Algemene ziekteleer voor tandartsen

Algemene ziekteleer voor tandartsen Algemene ziekteleer voor tandartsen Onder redactie van H.S. Brand D.E. van Diermen P.C. Makkes Houten 2012 Ó 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet jo het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. ISBN 978 90 313 8728 1 NUR 887 Ontwerp omslag: Boekhorst Design, Culemborg Ontwerp binnenwerk: TEFF (www.teff.nl) Automatische opmaak: Pre Press Media Groep, Zeist Eerste druk, 2001 Tweede, herziene druk, 2006 Tweede druk, tweede oplage, 2009 Derde, geheel herziene druk, 2012 Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl Inhoud Redactie en auteurs Redactie 9 Auteurs 9 4 9 4.1 4.2 4.3 4.4 Voorwoord bij de derde geheel herziene druk 11 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 De medische anamnese in de tandheelkundige praktijk 13 D.E. van Diermen, H.S. Brand, P.C. Makkes Inleiding 13 Medische anamnese 13 Lichamelijk onderzoek 15 Consultatie arts 19 De anamnese in de tandheelkundige praktijk Literatuur 20 5 5.1 5.2 5.3 19 6 2 Infectieziekten 21 D.W.M. Verhagen, J.T.M. van der Meer 2.1 Mononucleosis infectiosa 21 2.2 Waterpokken 22 2.3 Herpes zoster 22 2.4 Herpessimplexvirus (HSV) 23 2.5 Influenza 24 2.6 Mazelen 24 2.7 Molluscum contagiosum 25 2.8 De bof 26 2.9 Hiv/aids 26 2.10 Gonorroe 28 2.11 Syfilis 29 2.12 Candidiasis 29 Literatuur 30 3 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Immunologische afwijkingen C.G.M. Kallenberg, A. Vissink Inleiding 31 Het afweersysteem 31 Overgevoeligheidsreacties 37 Auto-immuniteit 43 Afstotingsreacties 45 Literatuur 48 31 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 8 8.1 8.2 8.3 Oncologie 49 A. de Graeff, J.E. Raber-Durlacher, D.H.F. Rietveld Inleiding 49 Vorming van metastasen 51 Diagnostiek en stadiëring van tumoren 52 Behandeling 53 Literatuur 61 Kwaadaardige aandoeningen van het immuunsysteem 63 J.J. Cornelissen, H.S. Brand Leukemieën 63 Multipele myeloom 66 Maligne lymfomen 68 Literatuur 70 Anemieën 71 M.H.J. van Oers Bloedcelvorming 71 Erytrocyten 71 Anemie 73 Anemie door aanmaakstoornissen Hemolytische anemie 80 Literatuur 86 75 Stollingsstoornissen 87 M.M. Levi Inleiding 87 De bloedstolling 87 Stollingsstoornissen 90 Het vaststellen van een stollingsstoornis 94 Medicamenten die ingrijpen in het stollingssysteem 94 Trombose 96 Arteriële trombose 97 Vasculaire afwijkingen die leiden tot een verhoogde bloedingsneiging 98 Literatuur 99 Hypertensie en circulatiestoornissen 101 J.J. van Lieshout, G.A. van Montfrans, H.S. Brand Inleiding 101 Regulatie van de bloeddruk 101 Meting van de arteriële bloeddruk 102 6 Algemene ziekteleer voor tandartsen 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 Factoren die de bloeddruk beı̈nvloeden Hypertensie 103 Hypotensie 108 Syncope 108 Shock 109 Literatuur 111 9 Hartziekten 113 L.J. Klein, G.Tj. Sieswerda Inleiding 113 Ischemische hartziekten 115 Hartfalen (decompensatio cordis) 119 Geleidings- en ritmestoornissen 122 Afwijkingen van de hartkleppen 126 Aangeboren hartafwijkingen 129 Acuut reuma en infectieuze endocarditis Literatuur 135 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 10 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 10.10 10.11 10.12 10.13 103 13 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 14 131 Aandoeningen van nieren en urinewegen 137 L.B. Hilbrands, F.Th.M. Huysmans, H.S. Brand Structuur en functie van de nieren 137 Onderzoeksmethoden en diagnostiek 139 Asymptomatische urineafwijkingen 140 Nefrotisch syndroom 141 Nefrogene en renovasculaire hypertensie 142 Urineweginfecties 142 Nierstenen 143 Tumoren van nieren en urinewegen 144 Acute nierinsufficiëntie 145 Chronische nierinsufficiëntie 146 Dialyse 148 Niertransplantatie 150 Geneesmiddelen en nierziekten 151 Literatuur 152 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 14.6 15 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9 15.10 15.11 15.12 16 11 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8 11.9 12 Ziekten van luchtwegen en longen 153 H.A.M. Kerstjens, G.H. Koëter Inleiding 153 Onderzoek 154 Astma 156 Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) 159 Longkanker 160 Longfibrose 162 Infecties 162 Hypo- en hyperventilatie 165 Pneumothorax 166 Literatuur 166 Keel-, neus- en oorafwijkingen 167 M.W.M. van den Brekel, A.J. Greven 12.1 Farynx en speekselklieren 167 12.2 Larynx 169 12.3 Neus en neusbijholten 171 12.4 Gehoor- en evenwichtsorgaan 173 Literatuur 176 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 17 17.1 17.3 17.4 17.5 17.6 17.7 17.8 Ziekten van het maag-darmkanaal 177 J.F.W.M. Bartelsman, A.C.T.M. Depla, H.S. Brand De slokdarm 177 De maag 181 Het pancreas 185 Dunne en dikke darm 188 Hemorroı̈den 195 Literatuur 195 Ziekten van lever en galwegen 197 R.A.F.M. Chamuleau Inleiding 197 Acute en chronische ontsteking 200 Cholestase 202 Verbindweefseling van de lever (levercirrose) Metabole ziekten 205 Nieuwvorming 206 Literatuur 206 204 Diabetes mellitus 207 C.J. Tack, C.D.A. Stehouwer, H.S. Brand Inleiding 207 Diagnostiek 208 Classificatie van diabetes mellitus 208 Klinische verschijnselen 211 Behandeling van type-1-diabetes mellitus 211 Behandeling van type-2-diabetes mellitus 213 Acute ontregelingen 214 Late complicaties 217 Zwangerschap en diabetes mellitus 218 Insulinebehoefte tijdens ziekte en stress 219 Orale manifestaties 219 Het tandheelkundig behandelplan 219 Literatuur 220 Endocriene ziekten W.M. Wiersinga Inleiding 221 Hypofyse 221 Schildklier 226 Bijschildklieren 230 Bijnieren 232 Literatuur 237 221 Veranderingen in geslachtshormonen 239 J.C. Dijkstra, J.E. Raber-Durlacher, B.G. Loos Regulatie van de geslachtshormonenproductie 239 Puberteit 240 Menstruatie 240 Orale anticonceptiva 242 Zwangerschap en borstvoeding 242 Geneesmiddelen tijdens zwangerschap en lactatieperiode 243 Postmenopauze 244 Literatuur 245 Inhoud 7 18 Eetstoornissen en voedingsdeficiënties 247 E.M.H. Mathus-Vliegen 18.1 Obesitas 247 18.2 Anorexia nervosa en boulimia nervosa 250 18.3 Vitaminedeficiënties 255 18.4 Mondafwijkingen bij enkele andere voedingsdeficiënties 257 Literatuur 258 19 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7 19.8 20 20.1 20.2 20.3 20.4 20.5 20.6 20.7 20.8 21 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7 21.8 22 22.1 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 22.7 Reumatische ziekten 259 J.M. van Laar, J.M.R. Michels-van Amelsfort, H.S. Brand Inleiding 259 Artrose 260 Systemische bindweefselziekten en inflammatoire gewrichtsziekten 261 Infectieuze gewrichtsziekten 271 Reactieve artritis 272 Kristalartropathieën 272 Botaandoeningen 273 Erfelijke bindweefselziekten 276 Literatuur 277 Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel 279 R.A.C. Roos Syncope 279 Epilepsie 279 Multipele sclerose 281 Neurodegeneratieve aandoeningen 282 Intoxicaties 286 Cerebrovasculair accident 287 Hersentumoren 290 Myasthenia gravis 291 Literatuur 292 Oogziekten 293 G. van Rij Anatomie en fysiologie 293 Oogontstekingen 294 Cataract 297 Glaucoom 297 Visusstoornissen 298 Scheelzien 299 Afwijkingen van de oogleden Proptosis 300 Literatuur 300 22.8 Maligne huidafwijkingen 22.9 Varia 316 Literatuur 318 Bijwerkingen van geneesmiddelen in het orofaciale gebied 319 A. Vissink, A. van Nieuw Amerongen, F.K.L. Spijkervet 23.1 Inleiding 319 23.2 Aangezichtspijn 319 23.3 Bloedingsneiging 320 23.4 Bisfosfonaten gerelateerde osteonecrose 320 23.5 Candidiasis 321 23.6 Cariës 322 23.7 Erosie 322 23.8 Erythema multiforme 322 23.9 Exantheem 323 23.10 Gingivitis 324 23.11 Gingivahyperplasie 324 23.12 Glossitis, glossodynie, stomatitis 325 23.13 Halitosis 326 23.14 Hypersialie 326 23.15 Infecties 326 23.16 Lichenoı̈de reacties van de orale mucosa 326 23.17 Lupoı̈de reacties van de orale mucosa 327 23.18 Onwillekeurige bewegingen in gelaat of tong 327 23.19 Pemphigus- en pemfigoı̈dachtige reacties van de orale mucosa 328 23.20 Pigmentatie van de gingiva en orale mucosa 328 23.21 Prikkelhoest 328 23.22 Rood speeksel 329 23.23 Smaakveranderingen 329 23.24 Speekselklierzwellingen 330 23.25 Tong- en mondbranden 330 23.26 Trigeminusparesthesie 330 23.27 Ulceraties van de orale mucosa en tong 330 23.28 Verkleuring van gebitselementen 331 23.29 Verkleuring van de tong 332 23.30 Xerostomie 332 23.31 Zwelling van lippen, zwelling van tong 335 Literatuur 335 23 24 299 Huidaandoeningen in het aangezicht R.I.F. van der Waal Eczemen 301 Infectieuze aandoeningen 302 Inflammatoire aandoeningen 305 Auto-immuunziekten 307 Geneesmiddelreacties 309 Benigne nieuwvormingen 310 Premaligne huidafwijkingen 312 301 313 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8 24.9 24.10 24.11 24.12 Acute situaties in de tandheelkundige praktijk 337 H.S. Brand, D.E. van Diermen Inleiding 337 Algemene maatregelen 337 Acuut bewustzijnsverlies 337 Vasovagale collaps 339 Hyperventilatie 339 Acute pijn op de borst 339 Hartstilstand 340 Aspiratie 341 Astma-aanval 342 Anafylactische reacties 342 Hypoglykemie 343 Epileptisch insult 343 Literatuur 344 8 Algemene ziekteleer voor tandartsen Illustratieverantwoording Register 347 345 Redactie en auteurs Redactie dr. H.S. Brand, Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam drs. D.E. van Diermen, Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam dr. P.C. Makkes, Stichting Bijzondere Tandheelkunde, Amsterdam Auteurs prof. J.F.W.M. Bartelsman, Academisch Medisch Centrum, afdeling Maag- darm- leverziekten, Amsterdam dr. M.W.M. van den Brekel, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis/Nederlands Kanker Instituut, afdeling Hoofd-hals chirurgie en oncologie, Amsterdam. Academisch Medisch Centrum, afdeling Keel- neus- en oorheelkunde, Amsterdam dr. R.A.F.M. Chamuleau, Academisch Medisch Centrum, Tytgat Instituut voor Maag- darm- leverziekten, Amsterdam prof. dr. J.J. Cornelissen, Academisch Ziekenhuis Rotterdam – Daniël, afdeling Hematologie, Rotterdam drs. A.C.T.M. Depla, Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, afdeling Maag- darm- leverziekten, Amsterdam dr. J.C. Dijkstra, Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, afdeling Gynaecologie en verloskunde, Amsterdam dr. A. de Graeff, Universitair Medisch Centrum Utrecht, afdeling Medische oncologie, Utrecht dr. A.J. Greven, Vrije Universiteit Medisch Centrum, afdeling Keel- neus- en oorheelkunde, Amsterdam prof. dr. L.B. Hilbrands, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Nierziekten, Nijmegen dr. F.T.M. Huysmans, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Nierziekten, Nijmegen prof. dr. C.G.M. Kallenberg, Universitair Medisch Centrum Groningen, afdeling Reumatologie en klinische immunologie, Groningen prof. dr. H.A.M. Kerstjens, Universitait Medisch Centrum Groningen, afdeling Longziekten en tuberculose, Groningen drs. L.J. Klein, Ziekenhuis St. Jansdal, afdeling Cardiologie, Harderwijk prof. dr. G.H. Koëter, Universitair Medisch Centrum Groningen, afdeling Longziekten en tuberculose, Groningen prof. dr. J.M. van Laar, Newcastle University, department of Clinical Rheumatology, Newcastle, United Kingdom