Oncologia Clinica Oftalmica

ONCOLOGÍA CLÍNICA OFTÁLMICA ERRNVPHGLFRVRUJ SINGH_I_XX_prelimin.indd 1 26/11/08 11:48:18 SINGH_I_XX_prelimin.indd 2 26/11/08 11:48:18 ONCOLOGÍA CLÍNICA OFTÁLMICA Arun D Singh, MD Director, Department of Ophthalmic Oncology, Cole Eye Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland OH, USA Bertil E. Damato, MD PhD FRCOphth Professor of Ophthalmology, Ocular Oncology Service, The Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, UK Jacob Pe’er, MD Professor of Ophthalmology, Department of Ophthalmology, Kiryat Hadassah, Jerusalem, Israel A. Linn Murphree, MD Director, The Retinoblastoma Centre, Childrens Hospital of Los Angeles, Los Angeles CA, USA Julian Perry, MD Section Head, Orbital and Oculoplastic Surgery, Cole Eye Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland OH, USA Revisión de la edición española Javier Elizalde Montagut, MD, PhD Coordinador del Servicio de Vítreo Retina y de la Unidad de Oncología Ocular, Centro de Oftalmología Barraquer, Barcelona Miguel González Candial, MD División de Cirugía Plástica Oftálmica y Orbitaria, Instituto de Microcirugía Ocular, Barcelona ERRNVPHGLFRVRUJ ELSEVIER SINGH_I_XX_prelimin.indd 3 26/11/08 11:48:20 Índice de capítulos Colaboradores Prefacio Prólogo a la edición española Prefacio a la edición española Agradecimientos vii xiii xv xvii xix SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales 23 24 25 SECCIÓN 1 Principios básicos 26 27 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Principios de la epidemiología clínica Etiología del cáncer Patología y angiogénesis del cáncer A: Patología del cáncer B: Angiogénesis del cáncer Inmunología del cáncer Genética del cáncer Principios de la crioterapia Principios de la laserterapia Principios de la radioterapia Complicaciones oculares de la radioterapia Principios de la quimioterapia Asistencia psicológica a los pacientes con cáncer 1 3 4 4 6 9 11 13 15 18 21 25 28 28 29 30 31 32 33 34 36 37 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Técnicas de exploración Clasificación y diagnóstico diferencial de tumores palpebrales Tumores epidérmicos benignos Carcinoma de células basales Carcinoma de célula escamosa Carcinoma de glándula sebácea Melanoma del párpado Tumores de anexos palpebrales Tumores de la estroma palpebral Tumores del párpado: técnicas quirúrgicas Asociaciones sistémicas de los tumores del párpado SINGH_I_XX_prelimin.indd 5 29 38 30 31 33 35 37 39 41 43 46 39 40 41 42 43 49 51 53 55 57 59 61 63 65 SECCIÓN 4 Tumores uveales 35 SECCIÓN 2 Tumores palpebrales Técnicas de exploración, clasificación y diagnóstico diferencial de los tumores de córnea y conjuntiva Tumores conjuntivales benignos Neoplasia escamocelular de la superficie ocular Melanosis adquirida primaria Melanoma de la conjuntiva Tumores conjuntivales estromales Técnicas quirúrgicas Asociaciones sistémicas de los tumores de conjuntiva y córnea Técnicas de exploración Técnicas diagnósticas Clasificación de los tumores uveales Tumores de la úvea: tumores melanocíticos benignos Melanoma uveal maligno: aspectos epidemiológicos Melanoma uveal maligno: cuadro clínico Melanoma uveal maligno: diagnóstico diferencial Melanoma uveal maligno: características histopatológicas Manejo de los pacientes con melanoma uveal Melanoma uveal maligno: opciones de tratamiento-termoterapia Melanoma uveal maligno: opciones de tratamiento-braquiterapia Melanoma uveal maligno: opciones de tratamiento-radioterapia de haz de protones Melanoma uveal maligno: opciones de tratamiento-radioterapia estereotáctica 67 69 72 73 78 81 85 89 92 94 98 102 104 v 26/11/08 11:48:20 Índice de capítulos 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 Melanoma uveal maligno: opciones de tratamiento-técnicas de resección Melanoma uveal maligno: resultados del estudio COMS Melanoma uveal maligno: factores pronósticos Melanoma uveal maligno: mortalidad Melanoma uveal maligno: metástasis Tumores vasculares de la úvea Tumores neurales de la úvea Tumores óseos de la úvea Tumores miogénicos, fibrosos e histiocíticos de la úvea Tumores linfoproliferativos de la úvea Tumores metastásicos de la úvea Manifestaciones intraoculares de los trastornos hematopoyéticos proliferativos Biopsia intraocular 70 106 109 114 117 120 123 127 129 71 72 73 74 75 76 77 133 135 139 143 145 78 79 80 81 82 83 Retinoblastoma hereditario: síndrome RB1 de predisposición al cáncer Tumores no oculares Retinoblastoma trilateral Retinoblastoma: pruebas genéticas Quimioterapia para el retinoblastoma: generalidades Terapia local, braquiterapia y enucleación Teleterapia: indicaciones, riesgos y nuevas opciones de tratamiento Características histopatológicas y factores pronósticos Retinoblastoma orbitario Retinoblastoma metastásico Retinocitoma o retinoma Grupo Oncológico Pediátrico (COG): protocolos para el retinoblastoma Retinoblastoma: embarazo de alto riesgo Futuro 182 184 186 187 190 192 196 198 201 204 206 208 210 211 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina SECCIÓN 7 Tumores orbitarios 57 58 59 60 61 62 63 64 Tumores vasculares de la retina Enfermedad de Coats Tumores astrocíticos retinianos Tumores del epitelio pigmentario de la retina Tumores del epitelio ciliar Linfoma de la retina y del SNC Enfermedades paraneoplásicas oculares Síndromes neurooculocutáneos (facomatosis) 147 150 152 154 157 159 162 165 SECCIÓN 6 Retinoblastoma 65 66 67 68 69 Retinoblastoma y genética del cáncer Eventos celulares y genéticos en el desarrollo del retinoblastoma Factores geográficos y ambientales del retinoblastoma Retinoblastoma: una perspectiva internacional Estadificación y clasificación del retinoblastoma 171 173 175 177 179 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 Técnicas de exploración Técnicas de imagen Clasificación de los tumores orbitarios Evaluación de un niño con tumor orbitario Evaluación de un adulto con tumor orbitario Inflamación orbitaria inespecífica Tumores vasculares orbitarios Tumores benignos de la órbita Tumores del nervio óptico Tumores de la glándula lagrimal Tumores del saco lagrimal Linfoma orbitario y de los anexos oculares Tumores malignos de la órbita Rabdomiosarcoma Enucleación e implantes orbitarios Principios de cirugía orbitaria Índice alfabético 213 214 219 221 223 225 228 231 234 237 239 242 245 248 251 254 261 vi SINGH_I_XX_prelimin.indd 6 26/11/08 11:48:21 Colaboradores Thomas M. Aaberg Jnr MD Associated Retinal Consultants Grand Rapids USA Charlotta All-Ericsson MD, PhD Senior Staff Ophthalmic Surgeon Ocular Oncology Service Department of Vitreoretinal Diseases St Eriks Eye Hospital Stockholm Sweden Carryn Anderson MD Radiation Oncology Resident Department of Radiation & Ophthalmic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Sophie Bakri MD Retina Fellow Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Aubin Balmer MD Lecturer Deparment of Ophthalmology Jules Gonin Eye Hospital Lausanne Switzerland David Sander Bardenstein Director of Ocular Oncology and Ocular Pathology Departments of Ophthalmology and Pathology Case Western Reserve University School of Medicine University Hospitals of Cleveland Cleveland USA SINGH_I_XX_prelimin.indd 7 Rafael I. Barraquer MD PhD Assistant Director, Centro de Oftalmologia Barraquer Director, Ocular Oncology Service Barcelona Spain Valentina de Belvis MD Lecturer Department of Ophthalmology University of Padova Padvoa Italy Louise Bergman Senior Vitreoretinal Surgeon Department of Vitreoretinal Diseases Karolinska Institute St. Ericks Eye Hospital Stockholm Sweden Michiel R. de Boer PhD Senior Lecturer in Epidemiology & Applied Biostatistics Faculty of Earth and Life Sciences Institute of Health Sciences VU University Amsterdam Netherlands Norbert Bornfeld MD Professor of Ophthalmology Zentrum für Augenheilkunde Universitätsklinikum Essen Essen Germany Lex M. Bouter PhD Professor of Epidemiology; Scientific Director Institute for Research in Extramural Medicine VU University Medical Center Amsterdam Netherlands Julie Bray Nurse Practitioner Taussig Cancer Center Cleveland Clinic Foundation R20 Cleveland USA Greta R. Bunin PhD Research Associate Professor of Pediatrics Children’s Hospital of Philadelphia Division of Oncology Philadelphia PA USA James P Bolling MD Associate Professor and Chair Department of Ophthalmolgy Mayo Clinic Jacksonville USA Devron H. Char MD President The Tumori Foundation; Clinical Professor Stanford University San Francisco CA USA Ernest Borden PhD Staff Hematologist Oncologist Department of Oncology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Guillermo Luis Chantada MD Principal Physician Hemato-Oncology Department Hospital J.P. Garrahan Buenos Aires Argentina vii 26/11/08 11:48:21 Colaboradores Benson Chen MD Research Fellow Cole Eye Institute The Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Jihan Dennaoui Research Student Department of Ophthalmology Leiden University Medical Center Leiden Netherlands Patricia Chevez-Barrios MD Associate Professor of Pathology Department of Pathology Weill Medical College of Cornell University The Methodist Hospital Houston TX USA Karin Dieckmann MD Staff Department of Radiation Oncology Medical University of Vienna General Hospital Vienna Vienna Austria Murali Chintagumpala MD Associate Professor of Pediatrics Texas Children’s Cancer Center at Baylor College Houston USA Ira J. Dunkel MD Associate Attending Pediatrician Department of Pediatrics Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York NY USA Robin Clark MD Associate Clinical Professor of Medical Genetics Departments of Pediatrics & Ophthalmology Keck School of Medicine Riverside USA Kimberly Cockerham MD Associate Professor Department of Ophthalmology University of California San Francisco USA Javier Coloma MD Ophthalmologist Centro Oftalmologico Moreiras Orbital-Ophthalmoplastic and Reconstructive Surgery A Coruna Spain Sharon Cook MD Health Psychologist Ocular Oncology Service University of Liverpool Liverpool UK viii Sarah E. Coupland MBBS PhD Senior Lecturer in Ophthalmic Pathology Department of Cellular and Molecular Pathology University of Liverpool Liverpool UK SINGH_I_XX_prelimin.indd 8 Omar M Durrani MD FRCS Oculoplastic & Orbit Surgeon Birmingham & Midland Eye Centre City Hospital Birmingham UK Jonathan Dutton MD Professor and Vice Chair Department of Ophthalmology University of North Carolina Chapel Hill USA Michael A. Dyer PhD Associate Member Department of Developmental Neurobiology St Jude Children’s Research Hospital Memphis TN USA Javier Elizalde MD Ophthalmologist Vitreous Retina Service Ocular Oncology Service Centro de Oftalmologia Barraquer Barcelona Spain Ralph C. Eagle Jr. MD Director Department of Pathology Wills Eye Hospital Thomas Jefferson University Philadelphia USA Evelyn Fu MD Resident Physician Department of Ophthalmic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Peter Fleming MD Staff Radiation Oncologist Department of Radiation & Ophthalmic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Robert Folberg MD Frances B Geever Professor and Head Department of Pathology University of Illinois College of Medicine Chicago USA Jill A. Foster MD Assistant Clinical Professor The Ohio State University The William H. Havener Eye Institute Columbus USA Debra Friedman MD Associate Professor of Pediatrics Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle USA Joseph Frucht-Perry MD Associate Professor of Ophthalmology Head of the Cornea and Refractive Surgery Unit Department of Ophthalmology Hadassah-Hebrew University Medical Center Jerusalem Israel Anat Galor Chief Resident Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Roberta E. Gausas MD Associate Professor of Ophthalmology Scheie Eye Institute University of Pennsylvania Medical school Philadelphia PA USA 26/11/08 11:48:21 Colaboradores Dan S. Gombos MD FACS Assistant Professor of Opthalmology Department of Head & Neck Surgery The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston TX USA Evangelos S. Gragoudas MD Director, Retina Service Professor of Ophthalmology, Harvard Medical School Massachusetts Eye and Ear Infirmary Boston USA Jennifer Gravette RN BS CPON Nurse Department of Pediatric Hematology/Oncology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Carl Groenewald MD Consultant Vitreoretinal Surgeon St Paul’s Eye Unit Royal Liverpool University Hospital Liverpool UK J. William Harbour MD Paul A. Cibis Distinguished Professor of Ophthalmology, Cell Biology, and Molecular Oncology Director, Ocular Oncology Service Department of Ophthalmology Washington University School of Medicine St Louis MO USA Martin Heur MD Resident Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Joanne Hilden MD Chair, Pediatric Hematology/Oncology Medical Director, Pediatric Palliative Care Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Paul Hiscott MD Professor of Ophthalmology Unit of Ophthalmology, School of Clinical Science University of Liverpool Liverpool UK SINGH_I_XX_prelimin.indd 9 Santosh Honavar MD Director Ocular Oncology Service LV Prasad Eye Institute Hyderabad India Jennifer I. Hui MD Lecturer Bascom Palmer Eye Institute University of Miami Miller School of Medicine Miami FL USA Saskia Marijke Imhof MD PhD Doctor VU University Medical Center Amsterdam Netherlands Martine J. Jager MD PhD Head, Laboratory of Ophthalmology Department of Ophthalmology Leiden University Medical Center Leiden Netherlands Hayyam Kiratli MD Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology Hacettepe University School of Medicine Sihhiye Ankara Turkey Tero Kivelä MD FEBO Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology Helsinki University Central Hospital Helsinki Finland Stephen R. Klapper MD FACS Ophthalmologist Klapper Eyelid & Facial Plastic Surgery Carmel USA Alfred G. Knudson Jr. MD PhD Senior Member Division of Population Science Fox Chase Cancer Center Philadelphia, PA USA Bennie H. Jeng MD Associate Staff Cornea and External Disease Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Anne Marie Lane MPH Manager Retina Research Unit Massachusetts Eye and Ear Infirmary Boston USA David R. Jordan MD FACS FRCS(C) Professor of Ophthalmology University of Ottawa Ottawa ON Canada Gerald Langmann Ophthalmologist Department of Ophthalmology Universitaets-Augenklinik Graz Graz Austria Hanneke J.G. Journée-de Korver PhD Senior Scientist Scientific Research, Deptartment of Ophthalmology Leiden University Medical Center Leiden Netherlands Rima F. Jubran Pediatric Oncologist Children’s Hospital Los Angeles Los Angeles USA Peter K. Kaiser MD Director of Clinical Research Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Carlos Leal-Leal MD Pediatric Oncologist Instituto Nacional de Pediatra Mexican Retinoblastoma Group Mexico Michael Levien MD Staff Pediatric Oncologist Department of Pediatric Oncology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Hilel Lewis MD Director of Cole Eye Institute, Professor and Chairman Division of Ophthalmology The Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA ix 26/11/08 11:48:21 Colaboradores Karin U. Loeffler MD Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology University of Bonn Bonn Germany Edoardo Midena MD Professor of Ophthalmology and Visual Sciences Department of Ophthalmology University of Padova Padova Italy Cari E. Lyle MD Instructor Department of Ophthalmology University of Tennessee Health Sciences Center Memphis USA David Miller MD Associate Professor Clinical Obstetrics, Gynecology and Pediatrics Keck School of Medicine Los Angeles USA Roy Ma MD Staff Department of Radiation Oncology Medical University of Vancouver BC Cancer Agency Vancouver Canada Willem Maat MD Resident in Ophthalmology Department of Ophthalmology Leiden University Medical Center Leiden Netherlands Nancy Mansfield PhD Assistant Clinical Professor of Ophthalmology Keck School of Medicine Institute for Families Los Angeles USA Eduardo Marback MD Consultant Ophthalmologist Ophthalmology Clinic Federal University of Bahia Salvador Brazil Anna T. Meadows MD Professor of Pediatrics University of Pennsylvania Children’s Hospital of Philadelphia Philadelphia PA USA x Thomas E. Merchant DO PhD Chief of Radiation Oncology St Jude Children’s Research Hospital Memphis TN USA SINGH_I_XX_prelimin.indd 10 Michael Andrew Parsons MB ChB FRCPath Senior Lecturer and Honorary Consultant in Ophthalmic Pathology Department of Ophthalmology and Orthoptics University of Sheffield Royal Hallamshire Hospital Sheffield UK Bhupendra Patel Professor of Ophthalmology and Chief Division of Ocuplastic and Orbital Service John A. Moran Eye Center Salt Lake City USA Annette C. Moll MD PhD FEBOphth Associate Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology VU University Medical Center Amsterdam Netherlands Maria Fideliz de la Paz MD Ophthalmologist Centro de Oftalmologia Barraquer Barcelona Spain Hardeep Singh Mudhar BSc PhD MBBChir MRCPath Consultant Ophthalmic Histopathologist Department of Histopathology Royal Hallamshire Hospital Sheffield David Peereboom MD Staff Physician Brain Tumor Institute Solid Tumor Oncology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Francis Munier MD Associate Professor Hôpital Ophtalmique Jules Gonin Lausanne Switzerland Jose Perez-Moreiras MD PhD Ophthalmologist Calle Eduardo Pondal A Coruna Spain Michael D. Onken PhD Post-Doctoral Fellow Department of Ophthalmology & Visual Sciences Washington University School of Medicine St Louis MO USA Richard Poetter MD Chair Department of Radiation Oncology Medical University of Vienna General Hospital Vienna Vienna Austria Manuela Orjuela Assistant Professor of Clinical Pediatrics (Onology) Department of Environmental Health Sciences Mailman School of Public Health Columbia University New York USA Lisa Paquette MD Assistant Professor of Pediatrics Division of Neonatal Medicine University of Southern California Keck School of Medicine Children’s Hospital Los Angeles Los Angeles CA USA Patrick De Potter Professor of Ophthalmology Ophthalmology Department Cliniques Universitaires St Luc Brussels Belgium Consuelo Prada MD Ophthalmologist Calle Eduardo Pondal A Coruna Spain Paul L Proffer MD FACS Assistant Clinical Professor Ohio State University Columbus USA 26/11/08 11:48:21 Colaboradores Ian George Rennie MB ChB FRCS(Ed) FRCOphth FEBO Professor of Ophthalmology Academic Unit of Ophthalmology and Orthoptics Royal Hallamshire Hospital Sheffield UK Carlos Rodriguez-Galindo MD Associate Member Department of Hematology/Oncology Division of Solid Tumours St Jude’s Children’s Research Hospital Memphis USA Geoffrey Edward Rose BSc MBBS MS DSc MRCP FRCS FRCOphth Consultant Ophthalmic Surgeon Moorfields Eye Hospital London UK Mordechai Rosner MD Associate Clinical Professor and Vice-Chairman Goldschleger Eye Institute Sheba Medical Center, Sackler School of Medicine Tel-Aviv University Israel Lynn Schoenfield MD Staff Pathologist Department of Anatomic Pathology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Mehryar Taban MD Ophthalmology Resident Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Ursula Schmidt-Erfurth Professor and Chair Department of Ophthalmology & Optometry Medical University of Vienna Vienna Austria Azzam Taktak MD Clinical Scientist Occular Oncology Service Department of Clinical Engineering Royal Liverpool University Hospital Liverpool UK Mona Schmutzer MD Ophthalmology Resident Department of Ophthalmology Medical University Graz Graz Austria Luann Sculley Ultrasonographer Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Jonathan E. Sears MD Vitreoretinal Fellow The Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Madhura Tamhankar MD Associate Professor Department of Ophthalmology University of Pennsylvania Medical School Philadelphia USA Elias I. Traboulsi MD Head, Department of Pediatric Ophthalmology Director, The Center for Genetic Eye Diseases The Cole Eye Institute The Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Nikolaos Trichopoulos MD Ocular Oncology Fellow Ocular Oncology Service Royal Liverpool University Hospital Liverpool UK Paul Anthony Rundle MBBS FRCOphth Consultant Ophthalmologist Ocular Oncology Clinic Royal Hallamshire Hospital Sheffield UK Stefan Seregard MD PhD Professor and Chairman St Erik’s Eye Hospital Stockholm Sweden Stefan Sacu MD Ophthalmologist Department of Ophthalmology and Optometry Medical University of Vienna Vienna Austria Rishi P. Singh MD Retina Fellow Department of Opthamolic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Andrew P. Schachat MD Vice Chairman for Clinical Affairs Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Julie Ann Stoner PhD Associate Professor of Biostatistics University of Nebraska Medical Center Omaha USA Geeta K. Vemuganti MD DNB Director, Ophthalmic Pathology Service Head, Stem Cell Laboratory Ophthalmic Pathology Service L.V. Prasad Eye Institute Hyderabad India Mehran Taban MD Ophthalmology Resident Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Judith Villablanca MD Associate Professor of Clinical Pediatrics Hematology/Oncology Children’s Hospital of Los Angeles Los Angeles USA Nicoline Elisabeth Schalij-Delfos MD PhD Doctor Leiden University Medical Center Leiden Netherlands SINGH_I_XX_prelimin.indd 11 David T. Tse MD FACS Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology Bascom Palmer Eye Institute Miami USA xi 26/11/08 11:48:21 Colaboradores Werner Wackernagel MD International Fellow Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Matthew W. Wilson MD FACS Associate Professor of Ophthalmology University of Tennessee Health Science Center Memphis TN USA Allan Wilkinson PhD Vice-Chief of Medical Physics Department of Radiation Oncology and the Department of Opthalmic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Leonidas Zografos MD Professor of Ophthalmology Jules Gonin Eye Hospital Lausanne Switzerland Martin Zehetmayer MD Staff Department of Ophthalmology-Oncology Service Medical University of Vienna General Hospital Vienna Vienna Austria xii SINGH_I_XX_prelimin.indd 12 26/11/08 11:48:21 Prefacio El tratamiento de los pacientes con tumores oculares plantea retos específicos. Dichos tumores son raros y variados, lo cual puede hacer su diagnóstico bastante complejo. El tratamiento a menudo requiere profesionales expertos y equipos especiales, y suele ser controvertido. Se trata de un área que avanza con rapidez, a medida que se progresa en el conocimiento de la biología tumoral, farmacología e instrumentación. Cada vez más a menudo, el cuidado de los pacientes con tumores del ojo o de los anexos oculares es proporcionado por un equipo multidisciplinario de oncólogos oculares, oncólogos generalistas, radioterapeutas, patólogos, psicólogos, etc. Ese grado de especialización, no obstante, puede ser sólo accesible lejos del domicilio del paciente; en tal caso, el oftalmólogo local seguirá involucrado en el cuidado del paciente. Por todos estos motivos hemos considerado que era oportuna la publicación de un libro sobre oncología ocular que reuniese conocimientos de diversas disciplinas, de modo que los diversos especialistas pudiesen conocer mejor el trabajo de los demás integrantes del equipo y por tanto cooperar de un modo más eficaz. El propósito de Oncología Clínica Oftálmica es proporcionar información actualizada acerca de todos los aspectos relacionados con los tumores palpebrales, conjuntivales, intra oculares y orbitarios. La sección primera está dedicada a principios básicos sobre quimio y radioterapia, epidemiología del cáncer, angiogénesis y genética del cáncer. Además, se ha incluido un capítulo sobre cómo proporcionar consejo a pacientes con cáncer ocular. Se ha prestado especial atención a producir un texto de fácil lectura. Cada capítulo tiene un formato similar, con cuadros que destacan la información más importante, tablas de tipo comparativo, y algoritmos que recogen los distintos abordajes terapéuticos. A fin de proporcionar una perspectiva más amplia, se han incluido una serie de capítulos firmados por especialistas en radiología oncológica, física médica, oncología pediátrica, oncología hematológica y genética. Las autores han cumplido unos plazos rigurosos de trabajo a fin de asegurar un contenido actualizado. Los 124 autores, procedentes de 18 países diferentes, aceptaron amablemente los cambios de los editores destinados a presentar una visión equilibrada de la práctica clínica. Dado que los datos basados en la evidencia no abundan en el área de la oncología ocular, es de esperar que Oncología Clínica Oftálmica estimule el debate y la investigación futuros. En la ambiciosa empresa de editar un libro de autoría múltiple, hemos contado con la guía y el apoyo del personal de Elsevier: Paul Fam, Belinda Kuhn, Joanne Scott, Russell Gabbedy, Sven Pinczewski, Nani Clansey y Brian Potter. Sue Srnovrski fue la encargada de mantener bajo control un proyecto en apariencia caótico. Judith Fisher ha proporcionado una ayuda inestimable en la preparación y corrección de los capítulos. Esperamos sinceramente que los lectores disfruten tanto leyendo este libro como nosotros hemos disfrutado escribiéndolo y corrigiéndolo. Si les parece que Oncología Clínica Oftálmica ofrece información útil, es porque, parafraseando a Isaac Newton, «hemos podido ver más allá subiéndonos a hombros de gigantes». Arun D. Singh, MD Cleveland, USA Bertil E. Damato, MD, FRCS, Liverpool, UK Jacob Pe’er, MD Jerusalem, Israel A. Linn Murphree, MD Los Angeles, USA Julian D. Perry, MD Cleveland, USA xiii SINGH_I_XX_prelimin.indd 13 26/11/08 11:48:21 SINGH_I_XX_prelimin.indd 14 26/11/08 11:48:21 Prólogo a la edición española En este texto, el Dr. Arun Singh y sus coeditores presentan una revisión exhaustiva y actualizada acerca de la oncología oftálmica. Los autores, todos expertos en sus respectivas disciplinas, cubren temas que van desde principios básicos sobre epidemiología, patología, genética y diversas terapias, hasta la explicación detallada de neoplasias que afectan a las diferentes estructuras del ojo y sus anexos. Como resultado, los capítulos presentan información documentada y, al mismo tiempo, perspectivas generadas por la experiencia. Esta información es particularmente importante en disciplinas como la oncología oftálmica, en que la mayoría de los tratamientos no han sido validados mediante estudios aleatorizados y prospectivos. Además de cubrir los aspectos básicos, cuando es apropiado los capítulos incluyen una reseña detallada de las modalidades diagnósticas, histopatología, diagnóstico diferencial y diferentes opciones de tratamiento. Las ilustraciones y fotografías son abundantes y de gran calidad. El texto es didáctico y práctico. Oncología Clínica Oftálmica es una valiosa aportación a otros libros de texto de la especialidad, y será de gran utilidad principalmente para aquellos oftalmólogos que, como parte de su práctica clínica, participan en el tratamiento de pacientes con neoplasias del ojo o sus anexos. Hilel Lewis, MD Founder and Director Cole Eye Institute The Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA xv SINGH_I_XX_prelimin.indd 15 26/11/08 11:48:22 SINGH_I_XX_prelimin.indd 16 26/11/08 11:48:22 Prefacio a la edición española Esta obra recoge, de forma muy práctica y concisa, la experiencia de múltiples expertos de referencia mundial en un ámbito de la oftalmología complejo, apasionante y altamente especializado: la oncología del globo ocular, órbita y anexos. Su índice, distribuido en siete secciones, incluye los conceptos clínicos, diagnósticos y terapéuticos fundamentales acerca de los tumores de párpado, conjuntiva, córnea, tumores intraoculares y neoplasias orbitarias, así como una breve sección referida a conceptos de ciencias básicas (angiogénesis, inmunología, genética). El oftalmólogo general y subespecialista, así como los expertos en cáncer pediátrico y de adultos, podrán conocer de manera accesible los últimos avances en esta materia. Es para nosotros un verdadero honor haber sido elegidos para colaborar en la traducción y revisión técnica de la versión adaptada del magnífico Clinical Ophthalmic Oncology editado originalmente en inglés por Arun D. Singh, Bertil E. Damato, Jacob Pe’er, A. Linn Murphree y Julian D. Perry. Dr. Javier Elizalde Barcelona, España Dr. Miguel González-Candial Barcelona, España Dr. Jerome C. Ramos-Esteban Cleveland, Estados Unidos Dr. David E. Pelayes Buenos Aires, Argentina Dr. Marco A. Ramírez-Ortiz Ciudad de México Dr. José Pérez-Moreiras Santiago de Compostela, España xvii SINGH_I_XX_prelimin.indd 17 26/11/08 11:48:22 SINGH_I_XX_prelimin.indd 18 26/11/08 11:48:22 Agradecimientos A mis padres, que me ofrecieron una formación por encima de sus posibilidades, a mi esposa Annapurna y a mis hijos, Nakul y Rahul, que hacen que todos mis esfuerzos merezcan la pena. Arun D. Singh A mi familia, Franckanne, Erika y Stephen. Bertil E. Damato A mi esposa Edith y a mis hijos Liron, Neta y Doron Jacob Peér A mi familia, Rogel, Nancy, Gary, Gayle y Maxine. A. Linn Murphree A Clifford, Agnes, Jim y Bud por los cimientos; a Bob, Norm y Neil por la formación; a Wendy, Julian, Liam y Remy por la inspiración. Julian D. Perry xix SINGH_I_XX_prelimin.indd 19 26/11/08 11:48:22 SINGH_I_XX_prelimin.indd 20 26/11/08 11:48:22 ELSEVIER Adaptación al español de la primera edición de la obra original en inglés Clinical Ophthalmic Oncology Copyright © MMVII. Elsevier Inc. All Rights reserved. Traducción y adaptación Javier Elizalde Montagut, MD, PhD Coordinador del Servicio de Vítreo Retina y de la Unidad de Oncología Ocular, Centro de Oftalmología Barraquer, Barcelona Miguel González Candial, MD División de Cirugía Plástica Oftálmica y Orbitaria, Instituto de Microcirugía Ocular, Barcelona Jerome C. Ramos-Esteban, MD Department of Ophthalmic Oncology, Cole Eye Institute, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, Estados Unidos David E. Pelayes, MD Docente Autorizado de Oftalmología, Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires; Coordinador, Laboratorio de Investigaciones Oftalmológicas y Ciencias Visuales (LIOCiV), Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires Marco A. Ramírez-Ortiz, MD, MPH Clínica Retinoblastoma, Servicio de Oftalmología Pediátrica y Estrabismo, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Ciudad de México, México José Pérez-Moreiras, MD Profesor de Oftalmología y Cirugía Plástica Orbitaria y Oftálmica, Universidade de Santiago de Compostela; Centro Oftalmológico Moreiras, Santiago de Compostela © 2009 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21 – 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. ISBN edición original: 978-1-4160-3167-3 ISBN edición española: 978-84-8086-369-8 Depósito Legal: BI. 3.397 - 2008 Composición y compaginación: Fotocomposición A. Parras Impreso en España por Grafo, S.A. Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor Colaboradores Thomas M. Aaberg Jnr MD Associated Retinal Consultants Grand Rapids USA Charlotta All-Ericsson MD, PhD Senior Staff Ophthalmic Surgeon Ocular Oncology Service Department of Vitreoretinal Diseases St Eriks Eye Hospital Stockholm Sweden Carryn Anderson MD Radiation Oncology Resident Department of Radiation & Ophthalmic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Sophie Bakri MD Retina Fellow Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Aubin Balmer MD Lecturer Deparment of Ophthalmology Jules Gonin Eye Hospital Lausanne Switzerland David Sander Bardenstein Director of Ocular Oncology and Ocular Pathology Departments of Ophthalmology and Pathology Case Western Reserve University School of Medicine University Hospitals of Cleveland Cleveland USA Rafael I. Barraquer MD PhD Assistant Director, Centro de Oftalmologia Barraquer Director, Ocular Oncology Service Barcelona Spain Valentina de Belvis MD Lecturer Department of Ophthalmology University of Padova Padvoa Italy Louise Bergman Senior Vitreoretinal Surgeon Department of Vitreoretinal Diseases Karolinska Institute St. Ericks Eye Hospital Stockholm Sweden Michiel R. de Boer PhD Senior Lecturer in Epidemiology & Applied Biostatistics Faculty of Earth and Life Sciences Institute of Health Sciences VU University Amsterdam Netherlands Norbert Bornfeld MD Professor of Ophthalmology Zentrum für Augenheilkunde Universitätsklinikum Essen Essen Germany Lex M. Bouter PhD Professor of Epidemiology; Scientific Director Institute for Research in Extramural Medicine VU University Medical Center Amsterdam Netherlands Julie Bray Nurse Practitioner Taussig Cancer Center Cleveland Clinic Foundation R20 Cleveland USA Greta R. Bunin PhD Research Associate Professor of Pediatrics Children’s Hospital of Philadelphia Division of Oncology Philadelphia PA USA James P Bolling MD Associate Professor and Chair Department of Ophthalmolgy Mayo Clinic Jacksonville USA Devron H. Char MD President The Tumori Foundation; Clinical Professor Stanford University San Francisco CA USA Ernest Borden PhD Staff Hematologist Oncologist Department of Oncology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Guillermo Luis Chantada MD Principal Physician Hemato-Oncology Department Hospital J.P. Garrahan Buenos Aires Argentina vii COLABORADORES Benson Chen MD Research Fellow Cole Eye Institute The Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Jihan Dennaoui Research Student Department of Ophthalmology Leiden University Medical Center Leiden Netherlands Patricia Chevez-Barrios MD Associate Professor of Pathology Department of Pathology Weill Medical College of Cornell University The Methodist Hospital Houston TX USA Karin Dieckmann MD Staff Department of Radiation Oncology Medical University of Vienna General Hospital Vienna Vienna Austria Murali Chintagumpala MD Associate Professor of Pediatrics Texas Children’s Cancer Center at Baylor College Houston USA Ira J. Dunkel MD Associate Attending Pediatrician Department of Pediatrics Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York NY USA Robin Clark MD Associate Clinical Professor of Medical Genetics Departments of Pediatrics & Ophthalmology Keck School of Medicine Riverside USA Kimberly Cockerham MD Associate Professor Department of Ophthalmology University of California San Francisco USA Javier Coloma MD Ophthalmologist Centro Oftalmologico Moreiras Orbital-Ophthalmoplastic and Reconstructive Surgery A Coruna Spain Sharon Cook MD Health Psychologist Ocular Oncology Service University of Liverpool Liverpool UK viii Sarah E. Coupland MBBS PhD Senior Lecturer in Ophthalmic Pathology Department of Cellular and Molecular Pathology University of Liverpool Liverpool UK Omar M Durrani MD FRCS Oculoplastic & Orbit Surgeon Birmingham & Midland Eye Centre City Hospital Birmingham UK Jonathan Dutton MD Professor and Vice Chair Department of Ophthalmology University of North Carolina Chapel Hill USA Michael A. Dyer PhD Associate Member Department of Developmental Neurobiology St Jude Children’s Research Hospital Memphis TN USA Evelyn Fu MD Resident Physician Department of Ophthalmic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Peter Fleming MD Staff Radiation Oncologist Department of Radiation & Ophthalmic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Robert Folberg MD Frances B Geever Professor and Head Department of Pathology University of Illinois College of Medicine Chicago USA Jill A. Foster MD Assistant Clinical Professor The Ohio State University The William H. Havener Eye Institute Columbus USA Debra Friedman MD Associate Professor of Pediatrics Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle USA Joseph Frucht-Perry MD Associate Professor of Ophthalmology Head of the Cornea and Refractive Surgery Unit Department of Ophthalmology Hadassah-Hebrew University Medical Center Jerusalem Israel Javier Elizalde MD Ophthalmologist Vitreous Retina Service Ocular Oncology Service Centro de Oftalmologia Barraquer Barcelona Spain Anat Galor Chief Resident Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Ralph C. Eagle Jr. MD Director Department of Pathology Wills Eye Hospital Thomas Jefferson University Philadelphia USA Roberta E. Gausas MD Associate Professor of Ophthalmology Scheie Eye Institute University of Pennsylvania Medical school Philadelphia PA USA COLABORADORES Dan S. Gombos MD FACS Assistant Professor of Opthalmology Department of Head & Neck Surgery The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston TX USA Evangelos S. Gragoudas MD Director, Retina Service Professor of Ophthalmology, Harvard Medical School Massachusetts Eye and Ear Infirmary Boston USA Jennifer Gravette RN BS CPON Nurse Department of Pediatric Hematology/Oncology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Carl Groenewald MD Consultant Vitreoretinal Surgeon St Paul’s Eye Unit Royal Liverpool University Hospital Liverpool UK J. William Harbour MD Paul A. Cibis Distinguished Professor of Ophthalmology, Cell Biology, and Molecular Oncology Director, Ocular Oncology Service Department of Ophthalmology Washington University School of Medicine St Louis MO USA Martin Heur MD Resident Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Joanne Hilden MD Chair, Pediatric Hematology/Oncology Medical Director, Pediatric Palliative Care Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Paul Hiscott MD Professor of Ophthalmology Unit of Ophthalmology, School of Clinical Science University of Liverpool Liverpool UK Santosh Honavar MD Director Ocular Oncology Service LV Prasad Eye Institute Hyderabad India Jennifer I. Hui MD Lecturer Bascom Palmer Eye Institute University of Miami Miller School of Medicine Miami FL USA Saskia Marijke Imhof MD PhD Doctor VU University Medical Center Amsterdam Netherlands Martine J. Jager MD PhD Head, Laboratory of Ophthalmology Department of Ophthalmology Leiden University Medical Center Leiden Netherlands Hayyam Kiratli MD Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology Hacettepe University School of Medicine Sihhiye Ankara Turkey Tero Kivelä MD FEBO Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology Helsinki University Central Hospital Helsinki Finland Stephen R. Klapper MD FACS Ophthalmologist Klapper Eyelid & Facial Plastic Surgery Carmel USA Alfred G. Knudson Jr. MD PhD Senior Member Division of Population Science Fox Chase Cancer Center Philadelphia, PA USA Bennie H. Jeng MD Associate Staff Cornea and External Disease Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Anne Marie Lane MPH Manager Retina Research Unit Massachusetts Eye and Ear Infirmary Boston USA David R. Jordan MD FACS FRCS(C) Professor of Ophthalmology University of Ottawa Ottawa ON Canada Gerald Langmann Ophthalmologist Department of Ophthalmology Universitaets-Augenklinik Graz Graz Austria Hanneke J.G. Journée-de Korver PhD Senior Scientist Scientific Research, Deptartment of Ophthalmology Leiden University Medical Center Leiden Netherlands Rima F. Jubran Pediatric Oncologist Children’s Hospital Los Angeles Los Angeles USA Peter K. Kaiser MD Director of Clinical Research Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Carlos Leal-Leal MD Pediatric Oncologist Instituto Nacional de Pediatra Mexican Retinoblastoma Group Mexico Michael Levien MD Staff Pediatric Oncologist Department of Pediatric Oncology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Hilel Lewis MD Director of Cole Eye Institute, Professor and Chairman Division of Ophthalmology The Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA ix COLABORADORES Karin U. Loeffler MD Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology University of Bonn Bonn Germany Edoardo Midena MD Professor of Ophthalmology and Visual Sciences Department of Ophthalmology University of Padova Padova Italy Cari E. Lyle MD Instructor Department of Ophthalmology University of Tennessee Health Sciences Center Memphis USA David Miller MD Associate Professor Clinical Obstetrics, Gynecology and Pediatrics Keck School of Medicine Los Angeles USA Roy Ma MD Staff Department of Radiation Oncology Medical University of Vancouver BC Cancer Agency Vancouver Canada Willem Maat MD Resident in Ophthalmology Department of Ophthalmology Leiden University Medical Center Leiden Netherlands Nancy Mansfield PhD Assistant Clinical Professor of Ophthalmology Keck School of Medicine Institute for Families Los Angeles USA Eduardo Marback MD Consultant Ophthalmologist Ophthalmology Clinic Federal University of Bahia Salvador Brazil Anna T. Meadows MD Professor of Pediatrics University of Pennsylvania Children’s Hospital of Philadelphia Philadelphia PA USA x Thomas E. Merchant DO PhD Chief of Radiation Oncology St Jude Children’s Research Hospital Memphis TN USA Michael Andrew Parsons MB ChB FRCPath Senior Lecturer and Honorary Consultant in Ophthalmic Pathology Department of Ophthalmology and Orthoptics University of Sheffield Royal Hallamshire Hospital Sheffield UK Bhupendra Patel Professor of Ophthalmology and Chief Division of Ocuplastic and Orbital Service John A. Moran Eye Center Salt Lake City USA Annette C. Moll MD PhD FEBOphth Associate Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology VU University Medical Center Amsterdam Netherlands Maria Fideliz de la Paz MD Ophthalmologist Centro de Oftalmologia Barraquer Barcelona Spain Hardeep Singh Mudhar BSc PhD MBBChir MRCPath Consultant Ophthalmic Histopathologist Department of Histopathology Royal Hallamshire Hospital Sheffield David Peereboom MD Staff Physician Brain Tumor Institute Solid Tumor Oncology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Francis Munier MD Associate Professor Hôpital Ophtalmique Jules Gonin Lausanne Switzerland Jose Perez-Moreiras MD PhD Ophthalmologist Calle Eduardo Pondal A Coruna Spain Michael D. Onken PhD Post-Doctoral Fellow Department of Ophthalmology & Visual Sciences Washington University School of Medicine St Louis MO USA Richard Poetter MD Chair Department of Radiation Oncology Medical University of Vienna General Hospital Vienna Vienna Austria Manuela Orjuela Assistant Professor of Clinical Pediatrics (Onology) Department of Environmental Health Sciences Mailman School of Public Health Columbia University New York USA Lisa Paquette MD Assistant Professor of Pediatrics Division of Neonatal Medicine University of Southern California Keck School of Medicine Children’s Hospital Los Angeles Los Angeles CA USA Patrick De Potter Professor of Ophthalmology Ophthalmology Department Cliniques Universitaires St Luc Brussels Belgium Consuelo Prada MD Ophthalmologist Calle Eduardo Pondal A Coruna Spain Paul L Proffer MD FACS Assistant Clinical Professor Ohio State University Columbus USA COLABORADORES Ian George Rennie MB ChB FRCS(Ed) FRCOphth FEBO Professor of Ophthalmology Academic Unit of Ophthalmology and Orthoptics Royal Hallamshire Hospital Sheffield UK Carlos Rodriguez-Galindo MD Associate Member Department of Hematology/Oncology Division of Solid Tumours St Jude’s Children’s Research Hospital Memphis USA Geoffrey Edward Rose BSc MBBS MS DSc MRCP FRCS FRCOphth Consultant Ophthalmic Surgeon Moorfields Eye Hospital London UK Mordechai Rosner MD Associate Clinical Professor and Vice-Chairman Goldschleger Eye Institute Sheba Medical Center, Sackler School of Medicine Tel-Aviv University Israel Lynn Schoenfield MD Staff Pathologist Department of Anatomic Pathology Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Mehryar Taban MD Ophthalmology Resident Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Ursula Schmidt-Erfurth Professor and Chair Department of Ophthalmology & Optometry Medical University of Vienna Vienna Austria Azzam Taktak MD Clinical Scientist Occular Oncology Service Department of Clinical Engineering Royal Liverpool University Hospital Liverpool UK Mona Schmutzer MD Ophthalmology Resident Department of Ophthalmology Medical University Graz Graz Austria Luann Sculley Ultrasonographer Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Jonathan E. Sears MD Vitreoretinal Fellow The Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Madhura Tamhankar MD Associate Professor Department of Ophthalmology University of Pennsylvania Medical School Philadelphia USA Elias I. Traboulsi MD Head, Department of Pediatric Ophthalmology Director, The Center for Genetic Eye Diseases The Cole Eye Institute The Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Nikolaos Trichopoulos MD Ocular Oncology Fellow Ocular Oncology Service Royal Liverpool University Hospital Liverpool UK Paul Anthony Rundle MBBS FRCOphth Consultant Ophthalmologist Ocular Oncology Clinic Royal Hallamshire Hospital Sheffield UK Stefan Seregard MD PhD Professor and Chairman St Erik’s Eye Hospital Stockholm Sweden Stefan Sacu MD Ophthalmologist Department of Ophthalmology and Optometry Medical University of Vienna Vienna Austria Rishi P. Singh MD Retina Fellow Department of Opthamolic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Andrew P. Schachat MD Vice Chairman for Clinical Affairs Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Julie Ann Stoner PhD Associate Professor of Biostatistics University of Nebraska Medical Center Omaha USA Geeta K. Vemuganti MD DNB Director, Ophthalmic Pathology Service Head, Stem Cell Laboratory Ophthalmic Pathology Service L.V. Prasad Eye Institute Hyderabad India Mehran Taban MD Ophthalmology Resident Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Judith Villablanca MD Associate Professor of Clinical Pediatrics Hematology/Oncology Children’s Hospital of Los Angeles Los Angeles USA Nicoline Elisabeth Schalij-Delfos MD PhD Doctor Leiden University Medical Center Leiden Netherlands David T. Tse MD FACS Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology Bascom Palmer Eye Institute Miami USA xi COLABORADORES xii Werner Wackernagel MD International Fellow Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Matthew W. Wilson MD FACS Associate Professor of Ophthalmology University of Tennessee Health Science Center Memphis TN USA Allan Wilkinson PhD Vice-Chief of Medical Physics Department of Radiation Oncology and the Department of Opthalmic Oncology Cole Eye Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland USA Leonidas Zografos MD Professor of Ophthalmology Jules Gonin Eye Hospital Lausanne Switzerland Martin Zehetmayer MD Staff Department of Ophthalmology-Oncology Service Medical University of Vienna General Hospital Vienna Vienna Austria Prefacio El tratamiento de los pacientes con tumores oculares plantea retos específicos. Dichos tumores son raros y variados, lo cual puede hacer su diagnóstico bastante complejo. El tratamiento a menudo requiere profesionales expertos y equipos especiales, y suele ser controvertido. Se trata de un área que avanza con rapidez, a medida que se progresa en el conocimiento de la biología tumoral, farmacología e instrumentación. Cada vez más a menudo, el cuidado de los pacientes con tumores del ojo o de los anexos oculares es proporcionado por un equipo multidisciplinario de oncólogos oculares, oncólogos generalistas, radioterapeutas, patólogos, psicólogos, etc. Ese grado de especialización, no obstante, puede ser sólo accesible lejos del domicilio del paciente; en tal caso, el oftalmólogo local seguirá involucrado en el cuidado del paciente. Por todos estos motivos hemos considerado que era oportuna la publicación de un libro sobre oncología ocular que reuniese conocimientos de diversas disciplinas, de modo que los diversos especialistas pudiesen conocer mejor el trabajo de los demás integrantes del equipo y por tanto cooperar de un modo más eficaz. El propósito de Oncología Clínica Oftálmica es proporcionar información actualizada acerca de todos los aspectos relacionados con los tumores palpebrales, conjuntivales, intraoculares y orbitarios. La sección primera está dedicada a principios básicos sobre quimio y radioterapia, epidemiología del cáncer, angiogénesis y genética del cáncer. Además, se ha incluido un capítulo sobre cómo proporcionar consejo a pacientes con cáncer ocular. Se ha prestado especial atención a producir un texto de fácil lectura. Cada capítulo tiene un formato similar, con cuadros que destacan la información más importante, tablas de tipo comparativo, y algoritmos que recogen los distintos abordajes terapéuticos. A fin de proporcionar una perspectiva más amplia, se han incluido una serie de capítulos firmados por especialistas en radiología oncológica, física médica, oncología pediátrica, oncología hematológica y genética. Las autores han cumplido unos plazos rigurosos de trabajo a fin de asegurar un contenido actualizado. Los 124 autores, procedentes de 18 países diferentes, aceptaron amablemente los cambios de los editores destinados a presentar una visión equilibrada de la práctica clínica. Dado que los datos basados en la evidencia no abundan en el área de la oncología ocular, es de esperar que Oncología Clínica Oftálmica estimule el debate y la investigación futuros. En la ambiciosa empresa de editar un libro de autoría múltiple, hemos contado con la guía y el apoyo del personal de Elsevier: Paul Fam, Belinda Kuhn, Joanne Scott, Russell Gabbedy, Sven Pinczewski, Nani Clansey y Brian Potter. Sue Srnovrski fue la encargada de mantener bajo control un proyecto en apariencia caótico. Judith Fisher ha proporcionado una ayuda inestimable en la preparación y corrección de los capítulos. Esperamos sinceramente que los lectores disfruten tanto leyendo este libro como nosotros hemos disfrutado escribiéndolo y corrigiéndolo. Si les parece que Oncología Clínica Oftálmica ofrece información útil, es porque, parafraseando a Isaac Newton, «hemos podido ver más allá subiéndonos a hombros de gigantes». Arun D. Singh, MD Cleveland, USA Bertil E. Damato, MD, FRCS, Liverpool, UK Jacob Pe’er, MD Jerusalem, Israel A. Linn Murphree, MD Los Angeles, USA Julian D. Perry, MD Cleveland, USA xiii Prólogo a la edición española En este texto, el Dr. Arun Singh y sus coeditores presentan una revisión exhaustiva y actualizada acerca de la oncología oftálmica. Los autores, todos expertos en sus respectivas disciplinas, cubren temas que van desde principios básicos sobre epidemiología, patología, genética y diversas terapias, hasta la explicación detallada de neoplasias que afectan a las diferentes estructuras del ojo y sus anexos. Como resultado, los capítulos presentan información documentada y, al mismo tiempo, perspectivas generadas por la experiencia. Esta información es particularmente importante en disciplinas como la oncología oftálmica, en que la mayoría de los tratamientos no han sido validados mediante estudios aleatorizados y prospectivos. Además de cubrir los aspectos básicos, cuando es apropiado los capítulos incluyen una reseña detallada de las modalidades diagnósticas, histopatología, diagnóstico diferencial y diferentes opciones de tratamiento. Las ilustraciones y fotografías son abundantes y de gran calidad. El texto es didáctico y práctico. Oncología Clínica Oftálmica es una valiosa aportación a otros libros de texto de la especialidad, y será de gran utilidad principalmente para aquellos oftalmólogos que, como parte de su práctica clínica, participan en el tratamiento de pacientes con neoplasias del ojo o sus anexos. Hilel Lewis, MD Founder and Director Cole Eye Institute The Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA xv Prefacio a la edición española Esta obra recoge, de forma muy práctica y concisa, la experiencia de múltiples expertos de referencia mundial en un ámbito de la oftalmología complejo, apasionante y altamente especializado: la oncología del globo ocular, órbita y anexos. Su índice, distribuido en siete secciones, incluye los conceptos clínicos, diagnósticos y terapéuticos fundamentales acerca de los tumores de párpado, conjuntiva, córnea, tumores intraoculares y neoplasias orbitarias, así como una breve sección referida a conceptos de ciencias básicas (angiogénesis, inmunología, genética). El oftalmólogo general y subespecialista, así como los expertos en cáncer pediátrico y de adultos, podrán conocer de manera accesible los últimos avances en esta materia. Es para nosotros un verdadero honor haber sido elegidos para colaborar en la traducción y revisión técnica de la versión adaptada del magnífico Clinical Ophthalmic Oncology editado originalmente en inglés por Arun D. Singh, Bertil E. Damato, Jacob Pe’er, A. Linn Murphree y Julian D. Perry. Dr. Javier Elizalde Barcelona, España Dr. Miguel González-Candial Barcelona, España Dr. Jerome C. Ramos-Esteban Cleveland, Estados Unidos Dr. David E. Pelayes Buenos Aires, Argentina Dr. Marco A. Ramírez-Ortiz Ciudad de México Dr. José Pérez-Moreiras Santiago de Compostela, España xvii Agradecimientos A mis padres, que me ofrecieron una formación por encima de sus posibilidades, a mi esposa Annapurna y a mis hijos, Nakul y Rahul, que hacen que todos mis esfuerzos merezcan la pena. Arun D. Singh A mi familia, Franckanne, Erika y Stephen. Bertil E. Damato A mi esposa Edith y a mis hijos Liron, Neta y Doron Jacob Peér A mi familia, Rogel, Nancy, Gary, Gayle y Maxine. A. Linn Murphree A Clifford, Agnes, Jim y Bud por los cimientos; a Bob, Norm y Neil por la formación; a Wendy, Julian, Liam y Remy por la inspiración. Julian D. Perry xix SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO Principios de la epidemiología clínica 1 Annette C. Moll, Michiel R. de Boer y Lex M. Bouter INTRODUCCIÓN Durante la última década, la medicina basada en la evidencia (MBE) se ha convertido en el método dominante en muchos campos médicos, entre ellos la oftalmología.1 Los estudios epidemiológicos clínicos proporcionan pruebas que pueden ayudar en los procesos de toma de decisiones. MEDIDAS DE RESULTADOS La prevalencia hace referencia al porcentaje de población que padece la afección de interés. Normalmente, la prevalencia se proporciona para un momento específico (prevalencia puntual), pero a veces se calcula para un período de tiempo (p. ej., prevalencia anual o prevalencia de por vida). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Incidencia. Mientras que la prevalencia hace referencia a los casos existentes, la incidencia hace referencia al porcentaje de casos nuevos en una determinada población. Existen dos medidas distintas de incidencia: la incidencia acumulada (IA) y la densidad de incidencia (DI). La IA es el porcentaje de casos nuevos que se dan en una población de riesgo durante un período específico de tiempo. La mortalidad hace referencia a la incidencia de muerte. La tasa de mortalidad puede ser por todas las causas, lo que indica todas las muertes, o puede ser específica de una enfermedad, como por ejemplo la mortalidad provocada por el melanoma o el retinoblastoma. La tasa de letalidad hace referencia al porcentaje de pacientes con una enfermedad determinada que morirán a causa de esa enfermedad y, por lo tanto, refleja la gravedad de la afección. Calidad de vida. Con la creciente tasa de supervivencia y los graves efectos secundarios de algunas modalidades terapéuticas, las medidas de la calidad de vida, como el cuestionario Measure of Outcome in ocular disease (MOOD), han adquirido una importancia cada vez mayor en la oncología oftálmica.2 MEDIDAS DE ASOCIACIÓN Riesgo relativo. El cociente de incidencia acumulada entre un grupo de personas expuestas y no expuestas o un grupo de pacientes tratados y no tratados es el riesgo relativo (RR). Cociente de riesgos. El cociente de densidad de incidencia entre un grupo de pacientes no expuestos y expuestos es el cociente de riesgos (CR), que se interpreta de modo parecido al RR. Con frecuencia, esta medida se utiliza en relación con la mortalidad, porque por lo general no sólo nos interesa el porcentaje de pacientes que mueren, sino también el tiempo transcurrido desde la situación inicial (diagnóstico o inicio del tratamiento) hasta la muerte. Una aplicación especial del CR es el cociente del número de casos observados frente a esperados (cociente O/E). El cociente de posibilidades (odds ratio, OR) es el cociente de las posibilidades del resultado de interés entre las personas expuestas y no expuestas. Diferencias de riesgo. La diferencia de riesgo (DR) también es fácil de interpretar y puede emplearse para calcular el número de pacientes que es necesario tratar (NNT) para evitar un acontecimiento adicional (p. ej., muerte) en comparación con el tratamiento de referencia o el placebo. El NNT puede calcularse como el inverso de la DR (1/DR). Diferencias en la puntuación media. Para las puntuaciones de las escalas de intervalos, como la calidad de vida, las diferencias en la puntuación media entre los participantes expuestos y no expuestos son la única medida de interés. Sesgo. Un cálculo puede ser muy preciso, pero aun así no ser exacto debido al sesgo. Existen tres fuentes principales de sesgo: sesgo de confusión, de selección y de información. La confusión se da cuando la asociación entre la exposición y el resultado está influida por una tercera variable que está relacionada tanto con la exposición como con el resultado (tabla 1-1). El sesgo de selección puede darse cuando la probabilidad de ser incluido en la población del estudio no es aleatoria para todos los miembros de la fuente de población. Por ejemplo, los pacientes con un estadio tumoral avanzado tienen más probabilidades de ser derivados a un centro oncológico especial que los pacientes con un estadio tumoral menos avanzado. Este tipo de sesgo de selección se denomina sesgo de referencia. También podría introducirse un sesgo de selección en un estudio mediante la elección de un grupo control equivocado, especialmente si los controles se seleccionan a partir de pacientes hospitalarios. 1 Principios básicos CAPÍTULO 1 • PRINCIPIOS DE LA EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA SECCIÓN 1 Tabla 1-1 Relación entre resultado, medidas de asociación, diseño del estudio y métodos estadísticos Resultado Medida de asociación Cálculo Diseño del estudio Método estadístico Prevalencia Tasa de prevalencia P1/P2 Transversal Prueba de la χ2 Análisis de regresión logística Diferencia de prevalencia P1-P2 Transversal Prueba de la χ2 Posibilidades de exposición Cociente de posibilidades Posibilidades de exposición del grupo 1/ Posibilidades de exposición del grupo 2 Estudio de casos y controles (estudio de cohortes, EAC) Prueba de la χ2 Regresión logística Incidencia Riesgo relativo Diferencia de riesgo IA1/ IA 2 IA 1- IA 2 Estudio de cohortes/EAC EAC Prueba de la χ2 Kaplan-Meier Densidad de incidencia (DI) Cociente de riesgo Diferencia de riesgo Cociente O/E DI1-DI2 ID1-ID2 DI observada/DI esperada en la población general EAC RCT Estudio de cohortes/estudio de registro Regresión de Cox Kaplan-Meier Calidad de vida Diferencia en la puntuación media χ1 – χ2 Estudio de cohortes/EAC Prueba de la t independiente Análisis de regresión lineal P1, grupo 1 de prevalencia; P2, grupo 2 de prevalencia; IA, incidencia acumulada; IA1, grupo 1 de IA; IA2, grupo 2 de IA; DI, densidad de incidencia; DI1, grupo 1 de DI; DI2, grupo 2 de DI; cociente O/E, cociente observado frente al esperado; EAC, ensayo aleatorizado controlado. 1, grupo 1 de puntuación media; 2, grupo 2 de puntuación media. El sesgo de información se da cuando las variables de resultado o exposición no se evalúan con exactitud. Un tipo de sesgo de información conocido es el sesgo de memoria. Hace referencia al fenómeno de que los pacientes suelen recordar más detalles acerca de las exposiciones que posiblemente están relacionadas con su enfermedad que los controles. DISEÑOS DE ESTUDIO Existen varios diseños de investigación que pueden adoptarse para abordar las cuestiones de investigación, como por ejemplo las series de casos, los estudios transversales, los estudios de cohortes, los ensayos controlados aleatorizados y los estudios de casos y controles. Series de casos. En las series de casos, los autores presentan datos clínicos acerca de un grupo de pacientes. El inconveniente es que este tipo de estudio no es aleatorizado y no tiene un diseño comparativo, y no permite dar respuesta a una pregunta como «hay una buena respuesta, ¿pero en comparación con qué?». Estudio transversal. En un estudio transversal, el resultado (y la exposición) se determinan en un momento específico. El diseño de estudio transversal tiene las ventajas de que es relativamente fácil de planificar, sólo se necesita una determinación y es barato y rápido de realizar. Puesto que tanto la exposición como el resultado se determinan al mismo tiempo, no podemos estar seguros de que la exposición precedió al resultado (el criterio más importante de causalidad). Estudio de cohortes. Algunos de los problemas enumerados antes pueden superarse con la realización de un estudio de cohortes. En la situación inicial, se empieza con una cohorte de personas que no padecen la enfermedad ni la(s) exposición(es). En el transcurso o al final del seguimiento, se identifican casos nuevos tanto en el grupo no expuesto como en el grupo expuesto, y pueden calcularse los RR o CR. Con frecuencia, los estudios de cohortes son caros porque se necesitan muestras amplias y análisis significativos durante un período de seguimiento prolongado. El ensayo controlado aleatorizado es un tipo específico de estudio de cohortes. Los participantes son asignados aleatoriamente al grupo de intervención (tratamiento bajo investigación) o a un grupo control (ausencia de tratamiento, placebo o tratamiento de referencia). La asignación aleatoria, si es satisfactoria, garantiza la distribución uniforme de los factores de confusión entre el grupo de intervención y el grupo control. Estudio de casos y controles. En comparación con los estudios de cohortes, el punto de partida de los estudios de casos y controles no es evaluar el estado de la exposición, sino el estado de la enfermedad. Se seleccionan personas que padecen la enfermedad de interés y posteriormente se recluta un grupo control de personas que no padecen la enfermedad. El estudio piloto se realiza con frecuencia antes de iniciar un estudio amplio. Su objetivo consiste en mejorar la calidad metodológica y determinar la viabilidad del estudio. Revisión sistemática. En una revisión sistemática, se repasan todos los datos disponibles (bibliografía) sobre un tema determinado de manera sistemática, transparente y reproducible. Cuando los estudios incluidos en una revisión sistemática son razonablemente homogéneos, sus resultados pueden agruparse en un metanálisis. BIBLIOGRAFÍA 2 1. 2. Sackett DL. Clinical epidemiology. What, who, and whither? J Clin Epidemiol 2002;55:1161-1166. Foss AJ, Lamping DL, Schroter S et al. Development and validation of a patient based measure of outcome in ocular melanoma. Br J Ophthalmol 2000;84:347-351. 2 Etiología del cáncer SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO Evelyn X. Fu y Arun D. Singh INTRODUCCIÓN CÁNCERES IATRÓGENOS El cáncer es una masa anómala de tejido que es consecuencia de la expansión clonal de una única célula precursora que ha experimentado una alteración genética. Inmunosupresión. Los pacientes con inmunosupresión tienen un mayor riesgo de padecer linfomas y carcinomas.1 CARCINÓGENOS Quimioterapia. Se ha calculado que un 5-10% de los pacientes que han recibido quimioterapia desarrollan otros cánceres primarios.2 Los carcinógenos pueden clasificarse como químicos, microbianos, alimentarios y luz ultravioleta (tabla 2-1). PREDISPOSICIÓN GENÉTICA El ejemplo más destacado es el retinoblastoma, que presenta un patrón de herencia autosómica dominante. La xerodermia pigmentosa presenta una herencia autosómica recesiva (v. cap. 16). Radioterapia. El seguimiento de supervivientes de las bombas atómicas y de accidentes de centrales nucleares pone de manifiesto un notable aumento en la incidencia de leucemia y tumores sólidos que afectan a la mama, el colon, la tiroides y el pulmón.3 Tabla 2-1 Diferentes tipos de carcinógenos Químicos Radiación Infecciosos Alimentarios Iatrógenos Laborales Arsénico Amianto Alquitranes de hulla Hollín Benceno Cloruro de vinilo Luz UV Rayos X Rayos γ Radiación nuclear Virus VPH VEB HVSK HTLV-1 HEP B/C Grasas Calorías Baja fibra Radiación Inmunosupresión Quimioterapia © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Conductuales Tabaco Alcohol Bacterias H. pylori C. psittaci Hongos A. flavus Parásitos Schistosoma Clonorchis BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. Opelz G, Dohler B. Lymphomas after solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant 2004;4:222-230. Kaldor JM, Day NE, Cla rke EA et al. Leukemia following Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1990;322:7-13. Williams D. Cancer after nuclear fallout: lessons from Chernobyl accident. Nat Rev Cancer 2002;2:543-549. 3 Principios básicos SECCIÓN 1 CAPÍTULO Patología y angiogénesis del cáncer 3 PARTE A: PATOLOGÍA DEL CÁNCER Stefan Seregard y Charlotta All-Ericsson INTRODUCCIÓN «Neoplasia» (término griego que significa nuevo crecimiento) indica una proliferación celular que puede ser bien diferenciada (bulto o tumor) o difusa (p. ej., leucemia). El concepto de tumor, que originariamente se utilizaba para indicar un bulto de cualquier origen (neoplásico o inflamatorio), ahora se utiliza con frecuencia como sinónimo de neoplasia. CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS Los tumores pueden ser benignos o malignos. Además, los tumores benignos pueden ser precursores de tumores malignos. Las diferencias características entre los tumores benignos y malignos se resumen en la tabla 3A-1. Tumores benignos. Normalmente llevan el sufijo –oma, como por ejemplo el adenoma de la glándula lagrimal, un tumor benigno compuesto de células procedentes del epitelio glandular de la glándula lagrimal. • Hamartoma: tumor benigno compuesto de células histológicamente normales que suelen aparecer en la zona afectada. • Coristoma: tumor benigno compuesto de células que no aparecen normalmente en la zona afectada, pero que por lo demás son histológicamente normales. • Teratoma: está compuesto de células pluripotenciales que forman distintos tipos de tejido procedentes de una o más de las tres capas de células germinales. El teratoma puede ser benigno o maligno. TUMORES MALIGNOS • Carcinoma: neoplasia maligna de origen epitelial. • Sarcoma: neoplasia maligna procedente de tejido mesenquimatoso. • Blastoma: tumor maligno de origen embrionario que se identifica por el sufijo –blastoma. • Leucemia: cáncer de los glóbulos blancos que tiene su origen en las células precursoras de la médula ósea y está presente en la sangre periférica. • Linfoma: cáncer derivado de los ganglios linfáticos, pero ocasionalmente puede estar presente en otros órganos, como la glándula lagrimal o en la sangre periférica. • Melanoma: tumor maligno que tiene su origen en los melanocitos. RASGOS MICROSCÓPICOS DE LA NEOPLASIA Ciertos rasgos histopatológicos diferencian los tumores benignos y malignos de los tejidos sanos circundantes (cuadro 3A-1). En general, el alcance de las alteraciones Tabla 3A-1 Diagnóstico diferencial entre tumores benignos y malignos 4 Rasgo Benigno Maligno Pleomorfismo celular Ninguno o leve Leve a grave Desdiferenciación celular Ninguna o leve Leve a grave Necrosis Rara Ocasionalmente Invasión de la membrana basal Nunca Frecuente Diseminación metastásica Nunca Ocasionalmente CUADRO 3A-1 Rasgos microscópicos de la neoplasia ■ Proliferación celular ■ Pleomorfismo celular ■ Desdiferenciación celular ■ Relación núcleo/citoplasma ■ Invasión de tejidos circundantes PROCESO METASTÁSICO PROCESO METASTÁSICO La diferencia más significativa entre los tumores benignos y malignos es la capacidad metastásica de los tumores malignos. El carcinoma suele tener una diseminación linfática, mientras que el sarcoma experimenta preferentemente una diseminación hematógena. La diseminación del cáncer es un proceso multifactorial complejo (cuadro 3A-2). OBTENCIÓN Y PROCESAMIENTO DE MUESTRAS DE TEJIDO Obtención de muestras citológicas. Normalmente, el diagnóstico se realiza a partir del aspecto morfológico de células sueltas porque se pierde la relación con las células circundantes. La citología exfoliativa es la obtención de muestras de células exfoliadas y dispersadas espontáneamente. La citología por aspiración puede aplicarse a las lesiones palpables o puede estar guiada por ecografía o tomografía computarizada (v. cap. 56). OBTENCIÓN DE MUESTRAS HISTOPATOLÓGICAS Normalmente, el tejido se obtiene mediante una biopsia por incisión (o escisión) de la lesión. La evaluación de los márgenes quirúrgicos es primordial en cualquier biopsia tumoral por escisión.1,2 CUADRO 3A-2 Fases del proceso metastásico ■ Invasión tumoral de los vasos sanguíneos o linfáticos ■ Supervivencia de las células tumorales en la circulación ■ Extravasación celular ■ Establecimiento de una metástasis en un lugar distante ■ Adquisición de vasos sanguíneos intrínsecos TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS Microscopia óptica. Normalmente, las muestras se fijan en formaldehído y luego se incluyen en parafina. Esto permite hacer cortes finos de 3-4 μm. La inclusión en resina de epoxi (Epon) permite hacer cortes todavía más finos (1 μm), que pueden teñirse con azul de toluidina. Por lo general, los cortes de parafina se tiñen sistemáticamente con hematoxilina y eosina. La inmunohistoquímica ha evolucionado rápidamente y ha pasado de ser un instrumento de investigación a una técnica diagnóstica. La microscopia electrónica (ME) proporciona una resolución espacial excelente y permite la visualización de organelas celulares sueltas. Mientras que la ME de transmisión (MET) proporciona cortes transversales de tejido de alta resolución, la ME de barrido (MEB) se utiliza para obtener imágenes de la superficie del tejido. SECCIÓN 1 Principios básicos respecto al tejido sano está más acentuado en los tumores malignos que en los tumores benignos. TÉCNICAS DE INVESTIGACIÓN Los avances recientes en patología molecular han generado numerosas técnicas para el estudio del ADN, ARN y las proteínas. Algunas de estas técnicas se han convertido en elementos del arsenal diagnóstico que se utilizan de manera sistemática (citometría de flujo en el linfoma e impresiones de tejido para los estudios de reordenamiento de genes en el rabdomiosarcoma). La hibridación in situ se utiliza para detectar los transcritos de ARN mensajero, pero la tinción de fondo o la hibridación inespecíficas de los transcritos homólogos limita su uso en la patología diagnóstica. La técnica de la PCR (reacción en cadena de la polimerasa) en particular, cuando se utiliza como PCR competitiva o «en tiempo real» permite realizar análisis sensibles de la expresión génica en relación con el ARN. La realización de perfiles genéticos mediante micromatrices todavía es un instrumento de investigación, pero se espera que pronto esté más fácilmente disponible. La proteómica es igualmente prometedora y genera una enorme cantidad de datos sobre la expresión de proteínas.3 BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. 2. 3. Zuidervaart W, van der Velden PA, Hurks MH et al. Gene expression profiling identifies tumour markers potentially playing a role in uveal melanoma development. Br J Cancer 2003;89: 1914-1919. Onken MD, Worley LA, Ehlers JP, Harbour JW. Gene expression profiling in uveal melanoma reveals two molecular classes and predicts metastatic death. Cancer Res 2004;64:7205-7209. Missotten GS, Beijnen JH, Keunen JE, Bonfrer JM. Proteomics in uveal melanoma. Melanoma Res 2003;13:627-629. 5 Principios básicos SECCIÓN 1 PARTE B: ANGIOGÉNESIS DEL CÁNCER Werner Wackernagel, Lynn Schoenfield y Arun D. Singh INTRODUCCIÓN El interés por el papel de la angiogénesis en el desarrollo y el tratamiento del cáncer surgió a principios de la década de los setenta, cuando se postuló que la formación de nuevos y grandes vasos en los tumores es imprescindible para el crecimiento tumoral y la aparición de metástasis tumorales.1 Desde entonces, la comprensión cada vez mayor de la regulación de la angiogénesis ha revelado que desempeña un papel importante en otras enfermedades, como la retinopatía diabética proliferativa y la degeneración macular asociada a la edad, la artritis reumatoide y la psoriasis.2 ANGIOGÉNESIS TUMORAL Los tumores pequeños pueden conseguir nutrientes y oxígeno sólo mediante difusión. No obstante, a medida que aumenta la distancia respecto a los vasos capilares, el aporte de oxígeno resulta insuficiente para la proliferación de las células tumorales.3 La oncogenia es un proceso de múltiples pasos, que está provocado por mutaciones que tienen lugar a lo largo del tiempo.4 Sólo las células que saben crear sus propios vasos adquieren un tamaño visible si se implantan experimentalmente en otra ubicación. Las demás mantienen un tamaño microscópico sin ningún indicio de crecimiento, un fenómeno que se denomina no take. COOPCIÓN En los estadios iniciales, algunos tumores y metástasis pueden invadir el tejido vascularizado sano y formar macrocilindros de hasta 200 μm de diámetro alrededor de capilares preexistentes, un mecanismo que se denomina coopción.5 CAMBIO ANGIOGÉNICO 6 En última instancia, todos los tumores dependen de la formación de nuevos vasos sanguíneos para adquirir un tamaño clínicamente detectable. Las células tumorales implantadas en la córnea de conejo ponen de manifiesto un ritmo de crecimiento lento mientras la córnea se mantiene avascular. Con la aparición de la revascularización, las células tumorales aumentan su ritmo de proliferación y el tumor crece con rapidez.6 Se observa lo mismo en los tumores localizados en la cámara anterior del ojo de conejo. Aunque la revascularización del iris se produce pronto, los tumores no adquieren un tamaño grande hasta que entran en contacto con el iris y los vasos recién formados.7 La capacidad de un tumor para inducir el crecimiento de sus propios vasos se denomina cambio angiogénico, y normalmente, se da tras una transformación maligna. 8 No obstante, la displasia cervical pone de manifiesto un fenotipo angiogénico incluso antes de que haya indicios claros de cáncer.9 PASOS DE LA ANGIOGÉNESIS La angiogénesis empieza con la vasodilatación y con un aumento de la permeabilidad vascular debido a la disolución de las uniones adherentes, con la consiguiente filtración vascular que lleva a extravasación de plasma.10 Las metaloproteinasas de la matriz degradan la membrana basal y la matriz extracelular circundante, lo que amplifica el estímulo angiogénico mediante la liberación de factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Entonces, las células endoteliales proliferantes migran lejos del vaso. El nuevo brote parece una columna maciza pero se forma una luz, ya sea mediante la fusión de las vacuolas intracelulares o mediante la disposición de las células alrededor de una luz central.11 VASOS TUMORALES La densidad vascular de un tumor puede ser muchas veces mayor que la densidad del tejido sano.12 No obstante, los vasos están desorganizados, son sinuosos y presentan un flujo sanguíneo caótico.13 Con frecuencia pierden líquido o sangran. En algunos tumores, entre ellos el melanoma uveal, pueden observarse unas estructuras que transportan líquido similares a los vasos, que carecen del revestimiento de células endoteliales (mimetismo vascular).14 CASCADA METASTÁSICA Los distintos pasos que tiene que dar un tumor para formar metástasis satisfactoriamente se denominan cascada metastásica (v. cap. 3A). PROMOTORES DE LA ANGIOGÉNESIS Diferentes factores y diferentes afecciones pueden inducir angiogénesis. La inflamación, la hipoxia y los factores mecánicos pueden inducir la producción o la liberación de factores proangiogénicos y citocinas. FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) fue descubierto en 1989 por su capacidad para aumentar la permeabilidad vascular y se le dio el nombre de factor de permeabilidad vascular (VPF). 15 El VEGF estimula la movilidad de las células endoteliales y el crecimiento de SUBTIPOS SUBTIPOS La familia de factores de crecimiento del VEGF está compuesta como mínimo de seis miembros que se unen a diferentes receptores de VEGF (VEGFR) en la superficie de la célula. En términos generales, cuando se menciona el VEGF, de hecho se hace referencia al VEGFA. El gen del VEGF está situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21),17 y los distintos procesos de corte y empalme se traducen en las diferentes isoformas de proteínas, que reciben su nombre según el número de aminoácidos que contienen. El VEGF 121, 145, 165, 189 y 206 difieren en su afinidad por los receptores de VEGF y por las estructuras de la matriz extracelular. RECEPTORES DE VEGF La función del VEGF está mediada por diferentes receptores de la superficie celular, que son una familia de receptores tirosincinasa transmembrana. REGULACIÓN DEL VEGF © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La hipoxia induce la expresión de dos factores inducibles por hipoxia (HIF-1 y HIF-2). 18 Esto provoca la expresión de VEGF y de más de otros 60 genes. No obstante, en condiciones de normoxia, esto casi nunca sucede, porque el HIF experimenta una rápida degradación. Si la proteína Von vHL está ausente, está mutada o no es funcional, el HIF no se inactiva correctamente y el tejido normóxico se comporta como si estuviera en condiciones de hipoxia. Otros factores. El factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento transformador beta, el factor de crecimiento de los queratinocitos, el factor de crecimiento insulinoide, el factor de crecimiento fribroblástico y la angiopoyetina pueden inducir VEGF in vitro o in vivo. INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS ENDÓGENOS La trombospondina fue el primer inhibidor natural. La angiostatina es un fragmento del plasminógeno que se genera a partir de éste, entre otros, por medio del activador del plasminógeno urocinasa (uPA) y las metaloproteinasas de la matriz (MPM).19 Se ha empleado satisfactoriamente en modelos animales. La endostatina también desempeña un papel crucial en la formación de los vasos de la retina. En el síndrome de Knobloch, una carencia de endostatina, la arteria hialoidea del cuerpo vítreo no retrocede,20 y las concentraciones de endostatina están elevadas en los ojos que presentan retinopatía diabética proliferativa. SECCIÓN 1 Principios básicos nuevos vasos sanguíneos y linfáticos.16 Los vasos sanguíneos inducidos por el VEGF consisten en plexos vasculares primitivos que son extremadamente frágiles y hemorrágicos. In vivo, el VEGF se expresa fisiológicamente en las zonas de cicatrización de heridas, crecimiento óseo y en los órganos reproductivos de la mujer. El VEGF desempeña un papel en la patogenia de la retinopatía del prematuro (RDP), la neovascularización coroidea en la degeneración macular asociada a la edad y la neovascularización del iris. FÁRMACOS ANTI-VEGF Existen métodos directos e indirectos para inhibir el VEGF (fig. 3B-1). Algunos de los fármacos que se utilizan en la clínica comprenden el bevacizumab, ranibizumab, pegabtanib, Sugen (semaxanib SU5416), Herceptin e interferón-alfa 2a. 1 3 2 4 5 Figura 3B-1 Métodos directos e indirectos para inhibir la angiogénesis. La terapia antiangiogénica puede interferir en los estímulos proangiogénicos a diferentes niveles. (1) Los oligonucleótidos contrasentido se unen al ARN mensajero (ARNm) de los factores proangiogénicos, inhibiendo con ello la traducción por el ribosoma y provocando la degradación. (2) Las moléculas pequeñas, los oligonucleótidos y (3) los anticuerpos contra los factores angiogénicos circulantes difundibles se unen a estos factores y los inactivan antes de que alcancen la célula endotelial. (4) Los anticuerpos también pueden unirse al receptor transmembrana/de la superficie celular e impedir la estimulación por factores angiogénicos. (5) Los inhibidores directos se unen a la superficie celular o se interiorizan y ejercen una función inhibidora en sus células diana. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285:1182-1186. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med 1995;1:27-31. Tannock IF. 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Collagen XVIII, containing an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth, plays a critical role in the maintenance of retinal structure and in neural tube closure (Knobloch syndrome). Hum Mol Genet 2000;9:2051-2058. Inmunología del cáncer 4 SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO Martine J. Jager, Jihan Dennaoui y Willem Maat RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS Y ESPECÍFICAS El mecanismo de defensa más primitivo y directo contra los microbios, los traumatismos o las células anómalas es la respuesta inmunitaria innata. En cuanto se encuentra un «peligro», los granulocitos y los macrófagos son alertados e intentarán inactivar el peligro. Si esta respuesta es insuficiente, las células presentadoras de antígeno recogerán partes de los microbios o las células anómalas y las llevarán al ganglio linfático regional, donde se producirán respuestas inmunitarias específicas. Existen diferentes tipos de células T, como las células T con capacidad para matar (células T citotóxicas; LTC), las que pueden provocar inflamación local (células T mediadoras de la hipersensibilidad retardada) y las células T reguladoras, que pueden suprimir otras células T. Además, las células T son necesarias para estimular las células B a fin de que inicien la producción de anticuerpos específicos. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ESCAPE INMUNOLÓGICO Parece que las respuestas inmunitarias que existen tienen una eficacia limitada dentro del ojo, que es sabido que es un lugar inmunológicamente privilegiado. La presencia de células T reguladoras puede suprimir una respuesta inmunitaria eficaz. Esto se observa cuando se inyectan antígenos en la cámara anterior del ojo de ratón, lo que lleva a la inducción de una respuesta inmunitaria inusual, que se conoce como desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (DIACA).1 La DIACA se caracteriza por la presencia de células T reguladoras del bazo que impiden la aparición de hipersensibilidad retardada y la maduración y diferenciación de LTC precursoras.2 En modelos animales experimentales, se ha demostrado que las células tumorales que experimentan un rechazo cuando se implantan en la piel disfrutan de un entorno ocular inmunológicamente privilegiado cuando se implantan dentro del ojo. munológica y se expande dentro del ojo, mientras que especialmente los tumores más grandes dan lugar a metástasis. Expresión de antígenos tumorales en el melanoma uveal. Los primeros posibles antígenos tumorales se identificaron mediante anticuerpos monoclonales desarrollados contra el melanoma cutáneo. Van der Pol observó una expresión diferencial además de heterogeneidad para antígenos como el gp100. El uso posterior de las células T como herramientas para identificar antígenos tumorales específicos llevó al reconocimiento de muchos más antígenos que se consideraron buenas dianas para la inmunoterapia.3 Expresión de HLA en el melanoma uveal. Es sabido que los tumores carecen de antígenos HLA (antígeno leucocitario humano) específicos, y esto bloquearía la eficacia de las respuestas de las LTC específicas. Cabría esperar que las células tumorales que pueden escapar a la lisis mediada por las LTC dieran lugar a metástasis, pero en el melanoma uveal sucede lo contrario.4,5 Planteamos como hipótesis que durante la diseminación hematógena, las micrometástasis de melanoma uveal con una baja expresión de HLA de clase I son eliminadas de la sangre por las células naturales asesinas circulantes antes de poder alcanzar el hígado.6 Esta hipótesis está avalada por los estudios experimentales anteriores de Ma y Niederkorn en el ratón: cuando se inyectaron células de melanoma uveal con baja expresión de HLA de clase I en el torrente sanguíneo de ratones, esas células no indujeron metástasis, mientras que las células con una alta expresión de HLA de clase I sí lo hicieron.7 Células inmunitarias infiltrantes en el melanoma uveal El melanoma uveal contiene cantidades variables de linfocitos y macrófagos (fig. 4-1), con una relación inversa con la supervivencia.8,9 ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DEL MELANOMA UVEAL Respuestas de las células T contra el melanoma uveal Las células de melanoma uveal son antigénicas y los pacientes pueden desarrollar células T o anticuerpos antitumorales específicos, ya que los tumores expresan una gran variedad de antígenos. No obstante, pese a estas respuestas inmunitarias antitumorales, el tumor consigue escapar a la destrucción in- Utilizando ensayos de migración de leucocitos y células de melanoma fijadas en formol, Cochran demostró que la mayoría de los pacientes con melanoma uveal, melanoma conjuntival y melanoma cutáneo presentaban reactividad de las células T contra el tumor.10 9 Principios básicos Anticuerpos contra el melanoma uveal SECCIÓN 1 CAPÍTULO 4 • INMUNOLOGÍA DEL CÁNCER CONSECUENCIAS Con frecuencia, el suero de los pacientes con melanoma uveal da positivo para los anticuerpos contra los antígenos citoplasmáticos o de superficie celular del melanoma uveal y para los anticuerpos específicos del tumor.11 Figura 4-1 Tinción positiva para macrófagos en un melanoma uveal. Aunque el melanoma uveal expresa muchos antígenos diferentes, y dado que puede demostrarse la presencia de una gran variedad de respuestas inmunitarias, no parece que contribuyan a la supervivencia, sino que constituyen más una prueba de la diseminación de las células tumorales más allá del ojo. Tienen que utilizarse nuevas técnicas para estimular mejor las respuestas inmunitarias antitumorales si queremos que la inmunoterapia ayude clínicamente a los pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 10 Streilein JW. Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature. Nat Rev Immunol 2003;3:879-889. Ksander BR, Rubsamen PE, Olsen KR, Cousins SW, Streilein JW. Studies of tumor-infiltrating lymphocytes from a human choroidal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32:3198-3208. van der Pol JP, Jager MJ, de Wolff-Rouendaal D, Ringens PJ, Vennegoor C, Ruiter DJ. Heterogeneous expression of melanoma-associated antigens in uveal melanomas. 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Con frecuencia, estos genes se denominan oncogenes y genes supresores de tumores, según si las mutaciones causantes de cáncer se traducen en la ganancia o la pérdida de función, respectivamente (fig. 5-1). Estímulos para el crecimiento celular TGFb RTK SMADs RAS RAF MYC MAPK BRCA Cyclin/CDK © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Rb E2F E2F Fin del ciclo celular Proliferación La capacidad proliferativa de las células normales está limitada por la disponibilidad de señales mitogénicas (estimuladoras del crecimiento). Con frecuencia, las células cancerosas superan esta limitación y se vuelven independientes de los mitógenos debido a mutaciones que se dan en los receptores de los factores de crecimiento, que fueron algunos de los primeros oncogenes identificados. Las mutaciones de ganancia de función en los genes que codifican proteínas como el receptor del factor de crecimiento epitelial y el receptor c-Kit eluden la necesidad de factores de crecimiento y pueden llevar a la señalización constitutiva del crecimiento y a la estimulación autocrina.1 Otra posibilidad es que las mutaciones en dirección 3’ del receptor pueden alterar la señalización de los factores de crecimiento. Vía de la Rb-p16Ink4a-ciclina D En última instancia, la diana en dirección 3’ de la mayoría de las vías de señalización del crecimiento es la maquinaria del ciclo celular central, que está regulada por la vía de la proteína del retinoblastoma (Rb).2 Aunque el gen Rb en sí está mutado sólo en un subgrupo de cánceres, entre ellos su homónimo, las mutaciones en otros lugares de la vía Rb que inactivan funcionalmente el Rb son más frecuentes.3 Lesión DNA P Rb TERT p16 /p21 / p27 Vías de señalización de los factores de crecimiento ARF HDM2 Apoptosis p53 BCL-2 Figura 5-1 Principales componentes de las vías proliferativas y apoptóticas que están vinculadas mediante una red interdependiente y compleja de interacciones que suponen un enorme obstáculo para la transformación neoplásica y la progresión del cáncer. Las vías Rb y p53 están interconectadas y constituyen un pilar para la estrategia celular contra la transformación neoplásica. Cuando Rb está en estado hipofosforilado y puede unirse a los factores de trascripción E2F, inhibe la proliferación y estimula la salida del ciclo celular (diferenciación o senescencia). Las células cancerosas superan estos mecanismos de supresión tumoral mediante diferentes estrategias que tienen como objetivo deteriorar la red Rb-p53. Myc El gen c-Myc está situado en el cromosoma 8q24, en la región que frecuentemente está amplificada en el melanoma uveal.4 Además, la mayoría de los melanomas uveales sobreexpresan la proteína c-Myc.5 Apoptosis y senescencia Las células normales experimentan apoptosis (muerte celular programada) o senescencia (salida permanente del ciclo celular) si se desvían de sus limitaciones ambientales normales.6 El éxito de las células cancerosas depende de su capacidad no sólo para proliferar, sino también para evitar la apoptosis y la senescencia cuando se desvían todavía más de su medio fisiológico normal. 11 SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO 5 • GENÉTICA DEL CÁNCER P53 y HDM2 El supresor tumoral p53 puede activar los programas de apoptosis y senescencia en respuesta a anomalías asociadas a la transformación neoplásica, como por ejemplo la proliferación excesiva y la alteración del ADN.7 Más de la mitad de todos los cánceres contienen mutaciones de pérdida de función en el gen p53 y la mayoría de los demás cánceres inhiben p53 funcionalmente. En el melanoma uveal, p53 casi nunca está mutado, pero la vía p53 está funcionalmente afectada por la sobreexpresión del inhibidor HDM2 de p53.8 Bcl-2 Bcl-2 es un factor antiapoptótico que da nombre a una familia de proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas que interactúan de manera compleja para regular la apoptosis mediante la vía mitocondrial intrínseca.9 La gran mayoría de los melanomas uveales expresan niveles elevados de Bcl-2.10 Telomerasa Normalmente, el ciclo celular va acompañado de un acortamiento de los telómeros que se reducen hasta alcanzar una longitud crítica que desencadena una respuesta de alteración del ADN y senescencia o apoptosis mediada por p53.11 Por consiguiente, con frecuencia las células cancerosas capturan esta enzima mediante la regulación por incremento de su subunidad catalítica, TERT, a fin de mantener la longitud de los telómeros.12 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 12 Bafico A, Aaronson SA. 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La disponibilidad comercial de nitrógeno líquido y la introducción de la criosonda por Cooper y Lee en la década de los sesenta presagiaron avances importantes en este campo.1,2 Para el oftalmólogo, la modificación de la criosonda llevó a importantes avances quirúrgicos en la extracción de cataratas, el tratamiento del glaucoma y la reparación de los desgarros retinianos. Los posteriores trabajos pioneros de Lincoff,3 Fraunfelder4 y Jackobeic5 llevaron a la aplicación de la crioterapia en el tratamiento de distintos tumores intraoculares y perioculares. A mediados del siglo XIX, Arnott1 describió el uso de hielo picado y sal (ClNa) para congelar tumores malignos avanzados de mama y útero. A principios del siglo XX, ya se utilizaba CO2 sólido para tratar distintos cánceres de piel y ginecológicos.1 lular, limitada únicamente por una membrana celular defectuosa, penetra en la célula y la destruye.7 Además, la baja temperatura deteriora físicamente el citoesqueleto celular y desnaturaliza las proteínas.1,6 Efectos indirectos. Las temperaturas bajo cero también están asociadas a estasis vascular y anoxia celular. Inicialmente, las bajas temperaturas llevan a vasoconstricción, seguida de vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y edema durante el proceso de descongelación. La lesión endotelial produce estancamiento de sangre y formación de un trombo. La hipoxia resultante estimula la necrosis tisular. Algunos experimentos indican que este mecanismo es más importante en la muerte de las células tumorales que la lesión directa por congelación. ASPECTOS TÉCNICOS Ciertos factores técnicos, como la temperatura del tejido, el ritmo de enfriamiento, el ciclo de congelación-descon- MECANISMO DE LA LESIÓN TISULAR © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La criosonda (fig. 6-1) primero enfría los tejidos mediante la eliminación del calor. Con el tiempo, el tejido que está en contacto con la sonda se congela. Posteriormente, la superficie de contacto congelada avanza hacia fuera, lo que se traduce en una distribución de la temperatura que es más baja en el punto de contacto con la sonda. Una vez que ha terminado la congelación, el calor de los tejidos adyacentes facilita la descongelación.1,6 Efectos directos. Microscópicamente, el descenso inicial de temperatura en el espacio extracelular forma cristales, lo que da lugar a un medio hiperosmótico, que extraen agua de las células y hacen que éstas se contraigan. A medida que la temperatura desciende, se forman cristales intracelulares, lo que lleva a la destrucción de las organelas y las membranas celulares. Esto afecta a la capacidad de las proteínas de membrana para controlar el contenido iónico intracelular. Durante la fase de descongelación, a medida que los cristales de agua congelados se disuelven, el espacio extracelular se vuelve hipotónico. El agua extrace- Figura 6-1 Criosonda retiniana. Obsérvese la bola de hielo en la punta. 13 SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO 6 • PRINCIPIOS DE LA CRIOTERAPIA gelación y el número de repeticiones influyen en la eficacia de la crioterapia.8,9 Ritmo de enfriamiento. Un ritmo de enfriamiento rápido es más eficaz para provocar la muerte celular. La temperatura del tejido es el factor más importante, y la muerte celular se produce a temperaturas que oscilan entre –20 y –50 °C.10 Ciclo de congelación-descongelación. Los estudios indican que la descongelación lenta es una de las variables más importantes que contribuyen a la muerte celular.11 Número de repeticiones. Los ciclos de congelación-descongelación múltiples aumentan todavía más la lesión y muerte celular. INDICACIONES Tumores palpebrales y conjuntivales. El carcinoma basocelular, especialmente las lesiones menores de 1 cm de diámetro, puede curarse con esta técnica. También se han tratado con crioterapia casos selectos de carcinoma epidermoide y carcinoma de la glándula de Meibomio palpebrales y conjuntivales como método alternativo a la cirugía y/o la radioterapia.12,13 Tumores intraoculares. Algunos tumores intraoculares (especialmente los anteriores al ecuador) pueden someterse a crioterapia como tratamiento de elección. Los hemangiomas capilares retinianos periféricos pequeños,14 la enfermedad de Coats y los focos de retinoblastoma (menores de 2 mm de grosor) responden bien a la crioterapia.15 Tumores orbitarios. La criosonda puede utilizarse durante una intervención quirúrgica para ayudar a extirpar lesiones orbitarias tales como un hemangioma cavernoso o un quiste dermoide. COMPLICACIONES Por lo general, la crioterapia es segura y eficaz, pero existen numerosas complicaciones que hay que tener en cuenta. En la mayoría de los casos, aparecen inyección y edema transitorio en el lugar de tratamiento. Las lesiones palpebrales y cercanas al margen de las pestañas pueden llevar a ptosis, triquiasis y ectropión. Puede producirse cicatrización hipertrófica, al igual que despigmentación cutánea en los pacientes más morenos. Generalmente, la conjuntiva tolera bien la congelación. No obstante, la aplicación reiterada puede llevar a fallo de las células madre limbares, sequedad ocular y formación de simbléfaron. El edema y dolor periocular debidos a uveítis no son infrecuentes tras la crioterapia de las lesiones intraoculares. La crioterapia puede aumentar el riesgo de desprendimiento de retina exudativo y regmatógeno, además del riesgo de hemorragia vítrea. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 14 Rubinsky B. Cryosurgery. Annu Rev Biomed Eng 2000;21:157-187. Cooper I, Lee A. Cryostatic congelation: a system for producing a limited controlled region of cooling or freezing of biological tissue. J Nerv Ment Dis 1961;1961:259-263. Lincoff H, McLean J, Long R. The cryosurgical treatment of intraocular tumors. Am J Ophthalmol 1967;63:389-399. Fraunfelder FT, Wallis TR, Farris HE et al. The role of cryosurgery in external ocular and periocular disease. