de cortisol salival hace que el muestreo de cortisol salival a primera hora de la mañana siguiendo una dosis de dexametasona a medianoche es un método más fácil de diagnosticar la enfermedad de Cushing en niños. La microadenomectomía transesfenoidal es el tratamiento de elección para la enfermedad de Cushing. Los glucocorticoides exógenos se usan para tratar el asma o incluso el uso de sobredosis de ungüentos o cremas tópicas con corticosteroides que puede suprimir el crecimiento. Estas causas iatrogénicas del síndrome de Cushing, si se resuelven tempranamente, pueden permitir el crecimiento de recuperación y por tanto no pueden afectar la altura adulta. Por tanto, un historial preciso de medicamentos previos es importante en el diagnóstico. El tratamiento del trastorno subyacente (p. ej., microadenomectomía transesfenoidal para enfermedad de Cushing) restaurará la tasa de crecimiento a la normalidad (el crecimiento de recuperación puede ocurrir inicialmente) si la fusión epifisaria no se ha producido, pero la altura adulta depende de la duración del periodo de supresión del crecimiento. 5. PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO El pseudohipoparatiroidismo tipo 1A (OMIM #103580) es un raro trastorno que consiste en un fenotipo característico y signos bioquímicos de hipoparatiroidismo (bajo nivel de calcio sérico y alto fosfato sérico) en su forma clásica. El fosfato se eleva en estados de deficiencia de la hormona paratiroidea (PTH), en comparación con la deficiencia de vitamina D donde los niveles de fosfato se reducen, mientras que la PTH es elevada. Los niveles circulantes de PTH son elevados en el pseudohipoparatiroidismo, pero los tejidos de la hipófisis no responden a la administración exógena de PTH. Los niños con pseudohipoparatiroidismo clásico son cortos y con sobrepeso, con características de facies redondas y cuarto y quinto metacarpianos cortos. Esta constelación de hallazgos físicos se llama osteodistrofia hereditaria de Albright, que puede ser expresada por separado de los trastornos bioquímicos (véase más adelante). La demora en el desarrollo es común. La condición se debe a pérdida heterocigótica de función de mutación en la subunidad de proteínas transductora alfa del Gs (gen GNAS1). Cuando se imprime paternalmente, esto da como resultado un defecto en la proteína G que une los receptores de PTH a la adenililciclasa debido a la herencia del alelo materno defectuoso. Por tanto, los pacientes con pseudohipoparatiroidismo tipo 1A tienen un aumento franco del cAMP urinario en respuesta a la administración de PTH. Sorprendentemente, se produce un defecto en la misma proteína reguladora del sistema afectado en el síndrome de McCune-Albright, que resulta en eventos de hiperactividad endocrina (véanse capítulos 1 y 8). Una variante más rara de este trastorno (pseudohipoparatiroidismo tipo 1B; OMIM #603233) parece deberse a mutaciones en regiones no codificantes del gen GNAS1. El tratamiento con altas dosis de vitamina D o 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) y calcio exógeno, así como los agentes que se unen al fosfato (si es necesario) ayudarán a corregir los defectos bioquímicos y controlar las convulsiones hipocalcémicas en pacientes con pseudohipoparatiroidismo. Dos primos notables son reportados con pseudohipoparatiroidismo y la maduración prematura de las células de Leydig, ambos debidos a anormalidades en la misma proteína G. La proteína defectuosa mostró estar inactiva a la temperatura corporal normal, lo que da lugar a defectos de la actividad de PTH a nivel de riñón y hueso. Sin embargo, fue hiperactiva a las temperaturas más frías en 169 el escroto, lo que lleva a activación independiente del ligando de la función de la célula de Leydig. Niños con el fenotipo de osteodistrofia hereditaria de Albright, pero con niveles circulantes normales de calcio, fosfato y la PTH tienen pseudopseudohipoparatiroidismo (OMIM #612463). Ellos no requieren terapia de calcio o vitamina D (véase el capítulo 8). 6. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA VITAMINA D La estatura baja y el crecimiento deficiente son características obvias del raquitismo en sus formas más sutiles. La causa puede ser la deficiencia de vitamina D debido a la ingesta oral inadecuada, malabsorción de grasa, exposición a la luz solar inadecuada, terapia anticonvulsiva y/o enfermedad renal o hepática. Los hallazgos clásicos de raquitismo deficiente en vitamina D incluyen arqueamiento de las piernas, deformidades en el pecho (rosario raquítico) y característicos hallazgos radiográficos de las extremidades asociados con disminución de los niveles séricos de calcio y fosfato y elevados niveles de fosfatasa alcalina en el suero. Hay dos formas de raquitismo hereditario dependiente de vitamina de D. Autosómica recesiva tipo 1 raquitismo hipofosfatémico (OMIM #241520) implica una deficiencia de vitamina D renal 25 OH de 1-hidroxilasa, y la tipo 2 (OMIM #613312) que implica una ausencia o receptor defectuoso de vitamina D. Sin embargo, el tipo más común de raquitismo en Estados Unidos es el raquitismo hipofosfatémico ligado a X (OMIM #307800), un trastorno genético dominante que afecta la reabsorción renal de fosfato. Se asocia con baja estatura, inclinación grave y progresiva de las piernas (pero no cambios en las muñecas o tórax), calcio sérico normal o ligeramente elevado, fosfato sérico muy bajo y pérdida de fosfato urinario. La baja estatura es relacionada con el raquitismo en otros trastornos renales asociados con pérdida de fosfato renal. Los ejemplos incluyen el síndrome de Fanconi (incluidos cistinosis y otros errores congénitos del metabolismo) y RTA. Cuando el tratamiento es efectivo en estos trastornos (p. ej., vitamina D para la deficiencia de vitamina D o la terapia alcalina para los tipos apropiados de RTA), las tasas de crecimiento mejorarán. El reemplazo de vitamina D y el fosfato es una terapia apropiada para el raquitismo resistente a la vitamina D. Eso mejora la inclinación de las piernas y conduce a un crecimiento mejorado, aunque existe un riesgo de nefrocalcinosis con tratamiento de vitamina D. Esto requiere exámenes anuales de ultrasonido renal cuando los pacientes están recibiendo terapia con vitamina D. En el síndrome de Williams-Bureun de facies de duende, estenosis aórtica supravalvular y retraso mental con personalidad gregaria los pacientes tienen SGA y la altura muy reducida en la infancia y en la etapa de adultos; este trastorno puede incluir hipercalcemia infantil, pero no fue considerado a largo plazo un trastorno del metabolismo de la vitamina D porque ocurre un defecto genético en el gen elastina en 7q11.23 en la mayoría de los pacientes afectados (#194050). 7. DIABETES MELLITUS El crecimiento en la diabetes mellitus tipo 1 depende de la eficacia de la terapia. La diabetes mellitus bien controlada es compatible con crecimiento normal, mientras que la diabetes mal controlada a menudo causa lentitud del crecimiento. Agrandamiento del hígado y del bazo escasamente controlado, en el niño pequeño y diabético, 170 CAPÍTULO 6 Crecimiento se conoce como síndrome de Mauriac, rara vez visto ahora debido a un mejor cuidado de la diabetes. Otro factor que puede disminuir la tasa de crecimiento en niños con diabetes mellitus tipo 1 es la mayor incidencia de tiroiditis de Hashimoto en esta población. Se recomienda la detección anual de la función tiroidea, especialmente cuando el periodo peripuberal se acerca. Las concentraciones de GH son más altas en niños con diabetes, y este factor puede desempeñar un papel en el desarrollo de complicaciones diabéticas. Concentraciones de IGF-I tienden a ser normales o bajas, dependiendo del control de la glucosa, pero a juzgar por la elevación de GH notada anteriormente, la estimulación de IGF-I por la producción de GH parece estar parcialmente bloqueada en estos niños. La enfermedad celiaca puede ocurrir en 10% de los niños con diabetes tipo 1 y puede conducir a la falla del crecimiento. 8. DIABETES INSÍPIDA La poliuria y polidipsia originadas por vasopresina inadecuada (diabetes insípida central o neurogénica) o la incapacidad del riñón para responder a la vasopresina (diabetes insípida nefrogénica) lleva a poca ingesta calórica y disminución del crecimiento. Con el tratamiento apropiado (véase capítulo 5), la tasa de crecimiento debería volver a la normalidad. La diabetes insípida neurogénica o central adquirida puede indicar el desarrollo de un tumor hipotalámico hipofisario y la falla del crecimiento puede deberse a una deficiencia asociada de GH. DIAGNÓSTICO DE ESTATURA BAJA (TABLAS 6-3, 6-4, Y 6-5) Evaluación de baja estatura Una decisión inicial debe determinar si un niño es patológicamente corto o simplemente angustiado porque la altura no es tan cercana al percentil 50 según lo deseado por el paciente o los padres. La realización de pruebas innecesarias es costosa y puede ser una fuente de preocupación a largo plazo para los padres, una preocupación que podría ser evitada por la seguridad adecuada. Alternativamente, la falta de un diagnóstico de crecimiento patológico deficiente puede causar que el paciente pierda centímetros de altura final o permitir la progresión de una enfermedad grave. TABLA 6-3 Diagnóstico básico de baja estatura Historial médico Peso al nacer y edad gestacional Abuso de sustancias prenatales Trauma al nacimiento o complicaciones Altura familiar Edad de la pubertad o menarquia en la familia Historia familiar de síntomas de enfermedades crónicas Historia dietética Examen físico Altura medida y graficada Peso medido y trazado e BMI Signos de síndromes Defectos en la línea media Examen neurológico Hallazgos de enfermedades crónicas TABLA 6-4 Evaluación de laboratorio de corta estatura Test Justificación CBC Anemia: nutricional, enfermedad crónica, malignidad Leucocitosis: inflamación, infección Leucopenia: síndromes de falla de la médula ósea Trombocitopenia: malignidad, infección ESR, CRP Inflamación de infección, enfermedades inflamatorias, malignidad Panel de química (electrolitos, enzimas hepáticas, BUN) Signos de hígado agudo o crónico, disfunción suprarrenal renal; hidratación y estado ácido-base Caroteno, folato, anticuerpo transglutaminasa tisular, o panel de reflejo celiaco Evaluar malabsorción; detectar enfermedad celiaca Análisis de orina Signos de disfunción renal, hidratación; acidosis tubular renal Cariotipo, análisis de gen candidato, análisis SNP usando microensayo en chips de DNA, ensayo-comparativo hibridación (ensayo-CGH) u otras técnicas genómicas Evaluar por síndromes genéticos Imagen de resonancia magnética craneal Evalúa tumores hipotalamohipofisarios (craneofaringioma, glioma, germinoma) o defectos congénitos en la línea media Edad ósea Determine la maduración fisiológica, y evalúe el potencial de altura IGF-I, IGF BP3 Refleja el estado de la hormona del crecimiento o nutrición Tiroxina libre y TSH Detecta hipotiroidismo Prolactina Elevada en disfunción hipotalámica o destrucción, suprimida en enfermedad hipofisaria Abreviaturas: BUN (blood urea nitrogen): nitrógeno ureico en sangre; CBC (complete blood count): conteo sanguíneo completo; CRP (C-reactive protein): proteína C-reactiva; ESR (erythrocyte sedimentation rate): velocidad de sedimentación de eritrocitos; IGF (insulin like growth factor-binding protein 3): unión al factor de crecimiento similar a la insulina proteína 3; TSH (thyroid-stimulating hormone): hormona estimulante de la tiroides. Si la estatura, la tasa de crecimiento o la altura de un paciente se ajustaron para la altura media parentales y está suficientemente disminuida para garantizar la evaluación, el enfoque ordenado del diagnóstico eliminará las innecesarias pruebas de laboratorio. El historial médico proporcionará información invaluable sobre el curso intrauterino y la exposición a toxinas y la posibilidad de trauma al nacer, así como una indicación de otras enfermedades agu- Diagnóstico de estatura baja TABLA 6-5 Prueba de la hormona del crecimiento La prueba de la hormona del crecimiento es la última y sólo se realiza si no se encuentra otra para el diagnóstico ¡Nunca obtenga suero basal de la GH a menos que sospeche gigantismo! Pruebas estimuladas: L-Dopa Clonidina Arginina Glucagón Hipoglicemia inducida por insulina (muy peligrosa) GHRH Péptidos liberadores de hormona del crecimiento (GRP) das o crónicas e ingesta dietética. Peso al nacer y edad gestacional determinan si el niño es SGA o AGA. La evaluación para las deficiencias dietéticas y para los síntomas de cualquier enfermedad crónica es importante ya que casi cualquier enfermedad sistémica o nutricional puede comprometer la tasa de crecimiento (véase la tabla 6-1). La revisión de las tablas de crecimiento del pasado es importante, pero en esta era moderna, los niños a menudo cambian de doctores con frecuencia, y estos datos pueden no estar disponibles. Preguntar si el niño ha cambiado el tamaño de la ropa o del calzado es útil a falta de otros datos que puedan permitir determinar la tasa de crecimiento. Las alturas de los padres y la edad de la pubertad de los padres se registran, aunque generalmente sólo una madre recordará la edad de la menarquia, mientras que el padre probablemente no recuerde cosas sobre su desarrollo puberal (a menos que el padre continuara creciendo después de dejar la escuela secundaria, lo que podría indicar una demora constitucional tardía en la pubertad). La altura de los hermanos y específicamente su percentil de altura y si entraron en la pubertad en el tiempo apropiado es importante. La presencia de una enfermedad crónica en la familia también se nota en la historia. La evaluación de factores psicosociales que afectan a la familia y la relación de los padres y el niño puede llevarse a cabo durante el encuentro de toma de historia. A menudo, el diagnóstico se puede hacer en este punto. No hace falta decir que la medición precisa del crecimiento es esencial. El examen físico requiere la determinación de altura como se describió anteriormente, y la comparación se lleva a cabo con cualquiera de los datos previos disponibles. Medición del peso y el cálculo del BMI se realizan para que ni la obesidad ni la desnutrición se omitan. Si las alturas pasadas no están disponibles, una historia de falta de cambio en la ropa y el tamaño del calzado o la falta de alargamiento de las faldas o los pantalones pueden reflejar un crecimiento pobre. Preguntas sobre cómo la estatura del niño se compara con la de sus compañeros y si la estatura del niño siempre ha tenido la misma relación con la altura de los compañeros de clase son útiles. Una de las características más importantes de la evaluación del proceso es determinar la velocidad de altura y comparar la tasa de crecimiento del niño con la tasa de crecimiento normal para la edad. Calcular la tasa ajustada a la altura de los padres y el estado nutricional determinado. El alcance del brazo, la circunferencia de la cabeza y la relación US-LS son mesurados. El examen físico está dirigido a descubrir signos de enfermedad crónica, condición del sistema nervioso central o un defecto en la línea media del CNS que puede estar relacionado con la disfunción hipotalámica de la hipófisis. Se evalúan estigmas físicos de enfermedades sistémicas. El examen neurológico es esencial. 171 Alguna pista para un diagnóstico en la historia o el examen físico son perseguidos. Sin embargo, si no hay características históricas o físicas que conducen a una etiología, se realizan exámenes de laboratorio (véase tabla 6-4). Se presenta una lista de enfermedades crónicas que causan baja estatura en la tabla 6-1. Hemograma completo y examen de química sérica con mediciones de electrolitos puede revelar anemia, anomalías de la enfermedad hepática o renal, intolerancia a la glucosa, acidosis, trastorno de calcio u otras alteraciones electrolíticas. Se deben usar valores ajustados a la edad (p. ej., los rangos normales de suero; los valores de fosfatasa alcalina y fósforo son más altos en niños que en adultos). Una tasa de sedimentación elevada, caroteno sérico bajo, o una determinación de anticuerpos antinucleares positiva, o de tejidos de transglutaminasa (si la determinación de IgA elimina primero posibilidad de deficiencia de IgA que proporciona una prueba falso negativo) puede indicar enfermedad del tejido conectivo, enfermedad de Crohn, enfermedad celiaca, o síndrome de malabsorción. La TSH sérica y la T4 libre son importantes para excluir la enfermedad tiroidea existente. Análisis de orina está hecho, con atención a la gravedad específica (para descartar diabetes insípida) y la capacidad de acidificar la orina (para evaluar posible RTA). La evaluación de la edad del esqueleto no sólo proporciona un diagnóstico; sin embargo, si el estudio muestra una edad ósea retrasada, la posibilidad de retraso constitucional en el crecimiento, hipotiroidismo o deficiencia de GH debe ser considerada. Las pruebas utilizadas para el diagnóstico de la deficiencia de GH se detallan anteriormente (véase tabla 6-5). Si el suero IGF-I es normal para la edad, la deficiencia clásica de GH o desnutrición es poco probable; si el nivel sérico de IGF-I es bajo, debe considerarse en relación con la edad ósea, estado nutricional y estado general de salud antes de la interpretación de esos valores. Dado que los valores de IGF-I son bajos por debajo de los 2 o 3 años de edad, la medición simultánea de IGFBP-3 es útil en infantes. Si uno o ambos IGF-I y IGFBP-3 son bajos, el diagnóstico puede ser deficiencia de GH si se descarta una nutrición deficiente. Si se encuentra una deficiencia o deterioro de la GH o si hay otro defecto hipotalámico y de la hipofisaria, una MRI está indicada con gran atención al área hipotalámico hipófisis para descartar un defecto congénito o neoplasia en el área. La apariencia de una localización ectópica de la hipófisis posterior en la MRI es relativamente frecuente en la deficiencia congénita de GH, ya que es una disminución del volumen de la hipófisis o interrupción aparente del tallo hipofisario. La gonadotropina del suero y las determinaciones de esteroides sexuales se realizan en análisis pediátricos si la pubertad está retrasada (véase capítulo 15). La prolactina en el suero puede estar elevada en presencia de un trastorno del hipotálamo. La enfermedad celiaca es bastante común como causa de enfermedades de aflicción gastrointestinal y/o baja estatura. Las mediciones de los niveles de anticuerpos tisulares y séricos de IgA y transglutaminasa están indicadas en la evaluación de estos trastornos del crecimiento. Un cariotipo se obtiene en cualquier chica pequeña sin otro diagnóstico para descartar que el síndrome de Turner, especialmente si la pubertad se retrasa o las gonadotropinas están elevadas. Si se diagnostica el síndrome de Turner la evaluación de la función tiroidea y la determinación de anticuerpos tiroideos también son importantes. Cortisol libre urinario elevado (normal: <60 μg/m2/24 h [<18.7 μmol/m2/24 h]), cortisol salival elevado en la noche, o la prueba anormal de supresión con dexametasona significa síndrome de Cushing. Si no hay un diagnóstico aparente después que todo lo anterior ha sido considerado y evaluado, procedimientos más detallados, 172 CAPÍTULO 6 Crecimiento como pruebas provocativas para la deficiencia de GH, están indicados. Debe enfatizarse que una evaluación larga y costosa no es apropiada hasta que la evaluación de los factores psicológicos o nutricionales sea llevada a cabo. Igualmente, si un niño con apariencia saludable presenta una estatura baja en el límite, una tasa de crecimiento normal y corta estatura familiar, un periodo de observación puede ser más apropiado que las pruebas de laboratorio. [el síndrome de Sotos (OMIM #117550)] es causado por una mutación en el gen de la proteína del dominio SET 1 (NSD1) que se une al receptor nuclear y no está asociado con exceso de GH. La actividad mental generalmente está alterada. La tasa de crecimiento disminuye a la normalidad en la infancia posterior, pero la estatura permanece alta. Síndrome de Marfan ESTATURA ALTA DEBIDA A CAUSAS NO ENDOCRINAS 1. ESTATURA ALTA CONSTITUCIONAL Un sujeto que ha sido más alto que sus compañeros a través de la mayoría de la infancia está creciendo a una velocidad dentro del rango normal con una edad ósea moderadamente avanzada, y no tiene signos de los trastornos enumerados más adelante, pueden considerarse constitucionalmente avanzados. La altura final prevista generalmente estará en el rango normal de adultos para la familia. La obesidad en un niño, a menudo saludable, por lo general conduce, especialmente en la presencia de una mutación del receptor de melanocortina 4 (MC4R), a avance moderado de la edad ósea, tasa de crecimiento ligeramente mayor, y alta estatura en la infancia. La edad de la pubertad comenzará en el rango temprano normal y la estatura adulta se ajustará a la influencia genética. Por tanto, un niño obeso sin enfermedad endocrina debería ser alto; la baja estatura y la obesidad son preocupantes. 