prof. dr. M.M. Levi, Academisch Medisch Centrum, afdeling Inwendige geneeskunde en afdeling Hemostase/trombose, Amsterdam prof. dr. J.J. van Lieshout, Academisch Medisch Centrum, afdeling Inwendige geneeskunde, Amsterdam; School of Biomedical Sciences, University of Nottingham Medical School, Queen’s Medical Centre, Nottingham, United Kingdom prof. dr. B.G. Loos, Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam, afdeling Parodontologie, Amsterdam prof. dr. E.M.H. Mathus-Vliegen, Academisch Medisch Centrum, afdeling Maag- darm- leverziekten, Amsterdam dr. J.T.M. van der Meer, Academisch Medisch Centrum, afdeling Inwendige Geneeskunde, onderafdeling Infectieziekten, Amsterdam dr. J.M.R. Michels-van Amelsfort, Universitair Medisch Centrum Utrecht, afdeling Reumatologie, Utrecht dr. G.A. van Montfrans, Academisch Medisch Centrum, afdeling Inwendige geneeskunde, Amsterdam prof. dr. A. van Nieuw Amerongen, Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam, afdeling Orale biochemie, Amsterdam prof. dr. M.H.J. van Oers, Academisch Medisch Centrum, afdeling Klinische hematologie, Amsterdam dr. J.E. Raber-Durlacher, Leids Universitair Medisch Centrum, afdeling Hematologie, Leiden drs. D.H.F. Rietveld, Vrije Universiteit medisch centrum, afdeling Radiotherapie, Amsterdam prof. dr. G. van Rij, Erasmus Medisch Centrum, afdeling Oogheelkunde, Rotterdam prof. dr. R.A.C. Roos, Leids Universitair Medisch Centrum, afdeling Neurologie, Leiden dr. G.Tj. Sieswerda, Universitair Medisch Centrum Utrecht, afdeling Cardiologie, Utrecht dr. F.K.L. Spijkervet, Universitair Medisch Centrum Groningen, afdeling Kaakchirurgie, Groningen 10 prof. dr. C.D.A. Stehouwer, Maastricht Universitair Medisch Centrum, afdeling Interne geneeskunde, Maastricht prof. dr. C.J. Tack, Universitair Medisch Centrum St Radboud, afdeling Algemene interne geneeskunde, Nijmegen dr. D.W.M. Verhagen, Medisch centrum Jan van Goyen, afdeling Interne geneeskunde, Amsterdam Algemene ziekteleer voor tandartsen prof. dr. A. Vissink, Universitair Medisch Centrum Groningen, afdeling Kaakchirurgie, Groningen dr. R.I.F. van der Waal, St. Antonius Ziekenhuis, afdeling Dermatologie, Nieuwegein prof. dr. W.M. Wiersinga, Academisch Medisch Centrum, afdeling Endocrinologie en metabolisme, Amsterdam Voorwoord bij de derde geheel herziene druk De tandarts wordt in de algemene praktijk in toenemende mate geconfronteerd met medisch gecompromitteerde patiënten. Een belangrijke reden hiervoor is dat in Nederland en België ouderen een steeds groter deel van de bevolking uitmaken en zij steeds vaker tot op hoge leeftijd hun natuurlijke dentitie behouden. Ouderen lijden frequenter aan systemische ziekten en gebruiken dan ook gemiddeld veel meer geneesmiddelen. Systemische ziekten en/of de medische behandeling ervan kunnen gevolgen hebben voor de mondgezondheid. Ook kunnen zij veel invloed hebben op het tandheelkundig behandelplan. Kennis van een groot aantal ziektebeelden is dan ook van essentieel belang voor degenen die werkzaam zijn in de algemene praktijk, maar ook elders in het werkveld tandheelkunde. Tien jaar geleden verscheen de eerste druk van Algemene ziekteleer voor tandartsen. Op dat moment waren al enkele Engelstalige handboeken beschikbaar. De vele positieve reacties van tandartsen en studenten tandheelkunde op het verschijnen van Algemene ziekteleer voor tandartsen hebben duidelijk gemaakt dat er behoefte is aan een actueel Nederlandstalig leerboek. Aangezien het afgelopen decennium de ontwikkelingen zich bij veel specialismen in hoog tempo hebben voltrokken, ligt voor u de derde, geheel herziene druk van Algemene ziekteleer voor tandartsen. De indeling van het boek is grotendeels gelijk gebleven, maar de inhoud is volledig geactualiseerd en er zijn een groot aantal nieuwe illustraties toegevoegd. Veel van deze illustraties zijn te vinden in het geheel gewijzigde hoofdstuk over huidziekten, dat gericht is op huidaandoeningen in het aangezicht. Een andere wijziging is dat het onderwerp ‘hiv/aids’ is verplaatst naar het hoofdstuk Infectieziekten. Een boek zoals Algemene ziekteleer voor tandartsen kan alleen worden samengesteld doordat een groot aantal specialisten bereid is om, ieder vanuit de eigen discipline, de huidige stand van zaken in het betreffende vakgebied te beschrijven. Bij het herzien van de derde druk hebben wij van enkele auteurs afscheid moeten nemen. Wij zijn hen bijzonder veel dank verschuldigd voor hun bijdragen aan de vorige edities. Gelukkig zijn jongere collega’s bereid gevonden hun plaats in te nemen. Uw suggesties voor verbetering van de inhoud blijven wij op prijs stellen. Amsterdam, winter 2012 H.S. Brand D.E. van Diermen P.C. Makkes 1 De medische anamnese in de tandheelkundige praktijk D.E. van Diermen, H.S. Brand, P.C. Makkes Een 55-jarige man bezoekt de tandartspraktijk voor een geplande extractie van het element 36. De tandarts vraagt aan de patiënt of hij zich goed gezond voelt. Deze vraag wordt door de patiënt volmondig met ‘ja’ beantwoord. Vervolgens vraagt de tandarts nog naar eventueel geneesmiddelgebruik, waarop de patiënt ontkennend antwoordt. De tandarts is hierdoor gerustgesteld, geeft de patiënt een mandibulair blok en verdooft de gingiva rondom het element. Vervolgens wordt de extractie uitgevoerd, die ongecompliceerd verloopt. Aan het eind van de behandeling verliest de patiënt echter plotseling het bewustzijn. Zijn gelaat loopt paars aan en hij slaat wild met zijn armen en benen om zich heen. Deze symptomen verdwijnen spontaan en na ongeveer tien minuten komt de patiënt langzaam weer tot bewustzijn. Zowel de tandarts als de patiënt is bijzonder geschrokken van deze aanval. De patiënt vertelt dat hij vroeger wel eens last had van epilepsie. Omdat hij al jarenlang geen epilepsieaanval meer had gehad, is hij twee jaar geleden op eigen initiatief gestopt met het gebruik van anti-epileptica. Op de vraag van de tandarts waarom hij dat niet heeft gemeld, vertelt de patiënt dat het hem niet relevant leek voor de tandarts. De tandarts vraagt zich af: ‘Wat had hier beter gekund?’ 1.1 Inleiding De tandarts wordt in de algemene praktijk in toenemende mate geconfronteerd met medisch gecompromitteerde patiënten. Een belangrijke reden is dat ouderen in Nederland en België een steeds groter deel van de bevolking uitmaken en steeds vaker hun natuurlijke dentitie tot op hoge leeftijd behouden. Veel systemische ziekten treden frequenter op bij ouderen en deze bevolkingsgroep gebruikt dan ook gemiddeld meer geneesmiddelen dan jongere personen. Een andere oorzaak van de toename is dat door vooruitgang in medische behandelmethoden patiënten steeds vaker levensbedreigende ziekten overleven. Ook hoeven patiënten minder vaak en korter voor behandeling in het ziekenhuis te verblijven, aangezien behandelmethoden in toenemende mate op poliklinische basis plaatsvinden. Medische problemen die bij jongere bevolkingsgroepen vaker voorkomen, zijn virusinfecties die door bloedbloedcontact kunnen worden overgedragen (verschillende vormen van hepatitis, hiv). Als gevolg hiervan kunnen schijnbaar gezonde patiënten, die voor een tandheelkundige behandeling komen, aan een ernstige systemische ziekte lijden en/of geneesmiddelen gebruiken. Deze kunnen de mondgezondheid van de patiënt beı̈nvloeden en het risico op complicaties bij bepaalde tandheelkundige ingrepen vergroten. Het is daarom de verantwoordelijkheid van elke praktiserend tandarts, binnen de beperkingen van de tandheelkundige praktijk, medisch gecompromitteerde patiënten te identificeren en adequaat te behandelen. Uitgangspunt hierbij is dat het onderzoek gericht is op het aan het licht brengen van ziekten en aandoeningen waarbij: 1 voorafgaande aan een tandheelkundige behandeling medische zorg noodzakelijk is; 2 het risico op medische complicaties tijdens tandheelkundige handelingen verhoogd is en aanpassingen van het tandheelkundig behandelplan noodzakelijk zijn; 3 orale verschijnselen kunnen optreden; 4 de medische behandeling effecten op de mondgezondheid kan hebben; 5 achterwege laten van tandheelkundige behandeling het ziektebeeld kan verergeren; 6 sommige tandheelkundige behandelingen minder kans van slagen hebben; 7 acute situaties kunnen optreden (bijv. epilepsie). 1.2 Medische anamnese Nadat het onderwerp in de tandheelkunde jarenlang onderwerp van discussie is geweest, bestaat er thans in Nederland en België consensus over de noodzaak van het afnemen van een medische anamnese door de tandarts. Sinds 2000 kennen de landelijk vastgestelde UPTtarieven in Nederland een financiële vergoeding voor de tandarts voor het afnemen van een schriftelijke medische anamnese, te weten ‘C22: Schriftelijke medische anamnese. Uitsluitend te berekenen indien anamnese H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_1, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 14 1 vereist is na het stellen van routinevragen betreffende de gezondheidstoestand van de patiënt. Inclusief bespreking met de patiënt en zo nodig overleg met huisarts of specialist’. Belangrijk is dat het afnemen van een medische anamnese begint met een korte inleiding waarin het doel van de anamnese wordt verklaard. Dit is van belang voor een optimale medewerking van de patiënt. Vervolgens worden algemene vragen gesteld naar burgerservicenummer, geboortedatum, geslacht, beroep, naam en telefoonnummer van de huisarts en eventuele medisch specialisten. Ook kan de vraag gesteld worden of de patiënt toestemming geeft voor het opvragen van medische informatie bij huisarts of medisch specialist, indien noodzakelijk. Deze gegevens dienen in de tandheelkundige status van de patiënt vastgelegd te worden. Hierna wordt er een specifiek medische anamnese afgenomen. Elk antwoord moet worden vastgelegd met een ‘Ja’ of ‘Nee’. Een bevestigend antwoord geeft aanleiding tot nadere vragen. Onderwerpen die hierbij aan de orde behoren te komen zijn: – Neiging tot flauwvallen? – Neiging tot hyperventileren? – Hypertensie? (zo ja, huidige bloeddrukwaarden? geneesmiddelgebruik? complicaties?) – Hart- en vaatziekten: . angina pectoris? (zo ja, welk type?) . hartinfarct? (zo ja, datum? geneesmiddelgebruik? complicaties?) . hartritmestoornis? (zo ja, welk type?) . hartklepgebrek of kunstklep? . hartfalen? (zo ja, geneesmiddelgebruik?) – Cerebrovasculair accident? (zo ja, TIA, hersenbloeding of herseninfarct? datum? geneesmiddelgebruik? complicaties?) – Asthma bronchiale? (zo ja, uitlokkende factoren? frequentie aanvallen? geneesmiddelgebruik?) – Chronische bronchitis/longemfyseem? (zo ja, geneesmiddelgebruik? zuurstoftherapie?) – Epilepsie? (zo ja, type? aura? wanneer laatste aanval? geneesmiddelgebruik?) – Diabetes mellitus? (zo ja, type 1 of 2? datum diagnose? insulinegebruik? complicaties? laatste HbA1c-gehalte?) – Schildklierafwijking? (zo ja, vertraagd of versneld? welke behandeling?) – Hormonale afwijking? (zo ja, welke? medicatie?) – Leverziekte? (zo ja, geelzucht?) – Nierziekte? (zo ja, dialyse? transplantatie?) – Reuma? (zo ja, type? geneesmiddelgebruik? halswervels aangedaan?) – Verhoogde bloedingsneiging? (zo