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1977;83:713-724. Jokobiec FA, Rini FJ, Fraunfelder FT et al. Cryotherapy for conjunctival primary acquired melanosis and malignant melanoma. Experience with 62 cases. Opthalmology 1988;95:1058–1070. Gage AA, Baust J. Mechanisms of tissue injury in cryosurgery. Cryobiology 1998;37:171-186. 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Am J Ophthalmol 1989;108:260-264. Principios de la laserterapia 7 SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO Stefan Sacu y Ursula Schmidt-Erfurth INTRODUCCIÓN En 1949, Meyer-Schwickerath creó quemaduras coriorretinianas alrededor de agujeros retinianos utilizando el sol como fuente de luz. Se investigaron distintas fuentes de luz en los instrumentos prototípicos antes de que Carl Zeiss diseñara el primer modelo comercial que utilizaba una lámpara de xenón en 1956.1 Maiman y Gould (1960) inventaron el láser de rubí, que se considera el primer láser satisfactorio. Al láser de rubí le siguieron los láseres de argón y kriptón. CONSIDERACIONES BÁSICAS Propiedades del láser. LASER es un acrónimo que significa amplificación de luz por emisión estimulada de radiación. Un rayo láser es un haz de luz monocromático (una única longitud de onda), coherente y paralelo, normalmente de alta energía. El intervalo de radiación láser se extiende desde la región ultravioleta pasando por la visible hasta la región infrarroja del espectro óptico (fig. 7-1).2 La salida del láser puede ser de onda continua o pulsada. Normalmente, la fotocoagulación retiniana se lleva a cabo con un láser de onda continua. Por lo general, la energía de salida para la fotocoagulación retiniana se suministra durante un intervalo de tiempo de 0,1 a 1 s. Efectos tisulares. Existen dos tipos de interacción entre la luz y el tejido ocular: la absorción y la ionización. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Argón 488–514 nm ArF 193 nm KrF 248 nm XeCl 308 nm XeF 351 nm Ultravioleta Variables de tratamiento. La claridad óptica de los tejidos oculares, el grado de absorción de los pigmentos oculares, las longitudes de onda específicas que se utilizan, el tamaño del punto (spot), la potencia aplicada y el tiempo de exposición son algunas de las variables importantes que influyen en los efectos del tratamiento. Claridad de los medios. Es importante tener en cuenta las opacidades de los medios, ya que puede producirse dispersión y absorción de la energía a medida que se desplaza hacia el tejido diana.3 Las longitudes de onda largas producen una menor dispersión y son más eficientes para suministrar la energía. Absorción tisular. El espectro de los tres pigmentos oculares (melanina, hemoglobina y xantofila) varía y puede emplearse para conseguir la selectividad tisular de los efectos del láser. La melanina tiene una absorción máxima que oscila entre 400 y 600 nm (azul, verde, amarillo y rojo), con una mayor absorción de las ondas cortas en comparación con las largas (fig. 7-2).4 HeNe 632 nm Verde HeNe 543 nm Diodo 680 nm Luz visible 400 nm La ionización se utiliza principalmente para incidir los tejidos del ojo, por ejemplo, en la capsulotomía con Yag. La interacción mediante absorción se emplea en la fotocoagulación, la termoterapia y la terapia fotodinámica (TFD) con láser. Nd:YAG 1064 nm CO2 10,800 nm Infrarrojo 750 nm Figura 7-1 Espectro electromagnético de los láseres empleados en oftalmología. 15 100 90 80 70 Absorción (%) SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO 7 • PRINCIPIOS DE LA LASERTERAPIA 60 50 40 30 20 10 0 400 450 500 550 600 650 700 Longitud de onda (nm) Melanina Hemoglobina El láser de colorante presenta el mismo inconveniente que el láser de argón o de kriptón. Además, el colorante (rodamina) es cancerígeno y exige un manejo especial. Por lo tanto, hoy en día los láseres de colorante rara vez se utilizan.7 El láser de diodo es compacto y portátil debido a su pequeño tamaño. Pese a su baja potencia de entrada, los láseres de diodo pueden constituir un peligro significativo para la vista, especialmente cuando la salida está colimada, es invisible y es de alta potencia (>3-5 mW).8,9 El láser de holmio tiene un efecto parecido al del láser de CO2. El cristal del láser de holmio es parecido al del láser de Nd:Yag por el hecho de que los átomos de holmio están distribuidos por un huésped de Yag. El láser excímero es un láser de gas que genera un potente haz ultravioleta. Esta técnica puede emplearse para realizar la ablación de la córnea a cualquier profundidad. Xantofila Figura 7-2 Absorción de las longitudes de onda visibles por tres pigmentos (melanina, hemoglobina y xantofila). Modificada con el permiso de Peyman GA, Raichand M, Zeimer RC. Ocular effects of various laser wavelengths. Surv Ophthalmol 1984;28:391-404. Tamaño del punto. La quemadura del láser es redonda y proporcional al cuadrado del radio. Para reducir el tamaño del punto es necesario reducir el nivel de potencia, mientras que para aumentar el tamaño del punto es necesario aumentar la potencia. Factor de aumento. El aumento inducido por el tipo de lente de contacto que se utiliza influye en el tamaño real del punto en la retina y, por lo tanto, en la irradiancia del láser.3,5 Con la zona central de la lente de tres espejos de Goldmann, el tamaño del punto programado en la lámpara de hendidura es aproximadamente el mismo que el de la quemadura en la retina. TIPOS DE LÁSER 16 Láser de rubí. Un láser en estado sólido basado en un láser de rubí pulsado fue el primer láser oftálmico fotocoagulador que se comercializó y funcionaba con una coagulación o un tiempo de exposición constante de aproximadamente 500 ms. El láser de argón fue el primer sistema de láser que gozó de una gran aceptación. Es un láser de onda continua que emite dos longitudes de onda: 514 mm (verde) y 488 (azul). Es ideal para su uso en la retina, ya que es absorbido de manera excelente por el epitelio pigmentario retiniano y la hemoglobina. La lesión fotoquímica macular inducida por la luz azul (debida a la xantofila) puede reducirse mediante la incorporación de un filtro verde. Las fuentes de láser de kriptón que emiten 647 nm en forma de onda continua superan las dificultades de absorción del láser de argón. La hemoglobina absorbe mal el kriptón porque es una fuente roja, de manera que puede evitarse la coagulación accidental de los vasos sanguíneos. El inconveniente del láser de argón y el láser de kriptón es la baja eficiencia de producción del láser.6 TÉCNICAS DE LASERTERAPIA La fotocoagulación con láser es la desnaturalización térmica de los tejidos mediante un láser de alta intensidad que tiene un intervalo de longitud de onda que es absorbido de manera intensiva por la hemoglobina u otros pigmentos oculares. Indicaciones. La fotocoagulación con láser se utiliza para distintas patologías coriorretinianas, como la retinopatía diabética, los desgarros o los agujeros retinianos, la degeneración macular asociada a la edad y tumores como el hemangioma capilar retiniano, el hemangioma coroideo y el retinoblastoma. Termoterapia transpupilar. De modo parecido a la fotocoagulación con láser, la termoterapia transpupilar (TTT) se basa en el concepto de la hipertermia tisular (v. cap. 40).10 Terapia fotodinámica (TFD). En la TFD, la luz y los agentes que absorben la luz, como la verteporfina, se combinan en un medio rico en oxígeno.11 La verteporfina es un colorante especial con un nivel máximo de absorción de luz a 692 nm. Se prepara en una solución de 30 ml de glucosa en una dosis de 6 mg por metro cuadrado de superficie corporal. En la primera fase, el paciente recibe una infusión de verteporfina durante 10 min a través de la vena cubital. Quince min después de iniciar la infusión, se aplica el láser de diodo en la lesión del fondo de ojo mediante un sistema de administración con lámpara de hendidura y una lente de contacto de mano. Se administra una dosis de luz de 50 J/cm2 a una intensidad de 600 mW/cm2 durante 83 s como un punto que abarca la lesión en su mayor diámetro lineal además de una zona de seguridad de 500 μm. En los ensayos clínicos TAP y VIP, se ha demostrado que el protocolo de tratamiento que se recomienda actualmente es seguro y eficaz.12 Indicaciones En oftalmología, la TFD se utiliza en el tratamiento de la neovascularización coroidea debida a degeneración macular asociada a la edad y otras causas, además del hemangioma capilar retiniano y el hemangioma coroideo circunscrito. BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. L’ Esperance FJ. Ophthalmic Lasers. St Louis: CV Mosby, 1983; 340-350. Kohnen T. Laser in eye surgery. 2005. Fankhauser F, Kwasniewska S, eds. Laser in Ophthalmology. Basic, Diagnostic and Surgical Aspects. Kugler publications. The Hague, 2003. Peyman GA, Raichand M, Zeimer RC. Ocular effects of various laser wavelengths. Survey of Ophthalmology 1984;28:391-404 Dewey D. Corneal and retinal energy density with various laser beam delivery systems and contact lenses. SPIE 1991;1423:105-116. Marshall J, Bird A. 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Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: two-year results of 2 randomized clinical trials—TAP report 2. Arch Ophthalmol 2001;119:198-207. SECCIÓN 1 Principios básicos BIBLIOGRAFÍA 17 Principios básicos SECCIÓN 1 CAPÍTULO Principios de la radioterapia 8 Carryn Anderson, Peter Fleming, Allan Wilkinson y Arun D Singh INTRODUCCIÓN La radioactividad fue descrita por primera vez por Henri Becquerel y Pierre y Marie Curie a finales de la década de los noventa del siglo XIX. Wilhelm Roentgen descubrió los rayos X en 1895, y las posteriores investigaciones en física y biología revelaron las propiedades terapéuticas de la radiación. PRINCIPIOS BÁSICOS La radioterapia aprovecha la energía creada por la interacción de los electrones, protones y neutrones entre sí. Esta energía puede romper enlaces químicos y crear iones como los radicales de oxígeno. Naturaleza dual de la radiación. La radiación puede ser en forma de ondas electromagnéticas, partículas o ambas. Desintegración radioactiva. Los elementos radioactivos se encuentran en un estado de alta energía inestable y emiten radiación para volver a un estado de baja energía estable. Este proceso de estabilización se denomina desintegración. Durante este proceso, el núcleo puede emitir tres tipos distintos de radiación: partículas α con una carga eléctrica positiva (núcleo de helio), partículas β con una carga negativa (electrones) y rayos γ sin carga eléctrica. La desintegración radioactiva es el proceso que utilizan los aparatos de cobalto 60, la radioterapia con bisturí de rayos γ y la braquiterapia. haz de fotones γ es de 1,25 millones de electrón-voltios (MeV), y la dosis máxima se suministra a una profundidad de 0,5-1 cm. El acelerador lineal utiliza ondas electromagnéticas de alta frecuencia para acelerar los electrones a altas energías a través de un tubo de vacío lineal. El haz de electrones monoenergético puede emplearse para tratar tumores superficiales. Las energías que se utilizan habitualmente oscilan entre 6 y 18 MeV, con el 80% de la dosis máxima suministrada a una profundidad de 2-6 cm y una disminución relativamente brusca de la dosis a partir de entonces. Cuando hay que tratar tumores más profundos, o hay que conservar la piel, el haz de electrones del acelerador lineal se dirige hacia una diana (normalmente tungsteno). Las interacciones atómicas resultantes producen una gama de rayos X de alta energía, también denominados fotones. Los fotones se caracterizan por ser más penetrantes que los electrones. El ciclotrón es un acelerador de partículas pesadas que es capaz de producir haces de neutrones y protones. Los haces de protones tienen una característica de distribución de dosis única que se denomina pico de Bragg. Hay un pico pronunciado de dosis máxima depositada y una disminución distal brusca. Este pico de Bragg puede dirigirse con exactitud y precisión hacia el tumor.1 La disminución distal brusca y la dispersión mínima de los haces de protones se traducen en una menor dosis para los tejidos sanos circundantes. La radioterapia de haz de protones se utiliza para el tratamiento del melanoma uveal y el retinoblastoma.2,3 La radioterapia de haz de protones para el melanoma uveal se expone en detalle en el capítulo 43. FUENTES DE TELETERAPIA 18 La teleterapia es el proceso por el cual se administra radiación a distancia. En la práctica clínica moderna, se utiliza una unidad de cobalto 60, un acelerador lineal o un ciclotrón para generar y administrar radioterapia externa de partículas y de fotones. Una unidad de cobalto 60 contiene una fuente de cobalto radioactivo que emite radiación γ a medida que se desintegra y se transforma en níquel 60. La energía media del PARÁMETROS DE RADIACIÓN Dosis de radiación. La dosis de radiación absorbida se define en grays (Gy), que representan 1 julio (J) de energía absorbida por kg de masa. También su utiliza con frecuencia el centigray (cGy), que es una centésima parte de un gray. La eficacia biológica relativa (EBR) es una medida de la eficiencia de una radiación específica para provocar una PARÁMETROS DE TRATAMIENTO Equivalentes cobalto/gray. La cantidad de dosis absorbida de los haces de neutrones y protones es más alta que con los haces de rayos X o rayos γ. Para realizar comparaciones con las dosis habituales, se creó el término equivalentes cobalto/gray (ECG): ECG = dosis de protones o neutrones expresada en gray multiplicada por el correspondiente valor de EBR. TÉCNICAS DE TELETERAPIA Radioterapia externa. Cuando se programa a un paciente para radioterapia externa, la primera consulta es para realizar una simulación. Durante la simulación, se coloca al paciente en la posición de tratamiento, que incluye el uso de dispositivos inmovilizadores tales como una máscara. Se obtienen imágenes de la anatomía del paciente en la posición de tratamiento mediante resonancia magnética (RM), tomografía computarizada (TC) o radioscopia. La zona del tumor y las estructuras sanas circundantes se identifican y se perfilan en las imágenes de simulación (fig. 8-1). SECCIÓN 1 Principios básicos respuesta biológica específica. Esto puede expresarse en la ecuación EBR = Ds/Dr, en que Ds es la dosis de radiación habitual (250 kVp de rayos X) y Dr la dosis de radiación de prueba necesaria para provocar una respuesta biológica equivalente. Los protones y los neutrones tienen una mayor eficacia biológica que los fotones y los electrones. Radioterapia tradicional. La radioterapia habitual o tradicional utiliza las referencias óseas obtenidas en la radioscopia o las referencias externas obtenidas en la exploración física para determinar los límites anatómicos macroscópicos de las formas y los tamaños de los campos. PARÁMETROS DE TRATAMIENTO © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Volumen diana. Al determinar la dosis de prescripción se tienen en cuenta varios volúmenes tisulares diana. El volumen diana macroscópico (VDM) es la extensión visible del tumor. El volumen diana clínico (VDC) es el VDM además del margen para cubrir la extensión microscópica del tumor. El volumen diana de planificación (VDP), el volumen que al final se somete a tratamiento, es el VDC además de un margen de seguridad que representa las variaciones del sistema y el movimiento de los órganos. El margen de tratamiento aparte del VDC suele oscilar entre 0,5 y 2 cm, según la precisión del aparato, el dispositivo inmovilizador y el tipo de tumor. La dosis total administrada depende de la reactividad del tumor, la enfermedad macroscópica frente a microscópica, la finalidad de la radiación (curativa o paliativa) y las limitaciones de los tejidos sanos circundantes. Radioterapia con preservación del cristalino. Se han desarrollado varias técnicas de diseño y disposición del haz —la denominada «radioterapia con preservación del cristalino»— a fin de reducir al mínimo la exposición del cristalino a la radiación y evitar las cataratas provocadas por la radiación.6 La radioterapia conformada tridimensional o RTC-3D es una técnica que implica el uso de imágenes de simulación de TC o RM para crear una diana tridimensional. Radioterapia de intensidad modulada. En este tipo de radioterapia, con frecuencia se utiliza un proceso de planificación inversa, que implica que los criterios de dosis se establecen antes de diseñar las disposiciones del haz. El ordenador genera el plan que mejor se adapta a los criterios especificados. Fraccionamiento. En general, la dosis total se divide en fracciones administradas durante varias semanas. El fraccionamiento se utiliza para reducir al mínimo los efectos secundarios tardíos de la radiación. Una fracción grande (>200 cGy) está asociada a una mayor tendencia a efectos secundarios tardíos, como sequedad ocular grave, cataratas y neuropatía óptica. Por otro lado, la reducción de la fracción disminuye los efectos terapéuticos de la radiación (destrucción del tumor). El fraccionamiento tradicional implica una sesión de tratamiento al día con una dosis de 180200 cGy/fracción cinco días por semana. Datos recientes dejan entrever que el hiperfraccionamiento (110-120 cGy/ fracción dos veces al día) puede reducir el riesgo de retinopatía por radiación en las personas tratadas por cáncer de cabeza y cuello.4 Tolerancia del tejido. Al tratar tumores oftálmicos con radiación externa, hay que tener en cuenta la exposición a la radiación de varias estructuras críticas, como el cristalino, el nervio óptico, la órbita opuesta, la hipófisis y el cerebro.5 Figura 8-1 Ejemplo de planificación de radioterapia externa con fotones de 6 MV para tratar metástasis coroideas del ojo derecho. Se utilizan un haz oblicuo anterior derecho y un haz oblicuo anterior izquierdo. 19 Principios básicos La radiocirugía estereotáctica utiliza una radiación extremadamente concentrada y dirigida con precisión (normalmente con un margen de error de 0,5 mm respecto al isocentro especificado) para tratar tumores pequeños (≤4 cm) con dosis muy altas por fracción. Existen dos formas de radiocirugía estereotáctica: la que se basa en el acelerador lineal y la que se basa en el bisturí de rayos γ (v. cap. 44).7,8 SECCIÓN 1 CAPÍTULO 8 • PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 20 BRAQUITERAPIA La braquiterapia es el proceso por el cual se coloca una fuente radioactiva en contacto con un tumor o en su interior. La braquiterapia se utiliza para el tratamiento de tumores intraoculares tales como las metástasis coroideas, el melanoma uveal y el retinoblastoma (v. cap. 44). Goitein M, Miller T. Planning proton therapy of the eye. Med Phys 1983;10:275-283. Gragoudas ES, Marie Lane A. Uveal melanoma: proton beam irradiation. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:111-118. Krengli M, Hug EB, Adams JA et al. Proton radiation therapy for retinoblastoma: comparison of various intraocular tumor locations and beam arrangements. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:583-593. Monroe AT, Bhandare N, Morris CG, Mendenhall WM. 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Singh INTRODUCCIÓN Las estructuras oculares y orbitarias presentan un amplio intervalo de sensibilidad dependiente de la dosis a la exposición a la radiación y existe la posibilidad de que se produzcan consecuencias funcionales, estéticas, visuales y rara vez mortales.1,2 La tolerancia del tejido a la radiación es un factor importante en la planificación del tratamiento. 3 En general, los efectos inmediatos de la radiación (<4 semanas) se manifiestan como alteraciones en el segmento anterior y las complicaciones tardías (>4 semanas) afectan al segmento posterior y los tejidos orbitarios. A PIEL PALPEBRAL/PERIORBITARIA Efectos inmediatos. La pérdida de las pestañas es uno de los primeros y frecuentes efectos adversos que aparecen tras la radioterapia, aunque normalmente vuelven a crecer (fig. 9-1). Al cabo de unas horas de la radioterapia puede aparecer eritema.4 Tras la exposición a una dosis baja (10 Gy) de radiación puede darse descamación, y con dosis más altas (40 Gy) de radiación se produce una dermatitis más grave.4 Efectos tardíos. Las secuelas tardías comprenden triquiasis, telangiectasia, hiperpigmentación, hiperqueratosis, entropión, ectropión y oclusión del punto lagrimal.2,4 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CONJUNTIVA Efectos inmediatos. Cuando se emplean dosis de radioterapia >5 Gy puede aparecer conjuntivitis, quemosis y una secreción transparente o purulenta.2,4 Efectos tardíos. Los efectos tardíos de la radioterapia en la conjuntiva comprenden telangiectasia, simbléfaron y las secuelas de la pérdida de células caliciformes (queratinización y cicatrización). 2,4 Una dosis de aproximadamente 50 Gy causa cicatrización conjuntival. Con dosis de más de 60 Gy se produce una contracción grave, y el simbléfaron es frecuente con dosis superiores a 80-100 Gy.5 B C Figura 9-1 Complicaciones agudas de la radioterapia. A. Dermatitis. B. Queratitis punteada. ÓRNEA Efectos inmediatos. El epitelio corneal se ve afectado por dosis de radiación de 10-20 Gy. Los efectos tempranos comprenden disminución de la sensación corneal, defectos del epitelio corneal y queratitis punteada (fig. 9-1). 21 SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO 9 • COMPLICACIONES OCULARES DE LA RADIOTERAPIA Efectos tardíos. Los efectos tardíos de la radiación en la córnea comprenden queratinización, descamación epitelial, edema corneal, neovascularización corneal, ulceración corneal y perforación corneal.2,4,5 ESCLERÓTICA La esclerótica es la estructura ocular más resistente a la radiación y puede tolerar dosis de radiación de hasta 900 Gy procedente de placas radioactivas.2,4 IRIS La iritis aguda está relacionada con la dosis y aparece con una dosis única de 20 Gy o una dosis fraccionada de >60 Gy como mínimo4. Los principales efectos a largo plazo de la irradiación en el iris comprenden atrofia del iris, sinequias posteriores, rubeosis iridis y glaucoma neovascular.2,4 CRISTALINO El cristalino es la estructura del ojo más sensible a la radiación y las cataratas son una consecuencia a largo plazo reconocida de la radioterapia.4 En la mayoría de los estudios realizados en el ser humano, las dosis fraccionadas totales inferiores a 500 cGy no han provocado opacidades visualmente significativas en el cristalino. Mientras que una dosis única de sólo 2 Gy puede provocar cataratas, con la radioterapia fraccionada es necesaria una dosis de 10 a 15 Gy para provocar cataratas.6 Normalmente, las cataratas provocadas por la radiación aparecen al cabo de 2-3 años como una opacificación subcapsular posterior.7 La mejor manera de prevenir la formación de cataratas es mediante el fraccionamiento de la dosis de radiación y mediante técnicas de protección o preservación del cristalino.8 La mediana de tiempo hasta el diagnóstico de la retinopatía por radiación es de aproximadamente 2,6 años1,13,14. Cuadro clínico. Dosis de 40 a 60 Gy provocaron retinopatía sólo en el 10% de los casos en comparación con el 30% de los pacientes que recibieron más de 60 Gy (fig. 9-2). Parece que el hiperfraccionamiento (2 fracciones/día) reduce el riesgo de retinopatía por radiación.15-17 Tras la radioterapia con placas (dosis apical de 85 Gy), las estimaciones de Kaplan-Meier de la retinopatía no proliferativa y proliferativa por radiación fueron del 42 y el 8% a los 5 años, respectivamente.18 La fuente de la radiación también influye en la dosis que reciben otras estructuras oculares.19 Retinopatía no proliferativa por radiación. Las primeras manifestaciones de la retinopatía por radiación comprenden focos diferenciados de capilares ocluidos (puntos de algodón) y la dilatación irregular de la microvasculatura retiniana adyacente (fig. 9-3). Maculopatía por radiación. A medida que la retinopatía avanza, aparecen microaneurismas, alteraciones telangiectásicas, exudación y edema predominantemente en la región macular. Retinopatía proliferativa por radiación. La mayoría de las personas que padecen retinopatía proliferativa desarrollan los nuevos vasos a los 2 años de la aparición de la retinopatía por radiación.20,21 También puede darse una neovascularización del segmento anterior, que lleva a glaucoma neovascular. 50 PARTES BLANDAS DE LA ÓRBITA, GLÁNDULA LAGRIMAL Y HUESOS ORBITARIOS RETINOPATÍA POR RADIACIÓN 22 La retinopatía por radiación es una microangiopatía retiniana oclusiva, de aparición tardía y de progresión lenta12. (%) riesgo Los efectos tardíos de la radiación pueden inducir una órbita anoftálmica.9,10 La mayoría de las veces, la sequedad ocular es una consecuencia de la radiación en la conjuntiva y sólo en parte se debe a una atrofia tardía de la glándula lagrimal asociada a dosis altas (50-60 Gy) de exposición a la radiación2,11. Los efectos de la radiación sobre los huesos orbitarios son más pronunciados cuando la radiación externa se aplica a los huesos faciales en fase de crecimiento de los niños9,10. Los niños con retinoblastoma hereditario (bilateral o familiar) tienen predisposición genética a desarrollar más adelante segundas neoplasias malignas (v. cap. 71). 40 30 20 10 0 < 30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70 Dosis total (Gy) Retinopatía Neuropatía por radiación Figura 9-2 Dosis total de radiación y riesgo de retinopatía y neuropatía por radiación. Modificada con permiso de Monroe AT, Bhandare N, Morris CG, Mendenhall WM. Preventing radiation retinopathy with hyperfractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:856-864 and Bhandare N, Monroe AT, Morris CG et al. Does altered fractionation influence the risk of radiation-induced optic neuropathy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1070-1077. NEUROPATÍA ÓPTICA POR RADIACIÓN SECCIÓN 1 Principios básicos de modo profiláctico incluso puede reducir el riesgo de padecer retinopatía por radiación.22 No obstante, el tratamiento de la maculopatía por radiación visualmente significativa no ha sido prometedor. Todavía no se ha demostrado el beneficio de la fotocoagulación con láser en rejilla para el tratamiento de la maculopatía por radiación.23,24 La triamcinolona intravítrea ofrece una solución únicamente temporal del edema retiniano sin ningún efecto sobre la isquemia retiniana subyacente.25 NEUROPATÍA ÓPTICA POR RADIACIÓN Los criterios diagnósticos de la neuropatía óptica por radiación (NOR) comprenden la pérdida repentina de visión, defectos del campo visual, la aparición de síntomas a los 3 años de la radioterapia y la ausencia de indicios de compresión de la vía visual mediante estudios de neuroimagen. A C B Figura 9-3 A. Retinopatía no proliferativa por radiación con exudados algodonosos, telangiectasias, hemorragias retinianas y edema macular tras braquiterapia por melanoma de coroides. B. Edema macular quístico en la tomografía de coherencia óptica. Tratamiento. La retinopatía extramacular por radiación (tanto proliferativa como no proliferativa) responde bien a la fotocoagulación sectorial con láser y si el láser se aplica Cuadro clínico. La incidencia y la latencia de la lesión del nervio óptico tras la radiación predominantemente dependen de la dosis (fig. 9-2).26 Por lo general, la NOR aparece con dosis superiores a 50 Gy.26 Una latencia menor tras la radioterapia con placas puede estar relacionada con la dosis más alta y la ausencia de fraccionamiento con la braquiterapia.27 La NOR se manifiesta de manera aguda como una congestión del disco con exudados, hemorragias y líquido subretiniano circundantes. 27 En los estadios posteriores puede aparecer atrofia óptica. Tratamiento. Como sucede con la retinopatía por radiación, todavía no existe ningún tratamiento eficaz para la pérdida de visión después de la NOR. Se han probado corticoesteroides en dosis altas, anticoagulación y oxígeno hiperbárico sin eficacia probada. Pronóstico. El pronóstico visual de la NOR es reservado. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Monroe AT, Bhandare N, Morris CG, Mendenhall WM. Preventing radiation retinopathy with hyperfractionation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:856-864. Brady LW, Shields J, Augusburger J et al. Complications from radiation therapy to the eye. Front Radiat Ther Oncol 1989;23:238-250. Emami B, Lyman J, Brown A et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:109-122. Servodidio CA, Abramson DH. Acute and long-term effects of radiation therapy to the eye in children. Cancer Nurs 1993;16:371-381. Hempel M, Hinkelbein W. Eye sequelae following external irradiation. Recent Results Cancer Res 1993;130:231-236. Merriam GR, Jr., Szechter A, Focht EF. The effects of ionizing radiations on the eye. Front Radiation Ther Onc 1972;6:346-385. 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Kinyoun JL, Lawrence BS, Barlow WE. Proliferative radiation retinopathy. Arch Ophthalmol 1996;114:1097-1100. 23 SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO 9 • COMPLICACIONES OCULARES DE LA RADIOTERAPIA 24 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. Amoaku WM, Archer DB. Fluorescein angiographic features, natural course and treatment of radiation retinopathy. Eye 1990;4:657-667. Finger PT, Kurli M. Laser photocoagulation for radiation retinopathy after ophthalmic plaque radiation therapy. Br J Ophthalmol 2005;89:730-738. Kinyoun JL, Zamber RW, Lawrence BS et al. Photocoagulation treatment for clinically significant radiation macular oedema. Br J Ophthalmol 1995;79:144-149. Hykin PG, Shields CL, Shields JA, Arevalo JF. The efficacy of focal laser therapy in radiation-induced macular edema. Ophthalmology 1998;105:1425-1429. Sutter FK, Gillies MC. Intravitreal triamcinolone for radiation-induced macular edema. Arch Ophthalmol 2003;121:1491-1493. Bhandare N, Monroe AT, Morris CG et al. Does altered fractionation influence the risk of radiation-induced optic neuropathy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:1070-1077. Brown GC, Shields JA, Sanborn G et al. Radiation optic neuropathy. Ophthalmology 1982;89:1489-1493. 10 Principios de la quimioterapia SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO Michael G. Levien, Jennifer Gravette y Joanne M. Hilden INTRODUCCIÓN La tasa de supervivencia global del cáncer ha mejorado espectacularmente desde la institución de la quimioterapia para el tratamiento de la leucemia infantil a finales de la década de los cuarenta.1 El pronóstico final de cada cáncer depende del tipo histológico, el alcance de la enfermedad y otras variables biológicas.2 Los avances recientes en biología molecular, bioquímica y genética nos han permitido comprender mejor las complejas alteraciones moleculares que están asociadas a la transformación maligna de una célula. Estos descubrimientos llevan a nuevas clases de fármacos que se están estudiando actualmente en ensayos clínicos junto con los fármacos tradicionales.3 inmunitario. La talidomida, debido a sus efectos antiangiogénicos, ha adquirido importancia en el tratamiento de los tumores cerebrales resistentes a la quimioterapia. Ciclo de generación de células. Los fármacos afectan a distintas fases del ciclo celular (fig. 10-1). Los conocimientos acerca del ciclo celular normal y sobre cómo distintos fármacos antineoplásicos afectan a este ciclo son esenciales para ayudar a diseñar pautas de quimioterapia eficaces. Los fármacos que son específicos de una fase del ciclo celular destruirán una fracción de células que pasa por esa fase del ciclo. Por otro lado, los fármacos que no son específicos de una fase provocan un descenso exponencial continuo de la supervivencia de las células porque afectan a todas las células, sea cual sea su fase en el ciclo.4,5 PRINCIPIOS BÁSICOS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. La mayoría de los fármacos antineoplásicos tradicionales poseen unos mecanismos de acción no selectivos que van dirigidos al ADN, al ARN o a las vías metabólicas tanto en las células malignas como en las normales. En estas últimas, pueden producirse efectos tóxicos potencialmente graves y no deseados. Mecanismo de acción. Los fármacos alquilantes, como la ciclofosfamida, el cisplatino y el carboplatino, alteran el ADN mediante la unión covalente a los nucleósidos y el entrecruzamiento de los nucleósidos en el ADN. Los antimetabolitos como el metotrexato bloquean la síntesis de precursores de los nucleótidos o se incorporan directamente al ADN como bases fraudulentas. Las topoisomerasas son enzimas nucleares que mantienen la estructura tridimensional del ADN, que tiene una importancia fundamental para la replicación, la transcripción y la recombinación del ADN. El etopósido (VP16), las antraciclinas (doxorrubicina) y las camptotecinas (topotecán, irinotecán) interfieren en el religamiento del ADN, lo que se traduce en roturas en los filamentos de ADN. Se ha utilizado con éxito una clase relativamente nueva de antineoplásicos, como el anticuerpo monoclonal rituxan (anti-CD20), en el tratamiento del linfoma no hodgkiniano positivo para CD20. Otros fármacos como la prednisona, la ciclosporina y el interferón alteran la función del sistema Modelo cinético de las células tumorales. La exposición de un tumor a un fármaco en una concentración predeter- G1 M G0 G2 S Figura 10-1 El ciclo de generación de células se divide en cuatro fases. GI empieza inmediatamente después de la mitosis. Es un período en que la célula lleva a cabo sus funciones no mitóticas habituales; dura hasta el inicio de la fase S. La fase S es el período sintético en que el genoma se replica. G2 es el período entre el final de la síntesis de ADN y el inicio de la división celular. La fase M es la fase mitótica durante la cual se produce la condensación cromosómica, aparece el huso mitótico, se separan los cromosomas hermanos y tiene lugar el proceso de división celular. Las células G0 son las que han abandonado el grupo del ciclo. Las células que están temporalmente en G0 pueden ser atraídas de nuevo al ciclo proliferativo mediante los factores de crecimiento apropiados. Algunas células G0 pueden estar terminalmente diferenciadas y no pueden ser atraídas de nuevo al ciclo proliferativo. 25 SECCIÓN 1 Principios básicos CAPÍTULO 10 • PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA minada durante un período de tiempo establecido se traducirá en la destrucción de una fracción constante de células tumorales, sea cual sea el tamaño del tumor. Esta hipótesis de destrucción celular fraccional constituye la base de las tandas repetidas de tratamiento en las dosis máximas toleradas. La quimioterapia se administra en ciclos en cuanto el hemograma se recupera para conseguir reducir el número de células tumorales a cero.5 Tratamiento combinado. El uso de poliquimioterapia con pautas alternas de fármacos sin resistencia cruzada reduce la incidencia de aparición de resistencia a fármacos. La poliquimioterapia más satisfactoria es la que utiliza fármacos que también poseen mecanismos de acción aditivos o sinérgicos, con efectos secundarios que no coinciden (si es posible) para permitir la administración de cada fármaco en la dosis óptima.4 Esta estrategia ha contribuido a la mejora significativa de la supervivencia (tasa de curación del 90%) en la leucemia linfocítica aguda.6 RESISTENCIA A FÁRMACOS La resistencia a los antineoplásicos es el principal motivo del fracaso del tratamiento en los pacientes con cáncer. La resistencia a fármacos puede estar presente en el momento del diagnóstico o aparecer con el tiempo por la exposición a la quimioterapia. Las células cancerosas experimentan una generación espontánea de clones farmacorresistentes mediante mutación, eliminación, amplificación génica, translocación o reordenamiento cromosómico. Esto se debe a la inestabilidad genética inherente de cada célula cancerosa. La resistencia a fármacos puede afectar a un único fármaco o a múltiples fármacos. DESARROLLO DE FÁRMACOS El primer paso crítico en el desarrollo de fármacos antineoplásicos consiste en identificar nuevos candidatos a fármacos. El National Cancer Institute’s (NCI) Drug Scree- ning Program utiliza un conjunto de 60 líneas celulares tumorales humanas para identificar nuevos candidatos a fármacos. El programa de cribado identifica más de 10.000 nuevos fármacos al año. Ahora, la nueva tecnología de chips de genes se ha incorporado al programa de cribado del NCI. Los candidatos a compuestos luego se prueban en ratones y perros para determinar la dosis máxima tolerada (DMT). También se estudian los parámetros farmacocinéticos en animales a fin de determinar una dosis de inicio segura para los ensayos clínicos en el ser humano.3,5,7 ENSAYOS CLÍNICOS Fase I. Un ensayo de fase I se planea para determinar la DMT para una pauta posológica específica, definir el perfil de toxicidad en el ser humano, identificar los efectos secundarios que limitan la dosis y estudiar la farmacocinética de un fármaco. Los estudios de fase I están abiertos a los pacientes que han sufrido una o más recaídas y que han agotado los tratamientos habituales y probados. Normalmente, estos estudios incluyen un número pequeño de pacientes (15-30) y la dosis se aumenta en cohortes sucesivas de tres a seis pacientes hasta que se observa de manera sistemática un efecto secundario que limita la dosis. Fase II. Tras haber determinado la dosis y la pauta posológica óptimas para un nuevo fármaco, se realizan ensayos clínicos de fase II para determinar el especto de actividad antitumoral y la tasa de respuesta del fármaco contra varios tumores distintos. Los pacientes en que ha fracasado el tratamiento habitual son aptos para los ensayos clínicos de fase II.3,8 Fase III. Los nuevos antineoplásicos que se han probado satisfactoriamente en ensayos clínicos de fase I y fase II entran en los ensayos clínicos de fase III. Los ensayos clínicos de fase III son estudios aleatorizados en que se investigan nuevos fármacos en pacientes no tratados previamente Tabla 10-1 Tratamiento multidisciplinar de los tumores oftálmicos comunes 26 Tumor Quimioterapia Cirugía Radioterapia Rabdomiosarcoma orbitario (embrionario: no metastásico) Vincristina + + Glioma del nervio óptico Actinomicina D + (edad > 5 años) Vincristina + carboplatino ± Vincristina + actinomicina C + Vinblastina + Retinoblastoma (no metastásico) Vincristina + etopósido + carboplatino + + Retinoblastoma (metastásico) Vincristina + etopósido + carboplatino + + Melanoma uveal (no metastásico) Múltiples fármacos + Melanoma uveal (metastásico) Múltiples fármacos + Melanoma conjuntival (no metastásico) ± + – Carcinoma epidermoide conjuntival (no metastásico) ± + – EFECTOS SECUNDARIOS TRATAMIENTO MULTIMODAL A veces se utilizan otras modalidades de tratamiento, como la cirugía y la radioterapia, en combinación con la quimioterapia para conseguir el máximo beneficio clínico. EFECTOS SECUNDARIOS Quimioterapia adyuvante. Es aquella en que los pacientes reciben tratamiento local en el momento del diagnóstico (cirugía y/o radioterapia) para el tumor primario antes de la quimioterapia (tabla 10-1). Los antineoplásicos tienen el índice terapéutico más bajo de cualquier clase de fármaco. Por lo tanto, provocan, como es de esperar, efectos secundarios significativos y a veces potencialmente mortales. El oncólogo debe sopesar el riesgo de efectos secundarios y el riesgo de recaída como consecuencia de un tratamiento inadecuado. Incluso una pequeña reducción o demora en el tratamiento para atenuar la gravedad de los efectos secundarios puede traducirse en una recidiva del tumor, que puede llevar a la muerte del paciente. Quimioterapia neoadyuvante. En la neoadyuvancia, los pacientes reciben quimioterapia en el momento del diagnóstico para reducir la carga del cáncer antes de aplicar medidas locales. En el retinoblastoma, la quimioterapia se utiliza como estrategia quimiorreductora (tratamiento neoadyuvante). Actualmente, se administran seis ciclos de vincristina, etopósido (VP-16) y carboplatino cada 3-4 semanas. Esto va seguido de medidas locales como termoterapia, crioterapia y radioterapia con placas para tratar los tumores intraoculares a fin de evitar el uso de radioterapia externa y enucleación. SECCIÓN 1 Principios básicos (tratamiento habitual y nuevo fármaco frente a tratamiento habitual solo). Los factores adicionales que hay que tener en cuenta al diseñar los protocolos de tratamiento comprenden el mecanismo de acción, la farmacocinética, los efectos secundarios, las posibles interacciones medicamentosas y los mecanismos de resistencia a fármacos del fármaco en cuestión.1,6 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 6. 7. 8. Balis F, Holcenberg J, Blaney S. General principles of chemotherapy. En: Pizzo P, Poplack D, eds. Principles and practice of pediatric oncology, 4.a ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002. Levien M. Clinical signs and prognostic factors in common pediatric malignancies. En: Sabella C, Cunningham R, Moodie D, eds. Intensive review of pediatrics. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003. Berg S, Poplack D. Pharmacology of antineoplastic agents and multidrug resistance. En: Nathan D, Orkin S, Ginsberg D, Look AT, eds. Nathan and Oski’s hematology of infancy and childhood, 6.a ed. Philadelphia: WB Saunders, 2003. Berger N, Lazarus H. Medical therapy of hematologic malignancies. En: Handin R, Lux S, Stossel T, eds. Blood, principles and practice of hematology. Philadelphia: JB Lippincott, 1995. Chabner B, Allegra C, Curt G, Calabresi P. Antineoplastic agents. En: Hardman J, Limbird L, Molinoff P et al., eds. Goodman and Gilman’s The pharmacologic basis of therapeutics, 9.a ed. New York: McGraw-Hill, 1996;1233-1287. Steinherz PG. 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No obstante, para algunos, el diagnóstico y tratamiento del cáncer aumenta el riesgo de padecer depresión, ansiedad y otras formas de morbilidad psicológica, como un trastorno de adaptación. NECESIDADES DE LOS PACIENTES La mayoría de los pacientes quieren que se les informe sobre su afección y su tratamiento y, normalmente, tienen muchas ganas de participar en las decisiones acerca de su tratamiento y sus cuidados. No obstante, cabe observar que los pacientes difieren en cuanto a la cantidad de información que desean recibir y que esto varía con el paso del tiempo.2 Por encima de todo, los pacientes quieren que se les trate como personas, tener la oportunidad de dar su opinión y sentirse comprendidos. COMUNICACIÓN La comunicación eficaz es clave para averiguar y abordar las necesidades psicológicas de los pacientes (cuadro 11-1). CUADRO 11-1 Requisitos para una comunicación eficaz ■ Entorno tranquilo, sin interrupciones ni distracciones ■ Compasión y empatía ■ Amigo íntimo o familiar que acompañe al paciente ■ Respeto por cuánto quieren saber ■ Oportunidad de hacer preguntas y expresar opiniones ■ Ayudar a recordar lo que se dijo ■ Posibilidad de hablar con pacientes tratados anteriormente También fomenta las buenas relaciones entre los pacientes y sus cuidadores. La forma en que se informa a los pacientes sobre su diagnóstico y su tratamiento influye mucho en su bienestar psicológico. La manera en que el personal sanitario responde a las preocupaciones de los pacientes también es importante.3,4 Si la información no se comunica bien y las preocupaciones de los pacientes no salen a la luz y no se resuelven, los pacientes pueden desarrollar confusión y resentimiento y tener un alto riesgo de padecer ansiedad o depresión clínica.3,5 Si se realiza bien, la comunicación puede reducir la angustia y ayudar a comprender y a adaptarse.4,5 Cada vez más en Gran Bretaña, la correspondencia que se envía al médico de familia y al oftalmólogo general también se envía al paciente. Las evaluaciones complementarias ofrecen una buena oportunidad para proporcionar apoyo psicológico, y el oncólogo ocular puede ser especialmente eficaz en este sentido. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 28 White CA. Cognitive behaviour therapy for chronic medical problems. Chichester: Wiley, 2001. Leydon GM, Boulton M, Moynihan C, Jones A, Mossman J, Boudioni M et al. Cancer patients’ information needs and information seeking behaviour: in depth interview study. BMJ. 2000;320:909-913. Maguire P. Breaking bad news. Eur J Surg Oncol 1998;24:188-191. Brennan J. Cancer in context. Oxford: Oxford University Press, 2004. Fallowfield L, Jenkins V. Communicating sad, bad, and difficult news in medicine. Lancet 2004;363:312-319. SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO Técnicas de exploración 12 Julian D. Perry HISTORIA CLÍNICA La historia debe incluir una descripción de los síntomas, su severidad, aparición y progresión. El inicio y la progresión de los síntomas ayudan a caracterizar la patología. Antecedentes. Dado que la mayoría de neoplasias del párpado son originariamente epidérmicas, la historia debe orientarse a la búsqueda de factores de riesgo de malignidad epidérmica. Es importante obtener información referente a historia familiar de malignidades cutáneas, tipo de piel, densidad de pecas, color de ojos, color del cabello e historial previo de cáncer de piel. La historia debe incluir el hábito tabáquico, radioterapia anterior, exposición al sol y lesiones similares en el resto de la piel. A EXPLORACIÓN La exploración física debe incluir una inspección concienzuda del párpado, anexos oculares, órbita, globo ocular y otras lesiones cutáneas. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Exploración del párpado. Debe describir el aspecto de la lesión y deformidades anatómicas asociadas, así como su palpación. Las dimensiones deben medirse con regla o con lámpara de hendidura. Se deben buscar en particular zonas de telangiectasias, nodularidades, áreas de translucidez perlada, ulceraciones, hemorragias, costras, irregularidades del borde palpebral y pérdida de pestañas: todas estas características son indicativas de malignidad (fig. 12-1). Exploración de los anexos oculares. Los tumores del párpado pueden extenderse directamente a la glándula lacrimal, órbita o vías lacrimales. Por el contrario, tumores primarios de estas zonas pueden presentarse únicamente con signos y síntomas palpebrales. Debe evaluarse la estructura y función de la órbita y tejidos anexos cercanos a la lesión. Deben explorarse detenidamente los nervios craneales V y VII para evaluar la posible expansión perineural de una malignidad palpebral. Exploración ocular. Debe dirigirse a detectar anomalías causadas por, o asociadas con, la lesión palpebral. Deben B Figura 12-1 Párpado inferior que muestra un nódulo benigno sin pérdida de pestañas (A) y pérdida de tejido y pestañas secundaria a un tumor maligno (B). explorarse la conjuntiva y la córnea con lámpara de hendidura para detectar signos de queratoconjuntivitis mecánica o por exposición. En la evaluación de un nevus palpebral deben explorarse la esclera y epiesclera en busca de cambios pigmentarios. La extensión intraocular directa de tumores de párpado es extremadamente rara, pero debería practicarse una funduscopia en busca de signos de afectación ocular u orbitaria (pliegues coroideos, congestión venosa) en los casos sospechosos. 29 Tumores palpebrales SECCIÓN 2 Clasificación y diagnóstico diferencial de tumores palpebrales CAPÍTULO 13 Jacob Pe’er INTRODUCCIÓN CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES PALPEBRALES A pesar de ser un órgano pequeño, el párpado contiene numerosos elementos histológicos que pueden ser origen de varios tipos de tumores benignos o malignos. Los tumores del párpado pueden clasificarse según el tejido o la célula de origen, y como benignos o malignos. En la mayoría de grupos de tumores, subtipos histológicos singulares se comportan diferentemente a pesar de tener el mismo origen celular (tabla 13-1).2 La gran mayoría de tumores palpebrales, benignos y malignos, son de origen epidérmico. Se dividen en tumores melanocíticos y no melanocíticos. Las proliferaciones epiteliales benignas, el carcinoma de células basales, las estructuras quísticas y los nevus melanocíticos representan alrededor del 85% de los tumores del párpado.3,4 Son relativamente raros el carcinoma de células escamosas y el melanoma. Los tumores originarios de las glándulas anexas son muy raros. CARACTERÍSTICAS ANATÓMICAS Los párpados están formados por cuatro capas: piel y tejido subcutáneo, músculo estriado (orbicular ocular), tarso y conjuntiva.1 El resto de la obertura orbitaria, que clínicamente puede considerarse parte de los párpados, está cubierto, por detrás de la piel y el músculo orbicular, por el septo orbitario que mantiene en posición la grasa orbitaria (fig. 13-1). Tabla 13-1 Tipos principales de tumores palpebrales Categoría C Subtipos Tumores epidérmicos No melanocíticos Melanocíticos Tumores anexales T. de glándulas sebáceas T. de folículos pilosos T. de glándulas sudoríparas Lesiones císticas Tumores de la estroma T. de tejido fibroso T. fibrohistiocíticos T. lipomatosos T. neurales T. de músculo liso T. de músculo esquelético T. vasculares T. perivasculares T. linfoides y plasmacíticos T. de cartílago y óseo Hamartoma Coristoma P T O Tumores secundarios Tumores metastásicos Figura 13-1 Sección sagital del párpado: P, piel; O, músculo orbicular; T, plataforma tarsal; C, conjuntiva. Lesiones inflamatorias e infecciosas que simulan neoplasias BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 30 3. 4. Bedrossian EH. Embryology and anatomy of the eyelid. En: Tasman W, Jaeger EA, ed. Duane’s foundation of clinical ophthalmology. Volumen 1: Ocular anatomy, embryology and teratology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004;1-24. Campbell RJ, Sobin LH. 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Histopatoló- Tabla 14-1 Clasificación de tumores epidérmicos palpebrales Tipos No melanocíticos Subtipos Benignos Papiloma de células escamosas Queratosis seborreica SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO gicamente, el epitelio escamoso benigno con acantosis e hiperqueratosis recubre un núcleo fibrovascular (fig.14-1). Queratosis seborreica. Es una lesión palpebral habitualmente adquirida que afecta a pacientes de mediana edad y mayores. Acostumbra a presentarse como una masa lobulada, papilar o pedunculada, con excrecencias cerebriformes, friables (fig. 14-2). Queratoacantoma. La lesión se inicia como una pequeña pápula de color carnoso en el párpado inferior que evoluciona rápidamente y en pocas semanas a una apariencia cupiforme, con un cráter central de márgenes redondeados elevados y lleno de queratina.1 Queratosis folicular inversa Hiperplasia reactiva (hiperplasia seudoepiteliomatosa) Premalignos Queratosis actínica (solar) Queratosis inespecífica. Cuerno cutáneo es un término clínico meramente descriptivo, no diagnóstico, de una queratosis inespecífica (lesión hiperqueratósica, benigna o maligna). Neoplasia intraepitelial Nevus sebáceo (de Jadassohn) Malignos Carcinoma de células basales Carcinoma de células escamosas Queratoacantoma Melanocíticos Pigmentación epitelial Efelis o pecas Queratosis actínica (solar). Es el resultado de la acción de radiaciones ultravioleta sobre las células epidérmicas cutáneas y el colágeno dérmico. Típicamente afecta a pacientes de piel clara, adultos mayores y otros pacientes con historia de exposición solar excesiva. Lentigo simple Lentigo solar Benignos Nevus de conjunción Nevus intradérmico Nevus compuesto © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Nevus de Spitz Nevus de células globo Nevus azul Nevus azul celular Nevus oculodérmico de Ota Premalignos Nevus displásico congénito Lentigo maligna (peca melanótica de Hutchinson) Malignos Melanoma sobre nevus Melanoma sobre lentigo maligno Melanoma de novo Figura 14-1 Papiloma escamoso. Lesión polipoide formada por epitelio escamoso benigno con acantosis variable e hiperqueratosis que cubre una base fibrovascular. (Hematoxilina-eosina, aumento × 4.) 31 SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO 14 • TUMORES EPIDÉRMICOS BENIGNOS A B Figura 14-2 Queratosis seborreica. A. Afectación del párpado superior en un adulto de 75 años. B. Patrón retiforme de epitelio escamoso rodeando islas de tejido conectivo y compuesto por capas de células basaloides con seudoquistes rellenos de queratina. (Hematoxilina-eosina, aumento original × 10.) Neoplasia intraepitelial. La neoplasia intraepitelial escamosa de grado alto se considera equivalente al carcinoma escamoso in situ. Se presenta habitualmente en adultos mayores, de piel clara y con historia de exposición solar crónica.2 TUMORES EPIDÉRMICOS MELANOCÍTICOS Nevus melanocítico. Se considera un tumor benigno de melanocitos derivados de la cresta neural.3 El nevus palpebral puede ser congénito o adquirido. El nevus congénito se encuentra en un 1% de recién nacidos.4 Los nevus congénitos se clasifican según su diámetro mayor en: pequeños (<1,5 cm), medianos (1,5-19,9 cm) y grandes o gigantes (>20 cm) Variantes clínico-patológicas a. Melanosis neurocutánea (MNC) es una rara asociación de nevus cutáneos congénitos múltiples y grandes, y melanosis o melanoma meníngeo. b. Nevus «partido» (kissing nevus): es una variante de nevus compuesto congénito que afecta a ambos párpados, superior e inferior.5 c. Nevus azul: está formado por melanocitos dérmicos profundos detenidos en la dermis antes de alcanzar la epidermis.6 d. Nevus de OTA (melanocitosis oculodérmica): se presenta como una decoloración azulada de los párpados, piel periorbitaria y epiesclera.7 El nevus adquirido se desarrolla entre los 5 y 10 años de edad. Una exposición al sol suave o moderada propicia el desarrollo de los nevus.8 Nevus atípicos o displásicos se presentan en el 2-5% de la población de raza blanca. Tales nevus son grandes (>5 mm), con bordes mal definidos y colores varios.9 Los nevus atípicos se asocian con un mayor riesgo de melanoma. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 32 Schwartz RA. Keratoacanthoma: a clinico-pathologic enigma. Dermatol Surg 2004;30:326-333; discusión 333. Lebwohl M. Actinic keratosis: epidemiology and progression to squamous cell carcinoma. Br J Dermatol 2003;149 Suppl 66:31-33. Krengel S. Nevogenesis – new thoughts regarding a classical problem. Am J Dermatopathol 2005;27:456-465. Tannous ZS, Mihm MC Jr, Sober AJ, Duncan LM. 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Carcinoma de células basales 15 Mordechai Rosner SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO INTRODUCCIÓN El carcinoma de células basales (CCB) es una neoplasia cutánea maligna capaz de producir una extensa destrucción de tejido. Se observa con frecuencia en cabeza y cuello, y los párpados son una localización común.1 El CCB es la lesión maligna más frecuente en humanos y corresponde a casi el 90% de las neoplasias no melanocíticas. Es también la más común de las neoplasias cutáneas de los párpados, representando el 80-90% de los casos. La incidencia del CCB en EE.UU. es mayor de 500 por 100 000, y en zonas de Australia llega a ser de 2.400 por 100.000.1-3 Aunque la mortalidad del CCB es baja, la morbilidad puede ser considerable. ETIOLOGÍA Entre los factores de riesgo de CCB periocular se encuentran la irradiación ultravioleta (UV), la disfunción inmune local y sistémica, radiaciones ionizantes previas y daño focal.1 Enfermedades genéticas y congénitas que predisponen al CCB son: el síndrome de Gorlin-Goltz, xeroderma pigmentosa, albinismo, síndrome de Basex-Dupré, síndrome de Muir-Torre, síndrome de Rombo, el hamartoma basocelular lineal y el hamartoma sebáceo de Jadassohn. cuestionado. Los dos patrones de crecimiento más importantes son el circunscrito y el infiltrante. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La edad media en el diagnóstico de CCB en el párpado es de 60 años. Sin embargo, raramente, puede aparecer un CCB solitario en la adolescencia o en adultos jóvenes sin factores de riesgo conocidos (fig. 15-1). Por ser la lesión cutánea maligna más frecuente en la zona periocular, la mayoría de los nódulos o quistes cutáneos perioculares deberían ser tratados como sospechosos. Ejemplos que pueden dar lugar a confusión son el tricoepitelioma y tricoepitelioma desmoplásico, carcinoma metastásico desmoplásico, carcinoma sebáceo, carcinoma de células escamosas y el queratoacantoma. CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS TRATAMIENTO El CCB se caracteriza por una proliferación de células con núcleo oval y escaso citoplasma que forman nidos o bandas infiltrantes (fig. 15-2). Las células neoplásicas son relativamente uniformes en apariencia y raramente presentan anaplasia significativa o figuras mitóticas. En la periferia de los nidos suelen estar dispuestas siguiendo un patrón radial llamado «en empalizada» (fig. 15-2), aunque ello no es diagnóstico, en su ausencia el diagnóstico de CCB debería ser La principal modalidad de tratamiento del CCB es la escisión quirúrgica de la lesión con monitorización microscópica de los márgenes o microcirugía de Mohs.1,4 Las otras modalidades incluyen curetaje y electrodesecación, criocirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia fotodinámica e inmunoterapia. La selección del tratamiento adecuado depende de la edad del paciente, la esperanza de vida y de la localización, tamaño y patrón de crecimiento. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 15-1 CCB nodular del borde palpebral inferior, de aspecto bulloso, irregular y nacarado. 33 SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO 15 • CARCINOMA DE CÉLULAS BASALES B A PRONÓSTICO Factores pronósticos. El patrón clínico morfiforme, los hallazgos histológicos de un patrón de crecimiento infiltrante o diferenciación metatípica (carcinoma basoescamoso) han sido correlacionados con una invasión profunda y mayor recurrencia tras el tratamiento.1 Expansión local. La gran mayoría de los CCB crecen de manera lenta pero sin parar. El CCB invade a través de las vías de menor resistencia y, después, sigue con la destruc- Figura 15-2 A. El CCB se caracteriza por una proliferación de células con núcleos ovales y citoplasma escaso en forma de bolsas o tramas infiltrativas. B. En la periferia de estas bolsas, las células tumorales están dispuestas habitualmente de forma radial, «en empalizada» (flecha), y es característica la retracción de la estroma, creando un hueco (punta de flecha). ción de hueso, cartílago y músculo en estadios muy avanzados de la enfermedad. La tasa de recurrencia del CCB en los párpados, una vez tratado, es por término medio de un 4,2% a corto plazo y del 8,7% a más de 5 años. Metástasis y mortalidad. El CCB metastásico es extremadamente raro. La mortalidad en el CCB palpebral y del canto medial es rara y todas las muertes registradas estaban relacionadas con la extensión intracraneal. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 34 Margo CE, Waltz K. Basal cell carcinoma of the eyelid and periocular skin. Surv Ophthalmol 1993;38:169-192. Allali J, D'Hermies F, Renard G. Basall cell carcinomas of the eyelids. Ophthalmologica 2005;219:57-71. Malhotra R, Huilgol SC, Huynh NT, Selva D. The Australian Mohs Database, Part I: Periocular basal cell carcinoma. Experience over 7 years. Ophthalmology 2004;111:624-630. Cook BE Jr, Bartley GB. Treatment options and future prospects for the management of eyelid malignancies: an evidence-based update. Ophthalmology 2001;108:2088-2098. Carcinoma de célula escamosa 16 Mordechai Rosner SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO INTRODUCCIÓN El carcinoma de célula escamosa (CCE) es una malignización epitelial invasiva que se origina en las capas celulares espinoescamosas de la epidermis y presenta diferenciación queratinocítica. Los términos «epitelioma de célula escamosa», «carcinoma epidermoide», «epitelioma espinocelular» «epitelioma de células espinosas» y «espinalioma», aunque utilizados ocasionalmente, han dejado paso al de «carcinoma de célula escamosa». ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS El CCE es el segundo tumor maligno palpebral más frecuente después del carcinoma de célula basal (CCB) y representa el 5-10% de todos lo tumores malignos de los párpados.1,3 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El CCE se presenta más comúnmente en individuos de edad avanzada, de piel blanca, con historia de exposición crónica al sol.1,2,4,5 La mayoría de pacientes con CCE tienen 60 o más años.4,5 El CCE periocular afecta con mayor frecuencia al párpado inferior, seguido por el canto medial, el párpado superior y el canto lateral, por este orden. Síntomas y signos. El CCE se presenta habitualmente en forma de lesión indolora, elevada, nodular o en placa con descamación crónica y fisuras cutáneas. También son característicos los bordes irregulares nacarados, así como la tendencia a desarrollar ulceraciones con bordes irregularmente redondeados (fig. 16-1).1,5 CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS En los tumores bien diferenciados, las células son poligonales, con abundante citoplasma acidófilo y prominentes núcleos hipercromáticos que varían en tamaño y en características de tinción. La queratinización anómala, con células disqueratóticas y perlas de queratina, y puentes intercelulares son hallazgos característicos (fig. 16-2) Variantes histológicas menos comunes incluyen el CCE adenoide (adenoacantoma o seudoglandular) y el «spindle-cell».1 Figura 16-1 Carcinoma de célula escamosa del párpado superior en forma de lesión irregular, elevada y con masas de queratina. TRATAMIENTO Preventivo. Es importante minimizar la exposición al sol, especialmente en la infancia y adolescencia. Terapéutico. El tratamiento de primera elección es la escisión quirúrgica, con monitorización microscópica de los bordes o microcirugía de Mohs. También se pueden utilizar otras formas de terapia, como radioterapia, crioterapia, quimioterapia, curetaje con láser de CO2, terapia fotodinámica y tratamiento con retinoides o alfa-interferón. Usados por separado, estos tratamientos tienen una alta tasa de recurrencias, que no son aceptables para el carcinoma de célula escamosa en el párpado, al poder ser más agresivo e invasivo. Con todo, pueden ser apropiados para pacientes que no pueden tolerar la cirugía o la rechazan.5 La biopsia del nódulo linfático centinela tiene un valor terapéutico discutible y puede estar asociada a una considerable morbilidad. PRONÓSTICO Factores pronósticos. Las lesiones del CCE palpebral de alto riesgo son aquellas mayores de 2 cm, con pobre dife- 35 Tumores palpebrales CAPÍTULO 16 • CARCINOMA DE CÉLULA ESCAMOSA renciación histológica, invasión profunda y presencia de invasión perineural. Los tumores recurrentes y los que se desarrollan en cicatrices o en pacientes inmunodeprimidos también tienen mal pronóstico. SECCIÓN 2 Propagación local. Los casos de CCE agresivo o no controlado pueden extenderse a las vías lacrimales, órbita y cavidad intracraneal. La invasión orbitaria del CCE palpebral puede evolucionar en años, precedida frecuentemente por varias intervenciones quirúrgicas, irradiaciones y recurrencias del tumor.1 Propagación perineural. La infiltración perineural del CCE palpebral a lo largo de ramas del trigémino, nervios motores extraoculares y nervio facial facilita su propagación a la órbita, a estructuras periorbitarias y cavidad intracraneal.6 En cuanto aparecen signos clínicos o síntomas de afectación perineural, el pronóstico es pobre, con alrededor de un 50% de recurrencias después de una escisión simple.6 Recurrencia local. La tasa de recurrencia local a los 5 años es de cerca del 23%. Las tasas de metástasis a los 5 años varían entre 5-45%. Metástasis. A diferencia del CCB, el CCE tiene tendencia a metastatizar en nodos linfáticos regionales y sitios distantes por vía hematógena o linfática. La incidencia de la metástasis de nódulo linfático va del 0 al 21%, mientras que la de metástasis a distancia varía del 1 al 21%.1,7,8 Figura 16-2 Carcinoma de célula escamosa invasivo y bien diferenciado en el que se muestra la invasión de la dermis por células tumorales poligonales de tamaño variable y diferentes características de tinción. Mortalidad. La tasa de mortalidad relacionada con el tumor se ha cifrado en hasta el 40%, y está asociada con lesiones del párpado superior y canto medial.1 Sin embargo, con una detección precoz y un tratamiento adecuado el pronóstico es generalmente excelente.4 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 36 Reifler DM, Hornblass A. Squamous cell carcinoma of the eyelid. Surv Ophthalmol 1986;30:349-365. Malhotra R, Huilgol SC, Huynh N, Selva D. The Australian Mohs database: periocular squamous cell carcinoma. Ophthalmology 2004;111:617-623. Cook BE Jr, Bartley GB. Epidemiological characteristics and clinical course of patients with malignant eyelid tumors in an incidence cohort in Olmsted County, Minnesota. Ophthalmology 1999;106:746-750. Donaldson MJ, Sullivan TJ, Whitehead KJ, Williamson RM. Squamous cell carcinoma of the eyelids. Br J Ophthalmol 2002;86:1161-1165. Cook BE Jr, Bartley GB. Treatment options and future prospects for the management of eyelid malignancies: an evidence-based update. Ophthalmology 2001; 108: 2088-2098. Cottel WI. Perineural invasion by squamous-cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1982;8:589-600. Loeffler M, Hornblass A. Characteristics and behavior of eyelid carcinoma. Ophthalmic Surg 1990;21:513-518. Faustina M, Diba R, Ahmadi MA et al. Patterns of regional and distant metastasis in patients with eyelid and periocular squamous cell carcinoma. Ophthalmology 2004;111:1930-1932. Carcinoma de glándula sebácea 17 Mordechai Rosner SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO INTRODUCCIÓN El carcinoma de glándula sebácea (CGS) es una neoplasia maligna capaz de un comportamiento local agresivo y de metastatización de nódulos linfáticos regionales y órganos distantes. Se origina en células de las glándulas sebáceas y se presenta con mayor frecuencia en el área periorbitaria, habitualmente en el párpado.1,2 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS En EE.UU., el CGS representa únicamente el 5% de todos los tumores palpebrales malignos.3 En China, India y otros países asiáticos se ha observado una mayor incidencia de CGS, pudiendo ser tan prevalente como, o más común que, el CCB y CCE perioculares.1 A CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS El CGS es, en general, una enfermedad de individuos en edad avanzada, con una media de edad en el momento del diagnóstico de entre 57-72 años.4 Aproximadamente el 75% se presentan en la región de cabeza y cuello.5 Alrededor de un 65% aparecen en el párpado superior, 25% en el inferior, 5% en ambos párpados y el 5% en la carúncula. La forma clínica más común del CGS es un nódulo solitario, redondo, sésil, subcutáneo, firme, indoloro y fijado al tarso (fig. 17-1A). La segunda presentación más frecuente es un engrosamiento unilateral difuso del párpado (fig. 17-1B). B Figura 17-1 Carcinoma de glándula sebácea. Variantes local (A) y difusa (B) (Cortesía del Dr. Santosh Honavar.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS El CGS es una masa infiltrante no encapsulada, compuesta por células con un citoplasma esponjoso, finamente vacuolado, pleomorfismo nuclear pronunciado y habitualmente alta actividad mitótica (fig. 17-2A)1 La presencia de lípidos puede ser detectada con tinción rojo aceite-O (fig. 17-2B). El CGS muestra unas difusión intraepitelial peculiar en la epidermis del párpado y el epitelio conjuntival en el 44-80% de los casos (difusión pagetoide).4 La inmunohistoquímica puede ayudar al diagnóstico del CGS. Las células espumosas centrales del CGS expresan HMFG1 (globulina de grasa de leche humana-1) y antígeno de membrana epitelial (AME) así como Cam 5.2 y BRST-1, mientras que el CCB no expresa AME ni BRST-1, y el CCE expresa AME pero no Cam 5.2.6 TRATAMIENTO Cirugía. El tratamiento mas aceptable del CGS periocular es la exéresis quirúrgica completa. En el momento de la escisión del tumor se utiliza el control de sección congelada o microcirugía de Mohs. Se ha sugerido que es importante conseguir márgenes amplios, de al menos 5 mm, para prevenir la recurrencia.1 37 Tumores palpebrales CAPÍTULO 17 • CARCINOMA DE GLÁNDULA SEBÁCEA Crioterapia. Indicada, mediante ciclo doble de congelación, para afectación conjuntival. 7 En casos avanzados pueden ser utilizadas la quimioterapia tópica8 y la radioterapia.9 SECCIÓN 2 Quimioterapia sistémica. Se usa en el tratamiento de la afectación nodular linfática regional y metástasis hematógenas. PRONÓSTICO Crecimiento local. Casos no controlados o recurrentes pueden invadir tejidos blandos orbitarios, sistema lacrimal secretorio y/o excretorio así como cavidad craneal. A Recurrencia local. La recurrencia local a los 5 años tras escisión amplia ha oscilado entre el 9 y el 36%.10 Metástasis. La vía de metastasisación más común, en un 30% de los casos, es a través de los canales linfáticos a los nódulos linfáticos regionales. Mortalidad. Aunque en el pasado la mortalidad a los 5 años era elevada, hasta un 30%, la mayor concienciación y los tratamientos precoces agresivos han reducido la cifra hasta menos del 10%.11 B Figura 17-2 A. Desde un punto de vista histopatológico, el carcinoma de glándula sebácea es una masa infiltrante no encapsulada (hematoxilina-eosina, × 100). B. Acentuación del lípido mediante tinción aceite rojo-O. Los glóbulos lipídicos se ven de color rojo (sección congelada, aceite rojo-O × 250). Reproducido con autorización de Shields JA, Demirci H, Marr BP et al. Sebaceous carcinoma of the ocular region: a review. Surv Ophthalmol 2005;50:103-122. Factores pronósticos. La invasión vascular, linfática y orbitaria, la afectación de ambos párpados, superior e inferior, la poca diferenciación, el origen multicéntrico, la diseminación pagetoide y el tumor grande son factores pronósticos negativos. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 38 Shields JA, Demirci H, Marr BP et al. Sebaceous carcinoma of the ocular region: a review. Surv Ophthalmol 2005;50:103-122. Kass LG, Hornblass A. Sebaceous carcinoma of the ocular adnexa. Surv Ophthalmol 1989;33:477-490. Margo CE, Mulla ZD. Malignant tumors of the eyelid: a population-based study of non-basal cell and non-squamous cell malignant neoplasms. Arch Ophthalmol 1998;116:195-198. Rao NA, Hiadayat AA, McLean IW et al. Sebaceous carcinomas of the ocular adnexa: A clinicopathologic study of 104 cases, with five year follow-up data. Hum Pathol 1982;13: 113-122. Wick MR, Goellner JR, Wolfe JT et al. 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Muqit MM, Roberts F, Lee WR, Kemp E. Improved survival rates in sebaceous carcinoma of the eyelid. Eye 2004;18:49-53. Melanoma del párpado 18 Jacob Pe’er y Robert Folberg SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO INTRODUCCIÓN El melanoma cutáneo del párpado es un tumor raro, pues representa menos del 1% de todos los tumores malignos de la piel de los párpados,1 el 1% de todos los melanomas de piel2 y el 7% de los melanomas cutáneos malignos de la región de cabeza y cuello.3 Muchos melanomas primarios del párpado afectan a las superficies mucosas de la conjuntiva palpebral y bulbar. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El melanoma cutáneo del párpado es un tumor de adultos y ancianos, con mayor incidencia en la sexta y séptima décadas de la vida. La gran mayoría de casos registrados son pacientes de raza blanca de Norteamérica y Europa.4 La exposición al sol (radiaciones ultravioleta) es la principal causante del melanoma del párpado. Lesiones precursoras. El melanoma cutáneo del párpado se origina mayormente a partir de una lesión pigmentada preexistente y de larga evolución, que crece lentamente en tamaño.5 Lentigo. Es una mácula pigmentada, no palpable y de desarrollo lento, usualmente presente en superficies cutáneas expuestas y en pacientes mayores. Cuando evoluciona a un melanoma maligno, las áreas invasivas están normalmente marcadas por pequeñas formaciones nodulares, marrón oscuras o negras. Nevus displásico. Los melanomas palpebrales pueden también evolucionar a partir de un nevus displásico que afecta al párpado. Melanocitosis oculodérmica. Raramente evoluciona a un melanoma cutáneo.6 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS El melanoma cutáneo del párpado aparece habitualmente en el párpado inferior y puede afectar frecuentemente al borde palpebral (fig. 18-1).5 Una historia de crecimiento, ulceración, hemorragia, bordes irregulares y variadas colo- Figura 18-1 Melanoma cutáneo parcialmente pigmentado en la cara lateral del párpado inferior del ojo derecho, cerca del canto lateral, que muestra cambios recientes en su forma. (Foto cortesía de Peter A. Martin, MD.) raciones marrones, rojas, blancas, azules o negras son sospechosas de melanoma. CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS Lentigo maligno. Es notable por una atrofia epidérmica en un contexto de borrado de las rete y elastosis solar. Sobre este fondo, melanocitos atípicos invaden las capas basales de la epidermis y pueden ser identificados junto a estructuras anexas tales como las unidades pilares de la pestaña. El termino «melanoma in situ» es aproximadamente equivalente a «melanosis adquirida primaria (MAP) con atipia» en la conjuntiva. Melanoma maligno. Cualquier ruptura de la membrana basal epidérmica por melanocitos atípicos convierte la lesión en un melanoma maligno. Si el componente invasivo apareciese en el contexto de una lesión melanocítica intradérmica con melanocitos en una distribución pagetoide, se podría decir que es de tipo expansión superficial. El tipo de melanoma (de lentigo maligno o de expansión superficial) no influye en el comportamiento clínico de la lesión. 39 SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO 18 • MELANOMA DEL PÁRPADO Factores pronósticos. La miniclasificación de Clark no es aplicable a la piel del párpado porque en esta localización la dermis no está estratificada en zonas papilares y reticulares, y no hay grasa subcutánea en el párpado. El principal parámetro pronóstico es la profundidad de la invasión, medida con un micrómetro ocular calibrado, desde la superficie de la capa granular de la epidermis hasta el punto de mayor profundidad de invasión en la dermis.7 El tipo de células, tan importante entre las características histológicas del melanoma uveal, no parece tener una importancia per se en el pronóstico histológico del melanoma de párpado. ble. La crioterapia y la radioterapia externa pueden usarse como terapia coadyuvante. Biopsia del nódulo linfático centinela. La cuestión de la disección electiva del nódulo linfático en pacientes con melanoma periocular es muy discutida. El procedimiento no está probablemente indicado para lesiones de un grosor inferior a 1,0 mm, y ofrece pocas ventajas en lesiones de más de 4,0 mm de grosor. Actualmente está indicado en melanomas de grosor «intermedio» (1-4 mm) que podrían tener metástasis nodulares ocultas. PRONÓSTICO TRATAMIENTO Escisión quirúrgica. Hay consenso general en considerar que la escisión quirúrgica completa, con márgenes quirúrgicos sin afectación es el tratamiento de elección. Cirugía de Mohs. Hay controversia sobre el uso de secciones de tejido congelado para el melanoma, debido a la presencia de artefactos por la congelación que hacen difícil una interpretación precisa. Otros métodos de tratamiento. El uso primario de tratamientos destructivos como la crioterapia, radioterapia, tratamiento tópico con ácido azelaico y curetaje presenta elevadas tasas de recurrencia y por eso no es recomenda- La recurrencia local del melanoma cutáneo palpebral es corriente en tumores de escisión incompleta.5 Factores pronósticos. Edad, sexo y tipo histológico no son significativos. La localización del tumor en el párpado superior o inferior y en el canto tampoco afecta al pronóstico. Sin embargo, la afectación del borde palpebral y la «unión» mucocutánea se asocian con una mayor mortalidad.8 Tasa de mortalidad. Varía significativamente en diferentes series, oscilando entre un 6 y un 58%.8 La recurrencia tardía en un número significativo de pacientes refuerza la necesidad de un seguimiento prolongado de pacientes tratados por melanoma cutáneo del párpado. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 40 Cook BE Jr, Bartley GB. Treatment options and future prospects for the management of eyelid malignancies: an evidence-based update. Ophthalmology 2001;108:2088-2100. Rodriguez-Sains RS, Jakobiec FA, Iwamoto T. Lentigo maligna of the lateral canthal skin. Ophthalmology 1981;88:1186-1192. Batsakis J. Tumors of the head and neck. Baltimore: Williams & Wilkins, 1974. Naidoff MA, Bernardino VB, Clark WH. Melanocytic lesions of the eyelid skin. Am J Ophthalmol 1976;82:371-382. Vaziri M, Buffam FV, Martinka M et al. Clinicopathologic features and behavior of cutaneous eyelid melanoma. Ophthalmology 2002;109:901-908. Patel BC, Egan CA, Lucius RW et al. 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Con todo, las lesiones benignas de los anexos palpebrales son mucho más frecuentes que las malignas.1,2 CLASIFICACIÓN SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO Tabla 19-1 Clasificación de tumores quísticos y de anexos Tipos Gravedad Subtipos Lesiones quísticas Benignos Quiste de inclusión epidermal Quiste sebáceo Quiste de retención Quiste triquilemal Tumores de las glándulas sudoríparas Benignos Hidrocistoma apocrino Hidrocistoma ecrino Siringoma Estos tumores pueden ser clasificados como lesiones quísticas, benignas, y tumores malignos originarios de las glándulas sudoríparas, folículos pilosos y glándulas sebáceas (tabla 19-1). Espiradenoma ecrino Adenoma pleomórfico (tumor mixto benigno) Acrospiroma ecrino Cilindroma ecrino Adenoma apocrino LESIONES QUÍSTICAS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los quistes de inclusión epidérmica habitualmente aparecen como nódulos lisos, en forma de cúpula, de tamaños variados, frecuentemente con un poro. El dato característico es un espacio quístico lleno de queratina, revestido de epitelio escamoso estratificado queratinizante. El quiste «sebáceo», mal denominado porque, a pesar de su color amarillento, la histología no lo califica como sebáceo. Clínicamente, el término se usa con frecuencia para designar quistes epidermoides o triquilemales. El quiste de retención puede afectar a cualquier glándula, particularmente en casos de obstrucción ductal. Los más frecuentes son los llamados quistes sudoríferos, que se originan en las glándulas sudoríparas. TUMORES DE GLÁNDULA SUDORÍPARA Hay dos tipos de glándulas sudoríparas, ecrinas y apocrinas. Las ecrinas están ampliamente distribuidas por todo el cuerpo y están formadas por un glomérulo secretor y un conducto excretor.3 En contraste, las apocrinas están localizadas en determinadas regiones, como axila, pezón, oído externo, genitales externos y párpados.3 Las glándulas apocrinas y sus orificios ductales están estrechamente relacionados con las pestañas.4 Otros tumores benignos Malignos Adenocarcinoma de glándula sudorípara Adenocarcinoma mucoso de glándula sudorípara Adenocarcinoma de glándula apocrina Porocarcinoma Tumores de los folículos pilosos Benignos Tricoepitelioma Tricofoliculoma/Tricoadenoma Triquilemoma Pilomatrixoma (epitelioma calcificante de Malherbe) Tumores de las glándulas sebáceas Malignos Carcinoma de folículos pilosos Benignos Hiperplasia de glándula sebácea Adenoma de glándula sebácea Malignos Carcinoma de glándula sebácea Tumores benignos. El hidrocistoma apocrino (quiste de Moll, fig. 19-1) y el hidrocistoma ecrino representan la mayoría de tumores benignos. En contraste con el apocrino, el ecrino no afecta al borde palpebral. 41 Tumores palpebrales CAPÍTULO 19 • TUMORES DE ANEXOS PALPEBRALES TUMORES DE FOLÍCULO PILOSO SECCIÓN 2 Tumores benignos Figura 19-1 Hidrocistoma apocrino. Véase el color azulado de la lesión quística afectando al borde palpebral. El tricoepitelioma es una lesión hamartomatosa que puede ser solitaria, múltiple e incluso familiar.5 El tricofoliculoma es una pápula en cúpula, con un poro central y la presencia de uno o más pelos blancos surgiendo del poro.6 El tricoadenoma es un nódulo solitario, duro o blando, de tamaño variable y de color amarillento. El triquilemoma puede ser solitario o múltiple, y aparece como una pápula pequeña, rugosa o lisa del color de la piel, en la cara de adultos mayores. Asociada con la presencia de múltiples triquilemomas aparece la enfermedad de Cowden (hamartoma múltiple), rara condición autosómica dominante. El pilomatrixoma (epitelioma calcificante de Malherbe) se presenta habitualmente como una lesión solitaria. Tumores malignos El carcinoma de folículos pilosos (carcinoma triquilemal) se presenta sobre todo en la piel de adultos en edad avanzada y con alta exposición al sol. TUMORES DE GLÁNDULA SEBÁCEA Tumores benignos Figura 19-2 Siringomas bilaterales múltiples de párpado superior e inferior en una mujer joven. (Reproducido con autorización de: Fitzpatrick's color atlas and synopsis of clinical demartology. 5.a ed. McGraw-Hill, 2001. El siringoma se presenta habitualmente como múltiples pequeños nódulos de 2-3 mm de diámetro pero tiene una gran variedad de formas clínicas (fig. 19-2). Tumores malignos, tales como el adenocarcinoma (siringoma maligno), el adenocarcinoma mucinoso y el adenocarcinoma de glándula apocrina (carcinoma de las glándulas de Moll) son raros. La hiperplasia de glándula sebácea se presenta habitualmente como una pápula umbilicada, amarillenta, de 1-2 mm, en la cara de adultos mayores. El adenoma de glándula sebácea es una pápula/nódulo de color beige, amarillo o rojizo localizado con más frecuencia en la cara. Puede ser una señal del síndrome de Muyr-Torre (v. cap. 22).7 El nevus sebáceo de Jadassohn es un coristoma complejo que incluye anomalías de la epidermis y glándulas anexas. Tumores malignos El epitelioma sebáceo es una variante del carcinoma de células basales con diferenciación sebácea. El carcinoma de glándula sebácea se comenta en el capítulo 17. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 42 Kersten RC, Ewing-Chow D, Kulwin DR, Gallon M. Accuracy of clinical diagnosis of cutaneous eyelid lesions. Ophthalmology 1997;104:479-484. Margo CE. Eyelid tumors: accuracy of clinical diagnosis. Am J Ophthalmol 1999;128:635-636. Warwick R, Williams PL. Gray’s anatomy, 35.a ed. Edinburgh: Longman, 1973;1168-1169. Warwick R. Eugene Woll’s anatomy of the eye and orbit, 7.a ed. London: HK Lewis 1976;195-197. Aurora AL. Solitary trichoepithelioma of the eyelid. Indian J Ophthalmol 1974;22:32-33. Carreras B Jr, Lopez-Marin I Jr, Mellado VG, Gutierrez MT. Trichofolliculoma of the eyelid. Br J Ophthalmol 1981;65:214-215. Singh AD, Mudhar H, Bhola R, Rundle PA, Rennie IG. Sebaceous adenoma of the eyelid in Muir–Torre syndrome. Arch Ophthalmol 2005;123:562-565. Tumores de la estroma palpebral 20 Geeta K. Vemuganti y Santosh G. Honavar SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO INTRODUCCIÓN Los tumores de la estroma palpebral pueden considerarse bajo distintas categorías según el tejido de origen: tumores de tejido fibroso, tumores fibrohistiocíticos, tumores lipomatosos, tumores de músculo liso, tumores de músculo esquelético, tumores vasculares, tumores perivasculares, tumores neurales, linfoides, plasmacíticos y leucémicos, tumores óseos y cartilaginosos, tumores secundarios, tumores metastásicos y hamartomas, coristomas y otras lesiones misceláneas. Algunas de las formas inflamatorias e infecciosas, tales como el chalazión, granuloma piogenáceo, verruga vulgar y molluscum contagiosum pueden manifestarse con características clínicas simuladoras de tumor. A TUMORES FIBROHISTOCÍTICOS El xantelasma es una lesión subcutánea bilateral del párpado bastante habitual, de color pardoamarillento, común en individuos normolipémicos o con hiperlipemia primaria (tipo II y III) o secundaria (fig. 20-1). El xantogranuloma es un granuloma inflamatorio idiopático con variantes juvenil y adulta. TUMORES LIPOMATOSOS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los tumores lipomatosos que afectan al párpado son el lipoma, variantes del lipoma y el liposarcoma. TUMORES MIOGÉNICOS Los tumores de músculo liso del párpado son muy raros y pueden ser benignos (leiomioma, angiomioma) o malignos (leiomiosarcoma). El rabdomioma y el rabdomiosarcoma son los tumores de músculo esquelético (v. cap. 97). TUMORES VASCULARES El nevus flammeus (mancha de vino de Oporto) es una malformación congénita vascular difusa de la cara, que afecta al área periocular y al párpado (v. cap. 64). B Figura 20-1 Xantelasma. A. Lesiones bilaterales placoides, amarillentas, clínicamente diagnósticas de xantelasma. B. Histopatología: láminas de grandes células esponjosas cargadas de lípidos. (Hematoxilina-eosina, aumento original × 400.) El granuloma piogenáceo, o hiperplasia papilar endotelial, es la lesión palpebral vascular adquirida más común. Ni es piogenácea ni es un granuloma (fig. 20-2). El hemangioma capilar del párpado es el tumor palpebral vascular más común en niños (fig. 20-3). Es usualmente congénito y con frecuencia esporádico. Los neonatos, hi- 43 SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO 20 • TUMORES DE LA ESTROMA PALPEBRAL A A B B Figura 20-2 Granuloma piogenáceo. A. La conjuntiva tarsal del párpado superior muestra una masa vascular polipoidal de rosa rojizo con ulceración superficial. B. Histopatológicamente se observa una estroma edematosa difusa con necrosis superficial, proliferación vascular e infiltrados inflamatorios variados, característicos de tejido de granulación inflamatorio. (Hematoxilina-eosina, aumento original × 200.) 44 jos de madre a la que se practicó amniocentesis, y niños prematuros presentan riesgo de desarrollar hemangioma capilar.1 Características clínicas. El hemangioma capilar congénito se manifiesta al nacer o durante los primeros años de vida. La variante superficial, más conocida como «hemangioma en fresa» se presenta como una masa palpebral roja y blanda, que se blanquea al presionarla. La variante superficial está localizada en la epidermis y dermis, mientras que la variante profunda yace en el tejido subcutáneo y es azulada o grisácea. El hemangioma capilar congénito crece rápidamente en tamaño y alcanza su máximo desarrollo a los 6-12 meses. Entonces, se estabiliza e involuciona lentamente a los 4-7 años de edad.2 Asociación sistémica. En muchos casos, el hemangioma capilar congénito es esporádico, pero en aproximadamente el 20% de pacientes pueden producirse complicaciones del Figura 20-3 A. Hemangioma capilar del párpado superior en forma de una masa blanda, esponjosa, roja brillante, que provoca una ptosis total. B. Se resuelve después de tratamiento con inyección intralesional de triamcinolona. SNC, hígado y tracto gastrointestinal. Las lesiones sistémicas, en especial las asociadas con el síndrome de KasabachMerritt, pueden proliferar agresivamente y evolucionar con hemorragias, plaquetopenia creciente, coagulación intravascular diseminada, fallo cardíaco y muerte. Tratamiento. Las principales complicaciones oculares son ambliopía y estrabismo. La ambliopía puede ser meridional debido a un estrabismo inducido o a una deprivación de estimulación secundaria a una ptosis mecánica. Dado que muchas lesiones experimentan regresión espontánea, el control, la corrección refractiva y el seguimiento apropiado de la ambliopía es el tratamiento estándar. La intervención activa en forma de corticoterapia intralesional, local o sistémica está indicada si la lesión afecta extensamente a la cara, o se ulcera con episodios de hemorragia, si hay ptosis mecánica con oclusión del eje pupilar, o si hay astigmatismo inducido con ambliopía. Las lesiones extensas se tratan con prednisolona oral, 1-2 mg/kg de peso corporal, en dosis decrecientes durante 4-6 semanas. El interferón, la escleroterapia con láser y la escisión de lesiones circunscritas anteriores son tratamientos alternativos (fig. 20-4).3,4 TUMORES NEUROGÉNICOS SECCIÓN 2 Tumores palpebrales A El hemangioma cavernoso del párpado es raro y generalmente se presenta en adultos. Puede estar asociado con el síndrome «blue rubber bleb nevus».5 El linfangioma afecta comúnmente a la órbita más que al párpado (v. cap. 90). El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular maligno que se presenta con mayor frecuencia dentro del cuadro del sida,5 por lo que una mejora del estado inmunológico y terapia antirretroviral muy activa pueden resultar en una regresión espontánea del sarcoma. Otras modalidades de tratamiento incluyen métodos locales, como la escisión, crioterapia y radioterapia. La quimioterapia sistémica está indicada en caso de una afectación generalizada.5 Los tumores perivasculares del párpado son muy raros e incluyen los hemangiopericitomas benignos y malignos y el tumor glomus (v. cap. 90). TUMORES NEUROGÉNICOS Los tumores neurogénicos del párpado son muy raros e incluyen una variedad de tumores benignos (neurofibroma, schwannoma y coristoma neuroglial) y malignos (tumor maligno de vaina de nervio periférico y tumor de célula de Merkel (v. cap. 91). B Figura 20-4 A. Niño mayor con una gran masa vascular roja en el párpado superior que fue extraída. B. La histopatología muestra una imagen lobulada con canales vasculares revestidos por células epiteliales agrupadas. Puede observarse la presencia de unas pocas imágenes mitóticas en las lesiones proliferantes. (Hematoxilina-eosina, aumento original ×400). LESIONES INFLAMATORIAS E INFECCIOSAS Algunas lesiones comunes, como el chalazión, el piogenáceo y el molluscum contagiosum pueden similar un tumor palpebral. BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. 2. 3. 4. 5. Shields CL, Shields JA, Minzter R, Singh AD. Cutaneous capillary hemangiomas of the eyelid, scalp, and digits in premature triplets. Am J Ophthalmol 2000;129:528-531. Jackson R. The natural history of strawberry naevi. J Cutan Med Surg 1998;2:187-189. Kushner BJ. Local steroid therapy in adnexal hemangioma. Ann Ophthalmol 1979;11:1005-1009. McCannel CA, Hoenig J, Umlas J et al. Orbital lesions in the blue rubber bleb nevus syndrome. Ophthalmology 1996;103:933-936. Brun SC, Jakobiec FA. Kaposi’s sarcoma of the ocular adnexa. Int Ophthalmol Clin 1997;37:25-38. 45 Tumores palpebrales SECCIÓN 2 CAPÍTULO 21 Tumores del párpado: técnicas quirúrgicas Jennifer I. Hui y David T. Tse INTRODUCCIÓN El tratamiento de las lesiones palpebrales malignas incluye escisión completa del tumor y reconstrucción para conseguir una función óptima, protección del globo ocular y reparación estética satisfactoria. La técnica de cirugía micrográfica de Mohs es la preferida para la escisión de las malignidades perioculares, al permitir buenos márgenes para el tumor a la vez que una máxima conservación de los tejidos normales (fig. 21-1). La reparación del párpado depende del tamaño del defecto y de si el borde palpebral está afectado o no. De gran importancia es la correcta vascularización de la lamela anterior o posterior reconstruida, que asegurará la supervivencia del tejido y un resultado quirúrgico satisfactorio para el paciente. • La separación y liberación de tejidos debe ser suficiente para asegurar un cierre sin tensión. • Son esenciales la identificación del borde transversal de la aponeurosis del elevador y un buen conocimiento de la anatomía del nervio facial para mantener las funciones de apertura y cierre del párpado. Defectos del párpado inferior Reconstrucción del párpado. Los principios generales de la reconstrucción palpebral son los siguientes.1 • El párpado es una estructura bilamelar: la lamela anterior está formada por la piel y el músculo orbicular del ojo; la posterior, por la placa tarsal y la conjuntiva. • Ambas deben tener vascularización propia. • Es preciso conseguir la máxima estabilización horizontal con tensión vertical mínima, correcta fijación cantal y una superficie interna epitelizada. Escisión de tumor Secciones verticales congeladas estándar Defecto de la lamela anterior, margen intacto Cierre primario ± cantólisis lateral Colgajo semicircular rotacional Colgajo de deslizamiento elíptico Colgajo de avanzamiento miocutáneo Defecto palpebral de espesor completo Pequeños > 30% Cierre primario ± cantólisis lateral Medio 30-50% Colgajo de avanzamiento miocutáneo Injerto libre de tarso + avanzamiento miocutáneo/ colgajo rotacional Espécimen Secciones horizontales congeladas 46 Figura 21-1 Cirugía micrográfica de Mohs. Las secciones congeladas proceden de debajo de la superficie y márgenes cutáneos de la lesión escindida. Las localizaciones del tumor residual se marcan en un mapa para la siguiente escisión en una segunda fase. Grande > 50% Injerto tarsal libre + avanzamiento miocutáneo/colgajo rotacional unipediculado de avanzamiento miocutáneo Tira perióstea + colgajo de avanzamiento miocutáneo Colgajo tarsoconjuntival de Hughes + injerto libre de piel Figura 21-2 Algoritmo para la reparación de defectos del párpado inferior. DEFECTOS DEL PÁRPADO INFERIOR Orificio de la glándula de Meibomio Orificio de la glándula de Meibomio Tarso C B A Músculo orbicular Figura 21-3 Reparación del borde palpebral, defecto de grosor completo. Puede ser cerrado primariamente si menos de 1/3 del margen está implicado. Un detalle importante en el cierre primario de este defecto es la exacta aproximación de los bordes tarsales. Una alineación vertical precisa ofrece la resistencia de los bordes a la tensión. A. Se colocan tres suturas aisladas de Vicryl 5/0 a una profundidad media a través de la placa tarsal. B. El borde palpebral se cierra con una sutura vertical en colchón usando suturas de seda 6/0, que proporcionan un alineamiento anteroposterior adecuado. Una sutura vertical del borde palpebral facilita el encaramiento de los bordes de la herida para evitar la aparición de indentaciones después de la cicatrización. C. Para alinear el margen del párpado se colocan dos suturas adicionales, una posterior y otra por debajo de las pestañas. Las tres suturas de seda 6/0 dejadas largas y apartadas de la herida sobre la piel del margen palpebral inferior con una sutura. SECCIÓN 2 Tumores palpebrales Orificio de la glándula Pestañas de Meibomio Tarso B B A A © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. C Figura 21-4 Injerto tarsal libre y avanzamiento de colgajo miocutáneo. A. Un defecto de grosor completo de párpado inferior puede ser reparado mediante un injerto tarsal libre para reemplazar la lamela posterior y un colgajo miocutáneo superpuesto para facilitar la vascularización. B. El injerto tarsal libre, prodecente del párpado superior ipsilateral o contralateral facilita el reemplazo lamelar posterior. C. El colgajo miocutáneo, moldeado como en una blefaroplastia de párpado inferior, facilita una vía vascular al injerto tarsal libre. Esta imagen demuestra el principio clave de que cada lamela reconstruida debe tener su propia vía de vascularización (flap pediculado) con lo que se asegura la supervivencia del tejido y un resultado quirúrgico óptimo para el paciente. DEFECTOS DEL PÁRPADO INFERIOR (fig. 21-2) Déficit lamelar anterior, borde palpebral intacto Cierre primario. En general, los defectos lamelares anteriores sin complicación del borde pueden ser cerrados de forma primaria si no se produce distorsión. La herida se cierra en dos capas usando suturas interrumpidas profundas con Vicryl 6/0, y superficiales interrumpidas con nailon o seda 6/0 o 7/0. Injerto cutáneo. Para defectos demasiado grandes para cerrarse primariamente, pueden emplearse injertos cutáneos totales. Los posibles sitios donantes incluyen el párpado su- 47 Tumores palpebrales CAPÍTULO 21 • TUMORES DEL PÁRPADO: TÉCNICAS QUIRÚRGICAS Circunstancias especiales Defectos del párpado superior SECCIÓN 2 Defecto de la lamela anterior, margen intacto Defecto palpebral de espesor completo Cierre primario ± cantólisis lateral Colgajo semicircular rotacional Colgajo de deslizamiento elíptico Colgajo de avanzamiento miocutáneo Pequeños > 30% Cierre primario ± cantólisis lateral Medio 30-50% Colgajo rotacional semicircular + colgajo de avanzamiento miocutáneo Injerto tarsal libre + colgajo de avanzamiento miocutáneo Grande > 50% Injerto tarsal libre + colgajo de avanzamiento miocutáneo Colgajo tarsoconjuntival de Cutler-Beard + injerto libre de piel o colgajo de avanzamiento miocutáneo Figura 21-5 perior. Algoritmo para la reparación de los defectos del párpado superior ipsilateral o contralateral, piel preauricular o retroauricular y, con menor frecuencia, la fosa supraclavicular o la parte interna del brazo. En general, no se recomiendan los injertos con piel de menor grosor o parciales (epidérmicos). Colgajo elíptico reposicionado. Este colgajo no debería usarse para reconstruir los defectos lamelares anteriores próximos al borde, por poder provocar ectropión o retracción. Avanzamiento de colgajo miocutáneo. Es un método ideal para resolver un déficit lamelar anterior importante, porque proporciona la mejor compatibilidad tisular con una vía vascular independiente. Defectos del canto medial Insuficiencia de lamela posterior Insuficiencia de lamela anterior Pedículo insuficientemente vascularizado Colgajo glabelar Colgajo central de la frente Colgajo romboidal Injerto tarsoconjuntival Injerto de paladar duro Injerto de cartílago nasal Injerto de cartílago de la oreja Esclera de donante Expansión de tejido Colgajo galeopericraneal Colgajo pericraneal Figura 21-6 Algoritmo para la reparación quirúrgica en circunstancias especiales. dad de tejidos. Si hay tensión que impida la reaproximación correcta del borde palpebral, puede realizarse una cantotomía lateral con cantólisis inferior para obtener 5-6 mm del margen palpebral temporal. Colgajo rotatorio semicircular. Puede usarse para reconstruir hasta 2/3 de un defecto central de párpado inferior si queda suficiente tarso en la parte temporal. Injerto tarsal libre y colgajo de avance miocutáneo. Para defectos grandes sin posibilidad de cierre primario puede usarse un injerto tarsal libre de párpado superior ipsilateral o contralateral para reemplazar la lamela posterior (fig. 21-4). Tira perióstea y avanzamiento de colgajo miocutáneo. Es una alternativa al injerto tarsal libre.1 Injerto tarsal libre y colgajo unipediculado del párpado superior. Es otro método usado para cerrar defectos profundos del párpado inferior. DEFECTOS DE PÁRPADO SUPERIOR (fig. 21-5) Las técnicas para su cierre y defectos en circunstancias especiales2 se resumen en las figuras 21-5 y 21-6, respectivamente. Defecto palpebral de grosor total Defecto palpebral de grosor total Cierre primario. La mejor solución para pequeños defectos que afectan a menos de un tercio del borde palpebral inferior es la sutura primaria sin cantólisis lateral (fig. 21-3). El cierre primario por capas proporciona la mejor compatibili- Cierre primario. Los defectos centrales del párpado superior —hasta un 30% en pacientes jóvenes y 50% en pacientes mayores— pueden ser cerrados utilizando la misma técnica usada para el párpado inferior, cuidando de no afectar a las uniones aponeuróticas del elevador. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 48 Kronish J. Eyelid reconstruction. In: Tse DT, ed. Color atlas of ophthalmic surgery: oculoplastic surgery. Philadelphia: JB Lippincott, 1992. Tse DT, Goodwin WJ, Johnson T et al. Use of galeal or pericranial flaps for reconstruction or orbital and eyelid defects. Arch Ophthalmol 1997;15:932-937. Asociaciones sistémicas de los tumores del párpado 22 Arun D. Singh y Elias I. Traboulsi INTRODUCCIÓN NEVUS FLAMMEUS Hay varios tumores palpebrales raros que pueden ser manifestación de una enfermedad sistémica (tabla 22-1). Pacientes con una predisposición hereditaria tienden a desarrollar tumores a una edad temprana, tienen múltiples tumores con afectación bilateral y pueden presentar una historia familiar de lesiones similares.1 La mayoría de tumores palpebrales en un marco de predisposición hereditaria acostumbran a ser benignos, pero algunos tumores malignos tienen una historia de asociación sindrómica (síndrome de Gorlin-Goltz). En general, sólo alrededor de un 10% de pacientes con nevus flammeus o «mancha de vino de oporto» del párpado presentan asociación con el síndrome de Sturge-Weber2 (v. cap. 65). NEUROFIBROMA SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO SÍNDROME DE GARDNER Las manifestaciones extracolónicas del síndrome de Gardner incluyen osteoma orbitario, tumores de tejidos blandos de cejas y párpados, y quistes epidermoides del párpado3 (v. cap. 65). El neurofibroma es el hallazgo característico de la neurofibromatosis tipo I (v. cap. 65). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 22-1 Varios tumores palpebrales que son marcadores de aspiración sindrómica Entidad Tumor palpebral Características asociadas Locus/Gen Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibroma Nódulos de Lisch Manchas café con leche Feocromocitoma 17q NF1 gen Síndrome de Sturge-Weber Hemangioma difuso Hemangioma leptomeningial Esporádico Síndrome de Gardner Quiste epidermoide Fibroma Osteoma orbital CHRPE Pólipos colorrectales/carcinoma 5q21 APC gen Síndrome de Gorlin-Goltz Carcinoma de células basales Quiste odontogénico Costillas bífidas Fosetas palmares Tumores de ovario 9q22 PTC gen Síndrome de Cowden Triquilemoma Papiloma oral Tumor de mama Tumor de tiroides 10q23 PTEN gen Complejo Carne Mixoma Pigmentación con machas miocutáneas Schwannoma Sobreactividad endocrina Tumor testicular 17q PRKAR1A gen cromosoma 2 Síndrome Muir-Torre Adenoma sebáceo Queratoacantoma Carcinoma de células basales Adenocarcinoma colorrectal 2p hMLH1 hMSH2 49 SECCIÓN 2 Tumores palpebrales CAPÍTULO 22 • ASOCIACIONES SISTÉMICAS DE LOS TUMORES DEL PÁRPADO A A B B Figura 22-1 A. Lesiones papulares de color carne en el borde palpebral. B. Microfotografía de alta resolución de un triquilemoma con células basales «en empalizada» de aspecto anodino con más citoplasma que células de CCB. (H-E, ampliación original × 200.) (Reproducida con autorización de Bardenstein DS, McLean IW, Nerney J, Boatwright RS. Cowden disease. Ophthalmology 1988;95:1038-1041.) SÍNDROME DEL CARCINOMA NEVOIDE DE CÉLULAS BASALES (SCNCB) (SÍNDROME DE GORLIN-GOLTZ) El SCNCB también se denomina síndrome del nevus de células basales, síndrome de Gorlin o síndrome de GorlinGoltz.4 Se caracteriza por el riesgo de desarrollar carcinoma múltiple de células basales y anomalías en el desarrollo. SÍNDROME DEL HAMARTOMA MÚLTIPLE (SÍNDROME DE COWDEN) Figura 22-2 A. Adenomas sebáceos faciales en un paciente con síndrome de Muir-Torre. Se aprecia una excrecencia verrugosa rosa amarillenta en la lamela anterior del párpado superior izquierdo. B. Las biopsias facial y palpebral confirmaron adenomas sebáceos. (Reproducida con autorización de Singh AD, Mudhar H, Bhola R et al. Sebaceous adenoma of the eyelid in Muir-Torre syndrome. Arch Ophthalmol 2005;123:562-565.) COMPLEJO DE CARNEY Se caracteriza por anomalías pigmentarias cutáneas, mixomas, tumores endocrinos y schwannomas. SÍNDROME DE MUIR- TORRE Se caracteriza por adenoma sebáceo y carcinoma sebáceo, queratoacantoma, carcinoma de células basales y malignidad interna (fig. 22-2).6 Los triquilemomas del párpado son manifestaciones características del síndrome de Cowden5 (fig. 22-1). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 50 Ponder BAJ. Inherited cancer syndromes. En: Carney D, Sikora K, eds. Genes and cancer. New York: John Wiley & Sons, 1990. Tallman B, Tan OT, Morelli JG et al. Location of port-wine stains and the likelihood of ophthalmic and/or central nervous system complications. Pediatrics 1991;87:323-327. Gardner EJ, Richards RC. 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Este tejido se divide anatómicamente en tres porciones: a) la conjuntiva bulbar recubre la esclerótica en la porción anterior del globo ocular y se extiende hasta el limbo de la cornea; b) el fórnix conjuntival es una zona de transición entre la conjuntiva bulbar y parpebral, que se extiende de manera superior, inferior y lateral, y c) la conjuntiva parpebral recubre la porción posterior del párpado superior e inferior y, además, constituye la zona de transición mucocutánea asociada al borde del párpado. Dibujos/fotografías. Las características de la lesión tumoral se deben documentar por medio de dibujos clínicos y de fotografías externas tomadas con una cámara fotográfica incorporada a una lámpara de hendidura. Es de particular importancia la documentación de las dimensiones del tumor así como de los márgenes del mismo. Ultrasonido de alta frecuencia. En circunstancias en las cuales el tumor es grueso o se encuentra adherido a estructuras adyacentes, la utilización del ultrasonido de alta frecuencia puede determinar la profundidad y la extensión del tumor a nivel de la esclerótica, córnea o en raras ocasiones para documentar la invasión de tejidos intraoculares. HISTOLOGÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Histológicamente la conjuntiva consta de un epitelio escamocelular estratificado no queratinizado y de una estroma subepitelial conocida como sustancia propia. Las células caliciformes se encuentran localizadas en las capas medias y superficiales del epitelio conjuntival y son más numerosas en el fórnix inferior. Los melanocitos se encuentran dispersos en las capas basales del epitelio. Regiones especializadas. La plica semilunar es un pliegue vertical de la conjuntiva que se encuentra localizado lateralmente en relación a la carúncula. La carúncula es una prominencia carnosa localizada en la región del canto medio que contiene estructuras conjuntivales y cutáneas. Por lo mismo, los tumores carunculares pueden ser de origen mucoso o cutáneo. TÉCNICAS DE EXPLORACIÓN La conjuntiva y la córnea son estructuras oculares externas de fácil acceso que permiten la identificación y el diagnóstico de tumores y otras lesiones relacionadas con la superficie ocular en estadios tempranos. Las técnicas de exploración incluyen el examen externo ocular y el uso de una lámpara de hendidura. Evaluación histopatológica. El diagnóstico definitivo de los tumores de córnea y conjuntiva se obtiene por medio de estudios histopatológicos. Sin embargo, las lesiones asintomáticas de apariencia benigna son observadas periódicamente en sus estadios iniciales, y sólo cuando existe evidencia de crecimiento o transformación maligna se practica una biopsia, ya sea escisional o incisional. Biopsia escisional. Se utiliza en tumores de tamaño pequeño, en los cuales es preferible extraer la totalidad del tumor. Biopsia incisional. Se utiliza en tumores conjuntivales de gran tamaño o extensión, en los cuales es imposible extraer la totalidad del tumor, o en casos en los que existe el riesgo de desestabilizar la superficie ocular al remover la totalidad del tumor. En estos casos es apropiado utilizar la técnica de biopsia incisional, la cual permite tomar una pequeña muestra del tumor en forma de tajada o en sacabocado. Las biopsias incisionales también se pueden utilizar en casos en los que la extracción de la totalidad del tumor no es el tratamiento de elección o cuando es preferible tratar el tumor por medio de radioterapia o quimioterapia sistémica, o bien utilizando medidas locales como crioterapia o quimioterapia tópica. Citología exfoliativa. Esta técnica proporciona únicamente información acerca de las capas superficiales de la lesión y, en ningún caso, proporciona información acerca del potencial invasivo de la lesión. 51 SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO 23 • TÉCNICAS DE EXPLORACIÓN, CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LOS TUMORES DE CÓRNEA… Tabla 23-1 Clasificación de tumore conjuntivales Tipo Tabla 23-2 Clasificación de tumores epidermales de la conjuntiva Subtipos Tipo Subtipo No melanocítico Benigno Epidermal No melanocítico Melanocítico Estromal Vascular Tejido fibroso Neural Histiocítico Mixoide Miogénico Queratoacantoma Lipomatoso Linfoproliferativo Hamartoma Coristoma Hiperplasia reactiva (hiperplasia seudoepiteliomatosa) Congénito Papiloma escamocelular Placa queratótica Queratosis folicular invertida Caruncular Disqueratosis intraepielial hereditaria Metastásicos Oncocitoma Secundario Dacrioadenoma Lesiones enmascaradas Premaligno y maligno Queratosis (solar) actínica Neoplasia intraepitelial conjuntival (NIC) Carcinoma escamocelular CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES DE CONJUNTIVA Y CÓRNEA La mayoría de los tumores conjuntivales son de origen epitelial o melanocítico (tabla 23-1). Los demás tumores son conformados por elementos de la estroma conjuntival que incluyen tumores de tipo vascular, fibroso, neural, histiocítico, miogénico, mixoide, lipomatoso y linfoproliferativo. Existen tres grupos de tumores conjuntivales únicos llamados hamartomas y coristomas, los tumores carunculares y los tumores metastásicos y secundarios. Xeroderma pigmentosa Melanocitico Benigno Nevus de conjunción Nevus compuesto Nevus de Spitz Nevus azul MAP sin atipia Melanosis congénita Melanosis racial Premaligno y maligno MAP con atipia Melanoma originado de nevus Melanoma originado de MAP Tumores epiteliales. Se dividen en melanocíticos y no melanocíticos en base al examen clínico que permite evaluar la presencia o ausencia de pigmentación de color café además de los estudios histopatológicos que permiten establecer la presencia de melanocitos (tabla 23-2). Tumores estromales. Se pueden clasificar de manera similar a los tumores estromales del párpado (v. cap. 20). Tumores congénitos. Los tumores epibulbares congénitos son diagnosticados durante los primeros años de vida y son por lo general hamartomas o coristomas. 52 Melanoma originado de novo MAP, melanosis adquirida primaria. Tumores metastásicos y secundarios. En estos casos, suelen existir antecedentes de tumores primarios en los tejidos adyacentes o distantes. Lesiones enmascaradas. Estas lesiones no son de origen neoplásico y su diagnóstico diferencial incluye: efectos secundarios a medicamentos, depósitos metálicos, maquillaje, cuerpos extraños, lesiones inflamatorias e infecciosas. Tumores conjuntivales benignos 24 Jacob Pe’er INTRODUCCIÓN SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO Los tumores benignos de la conjuntiva son más comunes que los malignos. En este capítulo describimos los tumores benignos de origen epitelial y melanocítico que representan la mayoría de los tumores conjuntivales. Los tumores de origen estromal serán descritos en el capítulo 28. Papilomas escamocelulares. Ocurren de manera común en pacientes adultos jóvenes.1 En la población pediátrica, los papilomas conjuntivales han sido relacionados con infecciones por el virus de papiloma humano (serotipos 6, 11, y 16) (fig. 24- 1).2 El tratamiento de estas lesiones consiste en la combinación de crioterapia y resección quirúrgica del tumor. La crioterapia se puede aplicar alrededor de la base del tumor o en algunos casos se aplica sobre el tumor, el cual es extraído quirúrgicamente en estado de congelación. En otros casos la crioterapia se puede utilizar de manera aislada como tratamiento de primera intención. Las lesiones de carácter recurrente se pueden tratar con aplicación local o sistémica de interferón alpha-2B3,4 o en algunos casos por medio de aplicación tópica de Mitomicina C.5 A © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Papiloma invertido (queratosis folicular invertida). Estas lesiones tienen un patrón de crecimiento invertido, el cual se caracteriza por la invaginación de la lesión en dirección de la sustancia propia de la conjuntiva en vez de manifestar un crecimiento de tipo exofítico.6 Hiperplasia epitelial reactiva (hiperplasia seudoepiteliomatosa). Este tipo de lesión se asocia con inflamación de la estroma conjuntival que puede ocurrir de manera aguda o puede estar causada por un proceso crónico preexistente.1 Disqueratosis intraepitelial hereditaria benigna (DIHB). Esta entidad de carácter hereditario se transmite de forma autosómica dominante con un alto grado de penetrancia que se observa especialmente en pacientes de ascendencia europea, afroamericana, o en nativos norteamericanos (tribu Haliwa) que provienen de nordeste del estado de Carolina del Norte en los EE.UU. Por medio de estudios genéticos (genetic linkage analysis), se ha podido aislar la localización del gen (DIHB) asociado a este entidad en el cromoso- B Figura 24-1 A. Descripción clínica: papiloma escamocelular solitario de tipo sesil localizado en la conjuntiva bulbar. B. Descripción histopatológica: la preparación de hematoxilina y eosina demuestra la presencia de hojas compuestas por epitelio escamocelular no queratinizado con presencia de acantosis y centros fibrovasculares centrales. ma 4 (4q35).7 La DIHB es una condición bilateral, que se caracteriza por la presencia de placas elevadas de apariencia carnosa localizadas en la conjuntiva perilimbal bulbar nasal o temporal y se asocia con dilatación de los vasos sanguíneos adyacentes. 53 SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO 24 • TUMORES CONJUNTIVALES BENIGNOS Quistes epiteliales. Los quistes más comunes incluyen: quistes epiteliales de inclusión y quistes ductales que por lo general contienen tejidos originarios de las glándulas lacrimales accesorias. TUMORES MELANOCÍTICOS BENIGNOS Nevus conjuntival. Esta lesión de carácter circunscrito representa la lesión melanocítica conjuntival más común. Es más frecuente en pacientes de origen caucásico, pero se puede presentar en pacientes de todas las razas (fig. 24-2). La mayoría de los nevus conjuntivales adquiridos se presentan durante las dos primeras décadas de la vida. Las lesiones conjuntivales melanocíticas que aparecen después de la segunda década deben ser siempre evaluadas con suma atención ya que pueden representar casos de melanosis adquirida primaria (MAP) o melanomas. Durante la infancia o adolescencia, los nevus conjuntivales pueden adquirir una coloración más rosada debido a congestión vascular o infiltración por células inflamatorias.8 La presencia de estructuras quísticas permite diferenciar los nevus conjuntivales de otras lesiones conjuntivales amelanóticas. El riesgo global de transformación maligna de este tipo de tumor es de aproximadamente un 1%.9 Melanosis oculi congénita (melanocitosis ocular congénita). Esta condición, caracterizada por hiperpigmentación de la esclerótica y la úvea, se asocia con hiperpigmentación de la piel de la región periocular, la órbita, las meninges y el paladar blando. La conjuntiva por lo general no se ve afectada, y por lo mismo sólo hacemos mención de dicha entidad en este capítulo para completar el diagnóstico diferencial de lesiones conjuntivales pigmentadas. En casos en los que la piel periocular se ve afectada, la lesión es conocida como «melanocitosis oculodérmica» o «nevus de Otta». TUMORES DE LA CARÚNCULA La carúncula contiene elementos conjuntivales y cutáneos. Por lo mismo, no es extraño encontrar en algunas ocasiones tumores de origen conjuntival o cutáneo en A B Figura 24-2 A. Descripción clínica: nevus conjuntival compuesto, parcialmente pigmentado con elementos quísticos localizado cerca del limbo corneal. B. Descripción histopatológica. La preparación de hematoxilina y eosina demuestra la existencia de nevus conjuntival compuesto con presencia de estructuras quísticas cubiertas por el epitelio conjuntival original. (Aumento original ×10.) esta zona. La gran mayoría de los tumores carunculares son benignos, los más comunes son los papilomas escamocelulares y los nevus. Aproximadamente, el 5% de los tumores encontrados en la carúncula tienen potencial maligno. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 54 Sjo N, Heegaard S, Prause JU. Conjunctival papilloma. A histopathologically based retrospective study. Acta Ophthalmol Scand 2000;78:663-666. Lass JH, Jenson AB, Papale JJ et al. Papillomavirus in human conjunctival papillomas. Am J Ophthalmol 1983;95:364-368. Schechter BA, Rand WJ, Velazquez GE et al. Treatment of conjunctival papillomata with topical interferon Alfa-2b. Am J Ophthalmol 2002;134:268-270. Lass JH, Foster CS, Grove AS et al. Interferon-alpha therapy of recurrent conjunctival papillomas. 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Neoplasia escamocelular de la superficie ocular 25 Jacob Pe’er y Joseph Frucht-Pery INTRODUCCIÓN Neoplasia escamocelular de la superficie ocular (NESO) es el término que actualmente se usa para referirse a las lesiones precancerosas y cancerosas que se originan del epitelio de la córnea y conjuntiva.1,2 Los procesos neoplásicos intraepiteliales de la superficie ocular se conocen como neoplasia intraepitelial conjuntival o neoplasia intraepitelial corneal (NIC), o NICC en casos en los cuales el proceso incluye las dos estructuras. SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS La NESO es una condición que se presenta de manera más común en países que se encuentran localizados cerca del ecuador y en los cuales la exposición a la luz ultravioleta es más frecuente. A Exposición a la luz solar. La exposición a la radiación ultravioleta ha sido identificada como un factor de riesgo para el desarrollo de estas lesiones.3-5 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Virus de papiloma humano (VPH). En años recientes el virus de papiloma humano (VPH), en particular el serotipo 16, ha sido asociado al desarrollo de NESO.6 Sin embargo, el VPH también se ha detectado en la conjuntiva de pacientes con ojos aparentemente normales. Por lo mismo, el VPH sólo se considera como uno de múltiples factores de riesgo para el desarrollo de NESO. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). La incidencia de NESO ha sufrido un alza significativa desde el comienzo de la epidemia reciente de sida, especialmente en los países africanos subsaharianos.7 Las lesiones de NESO tienden a ocurrir en pacientes jóvenes, y estas lesiones son más agresivas en pacientes que padecen sida. 7 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Los pacientes con NESO presentan molestias de enrojecimiento e irritación de la superficie ocular. Clínicamente es difícil diferenciar entre displasia conjuntival epitelial, carcinoma in situ y carcinomas de células escamosas (fig. 25-1). B Figura 25-1 A. Lesión de tipo NIC localizada en el área del limbo corneal superior con presencia de una superficie de tipo papilar de carácter irregular. B. Afectación difusa del epitelio corneal. CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS La evaluación histopatológica de las lesiones removidas quirúrgicamente por medio de biopsia permite diferenciar el tipo de lesión dentro del espectro de NESO.1,2 Lesiones displásicas. Presentan diferentes grados de displasia, la cual puede ser menor, moderada o severa. En casos severos la atipia celular puede invadir el epitelio a dife- 55 SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO 25 • NEOPLASIA ESCAMOCELULAR DE LA SUPERFICIE OCULAR TRATAMIENTO rentes profundidades empezando desde el estrato basal hacia la superficie (fig. 25-2). Usualmente, las capas más superficiales no se ven afectadas. El cambio displásico severo es sinónimo de carcinoma in situ. Carcinoma in situ. Exhibe todas las características histológicas del carcinoma de células escamosas pero, a diferencia de éste, el carcinoma in situ se mantiene confinado al epitelio respetando la membrana basal. Carcinoma de células escamosas invasivo. Presenta características histológicas similares al carcinoma in situ, pero se diferencia por su habilidad de invadir la membrana basal del epitelio además de implantarse en los tejidos subepiteliales de la conjuntiva. Los tumores de células escamosas conjuntivales son, por lo general, histológicamente bien diferenciados y presentan queratinización de la superficie de la lesión. Variantes histopatológicas. Las variantes histopatológicas más agresivas incluyen: el carcinoma mucoepidermoide, el carcinoma escamocelular tipo espinoso y el carcinoma de células escamosas de tipo adenoideo. TRATAMIENTO Quirúrgico. La escisión quirúrgica es el tratamiento tradicional. Se recomienda extraer el tumor en su totalidad e incluir márgenes quirúrgicos amplios de por lo menos 2 a 3 mm para eliminar el riesgo de recurrencia. En el caso de que el tumor invada la córnea o la esclera se recomienda, además, una queratectomía lamelar profunda o una esclerectomía (v. cap. 29). Crioterapia. Al utilizar esta técnica en combinación con un tratamiento quirúrgico se puede reducir el riesgo de recurrencia.8 Braquiterapia. El material radioactivo más utilizado es el strontium-90, se recomienda una dosis de 20–180 Gy, la cual se debe aplicar sobre la superficie del tumor.9 Quimioterapia tópica. Debido a las complicaciones asociadas a los tratamientos quirúrgicos, la crioterapia y la braquiterapia, hay un gran interés en la aplicación de quimioterapia tópica. Los siguientes agentes aplicados tópicamente han sido estudiados: mitomicina C, 5-fluorouracil e interferón alfa 2b. Nuestro protocolo incluye el uso de mitomicina C 0,02% (0,2 mg/ml) aplicada 4 veces al día por espacio de dos semanas, la aplicación se puede repetir en Figura 25-2 Epitelio conjuntival acantótico con cambios displásicos presentes en casi la totalidad del epitelio. La polaridad del epitelio no está respetada. En el lado derecho se aprecia epitelio conjuntival normal. (Hematoxilina-eosina, aumento original ×100.) casos recurrentes.10 Los efectos secundarios asociados al uso tópico de mitomicina C incluyen: hiperemia conjuntival, dolor o sensación de escozor debido a su efecto tóxico en el epitelio de la córnea. Estos efectos secundarios desaparecen dos semanas después de interrumpir el tratamiento. El uso concomitante de esteroides tópicos no parece tener ninguna influencia en el desarrollo de estos efectos secundarios. La mitomicina C no penetra en los tejidos profundos y, por esta razón, no se recomienda su uso como tratamiento primario de los carcinomas de células escamosas invasivos. PRONÓSTICO Recurrencia local. La NESO se considera una lesión de bajo potencial maligno.3,5 La recurrencia después de escisión quirúrgica depende de la presencia de células malignas en los bordes del espécimen (5% en casos de márgenes libres, 50% cuando las márgenes están afectadas).5 Invasión intraocular. Rara. Metástasis. Las metástasis de los carcinomas de células escamosas de conjuntiva son poco frecuentes.11 Las metástasis más comunes son los ganglios preauriculares, submandibulares y cervicales, la glándula parótida, hueso y pulmón. La causa más común de metástasis es el retraso en el diagnóstico y la ausencia de tratamiento de estos tumores. BIBLIOGRAFÍA 56 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Lee GA, Hirst LW. Ocular surface squamous neoplasia. Surv Ophthalmol 1995;39:429-450. Pe’er J. 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La palabra «melanosis» indica el origen del pigmento que se deriva de la producción de melanina y lo diferencia de la acumulación de otros pigmentos; «primaria» indica que estas lesiones no son el resultado de un proceso generalizado de pigmentación (origen racial), enfermedades sistémicas (enfermedad de Addison), o secundarias a un proceso local (cuerpo extraño, traumatismo, inflamación, medicamentos, etc.) y finalmente «adquirida» permite resaltar el hecho de que estas lesiones no son de origen congénito.1 ASPECTOS EPIDEMIÓLOGICOS SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO A La MAP es más prevalente en individuos de piel clara y se manifiesta de forma unilateral. En casos de pigmentación conjuntival bilateral, se debe pensar primero en un proceso asociado a la complexión de la piel o bien en un proceso sistémico asociado a depósitos de pigmentación en la conjuntiva. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La MAP suele afectar a pacientes de mediana edad o a pacientes ancianos de complexión blanca. Las lesiones son planas, y pueden manifestar diferentes niveles de pigmentación café que pueden ir del color miel a una pigmentación café oscura (fig. 26-1).1 En cuanto a su tamaño no existe un criterio uniforme en la literatura médica para el diagnóstico de MAP.2 Las MAP se desarrollan más comúnmente en la región limbal y perilimbal, y pueden extenderse hacia el epitelio corneal. Las lesiones pueden presentarse en grupos o pueden ser continuas. La eversión del párpado se debe practicar en estos pacientes para conocer la extensión real de las lesiones. Se han descrito lesiones amelanóticas (sin pigmento), las cuales pueden ser focales o bien pueden ocupar la totalidad de la lesión.3 CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS Las MAP se pueden dividir en dos grupos en base a la presencia o ausencia de atipia celular (figs. 26-2 y 26-3). Los B Figura 26-1 Variantes de MAP. A. Localizida. B. Difusa. melanomas conjuntivales que ocurren en el contexto de MAP con atipia están confinados al epitelio conjuntival y son tambien conocidos como melanoma in situ.4 TRATAMIENTO El manejo de las MAP sigue siendo controvertido. Observación. Las MAP de pequeño tamaño pueden ser observadas de manera periódica. La apariencia, el tamaño 57 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO 26 • MELANOSIS ADQUIRIDA PRIMARIA y la extensión de las lesiones deben ser documentados mediante el uso de dibujos y un examen completo de la conjuntiva bulbar y palpebral.2 Cirugía. Todas las lesiones con características clínicas de MAP deben ser biopsiadas.3 La técnica a usar depende del tamaño de la lesión. La biopsia escisional se reserva para las lesiones pequeñas, mientras que las biopsias incisionales se utilizan para las lesiones más extensas. El espécimen se debe evaluar para determinar la presencia o ausencia de atipia citológica y la presencia de márgenes libres de tumor. SECCIÓN 3 Crioterapia. Las MAP tienden a ser recurrentes, razón por la que se recomienda añadir un tratamiento con crioterapia para las lesiones atípicas con objeto de prevenir el desarrollo de un melanoma (v. cap. 29). Figura 26-2 MAP sin atipia. La pigmentación melanótica está distribuida en la totalidad del epitelio conjuntival sin presencia de hiperplasia melanocítica o atipia celular. (Hematoxilina-eosina, ×20.) Quimioterapia con mitomicina tópica. Se recomienda esta modalidad terapéutica en casos en los cuales sea deseable cubrir la totalidad de la superficie ocular, o cuando se quiera tratar áreas de MAP ocultas o para prevenir las complicaciones asociadas al tratamiento con crioterapia. El protocolo que recomendamos incluye el uso de gotas de mitomicina C, 0,04% (0,4 mg/ml) 4 veces al día por espacio de dos semanas, con períodos de descanso de dos semanas entre los ciclos de tratamiento. Este régimen puede ser repetido en caso de ser necesario hasta que la pigmentación desaparezca o se estabilice. Se aconseja que el tratamiento consista de, por lo menos, tres ciclos consecutivos. Es importante recordar que el tratamiento con mitomicina C sólo debe usarse en MAP intraepiteliales. Esta modalidad terapéutica no debe ser usada por ninguna razón en casos de melanomas conjuntivales invasivos.5 PRONÓSTICO Figura 26-3 MAP con atipia. Los melanocitos altamente atípicos se encuentran distribuidos en el epitelio conjuntival solos o en nidos. Nótese la ausencia de contacto entre las células atípicas y el epitelio conjuntival. (Hematoxilina-eosina, ×40.) La incidencia de recurrencia en casos de MAP está relacionada con la presencia de atipia citológica.3 La recurrencia de MAP en casos sin atipia después de biopsia escisional es rara. Sin embargo, el 60% de las lesiones MAP con atipia recurren después de biopsia escisional, y la mitad de estas lesiones recurren primariamente en forma de melanoma. No se han observado casos de mortalidad en las MAP sin atipia celular. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 58 Jakobiec FA, Folberg R, Iwamoto T. Clinicopathologic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. Ophthalmology 1989; 96: 147-166. Gloor P, Alexandrakis G. Clinical characterization of primary acquired melanosis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995; 36: 1721-1729. Folberg R, McLean IW, Zimmerman LE. Primary acquired melanosis of the conjunctiva. Hum Pathol 1985; 16: 129-135. Ackerman AB, Sood R, Koenig M. Primary acquired melanosis of the conjunctiva is melanoma in situ. Mod Pathol 1991; 4: 253-263. Pe’er J, Frucht-Pery J. The treatment of primary acquired melanosis (PAM) with atypia by topical mitomycin C. Am J Ophthalmol 2005; 139: 229-234. Melanoma de la conjuntiva 27 Jacob Pe’er y Robert Folberg INTRODUCCIÓN Los lunares conjuntivales, melanosis adquirida primaria (MAP) de la conjuntiva y los melanomas conjuntivales se originan de melanocitos que migran desde la cresta neural y residen en el epitelio conjuntival. Los melanomas pueden desarrollarse ya sea de novo o en el contexto de un lunar conjuntival, MAP o de las dos formas.1,2 SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO EPIDEMIOLOGÍA Los melanomas conjuntivales según varios estudios constituyen alrededor del 2-5% de los melanomas oculares malignos1 y representan menos del 3% de los resultados de las biopsias conjuntivales escisionales.3,7 Los melanomas cutáneos son de 450 a 900 veces más comunes que los melanomas conjuntivales, y esta disparidad sigue en aumento. Los melanomas conjuntivales se desarrollan más comúnmente en pacientes entre la cuarta y sexta década de la vida.4,5 Estos tumores son mucho menos frecuentes en la población de raza negra en comparación con otros grupos étnicos.1 Figura 27-1 Melanoma conjuntival limbal: nótese la presencia de vasos dilatados que entran al tumor. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Los melanomas conjuntivales son usualmente unilaterales, presentan diferentes grados de pigmentación desde el negro oscuro a las lesiones amelanóticas, por lo que estas lesiones se pueden confundir con carcinomas escamocelulares y linfomas. La localización de estos tumores incluye la conjuntiva bulbar, palpebral y el fórnix, además de la carúncula y la plica semilunar (figs. 27-1 y 27-2). La mayoría de estas lesiones se desarrollan en el área del limbo. También se han reportado melanomas conjuntivales multifocales, los cuales se pueden desarrollar a partir de MAP con atipia citológica (fig. 27-3).6 El diagnóstico definitivo de los melanomas conjuntivales se confirma por medio de métodos histopatológicos. La microscopia directa, por lo general, es suficiente para diagnosticar estos tumores. En caso de duda el patólogo puede utilizar técnicas immunohistoquímicas que consisten en la aplicación de tintes especiales como el MHB-45 o Melan-A, de manera individual o combinada. El uso de estos dos métodos permite identificar la presencia de melanocitos. Figura 27-2 Melanoma multifocal originado en una lesión tipo MAP con atipia; se observan dos tumores: uno bulbar y otro en el fórnix inferior. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Cualquier lesión conjuntival nueva, elevada, con pigmentación que se desarrolle durante la vida adulta debe ser seguida con sospecha. Los lunares conjuntivales, por lo general, se encuentran localizados en la conjuntiva bulbar y la 59 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO 27 • MELANOMA DE LA CONJUNTIVA melanomas cutáneos primarios.8 La extensión epibulbar de un melanoma de la úvea o un melanocitoma también se debe considerar como parte del diagnóstico diferencial de los melanomas de la conjuntiva. SECCIÓN 3 TRATAMIENTO Figura 27-3 Melanoma conjuntival en el contexto de una lesión tipo MAP con atipia. Nótese la falta de maduración y ausencia de organización arquitectónica, la cual no respeta la orientación superior a inferior. Se observa, además, la presencia de melanocitos intraepiteliales atípicos, los cuales están desorganizados y no mantienen su relación con las células epiteliales. (Hematoxilina y eosina, aumento original × 20.) El tratamiento primario de los melonomas conjuntivales es la escisión de la totalidad de la lesión dejando un margen quirúrgico de, por lo menos, 3 a 5 mm. En caso en que se sospeche una posible invasión de la esclerótica o del limbo se debe considerar el uso de una escleroconjuntivectomía.9 La mayoría de los cirujanos utilizan crioterapia, aplicada en los bordes de la lesión y sobre el lecho quirúrgico. Otros recomiendan el uso de braquiterapia con irradiación tipo β. Algunos cirujanos también han aplicado alcohol absoluto sobre las células epiteliales del limbo corneal antes de extraer estas lesiones. La exenteración de la órbita se reserva como tratamiento paliativo en casos avanzados de melanoma de la conjuntiva. Esta técnica incluye la extracción de los párpados, la conjuntiva palpebral y el fórnix. PRONÓSTICO Y CURSO CLÍNICO carúncula, por lo que cualquier lesión pigmentada que se desarrolle en la conjuntiva palpebral o en el fórnix debe considerarse sospechosa para melanoma.6 Las lesiones epiteliales como los papilomas escamocelulares, las neoplasias intraepiteliales conjuntivales y los carcinomas escamocelulares invasivos pueden adquirir diferentes grados de pigmentación en pacientes de piel oscura.7 Los estafilomas, hematomas subconjuntivales, cuerpos extraños y los quistes hemáticos pueden también ser confundidos con melanomas de la conjuntiva.1 Asimismo se han reportado casos de metástasis conjuntivales en casos de La recurrencia local de los melanomas conjuntivales varía entre el 56 y 65% de los pacientes. Los tratamientos adyuvantes reducen el riesgo de recidiva. Las metástasis son, por lo general, regionales y se localizan en los nódulos linfáticos preauriculares y submandibulares; puede haber metástasis sistémicas en cerebro, hígado y pulmón.10 La tasa de mortalidad es del 12-19% a los 5 años y del 23-30% a los 10 años. El tratamiento de las metástasis regionales incluye radioterapia; los tumores invasivos sistémicos se tratan con quimioterapia. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 4. 5. 5. 6. 3. 6. 7. 60 Seregard S. Conjunctival melanoma. Surv Ophthalmol 1998;42:321-350. Folberg R, McLean IW, Zimmerman LE. Malignant melanoma of the conjunctiva.Hum Pathol 1985;16:136-143. De Woolf-Rouendaal D. Conjunctival melanoma in the Netherlands: a clinicopathological and follow-up study. [Thesis] Katwijk, All in BV, 1990. Seregard S, Kock E. Conjunctival malignant melanoma in Sweden 1969–91. Acta Ophthalmol 1992;70:289-296. Yu GP, Hu DN, McCormick S et al. Conjunctival melanoma: Is it increasing in the United States? Am J Ophthalmol 2003;135:800-806. Isager P, Osterlind A, Engholm G et al. Uveal and conjunctival malignant melanomain Denmark, 1943–1997: Incidence and validation study. Ophthalm Epidemiol 2005;12:223-232. Grossniklaus HE, Green WR, Luckenbach M et al. Conjunctival lesions in adults. A clinical and histopathologic review. Cornea 1987;6:78-116. Jakobiec FA, Folberg R, Iwamoto T. Clinicopathologic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. Ophthalmology 1989;96:147-166. Folberg R, Jakobiec FA, Bernardino VB et al. Benign conjunctival melanocytic lesions. Clinicopathologic features. Ophthalmology 1989;96:436-461. Tumores conjuntivales estromales 28 Jacob Pe’er INTRODUCCIÓN La estroma de la conjuntiva contiene elementos vasculares, fibrosos y neurales, de los cuales se pueden originar tumores benignos y malignos (tabla 28-1). Sin embargo, estos tumores no son muy prevalentes. Granuloma piogenáceo. Este término es equívoco ya que estas lesiones no son ni de carácter piogenáceo ni granulomatoso. El granuloma piogenáceo consiste en un tejido de granulación, que corresponde a una respuesta fibrovascular causada por factores externos como una cirugía, traumatismo o inflamación. Sin embargo, se han reportado casos de granulomas piogénicos espontáneos (fig. 28-1).1 Linfangiectasia. Estas lesiones ocurren cuando se dilatan y aumentan de tamaño los canales linfáticos de la conjuntiva. SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO Histiocitoma fibroso (HF). Estas lesiones ocurren principalmente en pacientes adultos y pueden ser de carácter benigno, localmente agresivo o maligno. El HF conjuntival tiene la apariencia de una masa amelanótica que puede ser de carácter circunscrita o difusa y se localiza más comúnmente en el limbo.2 Dichas lesiones están constituidas por una mezcla de fibroblastos con aspecto espinoso, los cuales tienen una distribución en forma de espiral, y por histiocitos con apariencia de contenido lípido. Los HF conjuntivales con apariencias histológicas benignas tienen Tabla 28-1 Clasificación de los tumores estromales de la conjuntiva Categoría Tumores vasculares Subtipos Hemangioma capilar Hemangioma cavernoso Variz Malformaciones racemosas Hemangiopericitoma Sarcoma de Kaposi Linfangiectasia maligna Linfangioma Hemangioendotelioma Tumores fibrosos Tumores neuronales Tumores histiocíticos Fibroma Fasciítis nodular Histiocitoma fibroso benigno Histiocitoma fibroso maligno Neurofibroma (localizado) Neurofibroma (difuso) Schwannoma (neurilemoma) Tumor de células granulares Xantoma Xantogranuloma juvenil © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Reticulohistiocitoma Tumores mixoides Mixoma Tumores miogénicos Rabdomiosarcoma Tumores lipomatosos Lipoma Herniación de grasa orbitaria Liposarcoma Tumores linfoproliferativos Hiperplasia linfoide reactiva benigna Linfoma Infiltrados leucémicos Coristomas Dermoide Dermolipoma Coristoma óseo Coristoma de la glándula lagrimal Coristoma complejo Tumores metastásicos Tumores secundarios 61 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO 28 • TUMORES CONJUNTIVALES ESTROMALES SECCIÓN 3 A Figura 28-2 Dermoide epibulbar. les llama simples; en caso de contener más de un tipo de tejido se les denomina coristomas complejos. Los coristomas epibulbares (dermoides y dermolipomas) son los tumores epibulbares más comunes de la infancia.4 Estos tumores se pueden asociar con colobomas y con el síndrome de Goldenhar y el síndrome de nevo organoide. B Figura 28-1 Granuloma piogenáceo. Paciente masculino de 31 años con tumoración vascular conjuntival recurrente localizada en la región inferonasal del fórnix conjuntival con 3 semanas de evolución. A. Nótese la vascularización prominente. B. Lesión polipoide con aspecto lobular y proliferación de vasos dilatados. (Aumento original × 4.) el potencial de convertirse en tumores malignos. Sin embargo, los HF conjuntivales malignos son extremadamente raros, su descripción microscópica demuestra un alto grado de pleomorfismo celular, numerosas figuras mitóticas y células gigantes multinucleadas.3 Neurofibroma. Es un tumor de la vaina de los nervios periféricos que se puede presentar en la estroma de la conjuntiva en diferentes formas que incluyen lesiones solitarias, circunscritas, difusas o de tipo plexiforme. CORISTOMA Los coristomas son lesiones de tipo congénito que están compuestas por tejido normal en una localización anormal. Cuando estas lesiones contienen sólo un tipo de tejido se Dermoides epibulbares. Estas lesiones de carácter congénito son circunscritas y solitarias, se extienden desde la conjuntiva bulbar hasta el limbo de la córnea (fig. 28-2). Dermolipoma. Lesiones de color amarillo-pardo, de consistencia suave y apariencia fusiforme que se encuentran localizadas más comúnmente en el aspecto temporal o superotemporal de la conjuntiva cerca de la región del canto lateral (fig. 28-2). A pesar de ser de origen congénito, muchas veces son asintomáticas durante años hasta que debido a su crecimiento se hacen visibles. Los dermolipomas epibulbares, se extienden entre los músculos rectos superior y lateral, en algunos casos se pueden extender posteriormente hacia la órbita o anteriormente hacia el limbo. Coristoma de la glándula lacrimal. Este tipo de coristoma simple se manifiesta como una lesión estromal de coloración rosada localizada en la región superotemporal de la conjuntiva. Coristomas complejos. Estas lesiones, de tipo congénito, son unilaterales y contienen tejidos derivados de ectodermo y mesodermo.4 BIBLIOGRAFÍA 62 1. 2. 3. 4. Ferry AP. Pyogenic granulomas of the eye and ocular adnexa: a study of 100 cases. Trans Am Ophthalmol Soc 1989;87:327-343. Jakobiec FA. Fibrous histiocytoma of the corneoscleral limbus. Am J Ophthalmol 1974;78:700-706. Pe’er J, Levinger S, Ilsar M, Climenhaga H, Okon E. Malignant fibrous histiocytoma of the conjunctiva. Br J Ophthalmol 1990;74:624-628. Mansour AM, Barber JC, Reinecke RD, Wang FM. Ocular choristomas. Surv Ophthalmol 1989;33:339-358. 29 Técnicas quirúrgicas Anat Galor, Bennie H. Jeng y Arun D. Singh EVALUACIÓN PREQUIRÚRGICA Un examen detallado mediante el uso de lámpara de hendidura es vital para el diagnóstico y la planificación del manejo quirúrgico de los tumores de córnea y conjuntiva. La extensión y el tamaño del tumor deben ser documentados mediante un dibujo clínico o una fotografía, los cuales son usados para delimitar los márgenes del espécimen quirúrgico. ANESTESIA Dependiendo de la cooperación del paciente, la anestesia local es la técnica de elección para estos procedimientos. Algunos autores prefieren el uso de anestesia retrobulbar con sedación intravenosa ya que esta técnica produce menos cambios en la arquitectura conjuntival.1 TÉCNICAS QUIRÚRGICAS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El procedimiento quirúrgico se puede dividir en cuatro pasos: extirpación corneal (en caso de existir extensión del tumor en este tejido), extirpación conjuntival, crioterapia (en caso de ser necesaria) y cierre de la incisión conjuntival. Escisión corneal. Esta técnica se limita a extraer el epitelio de la córnea. Este procedimiento se debe realizar con cuidado para evitar el daño de la membrana de Bowman que sirve de barrera natural para prevenir la invasión de células tumorales. El epitelio corneal es extraído con una navaja n.o 57 tipo Beaver, después de desnaturalizar el epitelio con la aplicación local de alcohol absoluto. En casos de extensión más profunda se recomienda el uso de una queratectomía lamelar. Escisión conjuntival. Las lesiones simples que no invaden la esclerótica pueden ser extraídas mediante el uso de una biopsia escisional tomando de 1 a 2 mm de margen de tejido normal.2 Las lesiones complejas o potencialmente malignas requieren resección de márgenes de tumor más grandes (4-5 mm) y, en algunos casos, se debe practicar adicio- nalmente una esclerectomía lamelar. La esclera es expuesta mediante una incisión conjuntival y la cápsula de Tenon es disecada posteriomente (fig. 29-1). La esclerectomía parcial se realiza con una navaja n.o 57 tipo Beaver a una profundidad de aproximadamente el 20% del total del grosor esclerótico. SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO Crioterapia. Se aplica la punta del aparato de crioterapia (óxido nitroso) en la porción interna de la conjuntiva, con especial cuidado de levantar la conjuntiva para evitar el contacto con la esclerótica.2 Se utiliza la técnica de «doble congelación y deshielo», en la cual se congela la conjuntiva una primera vez, seguida por un segunda aplicación de crioterapia una vez que la conjuntiva se ha descongelado. Cierre de la incisión. Esta etapa de la cirugía se debe realizar con instrumentos nuevos para evitar la transferencia de células tumorales a los tejidos sanos. Las incisiones de biopsia escisional no necesitan ser suturadas ya que las mismas tienden a reepitelizarse por sí mismas. Los defectos más importantes se pueden cerrar con sutura de Vicryl, en algunos casos es necesario utilizar un colgajo conjuntival que puede ser tomado del otro ojo o se puede usar también una membrana amniótica.3 PREPARACIÓN DEL ESPÉCIMEN El método para fijar el tejido debe ser discutido con anterioridad con el patólogo ocular. Por lo general, el tejido se fija en formalina al 10%. En caso de sospecharse la presencia de un tumor de origen linfoide, el tejido debe ser colocado en solución salina para poder realizar un análisis de citometría. El espécimen se extiende sobre un papel estéril mojado con solución salina y se coloca con el epitelio mirando hacia arriba. La orientación del tumor se marca con un lápiz de grafito. COMPLICACIONES Infección, sangrado, retraso de epitelialización, granuloma piogénico, quiste de la cápsula de Tenon, cicatrices corneales o conjuntivales y estrabismo restrictivo. 63 A B C D SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO 29 • TÈCNICAS QUIRÚRGICAS E Figura 29-1 Extirpación conjuntival compleja. Lesión conjuntival resecada con bordes de tejido conjuntival de 4 mm. A. Construcción de colgajo conjuntival. B. Incisión parcial de la esclerótica con una navaja n.o 57 tipo Beaver. C. Disección tipo lamelar de la esclera con una navaja en forma de medialuna. D. Crioterapia de los márgenes quirúrgicos. E. Cierre de la incisión conjuntival. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 64 Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical management of conjunctival tumors. Arch Ophthalmol 1997;115:808-815. Peksayar G, Altan-Yaycioglu R, Onal S. Excision and cryosurgery in the treatment of conjunctival malignant epithelial tumours. Eye 2003;17:228-232. Paridaens D, Beekhuis H, van Den Bosch W et al. Amniotic membrane transplantation in the management of conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia. Br J Ophthalmol 2001;85:658-661. CAPÍTULO 30 Arun D. Singh y Elias I. Traboulsi INTRODUCCIÓN Los tumores conjuntivales y demás condiciones asociadas con masas tumorales se pueden agrupar de acuerdo a sus manifestaciones sindrómicas en las siguientes categorías: lesiones pigmentadas (síndrome de Peutz–Jeghers), tumores benignos (síndrome de Goldenhar), tumores malignos (xeroderma pigmentosa) y amiloidosis (tabla 30-1). Síndrome de Goldenhar (displasia oculoauriculovertebral). Goldenhar describió la tríada clásica consistente en dermoides epibulbares, apéndices preauriculares y fístula pretragal (fig. 30-1)1. SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales Asociaciones sistémicas de los tumores de conjuntiva y córnea Síndrome de Proteus. Se considera un síndrome severo, altamente variable, caracterizado por el crecimiento des- Tabla 30-1 Tumores conjuntivales asociados con manifestaciones sistémicas Patrón Entidad Pigmentación Complejo Carnei Características conjuntivales Pigmentación conjuntival Características asociadas Locus/gen Punteado 17q PRKAR1A gen cromosoma 2 Pigmentación mucocutánea Shwannoma Sobreactividad endocrina Tumor testicular Peutz-Jeghers Tumores benignos Dermoide Pigmentación conjuntival Pigmentación mucocutánea Poliposis gastrointestinal 19p13.3 STK11 Síndrome de nevus organoide Dermoide epibulbar Nevus sebáceo cutáneo Esporádico Síndrome de Goldenhar Dermoide epibulbar Estructuras preauriculares Esporádico Proteus Dermoide epibulbar Coloboma Fístula pretragal Anomalías vertebrales Nevus del tejido conectivo Estrabismo Lipoma Exostosis orbitaria Malformaciones vasculares Esporádico © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Nevus epidérmico Neuroma Tumores malignos NEM-2B Xeroderma pigmentoso Neuroma conjuntival Xerosis conjuntival Queratitis Amiloidosis 10q11.2 Neuroma mucocutáneo RET Tumor endocrino Protooncogén Atrofia cutánea con cambios pigmentarios Variable Neoplasma de superficie ocular Anomalías neurológicas Nódulo conjuntival Variable Hemorragia conjuntival NEM, neoplasia endocrina múltiple. Nervios corneales engrosados Familiar esporádico 65 SECCIÓN 3 Tumores conjuntivales y corneales CAPÍTULO 30 • ASOCIACIONES SISTÉMICAS DE LOS TUMORES DE CONJUNTIVA Y CÓRNEA A Figura 30-2 Neuroma plexiforme subconjuntival. (Reproducida con autorización de Eter N, Klingmuller D, Hoppner W, Spitznas M. Typical ocular findings in a patient with multiple endocrine neoplasia MEN-2 B syndrome. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2001;239:391-394.) B Figura 30-1 A. Dermoide epibulbar. B. Dermolipoma asociado al síndrome de Goldenhar. proporcionado y asimétrico de las extremidades y la presencia de hamartomas.2 Este síndrome también se caracteriza por la presencia de dermoides epibulbares y palpebrales, estrabismo, nistagmo, miopía severa, exostosis de la órbita y hamartomas del segmento posterior. Neoplasia endocrina múltiple (NEM). Se refiere a una predisposición genética para desarrollar tumores benignos y malignos presentes en varias glándulas endocrinas. La NEM tipo 2B, también conocida como síndrome de neuromas mucosos o síndrome de Wagenmann-Froboese, es la única variante con importancia oftalmológica. La NEM tipo 2B se hereda de forma autosómica dominante. La mitad de los casos se deben a mutaciones de novo. Las manifestaciones oftálmicas de este síndrome incluyen: nervios corneales prominentes (100%), neuroma o engrosamiento del párpado (88%), neuroma subconjuntival (79%) (fig. 30-2), y ojo seco (48%).3 Xeroderma pigmentoso. Es una condición de origen genético caracterizada por sensibilidad extrema a la luz solar y una constelación de manifestaciones cutáneas, oftálmicas y neurológicas.4 Los hallazgos cutáneos representan los datos clave para su diagnóstico. La presencia de atrofia de la piel del párpado asociada a cambios de pigmentación cutánea y pérdida de las pestañas son hallazgos comunes. Posibles complicaciones corneales incluyen: queratitis, pterigio, vascularización y ulceración. Estos pacientes están predispuestos a desarrollar neoplasias del párpado y de la superficie ocular que incluyen carcinoma de células basales, carcinoma escamocelular y melanoma. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 66 Goldenhar M. Associations malformatives de l’oeil et de l’oreille: en particulier, le syndrome: dermoide epibulbaire–appendices auriculaires–fistula auris congenita et ses relations avec la dysostose mandibulo-faciale. J Genet Hum 1952;1:243-282. Wiedemann HR, Burgio GR, Aldenhoff P et al. The proteus syndrome. Partial gigantism of the hands and/or feet, nevi, hemihypertrophy, subcutaneous tumors, macrocephaly or other skull anomalies and possible accelerated growth and visceral affections. Eur J Pediatr 1983;140:5-12. Robertson DM, Sizemore GW, Gordon H. Thickened corneal nerves as a manifestation of multiple endocrine neoplasia. Trans Sect Ophthalmol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1975; 79:OP772-787. Kraemer KH, Lee MM, Scotto J. Xeroderma pigmentosum. Cutaneous, ocular, and neurologic abnormalities in 830 published cases. Arch Dermatol 1987;123:241-250. SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO Técnicas de exploración 31 Nikolaos Trichopoulos y Bertil Damato INTRODUCCIÓN EXPLORACIÓN CON LÁMPARA DE HENDIDURA Este capítulo pone de relieve los procedimientos que son específicos de la evaluación de un paciente que tiene un tumor uveal (cuadro 31-1). Hay que definir el tumor primario e identificar cualquier efecto secundario, factor predisponente y enfermedad concurrente. OFTALMOSCOPIA INDIRECTA ANAMNESIS A veces, la anamnesis puede proporcionar pistas diagnósticas, por ejemplo si el paciente ha sido fumador empedernido durante muchos años o si se le ha practicado una mastectomía previa. Aunque este tipo de información podría indicar la fuente de una metástasis intraocular, no hay que basarse en ella para diferenciar entre una metástasis y otros tipos de tumores, como el melanoma y el hemangioma. La anamnesis también permite comprender las necesidades visuales del paciente, lo que puede ayudar a seleccionar el tipo de tratamiento más apropiado. La duración de la pérdida de visión puede tener importancia pronóstica, por ejemplo en los pacientes con hemangioma coroideo, en que la pérdida de visión de larga duración es irreversible. AGUDEZA VISUAL © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Si es posible, hay que cuantificar la agudeza visual utilizando una escala LogMAR (logaritmo del mínimo ángulo de resolución), que no presenta las limitaciones del test de Snellen y facilita el análisis estadístico de la visión en cualquier análisis de resultados. CUADRO 31-1 Técnicas de exploración ■ Éstas incluyen la anamnesis, la exploración con lámpara de hendidura y la oftalmoscopia ■ Los dibujos pueden complementar las fotografías Es imprescindible explorar todo el fondo de ojo, con indentación si es necesario, para identificar cualquier otra patología y descartar cualquier otro tumor. Hay que explorar ambos ojos, idealmente con midriasis. El autor principal ha creado la ayuda nemotécnica MELANOMA para alertar al clínico de la presencia de un tumor intraocular en las situaciones en que no se dilatan sistemáticamente las pupilas (cuadro 31-2). Hay que describir el tumor primario, cualquier efecto secundario y cualquier factor predisponente de la siguiente manera: • Tejido de origen (coroides, retina, epitelio pigmentario de la retina). • Cuadrante (superotemporal, superior, superonasal, etc.). • Forma (plana, cúpula, tachuela). • Márgenes (diferenciados, difusos). • Color (rosa, blanco, amarillo, rojo, naranja, habano, marrón, negro, etc.). CUADRO 31-2 Signos y síntomas que indican la presencia de un tumor intraocular ■ Melanoma u otro tumor visible externamente en el iris o en la epieclera ■ Fenómenos visuales Excéntricos, como fotopsias, cuerpos flotantes y pérdida visual ■ Anomalías del cristalino (Lens), como catarata, astigmatismo y coloboma ■ Defecto pupilar Aferente, la mayoría causados por un desprendimiento de retina secundario ■ Las dimensiones tumorales pueden estimarse tanto utilizando diagramas como oftalmoscópicamente ■ No corrección óptica con gafas debido a visión borrosa o metamorfopsia ■ La exploración con lente de tres espejos es útil en casos seleccionados ■ Melanocitosis, predisponente a melanoma ■ La transiluminación proporciona una aproximación de la extensión tumoral ■ Vasos episclerales Asimétricos, que indican un tumor del cuerpo ciliar ■ Hipertensión Ocular, especialmente si es asimétrica 67 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 31 • TÉCNICAS DE EXPLORACIÓN C B A Figura 31-1 Extensión del tumor determinada mediante A. transiluminación pupilar. B. transiluminación ocular. C. transiluminación escleral. Obsérvese la exageración de la extensión tumoral posterior con la transiluminación pupilar. (De Damato B. Ocular tumours: diagnosis and treatment. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2000.) • Vascularización (vascular, avascular). • Extensión posterior, incluidas las distancias al margen del disco óptico y la fóvea. • Extensión anterior (por detrás del ecuador, por delante del ecuador, pars plana, pars plicata, etc.). • Afectación circunferencial. • Diseminación interna (espacio subretiniano, retina, cuerpo vítreo). • Efectos secundarios (p. ej., alteraciones del epitelio pigmentario de la retina [EPR] como la presencia de drusas y pigmento naranja sobre el tumor;1 alteraciones del EPR adyacentes al tumor2; desprendimiento exudativo de retina, y hemorragia3,4). • Factores predisponentes (melanocitosis ocular).5 DIBUJOS DEL FONDO DE OJO Los dibujos del fondo de ojo complementan cualquier fotografía de varias maneras, por ejemplo permitiendo que se destaquen rasgos importantes mediante notas e indicadores. CÁLCULO DE LAS DIMENSIONES BASALES DE LOS TUMORES INTRAOCULARES Se han preparado diagramas esquemáticos para facilitar el cálculo de las dimensiones oculares durante la exploración clínica. Además, puede emplearse la oftalmoscopia indirecta para calcular las dimensiones basales de los tumores intraoculares. Los diámetros basales del tumor (anteroposterior o longitudinal y circunferencial o latitudinal) se calculan durante la realización de la oftalmoscopia indirecta mediante la determinación de la proporción del campo de una lente condensadora específica que queda ocupada por la imagen del tumor. Durante esta determinación, se considera que una lente 20D tiene un diámetro de campo de aproximadamente 12 mm, mientras que una lente 28D se considera que tiene un diámetro de campo de 13 mm. Por ejemplo, se calcularía que un tumor que ocupa la mitad del campo de una lente 20D tiene un diámetro de aproximadamente 6 mm, mientras que un tumor que ocupa dos tercios del campo de una lente 28D mediría aproximadamente 8,5 mm de diámetro. Las indicaciones para la exploración con lente de tres espejos son: identificar la causa del aumento de la presión intraocular; determinar si una lesión situada detrás del iris es sólida o quística; detectar un angioma retiniano pequeño; determinar la extensión anterior de un tumor localizado por delante del ecuador y determinar la extensión circunferencial de la afectación tumoral del ángulo o el cuerpo ciliar, alineando por turnos cada margen tumoral lateral con el centro del espejo. TRANSILUMINACIÓN La transiluminación puede utilizarse para ubicar los márgenes del tumor. En general, los tumores pigmentados y la hemorragia intraocular bloquearían la transmisión de luz. Hay que comprender que no todos los tumores pigmentados son melanomas y, a la inversa, que no todos los melanomas son pigmentados. Existen diferentes técnicas de transiluminación posibles (fig. 3-1). PRUEBAS ADICIONALES La mejor manera de calcular el grosor del tumor es mediante ecografía. En otro lugar se exponen con detalle pruebas adicionales como la fotografía, la angiografía y la ecografía (v. cap. 32). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 68 3. 4. 5. Damato BE, Foulds WS. Tumour-associated retinal pigment epitheliopathy. Eye 1990;4:382-387. Haut J, Sobel-Martin A, Dureuil J, Larricart P, Sarnikowski C. Atrophies ‘like flows’ of the retinal pigment epithelium: a neuroepithelium-draining method of the posterior pole. Ophthalmologica 1984;189:121-127. Lee J, Logani S, Lakosha H et al. Preretinal neovascularization associated with choroidal melanoma. Br J Ophthalmol 2001;85:1309-1312. el Baba F, Hagler WS, De la Cruz A, Green WR. Choroidal melanoma with pigment dispersion in vitreous and melanomalytic glaucoma. Ophthalmology 1988;95:370-377. Shetlar DJ, Folberg R, Gass JD. Choroidal malignant melanoma associated with a melanocytoma. Retina 1999;19:346-349. Técnicas diagnósticas 32 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Sophie J. Bakri, LuAnn Sculley y Arun D. Singh INTRODUCCIÓN FOTOGRAFÍA En el melanoma uveal, la precisión diagnóstica es superior al 99% basándose en la oftalmoscopia indirecta, la ecografía y la angiografía.1 No obstante, en los casos atípicos existen otras técnicas de imagen que pueden utilizarse para establecer el diagnóstico. La fotografía del segmento anterior se utiliza para documentar el tamaño, la forma y las características de la superficie de lesiones del iris tales como quistes, nevus y melanomas. La fotografía del fondo de ojo resulta especialmente útil para evaluar el crecimiento de los tumores coroideos indeterminados, la respuesta del melanoma coroideo al tratamiento y la posibilidad de recidiva (fig. 32-1A). A A B B C C D D Figura 32-1 Aspecto del fondo de ojo de un melanoma coroideo (A). Angiograma con fluoresceína que muestra la fuga mal definida característica en la fase inicial (B), que evoluciona con el angiograma hasta la fase tardía (C). La angiografía con verde de indocianina permite visualizar mejor la circulación tumoral intrínseca (D). 69 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 32 • TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS ANGIOGRAFÍA CON FLUORESCEÍNA Los rasgos angiográficos característicos de los melanomas coroideos comprenden la circulación tumoral intrínseca («doble circulación»), los puntos focales (hot spots) y las fugas tardías (fig. 32-1B,C). La circulación tumoral intrínseca es evidente en los melanomas coroideos medianos y grandes en las fases tempranas y representa vasos anómalos dentro del tumor coroideo. Los puntos focales están causados por fugas milimétricas procedentes del epitelio pigmentario de la retina que se agrandan en un grado mínimo y se tiñen tardíamente. La ausencia de una fuga difusa tardía dentro de un tumor coroideo va en contra del diagnóstico de melanoma coroideo.2 ANGIOGRAFÍA CON VERDE DE INDOCIANINA La angiografía con verde de indocianina permite una mejor visualización de los vasos del tumor que la angiografía con fluoresceína debido a varias propiedades fisicoquímicas del verde de indocianina (VI) (fig. 32-1D).3 En los melanomas coroideos, la fluorescencia máxima se observa al cabo de una media de 18 min de la inyección del colorante.4 En general, en los melanomas coroideos no pigmentados la fluorescencia aparece antes (<1 min) que en la variedad pigmentada (3 min). En términos generales, el patrón de fluorescencia en 70 un melanoma coroideo es heterogéneo y oscila entre hipofluorescente, isofluorescente e hiperfluorescente, según el grado de pigmentación del tumor. En contraposición a esto, las metástasis coroideas suelen presentar una fluorescencia homogénea y difusa con isofluorescencia tardía. Los hemangiomas coroideos tienen un patrón único de fluorescencia en la angiografía con VI, que se caracteriza por la aparición temprana de la fluorescencia y una fluorescencia máxima temprana (a los 5 min), seguida del «aclaramiento» del colorante en las fases tardías de la angiografía.5 ECOGRAFÍA Actualmente, la ecografía A/B con técnicas de barrido en modo A y B es la prueba más importante en el diagnóstico del melanoma coroideo.4 Esta prueba no sólo proporciona pistas acerca del diagnóstico, sino que también define la extensión intraocular del tumor. La extensión extraocular también se detecta fácilmente con la ecografía (fig. 32-2). En un tumor altamente vascularizado puede haber pulsaciones vasculares. Una configuración «en champiñón», que indica que el tumor ha atravesado la membrana de Bruch, es casi patognomónica de melanoma coroideo (fig. 32-2).5,6 En la ecografía en modo A, el melanoma coroideo presenta una reflectancia interna A A B B C C D D Figura 32-2 Características ecográficas de un melanoma coroideo. A. Zona acústica silenciosa dentro del tumor en la ecografía en modo B. B. La configuración «en champiñón» es casi patognomónica. C. Reflectancia interna baja en la ecografía en modo A. D. Extensión extrascleral (flecha). (Reproducida con el permiso de Bakri SJ, Sculley L, Singh AD. Imaging techniques for uveal melanoma. Int Ophthalmol Clin 2006;46:1-13.) TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA SECCIÓN 4 Tumores uveales A A C C Figura 32-3 Biomicroscopia ecográfica de una masa iridociliar. A. Fotografía tomada con lámpara de hendidura. B. La biomicroscopia ecográfica reveló una masa del cuerpo ciliar con extensión anterior a la raíz del iris. C. Obsérvese la estrecha correlación entre el aspecto histopatológico (tras la iridociclectomía) y las observaciones biomicroscópicas. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. B B de baja a media característica, con un pico inicial alto del «ángulo kappa positivo» (fig. 32-2). La ecografía puede ser una herramienta útil para diferenciar los melanomas de una variedad de lesiones simuladoras. No obstante, no existen rasgos patognomónicos que diferencien un nevus coroideo de un melanoma coroideo pequeño. Las metástasis coroideas presentan una reflectancia de media a alta con un «ángulo kappa negativo» (la porción posterior del tumor avanza hacia la esclerótica). Los hemangiomas coroideos tienen una reflectancia alta. El osteoma coroideo revela calcificación en la ecografía en modo B, con sombreado en la órbita y una alta reflectancia de la superficie. El Doppler color es una técnica ecográfica que muestra la información sobre el flujo codificada por colores, detectando así la circulación7 intrínseca que sustenta el melanoma coroideo. La biomicroscopia ecográfica permite realizar determinaciones cuantitativas del tamaño y la extensión del tumor, además de diferenciar entre lesiones sólidas y quísticas (fig. 32-3).8 TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA La tomografía de coherencia óptica (TCO) del segmento anterior es una técnica alternativa a la biomicroscopia ecográfica para la evaluación de las lesiones del iris y del cuerpo ciliar.9 La tomografía de coherencia óptica del segmento posterior es útil para detectar alteraciones sutiles en la superficie de contacto vitreorretiniana, la retina y el epitelio pigmentario de la retina.10 La tomografía computerizada, la resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones son menos fiables que la ecografía para diferenciar entre las masas uveales. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Group COMS. Accuracy of diagnosis of choroidal melanomas in the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 1. Arch Ophthalmol 1990;108:1268-1273. Char DH, Stone RD, Irvine AR et al. Diagnostic modalities in choroidal melanoma. Am J Ophthalmol 1980;89:223-230. Sallet G, Amoaku WM, Lafaut BA et al. Indocyanine green angiography of choroidal tumors. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1995;233:677-689. Shields CL, Shields JA, De Potter P. Patterns of indocyanine green videoangiography of choroidal tumours. Br J Ophthalmol 1995;79:237-245. Arevalo JF, Shields CL, Shields JA et al. Circumsbribed choroidal hemangioma: characteristic features with indocyanine green videoangiography. Ophthalmology 2002;107:344-350. Verbeek AM, Thijssen JM, Cuypers MH et al. Echographic classification of intraocular tumours. A 15-year retrospective analysis. Acta Ophthalmol (Copenh) 1994;72:416-422. Lieb WE, Shields JA, Cohen SM et al. 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Una clasificación basada en la localización del tumor dentro de la úvea tendría que mencionar algunos tumores más de una vez si pueden aparecer en diferentes sitios y, además, puede ser imposible ubicar el origen de un tumor extenso. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se basa fundamentalmente en la histología y, por lo tanto, no es ideal para el clínico.1 Preferimos una clasificación patológica distinta de los tumores uveales (tabla 33-1). Tabla 33-1 Clasificación patológica de los tumores uveales Subtipo Maligno Categoría Úvea Melanocitos Vasos sanguíneos Nervios Músculo liso Músculo estriado Fibroblastos Histiocitos Linfocitos Leucocitos Epitelio No pigmentado Pigmentado Tejido ectópico Benigno Primario Secundario Melanocitosis Melanocitoma Nevus melanocítico Hiperplasia melanocítica difusa Hemangioma Hemangiopericitoma Schwannoma Glioneuroma Leiomioma Leiomioma mesectodérmico Melanoma Melanoma conjuntival Rabdomiosarcoma Neurofibroma Xantogranuloma juvenil Proliferación linfocítica Adenoma Hiperplasia adenomatosa Hiperplasia epitelial reactiva Quiste Quiste estromal Hipertrofia congénita del EPR Quiste Hamartoma combinado del EPR y retina Adenoma Quiste Meduloepitelioma Coristoma de la glándula lagrimal Osteoma BIBLIOGRAFÍA 72 1. Leiomiosarcoma Campbell RJ. Histological typing of tumours of the eye and its adnexa. Berlin: Springer Verlag, 1998;15-20. Linfoma Linfoma Leucemia Adenocarcinoma Carcinoma conjuntival Adenocarcinoma Meduloepitelioma Carcinoma metastásico Sarcoma metastásico Tumores de la úvea: tumores melanocíticos benignos 34 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO Arun D. Singh INTRODUCCIÓN «Nevus» es una palabra latina que significa marca de nacimiento o lunar y es un término general que designa una marca congénita en la piel. En oftalmología, el término «nevus» hace referencia a una acumulación hamartomatosa anómala de melanocitos. Los melanocitos uveales tienen su origen en la cresta neural y comparten origen embrionario con los melanocitos cutáneos.1 NEVUS DE IRIS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El nevus de iris es una lesión estromal y, por lo tanto, es bastante diferente del lentigo de iris, en que los melanocitos se acumulan sólo en la superficie, sin afectación estromal. Los lentigos de iris pueden observarse en hasta el 60% de la población, mientras que los nevus son menos frecuentes (4-6%).2 Tanto los lentigos como los nevus de iris son más frecuentes en los iris de color claro.2 Las personas con síndrome del nevus displásico pueden tener predisposición a desarrollar nevus de iris.3,4 Figura 34-1 Fotografía tomada con lámpara de hendidura de un nevus de iris circunscrito, que pone de manifiesto un engrosamiento localizado del iris, distorsión pupilar y ectropión del iris. Cuadro clínico. Habitualmente, el nevus de iris es una lesión solitaria y circunscrita (fig. 34-1). La mayoría está localizada en los cuadrantes inferiores del iris y su color varía de habano a marrón oscuro. Un nevus que es casi negro es más probable que sea un melanocitoma. La circulación intrínseca puede ser visible si el tumor está ligeramente pigmentado. Las alteraciones pupilares, como la corectopia, la irregularidad del margen y el ectropión del iris pueden darse con nevus que afectan al margen pupilar y no implican una neoplasia maligna. De modo parecido, la extensión a la malla trabecular no implica una transformación maligna. Variantes clínicas. El nevus de iris en tapioca es un nevus multinodular, amelanótico o ligeramente pigmentado que se parece a los granos de tapioca. El nevus de iris difuso, que normalmente se observa asociado a melanocitosis ocular, puede ser sectorial o afectar a todo el iris (fig. 34-2). Figura 34-2 Fotografía tomada con lámpara de hendidura de un nevus de iris difuso que afecta a la mitad inferior del iris en asociación con melanocitosis ocular/oculodérmica. 73 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 34 • TUMORES DE LA ÚVEA: TUMORES MELANOCÍTICOS BENIGNOS CUADRO 34-1 Cuadro clínico indicativo de posible melanoma de iris ■ Síntomas ■ Dimensión tumoral (p. ej., diámetro basal > 3 mm) ■ Vascularización tumoral prominente Tratamiento. Suele recomendarse la observación como tratamiento inicial. En presencia de rasgos que hacen sospechar un posible melanoma (cuadro 34-1) o un crecimiento rápido documentado, puede considerarse la escisión inmediata. Pronóstico. Menos del 5% de los nevus de iris presentaron indicios clínicos de aumento de tamaño.9 ■ Dispersión de pigmento ■ Glaucoma secundario ■ Diseminación local (p. ej., siembras, extensión al cuerpo ciliar o extraocular) ■ Crecimiento rápido documentado El síndrome del nevus de iris, una variante rara del síndrome endotelial iridocorneal (síndrome de Cogan-Reese), es el resultado del crecimiento excesivo del endotelio corneal a través del ángulo y por encima de la superficie del iris, lo que da lugar a múltiples nódulos de iris pequeños y a un glaucoma secundario.5 Los mamelones de iris son múltiples elevaciones nodulares de color marrón oscuro en el iris que se observan con frecuencia en las razas con pigmentación oscura o asociadas a melanocitosis ocular/oculodérmica.6 Los nódulos de Lisch se dan en pacientes con neurofibromatosis tipo 1. Están formados por pequeñas acumulaciones de melanocitos e histológicamente son indistinguibles de los nevus comunes, pero quizá son más superficiales.7 Nevus agresivos de la infancia. Como sucede con otras lesiones parecidas en otras zonas del cuerpo, los nevus de iris en los niños pueden aumentar de tamaño rápidamente.8 NEVUS COROIDEO Aunque no existe una definición clínica rigurosa de nevus coroideo típico, el Collaborative Ocular Melanoma Study Group lo definió como una lesión melanocítica coroidea A B 74 Figura 34-3 Nevus coroideo y lentigo coroideo (flecha). Obsérvense los vasos coroideos normales que atraviesan intactos el lentigo coroideo. Figura 34-4 Nevus coroideo con drusas finas (A) y con pigmento naranja (B). Obsérvese el fluido subretiniano superficial localizado a lo largo del margen temporal. NEVUS COROIDEO Terminología. En contraposición al nevus coroideo, un lentigo coroideo está formado por una densidad aumentada de melanocitos normales que no alteran la arquitectura normal, de manera que siempre es plano y, con frecuencia, hay vasos coroideos normales visibles que atraviesan intactos la lesión (fig. 34-3). Además de los nevus coroideos típicos, las lesiones coroideas grandes se han clasificado de forma muy diversa como posibles nevus, lesiones intermedias, lesiones indeterminadas e incluso pequeños melanomas.12 Tratamiento. Actualmente, para los nevus coroideos sólo se recomienda la observación periódica. El fluido subretiniano asociado se ha tratado con fotocoagulación con láser superficial y circundante. La terapia fotodinámica puede B A © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Cuadro clínico. Normalmente, los nevus coroideos no provocan ningún síntoma. Un nevus macular puede provocar pérdida de visión por atrofia de fotorreceptores. La presencia de fluido subretiniano asociado a un nevus puede inducir síntomas de metamorfopsia o fotopsia. El nevus coroideo es una lesión de color gris-pizarra a marrón que tiene un grosor mínimo (fig. 34-3). Normalmente, los márgenes están mal definidos. SECCIÓN 4 Tumores uveales cuya mayor dimensión basal es de 5 mm o menos y cuya altura no supera 1 mm.10 Las tasas de prevalencia comunicadas oscilan entre el 0,2 y el 30% debido a las diferencias en el diseño de los estudios.11 C Figura 34-5 Biomicroscopia ecográfica de una masa iridociliar. A. Fotografía tomada con lámpara de hendidura. B. La biomicroscopia ecográfica reveló una masa del cuerpo ciliar con extensión anterior a la raíz del iris. C. Obsérvese la estrecha correlación entre el aspecto histopatológico (tras la iridociclectomía) y las observaciones biomicroscópicas. (Reproducida con el permiso de Bakri SJ, Sculley L, Singh AD. Imaging techniques for uveal melanoma. Int Ophthalmol Clin 2006;46:1-13.) 75 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 34 • TUMORES DE LA ÚVEA: TUMORES MELANOCÍTICOS BENIGNOS ser eficaz en casos raros cuando hay neovascularización coroidea asociada. Pronóstico. Si suponemos que todos los melanomas provienen de nevus preexistentes, se calcula que el riesgo de transformación maligna es de 1 por cada 8.845.11 Este riesgo aproximado se aplica solamente a los nevus coroideos típicos y se prevé que será más alto para las lesiones indeterminadas. No se sabe que los lentigos experimenten una transformación maligna. Factores de riesgo para el crecimiento. Además de registrar el tamaño (el mayor diámetro basal y grosor) y la localización del nevus coroideo, es importante evaluar características asociadas como las drusas, el fluido subretiniano, el pigmento naranja y la atrofia/proliferación del epitelio pigmentario de la retina, ya que son factores pronósticos estadísticamente significativos de crecimiento (fig. 34-4).12 A NEVUS DE CUERPO CILIAR Pocas veces se han descrito nevus de cuerpo ciliar en las publicaciones, pero se sospecha que aparecen con mayor frecuencia.13,14 Normalmente, un nevus de cuerpo ciliar tiene el aspecto de una masa en forma de cúpula con una superficie lisa. No suele haber circulación intrínseca. Los vasos centinela de origen desconocido, las cataratas sectoriales o el aplanamiento localizado de la cámara anterior deben dar lugar a una evaluación del cuerpo ciliar (fig. 34-5). Tratamiento. No existe consenso en cuanto a si los tumores del cuerpo ciliar deben observarse o extirparse. Antes de realizar una escisión quirúrgica compleja, puede que exista la posibilidad de realizar una biopsia por incisión o aspiración con aguja fina.15 No obstante, la detección de células benignas no descarta completamente una neoplasia maligna, debido al riesgo de error de muestreo.16 La escisión mediante colgajo escleral laminar es el tratamiento de elección para los tumores del cuerpo ciliar pequeños y circunscritos (que no afectan a una porción mayor de tres horas de reloj) sin extensión extraescleral.16 La escisión en bloque mediante resección esclerocorneal de grosor total simultánea está indicada cuando hay extensión extraocular.16 Otra técnica consiste en tratar los tumores del cuerpo ciliar con radioterapia con haz de protones o placas, extirpando quizá cualquier nódulo tumoral extraocular si fuera necesario. B Figura 34-6 Melanocitosis ocular/oculodérmica. Obsérvese el nevus de iris difuso con pigmentación epiescleral de color gris pizarra (A) y la correspondiente hiperpigmentación coroidea sectorial inferior (B). 400.17 Aunque la melanocitosis ocular y oculodérmica es frecuente en los orientales, la aparición de un melanoma uveal en esta población es rara.18 Tratamiento. En general, se recomienda que los pacientes con melanocitosis ocular/oculodérmica se sometan a una revisión anual. MELANOCITOSIS La melanocitosis ocular es una afección congénita que se caracteriza por hiperpigmentación de la epiesclerótica y la úvea (fig. 34-6). La hiperpigmentación cutánea asociada en la distribución del nervio trigémino se denomina melanocitosis oculodérmica (nevus de Ota). También pueden estar afectadas la órbita y las meninges. 76 Asociación con el melanoma uveal. En términos generales, se calcula que el riesgo de por vida de padecer un melanoma uveal en una persona caucásica con melanocitosis ocular/oculodérmica es de aproximadamente 1 por cada MELANOCITOMA DEL DISCO ÓPTICO El melanocitoma es un tumor ocular pigmentado benigno que afecta predominantemente al disco óptico y la úvea.19 Se considera que los melanocitomas del disco óptico y la úvea son hamartomas congénitos que provienen de los melanocitos uveales dendríticos que están dispersos por la úvea.19 Cuadro clínico. Los melanocitomas del disco óptico se someten a observación periódica. MELANOCITOMA UVEAL MELANOCITOMA UVEAL Los melanocitomas uveales son clínicamente indistinguibles del melanoma y los nevus uveales, y probablemente la mayoría se trata como tales. Como sucede con el melanocitoma del disco óptico, el melanocitoma uveal puede dar lugar a un melanoma.23 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 22. 23. Johnston MC. A radioautographic study of the migration and fate of cranial neural crest cells in the chick embryo. Anat Rec 1966;156:143-155. Harbour JW, Brantley MA Jr, Hollingsworth H, Gordon M. Association between posterior uveal melanoma and iris freckles, iris naevi, and choroidal naevi. Br J Ophthalmol 2004;88:36-38. Rodriguez-Sains RS. Ocular findings in patients with dysplastic nevus syndrome. An update. Dermatol Clin 1991;9:723-728. Toth-Molnar E, Olah J, Dobozy A, Hammer H. Ocular pigmented findings in patients with dysplastic naevus syndrome. Melanoma Res 2004;14:43-47. Cogan DG, Reese AB. A syndrome of iris nodules, ectopic Descemet’s membrane, and unilateral glaucoma. Doc Ophthalmol 1969;26:424-433. Ragge NK, Acheson J, Murphree AL. Iris mammillations: signifi cance and associations. Eye 1996;10:86-91. Ragge NK, Falk RE, Cohen WE, Murphree AL. Images of Lisch nodules across the spectrum. Eye 1993;7:95-101. 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Singh, Louise Bergman y Stefan Seregard INTRODUCCIÓN Aproximadamente el 5% de todos los melanomas aparecen en las estructuras oculares y anexas.1 La mayoría (el 85%) de los melanomas oculares tienen su origen en la úvea, mientras que los melanomas orbitarios y conjuntivales primarios son muy raros.1,2 El melanoma uveal es el tumor maligno intraocular primario más frecuente. En este capítulo, se explican resumidamente la incidencia del melanoma uveal y varios factores etiológicos implicados en la patogenia del melanoma uveal (cuadro 35-1). INCIDENCIA La incidencia comunicada del melanoma uveal ha oscilado entre 4,3 y 10,9 casos por millón de personas debido a las variaciones en la metodología. En un estudio reciente de EE.UU., basándose en datos obtenidos del programa Surveillance and Epidemiology and End Result (SEER) de los National Institutes of Health (Maryland, EE.UU), la incidencia Incidencia global. Se ha comunicado la incidencia del melanoma uveal en varios países (tabla 35-1). La incidencia en EE.UU. y los países europeos es parecida a la de Australia3 y Nueva Zelanda,4 donde la población está expuesta a una mayor intensidad de luz ultravioleta. Incidencia específica de la edad y el sexo. El melanoma uveal se observa con mayor frecuencia en el grupo de edad avanzada, con una tasa de incidencia específica de la edad que aumenta progresivamente y que alcanza su nivel máximo a la edad de 70 años (24,4 por millón en los hombres y 17,8 por millón en las mujeres) (fig. 35-1).2 Estabilidad temporal. A diferencia de las tendencias globales que indican que la incidencia del melanoma cutáneo está aumentando, la incidencia del melanoma uveal se ha mantenido estable o ha disminuido ligeramente en las últimas décadas (fig. 35-2).2,5 CUADRO 35-1 Características epidemiológicas importantes del melanoma uveal FACTORES ETIOLÓGICOS: FACTORES RELACIONADOS CON EL HUÉSPED ■ El 5% de todos los melanomas aparecen en las estructuras oculares y anexas Se han investigado varios factores relacionados con el huésped, como la raza, la asociación con los nevus coroideos y la predisposición genética. También se han investigado distintos factores ambientales, como la exposición a la luz solar y la asociación laboral, en estudios de casos y controles. Parece que la raza es el factor más significativo, ya que el melanoma uveal es aproximadamente 150 veces más frecuente en los blancos que en los negros.6 Este tumor también es menos frecuente en los asiáticos.6 El color de piel claro, el cabello rubio y los ojos azules también son factores de riesgo relacionados específicamente con el huésped.6 ■ El 85% de los melanomas oculares tienen su origen en la úvea ■ La incidencia del melanoma uveal en EE.UU. es de 4,3 por millón (hombres 4,9 por millón; mujeres 3,7 por millón) ■ La incidencia del melanoma uveal se ha mantenido estable en los últimos 50 años ■ Existen variaciones raciales importantes en la incidencia, siendo la población blanca la más afectada ■ La evidencia clínica, epidemiológica, fisiológica y genética se opone al papel principal de la luz UV como causa del melanoma uveal 78 media global del melanoma uveal fue de 4,3 por millón, con una tasa más alta en los varones (4,9 por millón) que en las mujeres (3,7 por millón). ■ La melanocitosis oculodérmica predispone al melanoma uveal Predisposición genética. Normalmente, los melanomas uveales aparecen de manera esporádica, pero se han dado FACTORES ETIOLÓGICOS: FACTORES RELACIONADOS CON EL HUÉSPED N.o de casos Autor Período País Definición Mork 1953-1960 Noruega Melanoma ocular 220 Histológicos 9,0 Jensen 1943-1952 Dinamarca Melanoma uveal 305 Histológicos 7,4 Scotto 1969-1971 EE.UU. Melanoma del ojo 341 Clínicos 5,6 Raivio 1953-1973 Finlandia Cuerpo ciliar y coroides 359 Histológicos 5,3 Strickland 1950-1974 EE.UU. Melanoma del ojo — 9,0 (hombres) 8,0 (mujeres) Kaneko 1977-1979 Japón Melanoma uveal Swerdlow 1962-1977 Inglaterra (Reino Unido) Melanoma ocular Gislason 1955-1979 Islandia Cuerpo ciliar y coroides Lommatzsch 1961-1980 Alemania del Este Melanoma del ojo Teikari 1973-1980 Finlandia Cuerpo ciliar y coroides 382 Clínicos 7,6 Iscovich 1961-1989 Israel Cuerpo ciliar y coroides 502 Clínicos 5,7 (judíos) Vidal 1992 Francia Melanoma uveal 412 Clínicos 7,0 Bergman 1960-1998 Suecia Melanoma uveal 2.997 Clínicos 9,4 (hombres) 8,8 (mujeres) Singh 1973-1997 EE.UU. Melanoma uveal 2.493 Clínicos 4,9 (hombres) 3,7 (mujeres) Kriker 1996-1998 Australia Melanoma de coroides 539 Clínicos 11,0 (hombres) 7,8 (mujeres) — Criterios 82 4.284 29 Incidencia/millón 0,3 Histológicos 7,2 (hombres) 5,7 (mujeres) Clínicos 7,0 (hombres) 5,0 (mujeres) Histológicos SECCIÓN 4 Tumores uveales Tabla 35-1 Informes publicados sobre la incidencia nacional del melanoma uveal 10,0 Melanoma uveal: melanoma de iris, cuerpo ciliar y coroides; melanoma del ojo: melanoma uveal y conjuntival; melanoma ocular: melanoma uveal, conjuntival y de párpado. Modificada con el permiso de Singh AD, Topham A. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997. Ophthalmology 2003;110:956961. casos raros indicativos de una predisposición hereditaria, como el melanoma uveal familiar, el melanoma uveal en el joven, el melanoma uveal primario bilateral y el melanoma uveal primario multifocal.7 Melanoma uveal familiar. Una revisión de casos publicados de familiares con melanoma uveal familiar revela que la afectación a través de muchas generaciones, típica de la herencia dominante autosómica, es rara. Por lo tanto, la posibilidad de que dos personas de una determinada familia padezcan un melanoma uveal sólo por casualidad (1 probabilidad en 10 millones) no puede descartarse completamente.8 Melanoma uveal en el joven. Aproximadamente el 1% de todos los melanomas uveales se dan en menores de 20 años.9 Los jóvenes con melanoma uveal pueden presentar una asociación con melanocitosis ocular/oculodérmica o lunares cutáneos atípicos.10 El melanoma uveal bilateral es raro.11 Debe diferenciarse de las proliferaciones melanocíticas paraneoplásicas, como la proliferación melanocítica uveal difusa benigna (v. cap. 63). Melanoma uveal: tasas específicas por edad 30 7 Incidencia por millón 6 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 20 10 0 00- 05- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 8504 09 14 19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 84 Hombres 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,9 1,7 2,3 3,9 7,0 11 12 15 18 25 23 23 13 Mujeres 0 0 0 0,4 0,6 1,2 1,7 1,7 2,4 4,6 6,5 9,7 12 19 18 14 16 11 Edad (años) Figura 35-1 Incidencia ajustada a la edad del melanoma uveal en EE.UU. (Modificada con el permiso de Singh AD, Topham A. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997. Ophthalmology 2003;110:956-961.) 5 4 3 2 1 0 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 Total Hombres Mujeres Figura 35-2 Incidencia ajustada a la edad del melanoma uveal en EE.UU. entre 1973 y 1997. (Modificada con el permiso de Singh AD, Topham A. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997. Ophthalmology 2003;110:956-961.) 79 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 35 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS Asociaciones fenotípicas M ELANOCITOSIS OCULAR/OCULODÉRMICA (MOD). Los rasgos de la MOD comprenden hiperpigmentación congénita de la piel, la epiesclerótica, la úvea, la órbita y las meninges (v. cap. 34). SÍNDROME FAMILIAR DE LUNARES ATÍPICOS Y MELANOMA (FLA-M). Indica una entidad clinicopatológica específica que está asociada a un aumento del riesgo de aparición de melanoma cutáneo.12 Puesto que los melanocitos cutáneos y uveales comparten un origen embriológico parecido, es posible que a veces el melanoma uveal pueda darse en el contexto del síndrome FLA-M.7 FACTORES AMBIENTALES Exposición a la luz solar. En contraposición al melanoma cutáneo, los indicios que avalan la exposición a la luz solar en la etiopatogenia del melanoma uveal son débiles en el mejor de los casos.13 Profesión. Aunque varios estudios de casos y controles han evaluado la profesión como factor de riesgo para el melanoma uveal, no existen indicios coherentes de que la exposición laboral a la luz ultravioleta u otros agentes sea un factor de riesgo.6,13 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 80 Chang AE, Karnell LH, Menck HR. The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma: a summary of 84,836 cases from the past decade. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer 1998;83:1664-1678. Singh AD, Topham A. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997. Ophthalmology 2003;110:956-961. Vajdic CM, Kricker A, Giblin M et al. Incidence of ocular melanoma in Australia from 1990 to 1998. Int J Cancer 2003;105:117-122. Michalova K, Clemett R, Dempster A et al. Iris melanomas: are they more frequent in New Zealand? Br J Ophthalmol 2001;85:4-5. Strickland D, Lee JA. 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Surv Ophthalmol 2004;49:419-428. Melanoma uveal maligno: cuadro clínico 36 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO Leonidas Zografos INTRODUCCIÓN La presentación del melanoma uveal está influida principalmente por el lugar de origen (iris, cuerpo ciliar o coroides), el tamaño, la pigmentación, el alcance de las alteraciones secundarias y cualquier inflamación, hemorragia o extensión extraescleral asociadas. hendidura, gonioscopia, transiluminación y BME permiten la estadificación del tumor para guiar el tratamiento más apropiado (cuadro 36-1).1 MELANOMA COROIDEO Según distintas series estadísticas, el 80-90% de los melanomas uveales aparecen en la úvea posterior. El cuadro clíni- MELANOMA DE IRIS El melanoma de iris puede ser circunscrito o difuso. La exploración con lámpara de hendidura, gonioscopia y biomicroscopia ecográfica (BME) permite la estadificación del tumor para guiar el tratamiento más apropiado (cuadro 36-1).1 El melanoma circunscrito de iris tiene forma nodular con una pigmentación variable (fig. 36-1). El melanoma de iris suele aparecer en la mitad inferior del iris. Con frecuencia, presenta una superficie irregular o rara vez lisa, cubierta por una placa superficial. En los tumores ligeramente pigmentados, con frecuencia son visibles los vasos.2,3 El melanoma difuso de iris puede desarrollarse de dos maneras. La primera consiste en la infiltración primaria de la estroma del iris. El iris se engrosa, sin formación manifiesta de nódulos. El segundo mecanismo consiste en la siembra de células tumorales procedentes de un melanoma circunscrito de iris o cuerpo ciliar (fig. 36-2). Figura 36-1 Melanoma circunscrito de iris. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. MELANOMA DE CUERPO CILIAR El melanoma de cuerpo ciliar puede ser circunscrito o anular (en anillo) (fig. 36-3). La exploración con lámpara de CUADRO 36-1 Cuadro clínico de los melanomas iridociliares ■ Circunscritos o difusos ■ Glaucoma secundario, catarata, queratopatía e hipema ■ Crecimiento anular ■ Siembras de células en la cámara anterior Figura 36-2 Melanoma difuso de iris asociado a un melanoma anular de cuerpo ciliar. Imágenes clínicas y gonioscópicas. 81 co de los melanomas coroideos es variado y suelen darse múltiples síntomas de manera secuencial (cuadro 36-2). Tamaño y forma. Los tumores pequeños y medianos que están contenidos por una membrana de Bruch intacta tie- SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 36 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: CUADRO CLÍNICO nen forma de cúpula y un grosor que equivale aproximadamente a la mitad de su diámetro (fig. 36-4). Si la membrana de Bruch se rompe en el vértice del tumor, el melanoma adopta una forma de champiñón o tachuela (fig. 36-5). El melanoma difuso4 constituye un tipo infiltrante especial de melanoma plano o ligeramente elevado con crecimiento predominantemente horizontal (fig. 36-6). Pigmentación. Normalmente, el melanoma es gris o marrón-verdoso, pero el color puede oscilar entre marrón oscuro y blanco. A veces, la pigmentación del tumor es heterogénea. Hay que distinguir el melanoma amelanótico de las metástasis solitarias. Alteraciones de la retina. El melanoma coroideo casi siempre va acompañado de un desprendimiento exudativo de retina secundario. En algunos casos, en el fluido subretiniano se acumulan células pigmentadas, que perfilan los márgenes del A A B Figura 36-3 Melanoma circunscrito de cuerpo ciliar. A. Aspecto clínico. B. Ecografía de inmersión de 20 MHz. CUADRO 36-2 Cuadro clínico de los melanomas coroideos ■ Síntomas visuales en la mayoría de los pacientes ■ Configuración en cúpula, champiñón o difusa ■ Pigmentación variable ■ Extensión posterior en muchos casos ■ Alteración del EPR sobre el tumor ■ Extensión extraocular 82 ■ Glaucoma e inflamación en casos raros B Figura 36-4 Melanoma en cúpula. A. Aspecto clínico. B. Ecografía. MELANOMA COROIDEO SECCIÓN 4 Tumores uveales A A B © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 36-5 Melanoma en champiñón. A. Ecografía de un melanoma en champiñón con rotura de la membrana de Bruch en el vértice del tumor. B. Imagen histopatológica de un melanoma en champiñón con rotura excéntrica de la membrana de Bruch, lo que induce una forma de champiñón irregular. B C Figura 36-6 Melanoma coroideo difuso. Figura 36-7 Melanoma pequeño con pigmento naranja asociado a desprendimiento seroso de retina en la región macular. A. Aspecto oftalmoscópico. B. Angiografía con fluoresceína. El pigmento naranja bloquea la fluorescencia en las secuencias iniciales. C. Fuga de fluoresceína con puntitos en las últimas secuencias. 83 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 36 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: CUADRO CLÍNICO A B C D Figura 36-8 Extensión extraescleral del tumor. A. Extensión extraescleral anterior. B. Invasión tumoral de una vena vorticosa, imagen intraoperatoria. C. Extensión extraescleral posterior amplia, ecografía. D. Extensión extraescleral posterior difusa, imagen macroscópica. desprendimiento de retina. Estas células son principalmente macrófagos cargados de pigmento, a veces mezclados con células tumorales. También pueden observarse células pigmentadas diseminadas en la cavidad vítrea cuando la retina está invadida o cuando el tumor está localizado en el cuerpo ciliar. Alteraciones del epitelio pigmentario de la retina. Con frecuencia, los melanomas pequeños presentan un pigmento naranja confluyente (fig. 36-7). En el examen histológico, el pigmento naranja corresponde a grupos de macrófagos que contienen lipofuscina y melanina procedentes de las células del epitelio pigmentario de la retina.4 Extensión extraescleral. La esclerótica presenta una resistencia considerable a la expansión tumoral. No obstante, la esclerótica está atravesada por muchos nervios y vasos, a lo largo de los cuales suelen diseminarse las células tumorales para llegar a la epiesclerótica y la órbita (fig. 36-8). Invasión del nervio óptico. La invasión tumoral del disco óptico y el nervio óptico es rara. En general, es secundaria a un tumor peripapilar grande, asociado a una elevación de la presión intraocular, un tumor de células epitelioides y zonas de necrosis. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 84 Zografos L, Uffer S. Tumeurs iriennes pigmentées. In: Zografos L, ed. Tumeurs intraoculaires. Paris: Masson, 2002;281-313. Arentsen JJ, Green WR. Melanoma of the iris: report of 72 cases treated surgically. 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Aunque las nuevas técnicas de imagen, entre ellas la tomografía de coherencia óptica (TCO), la resonancia magnética (RM) de alta resolución, la tomografía por emisión de positrones (TEP) y la combinación de tomografía computerizada (TC) y TEP han sido muy útiles en muchas zonas del cuerpo, su precisión para diferenciar los tumores uveales y delinear sus márgenes sigue siendo inferior a la mayoría de las técnicas diagnósticas meramente oftálmicas. MELANOMA COROIDEO La tabla 37-1 presenta un diagnóstico diferencial abreviado para los tumores coroideos. Varios signos son indicativos de una posible lesión coroidea no maligna simuladora (cuadro 37-1). Éstos comprenden edad inferior a 20 años (menos del 2% de los melanomas uveales), raza no blanca y antecedentes recientes de intervención intraocular abierta como extracción de cataratas o cirugía filtrante de glaucoma (proceso hemorrágico subretiniano localizado), lesión asociada a dolor ocular intenso (escleritis) y antecedentes recientes de cáncer visceral (metástasis). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Diagnóstico diferencial Nevus coroideo. La diferenciación entre un pequeño melanoma coroideo y un nevus coroideo atípico, pigmentado y benigno puede suponer un desafío.1 Normalmente, los nevus coroideos son planos, miden menos de 6 mm de diámetro (menos de la mitad del diámetro de una lente Nikon 20D) y pueden estar recubiertos de drusas y rodeados de hiperpigmentación. Con mucha menor frecuencia, los nevus pueden ser amelanóticos, pero a diferencia de las metástasis coroideas pequeñas estas lesiones no están asociadas a desprendimiento exudativo. En las lesiones pigmentadas indeterminadas (1,5-3 mm de grosor y <10 mm de diámetro), un grupo que calificamos con el neologismo «ne- Tabla 37-1 Lesiones que simulan un melanoma coroideo Neoplasias coroideas Nevus coroideo Metástasis coroidea Hemangioma coroideo Osteoma coroideo Neurilemoma coroideo Neurofibroma coroideo Melanocitoma periférico Tumor linfoide benigno Hemangiopericitoma coroideo Leiomioma coroideo Procesos hemorrágicos Degeneración macular senil Lesión disciforme extramacular Ruptura de macroaneurisma arteriolar Hemorragia / desprendimiento coroideo localizado Procesos del epitelio pigmentado de la retina (EPR) Hiperplasia del EPR Hipertrofia del EPR Adenocarcinoma del EPR Procesos inflamatorios Escleritis posterior Uveítis posterior Miscelánea Desprendimiento de retina hemorrágico Retinosquisis con hemorragia Estafiloma Granuloma por cuerpo extraño intraocular Gliosis retiniana masiva Hemangioma retiniano adquirido Glioma retiniano CUADRO 37-1 Cuadro clínico no indicativo de melanoma coroideo ■ Edad < 20 años ■ Procedimiento intraocular reciente ■ Tumor negro ■ Múltiples tumores ■ Hemorragia vítrea asociada a un tumor pequeño 85 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 37 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL voma coroideo», la diferenciación entre un melanoma pequeño y un nevus puede suponer un mayor desafío.2 Hemorragia. Varios procesos hemorrágicos pueden simular un melanoma, como por ejemplo la hemorragia subretiniana, disciforme macular asociada a la edad (DME), disciforme extramacular (DEM) o un macroaneurisma arterial (fig. 37-1).3 El hemangioma coroideo es una lesión simuladora benigna (fig. 37-2).4 Clínicamente, en la angiografía con fluoresceína, la angiografía con verde de indocianina (VI) y la ecografía tienen un patrón característico.4 Las metástasis coroideas pueden aparecer antes del descubrimiento de la neoplasia primaria en un 10-90% de los casos, según la histología.5 Las metástasis coroideas, dado que se diseminan por vía hematógena, suelen aparecer en el polo posterior (fig. 37-3). A Figura 37-1 Hemorragia subcoroidea clasificada como un melanoma. En la angiografía con fluoresceína, bloquea completamente la fluorescencia. B C 86 Figura 37-2 Los hemangiomas coroideos son de color rojo-anaranjado y presentan unos patrones de fluoresceína, VI y ecográficos típicos. Figura 37-3 A. Normalmente, las metástasis coroideas afectan al polo posterior, son amelanóticas y casi nunca producen una masa en tachuela. B. En la ecografía en modo B de la metástasis coroidea no hay zona acústica silenciosa, excavación coroidea ni sombreado orbitario. C. En la ecografía en modo A, hay una reflectancia de media a alta con picos toscos y un pico posterior ascendente. TUMORES DEL IRIS, DEL CUERPO CILIAR Y CILIOCOROIDEOS agresiones presentan una intensa pigmentación negra, pero, por lo general, pese a tener unos márgenes marcadamente definidos, son algo irregulares y menos uniformes; no se producen lagunas. La escleritis puede provocar o no dolor intenso y signos inflamatorios. Con frecuencia, con la escleritis se produce un desprendimiento exudativo y, si hay enrojecimiento y dolor ocular, el diagnóstico suele ser evidente. En la ecografía, con frecuencia se observa líquido en el espacio subtenoniano, además de alteraciones inflamatorias en la esclerótica, y estas observaciones también pueden documentarse con TC o RM. Las lesiones quísticas, los procesos inflamatorios, los cuerpos extraños y las neoplasias benignas y malignas pueden simular melanomas de iris (tabla 37-2). SECCIÓN 4 Tumores uveales Son amelanóticas y casi nunca dan lugar a una configuración en tachuela. A diferencia del melanoma coroideo, la ecografía de una lesión metastásica no presenta excavación coroidea, zona acústica silenciosa ni sombreado orbitario. En la ecografía en modo A, la lesión tiene una reflectancia de media a alta con un pico posterior ascendente (v. cap. 32). El melanocitoma puede simular un melanoma en los criterios clínicos, de fluoresceína y ecográficos (fig. 37-4).6 Tumores del epitelio pigmentario de la retina (EPR). La hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR) en la periferia puede confundirse ocasionalmente con un melanoma uveal (fig. 37-5). Habitualmente, estos tumores son planos, tienen unos márgenes muy angulosos que pueden ser festoneados y pueden desarrollar lagunas. Las lesiones hiperplásicas del EPR secundarias a distintas TUMORES DEL IRIS, DEL CUERPO CILIAR Y CILIOCOROIDEOS Diagnóstico diferencial El nevus de iris es una lesión pequeña y plana que no suele distorsionar la pupila, invadir el ángulo ni provocar angiogénesis tumoral. Quiste del epitelio pigmentario del iris. La lesión de iris simuladora más frecuente que nosotros evaluamos es el quiste del epitelio pigmentario posterior.7 Estas lesiones no Tabla 37-2 Diagnóstico diferencial de los tumores del iris y del cuerpo ciliar © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 37-4 Melanocitoma diagnosticado mediante biopsia por aspiración con aguja fina. Figura 37-5 La hipertrofia congénita del EPR puede simular un melanoma, pero es plana. Tumores del iris Nevus del iris Melanoma del iris Metástasis en el iris Cogan-Reese Atrofia esencial del iris Variante del síndrome ICE Atrofia central del iris Quiste estromal del iris Quiste del epitelio pigmentario posterior Extensión anterior de un melanoma uveal que afecta al iris Cuerpo extraño en el iris Amiloide Xantogranuloma juvenil Sarcoidosis Leiomioma Melanocitoma Linfoma Tumores del cuerpo ciliar Estafiloma Leiomioma Leiomioma mesectodérmico Meduloepitelioma Melanoma Metástasis Escleritis Linfoma Amiloide Plasmocitoma 87 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 37 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A B Figura 37-6 A. Quiste del epitelio pigmentario posterior demostrable en la ecografía de alta frecuencia. B. En contraposición, esta imagen revela un melanoma de iris. Rara vez, los melanomas de iris/cuerpo ciliar pueden tener quistes o incluso transformarse en lesiones cavitadas. distorsionan la superficie del iris, o si lo hacen, principalmente ejercen un efecto de presión. La ecografía de alta frecuencia es muy útil para diferenciar el melanoma de iris de un quiste del epitelio pigmentario posterior (fig. 37-6). Metástasis. Las metástasis del iris siempre son amelanóticas a menos que procedan de un melanoma cutáneo. En los casos atípicos difíciles, la biopsia con aguja fina es diagnóstica (v. cap. 56). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 88 Gass JD. Problems in the differential diagnosis of choroidal nevi and malignant melanoma. XXXIII Edward Jackson Memorial Lecture. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1977;83:19-48. Butler P, Char DH, Zarbin M, Kroll S. Natural history of indeterminate pigmented choroidal tumors. Ophthalmology 1994;101:710-717. Bardenstein DS, Char DH, Irvine AR, Stone RD. Extramacular disciform lesions simulating uveal tumors. 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En un principio, se describieron seis tipos histopatológicos de melanoma uveal, pero posteriormente estas categorías se redujeron a tres (tabla 38-1).2-4 El melanoma de células fusiformes está compuesto de células fusiformes orientadas en fascículos y espirales (fig. 38-1). Las células fusiformes contienen cantidades variables de citoplasma fibrilar y sus bordes son difíciles de distinguir porque las células se adhieren entre sí. Originariamente, los melanomas de células fusiformes se dividieron en tipo fusiforme A y B. Los primeros tienen unos núcleos ovales estrechos y unos nucléolos que pasan desapercibidos y los segundos contienen unos núcleos redondos mayores y más llamativos (fig. 38-1). Actualmente, la mayoría de los tumores de células fusiformes tipo A se clasifican como nevus de células fusiformes (tabla 38-1).3 El melanoma de células epitelioides está compuesto de células poliédricas, que normalmente, pero no siempre, son grandes y que morfológicamente se parecen a las células epiteliales (fig. 38-1). Su abundante citoplasma es eosinofílico y las células se separan de sus vecinas de modo característico durante el procesamiento del tejido, lo que se traduce en un aspecto no cohesivo. Los nucléolos son grandes y prominentes. El melanoma de células mixtas contiene porcentajes variables de células fusiformes y epitelioides. Hay divergencia de opinión en cuanto a qué porcentaje de células epitelioides distingue los melanomas de células fusiformes de los de células mixtas y los melanomas de células mixtas de los de células epitelioides.3 Cada vez más, incluso una única célula epitelioide bien definida impide la clasificación como melanoma de células fusiformes porque es probable que el tumor contenga más células epitelioides. Tabla 38-1 Clasificación del melanoma uveal según el tipo de células Características histopatológicas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 9 Callender original AFIP10,11 Forma y aspecto celular Bordes celulares Núcleos Nucléolos Melanoma de células fusiformes tipo A * Nevus de células fusiformes* Células fusiformes cohesivas Indistinguibles Estrechos, ovales Poco llamativos Melanoma de células fusiformes tipo B Melanoma de células fusiformes* Células fusiformes cohesivas Indistinguibles Grandes LLamativos Melanoma de células mixtas Melanoma de células mixtas Población mixta de células fusiformes y epitelioides Células fusiformes cohesivas mezcladas con (al menos una) células epitelioides no cohesivas Melanoma de células epitelioides Melanoma de células epitelioides Células poligonales grandes, citoplasma eosinofílico abundante Diferenciados Grandes, redondos Grandes, prominentes Melanoma fascicular Células fusiformes agrupadas en fascículos Melanoma necrótico Necrosis tumoral demasiado extensa para permitir la clasificación en otros grupos * La mayoría de los melanomas de células fusiformes tipo A de la clasificación de Callender fueron reclasificados como nevus de células fusiformes y una minoría como melanoma de células fusiformes en la clasificación AFIP. AFIP, Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC, United States. 89 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 38 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS A B Figura 38-1 Principales tipos de células del melanoma uveal. Melanoma de células fusiformes que contiene principalmente células tipo B con nucléolos redondos entremezcladas con células tipo A aisladas más delgadas y con núcleos ovalados. Ambos tipos de células son fusiformes, tienen unos márgenes poco definidos y están dispuestas en fascículos (A). Melanoma de células mixtas que contiene una población de células epitelioides eosinofílicas poliédricas no cohesivas con unos nucléolos prominentes (B). Melanoma necrótico. La necrosis significativa es rara, pero pocas veces el tumor es demasiado necrótico para clasificarse según el tipo de células. Estos melanomas necróticos tienen un pronóstico comparable al de los tumores con células epitelioides. La necrosis extendida provocará una reacción inflamatoria secundaria. Macrófagos infiltrantes de tumores. Los melanomas uveales contienen cifras variables de macrófagos infiltrantes de tumores, que pueden identificarse mediante inmunohistoquímica, especialmente con el uso de anticuerpos contra el epítopo CD68 (fig. 38-3).9 Un número elevado de Pigmentación. Los melanomas uveales son desde intensamente pigmentados a amelanóticos, y muchos muestran variaciones regionales en la pigmentación. Tamaño de los nucléolos. Habitualmente, las células de los melanomas uveales contienen unos nucléolos llamativos que son visibles en los cortes teñidos con hematoxilinaeosina, pero que pueden apreciarse mejor con tinciones especiales, particularmente la tinción de plata.5 Primero, la melanina se blanquea con permanganato de potasio y ácido oxálico. Los nucléolos grandes están asociados a un alto riesgo de metástasis.6 Figuras mitóticas. La mayoría de los melanomas uveales tienen un crecimiento lento y, por consiguiente, normalmente las figuras mitóticas son escasas. 90 Patrones de la matriz extravascular. La estroma de los melanomas uveales es escasa. La matriz extravascular puede realzarse con varias tinciones, de las cuales la tinción con ácido periódico de Schiff sin contratinción es la más frecuente (fig. 38-2).7 Se distinguen nueve patrones matriciales, que con frecuencia aparecen combinados con cualquier tumor (fig. 38-2).7 Varios patrones de la matriz extravascular están asociados a una probabilidad superior a la media de metástasis. La asociación más contundente se da con los bucles y, en particular, las redes.7,8 Figura 38-2 Los patrones de la matriz extravascular son de color morado en las muestras teñidas con ácido periódico de Schiff (columna izquierda) y tienen un aspecto oscuro en las fotografías sin rojo (columna derecha). Los patrones en arco con ramificaciones (fila superior), en bucle (fila central) y en red (fila inferior) pertenecen a la familia de patrones curvos. Obsérvese que el grosor de los patrones varía y algunos son muy finos (fila central). ANTÍGENOS DE PROLIFERACIÓN CELULAR SECCIÓN 4 Tumores uveales A B Figura 38-3 Los macrófagos infiltrantes de tumores (A) en un melanoma uveal de células fusiformes pueden identificarse en una muestra teñida con hematoxilina-eosina, y los anticuerpos contra el epítopo CD68 revelan más macrófagos (B). células inmunopositivas está asociado a un mayor riesgo de metástasis.9 Se ha realizado una observación parecida respecto a los linfocitos infiltrantes en el melanoma uveal.9,10 Antígenos de proliferación celular. Las células tumorales durante el ciclo celular pueden identificarse con varios anticuerpos, de los cuales los que más se han utilizado para evaluar el melanoma uveal son los que reconocen el antígeno nuclear de células proliferantes (ANCP) y el antígeno Ki-67. Un número elevado de células con núcleos inmunopositivos está asociado a un mayor riesgo de metástasis.11,12 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 10. 11. 12. Folberg R. Tumor progression in ocular melanomas. J Invest Dermatol 1993;100:326S-31S. Callender GR. Malignant melanocytic tumors of the eye. A study of histologic types in 111 cases. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1931;36:131-140. McLean IW, Zimmerman LE, Evans RM. Reappraisal of Callender’s spindle a type of malignant melanoma of choroid and ciliary body. Am J Ophthalmol 1978;86:557-564. McLean IW, Foster WD, Zimmerman LE, Gamel JW. 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DETECCIÓN La detección precoz del melanoma uveal aumenta considerablemente las probabilidades de conservar un ojo útil y puede que sea decisiva para prevenir la diseminación metastásica, especialmente si el tumor es pequeño. PROCEDIMIENTO DE DERIVACIÓN El tiempo que transcurre entre la detección del tumor y el tratamiento depende considerablemente del método de derivación del paciente. El autor ha observado grandes retrasos con consecuencias trágicas porque el centro de oncología ocular no recibió la carta o el fax de derivación. Por lo tanto, es importante facilitar al paciente un número de CUADRO 39-1 Aspectos del manejo de los pacientes con melanoma uveal ■ Detección del tumor ■ Derivación a un especialista ■ Diagnóstico y diagnóstico diferencial ■ Estadificación tumoral, según las dimensiones y la extensión ■ Grado tumoral, según la histología, citogenética y genética molecular ■ Consejo, informar de las condiciones y opciones terapéuticas ■ Tratamiento ocular, si es posible conservando la función ■ Exploración sistémica, detectando la difusión metastásica lo antes posible ■ Vigilancia a largo plazo, para permitir el tratamiento a tiempo de cualquier complicación 92 ■ Apoyo psicológico a los pacientes y familiares teléfono de contacto junto con consejos sobre qué debe hacer si no le dan cita dentro de un período de tiempo especificado. También es imprescindible informar al paciente de cualquier sospecha de tumor maligno, con las advertencias correspondientes si el diagnóstico es dudoso. La realización de pruebas como la angiografía con fluoresceína y el cribado generalizado puede provocar retrasos innecesarios en el proceso de derivación y podría dejarse en manos de los oncólogos oculares. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de los tumores uveales exige tener conciencia de una amplia gama de afecciones y de las distintas manifestaciones clínicas de cada una de ellas (v. caps. 33 y 37). PRONÓSTICO La estadificación tumoral es fundamental para los cuidados del paciente y el melanoma uveal no es una excepción (v. cap. 33). Desafortunadamente, a diferencia de otros cánceres, no se ha demostrado que el sistema de estadificación TNM (tumor, ganglios, metástasis) sea aceptable para el melanoma uveal.1 Se han ideado otros sistemas distintos basados en las características clínicas, como el mayor diámetro basal del tumor, el grosor del tumor, la extensión extraocular y la afectación del cuerpo ciliar (v. cap. 46). Grado tumoral. Como se ha mencionado en otros capítulos, el melanoma uveal suele clasificarse en dos categorías distintas de bajo y alto grado. Ambas variedades pueden distinguirse con mayor precisión mediante técnicas citogenéticas y de genética molecular antes que mediante una evaluación histopatológica tradicional.2 TRATAMIENTO Se acepta cada vez más la selección del método de tratamiento según el tamaño y la localización del tumor, y una estrategia multimodal en que se utilizan diferentes métodos de tratamiento para mejorar el control local minimizando al mismo tiempo el daño colateral a otras partes del ojo. ASISTENCIA PSICOLÓGICA Resección del tumor Las intervenciones quirúrgicas de este tipo son difíciles. Se reservan para los tumores que se consideran demasiado grandes para la radioterapia o como tratamiento para el «síndrome tóxico del tumor» después de la radioterapia (esto es, exudación, desprendimiento de retina y glaucoma neovascular) (v. cap. 44). ASISTENCIA PSICOLÓGICA Los pacientes con melanoma uveal pueden tener unas necesidades psicológicas especiales, que pueden variar a medida que avanzan por su itinerario asistencial (v. cap. 11). SECCIÓN 4 Tumores uveales Radioterapia con placa epiescleral. En la mayoría de los centros, cuando es aplicable, el tratamiento de elección es la radioterapia con placa epiescleral, un tipo de braquiterapia que se administra con una placa radioactiva que contiene rutenio-106 o yodo-125 (cap. 41). Las placas de rutenio son adecuadas para los melanomas uveales de hasta 5 mm de grosor, debido al intervalo limitado de radiación beta que emiten. La radioterapia de haz de protones permite dirigir con precisión una dosis alta de radiación al melanoma uveal sea cual sea el tamaño, la forma o la localización del tumor (v. cap. 42). Sólo un número reducido de centros disponen de instalaciones para este tipo de tratamiento en todo el mundo. Radioterapia estereotáctica. En general, este método se utiliza como alternativa a la radioterapia de haz de protones en centros que no disponen de un ciclotrón (v. cap. 43). La fotocoagulación de los melanomas coroideos está asociada a una alta tasa de complicaciones y ha quedado desbancada por la termoterapia transpupilar. Termoterapia transpupilar. Con la termoterapia transpupilar, el tumor se calienta tan sólo unos grados durante aproximadamente 1 min utilizando un rayo láser de diodo de 3 mm (v. cap. 40). Este tratamiento se ha recomendado para tumores de hasta 4 mm de grosor. Se aconseja braquiterapia complementaria como método para evitar la recidiva local del tumor intraescleral («técnica del sándwich»).3 Recientemente, se ha descrito la terapia fotodinámica que utiliza verteporfina, pero todavía es demasiado pronto para evaluar la eficacia de esta terapia como tratamiento primario y como tratamiento complementario para la exudación provocada por radiación.4 VIGILANCIA POR POSIBLE ENFERMEDAD GENERALIZADA No existe consenso en cuanto a qué pacientes deben someterse al cribado de la enfermedad metastásica (v. cap. 48). Se necesita algún tipo de estudio de imagen hepático, idealmente cada 6 meses.5 La radiografía de tórax y las pruebas de la función hepática no son útiles.5 ORGANIZACIÓN DE LOS CUIDADOS DEL PACIENTE El manejo de los pacientes con melanoma uveal recae cada vez en un equipo multidisciplinar formado por un oncólogo ocular, un oncólogo general, un radioncólogo, un patólogo y un psicólogo. Los servicios de oncología ocular también pueden proporcionar asistencia logística, además de folletos informativos, apoyo por Internet y una línea telefónica de ayuda. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 4. 5. Kujala E, Kivelä T. Tumor, node, metastasis classification of malignant ciliary body and choroidal melanoma: Evaluation of the 6th edition and future directions. Ophthalmology 2005;112:1135-1144. Scholes AG, Damato BE, Nunn J et al. Monosomy 3 in uveal melanoma: correlation with clinical and histologic predictors of survival. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:1008-1011. Bartlema YM, Oosterhuis JA, Journee-de Korver JG, Tjho-Heslinga RE, Keunen JE. Combined plaque radiotherapy and transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma: 5 years’ experience. Br J Ophthalmol 2003;87:1370-1373. Wachtlin J, Bechrakis NE, Foerster MH. [Photodynamic therapy with verteporfi n for uveal melanoma]. Ophthalmologe 2005;102:241-246. Eskelin S, Pyrhonen S, Summanen P, Prause JU, Kivelä T. Screening for metastatic malignant melanoma of the uvea revisited. Cancer 1999;85:1151-1159. 93 Tumores uveales SECCIÓN 4 Melanoma uveal maligno: opciones de tratamientotermoterapia CAPÍTULO 40 Hanneke J.G. Journée-de Korver, Nicoline E. Schalij-Delfos y Saskia M. Imhof Las modalidades de tratamiento térmico para los tumores intraoculares comprenden la fotocoagulación, la hipertermia y la termoterapia. FOTOCOAGULACIÓN La fotocoagulación implica el calentamiento del tumor a temperaturas superiores a 65 ºC, proporciona un control local insuficiente del tumor y su uso en buena medida se ha abandonado. TERMOTERAPIA Durante la termoterapia, el tumor se calienta a una temperatura de 60-65 ºC mediante un láser infrarrojo de diodo que se introduce a través de la pupila (termoterapia transpupilar, TTT). Oosterhuis et al. introdujeron la TTT en 1994 (cuadro 40-1).1 La histopatología después de la TTT experimental con una aplicación única de 1 min revela necrosis tumoral y oclusión de los vasos tumorales hasta una profundidad máxima de 3,9 mm (fig. 40-1).2 Indicaciones TTT como tratamiento único. La elevada tasa de recidiva tardía ha reducido el entusiasmo por la TTT como terapia única, que ahora se reserva para tumores pequeños de menos de 3 mm de grosor.3,4 CUADRO 40-1 Características fundamentales de la termoterapia transpupilar ■ Indicada en tumores pequeños y posteriores que no afectan al nervio óptico ■ Administrada con un láser de diodo de 3 mm ■ Calienta el tumor hasta 60-65 ºC durante 1 min aproximadamente ■ Se administra preferiblemente con radioterapia adyuvante ■ Es útil tras la radioterapia para la recurrencia o exudación tumoral 94 ■ Puede aumentarse utilizando verde de indocianina TTT combinada con radioterapia con placas («técnica del sándwich»). Para evitar el tratamiento insuficiente de la esclerótica, puede considerarse la combinación de TTT y radioterapia con placas.5 Ambas modalidades de tratamiento se complementan entre sí, ya que la TTT destruye aproximadamente 3 mm de la parte superficial del tumor y la radioterapia con placas trata adecuadamente las porciones más profundas del tumor además de la esclerótica subyacente. TTT secundaria. En casos selectos, la TTT secundaria puede ser útil cuando la regresión tumoral es insuficiente tras la radioterapia; para la recidiva local del tumor después de la radioterapia o la resección local,6 y para la exudación tumoral provocada por radiación después de la radioterapia con placas o de haz de protones.7 Contraindicaciones. La TTT como tratamiento único está contraindicada en los pacientes con opacidades en la capa media que oscurecen la imagen retiniana; dilatación insuficiente de la pupila; tumores de localización periférica; fluido subretiniano antes del tratamiento de más de 3 mm de altura, y diámetro basal tumoral superior a 10 mm y/o grosor tumoral superior a 4 mm. Técnica. Antes del tratamiento, se dilata la pupila y se administra anestesia parabulbar.8,9 El rayo láser se dirige hacia el vértice del tumor a través de una lente de contacto con revestimiento antirreflectante para infrarrojos (fig. 40-2). Se cubre la superficie completa del tumor con aplicaciones solapadas que se extienden como mínimo 1,5 mm más allá de su margen. El tratamiento empieza con una aplicación central de 1 min en el vértice del tumor a una potencia de láser relativamente baja. En la experiencia del autor, la potencia se ajusta inicialmente a 450 mW en los tumores con pigmentación normal, a 600 mW en los tumores amelanóticos y a 300 mW en los tumores con pigmentación intensa (fig. 40-3). Al cabo de unos días, se hace evidente la necrosis tumoral con oclusión vascular. La eliminación de los restos necróticos tarda de 3 a 4 meses. Seguimiento. Después de la TTT, los pacientes se someten a una revisión y una exploración cada 2-3 meses mediante oftalmoscopia y ecografía. Por lo general, el tumor presenta una regresión gradual que con el tiempo se traduce en una zona de atrofia coroidea o una cicatriz hipertró- TERMOTERAPIA SECCIÓN 4 Tumores uveales A B C D Figura 40-1 Aplicación única de 1 min de TTT para preenucleación experimental en un melanoma coroideo (altura 7,3 mm). A. La enucleación se llevó a cabo 72 h después. En la histopatología, la córnea, el cristalino y el cuerpo vítreo permanecen transparentes. B. A mayor aumento, se observa claramente la demarcación definida entre la parte necrótica (N) y la parte viable (V) del tumor. La atrofia de la retina que recubre el tumor corresponde al diámetro del punto (spot) del láser. C. Aplicación única de 1 min de TTT para preenucleación experimental en un melanoma coroideo (altura 9,1 mm). La enucleación se llevó a cabo 48 h después. La © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. histopatología revela necrosis tumoral hasta una profundidad de 3,9 mm. Todos los vasos sanguíneos de la zona necrótica están dilatados y ocluidos con trombos. Hay pequeñas hemorragias dispersas en la zona de transición (flechas) entre la parte necrótica y la parte viable del tumor. D. Aplicación única de 1 min de TTT para preenucleación experimental en un melanoma coroideo (altura 2 mm). La enucleación se llevó a cabo 20 h después. La histopatología revela necrosis tumoral que limita con la esclerótica y las células tumorales intraesclerales (flecha) parecen viables. Las células intraesclerales pueden no llegar a calentarse lo suficiente debido a la baja absorción de la luz infrarroja por la esclerótica no pigmentada. Figura 40-2 Láser infrarrojo de diodo a 810 nm (Iris, Mountain View, California, EE.UU.), que está conectado a una lámpara de hendidura (Haag-Streit, Berna, Suiza). 95 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 40 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: OPCIONES DE TRATAMIENTO-TERMOTERAPIA fica del epitelio pigmentario de la retina. Con la ecografía, hay que prestar especial atención a la región retrobulbar para descartar una recidiva extraocular.10 RESULTADOS Control del tumor. El tratamiento de los melanomas de 2,2-4 mm de grosor es satisfactorio y el grosor del tumor A se reduce a una cicatriz plana en más del 90% de los casos.3 El número de sesiones de tratamiento oscila entre una y seis. En el 82% de los pacientes tratados con la «técnica del sándwich», se observó que el grosor se redujo a una cicatriz plana en los tumores de hasta 8 mm de grosor inicial tras un seguimiento medio de 20,5 meses.11 B Figura 40-3 Fotografía del fondo de ojo que pone de manifiesto un melanoma coroideo inferior de 10,7 x 10,4 x 2,8 mm que se trató con la «técnica del sándwich». Obsérvese la decoloración grisácea del tejido tumoral después de la TTT, que indica que se alcanzó una temperatura inferior al nivel de fotocoagulación (A). Hay que evitar los ajustes de potencia del láser que producen un efecto de coagulación blanca prematuramente, porque el aumento de la reflexión y la dispersión limita la profundidad de penetración del calor, lo que se traduce en una lesión tan sólo superficial del tumor (B). A 96 B Figura 40-4 Recidiva marginal después de la TTT. A. Antes de la termoterapia transpupilar. B. Al cabo de 15 meses de la termoterapia transpupilar, con recidiva a lo largo del margen posterior. Se llevó a cabo la enucleación. (Reproducida con el permiso de Shields CL, Shields JA, Perez N, Singh AD, Cater J. Primary transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma in 256 consecutive cases. Outcomes and limitations. Ophthalmology 2001;23:763-767.) RESULTADOS SECCIÓN 4 Tumores uveales B A Figura 40-5 Recidiva externa después de la TTT. A. Fotografía del fondo de ojo que pone de manifiesto una membrana fibrótica con neovascularización retiniana sutil en la zona tratada de un pequeño melanoma coroideo después de tres sesiones de TTT. B. La ecografía en modo B reveló una extensión ganglionar extraescleral a lo largo de la base del tumor original. (Reproducida con el permiso de Singh AD, Rundle PA, Berry-Brincat A, Parsons MA, Rennie IG. Extraescleral extension of choroidal malignant melanoma following transpupillary thermotherapy. Eye 2004; 18: 91-93.) Recidiva del tumor Incidencia. Los cálculos aproximados de Kaplan-Meier para la recidiva en 256 casos consecutivos tratados sólo con TTT fueron del 4% a 1 año, el 12% a los 2 años y el 22% a los 3 años de seguimiento.3 No obstante, la tasa de recidiva tras la «técnica del sándwich» es mucho más baja (3-4% a los 5 años).12 Cuadro clínico. En general, la recidiva del tumor se observa al cabo de un período medio de aproximadamente 2 años tras la TTT, lo que hace hincapié en la necesidad de un seguimiento cuidadoso prolongado. La ausencia de control local del tumor puede ser marginal, central o externa (figs. 40-4 y 40-5). Resultados visuales. El resultado visual depende del tamaño y la localización del tumor original. Complicaciones Con frecuencia, después de la TTT se observan hemorragias superficiales sutiles en el vértice del tumor, además de un aumento transitorio del fluido subretiniano que se resuelve en cuestión de semanas. Puede darse una oclusión de las ramas arteriales y venosas retinianas si se utiliza una potencia de láser excesiva. En el 20% de los casos pueden aparecer pliegues por tracción y membranas epirretinianas.13 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Oosterhuis JA, Journée-de Korver JG, Kakebeeke-Kemme HM et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma. Arch Opthalmol 1995;113:315-321. Journée-de Korver JG, Oosterhuis JA, de Wolff-Rouendaal D et al. Histopathological findings in human choroidal melanomas after transpupillary thermotherapy. Br J Ophthalmol 1997;81:234-239. Shields CL, Shields JA, Perez N et al. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanoma in 256 consecutive cases: outcomes and limitations. Ophthalmology 2002;109:225-234. Shields CL, Shields JA, Cater J et al. Transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and visual results in 100 consecutive cases. 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Br J Ophthalmol 2003;87:1370-1373. 97 Tumores uveales SECCIÓN 4 Melanoma uveal maligno: opciones de tratamientobraquiterapia CAPÍTULO 41 Stefan Seregard, Bertil Damato y Peter Fleming INTRODUCCIÓN Moore utilizó la braquiterapia para el melanoma uveal por primera vez en 1930 mediante la introducción de semillas de radón-222 en el tumor.1 Posteriormente, esta técnica fue modificada por Stallard.2 En EE.UU., este radionúclido se sustituyó gradualmente por placas cargadas de semillas de yodo-125, ya que éste emitía menor radiación hacia los tejidos circundantes.3 En Europa, el trabajo pionero de Lommatzsch en la década de los setenta llevó a la introducción del rutenio-106 como fuente radioactiva para la braquiterapia epiescleral del melanoma uveal (cuadro 41-1).4 PLACA EPIESCLERAL RADIOACTIVA Diseño de la placa. La mayoría de las placas epiesclerales tienen forma de cuenco y suelen tener un diámetro de 1520 mm. La parte interna contiene las fuentes radioactivas (tabla 41-1), que están integradas en la placa o están adheridas con pegamento o con un molde de silicona (fig. 41-1). La superficie exterior está revestida de un metal pesado, como plata u oro, para evitar la radiación de tejidos externos al ojo. Dos o más ojales situados cerca del borde de la placa permiten suturarla a la superficie epiescleral. Dosimetría. Habitualmente, la dosis total administrada y la dosis radioactiva por unidad de tiempo de exposición (tasa CUADRO 41-1 Braquiterapia del melanoma uveal ■ Administrada con placas que contienen yodo-125 o rutenio-106 ■ Libera una dosis apical mínima de 80-100 Gy Tabla 41-1 Características de los radionúclidos utilizados para la braquiterapia del melanoma uveal Elemento Núcleo Energía (meV) Vida media Cobalto Co-60 1,25 5,26 años Yodo I-25 2,392 59,4 días Rutenio Ru-106 6,547 373,6 días Iridio Ir-192 1,460 73,8 días Paladio Pd-103 2,660 17,0 días Oro Au-198 1,372 2,7 días Estroncio Sr-90 6,697 28,8 años (Datos de chemlab.pcmaricopa.edu.) de dosis) se calculan a distintas distancias de la fuente radioactiva. La dosis tumoricida óptima oscila entre 80 y 100 Gy. TRATAMIENTO Evaluación preoperatoria. El diámetro basal y la altura del tumor se miden mediante oftalmoscopia, fotografías del fondo de ojo, ecografía (ecografías estandarizadas en modo A y B) y transiluminación, por separado o en cualquier combinación. Es importante calcular correctamente el mayor diámetro basal para seleccionar una placa de tamaño apropiado, y con frecuencia se añade un margen de seguridad de 2 mm alrededor del tumor. La medición de la altura suele realizarse mediante ecografía y es de vital importancia para calcular el tiempo de administración apropiado y, por consiguiente, la dosis de radiación. La mayoría de los centros administran una dosis de radiación de 80-100 Gy en el vértice, de manera que la esclerótica recibe una dosis mucho más alta. ■ Puede combinarse con TTT ■ Puede dañar los tejidos oculares, especialmente en tumores grandes ■ Las complicaciones más frecuentes incluyen la neuropatía óptica, maculopatía, cataratas y glaucoma neovascular 98 ■ La supervivencia no es significativamente menor que tras la enucleación Colocación de las placas. Los márgenes del tumor se ubican mediante transiluminación, indentación, o ambas, y se marcan en la esclerótica con un bolígrafo. Si es necesario, se desinserta cualquier músculo extraocular superpuesto. Se sutura una plantilla a la esclerótica y en cuanto está bien colocada en relación con el tumor, se sustituye por la placa radioactiva. La posición de la plantilla o placa en re- TRATAMIENTO SECCIÓN 4 Tumores uveales A A B B Figura 41-2 Fondo de ojo con un melanoma uveal grande antes (A) y 12 meses después (B) de la braquiterapia con rutenio. Es evidente una regresión tumoral significativa. El paciente sucumbió a la enfermedad metastásica 2 años después de la braquiterapia. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 41-1 Placas epiesclerales cargadas con semillas de yodo-125 (A) y con rutenio-106 integrado en el aplicador (B). lación con el tumor se comprueba mediante ecografía intraoperatoria. Otra estrategia consiste en realizar una oftalmoscopia indirecta mientras se indenta el ojo con el borde de la placa o con un transiluminador de fibra óptica de ángulo recto, con la punta del instrumento introducida en un agujero de la plantilla.5 Una vez que la placa está en su sitio, se recolocan los músculos rectos y se cierra la conjuntiva. Cuando se ha administrado la dosis prescrita de radioterapia, normalmente al cabo de 2-7 días, se retira la placa mediante una segunda intervención. Seguimiento. Como sucede con otros tipos de tratamiento conservador, está indicada la vigilancia de por vida, con una evaluación inicialmente cada 2-6 meses, luego cada 6 meses durante aproximadamente 5 años y al final una vez al año. La comparación del aspecto oftalmoscópico con una fotografía a color de la situación inicial o fotografías seriadas del fondo de ojo debería revelar cualquier recidiva marginal en un estadio inicial. La ecografía resulta especialmente útil para Figura 41-3 Fondo de ojo que muestra retinopatía por radiación y papilopatía 3 años después de la braquiterapia con yodo para un melanoma coroideo grande. cuantificar los cambios que se producen en el grosor tumoral. Normalmente, la regresión tumoral no es evidente durante los primeros 3-6 meses siguientes a la braquiterapia. El ritmo de regresión varía significativamente entre tumores, y la re- 99 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 41 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: OPCIONES DE TRATAMIENTO-BRAQUITERAPIA Seguridad de la radiación. Una vez que se ha introducido la placa, los visitantes y el personal sanitario que trabaja a la cabecera del paciente deberían recibir dosis mínimas de radiación. Cada hospital tiene sus propias normas de seguridad, que deben cumplirse estrictamente. lacionados con la radiación antes de la braquiterapia.6 Como mínimo el 50% de los pacientes que tienen un melanoma uveal grande experimentan morbilidad ocular significativa.7 Con los tumores pequeños, los efectos oculares adversos son menos frecuentes y menos graves, especialmente con una fuente emisora de rayos beta de baja energía como el rutenio-106.8 La mayoría de los efectos oculares adversos relacionados con la radiación aparecen en los primeros años siguientes a la intervención (figs. 41-3 y 41-4), pero pueden aparecer efectos adversos después de un período de tiempo prolongado (v. cap. 9). DAÑO COLATERAL A LOS TEJIDOS OCULARES RESULTADOS Utilizando programas informáticos de simulación, normalmente puede calcularse el riesgo de efectos secundarios re- Resultado visual. Aproximadamente al cabo de 3-5 años de la braquiterapia, la mitad de los pacientes (49-55%) gresión es más rápida y completa en los pacientes que posteriormente desarrollan enfermedad mestastásica (fig. 41-2). Hay que sospechar una recidiva sólo si cualquier crecimiento evidente supera los 0,5 mm y si las exploraciones reiteradas confirman una tendencia. A B C D E 100 Figura 41-4 Características clínicas (A) y tomografía por coherencia óptica (TCO) (B) de un edema macular 9 meses después de la braquiterapia con rutenio para un melanoma uveal mediano. La agudeza visual se redujo de 20/20 antes de la radioterapia a 20/50. La inyección intravítrea de triamcinolona (C) indujo una rápida resolución del edema, tanto clínicamente (D) como según la TCO (E). La agudeza visual mejoró a 20/30 en 2 semanas. SUPERVIVENCIA Conservación del ojo. En general, la enucleación del ojo tras la braquiterapia epiescleral se realiza en el 12-17% de los pacientes a los 3-5 años de seguimiento.10,11 Los motivos de la enucleación varían de un estudio a otro y comprenden recidiva tumoral local, hemorragia vítrea recidivante y glaucoma neovascular doloroso. SUPERVIVENCIA Los ensayos clínicos del COMS (Estudio de Colaboración del Melanoma Ocular) dejan entrever que la supervivencia del paciente tras la braquiterapia no es significativamente diferente de la supervivencia tras la enucleación.12 Los pacientes asignados aleatoriamente a enucleación o a braquiterapia con yodo presentaron unas tasas de supervivencia a los 5 años no ajustadas del 81 y 82%, respectivamente, y aparecieron metástasis de melanoma confirmadas mediante histopatología en el 11 y 9%, respectivamente.12 Los pacientes tratados con braquiterapia con rutenio presentaron unas tasas de supervivencia parecidas a los 5 y 10 años, que fueron del 84 y 72%, respectivamente.10 SECCIÓN 4 Tumores uveales mantienen una mejor agudeza visual corregida de 20/200 o mejor, y un tercio (31-33%) tiene una agudeza visual de 20/50 o mejor en el ojo afectado.9,10 La recidiva local del tumor es el principal motivo de enucleación secundaria tras la braquiterapia epiescleral para el melanoma uveal. No obstante, muchos de los ojos que experimentan recidiva local pueden conservarse tras la repetición de la braquiterapia o con termoterapia transpupilar o resección local. La tasa de recidiva tumoral global es de aproximadamente el 10% a los 5 años, y el fracaso del tratamiento está asociado a un mayor tamaño y a la extensión posterior del tumor.11 La recidiva local del tumor tras la radioterapia con placas está asociada a una menor supervivencia.11 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 12. Moore RF. Choroidal sarcoma treated by the intraocular insertion of radon seeds. Br J Ophthalmol 1930;14:145-152. Stallard HB. Radiotherapy of malignant intraocular neoplasm. Br J Ophthalmol 1948;32:618-639. Packer S, Rotman M. Radiotherapy of choroidal melanoma with iodine-125. Ophthalmology 1974;87:582-590. Lommatzsch PK. Treatment of choroidal melanomas with 106Ru/106Rh beta–ray applicators. Surv Ophthalmol 1974;19:85-100. 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Gragoudas RADIOTERAPIA Las propiedades de los protones, en concreto la manera como pierden energía en los tejidos, con una dispersión mínima debido a su masa, una baja transferencia lineal de energía (TLE) y el depósito de la mayor parte de la energía en el límite de su capacidad (pico de Bragg), permiten diseñar un haz que cubre el volumen diana con una dosis uniforme y reduce o elimina la dosis proximal y distal a la diana. Mediante la variación o la modulación de la energía del haz, el pico de Bragg puede ampliarse para ajustarse a cualquier tumor (cuadro 42-1).1 IRRADIACIÓN CON HAZ DE PROTONES Evaluación del paciente. No se recomienda la irradiación de protones para los pacientes con melanomas muy grandes que ocupan más del 30% del volumen ocular, con extensión extraescleral amplia o con neovascularización extensa en un ojo doloroso. Es poco probable que este tipo de pacientes se beneficien del tratamiento conservador y, por lo tanto, se recomienda la enucleación. con protones. La intervención se practica mediante transiluminación y/o oftalmoscopia indirecta, seguida de la colocación de cuatro anillos de tantalio radiopacos de 2,5 mm suturados a la esclerótica alrededor de los bordes del tumor, que sirven de puntos de referencia para la colocación del haz de protones en el momento del tratamiento. La planificación del tratamiento con protones implica el diseño de una abertura que se aproxima a la forma del tumor y proporciona un margen de 3 mm lateralmente (1,5 mm con un nivel de dosis del 90%) para calcular la profundidad máxima y mínima de la diana, y la capacidad y la amplitud de modulación del haz, que incluye un margen de 2,5-4 mm tanto distal como proximalmente. Se calcula la distribución de la dosis y se generan los histogramas dosis-volumen para el globo ocular, el cristalino, el cuerpo ciliar, la retina, la mácula y el disco. Procedimiento de irradiación. Para el tratamiento, se coloca al paciente en sedestación con la cabeza inmovilizada con una máscara y un bloque de mordida, que se sujetan a un soporte de fijación de la cabeza (fig. 42-1). Du- Cirugía previa a la radiación. La mayoría de los pacientes con melanoma uveal se someten a una intervención quirúrgica para ubicar el tumor antes de recibir radioterapia CUADRO 42-1 Radioterapia con haz de protones para el melanoma uveal ■ Deposita la mayor parte de su energía en el límite de su capacidad (pico de Bragg) ■ Permite un buen control de la radiación ■ Se administra con márgenes de seguridad, 3 mm lateralmente y hasta 4 mm longitudinalmente ■ Consigue una tasa elevada de control local del tumor ■ Las principales complicaciones son el glaucoma neovascular, la maculopatía, la neuropatía óptica y la catarata 102 ■ Las tasas de supervivencia no son significativamente diferentes a las de la enucleación Figura 42-1 Paciente inmovilizado para el tratamiento con un soporte de fijación de la cabeza, una máscara y un bloque de mordida. (Reproducida con el permiso de Gragoudas ES, Charged particle irradiation of uveal melanoma. En: Ryan SJ (ed) Retina, 4.a ed. Philadelphia: Elsevier Mosby, 2006.) CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE SECCIÓN 4 Tumores uveales rante el tratamiento, el oftalmólogo retrae los párpados utilizando un espéculo ocular a fin de reducir la exposición a la radiación en el párpado y se le pide al paciente que fije la mirada. Se utiliza un sistema radioscópico para controlar la posición del ojo. En el Massachusetts Eye and Ear Infirmary (MEEI), se administra una dosis total de 70 equivalentes cobalto/gray (ECG) (63,6 Gy de protones x 1,1 de eficacia biológica relativa) dividida en cinco fracciones equivalentes.2 Protocolo de seguimiento. Se realiza una exploración oftalmológica al cabo de 6 semanas, 6 meses y 12 meses del tratamiento, 2 veces al año a partir de entonces hasta 5 años después del tratamiento, y luego una vez al año, para controlar el estado tanto del tumor como del paciente. A CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE En el Massachusetts Eye and Ear Infirmary/Harvard Cyclotron/Northeast Proton Therapy Center y el Hôpital Ophtalmique Jules Gonin/Paul Scherrer Institute se han tratado dos series amplias de pacientes con melanoma uveal (de más de 2.000 pacientes cada una). RESULTADOS OFTÁLMICOS Control local. Raramente desaparece el tumor o se forma una cicatriz plana, y la gran mayoría de las lesiones siguen experimentando una regresión años después del tratamiento (fig. 42-2). La tasa acumulada de rebrote a los 10 años (casos confirmados y sospechados) es del 4%.3 Pérdida del ojo. Los principales motivos para la enucleación son el glaucoma neovascular y la recidiva tumoral.2 La probabilidad de conservar el ojo es del 91% a los 5 años, el 88% a los 10 años y el 84% a los 15 años de la irradiación.4 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Pérdida de visión. La tasa global de pérdida de visión a los 5 años es del 52% (20/200 o peor). Esta tasa aumenta al 68% en los pacientes con tumores localizados cerca del nervio óptico o la mácula.5 La localización del tumor a una distancia inferior a dos veces el diámetro del disco respecto a estas estructuras es el factor pronóstico más contundente de mal resultado visual.2 Complicaciones. Las complicaciones más graves del segmento anterior son la rubeosis del iris y el glaucoma neovascular. Las tasas acumuladas a los 5 años de maculopatía y papilopatía, dos complicaciones posteriores frecuentes, son del 40 y 24%, respectivamente.4 B Figura 42-2 Melanoma ciliocoroideo grande que se extiende hasta el nervio óptico y está asociado a desprendimiento seroso de retina. A. Antes de la irradiación de protones. B. Aproximadamente 1 año después del tratamiento se observa una reducción significativa del tumor. METÁSTASIS Y SUPERVIVENCIA La mortalidad anual relacionada con el melanoma alcanza el nivel más alto al cabo de 3 a 6 años de la radioterapia con protones, y oscila entre en el 3,5 y el 4,4%.4 La tasa de supervivencia específica del tumor a los 5, 10 y 15 años es del 86, 77 y 73%, respectivamente.2 Las características del tumor y relacionadas con el paciente que están asociadas a muerte metastásica comprenden el mayor diámetro tumoral, la edad del paciente, la pigmentación del tumor, la presencia o ausencia de síntomas, el origen del tumor y el color del iris.2 La localización más frecuente de metástasis es el hígado.6 El pronóstico después del diagnóstico de metástasis es malo y pocos pacientes sobreviven más de un año.6 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Suit HD, Gotein M, Tepper J et al. Exploratory study of proton radiation therapy using large field techniques and fractionated dose schedules. Cancer 1975;35:1646-1657. Gragoudas E, Li W, Goitein M, Lane AM, Munzenrider JE, Egan KM. Evidence-based estimates of outcome in patients irradiated for intraocular melanoma. Arch Ophthalmol 2002;120:1665-1671. Gragoudas ES, Lane AM, Munzenrider J, Egan KM, Li W. Long-term risk of local failure after proton therapy for choroidal/ciliary body melanoma. Trans Am Ophthalmol Soc 2002;100:43-48. Gragoudas ES, Lane AM. Uveal melanoma: proton beam irradiation. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:111-118. Gragoudas ES, Li W, Lane AM, Munzenrider J, Egan KM. Risk factors for radiation maculopathy and papillopathy after intraocular irradiation. Ophthalmology 1999;106:1571-1578. Gragoudas E, Egan K, Seddon J et al. Survival of patients with metastases from uveal melanoma. Ophthalmology 1991;98:383-390. 103 Tumores uveales SECCIÓN 4 Melanoma uveal maligno: opciones de tratamientoradioterapia estereotáctica CAPÍTULO 43 Karin Dieckmann, Gerald Langmann, Roy Ma, Mona Schmutzer, Richard Poetter, Werner Wackernagel, Martin Zehetmayer INTRODUCCIÓN La radioterapia estereotáctica implica la situación precisa del tumor en el espacio tridimensional mediante un barrido apropiado y la administración de radiación ionizante en el tumor desde múltiples direcciones.1 Por lo tanto, se concentra una alta dosis de radiación en el tejido diana, con una irradiación relativamente pequeña de los tejidos sanos circundantes. INDICACIONES La radioterapia estereotáctica se contempla en los casos que no son adecuados para la braquiterapia, ya sea debido a una localización posterior o un tamaño grande del tumor. La radiocirugía estereotáctica implica la aplicación de múltiples haces de radiación sobre el tumor simultáneamente desde diferentes direcciones, y por lo general el tratamiento se lleva a cabo en una única sesión u ocasionalmente se fracciona en varios días. La radiocirugía se administra utilizando el bisturí de rayos gamma de Leksell. Este instrumento contiene 201 fuentes de cobalto situadas en un hemisferio que se coloca alrededor de la cabeza del paciente para que todos los haces de radiación gamma converjan en el tumor (fig. 43-1). Radioterapia estereotáctica (RTE) fraccionada. Un único haz de radiación se dirige hacia el tumor desde diferentes direcciones sucesivamente. La totalidad del tratamiento se administra ya sea en una única sesión o, más habitualmente, de manera fraccionada en varias sesiones. RADIOCIRUGÍA ESTEREOTÁCTICA TIPOS DE RADIOTERAPIA ESTEREOTÁCTICA Existen dos técnicas para administrar radiación estereotáctica en el ojo: la radiocirugía estereotáctica y la radioterapia estereotáctica fraccionada (cuadro 43-1). La planificación del tratamiento se basa en resonancias magnéticas (RM). Se identifican las estructuras de vital im- 100 Perfiles de dosis 90 CUADRO 43-1 Radioterapia estereotáctica ■ El tumor es localizado de forma precisa en el espacio tridimensional mediante un barrido apropiado ■ La cabeza y el ojo del paciente se inmovilizan utilizando diversos métodos ■ La radioterapia estereotáctica libera una alta dosis de radiación al tumor con bajas dosis a los tejidos circundantes ■ Los resultados precoces son esperanzadores, lo que indica que esta modalidad tiene su lugar en el tratamiento del melanoma uveal 104 ■ Estos métodos se usan mayoritariamente para tumores posteriores que son difíciles de tratar con una placa y para tumores grandes 70 Dosis (%) ■ La radiación ionizante es liberada sobre el tumor desde múltiples direcciones, tanto de manera concurrente (radiocirugía estereotáctica) o secuencialmente (radioterapia estereotáctica) 1 80 2 60 3 50 40 30 20 10 0 10 0 10 Distancia desde el foco (mm) Plano frontal Plano lateral Figura 43-1 Diagrama que muestra el bisturí de rayos gamma de Leksell con el paciente en decúbito supino. Los haces de las 201 fuentes (1) convergen en el ojo (disparos cruzados); la cabeza del paciente se fija con el marco estereotáctico (2) al casco colimador interno (3). RADIOTERAPIA ESTEREOTÁCTICA FRACCIONADA SECCIÓN 4 Tumores uveales portancia, como el nervio óptico, la retina, la mácula, el cristalino y el cuerpo ciliar. Se administra una dosis de 30 Gy. Se trata un margen de seguridad de 1-2 mm alrededor del tumor (volumen de tratamiento previsto) (fig. 43-2). También se realiza el análisis de los histogramas dosis-volumen para determinar la probabilidad de que se produzcan complicaciones.2 Resultados. En el 93% de los pacientes se consigue la regresión tumoral. En los pacientes con tumores grandes y situados cerca del cuerpo ciliar aparece glaucoma neovascular.3 RADIOTERAPIA ESTEREOTÁCTICA FRACCIONADA Planificación del tratamiento. Se genera un modelo tridimensional del ojo y del tumor. Las imágenes obtenidas mediante tomografía computerizada (TC) y RM se fusionan para poder visualizarlas en los planos axial, sagital o coronal. Normalmente, se administra una dosis total de 50-60 Gy en cinco fracciones durante un período de hasta 10 días.4,5 El tumor se trata con un margen de seguridad de 2-2,5 mm en todas las direcciones. Además, las estructuras de vital importancia (cristalino, nervio óptico, segmento anterior del ojo, glándula lagrimal) se acotan para optimizar el plan de tratamiento, que comprende la generación de histogramas dosis-volumen. Resultados Control tumoral y complicaciones. Entre 1997 y 2004, se trataron 158 pacientes con RTE mediante acelerador lineal (LINAC) en Viena. Se seleccionó este tratamiento para los Figura 43-2 RM que revela un melanoma coroideo yuxtapapilar (línea roja). Las isodosis del 50 y el 16% (proyección coronal) están representadas por las líneas verde y amarilla, respectivamente. tumores de más de 7 mm de grosor o que se extendían hasta una distancia ≤3 mm del disco óptico o la mácula. Se han publicado resultados provisionales y hay datos más recientes en imprenta. Con una mediana de seguimiento de 33 meses, se consiguió el control local en el 98% de los pacientes. Los efectos secundarios a largo plazo comprendieron retinopatía (n = 70; 44%); cataratas (n = 30; 23%); neuropatía óptica (n = 65; 41%) y glaucoma neovascular secundario (n = 23; 13,8%).6 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 5. 6. McKenzie MR, Ma R, Clark B et al. Stereotactic radiosurgery and radiation therapy in British Columbia. Br Columbia Med J 2001;43:567-572. Langmann G, Wackernagel W, Stucklschweiger G et al. [Dose–volume histogram regression analysis of uveal melanomas after single fraction gamma knife radiosurgery]. Ophthalmologe 2004;101:1111-1119. Langmann G, Pendl G, Klaus M et al. Gamma knife radiosurgery for uveal melanomas: an 8-year experience. J Neurosurg 2000;93(Suppl 3):184-188. Zehetmayer M, Dieckmann K, Kren G et al. Fractionated stereotactic radiotherapy with linear accelerator for uveal melanoma – preliminary Vienna results. Strahlenther Onkol 1999; 175(Suppl 2):74-75. Muller K, Nowak PJ, de Pan C et al. Effectiveness of fractionated stereotactic radiotherapy for uveal melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:116-122. Dieckmann D, Georg D, Bogner J et al. Optimizing LINAC based stereotactic radiotherapy of uveal melanomas: 7 years’ clinical experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 (in press). 105 Tumores uveales SECCIÓN 4 Melanoma uveal maligno: opciones de tratamientotécnicas de resección CAPÍTULO 44 Bertil Damato y Carl Groenewald INTRODUCCIÓN Durante muchos años, la resección local del melanoma uveal se limitó a los melanomas pequeños de iris y cuerpo ciliar, en buena medida debido a las dificultades técnicas asociadas a la extirpación de tumores mayores y más posteriores. Ahora, existen diversas técnicas de resección tumoral descritas por varios autores.1-9 IRIDECTOMÍA Indicaciones y contraindicaciones. La iridectomía está indicada si se considera que el tumor del iris es un melanoma maligno. Las contraindicaciones comprenden la afectación de una porción de iris de más de cuatro horas de reloj y la siembra o la diseminación difusa. Técnica quirúrgica (fig. 44-1). La pupila se dilata si se ha previsto una iridectomía amplia y se contrae si se pretende conservar el esfínter del iris. Se extirpa el tumor con un margen de seguridad de aproximadamente 1-2 mm. Si es posible, el esfínter del iris se conserva o se fija con sutura de prolene 10/0 para reformar la pupila. La herida esclerocorneal se cierra con sutura de nailon 10/0. Resultados y complicaciones. Puede producirse una recidiva local si el tumor se extirpa de manera incompleta. Los colobomas de iris suelen provocar un defecto estético y fotofobia, que puede necesitar tratamiento con una lente de contacto coloreada o un implante artificial de iris. El contacto con el cristalino puede llevar a cataratas. IRIDOCICLECTOMÍA 106 Indicaciones y contraindicaciones. La iridociclectomía está indicada para el melanoma de iris que afecta al ángulo y para los melanomas o adenocarcinomas de cuerpo ciliar. Esta intervención está contraindicada si el tumor afecta a una porción de cuerpo ciliar o ángulo de más de cuatro horas de reloj o si hay diseminación difusa. La diseminación extraocular es una contraindicación relativa, en función de si el tumor es pequeño y está encapsulado o no. Técnica quirúrgica (fig. 44-1). Se prepara un colgajo conjuntival con base en el fondo de saco y se colocan dos suturas de tracción en la esclerótica. La extensión tumoral se define mediante transiluminación pupilar y se marca en la esclerótica con un bolígrafo. Utilizando un escarificador de Desmarres, se prepara un colgajo escleral laminar con base en el limbo, que se extiende hasta la córnea si el tumor afecta al iris. Se practica una incisión escleral profunda, aproximadamente a una distancia de 1 mm de la incisión superficial, para crear un borde de herida escalonado. Esto se hace en primer lugar por detrás, luego lateralmente y, por último, por delante del tumor. Se extirpa el tumor con unos márgenes de seguridad de aproximadamente 1-2 mm. Se practica una incisión en el iris periférico, para evitar el prolapso del iris, y se amplía, ya sea a lo largo del margen anterior del tumor o de los márgenes laterales y posterior. Si el tumor es fundamentalmente ciliar, otra opción consiste en perforar la úvea en la región de la pars plana y extirparla ya sea de atrás a delante o circunferencialmente (dirección transversal) para conservar la mayor cantidad posible de iris. El tumor se despega del ojo utilizando la lámina escleral profunda a modo de mango. Hay que ir con cuidado para no dañar el cristalino. Quizá sea posible conservar algunas de las zónulas y parte del epitelio ciliar. Normalmente, la base vítrea puede dejarse intacta, ya sea mediante la recolocación del cuerpo vítreo prolapsado mientras se cierra la esclerótica o mediante la realización de una vitrectomía limitada, utilizando la técnica a cielo abierto o a través de una esclerotomía independiente. La esclerótica se cierra con suturas interrumpidas. Una técnica alternativa es la escisión esclerocorneal de grosor total con injerto, utilizando un trépano corneal. Los resultados y complicaciones de la iridociclectomía son parecidos a los de la iridectomía. Además, puede producirse hipotonía ocular como resultado de una ciclectomía excesiva (una porción de más de cuatro horas de reloj), filtración de la herida o ciclodiálisis (que es más probable que aparezca si se administra radioterapia complementaria al mismo tiempo que se realiza la resección en lugar de posponerla unas semanas). Si se extirpa una porción de cuerpo ciliar de más de cuatro horas de reloj, el cristalino puede COROIDECTOMÍA TRANSESCLERAL SECCIÓN 4 Tumores uveales A B C D Figura 44-1 Iridectomía (A). Iridociclectomía. Preparación del colgajo escleral laminar con rotación en bisagra en el limbo (B). Se empieza anteriormente si se practica una iridectomía amplia (como se muestra) o posteriormente si sólo se practica una iridectomía periférica (C). Sutura del colgajo escleral (D). (Reproducida con el permiso de Damato B, Ocular Tumours: Diagnosis and Treatment, Butterworth Heinemann, Oxford, 1999.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. subluxarse y provocar una queratopatía si entra en contacto con el endotelio corneal. COROIDECTOMÍA TRANSESCLERAL Indicaciones y contraindicaciones. La resección local transescleral es difícil y exige anestesia hipotensora. Técnica quirúrgica (fig. 44-1). Se prepara un colgajo conjuntival con base en el fondo de saco. Los músculos extraoculares situados en el campo quirúrgico se desinsertan tras la colocación de las suturas y la medición de las distancias de los nudos al limbo. El tumor se ubica mediante transiluminación pupilar. Se diseca un colgajo escleral laminar con rotación en bisagra posterior. Cualquier vena vorticosa o arteria ciliar posterior larga que entre en el colgajo se cauteriza y se divide. El ojo se colapsa parcialmente mediante una vitrectomía por vía pars plana limitada, evitando de ese modo el prolapso retiniano a través de la ventana escleral. Se practica una incisión con tijeras en la esclerótica profunda alrededor del tumor, en primer lugar lateralmente, luego posteriormente y por último anteriormente. La incisión escleral profunda se practica aproximadamente a 1-2 mm de las incisiones superficiales para crear un margen de herida escalonado. La coroides se abre sujetándola con cuidado con dos micropinzas dentadas, que se separan lentamente. La incisión uveal se practica con unas tijeras romas con resorte, en primer lugar por delante del tumor, luego a lo largo de cada lado y por último por detrás. Con los tumores ciliocoroideos normalmente es posible conser- 107 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 44 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: OPCIONES DE TRATAMIENTO-TÉCNICAS DE RESECCIÓN var la mayor parte del epitelio ciliar si la incisión uveal se inicia por detrás de la ora serrata. Mientras se practica la incisión uveal, el tumor se despega lentamente del ojo con el mango laminar profundo. Por lo general, la retina se separa espontáneamente del tumor, pero si no es así, puede que sea necesario separar ambas estructuras. Una vez que se ha extirpado el tumor, se tira con cuidado de las suturas de tracción hasta que la retina empieza a sobresalir por la ventana escleral. Se colocan dos esponjas absorbentes por detrás del colgajo escleral para indentar el ojo, evitando así que aparezca un hematoma subretiniano. Utilizando un juego nuevo de instrumentos, se cierra el ojo con suturas de nailon interrumpidas. Se inyecta una solución salina equilibrada a través de la esclerotomía de la pars plana. Si hay que administrar braquiterapia complementaria, se introduce una placa de rutenio de 25 mm y se reinsertan todos los músculos extraoculares desinsertados con cabestrillos, para que queden aproximadamente en su posición anatómica correcta. La conjuntiva se cierra de la manera habitual. La placa se retira después de la administración de una dosis de 100 Gy a una profundidad de aproximadamente 1-2 mm. ENDORRESECCIÓN La resección local primaria del melanoma coroideo a través de la retina es polémica, debido a la posibilidad de que haya diseminación tumoral intraocular, extraocular y generalizada.10 La endorresección secundaria tras la radioterapia puede ser un tratamiento eficaz para la exudación, cuando han fracasado otros métodos menos invasivos. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Stallard HB. Partial choroidectomy. Br J Ophthalmol 1966;50:660-662. Damato BE, Foulds WS. Surgical resection of choroidal melanoma. In: Schachat AP,Ryan SJ, eds. Retina, 4.a ed. 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Así pues, en 1984, a petición del doctor Kupfer, director del National Eye Institute (Bethesda, Maryland), se diseñaron los ensayos clínicos del Estudio de Colaboración del Melanoma Ocular (COMS).1 El COMS es un estudio multicéntrico en que participan 43 centros clínicos de Norteamérica con unidades centralizadas que se ocupan de la ecografía, la fotografía, la patología, la física de la radiación y la coordinación general. Los detalles de todo el protocolo y los procedimientos del estudio están disponibles en otro lugar.2 nos se redefinió y pasó de 3 mm a 2,5 mm para ampliar el número de pacientes incluidos en este grupo. PRINCIPALES MEDIDAS DE RESULTADOS Aunque la principal medida de resultados en el COMS fue la mortalidad por todas las causas,2 el Comité para la Codifi- CUADRO 45-2 Criterios de exclusión para el Estudio de Colaboración del Melanoma Ocular ■ Biopsia previa del melanoma coroideo ■ Tratamiento previo del melanoma coroideo ■ 50% o más del tumor afectando el cuerpo ciliar ■ Gran extensión extraescleral ■ Utilización de terapia inmunosupresora CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Los criterios generales de inclusión y exclusión figuran en el cuadro 45-1 y el cuadro 45-2, respectivamente. ■ Cualquier otra malignidad primaria o metastásica excepto cáncer de piel no melanótico y carcinoma in situ del cérvix uterino CLASIFICACIÓN DEL MELANOMA COROIDEO EN EL COMS 10 Mediano Altura (mm) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El COMS dividió los melanomas coroideos en tumores pequeños, medianos o grandes según el mayor diámetro basal (MDB) y la altura del tumor (fig. 45-1).2 En diciembre de 1990, el límite inferior de la altura de los tumores media- 3 Pequeño CUADRO 45-1 Criterios de inclusión para el Estudio de Colaboración del Melanoma Ocular 1 ■ Melanoma coroideo primario en un ojo 0 ■ Edad de 21 años o mayor ■ Capacidad de dar el consentimiento informado ■ Capacidad de acudir a las visitas de seguimiento ■ Sin contraindicación a la cirugía o radiación Grande Nevus 5 16 Base (mm) Figura 45-1 Clasificación del melanoma coroideo en el Estudio de Colaboración del Melanoma Ocular. En diciembre de 1990, la inclusión de pacientes en el ensayo clínico del tumor mediano se amplió bajando el límite de la altura tumoral de 3 mm a 2,5 mm. 109 Tumores uveales cación de la Mortalidad clasificó la causa de muerte de la siguiente manera: metástasis de melanoma confirmada; metástasis de melanoma sospechada; otro tumor maligno; ausencia de indicios de cáncer, e indicios insuficientes para confirmar metástasis de melanoma.3 SECCIÓN 4 CAPÍTULO 45 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: RESULTADOS DEL ESTUDIO COMS ENSAYOS CLÍNICOS Y ESTUDIOS OBSERVACIONALES DEL COMS Melanoma coroideo Pequeño Observación Mediano 0,9 Proporción que creció 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 10 Placa Aleatorización Enucleación Radioterapia Pre-enucleación Figura 45-2 Ensayos clínicos que componen el Estudio de Colaboración del Melanoma Ocular. 20 30 40 50 60 70 80 Tiempo desde la inclusión (años) Crecimiento tumoral Figura 45-3 Curva de Kaplan-Meier del tiempo transcurrido hasta el crecimiento del melanoma coroideo pequeño. (Modificada con el permiso del Grupo COMS. Factors predictive of growth and treatment of small choroidal melanoma: COMS Report No.5. Arch Ophthalmol 1997;115:1537-1544.) Tabla 45-1 Características asociadas al crecimiento del melanoma coroideo pequeño Característica Altura (mm) Dimensiones Riesgo relativo Intervalo de confianza 95% 1,0-1,9 2,0-2,4 2,5- 3,0 1,0 4,41 17,71 Categoría de referencia (0,56-34,9) (2,36-133) Diámetro basal (mm) 4,0- 8,0 8,1-12,0 12,1-16,0 1 0,77 5,16 Categoría de referencia (0,29-2,03) (1,86-14,3) Drusas Ausentes Presentes 1,0 0,24 Categoría de referencia (0,10-0,59) Área de alteración del EPR Ausente Presente 1,0 0,23 Categoría de referencia (0,09-0,57) Pigmento naranja Ausente Mínimo Prominente 1,0 1,56 6,38 Categoría de referencia (0,70-3,45) (2,80-14,5) Grande Aleatorización Enucleación Estudio observacional de tumores pequeños 1,0 El COMS incluye dos ensayos clínicos aleatorizados para tumores medianos4 y grandes respectivamente,5 y dos estudios observacionales (fig. 45-2).6,7 Además, se han publicado varios trabajos complementarios.8,9 Estudio observacional del melanoma coroideo pequeño. Un total de 204 pacientes con melanoma pequeño (esto es, el 93% de los pacientes aptos) fueron incluidos en un estudio observacional que tenía el objetivo de determinar el porcentaje de melanomas pequeños que crecían y su impacto sobre la supervivencia.6 Crecimiento del melanoma coroideo pequeño. Este estudio prospectivo identificó las características clínicas asociadas al tiempo que transcurre hasta el crecimiento del tumor, utilizando una serie estándar de fotografías del fondo de ojo. El crecimiento se definió como el aumento de un tamaño pequeño a un tamaño mediano o grande. Se escogieron 188 tumores para la observación inicial. Los cálculos de Kaplan-Meier de la probabilidad de crecimiento fueron del 11, 21 y 31% al cabo de 1, 2 y 5 años de la inclusión en el estudio, respectivamente (fig. 45-3). Curiosamente, el 63% de los tumores pequeños que se clasificaron como melanoma no crecieron durante 5 años. Según el análisis multifactorial, los melanomas pequeños con pigmento naranja prominente tenían una probabilidad 6,4 veces mayor de crecer que los tumores que no presentaban esta característica, y en relación con los tumores más pequeños, los tumores con un grosor de como mínimo 2 mm tenían una probabilidad 4,4 veces mayor de crecer y 110 los tumores con un mayor diámetro basal de 12 mm tenían una probabilidad 5,2 veces mayor. Además, la ausencia de drusas en la superficie del tumor y la ausencia de alteraciones del epitelio pigmentario de la retina (EPR) adyacentes al tumor se asociaron a una mayor probabilidad de crecimiento (tabla 45-1). Modificada con el permiso de Group COMS. Factors predictive of growth and treatment of small choroidal melanoma. COMS Report No. 5. Arch Ophthalmol 1997;115:1537-1544. ENSAYOS CLÍNICOS Y ESTUDIOS OBSERVACIONALES DEL COMS Melanoma coroideo mediano: ensayo clínico aleatorizado de enucleación frente a braquiterapia. Los pacientes con melanomas coroideos medianos fueron asignados aleatoriamente a enucleación o a braquiterapia con yodo-125.4 La base del ensayo era la preocupación de que cualquier tratamiento que no fuera la enucleación pudiera aumentar la mortalidad. De los 5.046 pacientes con melanoma coroideo mediano, 2.882 eran aptos y se incluyeron 1.317 (el 46% de los pacientes aptos). Resultado visual tras la braquiterapia. La pérdida de visión debida a las complicaciones provocadas por la radiación tras la braquiterapia se asoció a un mayor grosor tumoral, la proximidad a la zona avascular foveal, los antecedentes de diabetes y la presencia de desprendimiento exudativo de retina. Tres años después de la braquiterapia, la agudeza visual mediana era de 20/125, y el 31% y 41% de los ojos tenían una visión de 20/40 o mejor y de 20/200 o peor, respectivamente.10 Cuando se proporciona asistencia psicológica al paciente, resulta útil saber que aproximadamente el 43% (IC del 95% 38-48) tendrá una agudeza visual final de <20/200 a los 3 años y la mayoría dependerá del ojo contralateral para la función visual, que se prevé que se mantenga bien.11 Fracaso del tratamiento local y enucleación secundaria. El cálculo de Kaplan-Meier de la probabilidad de fracaso del tratamiento fue del 10% a los 5 años. Los factores de riesgo para el fracaso del tratamiento fueron la edad avanzada, un mayor grosor tumoral y la proximidad del tumor a la zona avascular foveal. La mayoría de estos casos se trataron con enucleación. El dolor ocular debido a las complicaciones relacionadas con la radiación fue la segunda causa de enucleación. Mortalidad del melanoma coroideo mediano. Los cálculos de Kaplan-Meier de la mortalidad por todas las causas a los 5 años fueron comparables para ambas ramas de tratamiento: 19% para la enucleación y 18% para la braquiterapia (P = 0,48; fig. 45-5). El cálculo de Kaplan-Meier de la mortalidad relacionada con el melanoma a los 5 años basándose en las metástasis confirmadas mediante histología también fue comparable para ambas ramas de tratamiento: 11% para la enucleación y 9% para la braquiterapia (P = 0,56). Melanoma coroideo grande: ensayo clínico aleatorizado de enucleación sola frente a irradiación previa a la enucleación. Los pacientes con melanoma coroideo grande fueron asignados aleatoriamente a enucleación con y sin radiación previa (se administraron 20 Gy en cinco fracciones diarias).5,12 Complicaciones locales de la enucleación. En todos los pacientes sometidos a enucleación, las principales complicaciones fueron el dolor (2%) y la hemorragia (1%). Las complicaciones leves, como la tumefacción palpebral, fueron un poco más frecuentes entre los pacientes tratados con radiación previa a la enucleación, pero el riesgo de infección y dehiscencia de la herida fue igual en ambas ramas de Ensayo clínico aleatorizado de tumores grandes 1,0 Estudio observacional de tumores pequeños 1,0 0,9 0,8 0,9 Proporción que murió Proporción que murió 0,8 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. SECCIÓN 4 Tumores uveales Mortalidad del melanoma coroideo pequeño. El cálculo de Kaplan-Meier de la mortalidad por todas las causas fue del 6% (intervalo de confianza [IC] del 95% 3-9) y de la mortalidad relacionada con el melanoma fue del 1% (IC del 95% 0-3) a los 5 años (fig. 45-4).6 Este estudio dejó entrever un bajo riesgo de muerte por melanoma pequeño a los 5 años, aunque la mayoría de estos pacientes no recibieron tratamiento. 0,7 0,6 0,5 0,4 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,3 0,1 0,2 0,0 0,1 0 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Tiempo desde la inclusión (años) Mortalidad por todas las causas Mortalidad relacionada Figura 45-4 Curvas de Kaplan-Meier de la mortalidad por todas las causas (línea roja) y la mortalidad relacionada con el melanoma (línea verde) para el melanoma coroideo pequeño. (Modificada con el permiso del Grupo COMS. Mortality in patients with small choroidal melanoma: COMS Report No. 4. Arch Ophthalmol 1997;115:886-893.) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Tiempo desde la inclusión (años) Radiación pre-enucleación Enucleación aislada Figura 45-5 Curvas de Kaplan-Meier de la mortalidad por todas las causas tras la radiación previa a la enucleación (línea roja) y la enucleación sola (línea verde) para el melanoma coroideo grande. Obsérvese el resultado parecido en ambas ramas del estudio. (Modificada con el permiso del Grupo COMS. The Collaborative Ocular Melanoma Study [COMS] randomized trial of pre-enucleation radiation of large choroidal melanoma, II: initial mortality findings. COMS Report No. 10. Am J Ophthalmol 1998;125:779-796.) 111 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 45 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: RESULTADOS DEL ESTUDIO COMS tratamiento. Las complicaciones a largo plazo, en ambos grupos, fueron principalmente estéticas y estuvieron relacionadas con la movilidad de la prótesis, la alineación de la prótesis y la ptosis. Mortalidad del melanoma coroideo grande. Los cálculos de Kaplan-Meier de la mortalidad por todas las causas a los 5 años fueron comparables para ambas ramas de tratamiento: 57% para la enucleación sola y 62% para la radiación previa a la enucleación (P = 0,32; fig. 45-6). La mortalidad a los 10 años a partir de las metástasis confirmadas mediante histología fue del 45% para el grupo de radiación previa a la enucleación y del 40% para el grupo de enucleación sola (cociente de riesgos [CR] 1,02 [IC del 95% 0,93-1,42]).13 Estudio observacional de la evolución natural: melanoma coroideo mediano y grande. De los 77 pacientes con melanoma coroideo mediano y grande que rechazaron el tratamiento, 45 (42 tumores medianos y 3 grandes) fueron incluidos en el estudio de la evolución natural. El riesgo de muerte no ajustado en los pacientes que aplazaron el tratamiento fue aproximadamente el doble del riesgo de los pacientes que recibieron tratamiento rápido (CR 1,8), pero después de ajustar los efectos de las diferencias de edad Ensayo clínico aleatorizado de tumores medianos 1,0 0,9 Proporción que murió 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tiempo desde la inclusión (años) Braquiterapia yodo 125 Enucleación Figura 45-6 Curvas de Kaplan-Meier de la mortalidad por todas las causas tras la braquiterapia con yodo-125 (línea roja) y enucleación (línea verde) para melanomas coroideos medianos. Obsérvese el resultado parecido en ambas ramas del estudio. (Modificada con el permiso de Diener-West M, Earle JD, Fine SL et al. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol 2001; 119: 969–982.) en el momento de la inclusión y el MDB, que diferían significativamente entre el estudio observacional y el ensayo clínico aleatorizado, el cociente de riesgos instantáneo fue menor (CR 1,5; IC del 95% 0,9-2,6). Dado el número reducido de pacientes, el estudio no descartó que el tratamiento rápido del melanoma mediano, ya sea mediante enucleación o braquiterapia, prolongue la supervivencia. Estudios complementarios El estudio transversal de la calidad de vida del melanoma coroideo mediano se diseñó para cuantificar el impacto de la enfermedad y su tratamiento sobre la calidad de vida.14 Las puntuaciones del aspecto se asociaron de manera significativa a las complicaciones que alteran el aspecto; las puntuaciones de la recidiva se asociaron a la enucleación secundaria tras la braquiterapia, y las puntuaciones de la estereopsis-binocularidad fueron más altas en los pacientes con buena agudeza visual en ambos ojos. Las comparaciones de la calidad de vida entre las ramas de tratamiento están pendientes. Características histopatológicas del melanoma coroideo. De los 1.527 ojos enucleados en los ensayos de los tumores medianos y grandes, los investigadores participantes alcanzaron una precisión superior al 99% en el diagnóstico clínico del melanoma.8 El melanoma coroideo de células mixtas (<50% de células de tipo epitelioide) fue el tipo que se observó con mayor frecuencia entre los melanomas medianos (85%) y grandes (82%). Cribado de las metástasis. Los pacientes incluidos en los ensayos del melanoma coroideo mediano y grande se sometieron a un cribado anual de las metástasis mediante pruebas de la función hepática (PFH) (fosfatasa alcalina, aspartato-aminotransferasa [ASAT], alanino-aminotransferasa [ALAT] o bilirrubina). Además, se realizaron radiografías de tórax sistemáticamente. Los resultados anómalos dieron lugar a una prueba diagnóstica o un estudio de imagen para confirmar o descartar la recidiva del cáncer.15 La sensibilidad, la especificidad, el valor diagnóstico de un resultado positivo y el valor diagnóstico de un resultado negativo asociados a las PFH anómalas antes del diagnóstico de las metástasis fueron del 15, 92, 46 y 71%, respectivamente. Puesto que las PFH tuvieron una baja sensibilidad, se recomienda realizar estudios de imagen hepáticos para identificar más precozmente la enfermedad metastásica.16 Las ventajas de la radiografía de tórax anual como prueba de cribado para las metástasis son cuestionables. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 112 5. Schachat AP. Management of uveal melanoma: a continuing dilemma. Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Cancer 1994;74:3073-3075. Group COMS. COMS Manual of Procedures: accession no. PBS 179693. Springfi eld, VA: National Technical Information Service, 1995. Moy CS, Albert DM, Diener-West M et al. Cause-specific mortality coding. Methods in the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 14. Control Clin Trials 2001;22:248262. Diener-West M, Earle JD, Fine SL et al. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol 2001;119:969-982. Group COMS. The Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) randomized trial of pre-enucleation radiation of large choroidal melanoma II: initial mortality findings. COMS report no. 10. Am J Ophthalmol 1998;125:779-796. BIBLIOGRAFÍA 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 16. Group COMS. Mortality in patients with small choroidal melanoma. COMS report no. 4. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Arch Ophthalmol 1997;115:886-893. Straatsma BR, Diener-West M, Caldwell R, Engstrom RE. Mortality after deferral of treatment or no treatment for choroidal melanoma. Am J Ophthalmol 2003;136:47-54. 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The Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) randomized trial of pre-enucleation radiation of large choroidal melanoma III: local complications and observations following enucleation COMS report no. 11. Am J Ophthalmol 1998;126:362-372. Group COMS. The Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) randomized trial of pre-enucleation radiation of large choroidal melanoma: IV. Ten-year mortality findings and prognostic factors. COMS report number 24. Am J Ophthalmol 2004;138:936-951. Group COMS. Quality of life assessment in the collaborative ocular melanoma study: design and methods. COMS–QOLS Report No. 1. COMS Quality of Life Study Group. Ophthalm Epidemiol 1999;6: 5-17. Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ et al. Screening for metastasis from choroidal melanoma: the Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report 23. J Clin Oncol 2004; 22:2438-2444. Eskelin S, Pyrhonen S, Summanen P et al. Screening for metastatic malignant melanoma of the uvea revisited. Cancer 1999;85:1151-1159. SECCIÓN 4 Tumores uveales 6. 7. 8. 113 Tumores uveales SECCIÓN 4 CAPÍTULO Melanoma uveal maligno: factores pronósticos 46 Robert Folberg y Jacob Pe’er CARACTERÍSTICAS DEL TUMOR DETECTABLES MEDIANTE EXPLORACIÓN CLÍNICA TRADICIONAL La característica clínica (y patológica) que se correlaciona de manera más sistemática con la mortalidad es el mayor diámetro basal del tumor (cuadro 46-1).1 Éste puede cuantificarse mediante oftalmoscopia indirecta y mediante ecografía. La reciente aparición de las cámaras digitales de ángulo amplio también ha hecho posible la cuantificación del diámetro tumoral mediante fotografías, con una gran precisión (fig. 46-1). Otras características clínicas de trascendencia pronóstica son la edad avanzada del paciente en el momento del tratamiento, la extensión extraescleral del tumor, el sexo masculino y patrones raros de crecimiento como el melanoma de tipo difuso y el melanoma en anillo.2 Se ha demostrado que la extensión anterior más allá del ecuador, y especialmente la afectación del cuerpo ciliar, indica un mal pronóstico para la supervivencia.3 CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS DERIVADAS DEL EXAMEN DE LOS TUMORES EXTIRPADOS Los factores pronósticos histológicos se describen en el cuadro 46-2 y la figura 46-2. La mayoría de las lesiones melanocíticas del iris tienen una evolución benigna a menos que afecten al cuerpo ciliar. Figura 46-1 Fotografía de ángulo amplio de un fondo de ojo derecho que revela un melanoma coroideo nasal al disco y permite la medición exacta del diámetro basal del tumor. CUADRO 46-2 Factores pronósticos histológicos ■ Localización (iris, cuerpo ciliar, coroides) ■ Extensión extraocular (sí, no) ■ Patrón de crecimiento (focal, difuso, anular) CUADRO 46-1 Factores pronósticos clínicos ■ Diámetro tumoral basal mayor ■ Grosor/altura del tumor ■ Localización tumoral anterior/Afectación del cuerpo ciliar ■ Extensión extraescleral ■ Melanoma difuso ■ Edad avanzada ■ Género masculino ■ Tumor de crecimiento rápido 114 ■ Tasa de regresión tumoral inicial tras la radioterapia ■ Dimensión del diámetro mayor en contacto con la esclera (mm) ■ Tipo celular (clasificación de Callender: fusiforme, mixto, epitelioide, necrótico) ■ Número de figuras mitóticas por 40 campos de alta magnificación microscópica (índice de proliferación) ■ Presencia de > 100 linfocitos infiltrantes de tumor por 20 campos de alta magnificación microscópica ■ Patrones vasculogénicos (redes o bucles, presentes o ausentes) Modificado de Folberg R, Salomao D, Grossniklaus HE et al. Recommendations for reporting of tissues removed as part of the surgical treatment of common malignancies of the eye and adnexa. Am J Pathol 2003;27:999-1004. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS DERIVADAS DEL EXAMEN DE LOS TUMORES EXTIRPADOS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. SECCIÓN 4 Tumores uveales Figura 46-2 Marcadores pronósticos histológicos en el melanoma uveal. Imagen superior izquierda: células fusiformes tipo A. Obsérvese la ausencia de nucléolos prominentes y el pliegue longitudinal en el núcleo. Imagen superior derecha: células fusiformes tipo B. Los nucléolos están más «abiertos» que en las células fusiformes tipo A y se identifican nucléolos prominentes. Imagen central izquierda: células epitelioides. El citoplasma es abundante y el núcleo es redondo y «abierto», con nucléolos grandes. Imagen central derecha: figuras mitóticas en el melanoma coroideo. Imagen inferior: patrones de mimetismo vasculogénico en el melanoma uveal. Este tejido se tiñó con el reactivo ácido periódico de Schiff (APS) sin contratinción con hematoxilina. 115 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 46 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: FACTORES PRONÓSTICOS Se ha demostrado que la asignación del tipo de células al tumor mediante la clasificación de Callender4 o su modificación5 está asociada de manera independiente al resultado. La clasificación se basa en la evaluación de la forma de la célula y las características nucleares. Las células alargadas con un núcleo doblado longitudinalmente y sin nucléolos llamativos se denominan células fusiformes tipo A. Las células fusiformes tipo B tienen un núcleo más «abierto» y unos nucléolos más prominentes. Las células redondas que contienen un citoplasma abundante y unos nucléolos prominentes se denominan células epitelioides. Los tumores compuestos exclusivamente de células fusiformes tipo A pueden clasificarse como nevus. Los tumores que sólo contienen células fusiformes tipo A y B ahora se clasifican como «melanomas de células fusiformes». Los melanomas compuestos de una mezcla de células fusiformes y epitelioides de clasifican como melanomas «de tipo mixto». Los tumores compuestos mayoritariamente de células epitelioides se clasifican como melanomas «epitelioides». No existe consenso entre los patólogos en cuanto a la cifra de células epitelioides que son necesarias para que un tumor pase de mixto a epitelioide. Por lo tanto, muchos patólogos han adoptado un sistema de clasificación de dos niveles, mediante el cual simplemente comunican si hay células epitelioides o no.6 El diámetro de los nucléolos también tiene trascendencia pronóstica.7 Otros factores comprenden los patrones en bucle que son positivos en la tinción con ácido periódico de Schiff (APS).6 Una cifra elevada de figuras mitóticas8 y un índice elevado de proliferación se han asociado a un resultado adverso en el melanoma uveal.9 La densidad microvascular (DMV) se determina mediante el recuento de los puntos diferenciados de la tinción utilizando marcadores de células endoteliales. Varios estudios indican que la DMV está asociada a un resultado adverso.10 ANÁLISIS DE CÉLULAS EXTRAÍDAS MEDIANTE BIOPSIA POR ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA (BAAF) Ahora, existe un interés considerable en la determinación del cariotipo de los melanomas uveales. Las anomalías cromosómicas no aleatorias, como la monosomía 3 y las copias de más del cromosoma 8, están asociadas a un resultado adverso.11 Recientemente, se ha demostrado que es posible identificar la monosomía 3 a partir de muestras de BAAF.11 FACTORES PRONÓSTICOS SEGÚN LAS PRUEBAS NO INVASIVAS La actividad inhibidora del melanoma en el suero se ha asociado a la aparición de melanoma metastásico en una serie,12 pero otros estudios no reprodujeron este resultado. Recientemente, se ha demostrado que la osteopontina elevada en el suero se correlaciona con las metástasis hepáticas con un alto nivel de sensibilidad y especificidad.13 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 116 Shammas HF, Blodi FC. Prognostic factors in choroidal and ciliary body melanomas. Arch Ophthalmol 1977;95:63-69. Kaiserman I, Anteby I, Chowers I et al. Post-brachytherapy initial tumour regression rate correlates with metastatic spread in posterior uveal melanoma. Br J Ophthalmol 2004;88:892895. 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Melanoma uveal maligno: mortalidad 47 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO Bertil Damato y Azzam Taktak INTRODUCCIÓN Muchos pacientes con melanoma uveal mueren como consecuencia de la diseminación generalizada pese al tratamiento satisfactorio del tumor primario. Esto plantea cuestiones importantes e inquietantes acerca de cómo y en qué pacientes el tratamiento ocular influye en la supervivencia. MORTALIDAD DEL MELANOMA UVEAL Probabilidad de supervivencia según el tamaño del tumor. La tasa de mortalidad acumulada relacionada con el melanoma a los 25 años del tratamiento del tumor primario es de aproximadamente el 18, 52 y 59% para los tumores pequeños, medianos y grandes, respectivamente (fig. 47-1).1 1,0 A: <10 mm B: Melanoma uveal 10-15 mm C: ≥16 mm A: <10 mm B: Cáncer secundario 10-15 mm C: ≥16 mm 0,9 Incidencia acumulada 0,8 0,7 0,6 0,5 Riesgos competitivos. En el estudio finlandés, las tasas de mortalidad relacionadas con el melanoma fueron inferiores a las comunicadas generalmente, porque los autores realizaron un análisis de incidencia acumulada, que tiene en cuenta los episodios de riesgos competitivos (esto es, muertes no relacionadas con el melanoma uveal).1 Sesgo de anticipación diagnóstica. La mayor mortalidad observada tras el tratamiento de los tumores grandes puede reflejar simplemente el hecho de que estos tumores y las metástasis han estado presentes durante un período de tiempo relativamente prolongado. Las pérdidas durante el seguimiento pueden provocar un sesgo de diferentes maneras. Las tasas de mortalidad relacionadas con el melanoma serían exageradas si los pacientes perdidos durante el seguimiento se pusieron en contacto posteriormente con el centro oncológico para pedir consejo cuando desarrollaron enfermedad metastásica. A la inversa, la mortalidad relacionada con el melanoma podría subestimarse si los pacientes perdidos durante el seguimiento dejaron de acudir al centro debido a su mala salud y si la enfermedad normalmente estuvo provocada por metástasis. Certificado de defunción erróneo. En un estudio de Kujala et al.,1 aproximadamente el 10% de todas las autopsias revelaron un melanoma metastásico en pacientes que se pensaba que habían muerto de una enfermedad no relacionada.1 0,4 0,3 0,2 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 0,1 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Tiempo desde la enucleación (años) A: 44 39 34 28 21 14 6 2 0 B: 161 102 78 55 38 24 13 2 0 C: 69 30 18 12 8 7 3 0 0 Figura 47-1 Incidencia acumulada de muerte por melanoma uveal (líneas gruesas) y por cáncer con metástasis (líneas finas) según el mayor diámetro tumoral basal en el momento del tratamiento. (Reproducida con el permiso de Kujala, E, Mäkitie T, Kivelä T. Very long term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44;46514659.) APARICIÓN DE METÁSTASIS Hipótesis de aparición tardía. La fuerte correlación entre un tamaño grande del tumor en el momento del tratamiento y una mortalidad elevada es la base lógica para la hipótesis de que la mayor parte de la diseminación metastásica empieza después de que el tumor haya crecido (fig. 47-2). Hipótesis de aparición precoz. Una hipótesis que rivaliza con la anterior es que la diseminación metastásica tiene lugar antes del crecimiento del tumor, años antes del 117 100 100 80 80 Porcentajes metastatizados Porcentajes metastatizados SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 47 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: MORTALIDAD 60 40 20 60 40 20 0 0 0 5 10 15 20 25 0 5 10 Diámetro basal tumoral (mm) Figura 47-2 Gráfico esquemático que muestra que el porcentaje de tumores que han metastatizado antes del tratamiento podría aumentar con el diámetro tumoral basal. Este modelo implica que todos los melanomas uveales tienden a volverse más malignos y a metastatizar, con el tiempo. tratamiento (fig. 47-3).2-4 Este modelo dejaría entrever que un tamaño grande del tumor en el momento del tratamiento simplemente refleja un crecimiento tumoral más rápido y un tumor más maligno. Existen cada vez más pruebas de que los melanomas uveales se diferencian en variantes de bajo y alto grado en un estadio precoz.5 Por lo tanto, es posible que los tumores de bajo grado se mantengan pequeños o vayan creciendo a lo largo de muchos años y que casi nunca o nunca metastaticen; los tumores de alto grado metastatizan precozmente y luego crecen con rapidez (fig. 47-4). 