2. ESTATURA ALTA FAMILIAR/ GENÉTICA Los niños con padres excepcionalmente altos tienen una tendencia genética a alcanzar una altura por encima del rango normal. El niño será alto para la edad y crecerá a una velocidad normal a alta normal. La edad del hueso estará cerca de la edad cronológica, lo que lleva a una predicción de altura alta. Desde el punto de vista emocional, los niños estarán preocupados por ser demasiado altos como los adultos. Estas preocupaciones son más comunes en las niñas y a menudo serán de mayor preocupación por los padres que por el paciente. La altura adulta fue limitada en el pasado al promover el cierre epifisario temprano con estrógenos en niñas o testosterona en niños, pero tal terapia ya no se considera apropiada. La terapia de testosterona disminuye los niveles de colesterol HDL. El acné fulminante puede ser causado por la terapia de testosterona y la progresión puede ocurrir, incluso después de que la terapia ha sido retirada. El estrógeno conlleva el riesgo teórico de trombosis, quistes ováricos y galactorrea e informes recientes señalan disminución de la fertilidad. La terapia con altas dosis de estrógenos se estima disminuirá la altura final predicha como 4.5 a 7 cm, pero sólo si comenzó de 3 a 4 años antes de la fusión epifisaria. Tal terapia que limita la altura es extremadamente rara en la era actual, aunque recientemente, los agonistas de la somatostatina de acción prolongada se han utilizado en un intento de limitar la altura en sujetos seleccionados. La consejería y la seguridad son más apropiadas. El síndrome de Marfan (OMIM #154700) es una anormalidad autosómica dominante del tejido conectivo que exhibe penetrancia variable. El trastorno se debe a la mutación del gen de fibrilina 1 localizado en 15q21.1. Esta condición puede ser diagnosticada por manifestaciones físicas características de estatura alta, dedos largos y delgados (aracnodactilia), hiperextensión de las articulaciones y subluxación superior de la lente. Se pueden observar pectus excavatum y escoliosis. Además, regurgitación aórtica o mitral o dilatación de la raíz aórtica, y la disección aórtica o la ruptura pueden ocurrir en última instancia. En pacientes con este síndrome, el alcance del brazo excede la altura, y la relación US-LS es bastante baja debido a las piernas largas. Están indicados ultrasonido de raíz aórtica y exámenes oftalmológicos con lámpara de hendidura. Homocistinuria Los pacientes con homocistinuria (OMIM #236200) tienen una deficiencia recesiva autosómica de cistationina betasintasa (locus genético 21q22.3) y fenotipos similares a los de pacientes con síndrome de Marfan. Las características adicionales de la homocistinuria incluyen desarrollo de retraso mental, aumento de la incidencia de convulsiones, osteoporosis, dislocación inferior de la lente y aumento de la excreción urinaria de homocistina con aumento de homocistina y metionina en plasma, pero baja cistina plasmática. Los fenómenos tromboembólicos pueden precipitar una complicación fatal. Esta enfermedad se trata restringiendo la metionina de la dieta y, en pacientes receptivos, administración de piridoxina. Síndrome de Beckwith-Wiedemann Pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann (OMIM #130650) demuestran macrosomía (peso al nacer mayor al percentil 90) en el 88% de los casos, aumento del crecimiento posnatal, onfalocele en el 80%, macroglosia en el 97% e hipoglicemia debido al hiperinsulinismo de hiperplasia pancreática en el 63%. Otras características informadas incluyen citomegalia adrenocortical fetal y riñones grandes con displasia medular. La mayoría de los pacientes ocurre en un patrón esporádico debido a una mutación a 11p15.5, pero el análisis de algunos pedigríes sugiere la posibilidad de patrones familiares. En esta enfermedad existe un riesgo de tumor de Wilms, hepatoblastoma, carcinoma suprarrenal y gonadoblastoma. Síndrome XYY Pacientes con un cromosoma Y adicional (47,XYY) o más (48,XYYY) alcanzan alturas mayores que el promedio de los adultos. Ellos tienen longitudes normales al nacimiento, pero mayores tasas de crecimiento que las normales. Exceso de la secreción de GH no ha sido documentada (véase capítulo 14). 3. SÍNDROMES DE LA ESTATURA ALTA Gigantismo cerebral El síndrome esporádico de crecimiento rápido en la infancia, frente prominente, arco del paladar alto, mentón afilado e hipertelorismo Síndrome de Klinefelter Los pacientes con síndrome de Klinefelter (véanse los capítulos 12 y 14) tienden hacia la estatura alta, pero ésta no es una característica constante. Referencias ALTA ESTATURA DEBIDA A TRASTORNOS ENDOCRINOS 1. GIGANTISMO HIPOFISARIO El gigantismo hipofisario es causado por un exceso de secreción de GH antes de la edad de fusión epifisaria. El aumento de la secreción de GH puede deberse a tumores secretores de somatotrofo o activación constitutiva de la secreción de GH como se encuentra a veces en el síndrome de McCune-Albright. Alternativamente, puede resultar del exceso de secreción de GHRH. Los pacientes, además de crecer de forma excesivamente rápida, tienen características gruesas, manos y pies grandes con dedos gruesos y a menudo mandíbulas prominentes y grandes. Aunque esta condición es bastante rara, los hallazgos parecen ser similares a los observados en la acromegalia diagnosticada con más frecuencia (que ocurre con el exceso de GH después de la fusión epifisaria). Así, la intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus franca, hipogonadismo y la tiromegalia están previstos. El tratamiento se logra mediante cirugía (el abordaje transesfenoidal se usa si el tumor es suficientemente pequeño), radioterapia o terapia médica con un análogo de la somatostatina. 2. PRECOCIDAD SEXUAL El comienzo temprano de la secreción de estrógenos o andrógenos conduce a anormalidades en el aumento de la velocidad de altura. Debido a que la edad ósea está avanzada, hay una paradoja del niño alto que, debido a un cierre temprano epifisario, es corto como en un adulto. Las condiciones incluyen completa e incompleta precocidad sexual (incluida la hiperplasia suprarrenal congénita virilizante) (véase el capítulo 14). 3. TIROTOXICOSIS Exceso de hormona tiroidea, debido a la sobreproducción endógena o sobretratamiento con tiroxina exógena, conduce a un aumento del crecimiento, edad ósea avanzada y, si ocurre en la vida temprana, craneosinostosis. Si la enfermedad no se trata, la altura del adulto será reducida debido al cierre epifisario temprano. 4. LACTANTES DE MADRES DIABÉTICAS El peso al nacer y el tamaño en bebés de madres diabéticas son bastante altos usualmente, aunque madres gravemente afectadas, mal controladas con diabetes tipo 1 pueden tener bebés con IUGR debido a insuficiencia vascular en la placenta. La hipoglicemia grave y la hipocalcemia son evidentes en los bebés afectados poco después del nacimiento. La apariencia y el tamaño de esos bebés son tan llamativos que las mujeres han sido diagnosticadas con diabetes gestacional como resultado de dar a luz a grandes niños afectados. A los 10 años de edad, bebés de madres diabéticas deben tener una mayor prevalencia de obesidad y resistencia a la insulina y todas las comorbilidades propias de esta enfermedad. REFERENCIAS Crecimiento normal Greulich WW. Radiographic atlas of skeletal development off the hand and wrist. Stanford, CA: Stanford University Press; 1959. [repr. 1970] 173 Himes JH. Minimum time intervals for serial measurements of growth in recumbent length or stature of individual children. Acta Paediatr 1999;88:120. [PMID: 10102141]. Kelly A, Winer KK, Kalkwarf H, et al. Age-based reference ranges for annual height velocity in US children. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:2104. [PMID: 24601728]. Lofqvist C, Andersson E, Gelander L, Rosberg S, Blum WF, Albertsson Wikland K, et al. 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Su función es secretar una cantidad apropiada de las hormonas tiroideas, principalmente 3,5,3′,5′-l-tetrayodotironina (tiroxina, T4), y una cantidad menor de 3,5,3′-l-triyodotironina (T3), que se debe principalmente a la posterior desyodación extratiroidea de T4. En los tejidos blanco, T3 interactúa con los receptores nucleares T3 que, a su vez, se unen a secuencias de nucleótidos especiales en las regiones promotoras de genes que están regulados positiva o negativamente por la hormona tiroidea. Las hormonas tiroideas promueven el crecimiento normal del feto y la niñez y el desarrollo del sistema nervioso central; regulan la frecuencia cardiaca y la contracción y relajación del miocardio; afectan la motilidad gastrointestinal y el aclaramiento de agua renal, y modulan el gasto de energía, la generación de calor, el peso y el metabolismo lipídico del cuerpo. Además, la tiroides contiene células parafoliculares o C que producen calcitonina, un polipéptido de 32 aminoácidos que inhibe la resorción ósea, pero que aparentemente no tiene un papel fisiológico en 176 CAPÍTULO 7 La glándula tiroides Hueso hioides Músculo omohioideo Cartílago tiroides Músculo esternohioideo Lóbulo piramidal Músculo cricotiroideo Músculo esternocleidomastoideo Glándula tiroides Tráquea Músculo esternotiroideo FIGURA 7-1 Anatomía macroscópica de la glándula tiroides humana (vista anterior). los humanos. Sin embargo, la calcitonina es clínicamente importante como un marcador tumoral producido por cánceres de tiroides medulares que surgen de estas células (véase capítulo 8). EMBRIOLOGÍA, ANATOMÍA E HISTOLOGÍA La glándula tiroides se origina en el embrión como una invaginación mesodérmica en el piso faríngeo en el foramen ciego, desde que desciende por delante de la tráquea y se bifurca, formando dos lóbulos laterales, cada uno de aproximadamente 4 cm de largo, 2 cm de ancho y 1 cm de espesor en la edad adulta. El tejido tiroideo ectópico puede estar presente en cualquier lugar a lo largo o más allá de este conducto tirogloso, desde la base de la lengua (tiroides lingual) hasta el mediastino. El conducto tirogloso puede también originar quistes en la línea media con epitelio escamoso, que puede permanecer asintomático o infectarse o dar lugar a tumores tiroideos. El extremo caudal del conducto tirogloso forma el lóbulo piramidal de la tiroides, que puede volverse palpable en condiciones que causen inflamación o estimulación tiroidea difusa (figura 7-1). Debido a que la cápsula tiroidea posterior está unida a la fascia pretraqueal, la glándula normalmente sube y baja con la deglución, lo que facilita su inspección y palpación. Cuando la tiroides se agranda, el crecimiento posterior y descendente del bocio puede extenderse al mediastino superior (bocio subesternal), mientras que la extensión hacia arriba de la glándula tiroides está limitada por la unión del músculo esternotiroideo al cartílago tiroideo. La glándula tiroides también tiene relaciones anatómicas clínicamente importantes con los nervios laríngeos recurrentes, que se encuentran detrás de la glándula, y con dos pares de glándulas paratiroides que generalmente se encuentran detrás de las porciones superior y media de los lóbulos tiroideos. La tiroides también está envuelta alrededor de la tráquea, y los márgenes posteriores de sus lóbulos lindan con el esófago. Todas estas estructuras pueden comprimirse por agrandamiento de las glándulas, invadidas por tumores malignos tiroideos, o lesionarse durante la cirugía de tiroides (figura 7-2). La glándula tiroides tiene un suministro abundante de sangre (figura 7-3), que puede aumentar en el hipertiroidismo,1 lo que da lugar a un sonido audible (soplo) o incluso a una vibración palpable (emoción). Microscópicamente, los tirocitos forman esferas huecas (folículos) que rodean un lumen central que contiene una agregación de tiroglobulina (TG) yodada (coloide) que representa las reservas de hormonas de la glándula (figura 7-4). FISIOLOGÍA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas son tironinas yodadas, que consisten en dos extremos de tiroxina unidos por un enlace de éter (figura 7-5). Las células foliculares de la glándula tiroides están especializadas en su capacidad de sintetizar la gran proteína precursora hormonal TG, concentrar el yoduro intracelularmente de la circulación y expresar un receptor que se une a la hormona estimulante de la tiroides (tirotropina, TSH), que promueve el crecimiento de los tirocitos y funciones biosintéticas. METABOLISMO DEL YODO El yodo2 es un componente estructural clave de las hormonas tiroideas. En consecuencia, es un micronutriente esencial que se con1 En este capítulo, el término “hipertiroidismo”, que estrictamente hablando se refiere únicamente al exceso de hormona tiroidea debido a su sobreproducción por la glándula, a veces se usa indistintamente con “tirotoxicosis”, que indica todos los estados de exceso de hormona tiroidea. 