ja, oorzaak?) – Kwaadaardige aandoening? (zo ja, waarvan? datum? welke behandeling? bestraling hoofd-halsgebied?) – Auto-immuunziekte? (zo ja, welke? medicatie?) – Besmettelijke ziekte? (zo ja, welke?) – Allergie? (zo ja, waarvoor? welke verschijnselen? ooit anafylactische reactie?) Algemene ziekteleer voor tandartsen – – – – – Eetstoornis? Glaucoom? (zo ja, medicatie?) Roken? (zo ja, hoeveel?) Alcoholgebruik? (zo ja, hoeveel?) Druggebruik? (zo ja, welk? wanneer het laatst gebruikt?) – Geneesmiddelgebruik? (zo ja, welk? waarvoor?) – Ooit onwel tijdens tandheelkundige behandeling? (zo ja, oorzaak?) – Alleen voor vrouwen: zwangerschap? Deze vragen bestrijken de meeste aandoeningen die het tandheelkundig behandelplan kunnen beı̈nvloeden of door tandheelkundige ingrepen worden beı̈nvloed. Hoewel er consensus bestaat over de noodzaak een medische anamnese af te nemen, is de discussie over de vorm waarin deze anamnese afgenomen moet worden nog niet gesloten. Een medische anamnese kan mondeling worden afgenomen, door een schriftelijke vragenlijst of een combinatie van beide. Mondelinge afname van de anamnese biedt de tandarts de mogelijkheid de patiënt tijdens het beantwoorden te observeren. De tandarts kan zien hoe de patiënt op bepaalde vragen reageert (ongeı̈nteresseerd, ontwijkend) en of hij de indruk maakt een vraag niet te begrijpen. In het laatste geval kan de tandarts de betreffende vraag nader toelichten. De tandarts kan voor de afname van een medische anamnese gebruikmaken van een gestandaardiseerde schriftelijke vragenlijst. Voor de tandheelkundige praktijk zijn verschillende Nederlandstalige medische vragenlijsten beschikbaar, die in lengte sterk variëren (zie voor een voorbeeld figuur 1.1). Gebruik van een dergelijke vragenlijst verkleint de kans dat de tandarts een essentiële vraag vergeet te stellen. Door iedere keer dezelfde lijst te gebruiken, kan de tandarts zich steeds weer oefenen in het onderkennen van de medische items die voor de tandheelkundige behandeling relevant zijn. In sommige tandheelkundige praktijken laat men de patiënt deze schriftelijke vragenlijsten thuis of in de wachtkamer beantwoorden. Voordelen hiervan zijn dat het de tandarts tijd bespaart en de patiënt in staat stelt zijn ziektegeschiedenis rustig te overdenken en zich bepaalde symptomen en geneesmiddelen te herinneren. Een mogelijk nadeel van deze benadering is dat door de tandarts onvoldoende wordt nagedacht over de mogelijke implicaties van de antwoorden. Een schriftelijke anamnese heeft als voordeel dat de verkregen medische informatie direct doelmatig wordt vastgelegd en bewijs verschaft dat de juiste navraag heeft plaatsgevonden. Veel tandartsen maken gebruik van een elektronisch patiëntendossier. Een aantal softwareprogramma’s biedt ook de mogelijkheid de medische gegevens van de patiënt in te voeren en op te slaan. Essentieel is dat de medische anamnese regelmatig, De medische anamnese in de tandheelkundige praktijk bijvoorbeeld jaarlijks, gecontroleerd wordt en zo nodig opnieuw wordt afgenomen. De nieuwe gegevens worden vastgelegd in het dossier. In ieder geval voor elke invasieve ingreep en bij het voorschrijven van geneesmiddelen door de tandarts wordt de medische anamnese opnieuw doorgenomen met de patiënt. Helaas zien niet alle patiënten het belang in van het afnemen van een medische anamnese. Sommige patiënten reageren ronduit afwijzend als de tandarts navraag doet naar bepaalde aspecten van hun gezondheid. Bij een onderzoek van de universiteit van Georgia (VS) bleek dat 10% van de patiënten vond dat de tandheelkundige staf niet over hun medische status geı̈nformeerd hoefde te worden. Bij patiënten die zich wel coöperatief opstellen, kent de afname van een medische anamnese ook beperkingen. Veel patiënten zijn zich niet bewust van de ernst van bepaalde aandoeningen of zijn zich (nog) niet bewust van het feit dat zij met een virus geı̈nfecteerd zijn. Anderzijds overschatten sommige patiënten de ernst van bepaalde gezondheidsproblemen. Navraag naar eventuele allergieën leidt tot een zeer hoog percentage positieve antwoorden, doordat patiënten normale ontstekingsverschijnselen, niet-immunologische nevenwerkingen van geneesmiddelen, een injectietechnisch falen of een chemische huidirritatie ten onrechte aan een allergie toeschrijven. Patiënten met een beperkte kennis van de Nederlandse taal kunnen problemen hebben met het beschrijven van hun medische voorgeschiedenis. Volgens sommigen zou door het gebruik van schriftelijke vragenlijsten die in verschillende talen een identieke layout hebben, toch relevante medische informatie verkregen kunnen worden. De waarde hiervan lijkt echter beperkt. Het is voor de tandarts immers moeilijk controleerbaar of de patiënt de vragenlijst goed begrepen heeft. Ook kunnen culturele verschillen en het ervaren van bepaalde lichamelijke taboes aanleiding zijn voor een verschil in beleving van lichamelijke klachten en ziektebeelden. Het gebruik van een tolk verdient in dat geval de voorkeur. Sinds 1 januari 2011 is voor alle medewerkers in de gezondheidszorg die in de dagelijkse praktijk te maken hebben met het beoordelen, voorschrijven, ter hand stellen, bewaken en/of toedienen van medicatie aan patiënten, de richtlijn Overdracht van medicatiegegevens van kracht geworden. De richtlijn bepaalt dat vanaf 2011 bij elk voorschrijfmoment een actueel medicatieoverzicht beschikbaar moet zijn. In spoedgevallen en bij de overdracht naar een volgende schakel is dit binnen 24 uur. Het medicatieoverzicht is de registratie per patiënt van alle geneesmiddelen (al dan niet op recept) en relevante gegevens over het gebruik daarvan in een periode van ten minste drie maanden voorafgaand aan het moment van aanmaak en gebruik van dat medicatieoverzicht of zolang als nodig is voor verantwoorde zorg. 15 In het medicatieoverzicht staan in ieder geval de volgende gegevens: 1 voorgeschreven, ter hand gestelde, toegediende en gebruikte medicatie, de sterkte, dosering en de toedieningsvorm van het geneesmiddel, gebruiksperiode, inclusief eventuele vermelding dat het gebruik van een geneesmiddel voortijdig is gestopt; 2 gebruik van alcohol en/of drugs (aard en duur); 3 de reden van starten/stoppen/wijzigen van medicatie en de initiator hiervan; 4 eerste voorschrijver en actuele voorschrijver; 5 de apotheken die deze geneesmiddelen hebben verstrekt; 6 basale patiëntkenmerken: burgerservicenummer, naam, geboortedatum, geslacht en adres van de patiënt; 7 afgeleide of indien beschikbaar contra-indicatie onderdeel comorbiditeit; 8 afgeleide of indien beschikbaar contra-indicatie onderdeel geneesmiddelallergie/intolerantie en ernstige bijwerkingen; 9 op aanvraag kunnen de volgende gegevens worden verstrekt: – laboratoriumgegevens; – indicatie, indien nodig om de dosering te kunnen beoordelen. De tandarts kan een recent medicatieoverzicht verkrijgen via de patiënt of direct via de apotheek (na toestemming van de patiënt). Voor meer informatie, zie www.medicatieoverdracht.nl. 1.3 Lichamelijk onderzoek Bepaalde lichamelijke verschijnselen kunnen op de aanwezigheid van een ziekte duiden. Een lichamelijk onderzoek kan dan ook ziektebeelden achterhalen die bij het afnemen van de medische anamnese niet aan het licht zijn gekomen. Een lichamelijk onderzoek door de tandarts zal in de algemene praktijk beperkt van aard zijn en zich voornamelijk concentreren op een gerichte visuele inspectie van de patiënt. De nadruk zal liggen op een inspectie van het hoofd-halsgebied. De punten waarop men de patiënt inspecteert worden bepaald door de afgenomen medische anamnese en eventueel opvallende afwijkende lichaamskenmerken van de patiënt. Mogelijke aandachtsgebieden voor een gerichte visuele inspectie door de tandarts zijn: – Algemene conditie. Men inspecteert de patiënt op lichaamshouding, gelaatsuitdrukking en lichaamsgewicht. Een verminderde algemene conditie is vaak zichtbaar aan een vermoeide houding, trage handelingen en trage spraak. Ook kunnen patiënten klagen over vermoeidheid of algehele malaise. De lichaamshouding kan worden beı̈nvloed door pijn, functiebeperking 16 1 Algemene ziekteleer voor tandartsen De medische anamnese in de tandheelkundige praktijk Figuur 1.1 Voorbeeld van een medische vragenlijst voor volwassenen (gebaseerd op de ‘Medical history’ van de American Dental Association). 17 18 1 van gewrichten of een wervelkolomafwijking. Een ernstige vermagering kan duiden op de aanwezigheid van een kwaadaardige aandoening, anorexia nervosa (par. 18.2) of een hiv-infectie (par. 2.9). Een vollemaansgezicht (‘opgeblazen’ gezicht) kan duiden op het syndroom van Cushing (par. 16.5.2). – Huid. Deze kan geı̈nspecteerd worden op vochtigheidsgraad, kleur en de aanwezigheid van afwijkingen zoals zwellingen, littekens of bloeduitstortingen (hematomen). Een extreem droge huid kan bij patiënten met nierziekten of bepaalde huidziekten opvallen. Bleekheid kan duiden op een dreigende collaps of de aanwezigheid van anemie. Een opvallend blauwpaarse verkleuring van de huid (cyanose) kan de tandarts opmerkzaam maken op hart- en longziekten. Het herkennen van geelzucht is van belang omdat dit kan duiden op een infectieuze hepatitis of chronische leverziekte, die gepaard kan gaan met risico op besmetting of verminderde bloedstolling na invasieve ingrepen. Hematomen kunnen eveneens op een verhoogde bloedingsneiging wijzen. Xanthomen zijn gele pijnloze zwellingen op de huid, vaak rond de gewrichten. Deze manifesteren zich bij patiënten met hypercholesterolemie, die daardoor een sterk verhoogd risico op hart- en vaatziekten hebben. Kaposisarcomen worden frequenter op de huid van hiv-positieve individuen aangetroffen (par. 2.9). Eventuele littekens op de huid zouden erop kunnen duiden dat de patiënt in het verleden een operatie heeft ondergaan. Veel auto-immuunziekten geven ook aanleiding tot huidverschijnselen (bijv. systemische lupus erythematosus, zie 19.3.4). Uiteraard kan de huid ook door specifieke huidziekten worden aangetast (hoofdstuk 22). Aangezien bij de behandeling van deze aandoeningen soms langdurig gebruik wordt gemaakt van corticosteroı̈den, kan dit gevolgen hebben voor het tandheelkundig behandelplan. – Ogen. De tandarts kan de oogstand inspecteren en de oogbol en oogleden controleren op vorm, kleur, zwellingen en infectie. Een afwijkende oogstand kan een onderdeel zijn van een genetische afwijking zoals het syndroom van Down. Uitpuilende ogen waarbij het oogwit zichtbaar is boven het regenboogvlies (iris) kunnen duiden op een vorm van hyperthyreoı̈die (ziekte van Graves, par. 16.3.2). Een verkleuring van het oogwit kan een aanwijzing zijn voor de aanwezigheid van leverziekten. Gele verdikkingen rond de oogleden, xanthelasmata, kunnen manifestaties zijn van hypercholesterolemie. Een witte ring rondom de iris kan, bij patiënten jonger dan 50 jaar, eveneens een aanwijzing zijn voor een hoog cholesterolgehalte. – Oren. De tandarts kan de oorstand beoordelen en de oren inspecteren op grootte, vorm en aanwezigheid van zwellingen. Algemene ziekteleer voor tandartsen – – – – Een