50 2,2 años 30 25 IMPACTO DEL TRATAMIENTO SOBRE LA MORTALIDAD El impacto del tratamiento ocular sobre la mortalidad por melanoma uveal todavía es especulativo porque no se han realizado estudios prospectivos aleatorizados que comparen el tratamiento con la ausencia de tratamiento. Enucleación. En 1978, Zimmerman et al.6 plantearon como hipótesis que dos tercios de todas las muertes que tenían lugar tras la enucleación podían atribuirse a la diseminación de los émbolos tumorales en el momento de la intervención quirúrgica. Esta impresión se basaba en la observación correcta de que la mortalidad aumenta bruscamente tras la enucleación y alcanza una cifra máxima de aproximadamente el 8% durante el segundo año siguiente a la operación (fig. 47-5). La «hipótesis de Zimmerman», como acabó conociéndose, fue cuestionada por Manschot2 y otros.7 C 7 25 mm3 A 20 0,5 mm3 B 20 10 0 0 4,2 8,4 12,6 16,8 Tiempo (años) 118 20 Figura 47-4 Gráfico esquemático que muestra que todos los melanomas uveales de alto grado metastatizan precozmente (línea roja) y que pocos tumores de bajo grado (línea verde), por no decir ninguno, metastatizan. Según este modelo, el tamaño básicamente sólo indica la duración del tumor ocular y cualquier metástasis. Si el tumor ha metastatizado, el tamaño es inversamente proporcional al tiempo transcurrido hasta la muerte metastásica. Figura 47-3 Crecimiento aproximado del tumor primario (línea roja) y las metástasis (línea verde). Los puntos A, B y C representan el momento de la metástasis inicial, del tratamiento ocular y de la enfermedad metastásica detectable, respectivamente. Los tiempos de duplicación del tumor dejan entrever que la aparición de la diseminación metastásica tiene lugar aproximadamente 5 años antes de la aparición de las metástasis clínicas y 3,9 años antes del tratamiento ocular primario, cuando el melanoma uveal todavía tiene un volumen de sólo 7 mm3. (Reproducida con el permiso de Eskelin S, Kivelä T. Reply: Tumor doubling times in metastatic malignant melanoma of the uvea: tumor progression before and after treatment. Ophthalmology 2001;108:830-831.) Diámetro basal (mm) Número de duplicaciones 40 2,9 años 15 Diámetro basal tumoral (mm) 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo (años) Figura 47-5 Mortalidad máxima tras el tratamiento del melanoma uveal. (Reproducida con el permiso de Zimmerman LE; McLean IW, Foster WD. Does enucleation of the eye containing a malignant melanoma prevent o accelerate the dissemination of tumor cells?) Br J Ophthalmol 1978;62:420425.) MELANOMA DEL IRIS Radioterapia. El Estudio de Colaboración del Melanoma Ocular (COMS) no demostró que la supervivencia fuera peor tras la radioterapia con placas que tras la enucleación (v. cap. 45); no obstante, los resultados son fundamentalmente no concluyentes debido a un número de pacientes y un seguimiento insuficientes. Tratamiento sistémico. Los avances en el tratamiento ocular del melanoma uveal no han mejorado la supervivencia.9 La constatación de este hecho ha estimulado el interés por el tratamiento sistémico adyuvante de las micrometástasis. MELANOMA DE IRIS La tasa actuarial de metástasis es del 5% a los 10 años10. Se identificó que los factores de riesgo de aumento de la mortalidad eran la edad en el momento del tratamiento primario, la afectación del ángulo, el glaucoma secundario, la extensión extraocular y el tratamiento quirúrgico previo antes de la derivación. Se consideró que el método de tratamiento (esto es, radioterapia, enucleación o resección local) no influyó en la supervivencia. CONCLUSIONES El aplazamiento del tratamiento, la radioterapia previa a la enucleación y la recidiva local del tumor es más probable que influyan en la supervivencia con los tumores pequeños. Los estudios realizados con tumores medianos y grandes probablemente no son pertinentes para los melanomas pequeños. Parece que están indicados estudios aleatorizados de tratamiento frente a ausencia de tratamiento del melanoma uveal pequeño, pero las dificultades logísticas impiden su realización. Esta revisión deja claro que los estudios del melanoma uveal están llenos de dificultades. La comparación de los riesgos y los beneficios ante la incertidumbre, considerando al mismo tiempo los factores ventajosos, o prioridades, propios del paciente, supone un desafío. Con los recientes avances en estadística y biología molecular, cabe esperar una mejor comprensión de la patogenia de la enfermedad metastásica por melanoma uveal y del impacto de cualquier tratamiento sobre la supervivencia. SECCIÓN 4 Tumores uveales Resección local. Los factores pronósticos de supervivencia son parecidos a los de la enucleación (esto es, diámetro tumoral basal grande y tipo de células tumorales).8 No existen pruebas de que la supervivencia sea peor tras la resección local que tras la enucleación. Según la «hipótesis de aparición precoz de metástasis», esto se debe a que la diseminación metastásica ya ha tenido lugar cuando el paciente acude al consultorio por primera vez. La termoterapia transpupilar (TTT) está asociada a una tasa significativa de recidiva local del tumor. No obstante, este es el grupo de pacientes en que la recidiva es más potencialmente mortal. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 7. 8. 9. 10. Kujala E, Makitie T, Kivela T. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44:4651-4659. Manschot WA, Lee WR, van Strik R. Uveal melanoma: updated considerations on current management modalities. Int Ophthalmol 1995;19:203-209. Eskelin S, Pyrhonen S, Summanen P et al. Tumor doubling times in metastatic malignant melanoma of the uvea: tumor progression before and after treatment. Ophthalmology 2000;107:1443-1449. Singh AD. Uveal melanoma: implications of tumor doubling time. Ophthalmology 2001;108:829-831. Tschentscher F, Husing J, Holter T et al. Tumor classification based on gene expression profiling shows that uveal melanomas with and without monosomy 3 represent two distinct entities. Cancer Res 2003;63:2578-2584. Zimmerman LE, McLean IW, Foster WD. Does enucleation of the eye containing a malignant melanoma prevent or accelerate the dissemination of tumour cells? Br J Ophthalmol 1978;62:420-425. Shields CL, Shields JA, Materin M et al. Iris melanoma: risk factors for metastasis in 169 consecutive patients. Ophthalmology 2001;108:172-178. Damato BE, Paul J, Foulds WS. Risk factors for metastatic uveal melanoma after trans-scleral local resection. Br J Ophthalmol 1996;80:109-116. Singh AD, Borden EC. Metastatic uveal melanoma. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:143-150, ix. Shields CL, Shields JA, Materin M et al. Iris melanoma: risk factors for metastasis in 169 consecutive patients. Ophthalmology 2001;108:172-178. 119 Tumores uveales SECCIÓN 4 CAPÍTULO Melanoma uveal maligno: metástasis 48 Arun D. Singh, Julie Bray y Ernest C. Borden INTRODUCCIÓN En general, la supervivencia de los pacientes con melanoma uveal metastásico es mala, con una mediana de supervivencia de menos de 6 meses.1 A pesar de los avances recientes en el tratamiento, parece que la tasa de supervivencia relativa del melanoma uveal se ha mantenido invariable durante los últimos 25 años.2 CUADRO CLÍNICO Frecuencia de las metástasis. En menos del 1% de todos los pacientes, se detecta enfermedad metastásica clínicamente evidente en el momento de la presentación inicial.1 Sin embargo, el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados revela metástasis en el 31% de los casos a los 5 años, el 45% a los 15 años y casi el 50% a los 25 años (fig. 48-1).3 Estas observaciones dejan entrever que en este tipo de casos las metástasis subclínicas están presentes en el momento del tratamiento primario. La correlación de los datos sobre el crecimiento del melanoma uveal primario y metastásico indica que las metástasis aparecen cuando el tumor primario todavía es pequeño.4 En el momento del diagnóstico del melanoma uveal primario, las metástasis son demasiado pequeñas para detectarse clínicamente mediante las técnicas actualmente disponibles.4,5 Localizaciones de metástasis. El hígado es el órgano predominante y está afectado en el 70-90% de los casos de melanoma uveal metastásico.6 La afectación hepática también suele ser la primera manifestación de la enfermedad metastásica.7 Los ganglios linfáticos y el cerebro rara vez están afectados (cuadro 48-1).6 Determinantes de metástasis. Varios factores clínicos, histopatológicos, citogenéticos y de genética molecular influyen en la frecuencia de las metástasis (v. cap. 46). Signos y síntomas. Los pacientes con metástasis pueden acudir al consultorio con una variedad de síntomas basándose en la afectación orgánica. Aproximadamente el 60% está asintomático en el momento de la detección de las metástasis.8 La hepatomegalia, las pruebas anómalas de la función hepática y el aspecto anómalo del hígado en los estudios de imagen son sumamente sospechosos de metástasis. No obstante, las pruebas de la función hepática pueden ser normales en aproximadamente un tercio de los casos en presencia de metástasis hepáticas.8 Por lo general se realiza una biopsia con aguja para confirmar el diagnóstico (fig. 48-2). OPCIONES DE TRATAMIENTO Se han probado varios tratamientos para los pacientes con melanoma uveal metastásico que comprenden quimiotera- Proporción que murió 1,0 0,8 0,6 CUADRO 48-1 Localización del melanoma uveal metastásico 0,4 ■ Hígado, 93% ■ Pulmones, 24% 0,2 ■ Hueso, 16% 0,0 0 5 10 15 20 25 30 35 Tiempo desde la enucleación (años) Todas las causas Melanoma 120 Figura 48-1 Curvas Kaplan-Meier de la mortalidad por todas las causas y específica del melanoma. (Modificada con el permiso de Kujala E, Mäkitie T, Kivelä T. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 4651-4659.) ■ Piel, 11% ■ Ganglios linfáticos, 10% ■ Cerebro, 5% ■ Ojo contralateral, 0% Múltiples localizaciones en aproximadamente la mitad de los casos. En un caso atípico considerar un segundo tumor primario. PRONÓSTICO SECCIÓN 4 Tumores uveales A B C Figura 48-2 A. Tomografía computarizada del hígado que muestra un área focal de metástasis en el lóbulo derecho del hígado. B. Biopsia por aspiración con aguja fina del hígado. C. Melanoma uveal metastásico. (Hematoxilina-eoxina x400.) pia, quimioterapia intraarterial hepática, quimioembolización, inmunoterapia, cirugía y una estrategia combinada (cuadro 48-2). La mayoría de los resultados publicados se basan en series de casos no aleatorizadas ni comparativas de un número reducido de pacientes o en ensayos clínicos de fase I.9 PRONÓSTICO CUADRO 48-2 Melanoma uveal metastásico © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ■ La supervivencia media es menor a 6 meses ■ La quimioterapia basada en dacarbazina es inefectiva ■ La resección total de la metástasis solitaria ofrece un aumento en la supervivencia ■ La resección total de la metástasis hepática seguida de quimioterapia hepática intraarterial (si es factible) puede prolongar la supervivencia media (22 meses) ■ Los protocolos de cribado, aunque están recomendados de forma general, tienen un beneficio cuestionable ■ Los perfiles génicos y la proteómica podrían ofrecer nuevas dianas terapéuticas La supervivencia de los pacientes con melanoma uveal metastásico es mala, con una mediana de menos de 6 meses.1 La quimioterapia basada en la dacarbazina que se utiliza para el tratamiento del melanoma cutáneo metastásico no es eficaz para el tratamiento del melanoma uveal metastásico. 9 La resección total de la metástasis solitaria en el hígado o en otras localizaciones ofrece una clara ventaja de supervivencia.9 No obstante, la mayor mediana de supervivencia se observa cuando es posible realizar la extirpación quirúrgica completa de la metástasis hepática, seguida de quimioterapia intraarterial hepática con fotemustina y/o dacarbazina más cisplatino.10 121 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 48 • MELANOMA UVEAL MALIGNO: METÁSTASIS 122 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 7. 6. 8. 9. 10. Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ et al. Screening for metastasis from choroidal melanoma: the Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report 23. J Clin Oncol 2004;22: 2438-2444. Singh AD, Topham A. Survival rate with uveal melanoma in the United States: 1973-1997. Ophthalmology 2003;110:962-965. Kujala E, Makitie T, Kivelä T. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:4651-4659. Singh AD. Uveal melanoma: implications of tumor doubling time. Ophthalmology 2001; 108: 829-830. Eskelin S, Kivelä T. Reply: Tumor doubling times in metastatic malignant melanoma of the uvea: tumor progression before and after treatment. Ophthalmology 2001;108:830-831. Rajpal S, Moore R, Karakousis CP. Survival in metastatic ocular melanoma. Cancer 1983;52:334-336. Group TCOMS. Assessment of metastatic disease status at death in 435 patients with large choroidal melanoma in the Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS): COMS report no. 15. Arch Ophthalmol 2001;119:670-676. Eskelin S, Kivelä T. Imaging to detect metastases from malignant uveal melanoma. Arch Ophthalmol 2002;120:676. Singh AD, Borden EC. Metastatic uveal melanoma. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:143-150, ix. Salmon RJ, Levy C, Plancher C et al. Treatment of liver metastases from uveal melanoma by combined surgery–chemotherapy. Eur J Surg Oncol 1998;24:127-130. Tumores vasculares de la úvea 49 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO Arun D. Singh y Peter K. Kaiser INTRODUCCIÓN Los tumores vasculares de la úvea representan trastornos hamartomatosos benignos y se clasifican como hemangiomas. Aunque pueden estar afectados el iris y el cuerpo ciliar, la mayoría de las veces los hemangiomas afectan a la coroides. El hemangioma coroideo puede ser circunscrito o A © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. A B Figura 49-1 A. Acumulación anómala de vasos del iris en el margen pupilar con un vaso nutricio prominente. B. La angiografía del iris confirma la naturaleza vascular del tumor. (Reproducida con el permiso de Giessler S, Tost F, Duncker GI. Vascular convolute of the iris. Cavernous iris hemangioma. Ophthalmology 1999;96:752-753.) B Figura 49-2 El aspecto del fondo de ojo antes del tratamiento (A) y a las 6 semanas de la terapia fotodinámica con verteporfina pone de manifiesto la regresión del hemangioma (B). 123 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 49 • TUMORES VASCULARES DE LA ÚVEA 124 A B C D E F Figura 49-3 Estudios diagnósticos de un hemangioma coroideo circunscrito. En la ecografía en modo B, se observa una masa coroidea en cúpula con un contorno liso (A) que pone de manifiesto una alta reflectancia interna en la ecografía en modo A (B). La angiografía con fluoresceína revela hiperfluorescencia precoz (53 s) (C). La hiperfluorescencia aumenta a lo largo de la mayoría de las fases del angiograma, con cantidades variables de fuga tardía (10 min) (D). Angiograma con verde de indocianina que revela hiperfluorescencia precoz (a los 30 s) (E). En la fase tardía, se observa un efecto de «aclaramiento» con reducción de la hiperfluorescencia inicial debido a la salida del colorante del hemangioma (20 min) (F). HEMANGIOMA DE IRIS HEMANGIOMA DE IRIS El hemangioma de iris es un tumor vascular benigno y raro de la estroma del iris. Algunos autores han puesto en entredicho su existencia.2,3 No obstante, existen unos pocos casos bien documentados con observaciones histopatológicas e inmunohistoquímicas que confirman el diagnóstico (fig. 49-1).4 como parte de una hemangiomatosis dermato-óculo-neurológica (síndrome de Sturge-Weber). Cuadro clínico. Aunque estos tumores normalmente son asintomáticos, las alteraciones visuales, como disminución de la visión, metamorfopsia y fotopsia, son síntomas frecuentes. En la oftalmoscopia, el hemangioma coroideo circunscrito aparece como una masa coroidea naranja con unos márgenes que se funden con la coroides circundante (fig. 49-2). Normalmente, los hemangiomas coroideos circunscritos están localizados en el polo posterior y su grosor no excede los 6 mm.1 Aunque son tumores vasculares, en la oftalmoscopia no se observan vasos nutricios ni vasos tumorales intrínsecos prominentes. En general, en los casos sintomáticos hay desprendimiento exudativo de retina. SECCIÓN 4 Tumores uveales difuso.1 En general, el hemangioma uveal puede estar confinado al globo ocular o puede ser una manifestación de un trastorno hemangiomatoso generalizado. HEMANGIOMA DE CUERPO CILIAR Sólo se han publicado algunos casos de hemangioma de cuerpo ciliar bien documentados.2,5 Estos tumores se confunden con los melanomas de cuerpo ciliar y el diagnóstico definitivo se realiza basándose en la evaluación histopatológica tras la iridociclectomía.5 HEMANGIOMA COROIDEO CIRCUNSCRITO Normalmente, el hemangioma coroideo circunscrito se diagnostica entre la segunda y la cuarta década de la vida cuando provoca alteraciones visuales debido a un desprendimiento exudativo de retina.6 Los tumores circunscritos se dan esporádicamente, sin anomalías locales ni generales asociadas. En contraposición a esto, normalmente el hemangioma coroideo difuso se hace evidente en el momento del nacimiento y, en general, aparece Diagnóstico diferencial. El hemangioma coroideo circunscrito puede diagnosticarse incorrectamente con facilidad (fig. 49-3 y tabla 49-1). Tratamiento. El objetivo del tratamiento consiste en inducir atrofia tumoral con desaparición del fluido subretiniano y de la distorsión de la fóvea sin destruir la retina suprayacente. Pueden observarse algunos casos asintomáticos. Se ha comunicado que la fotocoagulación con láser,6 la crioterapia, la radioterapia, la termoterapia transpupilar7 y, más recientemente, la terapia fotodinámica con verteporfina, han sido eficaces (fig. 49-2). Pronóstico. El pronóstico visual a largo plazo es malo incluso en los pacientes tratados adecuadamente.8 Con el uso cada vez mayor de la terapia fotodinámica quizá sea posible conseguir unos mejores resultados visuales a largo plazo.9 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 49-1 Diagnóstico diferencial del hemangioma coroideo circunscrito Característica Melanoma coroideo Metástasis coroidea Granuloma coroideo Escleritis posterior Hemangioma coroideo Dolor – – – + – Color Marrón Amarillo (amelanótico) Amarillo Amarillo Naranja Naranja Localización Indistinta Indistinta Indistinta Polo posterior Polo posterior Número Único Múltiple Único o múltiple Único Único Vasos intrínsecos Visibles – – – – Fluido subretiniano + + + + + Exudados duros – – – – – Células vítreas – – + +/– – Precoz Hipo Hipo Hipo Hipo Hiper Tardía Hiper Hiper Hiper Hiper Hiper Angiografía con verde de indocianina Hipertardía Hipertardía Hipertardía Hipertardía Hiperprecoz Reflectividad interna ecográfica Baja Media Alta Alta (signo de la «T») Alta Angiografía fluoresceínica } Hipo, hipofluorescente; Hiper, hiperfluorescente; –, ausente; +, presente. 125 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 49 • TUMORES VASCULARES DE LA ÚVEA B A C Figura 49-4 A. Fotografía externa que revela un hemangioma típico del síndrome de Sturge-Weber. B. Fotografía del fondo de ojo que revela engrosamiento coroideo difuso con fluido subretiniano poco profundo. Obsérvese la excavación glaucomatosa del disco óptico. C. Ecografía en modo B que revela una masa coroidea en cúpula que se funde con una coroides con engrosamiento difuso. HEMANGIOMA COROIDEO DIFUSO Aproximadamente la mitad de los pacientes con síndrome de Sturge-Weber tienen un hemangioma coroideo difuso.10 Suele ser unilateral y homolateral al hemangioma capilar congénito11 (v. cap. 63) (fig. 49-4A, B).12 Tratamiento. En los casos asintomáticos, especialmente en ausencia de desprendimiento exudativo de retina, se recomienda la observación. La regresión tumoral y la desaparición del fluido subretiniano pueden inducirse mediante bajas dosis de radiación con conservación del cristalino (20 Gy, 10 fracciones) o mediante irradiación con haz de protones.13,14 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 126 Witschel H, Font RL. Hemangioma of the choroid. A clinicopathologic study of 71 cases and a review of the literature. Surv Ophthalmol 1976;20:415-431. Ferry AP. Hemangiomas of the iris and ciliary body. Do they exist? A search for a histologically proved case. Int Ophthalmol Clin 1972;12:177-194. Naidoff MA, Kenyon KR, Green WR. Iris hemangioma and abnormal retinal vasculature in a case of diffuse congenital hemangiomatosis. Am J Ophthalmol 1971;72:633-644. Woo SJ, Kim CJ, Yu YS. Cavernous hemangioma of the iris in an infant. J Aapos 2004;8:499-501. Isola VM. Hemangioma of the ciliary body: a case report and review of the literature. Ophthalmologica 1996;210:239-243. Anand R, Augsburger JJ, Shields JA. Circumscribed choroidal hemangiomas. Arch Ophthalmol 1989;107:1338-1342. Gunduz K. Transpupillary thermotherapy in the management of circumscribed choroidal hemangioma. Surv Ophthalmol 2004;49:316-327. Shields CL, Honavar SG, Shields JA et al. Circumscribed choroidal hemangioma: clinical manifestations and factors predictive of visual outcome in 200 consecutive cases. Ophthalmology 2001;108:2237-2248. Michels S, Michels R, Beckendorf A, Schmidt-Erfurth U. Photodynamic therapy for choroidal hemangioma. Long-term results. Ophthalmologe 2004;101:569-575. Sullivan TJ, Clarke MP, Morin JD. The ocular manifestations of the Sturge–Weber syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strab 1992;29:349-356. Amirikia A, Scott IU, Murray TG. Bilateral diffuse choroidal hemangiomas with unilateral facial nevus fl ammeus in Sturge–Weber syndrome. Am J Ophthalmol 2000;130:362-364. Scott IU, Alexandrakis G, Cordahi GJ, Murray TG. Diffuse and circumscribed choroidal hemangiomas in a patient with Sturge–Weber syndrome. Arch Ophthalmol 1999;117:406-407. Schilling H, Sauerwein W, Lommatzsch A. Long term results after low dose ocular irradiation for choroidal hemangioma. Br J Ophthalmol 1997;81:267-273. Zografos L, Bercher L, Chamot L et al. Cobalt-60 treatment of choroidal hemangiomas. Am J Ophthalmol 1996;121:190-199. Tumores neurales de la úvea 50 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO Arun D. Singh y Jonathan E. Sears INTRODUCCIÓN El neurofibroma y el schwannoma (neurilemoma) son dos tipos de tumores neurales que presentan unas características histopatológicas y clínicas claras. NEUROFIBROMA UVEAL La neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) puede afectar a la úvea de varias maneras. Casi todos los pacientes desarrollan nódulos de Lisch, que son hamartomas melanocíticos del iris, aunque no tienen un origen estrictamente neural. Otra anomalía que es casi universal es la presencia de puntos brillantes en la coroides, que se cree que corresponden a los cuerpos ovoides que se observan histológicamente.1 Los neurofibromas coroideos (solitarios o difusos) 2 y los ganglioneuromas3 son manifestaciones oftálmicas sumamente raras de la NF1. A Cuadro clínico. El neurofibroma uveal solitario tiene el aspecto de un tumor coroideo amelanótico circunscrito.4 El neurofibroma uveal difuso puede estar asociado a glaucoma congénito y presentarse como una tríada clásica de buftalmia unilateral, neurofibroma plexiforme del párpado homolateral e hipertrofia facial homolateral (síndrome de François) (fig. 50-1).2 B © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento. No existe ningún tratamiento eficaz para el neurofibroma uveal. SCHWANNOMA UVEAL Figura 50-1 A. Neurofibroma en el párpado izquierdo, mancha de color café con leche y buftalmia. La coroides está engrosada por el neurofibroma difuso. B. Cuerpos ovoides en el neurofibroma coroideo. (Hematoxilina y eosina x400.) (Reproducida con el permiso de Brownstein S, Little JM. Ocular neurofibromatosis. Ophthalmology 1983;90:1595-1599.) Una revisión de los signos y síntomas clínicos del schwannoma uveal, basada en las características de aproximadamente 20 casos publicados, pone de manifiesto que puede darse en el cuerpo ciliar, la coroides o de manera difusa por toda la úvea.5,6 Habitualmente, el schwannoma uveal se presenta como un tumor amelanótico solitario,5 pero rara vez se ha descrito afectación multifocal de la úvea debida a un schwannoma plexiforme (fig. 50-2).6 Tratamiento. Para los tumores pequeños, de localización anterior, la resección puede ser factible.7 No obstante, la mayoría de los casos se someten a enucleación porque se confunden con un melanoma. 127 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 50 • TUMORES NEURALES DE LA ÚVEA A B C D Figura 50-2 Niña blanca de 9 años con masas en el iris y la coroides del ojo izquierdo. Presentaba hiperpigmentación del iris nasal e irregularidad del margen pupilar, con quiste en el margen pupilar nasal. Fotografía del fondo de ojo que revela dos nódulos coroideos amelanóticos elevados en el cuadrante superonasal (A). Se observa engrosamiento multifocal de la coroides en las zonas correspondientes en la ecografía en modo B (B). La fotomicrografía de la muestra de la iridectomía revela células fusiformes con abundante citoplasma eosinofílico y núcleos poco definidos con tendencia a disponerse «en empalizada» (C). (Hematoxilina-eosina x250.) La fotomicrografía electrónica muestra células fusiformes con colágeno con periodicidad larga (cuerpos de Luse, flechas) (D). (Reproducida con el permiso de Saavedra E, Singh AD, Sears JE, Ratliff NB. Plexiform pigmented schwannoma of the uvea. Surv Ophthalmol 2006; [en prensa].) BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 128 Yasunari T, Shiraki K, Hattori H, Miki T. Frequency of choroidal abnormalities in neurofi bromatosis type 1. 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Singh INTRODUCCIÓN El osteoma coroideo está formado por esponjosa y debe diferenciarse de los depósitos de calcio (esto es, calcificación), que pueden ser distróficos o metastásicos.1 La calcificación distrófica se da en tejidos muertos o degenerados a pesar de un metabolismo normal del calcio. Un ejemplo de esta afección es la calcificación esclerocoroidea. En contraposición a esto, la calcificación metastásica afecta a los tejidos sanos y es secundaria a la hipercalcemia (tabla 51-1). ta como exudación, hemorragia o fluido subretiniano cerca del tumor.5 Evaluación diagnóstica (cuadro 51-1). Tratamiento. El osteoma coroideo en sí no tiene cura. No obstante, su principal complicación, la neovascularización coroidea, puede responder a la fotocoagulación, la terapia fotodinámica y los fármacos antiangiogénicos de manera parecida a la enfermedad asociada a la edad. OSTEOMA COROIDEO Cuadro clínico. Aproximadamente el 90% de los casos se observan en mujeres, cuya media de edad en el momento de acudir a la consulta es de 21 años.2 Alrededor del 75% de los casos son unilaterales. 2 La mayoría de los pacientes están asintomáticos.3 La lesión es de color blanco-amarillento y presenta grados variables de alteraciones del epitelio pigmentario de la retina (EPR) que la recubre (fig. 51-1A).4 La localización típica es yuxtapapilar o peripapilar, con cierta extensión a la región macular. El tumor es redondo u oval y tiene unos márgenes ondulados bien definidos. En su superficie se ven penachos vasculares finos que son diferentes de la neovascularización coroidea secundaria, que se manifies- CALCIFICACIÓN ESCLEROCOROIDEA En la mayoría de los pacientes, la calcificación esclerocoroidea aparentemente no está relacionada con ninguna enfermedad metabólica. Se han dado algunos casos en pacientes con trastornos metabólicos del calcio, que comprenden hiperparatiroidismo, hipervitaminosis D y alcalosis metabólica hipopotasémica (tabla 51-1).7 Cuadro clínico. La calcificación esclerocoroidea es una enfermedad del anciano que se detecta a una media de edad de 76 años.6 En aproximadamente el 85% de los casos se da afectación bilateral.7 Por lo general, los pacientes están asintomáticos y la afección se detecta en una exploración ordinaria. Tabla 51-1 Causas de la calcificación retiniana, coroidea y escleral Categoría © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Distrófica Metabólica Ejemplo Degenerativa Calcificación esclerocoroidea Metaplásica Phthisis bulbi Neoplásica Benigna Hamartoma Coristoma Maligna Hipercalcemia Hiperparatiroidismo Destrucción ósea Alteraciones relacionadas con la vitamina D Insuficiencia renal Alcalosis metabólica hipocalémica Astrocitoma, retinocitoma Osteoma* Retinoblastoma Síndrome de Bartter Síndrome de Gitelman *El osteoma coroideo representa la formación de hueso y no un mero depósito de sales cálcicas. 129 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 51 • TUMORES ÓSEOS DE LA ÚVEA A B C D E 130 Figura 51-1 A. Fotografía del fondo de ojo izquierdo. Es evidente una lesión coroidea amelanótica con márgenes festoneados en la región macular superior. Obsérvense las hemorragias retinianas y el fluido subretiniano que afectan a la región de la fóvea. B. Angiograma con fluoresceína intravenosa (fase venosa laminar): obsérvese la hiperfluorescencia irregular en la región del osteoma coroideo (flechas) y la hiperfluorescencia en encaje (puntas de flecha) indicativas de neovascularización coroidea clásica extrafoveal. C. La ecografía en modo B revela una alta reflectancia en la coroides, que es indicativa de depósitos de calcio. D. Tras la terapia fotodinámica, se observa una membrana fibrótica subretiniana de color grisáceo en la zona tratada y la desaparición de las hemorragias retinianas y el fluido subretiniano. E. Obsérvese la ausencia de hiperfluorescencia en encaje en el angiograma con fluoresceína. (Reproducida con el permiso de Singh AD, Talbot JF, Rundle PA, Rennie IG. Choroidal neovascularization secondary to choroidal osteoma: successful treatment with photodynamic therapy. Eye 2005;19:482-483.) CALCIFICACIÓN ESCLEROCOROIDEA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. SECCIÓN 4 Tumores uveales A B C D E Figura 51-2 Fotografía del fondo de ojo derecho (A) e izquierdo (B). Obsérvese la lesión coroidea de color blanco-amarillento con atrofia del epitelio pigmentario. Lesión altamente reflectante a nivel esclerocoroideo con sombreado de la órbita en la ecografía en modo B del ojo derecho (C) e izquierdo (D). Calcificación esclerocoroidea densa a ambos lados en la tomografía computarizada (TC) (E). 131 Tumores uveales CAPÍTULO 51 • TUMORES ÓSEOS DE LA ÚVEA CUADRO 51-1 Características del osteoma coroideo CUADRO 51-2 Características de la calcificación esclerocoroidea ■ Mujeres jóvenes sanas con afectación unilateral ■ Pacientes de edad avanzada con afectación bilateral ■ Aspecto oftalmoscópico de una masa coroidea blancoamarillenta, mínimamente elevada con un margen ondulado bien definido, localizada en la región yuxtapapilar ■ Aspecto oftalmoscópico de una masa coroidea blancoamarillenta, mínimamente elevada con un margen mal definido, localizada en media periferia SECCIÓN 4 ■ Hiperfluorescencia precoz parcheada y tinción tardía en la angiografía fluoresceínica ■ Hipofluorescencia precoz, hiperfluorescencia progresiva y tinción tardía en la angiografía fluoresceínica ■ Hiperfluorescencia precoz parcheada y tinción tardía en la angiografía con verde de indocianina ■ Lesión esclerocoroidea placoide altamente reflectiva con sombra orbitaria en la ecografía (modo B) ■ Lesión coroidea placoide altamente reflectiva con sombra orbitaria en la ecografía (modo B) ■ En la TC se aprecia una opacidad ósea, densa y placoide a nivel esclerocoroideo ■ En la TC se aprecia una opacidad ósea, densa y placoide a nivel de la coroides ■ Asociación sistémica con alteraciones del calcio, vitamina D y magnesio Habitualmente, se observan conglomerados nodulares de lesiones redondas de color blanco-amarillento en la periferia media superotemporal e inferotemporal, por debajo de las arcadas vasculares mayores de la retina (fig. 51-2A).6,7 El diámetro basal de las lesiones oscila entre 3 y 8 mm, y las lesiones pueden ser elevadas (hasta 6 mm) o planas con atrofia del epitelio pigmentario de la retina que las recubre. En la exploración externa, pueden ser evidentes depósitos de calcio a lo largo de la inserción de los músculos rectos interno o externo (placa de Cogan). Evaluación diagnóstica (cuadro 51-2). Diagnóstico diferencial. Algunos clínicos pueden confundir la calcificación esclerocoroidea con otras lesiones amelanóticas, como las metástasis coroideas y los infiltrados epiteliales subpigmentarios del linfoma ocular/del sistema nervioso central (SNC) y el osteoma coroideo (tabla 51-2). Puede ser necesario el tratamiento de la neovascularización coroidea secundaria o de cualquier trastorno metabólico subyacente. Tabla 51-2 Características que diferencian el osteoma coroideo de la calcificación esclerocoroidea Características Clínicas Oftalmoscópicas Diagnósticas Osteoma coroideo Calcificación esclerocoroidea Edad (media) 21 años 76 años Sexo Mujeres > Hombres Hombres = Mujeres Bilateralidad 75% unilateral 85% Bilateral Progresión Frecuente Estable Localización Yuxtapapilar Media periferia Forma Oval con márgenes ondulados Redondeada con márgenes mal definidos Medida (diámetro) 2-22 mm 3-8 mm Elevación <2,5 mm <6 mm Focalidad Unifocal Multifocal Neovascularización Frecuente Rara Angiografía fluoresceínica Hiperfluorescencia precoz parcheada; tinción tardía Hipofluorescencia precoz; tinción tardía Ecografía Calcificación Calcificación Patología Coristoma óseo Calcificación degenerativa / metastásica Asociación sistémica Ausente Puede estar presente Modificada de Schachat AP, Robertson DM, Mieler WF et al. Sclerochoroidal calcification. Arch Ophthalmol 1992; 110: 196-199. BIBLIOGRAFÍA 132 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins’ pathologic basis of disease, 6.a ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999;43-45. Aylward GW, Chang TS, Pautler SE, Gass JD. A long-term follow-up of choroidal osteoma. Arch Ophthalmol 1998;116:1337-1341. Kadrmas EF, Weiter JJ. Choroidal osteoma. Int Ophthalmol Clin 1997;37:171-182. Gass JD, Guerry RK, Jack RL, Harris G. Choroidal osteoma. Arch Ophthalmol 1978;96:428-435. Shields CL, Shields JA, Augsburger JJ. Choroidal osteoma. Surv Ophthalmol 1988;33:17-27. Schachat AP, Robertson DM, Mieler WF et al. Sclerochoroidal calcifi cation. Arch Ophthalmol 1992;110:196-199. Honavar SG, Shields CL, Demirci H, Shields JA. Sclerochoroidal calcification: clinical manifestations and systemic associations. Arch Ophthalmol 2001;119:833-840. Tumores miogénicos, fibrosos e histiocíticos de la úvea 52 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO Paul Rundle, Hardeep Singh Mudhar, Andrew M. Parsons e Ian G. Rennie LEIOMIOMA Son tumores benignos raros que se originan a partir de los componentes del músculo liso de la úvea.1 El hecho de que son raros y de que con frecuencia se parecen mucho a tumores malignos como el melanoma uveal dificulta el diagnóstico antes del tratamiento. Patogenia. En términos generales, los leiomiomas se dan en un grupo de menor edad (de la tercera a la quinta década) que los melanomas uveales, que se presentan a una media de edad de 55 años.2 Curiosamente, como sucede con los leiomiomas que aparecen en otros lugares del cuerpo, las lesiones uveales son más frecuentes en la mujer.2 A A Cuadro clínico. Los leiomiomas son lesiones solitarias y normalmente bien circunscritas que afectan sólo a un ojo (fig. 52-1). Los leiomiomas suelen tener un aspecto amelanótico y pueden presentar vasos intrínsecos prominentes, lo que en algunos casos los hace indistinguibles del melanoma en tachuela. Un rasgo característico de los leiomiomas es que con frecuencia se transiluminan, a diferencia de los melanomas, que generalmente proyectan una sombra con la transiluminación del globo ocular.2 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Evaluación diagnóstica. El establecimiento de un diagnóstico definitivo de leiomioma uveal puede ser imposible sin la histología, aunque la presencia de una masa amelanótica que se transilumina en un paciente joven (mujer) sin duda debe plantear la posibilidad de este diagnóstico. Desafortunadamente, no existen signos patognomónicos del leiomioma (fig. 52-2). Tratamiento. Puesto que los leiomiomas de la úvea son benignos en el sentido histológico, entonces en teoría el tratamiento podría ser conservador. No obstante, tienen una predisposición a crecer y, por lo tanto, necesitan tratamiento a fin de evitar lesiones locales. Desafortunadamente, puede que el diagnóstico sólo se haga evidente después de que la lesión —o el ojo— se haya extirpado. XANTOGRANULOMA JUVENIL En general, el xantogranuloma juvenil (XGJ) es una afección cutánea benigna de remisión espontánea que afecta a los niños pequeños.3 La mayoría de las veces, la afectación ocular se B B Figura 52-1 A. Leiomioma pigmentado de cuerpo ciliar que afecta a la raíz del iris. Obsérvense los vasos epiesclerales dilatados que recubren el tumor. B. Ecografía de alta frecuencia que pone de manifiesto la lesión. presenta como una infiltración unilateral del iris.3 La afectación del cuerpo ciliar, la coroides, el nervio óptico y la órbita es rara. Las lesiones del iris son amarillas y pueden ser localizadas o difusas.4 El hipema recurrente, la uveítis, el glaucoma secundario o la heterocromía son síntomas iniciales frecuentes.4 El diagnóstico se confirma fácilmente mediante biopsia cutánea, paracentesis o biopsia de iris (fig. 52-3). Tratamiento y pronóstico. El XGJ es una afección que remite espontáneamente. Los casos sintomáticos que necesitan tratamiento suelen responder a corticoesteroides tópicos, perioculares o generales.5 En los casos resistentes a los corticoesteroides, puede utilizarse radioterapia a bajas dosis (menos de 500 cGy).6 133 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 52 • TUMORES MIOGÉNICOS, FIBROSOS E HISTIOCÍTICOS DE LA ÚVEA A B C D Figura 52-2 Corte teñido con hematoxilina y eosina de un leiomioma mesoectodérmico. Obsérvense los núcleos de forma ovalada a circular en el citoplasma eosinofílico fusiforme, con vacuolación paranuclear (flechas) (A). Inmunorreactividad citoplásmica difusa y fuerte con antiactina del músculo liso (producto de reacción marrón) (B). Micrografía electrónica de transmisión. Las flechas señalan densidades focales fusiformes de actina del músculo liso (C). Micrografía electrónica de transmisión. La flecha señala una fibra esquenoide (D). Figura 52-3 Aspecto del xantogranuloma juvenil en el microscopio óptico. Obsérvese el citoplasma espumoso de los histiocitos y de las células gigantes tipo Touton (corona periférica de núcleos dispuestos en circunferencia). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 134 4. 5. 6. Blodi FC. Leiomyoma of the ciliary body. Am J Ophthamol 1950;33:939-942. Shields JA, Shields CL, Eagle RC, De Potter P. Observations on seven cases of intraocular leiomyoma. The 1993 Byron Demorest Lecture. Arch Ophthalmol 1994;112:521- 528. Lyons C, Rootman J. Histiocytic, haematopoietic and lymphoproliferative disorders. En: Taylor D and Hoyt C, eds. Paediatric ophthalmology and Strabismus 3. a Ed. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2006;344-353. Zimmerman LE. Ocular lesions of juvenile xanthogranuloma. Nevoxanthoedothelioma. Am J Ophthalmol 1965;60:1011-1035. Gass JD. Management Of juvenile xanthogranuloma of the iris. Arch Ophthalmol 1964;71:344-347. Harley RD, Romayananda N, Chan GH. Juvenile xanthogranuloma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1982;19:33-39. Tumores linfoproliferativos de la úvea SECCIÓN 4 Tumores uveales 53 CAPíTULO Sarah E. Coupland INTRODUCCIÓN Las proliferaciones linfoides de la úvea pueden dividirse en tumores uveales primarios y manifestaciones intraoculares secundarias del linfoma generalizado. En las publicaciones médicas, se han descrito aproximadamente 75 casos de linfoproliferación primaria de la coroides. LINFOMA COROIDEO PRIMARIO El cuadro clínico del linfoma coroideo primario comprende infiltrados coroideos de aspecto cremoso en la oftalmoscopia y baja ecogenicidad en la ecografía oftálmica (fig. 53-1).1,2 En última instancia, puede producirse un engrosamiento difuso de la úvea y, en algunos casos, extensión subconjuntival o epiescleral (cuadro 53-1). A CUADRO 53-1 Linfoma coroideo primario n Curso prolongado benigno n Tracto uveal engrosado con lesiones amarillentas cremosas, confluentes o no confluentes, de un diámetro de disco n Despigmentación del epitelio pigmentado de la retina (EPR) con pérdida de visualización de los vasos coroideos normales © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. n Afectación del segmento anterior en forma de masas epibulbares color salmón con fina vascularización intrínseca n Angiografía fluoresceínica: áreas moteadas o punteado de hiperfluorescencia precoz de las lesiones y tinción tardía a nivel del EPR n Ecografía: engrosamiento coroideo con ecogenicidad disminuida y extensión extraescleral con una capa escleral intacta. Ausencia de engrosamiento escleral o edema retrobulbar n Tomografía computerizada: engrosamiento en la región de la masa sin calcificación, con una reducción correspondiente en el tamaño de la cavidad vítrea n Resonancia magnética: engrosamiento en la región de la masa con una reducción en el tamaño de la cavidad vítrea B Figura 53-1 Características clínicas de un linfoma coroideo primario. A. Masa epiescleral y coroidea anterior de color naranja-amarillento. (Por gentileza del profesor B. Damato.) B. Aspecto del fondo de ojo de una masa coroidea acompañada de desprendimiento exudativo de retina. (Por gentileza del profesor N. Bornfeld.) 135 SECCIÓN 4 Tumores uveales capítulo 53 • tumores linfoproliferativos de la úvea 136 Evaluación diagnóstica. En la mayoría de los casos descritos de linfoma coroideo primario, al final se practicó la enucleación del ojo. La biopsia de los nódulos tumorales epiesclerales y el aspirado o la biopsia de la tumefacción coroidea pueden confirmar el diagnóstico. Las características morfológicas, inmunohistoquímicas y de biología molecular de los linfomas coroideos primarios son parecidas a las de los linfomas extranodulares de zona marginal de células B de tipo tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) que se dan en otras localizaciones (fig. 53-2).3 La naturaleza neoplásica de las células B en los linfomas coroideos tipo MALT puede corroborarse mediante el análisis de la clonalidad, que pone de manifiesto una población de células B monoclonales con el uso de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para IgH y GeneScan (fig. 53-3). El diagnóstico diferencial del linfoma coroideo primario incluye el melanoma uveal difuso, el síndrome de efusión uveal, la escleritis posterior y tumores coroideos amelanó- ticos como las metástasis coroideas, el hemangioma coroideo y el osteoma coroideo (tabla 53-1). Tratamiento. Es imprescindible realizar un estudio de estadificación completo, que comprende un hemograma completo, la electroforesis de proteínas en suero y una tomografía computerizada (TC) de abdomen y tórax,4 para descartar la posibilidad de enfermedad generalizada concurrente, por ejemplo, linfoma pulmonar tipo MALT, con infiltración secundaria de la úvea. Si no se detecta enfermedad generalizada, lo apropiado es el tratamiento local. Esto comprende una biopsia por escisión de cualquier masa epibulbar, crioterapia e irradiación a bajas dosis en dosis divididas.4 LINFOMA PRIMARIO DE IRIS Los linfomas primarios de iris son excepcionalmente raros. Las características clínicas típicas comprenden dolor ocu- A B C D Figura 53-2 A. Linfoma coroideo primario con infiltración y ruptura de la membrana de Bruch y el epitelio pigmentario de la retina (EPR); la retina que lo recubre está gliótica. (Hematoxilina y eosina, aumento original x200.) B. Son evidentes pequeñas células plasmocitoides y similares a centrocitos con blastos ocasionales. (Hematoxilina y eosina, aumento original x400.) C. Las células tumorales presentan diferenciación plasmocelular con cuerpos de Dutcher. (Tinción con ácido periódico de Schiff [APS], aumento original x400.) D. Además, las células tumorales son positivas para el antígeno de células B CD20 (recuadro izquierdo; fosfatasa alcalina-anti-fosfatasa alcalina [APAAP], aumento original x400) y la IgM monotípica (recuadro derecho; APAAP, aumento original x400). oligoclonal Oligoclonal policlonal Plyclonal Medida estándar Medida estándar SECCIÓN 4 Tumores uveales monoclonal Monoclonal linfoma primario de iris A 960 720 480 240 0 280 300 320 340 360 380 400 B Figura 53-3 Electroforesis en gel que revela una banda monoclonal, policlonal y oligoclonal (de izquierda a derecha) obtenidas utilizando la reacción en cadena de la polimerasa para los reordenamientos de la cadena pesada del gen de la inmunoglobulina (A). La banda monoclonal presenta un pico monoclonal de 335 pares de bases utilizando el cebador FR1 (B). (GeneScan). Las señales rojas representan el estándar de tamaño interno. Tabla 53-1 Clasificación del melanoma uveal según el tipo de células Diagnóstico © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Característica Melanoma difuso Efusión uveal Escleritis posterior Metástasis coroidea Linfoma coroideo Síntomas Dolor Ausente Ausente Presente Ausente Ausente Exploración externa Vasos centinela Otro Presentes Extensión extraescleral Ausentes Normal Ausentes Escleritis Habitualmente ausentes Metástasis transescleral Habitualmente ausentes Mancha salmón Oftalmoscopia Masa Forma Color Coroidea Difusa Habitualmente pigmentado Moteado Desprendimiento exudativo Ausente Cúpula Coroideo normal Escleral Cúpula Coroideo normal Coroidea Variable Amarillo Moteado Desprendimiento exudativo Normal Desprendimiento exudativo Moteado Desprendimiento exudativo Coroidea Variable Coroideo normal o amarillo Normal Desprendimiento exudativo Reflectividad interna Hallazgos asociados Baja Ausente Media-alta Media-alta Baja Extensión extraescleral Desprendimiento exudativo Edema retrobulbar Metástasis transescleral o desprendimiento exudativo Desprendimiento exudativo Fuga tardía Presente Ausente Presente Presente Presente Ausente Ausente Enfermedad autoinmune Carcinoma en otra localización Ausente EPR Retina Ecografía Angiografía con verde de indocianina Asociación sistémica 137 SECCIÓN 4 Tumores uveales capítulo 53 • tumores linfoproliferativos de la úvea A B Figura 53-4 A. Seudohipopión en una mujer de 34 años con linfoma primario de iris. B. Aspirado de la cámara anterior compuesto de linfocitos atípicos medianos. (Recuadro izquierdo; tinción de May-Grünwald-Giemsa [MGG], aumento original x400). Los linfocitos neoplásicos expresaron el antígeno de células B CD79a. (Recuadro derecho; APAAP, aumento original x400.) (Por cortesía del profesor N. Bornfeld.) lar, fotofobia y a veces reducción de la visión. Los signos clínicos comprenden uveítis de origen incierto, precipitados nodulares o difusos de iris, decoloración del iris, tume- facción del iris e hipema o seudohipopión (fig. 53-4). Puede ser necesaria una punción de la cámara anterior o una biopsia de iris para establecer el diagnóstico. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 138 Jakobiec FA, Sacks E, Kronish JW et al. Multifocal static creamy choroidal infiltrates. An early sign of lymphoid neoplasia. Ophthalmology 1987;94:397-406. Ciulla TA, Bains RA, Jakobiec FA et al. Uveal lymphoid neoplasia: a clinical-pathologic correlation and review of the early form. Surv Ophthalmol 1997;41:467-476. Coupland SE, Foss H-D, Hidayat AA, Cockerham GC et al. Extranodal marginal zone B-cell lymphomas of the uvea: an analysis of 13 cases. Journal of Pathology 2002;197(3):333-340. Augsburger JJ, Greatrex KV. Intraocular lymphoma: clinical presentations, differential diagnosis and treatment. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1989;41:796-808. Tumores metastásicos de la úvea 54 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO Norbert Bornfeld INTRODUCCIÓN Numerosos estudios han puesto de manifiesto que el cáncer metastásico de úvea es, con diferencia, el tumor intraocular más frecuente y que a menudo el oftalmólogo es el primer médico que detecta el cáncer diseminado, porque las metástasis uveales son el primer motivo principal de consulta. Cuadro clínico. Los tumores metastásicos pueden aparecer en cualquier lugar de la úvea, incluido el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. No obstante, la gran mayoría de los tumores metastásicos aparecen en la coroides, mientras que las metástasis de iris son relativamente raras. El cán- Tabla 54-1 Tumores primarios que metastatizan en la úvea Localización primaria Frecuencia (%) Carcinoma de mama 47 Carcinoma de pulmón 21 Carcinoma del tracto gastrointestinal 4 Carcinoma de células renales 2 Melanoma cutáneo 2 Carcinoma de próstata 2 Otros tumores 4 Desconocido cer de mama metastatizante representa más de la mitad de todos los pacientes con diagnóstico clínico de metástasis uveal1 e incluso puede darse en el hombre (tabla 54-1).2 En una cuarta parte de todos los pacientes con metástasis coroideas, el tumor primario subyacente es el cáncer de pulmón. Otros tumores primarios, como el tumor carcinoide, el cáncer digestivo, de tiroides, de próstata, el melanoma cutáneo y el carcinoma de células renales, rara vez metastatizan a la úvea. Sólo en casos muy excepcionales los sarcomas llevan a metástasis uveales. Normalmente, las metástasis coroideas se dan en el contexto de un tumor primario preexistente, por ejemplo, en el cáncer de mama.1 También pueden darse como manifestación inicial de un tumor primario metastatizante.3 Las metástasis coroideas procedentes de un tumor primario desconocido o indetectable son raras. Con frecuencia, las metástasis coroideas son bilaterales y multifocales (cuadro 54-1). Al acudir a la consulta, hasta una cuarta parte de todos los pacientes tienen tumores me- 18 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Nótese que el sarcoma sólo excepcionalmente metastatiza en la úvea. (Modificada con el permiso de Shields CL, Shields JA, Gross NE et al. Survey of 520 eyes with uveal metastases. Ophthalmology 1997; 104: 1265-1276. CUADRO 54-1 Características de las metástasis coroideas ■ Tumores blanco-amarillentos uni o multifocales, la mayoría en el polo posterior ■ Desprendimiento de retina exudativo ■ Sin vasos tumorales en la angiografía fluoresceínica ■ Crecimiento rápido si no se trata Figura 54-1 Metástasis coroideas multifocales en una paciente con cáncer de mama diseminado. 139 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 54 • TUMORES METASTÁSICOS DE LA ÚVEA tastásicos en ambos ojos.4 Las metástasis coroideas están localizadas preferentemente en el polo posterior. La mácula está afectada en el 42% de los ojos.5 Los tumores metastásicos de la coroides pueden aparecer de tres formas diferentes: • Tumor plano amelanótico con márgenes poco definidos (fig. 54-1). Figura 54-2 Tumor metastásico plano y pigmentado en la coroides con patrón pigmentario típico en la superficie del tumor. • Tumor plano pigmentado con márgenes poco definidos (fig. 54-2). • Tumor amelanótico en cúpula (fig. 54-3). El tumor melanótico en cúpula que aparece como consecuencia de las metástasis uveales de melanoma cutáneo es clínicamente indistinguible del melanoma coroideo primario (fig. 54-4). Normalmente, son evidentes la pre- A B 140 Figura 54-3 Tumor metastásico amelanótico en cúpula de la coroides en un paciente con cáncer metastatizante de pulmón. Figura 54-4 A. Tumor metastásico melanótico en cúpula de la coroides procedente de un melanoma cutáneo primario, que en la oftalmoscopia es indistinguible de un melanoma coroideo primario. B. Crecimiento tumoral masivo 3 meses después. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA SECCIÓN 4 Tumores uveales sencia de metástasis generalizadas de melanoma cutáneo y el crecimiento rápido del tumor intraocular. Los signos típicos de los tumores metastásicos del iris comprenden tumores unifocales o multifocales, no pigmentados y a veces vascularizados con inflamación, hipema y seudohipopión (esto es, formación de capas de células tumorales) asociados en la cámara anterior.6 El tumor, que puede estar localizado en el ángulo de la cámara o en la superficie del iris, normalmente experimenta un crecimiento rápido (fig. 54-5). EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA A La angiografía con fluoresceína e indocianina puede resultar útil para diferenciar las metástasis coroideas Metástasis uveales Tumor primario conocido Tumor primario desconocido B © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 54-5 A. Metástasis de iris de un carcinoma bronquial. B. Tres meses después, el crecimiento tumoral masivo prácticamente ocupa la totalidad de la cámara anterior. Interconsulta oncólogo Metástasis difusa Quimioterapia Terapia hormonal Immunoterapia Inhibidores angiogénicos Cuidados paliativos Figura 54-6 Angiografía con fluoresceína de una metástasis coroidea que pone de manifiesto el bloqueo precoz característico y un aspecto moteado. Evaluación sistémica Tumor primario no identificado Tumor primario identificado Biopsia intraocular Metástasis local Metástasis focal Enucleación Radioterapia por haz externo Haz de protones Radioterapia en placa Termoterapia transpolar Figura 54-7 Pasos en el tratamiento de las metástasis uveales. 141 Tumores uveales CAPÍTULO 54 • TUMORES METASTÁSICOS DE LA ÚVEA SECCIÓN 4 del melanoma uveal. Las características angiográficas típicas son la ausencia de bloqueo precoz, el moteado pigmentario en la superficie del tumor, la ausencia de vasos tumorales intrínsecos y la acumulación tardía del colorante (fig. 54-6). En contraposición a esto, el melanoma coroideo pone de manifiesto un bloqueo precoz, vasos tumorales intrínsecos y una acumulación tardía del colorante. La ecografía resulta útil para detectar la masa intraocular, especialmente en los casos en que hay un desprendimiento exudativo de retina extenso. Las lesiones metastásicas pueden tener una reflectancia sumamente variable. Por lo tanto, la ecografía puede no ser diagnóstica. A Biopsia. La biopsia intraocular de una presunta lesión está indicada cuando el diagnóstico no puede establecerse mediante otras técnicas menos invasivas. Además, la biopsia intraocular puede ser necesaria cuando el tumor primario es indetectable en la evaluación general. En tales casos, la caracterización histopatológica de las metástasis intraoculares puede facilitar la identificación del tumor primario (v. cap. 56).7 TRATAMIENTO B Figura 54-8 Una mujer de 62 años acudió con un defecto del campo visual superior en el ojo derecho. Refirió antecedentes de mastectomía y radioterapia para un carcinoma ductal infiltrante de mama en estadio IIA diagnosticado 3 años antes. Los 17 ganglios linfáticos eran negativos y el tumor era positivo para los receptores estrogénicos y de progesterona. El análisis mediante hibridación in situ fluorescente (FISH) reveló la amplificación del gen HER2. La paciente estaba tomando 20 mg de tamoxifeno al día. La oftalmoscopia reveló engrosamiento coroideo difuso (18 x 2 mm) que se extendía a la fóvea (A). El desprendimiento exudativo de retina afectaba a la mitad inferior de la retina. La evaluación general indicó enfermedad metastásica en los pulmones. En interconsulta con su oncólogo, se inició tratamiento con paclitaxel (antineoplásico antimicrotubular, Taxol) y trastuzumab (anticuerpo monoclonal que se une al dominio extracelular de la proteína del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 [HER2], herceptina). Durante más de 12 meses, ha recibido tratamiento de mantenimiento con letrozol (inhibidor de la aromatasa, Femara) y herceptina, con una regresión completa del tumor coroideo (B). La decisión de tratar las metástasis se toma en interconsulta con el oncólogo y el radioncólogo. De entrada, se realiza una evaluación general para determinar la extensión de las metástasis, en concreto la afectación del cerebro, mediante las técnicas de imagen apropiadas, los marcadores séricos adecuados y una biopsia de la médula ósea (si está indicada). La extensión de la enfermedad metastásica puede clasificarse como difusa (esto es, extendida a varios órganos además de la úvea), focal (limitada a la úvea) o local (un foco solitario en la úvea) (fig. 54-7). Si la enfermedad metastásica es difusa, entonces las opciones de tratamiento comprenden quimioterapia, hormonoterapia (para los tumores hormonosensibles), inmunomodulación, inhibidores angiogénicos y cuidados paliativos para los enfermos terminales (fig. 54-8). Normalmente, para la enfermedad focal (limitada a la úvea) se recomienda radioterapia. La enfermedad localizada puede tratarse mediante radioterapia con placas. Puede ser necesario tratamiento quirúrgico para los ojos dolorosos con glaucoma secundario. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 142 Demirci H, Shields CL, Chao AN, Shields JA. Uveal metastasis from breast cancer in 264 patients. Am J Ophthalmol 2003;136:264-271. Kreusel KM, Heimann H, Wiegel T et al. Choroidal metastasis in men with metastatic breast cancer. Am J Ophthalmol 1999;128:253-255. Williams NJ, Leris AC, Kouriefs C et al. Choroidal metastasis – the initial presentation of breast carcinoma. Eur J Surg Oncol 2000;26:817-818. Shields CL, Shields JA, Gross NE et al. Survey of 520 eyes with uveal metastases. Ophthalmology 1997;104:1265-1276. Kreusel KM, Bechrakis N, Wiegel T et al. Klinische Charakteristika der Aderhautmetastasierung. Ophthalmologe 2003;100:618-622. Shields JA, Shields CL, Kiratli H, de Potter P. Metastatic tumors to the iris in 40 patients. Am J Ophthalmol 1995;119:422-430. Augsburger JJ. Diagnostic biopsy of selected intraocular tumors. Am J Ophthalmol 2005;140:1094-1095. CAPÍTULO 55 SECCIÓN 4 Tumores uveales Manifestaciones intraoculares de los trastornos hematopoyéticos proliferativos Hayyam Kiratli INTRODUCCIÓN Los trastornos hematopoyéticos abarcan una gran variedad de enfermedades neoplásicas y no neoplásicas de los eritrocitos, los leucocitos y las plaquetas, y sus precursores. LEUCEMIAS Las leucemias son neoplasias malignas de precursores de leucocitos mielógenos y linfocíticos, que aparecen en la médula ósea y se caracterizan por la diseminación de los blastocitos leucémicos a la circulación, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.1 Las manifestaciones clínicas iniciales de la enfermedad son palidez, cansancio, aparición de equimosis con facilidad y hemorragia de las mucosas, que se dan cuando la cifra de células malignas es suficiente para suprimir la hematopoyesis normal. Características oftálmicas. Se describe afectación ocular en el 39-92% de los pacientes con leucemia (cuadro 55-1).2 Casi el 50% de los pacientes con leucemia ocular presentan afectación concomitante del sistema nervioso central (SNC). Las infiltraciones leucémicas oculares aisladas también pueden ser el primer indicio de recaída extramedular en el 30% de los casos.3 CUADRO 55-1 Signos IRIS Y CÁMARA ANTERIOR. El iris heterocrómico infiltrado puede presentar engrosamiento difuso o nodular, que con frecuencia está asociado a seudohipopión de color gris-amarillento con hemorragia (fig. 55-1).4 CUERPO VÍTREO. La afectación directa del cuerpo vítreo por el proceso leucémico es sumamente rara.5 El diagnóstico diferencial incluye la endoftalmitis infecciosa, especialmente en los pacientes inmunodeprimidos. RETINA. Clínicamente, la retina es la estructura intraocular afectada con mayor frecuencia (fig. 55-2).6 En la mayoría de los casos, la afectación se da en forma de retinopatía leucémica provocada por anemia, hiperviscosidad y trombocitopenia. La retinopatía leucémica está asociada con mayor frecuencia a las leucemias agudas y las recaídas en el adulto.7 COROIDES. La infiltración coroidea es la observación más frecuente en el examen histopatológico, aunque rara vez se detecta clínicamente. NERVIO ÓPTICO. La afectación del nervio óptico es un signo que no presagia nada bueno, debido a la fuerte correlación con la leucemia del SNC. Se observa con mayor frecuencia en los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) (fig. 55-3).8 Características oculares de la leucemia © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ■ Pueden desarrollarse infiltrados leucémicos en el iris y la coroides ■ La anemia, la viscosidad sanguínea aumentada, la trombocitopenia y la inmunosupresión pueden causar anomalías oculares ■ Las alteraciones en la cámara anterior incluyen hipema y glaucoma ■ La enfermedad retiniana incluye hemorragias con el centro blanco, exudados algodonosos, microaneurismas, neovascularización, envainamiento vascular y desprendimiento de retina seroso ■ Las anomalías coroideas incluyen la formación de un tumor y el aspecto de piel de leopardo ■ El nervio óptico puede estar infiltrado o puede haber edema debido a una hipertensión intracraneal Figura 55-1 Afectación del iris y la cámara anterior en un niño de 5 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) L2. Hay engrosamiento irregular difuso del iris y seudohipopión mezclado con hemorragia. 143 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 55 • MANIFESTACIONES INTRAOCULARES DE LOS TRASTORNOS HEMATOPOYÉTICOS PROLIFERATIVOS Figura 55-2 Desprendimiento seroso de retina con hipopión subretiniano en una niña de 7 años con leucemia mieloide aguda (LMA) M4. También hay infiltración del disco óptico. El tratamiento para cualquier tipo de leucemia tiene como objetivo restablecer la hematopoyesis normal, impedir la aparición de clones leucémicos resistentes, erradicar la enfermedad mínima residual y proporcionar tratamiento profiláctico eficaz para evitar la recidiva en las «localizaciones santuario», sobre todo en el SNC. POLICITEMIA VERA La policitemia vera (PV) es un trastorno mieloproliferativo crónico que tiene su origen en una célula madre hematopoyética clonal. Los efectos oculares comprenden oscurecimientos visuales transitorios, fondo de ojo cianótico, dilatación y tortuosidad de los vasos retinianos, hemorragias intrarretinianas y vítreas, telangiectasias retinianas yuxtafoveales, y tumefacción y atrofia del disco óptico. Las oclusiones de las arterias y venas retinianas son frecuentes.9 Figura 55-3 Infiltración masiva del disco óptico en un niño de 4 años con LLA L2. El paciente también presentaba afectación del sistema nervioso central. ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED Es una complicación especialmente grave del trasplante de células madre hematopoyéticas, que se da cuando las células T derivadas de un donante competente reaccionan con los antígenos del tejido receptor. La piel, el hígado y el tubo digestivo son los órganos más gravemente afectados. También pueden darse complicaciones oculares graves, que comprenden lagoftalmia cicatricial, queratoconjuntivitis seca, conjuntivitis seudomembranosa, líneas de Artl fibróticas y patognomónicas en la conjuntiva tarsal, ulceración corneal y queratomalacia.8 Las manifestaciones intraoculares comprenden cataratas, edema bilateral del disco óptico, hemorragia vítrea, desprendimiento de la retina y exudados algodonosos.5 El tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped implica inmunodepresión mediante el uso de ciclosporina, tacrolimus o prednisolona. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 144 Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (eds) World Health Organization classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press;2001:76-117. Kinkaid MC, Green WR. Ocular and orbital involvement in leukemia. Surv Ophthalmol 1983;27:211-232. Curto ML, Zingone A, Acquaviva A et al. Leukemic infiltration of the eye: results of therapy in a retrospective multicentric study. Med Pediatr Oncol 1989;17:134-137. Zakka KA, Yee RD, Shorr N et al. Leukemic iris infi ltration. Am J Ophthalmol 1980;89:204-209. Gordon KB, Rugo HS, Duncan JL et al. Ocular manifestations of leukemia. Leukemic infiltration versus infectious process. Ophthalmology 2001;108:2293-2300. Rosenthal AR. Ocular manifestations of leukemia. A review. Ophthalmology 1983;90:899-905. Leonardy NJ, Rupani M, Dent G, Klintworth GK. Analysis of 135 autopsy eyes for ocular involvement in leukemia. Am J Ophthalmol 1990;109:436-444. Sharma T, Grewal J, Gupta S, Murray PI. Ophthalmic manifestations of acute leukaemias: the ophthalmologist’s role. Eye 2004;18:663-672. Rothstein T. Bilateral central retinal vein closure as the initial manifestation of polycythemia. Am J Ophthalmol 1972;74:256-260. Biopsia intraocular 56 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO Devron H. Char INDICACIONES La principal indicación para la biopsia de los tumores intraoculares es la imposibilidad de establecer un diagnóstico de manera no invasiva en un paciente que necesita tratamiento. Otras posibles indicaciones son un patrón clínico confuso, como un tumor uveal amelanótico con antecedentes de carcinoma, opacidad de medios con demostración ecográfica de una masa coroidea, la posibilidad de una uveítis frente a un linfoma intraocular, o un paciente que no está dispuesto a someterse a una intervención quirúrgica sin confirmación citopatológica del diagnóstico. Datos de pronóstico molecular recientes y muy exactos disponibles actualmente sobre la biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) han ampliado estas indicaciones. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. TÉCNICAS Existen varias técnicas, que comprenden la vitrectomía, la biopsia por aspiración con aguja fina (transescleral o transvítrea), la resección coroidea externa con colgajo escleral y la biopsia endorretiniana (cuadro 56-1). Normalmente, la vitrectomía se realiza para descartar un linfoma intraocular, aunque ocasionalmente también se utiliza para detectar tumores metastásicos en el cuerpo vítreo. Anteriormente, nosotros y otros autores hemos descrito técnicas para optimizar la calidad de la citopatología celular del cuerpo vítreo.1 Si un paciente presenta una celularidad vítrea moderada o grave, se prepara una vitrectomía clásica de tres puertas de entrada, pero antes de utilizar el vitrectomo se toma una muestra con una aguja de calibre 20 y se transporta inmediatamente al laboratorio. La conservación de estas muestras en RPMI o en medios de conservación más recientes puede reducir la degradación celular (fig. 56-1). CUADRO 56-1 Técnicas de biopsia intraocular ■ Vitrectomía ■ Biopsia por aspiración con aguja fina (transescleral o transretinal) ■ Biopsia tumoral incisional transescleral ■ Biopsia endorretiniana Figura 56-1 Linfoma de células B que pone de manifiesto células sueltas grandes con núcleos de forma irregular. (Tinción de Papanicolaou x60.) BIOPSIA POR ASPIRACIÓN CON AGUJA FINA (BAAF) La BAAF transvítrea y transescleral se ha utilizado principalmente para diagnosticar tumores coroideos en el adulto. No se han documentado indicios de diseminación tumoral en la biopsia con aguja fina del ojo ni de la órbita.2 Preferimos utilizar una aguja de calibre 25, que permite obtener las muestras con o sin la aplicación de presión negativa. La preparación óptima consiste en extensiones directas sobre portaobjetos de vidrio. Si el material está fijado en alcohol, se utiliza una tinción de Papanicolaou. Las muestras secadas al aire se tiñen con el método de May-Grünwald-Giemsa. Además de establecer el diagnóstico del melanoma uveal, también puede determinarse el tipo celular (figs. 56-2 y 56-3).3 Recientemente, hemos comprobado que pueden obtenerse datos de pronóstico molecular exactos mediante BAAF en el melanoma uveal.4 La BAAF también se utiliza para confirmar el diagnóstico de linfoma y carcinoma metastásico (fig. 56-3). Biopsia (por resección coroidea con colgajo escleral) externa. Pocas veces hemos necesitado una técnica externa para establecer el diagnóstico de un tumor intraocular. Preferimos el uso de un colgajo escleral y una biopsia coriorre- 145 SECCIÓN 4 Tumores uveales CAPÍTULO 56 • BIOPSIA INTRAOCULAR Figura 56-2 Melanoma epitelioide. Obsérvense los grandes nucléolos. (Tinción de Papanicolaou x60.) Figura 56-4 ocular. Figura 56-3 Carcinoma metastásico de mama que pone de manifiesto grupos de células cohesivas. (Tinción inmunohistoquímica para queratina. AE 1/3 x60.) Figura 56-5 Linfoma intraocular. En este caso la vitrectomía y la BAAF fueron negativas. El diagnóstico se estableció mediante biopsia de la pared ocular. tiniana si el tumor afecta a la coroides o las capas retinianas profundas.5 Con el paciente bajo anestesia hipotensora, elevamos un colgajo escleral del 90% alrededor de la zona en la que vamos a tomar la biopsia (fig. 56-4). Si se trata de una lesión profunda, la incisión no cubre el grosor completo de la retina. La figura 56-5 muestra un paciente después de una biopsia de la pared ocular al que se le diagnosticó un linfoma intraocular tras una biopsia vítrea negativa. gas/líquido). Johnston et al. utilizaban endocauterización, luego extirpaban un trozo de retina de 2 x 2 mm con unas tijeras de corte vertical, lo agarraban con pinzas, realizaban un intercambio de aire/líquido y aplicaban endoláser. Tras esta intervención pueden aparecer cataratas, junto con hemorragia vítrea y desprendimiento de retina. Nosotros y otros autores hemos demostrado que el diagnóstico de retinoblastoma puede establecerse mediante BAAF, pero casi nunca está indicada. La biopsia por presunto retinoblastoma debe limitarse únicamente a los casos con cuadros clínicos atípicos. El último paciente que se sometió a una biopsia por posible retinoblastoma en nuestro centro tenía 18 años y presentaba una visión de 20/50, uveítis difusa y ausencia de tumor manifiesto. Biopsia endorretiniana. En los pacientes que necesitan una biopsia endorretiniana debido a un proceso difuso, resulta más fácil operar una retina desprendida en la unión entre la parte afectada y no afectada en el cuadrante temporal superior (para facilitar el taponamiento retiniano con Dibujo esquemático de una biopsia ab externo de la pared BIBLIOGRAFÍA 146 1. 2. 3. 4. 5. Ljung B-M, Char DH, Miller TR, Deschenes J. Intraocular lymphoma. Cytologic diagnosis and the role of immunologic markers. Acta Cytol 1988;32:840-847. Glasgow BJ, Brown HH, Zargoza AM, Foos RY. Quantitation of tumor seeding from fine needle aspiration of ocular melanoma. Am J Ophthalmol 1988;105:538-546. Char DH, Miller TR, Ljung BM, Howes EL Jr, Stoloff A. Fine needle aspiration biopsy in uveal melanoma. Acta Cytol 1989;33:599-605. Onken MD, Worley LA, Davila RM, Char DH, Harbour JW. Prognostic testing in uveal melanoma by transcriptomic profiling of fine needle biopsy specimens. J Mol Diagn 2006;8:567-573. Char DH, Miller TR, Crawford JB. Uveal tumour resection. Br J Ophthalmol 2001;85:1213-1219. SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO Tumores vasculares de la retina 57 Arun D. Singh, Paul A. Rundle y Ian Rennie INTRODUCCIÓN Los tumores vasculares retinianos representan, por lo menos, cuatro entidades clínicas distintas, que incluyen el hemangioma capilar retiniano, el hemangioma cavernoso retiniano, las arteriovenosas retinianas (síndrome de WyburnMason) y el tumor vasoproliferativo retiniano (tabla 57-1). HEMANGIOMA CAPILAR RETINIANO (HCR) Características clínicas. Hasta la mitad de los casos tienen afectación bilateral. La edad media del diagnóstico del HCR en la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) se sitúa alrededor de los 25 años.1 Oftalmoscópicamente el HCR se presenta como una lesión circunscrita, redonda con un color naranja-rojo y con prominentes vasos nutricios (fig. 57-1). La exudación intrarretiniana y subretiniana se encuentra a menudo alrededor del tumor o en la mácula. La mayoría de los hemangiomas capilares retinianos están situados en la retina periférica supero o inferotemporal.1 Los vasos retinianos prominentes que emergen del disco óptico son altamente sugestivos de un HCR periférico localizado. En contraste, el HCR yuxtapapilar no se asocia a vasos nutricios prominentes. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tratamiento. Existen varios métodos para tratar un HCR; la opción viene determinada por el tamaño, la localización, A Figura 57-1 Retinografía de un hemangioma capilar retiniano. Presenta vasos nutricios prominentes, exudación retiniana y fluido subretiniano. (Reproducido con el permiso de Bakri SJ, Chamusca JE, Singh AD. Transient closure of a retinal capillary hemangioma with verteporfin photodynamic therapy. Retina 2005; 25: 1103-1134.) la asociación con fluido subretiniano, la tracción retiniana y del potencial visual del ojo.2 El tratamiento puede ser un desafío, debido a la presencia de múltiples tumores en ambos ojos y al potencial desarrollo de nuevos tumores. Tabla 57-1 Características diagnósticas de los tumores vasculares de la retina Tipo Aspecto Localización Vasos nutricios Exudación Asociación sistémica Hemangioma capilar Masa roja redondeada Yuxtapapilar / Periferia Prominentes Presente Enfermedad VHL Hemangioma cavernoso Aspecto de racimo de uvas Inespecífica Ausentes Ausente Hemangioma del SNC Malformaciones arteriovenosas Vasos retinianos dilatados/ tortuosos Cerca de la papila Ausentes Ausente Síndrome de Wyburn- Mason Tumor vasoproliferativo Masa globular pálida Periferia Ausentes Presente Ausente VHL, von Hippel-Lindau. 147 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO 57 • TUMORES VASCULARES DE LA RETINA La fotocoagulación con láser aplicada en muchas sesiones es eficaz en tumores de hasta 1,5 mm. La crioterapia es preferible a la fotocoagulación cuando el HCR es de localización anterior y mayor de 3,0 mm de diámetro. La terapia fotodinámica induciría la oclusión de los HCR3 yuxtapapilares y periféricos. HEMANGIOMA CAVERNOSO DE LA RETINA (HCR) El hemangioma cavernoso de la retina se compone de múltiples canales vasculares dilatados, de paredes delgadas con gliosis superficial. Se reconocen dos formas de HCR: esporádico y sindrómico. Las lesiones retinianas aparecen como racimos de uva con espacios saculares llenos de sangre en las capas internas de la retina o en la superficie del disco óptico (fig. 57-2).4 El tamaño y la localización del tumor es variable, pero las membranas epirretinianas están generalmente presentes. No hay vasos nutricios prominentes, ni exudación subretiniana o intrarretiniana. Tratamiento. En general el hemangioma cavernoso de la retina no es progresivo, puede experimentar trombosis espontánea y raramente causar hemorragia vítrea. No se sabe de un tratamiento eficaz y, de hecho, no suele requerirlo. A SÍNDROME DE WYBURN-MASON Es una rara enfermedad esporádica, caracterizada por malformaciones arteriovenosas congénitas, principalmente de la retina y del cerebro (fig. 57-3). Otros tejidos implicados pueden ser la piel, los huesos, los riñones, los músculos y el tracto gastrointestinal.5 Tratamiento. Las malformaciones vasculares retinianas no suelen responder favorablemente a la terapia. TUMOR VASOPROLIFERATIVO RETINIANO (TVPR) El TVPR inicialmente fue llamado hemangioma retiniano adquirido presuntamente para distinguirlo de los hemangiomas capilares.6 El TVPR puede ser primario (74%) o secundario a una enfermedad ocular preexistente (26%). Los TVPR aparecen como una masa vascular amarillento-rosada globular en la retina periférica (fig. 57-4). Las lesiones carecen de tortuosidad y vasos nutricios, signos que son típicos en el hemangioma capilar. Los TVPR tienen predilección por la retina inferior. Es común la exudación subretiniana extensa, que se da en un 80% de los casos.7 Frecuentemente se puede encontrar desprendimiento de retina exudativo, hemorragias vítreas y retinianas y células en el vítreo. La mayoría de los tumores retinianos vasoproliferativos se pueden tratar con éxito con crioterapia (tri148 B Figura 57-2 Retinografía de un hemangioma cavernoso de la retina peripapilar. Nótese la ausencia de exudación retiniana (A) en la angiografía hiperfluorescente característica (B). (Reproducida con el permiso de Singh AD, Rundle PA, Rennie IG. Retinal Vascular Tumors. Ophthalmol Clin Noth Am 2005;18:167-176.) ple congelación transconjuntival), aunque en ocasiones se necesite repetir el tratamiento.7 Otras opciones de tratamiento incluyen la placa de braquiterapia,7 la fotocoagulación con láser7 y la terapia fotodinámica. TUMOR VASOPROLIFERATIVO RETINIANO A B B B Figura 57-3 A. La etinografía muestra una típica malformación arteriovenosa. B. En la angiografía fluoresceínica, las arterias y venas parecen indistinguibles. SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina A A Figura 57-4 A. Aspecto del fondo de ojo de un tumor vasoproliferativo. B. Hiperfluorescencia difusa en la fase tardía del angiograma. (Reproducida con el permiso de Singh AD, Rundle PA, Rennie IG. Retinal vascular tumors. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:167-176.) BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Webster AR, Maher ER, Moore AT. Clinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel-Lindau disease and correlation with germline mutation. Arch Ophthalmol 1999;117: 371-378. Singh AD, Nouri M, Shields CL, Shields JA, Perez N. Treatment of retinal capillary hemangioma. Ophthalmology 2002;109:1799-1806. Atebara NH. Retinal capillary hemangioma treated with verteporfin photodynamic therapy. Am J Ophthalmol 2002;134:788-790. Dobyns WB, Michels VV, Groover RV et al. 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Aaberg Jr INTRODUCCIÓN En 1908, George Coats describió una enfermedad oftalmológica que era típicamente unilateral, tenía predilección por los hombres sanos, y mostraba depósitos focales de exudados dentro de un fondo con peculiares alteraciones retinianas vasculares.1 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS En los niños los signos que se presentan más frecuentemente son estrabismo y leucocoria. La enfermedad de Coats tiene predilección por el sexo masculino, afecta ocho veces a hombres más que a mujeres, y mientras que en la mayoría de veces es unilateral, la enfermedad bilateral se ha descrito hasta en el 10% de los casos.2 La clínica varía dependiendo del estadio de la enfermedad. En etapas tempranas se encuentran telangiectasias focales dentro de la retina cerca o anterior al ecuador (fig. 58-1). Toda la vascularización retiniana (arterias, venas y capilares) parece estar afectada. El calibre de los vasos implicados varía, al producirse la dilatación aneurismática y la progresión de las telangiectasias.Los aneurismas pueden ser saculares (forma de salchicha), o en forma de bulbo (descrito a menudo como aspecto de una «bombilla»). A DIAGNOSTICO DIFERENCIAL 150 El diagnóstico de la enfermedad de Coats en estadios tempranos es, a menudo, directo. El primer diagnóstico diferencial que se tiene que establecer es con el retinoblastoma. En la tabla 58-1 se describen las diferencias más importantes entre estas dos enfermedades. La tracción vitreorretiniana ocurre raramente en la enfermedad de Coats. En contraste, se produce con frecuencia en muchas vitreorretinopatías de la niñez asociadas a telangiectasias retinianas, tal como vitreorretinopatía exudativa familiar, retinopatía del prematuro, persistencia de vítreo primario hiperplásico, incontinen- B Figura 58-1 A. La fotografía del fondo del ojo izquierdo muestra una exudación circinada de lípidos alrededor de las telangiectasias retinianas. B. La angiografía con fluoresceína demuestra el área de bulbos aneurismáticos, telangiectasias vasculares y áreas de no perfusión capilar. TRATAMIENTO Características Tipo Enfermedad de Coats Retinoblastoma Demográficas Edad media al diagnóstico Hombres Historia familiar 5 años 76% 0% 1,5 años 50% 10% Oftalmológicas Unilateral Vasos retinianos Masa retiniana Exudación retiniana Siembras vítreas 95% Dilatación irregular con telangiectasias Ausentes Presente Ausentes 60% Dilatación y tortuosidad regular Presente Ausente Presentes Diagnósticas Ecografía TC RM Desprendimiento de retina Calcificación ausente Desprendimiento de retina Desprendimiento de retina con calcificación Calcific ación presente Desprendimiento de retina con masa realzada TC, tomografía computerizada; RM, resonancia magnética. (Modificada de Shields JA, Shields CL. Differentiation of Coat's disease and retinoblastoma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2001; 38: 262-266.) A SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina Tabla 58-1 Enfermedad de Coats y retinoblastoma B Figura 58-2 Ojo enucleado con enfermedad de Coats. Se observa el desprendimiento de retina exudativo total (flecha) y la exudación subretiniana (asterisco) (bajo aumento, hematoxilina-eosina) (A). Degeneración, desorganización y deposición quística del material PAS-positivo en la retina externa. Las hendiduras del colesterol se muestran en la exudación subretiniana (punta de flecha) (gran aumento, hematoxilina-eosina) (B). tia pigmenti, la enfermedad de Norrie y el hemangioma capilar retiniano. den tratar con éxito con crioterapia (doble congelación). Son necesarias en general múltiples sesiones con láser o crioterapia cada 3 meses. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. TRATAMIENTO La primera línea del tratamiento es la fotocoagulación con láser y/o crioterapia. El objetivo es ablacionar la retina no perfundida y las áreas de telangiectasia. Deben ser tratadas todas las zonas con telangiectasias retinianas. La fotocoagulación con láser solamente se puede realizar en casos de desprendimiento de retina exudativo mínimo o ausente. Las zonas con desprendimiento de retina exudativo se pue- PRONÓSTICO La historia natural es, en general, la de una enfermedad progresiva. Entre el 64 y el 80% de los ojos presentan glaucoma avanzado o desprendimiento de retina que pueden llegar a la ptisis. Con el tratamiento, en general, el 75% de los pacientes pueden mejorar o presentar estabilización anatómica del ojo afectado.3 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. Coats G. Forms of retinal disease with massive exudation. R Lond Ophthalm Hosp Rep 1908;17:440-525. Shields JA, Shields CL, Honavar SG, Demirci H. Clinical variations and complications of Coats disease in 150 cases: the 2000 Sanford Gifford Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 2001; 131:561-571. Shields JA, Shields CL, Honavar SG et al. Classification and management of Coats disease: the 2000 Proctor Lecture. Am J Ophthalmol 2001;131:572-583. 151 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO 59 Tumores astrocíticos retinianos Mehryar Taban, Mehran Taban y Arun D. Singh INTRODUCCIÓN Los tumores astrocίticos retinianos representan dos tipos diferentes de astrocitomas retinianos benignos: el hamartoma astrocίtico y el astrocitoma retiniano adquirido. Los hamartomas astrocίticos retinianos son más comunes y tienen una conocida asociación con la esclerosis tuberosa. Los astrocitomas retinianos adquiridos son tumores raros que aparecen a cualquier edad, no tienen ningún antecedente familiar y no se asocian a esclerosis tuberosa o a otros síndromes sistémicos. da, semitranslúcida; la lesión grande, elevada, nodular y calcificada; y el tipo mixto, que posee características de los tipos descritos, siendo calcificado en la porción central y semitranslúcido en la parte periférica (fig. 59-1). Diagnóstico diferencial. A pesar de las características oftalmoscópicas enumeradas arriba, ciertas entidades pueden parecer un hamartoma astrocίtico. Retinoblastoma, retinocitoma, fibras de mielina, gliosis masiva de la retina, hemangioma capilar retiniano y drusas del disco óptico pueden ser oftalmoscópicamente difíciles de distinguir del hamartoma astrocίtico (tabla 59-1). HAMARTOMA ASTROCÍTICO RETINIANO El hamartoma astrocίtico de la retina y del disco óptico es un tumor benigno que aparece típicamente en pacientes con esclerosis tuberosa, aunque puede ser visto en pacientes con neurofibromatosis, retinitis pigmentosa o encontrarse de forma aislada (las variantes oftalmoscópicas se verán en el capítulo 63).1 Se reconocen tres variantes oftalmoscópicas: la más común es una lesión sutil, plana, redon- Tratamiento. La gran mayoría de los hamartomas astrocίticos retinianos son asintomáticos, no progresivos y no requieren tratamiento. El examen ocular se debe realizar anualmente para detectar un posible desprendimiento de retina exudativo asociado, que puede extenderse a la fóvea. En estos casos, puede ser empleada la fotocoagulación con láser. Un paciente con hamartomas astrocίticos Tabla 59-1 Diagnóstico diferencial del hamartoma astrocítico 152 Diagnóstico Aspecto Calcificación Hamartoma astrocítico Masa transparente o blanca Presente, amarilla, esférica Retinoblastoma Retinocitoma Masa blanca Fibras de mielina Vasos nutricios Exudación EPR Crecimiento* Asociación Ausentes Frecuentemente ausente Normal Ausente Esclerosis tuberosa Presente, blanca Presentes Ausente Normal Presente Síndrome de delección 13q Parches blancos, no masa Ausente Ausentes Ausente Proliferación Ausente No Gliosis masiva de la retina Masa blanca Puede estar presente Vasos ocultos Ausente Normal Ausente No Hemangioma capilar retiniano Drusas del nervio óptico Masa roja y redondeada Ausente Ausentes Puede estar presente Atrofia y proliferación Ausente Enfermedad VHL Masa blanca Presente Prominentes Presente Normal Puede estar presente Retinitis pigmentosa *Crecimiento a corto plazo observado tras semanas a meses. EPR, epitelio pigmentado de la retina; VHL, von Hippel-Lindau. HAMARTOMA ASTROCÍTICO RETINIANO C retinianos debe seguirse por las otras manifestaciones de la esclerosis tuberosa. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Asociación con esclerosis tuberosa. El predominio exacto del hamartoma astrocίtico retiniano en la esclerosis tuberosa no se sabe con exactitud. Aproximadamente entre un tercio y la mitad de pacientes con esclerosis tuberosa tiene hamartoma retiniano o del nervio óptico y en la mitad de éstos, la aparición es bilateral (v. cap. 63).2 B SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina A Figura 59-1 A. Hamartoma astrocítico con extensa calcificación. Nótese la exudación retiniana circundante. B. La angiofluoresceinografía (fase arteriovenosa) revela la vascularización intrínseca. C. La ecografía modo B muestra calcificación intrínseca. (Reproducida con permiso de Giles J, Singh AD, Rundle PA, Noe KP, Rennie IG. Retinal astrocytic hamartoma with exudation. Eye 2005; 19: 724-725.) Pronóstico. La mayoría de los hamartomas astrocίticos permanecen estables, a veces con exceso de calcificación en los de larga evolución.3 En general es silencioso, con un pronóstico visual excelente. No se sabe la tendencia a experimentar transformación maligna y no tiene poder metastásico alguno. Sin embargo, raramente se han asociado a necrosis degenerativa, conduciendo a la siembra vítrea, hemorragia vítrea o desprendimiento de retina exudativo.4 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. Williams R, Taylor D. Tuberous sclerosis. Surv Ophthalmol 1985;30:143-154. Robertson DM. Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis. Ann NY Acad Sci 1991;615:17-25. Zimmer-Galler IE, Robertson DM. Long-term observation of retinal lesions in tuberous sclerosis. Am J Ophthalmol 1995;119:318-324. Shields JA, Eagle RC, Shields CL et al. Aggressive retinal astrocytomas in 4 patients with tuberous sclerosis complex. Arch Ophthalmol 2005;123:856-863. 153 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO Tumores del epitelio pigmentario de la retina 60 Elias I. Traboulsi, Martin Heur y Arun D. Singh INTRODUCCIÓN Los tumores del epitelio pigmentario de la retina (EPR) se pueden clasificar como reactivos, hipertróficos, hamartomatosos y neoplásicos (tabla 60-1).1 En el recién nacido se pueden asociar a condiciones sistémicas tales como poliposis adenomatosa familiar (PAF) o neurofibromatosis 2 (NF2). Los tumores adquiridos del EPR incluyen las lesiones benignas y malignas que son a veces difíciles de distinguir de neoplasias coroideas. HIPERTROFIA CONGÉNITA DEL EPR (HCEPR) La HCEPR es una lesión redonda, hiperpigmentada y plana situada a nivel del epitelio pigmentario retiniano. En la antigua literatura, la HCEPR fue clasificada como melanoma benigno del epitelio pigmentario retiniano (fig. 60-1).2 Las HCEPR son lesiones congénitas esporádicas aisladas sin base genética subyacente conocida. Figura 60-1 HCEPR solitaria. Se observa una lesión retiniana plana pigmentada y bien delimitada. En los márgenes se ven lagunas que pueden agrandarse lentamente con los años. Tabla 60-1 Clasificación de la lesiones del EPR Característica Subtipo Reactiva Hiperplasia Metaplasia Hipertrófica Solitaria Agrupada Variantes EPR EPR y retina Neoplásica Pigmentada No pigmentada Pigmentada No pigmentada Nevus retiniano Melanoma benigno del EPR Huellas de oso Huellas de oso polar HCEPR atípica Ninguna Superficial De espesor completo Con vascularización intrínseca Hamartoma congénito Ninguna Hamartoma combinado Neurofibromatosis tipo 2 Adenoma Adenocarcinoma 154 Asociación Traumatismo Inflamación Toxicidad LPFO Hamartoma Otra terminología EPR, epitelio pigmentado de la retina; HCEPR, hipertrofia congénita del EPR. Ninguna Síndrome de Gardner Síndrome de Turcot HCEPR (raro) PIGMENTACIÓN AGRUPADA CONGÉNITA DEL EPR Tratamiento. No es necesario con excepción del caso muy raro en el cual se produce neovascularización en el borde de la lesión de la HCEPR. Pronóstico. La HCEPR es una lesión benigna que generalmente no crece, excepto en el raro desarrollo de nódulos en el borde de las lesiones de HCEPR, que pueden ser sugestivos de un adenoma del EPR.3,4 PIGMENTACIÓN AGRUPADA CONGÉNITA DEL EPR Corresponde a múltiples áreas circunscritas y planas de pigmentación retiniana dispuestas en racimos.5 Este aspecto es sugestivo de las huellas animales (huellas de osos) (fig. 60-2). A Figura 60-3 LPFO en el ojo derecho de un paciente con síndrome de Gardner. Se distinguen dos áreas retinianas ovales pigmentadas. Nótese la despigmentación en el margen posterior de la lesión (flecha). SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina Ocasionalmente puede tener áreas de hipo o despigmentación, y en raras ocasiones puede estar completamente despigmentada (mancha albinótica del fondo). En la mayoría de los casos, la implicación es unilateral (84%) y se limita a un sector. LESIONES PIGMENTADAS DEL FONDO DE OJO (LPFO) Figura 60-2 Múltiples lesiones pigmentadas agrupadas (HCEPR agrupadas) con apariencia de huellas de oso. LPFO es un término descriptivo que se refiere a las lesiones del fondo observadas en pacientes con el síndrome de Turcot o de Gardner (fig. 60-3).6 Las diferencias oftalmoscópicas que distinguen a la HCEPR de las LPFO se muestran en la tabla 60-2. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 60-2 Características diferenciadoras de HCEPR y LPFO Característica HCEPR Pigmentación agrupada LPFO Forma Redonda Variable Oval Despigmentación Lagunas Ausente Cola / lagunas Tamaño (diámetro basal) 0,2-13 mm Variable 0,15-4,5 mm Lateralidad Unilateral Unilateral/Bilateral Bilateral Número Solitaria o agrupada Numeroso Cuatro o más Crecimiento Frecuente pero mínimo Desconocido Desconocido Transformación maligna Rara Nunca Nunca Histopatología (cambios en el EPR) Hipertrofia Hipertrofia Hipertrofia Hiperplasia Hamartoma No Síndrome de Gardner Síndrome de Turcot Hiperplasia Asociación sistémica No EPR, epitelio pigmentado de la retina; HCEPR, hipertrofia congénita del EPR; LPFO, lesión pigmentada del fondo de ojo. 155 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO 60 • TUMORES DEL EPITELIO PIGMENTARIO DE LA RETINA A Figura 60-4 Adenoma del EPR. Se observa un área circunscrita, oscura y sobreelevada a nivel de la retina. HAMARTOMA SIMPLE El hamartoma simple del EPR es un nódulo negro pequeño (0,5-1,0 mm) en el área macular. ADENOMA Y ADENOCARCINOMA DEL EPR Son tumores adquiridos raros del EPR. La diferenciación entre el adenoma y el adenocarcinoma se puede hacer solamente en base a los resultados histopatológicos, debido a que la clínica es similar en ambos tipos de tumor.7 Son generalmente marrón oscuro o negros (fig. 60-4). Se pueden observar frecuentemente vasos nutricios prominentes y desprendimiento de retina exudativo. La presencia de exudados duros retinianos circundantes es una característica de diagnóstico importante, pues casi nunca se asocian al melanoma coroideo. Figura 60-5 El hamartoma combinado de la retina y el EPR usualmente aparece como una lesión unilateral gris oscura acompañada de una membrana subretiniana. HAMARTOMA COMBINADO DE LA RETINA Y EPR El hamartoma combinado de la retina y el epitelio pigmentario es un término acuñado por Gass. Es una rara alteración del desarrollo que afecta a la retina y al epitelio pigmentario retiniano.8 El tumor es gris-negro y suele tener una membrana epirretiniana que puede causar tracción retiniana (fig. 60-5). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 156 Gass JD. Focal congenital anomalies of the retinal pigment epithelium. Eye 1989;3:1-18. Jones IS, Reese AB. Benign melanomas of the retinal pigment epithelium. Am J Ophthalmol 1956;42:207-212. Shields CL, Mashayekhi A, Ho T et al. Solitary congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium: clinical features and frequency of enlargement in 330 patients. Ophthalmology 2003;110:1968-1976. Shields JA, Shields CL, Singh AD. Acquired tumors arising from congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium. Arch Ophthalmol 2000;118:637-641. Santos A, Humayun M, Traboulsi EI. Congenital abnormalities of the retinal pigment epithelium. En: Traboulsi EI, ed. Genetic diseases of the eye. New York: Oxford Press, 1998. Traboulsi EI, Krush AJ, Gardner EJ et al. Prevalence and importance of pigmented ocular fundus lesions in Gardner’s syndrome. N Engl J Med 1987;316:661-667. Shields JA, Shields CL, Gunduz K, Eagle RC Jr. Neoplasms of the retinal pigment epithelium: the 1998 Albert Ruedemann Sr, Memorial Lecture, Part 2. Arch Ophthalmol 1999;117: 601-608. Gass JD. An unusual hamartoma of the pigment epithelium and retina simulating choroidal melanoma and retinoblastoma. Trans Am Ophthalmol Soc 1973;71:171-183; discussions 184-175. 61 Tumores del epitelio ciliar Javier Elizalde, María de la Paz y Rafael I. Barraquer INTRODUCCION Los tumores que se originan del epitelio ciliar pueden ser divididos en congénitos y adquiridos (tabla 61-1).1 Tabla 61-1 Clasificación de los tumores del epitelio ciliar Congénitos Glioneuroma Meduloepitelioma Teratoide Benigno Maligno No teratoide TUMORES CONGÉNITOS DEL EPITELIO CILIAR Crecen del epitelio medular primario, previo a la diferenciación en los derivados adultos. Éstos tienden a manifestarse clínicamente en la infancia y por histología tienen una apariencia embriológica. Glioneuroma. Podría ser el más raro del grupo, con sólo publicaciones de casos aislados en la literatura.2 Benigno Maligno Adquiridos Hiperplasia seudoadenomatosa Reactiva Relacionada con la edad (adenoma de Fuchs o coronal) SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO Adenoma Adenocarcinoma © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Meduloepitelioma Características clínicas. El meduloepitelioma suele ser una enfermedad de la infancia que se manifiesta clínicamente en la primera década de la vida.3,4 El tumor es irregular, de tamaño variable y es una masa traslúcida blanca o gris que crece alrededor de la región ciliar (fig. 61-1). La presencia de quistes en el tumor es de importancia diagnóstica (fig. 61-2).3,4 En los ojos con meduloepitelioma, la neovascularización del iris puede presentarse tempranamente.5 Patología. De acuerdo con la clasificación de Zimmerman, el meduloepitelioma puede ser dividido en los tipos noteratoide y teratoide, y éstos a su vez presentar características citológicas benignas o malignas (tabla 61-1) El meduloepitelioma no teratoide contiene varias capas de células neuroepiteliales pobremente diferenciadas, e histológicamente es similar a la retina y epitelio cilar embrionario. A diferencia del tipo teratoide, que presenta distintos grados de heteroplasia (cartílago hialino, rabdomioblasto y células mesenquimatosas indiferenciadas similares al sarcoma embrionario). Tratamiento. Debido a que la mayoría de estos tumores son citológicamente malignos e infiltran el vítreo adyacente, se aconseja la enucleación. En tumores pequeños Figura 61-1 Meduloepitelioma de cuerpo ciliar. Nótese la masa traslúcida detrás del iris y la invasión de la cámara anterior. cuidadosamente seleccionados (<3 meridianos horarios), la resección local por irido-ciclectomίa o braquiterapia puede ser una buena opción.6 157 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO 61 • TUMORES DEL EPITELIO CILIAR B C A TUMORES ADQUIRIDOS DEL EPITELIO CILIAR Hiperplasia seudoadenomatosa (proliferación reactiva) Hiperplasia relacionada con la edad (adenoma de Fuchs o coronal). Con frecuencia se presenta como una masa blanca opaca, con poca relevancia clínica usualmente ubicada en el área de los procesos ciliares, en los casos reseñados quirúrgicamente o posmortem.7 Figura 61-2 A. Quistes en cámara anterior secundarios a meduloepitelioma del cuerpo ciliar. B. Múltiples quistes en la cámara anterior y emergiendo por la pupila (fotografía con gonioscopia). C. La histopatología muestra un quiste adherido al borde del la capa anterior del iris, otro detrás del iris y quistes en el área del cuerpo ciliar. (Hematoxilina-eosina × 35.) Hiperplasia reactiva. El epitelio no pigmentado ciliar contribuye al desarrollo de una membrana ciclítica. Adenoma y adenocarcinoma del epitelio ciliar Son verdaderas neoplasias adquiridas del epitelio ciliar pigmentado o no pigmentado relativamente raras. Son similares a tumores que se originan del epitelio pigmentado del iris y de la retina (v. cap. 60). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 158 Zimmerman LE. The remarkable polymorphism of tumours of the ciliary epithelium. Trans Aust Coll Ophthalmol 1970;2:114-125. Kivela T, Kauniskangas L, Miettinen P, Tarkkanen A. Glioneuroma associated with colobomatous dysplasia of the anterior uvea and retina. A case simulating medulloepithelioma. Ophthalmology 1989;96:1799-1808. Broughton WL, Zimmerman LE. A clinicopathologic study of 56 cases of intraocular medulloepitheliomas. Am J Ophthalmol 1978;85:407-418. Shields JA, Eagle RC Jr, Shields CL, Potter PD. Congenital neoplasms of the nonpigmented ciliary epithelium (medulloepithelioma). Ophthalmology 1996;103:1998-2006. Singh A, Singh AD, Shields CL, Shields JA. Iris neovascularization in children as a manifestation of underlying medulloepithelioma. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2001;38:224-228. Balmer A, Munier F, Uffer S et al. Medullo-epithelioma: presentation of 3 cases. Klin Monatsbl Augenheilkd 1996;208:377-380. Zaidman GW, Johnson BL, Salamon SM, Mondino BJ. Fuchs’ adenoma affecting the peripheral iris. Arch Ophthalmol 1983;101:771-773. Linfoma de la retina y del SNC 62 Arun D. Singh, Hilel Lewis, Andrew P. Schachat y David Peereboom INTRODUCCIÓN El linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) actualmente es considerado una variante extranodal del linfoma no hodgkiniano (LNH). Éste se desarrolla en sitios específicos como el cerebro, la médula espinal, las meninges o los ojos y es denominado linfoma primario del SNC (LPSNC).1 El linfoma intraocular primario (LPSNC-O) es una variante del LPSNC en el que predomina el compromiso oftálmico. El compromiso oftálmico en otras formas de linfoma generalmente es orbitario, conjuntival o uveal, a diferencia del compromiso vitreorretiniano en el LPSNC-O. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS El LPSNC es una enfermedad que afecta típicamente a personas mayores con una media de edad de 60 años.2-3 El compromiso ocular puede preceder, ocurrir simultánea- SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO A Figura 62-2 Fotografía del fondo del ojo izquierdo que muestra múltiples depósitos subretinianos de aspecto cremoso en el epitelio pigmentario. Estos depósitos experimentaron regresión tras la aplicación de radioterapia externa (45 Gy). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. mente o seguir a la enfermedad del SNC. En general, el compromiso intraocular es la característica clínica principal en el LPSNC-O y el compromiso del SNC ocurre entre el 56-85% de los casos en un período de meses o años.4 A la inversa, cerca del 20% de los pacientes con LPSNC presentan compromiso intraocular. Síntomas oftalmológicos. El síntoma más frecuente es la visión borrosa indolora, las miodesopsias o ambas. El compromiso bilateral ocurre en más del 80% de los casos.5 Debido a la falta de especificidad de las manifestaciones oculares, el diagnóstico del LPSNC-O es difícil si se consideran sólo las características clínicas, y habitualmente esto retarda el diagnóstico. Figura 62-1 Fotografía de lámpara de hendidura (retroiluminación) que muestra infiltrado celular vítreo. Sistema nervioso central. Puede comprometerse el cerebro, la médula espinal y las meninges, en forma aislada o combinada. 159 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO 62 • LINFOMA DE LA RETINA Y DEL SNC EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA En todos los casos de LPSNC-O, es fundamental en el diagnóstico inicial una evaluación completa que permita excluir el compromiso del SNC y desde ese momento continuar con evaluaciones periódicas. A la inversa, en los pacientes diagnosticados de LPSNC los exámenes oftalmológicos reiterados deben ser parte de la evaluación diagnóstica y posterior seguimiento. Oftalmológica. Debe considerarse la vitrectomía diagnóstica en pacientes de mediana edad o en mayores, con uveítis recurrente «idiopática« unilateral o bilateral o uveítis que no responden a los esteroides. Las células neoplásicas pueden ser identificadas por un patólogo experimentado utilizando diversas técnicas como la citología de base líquida, citospin y preparaciones de células en bloque teñidas con Papanicolaou, giemsa o hematoxilina y eosina (fig. 62-3). Sistema nervioso central. El procedimiento diagnóstico de elección es el estudio por imágenes con resonancia magnética (RM) cerebral con gadolinio. Las lesiones cerebrales aparecen como múltiples nódulos isointensos en T1 y muestran características densas y difusas que aumentan con el contraste (fig. 62-4). La tinción de las meninges aumenta con el gadolinio lo cual indica el compromiso meníngeo. La presencia de linfocitos malignos en el LCR es diagnóstica. El LCR muestra pleocitosis linfocitaria, aumento en la concentración proteica y glucosa normal o baja. Figura 62-4 RM cerebral con gadolinio potenciada en T1 que muestra un área de compromiso difuso en el lóbulo frontal izquierdo. (Reproducida con autorización de Singh AD, Lewis H, Schachat AP. Primary lymphoma of the central nervous system. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:199-207.) TRATAMIENTO Como el LPSNC es muy sensible a los corticoesteroides, el tratamiento podría ser preventivo en casos sospechosos hasta la obtención de tejido que permita el diagnóstico de certeza. El tratamiento del LPSNC todavía está en desarrollo; más adelante se discuten los protocolos de seguimiento (fig. 62-5). Oftalmológico. En la mayoría de los casos, se realiza la terapéutica tradicional con radioterapia ocular (40 Gy en dosis fraccionadas) y controles oftalmológicos,6 pero la mayoría desarrolla enfermedad del SNC (fig. 62-4).5 En pacientes con LPSNC-O, la irradiación de ambos ojos (debido a la alta incidencia de bilateralidad) debe ser fundamentalmente considerada. La radioterapia en el cerebro puede producir importantes efectos adversos, por lo tanto, no debe considerase su utilización como profilaxis en los casos libres de compromiso del SNC. En su lugar, pueden considerarse las altas dosis de metotrexato (8 g/m2) en combinación con metotrexato intratecal y otros agentes.7-8 El metotrexato intravítreo ha sido investigado en un número pequeño de pacientes con resultados alentadores como tratamiento inicial o para tratar las recurrencias de la radioterapia ocular.9 160 Figura 62-3 Muestra de vitrectomía que contiene linfocitos grandes atípicos, células linfoides necróticas y detritus nucleares. El recuadro muestra las características protrusiones de la membrana nuclear y un nucléolo prominente (figura principal, filtro Millipore, hematoxilina-eosina, magnificación original ×250) (cortesía de RC Eagle Jr, MD.) (Reproducido con el permiso de Singh AD, Lewis H, Schachat AP. Primary lymphoma of the central nervous system. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:199-207.) Sistema nervioso central. Hasta ahora cerebral ha sido el pilar del tratamiento, guido mejorar la supervivencia media de pacientes no tratados a alrededor de 12 pacientes tratados.10 la radioterapia pues ha conse4 meses en los a 18 meses en PRONÓSTICO RMN cerebral con contraste SNC positivo Punción lumbar La barrera hematocerebral es un factor que limita la entrada de fármacos en el SNC, por lo que se han desarrollado varias estrategias. Éstas incluyen el uso de altas dosis, drogas por vía intratecal, drogas por vía intraventricular por medio de un reservorio y disrupción temporal de la barrera hematocerebral con infusión de manitol.10 Los datos preliminares sugieren que con el tratamiento combinado de radioterapia y quimioterapia y la quimioterapia sola se obtiene una supervivencia media cercana a los 50 meses.11 Sin embargo, el tratamiento del LPSNC está aún en desarrollo y debe seguir siendo investigado con diversos estudios multidisciplinarios internacionales. SNC negativo PRONÓSTICO MTX-AD Radioterapia ocular Radioterapia ocular Cualquiera o combinados Radioterapia cerebral total, sólo para recaídas MTX-AD La mayoría de los pacientes fallecen durante los dos años siguientes al diagnóstico como resultado de la progresión o recurrencia de la enfermedad en el SNC. SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina LPSN-0 Figura 62-5 Esquema que muestra nuestro manejo actual en pacientes con LPSNC-O. MTX-AD, metotrexato en altas dosis. BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Hochberg FH, Miller DC. Primary central nervous system lymphoma. J Neurosurg 1988;68:835-853. Char DH, Ljung BM, Miller T, Phillips T. Primary intraocular lymphoma (ocular reticulum cell sarcoma) diagnosis and management. Ophthalmology 1988;95:625-630. Whitcup SM, de Smet MD, Rubin BI et al. Intraocular lymphoma. Clinical and histopathologic diagnosis. Ophthalmology 1993;100:1399-1406. Freeman LN, Schachat AP, Knox DL et al. Clinical features, laboratory investigations, and survival in ocular reticulum cell sarcoma. Ophthalmology 1987;94:1631-1639. Peterson K, Gordon KB, Heinemann MH, DeAngelis LM. The clinical spectrum of ocular lymphoma. Cancer 1993;72:843-849. 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J Clin Oncol 2003;21:4489-4495. 161 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO Enfermedades paraneoplásicas oculares 63 Rishi P. Singh y Arun D. Singh INTRODUCCIÓN Los trastornos paraneoplásicos se definen como síndromes en los que la afectación final de un órgano no es consecuencia de la masa tumoral o metástasis. Por el contrario, es una respuesta autoinmune al tumor primario la que causa la alteración y disfunción del órgano en cuestión. La relación temporal de la enfermedad paraneoplásica puede ocurrir antes, durante el diagnóstico o incluso después del hallazgo del tumor primario y puede que, en casos raros, éste nunca sea descubierto. Las enfermedades paraneoplásicas oculares incluyen un amplio rango de manifestaciones clínicas, desde alteraciones en la percepción del color hasta ceguera total. Su diagnóstico se hace complicado por el hecho de que el cáncer puede causar por sí mismo efectos oculares remotos debido a la toxicidad de agentes antineoplásicos, deficiencias nutricionales e infecciones oportunistas. En este capítulo se resumen los aspectos más sobresalientes de la retinopatía asociada al cancer (RAC), retinopatía asociada al melanoma (RAM), proliferación melanocítica uveal difusa bilateral (PMUDB), neuropatía óptica paraneoplásica y opsoclonus como manifestación de enfermedad ocular paraneoplásica (tabla 63-1) RETINOPATÍA ASOCIADA AL CÁNCER La RAC es más comúnmente asociada al carcinoma de células pequeñas de pulmón, seguida del carcinoma ginecológico y de mama. Características clínicas. Presenta pérdida visual progresiva indolora durante semanas o meses. Las molestias iniciales se refieren a atenuación de la visión y fenómenos visuales positivos tales como luces brillantes. En un principio, el ojo puede aparecer totalmente normal. Predominan los ha- Tabla 63-1 Retinopatías paraneoplásicas Característica RAC RAM PMUDB Síntomas Pérdida visual bilateral Fenómeno visual positivo Nictalopia Agudeza visual casi normal Visión de colores normal Campo visual central normal Pérdida visual severa Proliferación melanocítica focal cutánea / mucosa Examen de fondo Atenuación vascular, atrofia coriorretiniana, atrofia óptica La mayoría normal Múltiples tumores melanocíticos uveales sobreelevados Desprendimiento de retina exudativo Algunos: atenuación vascular, cambios en el EPR y celularidad vítrea 162 Campo visual Escotoma central/paracentral Escotoma paracentral Escotoma central/paracentral Hallazgos en el ERG Respuesta fotópica y escotópica disminuida ERG «negativo» Respuesta fotópica y escotópica disminuida Malignidad asociada Carcinoma de pulmón (células pequeñas) Carcinoma ginecológico Carcinoma de mama Melanoma cutáneo Carcinoma de células pequeñas y otros Anticuerpos Anti-recoverin Anti-enolasa Anti-65-kDA Células bastones bipolares «on» Desconocido Pronóstico Progresión a pérdida visual severa Progresión a pérdida visual severa Progresión a pérdida visual severa RAC, retinopatía asociada al cáncer; RAM, retinopatía asociada al melanoma; PMUDB, proliferación melanocítica uveal difusa bilateral. RETINOPATÍA ASOCIADA AL MELANOMA Evaluación diagnóstica. Al evaluar el campo visual, el hallazgo más frecuente es una restricción dentro de los 20º centrales. Los estudios electrorretinográficos son confirmatorios. El patrón clásico es de supresión de respuestas fotópicas y escotópicas (fig. 63-1). También es posible obtener del laboratorio análisis en suero para diferentes anticuerpos antirretinianos, tales como anticuerpos antirrecoverin y antienolasa. Tratamiento. Han mostrado ser beneficiosas las altas dosis de metilprednisolona intravenosa y menos frecuentemente esteroides por vía oral, para revertir los cambios visuales observados en los momentos iniciales de la enfermedad. Una vez que la degeneración del fotorreceptor ha comenzado, el uso de esteroides sólo logra estabilizar la visión. RETINOPATÍA ASOCIADA AL MELANOMA La RAM aparece típicamente después del diagnóstico, cuando ya hay enfermedad metastásica presente. Al igual que en la RAC, los pacientes con RAM poseen anticuerpos contra antígenos del tumor que reaccionan de forma cruzada con antí- Estímulo Normal Paciente genos de las células bipolares. Los pacientes refieren típicamente fotopsias, escotomas periféricos, aparición aguda de ceguera nocturna y pérdida visual lenta y progresiva. Pocos pacientes manifiestan cambios en el fondo. La RAM presenta anormalidades en el ERG que incluyen ondas b disminuidas o ausentes, incluso tras la adaptación a la oscuridad, con ondas a preservadas. Establecen el diagnóstico una historia positiva de melanoma cutáneo y anticuerpos tipo inmunoglobulina Ig-G circulantes, dirigidos contra células bastones bipolares (fig. 63-2). Se continúa investigando el manejo agresivo del tumor primario sumado a terapia inmunosupresiva. PROLIFERACIÓN MELANOCÍTICA UVEAL DIFUSA BILATERAL (PROLIFERACIÓN MELANOCÍTICA PARANEOPLÁSICA) La PMUDB es un trastorno paraneoplásico raro pero reconocido, que causa pérdida visual indolora y bilateral en pacientes con carcinomas sistémicos. El tumor primario puede aparecer en numerosos sitios, pero predominan las neoplasias ginecológicas, entre ellas las de ovario, cérvix y útero. Se cree que la producción de estímulos oncogénicos hormonales u otros por parte del carcinoma primario causan la activación y proliferación de células névicas dentro del tracto uveal, membranas mucosas y piel. Considerando que la proliferación de melanocitos no está limitada solamente a la úvea, puede ser mejor término descriptivo el de proliferación melanocítica paraneoplásica. Los pacientes manifiestan típicamente pérdida visual progresiva severa durante meses a años. El patrón típico del fondo de ojo consiste en múltiples par- SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina llazgos en el segmento posterior que incluyen adelgazamiento de los vasos retinianos, atrofia coriorretiniana y atrofia del nervio óptico. La vitritis, la periflebitis, y el envainamiento arteriolar suelen aparecer más tarde en el transcurso de la enfermedad. Escotópico 2.0 log cd s/m2 Escotópico 0.5 log cd s/m2 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Fototópico 0,5 log cd s/m2 31 Hz Flicker 2.0 log cd s/m2 Figura 63-1 Hombre de 67 años con historia de cáncer de pulmón, presenta halos en ambos ojos. Electrorretinogramas (ERG) del paciente comparados con ERG normales. El ERG muestra una respuesta abolida en el paciente, esto es sospechoso de retinopatía asociada al cáncer. (Cortesia de Neal Peachey, PhD.) Figura 63-2 Hombre de 64 años de edad con antecedentes de un melanoma del seno maxilar. El paciente presentaba fotopsias, dificultad de visión nocturna y reducción del campo visual periférico. El electrorretinograma demostró reducción marcada en la amplitud de la onda b bajo condiciones de prueba escotópicas a un flash brillante. La inmunofluorescencia indirecta fue realizada en criosecciones de retina humana desmontada usando suero e IgG del paciente. Como anticuerpos secundarios se utilizaron IgG e IgM antihumana isotiocianato marcado con fluoresceína. Se observó un marcado débil pero específico de células bipolares (flecha). (Reproducida con permiso de Singh AD, Milam AH, Shields CL et al. Melanoma-associated retinopathy. Am J Ophthalmol 1995;119:369-370.) 163 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO 63 • ENFERMEDADES PARANEOPLÁSICAS OCULARES A B Figura 63-3 Mujer de 56 años que presentaba deterioro progresivo de la visión en ambos ojos en los últimos 6 meses. El inicio de los síntomas visuales coincidió con el diagnóstico de carcinoma de células grandes de pulmón. No presentaba metástasis y recibía quimioterapia. La agudeza visual corregida era 20/40 en el ojo derecho y 20/60 en el izquierdo. El examen del segmento anterior era normal. Al examen oftalmoscópico la coroides estaba engrosada difusamente en ambos ojos. A. Ojo derecho. B. Ojo izquierdo. (Reproducida con el permiso de Singh AD, Rundle PA, Slater DN et al. Uveal and cutaneous involvement in paraneoplastic melanocytic proliferation. Arch Ophthalmol 2003;121:1637-1640.) ches rojos redondos y elevados a nivel del epitelio pigmentario de la retina (fig. 63-3). Evaluación diagnóstica. Los hallazgos angiográficos consisten en hiperfluorescencia temprana debida a la destrucción focal del epitelio pigmentario y adelgazamiento con constricción de la coriocapilar. En las imágenes tardías hay una marcada hiperfluorescencia coroidea con parches de hipofluorescencia. Tratamiento. Ningún tratamiento ha mostrado prevenir la pérdida visual severa en pacientes con PMUDB. NEUROPATÍAS ÓPTICAS PARANEOPLÁSICAS Las neuropatías ópticas paraneoplásicas suceden dentro del espectro clínico de los trastornos paraneoplásicos del cerebelo y del bulbo. OPSOCLONUS El opsoclonus forma parte de un grupo mayor de trastornos oculares causados por degeneración cerebelar paraneoplásica. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 164 Chan JW. Paraneoplastic retinopathies and optic neuropathies. Surv Ophthalmol 2003;48:12-38. Cross SA, Salomao DR, Parisi JE et al. Paraneoplastic autoimmune optic neuritis with retinitis defi ned by CRMP-5-IgG. Ann Neurol 2003;54:38-50. Gass JD, Gieser RG, Wilkinson CP et al. Bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation in patients with occult carcinoma. Arch Ophthalmol 1990;108:527-533. Keltner JL, Thirkill CE, Tyler NK, Roth AM. Management and monitoring of cancerassociated retinopathy. Arch Ophthalmol 1992;110:48-53. 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Antibody reactions with retina and cancer-associated antigens in 10 patients with cancer-associated retinopathy. Arch Ophthalmol 1993; 111:931-937. Síndromes neurooculocutáneos (facomatosis) 64 Arun D. Singh, Elias Traboulsi y Lynn Schoenfield INTRODUCCIÓN CUADRO 64-1 Características de las facomatosis El término facomatosis deriva de la palabra griega phakos que significa «marca de nacimiento».1 Comúnmente la facomatosis presenta predominante afectación nerviosa y ocular, con manifestaciones cutáneas y viscerales variables (tabla 64-1). Las manifestaciones sistémicas características de la facomatosis son debidas al desarrollo de hamartomas, que son tumores benignos originados en tejidos normalmente presentes en un determinado órgano (cuadro 64-1). Los avances en genética molecular han llevado a la identificación de genes responsables de la enfermedad de von Hippel-Lindau, esclerosis tuberosa y neurofibromatosis y han permitido el diagnóstico por genética molecular (tabla 64-2). NEUROFIBROMATOSIS 1 (NF1) Actualmente se han reconocido muchas formas diferentes de neurofibromatosis. El tipo más frecuente es la Tabla 64-1 ■ Síndrome neurooculocutáneo ■ Hamartomatosis sistémicas ■ Predisposición familiar al cáncer ■ Herencia autosómica dominante (pocas excepciones) neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de von Recklinghausen), seguida por la neurofibromatosis tipo 2 (también llamada neurofibromatosis central). Dentro de las formas raras se incluyen la meningiomatosis múltiple, schwannomatosis espinal y neurofibromatosis segmentaria. La NF1 es uno de los trastornos genéticos más frecuentes, y posee manifestaciones floridas que involucran tejidos nerviosos (fig. 64-1).2 Esta enfermedad tiene una prevalencia de aproximadamente 1/3.000 con una distribución igua- SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO Afectación de sistemas orgánicos en diversas facomatosis Características clínicas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Alteración Neurológicas Oculares Cutáneas Viscerales Neurofibromatosis 1 Presentes Presentes Presentes Ausentes Neurofibromatosis 2 Presentes Ausentes Ausentes Ausentes Enfermedad de von Hippel-Lindau Presentes Presentes Ausentes Presentes Complejo de esclerosis tuberosa (I) Presentes Presentes Presentes Presentes Complejo de esclerosis tuberosa (II) Presentes Presentes Presentes Presentes Síndrome de Sturge-Weber Presentes Presentes Presentes Ausentes Síndrome de Wyburn-Mason Presentes Presentes Ausentes Ausentes Hemangioma cavernoso retiniano Presentes Presentes Ausentes Ausentes Síndrome del nevus sebáceo Presentes Presentes Presentes Ausentes Ataxia-telangiectasia Presentes Presentes Presentes Presentes Melanosis neurocutánea Presentes Variables Presentes Ausentes Facomatosis pigmentovascular Variables Variables Presentes Ausentes 165 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO 64 • SÍNDROMES NEUROOCULOCUTÁNEOS (FACOMATOSIS) Tabla 64-2 Patrón de herencia en diversas facomatosis Alteración Herencia Locus genético Gen Proteína Función Neurofibromatosis 1 Autosómica dominante 17q11 NF1 Neurofibromina Inhibe la actividad del ras Neurofibromatosis 2 Autosómica dominante 22q12 NF2 Merlina/ schwannomina Une las proteínas citoesqueléticas y la membrana celular Enfermedad de von Hippel-Lindau Autosómica dominante 3p25 VHL pVHL Inhibe la elongación del ARNm Complejo de esclerosis tuberosa (I) Autosómica dominante 9q34 TSC1 Hamartina Regula el movimiento vesicular Complejo de esclerosis tuberosa (II) Autosómica dominante 16p13 TSC2 Tuberina Inhibe las proteínas de unión GTP Síndrome de Sturge-Weber Esporádica — — — — Síndrome de Wyburn-Mason Esporádica — — — — Hemangioma cavernoso retiniano Autosómica dominante 3q, 7p, 7q — — — Síndrome del nevus sebáceo Esporádica — — — — Ataxia-telangiectasia Autosómica recesiva 11q22 ATM Proteína ATM Proteincinasa Melanosis neurocutánea Esporádica — — — — Facomatosis pigmentovascular Esporádica — — — — C A B D D Figura 64-1 Manifestaciones comunes de la NF1. A. Manchas café con leche. B. Nódulos múltiples de Lisch. C. Imagen de una resonancia magnética que muestra un glioma del nervio óptico. D. Neurofibromas múltiples. 166 litaria en variados grupos étnicos.1,2 La National Institutes of Health Consensus Development Conference ha sugerido criterios clínicos de diagnóstico para NF1 (tabla 64-3) Los hallazgos oculares significativos de NF1 se resumen en la tabla 64-4. NEUROFIBROMATOSIS TIPO 2 (NF2) La NF2 también es conocida como «NF central» porque la mayoría de sus manifestaciones involucran al sistema nervioso central (SNC). ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU (VHL) cuando reportaron casos de la enfermedad de von Hippel y enfermedad de Lindau con manifestaciones superpuestas.5 La enfermedad de VHL es un trastorno multisistémico con predilección por la retina y SNC. Las manifestaciones clínicas significativas de VHL son incluidas en los criterios diagnósticos (tabla 64-6). Aparecen hemangiomas capilares retinianos (HCR) en menos del 75% de los casos, hemangiomas del SNC en más del 50% de los casos y feocromocitomas en menos del 25% (fig. 64-3).6 ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU No fue hasta 1964 que Melmon y Rosen establecieron el espectro clínico de la enfermedad de von Hippel-Lindau Tabla 64-3 Criterios para el diagnóstico clínico de NF1 La presencia de dos o más de los siguientes es diagnóstica Manchas «café con leche» (6 o más) > 5 mm de diámetro en individuos prepuberales > 15 mm de diámetro en individuos pospuberales Neurofibroma Cualquier tipo: 2 o más Plexiforme: 1 o más Pecas axilares e inguinales Glioma del nervio óptico 1 o más Nódulos de Lisch 2 o más Lesión ósea característica Displasia de las alas del esfenoides o Arqueamiento congénito o adelgazamiento del córtex de los huesos largos, con o sin seudoartrosis Familiar de primer grado con NF1 National Institute of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol 1988; 45: 575-578. COMPLEJO DE ESCLEROSIS TUBEROSA (CET) El término esclerosis tuberosa se basa en la observación neuropatológica de múltiples lesiones en el cerebro similares a patatas (tubérculos).7 El CET incluye dos enfermedades genéticas (CET1 y CET2) con herencia dominante y alta penetrancia (95%).8 Los hamartomas en el cerebro (astrocitoma y ependimoma) causan convulsiones en la infancia y retraso mental. Son de gran significancia diagnóstica las manifestaciones dérmicas (angiofibroma facial, fibromas subungueales, máculas hipomelanóticas y parches de shagreen) (fig. 64-4). El compromiso ocular está limitado a la retina. Los hamartomas suelen afectar más frecuentemente a pulmones, riñón y corazón. 8 La tríada clásica de epilepsia, retraso mental y adenoma sebáceo está presente en sólo un tercio de los casos (tabla 64-7).9 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina Contrariamente a la NF1, los hallazgos cutáneos no son los predominantes de la NF2. A diferencia de la NF1, en la cual los neurofibromas son característicos, los schwannomas son los tumores característicos de la NF2 (tabla 64-5). Los schwannomas vestibulares (SV) bilaterales son diagnósticos de la NF2 (fig. 64-2).3 Las anormalidades oculares están presentes en más de dos tercios de los casos e incluyen cataratas, hamartomas retinianos y alteraciones de la motilidad ocular (cuadro 64-2).4 SÍNDROME DE STURGE-WEBER La tríada de hemangioma leptomeníngeo, hemangioma coroideo y hemangioma cutáneo ha sido llamada síndrome de Sturge-Weber (SSW) (tabla 64-8, fig. 64-5). En caso de no estar comprometido el SNC sólo se debería dar a estos pa- Tabla 64-4 Manifestaciones oftalmológicas de la NF1 Localización Párpados Lesión Frecuencia (%) Tabla 64-5 Criterios para el diagnóstico de NF2 Neurofibroma nodular 18 Presencia de CUALQUIERA de los siguientes © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Neurofibroma plexiforme 5 Manchas «café con leche» 3 Conjuntiva Neurofibroma 5 Córnea Nervios corneales prominentes 6-22 Embriotoxon posterior 3-5 Ángulo Glaucoma congénito 50 Úvea Nódulos de Lisch 70-92 Hamartoma coroideo 51 Nervio óptico Nevus coroideo 3-5 Astrocitoma pilocítico 2-12 Drusas del nervio óptico 1 Modificada de Lewis RA, Riccardi VM. Von Recklinghausen neurofibromatosis. Incidence of iris hamartomata. Ophthalmology 1981; 88: 348-354. Características Schwannoma vestibular bilateral Familiar de primer grado con NF2 MÁS Schwannoma vestibular unilateral < 30 años Familiar de primer grado con NF2 MÁS 2 de los siguientes: meningioma, glioma, schwannoma, opacidades lenticulares subcapsulares posteriores juveniles/ catarata cortical juvenil National Institute of Health Consensus Development Conference. Neurofibromatosis: Conference Statement. Arch Neurol 1988; 45: 575-578 167 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO 64 • SÍNDROMES NEUROOCULOCUTÁNEOS (FACOMATOSIS) Tabla 64-6 Criterios diagnósticos para la enfermedad de VHL Característica requerida Historia familiar* Positiva Cualquiera de las siguientes Uno o más hemangiomas capilares retinianos Uno o más hemangiomas del SNC Una o más lesiones viscerales** Negativa Dos o más hemangiomas capilares retinianos Dos o más hemangiomas del SNC Un hemangioma retiniano con una lesión visceral Un hemangioma del SNC con una lesión visceral * Historia familiar de hemangioma retiniano, hemangioma del SNC o lesión visceral. ** Las lesiones viscerales incluyen quistes renales, carcinoma renal, feocromocitoma, quistes pancreáticos, tumores de islotes celulares, cistoadenoma epididimal, tumor del saco endolinfático, cistoadenoma papilar de los anexos de probable origen mesonéfrico. A B Figura 64-2 A. Un schwannoma vestibular bilateral en una RM que refuerza con gadolinio es diagnóstico de NF2. B. Fotografía de los fondos de un hamartoma combinado de retina y del epitelio pigmentario retiniano. CUADRO 64-2 Anomalías oculares en la NF2 ■ Cataratas: subcapsular posterior, capsular, cortical, mixta ■ Hamartoma retiniano ■ Membrana epirretiniana Figura 64-3 quística. RMN en T2: hemangioma cerebeloso con forma de lesión ■ Alteraciones de la motilidad ocular SÍNDROME DE WYBURN-MASON 168 cientes el diagnóstico de manchas de oporto o angioma facial para evitar el estigma asociado al diagnóstico de síndrome de Sturge-Weber. El síndrome de Wyburn-Mason es un trastorno esporádico no hereditario. A diferencia de otras facomatosis, no hay compromiso cutáneo en este síndrome.10 La incidencia de malformaciones arteriovenosas intracraneales en pacientes HEMANGIOMA CAVERNOSO RETINIANO Diagnóstico definitivo Dos criterios mayores Diagnóstico probable Un criterio mayor y dos criterios menores Diagnóstico posible Un criterio mayor Un criterio mayor y un criterio menor Dos criterios menores A Criterios mayores Criterios menores Angiofibroma facial o placa frontal Múltiples hoyos en el esmalte dental Fibromas ungueales/ periungueales Pólipos rectales hamartomatosos Máculas hipomelanóticas (3 o más) Quistes óseos Parches de «shagreen» Líneas de migración de la sustancia blanca cerebral Hamartomas retinianos múltiples Fibromas gingivales Túber cortical Hamartoma no renal Nódulo subependimario Parche acrómico retiniano Astrocitoma de células gigantes subependimario Lesiones cutáneas en «confetti» Rabdomioma cardíaco (1 o más) Quistes renales múltiples SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina Tabla 64-7 Criterios diagnósticos revisados para el complejo de esclerosis tuberosa Linfangiomiomatosis Angiomiolipoma renal Roach ES, Gomez MR, Northup H. Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference: revised clinical diagnostic criteria. J Child Neurol 1998; 13: 624-628. Tabla 64-8 Síndrome de Sturge-Weber B Figura 64-4 Manifestaciones frecuentes de CET. A. Áreas hipomelanóticas (mancha en «hoja de fresno»). B. Tuberosis subcortical en la imagen de RM cerebral potenciada en T2 donde se aprecian múltiples áreas subcorticales de alta intensidad. (Reproducida con permiso de Seki I, Singh AD, Longo S. Pathological case of the month: congenital cardiac rhabdomyoma. Arch Pediatr Adolesc Med 1996;150:877-888.) Sistema orgánico Características clínicas Sistema nervioso central Angiomatosis leptomeníngea* Atrofia cortical Ictus Retraso del desarrollo Problemas de comportamiento Ojos y anexos Nevus flammeus Vasos epiesclerales prominentes © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Glaucoma con malformaciones arteriovenosas en retina es del 30% (fig. 64-6). A su vez, el 8% de los casos con malformaciones arteriovenosas intracranealas tienen malformaciones arteriovenosas retinianas (tabla 64-9).11 Hemangioma coroideo difuso* Cutáneo Nevus flammeus* * Dos de estas tres características son esenciales para el diagnóstico. HEMANGIOMA CAVERNOSO RETINIANO SÍNDROME DEL NEVUS SEBÁCEO El hemangioma cavernoso retiniano puede estar asociado a malformaciones cavernosas cerebrales como un síndrome autosómico dominante con alta penetrancia y expresividad variable.12 El síndrome del nevus sebáceo (de Jadassohn) es un trastorno clínico diferenciado dentro del espectro del síndrome del nevus epidérmico (de Solomon), caracterizado por nevos sebáceos cutáneos y manifestaciones extracutáneas.13 169 SECCIÓN 5 Tumores de la retina y del epitelio pigmentado de la retina CAPÍTULO 64 • SÍNDROMES NEUROOCULOCUTÁNEOS (FACOMATOSIS) Figura 64-6 Se observa en la arteriografía una malformación arteriovenosa intracraneal. A Tabla 64-9 Síndrome de Wyburn-Mason Sistema orgánico Características clínicas Sistema nervioso central Hemangioma racemoso Retina Hemangioma racemoso Órbita Hemangioma racemoso Tabla 64-10 Ataxia-telangiectasia Características clínicas Datos de laboratorio Ataxia cerebelar progresiva Alfa-fetoproteína en suero elevada tras los 2 años de edad Telangiectasia oculocutánea Facies hipotónica Apraxia oculomotora B Displasia tímica Figura 64-5 A. Típica distribución cutánea facial de un hemangioma. B. Hemangioma leptomeníngeo en un síndrome de Sturge-Weber. Infecciones pulmonares recurrentes Susceptibilidad a neoplasias ATAXIA-TELANGIECTASIA Anomalías endocrinas Antígeno carcinoembriogénico en plasma elevado Niveles de anticuerpos en suero bajos (IgA, IgG-2, IgE) Roturas y reordenamientos cromosómicos espontáneos (estudios in vitro) Sensibilidad aumentada a la radiación ionizante Cambios progéricos La ataxia-telangiectasia es un trastorno neurodegenerativo de la infancia con manifestaciones nerviosas, oculares y cutáneas asociadas a disfunción inmune. Además de los aspectos anteriormente señalados, el envejecimiento precoz, la inestabilidad cromosómica y la hipersensibilidad a las radiaciones ionizantes son también aspectos importantes de este trastorno (tabla 64-10).14 MELANOSIS NEUROCUTÁNEA La melanosis neurocutánea (MNC) es una facomatosis no familiar caracterizada por nevus cutáneos congénitos grandes y múltiples, asociados a melanoma o melanosis de meninges.15 BIBLIOGRAFÍA 170 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Van der Hoeve J. The Doyne Memorial Lecture. Eye symptoms in phakomatoses. Trans Ophthalmol Soc UK 1932;52:380-401. Riccardi VM. Neurofi bromatosis: phenotype, natural history, and pathogenesis, 2.a ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1992. Antinheimo J, Sankila R, Carpen O et al. Population-based analysis of sporadic and type 2 neurofi bromatosis-associated meningiomas and schwannomas. Neurology 2000;54:71-76. Ragge NK, Baser ME, Klein J et al. Ocular abnormalities in neurofi bromatosis 2. Am J Ophthalmol 1995;120:634-641. Melmon KL, Rosen SW. Lindau’s disease. Am J Med 1964;36:595-617. Singh AD, Shields CL, Shields JA. von Hippel-Lindau disease. Surv Ophthalmol 2001;46:117-142. Gomez MR. History of the tuberous sclerosis complex. Brain Dev 1995;17:55-57. Kwiatkowski DJ, Short MP. Tuberous sclerosis. Arch Dermatol 1994;130:348-354. Webb DW, Fryer AE, Osborne JP. On the incidence of fi ts and mental retardation in tuberous sclerosis. J Med Genet 1991;28:395-397. 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Knudson, Jr. INTRODUCCIÓN Para el pediatra en formación de hace más de 50 años, el retinoblastoma era una curiosidad interesante debido a su origen embrionario, a su ocasional predisposición hereditaria y a su frecuente letalidad. En este capítulo, discuto un punto de vista personal sobre el desarrollo del conocimiento desde el punto de vista de la genética del cáncer. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. EVIDENCIA DEL PAPEL DE LA GENÉTICA EN EL ORIGEN DEL CÁNCER Evidencia inicial. Aunque desde hace mucho se ha sabido de la predisposición genética al cáncer, la primera propuesta específica del papel desempeñado por la genética en el origen del cáncer fue realizada por Boveri1 en 1914. Impresionado por el hallazgo de von Hansemann sobre mitosis aberrantes en células cancerosas,2 Boveri propuso que algunos cromosomas pueden estimular la división celular y que otros pueden inhibirla anticipando el descubrimiento posterior de los oncogenes y de los genes supresores de tumor. Cuando Muller3 posteriormente descubrió que la radiación ionizante puede inducir mutación de genes, propuso —a sabiendas de que dicha radiación es carcinogénica— que la mutación de genes específicos iniciaba un proceso que, posteriormente, ocasionaba mutaciones espontáneas en otros genes hasta que se llegaba a un cierto número de mutaciones, lo cual explicaba los períodos latentes del cáncer por radiación.4 Nordling5 propuso por primera vez que el número de «hits» podría ser seis para el cáncer de colon. Esta conclusión produjo una teoría hasta cierto punto satisfactoria, sin embargo no aportó los medios para descubrir mutaciones específicas. Dichos cánceres eran claramente muy complicados para esa época. Evidencia citogenética. Nowell y Hungerford realizaron el importante descubrimiento del cromosoma Filadelfia, Ph1, en las células de leucemia mielocítica crónica con ninguna otra anormalidad citogenética visible.6 ¿Era posible caracterizar este defecto genético? La respuesta en esa época era no; la capacidad de localizar un gen aún no se había descubierto. Número de eventos como evidencia. Si un «hit» inducido puede ser el inicio del cáncer, entonces un «hit» hereditario también podría serlo, pues existe una predisposición hereditaria dominante en ciertos tipos de cáncer. Por lo tanto, no debe haber cáncer hereditario de un «hit» ya que el cáncer en su forma no hereditaria sería demasiado común. Uno debería de esperar que el menor número de «hits» fueran dos, en el que el segundo fuera somático. Si dos «hits» fueran suficientes entonces el cáncer resultante podría ocurrir muy temprano en la vida. Esta posibilidad hizo que mi atención se enfocara en el retinoblastoma, cuya forma hereditaria puede encontrarse incluso en recién nacidos. Un solo «hit» era claramente insuficiente, ya que todos los retinoblastos podrían formar tumores y el número promedio de tumores observados es de tres. 7 Los tumores no hereditarios, aunque raros, pueden ocurrir después de dos «hits» ya que un clon de un retinoblasto somáticamente mutante puede dar origen a una célula con un segundo «hit» que puede crear un tumor. Dichos tumores deben ocurrir en promedio más tardíamente que aquellos que surgen en personas genéticamente predispuestas. Implicaciones de la naturaleza del (los) gen (es) mutados. Este escenario tiene implicaciones importantes en la naturaleza del (los) gen (es) mutados. Los dos «hits» pueden ocurrir en una copia de cada uno de los dos genes por separado, es decir, en una forma codominante, o en ambos alelos de un único gen, en una forma recesiva. El primer escenario apoya la teoría de Boveri de que un cambio genético estimula la división celular; el segundo escenario apoya la noción de pérdida de supresión de la división celular. En esa época no había forma de discriminar entre esas alternativas. Sin embargo, Harris y Klein8, en un análisis de la fusión de células neoplásicas con células normales, encontraron que el producto no era una célula cancerosa hasta que ésta perdía uno o más cromosomas, por lo que concluyeron que el cáncer involucraba, por lo menos en algunos casos, la pérdida de un supresor tumoral. Me incliné por esta última posibilidad y sugerí que el gen podía codificar una proteína de superficie involucrada en la transducción de la señal,9 mientras que Comings10 propuso que ésta podría codificar una proteína nuclear que inhibe la activación de lo que 171 SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO 65 • RETINOBLASTOMA Y GENÉTICA DEL CÁNCER ahora llamamos un protooncogén, una predicción muy cercana a lo que posteriormente se halló. Con el mecanismo recesivo, el segundo evento puede ser uno de varios mecanismos, incluyendo la mutación, pérdida por delección, pérdida de un cromosoma completo o recombinación mitótica.11 Estos posibles mecanismos podrían ser identificados si las localizaciones de los «hits» heredados y los segundos «hits» se conocieran. La localización de la mutación heredada fue identificada en pocos casos de delección congénita de la banda q14 del cromosoma 13.12,13 PAPEL DEL OFTALMÓLOGO EN EL DESCUBRIMIENTO DEL GEN RB1 Tres oftalmólogos, Linn Murphree, Brenda Gallie y Thaddeus Dryja, participaron de manera importante en el descubrimiento del gen RB1 como el primer gen supresor de tumores. Robert Sparkes,14 junto con Murphree y otros, descubrieron una asociación estrecha entre el gen RB1 y el gen esterasa D (EsD). En una variante alélica de personas heterocigotas o en hemicigocidad del alelo normal del gen EsD, estos investigadores y sus colegas pudieron demostrar pérdida de alelos en algunos tumores, apoyando así la hipótesis recesiva.15,16 Posteriormente colaboraron con Webster Cavenee, quien había descubierto múltiples marcadores polimórficos (polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción o RFLP) en el cromosoma 13, para demostrar los varios mecanismos previamente sugeridos de los segundos eventos apoyando la recesividad.17 Estos hallazgos fueron posteriormente empleados por Friend et al.18 para usar un marcador de ADN para clonar el gen RB1. La clonación del gen RB1 fue seguida casi inmediatamente de otros genes de cánceres hereditarios con carácter dominante, incluyendo los genes WT1, NF1 y APC. En virtualmente todos los casos se demostró la teoría del doble «hit», en armonía con la recesividad, haciendo del retinoblastoma un modelo para el estudio de varios tumores. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos tumores son benignos y se requieren cambios adicionales para su evolución a la malignidad, tal y como lo anticipó Muller y Nordling. Actualmente se conocen unos 40 a 50 cánceres hereditarios que siguen el modelo de los dos «hits» establecido para el retinoblastoma. EL GEN RB1 Y SU IMPORTANCIA EN LA BIOLOGÍA DEL CÁNCER El gen RB1 tiene una gran importancia para el estudio de la biología del cáncer, mucho más allá de las expectativas creadas. Por ejemplo, muy rápido se descubrió que la proteína codificada interactúa con el factor de transcripción E2F para regular el ciclo celular.19-23 De hecho, la proteína Rb es un regulador importante del ciclo celular en todas las células que se dividen, una observación que hace surgir la pregunta: ¿por qué el RB1 es un gen de retinoblastoma? Ahora sabemos, gracias a los altos índices de curación y al seguimiento a largo plazo de los supervivientes de esta enfermedad, que no sólo es un gen de retinoblastoma. De hecho, la mayoría de los cánceres, más allá de la expectación, parecen ser mutantes del RB1 o de genes relacionados metabólicamente. Este fenómeno ha sido abordado a través de virus de ADN tumoral «inteligentes», incluyendo el virus 40 del simio, virus del papiloma humano y algunos adenovirus, los cuales producen una proteína que inactiva la proteína Rb. La importancia del RB1 está demostrada por el efecto de la homocigocidad para la inactivación de las mutaciones. En ratones, el estado homocigoto es letal en el desarrollo del embrión, con múltiples defectos, especialmente en el cerebro. De interés adicional es el hecho de que la homocigocidad para la mayoría de los genes de tumores supresores asociados con cáncer hereditario da por resultado letalidad embrional. Si conociéramos estos genes por su predisposición al cáncer en el estado heterocigoto mutante, podríamos identificarlos como genes del desarrollo recesivos letales y, por lo tanto, dar a conocer una relación sospechada desde hace tiempo entre el cáncer y el desarrollo. BIBLIOGRAFÍA 172 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Boveri T. Zur frage der entstehung maligner tumoren. Jena: Gustav Fischer, 1914; English translation: Boveri M. The origin of malignant tumors. Baltimore: Williams & Wilkins, 1929. von Hansemann D. Über asymmetrische Zellteilung in Epithelkrebsen und deren biologische Bedeutung. Virchow’s Arch Path Anat 1890;119:299-326. Muller HJ. Artifi cial transmutation of the gene. Science 1927;46:84-87. Muller HJ. Radiation damage to the genetic material. Sci Progr 1951;7:93-165, 481-493. Nordling CE. A new theory on the cancer-inducing mechanism. Br J Cancer 1953;6: 68-72. Nowell PC, Hungerford DA. 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William Harbour INTRODUCCIÓN El desarrollo del cáncer es un proceso que involucra alteraciones genéticas secuenciales.1 Las células preneoplásicas deben superar su dependencia a señales mitogénicas extrínsecas, evadir la apoptosis, prevenir la degradación por envejecimiento de los telómeros, inducir vascularización y adquirir propiedades invasivas para finalmente convertirse en células tumorales malignas.1 DESARROLLO DEL RETINOBLASTOMA: HIPÓTESIS DE LOS DOS «HITS» DE KNUDSON Mediante el estudio del patrón de herencia, Knudson propuso un modelo de «dos hits» para explicar cómo un gen supresor de tumor puede ser heredado de manera dominante en donde la inactivación del segundo alelo ocurre en un tejido susceptible tal y como es la retina en desarrollo.2 La hipótesis de Knudson fue confirmada en 1986 por el equipo de Weinberg y Dryja, mediante la clonación del gen RB1 proveniente de tejido de retinoblastoma.3 Sorprendentemente, las mutaciones del gen RB1 fueron encontradas en muchos otros tumores no relacionados con el retinoblastoma, como el cáncer de pulmón y de mama,4,5 indicando que la vía del Rb es muy importante como supresor de tumor.6 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. MODELOS EN RATÓN DEL RETINOBLASTOMA El primer modelo animal genéticamente manipulado de retinoblastoma espontáneo fue realizado en una cepa de ratones transgénicos en los que el antígeno T oncogénico del virus SV40 fue expresado en la retina.7 Varios grupos generaron ratones en los que una copia del gen Rb1 no fue funcional, replicando la situación en pacientes con retinoblastoma hereditario.8 Sorprendentemente, estos ratones desarrollaron tumores pituitarios pero ninguno desarrolló retinoblastoma.8 La pérdida del gen Rb1 en el ratón (pero no en humanos) está compensada por la sobrerregulación del gen p107,9 explicando esta aparente contradicción entre la susceptibilidad del ratón y del humano en el desarrollo del retinoblastoma. Estos hallazgos llevaron a la genera- ción del primer modelo de ratón knockout de retinoblastoma.10 CÉLULA DE ORIGEN Existen por lo menos cuatro células de origen para el retinoblastoma: a) células madres retinianas; b) células diferenciadas neuronales o gliales; c) células progenitoras retinianas, y d) una nueva célula posmitótica predispuesta a diferenciarse hacia un linaje retiniano predeterminado (fig. 66-1).10 EVENTOS EN LA PROGRESIÓN DEL RETINOBLASTOMA Mientras que el evento genético iniciador en el retinoblastoma —inactivación bialélica del gen RB1— está bien establecido, hasta hace poco no se sabía de los eventos genéticos que contribuían a la formación y progresión del retinoblastoma.11 Evitando la apoptosis. Hallazgos recientes han mostrado que la amplificación de los genes MDMX y MDM2 suprime el gen p53 en el retinoblastoma humano11 y que este tumor no surge de la muerte intrínseca de las células resistentes como anteriormente se creía.12 ¿El retinoblastoma es la única excepción? Un análisis detallado del retinoblastoma humano ha mostrado que la vía del gen p53 es inactivada por la amplificación de los genes MDMX y MDM2, y que estos cambios suprimen la respuesta oncogénica del gen p53 permitiendo que los retinoblastos deficientes de RB1 presenten expansión clonal.11 IMPLICACIONES CLÍNICAS Con la identificación del objetivo de la quimioterapia, los investigadores han podido activar específicamente el gen p53 e inducir muerte celular en células de retinoblastoma con un pequeño inhibidor molecular (nutlina-3a) de la interacción de los genes MDMX-p53 y MDM2-p53. 11 Mediante la combinación de la nutlina-3a con un inhibidor de la topoisomerasa (topotecán) que induce daño a la 173 SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO 66 • EVENTOS CELULARES Y GENÉTICOS EN EL DESARROLLO DEL RETINOBLASTOMA Apical Mitosis G1 1 2 G2 Fases 4 3 Basal ONBL Figura 66-1 Retinoblastoma: célula de origen. El retinoblastoma puede surgir de cuatro diferentes poblaciones celulares. La primera célula potencial de origen es la célula retiniana progenitora proliferante.1 Las células retinianas progenitoras multipotenciales experimentan migración nuclear intercinética durante la transición del ciclo celular. La inactivación del gen Rb se cree que ocurre durante la replicación del ADN; sin embargo, no necesariamente se requiere para prevenir proliferación desregulada. Se espera que los tumores que surgen de esta célula expresen marcadores de las células progenitoras y, posiblemente, marcadores de diferenciación. La segunda posibilidad es una célula nueva posmitótica2 que está predispuesta a diferenINBL ciarse a células de cierto linaje pero que fallan en completar la diferenciación. Se espera que los tumores que surgen de esta célula puedan expresar marcadores característicos de este tipo celular. Como extensión de esta hipótesis está la posibilidad de que una célula retiniana con IPL mayor madurez haga surgir al retinoblastoma mediante la reentrada al ciclo celular. Las células GCL madre han sido identificadas en la zona ciliar marginal (ZCM) de la retina pero no en la retina neural. respuesta del ADN de gen p53, se ha logrado obtener eliminación sinergista de células del retinoblastoma con la amplificación del gen MDMX.11 Además, con la administración de la nutlina-3 y de topotecán al globo ocular en inyecciones subconjuntivales, las concentraciones intraoculares fueron suficientes para bloquear los genes MDMX y MDM2 de la interacción con el gen p53, lo que conlleva a la eliminación sinergista de células de retinoblastoma.13 Asimismo, la administración local de quimioterapia es superior comparada a la toxicidad que acompaña a la administración sistémica de la quimioterapia convencional de amplio espectro (etopósido, carboplatino y vincristina), la cual es ampliamente usada para el tratamiento del retinoblastoma. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Hahn WC, Weinberg RA. Modelling the molecular circuitry of cancer. 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Bunin y Manuela Orjuela VARIACIÓN GEOGRÁFICA EN LA INCIDENCIA La incidencia de retinoblastoma en Norteamérica y la mayor parte de Europa es relativamente uniforme. Es algo mayor en Centroamérica y Sudamérica, y varía más ampliamente en Asia y África.1 En general, las tasas son más altas en los países menos industrializados. Norteamérica. La incidencia de retinoblastoma en EE.UU no cambió significativamente en el período que va de 1975 a 1995. Las tasas anuales por raza/etnicidad y región generalmente varían entre 10 a 14 por millón de niños con edades de 0-4 años (fig. 67-1A). Europa. La mayor parte de los países tiene incidencias que oscilan entre 6-12 por millón por año en niños con edades de 0-4 años. Centro y Sudamérica. No existen registros basados en población para todos las regiones, y en algunos países las tasas sólo están disponibles para muy pocas ciudades (fig. 67-1B). Sin embargo, aun con estas limitaciones parece haber dos grupos en Centro y Sudamérica: aquellas regiones con una incidencia por debajo de 9,5 casos nuevos de retinoblastoma por millón por año en niños con edades de 0-4 años, y aquellos con una incidencia mayor de 15 nuevos casos de retinoblastoma por millón por año.1 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Asia. La incidencia también varía enormemente en Asia (fig. 67-1C).1 África. En África existen muy pocos registros basados en la población, la incidencia es también variable (fig. 67-1D).1 Oceanía. La tasa de incidencia en Australia es similar a la de EE.UU. y Canadá (fig. 67-1E).1 FACTORES ETIOLÓGICOS DEL RETINOBLASTOMA HEREDITARIO Existen pocos estudios epidemiológicos que han investigado los posibles factores de riesgo para nuevas mutaciones germinales.2 Dichos estudios han tenido un margen limitado, pues generalmente se han enfocado en la edad paterna.3 Los estudios de cohorte de hijos de supervivientes de bombas atómicas tienen un poder limitado para detectar algo excepto efectos a largo plazo. FACTORES ETIOLÓGICOS DEL RETINOBLASTOMA NO HEREDITARIO Los datos de posibles factores de riesgo en el retinoblastoma no hereditario son muy limitados. Los hallazgos no pueden ser considerados concluyentes. Exposición ambiental. El uso materno de aerosoles contra insectos o para el jardín durante el embarazo, los rayos X diagnósticos con exposición fetal directa y el hecho de que el padre realice trabajos como soldador, operador de maquinas y otros relacionados con la exposición a metales han sido asociados a un incremento en el riesgo de retinoblastoma no hereditario.2 La evidencia limitada con la que contamos sugiere un papel desempeñado por la dieta y/o el uso de suplementos vitamínicos durante el embarazo.4 Un estudio realizado en Holanda estimó que los niños que nacían por fertilización in vitro (FIV) tenían un riesgo hasta 5-7 veces mayor de presentar retinoblastoma. Infección materna con el virus de papiloma humano. Existe la hipótesis de que dicho virus contribuye al desarrollo del retinoblastoma.5 175 22,5 20 15 10 14 13,3 13,4 10,2 9,8 12 11,9 13,8 10,1 6,3 5 0 Gr Lo S Lo N S S C N s Á uev uev eer, eer, eer, ana te ter a a d n n n De r De gele gele gele York York blanc negro hawa á 19 8 law s, law i s s o , , s a , , s b n n his bla ne lan eg os 2-19 ar are 91 Va e Va pánic ncos gros cos ros ll lley no , b ey, n os h isp e lan án cos gros ico s Gr ea ea A sÁ Lo sÁ Asia Tasas anuales por millón de niños 0-4 años 25 19,6 20 10,6 10 7,1 12 18,9 18,8 17,4 15 14,4 12,2 10 9,3 6.4 6,3 5 0 Ind ia, C Ind Ind Ind Jap Co Fili Ch Ho Sin Sin Tai Vie rea pin ina ng ga ga lan tna ia ia ia ó , S as, , Ti Ko pur pur dia m Ba , Bo , De , Ma n n eú , ch , m m ng a dra l Man njin g alo bay lhi ino ala s ila re yos s yR iza l 17,8 18 B 17,1 15,4 9,1 8,5 Brasil, Brasil, Colombia, Costa Belém Goiana Cali Rica 7,7 Cuba Ecuador, Perú, Quito Lima 7 Puerto Uruguay Rico África 45 42,5 40 35 30 25 24 23,3 Uganda, Kampala Zimbabue, Harare, Africans 20 16,1 15 10 10,7 10,6 5 0 D Centroamérica y Sudamérica 16,6 15,7 15,5 Malawi, Blantyre Mali, Malako Namibia Nigeria, Ibadan 18,6 16 14 12 10 10,3 8 6 4 2 0 E 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Oceanía 20 Tasas anuales por millón de niños 0-4 años Tasas anuales por millón de niños 0-4 años Norteamérica 25 Tasas anuales por millón de niños 0-4 años Tasas anuales por millón de niños 0-4 años SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO 67 • FACTORES GEOGRÁFICOS Y AMBIENTALES DEL RETINOBLASTOMA Australia Neva Zelanda (maoríes) Neva Zelanda (no maoríes) Figura 67-1 Incidencia del retinoblastoma en niños con edades de 0-4 años en Norteamérica (A), Centroamérica y Sudamérica (B), Asia (C), África (D) y Oceanía (E). Datos obtenidos de Parkin DM, Kramarova E, Draper GJ et al. International incidence of childhood cancer. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1998. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 176 Parkin DM, Kramarova E, Draper GJ et al. International incidence of childhood cancer. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1998. Bunin GR, Meadows AT, Emanuel BS et al. Pre- and post-conception factors associated with heritable and non-heritable retinoblastoma. Cancer Res 1989;49:5730-5735. Pellie C, Briard M-L, Feingold J, Freza J. Parental age in retinoblastoma. Humangenetik 1973;20:59-62. Orjuela MA, Titievsky L, Liu X et al. Fruit and vegetable intake during pregnancy and risk for development of sporadic retinoblastoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14: 1433-1440. Orjuela M, Ponce Castaneda V, Ridaura C et al. Presence of human papilloma virus in tumor tissue from children with retinoblastoma: an alternative mechanism for tumor development. Clin Cancer Res 2000;6:4010-4016. Retinoblastoma: una perspectiva internacional 68 SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO Guillermo L. Chantada y Carlos Leal-Leal INCIDENCIA En el capítulo anterior (cap. 67), Bunin y Orjuela han mostrado evidencia de que la incidencia del retinoblastoma no hereditario puede ser mayor en algunos países en vías de desarrollo, especialmente entre la población pobre de Brasil tropical y Namibia.1,2 El retinoblastoma representa un reto en países en vía de desarrollo. Mientras que en países industrializados más del 90% de los niños afectados sobreviven, son muchos menos los que sobreviven a esta enfermedad en países en vías de desarrollo. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS El estrabismo es el signo inicial en el 20% de los niños afectados en EE.UU., pero no es reconocido como tal en África Central.3,4 La proptosis secundaria a extensión orbitaria del retinoblastoma, la cual es rara vez un signo de presentación del retinoblastoma en EE.UU., es el segundo signo mas común en el Congo. Una situación intermedia se observa en países como México, Argentina y algunas regiones de la India, en donde la leucocoria es el signo de presentación más común. A © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. DIAGNÓSTICO TARDÍO Factores relacionados con el paciente. Incluyen la ausencia de síntomas de retinoblastoma en niños pequeños, que son incapaces de expresar alteraciones visuales, y el desconocimiento en la población general de que el estrabismo y la leucocoria pueden ser signos de cáncer. Factores relacionados con el médico. Los pediatras frecuentemente no diagnostican leucocoria debido a una exploración oftalmológica limitada sin dilatación pupilar. Por lo tanto, rara vez reconocen el significado de las manifestaciones que los padres expresan en su primera visita al médico.5 SUPERVIVENCIA La supervivencia de pacientes con retinoblastoma es menor en países en vías de desarrollo. Se han publicado B Figura 68-1 A. Paciente con retinoblastoma bilateral y extensión extraocular evidente en el ojo izquierdo. B. Confirmación mediante TC. tasas de supervivencia menores de 50% en algunos países de América Latina y África. A nivel mundial, más del 80% de la población infantil vive en países en vías de desarrollo, por lo que en estas regiones hay más niños que mueren por esta enfermedad que niños que sobreviven. 177 SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO 68 • RETINOBLASTOMA: UNA PERSPECTIVA INTERNACIONAL Pasos para mejorar la supervivencia. La mejoría en la supervivencia de los pacientes con retinoblastoma que viven en países en vías de desarrollo no debe depender de un mejor tratamiento de la enfermedad extraocular. En su lugar, son necesarios el diagnóstico temprano y la reducción en la diseminación sistémica de la enfermedad, así como un abordaje multidisciplinario que involucre la educación médica tanto a la población general como al personal de salud, la detección y el desarrollo socioeconómico. Asimismo, para que estas acciones sean efectivas, se deben canalizar recursos para reducir la posibilidad de rechazo al tratamiento. ACCIONES QUE DAN ESPERANZA EN EL FUTURO Creación de grupos cooperativos. Es difícil crear grupos cooperativos para el tratamiento del cáncer infantil en países en vías de desarrollo debido a las limitaciones económicas y de infraestructura. Recientemente, el Grupo Norteamericano de Oncología Pediátrica ha iniciado ensayos clínicos protocolizados que proveen las bases para aplicaciones internacionales de tratamientos oncológicos (v. cap. 81). Además, se han creado grupos cooperativos para el tratamiento del retinoblastoma en México, Brasil, India y Centroamérica. Estas iniciativas deberán proveer guías terapéuticas basadas en la evidencia que beneficiarán a niños de países en vías de desarrollo. Esfuerzos colaborativos internacionales. Diversos proyectos colaborativos en centros de tratamiento de retinoblastoma de los hemisferios norte y sur han mostrado éxito en la mejora de los resultados en el tratamiento de enfermedades oncológicas.6 Los objetivos de estos programas son proporcionar conocimientos e infraestructuras necesarias como, por ejemplo, la colaboración que existe entre instituciones de Nueva York, patrocinadas por el Fondo para el Conocimiento Oftalmológico y Buenos Aires, Argentina. Esta cooperación incluye el apoyo económico para investigación de laboratorio. La Red Internacional para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (www. inctr.org) organizó un grupo de retinoblastoma que agrupa investigadores de diferentes países. Su ambicioso programa incluye el desarrollo de un protocolo de tratamiento común en las instituciones participantes. Un programa extramuros del Centro de Investigación Pediátrica de St Jude (www.stjude.org) apoya el tratamiento del retinoblastoma en Centroamérica mediante la transmisión de imágenes obtenidas con RetCam por Internet, así como un programa activo de enseñanza. Otros programas incluyen la cooperación entre grupos nacionales (Grupo de Oncología Pediátrica e India) y entre hospitales (Hospital de Niños de Los Ángeles y el Hospital Infantil de la Ciudad de México, el Instituto Curie de París y Algeria). Esfuerzos en países en vías de desarrollo. Actualmente la SLAOP (Sociedad Latinoamericana de Oncología Pediátrica) está diseñando un registro de retinoblastoma en países de Latinoamérica. Esta herramienta proveerá de valiosa información de esta enfermedad. Asimismo, en estos países se han desarrollado estudios terapéuticos de nuevos medicamentos antineoplásicos como ifosfamida, idarubicina, topotecán e irinotecán. RESUMEN El retinoblastoma representa un reto único para los médicos en países en vías de desarrollo. La carga económica que implica el tratamiento de 80% de todos los casos de retinoblastoma recae en los sistemas y personal de salud con recursos limitados, pues la enfermedad extraocular es relativamente común en estos países. Los especialistas en retinoblastoma de países en vías de desarrollo han tomado la iniciativa de crear un Nuevo Sistema de Estratificación para el Retinoblastoma Extraocular. El conocimiento del origen del retinoblastoma no hereditario o retinoblastoma ambiental probablemente se realizará fuera de EE.UU. y Europa. La necesidad de disminuir el coste en el tratamiento de esta enfermedad llevará a buscar abordajes terapéuticos más efectivos y menos costosos. Las iniciativas que se están tomando en los países en vías de desarrollo aportarán valiosas contribuciones al resto del mundo. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 178 Antoneli CB, Steinhorst F, de Cassia Braga Ribeiro K et al. Extraocular retinoblastoma: a 13-year experience. Cancer 2003;98:1292-1298. Wessels G, Hesseling PB. Incidence and frequency rates of childhood cancer in Namibia. S Afr Med J. 1997;87:885-889. Abramson DH, Frank CM, Susman M et al. Presenting signs of retinoblastoma. J Pediatr. 1998 ;132:505-508. Kaimbo WK, Mvitu MM, Missotten L. Presenting signs of retinoblastoma in Congolese patients. Bull Soc Belge Ophtalmol. 2002;283:37-41. Chantada G, Fandino A, Manzitti J, Urrutia L, Schvartzman E. 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Estadio Subgrupo Descripción Pronóstico Muy favorable Ia Tumor solitario < 4 DD en el ecuador o por detrás del mismo Ib Tumores múltiples, ninguno > 4 DD, todos ellos en el ecuador o por detrás del mismo IIa Tumor solitario, 4-10 DD, en el ecuador o por detrás del mismo IIb Tumores múltiples, 4-10 DD, por detrás del ecuador IIIa Alguna lesión anterior al ecuador IIIb Tumor solitario > 10 DD por detrás del ecuador IVa Tumores múltiples, algunos > 10 DD IVb Alguna lesión extendiéndose anteriormente a la ora serrata Favorable Dudoso Desfavorable Va Tumor masivo afectando a más de la mitad de la retina Vb Siembras vítreas Muy desfavorable Sistema de estadificación para pacientes en la Clasificación Internacional del Retinoblastoma Subestadio Descripción Comentarios Estadio 0 Sólo tumor intraocular No evidencia de enfermedad regional o metastásica; el paciente puede no haber sido enucleado Estadio I Tumor completamente eliminado por enucleación El retinoblastoma podría estar presente en el ojo no enucleado. En la muestra enucleada podría existir patología de alto riesgo Estadio II Tumor orbitario residual Tumor microscópico presente en el nervio óptico en el lugar de la resección quirúrgica Enfermedad regional evidente Afectación orbitaria o ganglionar diagnosticada clínicamente o por neuroimagen Estadio III a. Extensión orbitaria evidente b. Extensión a los ganglios linfáticos preauriculares o cervicales Estadio IV a. Metástasis hematógena sin afectación del SNC 1. Lesión única 2. Lesiones múltiples b. Afectación del SNC 1. Lesión prequiasmática 2. Masa en el SNC 3. Afectación leptomeníngea Enfermedad metastásica 179 SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO 69 • ESTADIFICACIÓN Y CLASIFICACIÓN DEL RETINOBLASTOMA Clasificación Internacional del Retinoblastoma: sistema de estratificación. Durante el Simposium Internacional de Retinoblastoma realizado en París en mayo del 2003, un comité de expertos en retinoblastoma provenientes de grandes centros de referencia a nivel mundial iniciaron la elaboración de un sistema de estratificación. Investigadores de Norteamérica y Sudamérica, Europa y Sudáfrica editaron este proyecto en un documento consensuado.3 Este sistema de estratificación fue designado para usarse en conjunto con la nueva clasificación del retinoblastoma intraocular que también estaba en desarrollo en esos momentos. Este sistema combina la estadificación tanto clínica como patológica de la enfermedad y tiene un objetivo final: la supervivencia del paciente con retinoblastoma. Los pacientes son clasificados de acuerdo al grado de extensión de la enfermedad, incluyendo la presencia de extensión microscópica o manifiesta, extensión extraocular y enfermedad metastásica (tabla 69-2). Se utilizan números romanos para la asignación del estadio. Clasificación Internacional del Retinoblastoma: sistema de agrupación. Los ojos son clasificados de acuerdo a la extensión de la enfermedad y a la diseminación del tumor intraocular (tabla 69-3).4 La agrupación está basada en la historia natural del retinoblastoma así como en la probabilidad de salvación ocular. Cada grupo puede contener elementos de grupos precedentes, pero está definida por el tumor más avanzado (figs. 69-1 a 69-5). Figura 69-1 Retinoblastoma del grupo A. Tumor(es) redondo(s) y pequeño(s) localizado(s) lejos de la fóvea y del nervio óptico. El tumor no puede ser mayor de 3 mm de diámetro (base o altura). El (los) tumor(es) deben tener 2 diámetros de papila (3 mm) o más de distancia de la fóvea y deben tener 1 diámetro de papila (1,5 mm) o más de distancia del nervio óptico. No deben existir siembras vítreas. (Reproducida con permiso del Dr. AL Murphree. Intraocular retinoblastoma: the case for a new group classification. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:41-53.) Tabla 69-3 Sistema de agrupación para ojos en la Clasificación Internacional del Retinoblastoma Grupo Descripción Grupo A Tumor(es) pequeño(s)1 redondo(s) localizado(s) lejos de la fóvea2 y del disco3 Grupo B Todos los ojos sin diseminación tumoral4 que no se hallan en el grupo A5 Grupo C Diseminación tumoral local6 Grupo D Diseminación tumoral difusa7 Grupo E Ojos insalvables 1 180 Ningún tumor mayor de 3 mm en cualquier diámetro (base o altura). Sin siembras vítreas. 2 Tumor(es) localizado(s) a 2 DD (3 mm) o más de la fóvea. 3 Tumor(es) localizado(s) a 1 DD (1,5 mm) o más del disco óptico. 4 La diseminación tumoral incluye por definición tanto siembras vítreas como fluido subretiniano, incluso si la siembra subretiniana no es clínicamente aparente. El fluido subretiniano que se extiende no más de 5 mm desde la base del tumor se considera dentro del grupo B. No se permiten siembras vítreas de ninguna extensión. 5 Los tumores pueden ser de cualquier tamaño, forma o localización. Está permitida la presencia de un desprendimiento o evidencia en el EPR de uno previo, de 1 cuadrante o menos. 6 Las siembras vítreas o subretinianas pueden extenderse como máximo 3 mm desde el tumor. 7 La siembra vítrea puede ser grande, difusa y/o «grasienta». En el vítreo pueden existir masas avasculares del tumor. La diseminación subretiniana puede consistir en siembras finas, grandes placas avasculares bajo la retina desprendida o extensas masas subretinianas (enfermedad exofítica). Figura 69-2 Retinoblastoma del grupo B. Es aquella enfermedad sin diseminación tumoral que no sea del grupo A. Puede existir fluido subretiniano cuya extensión no debe ser de más de 5 mm desde la base del tumor. Los tumores pueden ser de cualquier tamaño, forma o localización, pero no deben existir siembras vítreas o subretinianas. (Reproducida con permiso del Dr. AL Murphree. Intraocular retinoblastoma: the case for a new group classification. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:41-53.) CLASIFICACIÓN DE REESE-ELLSWORTH SECCIÓN 6 Retinoblastoma Figura 69-3 Retinoblastoma del grupo C. Diseminación local del tumor. Las siembras vítreas o subretinianas pueden extenderse no más de 3 mm del tumor. Puede existir desprendimiento de retina o evidencia de desprendimiento previo en el epitelio pigmentario retiniano en un cuadrante o menos. Nótese que la protuberancia que presenta la superficie del tumor es probablemente el origen de las siembras vítreas. (Reproducida con permiso del Dr. AL Murphree. Intraocular retinoblastoma: the case for a new group classification. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:41-53.) Figura 69-5 Retinoblastoma del grupo E. Enfermedad insalvable que incluye aquellos pacientes que presenten glaucoma neovascular, hemorragia intraocular masiva, córnea teñida de sangre, necrosis tumoral masiva asociada con celulitis orbitaria aséptica, phthisis bulbi o pre-phthisis, tumor anterior al vítreo anterior, tumor en el segmento anterior, tumor tocando el cristalino o retinoblastoma infiltrativo difuso. (Reproducida con permiso del Dr. AL Murphree. Intraocular retinoblastoma: the case for a new group classification. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:41-53.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 69-4 Retinoblastoma del grupo D. Diseminación difusa del tumor. Las siembras vítreas pueden ser grandes y difusas y/o «grasientas» Pueden existir masas avasculares de tumor en el vítreo. La diseminación subretiniana puede consistir en siembras finas o grandes placas avasculares bajo la retina desprendida o pueden ser grandes masas subretinianas (enfermedad exofítica). (Reproducida con permiso del Dr. AL Murphree. Intraocular retinoblastoma: the case for a new group classification. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:41-53.) BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. Fleming I. Staging of pediatric cancers: problems in the development of a national system. Semin Surg Oncol 1992;8:94-97. Ellsworth RM. The practical management of retinoblastoma. Trans Am Ophthalmol Soc 1969;67:462-534. Chantada G, Doz F, Antonelli CB et al. A proposal for an international retinoblastoma staging system. Pediatr Blood Cancer 2005. Epub. Murphree AL. Intraocular retinoblastoma: the case for a new group classification. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:41-53. 181 Retinoblastoma SECCIÓN 6 Retinoblastoma hereditario: síndrome RB1 de predisposición al cáncer CAPÍTULO 70 A. Linn Murphree y Arun D. Singh TERMINOLOGÍA Los términos comúnmente usados en la literatura médica para referirse al grupo de pacientes genéticamente predispuestos al retinoblastoma incluyen: «bilateral», «hereditario» y «familiar» (tabla 70-1). Ninguno de estos términos es exacto o preciso cuando se refiere a este grupo en su totalidad. Por lo menos un 15% de estos tumores presentan mutación germinal del gen RB1 (fig. 70-1). Dos terceras partes de todos los pacientes con mutación germinal RB1 no heredan el alelo mutado de uno de sus padres (v. cap. 67). La mayoría es el resultado de una mutación germinal endógena en el gen RB1. Aunque estas mutaciones endógenas del gen RB1 nuevas o «iniciadoras» no son heredadas, sí son capaces de transmitirse a su descendencia. SÍNDROME RBI DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER Fenotipo. Comparado con el fenotipo único (retinoblastoma unifocal unilateral) observado en el retinoblastoma no hereditario, más de 10 fenotipos clínicos pueden resultar de una mutación germinal del gen RB1. No todos los pacientes con Tabla 70-1 Términos habitualmente utilizados para definir la predisposición genética al retinoblastoma Terminología Síndrome RB1 de predisposición al cáncer Lateralidad Herencia Bilateral Heredado de un progenitor + + Historia familiar negativa – + Heredado de un progenitor + + Historia familiar negativa – + No hereditario2 – – Unilateral1 1 182 Historia familiar El 15-20% de los pacientes unilaterales tienen una mutación germinal RB1; el 80-85% no la tienen. 2 El diagnóstico de retinoblastoma unilateral no hereditario sólo puede establecerse con certeza si el test del gen RB1 es normal. predisposición genética al retinoblastoma desarrollan tumores en ambos ojos, o incluso en un ojo. Todos, sin embargo, comparten la probabilidad de 50% de transmitir la predisposición al cáncer a cada uno de sus hijos. Todos los padres deben saber que sus hijos corren riesgo de presentar otros tipos de cáncer. Los padres deben ser conscientes de que sus hijos deberán ser vigilados cuidadosamente si aparecen de forma inexplicable masas o protuberancias en el cuerpo, así como puntos dolorosos que no se resuelvan espontáneamente en 2 semanas. Dichos hallazgos pueden ser los signos tempranos de un osteosarcoma o un sarcoma de tejidos blandos. Deben evitar la exposición excesiva a la luz solar (aumento en el riesgo de melanoma) y exposición pasiva al humo del tabaco (aumento en el riesgo de carcinoma de pulmón y vejiga en la cuarta y quinta década de la vida). Los antecedentes clínicos que sugieren la presencia del síndrome RB1 de predisposición al cáncer incluyen todos los casos familiares (padres, abuelos, hijos o familiares con retinoblastoma unilateral, bilateral o trilateral) (v. cap. 72), síndrome de delección 13q (v. cap. 73) y la presencia de historia familiar positiva de neoplasias malignas no oculares (cuadro 70-1) (v. cap. 71). Genotipo. Una variedad de cambios en el gen RB1 predispone al retinoblastoma y otros tipos de cáncer en el síndrome RB1 de predisposición al cáncer. Cerca del 20% de los cambios son delecciones mayores a un 1 kb; el 30% consisten en pequeñas delecciones o inserciones; y cerca de 45% son mutaciones de una sola base. Dichas mutaciones se han encontrado en 25 de 27 exones de codificación y en elementos promotores. Valverde et al. publicaron en el año 2005 una base de datos con más de 930 mutaciones del gen RB1. Su metaanálisis reveló que la proteína del retinoblastoma es más comúnmente inactivada por delecciones y mutaciones sin sentido. En contraste, la mayoría de las enfermedades genéticas son causadas por mutaciones de sentido erróneo (missense). Cerca del 40% de las mutaciones del gen RB1 son recurrentes y ocurren en 16 hot spots; incluyen 12 mutaciones sin sentido, dos mutaciones de sentido erróneo (missense) y tres mutaciones de unión. Las mutaciones están dispersas a lo largo del gen RB1, pero son más comunes en los exones 9, 10, 14, 18, 20 y 23. Existe cierta similitud de estos cambios por país, sugiriendo la posibilidad de un antecedente étnico predisponente. SÍNDROME RBI DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER Células normales Mutación somática Mutación germinal Genes RB1 en las células germinales Genes RB1 en las células germinales Genes RB1 en las células germinales Evento mutacional raro Evento mutacional raro Crecimiento normal Genes RB1 en las células germinales Evento mutacional raro Retinoblastoma 2 proteínas RB1 humanas Crecimiento y diferenciación normal SECCIÓN 6 Retinoblastoma Síndrome RB1 de predisposición al cáncer Retinoblastoma no hereditario «ambiental» Genes tumorales Genes tumorales 0 Proteína RB1 funcionales Requiere 2 eventos raros 0 Proteína RB1 funcionales Requiere 2 eventos raros Figura 70-1 Este modelo de supresión tumoral demuestra que el paciente con síndrome RB1 tiene un alelo inactivo RB1 en la célula germinal y en todas las células somáticas. Un evento raro y aislado es lo único que se requiere para la reducción de la homocigocidad en el locus RB1 y para que ocurra el retinoblastoma en un retinoblasto. Se requieren mutaciones adicionales para que aparezca un cáncer no ocular. Los dos eventos raros mutacionales ocurren en células somáticas. Para que un retinoblastoma aparezca, deben inactivarse los dos alelos en un retinoblasto. Los factores ambientales tienen impacto en la aparición del retinoblastoma no hereditario. RESUMEN CUADRO 70-1 Claves clínicas para la presencia del síndrome RB1 de predisposición al cáncer ■ Historia familiar de retinoblastoma (padres, abuelos, hijos u otros familiares) ■ Retinoblastoma bilateral ■ Retinoblastoma trilateral ■ Síndrome de delección 13q © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ■ Neoplasia secundaria maligna El retinoblastoma no hereditario es un diagnóstico de exclusión y sólo se puede establecer con certeza si el gen RB1 es negativo (v. cap. 73). Debería asumirse que cada nuevo paciente diagnosticado de retinoblastoma, independientemente de la edad de diagnóstico, la realidad o ausencia de antecedentes familiares, presenta el síndrome RB1 de predisposición al cáncer, hasta que dicho diagnóstico haya sido excluido. 183 Retinoblastoma SECCIÓN 6 CAPÍTULO 71 Tumores no oculares Cari E. Lyle, Carlos Rodriguez-Galindo y Matthew W. Wilson INTRODUCCIÓN El retinoblastoma debe considerarse como algo más que un cáncer intraocular pues representa el prototipo de cáncer hereditario en humanos. Los niños con mutación germinal RB1 que sobreviven al retinoblastoma (todos los casos familiares, todos los casos bilaterales y cerca del 15% de los casos unilaterales) tienen un excepcional alto riesgo de desarrollar y morir de tumores primarios, particularmente de osteosarcomas y sarcomas de tejidos blandos. El más temido de los tumores no oculares es el tumor intracraneal primitivo neuroectodérmico que surge de la glándula pineal, el pinealoblastoma (v. cap. 72). Aquellos pacientes con retinoblastoma hereditario que sobreviven la niñez sin desarrollar retinoblastoma trilateral siguen presentando un alto riesgo de desarrollar diversos tumores secundarios (v. cap. 70). PATOGÉNESIS Susceptibilidad genética. Aunque el retinoblastoma no hereditario comprende la gran mayoría de los casos de esta enfermedad, son aquellos pacientes con retinoblastoma hereditario los que tienen mayor riesgo de desarrollar segundas neoplasias no oculares (fig. 71-1A). La elevada tasa de neoplasias secundarias en el retinoblastoma no hereditario se atribuye a la presencia de mutaciones germinales en el gen supresor de retinoblastoma, RB1. Efectos de la radioterapia. Además del aumento en la incidencia de tumores no oculares, la radioterapia también influye en la edad de inicio, localización y tipo de cáncer no ocular (fig. 71-1B).1 El tratamiento con radioterapia durante el primer año de vida le produce al paciente un alto riesgo de segundos tumores en el área de radiación.2 INCIDENCIA 184 En EE.UU. mueren más pacientes por cáncer no ocular que por el tumor ocular inicial. La incidencia acumulada de segundos tumores en pacientes con mutación germinal RB1 es variable, pero se cree que es de aproximadamente 1% por año de vida.3 Los pacientes con retinoblastoma hereditario 70 60 50 (%) 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 Años tras diagnóstico de retinoblastoma Hereditario A No hereditario 70 60 50 (%) 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 Años tras diagnóstico de retinoblastoma B Radioterapia No radioterpia Figura 71-1 A. Incidencia acumulada de segundas neoplasias posterior al diagnóstico de retinoblastoma en pacientes con retinoblastoma hereditario y no hereditario. B. Incidencia acumulada en la forma no hereditaria de retinoblastoma con y sin tratamiento de radioterapia. (Datos tomados de Wong FL, Boice JD, Abramson DH et al. Cancer incidence after retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. JAMA 1997;278:1262-1267.) tienen un riesgo acumulado de 36% de desarrollar otros tipos de cáncer 50 años después del diagnóstico. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Se han descrito una gran cantidad de neoplasias en supervivientes de retinoblastoma. La neoplasia secundaria más común es el osteosarcoma, el cual comprende aproximadamente un tercio de todos los casos.4 Durante la adolescencia, los osteosarcomas son los tumores más frecuentes y ocurren predominantemente en el área de radiación. Los sarcomas de tejidos blandos y los melanomas son los segundos en frecuencia y comprenden un 20 a 25% de todos los casos (fig. 71-2). TRATAMIENTO El tratamiento de los diferentes tipos de tumores no oculares es muy variable, dependiendo de la célula de origen de la neoplasia, su localización y extensión. La modalidad de elección generalmente es la resección radical, combinada con quimioterapia preoperatoria. Es recomendable evitar la radiación adicional ya que potencialmente ocasiona segundas neoplasias.5 VALORACIONES SECCIÓN 6 Retinoblastoma TRATAMIENTO Las valoraciones de niños con retinoblastoma en búsqueda de segundas neoplasias es un proceso que debe realizarse de por vida. El aspecto más importante comienza con la educación a la familia, en especial sobre los posibles signos de cáncer no ocular. Figura 71-2 Niño de 7 años con retinoblastoma bilateral diagnosticado en su primer año de vida. El paciente presentó dolor e inflamación en el muslo derecho. En este corte coronal de RM en la fase T1 podemos observar una masa que surge del tercio distal del fémur. La biopsia confirmó un tumor primitivo neuroectodérmico. PRONÓSTICO La morbilidad y mortalidad de pacientes con tumores no oculares es alta.6 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 5. 6. Wong FL, Boice JD, Abramson DH et al. Cancer incidence after retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. JAMA 1997;278:1262-1267. Abramson DH, Frank CM. Second nonocular tumors in survivors of bilateralretinoblastoma. A possible age effect on radiation-related risk. Ophthalmology 1998;105:573-580. Kleinerman RA, Tarone RE, Abramson DH et al. Hereditary retinoblastoma and risk of lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92:2037-2039. Moll AC, Imhof SM, Schouten-Van Meeteren AY et al. Second primary tumors in hereditary retinoblastoma: a register-based study, 1945-1997: is there an age effect on radiation-related risk? Ophthalmology 2001;108:1109-1114. Eng G, Li FP, Abramson DH et al. Mortality from second tumors among long-term survivors of retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 1993;85:1121-1128. Aerts I, Pacquement H, Doz F et al. Outcome of second malignancies after retinoblastoma: a retrospective analysis of 25 patients treated at the Institut Curie. Eur J Cancer 2004;40: 1522-1529. 185 Retinoblastoma SECCIÓN 6 CAPÍTULO Retinoblastoma trilateral 72 Cari E. Lyle, Carlos Rodriguez-Galindo y Matthew W. Wilson INTRODUCCIÓN El retinoblastoma trilateral (RBT) se refiere a la asociación de retinoblastoma bilateral con un tumor asincrónico intracraneal, el cual representa la formación múltiple de tumores en pacientes con el síndrome RB1 de predisposición al cáncer.1-3 NATURALEZA DE LOS TUMORES INTRACRANEALES DE LA LÍNEA MEDIA Los tumores que ocurren en el RBT son neuroectodérmicos primitivos y exhiben varios grados de diferenciación neuronal o de fotorreceptores.4 La mayoría de estos tumores son pinealoblastomas, aunque en el 20-25% de los casos son supraselares o paraselares. INCIDENCIA DEL RETINOBLASTOMA TRILATERAL La incidencia de RBT es de aproximadamente 3% para todos los pacientes con retinoblastoma y se estima que ocurre en el 5-6% de los pacientes con retinoblastoma bilateral; la incidencia puede ser hasta de un 10-15% en pacientes con retinoblastoma hereditario.3 La edad media de diagnóstico para el RBT es de 23 a 48 meses,3 y el intervalo entre el diagnóstico de retinoblastoma bilateral y el diagnóstico del tumor cerebral generalmente es de más de 20 meses.1,5 Figura 72-1 RM cerebral de una niña de 3 años con retinoblastoma trilateral. La secuencia axial muestra un tumor pineal con hidrocefalia secundaria. La resección y evaluación histopatológica subsiguiente confirmaron un pinealoblastoma. BÚSQUEDA DEL RETINOBLASTOMA TRILATERAL Los niños que tienen más alto riesgo de desarrollar RBT son aquellos con enfermedad bilateral y antecedentes familiares de retinoblastoma. Debido al mal pronóstico del RTB, es común realizar valoraciones de las lesiones de la línea media mediante neuroimagen, aunque las recomendaciones de detección aún son controvertidas (fig. 72-1).6 TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Los escasos pacientes que han sobrevivido al RBT generalmente han sido diagnosticados mediante estudios de neuroimagen. A pesar del tratamiento con quimioterapia intensa más radioterapia craneoespinal,1 los pacientes generalmente fallecen por enfermedad diseminada en menos de 9 meses.1,5 BIBLIOGRAFÍA 186 1. 2. 3. 4. 5. 6. Kivelä T. Trilateral retinoblastoma: a meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic intracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 1999;17:1829-1837. Amoaku WMK, Willshaw HE, Parkes SE, Shah KJ, Mann JR. Trilateral retinoblastoma: A report of fi ve patients. Cancer 1996;78:858-863. Blach LE, McCormick B, Abramson DH, Ellsworth RM. Trilateral retinoblastoma –incidence and outcome: decade of experience. 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La identificación de los pacientes que tienen la mutación germinal del gen RB1 permite realizar el consejo genético para los futuros hijos y también permite al oftalmólogo y al oncólogo ofrecer un tratamiento y una vigilancia adecuados, así como tomar decisiones terapéuticas basadas en el riesgo que presenta cada paciente en particular. Antecedentes familiares. Los antecedentes familiares documentados en, por los menos, tres generaciones, es una herramienta fundamental para el genetista. Delecciones del cromosoma 13q14. La delección del cromosoma 13q14, el sitio donde se encuentra el gen RB1, y las regiones vecinas del brazo largo del cromosoma 13 pueden ocasionar retraso mental y retinoblastoma. El retraso mental y del desarrollo puede ser identificado aún antes de que se diagnostique el retinoblastoma (fig. 73A-1). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Mosaicismo. La mutación RB1 está presente en algunas pero no en todas las células. El paciente generalmente es el primer miembro de la familia afectado por el retinoblastoma (fig. 73A-2).1 Mutaciones de baja penetrancia y expresividad variable. Las mutaciones de baja penetrancia frecuentemente son ocasionadas por mutaciones de sentido erróneo (missense) en el gen RB1, las cuales no truncan el producto proteína y son de expresividad variable. Dichas mutaciones están bien documentadas en la literatura médica.2 RETINOBLASTOMA UNILATERAL ESPORÁDICO La situación más complicada para el consejero genético son aquellos casos de retinoblastoma unilateral esporádico. La ausencia de antecedentes familiares y la presentación tar- Figura 73A-1 Este paciente fue referido al neurólogo pediatra por hipotonía antes de que se le diagnosticara retinoblastoma. Tiene una delección de 13q visible en un cariotipo de rutina. Se le adaptó una prótesis ocular después de la enucleación del ojo izquierdo. También presenta retraso del desarrollo y dimorfismo facial leve con frente amplia y abombada, cejas arqueadas, hipertelorismo y boca pequeña. día del retinoblastoma unilateral esporádico no excluye la mutación germinal del gen RB1.3 Detección de la mutación. En una situación ideal, una pequeña muestra de tumor fresco congelado debería obtenerse en el momento de la enucleación para ser usado posteriormente en la detección de mutaciones. Las mutaciones deben hacerse aparentes cuando se envía sangre y tumor fresco, 187 Retinoblastoma CAPÍTULO 73 • RETINOBLASTOMA: PRUEBAS GENÉTICAS SECCIÓN 6 sobre todo cuando la prueba no logra detectar la mutación, ya que todos los tumores deben tener dos mutaciones RB1. Cuando la prueba de ADN da un resultado anormal, los padres y otros familiares de primer grado deben someterse a la prueba. Los familiares afectados pueden tener la misma mutación RB1 sin haber tenido retinoblastoma. Resultados normales. Existe la posibilidad de que la prueba dé resultados falsos negativos, pues incluso en los mejores laboratorios, usando una variedad de técnicas de ADN, el análisis del gen RB1 produce un grado de detección de aproximadamente 92% (tabla 73A-1). Por lo tanto, los resultados normales siempre deben interpretarse con precaución pues la sensibilidad para la detección de la mutación no es del 100%. Figura 73A-2 La madre que aparece en esta fotografía tiene retinoblastoma unilateral. Después de que su hija fue diagnosticada de retinoblastoma bilateral, se halló que la madre era mosaico de la mutación germinal en RB1, lo que causó la enfermedad de su hija. Esta familia ilustra cómo el retinoblastoma es causado por una mutación esporádica nueva; el individuo iniciador puede ser mosaico para la mutación del gen RB1 (es decir, puede ocurrir en algún punto después de la concepción y de la primera división celular). Cuando se busca la mutación en una familia de dos generaciones, la segunda generación debe siempre evaluarse primero. Esta familia también confirma lo anteriormente descrito en cuanto a que una prueba negativa del ADN para mutación germinal en pacientes con retinoblastoma unilateral puede fallar en el diagnóstico de mosaicismo leve. Análisis de acoplamiento. Es una forma indirecta de prueba del ADN en la que la mutación no es identificada, sino los marcadores de ADN cercanos, algunos de los cuales pueden estar dentro del gen RB1, y pueden ser rastreados en los familiares afectados. El análisis de acoplamiento debe usarse con precaución en el diagnóstico de retinoblastoma prenatal ya que el mosaicismo no detectado en el primer caso afectado puede dar falsos positivos en la descendencia no afectada. Tabla 73A-1 Técnicas para las pruebas genéticas del retinoblastoma: limitaciones y tasas de detección Técnica Análisis citogenético Análisis cromosómico Limitaciones Limitado a la detección de las translocaciones, reordenamientos y grandes delecciones del cromosoma 13 Tasa de detección (%) 5 Debería hacerse conjuntamente con el FISH para 13q14 FISH para 13q14 Limitado a la detección de grandes delecciones del gen RB1 Debería hacerse conjuntamente con el análisis cromosómico Análisis directo del ADN Análisis de la secuencia del gen RB1 Limitado a la detección de pequeñas variaciones de secuencia 70 Detecta pequeñas delecciones, inserciones y mutaciones puntuales No detecta con fiabilidad mosaicismos o mutaciones en los sitios de unión en el interior de los intrones Análisis indirecto del ADN PCR cuantitativa múltiple del RB1 Limitada a la detección de delecciones y reordenamientos genéticos PCR alelo-específica del RB1 Limitada a los casos en los que la mutación familiar es conocida y se sospecha mosaicismo Metilación del promotor del RB1 Limitado al retinoblastoma no hereditario, esporádico y unilateral Análisis de acoplamiento Limitado a familias multigeneracionales 20 11 El mosaicismo en el probando puede conducir a resultados falsos positivos en la descendencia no afectada RB1, gen del retinoblastoma; FISH, hibridación fluorescente in situ; PCR, reacción en cadena de la polimerasa. BIBLIOGRAFÍA 188 1. 2. 3. Dudin G, Nasr A, Traboulsi E et al. Hereditary retinoblastoma and 13q-mosaicism. Cytogenet Cell Genet 1984;38:235-237. Lohmann DR, Brandt B, Hopping W et al. Distinct RB1 gene mutations with low penetrance in hereditary retinoblastoma. Hum Genet 1994;94:349-354. Brichard B, Heusterspreute M, De Potter P et al. Unilateral retinoblastoma, lack of familial history and older age does not exclude germline RB1 gene mutation. Eur J Cancer 2006;42:65-72. Nancy C. Mansfield y Robin D. Clark INTRODUCCIÓN El consejero debe entender el significado especial que tiene el retinoblastoma, no sólo por el paciente afectado o el adulto superviviente, sino por la familia completa. Aun cuando la información es entendida por la familia, el consejo genético para retinoblastoma es complicado debido a los aspectos psicológicos y emocionales implicados en esta enfermedad. Los genetistas, oftalmólogos, psicólogos, trabajadores sociales y otros profesionales de la salud obtienen mejores resultados cuando trabajan en conjunto para ayudar a que las familias se unan y comprendan las implicaciones a largo plazo de la información que se les ha dado. REACCIÓN DE LA FAMILIA Y PACIENTES ANTE EL DIAGNÓSTICO Con frecuencia los miembros de una familia experimentan uno o más sentimientos comunes ante el diagnóstico de esta enfermedad (cuadro 73B-1). Estas respuestas son mecanismos que muchos de nosotros usamos alguna vez para enfrentar situaciones difíciles. Es normal que los padres de un paciente con retinoblastoma experimenten una o varias de estas reacciones. Un consejero efectivo anticipará estas respuestas y ayudará a las familias a encontrar formas de enfrentarlas. ANSIEDAD ANTE LA POSIBILIDAD DE TENER MÁS HIJOS La adecuada capacidad de reproducción tiene implicaciones directas en la forma de vernos como personas. La mayoría de las parejas desean tener una familia. Si tienen un hijo con retinoblastoma, los padres también pueden sentir que ellos de alguna manera son anormales o tienen algún defecto. CUADRO 73B-2 Cómo comunicarse con efectividad con los pacientes al dar malas noticias ■ Dar tiempo suficiente: se suele necesitar una hora o más ■ Cita cara a cara: no debe hacerse por teléfono ■ Seguir la «regla de oro» y tratar a los demás como uno querría ser tratado ■ Demostrar amabilidad, respeto, dignidad, aceptación y validación ■ Sentarse para hablar ■ Al dar malas noticias decir que «sientes decirles que…» ■ Ofrecer pañuelos o un vaso de agua si los pacientes están tristes ■ Explicar la información de forma clara, concisa y lenta ■ Hacer un dibujo o una lista para reforzar ciertos puntos ■ Hacerles repetir la información para estar seguro de que se ha comprendido ■ Tener planeado dar la información más de una vez ■ En una institución escolar, involucrar a los estudiantes antes o después de ver a la familia ■ Fijar una visita de seguimiento para repasar la información y responder preguntas ■ Asumir que mucha de la información no será asimilada debido a la ansiedad ■ Aceptar la reacción de las familias aunque sorprendan sus sentimientos ■ Si es necesario, ofrecer Bibliografía de apoyo ■ Ofrecer ayuda en el futuro cuando surjan las necesidades ■ Enseñar la amabilidad a tu equipo, pues ellos son tus representantes ■ Esperar lo inesperable: no podemos predecir reacciones ni siquiera de los individuos con más recursos SECCIÓN 6 Retinoblastoma PARTE B: CONSEJO FAMILIAR CÓMO DAR MALAS NOTICIAS CUADRO 73B-1 Reacciones emocionales comunes © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Negación Depresión Shock Preocupación Negación de la información Intelectualización Culpabilidad Desamparo No estar dispuesto a llevar a cabo las pruebas recomendadas Rabia Culpar Ansiedad Dudar de los resultados Cuestionar cada parte de la información No existe una manera correcta de dar malas noticias a los padres, sin embargo hay muchas maneras equivocadas de hacerlo. La mayoría de nosotros se siente incómodo en esta situación y pocos sienten que hacen esta parte de su trabajo de manera adecuada. En estas difíciles situaciones puede parecer fácil pensar en hacerlo rápido, pero dedicar tiempo extra en esta tarea siempre es preferible (cuadro 73B-2). 189 Retinoblastoma SECCIÓN 6 Quimioterapia para el retinoblastoma: generalidades CAPÍTULO 74 Rima F. Jubran, Judith G. Villablanca y Anna T. Meadows INTRODUCCIÓN El tratamiento de los pacientes con retinoblastoma intraocular ha cambiado espectacularmente en los últimos 15 años con la introducción de la quimioterapia sistémica primaria. A principios de los noventa, varios investigadores de Norteamérica y Gran Bretaña empezaron a utilizar quimioterapia para tratar el retinoblastoma intraocular con el régimen VEC (que incluye vincristina, etopósido y carboplatino), pues se vio que este tratamiento había sido exitoso en las neoplasias del sistema nervioso central (SNC).1 Otras indicaciones para quimioterapia en pacientes con retinoblastoma incluyen profilaxis contra las metástasis, posterior a la enucleación en presencia de hallazgos histopatológicos de alto riesgo, retinoblastoma extraocular con invasión local y/o regional, retinoblastoma metastásico con o sin afectación del SNC, y el retinoblastoma trilateral (cuadro 74-1). A RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA VEC COMBINADA CON TERAPIA LOCAL Se ha encontrado buena respuesta con el régimen VEC cuando se combina con terapia ocular local (v cap. 75). El objetivo es la reducción del volumen del tumor intraocular con quimioterapia sistémica, lo que permite una mejor eliminación del tumor con fotocoagulación con láser y crioterapia (fig. 74-1). Respuesta ocular en enfermedad temprana. Este abordaje ha sido exitoso en tumores con estadios I-III de Reese-Ellsworth (Clasificación Internacional A y B) usando seis ciclos de quimioterapia VEC a dosis bajas o tres ciclos a dosis altas.2,3 190 Respuesta ocular en enfermedad avanzada. Aunque los tumores con siembras subretinianas o vítreas responden inicialmente, éstos generalmente recurren en un lapso de 9 meses después del diagnóstico.2,4 Esto impulsó la idea de que al aumentar la dosis de VEC (alta-dosis VEC) y añadiendo carboplatino subtenoniano o periocular, se pueden incrementar las concentraciones intravítreas de los medicamentos, pues su absorción vítrea es pobre, mejorando así B Figura 74-1 Retinoblastoma grupo B previo al tratamiento. A. Nótese la reducción del volumen del tumor 3 semanas después de la administración del primer ciclo con carboplatino, etopósido y vincristina. B. La consolidación focal puede empezarse en este momento (a la vez que el segundo ciclo de quimioterapia) o al inicio del tercer ciclo. OTROS ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA ■ Retinoblastoma intraocular El etopósido es una epipodofilotoxina y actúa como inhibidor de la topoisomerasa. La vincristina es un alcaloide que afecta a los microtúbulos induciendo fallos en la metafase. ■ Profilaxis de metástasis tras enucleación ante la presencia de características histopatológicas de alto riesgo ■ Retinoblastoma extraocular con diseminación local y/o regional ■ Retinoblastoma metastásico con o sin afectación del SNC ■ Retinoblastoma trilateral los resultados en pacientes de los grupos IV-V de Reese-Ellsworth (Clasificación Internacional grupos C y D). Los estudios preliminares con altas dosis de VEC y carboplatino subtenoniano han mejorado las tasas de salvación ocular.5,6 Sin embargo, se han publicado efectos tóxicos con este tratamiento que incluyen: atrofia de la grasa periorbitaria asociada a cambios cosméticos leves a moderados, limitación de los movimientos extraoculares y, en raros casos atrofia óptica.5 OTROS ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA Incluyen sólo carboplatino, carboplatino con vincristina, carboplatino con etopósido/tenopósido, y vincristina. Asimismo, algunos investigadores han usado ciclosporina para reducir la resistencia a la quimioterapia.7 MEDICAMENTOS EN QUIMIOTERAPIA El carboplatino interrumpe la replicación del ADN y la división celular formando uniones cruzadas con el ADN. TOXICIDAD DEL ESQUEMA VEC Toxicidad esperada. La mielosupresión es el efecto tóxico más frecuente, por lo que se requieren hemotransfusiones e ingresos hospitalarios por fiebres neutropénicas. SECCIÓN 6 Retinoblastoma CUADRO 74-1 Indicaciones de quimioterapia Toxicidad grave. La leucemia mieloide aguda secundaria es poco frecuente y está asociada al tratamiento con etopósido.8 Existen pocos casos de leucemia secundaria en pacientes con retinoblastoma, debido a las bajas dosis acumulativas de etopósido utilizadas en estos pacientes comparados con la totalidad de población oncológica pediátrica. PROFILAXIS EN PACIENTES CON CRITERIOS HISTOPATOLÓGICOS DE ALTO RIESGO Características de alto riesgo. Los criterios más frecuentes incluyen invasión masiva de coroides, tumor mas allá de la lamina cribosa y tumor que invade la esclera (v. cap. 77). ABORDAJES TERAPÉUTICOS EN EL RETINOBLASTOMA EXTRAOCULAR El tratamiento del retinoblastoma extraocular se discute con más detalle en los capítulos 78 («Retinoblastoma orbitario») y 79 («Retinoblastoma metastásico»). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 7. 8. Kingston JE, Hungerford JL. Madreperla SA et al. Results of combine chemotherapy and radiotherapy for advanced intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996;114:1339-1343. Freidman DL, Himelstein B, Shields CL et al. Chemoreduction and local ophthalmic therapy for intraocular retinoblastoma. J Clinical Oncol 2000;22:12-17. Jubran RF, Murphree AL, Villablanca JG. ‘High dose’ CEV and local ophthalmic therapy for group B intraocular retinoblastoma. Proceedings 12th International Symposium on Retinoblastoma, 2005. Shields CL, Honavar SG, Meadows AT et al. Chemoreduction plus focal therapy for retinoblastoma: Factors predictive of need for treatment with external beam radiotherapy or enucleation. Am J Ophthalmol 2002;133:657-664. Abramson DH, Frank CM, Dunkel IJ. A phase I/II study of subconjuctival carboplatin for intraocular retinoblastoma. Ophthalmology 1999;106:1947-1950. Villablanca JG, Jubran RF, Murphree AL. Phase I study of subtenon carboplatin with systemic high dose carboplatin/etoposide/vincristine for group C, D and E intraocular retinoblastoma. Proceedings 12th International Symposium on Retinoblastoma, 2005. Chan HS, DeBoer G, Thiessen JJ et al. Combining cyclosporine with chemotherapy controls intraocular retinoblastoma without requiring radiation. Clin Cancer Res 1996;2:1499-1508. Smith MA, Rubinstein L, Anderson JR et al. Secondary leukemia or myelodysplastic syndrome after treatment with epipodophyllotoxins. J Clin Oncol 1999;17: 567. 191 Retinoblastoma SECCIÓN 6 CAPÍTULO Terapia local, braquiterapia y enucleación 75 A. Linn Murphree INTRODUCCIÓN Los dos procedimientos quirúrgicos más usados para el tratamiento del retinoblastoma intraocular son: la terapia local, ya sea primaria o como consolidación posterior a la quimioterapia sistémica, y la enucleación. TERMINOLOGÍA Tratamiento local. Antes de que se introdujera la quimioterapia sistémica como tratamiento del retinoblastoma intraocular a principios de los noventa, todos los tipos de terapia intraocular incluyendo la fotocoagulación, termoterapia, quimioterapia, crioterapia, braquiterapia y radioterapia externa, podían considerarse como tratamientos locales (tabla 75-1). La radioterapia externa para retinoblastoma se discute en el capítulo 76. Tratamiento local primario. Se refiere al tratamiento local empleado como única terapia para tumores muy pequeños (grupo A). Quimiorreducción o quimioterapia neoadyuvante. El término quimiorreducción se utiliza para describir la eliminación tumoral como función de la quimioterapia sistémica primaria, implicando la necesidad de uso subsiguiente de tratamiento de consolidación. Tratamiento de consolidación. En la actualidad, el tratamiento local se aplica frecuentemente después de la quimioterapia sistémica primaria o quimiorreducción. En oncología, el término consolidación se refiere al tratamiento que es utilizado inmediatamente después del tratamiento primario para eliminar las células tumorales Tabla 75-1 Tratamiento local del retinoblastoma Tratamiento Indicación Complicaciones Fotocoagulación Tratamiento primario, tratamiento de consolidación y para la recurrencia tumoral Siembras tumorales en el vítreo Fibrosis retiniana y tracción Oclusión vascular retiniana Tumores de menos de 3 mm de diámetro, sin evidencia de siembras y localizados posteriores al ecuador Termoterapia Tratamiento primario, tratamiento de consolidación y para la recurrencia tumoral Tumores de menos de 3 mm de diámetro, sin evidencia de siembras y localizados posteriores al ecuador Termoquimioterapia Tratamiento de consolidación Tumores de menos de 12 mm de diámetro, sin evidencia de siembras y localizados posteriores al ecuador Crioterapia Tratamiento primario, tratamiento de consolidación y para la recurrencia tumoral Tumores de menos de 3 mm de diámetro, sin evidencia de siembras y localizados anteriores al ecuador Atrofia iridiana, cataratas focales Siembras tumorales en el vítreo Fibrosis retiniana y tracción Oclusión vascular retiniana Atrofia iridiana, cataratas focales Siembras tumorales en el vítreo, desprendimiento de retina transitorio, atrofia coroidea difusa Amplias áreas de atrofia retiniana, desprendimiento de retina transitorio, agujero retiniano, desprendimiento de retina Crioterapia con peritomía para tumores posteriores Braquiterapia Tratamiento primario, tumor residual tras fotocoagulación / termoterapia / termoquimioterapia / crioterapia, y para la recurrencia tumoral Tumores de menos de 15 mm de diámetro 192 La presencia de siembras vítreas difusas es una contraindicación Retinopatía por radiación, neuropatía óptica por radiación TRATAMIENTO LOCAL PRIMARIO SECCIÓN 6 Retinoblastoma A A B Figura 75-1 A. Imagen tomada inmediatamente después del tercer tratamiento de consolidación con fotocoagulación con láser. Cada lesión fue cubierta con quemaduras por láser. Nótese la diferencia en el blanquecimiento en el borde de la lesión, pues existen diferencias en la absorción de energía en las zonas del tumor. B. Tres semanas después, las lesiones son planas y sin evidencia clínica de enfermedad activa. Se recomienda realizar tres sesiones de láser que cubran estas lesiones en intervalos de 3 a 4 semanas. que fueran resistentes o que no hayan sido inactivadas por el tratamiento primario. En el caso del retinoblastoma intraocular, la consolidación local consiste en la fotocoagulación directa con láser, hipertermia, termoquimioterapia, termoterapia o crioterapia. La braquiterapia no se usa de manera rutinaria para la consolidación focal, debido al muy alto riesgo de retinopatía grave por radiación. TRATAMIENTO LOCAL PRIMARIO © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los tumores del grupo A comprenden aquellas lesiones intrarretinianas pequeñas, ubicadas lejos de las estructuras críticas intraoculares, y son ideales para recibir este tipo de tratamiento, el cual se realiza mediante fotocoagulación con láser o con crioterapia (v. cap. 69). B A B C Figura 75-2 Se observan dos cicatrices de crioterapia en la periferia inferotemporal. Nótese la destrucción extensa de la retina periférica. Figura 75-3 Niña de 12 meses con retinoblastoma bilateral grupo C que presentó un tumor periférico solitario candidato a braquiterapia (previamente fue tratada con quimiorreducción y consolidación). Nótese la recurrencia del tumor dentro de la cicatriz coriorretiniana de una crioterapia previa en el ojo izquierdo (A). Presentó regresión tumoral a las 4 semanas de la braquiterapia (B). Se utilizó una placa de rutenio-106 de 16 mm, redonda (dosis apical de 38,70 Gy, duración total de 32 h). 193 SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO 75 • TERAPIA LOCAL, BRAQUITERAPIA Y ENUCLEACIÓN 194 A A B B C C D D E E F F G G H H Figura 75-4 Pasos importantes para una enucleación exitosa en un paciente con retinoblastoma grupo E. A. Inmediatamente después de la peritomía, la cápsula de Tenon es separada amplia y profundamente entre los músculos rectos con tijeras de Stevens curvas. B. Se colocan 2 ml de una solución con anestésicos locales de larga y corta duración 1 : 1 en el espacio retrobulbar con una cánula de irrigación. C. Se coloca un tubo de ensayo con solución salina congelada y se aplica compresión suave en el vértice de la órbita unos 10 min. D. Se inserta en la órbita un implante cónico de Medpor SST de 20 mm de diámetro. Los agujeros y su orientación para los músculos rectos son indicados con un marcador de piel. E. Los cuatro músculos rectos son suturados en los agujeros del implante. F. La grasa retrobulbar obtenida previamente se coloca sobre el área expuesta del implante para hacer de cojín en el área entre las suturas y la cápsula de Tenon y así prevenir la extrusión del implante. G. La primera sutura «de colchonero» (Vicryl 5-0) se ha apretado. Se han usado de tres a cuatro suturas para aproximar los tejidos. Seis a ocho suturas verticales simples colocadas entre las suturas horizontales le darán fuerza al cierre de la cápsula de Tenon. H. Se observa la apariencia del paciente inmediatamente después de que los campos quirúrgicos han sido retirados. Nótese la ausencia de equimosis o edema de párpados. Puede utilizarse un parche simple durante las primeras 24 horas del postoperatorio. TRATAMIENTO LOCAL DE CONSOLIDACIÓN Fotocoagulación. Es útil en la mayoría de las consolidaciones locales después de al menos un ciclo de quimioterapia sistémica (fig. 75-1). Por lo general, el tratamiento se repite cada 3 a 4 semanas, inmediatamente después del siguiente ciclo de quimioterapia. Puede aparecer recurrencia en los bordes si la consolidación con láser es insuficiente o se hizo de manera tardía. Termoterapia transpupilar (TTT). Es un método directo de eliminación tumoral que utiliza disparos amplios de láser (2-3 mm) y de larga duración (1 min), usando una potencia baja. Se aplica para obtener un discreto blanqueamiento en el área tratada (v. cap. 40). Termoquimioterapia. Se usa un láser diodo infrarrojo para producir hipertermia en el tumor (42-45 °C) y conseguir un efecto sinergista con medicamentos antineoplásicos platinados como el carboplatino.1 CRIOTERAPIA TRANSESCLERAL La braquiterapia rara vez se considera en la consolidación focal debido al muy alto riesgo de retinopatía por radiación. Ocasionalmente es útil en el tratamiento primario de tumores aislados del grupo B o en anteriores al ecuador, o para el tratamiento de recurrencias en los bordes que son muy grandes o extensas para tratarse con láser o crioterapia (fig. 75-3). ENUCLEACIÓN La enucleación es la mejor opción de tratamiento para la enfermedad avanzada en un solo ojo. Si se llegaran a desarrollar tumores satélites difusos subretinianos, la enucleación es la mejor opción (fig. 75-4). La técnica de enucleación se revisa en el capítulo 98. Recomendamos colocar grasa orbitaria y tejido conectivo (injerto autólogo de grasa orbitaria) obtenidos de la porción posterior del ojo enucleado, y colocarlos en la porción anterior del implante. Después cerramos la cápsula anterior de Tenon con suturas horizontales tipo «colchonero» a 4-5 mm posterior al borde conjuntival, usando Vicryl 5-0 para permitir una buena formación de los fondos de saco superior e inferior. Las indicaciones para crioterapia son similares a las de la termoterapia con láser, sin embargo este procedimiento es más adecuado para tumores localizados en la retina anterior. Al menos el 70% de tumores seleccionados pueden ser tratados con esta modalidad.2 El tratamiento se repite cada 3 a 4 semanas. El objetivo del tratamiento es conseguir una cicatriz coriorretiniana plana (fig. 75-2). Hemostasia transoperatoria meticulosa. Permite que la cirugía sea precisa y controlada, y facilita la obtención de una buena porción de nervio óptico. BRAQUITERAPIA Conservación de tumor fresco para análisis de RB1 y otras pruebas. Se puede utilizar un trépano corneal de 8,5-9,0 mm para abrir suavemente una ventana en la pared escleral. Posteriormente se usan pinzas y tijeras para resecar una parte del tumor. Los principios de la braquiterapia (v. cap. 8) y del diseño de placas (v. cap. 41) se revisan en otras secciones del libro. La dosis estándar apical para el retinoblastoma es de 45 Gy.3 SECCIÓN 6 Retinoblastoma TRATAMIENTO LOCAL DE CONSOLIDACIÓN Longitud del nervio óptico. Ciertos pasos de la cirugía pueden facilitar la obtención de al menos 15 mm de nervio óptico en todos los pacientes con retinoblastoma (fig. 75-4 y cap. 78).4 BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. 2. 3. 4. Murphree AL, Villablanca JG, Deegan WF 3rd et al. Chemotherapy plus local treatment in the management of intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1996;114:1348-1356. DH, Ellsworth RM, Rozakis GW. Cryotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1982;100:1253-1256. Shields CL, Shields JA, Cater J et al. Plaque radiotherapy for retinoblastoma: Long term tumor control and treatment complications in 208 tumors. Ophthalmology 2001;108:2116-2121. Moshfeghi DM, Moshfeghi AA, Finger PT. Enucleation. Surv Ophthalmol 2000;44:277-301. 195 Retinoblastoma SECCIÓN 6 CAPÍTULO Teleterapia: indicaciones, riesgos y nuevas opciones de tratamiento 76 Thomas E. Merchant INTRODUCCIÓN En el tratamiento del retinoblastoma, la radioterapia ha sido la referencia en la evaluación del control tumoral, en la preservación ocular y en la evaluación de efectos secundarios. Su uso ha disminuido recientemente debido a los riesgos que induce a largo plazo y a que actualmente el tratamiento se ha centrado en la quimioterapia combinada con tratamiento ocular local (v. cap. 74).1 EFICACIA La radioterapia, en sus múltiples formas, representa un tratamiento altamente efectivo para el retinoblastoma, pero su efectividad debe considerarse en conjunto con sus efectos colaterales potenciales, especialmente en pacientes jóvenes y con susceptibilidad para desarrollar neoplasias adicionales (v. cap. 71). 196 Preservación ocular. La radioterapia tiene excelentes resultados en la preservación ocular. El control tumoral en pacientes con tumores Reese-Ellsworth grupos I-II, evaluados a los 5 años, es de hasta un 95%. En pacientes con enfermedad avanzada (Reese-Ellsworth grupos III-IV), la tasa de control a los 5 años se reduce a 50%, debido, entre otras cosas, a la extensión intraocular del tumor.2 Los pacientes con tumores Reese-Ellsworth grupo V-b tienen una tasa de preservación ocular a los 5 años de aproximadamente 53%. 3 El pobre control tumoral en la enfermedad avanzada generalmente es ocasionado por siembras vítreas. Figura 76-1 Paciente recibiendo radioterapia externa. Agudeza visual. La mayoría de los pacientes presentan una buena agudeza visual después del tratamiento (20/2020/40); el resto tiene al menos algún grado de visión funcional (20/50-20/400).4,5 La agudeza visual final y los campos visuales son afectados por la localización del tumor, lo cual frecuentemente depende de la edad del paciente en el momento del diagnóstico, ya que los recién nacidos afectados tienen más riesgo de tener tumores en la mácula (fig. 76-1).6 Existen diferentes medidas que deben tomarse para disminuir los efectos secundarios de la radioterapia en niños con retinoblastoma: a) retrasar la radioterapia hasta que el paciente tenga por lo menos 12 meses de edad; b) reducir la dosis total de radiación; c) utilización de placas de braquiterapia, y d) aplicar los nuevos métodos y modalidades de radioterapia (fig. 76-2), que incluyen: radioterapia conformacional, radioterapia de intensidad modulada, y radioterapia de haz de protones (cuadro 76-1) (v. cap. 8). EFECTOS COLATERALES Y NEOPLASIAS SECUNDARIAS Los efectos colaterales incluyen complicaciones como desprendimiento de retina, hemorragia vítrea, cataratas y glaucoma; ocasionalmente puede ocurrir hipoplasia orbitaria y, la más temida de todas, el desarrollo de neoplasias malignas secundarias (v. cap. 71). REDUCCIÓN DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE LA RADIOTERAPIA RECOMENDACIONES ACTUALES SECCIÓN 6 Retinoblastoma A B Figura 76-2 A. Campo en forma de «D» en la radioterapia de haz de protones. B. Campos faciales bilaterales. RECOMENDACIONES ACTUALES CUADRO 76-1 Medidas para reducir los efectos del tratamiento relacionados con la radiación en niños con retinoblastoma ■ Retrasar la terapia con radiación hasta que el paciente tenga 12 meses ■ Reducir la dosis total de radiación ■ Utilizar una placa de braquiterapia epiescleral (si es aplicable) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ■ Considerar los nuevos métodos con haz externo, entre los que se incluyen la terapia con radiación conformal, la terapia con radiación de intensidad modulada y la terapia con radiación con haz de protones Nuestras recomendaciones para un paciente con retinoblastoma grupos I o II de Reese-Ellsworth incluyen una dosis de 36 Gy y una dosis de radiación de 45 Gy para enfermedad avanzada (grupos III-V de Reese-Ellsworth). Para pacientes cuya enfermedad progresó a pesar de la quimioterapia, nuestro objetivo es irradiar con una dosis estándar (fuera de protocolo) y usar placa episcleral de braquiterapia cuando sea posible. Recomendamos definir el volumen objetivo clínico como el globo ocular y el volumen objetivo planeado con un margen de 3-5 mm. Otras técnicas individualizadas son: separación del haz para evitar el cristalino usando electrones, radioterapia conformacional, radioterapia de intensidad modulada y radioterapia de haz de protones. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Wilson MW, Rodriguez-Galindo C, Haik BG et al. Multiagent chemotherapy as neoadjuvant treatment for multifocal intraocular retinoblastoma. Ophthalmology 2001;108:2106-2114; discussion 2114-2115. Blach LE, McCormick B, Abramson DH. External beam radiation therapy and retinoblastoma: long-term results in the comparison of two techniques. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 35:45-51. Abramson DH, Beaverson KL, Chang ST et al. Outcome following initial external beam radiotherapy in patients with Reese-Ellsworth group Vb retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2004; 122:1316-1323. Egbert PR, Donaldson SS, Moazed K, Rosenthal AR. Visual results and ocular complications following radiotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1978;96:1826-1830. Hall LS, Ceisler E, Abramson DH. Visual outcomes in children with bilateral retinoblastoma. J AAPOS 1999;3:138-142. Brinkert AW, Moll AC, Jager MJ et al. Distribution of tumors in the retina in hereditary retinoblastoma patients. Ophthalm Genet 1998;19:63-67. 197 Retinoblastoma SECCIÓN 6 CAPÍTULO Características histopatológicas y factores pronósticos 77 Patricia Chévez-Barrios, Ralph C. Eagle y Eduardo F. Marback INTRODUCCIÓN CARACTERÍSTICAS El retinoblastoma es un tumor que surge de las células neuroblásticas que forman las capas nucleares de la retina.1–4 El tumor es clasificado por su patrón de crecimiento en endofítico, exofítico, mixto, infiltrativo difuso y variantes necróticas. Endofítico. Los tumores crecen de la retina hacia la cavidad vítrea y dispersan pequeños fragmentos del tumor en el vítreo que son llamados siembras vítreas (fig. 77-1A). A 198 C B Figura 77-1 Patrones de crecimiento tumoral. A. Endofítico: el tumor emerge de la retina (flechas) e invade el vítreo. Nótese la formación de siembras vítreas (*), las cuales son pequeñas piezas de tumor que flotan en el vítreo. B. Exofítico: el tumor emerge de la retina (flechas) e invade el espacio subretiniano. C. Patrón de crecimiento mixto: con participación endofítica y exofítica y en el que la retina es casi totalmente reemplazada por el tumor. CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS SECCIÓN 6 Retinoblastoma A B C D Figura 77-2 A. El retinoblastoma está compuesto de pequeñas células azules y surge de la retina (ret). Las células tumorales alternan con áreas geográficas de necrosis (N) e invaden el vítreo (vit). (Magnificación × 2.) B. En una magnificación mayor se muestra necrosis (N) y calcificaciones (Ca++). C. Las rosetas Flexner-Wintersteiner son células tumorales que forman una estructura redonda con un centro claro y bordeado por una membrana parecida a la limitante externa de la retina. D. Las rosetas de Homer Wright tienen un lumen ocupado por prolongaciones citoplasmáticas de células tumorales. (Magnificación × 40.) © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Exofítico. El tumor crece hacia la coroides en el espacio subretiniano desprendiendo la retina y formando siembras subretinianas, las cuales pueden producir invasión de la coroides (fig.77-1B). Mixto. Es el patrón más común y muestra ambos patrones de crecimiento (fig.77-1C). Infiltrativo difuso. Representa otro tipo de patrón de crecimiento y generalmente aparece en niños mayores. Los tumores infiltrativos difusos penetran en la retina sin formar masas y frecuentemente invaden el segmento anterior formando seudohipopión, el cual puede confundirse con una uveítis.2 Necrótico. Un retinoblastoma con necrosis extensa puede tener una presentación clínica que asemeja una celulitis orbitaria con quemosis y proptosis.1,5,6 CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS Los hallazgos histopatológicos característicos en el retinoblastoma incluyen: tumor que reemplaza la retina con células medianas que tienen un alto radio nuclear/citoplasmático, marcada actividad apoptótica y mitótica y focos de necrosis con calcificación (fig. 77-2A, B). Las áreas de necrosis típicamente rodean los vasos sanguíneos y están compuestas por una capa de células viables que miden 90-100 μm de radio. El tumor activo frecuentemente libera ADN de las células, el cual forma un depósito basofílico en las membranas basales. La mayoría de los tumores crecen como largos focos de células indiferenciadas; 1 ocasionalmente hay áreas de diferenciación celular conocidas como rosetas o fleurettes. Los tumores más diferenciados exhiben diferenciación de fotorreceptores que se ven como «ramilletes» o agregados celulares llamados fleurettes, los cuales carecen de 199 Retinoblastoma CAPÍTULO 77 • CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS Y FACTORES PRONÓSTICOS SECCIÓN 6 Tabla 77-1 Factores histopatológicos convencionales de mal pronóstico en el retinoblastoma Factor de riesgo Grado Invasión orbitaria Presente Invasión del nervio óptico Invasión retrolaminar En la línea de la transección Invasión escleral y extraescleral Presente Invasión coroidea Masiva Afectación del segmento anterior Presente Tabla 77-2 Factores histopatológicos probables de mal pronóstico para metástasis en el retinoblastoma Factor de riesgo Grado Necrosis extensa del tumor y tejidos extraoculares Presente Angiogénesis tumoral Área vascular relativa >3,9% Tumor grande con siembras vítreas Presente Neovascularización del iris Presente Glaucoma Presente mitosis o necrosis. Un tumor que sólo tiene fleurettes se le denomina retinocitoma o retinoma, la forma benigna del retinoblastoma (cap. 80).1–3 Las rosetas de FlexnerWintersteiner contienen un anillo de núcleos rodeando un lumen vacío análogo al espacio subretiniano. Las células se adhieren entre sí mediante uniones intercelulares similares a las que se encuentran entre los fotorreceptores (fig. 77-2C). Las rosetas primitivas de Homer Wright están formadas por un borde de núcleos con un centro ocupado por una mezcla de filamentos citoplasmáticos (fig. 77-2D). FACTORES HISTOPATOLÓGICOS QUE PUEDEN SER PRONÓSTICOS El análisis multivariado ha sugerido una correlación entre ciertos hallazgos histopatológicos y factores pronósticos (tabla 77-1).7,8 En la tabla 77-2 se resumen algunos factores asociados con riesgo de desarrollo de metástasis.9 Se están llevando a cabo ensayos multicéntricos para evaluar el papel de la quimioterapia adyuvante en pacientes con riesgo histopatológico. CONCLUSIONES Probablemente la pregunta de cuál de los pacientes enucleados tiene riesgo de diseminación será mejor contestada cuando empecemos a entender otros indicadores de comportamiento tumoral, y cuando usemos estos indicadores en combinación con los factores pronósticos tradicionales. Los modelos animales y los ensayos clínicos colaborativos nos permitirán usar tratamientos bien dirigidos para prevenir metástasis y muerte por retinoblastoma. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 200 McLean IW, Burnier M, Zimmerman L, Jakobiec F. Tumors of the retina. En: McLean IW, Burnier MN, Zimmerman LE et al., eds. Atlas of tumor pathology. Tumors of the eye and ocular adnexa. Washington, DC: Armed Forced Institute of Pathology, 1994;s 100-135. Hurwitz RL, Chévez-Barrios P, Chintagumpala M, Shields C, Shields J. Retinoblastoma. En: Pizzo PA, Poplack D, eds. Principles and practice of pediatric oncology, 5th edn. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2006;825-846. Sang DN, Albert DM. 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J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2000;37:134-141. 78 Retinoblastoma orbitario SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO Santosh G. Honavar INTRODUCCIÓN El retinoblastoma orbitario es relativamente frecuente en países en desarrollo. En un estudio multicéntrico reciente en México, el 18% de 500 pacientes presentaron retinoblastoma orbitario.1 Tabla 78-1 Fármacos para quimioterapia, dosis (mg/kg de peso) y horario para el retinoblastoma orbitario Dosis estándar Fármacos Vincristina MANIFESTACIONES CLÍNICAS Retinoblastoma orbitario primario. Es toda extensión orbitaria diagnosticada clínica o radiológicamente en un retinoblastoma intraocular, durante la presentación inicial, con o sin proptosis o masa vegetante (fig. 78-1). Retinoblastoma secundario orbitario. Es la recurrencia orbitaria después de una enucleación no complicada en un retinoblastoma intraocular. Día 1 Día 2 0,05 Etopósido 5,0 Carboplatino 18,6 Altas dosis Día 1 Día 2 0,025 5,0 12,0 12,0 28,0 Retinoblastoma orbitario accidental. Ocurre como consecuencia de la perforación inadvertida del globo ocular durante la cirugía, por la biopsia con aguja fina, o por cirugía intraocular en un ojo con retinoblastoma intraocular. Tabla 78-2 Protocolo sugerido para el retinoblastoma orbitario primario Exploraciones de base TC o RM Biopsia de médula ósea Citología del líquido cefalorraquídeo Tratamiento Quimioterapia inicial © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Cirugía 3-6 ciclos de quimioterapia de alta dosis con tres fármacos (cada 3 semanas) Enucleación Exenteración Radiación por haz externo Quimioterapia subsiguiente Valoración del tumor orbitario mediante técnicas de imagen tras completar el tercer ciclo Tras completar el tercer ciclo si el tumor orbitario se ha resuelto Tres ciclos adicionales de quimioterapia Tras completar el sexto ciclo si el tumor orbitario se ha resuelto Tras completar el sexto ciclo si el tumor orbitario está presente 45-50 Gy (fraccionados) en la órbita 12 ciclos de quimioterapia de alta dosis de continuación Exploraciones en el seguimiento Técnica de imagen a los 12, 18, 24 y 36 meses Biopsia de médula ósea y citología del líquido cefalorraquídeo a los 6, 12, 18, 24 y 36 meses Nuestro protocolo de tratamiento debería ser considerado experimental en el presente. Se requieren más estudios para evaluar si un menor número de ciclos de tratamiento son igualmente efectivos. Existen, además, serias dudas acerca de los efectos carcinogénicos a largo plazo de la quimioterapia de alta dosis. 201 SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO 78 • RETINOBLASTOMA ORBITARIO 202 Retinoblastoma orbitario oculto. Tumor extraescleral o extensión al nervio óptico que, previamente, no había sido descubierto y es detectado durante la enucleación. Retinoblastoma orbitario microscópico. Extensión orbitaria de un retinoblastoma no evidente clínicamente pero sí observado en el estudio histopatológico. nancia magnética nuclear o de tomografía axial de órbita y cerebro con cortes coronales y axiales de 2 mm son útiles para diagnosticar el retinoblastoma orbitario y determinar su extensión. La evaluación sistémica incluye una exploración física detallada, palpación de los ganglios linfáticos regionales con aspiración con aguja fina y estudios radiológicos de órbita. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA TRATAMIENTO Se requiere una evaluación clínica completa en búsqueda de signos leves de retinoblastoma orbitario. El estudio de reso- El retinoblastoma orbitario ha sido manejado en el pasado mediante exenteración orbitaria, quimioterapia o radiote- A B C D Figura 78-1 Resultados en el tratamiento de un retinoblastoma orbitario primario. A. Paciente femenina de 2 años que presenta retinoblastoma orbitario en el ojo izquierdo. B. La tomografía muestra un tumor masivo orbitario. C. Después de tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante, enucleación, radioterapia externa y nueve ciclos adicionales de quimioterapia, el tumor orbitario se ha resuelto completamente. D. Tres años después, la niña se encuentra libre de recurrencias locales o sistémicas y tiene una apariencia estética aceptable. TRATAMIENTO da o exenteración orbitaria según sea el caso), radioterapia orbitaria y un régimen de 12 ciclos de dosis estándar de quimioterapia (tabla 78-2).2 Existe preocupación sobre los efectos carcinogénicos a largo plazo de altas dosis de etopósido ya que se sabe que causa leucemia. Considerando que estos pacientes tienen un pésimo pronóstico para la supervivencia, estos riesgos son aceptables. BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. 2. 3. 4. 5. SECCIÓN 6 Retinoblastoma rapia externa aislada o en combinación secuencial con resultados variables. Es bien conocido que los tratamientos locales han limitado la evolución de la enfermedad avanzada. Hemos desarrollado un protocolo de tratamiento (tabla 78-1) que incluye tres medicamentos (carboplatino, etopósido y vincristina) en dosis altas y con tres a seis ciclos seguidos de cirugía (enucleación, enucleación extendi- Leal-Leal C, Flores-Rojo M, Medina-Sanson A et al. A multicentre report from the Mexican Retinoblastoma Group. Br J Ophthalmol 2004;88:1074-1077. Honavar SG, Singh AD. Management of advanced retinoblastoma. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:65-73. Kiratli H, Bilgic S, Ozerdem U. Management of massive orbital involvement of intraocular retinoblastoma. Ophthalmology 1998;105:322-326. Goble RR, McKenzie J, Kingston JE et al. Orbital recurrence of retinoblastoma successfully treated by combined therapy. Br J Ophthalmol 1990;74:97-98. Doz F, Khelfaoui F, Mosseri V et al. The role of chemotherapy in orbital involvement of retinoblastoma. The experience of a single institution with 33 patients. Cancer 1994;74:722-732. 203 Retinoblastoma SECCIÓN 6 CAPÍTULO 79 Retinoblastoma metastásico Ira J. Dunkel y Guillermo L. Chantada INTRODUCCIÓN Los pacientes con retinoblastoma extraocular han tenido históricamente muy mal pronóstico; sin embargo, recientemente se ha reportado mejoría en su supervivencia. En la revisión que hicimos para este capítulo, encontramos que la mayoría de los pacientes con enfermedad regional extraocular pueden ser tratados con éxito con quimioterapia y radioterapia convencional, y que los pacientes con enfermedad metastásica distante parecen beneficiarse del tratamiento con altas dosis de quimioterapia en conjunto con rescate de médula ósea mediante trasplante de células madre. Tabla 79-1 Evaluación sistémica en caso de sospecha de enfermedad metastásica Órgano/Sistema Pruebas Sistema nervioso central RM cerebral y orbitaria con y sin contraste Punción lumbar para citología de líquido cefalorraquídeo RM espinal con y sin contraste (si existe afectación del SNC o signos de focalidad neurológica) Órganos viscerales TC abdominal con contraste intravenoso Huesos y médula ósea Escáner óseo Aspirado y biopsia de médula ósea CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Los síntomas iniciales del retinoblastoma metastásico son bastante variables y dependen del sitio que estén afectando. Los sitios más comunes para la enfermedad extraocular incluyen órbita, ganglios preauriculares, hueso, médula ósea, hígado y sistema nervioso central (SNC). En pacientes sometidos previamente a enucleación, las recurrencias orbitarias se presentan ocasionalmente cuando los padres notan que la prótesis ocular ya no le ajusta bien. Las lesiones orbitarias más extensas se presentan como una masa visible. Las metástasis óseas se pueden manifestar con dolor y las de la médula ósea se manifiestan con biometrías hemáticas anormales, pero en ocasiones las metástasis en otros sitios, como el hígado, pueden ser asintomáticas y sólo se descubren con una evaluación clínica extensa. La extensión al SNC puede ocurrir a través del nervio óptico o a través de las lesiones difusas leptomeníngeas. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA 204 Los pacientes en quienes se sospecha retinoblastoma extraocular requieren una evaluación extensa que investigue los sitios descritos anteriormente (tabla 79-1). Previamente a una quimioterapia agresiva, es necesario contar con exámenes de laboratorio completos (tabla 79-2). Tabla 79-2 Pruebas de laboratorio en caso de sospecha de enfermedad metastásica Recuento completo de células sanguíneas con diferencial Pruebas de función hepática Estimación de la tasa de filtración glomerular a través del aclaramiento de creatinina o del estudio de la función renal por medicina nuclear Audiograma La determinación de la LDH puede ser también útil para proporcionar una estimación del volumen tumoral corporal total TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Retinoblastoma extraocular regional (orbitario) Retinoblastoma orbitario aislado. El manejo del retinoblastoma orbitario se discute con detalle en el capítulo 78. Retinoblastoma extraocular regional. Publicaciones recientes confirman que pacientes con enfermedad extraocular regional (orbitaria y/o enfermedad preauricular, margen del nervio óptico positivo) pueden ser curados con quimioterapia convencional y radioterapia externa. La quimioterapia incluye: vincristina, doxorubicina y ciclofosfamida (protocolo local 87), o bien con vincristina, idarubicina, ciclofosfamida, carboplatino INVESTIGACIÓN FUTURA Retinoblastoma metastásico distante sin afectación del SNC Dosis convencional de quimioterapia más radioterapia externa. La evidencia sugiere que el pronóstico es malo con este tratamiento.4,5 Las altas dosis de quimioterapia con ASCR (autologous stem cell rescue) pueden ser beneficiosas para pacientes con retinoblastoma metastásico. La experiencia en general sugiere que la adición de altas dosis de quimioterapia con ASCR está asociada a mejoría en la supervivencia de pacientes con retinoblastoma metastásico que tienen afectado el SNC. La inclusión de tiotepa en el régimen puede estar asociada a bajo riesgo de recurrencia en el SNC (el sitio más probable de fracaso) debido a la excelente penetración que tiene este agente en el SNC .6,7 Enfermedad metastásica distante con afectación del SNC. Existen pocos datos sobre el pronóstico de pacientes con retinoblastoma metastásico que involucra al SNC tratados con altas dosis de quimioterapia y ASCR.6,8 SECCIÓN 6 Retinoblastoma y etopósido (protocolo local 94). La dosis de radioterapia externa es de 4.500 cGy, y es administrada hasta el quiasma óptico en pacientes con enfermedad orbitaria y en pacientes con ganglios positivos con adenopatía preauricular.1-3 INVESTIGACIÓN FUTURA El Grupo Oncológico Pediátrico ha propuesto un estudio de terapia multimodal para el retinoblastoma extraocular (ARET 0321) (v. cap. 81). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 7. 8. Chantada G, Fandino A, Casak S et al. Treatment of overt extraocular retinoblastoma. Med Pediatr Oncol 2003;40:158-161. Chantada GL, Dunkel IJ, de Dávila MTG et al. Retinoblastoma patients with high risk ocular pathological features: Who needs adjuvant therapy? Br J Ophthalmol 2004;88:1069-1073. Antoneli CBG, Steinhorst F, Ribeiro KCB et al. Extraocular retinoblastoma: A 13-year experience. Cancer 2003;98:1292-1298. Kingston JE, Hungerford JL, Plowman PN. Chemotherapy in metastatic retinoblastoma. Ophthalm Paediatr Genet 1987;8:69-72. Schvartzman E, Chantada G, Fandino A et al. Results of a stage-based protocol for the treatment of retinoblastoma. J Clin Oncol 1996;14:1532-1536. Namouni F, Doz F, Tanguy ML et al. High-dose chemotherapy with carboplatin, etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell rescue in patients with high-risk retinoblastoma: a SFOP and SFGM study. Eur J Cancer 1997;33:2368-2375. Dunkel IJ, Aledo A, Kernan NA et al. Successful treatment of metastatic retinoblastoma. Cancer 2000;89:117-2121. Jubran RF, Erdreich-Epstein A, Buturini A et al. Approaches to treatment for extraocular retinoblastoma. Children’s Hospital Los Angeles experience. J Pediatr Hematol Oncol 2004;26: 31-34. 205 Retinoblastoma SECCIÓN 6 CAPÍTULO Retinocitoma o retinoma 80 Arun D. Singh, Aubin Balmer y Francis Munier INTRODUCCIÓN Se ha demostrado que existe una variante benigna del retinoblastoma.1,2 La apariencia oftalmoscópica de ciertos tumores retinianos se asemeja a la de aquellos retinoblastomas tratados con éxito. Este tipo de tumor se denomina retinoma.3 Los estudios histopatológicos han demostrado que estos tumores están compuestos por células retinianas bien diferenciadas, benignas y de apariencia madura con ausencia de mitosis y necrosis (fig. 80-1).4 El término alternativo de retinocitoma se ha usado para describir estos tumores. Otros términos empleados son: retinoblastoma con regresión espontánea, retinoblastoma con suspensión espontánea de crecimiento y retinoblastoma grupo 0.5-6 Aunque anteriormente el retinocitoma se había referido como un retinoblastoma con regresión espontánea, no hay casos bien documentados en la literatura médica sobre este hecho. En general se prefieren utilizar los términos retinocitoma o retinoma, ya que éstos implican de manera más específica un tumor benigno que proviene de las células retinianas.3,4 A A CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS La incidencia del retinocitoma en la población general es desconocida, pero es probable que esté subestimada. La proporción de retinoma entre los pacientes con retinoblastoma es del 2 al 10%. La mayoría de los pacientes con retinocitoma (60%) son asintomáticos y el diagnóstico se hace en exámenes oculares de rutina o cuando el retinoblastoma es diagnosticado en otro miembro de la familia que se sometió a examen ocular.2,3 La leucocoria, a diferencia del retinoblastoma, no es una característica de presentación común del retinocitoma.3 Las características oftalmoscópicas del retinocitoma se asemejan a los patrones de regresión del retinoblastoma observados después de la radioterapia (cuadro 80-1). Una masa translúcida (88%), calcificación (63%), alteraciones en el epitelio pigmentario (54%) y atrofia coriorretiniana (54%) son las cuatro características oftalmoscópicas del retinocitoma (fig. 80-2).1-3 El retinoma se caracteriza por la ausencia de tratamiento previo y no es progresivo. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 206 Las características del retinocitoma descritas anteriormente se asemejan a la regresión tipo I de un retinoblas- B B C C Figura 80-1 Histopatología del retinocitoma. A. Apariencia microscópica en donde se muestran seudoquistes. B. Con la microscopia de luz el tumor está compuesto de células benignas. C. Nótese la diferenciación de fotorreceptores en la fotografía con microscopio electrónico. TRATAMIENTO SECCIÓN 6 Retinoblastoma CUADRO 80-1 Retinocitoma ■ El retinocitoma es una manifestación benigna de la mutación del gen RB1 ■ La apariencia oftalmoscópica se asemeja al espectro de patrones de regresión del retinoblastoma observados tras la irradiación ■ La presencia de una masa retiniana grisácea y translúcida, calcificación, alteración del epitelio pigmentado de la retina y atrofia coriorretiniana con o sin estafiloma asociado son características diagnósticas ■ El retinocitoma no se asocia a exudación retiniana ni a vasos nutricios prominentes ■ El retinocitoma carece de crecimiento tras cortos períodos de observación (semanas a meses) A ■ El retinocitoma puede experimentar transformación maligna en retinoblastoma toma tratado. Un retinoma en ocasiones puede presentar regresión tipo II (fig.80-1B), similar a un hamartoma astrocítico. Cuando se presenta como una cicatriz coriorretiniana plana (regresión tipo IV), el retinoma puede confundirse con lesiones coriorretinianas encontradas en la toxoplasmosis (tabla 80-1). TRATAMIENTO Por definición, el retinoma no es progresivo y no requiere tratamiento; deben realizarse exámenes oculares anuales por una posible transformación maligna. Asimismo, debe considerarse la realización de exámenes especiales para consejo genético por mutaciones RB1. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 80-1 B Figura 80-2 Retinocitoma. A. Nótese la masa retiniana translúcida, calcificaciones y alteraciones en el epitelio pigmentario. B. La atrofia coriorretiniana puede no estar presente en estadios tempranos. Diagnóstico diferencial del retinocitoma Calcificación Retinoblastoma Retinocitoma Hamartoma astrocítico Persistencia de fibras de mielina Calcificación Blanca Blanca Amarilla, esférica Ausente Atrofia coriorretiniana Ausente Presente en pacientes ancianos pero ausente en el retinocitoma precoz Ausente Ausente Cambios en el EPR Presente Presente Ausente Ausente Vasos nutricios Presente Ausente (excepto esclerosados y tortuosos) Ausente Vasos ocultos Exudación Ausente Ausente Puede estar presente Ausente Crecimiento* Presente Ausente Ausente Ausente Asociación Síndrome de delección del 13q Síndrome de delección del 13q Esclerosis tuberosa Ninguna * Crecimiento a corto plazo observado tras semanas o meses. EPR, epitelio pigmentado de la retina. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Balmer A, Munier F, Gailloud C. Retinoma and phthisis bulbi: benign expression of retinoblastoma. Klin Monatsbl Augenheilkd 1992;200:436-439. Singh AD, Santos CM, Shields CL et al. Observations on 17 patients with retinocytoma. Arch Ophthalmol 2000;118:199-205. Gallie BL, Ellsworth RM, Abramson DH, Phillips RA. Retinoma: spontaneous regression of retinoblastoma or benign manifestation of the mutation? Br J Cancer 1982;45:513-521. Margo C, Hidayat A, Kopelman J, Zimmerman LE. Retinocytoma. A benign variant of retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1983;101:1519-1531. Aaby AA, Price RL, Zakov ZN. Spontaneously regressing retinoblastomas, retinoma, or retinoblastoma group 0. Am J Ophthalmol 1983;96: 315-320. Abramson DH. Retinoma, retinocytoma, and the retinoblastoma gene. Arch Ophthalmol 1983;101:1517-1518. 207 Retinoblastoma SECCIÓN 6 CAPÍTULO Grupo Oncológico Pediátrico (COG): protocolos para el retinoblastoma 81 Anna T. Meadows, Murali Chintagumpala, Ira J. Dunkel, Debra Friedman, Julie A. Stoner y Judith G. Villablanca INTRODUCCIÓN En el año 2001 se creó el Grupo Oncológico Pediátrico (COG, del inglés Children's Oncology Group) formando un grupo cooperativo que unió esfuerzos de cuatro importantes centros de referencia de cáncer infantil en EE.UU., Canadá y otros países. PROTOCOLOS DEL GRUPO ONCOLÓGICO PEDIÁTRICO PARA RETINOBLASTOMA Durante sus cuatro años de formación, el COG se ha reunido para discutir de qué forma se pueden contestar ciertas preguntas relacionadas con el tratamiento del retinoblastoma. Hasta la fecha, han surgido cuatro protocolos, cada uno de ellos con objetivos específicos, métodos y análisis estadísticos determinados y con diferentes escenarios en cuanto a sus resultados. La lista de protocolos se expone en la tabla 81-1. COG ARET 0332: Estudio del retinoblastoma unilateral con y sin factores histopatológicos de alto riesgo y el papel de la quimioterapia adyuvante Aquellos pacientes con factores histopatológicos de alto riesgo que se encuentran en la tabla 81-2 recibirán quimioterapia consistente en seis ciclos de dosis estándar de carboplatino, vincristina y etopósido (v. cap. 74) administradas cada 4 semanas. Los demás pacientes serán tratados sólo con enucleación. COG ARET 0331: Ensayo sobre la quimioterapia sistémica neoadyuvante para el retinoblastoma intraocular grupo B Mediante seis ciclos de quimioterapia con dosis estándar de vincristina y carboplatino (v. cap. 74), se evaluará la respuesta al tratamiento después del primer ciclo de vincristina y carboplatino. El tratamiento oftalmológico local se administrará antes del segundo a sexto ciclo según su indicación clínica. Aquellos pacientes que permanezcan estables continuarán el tratamiento; aquellos que desarrollen enfermedad progresiva en cualquier momento serán tratados a discreción del investigador. COG ARET 0231: Ensayo de grupo único sobre el tratamiento del retinoblastoma intraocular grupo C y D mediante quimioterapia sistémica y subtenoniana Pacientes con retinoblastoma bilateral de reciente diagnóstico con un ojo grupo C o D recibirán seis ciclos a altas dosis de vincristina, etopósido y carboplatino intravenosos (VEC) en conjunto con carboplatino subtenoniano administrado el día Tabla 81-1 Protocolos de retinoblastoma del Grupo Oncológico Pediátrico Protocolo COG Protocolo n.o ARET- 208 Nombre corto Nombre completo Participantes Investigadores 0332 Factores de riesgo histopatológicos Estudio de retinoblastoma unilateral con y sin características histopatológicas de alto riesgo y el papel de la quimioterapia adyuvante Multicéntrico Chintagumpala, Chevez-Barrios, Tagle, Albert, O’Brien 0331 Grupo B Ensayo de quimioterapia sistémica neoadyuvante para el grupo B de retinoblastoma intraocular Una institución Friedman, Murphree 0231 Grupo C/D Ensayo de brazo único de quimioterapia sistémica y subtenoniana para los grupos C y D de retinoblastoma intraocular Una institución Villablanca, C. Shields 0321 Enfermedad extraocular Ensayo de terapia intensiva multimodal para retinoblastoma extraocular Multicéntrico Dunkel, Abramson PROTOCOLOS DEL GRUPO ONCOLÓGICO PEDIÁTRICO PARA RETINOBLASTOMA Característica Detalles Invasión coroidea masiva Grados IIC y IID de invasión uveal posterior (definidos en las guías de patología del protocolo) Cualquier invasión uveal posterior con afectación del nervio óptico (cabeza del nervio óptico, prey post- lámina cribosa) Se requiere tanto invasión uveal posterior como afectación del nervio óptico La afectación del nervio óptico posterior a la lámina cribosa es un hallazgo independiente Tabla 81-3 Tres grupos de estratificación del retinoblastoma extraocular en el COG ARET-0321 Estadio Criterios de inclusión Criterios de exclusión Estadio 2 o 3 Enfermedad orbitaria (incluyendo invasión transescleral microscópica observada en la histología de la enucleación), margen del nervio óptico (+) y/o enfermedad ganglionar regional No metástasis en otros sitios Estadio 4a Enfermedad metastásica a distancia evidente (como hueso, médula ósea y/o hígado) No afectación detectable del SNC Estadio 4b Afectación evidente del SNC (parénquima cerebral, leptomeninges, citología del líquido cefalorraquídeo). Se incluyen los pacientes con retinoblastoma trilateral. La enfermedad dural/extradural sin afectación parenquimatosa o leptomeníngea no debería incluirse sino considerarse estadio 4a previo o el primer día de los ciclos 2 a 4. El tratamiento oftalmológico local se administrará según esté indicado, empezando durante el tercer ciclo de VEC, y puede incluir crioterapia, láser y/o braquiterapia con placas epiesclerales. La crioterapia no se administrará al mismo tiempo que el carboplatino subtenoniano para evitar toxicidad. La definición de fracaso se hará cuando exista la necesidad de recurrir a quimioterapia adicional, radioterapia externa y/o enucleación del ojo con grupo C/D o muerte. Los tumores retinianos de nueva aparición y/o las recurrencias en el borde de tumores tratados previamente y que puedan ser tratados con láser, crioterapia y/o placa no serán considerados como fracasos en el protocolo. Se realizarán revisiones de las imágenes de RetCam por tres oftalmólogos, en el momento del diagnóstico, para confirmar el grupo al que pertenecen los pacientes, y después del tercer y sexto ciclo para confirmar la respuesta. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. SECCIÓN 6 Retinoblastoma Tabla 81-2 Características histopatológicas de alto riesgo en un globo enucleado que indican la conveniencia de quimioterapia adyuvante según COG ARET-0332 COG ARET 0321: Ensayo sobre la terapia de intensidad multimodal para el retinoblastoma extraocular Los pacientes recibirán cuatro ciclos de quimioterapia de inducción consistente en vincristina, cisplatino, ciclofosfamida y etopósido. Se cultivarán células madre hematopoyéticas cuando ya no exista enfermedad en la médula ósea. Los pacientes que presenten enfermedad regional (estadios 2 y 3) recibirán radioterapia externa. Aquellos con metástasis distantes (estadio 4a) o invasión del sistema nervioso central (SNC) (estadio 4b) recibirán quimioterapia de consolidación con altas dosis de carboplatino, tiotepa y etopósido seguido de rescate con células madre autólogas. Posteriormente estos casos serán reconsiderados para recibir radioterapia externa (dependiendo de la respuesta a la quimioterapia de inducción). 209 Retinoblastoma SECCIÓN 6 CAPÍTULO Retinoblastoma: embarazo de alto riesgo 82 Lisa Paquette y David A. Miller INTRODUCCIÓN Los recientes avances en las técnicas de imagen han permitido obtener información más accesible y detallada del feto. Específicamente la resonancia magnética (RM) y el ultrasonido fetal, incluyendo el de tres dimensiones, se están usando con más frecuencia en el diagnóstico prenatal. Se espera que el diagnóstico de retinoblastoma in utero se haga realidad y que las técnicas de RM y ultrasonido fetal se apliquen en fetos de alto riesgo. Sin embargo, aún no se ha determinado el papel que desempeña el diagnóstico prenatal del retinoblastoma en el tratamiento del paciente. A A ULTRASONIDO DEL OJO FETAL Fotografías tomadas en nuestro hospital pueden ayudar a comprender el potencial del ultrasonido fetal en el ojo normal y anormal (fig. 82-1). RESONANCIA MAGNÉTICA DEL OJO FETAL Imágenes de RM tomadas en nuestra institución pueden ayudar a ilustrar sobre el potencial que tiene esta técnica en el estudio del ojo fetal (fig. 82-2). B B Figura 82-2 A. Resonancia magnética fetal. B. Visualización directa del globo ocular. MANEJO DEL FETO Y NEONATO CON RETINOBLASTOMA 210 Figura 82-1 Ultrasonido transabdominal fetal a las 20 semanas de gestación. Corte sagital del globo ocular, en el que podemos observar claramente el cristalino (flecha). El Comité de Investigación de nuestro hospital ha aprobado un estudio piloto para validar el uso de ultrasonido y RM para evaluar ojos fetales. El siguiente paso será buscar la terminación temprana y segura del embarazo (34–35 semanas de gestación) de tal manera que el tratamiento del retinoblastoma pueda comenzar tan pronto como sea posible. Desafortunadamente, si el retinoblastoma es diagnosticado in utero, no podemos iniciar ninguna acción hasta que el paciente nazca. Futuro 83 SECCIÓN 6 Retinoblastoma CAPÍTULO A. Linn Murphree Las necesidades futuras en el manejo del retinoblastoma provienen de los siguientes seis objetivos estratégicos: Objetivo 1: Elaborar programas para educar a la población general y al personal de salud sobre los signos tempranos del retinoblastoma intraocular. Algunos programas cuyo objetivo es reducir el número de pacientes con diagnóstico tardío de retinoblastoma están resultando efectivos en países como México, Brasil y Argentina (v. cap. 68). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Objetivo 2: Eliminar las deficiencias dietéticas maternas e infecciones por virus del papiloma. Este objetivo se basa en la suposición de que tanto la deficiencia dietética materna como la infección por virus del papiloma humano tienen un papel en la etiología del retinoblastoma no hereditario. Si estos datos son confirmados, un programa de distribución de vitaminas a mujeres embarazadas y un programa de vacunación efectiva contra el virus del papiloma deberán tener un gran impacto en la desproporcionada alta incidencia del retinoblastoma no hereditario, especialmente en zonas como África y el sudeste asiático. Objetivo 3: Desarrollar tratamientos menos tóxicos, menos caros y más efectivos para el retinoblastoma intraocular. La mayoría de los ojos con retinoblastoma terminan enucleados debido a la diseminación del tumor hacia el vítreo y espacio subretiniano. Existe una gran necesidad de conseguir niveles terapéuticos intraoculares de quimioterapia y que éstos no estén limitados por la toxicidad sistémica. Los medicamentos que actualmente se usan (carboplatino, etopósido y vincristina) están formados por pequeñas moléculas y deberían entrar al interior del ojo mediante un sistema apropiado de administración transescleral. Se podrían conseguir altos y continuos niveles de medicamentos antineoplásicos en el vítreo y retina posterior, mediante el uso de un sistema de administración transescleral, consistente en un pequeño dispositivo de silicona, impermeable, rellenable y suturado a la epiesclera mediante una cirugía conjuntival mínimamente invasiva. Este procedimiento constituye una ruta potencial para la administración de bioterapias antitumorales de manera poco costosa.1 Objetivo 4: Adopción de una clasificación y estadificación universal del retinoblastoma. Como se expuso en el capítulo 69, ha habido un amplio movimiento internacional para la aceptación de la Clasificación y Estadificación Internacional del Retinoblastoma. Existen cuatro protocolos multicéntricos basados en esta clasificación y en proceso de realización por el Grupo Oncológico Pediátrico (v. cap. 81). Objetivo 5: Desarrollo de un método de tamizaje accesible y automatizado para identificar mutaciones RB1. La disponibilidad de un método de cribado rápido y sencillo que identifique mutaciones RB1 en las células germinales transformaría el abordaje clínico del retinoblastoma. Objetivo 6: Empleo de genes supresores de metástasis para su prevención. El uso de genes y vías que bloqueen el crecimiento en lugares distantes constituye un tratamiento prometedor, especialmente en pacientes que carecen de recursos terapéuticos de rescate masivo no específico, actualmente empleados en países desarrollados.2,3 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. Carvalho R, Krause ML, Murphree AL et al. Delivery from episcleral exoplants. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; (In press). Berger JC, Vander Griend DJ, Robinson VL et al. Metastasis suppressor genes: from gene identification to protein function and regulation. Cancer Biol Ther 2005;4. Kauffman EC, Robinson VL, Stadler WM et al. Metastasis suppression: the evolving role of metastasis suppressor genes for regulating cancer cell growth at the secondary site. J Urol 2003;169:1122-1133. 211 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO Técnicas de exploración 84 Mehryar Taban y Julian D. Perry HISTORIA CLÍNICA La historia clínica ayuda a establecer un diagnóstico probable y a orientar la primera actuación terapéutica. En el capítulo 88 se comentarán los elementos importantes de la historia clínica. EXPLORACIÓN © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Inspección visual Examen exterior. El facultativo debería explorar visualmente en busca de asimetría en las estructuras perioculares tales como cejas, párpados, cantos y tejidos blandos circundantes. La inspección visual debería incluir la observación de posibles desviaciones del globo ocular. Pupilas. Todos los pacientes sospechosos de enfermedad orbitaria deberían someterse al test de la luz oscilante para determinar la presencia o ausencia de un defecto pupilar aferente. Motilidad extraocular. En cada paciente hay que comprobar ducciones y versiones. El test «cubre-descubre» debe realizarse en cada posición cardinal para medir cualquier foria o tropia. Pacientes sospechosos de enfermedad restrictiva deben someterse al test de ducción forzada. Posición y función de los párpados. La posición del párpado esta caracterizada por la distancia del reflejo al margen (DRM). La DRM1 representa la distancia desde el centro del borde del párpado superior hasta el reflejo lumínico corneal, expresada en milímetros. La DRM2 representa la misma distancia, pero desde el centro del borde del párpado inferior. La función del elevador indica el movimiento del párpado superior desde la mirada hacia abajo hasta la mirada hacia arriba, con las cejas inmóviles. Si está presente, la exposición escleral se mide desde cada limbo hasta el correspondiente borde palpebral con el ojo en posición primaria. El párpado superior debe ser evertido para inspeccionar la porción palpebral de la glándula lagrimal. Un linfoma puede aparecer como una masa conjuntival asalmonada visible únicamente en el fórnix. Posición del globo. El exoftalmómetro de Hertel cuantifica la protrusión anterior del ojo midiendo la distancia (en milímetros) desde el borde orbitario lateral hasta la superficie más anterior de la córnea. El exoftalmómetro de Luedde mide la protrusión del globo unilateralmente desde el borde orbitario lateral. El exoftalmómetro de Naugle mide la posición anterior del globo ocular respecto a los bordes orbitarios superior e inferior. Este método facilita una evaluación precisa en pacientes con fracturas o defectos del borde lateral. El «Facial Trisquare®» de McCoy (Paget Instrument Co., Kansas City, MO.) facilita mediciones rápidas y precisas cuando se ve superimpuesto sobre la cara. Palpación. El facultativo debería palpar cualquier área anormal en busca de zonas sensibles o masas, evaluar el grado de resistencia a la retropulsión de cada globo ocular y comprobar la existencia de adenopatías. Resistencia a la retropulsión. El examinador coloca ambos dedos índices sobre la parte anterior del globo con los párpados cerrados, y empuja suavemente el globo ocular hacia atrás. Examen con lámpara de hendidura. Se explora la superficie corneal en busca de signos de exposición, y se evalúa el polo posterior en busca de signos de compresión o congestión ocular o del nervio óptico. Examen de fundus. La presencia de una masa orbitaria puede provocar pliegues coroideos, edema del disco óptico, palidez o presencia de vasos anastomóticos. Nervios craneales V y VII. La sensibilidad al tacto en cada dermatomo del trigémino se comprueba usando una gasa, incluido el test del reflejo del parpadeo corneal. Se evalúa cada rama motora del nervio facial. La prueba del fenómeno de Bell se realiza en todos los pacientes con lagoftalmos. Sistema lacrimal. La función secretora se comprueba con el test de Schirmer. La excretora se determina por irrigación de la vía lacrimal con o sin el test de Jones. 213 Tumores orbitarios SECCIÓN 7 CAPÍTULO 85 Técnicas de imagen Patrick De Potter INTRODUCCIÓN Las técnicas de imagen más importantes para el clínico en el campo de la oncología orbitaria son la ultrasonografía, el Doppler en color, la tomografía computarizada y la resonancia magnética. La angiografía diagnóstica por cateterismo tiene un papel limitado en el enfoque diagnóstico de las lesiones orbitarias, excepto en la evaluación de anomalías vasculares sugestivas de una fístula carótido-cavernosa. El papel de la PET con [2-18F] fluoro-2-deoxy-D-glucosa (FDG) en la evaluación de tumores orbitarios es limitado debido a que el FDG se acumula en los músculos extraoculares proporcionalmente a su actividad contráctil y disminuye la visibilidad de la lesión en regiones con elevada absorción fisiológica del trazador. TÉCNICAS DE IMAGEN ORBITARIA (TI) Ultrasonografía. La ultrasonografía es una técnica no invasiva sencilla, rápida y económica, que permite la detección de una lesión orbitaria antes de tomar una decisión sobre la necesidad de realizar una posterior exploración mediante TC o RM (fig. 85-1).1,2 Sin embargo, está limitada por la necesidad de especialistas expertos y porque no se puede alcanzar la penetración hasta las regiones profundas de la órbita a niveles de energía aceptables para la retina. TI Doppler color. La TIDC se ha mostrado efectiva en la representación de la trama vascular orbitaria e intraocular, de la vascularización tumoral y en la diferenciación ecográfica de tumores con hemorragia subretiniana.3 En pacientes con fístula carótido-cavernosa o malformaciones arteriovenosas cavernosas durales, la TDIC muestra claramente la vena oftálmica superior arterializada, dilatada con flujo sanguíneo de alta velocidad hacia el transductor.4 Además, puede ser capaz de diferenciar el meningioma del glioma del nervio óptico. También puede ser efectiva para confirmar el diagnóstico de varices orbitarias mostrando los cambios dinámicos entre inspiración y espiración.5 TI tomografía computarizada. La base de la tomografía computarizada (TC) es la medida de los diferentes valores de absorción de los tejidos (unidades Hudsfield) de un determinado tejido respecto a estructuras vecinas después de su exposición a rayos X. TC convencional: Ofrece excelentes detalles del ojo, tejidos blandos orbitarios y órbita ósea, y tiene un papel bien acreditado en la evaluación de traumatismos y enfermedades de la órbita (cuadro 85-1) No obstante, presenta varios inconvenientes como tiempos de exposición relativamente largos y mayor exposición a la radiación (aproximadamente 75 mGy). Aunque permite reconstruir en los planos sagital y coronal, estas imágenes son de poca calidad en condiciones prácticas. TC helicoidal: O espiral o de adquisición de volumen, obtiene datos de una manera continua. Usando algoritmos de recons- CUADRO 85-1 Indicaciones de la TC orbitaria ■ Evaluación de pacientes con proptosis y con sospecha de lesiones óseas, fibroóseas y fibrosas ■ Evaluación de pacientes con diagnóstico clínico de lesión en la glándula lagrimal ■ Evaluación en traumatismo orbitario ■ Detección de calcificación 214 Figura 85-1 El ultrasonido «B-scan» de un hemangioma cavernoso presenta una lesión ecogénica oval bien definida que deforma el globo ocular. ■ Contraindicación de RM (claustrofobia, implantes metálicos, alergia al contraste, etc.) INTERPRETACIÓN DE LAS EXPLORACIONES POR LA IMAGEN Tumores orbitarios TI por resonancia magnética (RM). Se basa en un fenómeno físico llamado «el efecto de la resonancia magnética nuclear del núcleo atómico», principalmente átomos de hidrógeno de moléculas de agua en los tejidos humanos. Las imágenes se obtienen induciendo señales electromagnéticas a partir de los movimientos del dipolo magnético del núcleo 1H y convirtiendo estas señales en imágenes de cortes representativos. Aunque las exploraciones de TC y RM son complementarias, la RM ofrece un contraste superior de tejidos blandos. Su capacidad multiplanar con notable contraste tisular y la ausencia de radiación ionizante hacen de la RM la técnica más adecuada para obtener imágenes de las estructuras orbitarias (cuadro 85-2).8 Además, la localización superficial del globo ocular y los párpados permite el uso de «bucles» superficiales, que mejoran la representación de detalles anatómicos. SECCIÓN 7 trucción de imagen, se pueden conseguir imágenes múltiples muy finas e imágenes multiplanares reconstruidas informáticamente, de calidad superior que las obtenidas por TC estándar (fig. 85-2). Además, se reduce el tiempo de exposición, lo que resulta muy ventajoso en casos de niños o pacientes inestables. TC tridimensional: Técnica de posprocesamiento computarizado que permite una singular visión topográfica de estructuras anatómicas o patológicas seleccionadas, aisladas mediante segmentación del volumen tisular de la imagen.7 INTERPRETACIÓN DE LAS EXPLORACIONES POR LA IMAGEN A La evaluación de características radiológicas, como localización anatómica, apariencia, contenido, detalles resaltados por contraste y características del hueso facilitan la interpretación de las imágenes.8 Localización. La TC ofrece información similar a la de la RM sobre la localización y extensión de una lesión en el espacio orbitario anterior, el globo ocular, el espacio intra y extraconal, la grasa orbitaria, los músculos extraoculares, el seno cavernoso y la fosa temporal. La TC es la modalidad de elección para la evaluación de lesiones situadas en la fosa de la glándula lagrimal, los senos paranasales y la órbita ósea adyacente. Debido a la superior resolución de contraste de tejidos blandos de la RM, ésta es la técnica de elección para lesiones infiltrantes del nervio óptico, vaina del nervio óptico y ápex orbitario. Apariencia. Una lesión orbitaria puede aparecer representando una configuración regular (redonda u oval) o irregular (infiltrativa). Las características del borde pueden ser bien circunscritas o difusas. CUADRO 85-2 Indicaciones de la RM orbitaria B ■ Localización y extensión de la lesión orbitaria ■ Evaluación de la vía óptica orbitaria, intracanalicular y prequiasmática © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ■ Evaluación de pacientes con proptosis (neumorrágica, neoplásica, fibroesclerótica, degeneración mucinoide y quística) ■ Evaluación de pacientes con hinchazón palpebral azulada y progresiva (hemangioma capilar frente a linfangioma) ■ Evaluación de la respuesta tumoral a radioterapia y quimioterapia ■ Evaluación de la cavidad anoftálmica cuando se sospecha recurrencia de tumor orbitario C Figura 85-2 Imágenes de TC axial de un meningioma de ala esfenoidea derecha. La TC helicoidal muestra un ala esfenoidea derecha hiperostótica (A), ventanas óseas (B) y una TC tridimensional (C). ■ Traumatismo orbitario cuando se ha excluido material ferromanético ■ Identificación de crecimiento fibrovascular en implantes biocompatibles 215 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 85 • TÉCNICAS DE IMAGEN Contenido. Tanto la TC como la RM facilitan información sobre el contenido de la lesión: cístico o sólido, homogéneo o heterogéneo. Las imágenes de RM identifican componentes del tejido tales como melanina, metahemoglobina, deoxihemoglobina, ferritina y material proteico. En traumatismos, tumores vasculares, tumores de vaina de nervio óptico (meningiomas), tumores epiteliales de glándula lagrimal y tumores óseos malignos (osteosarcomas) pueden aparecer densidades puntiformes o conglomeradas aumentadas en la TC, o focos huecos (sin señal) en la RM. En general, la RM proporciona más información sobre el contenido de la lesión que la TC. Con todo, la TC es más adecuada para la detección de calcificaciones. Realce con contraste. El patrón del contraste (presente o ausente, homogéneo o heterogéneo) en las lesiones orbitarias ayuda a establecer el diagnóstico diferencial. Las características de realce de una lesión orbitaria se aprecian mejor en imágenes en T1 con contraste y supresión grasa. No se ha observado realce en procesos hemorrágicos, tejido cicatricial denso, colecciones líquidas o porciones necróticas de un tumor. Un realce mínimo sugiere una inflamación orbitaria, crónica o esclerosante, fibrosis tisular o tejido cicatricial posterapéutico. Un realce moderado o marcado se observa habitualmente en tumores sólidos y también en lesiones inflamatorias agudas de la órbita. Un realce lineal alrededor de una lesión sin realce y bien delimitada sugiere la naturaleza quística de la lesión. Una señal lineal o hueca bien delineada dentro de una lesión realzada sugiere aire, vasos de flujo elevado (arteria o vena), fragmentos de hueso cortical, o cuerpo extraño. La RM con gadolinio ha demostrado ser la modalidad más adecuada para evaluar la progresión de tejido fibrovascular en los implantes orbitarios porosos (hidroxiapatita, polietileno poroso, etc.). 216 Características del hueso. El molding o moldeo de hueso por una masa orbitaria bien circunscrita es sugestivo de una lesión congénita (quiste dermoide, linfangioma) o un tumor benigno de crecimiento lento (hemangioma cavernoso, neurofibroma, neurilemmoma, o tumor benigno de glándula lagrimal). La erosión de hueso se presenta normalmente con lesiones inflamatorias más agresivas, tumores primarios y tumores secundarios. La lisis de hueso se observa en tumores primarios muy agresivos, tumores secundarios malignos y lesiones inflamatorias (inflamación orbitaria idiopática, granuloma eosinófilo). La infiltración de hueso por el tumor se aprecia mejor en la TC con reconstrucción con algoritmo de hueso y se identifica en la RM como una discontinuidad de vacío de señal cortical y pérdida de alta intensidad de señal de la grasa en la médula ósea. La hiperostosis se observa en tumores óseos benignos (meningioma), tumores óseos malignos (osteosarcoma) y tumores metastásicos como los de carcinoma de próstata. En general, indefinición ósea y densidad no homogénea son signos sugestivos de un tumor maligno. CUADRO 85-3 Patrones radiológicos de tumores orbitarios ■ Tumor sólido y bien delimitado ■ Tumor mal definido ■ Tumor quístico circunscrito ■ Nervio óptico agrandado ■ Glándula lagrimal agrandada ■ Musculatura extraocular agrandada ■ Anomalías de la órbita ósea A B C Figura 85-3 Schwannoma orbitario izquierdo. A. Imagen de TC axial que muestra una masa orbitaria bien delimitada. B. Imagen coronal en T1 y precontraste. La lesión muestra una ligera apariencia heterogénea. C. Imagen axial en T1 poscontraste que muestra un realce heterogéneo. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL RADIOLÓGICO Tumores orbitarios sólidos mal definidos. En niños, incluyen: hemangioma capilar, linfangioma, neurofibroma plexiforme, inflamación orbitaria idiopática y metástasis. En adultos, las causas más frecuentes son inflamación orbitaria idiopática, metástasis, tumor orbitario primario y trastorno linfoproliferativo. Tumores orbitarios Para conseguir un diagnóstico diferencial fiable, los tumores orbitarios pueden ser clasificados siguiendo los siguientes patrones radiológicos (sólidos bien delimitados, sólidos mal definidos, quísticos circunscritos, nervio óptico agrandado, glándula lagrimal agrandada, músculos extraoculares agrandados y anomalías de la órbita ósea) (cuadro 85-3) Tumores orbitarios sólidos bien delimitados. Son hemangioma cavernoso, neurilemmoma, neurofibroma, histiocitoma fibroso y hemangiopericitoma (fig. 85-3). Estos tumores representan habitualmente, en la RM, una masa orbitaria intrazonal bien definida ovalada o redonda. SECCIÓN 7 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL RADIOLÓGICO Lesiones quísticas bien definidas. Son: quiste dermoide, quiste colobomatoso, teratoma, meningoencefalocele, linfangioma, quiste de inclusión adquirido, quiste hemático crónico, mucocele, hematoma subperiosteo y quiste parasítico (fig. 85-4).8 Nervio óptico agrandado. Puede ser debido a astrocitoma pilocítico juvenil, glioma maligno, expansión secundaria de tumor intraocular (retinoblastoma, melanoma uveal, A © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. A B B Figura 85-4 Mucocele etmoidal izquierdo con pansinusitis bilateral. TC coronal con una ventana ósea sugestiva de ruptura de la pared orbitaria medial. Figura 85-5 A. Nervio óptico hipertrófico en una imagen coronal poscontraste que realza un patrón de astrocitoma pilocítico juvenil dentro del nervio óptico derecho. B. Realce en forma del borde de un meningioma de vaina de nervio óptico izquierdo. 217 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 85 • TÉCNICAS DE IMAGEN melanocitoma), linfoma del SNC, enfermedad metastásica sistémica y neuritis óptica.9 En todas estas enfermedades, el nervio óptico puede adoptar una configuración tubular, fusiforme o lobular. El diagnóstico diferencial de una vaina de nervio óptico agrandada incluye meningioma, expansión meníngea de tumor, meningitis, quiste aracnoideo, hemorragia y expansión del líquido cefalorraquídeo, como aparece en la hipertensión intracraneal idiopática o compresión del ápex orbitario (fig. 85-5). Glándula lagrimal agrandada. Puede ser debida a lesiones epiteliales o no epiteliales. Las lesiones no epiteliales incluyen inflamación y tumores linfoides, mientras que las epiteliales incluyen dacriops, adenoma pleomórfico y tumores epiteliales malignos (carcinoma quístico-adenoideo).8 La calcificación intraglandular es altamente indicativa de carcinoma quístico-adenoideo. Músculos extraoculares agrandados. Los músculos extraoculares pueden agrandarse por causas infecciosas, inflamatorias, neoplásicas y vasculares, y se aprecian mejor en imágenes coronales de TC y RM poscontraste.10 En la orbitopatía tiroidea el vientre de los músculos extraoculares está distendido y, a diferencia de la miositis idiopática, la inserción tendinosa al globo ocular está respetada. La nodularidad focal o Figura 85-6 Agrandamiento focal del músculo recto lateral izquierdo por un carcinoma metastásico de origen pulmonar. El tumor necrótico no se realza. multifocal del músculo o músculos extraoculares es altamente sugestiva de enfermedad metastásica (fig. 85-6).10 Anomalías de la órbita ósea. La TC es la técnica de elección para la evaluación de las anomalías del hueso como «deformidades en concha» y otras deformidades, hiperostosis, expansión e invasión de la médula ósea, así como para la evaluación de los tumores óseos, osteofibrosos y fibrosos.11 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 218 Berges O, Bilaniuk LT. Orbital ultrasonography: ocular and orbital pathology. En: Newton TH, Bilaniuk LT, eds. Radiology of the eye and orbit. New York: Raven Press, 1990; capítulo 7. Nasr AM, Abou Chacra G. Ultrasonography in orbital differential diagnosis. En: Karcioglu ZA, ed. Orbital tumors, diagnosis and treatment. New York: Springer Verlag, 2005;73-83. Lieb WE. Color Doppler imaging of the eye and orbit. Radiol Clin North Am 1998;36:059-1071. Karam EZ, Destarac L, Hedges TR, Heggerick PA. Abnormal ophthalmic veins: differential diagnosis and management using color Doppler imaging. Neuro-Ophthalmology 1999;22: 87-96. Jacquemin C, Bosley T, Mullaney P. Orbital color Doppler imaging of optic nerve tumors. Int Ophthalmol 1999;23:11-15. Rhea JT, Rao PM, Novelline RA. Helical CT and three-dimensional CT of facial and orbital injury. Radiol Clin North Am 1999;37:489-513. Zonneveld FW, Vaandrager JM, van der Meulen JHC, Koornneef L. Three-dimensional imaging of congenital disorders involving the orbit. Radiol Clin North Am 1998;36:1261-1279. De Potter P, Shields JA, Shields CL. MRI of the eye and orbit. Philadelphia: Lippincott Raven, 1995. Saeed P, Rootman J, Nugent R et al. Optic nerve sheath meningiomas. Ophthalmology 2003,110:2019-2030. Lacey B, Chang W, Rootman J. Nonthyroid causes of extraocular muscle disease. Surv Ophthalmol 1999;44:187-213. Weinig BM, Mafee MF, Ghosh L. Fibro-osseous, osseous, and cartilaginous lesions of the orbit and paraorbital region. Correlative clinicopathologic and radiographic features, including the diagnostic role of CT and MR imaging. Radiol Clin North Am 1998,36:1241-1259. SECCIÓN 7 86 Clasificación de los tumores orbitarios Mehran Taban y Julian D. Perry INTRODUCCIÓN Tabla 86-2 Tumores vasculares orbitarios Las neoplasias de la órbita pueden ser primarias, secundarias (infiltración de estructura adyacente) o metastásicas (de estructuras distantes). Categoría Más común DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LOS TUMORES ORBITARIOS Muchos procesos poco definidos, incluyendo enfermedades infecciosas e inflamatorias, pueden parecerse a un tumor orbitario. Una gran parte de ellos pueden ser excluidos en base a una combinación de características demográficas, clínicas y de imagen (tabla 86-1). CLASIFICACIÓN CLINICOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES ORBITARIOS Lesiones quísticas. El quiste dermoide es la lesión quística más común de la órbita.1 Otras lesiones quísticas incluyen el quiste colobomatoso, el ojo quístico congénito, el meningocele y el teratoma. Tumores vasculares. Se dividen en lesiones de no flujo (tipo 1), bajo flujo (tipo 2) y alto flujo (tipo 3). El hemangioma cavernoso y el hemangioma capilar son hamartomas (tabla 86-2). Tumores miogénicos. Son la neoplasia orbitaria maligna primaria más común en la infancia. Representan el 4% de todas las masas orbitarias biopsiadas en niños.1 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tumores orbitarios CAPÍTULO Menos común Subtipo Hemangioma capilar Hemangioma cavernoso Hemangiopericitoma Linfagioma (tipo 1) Variz (tipo 2) Malformación arteriovenosa (tipo 3) Angiosarcoma Hemangioendotelioma Hemangiosarcoma Sarcoma de Kaposi Enfermedad de Kimura Leiomioma vascular / leiomiosarcoma Tumores de glándulas lagrimales. Aproximadamente la mitad de todos estos tumores representan proliferaciones epiteliales, y el resto representan lesiones inflamatorias o linfoproliferativas (tabla 86-3). Tumores del saco lagrimal. Los tumores epiteliales representan las neoplasias más comunes del saco lagrimal.2 Tumores linfoproliferativos. Los tumores linfoides y leucémicos representan un grupo común de neoplasias orbitarias (v. cap. 85). Tabla 86-3 Tumores de la glándula lagrimal Tabla 86-1 Tumores orbitarios: lesiones simuladoras Categoría Subtipo Infecciosa Celulitis orbitaria bacteriana aguda Infección fúngica invasiva Categoría Subtipo Benigno Adenoma pleomórfico Maligno Carcinoma adenoide quístico Mioepitelioma Infección micobacteriana Inflamatoria Otras Inflamación orbitaria idiopática Tumor mixto maligno (carcinoma que aparece entre adenoma pleomórfico) Orbitopatía distiroidea Carcinoma mucoepidermoide Vasculitis sistémicas Adenocarcinoma Amiloidosis Linfoproliferativo 219 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 86 • CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES ORBITARIOS 220 Tumores de nervios periféricos. Incluyen el neurilemmoma (schwannoma), neurofibroma, sarcoma alveolar de partes blandas, neuroma de amputación y tumor maligno de vaina de nervio periférico. Tumores de nervio óptico, meníngeos y otros tumores neurales. Son principalmente glioma de nervio óptico, astrocitoma maligno de nervio óptico y meningioma. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. Shields JA, Bakewell B, Augsburger JJ, Donoso LA, Bernardino V. Space-occupying orbital masses in children. A review of 250 consecutive biopsies. Ophthalmology 1986;93:379-384. Stefanyszyn MA, Hidayat AA, Pe’er JJ, Flanagan JC. Lacrimal sac tumors. Ophthal Plast Reconstr Surg 1994;10:169-184. SECCIÓN 7 Evaluación de un niño con tumor orbitario 87 Paul L. Proffer, Jill A. Foster y Julian D. Perry HISTORIA EXPLORACIÓN Como en los adultos, la historia empieza con la descripción de los síntomas, severidad, aparición y tasa de progresión. Una evaluación sistemática que incluye una historia detallada, examen físico y atención a las «6 Ps de Krohel» (cuadro 87-1) permite al clínico reducir el diagnóstico diferencial. Sintomatología inicial. La localización del tumor y la histología determinan los síntomas iniciales, que pueden dividirse en sensoriales, motores y estructurales o funcionales (tabla 87-1). Tabla 87-1 Características de la presentación de tumores orbitarios en niños Categoría Entidad Síntomas y signos comunes Inflamatoria Ruptura en dermoide Aparición aguda, dolor y proptosis Congénita Neurofibroma plexiforme Proptosis pulsátil (ausencia del ala esfenoidea); sin dolor, progresión lenta Dermoide Proptosis con lesiones orbitarias; sin dolor, progresión lenta © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Vascular Teratoma Proptosis severa progresiva Hemangioma capilar Progresión lenta, dolor y pulsación claras; emblanquecimiento a la palpación: proptosis si es posterior Linfangioma Proptosis sin dolor pero dolor en caso de sangrado intralesional o infección respiratoria superior; la afectación conjuntival podría ayudar en su diagnóstico Benigna Glioma del nervio óptico Proptosis axial, progresión lenta; habitualmente sin dolor Maligna Rabdomiosarcoma Proptosis de aparición rápida y sin dolor; coloración de la piel superficial Metastásica Tumores orbitarios CAPÍTULO Exploración de la órbita Desplazamiento del globo. Se evalúa cualitativamente la posición del globo ocular con el mentón del niño en posición elevada. Aunque un exoftalmómetro puede proporcionar una medición objetiva, la cooperación del paciente puede limitar su exactitud. Palpación. Informa sobre la localización, el tamaño y la forma del tumor. Pulsación. Puede presentarse en determinados tumores en niños, tales como la ausencia del ala esfenoidea en el contexto de neurofibromatosis. Cambios periorbitarios. El neuroblastoma se presenta frecuentemente con equimosis periorbitaria. El neurofibroma plexiforme presenta en muchas ocasiones una deformidad del párpado superior en forma de «S» con cambios cutáneos característicos. Los linfangiomas y los hemangiomas capilares pueden ser visibles a través de la conjuntiva. El rabdomiosarcoma se acompaña con frecuencia de signos de inflamación periorbitaria. La exploración de cabeza y cuello, senos, nasofaringe, y áreas adyacentes de drenaje linfático ayudan a limitar el diagnóstico diferencial. CUADRO 87-1 Las «6 Ps» en el examen orbitario ■ Proptosis ■ Palpación Leucemia (cloroma) Proptosis bilateral o bilateral sin dolor; progresión rápida ■ Pulsación Neuroblastoma Proptosis abrupta y progresiva; equimosis palpebral ■ Dolor (pain) ■ Cambios periorbitarios ■ Progresión 221 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 87 • EVALUACIÓN DE UN NIÑO CON TUMOR ORBITARIO 222 EVALUACIÓN DEL LABORATORIO BIOPSIA Reduce aún más el diagnóstico diferencial. La confirmación del diagnóstico puede requerir cirugía. El diagnóstico diferencial determina los posibles resultados de la biopsia y la extensión adecuada de la escisión quirúrgica. Un tamaño de muestra adecuada debería anticipar la necesidad de tejido para su posterior estudio, incluyendo estudio microbiológico, estudios con marcadores celulares o microscopia electrónica. DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN Es esencial para establecer el diagnóstico, clarificar la extensión de la enfermedad y determinar el abordaje quirúrgico (v. cap. 85). SECCIÓN 7 88 Evaluación de un adulto con tumor orbitario Benson Chen, Julian D. Perry y Jill A. Foster Tumores orbitarios CAPÍTULO HISTORIA CLÍNICA La historia empieza con una descripción de los síntomas, severidad, inicio y grado de progresión. Una revisión orientada de los sistemas facilita datos adicionales sobre la etiología. CUADRO 88-1 Síntomas habituales de presentación de la enfermedad orbitaria ■ Sensorial: dolor orbitario, cambio en la visión, adormecimiento y pinchazos PRESENTACIÓN DE LOS SÍNTOMAS ■ Motor: diplopía, ptosis La neoplasia orbitaria aparece con un amplio abanico de síntomas, que pueden ser categorizados como sensoriales, motores, estructurales o funcionales (cuadro 88-1).1 El grado de aparición y la progresión ayudan a caracterizar la patología (tabla 88-1). La historia clínica anterior con una anamnesis detallada debería incluir, además, historia social y medicaciones, ya que esta información puede contribuir a ampliar una historia familiar anterior no facilitada por el paciente. ■ Estructural: cambios en la simetría facial, desplazamiento del globo, masa palpable y visible ■ Funcional: ojo seco o lagrimeo Tabla 88-2 Hallazgos clínicos de neoplasmas orbitarios habituales EXPLORACIÓN Hallazgo clínico Etiología El examen físico de un adulto con sospecha de neoplasia orbitaria consta de tres aspectos: exploración oftalmológica completa, exploración orbitaria y evaluación de cabeza y cuello (tablas 88-2 y 88-3) (v. cap. 88). Masa color salmón en fondo de saco Linfoma Equimosis palpebral Neuroblastoma, leucemia, hemangioma capilar EVALUACIÓN DE LABORATORIO Un test serológico puede, con frecuencia, indicar una etiología no neoplásica en un cuadro de hallazgos físicos equívocos. Pruebas de anticuerpos y función tiroidea pueden Prominente con pulsaciones Meningioma de ala esfenoidal Vasos con anastomosis optociliar Meningioma (o glioma) Globo ocular congelado Metástasis Amaurosis según posición de la mirada Tumores del ápex orbitario © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 88-1 Aparición de tumores orbitarios en adultos Congénita Aguda Subaguda Crónica (meses) Crónica (años) Dermoide Linfoangioma Linfoproliferativo Hemangioma cavernoso Hemangioma cavernoso Linfoproliferativo Lesiones metastásicas Linfoproliferativo Neoplasia glándula lagrimal Epidermoide Lesiones metastásicas Lesiones metastásicas Linfoproliferativo Tumores secundarios Meningioma nervio óptico Lesiones metastásicas Tumores secundarios Glioma nervio óptico Meningioma nervio óptico Tumores secundarios Neoplasia vascular 223 Tumores orbitarios CAPÍTULO 88 • EVALUACIÓN DE UN ADULTO CON TUMOR ORBITARIO SECCIÓN 7 Tabla 88-3 Valores normales con la exoftalmometría de Hertel Media Masculina Límite normal Media femenina Límite normal Asia 13,9 18,6 13,9 18,6 Caucásico 16,5 21,7 15,4 Afroamericano 18,5 24,7 17,8 Tabla 88-5 Decisiones quirúrgicas en pacientes con tumores orbitarios Muestra de biopsia Escisión completa Sospecha de malignidad Sospecha de benignidad Apariencia infiltrativa Apariencia encapsulada 20,1 Consistencia sólida Masa quística o sólida 23,0 Abordaje quirúrgico complejo Abordaje quirúrgico accesible Tabla 88-4 Tumores orbitarios malignos frente a benignos DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN Tumores benignos Tumores malignos Duración de síntomas Prolongado Corto Dolor No Presente Afectación visual Leve Presente Afectación de la motilidad Leve Presente Grado de exoftalmos Menor Marcado Hallazgos en imágenes Masa circunscrita Masa infiltrativa Hueso intacto Erosión ósea aportar evidencia de una enfermedad de Graves. Títulos de aANCA pueden señalar una granulomatosis de Wegener subyacente. La presencia de enzima convertidora de angiotensina, aumento de la lisozima sérica y radiología de tórax pueden ayudar a confirmar una sarcoidosis.2 La mayoría de pacientes con sospecha de neoplasia orbitaria requieren exploración por imagen para definir mejor la etiología de la masa orbitaria (v. cap. 85). La historia, examen físico, pruebas de laboratorio y estudios de imagen afinarán el diagnóstico diferencial para determinar el abordaje quirúrgico y los objetivos terapéuticos (tabla 88-4). BIOPSIA El diagnóstico de un tumor orbitario requiere confirmación histológica. Aunque la localización de la lesión influye decisivamente en el abordaje quirúrgico, algunos tumores requieren una escisión completa, mientras que otros precisan únicamente una biopsia para establecer un diagnóstico tisular para terapia médica (tabla 88-5). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 224 Krohel GB, Stewart WB, Chavis RM, Orbital disease: a practical approach. New York: Grune & Stratton, 1981. Leone CR. Painful orbital swelling. In: van Heuven WAJ, Zwaan J. Decision making in ophthalmology. St. Louis: Mosby, 2000;88-89. SECCIÓN 7 89 Inflamación orbitaria inespecífica Roberta E. Gausas, Kimberly P. Cockerham y Madhura Tamhankar Tumores orbitarios CAPÍTULO INTRODUCCIÓN La inflamación orbitaria inespecífica (IOI) se ha definido como un proceso inflamatorio benigno de la órbita caracterizado por un infiltrado linfoide polimorfo, con grados variables de fibrosis sin causa local o sistémica conocida.1 Se llega al diagnóstico después de haber eliminado todas las causas específicas de inflamación. PATOGÉNESIS La patogénesis de la IOI sigue siendo discutida, aunque generalmente se cree que está mediada por un proceso immunológico. A CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Los síntomas y hallazgos clínicos pueden variar ampliamente, pero vienen definidos por el grado y la localización anatómica de la inflamación. Las cinco localizaciones o patrones orbitarios más comunes, por orden de presentación, son los músculos extraoculares, las glándulas lagrimales, la inflamación orbitaria anterior, apical, o difusa.2 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Síntomas. La IOI puede ser aguda (en horas o días) subaguda (días a semanas) o crónica (semanas a meses) en su aparición. La presentación más típica es dolor agudo inicial, enrojecimiento, inflamación del párpado, quemosis y proptosis. En los casos atípicos el dolor puede no aparecer.3 La IOI crónica se presenta con efecto masa, infiltración y/o inflamación, resultando en déficits variables de función o visión.4 Signos. Los hallazgos clínicos varían según el patrón anatómico de la inflamación. Además de dolor e hinchazón del párpado, la inflamación difusa del globo ocular se puede presentar como uveítis, papilitis y desprendimiento exudativo de retina (fig. 89-1).5 Figura 89-1 A. Inflamación orbital difusa. Paciente con proptosis dolorosa y motilidad limitada del ojo izquierdo. B. La TC orbitaria muestra afectación periocular y retrobulbar de múltiples tejidos. Variantes. Cuatro variantes clínicas y patológicas de la IOI merecen especial mención: la miositis orbitaria, el síndrome del ápex orbitario, la inflamación esclerosante y la inflamación granulomatosa. Miositis orbitaria: La inflamación afecta a uno o más músculos extraoculares en una o ambas órbitas. Los signos de presentación son diplopía y dolor exacerbado por el movimiento de los ojos. Clásicamente, la miositis orbitaria se B 225 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 89 • INFLAMACIÓN ORBITARIA INESPECÍFICA diferencia de la orbitopatía tiroidea, que es la causa más común de agrandamiento muscular, por la afectación del tendón. En estudios de imagen, la miositis se caracteriza no sólo por el engrosamiento del vientre del músculo extraocular, sino también del tendón. En contraste, el engrosamiento del tendón no se suele observar en la orbitopatía tiroidea. Síndrome del ápex orbitario: la inflamación en la parte posterior de la órbita puede presentarse con signos de síndrome de ápex orbitario: oftalmoplejía, neuropatía óptica y proptosis. Inflamación esclerosante: Se ha identificado otra forma esclerosante de inflamación orbitaria que se caracteriza por evolución fibrosa densa.6 Inflamación granulomatosa: Otra forma distinta se presenta como inflamación granulomatosa similar a la sarcoidosis pero no está asociada a sarcoidosis sistémica.7 lagrimal, se recomienda practicar una biopsia en casos de inflamación aislada de la citada glándula.5 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El de la IOI es un diagnóstico por exclusión, que ha de hacerse sólo después de que las otras causas específicas de inflamación orbitaria han sido descartadas (tabla 89-1). EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Por imagen. Aunque la TC orbitaria de alta resolución puede mostrar realce variable después de la administración de contraste iodado, la RM con contraste y supresión de grasas es el procedimiento óptimo y debe realizarse si es posible. De laboratorio Hematología. La evaluación diagnóstica de un paciente del que se sospecha puede presentar IOI debe incluir un estudio hematológico completo (cuadro 89-1). Biopsia. Aunque algunos autores han preconizado un tratamiento esteroideo reservando la biopsia orbitaria para casos atípicos, sin respuesta al tratamiento esteroideo o recalcitrantes, la opinión generalizada es que todas las lesiones infiltrantes deben ser biopsiadas, excepto, posiblemente, en dos casos: la miositis orbitaria y el síndrome del ápex orbitario. Dada la baja morbilidad del procedimiento y la elevada incidencia de enfermedad sistémica que afecta a la glándula A B Cuadro 89-1 Inflamación orbitaria: pasos diagnósticos ■ Resonancia magnética con contraste y supresión de grasa ■ Chequeo hematológico ● Recuento sanguíneo completo ● Electrólitos séricos ● Velocidad de sedimentación globular ● Anticuerpos antinucleares ● ADA anti-ds ● Anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilo ● Niveles de enzima conversora de angiotensina ● Reagina plasmática rápida 226 ■ Biopsia (si está indicada) C Figura 89-2 Inflamación orbitaria apical. Paciente con proptosis dolorosa y neuropatía óptica. Aunque el área periorbitaria y el segmento anterior no aparecen afectados (A), la neuroimagen revela una lesión infiltrante que afecta el ápex orbitario, en una TC (B), y RM (C). TRATAMIENTO Categorías Dado que la patogenia de la IOI es desconocida, el tratamiento debe orientarse hacia la consecuencia habitual de la «cascada» inflamatoria: inflamación y destrucción de tejido. Subtipos Orbitopatía tiroidea Bacteriano Diseminación de sinusitis Tuberculosis Sífilis Fúngico Mucormicosis Aspergilosis Parasítico Equinococosis Isticircosis Vasculitis Granulomatosis de Wegener Poliarteritis nudosa Angitis de hipersensibilidad Lupus eritematoso sistémico Arteritis de células gigantes Infecciones granulomatosas Sarcoidosis Xantogranulomatosis Granuloma por reacción a cuerpo extraño Esteroides. Corticoesteroides orales a dosis altas son utilizados habitualmente como tratamiento antiinflamatorio inicial. Las dosis de prednisona recomendadas son de 1 mg/kg/día con una dosis máxima de 60-80 mg/día (adultos). La disminución recomendada es de 10 mg/día cada 1-2 semanas. La respuesta suele ser rápida, con desaparición del dolor y la proptosis a las 24-48 h. Tumores orbitarios Infecciones TRATAMIENTO SECCIÓN 7 Tabla 89-1 Diagnóstico diferencial de inflamación orbitaria Agentes no esteroideos. Con frecuencia es deseable evitar complicaciones asociadas a los esteroides mediante tratamientos alternativos. Las opciones incluyen metotrexato (1525 mg/semana), azatioprina, ciclosporina y tacrolimo. Es aconsejable un enfoque multidisciplinar que incluya reumatólogos y/u oncólogos para organizar estos tratamientos.7 Radioterapia. La irradiación externa ha sido utilizada con una eficacia del 50-80% (v. cap. 8). Enfermedad de Erdheim-Chester Síndrome de Sjögren Alteraciones no inflamatorias Alteración linfoide Fístula arteriovenosa seno dural-cavernoso Cuerpo extraño orbitario contenido Inflamación orbitaria no específica PRONÓSTICO Aunque el curso clínico habitual con tratamiento esteroideo es la rápida desaparición del dolor y recuperación de la visión, el riesgo de recurrencias oscila entre el 37 y el 55%.8 La IOI no es precursora de linfoma. BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Kennerdell JS, Dresner SC. The non-specific orbital inflammatory syndromes. Surv Ophthalmol 1984;29:93-103. Rootman J. Inflammatory diseases of the orbit. Highlights. J Fr Ophtalmol 2001;24:155-161. Mahr MA, Salomao DR, Garrity JA. Inflammatory orbital pseudotumor with extension beyond the orbit. Am J Ophthalmol 2004;138:396-400. Mombaerts I, Goldschmeding R, Schlingemann RO, Koornneef L. What is orbital pseudotumor? Surv Ophthalmol 1996;41:66-78. Rootman J, Nugent R. The classification and management of acute orbital pseudotumors. Ophthalmology 1982;89:1040-1048. Weissler MC, Miller E, Fortune MA. Sclerosing orbital pseudotumor: a unique clinicopathologic entity. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989;98:496-501. Raskin EM, McCormick SA, Maher EA, Della Rocca RC. Granulomatous idiopathic orbital inflammation. Ophthalm Plast Reconstr Surg 1995;11:131-135. Yuen SJ, Rubin PA. Idiopathic orbital inflammation: distribution, clinical features, and treatment outcome. Arch Ophthalmol 2003;121:491-499. 