2 En este capítulo, las palabras “yodo”, que se refiere al elemento sin carga, y “yoduro”, en referencia a su forma de anión con carga negativa, se usan indistintamente. Estructura y síntesis de hormonas tiroideas 177 Istmo de la glándula tiroides Esófago Lóbulo izquierdo de la glándula tiroides Arteria carótida común Nervio vago Vena yugular interna Tráquea Nervio laríngeo recurrente Lóbulo derecho de la glándula tiroides Músculo largo del cuello Fascia prevertebral Glándula paratiroidea FIGURA 7-2 Sección transversal del cuello en el nivel de T1, que muestra las relaciones tiroideas. (Reproducido con permiso de Lindner HH. Clinical Anatomy. New York: McGraw-Hill Education; 1989). sume en los alimentos o el agua como yoduro o yodato, los cuales se convierten en yoduro en el estómago. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda una ingesta dietética diaria de yodo de 150 μg para adultos, 200 μg para mujeres embarazadas y lactantes, y 90 μg para niños. Debido a que la mayor parte del yoduro se excreta por los riñones, la excreción de yoduro urinario es un excelente índice de ingesta dietética. Durante milenios, el yodo se ha lixiviado del suelo en muchas regiones montañosas e interiores del mundo. Por consiguiente, según la OMS, la deficiencia de yodo en la dieta, definida como una ingesta diaria de yodo inferior a 100 μg/d, afecta a aproximadamente dos mil millones de personas, que es en aproximación un tercio de la población mundial. Cuando la ingesta de yoduro es inferior a 50 μg/d, una tiroides de tamaño normal no puede mantener una producción hormonal adecuada, con agrandamiento de la glándula resultante (bocio) y, en última instancia, hipotiroidismo. Las consecuencias de la deficiencia endémica de yodo en la dieta son especialmente devastadoras para el desarrollo del feto y los niños, que requieren la hormona tiroidea para el desarrollo neurológico normal y el crecimiento. En la dieta norteamericana, Vena yugular interna Vena tiroidea superior Arteria tiroidea superior Vena tiroidea media Arteria tiroidea inferior Arteria carótida común Arteria y vena subclavia Nervio vago Vena tiroidea inferior Arteria ima de la tiroides FIGURA 7-3 Arterias y venas relacionadas con la glándula tiroides. (Reproducido con permiso de Lindner HH. Clinical Anatomy. New York: McGraw-Hill Education; 1989). 178 CAPÍTULO 7 La glándula tiroides F I A C B FIGURA 7-4 A. Tiroides de rata normal. Una sola capa de células epiteliales cuboidales rodea material PAS-positivo en el espacio folicular (coloide). Las células más grandes y más claras que indican las flechas (I) son células C que producen calcitonina. Las células foliculares forman una capa epitelial que rodea el coloide (F). B. Tiroides de rata inactiva varias semanas después de la hipofisectomía. Los lúmenes foliculares son más grandes y las células foliculares son más planas. C. Tiroides de rata bajo estimulación intensiva de TSH. El animal se alimentó con una dieta deficiente en yodo y se le inyectó propiltiouracilo durante varias semanas. Se observa poco coloide. Las células foliculares son altas y columnares. Varias mitosis (m) son visibles. (Reproducido con permiso de Greep RO, Weiss L. Histology. New York: McGraw-Hill Education; 1973). I HO CH2CH COOH NH2 3-Monoyodotirosina (MIT) I HO CH2CH COOH NH2 I 3,5-diyodotirosina (DIT) I HO I O CH2CH I I 3,5,3′,5′-Tetrayodotironina (tiroxina [T4]) I HO NH2 SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE LA HORMONA TIROIDES I O CH2CH I 3,5,3′-Triyodotironina (T3) I HO COOH COOH NH2 I O CH2CH COOH NH2 I 3,3′,5′-Triyodotironina (inversa T3 [rT3]) FIGURA 7-5 el yodo se deriva principalmente de la sal yodada, los conservantes de yodato en productos horneados, los productos lácteos que contienen trazas de agentes antibacterianos yodóforos utilizados en la recolección de leche, colorante de alimentos y mariscos. Los tirocitos expresan abundantemente el simportador de yoduro de sodio (Na-I– simportador; NIS), que abarca las membranas basales de las células y transporta activamente el yoduro de la sangre. La glándula tiroides se concentra y usa sólo una fracción del yoduro suministrado para la síntesis de hormonas, y el resto regresa al grupo de fluidos extracelulares. En consecuencia, la absorción fraccional normal de yoduro, que puede cuantificarse con un trazador de yodo radiactivo, es de aproximadamente 10 a 30% después de 24 horas. Debido a este mecanismo activo de concentración y la posterior organización del yoduro intracelular, el conjunto intratiroideo de yodo, de 8 a 10 mg en forma de hormonas tiroideas almacenadas y tiroxinas yodadas, proporciona un tampón en caso de deficiencia dietética temporal de yodo. Estructura de las hormonas tiroideas y compuestos relacionados. (Reproducido con permiso de Murray RK, Granner DK, Mayes PA, et al. Harper’s Biochemistry. 24a. ed. New York: McGraw-Hil Education; 1996). La síntesis de T4 y T3 por la glándula tiroides involucra seis pasos principales: 1) transporte activo de yoduro a través de la membrana basal hacia la célula tiroidea (atrapamiento); 2) oxidación de yoduro y yodación de residuos de tirosilo en TG (organificación); 3) unir pares de moléculas de yodotirosina dentro de TG para formar las yodotironinas T3 y T4 (acoplamiento); 4) pinocitosis y luego proteólisis de TG con liberación de yodotironinas y yodotirosinas libres a la circulación; 5) desyodación de yodotirosinas dentro de la célula tiroidea, con conservación y reutilización del yoduro liberado, y 6) 5′-desyodación intratiroidea de T4 a T3. La síntesis de la hormona tiroidea requiere que NIS, TG y la enzima tiroidea peroxidasa (TPO, thyroid peroxidase) estén presentes, funcionales y no inhibidas. Este proceso se resume en las figuras 7-6 y 7-7. Síntesis y secreción de la hormona tiroides CIO4–, SCN– bloquean el transporte activo de I– Na+ I– Na+ K+ Suero I– TPO Organización: síntesis T3 + T4 y almacenamiento en tiroglobulina Coloide Célula tiroidea Membrana basal (Na+/I– simportador) subunidades, cada una contiene 5 496 aminoácidos. TG incluye aproximadamente 140 residuos de tirosilo, pero sólo cuatro sitios de tirosilo en cada molécula están orientados estéricamente para la hormonogénesis efectiva. El contenido de yodo de TG puede variar de 0.1 a 1% en peso. En TG que contiene 0.5% de yodo, por ejemplo, hay aproximadamente tres moléculas de T4 y una molécula de T3. El gen TG, que reside en el brazo largo del cromosoma 8, contiene aproximadamente 8 500 nucleótidos, que codifican el monómero de proteína de pretiroglobulina, que incluye la señal péptida de 19 aminoácidos. La TSH regula la expresión del gen TG. Después, el mRNA de la TG se traduce en el retículo endoplasmático rugoso (RER, rough endoplasmic reticulum), la proteína está glicosilada durante el transporte a través del aparato de Golgi (véase figura 7-7), donde los dímeros de TG se incorporan en las vesículas exocíticas. Estas vesículas luego se fusionan con la membrana basal apical de la célula, desde la cual se liberan en la luz folicular. Allí, en el borde apical-coloide, los residuos de tiroxina en TG están yodados. Los medicamentos antitiroideos bloquean la yodación de la tiroglobulina Na+ I– Na+ K+ 179 Microvellosidades apicales (Pendrin I–, Cl– transportador) FIGURA 7-6 El transportador de yoduro en la célula tiroidea. El círculo sólido rosado representa el simportador Na+/I– transportando activamente I– a la célula; el círculo azul sólido representa Na+-K+ ATPasa que suministra el gradiente iónico que impulsa la reacción. I– es transportado a través de la membrana apical por pendrina. La síntesis hormonal tiene lugar en el coloide en la membrana coloidal-apical, catalizada por la tiroperoxidasa (TPO). Transporte de yoduros Los yoduros (I–) son transportados a través de la membrana basal de los tirocitos por el NIS. El NIS unido a la membrana, que deriva su energía de una Na+-K+ ATPasa, permite a la glándula tiroides humana mantener una concentración de yoduro libre, de 30 a 40 veces mayor que la del plasma. La acción de NIS es estimulada fisiológicamente por TSH y fisiopatológicamente por el anticuerpo estimulante del receptor de TSH (Ab) de la enfermedad de Graves. Tiroglobulina La tiroglobulina es una gran molécula de glucoproteína (peso molecular [molecular weight, MW] 660 000 kD), compuesta de dos Coloide Yodación de tiroglobulina Reabsorción de tiroglobulina Oxidación de yoduro Incorporación de galactosa Lisosomas Digestión por enzimas lisosómicas T3, T4 Incorporación de manosa Síntesis de proteínas Síntesis de enzimas lisosómicas Transportador de yoduro Aminoácidos Yoduro Luz capilar T3 T4 FIGURA 7-7 Procesos de síntesis y yodación de tiroglobulina (izquierda) y su reabsorción y digestión (derecha). Estos eventos ocurren en la misma celda. (Reproducido con permiso de Junqueira LC, Carneiro J, Kelley R, et al. Basic Histology. 7a. ed. New York: McGraw-Hill Education; 1992). 