afwijkende stand van de oren of zeer kleine, misvormde oren zijn aanwezig bij verschillende aangeboren syndromen, waarbij eveneens afwijkingen aan de dentitie kunnen optreden. Anatomische nierafwijkingen kunnen samengaan met een vóór de oorschelp gelegen extra huidflapje (een zgn. ‘bij-oortje’). Zeer grote oren die tijdens de volwassenheid blijven doorgroeien, kunnen op een overmatige productie van groeihormoon duiden (acromegalie, par. 16.2.3). Jicht kan zich als knobbeltjes op de oorschelpen manifesteren. Keel. De tandarts kan het keelslijmvlies inspecteren op kleur en aanwezigheid van beslag of ontstekingsvocht (exsudaat). De uitgeademde lucht kan beoordeeld worden op halitosis (foetor ex ore). Een keelontsteking (angina) en ontstoken keelamandelen (tonsillitis) kunnen halitosis veroorzaken. In de keel en op de keelamandelen is dan meestal een geel/ grijs beslag zichtbaar op een rood keelslijmvlies. De patiënt zal in dat geval meestal over keelpijn klagen. Halitosis kan ook optreden bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen (par. 23.13). Bij sommige leveren nieraandoeningen worden vluchtige, onwelriekende stofwisselingsproducten geproduceerd die eveneens aanleiding kunnen geven tot halitosis. Hals. Deze kan geı̈nspecteerd worden op symmetrie en zwellingen. De regionale lymfeklieren in de hals kunnen gezwollen en pijnlijk zijn bij infectieziekten. Een vergroting van de schildklier (struma) kan gepaard gaan met een functiestoornis van dit orgaan. Ademhaling. De tandarts kan de ademfrequentie bepalen en de ademhaling controleren op ritme, gebruik van hulpademhalingsspieren en geluiden. Het tellen van de ademhaling geeft een goede indicatie voor de mate van kortademigheid van de patiënt. Gezonde volwassenen hebben in rust een ademfrequentie van circa twaalf ademhalingen per minuut. Bij een versnelde ademhaling, bijvoorbeeld bij een aanval van hyperventilatie, zal de ademhaling meestal opvallen. Kortademige patiënten, zoals longemfyseempatiënten, kunnen slechts in korte zinnen spreken en moeten dan weer bijademen. Het gebruik van de hulpademhalingsspieren in de hals en de schouders wijst op toegenomen ademarbeid. Kortademigheidsklachten gaan vaak gepaard met een piepend geluid tijdens de ademhaling. Bij astmapatiënten wordt dit vooral tijdens de uitademing waargenomen. Hartslag en bloeddruk. Door palpatie van de a. radialis in de pols of de a. carotis in de hals kan de hartfrequentie en de regelmatigheid ervan worden onderzocht. Ook kan men de bloeddruk meten (par. 8.3). Het vaststellen van de hartfrequentie is uiterst zinvol bij patiënten die onwel zijn geworden, aangezien dit behulpzaam kan zijn bij het stellen van de juiste diagnose. In rust bedraagt de hartfrequentie normaliter 60 tot 80 slagen per minuut met een regelmatig De medische anamnese in de tandheelkundige praktijk ritme. Een vertraagde polsslag treedt bijvoorbeeld op bij een vasovagale collaps (par. 8.7), een zeer snelle polsslag bij een anafylactische reactie (par. 3.3.1). Een onregelmatige polsslag kan voorkomen bij hartritmestoornissen (par. 9.4.2). Indien de hartslag bij een bewusteloze patiënt geheel ontbreekt is er sprake van een circulatiestilstand (par. 9.4.4) en moet direct met reanimatiehandelingen worden aangevangen. Een zeer lage bloeddruk kan het gevolg zijn van een anafylactische reactie (par. 3.3.1). Een sterk verhoogde bloeddruk gaat gepaard met een groter risico op het optreden van complicaties tijdens tandheelkundige ingrepen. Bovendien kunnen hierdoor op de lange termijn complicaties aan hart- en bloedvaten ontstaan. 1.4 Consultatie arts Door toepassing van een combinatie van een medische anamnese en een lichamelijk onderzoek kan de tandarts meestal alle voor de tandheelkunde relevante informatie over de gezondheid van de patiënt achterhalen. In bepaalde gevallen kan het zeer zinvol zijn medische informatie over de patiënt op te vragen bij diens huisarts of medisch specialist. Hiervoor is nadrukkelijk toestemming van de patiënt vereist, bij voorkeur in de vorm van een door de patiënt ondertekende verklaring. Als de tandarts lichamelijke verschijnselen ontdekt die op een nog niet-gediagnosticeerde aandoening duiden, dient men de patiënt naar de huisarts te verwijzen voor nader onderzoek en advies. Ook als de patiënt bij de afname van de medische anamnese ziekten en aandoeningen meldt waaruit medisch-tandheelkundige interacties kunnen voortkomen, is overleg met de behandelend arts verstandig en soms zelfs noodzakelijk. Zo kan bij een patiënt die antistollingsmedicatie gebruikt de INR-waarde bepaald worden, waardoor extracties en andere invasieve tandheelkundige verrichtingen veilig kunnen worden uitgevoerd als de INR-waarde goed is ingesteld. Soms kunnen geneesmiddelen die xerostomie veroorzaken, vervangen worden door gelijksoortige middelen waarbij dit effect niet optreedt. Bij diabetes mellitus kunnen door een betere instelling van de bloedglucosespiegel orale Candida-infecties verbeteren, enzovoort. Het is daarom belangrijk dat tandartsen op heldere wijze met artsen kunnen communiceren. Helaas onderkennen in Nederland en België beide partijen niet altijd het belang van overleg over mogelijke medisch-tandheelkundige interacties. Gesteld kan worden dat dit overleg frequenter zou moeten plaatsvinden. Dit wordt geı̈llustreerd door onderzoek in de Verenigde Staten, waarbij na medische consultatie het tandheelkundig behandelplan in bijna een derde van de geraadpleegde gevallen werd gewijzigd. Anderzijds werd als gevolg 19 van het consult in 8% van de gevallen met geneeskundige behandeling van de patiënt aangevangen. Wellicht is de deelname van de beroepsverenigingen van tandartsen aan de totstandkoming van Landelijke Eerstelijns Samenwerkings Afspraken (LESA’s) en multidisciplinaire praktijkrichtlijnen een stap voorwaarts in de verbetering van de samenwerking tussen artsen en tandartsen. 1.5 De anamnese in de tandheelkundige praktijk Het is voor een tandarts algemeen practicus niet mogelijk de medische kennis en vaardigheden van een arts te bezitten. Men kan als tandarts door het afnemen van een medische anamnese, eventueel in combinatie met een beperkt lichamelijk onderzoek, vrijwel alle lichamelijke condities identificeren die het welzijn van de patiënt tijdens een tandheelkundige behandeling zouden kunnen compromitteren. Het is daarom noodzakelijk een medische anamnese af te nemen voorafgaand aan het uitvoeren van tandheelkundige verrichtingen en bij nieuwe patiënten. Bij een volgend bezoek van de patiënt kan men informeren of zich sinds het laatste bezoek aan de tandarts nog veranderingen in de gezondheid hebben voorgedaan. Indien er na het afnemen van een anamnese nog twijfel bestaat over de medische status van een patiënt, dient men de behandelend arts te raadplegen met de vraag of tandheelkundige verrichtingen kunnen worden uitgevoerd. Soms kan de geneeskundige behandeling in overleg tijdelijk aangepast worden om tandheelkundige ingrepen mogelijk te maken. Dit kan in sommige gevallen betekenen dat de tandheelkundige verrichting moet worden uitgesteld tot medische behandeling heeft plaatsgevonden. Indien de tandarts vermoedt dat een patiënt aan een nog niet-gediagnosticeerde aandoening lijdt, moet tandheelkundige behandeling eveneens achterwege blijven en wordt de patiënt voor nader onderzoek naar de huisarts verwezen. De tandarts dient ook bij het voorschrijven van medicatie de lichamelijke conditie van de patiënt te overwegen, in verband met eventuele allergieën, leveren nierfunctiestoornissen en mogelijke interactie met andere geneesmiddelen die de patiënt gebruikt. Vanaf januari 2011 dient de tandarts zich te houden aan de richtlijn Medicatieoverdracht. Routinematige tandheelkundige verrichtingen blijken weinig risico’s op te leveren voor patiënten met een goede lichamelijke conditie en voor gecompromitteerde patiënten bij wie het behandelplan op de vereiste punten is aangepast. Een belangrijk aspect in de preventie van medische calamiteiten is dat de tandarts zich bewust is van zijn of haar beperkingen en geen behandelingen uitvoert die de kennis en vaardigheden overschrijden, conform de Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg (BIG). 20 1 Men dient zich te realiseren dat acute medische situaties, ondanks het treffen van allerlei maatregelen om gecompromitteerde patiënten te identificeren, niet altijd kunnen worden voorkomen. Medische noodsituaties behoren tot het dagelijks leven en kunnen zich daardoor op elke plaats en op elk tijdstip onverwacht manifesteren. Bij een acute medische situatie dient de tandarts de toestand van de patiënt te stabiliseren en de patiënt aan gealarmeerde hulpverleners over te dragen. Hiertoe dient de tandarts kennis te bezitten over relatief frequent voorkomende calamiteiten en vaardigheid in de primaire handelingen die hierbij verricht moeten worden (zie hoofdstuk 24). Algemene ziekteleer voor tandartsen Literatuur Jainkittivong A, Yeh CK, Guest GF, Cottone JA. Evaluation of medical consultations in a predoctoral dental clinic. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1995;80:409-13. Little JW, Falace D, Miller C, Rhodus NL. Dental management of the medically compromised patient, 7th edition. St.Louis: Mosby, 2008. Lockhart PB, Hong CH, Diermen DE van. The influence of systemic diseases on the diagnosis of oral diseases: a problem-based approach. Dent Clin North Am 2011;55:15-28. Scully C. Medical problems in dentistry, 6th edition. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2010. Infectieziekten D.W.M. Verhagen, J.T.M. van der Meer 2 Een groot aantal infectieziekten kan zich ook manifesteren met slijmvliesafwijkingen in de monden keelholte. Vaak hebben deze slijmvliesafwijkingen een karakteristiek aspect en het komt geregeld voor dat de tandarts de eerste is die een aandoening waarneemt. De tandarts heeft tevens een preventieve rol, namelijk voorkomen dat een infectieziekte van de ene op de andere patiënt wordt overgebracht. In dit hoofdstuk worden de meest voorkomende infectieziekten met hun manifestaties in monden keelholte besproken. 