227 Tumores orbitarios SECCIÓN 7 CAPÍTULO Tumores vasculares orbitarios 90 Benson Chen y Julian D. Perry INTRODUCCIÓN La Sociedad Orbitaria ha creado una nueva clasificación de lesiones vasculares que se basan en el comportamiento hemodinámico. Este nuevo sistema ayuda a mejorar y a prevenir intervenciones de alto riesgo e innecesarias.1 MALFORMACIONES VASCULARES La clasificación hemodinámica de la Sociedad Orbitaria establece una clasificación de las malformaciones vasculares en 3 categorías según el tipo de flujo: sin flujo (tipo 1), flujo venoso (tipo 2) y flujo arterial (tipo 3) (tabla 90-1). Malformaciones vasculares sin flujo (tipo 1). Estas malformaciones vasculares están formadas por canales linfáticos, venosos o mixtos. Históricamente se clasificaban como hamartomas o linfangiomas, sin embargo, las malformaciones linfáticas son típicas este tipo de comportamiento hemodinámico. Características clínicas. Casi la mitad de estas lesiones se diagnostican en el nacimiento (59%), mientras que el resto suelen aparecer durante los primeros años de vida. La proptosis unilateral y el edema empeoran con las infecciones respiratorias y la posición horizontal prolongada.2 La hemorragia espontánea que se origina en esta malformación produce «quistes de chocolate» llenos de sangre. Diagnóstico por imagen. En los estudios de imagen no aparecen flujo venoso ni arterial (fig. 90-1). La RM con gadolinio delimita los compartimentos del quiste, que pueden ser intracónicos, extracónicos o ambos. Las hemorragias recientes y antiguas se presentan con nivel de líquido. Tratamiento. Es complejo, controvertido y poco efectivo, pero las técnicas más utilizadas incluyen la resección quirúrgica y la escleroterapia.3 Las hemorragias agudas que provocan neuropatía óptica compresiva requieren la ex- Figura 90-1 La TC coronal muestra un aspecto lobulado del linfangioma (lesión vascular del tipo 1). Se observa la ausencia de pared ósea lateral. Tabla 90-1 Características diagnósticas de lesiones orbitarias vasculares Imágenes Tipo Flujo Doppler por ultrasonido Angiografía Linfangioma (tipo I) No flujo Variz (tipo II) Flujo venoso RM, TC Tratamiento No flujo Sin captación Niveles de fluido Extracción de volumen Flujo venoso Captación de contraste Escleroterapia, ligadura y escisión Presencia de flujo Malformación AV (tipo III) Flujo arterial Flujo arterial Captación de contraste Presencia de flujo 228 AV: arteriovenosa; TC: tomografía computarizada; RM: resonancia magnética. Embolización y después extracción de volumen HEMANGIOMA CAPILAR INFANTIL © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tumores orbitarios Malformaciones vasculares de flujo venoso (tipo 2). Las malformaciones vasculares del tipo 2 están formadas por canales linfáticos, venosos y mixtos que se comunican con el sistema venoso. El incremento de la presión venosa puede o no causar dilatación que depende de la comunicación. Características clínicas. Desde el punto de vista clínico, las malformaciones venosas no distensibles se comportan de una manera similar a las malformaciones linfáticas del tipo 1, no obstante, suelen presentar trombosis espontáneas y hemorragias. Las pruebas de imagen con contraste y el Doppler ponen en evidencia el flujo venoso. Las malformaciones venosas distensibles tienen una mayor comunicación con el sistema venoso y suelen presentar un flujo mayor. Estas lesiones muestran con menos frecuencia trombosis y hemorragias. Las malformaciones distensibles combinadas venosas y linfáticas comparten características del tipo 1 y 2. Evaluación diagnóstica. La ecografía Doppler color y el ultrasonido direccional detectan el flujo venoso. La TC y la RM muestran lesiones con un contraste difuso que aumenta gradualmente (fig. 90-2). La RM muestra mejor estas lesiones y puede ofrecer datos sobre los niveles de fluidos. La angiografía de la RM detecta el flujo venoso a través de lesiones distensibles. Tratamiento. El control quirúrgico de las malformaciones venosas en la órbita es bastante más difícil. El láser Nd:YAG intralesional, a través de fibra óptica, ha sido recomendado como una técnica menos invasiva.4 Otro tipo de tratamientos, entre los que destacan la irradiación, la electrocoagulación, la crioterapia y la compresión, pueden utilizarse solos o en el preoperatorio para reducir el sangrado. Las lesiones resistentes pueden requerir un tratamiento quirúrgico que puede suponer un alto riesgo de complicaciones graves. tosis, enrojecimiento y dolor. Un soplo puede ser audible y la proptosis es normalmente pulsátil (fig. 90-3). Evaluación diagnóstica. La angiografía sigue siendo la base del diagnóstico y es capaz de evaluar el sistema arterial de la carótida así como el sistema venoso orbitario. Tratamiento. La cirugía aumenta el riesgo de hemorragias y extravasación de sangre. La embolización endovascular preoperatoria y la trombosis intralesionales reducen la necesidad de clampar la arteria y la resección quirúrgica. Debido al rápido desarrollo de la circulación colateral y la inflamación, la extirpación se realiza normalmente 24-48 h después de la embolización.5,6 SECCIÓN 7 tracción del quiste o la descompresión quirúrgica de urgencia. HEMANGIOMA CAPILAR INFANTIL Representa el tumor vascular más común en niños. La incidencia es mayor en mujeres, con un patrón de crecimiento hormonal. Los marcadores inmunohistoquímicos nos hacen pensar que la placenta es el origen de este tumor benigno.7 Características clínicas. Normalmente se suceden durante los primeros meses de vida, ya que suele producirse un hinchazón unilateral progresivo y una proptosis con un componente orbitario anterior de color violáceo. Las extensiones superficiales de las lesiones blanquean con la compresión. Los padres, en ocasiones, informan de que las lesiones se modifican con el llanto. Estudios de imagen. Estas lesiones se caracterizan por tener unos canales con flujos de entrada y salida muy dilatados. Malformaciones vasculares de flujo arterial (tipo 3). Muestran circulación del flujo arterial que se caracteriza por tener conexiones con el sistema venoso. Características clínicas. Las malformaciones arteriovenosas suelen ser más comunes en niños que tienen edema, prop- Tratamiento. Estas lesiones muestran una fase de crecimiento muy rápida durante los primeros meses. Después se produce una fase de regresión gradual de los 4 a los 7 años. La mayoría de los hemangiomas capilares infantiles se benefician de la actitud conservadora debido al alto nivel de regresión. Las enfermedades graves, la visión dañada y las lesiones que desfiguran requieren tratamiento. Las lesiones superficiales responden bien a todos los tratamientos, incuyendo el argón, Figura 90-2 La RM con gadolinio muestra la hiperintensidad de las lesiones bilaterales del tipo 2. Figura 90-3 La imagen muestra arterialización severa y proptosis del ojo derecho en un paciente con una lesión vascular del tipo 3. 229 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 90 • TUMORES VASCULARES ORBITARIOS el YAG y el láser pulsado, o las sustancias inmunomodulares. Las lesiones más profundas requieren la utilización de esteroides o un tratamiento quirúrgico (v. cap. 99).8 HEMANGIOMA CAVERNOSO El hemangioma cavernoso es el tumor orbitario más común en adultos, está caracterizado como un hamartoma, pero estas lesiones pueden comportarse como una malformación vascular de bajo flujo arterial.9 Características clínicas. El hemangioma cavernoso suele ser más común en adultos de mediana edad que padecen una proptosis progresiva lenta y dolorosa. Es frecuente que el hemangioma cavernoso se detecte de forma accidental cuando se llevan a cabo estudios computarizados del cerebro para diagnosticar otro tipo de síntomas. Estudios de imagen. La TC muestra una masa bien delimitada y multilobulada intracónica. Las lesiones aparecen como hipo o isointensas en las imágenes de T1 e hiperintensa en las imágenes T2 (fig. 90-4). Tratamiento. Los pacientes que no tienen síntomas significativos pueden someterse a estudio para hacer un seguimiento de la progresión de la enfermedad. Para los pacientes sintomáticos la orbitotomía lateral sigue siendo el mejor abordaje para los hemangiomas cavernosos intracónicos, los cuales se localizan laterales al nervio óptico.9 HEMANGIOPERICITOMA Los hemangiopericitomas se caracterizan por tener una marcada proliferación de pericitos. No obstante, los dife- Figura 90-4 RM de hemangioma cavernoso. La lesión está bien delimitada y aparece hiperintensa en T2. rentes niveles de atipia celular pueden evolucionar hacia una forma maligna o metastásica.10 Características clínicas. El hemangiopericitoma típicamente se presenta en adultos de mediana edad que tienen una proptosis unilateral progresiva lenta, además de sufrir dolor y pérdida de visión. Tratamiento. Aunque la mayoría de las lesiones son benignas, la alta tasa de malignización y de recurrencias obligan a una resección en bloque con márgenes amplios. El uso de radiación puede ser beneficiosa.11 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 230 Harris GJ. Orbital vascular malformations: a consensus statement on terminology and its clinical implications. Orbital Society. Am J Ophthalmol 1999;127:453-455. Greene AK, Burrows PE, Smith L, Mulliken JB. Periorbital lymphatic malformation: clinical course and management in 42 patients. Plast Reconstruct Surg 2005;115:22-30. Hall N, Ade-Ajai N, Pierro A et al. Is intralesional injection of OK-432 effective in the treatment of lymphangioma in children? Surgery 2003;133:238-242. Werner JA, Dunne AA, Folz BJ et al. Current concepts in the classification, diagnosis and treatment of hemangiomas and vascular malformations of the head and neck. Eur Arch Otorhinolaryngol 2001;258:141-149. Goldberg RA, Garcia GH, Duckwiler GR. 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SECCIÓN 7 Tumores benignos de la órbita 91 Bhupendra C. K. Patel INTRODUCCIÓN Los tumores benignos de la órbita pueden ser congénitos o adquiridos. El origen más común de estos tumores es vascular (v. cap. 90), neural (v. cap. 92), meníngeo, fibrótico y óseo. Los tumores benignos también pueden originarse en la glándula lagrimal (v. cap. 93) y en el saco lagrimal (v. cap. 94). Tumores orbitarios CAPÍTULO mente a una obstrucción en el ostium del seno afectado. Los mucoceles pueden ser el resultado de las fracturas faciales, de las operaciones nasales o del seno, de los osteomas paranasales, de la poliposis crónica o de las anomalías congénitas.3 NEUROFIBROMA Y NEURILEMOMA (SCHWANNOMA) QUISTES DERMOIDES Y EPIDERMOIDES Los quistes dermoides son los quistes orbitarios más frecuentes y representan el 5% del total de los tumores orbitarios.1 Los quistes epidermoides tienen una capa epitelial y puede tener o no queratina sin evidencia de los anexos. La mayoría de estos quistes son de origen traumático.2 Por otra parte, los dermoides son coristomas con estructuras anexas tales como folículos pilosos, glándulas sebáceas y lípidos y se originan en el ectodermo secuestrado entre suturas óseas. Clínicamente, los quistes dermoides y epidermoides son muy similares pero tienen una localización diferente: superficial o profunda. Desde el punto de vista histopatológico, los dermoides contienen pelo, queratina, glándulas sebáceas, macrófagos, lípidos, células gigantes multinucleadas y calcio. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Estudios de imagen. La TC detecta que la mayoría de los quistes dermoides orbitarios producen cambios óseos, los cuales tienen formas redondeadas y están bien definidas (fig. 91-1). La pared del quiste está bien definida y en el centro muestra densidad grasa. En algunos casos muestran calcificaciones y nivel líquido. Tratamiento. El objetivo quirúrgico es resecar completamente el quiste dermoide. Los dermoides que están presentes durante la niñez se suelen intervenir lo antes posible para evitar una ruptura traumática. La mayoría se pueden extirpar de manera segura realizando una orbitotomía anterior o anterolateral. MUCOCELE Los mucoceles suelen ser más frecuentes en adultos: el 60% afectan al seno frontal, el 30% se producen en el seno etmoidal y el 10% en el seno maxilar. Se producen secundaria- En la órbita, los neurofibromas son mucho más comunes que los schwannomas y constituyen el 4% de todos los tumores orbitarios. Los neurofibromas aislados o solitarios no están relacionados con la neurofibromatosis.4,5 Los neurofibromas plexiformes pueden afectar a los nervios craneales simpáticos y parasimpáticos de la órbita. Los neurilemomas son un tipo de tumor bien definidos, encapsulados y con un crecimiento lento que se desarrollan de manera excesiva desde los nervios periféricos. Suelen ser solitarios y están relacionados con la neurofibromatosis. Tratamiento. El neurofibroma y el neurilemoma solitario de la órbita se extirpan fácilmente aunque es necesario sacrificar el nervio afectado. Por ello, se debe tener mucho cuidado a la hora de identificar el nervio involucrado y verificar si es un nervio sensorial o un nervio motor. MENINGIOMA Los meningiomas constituyen el 20% de los tumores intracraneales en adultos y el 2% de los tumores intracraneales infantiles. El meningioma primario afecta a un grupo de edad más joven, suelen surgir dentro de la órbita o incluso pueden surgir de la vaina del nervio óptico o de la porción orbitaria del hueso esfenoidal. Los tumores secundarios se extienden hasta el interior de la órbita desde una fuente intracraneal. Estos tumores secundarios surgen del ala esfenoidal, de la región basofrontal, de la región supraselar, de la zona olfativa y de los senos paranasales.6 La mayor parte de los meningiomas en adultos se dan en personas en la quinta década, siendo las mujeres las más afectadas en el 75% de los casos. Dos de los factores predisponentes son las radiaciones ionizantes y la neurofibromatosis tipo 2. 231 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 91 • TUMORES BENIGNOS DE LA ÓRBITA A B C D Figura 91-1 Quiste dermoide. Hombre de 75 años con una proptosis en la parte izquierda y un hipoglobo con visión doble de varios meses de duración (A). La TC muestra un adelgazamiento de la pared orbitaria superotemporal (B) (imagen coronal) y una lesión quística (C) (imagen axial). La pared del quiste está recubierta de epitelio estratificado y hay queratina en el lumen (D). Características clínicas. Los pacientes que tienen meningiomas suelen presentar los siguientes síntomas: proptosis, disminución de la agudeza visual, papilas pálidas, edema en el párpado, alteración de la motilidad ocular, dolores de cabeza u orbitario (fig. 91-2). Los tumores del ala esfenoidal más mediales provocan parálisis de los nervios craneales, deficiencias visuales y signos de obstrucción venosa. La masa puede ser palpable en la fosa temporal cuando los meningiomas del ala esfenoidal se expanden lateralmente. Estudios de imagen. La TC y la RM son dos herramientas muy útiles. La TC suele mostrar la hiperostosis y se observan calcificaciones en el 25% de los casos (fig. 91-2). La RM muestra una señal hiperintensa en relación al cerebro (isointenso) en las secuencias T1 con inyección de gadolinio, que nos define los límites del meningioma. 232 Tratamiento. Se baraja la hipótesis de que los meningiomas en pacientes menores de 20 años son más agresivos por lo que requieren una intervención quirúrgica inmediata. En adultos sin riesgo de pérdida de visión se recomienda la observación. Las indicaciones principales de cirugía son alteraciones estéticas, proptosis severa, congestión orbitaria y pérdida de visión.7 La cirugía radical o la exéresis total de los tumores del ala esfenoidal puede ayudar a mejorar la estética, a aliviar los síntomas de compresión y posponer la pérdida visual. La mayoría de los pacientes que se someten a una resección quirúrgica de los meningiomas esfenoidales desarrollan recidivas en años posteriores por lo que precisan nueva cirugía o radioterapia. HISTIOCITOMA FIBROSO El histiocitoma fibroso es el tumor orbitario mesenquimal más frecuente en adultos de mediana edad. Pueden ser benignos, localmente agresivos o malignos (v. cap. 28). El histiocitoma fibroso se define como una lesión proliferante compuesta por fibroblastos e histiocitos de origen bifásico en una matriz fibrosa o colágena de variables proporciones de capilares, lípidos y reticulina.8 OSTEOMA Los osteomas primarios, aunque son poco frecuentes, son el tumor óseo orbitario más común. Son tumores benignos del hueso bien definidos. La mayoría se localizan en la región superonasal orbitaria. Se originan secundariamente en el seno frontal, etmoidal o en las suturas óseas.9 DISPLASIA FIBROSA SECCIÓN 7 Tumores orbitarios A B C D © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Figura 91-2 Meningioma del ala esfenoidal que invade la órbita. A. Hombre de 58 años que presenta una protuberancia en la sien, visión escasa y dolores de cabeza en el lado derecho. B. La papila óptica derecha está edematosa. C. La TC muestra hiperostosis en el ala esfenoidal y masa de tejido blando homogénea y bien definida en el interior de la órbita. D. Desde un punto de vista histopatológico, podemos observar nidos de células alargadas que se entrelazan. También están presentes las células meningoteliales. DISPLASIA FIBROSA QUISTE ANEURISMÁTICO DEL HUESO La displasia fibrosa es un desorden benigno en desarrollo que se caracteriza por la proliferación del tejido fibroso. Es una malformación hamartomatosa que se cree que frena el proceso de madurez del hueso. El tejido fibroso reemplaza y distorsiona los huesos medulares. Se han descrito 3 formas diferentes: monostótica, poliostótica y el síndrome de McCune-Albright.10 El quiste aneurismático del hueso es una lesión reactiva del hueso. Puede surgir en la órbita, puede aparecer debido a algún tipo de traumatismo o puede ser el resultado de una alteración vascular. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 patients with orbital tumors and simulating lesions: The 2002 Montgomery Lecture, part 1. Ophthalmology 2004;111:997-1008. 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Fibrous dysplasia of the orbit. Br J Ophthalmol 1994;78:266-270. 233 Tumores orbitarios SECCIÓN 7 CAPÍTULO Tumores del nervio óptico 92 Jonathan J. Dutton INTRODUCCIÓN Los tumores primarios del nervio óptico incluyen los gliomas ópticos y los meningiomas de la vaina del nervio óptico. Ambos son lesiones poco frecuentes que producen una morbilidad visual significativa. GLIOMA DE LA VÍA ÓPTICA ANTERIOR Los gliomas de la vía óptica son lesiones benignas poco comunes clasificadas como astrocitomas pilocíticos.1,2 Características clínicas. En el 90% de los casos estas lesiones se producen durante las dos primeras décadas. La edad media de presentación es de 8 años y medio para todos los gliomas ópticos. En el 25% de los casos, los gliomas están confinados al nervio óptico, pero en el 75% de los casos el quiasma está afectado.3,4 De todos los tumores que afectan al quiasma, el 40% se extienden al eje hipotálamo o al tercer ventrículo. La incidencia general de la neurofibromatosis del tipo 1 (NF1) entre los pacientes que tienen gliomas ópticos es del 39%.1 La proptosis es un signo de presentación en el 95% de todos los pacientes con gliomas del nervio óptico (fig. 92-1). Entre los síntomas menos frecuentes que se han observado en el sistema nervioso encontramos nistagmus, convulsiones, signos hipotalámicos e hidrocefalia (cuadro 92-1). Estudios de imagen. La TC muestra una imagen globulosa o fusiforme del nervio óptico (fig. 92-2). La RM es superior a la TC para la evaluación de las lesiones quiasmáticas, hipotalámicas y las del tracto óptico. 234 Opciones de tratamiento. Los gliomas de la vía óptica anterior son neoplasias con potencial de agresividad para extenderse a las áreas vecinas del nervio óptico, quiasma y tejido cerebral. Aparecen a edades muy tempranas, crecen lentamente durante unos años y en la mayoría de los casos la visión se suele estabilizar.5 Sin embargo, el crecimiento indolente puede observarse en el 40% de los casos. Al igual que la mayoría de las decisiones médicas, el tratamiento debe ser individualizado y debe basarse en los síntomas del Figura 92-1 Fotografía externa de un niño con un glioma del nervio óptico en el ojo izquierdo con proptosis axial. CUADRO 92-1 Glioma óptico benigno ■ Pérdida visual temprana, 88% ■ Hinchazón del disco óptico, 35% ■ Atrofia del disco óptico, 59% ■ Proptosis, tumores orbitarios, 94%; tumores quiasmaticos, 22% ■ Nistagmus, 24% ■ Signos hipotalámicos, 26% ■ Aumento de la presión intracraneal, 27% paciente, en los descubrimientos y en la evolución del estado (fig. 92-3). Glioma localizado del nervio óptico. Los gliomas que están localizados en el nervio óptico, tratados de manera conservadora o que se extirpan de forma incompleta, presentan una tasa de recurrencia o progresión del 17%. La tasa de mortalidad es del 12%, principalmente por la extensión intracraneal. GLIOMA MALIGNO DEL NERVIO ÓPTICO SECCIÓN 7 Figura 92-2 izquierdo. La TC axial muestra un glioma fusiforme en el nervio óptico Tumores orbitarios Figura 92-4 Fotografía de una paciente con un meningioma del nervio óptico en el ojo derecho. CUADRO 92-2 Glioma óptico maligno ■ Pérdida muy rápida de visión a ceguera de semanas a meses ■ Hinchazón del disco óptico, 43% ■ Atrofia del disco óptico, 31% Glioma ■ Proptosis, 23% ■ Oftalmoplejía, 19% Nervio óptico Estable Pérdida Progresión de visión, posterior proptosis Quiasma óptico Estable Encéfalo Progresión Estable ■ Otros signos neurológicos, 35% Progresión CUADRO 92-3 Meningioma de la vaina del nervio óptico <10 años >10 años <10 años ■ Pérdida lentamente progresiva de visión, 96% ■ Hinchazón del disco óptico, 48% ■ Atrofia del disco óptico, 49% Observación Cirugía Observación Quimioterapia Irradiación Figura 92-3 Gestión y control para el tratamiento del glioma de la vía óptica anterior. ■ Proptosis, 59% ■ Disminución de motilidad ocular, 47% ■ Comunicación de vasos optociliares, 30% © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ■ Aumento de la presión intracraneal, 27% Los gliomas que se extienden hasta el quiasma pero que no invaden el hipotálamo adyacente o el tercer ventrículo muestran unos resultados similares a los tumores del nervio óptico no tratados. Gliomas que se extienden hasta el quiasma y al hipotálamo. El pronóstico de vida es considerablemente reducido. La tasa de mortalidad es superior al 50% en 15 años. GLIOMA MALIGNO DEL NERVIO ÓPTICO El glioma maligno del nervio óptico tiene un comportamiento muy agresivo y una evolución fatal (cuadro 92-2).6 MENINGIOMA DE LA VAINA DEL NERVIO ÓPTICO Los meningiomas son la segunda neoplasia cerebral más común después de los gliomas. Aunque la mayoría de los meningiomas orbitarios son extensiones de tumores intracraneales, los meningiomas orbitarios primarios suponen el 1,3% de todos los meningiomas.7 Características clínicas. El meningioma orbitario es una enfermedad que surge en edades medias y afecta en un 60% de los casos a mujeres.7 El 94% son unilaterales y el 6% bilaterales. Cerca del 8% de los casos de meningioma están confinados al canal óptico. El síntoma más frecuente de presentación es la disminución de la agudeza visual, que encontramos en el 97% de los casos. La proptosis se puede observar en el primer reconocimiento en el 65% de los pacientes (fig. 92-4; cuadro 92-3). Estudios de imagen. La imagen en raíl (fig. 92-5) es un signo radiológico característico en el meningioma al hacerse más densas las vainas en relación al nervio óptico central. 235 Tumores orbitarios CAPÍTULO 92 • TUMORES DEL NERVIO ÓPTICO Meningioma Intracanalicular o intercraneal SECCIÓN 7 Nervio óptico intraorbitario Tumor estable Figura 92-5 El meningioma tubular del nervio óptico muestra una imagen en raíl muy característica. Con inyección de contraste se hace muy hiperdensa. Observación La calcificación de la vaina supone un descubrimiento importante y se ha observado en el 20-50% de los pacientes. Tratamiento. La terapia más apropiada para tratar los meningiomas de la vaina es un tema controvertido.7-10 La principal indicación para iniciar tratamiento es el riesgo de extensión al nervio óptico contralateral. En la mayor parte de los casos la radioterapia puede reducir o detener la progresión del tumor. No obstante, en caso de que el tratamiento falle, se debe plantear la extirpación quirúrgica (fig. 92-6). Figura 92-6 óptico. Visión No visión Tumor en progresión Tumor estable Radioterapia Tumor en progresión Tratamiento infefectivo Radioterapia Proptosis severa; dolor Cirugía Tratamiento infefectivo Cirugía Algoritmo terapéutico del meningioma de la vaina del nervio Pronóstico. Los pacientes que padecen meningioma de la vaina del nervio óptico tienen un pronóstico de vida excelente. El pronóstico visual es malo. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 236 Dutton JJ, Byrne SF, Proia AD. Diagnostic atlas of orbital diseases. Philadelphia: WB Saunders, 2000. Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 patients with orbital tumors and simulating lesions: The 2002 Montgomery Lecture, part I. Ophthalmology 2004;111:997-1008. Gayre GS, Scott IU, Feuer W, Saunders TG, Siatkowski RM. Long-term visual outcome in patients with anterior visual pathway gliomas. J Neuro-Ophthalmol 2001;2:1-7. Czyzyk E, Jozwiak S, Roszkowski M, Schwartz RA. Optic pathway gliomas in children with and without neurofibromatosis 1. J Child Neurol 2003;18:471-478. Hoyt WF, Bagdassarian SA. Optic gliomas of childhood: Natural history and rationale for conservative management. Br J Ophthalmol 1969;53:793-798. Hoyt WF, Meshel LG, Lessell S et al. Malignant optic glioma of adulthood. Brain 1973;96:121-132. Dutton JJ. Optic nerve sheath meningiomas. Surv Ophthalmol 1992;37:167-183. Radhakrishnan S, Lee MS. Optic nerve sheath meningiomas. Curr Treat Options Neurol 2005;7:51-55. Richards JC, Roden D, Harper CS. Management of sight-threatening optic nerve sheath meningioma with fractionated stereotactic radiotherapy. Clin Exp Ophthalmol 2005;33: 137-141. Eagan RA, Lessell S. A contribution to the natural history of optic nerve sheath meningiomas. Arch Ophthalmol 2002;120:1505-1508. SECCIÓN 7 Tumores de la glándula lagrimal 93 Omar M. Durrani y Geoffrey E. Rose INTRODUCCIÓN CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Las enfermedades como la dacrioadenitis, la sarcoidosis, la granulomatosis de Wegener y otras enfermedades inflamatorias o infiltrativas suponen un 60% de las masas de la glándula lagrimal y se pueden presentar con signos y síntomas similares a las lesiones neoplásicas (fig. 93-1).1,2 La mayoría de los tumores primarios de la glándula lagrimal tienen un origen epitelial, aproximadamente la mitad son benignos (tabla 93-1).3 Los adenomas pleomórficos aparecen en personas de mediana edad que suelen presentar hinchazón en el párpado superior o una masa (fig. 93-2). Los adenomas pleomórficos o los linfomas lagrimales no suelen provocar dolor, en cambio los tumores primarios malignos de la glándula lagrimal provocan un dolor muy persistente de reciente instauración (fig. 93-3).4 Los tumores del lóbulo orbitario se caracterizan por desplazamiento progresivo inferomedial del globo ocular y por proptosis leve. Tumores orbitarios CAPÍTULO ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS La tomografía computarizada (TC) de alta resolución es la primera técnica que se debe utilizar para detectar enfermedades orbitarias. Es una herramienta muy útil en la diferenciación de masas de la glándula lagrimal. La RM no es tan útil en estos casos puesto que no muestra con tanto detalle los cambios óseos.5 TRATAMIENTO A Los adenomas pleomórficos. Deben extirparse en una sola pieza con márgenes de seguridad en tejido sano.6 Los tumores del lóbulo palpebral se extirpan realizando una incisión a través del pliegue palpebral superior. Los tumores del lóbulo orbitario pueden abordarse realizando una incisión palpebral, a través del pliegue palpebral extendiéndose hasta el canto lateral para practicar una osteotomía lateral.6 Si se ha realizado involuntariamente una biopsia en un adenoma pleomórfico, la zona biopsiada y el tumor deben extirparse meticulosamente © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tabla 93-1 Neoplasia primaria de glándula lagrimal Tipos Nomenclatura Tumores benignos Adenoma pleomórfico Mioepitelioma* Tumores malignos Carcinoma adenoide quístico Tumor mixto maligno (carcinoma proveniente de adenoma pleomórfico) B Figura 93-1 A. Deformidad con forma de «S» en el párpado superior derecho causado por una dacrioadenitis subaguda. B. La TC muestra un crecimiento en la glándula lagrimal izquierda alrededor del globo. Carcinoma mucoepidermoide Adenocarcinoma* *Raro. 237 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 93 • TUMORES DE LA GLÁNDULA LAGRIMAL A A B B Figura 93-3 Carcinoma adenoide quístico de la glándula lagrimal derecha con destrucción de la pared orbitaria lateral e invasión del tejido blando de la fosa temporal derecha a través del defecto de la pared lateral (A). Aspecto cribiforme típico (B). (Hematoxilina y eosina.) ya que el adenoma pleomórfico tiende a recidivar al romper la cápsula por su carácter infiltrativo. Por lo tanto, puede necesitar una amplia resección o exenteración posterior. C Figura 93-2 A. Asimetría facial debida al adenoma pleomórfico pleomórfico de la glándula lagrimal derecha. B. La TC muestra un gran crecimiento de la glándula lagrimal derecha moldeada alrededor del globo. C. Células epiteliales con citoplasma eosinofílico y células mioepiteliales que rodean los conductos que muestran un lumen claro. (Hematoxilina-eosina.) Carcinoma adenoide quístico. Los tumores que están localizados clínica y radiológicamente en la órbita deben ser extirpados y posteriormente deben tratarse con radioterapia a dosis de 55 Gy o braquiterapia con implantes.7 El tumor mixto maligno (transformación maligna del adenoma pleomórfico) debe extirparse realizando una escisión local seguida de radioterapia.8 El tumor metastásico de la glándula lagrimal tiene un mal pronóstico, y el tratamiento —generalmente paliativo— es el mismo que el del tumor primario. BIBLIOGRAFÍA 238 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 patients with orbital tumors and simulating lesions: The 2002 Montgomery Lecture, part 1. Ophthalmology 2004;111:997-1008. Shields CL, Shields JA, Eagle RC, Rathmell JP. Clinicopathologic review of 142 cases of lacrimal gland lesions. Ophthalmology 1989;96:431-435. Wright JE, Rose GE, Garner A. Primary malignant neoplasms of the lacrimal gland. Br J Ophthalmol 1992;76:401-407. Gamel JW, Font RL. Adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland: the clinical signifi cance of a basaloid histologic pattern. Hum Pathol 1982;13:219-225. Aviv RI, Miszkiel K. Orbital imaging: Part 2. Intraorbital pathology. Clin Radiol 2005;60:288-307. Rose GE, Wright JE. Pleomorphic adenoma of the lacrimal gland. Br J Ophthalmol 1992;76:395-400. Brada M, Henk JM. Radiotherapy for lacrimal gland tumors. Radiother Oncol 1987;175-183. Heaps RS, Miller NR, Albert DM et al. Primary adenocarcinoma of the lacrimal gland. A retrospective study. Ophthalmology 1993;100:1856-1860. SECCIÓN 7 94 Tumores del saco lagrimal Jacob Pe’er INTRODUCCIÓN Los tumores del saco lagrimal son infrecuentes. Podemos dividirlos en 2 grandes grupos: tumores epiteliales, que suponen el 75% de los casos documentados, y los tumores no epiteliales, que ascienden al 25% restante (tablas 94-1 y 94-2).1,2 Tumores orbitarios CAPÍTULO diendo de cada paciente las manifestaciones de esta enfermedad son muy variadas, sobre todo en aquellos pacientes con tumores epiteliales. Entre estas manifestaciones destacamos la hemorragia en el punto lagrimal, ya sea de manera espontánea o aplicando presión en el saco lagrimal, en la nariz (epistaxis) o sangre oscura en forma de pus desde la nariz.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Los tumores del saco lagrimal se suelen diagnosticar en adultos, con una media de edad de 50 años. No obstante, los tumores benignos se diagnostican 10 años antes que los tumores malignos.1,2 La dacriostenosis y/o la dacriocistitis son muy comunes debido a la obstrucción parcial o completa del sistema de drenaje. Los tumores del saco lagrimal a menudo se descubren involuntariamente durante la realización de una dacriocistorrinostomía (DCR). Ésta es la razón por la que las muestras de tejido de la pared del saco de la DCR deben someterse a una evaluación histopatológica.3 El principal signo de un tumor del saco lagrimal es la aparición de una masa en el área del saco lagrimal (fig. 94-1); la aparición de una masa encima del tendón medial es muy característica. Depen- ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS La TC muestra una masa sólida sobre el área del saco lagrimal, que puede producir una dilatación de la fosa y/o una erosión del hueso o una destrucción de la fosa lagrimal, y, en casos muy avanzados, puede invadir las estructuras adyacentes (fig. 94-2). La dacriocistografía (DCG) puede revelar un defecto en el relleno de la luz del saco o bien un saco dilatado con distribución irregular del contraste o un retraso en el drenaje de material de contraste. (fig. 94-3). Cuando el tumor es benigno o en los estadios iniciales, el sistema de drenaje lagrimal puede ser permeable, y es importante destacar que los resultados negativos no deben descartar la posibilidad de un tumor. Tabla 94-1 Clasificación histopatológica de los tumores epiteliales del saco lagrimal Categoría © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Benigno Subtipo Papiloma Papiloma escamoso Papiloma transicional Papiloma de células mixtas Papiloma inespecífico Oncocitoma Mucocele Adenoma pleomórfico (tumor mixto) Quiste Maligno Papiloma con carcinoma Carcinoma Tumor secundario Cilindroma Carcinoma de células escamosas Carcinoma de células transicionales Carcinoma escamoso/transicional mixto Adenocarcinoma oncocítico Carcinoma mixto mucoepidermoide Carcinoma adenoide quístico Adenocarcinoma Adenocarcinoma ex adenoma pleomórfico Adenocarcinoma ecrino Carcinoma indiferenciado 239 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 94 • TUMORES DEL SACO LAGRIMAL Tabla 94-2 Clasificación histopatológica de los tumores no epiteliales del saco lagrimal Categoría Subtipo Tejido fibroso Mesenquimal Benigno Histiocitoma fibroso Lipoma Xantogranuloma juvenil Mesenquimal vascular Melanocítico Linfoproliferativo Neural Maligno Histiocitoma fibroso maligno Benigno Hemangioma capilar Hemangioma cavernoso Hemangiopericitoma Angiofibroma Hemangioendotelioma Tumor glomus Maligno Sarcoma de Kaposi Benigno Nevus Maligno Melanoma Hiperplasia linfoide reactiva benigna Linfoma maligno Infiltrado leucémico (sarcomagranulocítico) Plasmocitoma Neurofibroma Neurilemoma (schwannoma) Seudotumor Inflamatorio Tumores secundarios Figura 94-1 Hombre con un carcinoma del saco lagrimal en el ojo izquierdo y con una masa que alcanza un nivel superior al tendón medial. (Imagen cedida por Mary A. Stefanyszyn.) Figura 94-3 La DGC revela un defecto moteado en el saco lagrimal derecho al compararlo con el relleno completo del saco lagrimal izquierdo. (Cortesía de Mary A. Stefanyszyn.) 240 Figura 94-2 La TC muestra una masa sobre la zona del saco lagrimal. (Imagen cedida por Mary A. Stefanyszyn.) Tumores epiteliales. El papiloma puede presentar un patrón de crecimiento exofítico que crece hacia la luz del saco o un patrón invertido, que crece hacia la estroma. TRATAMIENTO mesenquimales, un cuarto son linfoproliferativos y otro cuarto, melanomas. TRATAMIENTO BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 4. 5. 6. Ni C, D’Amico DJ, Fan CQ, Kuo PK. Tumors of the lacrimal sac: A clinicopathological analysis of 82 cases. Int Ophthalmol Clin 1982;22:121-140. Stefanyszyn MA, Hidayat AA, Pe’er JJ, Flanagan JC. Lacrimal sac tumors. Ophthalm Plast Reconstr Surg 1994;10:169-184. Anderson NG, Wojno TH, Grossniklaus HE. Clinicopathologic fi ndings from lacrimal sac biopsy specimens obtained during dacryocystorhinostomy. Ophthalm Plast Reconstr Surg 2003;19:173-176. Parmar D, Rose GE. Management of lacrimal sac tumours. Eye 2003;17:599-606. Pe’er J, Hidayat AA, Ilsar M, Landau L, Stefanyszyn MA. Glandular tumors of the lacrimal sac. Their histologic patterns and possible origins. Ophthalmology 1996;103:1601-1605. Pe’er JJ, Stefanyszyn M, Hidayat AA. Nonepithelial tumors of the lacrimal sac. Am J Ophthalmol 1994;118:650-658. Tumores orbitarios El tratamiento de elección es la extirpación quirúrgica.4-6 Escisión en bloque del tumor con el periostio de la fosa lagrimal asociada o no a radioterapia si el tumor es maligno. SECCIÓN 7 El carcinoma celular escamoso y transicional varía entre un tumor bien definido con perlas de queratina y puentes intercelulares y un tumor muy indiferenciado. El carcinoma celular transicional puede mostrar características papilares y puede estar compuesto de células epiteliales cilíndricas. Los tumores no epiteliales constituyen el 25% de los tumores del saco lagrimal. De todos ellos, cerca de la mitad son 241 Tumores orbitarios SECCIÓN 7 CAPÍTULO Linfoma orbitario y de los anexos oculares 95 David S. Bardenstein INTRODUCCIÓN El linfoma de los anexos oculares (LAO) es el último eslabón en el espectro de las enfermedades linfoproliferativas de los anexos que presenta hiperplasia linfoide reactiva (HLR), y HLR con atipias en sus formas benigna e intermedia, respectivamente (cuadro 95-1). El LAO puede afectar a la conjuntiva, al párpado, a la órbita y a la glándula lagrimal así como al sistema de drenaje nasolagrimal.1,2 Es bilateral en el 10-20% de los casos. CLASIFICACIÓN El LAO se clasifica como solitario cuando sólo afecta a una parte, secundario cuando las partes contiguas también están implicadas y sistémico si hay afectación a distancia. Los principios generales de la estadificación de los linfomas sistémicos también se aplican a los LAO. La gran mayoría de los LAO son linfomas no hodgkinianos de células B. A pesar del gran número de subtipos de linfomas sistémicos, la mayoría de los LAO pertenecen a uno de estos 5 subtipos:3-5 linfoma MALT, linfoma folicular (LF), linfoma difuso de células B (LDCB), linfoma de células del manto (LCM) y linfoma linfoplasmocítico (LLP). En todas las series analizadas, la mayoría de los linfomas son de tipo MALT. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Las dolencias subjetivas en los LAO incluyen la glándula lagrimal, orbitaria, una masa conjuntival o palpebral, exoftalmos, dolor o diplopía, pero muchas lesiones son asintomáticas. En la conjuntiva, las lesiones suelen tener un color asalmonado (fig. 95-1). No obstante, el sistema de drenaje nasolacrimal puede verse involucrado y afectado (fig. 95-2). ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS La evaluación de los LAO implica la caracterización de la lesión y la estadificación. Estudios de imagen. Los estudios de TC con constraste y la RM muestran imágenes con hipercaptación localizada o difusa en las lesiones (figs. 95-3 y 95-4). CUADRO 95-1 Linfoma de anexos oculares ■ El linfoma de anexos oculares consiste primariamente en 5 tipos de linfoma, el más común de los cuales es de tipo zona marginal extranodal (EMZT) ■ El diagnóstico depende de la anatomía patológica, análisis inmunofenotípicos y estudios genéticos moleculares ■ La clasificación actualizada de linfoma permite una excelente exactitud diagnóstica ■ El tratamiento de la enfermedad local consiste en radiación y otras modalidades con buen control local pero con pronóstico variable a largo plazo ■ Los tumores de bajo grado con afectación sistémica se tratan con observación y métodos locales ■ La quimioterapia se reserva para la enfermedad de alto grado y la afectación sistémica 242 ■ La inflamación crónica y la infección podrían jugar un papel en la linfomagénesis, las nuevas modalidades de tratamiento están dirigidas hacia ellas Procedimientos de estadificación. Los linfomas de los anexos oculares pueden coexistir con linfomas en otras localizaciones. Su estadificación es fundamental e incluye un reconocimiento físico completo, una TC del tórax, abdomen y pelvis, y una RM craneal. Las pruebas de laboratorio incluyen un análisis de sangre completo, enzimas hepáticos, LDH, aspiración de médula ósea y biopsia (tabla 95-1). CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS Estas lesiones deben obtenerse mediante biopsia quirúrgica que aporte material suficiente para todos los estudios necesarios: anatomía patológica, análisis de inmunofenotipos linfocitarios y estudios genéticos que permitan identificar genes indicativos de clonalidad y/o translocaciones. Los análisis histopatológicos pueden identificar linfomas pero no pueden diferenciar de manera fiable los tipos de linfomas (fig. 95-5). El inmunofenotipo de los diferentes tipos se TRATAMIENTO SECCIÓN 7 Tumores orbitarios A Figura 95-3 TC axial del paciente de la figura 95-2: se observa una masa orbitaria superior con márgenes irregulares que se amolda a la pared orbitaria. B Figura 95-1 A. Linfoma conjuntival con el típico color asalmonado y márgenes difusos. B. Después del tratamiento de radiación la resolución de la masa es completa. Figura 95-4 bilateral. RM coronaria (imagen T1) que muestra afectación orbitaria © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. de malignidad.6 Las células tumorales se pueden analizar para las translocaciones que pueden llegar a mostrar un tipo de linfoma específico. TRATAMIENTO Figura 95-2 grimal. Imagen de un linfoma que afecta a la región del saco nasola- puede llevar a cabo de forma cualitativa en las secciones de los tejidos o en células dispersas (citometría de flujo). Los análisis de genética molecular de los LAO son importantes por dos razones: la identificación de reagrupación de cadenas pesadas es indicativa de clonalidad y es un signo El tratamiento de los LAO es un tema controvertido, en constante progreso y cambio. Sabiendo que la mayoría de los LAO son del tipo EMZL/MALT y, además, que puede existir una base infecciosa para este subgrupo, ha surgido la posibilidad de establecer varias modalidades citotóxicas. Cirugía. La escisión completa sólo debe realizarse en los casos de lesiones localizadas o aisladas en la conjuntiva.7 243 Tumores orbitarios CAPÍTULO 95 • LINFOMA ORBITARIO Y DE LOS ANEXOS OCULARES Tabla 95-1 Estadificación del linfoma no hodgkiniano Formas indolentes: EMZL, LF, LLP Estadio I Enfermedad localizada: (Ann Arbor (AA) I, IE y II, IIE) Estadio II Enfermedad diseminada (Ann Arbor (AA) III y IV) SECCIÓN 7 Linfomas agresivos: LDCB, LCM Estadio I Enfermedad extranodal o localizada (Ann Arbor (AA) I o IE Estadio II Dos o más sitios nodales; tres o más sitio extranodales Estadio III Estadio II con características adicionales de pobre pronóstico E, enfermedad extranodal. Crioterapia. Puede valorarse en todos aquellos pacientes que tengan LAO conjuntival y que no puedan recibir otro tipo de tratamiento.7 Radiación. Esta opción ha sido la modalidad más utilizada para el tratamiento de los LAO con objeto de evitar complicaciones quirúrgicas. El análisis de la relación dosis-respuesta es del 81% con dosis inferiores a 30 Gy, pero del 100% con dosis mayores que las anteriores.4 Quimioterapia. Normalmente, como los LAO son enfermedades localizadas (fase IE), la quimioterapia no se utilice a no ser que sea un linfoma de células B. Tratamiento antimicrobiano. Existen bastantes pruebas del papel desempeñado por la infección crónica en los LAO. Figura 95-5 Fotomicrografía de linfocitos monomórficos típicos de los linfomas marginales extranodales (EMZL). Se han identificado C. psittaci y H. pylori.8,9 Los datos de seguimiento del estudio terapéutico de C. psittaci sugieren la existencia de efecto terapéutico en la mitad de los pacientes que han recibido durante 3 semanas doxiciclina para erradicar la infección subyacente a la linfomagénesis asociada. Son necesarios otros estudios para aclarar el papel de esta terapia. PRONÓSTICO Entre los LAO, los linfomas MALT tienen un mejor pronóstico que otro tipo de tumores linfoides en cuanto a la diseminación y a la muerte asociada al linfoma.5 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 244 Char DH. Orbital lymphoid lesions. En: Char DH. Clinical ocular oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997;349-364. Knowles DM, Jakobiec FA, McNally L et al. Lymphoid hyperplasia and malignant lymphoma occurring in the ocular adnexa (orbit, conjunctiva, and eyelids): a prospective multiparametric analysis of 108 cases during 1977 to 1987. Hum Pathol 1990;21:959-973. Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al. 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Sin embargo los desórdenes linfoproliferativos, incluyendo el linfoma, son los más comunes en personas de edad avanzada (v. cap. 95). Los tumores malignos de la órbita pueden surgir en la glándula lagrimal (v. cap. 93) y en el saco lagrimal (v. cap. 94). Los detalles de las manifestaciones clínicas (v. caps. 87 y 88), diagnóstico (v. cap. 84) y pruebas de imagen (v. cap. 85) complementan los contenidos de este capítulo. Los tumores malignos de la órbita que no se detallan en otros capítulos se repasan en éste. ESTESIONEUROBLASTOMA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. El estesioneuroblastoma es un tumor derivado de la cresta neural que se desarrolla a partir de la membrana olfatoria en la porción superior de la cavidad nasal y puede invadir los senos etmoidales, la lámina cribiforme y la órbita. La mayoría de los estesioneuroblastomas que se han observado en la órbita suelen invadirla de forma secundaria.1 TUMOR MALIGNO DE LA VAINA DE NERVIO PERIFÉRICO Este extraño tumor puede aparecer de novo, después de la radioterapia o secundario a un neurofibroma plexiforme. Cerca del 50% de los tumores malignos de la vaina del nervio periférico se asocian con la neurofibromatosis.2 OSTEOSARCOMA El osteosarcoma o sarcoma osteogénico es la neoplasia maligna primaria del hueso más común. La mayor parte son de Tumores orbitarios CAPÍTULO novo pero pueden ser secundarios a la enfermedad de Paget, displasia fibrosa, a la radioterapia, a los tumores de células gigantes y al osteoblastoma.3 También puede ser un tumor secundario en pacientes con antecedentes familiares de retinoblastoma, incluso cuando no hayan sido tratados con radioterapia.4 El hueso maxilar es el lugar más frecuente de aparición de estos tumores. FIBROHISTIOCITOMA MALIGNO El fibrohistiocitoma maligno es el tumor mesenquimal orbitario más común en personas adultas, sobre todo en personas de edad media (v. cap. 91).5 Pueden ser benignos, localmente agresivos o malignos (v. cap. 28). Los pacientes suelen presentarse con proptosis, pérdida de agudeza visual, diplopía, dolor, edema palpebral y ptosis (fig. 96-1). El fibrohistiocitoma maligno o mixofibrosarcoma puede ser de novo o puede deberse a radioterapia orbitaria, sobre todo en niños con la mutación germinal del retinoblastoma (cap. 71). El fibrohistiocitoma maligno requiere exenteración. Aunque las metástasis son poco frecuentes, el tumor muestra características infiltrativas locales que tienden a la recidiva local. LEIOMIOSARCOMA El leiomiosarcoma es una neoplasia rara o infrecuente que se observa como tumor inducido por la radiación, especialmente por la irradiación orbitaria en niños.6 LIPOSARCOMA El liposarcoma es un sarcoma del tejido blando muy común en adultos que rara vez aparece en la órbita.7 TUMORES SECUNDARIOS DE LA ÓRBITA Los tumores secundarios de la órbita representan una extensión orbitaria contigua de un tumor ocular primario, de la conjuntiva, del párpado, del seno o intracraneal. Hay tumores como el carcinoma basocelular, el carcinoma escamoso, el melanoma o el carcinoma sebáceo del párpado 245 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 96 • TUMORES MALIGNOS DE LA ÓRBITA 246 A B C D E F Figura 96-1 Histiocitoma maligno o mixofibrosarcoma. Hombre de 75 años con diplopía desde hace 2 meses y limitación de la motilidad ocular en todas las posiciones de la mirada. Obsérvese el hipoglobo (A) y la proptosis (B) en el lado derecho. La RM muestra una masa superior orbitaria en el lado derecho (C), que aumenta de forma irregular con gadolinio (D). En la histopatología se puede observar un patrón de crecimiento estoriforme (E). Se muestra el tumor de células gigantes de Touton (F). Se realizó una exenteración y no se produjo ninguna recidiva del tumor en los 4 años de seguimiento. METÁSTASIS ORBITARIA SECCIÓN 7 B C C D Figura 96-2 Carcinoma de células de Merkel. A. Hombre de 78 años con una lesión en el canto interno. Se realizó una biopsia y se diagnosticó un carcinoma de células basales. Se puede observar una lesión rojiza con gran vascularidad. B. La TC muestra un tumor difuso con invasión orbitaria pero sin implicación del hueso. C. Se debe destacar el tamaño de las células con un citoplasma eosinofílico uniforme. que pueden invadir la órbita debido a que aparecen muy tarde, a la escisión incompleta (carcinoma sebáceo), al crecimiento rápido o agresivo o la extensión perineural (carcinoma escamoso y melanoma). El carcinoma de células de Merkel es una neoplasia palpebral que puede aparecer en el párpado o en la región periocular (v. cap. 20). Tiende a crecer rápidamente y suele presentar un bulto o protuberancia de color roja rodeado de telangiectasias (fig. 96-2). Se puede confirmar su diagnóstico gracias a las características inmunocitoquímicas y al microscopio electrónico. El tumor se asocia a recurrencias locales y a lesiones satélites, metástasis linfáticas regionales y a distancia en la mitad de los pacientes. La invasión orbitaria está relacionada con la recurrencia del tumor y puede propagarse dentro del cráneo. METÁSTASIS ORBITARIA Casi el 8% de todas las neoplasias orbitarias tienen origen metastásico. El cáncer de pulmón, de mama, de próstata y el melanoma son los tumores primarios más frecuentes en adultos que metastatizan la órbita. En el 10% de los casos el tumor primario no se identifica. En la mayoría de los ca- Tumores orbitarios A B Tabla 96-1 Características típicas clínicas de masas orbitarias Categoría Características Efecto masa Masa palpable o visible Infiltrativa Diplopía, exoftalmos, enoftalmos Funcional Déficits neurológicos Inflamatoria Dolor, quemosis, hinchazón Silente Descubrimiento en las imágenes o en cirugía sin signos ni síntomas (Modificada con permiso de Goldberg RA, Rootman J.) sos (75%) se suele saber el diagnóstico, pero en el 25% de los casos el tumor orbitario es el primer signo de presentación.8 El neuroblastoma, el sarcoma de Ewing, el tumor de Wilms, el sarcoma embrional testicular y el sarcoma ovárico pueden provocar metástasis en la órbita de los niños.9 Los pacientes presentan síntomas mucho más temprano que otras neoplasias orbitarias. La proptosis, las alteraciones de la motilidad y el dolor son los síntomas más frecuentes (tabla 96-1). © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Laforest C, Selva D, Crompton J, Leibovitch I. Orbital invasion by esthesioneuroblastoma. Ophthalm Plast Reconstr Surg 2005;21:435-440. Lyons CJ, McNab AA, Garner A, Wright JE. Orbital malignant peripheral nerve sheath tumors. Br J Ophthalmol 1989;73:731-738. Mark RJ, Sercarz JA, Tran L et al. Osteogenic sarcoma of the head and neck. The UCLA experience. Arch Otolaryngol 1991;117:761-766. Abramson DH, Ronner HJ, Ellsworth RM. Second tumors in non-irradiated bilateral retinoblastoma. Am J Ophthalmol 1979;87:624-627. Jacobiec FA, Howard GM, Jones IS, Tannenbaum M. Fibrous histiocytomas of the orbit. Am J Ophthalmol 1974;77:333-345. Folberg R, Cleaseby G, Flanagan JA, Spencer WH, Zimmerman LE. Orbital leiomyosarcoma after radiation therapy for bilateral retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1983;101:1562-1565. Cai YC, McMenamin ME, Rose G et al. Primary liposarcoma of the orbit: a clinicopathologic study of seven cases. Ann Diagn Pathol 2001;5:255-266. Goldberg RA, Rootman J. Clinical characteristics of metastatic orbital tumors. Ophthalmology 1990;97:620-624. Levy WJ. Neuroblastoma. Br J Ophthalmol 1957;41:48-53. 247 Tumores orbitarios SECCIÓN 7 CAPÍTULO 97 Rabdomiosarcoma Benson Chen y Julian D. Perry El rabdomiosarcoma (RMS) es el tumor orbitario maligno más frecuente en niños. Los pacientes que presentan este tumor suelen acudir al oftalmólogo. Puesto que los regímenes terapéuticos actuales ofrecen una oportunidad excelente para curar la enfermedad orbitaria aislada, son fundamentales el diagnóstico y el tratamiento precoz. Desde la década de los setenta, el IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies) ha ayudado a reducir la mortalidad de este tipo de tumores. Las distintas modalidades de tratamiento del RMS ha hecho que la esperanza de vida a los 3 años haya aumentado del 25% en la década de los sesenta al 95% de hoy en día.1,2 Actualmente, los médicos tienen la oportunidad de centrarse en minimizar las secuelas del agresivo tratamiento. (fig. 97-1). La lesión es isodensa en los músculos extraoculares y se realza tras la administración de contraste. La destrucción del hueso adyacente es un signo muy normal. La RM tiende a mostrar lesiones isointensas en los músculos extraoculares e hipointensas a la grasa orbitaria en T1 (fig. 97-2). Los estudios con gadolinio muestran un realce de moderado a marcado. La evaluación se debe realizar con una biopsia escisional o incisional. La cirugía debe retirar la mayor parte del tumor, intentando preservar las estructuras orbitarias como el periostio, que es una barrera para la extensión del tumor. Se pueden producir metástasis hematógenas al pulmón y al hueso. El RMS orbitario requiere una evaluación metastásica completa que debe ser realizada por el oncólogo.3 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS HISTOPATOLOGÍA El RMS orbitario suele presentase como una masa rápidamente progresiva con cambios en los tejidos blandos sugestivos de inflamaciones por lo que debe sospecharse en cualquier paciente pediátrico que presente proptosis unilateral subaguda o edema periorbitario.3 La exoftalmometría de Hertel suele mostrar proptosis e hipoglobo puesto que la lesión generalmente tiene lugar en el cuadrante superonasal. Las alteraciones de la motilidad ocular y la ptosis son descubrimientos muy comunes (cuadro 97-1). Microscopia óptica. Existen cuatro variantes histopatológicas principales: embrionario, botrioide, alveolar y pleomórfico. La mayoría de los RMS orbitarios son de tipo em- INTRODUCCIÓN ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS Los estudios diagnósticos deben realizarse rápidamente. La TC muestra una masa orbitaria homogénea bien definida CUADRO 97-1 Signos de rabdomiosarcoma orbitario ■ Proptosis/hipoglobo ■ Masa palpable ■ Edema palpebral o eritema ■ Quemosis, queratopatía por exposición ■ Neuropatía óptica o edema de disco 248 ■ Pliegues coroideos Figura 97-1 TC coronal de un rabdomiosarcoma alveolar bien definido que muestra una lesión en el cuadrante superior nasal isodenso en los músculos extraoculares. En este estudio no se observa destrucción del hueso adyacente, aunque es algo típico del rabdomiosarcoma. TRATAMIENTO Tumores orbitarios A SECCIÓN 7 La immunohistoquímica ayuda a realizar el diagnóstico y determina la variante histopatológica. Muchos marcadores immunohistoquímicos como los anticuerpos contra la desmina, vimentina, miogén y MyoD1 pueden identificar el músculo específico en un RMS. La caveolina-3 es un nuevo marcador que es muy sensible y específico para los RMS más diferenciados y puede ayudar a detectar el tumor residual después de la quimioterapia.6 La microscopia electrónica puede mostrar rayos paralelos de filamentos de miosina y sarcómeras con bandas Z. En el análisis molecular las translocaciones del cromosoma 13 son específicas para los RMS alveolares con t(2;13) asociados a una forma más agresiva que el t(1;13).7 TRATAMIENTO El tratamiento de estos tumores ha evolucionado hacia un tipo más sofisticado de quimioterapia, radiación y cirugía. El éxito de los tratamientos del Intergroup Rabdomyosarcoma Study (IRS) ha permitido que varios estudios se centren en minimizar los efectos a largo plazo de la radiación y de la quimioterapia en pacientes con poco riesgo de recurrencia.8 Los actuales tratamientos del IRS, los protocolos, los grupos, los estadios de la enfermedad, la histopatología y la edad del paciente ayudan a mejorar el tratamiento para optimizar el resultado final mediante estratificación del riesgo (tabla 97-2).8 PRONÓSTICO B Figura 97-2 A. La RM muestra una lesión isointensa en los músculos extraoculares e hipotensa en la grasa orbitaria en T1. B. Los estudios con gadolinio muestra un realce de moderado a creciente. brionario. El alveolar y el botrioide son menos frecuentes y el pleomórfico es poco común en la órbita.4 La histopatología afecta al tratamiento y está relacionada con el pronóstico (tabla 97-1).5 Las enfermedades orbitarias aisladas tienen mejor pronóstico que el resto de localizaciones primarias del RMS. La tasa de supervivencia es del 96% con una supervivencia del globo del 86%.2 SEGUIMIENTO Después del tratamiento, los pacientes tienen que someterse a exámenes seriados exhaustivos y estudios de ima- Tabla 97-1 Clasificación internacional del rabdomiosarcoma, histología y pronóstico © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Riesgo de recurrencia Baja Embrionario o botrioide RMS (RMSE) RMSE orbitario aislado Grupo I, II, III RMSE orbitario con extensión parameníngea o a los senos (estadío 2, 3) Resección quirúrgica completa o resección amplia con tumor microscópico (grupo I o II) Intermedia Tumor residual grande (grupo III) RMSE orbitario con metástasis a distancia (estadio 4) Alta RMSA orbitario sin metástasis a distancia (estadio 1, 2,3) Grupo IV Edad <10 Grupo V Edad <10 RMS, rabdomiosarcoma. RMS alveolar (RMSA) RMSA orbitario con metástasis a distancia (estadio 4) 249 Tumores orbitarios CAPÍTULO 97 • RABDOMIOSARCOMA Tabla 97-2 Protocolo de tratamiento actual del IRS por grupo, estadio e histología Tratamiento de protocolo Categoría de tratamiento según riesgo de recurrencia Bajo Quimioterapia (por estadio) Nodo negativo (estadio 1, 2) SECCIÓN 7 Nodo positivo (estadio 3) Medio Alto VA Radioterapia convencional fraccionada (por grupos) Grupo I No RT Grupo II 40 Gy VAC Grupo III 50 Gy VAC +/– Grupo III 50 Gy (V, T, C) Grupo IV RT local y a distancia CPT-11 entonces VAC Grupo IV RT local y a distancia V, vincristina; A, actinomicina D; C, ciclofosfamida; T, topotecán; CPT-11, irinotecán; RT, radioterapia. gen para documentar el nuevo estado basal y el tamaño del tumor residual. Se debe realizar un seguimiento cada 3-4 meses durante el primer año, después cada 4-6 meses durante varios años. Una segunda biopsia ofrece un rendi- miento inferior con algún que otro riesgo importante por lo que se debe reservar para pacientes con signos clínicos de recurrencia o que hayan sufrido cambios en los estudios de imagen.4 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 250 Howard GM, Castern VG. Rhabdomyosarcoma of the orbit in brothers. Arch Ophthalmol 1963;70:319-322. Raney RB, Anderson JR, Kollath J et al. Late effects of therapy in 94 patients with localized rhabdomyosarcoma of the orbit: Report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS)-III, 1984-1991. Med Pediatr Oncol 2000;34:413-420. Shields JA, Shields CL. Rhabdomyosarcoma: Review for the ophthalmologist. Surv Ophthalmol 2003;48:39-57. Shields CL, Shields JA, Honovar SG et al. Clinical spectrum of primary ophthalmic rhabdomyosarcoma. Ophthalmology 2001;108:2284-2292. Kodet R, Newton WA, Hamoudi AB et al. 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El paciente sufre las limitaciones tanto en el plano laboral como en el personal, ya que la pérdida del globo ocular provoca una sensación de desfiguración facial. Teniendo en cuenta que la visión es una parte fundamental de la interacción humana, es muy importante que el ojo artificial del paciente sea lo más natural posible y que la prótesis ocular sea lo más normal. Hoy en día, gracias a los avances en medicina, las prótesis que llevan los pacientes anoftálmicos se mueven como un ojo normal y su aspecto es totalmente natural. A IMPLANTES ORBITARIOS POROSOS © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Implantes de hidroxiapatita. En 1985 Peryl diseñó un implante orbitario biocompatible en el que introdujo esferas de hidroxiapatita (HA) coralina (coral de mar) (Bio-Eye, Integrated Orbital Implants, San Diego, California). Los implantes de hidroxiapatita representan una nueva generación de esferas integradas con un sistema regulador de interconexión poroso que favorecen el crecimiento fibrovascular interno (fig. 98-1A, B).1,2 La fibrovascularización reduce el riesgo de migración, extrusión y de infección del implante.3 Los implantes de esferas de hidroxiapatita también ayudan a reforzar la sujeción de los músculos extraoculares, lo cual mejora la motilidad del implante. Implantes sintéticos porosos. Los implantes de polietileno (MEDPOR, Porex Surgical Inc., Newnan, GA, EE.UU.) tienen una superficie más suave que los implantes de esferas de hidroxiapatita, haciendo que sea más fácil implantarlo. Además, producen una menor irritación de la conjuntiva anexa una vez que se ha colocado la prótesis (fig. 98-2).4 Estos implantes tienen resistencia a la tensión y son maleables, lo cual permite moldear la superficie anterior del implante. Los músculos extraoculares se pueden suturar directamente en el implante, aunque la mayor parte de los cirujanos pueden encontrar esta técnica complicada ya que no llevan orificios previos. B Figura 98-1 A. Estructura porosa de un implante de hidroxiapatita Bio-Eye. B. Microscopia electrónica que muestra la estructura porosa de un Bio-Eye (222 × 10.) Implantes sintéticos hidroxiapatitos. Fueron desarrollados por FCI (Issy-Les-Moulineaux, Francia) y tienen una composición química idéntica a la de Bio-Eye.5 El implante sintético FCI3 se ha posicionado en el mercado de los implantes gracias a que su coste es menor que el de Bio-Eye (aproximadamente 480 dólares). 251 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 98 • ENUCLEACIÓN E IMPLANTES ORBITARIOS A A B B Figura 98-2 A. Véase el implante de polietileno que parece más un sistema de canal que un poro. B. Microscopia electrónica de un implante poroso de polietileno (222 × 10) que muestra una superficie suave de la estructura así como del sistema del canal. Figura 98-3 A. Estructura porosa de un implante de óxido de aluminio (biocerámico). B. Microscopia electrónica que muestra la estructura porosa más uniforme del implante orbitario de óxido de aluminio (222 × 10.) Implantes cerámicos. El óxido de aluminio (Al2O3) es un biomaterial cerámico que favorece el crecimiento fibrovascular interno similar al de Bio-Eye.6 El implante biocerámico pesa mucho menos, tiene una estructura uniforme y una buena interconectividad de los poros (fig. 98-3). Si el paciente goza de buena salud y tiene entre 15 y 65 años, la primera opción será colocar un implante poroso (biocerámico) con vástago puesto que es la que mayor capacidad de movimiento ofrece.7 Si no se considera la opción de utilizar un vástago en la prótesis, las ventajas de usar un implante poroso se reducen, puesto que el movimiento asociado a implantes porosos sin vástago es el mismo que para implantes no porosos recubiertos.8 No obstante, la ventaja de crecimiento fibrovascular interno y el riesgo de migración del implante son cuestiones importantes que cabe tener en cuenta cuando se seleccione un implante poroso. Otra alternativa es la esfera estándar (PMMA, silicona), envuelta, centrada en el cono muscular y fija a los 4 músculos rectos. Aunque la prótesis se pueda mover, no es lo mismo que con un implante moldeado o que un implante poroso fijo. Una esfera estándar colocada en la órbita, sin cobertura y sin conexión con los músculos del recto es la opción menos deseada porque casi no tiene movimiento y porque el implante es propenso a migrar. SELECCIÓN DE IMPLANTES 252 Los cirujanos tienen sus propias preferencias en cuanto al uso de implantes: esféricos o con formas, con cobertura o sin ella, con o sin vástago. Cabe destacar la importancia de los costes, de los presupuestos de los hospitales y las presiones de los departamentos de marketing, ya que juegan un papel muy importante en la selección de implantes. A la hora de decidir qué implante es más adecuado utilizar, los autores han dividido los productos en 3 categorías: esferas porosas que pueden tener vástago (HA–coralina o sintética; polietilina porosa; óxido de aluminio); implantes cuasi-integrados (Universal implant, Quad MEDPOR), y esferas estándar no porosas (polimetilmetacrilato, silicona). CUESTIONES SOBRE EL VOLUMEN ENVOLTURA DEL IMPLATE ORBITARIO La colocación de un implante de HA o biocerámico en los tejidos blandos de la cavidad se facilita mediante materiales de envoltura que disminuyen el roce.1 Además, la envoltura facilita la fijación de los músculos extraoculares a la superficie del implante.1 Las ventajas de colocar un implante sin cobertura incluyen la simplificación del procedimiento, reducir el tiempo de la operación, reducir costes, evitar la necesidad de una segunda intervención para cultivo de Tumores orbitarios El 70-80% del volumen del globo ocular de una persona normal debe reemplazarse con un implante orbitario.9 Esto normalmente permite un volumen de la prótesis de 2 ml.9 Las prótesis de mayor tamaño apoyan demasiado sobre el párpado inferior, produciendo distensión del mismo, y la posición no suele ser adecuada. Además, las prótesis de mayor tamaño tienen menos posibilidad de movimiento en la cavidad.9 material autólogo y reducir el riesgo de transmisión de enfermedades.10 La primera elección siempre ha sido utilizar la cobertura de un donante de esclera.1,2 Sin embargo, últimamente el uso de dicho material empieza a ser rechazado tanto por los cirujanos como por los pacientes, debido al riesgo de transmisión del VIH, de la hepatitis B o C y de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. El pericardio, la fascia lata y la esclera procesados y preservados son opciones de implantes alternativos (Biodynamics International (US), Inc., Tampa, Florida, EE.UU.). Tienen una durabilidad de al menos 5 años de vida, pero su precio puede exceder el coste del propio implante. SECCIÓN 7 CUESTIONES SOBRE EL VOLUMEN IMPLANTES POROSOS CON VÁSTAGO A pesar de las mejoras en lo que a motilidad se refiere, muchos cirujanos y pacientes prefieren evitar los implantes fijos porque se tienen muy buenos resultados sin vástago y menos complicaciones.11 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 9. 10. 11. Perry AC. Advances in enucleation. Ophthalm Plast Reconstr Surg 1991;4:173-182. Dutton JJ. Coralline hydroxyapatite as an ocular implant. Ophthalmology 1991;98:370-377. Nunery WR, Heinz GW, Bonnin JM, Martin RT, Cepela MA. Exposure rate of hydroxyapatite spheres in the anophthalmic socket: histopathologic correlation and comparison with silicone sphere implants. Ophthalmic Plast Reconstr Surg 1993;9:96-104. Karesh JW, Dresner SC. High density porous polyethylene (Medpor) as a successful anophthalmic implant. Ophthalmol 1994;101:1688-1696. Jordan DR, Munro SM, Brownstein S, Gilberg SM, Grahovac SZ. 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Complications associated with pegging hydroxyapatite orbital implants. Ophthalmology 1999;106:505-512. 253 Tumores orbitarios SECCIÓN 7 CAPÍTULO Principios de cirugía orbitaria 99 José Pérez-Moreiras, Javier Coloma y Consuelo Prada INTRODUCCIÓN ANESTESIA Gracias a los avances en el diagnóstico y en el campo terapéutico, nuestro conocimiento sobre la patología orbitaria ha aumentado considerablemente. La tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) y los ultrasonidos de alta resolución han permitido a los cirujanos localizar los tumores orbitarios y establecer su relación con las estructuras vitales de la órbita. Estas técnicas también han permitido al cirujano deducir la posible histología basada en las características de los estudios de imagen para poder trazar un mejor plan quirúrgico. El cuidado monitorizado anestésico (CMA) ayuda al paciente a sentirse cómodo y seguro ya que se olvida del dolor y de otros estímulos que puedan conducirle a un estado de ansiedad. Además, la anestesia no interfiere en la habilidad del paciente para comunicarse y de proteger sus vías respiratorias. La cirugía con CMA ofrece muchas ventajas, incluyendo la preservación de los reflejos protectores, reducción del dolor, las náuseas y los vómitos del postoperatorio y reduce los efectos cardiovasculares y respiratorios colaterales. El CMA se utiliza generalmente para realizar cirugías orbitarias anteriores y de la conjuntiva. PRINCIPIOS SOBRE LA MICROCIRUGÍA La cirugía de los tumores orbitarios permite el tratamiento y la conservación de las funciones y la estética. Aunque el objetivo principal de la cirugía es extirpar el tumor y preservar la función del ojo, el tratamiento puede llegar a afectar la funcionalidad o la estética. Con estos principios en mente, todos los abordajes quirúrgicos deben ofrecer una visión adecuada sobre las delicadas estructuras orbitarias. INSTRUMENTACIÓN 254 Muchos cirujanos utilizan telelupas quirúrgicas, pero pueden resultar pesadas y no proporcionan la suficiente calidad y cantidad de aumentos como para emplearlas en la órbita, sobre todo en el espacio intracónico y en el ápex orbitario. Por ello recomendamos encarecidamente que se utilice el microscopio para todos los casos relacionados con la cirugía orbitaria, sobre todo en caso de lesiones intracónicas y del ápex ya que proporciona magnificación, iluminación coaxial y la ayuda de al menos dos asistentes, que mejorará la asistencia quirúrgica.1 El uso de microscopios quirúrgicos,2 la posibilidad de contar con dos ayudantes durante la cirugía y las mejoras en instrumentación permiten realizar pequeñas incisiones y evitar la osteotomía. El abordaje microquirúrgico también exige contar con anestesistas experimentados. Anestesia general. La anestesia general se emplea para lesiones retrobulbares, intracónicas y apicales. El anestesista puede ayudar a la hemostasis controlando la presión sanguínea intraoperatoria. El objetivo es mantener la presión arterial inferior un 25% menos que en el preoperatorio. INDICACIONES DE CIRUGÍA Las principales indicaciones para realizar una cirugía oncológica de la órbita son realizar biopsias incisionales, escisionales y exenteraciones. Otras indicaciones incluyen los drenajes de abscesos, la descompresión orbitaria y la reconstrucción orbitaria. La biopsia se puede realizar tomando un pequeño fragmento de la lesión (incisional), o si se extirpa todo o gran parte de esa lesión (escisional) sin que se produzca ningún daño en las estructuras orbitarias anexas. Cuando se escoge realizar una biopsia para confirmar un diagnóstico (nueva enfermedad o recaída de una enfermedad anterior), la muestra se puede llevar al patólogo después de terminar el proceso; si es necesario realizar una biopsia para averiguar el diagnóstico se debe mandar la muestra al laboratorio durante el proceso, y la cirugía puede continuar o parar dependiendo de los resultados. Se debe manejar la muestra cuidadosamente para evitar posibles artefactos que puedan dificultar el análisis al patólogo, sobre todo cuando puede ser una lesión linfoide. PLANIFICACIÓN DEL ABORDAJE Localización Extraconal Apical Superior Incisión en pliegue palpebral superior Inferior Incisión conjuntiva subtarsal Superomedial (NO desplazado inferiormente) Incisión en pliegue palpebral superior (interna) Superolateral (NO desplazado inferiormente) Incisión en pliegue palpebral superior (completa) Lateral inferior (NO desplazado superiormente) Incisión conjuntival-tarsal (lateral) Medial inferior (NO desplazado superiormente) Incisión conjuntival-tarsal (medial) Superior Incisión en pliegue palpebral medial Incisión en pliegue palpebral lateral Inferior Incisión conjuntival-tarsal Superior o inferior Acceso transfrontal Tumores orbitarios Intraconal Acceso SECCIÓN 7 Tabla 99-1 Acceso quirúrgico a los tumores orbitarios NO, nervio óptico Para prevenir los artefactos quirúrgicos el cirujano debe utilizar instrumentos romos, debe minimizar el uso de instrumentos eléctricos o termales y utilizar pinzas delicadas que eviten que el tejido se rompa. PLANIFICACIÓN DEL ABORDAJE Para llevar a cabo la cirugía, el cirujano debe planificar el abordaje según la exploración y los estudios de imagen. Recomendamos trazar un plan de cirugía correcto teniendo en cuenta todos los aspectos importantes. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Localización del tumor. Es uno de los aspectos más importantes. Los tumores que están situados en el ecuador anterior del globo ocular (tumores que causan más desplazamientos que los exoftalmos) generalmente se pueden extirpar bajo anestesia local. Si el tumor está localizado en el espacio extraperióstico, el cirujano debe preservar el periostio sin disrupción de la cavidad orbitaria. Por otro lado, debe hacerse disección roma de los tejidos blandos orbitarios en tumores intracónicos (intraperiósticos). Relación con las estructuras adyacentes. El segundo aspecto más importante para realizar un buen plan quirúrgico es la relación entre el tumor y las estructuras anexas. En el caso de los tumores intracónicos, el nervio óptico determina el tipo de abordaje (tabla 99-1); el cirujano debe intentar abordar el tumor desde el lado contrario al nervio. Por ejemplo, si la lesión desplaza el nervio hacia el lateral y hacia abajo, el abordaje quirúrgico debe realizarse desde la región superomedial de la órbita. También es muy importante la relación del tumor con los músculos extraoculares a la hora de planear la cirugía ya que nos ayudará a evitar que el músculo se dañe y que no se produzca una diplopía después de la operación. Es muy importante conocer los límites del tumor de forma precisa para determinar la extensión de la cirugía y el alcance de daños secundarios provocados por la intervención quirúrgica. Los márgenes del tumor también determinan si el tumor se puede extirpar completamente. Las lesiones bien definidas se pueden extirpar en bloque, sin embargo en el caso de los tumores de mayores dimensiones, tumores de límites mal definidos o tumores que requieren una terapia suplementaria, sólo se realizará una excisión parcial para evitar que se produzcan daños colaterales. Composición del tumor. Los estudios de imagen (ultrasonografía, RM y TC) ayudan a predecir la histopatología de la masa, especialmente en el caso de los tumores bien definidos (encapsulados, redondos, ovalados). Estos estudios juegan un papel fundamental ya que determinan la necesidad de realizar una osteotomía. Los tumores que tienen un componente mixoide, tales como los schwannomas con seudocápsula, o lesiones quísticas con cápsula, pueden drenarse para reducir su tamaño realizando una pequeña incisión antes de realizar la extirpación sin osteotomía. Una vez que se ha llegado a la masa y se ha aislado, se puede realizar una abertura en la cápsula/seudocápsula para ex- Figura 99-1 Incisiones en cirugía orbitaria. Incisión del pliegue palpebral (1), medial (2) y externa (3). Incisiones conjuntivales (4, línea punteada) incision subtarsal con tarsectomía (4a) y cantotomía-cantólisis (4b). 255 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 99 • PRINCIPIOS DE CIRUGÍA ORBITARIA A B Figura 99-2 A. Abordaje superotemporal de un tumor intracónico. B. La RM (imagen axial) muestra un tumor intracónico con desplazamiento del nervio óptico. traer el componente interno utilizando una cuchara roma, y la cápsula/seudocápsula se puede extirpar realizando una disección roma de los tejidos anexos. Un aparato de fragmentación ultrasónico, como el Cavitron ultrasonic aspirator (Valley Labs, Richmond Hill, Ontario, Canadá), puede 256 ser útil pero se necesitarían terminales más largos para los tumores posteriores, lo que limita su uso. Otros tumores bien definidos, como el hemangioma cavernoso y los linfangiomas, se pueden extirpar de un modo similar. Cuando se llega a estos tumores se aíslan y se realiza una incisión en A B C D Figura 99-3 Tumor de la glándula lagrimal (adenoma pleomórfico). A. Aspecto clínico. B. La TC muestra una masa que se expande a través de la fosa lagrimal. C. Se realiza una incisión de 2 mm en el periostio (flechas) desde el borde orbitario. D. El tumor se extirpa sin realizar osteotomía. ABORDAJE QUIRÚRGICO EN LA ÓRBITA SECCIÓN 7 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Tumores orbitarios A A B B C C Figura 99-4 Abordaje superomedial en un tumor intracónico. A. Aspecto clínico. B. La RM muestra una masa retrobulbar intracónica no definida con aspecto de linfoma. C. Biopsia orbitaria realizada mediante un abordaje superomedial. Figura 99-5 Abordaje inferolateral conjuntival en un tumor intracónico. A. Aspecto clínico. B. La RM muestra un hemangioma cavernoso que ha desplazado el nervio óptico superomedial (flecha). C. Abordaje inferolateral conjuntival con tarsectomía. la seudocápsula para aspirar su contenido y reducir su tamaño lo suficiente como para ser extirpados por una pequeña incisión. El drenaje reduce los hemangiomas cavernosos más en pacientes jóvenes que en pacientes adultos porque la naturaleza del tumor es menos sólida en personas jóvenes. Si utilizamos estas técnicas se podrán extirpar completamente un mayor número de tumores orbitarios sin necesidad de realizar osteotomías. Algunos tumores como los adenomas pleomórficos tienen capacidad de recurrencia o de malignización si la cápsula se rompe. Por lo tanto, estos tumores se deben extirpar en bloque. Cuando es obli- gatorio realizar biopsias de lesiones graves o no definidas en las que no es necesario realizar osteotomías, la estructura interna puede ayudar al diagnóstico pero no es esencial para el plan quirúrgico. ABORDAJE QUIRÚRGICO EN LA ÓRBITA Abordaje conjuntival. Las incisiones en la conjuntiva bulbar se reservan para tumores anteriores o inmediatamente posteriores al ecuador del globo ocular, y generalmente para biopsias de poca envergadura. Se realiza una 257 SECCIÓN 7 Tumores orbitarios CAPÍTULO 99 • PRINCIPIOS DE CIRUGÍA ORBITARIA peritomía para evitar dañar las células madre del área limbal, y una disección hasta que se alcance el tumor. Abordaje caruncular. Se puede utilizar para eliminar tumores localizados adyacentes a la pared medial de la órbita. Abordaje de Pérez-Moreiras. Aunque muchos autores prefieren realizar este abordaje para casos de descompresión orbitaria, nosotros preferimos utilizar el abordaje Pérez-Moreiras para la descompresión de la pared medial y el suelo (junto al reborde infraorbitario) a través de una incisión en el pliegue medial superior del párpado. Hemos realizado más de 500 descompresiones orbitarias siguiendo este tipo de abordaje con muy buenos resultados. Orbitotomía superior. Siempre que sea posible, las incisiones deben realizarse siguiendo las líneas de tensión de la piel. El uso del microscopio permite practicar pequeñas incisiones que no produzcan cicatrices antiestéticas (fig. 99-1). 258 La orbitotomía superior se realiza cuando los tumores están localizados en la órbita superior, o cuando la masa intracónica desplaza el nervio óptico inferiormente. La incisión se realiza en el pliegue del párpado superior en los tumores que están localizados en el techo orbitario, la fosa lagrimal o posteriormente, y en el espacio intracónico superomedial (fig. 99-2). En este último caso, la incisión se extiende a lo largo de todo el pliegue superior del párpado y se disecciona una zona entre el orbicular y el septum orbitario hasta el borde orbitario superior. Se realiza una incisión en el periostio a 2 mm del borde superior y se disecciona el hueso hasta exponer el techo orbitario. Se debe respetar el paquete neurovascular supraorbitario (se puede disecar pero rara vez es necesario) para evitar una hipoestesia frontal en el postoperatorio. Llegados a este punto, se realiza una incisión en la periórbita de 2 mm posterior al arco marginalis para acceder al espacio intracónico y exponer el tumor. No es necesario realizar una osteotomía cuando se extirpa un tumor de la glándula lagrimal utilizando esta técnica (fig. 99-3). En el caso de la osteotomía lateral, y A B C D Figura 99-6 Abordaje conjuntival en un tumor intracónico. A. Aspecto clínico. B. La RM muestra un hemangioma cavernoso. C. Abordaje inferomedial conjuntival con tarsectomía. D. Aspecto una semana después de la operación. ABORDAJE QUIRÚRGICO EN LA ÓRBITA Tumores orbitarios Orbitotomía inferior. Preferimos la orbitotomía inferior realizada mediante un abordaje transconjuntival, ya que el abordaje subciliar no ofrece ninguna ventaja y supone un riesgo de retracción del párpado y de cicatrices externas. Se realiza una incisión conjuntival bajo la placa tarsal para separar los retractores del tarso. Este abordaje se puede llevar a cabo con o sin cantotomía/cantólisis lateral, dependiendo de la laxitud del tejido subyacente. Si el cirujano prefiere respetar la anatomía del canto lateral se puede optar por realizar una tarsectomía. Una vez que se han separado los retractores, se realiza disección roma entre el septum y el orbicular en la parte inferior, hacia el reborde inferior orbitario. Con el septum expuesto ampliamente, podremos acceder a los espacios intra y extracónicos del inferior de la órbita y de la zona inferolateral, donde no hay estructuras anatómicas de importancia (fig. 99-5). Dicho abordaje facilita el acceso al espacio inferomedial intracónico; sin embargo, este espacio es muy estrecho y las disecciones se deben realizar con mucho cuidado para evitar dañar el músculo oblicuo inferior (fig. 99-6). Los tumores del ápex orbitario deben extirparse a través del pliegue del párpado superior o realizando un abordaje conjuntival inferior. Se puede practicar una osteotomía lateral para permitir una mayor retracción lateral y un mejor acceso. Sin embargo, la osteotomía lateral por sí misma no facilita el acceso al ápex orbitario. Una alternativa para los tumores del ápex orbitario puede ser realizar una craneotomía transfrontal. SECCIÓN 7 una vez que el proceso cigomaticofrontal se ha expuesto, la disección debe continuar dentro de la fosa temporal entre la fascia muscular y el la piel temporal. Se realiza una incisión en el periostio del borde lateral y externo del proceso cigomaticofrontal para diseccionar el músculo temporal, y después se separa el periostio. Las incisiones relajantes en el músculo ayudan a tener una mejor movilización del músculo temporal. La osteotomía se realiza utilizando una sierra basculante al nivel necesario según la localización del tumor. En nuestro centro no se ha precisado realizar ninguna osteotomía lateral para extirpar ningún tumor desde hace muchos años. El abordaje superonasal de tumores intracónicos requiere una incisión en la zona medial (10-15 mm) del pliegue del párpado superior (fig. 99-4). Se recomienda realizar una disección del orbicular desde el septum para facilitar la exposición. El septum se atraviesa para alcanzar el paquete medial de la grasa orbitaria superior. Esto permite el acceso medial al músculo elevador, entre la aponeurosis y la pared medial. El prolapso de grasa se puede coagular utilizando 20 W sin causar daños iatrogénicos de importancia; la disección roma se utiliza a través de la zona de la grasa medial hasta que se alcance el tumor. Es importante desplazar cuidadosamente el tendón oblicuo superior hacia arriba con un detractor orbitario para evitar cualquier daño a esta estructura. Este abordaje permite una excelente exposición del espacio superomedial intracónico. BIBLIOGRAFÍA © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 1. 2. Nerad J. Oculoplastic surgery. The requisites in ophthalmology. En: Surgical approaches to the orbit. St Louis: Mosby, 2001;387-418. Alio J, Eiras J, Rabinal F et al. Microcirugía de los tumores orbitarios. Arch Soc Esp Oftalmol 1982;43-2:226-237. 259 Índice alfabético A Abordaje de Pérez-Moreiras, 258 quirúrgico en la órbita, 257 Acceso quirúrgico a los tumores orbitarios, 256 Aceite rojo-O, 38 Adenomas pleomórficos, 237 sebáceos, 50 y adenocarcinoma del epitelio ciliar, 158 Agudeza visual, 67 Anestesia, 63 Angiogénesis del cáncer, 6 Angiografía con verde de indocianina, 70 de fluoresceína, 70 Anomalías de la órbita ósea, 218 Antígenos de proliferación tumoral, 91 Apoptosis, 11 Ataxia-telangiectasia, 170 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. B Biopsia endorretiniana, 146 escisional, 51 incisional, 51 intraocular, 145 por aspiración con aguja fina (BAAF), 116, 145 Blastoma, 4 Braquiterapia, 20, 56, 98, 192, 195 radionúclidos, 98 C Calcificación esclerocoroidea, 132 Cambio angiogénico, 6 Cánceres yatrógenos, 3 Carboplatino, 191, 201 Carcinoma, 4 adenoide quístico, 238 de células basales, 33 características clínicas, 33 tratamiento, 33 de Merkel, 247 escamosas, 35, 56 características clínicas, 35 histopatológicas, 35 tratamiento, 35 de glándula sebácea, 37 exéresis quirúrgica completa, 37 del saco lagrimal, 240 Cascada metastásica, 7 Células gigantes tipo Touton, 134 tumorales «en empalizada», 34 Ciclo celular, 11 de congelación-descongelación, 14 de generación de células, 25 Cirugía de Mohs, 40 orbitaria, principios, 254 Citología exfoliativa, 5, 51 por aspiración, 5 Clasificación de los tumores orbitarios, 219 palpebrales, 30 quísticos y de los anexos, 41 del melanoma uveal según el tipo de células, 137 y diagnóstico diferencial de los tumores palpebrales, 30 Colgajo de avance miocutáneo, 48 Complejo de Carney, 50 de esclerosis tuberosa, 167 Conjuntiva, 21 Coristoma, 4, 62 Córnea, 21 Coroidectomía transescleral, 107 Coroides, tumor metastásico, 140 Crioterapia, 13, 56, 63, 192 transescleral, 195 Cristalino, 22 Cuadro clínico, 85 del melanoma de iris, 74 Curva de Kaplan-Meier, 110, 111, 120 D Dacrioadenitis subaguda, 237 Defectos del párpado inferior, 46, 47, 48 Deleción del cromosoma 13q14, 187 Dermolipoma, 62 Desarrollo de fármacos antineoplásicos, 26 Desintegración radioactiva, 18 Diagnóstico diferencial de inflamación orbitaria, 227 Diseños de estudio, 2 Displasia fibrosa, 233 Disqueratosis intraepitelial hereditaria benigna, 53 Distribución cutánea facial de un hemangioma, 170 E Ecografía, 70 Eficacia biológica relativa (EBR), 18 Electroforesis en gel, 137 261 ÍNDICE ALFABÉTICO Enfermedad de Coats, 150 ojo enucleado, 151 y retinoblastoma, 151 de injerto contra huésped, manifestaciones intraoculares, 144 de Von Hippel-Lindau, 167 orbitaria, síntomas habituales de presentación, 223 paraneoplásicas oculares, 162 Enucleación, 103, 118, 194, 195, 251 Epidemiología clínica, 1 Epitelio pigmentario de la retina, clasificación de las lesiones, 154 Escape inmunológico, 9 Escisión conjuntival, 63 corneal, 63 Esclerótica, 22 Espectro electromagnético, 15 Estadificación del linfoma no hodgkiniano, 244 tumoral, 92 Estesioneuroblastoma, 245 Estrabismo, 177 Estudio de casos y controles, 2 de cohortes, 2 Etiología del cáncer, 3 Etopósido, 191, 201 Evaluación de un adulto con tumor orbitario, 223 de un niño con tumor orbitario, 221 Examen con lámpara de hendidura, 67, 213 Exoftalmometría de Hertel, 224 F 262 Facomatosis características, 190 patron de herencia, 166 Factor de crecimiento endotelial vascular, 6, 7 fibroblástico básico, 6 pronósticos, retinoblastoma, 198 Fármacos antineoplásicos, 25 para quimioterapia, 201 Fibrohistiocitoma maligno, 245 Fondo de ojo, 68-69, 96, 99, 123 Fotocoagulación, 16, 94, 192, 195 G Gen RB1, 172 Genética del cáncer, 11 Glioma, 235 maligno del nervio óptico, 235 óptico benigno, 234 maligno, 235 Granuloma piogenáceo, 43, 44, 61 Grupo Oncológico Pediátrico, 208 protocolos para el retinoblastoma, 208 Inflamación orbitaria apical, 226 diagnóstico diferencial, 227 inespecífica, 225 características clínicas, 225 Inhibidores endógenos de la angiogénesis, 7 Inmunología del cáncer, 9 Iridectomía, 106, 107 Iridociclectomía, 106, 107 Iris, 22 K H Hamartoma, 4 astrocítico retiniano, 152 simple, 156 Hemangioma capilar del párpado, 43 superior, 44 infantil, 229 retiniano, 147 cavernoso, 230 de la retina, 148, 169 coroideo circunscrito, 124, 125 difuso, 126 del cuerpo ciliar, 125 del iris, 125 distribución cutánea facial, 170 Hemangiopericitoma, 230 Hidroxiapatita, 251 Hiperplasia epitelial reactiva, 53 seudoadenomatosa, 158 Hipertrofia congénita del EPR, 154 Hipótesis de los dos «hits» de Knudson, 173 Hipoxia, 13 Histiocitoma fibroso, 61, 232 I Implantes cerámicos, 252 orbitarios, 251 porosos, 251 porosos con vástago, 253 Incidencia, 1 del retinoblastoma, 176 Indicaciones de la TC orbitaria, 214 de la RM orbitaria, 215 Knudson, hipótesis de los dos «hits», 173 L Lámpara de hendidura, 67, 73 Laserterapia, 15 Leiomioma, 133 mesoectodérmico, 134 Leiomiosarcoma, 245 Lentigo, 39 coroideo, 74 maligno, 39 Lesión/es coroidea amelanótica, 130 pigmentadas del fondo de ojo, 155 que simulan un melanoma coroideo, 85 Leucemia, 4 características oculares, 143 manifestaciones intraoculares, 143 Linfangiectasia, 61 Linfoma, 4 coroideo primario, 135 de anexos oculares, 242 de células B, 145 de la retina y del SNC, 159 intraocular, 146 primario, 159 primario de iris, 136 del sistema nervioso central, 159 Liposarcoma, 245 Localización del melanoma uveal metastásico, 120 M Macrófagos infiltrantes de tumores, 90 Maculopatía por radiación, 22 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ÍNDICE ALFABÉTICO Malformaciones vasculares, 228 de flujo venoso, 229 Masa iridociliar, 71 Matriz extravascular, 90 Mecanismo de la lesión tisular, 13 Meduloepitelioma, 157 Melanocitoma, 87 del disco óptico, 76 uveal, 77 Melanocitos, 59 Melanocitosis, 76 oculodérmica, 39, 80 Melanoma, 4 circunscrito de iris, 81 coroideo, 70, 81, 85, 95, 110 características histiopatológicas, 112 cuadro clínico, 82 difuso, 83 yuxtapapilar, 105 de células epitelioides, 89 fusiformes, 89 mixtas, 89 de conjuntiva, 59 de cuerpo ciliar, 81 de iris, 119 cuadro clínico, 74 difuso, 81 de párpado, 39 «en champiñón», 83 epitelioide, 146 maligno, 39 necrótico, 90 uveal, 26, 76, 90 asistencia psicológica, 93 aspectos epidemiológicos, 78 inmunológicos, 9 características histopatológicas, 89 clasificación según el tipo de células, 137 cuadro clínico, 81 diagnóstico diferencial, 85 factores pronósticos, 114 familiar, 79 incidencia, 79 manejo de los pacientes, 92 metastásico, localización, 120 metástasis, 117, 120 mortalidad, 117 opciones de tratamiento, 94, 98, 106 radioterapia de haz de protones, 102 estereotáctica, 104 resultados del estudio COMS, 109 criterios de exclusión, 109 de inclusión, 109 Melanosis adquirida primaria, 57 neurocutánea, 170 oculi congénita, 54 Meningioma, 231, 236 de la vaina del nervio óptico, 235 Metástasis coroideas, características, 139 de iris de un carcinoma bronquial, 141 orbitarias, 247 uveales, 141 Microscopia electrónica, 5 Mitomicina, 58 Mucocele, 231 etmoidal, 217 N Neoplasia endocrina múltiple, 66 escamocelular de la superficie ocular, 55 intraepitelial, 32 Nervio óptico agrandado, 217 Neurofibroma, 49 uveal, 127 Neurofibromatosis de tipo 1, 165 de tipo 2, 166 Neuropatía óptica paraneoplásica, 164 por radiación, 23 Nevus, 73 conjuntival, 54 coroideo, 74, 85 de cuerpo ciliar, 76 del iris, 73 displásico, 39 flammeus, 43, 49 melanocítico, 32 Nódulos de Lisch, 74 P Pacientes con cáncer, asistencia psicológica, 28 comunicación eficaz, 28 necesidades de los pacientes, 28 Papiloma escamocelular, 53 escamoso, 31 invertido, 53 Párpado, 30 Patología del cáncer, 4 Patrones de crecimiento tumoral endofítico, 198 de herencia en diversas facomatosis, 166 radiológicos de tumores orbitarios, 216 Piel palpebral/periorbitaria, 21 Pigmentación agrupada congénita del EPR, 155 Pigmentos oculares, 15 Placas epiesclerales, 99 Plica semilunar, 51 Policitemia vera, manifestaciones intraoculares, 144 Principios de cirugía orbitaria, 254 Proliferación melanocítica uveal difusa bilateral, 163 Q Queratoacantoma, 31 Queratosis actínica (solar), 31 inespecífica, 31 seborreica, 31 Quimioterapia, 25 adyuvante, 27 con mitomicina tópica, 58 neoadyuvante, 27 Quiste aneurismático del hueso, 233 de inclusión epidérmica, 41 dermoide, 232 O R Oftalmoscopia indirecta, 67 Opsoclonus, 164 Orbitotomía inferior, 259 superior, 258 Osteoma, 232 coroideo, 129, 132 Osteosarcoma, 245 Rabdomiosarcoma, 248 Radiación, medidas para reducir sus efectos en niños con retinoblastoma, 197 Radiocirugía estereotáctica, 20, 104 Radionúclidos utilizados para braquiterapia, 98 263 ÍNDICE ALFABÉTICO 264 Radioterapia, 18 complicaciones oculares, 21 con placa epiescleral, 93 con preservación del cristalino, 19 de intensidad modulada, 19 estereotáctica fraccionada, 105 externa, 19 tradicional, 19 Realce con contraste, 216 Reconstrucción del párpado, 46 Reparación del borde palpebral, 47 Resonancia magnética orbitaria, indicaciones, 215 Retinoblastoma, 177, 199 3 braquiterapia, 192 características histopatológicas, 198 clasificación, 179 internacional, 179 Reese-Ellsworth, 179 consejo genético, 189 comunicar malas noticias, 189 creación de grupos cooperativos, 178 embarazo de alto riesgo, 210 enucleación, 192 estratificación, 179 eventos celulares y genéticos, 173 extraocular regional, 204 factores ambientales, 175 geográficos, 175 genética del cáncer, 171 hereditario síndrome RB1 de predisposición al cáncer, 182 terminología, 182 incidencia, 176 metastásico, 204 distante sin afectación del sistema nervioso central, 205 necesidades futuras, 211 orbitario primario, protocolo, 201 pruebas genéticas, 187 quimioterapia, 190 terapia local, 192 tratamiento local, 192 trilateral, 186 búsqueda, 186 incidencia, 186 unilateral esporádico, 187 Retinocitoma, 206, 207 Retinoma, 206 Retinopatía asociada al cáncer, 162 al melanoma, 163 por radiación, 22 Ritmo de enfriamiento, 14 S Sarcoma, 4 Schwannoma, 231 orbitario izquierdo, 216 uveal, 127 Senescencia, 11 Sesgo, 1 Seudohipopión, 138 Síndrome de Cowden, 50 de Gardner, 49 de Goldenhar, 65 de Gorlin-Goltz, 50 de inmunodeficiencia adquirida (sida), 55 de Muir-Torre, 50 de Proteus, 65 de Sturge-Weber, 167, 169 de Wyburn- Mason, 147, 148, 168, 170 del nevus sebáceo, 169 familiar de lunares atípicos y melanoma, 80 neurooculocutáneo (facomatosis), 165 Síntomas habituales de presentación de la enfermedad orbitaria, 223 Siringoma, 42 Sistema nervioso central, 160, 161 Supresor tumoral p53, 12 T Técnicas de exploración, 67 de imagen, 214-218 diagnósticas, 69 para las pruebas genéticas del retinoblastoma, 188 Teleterapia, 196 Telomerasa, 12 Terapia de intensidad multimodal para el retinoblastoma extraocular, 209 fotodinámica, 16 Teratoma, 4 Termoquimioterapia, 192, 195 Termoterapia, 94, 192 transpupilar, 16, 93, 94, 119, 195 Tipos de láser, 16 Tomografía computarizada orbitaria, indicaciones, 214 de coherencia óptica, 71, 100 Transiluminación, 68 Trastornos hematopoyéticos proliferativos, manifestaciones intraoculares, 143 Tratamiento local del retinoblastoma, 192 Tumor/es astrocíticos retinianos, 152 benignos de la órbita, 231 conjuntivales benignos, 53 estromales, 61 de anexos palpebrales, 41 de carúncula, 54 de conjuntiva y córnea, asociaciones sistémicas, 65 de córnea y conjuntiva, 51 de epitelio ciliar, 157 pigmentario de la retina, 154 de estroma palpebral, 43 de folículo piloso, 42 de glándula lagrimal, 219, 237 sebácea, 42 sudorípara, 41 de iris, 87 de nervio óptico, 234 de párpado, técnicas quirúrgicas, 46 de saco lagrimal, 239 características clínicas, 239 de úvea, 73 epidérmicos benignos, 31 estromales de la conjuntiva, clasificación, 61 maligno de la órbita, 245 de la vaina de nervio periférico, 245 metastásico de la coroides, 140 melanótico en cúpula de la coroides, 140 de la úvea, 139 cáncer de mama metastatizante, 139 neurales de la úvea, 127 neurogénicos del párpado, 45 no epiteliales del saco lagrimal, 240 ÍNDICE ALFABÉTICO Tumor/es (cont.) no oculares, 184 oftálmicos comunes, tratamiento multidisciplinar, 26 orbitarios, 213 acceso quirúrgico, 256 clasificación, 219 evaluación de un adulto, 223 de un niño, 221 técnicas de exploración, 213 de imagen, 214 óseos de la úvea, 129 palpebrales, 29 clasificación y diagnóstico diferencial, 30 técnicas de exploración, 29 exploración de los anexos oculares, 29 del párpado, 29 ocular, 29 quísticos y de los anexos, clasificación, 41 radiológicos, patrones radiológicos, 216 secundarios de la órbita, 245 uveales, 72 vasculares de la retina, 147 de la úvea, 123 orbitarios, 219, 228 vasoproliferativo retiniano, 148 V Vaina del nervio periférico, tumor maligno, 245 Vincristina, 191, 201 Virus de papiloma humano (VPH), 55 X Xantogranuloma juvenil, 133 Xeroderma pigmentoso, 3, 66 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. ERRNVPHGLFRVRUJ 265

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