180 CAPÍTULO 7 La glándula tiroides La saliva, los tejidos gástricos y de mama también expresan NIS y concentran yoduro a un menor grado que la tiroides, pero estos otros tejidos no organifican o almacenan yoduro, y sus actividades NIS no son estimuladas por TSH. Sin embargo, estos tejidos pueden concentrar suficiente yodo para ser visualizados en radiografías de yodo radiactivo e irradiados con altas dosis de 131I, causando sialoadenitis y gastritis por radiación. Grandes cantidades de yoduro suprimen la actividad de NIS y la expresión del gen NIS, lo que representa mecanismos de autorregulación del yodo (véase más adelante). El ion perclorato (ClO4–) compite con el yoduro por NIS; el perclorato se ha usado para tratar el hipertiroidismo y tiene el potencial de ser un inhibidor ambiental de la función tiroidea. NIS también puede concentrar pertecnetato (TcO4–) en células tiroideas, facilitando el uso del radionúclido sodio pertecnetato (99mTcO4–) para la visualización de la glándula tiroides y la cuantificación de su actividad de captura. En el borde apical del tirocito, una segunda proteína transportadora de yoduro, pendrina, transporta yoduro a la interfaz membrana-coloide, donde se convierte en un sustrato para la hormonogénesis tiroidea (véanse figuras 7-6 y 7-7). Las mutaciones en el gen pendrin (PDS o SLC26A4) que deterioran su función, causan un síndrome de pérdida de bocio y pérdida de audición en la infancia o la niñez temprana (síndrome de Pendred). vos de la TPO. Su capacidad resultante para bloquear la síntesis de la hormona tiroidea (figura 7-9) los hace útiles en el tratamiento del hipertiroidismo. Proteólisis de tiroglobulina y secreción de hormona tiroidea Los procesos de proteólisis y secreción de TG en la hormonogénesis tiroidea se ilustran en la figura 7-7. En la membrana apical de los tirocitos, el coloide se ve envuelto en vesículas por pinocitosis y es I CH2 Tg HO CH2 CH CO NH NH2 1. TPO + H2O2 I NH CO CH CH2 Tg O COOH I O I I CH2 CH CO NH NH2 2. NO ENZIMÁTICO I NH CO C H CH2 Tg O COOH Quinol éter intermedio I O I I CH2 CH CO NH NH2 3. REORDENAMIENTO Acoplamiento de residuos de yodotirosilo en tiroglobulina El acoplamiento de residuos de yodotirosilo en TG también está catalizado por TPO. Se cree que esto es un proceso intramolecular que implica la oxidación de dos residuos de yodotirosilo puestos en proximidad por las estructuras terciaria y cuaternaria de TG, su vinculación como un intermediario del éter de quinol, y la división del mismo para formar una yodotironina (figura 7-8). Dentro de la molécula de TG, dos moléculas de diyodotirosina (DIT, diiodotyrosine) se unen para formar T4, y las moléculas de monoyodotirosina (MIT, monoiodotyrosine) y DIT se juntan para formar T3. Los medicamentos de tiocarbamida, que incluyen metimazol, carbimazol y propiltiouracilo (PTU, propylthiouracil), son inhibidores competiti- I I Yodación de tiroglobulina Dentro de la célula tiroidea, en la interfaz apical-coloide, el yoduro es rápidamente oxidado por peróxido de hidrógeno producido localmente en una reacción catalizada por TPO; el intermedio de yoduro activo resultante está unido a residuos de tirosilo en TG. El peróxido de hidrógeno requerido es probablemente generado por una nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa en presencia de cationes de calcio, un proceso que también es estimulado por la TSH. COOH HO I Peroxidasa tiroidea La TPO, una glucoproteína unida a la membrana (MW 102 kD) que contiene un resto hemo, cataliza la oxidación de yoduro y el enlace covalente de yodo a los residuos de tiroxina de TG. La expresión del gen TPO es estimulada por TSH. Después de sintetizar TPO en el RER, se inserta en las membranas cisternas del RER, desde donde se transfiere a la superficie apical de la célula a través de elementos de Golgi y vesículas exocíticas. Aquí, en la interfaz célula coloide, la TPO facilita la yodación y el acoplamiento de los residuos de tiroxina dentro de TG. NH CO CH I Tg HO NH CO C Dehidroalanina CH2 I O I T4 I COOH CH2 CH CO NH NH2 FIGURA 7-8 Esquema de acoplamiento hipotético para la formación intramolecular de T4 dentro de la molécula de tiroglobulina. El principal sitio hormonogénico en el residuo de tirosilo 5 está indicado. (Reproducido con permiso de Braverman LE, Utiger RD. Werner and Ingbar’s The Thyroid. 7a. ed. Philadelfia: Lippincott Williams & Wilkin; 1996). Anomalías en la síntesis y liberación de hormonas tiroideas H N H S CH3CH2CH2 NH N S NH O CH3 S NH N S N COOC2H5 O Tiouracilo FIGURA 7-9 CH3 N 181 Propiltiouracilo Metimazol Carbimazol Inhibidores de la tiocarbamida de la organización del yoduro tiroideo. absorbido por la célula. Los lisosomas que contienen enzimas proteolíticas se fusionan con la vesícula coloide. Esto libera T4 y T3, así como yodotirosinas inactivas, péptidos y aminoácidos individuales. Las hormonas tiroideas biológicamente activas T4 y T3 entran a la circulación; DIT y MIT son desyodadas y su yoduro se conserva. La secreción de la hormona tiroidea es estimulada por la TSH e inhibida por el exceso de yoduro (véase más adelante) y el litio. Las TG intactas también se liberan normalmente de la célula tiroidea y circulan en la sangre. La concentración sérica de TG está marcadamente aumentada en una serie de condiciones tiroideas, que incluyen tiroiditis, bocio nodular y enfermedad de Graves. Debido a que la TG también se sintetiza en la mayoría de los tumores malignos que surgen del epitelio tiroideo, como el cáncer de tiroides papilar y folicular, es un marcador tumoral circulante útil. de hormonas, y sólo una pequeña cantidad normalmente se escapa de la glándula tiroides (figura 7-10). La 5′-deiodinasa que convierte T4 a T3 en tejidos periféricos también se encuentra en la glándula tiroides. Cuando hay deficiencia de yoduro y en diversos estados hipertiroideos, la actividad de esta enzima aumenta la cantidad de T3 secretada por la glándula, lo que aumenta la eficiencia metabólica de la síntesis de hormonas. Desyodación intratiroidea Una dieta con muy bajo yodo y defectos hereditarios en los genes que codifican las proteínas requeridas para la biosíntesis de la hormona tiroidea (dishormonogénesis) pueden dar como resultado una producción hormonal insuficiente. En respuesta al contenido de yodo intratiroideo limitado o la producción de hormonas, la glándula aumenta las proporciones de MIT a DIT dentro de TG, así como la proporción de T3 secretada con respecto a T4. El eje hipo- Las MIT y DIT formadas durante la síntesis de la hormona tiroidea son desyodadas por deiodinasa intratiroidea, una flavoproteína dependiente de NADPH encontrada en las mitocondrias y microsomas que actúa sobre las yodotirosinas MIT y DIT, pero no sobre T3 y T4. La mayor parte del yoduro liberado se reutiliza para la síntesis ANOMALÍAS EN LA SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS Deficiencia de yodo en la dieta y defectos hereditarios 500 μg I Grupo yodado (ECF) (150 μg I) 115 μg I 500 μg I 60 μg I 40 μg I Tracto GI Tejidos (hígado, músculo, etc.) Grupo tiroideo (8 000 μg I) 15 μg I (bilis) 75 μg I (T4 + T3) 75 μg I (T4 + T3) Grupo de hormonas (T3 + T4) (600 μg I) 485 μg I (Orina) 15 μg I (Heces) FIGURA 7-10 Metabolismo del yodo. Los valores indicados son representativos de los que se pueden encontrar en un sujeto saludable que ingiere 500 μg de yodo por día. La ingesta de yodo real varía considerablemente entre las diferentes personas. 182 CAPÍTULO 7 La glándula tiroides talámico-pituitario-tiroideo también responde a la deficiencia de hormona tiroidea al aumentar la secreción de TSH. En consecuencia, las personas afectadas suelen presentar agrandamiento de la glándula tiroides (bocio), que puede ser suficiente para compensar la producción ineficiente de hormona tiroidea; pero si no, desarrollan hipotiroidismo. Los neonatos y lactantes gravemente afectados pueden sufrir los efectos irreversibles de la deficiencia de la hormona tiroidea en el desarrollo, lo cual resulta en cretinismo. Los trastornos hereditarios específicos se describen con más detalle en la sección Bocio no tóxico, más adelante. Control de retroalimentación Secreción tiroidea TRANSPORTE DE LA HORMONA TIROIDEA Ambas hormonas tiroideas circulan en la sangre unidas a proteínas plasmáticas; sólo el 0.04% de T4 y el 0.4% de T3 están libres o no enlazadas, y, en consecuencia, están disponibles para la entrada y la acción en los tejidos blanco (figura 7-11). Hay tres proteínas principales de transporte de hormona tiroidea: globulina enlazada a tiroxina (TBG, thyroxine-binding globulin); transtiretina, anteriormente llamada prealbúmina fijadora de tiroxina (TBPA, thyroxinebinding prealbumin) y albúmina (figura 7-12). El enlace con proteínas plasmáticas permite la administración a la sangre de las yodotironinas, que de otro modo son poco solubles en agua. También crea un gran conjunto circulante de hormonas tiroideas con una vida media plasmática estable de siete días y asegura la distribución homogénea de las hormonas tiroideas en los tejidos blanco. 3 Jod es yodo en alemán; Carl Adolph von Basedow fue uno de los primeros médicos en describir el hipertiroidismo. T4 liberada Metabolismo hormonal Excreción fecal Efectos del exceso de yodo en la biosíntesis de hormonas Aunque el yoduro es un sustrato esencial para la producción de hormona tiroidea, el exceso de yoduro en realidad inhibe tres etapas en la producción de hormona tiroidea: atrapamiento de yoduro, yodación de TG (llamado efecto Wolff-Chaikoff) y liberación de hormona tiroidea de la glándula. Estas acciones inhibitorias son transitorias, y la glándula tiroides normal escapa después de 10 a 14 días de estos efectos del exceso de yoduro. Estos efectos autorreguladores del yoduro aíslan la función tiroidea fisiológica de las fluctuaciones a corto plazo en la ingesta de yodo. Estas acciones de exceso de yoduro también tienen importantes implicaciones clínicas, a veces causan la disfunción tiroidea inducida por yodo. Si la tiroides se ve afectada por la tiroiditis autoinmune o ciertas formas hereditarias de dishormonogénesis, puede ser incapaz de escapar de la inhibición sostenida inducida por yoduro de la función de la glándula y puede desarrollarse hipotiroidismo. Por el contrario, una carga de yoduro puede inducir hipertiroidismo (efecto Jod-Basedow3) en algunos pacientes con bocio multinodular, enfermedad de Graves latente y, raramente, en individuos con glándulas tiroideas que, por lo demás, parecen normales. Los efectos inhibidores de las dosis de yoduro farmacológico hacen que el yoduro sea un tratamiento útil para el control a corto plazo del hipertiroidismo, como antes de la cirugía. El yoduro también puede prevenir la exposición de la glándula tiroides a la lesión por radiación cuando las poblaciones están expuestas al yodo radiactivo ambiental, como ocurre después de accidentes en plantas de energía nuclear. Acción tisular Proteína ligada a T4 (99.96%) FIGURA 7-11 Representación de T4 libre (y T3 libre) como las hormonas biológicamente activas a nivel de la hipófisis y los tejidos periféricos. La mayoría de las hormonas tiroideas que circulan en el plasma están ligadas a proteínas y no tienen actividad biológica. Este conjunto de hormonas enlazadas está en equilibrio con el conjunto de hormonas libres. (Reproducido con permiso de DeGroot LJ, Stanbury JB. The Thyroid and Its Diseases. 