2.1 Mononucleosis infectiosa Mononucleosis infectiosa wordt veroorzaakt door het epstein-barr-virus (EBV). Het epstein-barr-virus maakt samen met onder andere het herpessimplexvirus, het varicellazostervirus en het cytomegalovirus deel uit van de familie van herpesvirussen. De herpesvirussen zijn DNA-virussen met als kenmerk dat zij na de primaire infectie in latente vorm levenslang aanwezig kunnen blijven. EBV infecteert de mens via de orofarynx, waar het de B-lymfocyten en de epitheliale cellen infecteert. In de B-lymfocyten vermenigvuldigt het virus zich, waarna ofwel de cel openbarst en vrij virus in het bloed ontstaat, ofwel het virus ingebouwd wordt in de B-lymfocyt. In Afrika geschiedt de natuurlijke infectie met EBV meestal op kinderleeftijd en veroorzaakt over het algemeen geen ziekteverschijnselen. In de westerse wereld daarentegen wordt de primaire infectie vaak pas in de puberteit of als jonge volwassene opgelopen waarbij in ongeveer één op de drie gevallen symptomen ontstaan die bekend zijn als het ziektebeeld mononucleosis infectiosa (in de volksmond ‘de ziekte van Pfeiffer’ of ‘kissing disease’). Het ziektebeeld dankt zijn naam aan het bijbehorende bloedbeeld met veel atypische mononucleaire cellen. De incubatietijd van de ziekte is lang, dertig tot vijftig dagen. De meest bekende verschijnselen zijn koorts, algemene malaise, hoofdpijn en keelpijn. Bij lichamelijk onderzoek worden meestal tekenen van een faryngitis en lymfeklierzwellingen in de hals gevonden en soms geelzucht en een hepatosplenomegalie. Bij laboratoriumonderzoek worden het eerdergenoemde bloedbeeld en frequent leverenzymstoornissen gevonden. Het ziektebeeld verdwijnt meestal na twee tot drie weken. Slechts bij een klein aantal patiënten ontstaan complicaties zoals neurologische verschijnselen, miltruptuur of een hemolytische anemie. Als patiënten met mononucleosis infectiosa antibiotica gebruiken, ontstaat vaak huiduitslag, die ten onrechte geduid kan worden als een allergische reactie op het antibioticum. EBV is het eerst ontdekte menselijk virus met oncogene eigenschappen. Er is een relatie tussen EBV en het in Afrika endemisch voorkomende burkitt-lymfoom. Bij immuungecompromitteerde patiënten (transplantatiepatiënten en hiv-geı̈nfecteerde patiënten) kunnen lymfomen ontstaan. Bovendien is er een relatie tussen EBV en de ziekte van Hodgkin. Ook het nasofaryngeaal carcinoom in Zuidoost-Azië en Noord-Afrika wordt door EBV veroorzaakt. De diagnose mononucleosis infectiosa kan door bloedonderzoek worden bevestigd. Er bestaat geen effectieve behandeling voor mononucleosis. Het antivirale geneesmiddel aciclovir remt in vitro een infectie met EBV, maar heeft weinig of geen effect op het klinisch beloop van de ziekte. Dit komt waarschijnlijk omdat de symptomen van mononucleosis infectiosa voornamelijk door immunopathologische verschijnselen worden veroorzaakt in plaats van door directe effecten van het virus zelf. Ook is het tot op heden niet gelukt een goedwerkend vaccin te ontwikkelen. Mononucleosis infectiosa gaat meestal gepaard met een faryngitis die zichtbaar is als roodgekleurde farynxbogen met of zonder beslag. Vaak gaat dit gepaard met een tonsillitis en vergrote, pijnlijke lymfeklieren in de hals. Soms zijn er kleine petechiën op het palatum molle. Bij hiv-geı̈nfecteerde patiënten kan EBV ‘orale harige leukoplakie’ veroorzaken. Deze is te herkennen aan witte, harige laesies op de laterale zijden van de tong. De afwijking blijkt te berusten op een epitheliale focus van EBV-replicatie en kan behandeld worden met aciclovir. Omdat EBV zich tijdens een acute infectie in het lymfoı̈de en epitheliale weefsel van de mondholte bevindt, dient voorkomen te worden dat het virus door tandheelkundig materiaal op de volgende patiënt wordt overgebracht. H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_2, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 22 2.2 2 Algemene ziekteleer voor tandartsen Waterpokken Het varicellazostervirus (VZV) is een herpesvirus met een wereldwijde verspreiding. Een primaire infectie met dit virus veroorzaakt varicella (waterpokken), waarna het virus latent aanwezig blijft; bij reactivatie van het virus ontstaat herpes zoster (gordelroos, par. 2.3). VZV is zeer besmettelijk en veroorzaakt in landen met een gematigd klimaat in de winter en lente jaarlijkse epidemieën, zodat in deze landen bijna alle volwassenen de infectie hebben doorgemaakt. De seroprevalentie van het varicellazostervirus in Nederland is 95,7% bij 5-9jarigen en 100% bij 75-79-jarigen. In tropische landen ligt het percentage van de bevolking dat met waterpokken in contact is geweest aanzienlijk lager. Mensen die op volwassen leeftijd waterpokken doormaken hebben een veel grotere kans op ernstige complicaties. Om die reden is vaccinatie tegen waterpokken in enkele nietEuropese landen opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma. In Nederland en België is dat niet het geval. De overdracht van het virus vindt plaats door de lucht (aerogeen) via minuscule druppeltjes die worden ingeademd of door direct contact met het infectieuze vocht uit de huidblaasjes. Bij een primaire infectie nestelt het VZV zich in het muceuze weefsel van de luchtwegen en verspreidt zich vandaar naar de regionale lymfeklieren. Na vermenigvuldiging wordt het virus via het bloed naar de lever en andere cellen van het reticulo-endotheliale systeem getransporteerd. Vervolgens vindt verspreiding naar de epitheliale cellen van de huid plaats. De incubatietijd is meestal veertien dagen en variërend van tien tot twintig dagen. De ziekte is besmettelijk vanaf ongeveer 48 uur voor het ontstaan van de huidafwijkingen tot één week erna. Bij 50% van de kinderen worden de huidafwijkingen voorafgegaan door milde prodromale symptomen zoals koorts, malaise, hoofdpijn en buikpijn. De afwijkingen van de huid jeuken erg en beginnen als rode, licht verheven laesies (maculopapulaire laesies), die achtereenvolgens veranderen in blaasjes, ulceraties en korsten. De eruptie begint meestal op de romp of het gelaat en verspreidt zich naar de armen en benen. Karakteristiek voor waterpokken is dat de laesies zich ook op de behaarde hoofdhuid bevinden. Bij 5% van de gezonde kinderen wordt de ziekte gecompliceerd door secundaire bacteriële infecties van de huidlaesies door Staphylococcus aureus of Streptococcus pyogenes. Sinds het gebruik van antibiotica zijn complicaties ten gevolge van deze secundaire infecties zeldzaam. Frequenter worden ernstige complicaties beschreven bij mensen die de primaire infectie pas op volwassen leeftijd doormaken (met name immigranten uit landen met een tropisch klimaat) en bij kinderen die in verband met een maligniteit met immunosuppressieve therapie behandeld worden. Laatstgenoemde kinderen worden daarom tegenwoordig tijdens de immunosuppressieve therapie gelijktijdig profylactisch behandeld met aciclovir. Dit antiherpesmiddel voorkomt dat het VZV langdurig in het bloed aanwezig is en zich naar de inwendige organen verspreidt. In de meeste gevallen van waterpokken wordt de diagnose gemakkelijk op het klinische beeld gesteld. Wanneer de infectie atypisch of zeer ernstig verloopt, kan aanvullende diagnostiek nodig zijn. Maculopapulaire laesies worden ook vaak aangetroffen op de slijmvliezen van de mond en de keel, waardoor de patiënt pijn en een branderig gevoel kan ervaren. De inhoud van de blaasjes is uiterst besmettelijk en kan gemakkelijk van de ene op de andere patiënt worden overgedragen. Tandheelkundige behandeling dient te worden uitgesteld. 2.3 Herpes zoster Herpes zoster (gordelroos) is het klinische ziektebeeld dat veroorzaakt wordt door reactivatie van het varicellazostervirus (VZV). Na een primaire infectie met het VZV, dat waterpokken veroorzaakt of subklinisch verloopt, blijft het virus latent aanwezig in de cellen van de sensibele ganglia van het zenuwstelsel (par. 2.2). Bij bejaarden, bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressieve therapie en bij hiv-geı̈nfecteerde patiënten is de cellulaire immuniteit verstoord. Onder bepaalde omstandigheden kan het VZV zich bij deze groep patiënten in de cellen van de sensibele ganglia vermenigvuldigen en wordt het vervolgens via de neuronale axonen getransporteerd naar de epitheliale cellen van de huid. In het klassieke geval van gordelroos ontstaat hierdoor een exantheem dat bestaat uit eilandjes van gegroepeerde blaasjes op een rode ondergrond en eenzijdig in het verzorgingsgebied van één dermatoom gelokaliseerd is (een dermatoom is een huidgedeelte dat geı̈nnerveerd wordt door de achterwortel van één ruggenmergszenuw; zie fig. 2.1). Met name de dermatomen van borstkas en rug zijn frequent aangedaan. De huidafwijkingen worden voorafgegaan of gaan samen met (hevige) pijn en een verhoogde gevoeligheid voor prikkels (hyperesthesie), veroorzaakt door een acute zenuwontsteking (neuritis) van het aangedane gebied. De pijn kan zo hevig zijn dat, voordat huidafwijkingen waarneembaar zijn, aan een hartinfarct of acute buikklachten gedacht wordt. Ook na het verdwijnen van de blaasjes kan de pijn maanden tot jaren blijven bestaan als een postherpetische neuralgie. Bij immuungecompromitteerde patiënten wordt gordelroos gekenmerkt door ernstiger huidafwijkingen, die soms meer dan één dermatoom beslaan. Ook is er een verhoogd risico op hematogene verspreiding van het virus naar de inwendige organen, zodat dezelfde complicaties kunnen ontstaan als bij een primaire infectie: longontsteking (pneumonie), hersenontsteking (encefalitis), leverontsteking (hepatitis) en diffuse intravasale Infectieziekten 23 stolling, een ernstig ziektebeeld waarbij onder andere bloedingen door het gehele lichaam kunnen ontstaan. Bij immuungecompromitteerde patiënten kunnen bovendien ongewone complicaties zoals chronische huidafwijkingen, netvliesontsteking (retinitis) en infecties van het centraal zenuwstelsel voorkomen. Gordelroos kan worden behandeld met valaciclovir of andere nucleosideanalogen, zoals ganciclovir, die de vermenigvuldiging van het virus remmen. Hoewel het de genezing van huidlaesies versnelt en verspreiding van het virus naar inwendige organen voorkomt, heeft het geen effect op de incidentie van postherpetische neuralgie. kunnen zij ook onderverdeeld worden op basis van hun biochemische en biologische eigenschappen. De primaire infectie met HSV-1 wordt meestal in de jeugd via speekselcontact opgedaan. Bij het merendeel van de kinderen verloopt de infectie subklinisch. Bij degenen met symptomen kan de infectie zich na een latentietijd van gemiddeld vier dagen manifesteren als een ulcererende gingivostomatitis met verschijnselen van algehele malaise en koorts. Na deze primaire infectie wordt het virus latent en blijft aanwezig in de kernen van de sensibele ganglia van het zenuwstelsel. Na bepaalde provocerende factoren (zonlicht, koorts of stress) wordt het weer actief in de vorm van een eruptie van kleine blaasjes op de lippen of rond de mond (‘koortslip’ of herpes labialis; zie fig. 2.2). Na drie dagen ontstaat er een pussend en korstig stadium en na tien dagen zijn de laesies verdwenen. Figuur 2.1 Herpes zoster ophthalmicus. Aantasting van het lin- Figuur 2.2 Herpes simplex labialis bij een zesjarig meisje. keroog en de omringende huid. Let op de scheidslijn van normale en afwijkende huid, die iets over de mediaanlijn van het voorhoofd ligt: dit is namelijk de grens van het dermatoom. Reactivatie van VZV kan ook plaatsvinden in het verzorgingsgebied van de hersenzenuwen. Herpes zoster van de tweede tak van de vijfde hersenzenuw veroorzaakt orale laesies, met name op het palatum. Laesies op de tong worden veroorzaakt door aantasting van de zevende hersenzenuw en zijn geassocieerd met verlies van smaak. De laesies in de mond zijn net als die op de huid besmettelijk, zodat direct contact met deze laesies voorkomen dient te worden. Tandheelkundige behandeling dient bij voorkeur te worden uitgesteld. 