4a ed. Philadelphia: Elsevier; 1975). Globulina enlazada a la tiroxina TBG es un miembro de glucoproteína derivado de hígado de la familia SERPIN de serina antiproteasas compuesta por una sola cadena polipeptídica de 54 kD, a la que están unidas cuatro cadenas de carbohidratos que por lo regular contienen aproximadamente 10 residuos de ácido siálico. Cada molécula de TBG tiene un único sitio de enlace para T4 o T3. La concentración sérica de TBG es de 15 a 30 μg/mL (280 a 560 nmol/L), y su alta afinidad de enlace por T4 y T3 le permite transportar alrededor del 70% de las hormonas tiroideas circulantes. TBG y su unión a las hormonas tiroideas se pueden alterar por trastornos congénitos de TBG, ciertas circunstancias fisiológicas y fisiopatológicas, y varias drogas. La deficiencia de TBG ocurre con una frecuencia de 1:5 000 nacidos vivos, con una serie de variantes descritas en varios grupos étnicos y raciales. Es un rasgo recesivo ligado a X que, en consecuencia, se expresa mucho más comúnmente en varones. A pesar de los bajos niveles circulantes totales de T4 y T3 en individuos afectados, los niveles de hormonas libres son normales y estos pacientes permanecen eutiroideos. La deficiencia congénita de TBG a menudo se asocia con deficiencia congénita de globulina fijadora de corticosteroides (véase capítulo 9). Por el contrario, el exceso congénito de TBG, que es raro, se caracteriza por elevadas concentraciones totales de T4 y T3 en sangre, pero niveles normales de hormonas libres y un estado clínico eutiroideo. El embarazo, los tumores que secretan estrógenos y la terapia de estrógenos aumentan el contenido de ácido siálico de la molécula TBG, lo que resulta en una disminución del aclaramiento metabólico y niveles elevados de TBG en suero. Los niveles de TBG pueden disminuir con la eliminación acelerada en el síndrome nefrótico y la enteropatía perdedora de proteínas. La TBG puede dis- Transporte de la hormona tiroidea 183 TABLA 7-1 Causas de determinaciones anormales de tiroxina sérica en individuos eutiroideos Hipertiroxinemia eutiroidea ↑ Unión a proteínas plasmáticas ↑ Globulina enlazada a tiroxina (TBG) Heredado Efecto de estrógeno (embarazo, terapia de estrógenos) Hepatitis Fármacos: tamoxifeno, 5-fluorouracilo, clofibrato, metadona, heroína ↑ Unión a la transtiretina Heredado Producción paraneoplásica por tumores hepáticos y pancreáticos ↑ Conexión de albúmina Heredado (hipertiroxinemia disalbuminémica familiar) ↓ Conversióna de T4 a T3 Enfermedad sistémica Medicamentos: amiodarona, agentes de radiocontraste, glucocorticoides, propranolol Terapia de tiroxina en hipotiroidismoa Resistencia generalizada a la hormonaa tiroidea T4 anticuerpos Biotina (interferencia del ensayo) Proteína sérica – + γ β α2 α1 Albúmina 70-75 T4 % ligado 15-20 5-10 – + TBG Albúmina TBPA 70 -75 T3 25-30 % ligado – Hipotiroxinemia eutiroidea ↓ Globulina enlazada a tiroxina ↓ Producción TBG Heredado Andrógenos Fármacos: danazol, L-asparaginasa ↑ Autorización TBG Síndrome nefrótico Enfermedad hepática extensa Gastroenteropatía con pérdida de proteínas Enfermedad sistémicab Medicamentos Compuestos tiromiméticos exógenos (T3 [Citomel])b Fenitoína y carbamazepinab Deficiencia de yodo (con suero normal T3)b + TBG Albúmina FIGURA 7-12 Representación esquemática de la distribución de T4 y T3 radiactivas entre las proteínas séricas de enlace a la hormona tiroidea. Arriba: patrón electroforético de papel de las proteínas séricas. Enmedio: se añadió T4 radiactiva al suero y luego se sometió a electroforesis en papel. Los picos representan la movilidad de la T4 radiactiva unida a diferentes proteínas séricas. (TBG, globulina fijadora de hormona tiroidea; TBPA, prealbúmina fijadora de tiroxina; transtiretina). Abajo: se añadió T3 radiactiva al suero y se sometió a electroforesis en papel. Los picos indican la distribución relativa de T3 radiactiva enlazada a proteínas. Las cifras sobre cada pico indican la distribución relativa de la hormona entre las proteínas de unión en un adulto normal. (Reproducido con permiso de James AE, Wagner HN, Cooke RE, et al. Pediatric Nuclear Medicine. Philadelphia: Saunders; 1974). minuir en enfermedades sistémicas importantes debido a la segmentación por proteasas de leucocitos y la reducción en la afinidad de unión de TBG por las hormonas tiroideas. Ambos efectos reducen las concentraciones séricas totales de hormona tiroidea en pacientes enfermos (tabla 7-1). Los niveles de TBG también pueden disminuir la tirotoxicosis crónica, el hipercortisolismo y la acromegalia. Ciertos medicamentos pueden disminuir (esteroides androgénicos, glucocorticoides, danazol, L-asparaginasa) o aumentar (estrógenos, 5-fluorouracilo) la concentración plasmática de TBG. Otros fármacos (p. ej., salicilatos, dosis altas de fenitoína y furosemida intravenosa) pueden unirse a TBG, desplazando a T4 y T3. En esta circunstancia, el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (discutido más adelante) preserva las concentraciones normales de hormonas libres al disminuir los niveles séricos totales de hormona tiroidea. De forma similar, la estimulación con heparina de la lipoproteína lipasa libera ácidos grasos libres que desplazan a las hormonas tiroideas de la TBG. In vivo, esto puede dar como resultado concen- a Ambos T4 total y libre elevado. b Ambos T4 total y libre bajo. traciones de hormona tiroidea totales más bajas, mientras que in vitro (p. ej., en sangre extraída a través de un bloqueo de heparina), la heparina aumenta los niveles medidos de T4 y T3 libres. Transtiretina (prealbúmina vinculante a tiroxina) La transtiretina, un polipéptido globular de 55 kD compuesto de cuatro subunidades idénticas de 127 aminoácidos, se une al 10% de la T4 circulante. Su afinidad por T4 es 10 veces mayor que para T3. La disociación de T4 y T3 de la transtiretina es rápida, por lo que es una fuente de T4 fácilmente disponible. El aumento de la afinidad de enlace a transtiretina para T4 puede ocurrir como una condición hereditaria. Las personas afectadas tienen una T4 total elevada pero una T4 libre normal. La producción ectópica de transtiretina, que se ha notificado que ocurre en pacientes con tumores pancreáticos y hepáticos, también causa hipertiroxinemia eutiroidea. Albúmina La albúmina se une a T4 y T3 con menor afinidad que TBG o transtiretina, pero su alta concentración plasmática da como resultado 184 CAPÍTULO 7 La glándula tiroides el transporte del 15% de T4 y T3 circulantes. Las tasas de disociación rápida de la hormona tiroidea a partir de la albúmina, la convierten en una fuente adicional de hormonas libres para los tejidos. La hipoalbuminemia, como ocurre en la nefrosis o la cirrosis, se asocia con un bajo total de T4 y T3, pero los niveles de hormonas libres son normales. La hipertiroxinemia disalbuminémica familiar es un trastorno hereditario autosómico dominante, en el cual el 25% de la albúmina exhibe una afinidad de unión a T4 más alta de lo normal. Esto da como resultado un nivel total de T4 elevada, pero una concentración de T4 libre normal y eutiroidismo. En la mayoría de las familias afectadas, la afinidad de unión a T3 es normal. Debido a que estas variantes de albúmina no se unen a los análogos de T4 utilizados en muchos inmunoensayos de T4 libres, éstos pueden informar falsamente la elevación de la T4 libre en individuos afectados. <5 nmol 5 nmol 100 nmol/d rT3 T4 45 nmol 35 nmol T3 20 nmol (TETRAC, etc.) FIGURA 7-13 METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS La glándula tiroides normal secreta alrededor de 100 nmol de T4 y sólo 5 nmol de T3 diariamente; se producen menos de 5 nmol de T3 inversa metabólicamente inactiva (rT3) (figura 7-13). La mayoría del grupo de plasma de T3 (80%) se deriva del anillo externo periférico o 5′-monodeiodinación de T4 en tejidos fuera de la glándula tiroides, particularmente el hígado, el riñón y el músculo esquelético (tabla 7-2). Debido a que T3 tiene una mayor afinidad de unión por los receptores nucleares T3 que afectan la acción de la hormona tiroidea, esta 5′-monodeiodinación genera una yodotironina más activa desde el punto de vista biológico. Por otro lado, la desyodación del anillo interno de T4 (5-desyodación) produce 3,3′,5′-triyodotironina o T3 inversa (rT3), que es metabólicamente inerte. Las tres enzimas deiodinasas que catalizan estas reacciones difieren en la localización del tejido, la especificidad del sustrato y la modulación fisiológica y fisiopatológica, tal como se resume en la tabla 7-2. El tipo 1 5′-deiodinasa, la forma más abundante, se encuentra predominantemente en el hígado y el riñón, y en cantidades menores en la glándula tiroides, los músculos esquelético y cardiaco y otros tejidos. El tipo 1 5′-deiodinasa contiene un resto de selenocisteína que probablemente esté en el sitio activo de desyodación. La principal función del tipo 1 5′-deiodinasa es proporcionar T3 a la circulación. Su actividad aumenta en hipertiroidismo y disminuye en el hipotiroidismo. Esto explica parcialmente los niveles de T3 circulante relativamente más altos en comparación con los niveles de T4 observados en pacientes con hipertiroidismo. La enzima es inhibida por el fármaco antitiroideo PTU, pero no por el metimazol, y por el fármaco antiarrítmico amiodarona y los colorantes de radiocontraste yodados, como el ipodato sódico. La defi- Principales vías del metabolismo de la tiroxina en humanos adultos normales. Las tasas se expresan en nmol/ 24 h y son aproximaciones basadas en los datos disponibles. 100 nmol de T4 es equivalente a aproximadamente 75 μg (rT3, T3 inverso, TETRAC, ácido tetrayodotiroacético). (Reproducido con permiso de Cavalieri RR, Rapoport B. Impaired peripheral conversion of thyroxine to triiodothyronine. Rev Med. Anual. 1977; 28:57-65). ciencia de selenio en la dieta también puede afectar la conversión de T4 a T3. La 5′-deiodinasa tipo 2 se expresa predominantemente en el cerebro y la glándula hipófisis, donde mantiene un nivel constante de T3 intracelular en el sistema nervioso central. Estudios recientes también tienen deiodinasa de tipo 2 localizada en el músculo esquelético, pero la contribución relativa de T3 derivada de la deiodinasa tipo 2 al conjunto circulante total de T3 es controvertida. Esta deiodinasa es muy sensible a la T4 circulante, por lo que una T4 circulante más baja aumenta rápidamente la concentración de esta enzima en el cerebro y la hipófisis, manteniendo el nivel de T3 intracelular y sus funciones celulares neuronales. Por el contrario, la elevación de T4 en plasma reduce el nivel de 5′-deiodinasa tipo 2, protegiendo las células cerebrales del exceso de T3. En consecuencia, esta deiodinasa representa un mecanismo por el cual el hipotálamo y la hipófisis pueden amortiguarse en cierta medida a partir de los cambios en el nivel circulante de T4. El rT3 también puede modificar la actividad del tipo 2 5′-deiodinasa en el cerebro y la glándula hipófisis; y los compuestos α-adrenérgicos estimulan la 5′-deiodinasa tipo 2 en la grasa parda, pero la importancia fisiológica de estos efectos no está clara. TABLA 7-2 Tipos y características de yodotironina deiodinasa Tipo de deiodinasa D1 D2 D3 Sustratos rT3 > T4 > T3 T4 > rT3 T3 > T4 Distribución en tejidos Hígado, riñón, tiroides Cerebro, hipófisis, músculo esquelético Cerebro, placenta, tejidos fetales Función Producción de plasma de T3 Producción de T3 local y de plasma Degradación de T3 Inhibición de PTU (IC50, μM) 5 >1 000 >1 000 Hipotiroidismo Disminuye Aumenta Disminuye Hipertiroidismo Aumenta Disminuye Aumenta Control de la función tiroidea y acción hormonal I I HO I HO O “Paso arriba” I I O R I T4 R “Paso abajo” I I HO O HO O I R R I I T3 I 185 T3 reversa I HO O R I HO O R I I I 3,5-T2 HO I 3,3'-T2 O R HO 3',5'-T2 O 3-T1 R 3'-T1 HO O R NH2 T0 R = CH2 CH COOH FIGURA 7-14 La vía de desintoxicación del metabolismo de la tiroxina. La monodesyodación de T4 a T3 representa un aumento en la potencia biológica, mientras que la monodesyodación de T4 para revertir T3 tiene el efecto opuesto. La desyodación adicional de T3 suprime esencialmente la actividad hormonal. La 5′-deiodinasa tipo 3 se encuentra en las membranas coriónicas de la placenta y las células gliales en el sistema nervioso central, donde inactiva T4 convirtiéndola en Rt3 e inactiva T3 convirtiéndola en 3,3′-diyodotironina (3,3′-T2) (figura 7-14). Los niveles de deiodinasa tipo 3 son elevados en el hipertiroidismo y disminuyen en el hipotiroidismo y, por tanto, pueden ayudar a aislar al feto y al cerebro del exceso o la deficiencia de T4. La deiodinasa placentaria tipo 3 acelera la eliminación de T4 en mujeres embarazadas, lo que explica en parte el aumento de los requerimientos de dosis de T4 en mujeres hipotiroideas tratadas. Los hemangiomas congénitos y adquiridos pueden expresar altos niveles de deiodinasa tipo 3 y causar una forma rara de hipotiroidismo por consumo. En general, las funciones de las deiodinasas son fisiológicamente importantes de tres maneras. En primer lugar, permiten la modulación celular y tisular local de las acciones de la hormona tiroidea. En segundo lugar, ayudan al organismo a adaptarse a los estados cambiantes, incluida la deficiencia de yodo o la enfermedad crónica. En tercer lugar, regulan las acciones de la hormona tiroidea en el desarrollo temprano de muchos vertebrados, incluidos anfibios y mamíferos. Aproximadamente 80% de T4 se metaboliza por desyodación, 35% a T3 y 45% a Rt3 (véase figura 7-13). El resto se inactiva principalmente por glucuronidación en el hígado y secreción biliar y, en menor medida, por sulfatación en el hígado o el riñón. Otras reacciones metabólicas incluyen la desaminación de la cadena lateral de alanina, formando derivados de ácido tiroacético de baja actividad biológica; o descarboxilación o escisión del enlace de éter, formando compuestos inactivos. Como resultado de estas vías metabólicas, aproximadamente el 10% del conjunto total de T4 extratiroideo de 1 000 nmol se elimina cada día, y la vida media plasmática de T4 es de siete días. Debido a la menor afinidad de unión de las proteínas plasmáticas por T3, el recambio de su grupo extratiroideo más pequeño es más rápido, con una vida media plasmática de 1 día. El conjunto corporal total de rT3 es aproximadamente del mismo tamaño que el de T3, pero rT3 tiene una renovación aún más rápida, con una vida media plasmática de sólo 0.2 días. CONTROL DE LA FUNCIÓN TIROIDEA Y ACCIÓN HORMONAL El crecimiento y la función de la glándula tiroides están controlados por el eje hipotalámico hipofisario tiroideo (figura 7-15) y, como se discutió previamente, por el yoduro a través de los elementos de autorregulación. La hormona liberadora de tirotropina hipotalámica (TRH) estimula las células tirotróficas en la hipófisis anterior para producir TSH, que a su vez promueve el crecimiento de la glándula tiroides y la secreción de la hormona. Además, las desyodinasas en la hipófisis y los tejidos periféricos modulan los efectos de la hormona tiroidea por su conversión específica de tejido de T4 a la yodotironina T3 más activa. Finalmente, los efectos moleculares de T3 en tejidos individuales están modulados por el subtipo de receptor T3 con el que interactúa; la activación de genes específicos o la respuesta de represión que induce; y en un ámbito que ahora se revela, la interacción del receptor T3 con otros ligandos, receptores estrechamente relacionados (p. ej., receptor retinoide X, RXR) y coactivadores y correpresores que interactúan con él en la modulación de la expresión génica. Las mutaciones en las isoformas del receptor T3 causan síndromes de resistencia a la hormona tiroidea (véase la sección “Síndromes de resistencia a la hormona tiroidea” [RTH, Resistance to Thyroid Hormone]). Hormona liberadora de tirotropina La TRH es un tripéptido, piroglutamil histidil prolina amida (piroGlu-His-Pro-NH2), sintetizado por neuronas en los núcleos su- 186 CAPÍTULO 7 La glándula tiroides Hipotálamo TRH T3 – Sistema portal I Hipófisis anterior + T4 T4 T3 – TSH “Liberada” T3 Tejido + I Tiroides T4 FIGURA 7-15 Eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo. La TRH producida en el hipotálamo alcanza los tirotropos en la adenohipófisis por el sistema portal hipotalámico-hipofisario y estimula la síntesis y liberación de TSH. Tanto en el hipotálamo como en la hipófisis, es principalmente T3 la que inhibe la secreción de TRH y TSH, respectivamente. T4 se somete a monodesyodación a T3 en los tejidos neurales e hipofisarios, así como en los tejidos periféricos. praóptico y supraventricular del hipotálamo (figura 7-16). La TRH se almacena en la altura media del hipotálamo y luego se transporta a través del sistema venoso portal hipofisario por el tallo hipofisario hacia la parte anterior de la hipófisis, donde controla la síntesis y la liberación de TSH. La TRH también se encuentra en otras partes del hipotálamo, el cerebro y la médula espinal, donde puede tener distintas funciones como neurotransmisor. El gen preproTRH, que codifica una molécula grande con cinco copias de la secuencia progenitora de TRH Glu-His-Pro-Gly, se encuentra en el cromosoma 3. La expresión del gen TRH está regulada negativamente por la hormona tiroidea; la circulación y la derivada de la desyodación de T4 en las propias neuronas peptidérgicas (véase tabla 7-2). N N En la hipófisis anterior, la TRH se une a un receptor de membrana específico localizado en las células secretoras de TSH y de prolactina, estimulando la síntesis y la liberación de sus hormonas respectivas. El receptor de TRH es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G, que abarcan 7 transmembranales (tabla 1-1, figura 1-4). TRH se une a la tercera hélice transmembrana del receptor, activando tanto su complejo cíclico de guanosina monofosfato como la cascada de señalización de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) que libera Ca2+ intracelular y genera 1,2-diacilglicerol, activando de ese modo la proteína quinasa C. Estas vías son responsables de estimular la liberación de TSH. Coordinan la transcripción de los genes que codifican las subunidades de TSH y la glucosilación postraduccional de la TSH, que es necesaria para la actividad biológica completa. La secreción de TSH estimulada por TRH es pulsátil (figura 7-17), con una amplitud media de pulso de TSH de 0.6 mU/L cada 2 horas. Las personas normales tienen un ritmo circadiano en la liberación de TSH, con un nivel máximo de circulación entre la medianoche y las 4:00 am, que es presumiblemente controlado por un generador de impulsos neuronales hipotalámico que conduce la síntesis de TRH. Las hormonas tiroideas ejercen una retroalimentación negativa adicional sobre la producción de TSH a nivel de la hipófisis al regular negativamente el número de receptores de TRH en los tirotropos de la hipófisis. En consecuencia, en pacientes con hipertiroidismo, ambos pulsos de TSH y su sobrecarga nocturna están marcadamente reprimidos; mientras que, en pacientes con hipotiroidismo, la amplitud del pulso de TSH y el aumento nocturno son mucho mayores. En animales de experimentación y humanos recién nacidos, la exposición a temperaturas frías aumenta la secreción de TRH y TSH. Ciertas otras hormonas y fármacos (p. ej., vasopresina y agonistas α-adrenérgicos) estimulan la síntesis y la liberación de TRH. La leptina también modula la secreción de TRH y TSH y puede ser responsable del aumento reversible de TSH observado en algunos pacientes obesos. Cuando la TRH sintética se administra por vía intravenosa a humanos como un bolo de 200 a 500 μg, genera un aumento de tres a cinco veces en la concentración sérica de TSH, alcanzando un máximo de aproximadamente 30 minutos y dura de 2 a 3 horas (consúltese figura 4-14). En pacientes con hipotiroidismo primario, en quienes la TSH basal es elevada, hay una respuesta exagerada de TSH a la TRH exógena; y esta respuesta está suprimida en pacientes con hipertiroidismo, tratamiento con dosis altas de T4 e hipotiroidismo central. La TRH también se encuentra en las células de los islotes del páncreas, el tracto gastrointestinal, la placenta, el corazón, la próstata, los testículos y los ovarios. La producción de TRH en estos tejidos periféricos no es inhibida por la T3; el papel de TRH en estos tejidos sigue siendo desconocido. H Tirotropina (hormona estimulante de tiroides) O O C NH CH2 O CH C O N C NH2 N H (pyro)Glu-His-Pro-(NH2) FIGURA 7-16 Estructura química de la liberación de hormona tirotropina (TRH). La TSH es una glucoproteína de 28 kD compuesta de subunidades α y β que no están covalentemente unidas. La subunidad α es común a las otras dos glucoproteínas de la hipófisis, la hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) y la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone), y la hormona placentaria gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin), mientras que la subunidad β es única para cada hormona glucoproteica, lo que confiere propiedades de unión y actividad biológica. Los genes para las subunidades TSH α y β se encuentran en Control de la función tiroidea y acción hormonal 187 TSH (mU/mL) 4 3 2 1 0 0 240 480 720 960 1 200 1 440 960 1 200 1 440 Tiempo (minutos) 6 TSH (mU/mL) 5 4 3 2 1 0 0 240 = Periodos de sueño 480 720 Tiempo (minutos) FIGURA 7-17 TSH sérica en dos sujetos normales que demuestran pulsos espontáneos y el ritmo circadiano de la secreción de TSH. (0 tiempo es 0900, las estrellas indican pulsos significativos). (Reproducido con permiso de Greenspan SL, Klibanski A, Schoenfeld D, et al. Pulsatile secretion of thyrotropin in man. J Clin Endocrinol Metab 1986 Sep.; 63(3):661-668). los cromosomas 6 y 1, respectivamente. La subunidad α humana tiene un núcleo de apoproteína de 92 aminoácidos y contiene dos cadenas de oligosacáridos; la subunidad β de TSH tiene un núcleo de apoproteína de 112 aminoácidos y contiene una cadena de oligosacáridos. Las cadenas de aminoácidos de la subunidad α y β de la TSH forman tres bucles que se entrelazan en un nudo de cistina (figura 7-18). La glucosilación tiene lugar en el RER y el Golgi, donde los residuos de glucosa, manosa y fucosa y los residuos de sulfato terminales o ácido siálico se encuentran ligados al núcleo de la apoproteína. Estos residuos de carbohidratos prolongan su vida media plasmática y aumentan su capacidad para inducir la activación del receptor de TSH. La TSH controla el crecimiento de células tiroideas y la producción de hormonas al unirse a un receptor de TSH específico, uno de aproximadamente 1 000 ubicado en la membrana celular basolateral de cada célula tiroidea. La unión de TSH activa tanto el adenosín monofosfato cíclico (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) como las vías del fosfoinositol para la transducción de señales. El gen del receptor de TSH se encuentra en el cromosoma 14; el producto es una glucoproteína de cadena única compuesta por 764 aminoácidos. El receptor de TSH es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G, con un ectodominio involucrado en la unión del ligando y una porción intracelular e intracelular responsable de la activación de las vías de señalización que promueven el crecimiento de células tiroideas y la síntesis y liberación