2.4 Herpessimplexvirus (HSV) HSV-infecties werden voor het eerst door Hippocrates beschreven. Het woord herpes betekent kruipen, wat de aard van de verspreiding van de laesies aangeeft. HSV is een DNA-virus met een wereldwijde verspreiding en met de mens als enige gastheer. Er worden twee typen HSV onderscheiden: het orale type dat via speeksel wordt overgebracht (type 1) en het genitale type dat via seksueel contact wordt overgebracht (type 2). Alhoewel de meest duidelijke verschillen tussen HSV-1 en HSV-2 liggen in de klinische en epidemiologische kenmerken, Behalve als de cosmetisch onaangename, maar verder vrij onschuldige koortslip kan het HSV type 1 recidiveren als een infectie van het oog (keratoconjunctivitis), de huid (eczema herpeticum) of als een encefalitis. Vóór de epidemische verspreiding van het hiv-virus droeg tandheelkundig personeel meestal geen handschoenen, waardoor de beroepsziekte eczema herpeticum regelmatig werd gezien. Deze herpetische infectie van de vingers vormde een besmettingsbron voor volgende patiënten. Bij immuungecompromitteerde patiënten kunnen ook infecties van de inwendige organen optreden. Voor diagnostiek wordt een celkweek gebruikt. Bloedonderzoek neemt enkele dagen in beslag en heeft daarom weinig klinische waarde. HSV type 2 wordt via seksueel contact overgebracht, zodat de laesies zich na orogenitaal contact ook in de mond kunnen manifesteren. Dit gebeurt bij ongeveer 10-20% van de gevallen. Door de wijze van transmissie ligt de leeftijd waarop patiënten geı̈nfecteerd worden met HSV-2 hoger dan bij HSV-1. Een uitzondering vormen pasgeborenen die tijdens de geboorte door hun moeder zijn besmet. Net als bij HSV-1 kunnen de infecties met HSV-2 recidiveren; de kans op recidief is bij orale manifestaties van HSV-2 kleiner dan bij genitale manifestaties. De orale laesies bij HSV-2 verschillen niet wezenlijk van die bij een besmetting met HSV-1. 24 2 Algemene ziekteleer voor tandartsen Een primaire infectie met HSV-1 kan een acute ulcererende gingivostomatitis veroorzaken, te herkennen als een rode verkleuring van het tandvlees en het mondslijmvlies met ulceraties en korstvorming. De aandoening is voor de meestal jeugdige patiënt buitengewoon pijnlijk, zodat eten en drinken onmogelijk is. Ook tandheelkundige ingrepen zijn door de pijn niet mogelijk. Bij volwassen patiënten gaat een primaire infectie vaak gepaard met een faryngitis en een mononucleosisachtig beeld. De laesies in de mond bij een primaire infectie en rond de mond bij een secundaire infectie (koortslip) zijn besmettelijk. Voorkomen dient te worden dat het virus door tandheelkundig handelen op een andere patiënt wordt overgebracht. 2.5 Influenza Influenzavirussen zijn RNA-virussen en behoren tot de familie van de orthomyxovirussen. Er kunnen drie verschillende typen influenza worden onderscheiden: A, B en C. Influenza-A komt behalve bij de mens bij verschillende vogels en zoogdieren voor. Wilde eenden vormen waarschijnlijk het reservoir waarvandaan het virus zich naar andere vogels en zoogdieren verspreidt. Influenza-B is als ziekteverwekker alleen bij de mens bekend en type C bij mensen en varkens. Influenza-A heeft het vermogen zich zeer snel te verspreiden en kenmerkt zich door antigene variatie. Epidemieën met type A komen eens in de één tot drie jaar voor met een morbiditeit van 5-20% van de bevolking. Eens in de dertig tot veertig jaar ontstaat door mutatie een type-A-virus met een geheel nieuwe antigene variëteit, waardoor een wereldwijde epidemie (pandemie) kan ontstaan met een veel hogere morbiditeit, 30-50% van de bevolking. In 2009 veroorzaakte het H1N1-virus, een subtype van influenza-A, de meeste griepinfecties wereldwijd (Mexicaanse griep, in de media ook wel varkensgriep genoemd). Influenza wordt aerogeen verspreid, waarna het virus zich nestelt in de luchtwegen. Het klinische beeld van een influenza-A-infectie kan variëren van een asymptomatische infectie tot een ernstige virale pneumonie. Het typische ziektebeeld ontstaat na een incubatietijd van één tot drie dagen en bestaat uit acute symptomen van algehele malaise, hoge koorts, hoofdpijn, spierpijn en keelpijn. Ook kunnen neurologische verschijnselen en gastro-intestinale verschijnselen optreden. Bij een ongecompliceerde infectie daalt de temperatuur na drie dagen, de patiënt kan zich hierna nog enkele dagen tot weken vermoeid voelen. Een primaire virale pneumonie is een ernstige complicatie van influenza-A en wordt vooral gezien bij ouderen en bij mensen met een onderliggende ziekte. De pneumonie ontstaat snel na het begin van de infectie en uit zich door het ophoesten van dun, vaak bloederig sputum en progressieve kortademigheid met een ernstig zuurstoftekort. Bovendien wordt bij deze virale pneumonie het luchtwegepitheel fors beschadigd (de-epithelisatie) waardoor secundaire bacteriële infecties kunnen ontstaan. De combinatie van een virale en bacteriële pneumonie heeft een hoge mortaliteit. Bij ongecompliceerde infecties is verdere diagnostiek niet noodzakelijk. Behandeling van influenza-A is meestal niet nodig. Ernstige infecties met influenza-A kunnen worden behandeld met amantadine en rimantadine; deze remmen de virusreplicatie. Influenza-A, behalve subtype H1N1, is meestal resistent tegen oseltamivir. De resultaten van de behandeling zijn matig. De middelen werken wel goed bij profylactisch gebruik. Het is echter effectiever om patiënten met een verhoogd risico op een ernstige infectie te vaccineren. Dit gebeurt door middel van een vaccin met recent geı̈soleerd geı̈nactiveerd type-A- en -B-virus. Hiermee wordt een bescherming van 70% verkregen. In Nederland en België wordt geadviseerd alle patiënten ouder dan 65 jaar en patiënten met bepaalde chronische aandoeningen, zoals hart-, longen nieraandoeningen, diabetes mellitus en bepaalde stofwisselingsziekten te vaccineren. Epidemieën met influenza-B treden gemiddeld eens in de drie jaar op. De regionale verspreiding is meestal minder omvangrijk dan bij type-A-infecties, pandemieën komen niet voor. Het ziektebeeld is meestal minder ernstig en er treden minder vaak complicaties op. Spierpijn en maag-darmbezwaren staan vaak meer op de voorgrond. Influenza-C wordt vaak tijdens epidemieën met type A of B geı̈soleerd. Het veroorzaakt een op verkoudheid gelijkend ziektebeeld zonder ernstige complicaties. Tijdens een influenza-infectie is er een verhoogde bloedtoevoer naar de keelholte, waardoor deze een gezwollen, fluweelachtig rood aanzien heeft. De faryngitis is met name op de achterste farynxwand en de uvulabogen gelokaliseerd, de tonsillen doen zelden of nooit mee. Meestal is er geen exsudaat en zijn de lymfeklieren niet pijnlijk en/of gezwollen. Het gelaat van de patiënt is vaak rood en opgeblazen. Bij kinderen kan de faryngitis gecompliceerd worden door een laryngotracheobronchitis (kroep) die zeer ernstig kan zijn en soms beademing noodzakelijk maakt. Omdat besmetting plaatsvindt door minuscule druppeltjes die enige tijd in de lucht blijven zweven, is het niet mogelijk deze door hygiënische maatregelen te voorkomen. Het is daarom verstandig wanneer een patiënt griep heeft een afspraak voor een tandheelkundige controle of ingreep te verzetten. 2.6 Mazelen Mazelen is een uiterst besmettelijke virale infectie die vóór het vaccinatietijdperk vooral op de kinderleeftijd voorkwam. Het mazelenvirus is een RNA-virus dat behoort tot de familie van de paramyxovirussen. Het virus heeft de mens als enige gastheer en komt endemisch over de hele wereld voor. Infectieziekten 25 Figuur 2.3 ‘Koplik-vlekken’ bij mazelen; kleine witte puntjes Figuur 2.4 Mollusca contagiosa bij een 23-jarige hiv-seroposi- omgeven door een rode hof op het wangslijmvlies. tieve man. Kleine wratachtige laesies onder de kin. De besmetting vindt plaats via een aerogene druppelinfectie, waardoor het luchtwegepitheel of het oogbindvlies (conjunctiva) geı̈nfecteerd raakt. Het virus nestelt zich vervolgens in de regionale lymfeklieren, waarna een hematogene verspreiding plaatsvindt naar het reticulo-endotheliale systeem. De incubatietijd is gemiddeld twaalf dagen, gevolgd door een prodromale fase van ongeveer drie dagen met hoge koorts, hoesten, conjunctivitis, hoofdpijn, ‘loopneus’ en algehele malaise. Tijdens deze periode verschijnen de karakteristieke koplik-vlekken op het wangslijmvlies tegenover de molaren. De koplik-vlekken zijn te herkennen als witte stippen (lijkend op zandkorrels) omgeven door een rode hof (zie fig. 2.3). Na de prodromale fase ontstaat, beginnend op het gezicht en achter de oren, een zich snel over het hele lichaam verspreidend maculopapulair erythemateus exantheem. Twee dagen later ontstaat een schilfering van de huid en verdwijnen de koorts en ‘loopneus’. Bij jonge kinderen staan vaak gastro-intestinale verschijnselen zoals braken en diarree op de voorgrond, waardoor het gevaar van uitdroging ontstaat. Met name in ontwikkelingslanden is dit een groot probleem met een aanzienlijke mortaliteit. Er is een aantal complicaties van het klassieke ziektebeeld beschreven: virale pneumonie (vooral bij immuungecompromitteerde patiënten), secundaire bacteriële pneumonieën, hepatitis, encefalitis en hoornvliesontsteking (keratitis). Bij infectie van patiënten met een stoornis van de cellulaire immuunrespons (bijvoorbeeld hiv-geı̈nfecteerde patiënten) kunnen ernstige en progressieve ziektebeelden optreden. De reuscelpneumonie en encefalitis zijn in deze patiëntengroep gevreesde complicaties. De diagnose wordt bij deze patiënten vaak bemoeilijkt doordat het klassieke exantheem en de andere karakteristieke ziekteverschijnselen ontbreken. Normaal wordt de diagnose mazelen op het klinische beeld gesteld. Alleen bij een atypische infectie of bij een encefalitis wordt laboratoriumonderzoek verricht. In Nederland en België is de mazelenvaccinatie (samen met de bof en rodehond: BMR) opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma. Hierbij wordt gebruikgemaakt van een levend, verzwakt virus. Behalve de koplik-vlekken zijn er geen specifieke orale afwijkingen. De ziekte is het meest besmettelijk rond het prodromale stadium, wanneer de ziekteverschijnselen vrij aspecifiek en moeilijk te herkennen zijn. Het is daarom in een tandartspraktijk niet goed mogelijk verspreiding van het virus door een besmette patiënt te voorkomen. 2.7 Molluscum contagiosum Molluscum contagiosum, ook wel bolhoedwrat genoemd, is een goedaardige aandoening die wordt veroorzaakt door een infectie met het molluscum contagiosumvirus van de epidermale keratinocyten, een DNA-virus uit de pokkenvirusfamilie. De klassieke laesie is een kleine, harde papel met in het midden een kuiltje. Bij zijdelingse druk komt uit de papel een witte brij tevoorschijn. Infectie vindt plaats door intiem contact en vertoont drie verschillende patronen: bij kinderen ontstaan de laesies vaak in het gelaat, op de romp en op de extremiteiten (zie fig. 2.4). Als SOA (seksueel overdraagbare aandoening) bevinden de laesies zich in het anogenitale gebied of in de mond. Bij hiv-geı̈nfecteerde patiënten komt de aandoening ook als opportunistische infectie van gelaat en romp voor. De laesies zijn vaak groter en meer atypisch gevormd, waardoor zij soms op een basaalcelcarcinoom lijken. Om de diagnose te stellen is het morfologische beeld meestal voldoende, bij twijfel kan histopathologisch onderzoek worden gedaan. Bij patiënten met een goede afweer geneest de ziekte spontaan, dit in tegenstelling tot bij hiv-geı̈nfecteerde patiënten. Systemische therapie is niet mogelijk, wel zijn er diverse lokale behandelingsvormen. Bevriezing met vloeibare stikstof (cryotherapie), gevolgd door ap- 26 2 Algemene ziekteleer voor tandartsen plicatie van een tinctuur (bijv. podofylline) is een veel toegepaste methode. Mollusca contagiosa komen zeer zelden intraoraal voor, wel perioraal. Wanneer een patiënt papuleuze of wratachtige laesies rond de mond heeft, moeten hygiënische maatregelen genomen worden om overbrenging op de volgende patiënt te voorkomen. Tandheelkundige ingrepen kunnen hierna in principe gewoon worden uitgevoerd. 2.8 De bof Het bofvirus, waarvan slechts één serotype bekend is, is een RNA-virus dat behoort tot de familie van de paramyxovirussen. Hoewel een bofinfectie experimenteel ook in enkele dieren kan worden opgewekt, vormt de mens het enige natuurlijke reservoir. De bof komt over de gehele wereld voor. Vóór het vaccinatieprogramma kwamen er in Nederland en België met name in de lente en winter epidemieën voor, vooral in gesloten gemeenschappen zoals scholen en militaire bases. Besmetting vindt plaats door direct speekselcontact of druppelcontact. Het virus is vanaf enkele dagen voor aanvang van de klinische verschijnselen tot vijf dagen erna in het speeksel van de patiënten aantoonbaar. Bovendien is het virus gedurende ongeveer twee weken na besmetting in de urine aantoonbaar. Na besmetting treedt er een vermenigvuldiging van het virus op in het luchtwegepitheel en in de regionale lymfeklieren. Dit wordt gevolgd door een viremie, waarna er een hematogene verspreiding plaatsvindt naar de speekselklieren en naar vele andere organen in het lichaam. Bij ongeveer een derde van de mensen verloopt de infectie subklinisch, bij de overigen treden na een lange incubatietijd van 16 tot 21 dagen wel ziekteverschijnselen op. Behalve algemene symptomen van infectie zoals koorts en gebrek aan eetlust (anorexie), ontstaat er bij het grootste deel van de patiënten een ontsteking van de speekselklieren, met als meest voorkomende en bekende vorm de parotitis. Deze parotitis is aanvankelijk eenzijdig maar wordt bij de meeste patiënten na enkele dagen dubbelzijdig. Behalve in de speekselklieren kunnen in vele andere organen ontstekingsverschijnselen optreden; soms komen deze zelfs geı̈soleerd voor. Bekende andere infecties zijn hersenvliesontsteking (meningitis) en – bij mannen – ontsteking van de teelbal, wat tot teelbalatrofie en onvruchtbaarheid kan leiden. Zoals bij de meeste virale infecties zijn de ziekteverschijnselen vaak ernstiger bij volwassen patiënten dan bij kinderen. Hoewel er ook een cellulaire reactie optreedt, speelt met name de humorale immuniteit een belangrijke rol in de afweer tegen een bofinfectie. Na besmetting ontstaat levenslange immuniteit. De diagnose wordt gewoonlijk op het klinische beeld gesteld. Bij afwezigheid van een parotitis en/of bij een ernstige infectie kan laboratoriumonderzoek verricht worden. In Nederland en België is de bofvaccinatie samen met de rubella- en mazelenvaccinatie (de zogenaamde BMR) sinds 1987 opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma. Hiermee is de bof net als mazelen een ziekte geworden die vooral wordt aangetroffen bij migranten en bepaalde religieuze groeperingen. Parotitis is vooral pijnlijk bij het openen van de mond (soms ontstaat zelfs een trismus), zodat dit problemen kan opleveren bij tandheelkundige ingrepen. Bij inspectie van de mond is de opening van Stensen’s duct vaak oedemateus en erythemateus. Bij 10% van de patiënten zijn ook de sublinguale en submandibulaire speekselklieren ontstoken. Behalve dat tandheelkundige ingrepen tijdens een acute parotitis extra pijnlijk zijn, bestaat er ook een aanzienlijk risico van besmetting van andere patiënten omdat het virus in het speeksel aanwezig is. Goede hygiënische maatregelen zijn derhalve noodzakelijk. Ruim een week na het begin van de ziekteverschijnselen neemt de zwelling van de parotis meestal af en is het speeksel niet meer besmettelijk. Een tandheelkundige behandeling kan vanwege de pijn en de kans op besmetting beter enkele weken worden uitgesteld. 2.9 Hiv/aids Aids (acquired immunodeficiency syndrome) is een vorm van secundaire immuundeficiëntie waarbij het immuunsysteem tekortschiet als gevolg van een infectie met het humane immunodeficiëntie virus (hiv). Overdracht van het virus vindt plaats via seksueel contact, besmette injectienaalden, transfusie van bloed of bloedproducten en van moeder naar kind via de placenta en soms via de moedermelk. Het virus hecht zich aan het CD4-eiwit op de membraan van zogeheten CD4-positieve lymfocyten. Bij een minderheid van de patiënten ontstaat enkele weken na de besmetting een acuut ziektebeeld met koorts, lymfeklierzwelling en huiduitslag. Hierop volgt een asymptomatische fase die gemiddeld acht jaar duurt, maar soms veel korter of langer is. Geleidelijk aan treedt verlies van CD4-cellen op, doordat het virus zich in deze cellen repliceert, de cel te gronde richt en weer andere CD4-cellen infecteert. Als het aantal CD4-positieve lymfocyten onder de grens van 200 cellen per ml komt (normaal tussen 500 en 1500 per ml), ontstaan symptomen. Deze uiten zich vooral als infecties met micro-organismen die een groot deel van de bevolking bij zich draagt, zoals het waterpokkenvirus of schimmels, of waarmee iedereen af en toe in aanraking komt, zoals atypische mycobacteriën. Bij gezonde, immuuncompetente individuen geven deze echter zelden of nooit aanleiding tot ernstige ziektemanifestaties. Dergelijke infecties worden daarom opportunistische infecties genoemd. Sommige hiervan behoren tot de zogenaamde ‘aids-definiërende opportunistische infec- Infectieziekten ties’. Dat wil zeggen dat de patiënt na het doormaken van een dergelijke infectie de diagnose aids heeft. Bij hiv-geı̈nfecteerde patiënten met een sterk verminderde afweer komen de volgende infecties frequent voor: – infecties met Candida albicans, een schimmel die zich op het slijmvlies van de monden keelholte nestelt. Als de afweer sterk is afgenomen infecteert Candida albicans vaak ook de gehele slokdarm, men spreekt dan van een candida-oesofagitis. Het laatste is een aidsdefiniërende ziekte, orofaryngeale Candida is dat echter niet; – Pneumocystis jerovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii) infectie, waardoor een ernstige longontsteking optreedt; – infectie met het cytomegalovirus (CMV). Dit virus is bij de meerderheid van de volwassenen latent aanwezig, maar kan bij hiv-geı̈nfecteerde patiënten een ernstige ontsteking van het netvlies en hersenweefsel veroorzaken; – tuberculose (Mycobacterium tuberculosis of Mycobacterium bovis); – infecties met mycobacteriën die bij gezonden nauwelijks pathogeen zijn, de zogenoemde atypische mycobacteriën zoals Mycobacterium avium of Mycobacterium kansasii; – infectie met Toxoplasma gondii, die vooral in de hersenen tot afwijkingen leidt; – infecties met herpessimplexvirus 1 (HSV-1). Bij aidspatiënten veroorzaakt HSV-1 niet alleen een koortslip maar ook longontsteking en ontsteking van hersenweefsel; – darminfecties met Cryptosporidium, resulterend in ernstige diarree. Behalve deze infecties met opportunistische micro-organismen komen infecties met ‘gewone’ pathogene micro-organismen frequenter voor. Hiv-geı̈nfecteerde patiënten zijn bijvoorbeeld veel vatbaarder voor bacteriële maag-darminfecties en hebben vaker een longontsteking. Daarnaast kan het zogenoemde kaposi-sarcoom optreden, een lymfo-endotheliale tumor die wordt veroorzaakt door het humaan herpesvirus nr. 8 (HHV8). Kaposi-sarcomen komen relatief frequent voor bij patiënten met immuundeficiënties, bij patiënten die langdurig immunosuppressiva gebruiken en bij hivgeı̈nfecteerde patiënten. Bij de laatstgenoemde patiënten komt het kaposi-sarcoom niet alleen op de huid voor maar ook in de mond (fig. 2.5). De voorkeurslocatie is het palatum durum. De laesies zijn vaak multifocaal en kunnen zich snel uitbreiden. Na een exponentiële wereldwijde toename van hivinfectie in de jaren tachtig en begin jaren negentig van de vorige eeuw, lijkt in de westerse landen een zekere stabilisatie c.q. afnemende incidentie op te treden. De laatste jaren wordt echter weer een toename gezien. Wereldwijd zijn er ruim 40 miljoen mensen besmet met het hiv-virus, in Zuid-Afrika alleen al 5,3 miljoen men- 27 sen. In 2010 waren in Nederland 13.035 mensen onder behandeling wegens een hiv-infectie. Het werkelijke aantal geı̈nfecteerden is onbekend, omdat veel mensen zich niet laten testen op hiv. Ieder jaar wordt bij meer dan 1100 mensen de diagnose hiv-infectie gesteld. Het aantal sterfgevallen aan hiv-infectie daalde van 4,54 gevallen per 100 behandelde patiënten in 1996 tot 1,04 in 2009. Figuur 2.5 Kaposi-sarcoom van de gingiva bij een patiënt met aids. Tot enkele jaren geleden vond behandeling alleen in de symptomatische fase plaats. Deze behandeling is gericht op de bestrijding en preventie van opportunistische infecties. Dit betreft infecties zoals Pneumocystis jerovecii (pneumonie, behandeling en profylaxe met cotrimoxazol en als tweede mogelijkheid pentamidine), cytomegalovirus (retinitis, behandeling en profylaxe met valganciclovir), Cryptococcus neoformans (meningitis, behandeling met amfotericine-B plus flucytosine en fluconazol, dat ook als profylaxe wordt gebruikt), Candida albicans (mucositis, behandeling en profylaxe met fluconazol), en herpes simplex (mucositis/dermatitis, behandeling en profylaxe met valaciclovir). Daarnaast wordt de hiv-infectie behandeld met antiretrovirale middelen. Gebleken is dat behandeling met een combinatie van drie of meer geneesmiddelen met een verschillend aangrijpingspunt de progressie van de ziekte aanzienlijk kan afremmen. Vroegtijdige behandeling, beginnend bij een aantal CD4-cellen rond de 350 6 106/l, voorkomt meestal het optreden van opportunistische infecties. Het doel van de behandeling is de vermenigvuldiging van hiv zodanig te remmen dat in het bloed geen hiv-RNA meer aantoonbaar is. Hiermee wordt de overleving aanzienlijk verlengd. Een dergelijke onderhoudsbehandeling is echter zeer kostbaar en veelal niet beschikbaar voor patiënten in Afrikaanse en ZuidoostAziatische landen. 28 Algemene ziekteleer voor tandartsen 2.9.1 tandheelkundige implicaties van aids 2 Tandheelkundige behandelingen dienen met de gebruikelijke maatregelen voor infectiepreventie te worden uitgevoerd. Hierbij moet men rekening houden met een verhoogde bloedingsneiging en een gering toegenomen risico op het ontstaan van postoperatieve infecties. Toepassing van NSAID’s en acetylsalicylzuur moet in verband met de verhoogde bloedingsneiging worden vermeden. Bij patiënten met een voortgeschreden stadium van aids kan het zinvol zijn bloedige ingrepen onder een antibioticaprofylaxe uit te voeren. In tabel 2.1 staan de meest kenmerkende orale complicaties van aids genoemd. 