de hormonas (figura 7-19). El receptor de TSH está involucrado en la patogénesis de numerosas formas congénitas y adquiridas de hipotiroidismo e hipertiroidismo. Se han descrito defectos hereditarios que producen una alteración de la síntesis o acción de TSH, incluidos genes mutantes para factores de transcripción necesarios en la diferenciación tirotrópica de la hipófisis (POU1F1, PROP1, LHX3, HESX1), receptor TRH, cadena β de TSH, receptor de TSH y Gsα, que transduce el receptor de TSH enlazado a la activación de adenilato ciclasa. Los anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH adquirido también pueden causar hipotiroidismo. El trastorno relacionado con el receptor de TSH más común que causa hipertiroidismo es la enfermedad de Graves, en la que los autoanticuerpos se unen y estimulan el receptor de TSH. Sin embargo, el receptor de TSH está involucrado en la etiología de otras formas de hipertiroidismo. Las mutaciones en la línea germinal que activan el receptor de TSH pueden causar hipertiroidismo familiar, y las mutaciones activadoras somáticas dan como resultado adenomas tóxicos. Otras mutaciones pueden conducir a la activación aberrante del receptor de TSH por la hCG, la hormona placentaria glucoproteica que es estructuralmente similar a la TSH, en el hipertiroidismo gestacional familiar. Efectos de la TSH en la célula tiroidea La TSH realiza muchas acciones en la célula tiroidea. La mayoría de sus acciones están mediadas por el sistema de proteína G-adenilil ciclasa-cAMP, pero también está involucrada la activación del sistema de fosfatidilinositol (PI) con un aumento resultante del calcio intracelular. Las principales acciones de TSH incluyen lo siguiente: 188 CAPÍTULO 7 La glándula tiroides FIGURA 7-18 Configuración esquemática del complejo TSH-TSHR. La porción central de la figura representa igual estructura sin el receptor TSH. La línea rosada representa la subunidad de β y la línea amarilla la subunidad de α. Observe la figura 7-19. (Reproducido de Kajava AV, Vassart G, Wodak SJ, et al. Modeling of the three-dimensional structure of proteins with the typical leucine-rich repeats. Structure 1995 Sep 15; 3(9):867-877). A. Cambios en la morfología de las células tiroideas La TSH induce rápidamente pseudópodos en el borde de la célula folicular coloide, acelerando la resorción de TG. El contenido de coloide disminuye a medida que se forman gotas coloidales intracelulares y se estimula la formación de lisosomas, lo que aumenta la hidrólisis de los TG y la liberación de la hormona tiroidea. B. Crecimiento celular Las células tiroideas individuales aumentan de tamaño; la vascularidad aumenta; y, durante un periodo, se desarrolla agrandamiento de la tiroides o bocio. C. Metabolismo del yodo La TSH estimula todas las fases del metabolismo del yoduro, desde el aumento de la absorción y el transporte de yoduro hasta la mayor yodación de TG y el aumento de la secreción de hormonas tiroideas y TG en sí. El aumento de la expresión de NIS y la estimulación de la producción de cAMP median un mayor transporte de yoduro y la hidrólisis de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2), y el aumento de Ca2+ intracelular estimula la yodación de TG. El efecto de TSH sobre el contenido de yoduro de tirocito es bifásico: inicialmente, está disminuido (flujo de salida de yoduro) debido al rápido aumento de la hidrólisis de TG con liberación de hormona y filtración de yoduro fuera de la glándula; y entonces después de un retraso de varias horas, la absorción de yoduro aumenta. La estimulación mediada por TSH de la captación de yodo tiroideo y la secreción de TG también se produce después de la administración de TSH recombinante para el tratamiento con yodo radiactivo y la monitorización de pacientes con cánceres de tiroides bien diferenciados. D. Otros efectos de TSH Incluyen aumento de la transcripción de los mRNA para TG y TPO; mayor incorporación de yoduro en MIT, DIT, T3 y T4; y acrecentamiento de la actividad lisosómica, con elevación de la secreción de T4 y T3 desde la glándula. También hay una mayor actividad de tipo 1 5′-deiodinasa, que ayuda a conservar el yodo intratiroideo. Control de la función tiroidea y acción hormonal Subunidad A 189 Nueve repeticiones ricas en leucina (AA 58-277) c Hélice α Capa β 1 c N glicano c c c c c c Péptidos C 2 c NH7 Sitios de escisión c c c c “Péptidos inmunogénicos” (AA 352-366) Subunidad B COOH 704 FIGURA 7-19 Representación esquemática del receptor de TSH. La subunidad A es la porción de unión al ligando del receptor y la subunidad B es la porción de activación. Los ligandos que se unen al receptor incluyen TSH, anticuerpo estimulante de TSH y anticuerpo bloqueador de TSH. Hay dos sitios de escisión que permiten la rotura del receptor y la pérdida de la subunidad A en el suero. (Reproducido con permiso de Rapoport B, Chazenbalk GD, Jaume JC, et al. The thyrotropin (TSH) receptor: interaction with TSH and autoantibodies. Endocr Rev 1998 dic.; 19(6):673-716). La TSH tiene efectos adicionales sobre la glándula tiroides, que incluyen la estimulación de la absorción de glucosa, el consumo de oxígeno y los efectos de oxidación de la glucosa que pueden mejorar la detección de metástasis del cáncer de tiroides mediante la exploración por tomografía de emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG PET). Se produce una renovación acelerada de los fosfolípidos y la estimulación de la síntesis de los precursores de purina y pirimidina, con una mayor síntesis de DNA y RNA. TSH sérica La TSH intacta y la subunidad α aislada están presentes en la sangre circulante y son detectables mediante inmunoensayo en concentraciones que normalmente son de 0.5 a 4.0 mU/L y de 0.5 a 2 μg/L, respectivamente. El nivel sérico de TSH aumenta en el hipotiroidismo primario y disminuye en la tirotoxicosis, ya sea endógena o por una ingesta oral excesiva de hormonas tiroideas. La vida media plasmática de TSH está estimada hacia los 30 minutos, y la tasa de producción diaria es de aproximadamente 40 a 150 mU/ día. La subunidad α de glicoproteína a menudo está desproporcionadamente elevada en pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH (véase más adelante); también se incrementa en mujeres posmenopáusicas normales debido a una mayor síntesis y secreción relacionada con el aumento de la producción de gonadotropinas. na; y 2) TRH, que controla la glucosilación postraduccional y también la liberación. La síntesis y liberación de TSH son inhibidas por niveles elevados de T4 y T3 (tirotoxicosis) y estimulados por niveles bajos de hormona tiroidea (hipotiroidismo). La tirotoxicosis puede suprimir los niveles séricos de TSH por debajo de los límites de detección del ensayo, y la recuperación de la secreción normal de TSH puede requerir semanas o meses después de la restauración de los niveles normales de la hormona tiroidea. Ciertas otras hormonas y drogas también pueden inhibir la secreción de TSH. Éstas incluyen somatostatina, dopamina, agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina y altas dosis de glucocorticoides, todos los cuales típicamente reducen el nivel circulante de TSH, pero no lo suprimen por completo. Las enfermedades sistémicas graves pueden inhibir la secreción de TSH y puede haber un aumento de rebote en la TSH a medida que el paciente se recupera. Por el contrario, el hipertiroidismo manifiesto puede suprimir la concentración de TSH por debajo de los límites de detección incluso de los inmunoensayos de TSH más sensibles. Los tumores y otros trastornos del hipotálamo o de la glándula hipófisis anterior pueden alterar la secreción de TRH y TSH, respectivamente. Los trastornos de la hipófisis que causan hipotiroidismo se denominan secundarios, mientras que la enfermedad hipotalámica que resulta en hipotiroidismo se llama terciaria. El diagnóstico diferencial de estas lesiones se discute más adelante (véase “Pruebas tiroideas”). Control de la secreción de TSH hipófisis Dos factores principales controlan la síntesis y liberación de TSH: 1) nivel de T3 dentro de las células tirotropas, que regula la expresión del mRNA, la traducción de TSH y la liberación de la hormo- Otros estimuladores e inhibidores de la tiroides Factores de crecimiento como insulina, factor de crecimiento tipo insulina-1, proteínas de unión al factor de crecimiento similar a in- 190 CAPÍTULO 7 La glándula tiroides Receptor TR α1 (aa 1-410) Ubicación de sección con unión a ADN (aa) Unión a T3 Unión a ADN 52-120 + ++ 52-120 – + TR β1 (aa 1-461) 106-174 + ++ TR β2 (aa 1-514) 159-227 + ++ TR α2 (aa 1-490) FIGURA 7-20 Estructura de proteína deducida de los productos del gen del receptor α y β de la hormona tiroidea. La proteína receptora tiene tres dominios: un dominio de unión al DNA con un alto grado de similitud entre los diferentes tipos de receptores, un dominio de unión a triyodotironina carboxilo terminal (T3) y un dominio amino terminal que no se requiere para una función completa. Los números sobre las estructuras representan números de aminoácidos (aa). Las propiedades de los receptores con respecto a su capacidad para unirse a T3 y unirse a un elemento de respuesta T3 del DNA se muestran a la derecha. El sombreado idéntico de los dominios del receptor indica secuencias de aminoácidos idénticas. (TR, receptor de la hormona tiroidea). sulina, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento transformante β1 y factores de crecimiento de fibroblastos y sus receptores, así como factores autocrinos tales como prostaglandinas y citoquinas, modifican el crecimiento de células tiroideas y la producción de hormonas. Algunos de éstos pueden estar involucrados en la patogénesis del bocio nodular benigno. El folículo tiroideo tiene una gran cantidad de capilares que se acompañan de fibras nerviosas noradrenérgicas del ganglio cervical superior y fibras nerviosas esterasa-activadoras de acetilcolina derivadas del nervio vago y los ganglios tiroideos. Sin embargo, no se conoce que desempeñen ningún papel en la regulación de la glándula tiroides. Las células C parafoliculares secretan péptido relacionado con el gen de calcitonina y calcitonina (CGRP). En animales experimentales, estos y otros neuropéptidos modifican el flujo sanguíneo tiroideo y la secreción de hormonas. Las acciones de las hormonas tiroideas 1. LOS RECEPTORES DE HORMONA TIROIDEA Y SUS MECANISMOS DE ACCIÓN Las hormonas tiroideas ejercen sus acciones a través de dos mecanismos generales: 1) acciones genómicas efectuadas a través de interacciones T3 con sus receptores nucleares, que regulan la actividad de los genes; y 2) acciones no genómicas mediadas por interacciones T3 y T4 con ciertas enzimas (p. ej., ATPasa cálcica, adenilato ciclasa y piruvato quinasa monomérica), transportadores de glucosa, proteínas mitocondriales y de membrana. Las hormonas tiroideas, que no se encuentran unidas en el plasma, se transportan intracelularmente, ya sea por portadores específicos que incluyen el transportador de monocarboxilat

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