2.10 Gonorroe Gonorroe is een frequent voorkomende seksueel overdraagbare aandoening (SOA) die wordt veroorzaakt door een gramnegatieve diplokok, Neisseria gonorrhoeae (gonokok). Besmetting vindt plaats door seksueel contact, waarbij gonokokken zich door middel van pili (staartvormige uitsteeksels) aan het mucosale epitheel van de geslachtsorganen hechten. Vervolgens breidt de infectie zich snel uit naar het submucosale weefsel met aantrekking van neutrofiele granulocyten en vorming van pus. De incubatietijd ligt tussen twee en vijf dagen. Tabel 2.1 Bij vrouwen is de baarmoedermond (endocervix) het primaire focus van infectie. Er zijn dan vaak geen of geringe symptomen, waardoor de infectie pas laat of niet behandeld wordt. Bij 10-20% van de vrouwen kunnen ernstige complicaties ontstaan, zoals een opstijgende infectie die alle organen in het kleine bekken kan treffen (‘pelvic inflammatory disease’, PID). Wanneer de infectie niet asymptomatisch verloopt, is vaginale afscheiding de meest voorkomende klacht. Het eerste symptoom bij de man is meestal een pijnlijke, branderige urinelozing, gevolgd door klachten van penisuitvloed (‘druiper’). In tegenstelling tot bij vrouwen geneest de infectie bij mannen na enkele weken meestal spontaan. Andere infectieplaatsen zijn: anorectaal (bij homoseksuele mannen), faryngeaal en oculair (door zelfbesmetting). Een door het hele lichaam verspreide infectie treedt bij een klein aantal patiënten op; de meest karakteristieke manifestaties hierbij zijn septische ontstekingen van gewrichten en/of de huid. De diagnostiek van gonorroe berust op identificatie van de gonokok in de pus op de plaats van de infectie. In Nederland en België is door toename van condoomgebruik naar aanleiding van de aidsepidemie in de jaren tachtig de incidentie van gonorroe sterk gedaald. De behandeling van gonorroe bestaat uit toediening van Orale complicaties van aids en hun behandeling. orale complicatie klinisch beeld diagnostiek behandeling candidiasis witte, afschraapbare of rode laesies; kenmerkend op het palatum, maar ook elders in de mond-keelholte en slokdarm kliniek, kweek antimycotica hairy leukoplakia witte, niet-afschraapbare laesies, meestal bilateraal op de tongranden kliniek, cytologie, DNA-onderzoek, biopsie gewoonlijk geen parodontale afwijkingen roodheid van de marginale gingiva (lineair aspect, necrotiserende gingivitis of parodontitis) kliniek mondhygiëne, verwijdering tandplaque, chloorhexidine, metronidazol herpesinfecties chronische ulcera, meestal op de tong, palatum durum of gingiva, maar ook elders voorkomend kliniek, cytologie, DNA-onderzoek, biopsie antivirale therapie ‘afteuze’ ulcera recidiverende ulcera, vooral op de verschuifbare (vrije) mucosa kliniek, zo nodig biopsie corticosteroı̈den, thalidomide, GCSF (granulocyt colony forming stimulating factor) papillomavirusinfecties wratachtige afwijkingen kliniek, DNA-onderzoek, zo nodig biopsie excisie, cryotherapie, podofylline speekselklieraandoeningen xerostomie, soms speekselklierzwellingen kliniek, sialometrie, zo nodig biopsie speekselsubstituten en/of pilocarpine kaposi-sarcoom paarse maculae overgaand in noduli, vooral op het palatum kliniek, biopsie chemotherapie, meestal vinblastine lymfomen zwelling of ulcus in de keelholte of gingiva kliniek, biopsie chemotherapie, radiotherapie of combinatie hiervan Naar Scully en Cawson, Medical problems in dentistry, 2005 Infectieziekten antibiotica. In 1989 werd een sterke toename waargenomen van gonokokken die resistent waren tegen penicilline en tetracycline. Tegenwoordig wordt een ongecompliceerde infectie behandeld met cefalosporines. Via orogenitale seksuele contacten kan een tonsillitis gonorrhoica optreden. Deze faryngitis is vaak asymptomatisch. Bij inspectie zijn roodheid en soms purulentie van de farynx en de tonsillen waarneembaar. Goede hygiënische maatregelen voorkomen dat het micro-organisme via tandheelkundig gereedschap en handelen op een andere patiënt wordt overgebracht. 2.11 Syfilis Syfilis (lues) wordt veroorzaakt door Treponema pallidum, een spiraalvormig micro-organisme, dat behoort tot de orde van de spirocheten. De ziekte is een seksueel overdraagbare aandoening (SOA) met wereldwijde verspreiding en met de mens als enig reservoir. In ontwikkelingslanden is de incidentie van syfilis nog hoog, in westerse landen is de incidentie sinds het begin van de aidsepidemie in de jaren tachtig sterk afgenomen door toename van het condoomgebruik. Het klinische beeld van syfilis kent een slepend verloop, dat wordt onderverdeeld in een aantal stadia. Primaire syfilis ontstaat na een gemiddelde incubatietijd van drie weken en wordt gekenmerkt door een papel die overgaat in een pijnloos, vrij hard ulcus (ulcus durum). Afhankelijk van het type seksueel contact kan de afwijking in het anogenitale gebied maar ook in de mondkeelholte voorkomen. Het ulcus wordt samen met de regionale lymfklierzwelling het primaire affect genoemd. Na of tijdens genezing van het ulcus kan de infectie overgaan in secundaire syfilis. Er ontstaan karakteristieke huid- en slijmvliesafwijkingen in de vorm van kleine, wegdrukbare rode vlekjes (roseolen) die klassiek ook op de handpalmen en voetzolen zijn gelokaliseerd. Tegelijkertijd kunnen er rond het anogenitale gebied vlakke, vochtige wratten (condylomata lata) ontstaan. Vaak is er een gegeneraliseerde zwelling van de lymfeklieren. Dit stadium gaat soms gepaard met koorts, algemene malaise, hoofdpijn en plaatselijke haaruitval van het hoofdhaar (‘moth eaten alopecia’). Zowel het ulcus in het primaire stadium als de huidafwijkingen in het secundaire stadium zijn besmettelijk. Vervolgens ontstaat een latent stadium, waarin geen symptomen aanwezig zijn, maar de serologische tests wel positief blijven. Bij ongeveer een derde van de onbehandelde patiënten gaat dit stadium op den duur over in tertiaire syfilis, waarvan drie verschillende verschijningsvormen bestaan: gummateuze, cardiovasculaire en neurosyfilis. Gummata zijn granulomateuze ontstekingshaarden die overal in het lichaam kunnen voorkomen en die door verweking ernstige weefselschade kunnen veroorzaken. 29 De klachten zijn afhankelijk van de lokalisatie. Cardiovasculaire syfilis wordt gekenmerkt door een ontsteking van de aorta en/of een ontsteking van de kleine bloedvaatjes in de hartspier, waardoor hartklepgebreken en zuurstofgebrek van de hartspier kunnen ontstaan. Neurosyfilis komt vaker voor bij hiv-geı̈nfecteerde patiënten en is een infectie van ruggenmerg en hersenweefsel. Hierdoor kan onder andere een ernstig psychiatrisch ziektebeeld ontstaan: dementia paralytica. Behalve deze klassieke verschijningsvormen zijn er nog vele andere mogelijk, waardoor syfilis de bijnaam ‘de grote imitator’ heeft gekregen. De verwekker van syfilis is in het laboratorium niet te kweken, zodat men voor de diagnose is aangewezen op bloedonderzoek of microscopische technieken. Penicilline is bij syfilis het eerstekeuze antibioticum. Bij de behandeling van primaire of secundaire syfilis wordt het via intramusculaire injecties toegediend. Bij overgevoeligheid voor penicilline vormt oraal toegediend doxycycline een alternatief. Primaire syfilis kan door orogenitaal seksueel contact in de mond-keelholte voorkomen. De laesie is zichtbaar als een papel of een hard aanvoelend ulcus dat vooral opvalt doordat het niet pijnlijk is bij aanraking. Omdat de ziekte onbehandeld tot secundaire en tertiaire syfilis kan leiden, met alle gevolgen van dien, dient de patiënt bij een verdachte laesie altijd hierover te worden ingelicht en geadviseerd bij de gg & gd of de huisarts bloedonderzoek te laten verrichten. De orale laesie is net zoals die in het anogenitale gebied besmettelijk. Bij secundaire syfilis kunnen de roseolen behalve op de huid ook op het slijmvlies van de mond aanwezig zijn. 2.12 Candidiasis Alhoewel er verschillende Candida-species bestaan, beperken wij ons in dit hoofdstuk tot de meest voorkomende, Candida albicans. Candida albicans is een gist, dat wil zeggen een schimmel, die vooral in een eencellige vorm voorkomt. De gist maakt deel uit van de normale flora van de huid, de slijmvliezen en de darm. De meeste candida-infecties zijn dan ook van endogene oorsprong. Lokale en systemische factoren spelen een rol bij het ontstaan van candida-infecties. Warmte en vochtigheid zijn voorbeelden van lokale factoren die de groei van Candida bevorderen. Hierdoor kan de infectie in lichaamsplooien van dikke mensen en zuigelingen voorkomen. Een ander voorbeeld van lokaal werkende factoren is het gebruik van inhalatiesteroı̈den door astmapatiënten, wat een orale candidiasis kan veroorzaken. Systemische factoren die een candida-infectie bevorderen zijn onder te verdelen in factoren die de balans van de commensale flora verstoren (breedspectrumantibiotica) en factoren die de afweer tegen het micro-organisme verstoren. Voorbeelden van het laatste zijn: diabetes mellitus, zwangerschap, ondervoeding, maligni- 30 2 teiten, verminderde cellulaire immuniteit (hiv-infectie), het gebruik van immunosuppresiva en/of cytotoxische geneesmiddelen. Afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, eventueel onderliggende ziekten en de locatie van de candida-infectie zijn er vele klinische manifestaties mogelijk. Deze kunnen variëren van een onschuldige, oppervlakkige huidinfectie tot een ernstige, door het lichaam verspreide, fatale infectie. De meest bekende ziektebeelden zijn de orofaryngeale en huidinfecties. Candidiasis van de huid kan voorkomen onder de borsten, in de bilspleet, in de liezen en in het luiergebied van de zuigeling. De huid in het aangedane gebied is vaak rood en iets verdikt, met een scherpe afgrenzing van de omringende niet-aangedane huid. Soms is er een gering exsudaat of schilfering. Andere relatief frequent voorkomende aandoeningen zijn ontstekingen van slokdarm, maag, dunne darm en colon, infecties van de vingers en nagelriemen en ontsteking van de vagina (vaginitis, bij patiënten met diabetes mellitus). Bij immuungecompromitteerde patiënten kan een candida-infectie zich door het gehele lichaam verspreiden en leiden tot endocarditis, hersenvliesontsteking (meningitis), ontsteking van het hersenweefsel (encefalitis) en longontsteking (pneumonie). De diagnose candidiasis kan vaak op het klinische beeld gesteld worden (bij huid- en slijmvliesinfecties). De gist kan zichtbaar worden gemaakt door een gramkleuring van het betreffende materiaal. Ook kan de gist goed gekweekt worden. De behandeling van een candida-infectie is afhankelijk van de lokalisatie en de afweer van de patiënt. Nystatine en miconazol worden vaak als lokale middelen gebruikt. Bij invasieve infecties bestaat de behandeling uit systemische middelen zoals fluconazol, ketoconazol of amfotericine B. Een candida-infectie kan in en rond de mond verschillende ziektebeelden veroorzaken (zie fig. 2.6). Bij zuigelingen kan een wit beslag op de tong worden waargenomen, dat gemakkelijk verwijderd kan worden waarna een erythemateus, gemakkelijk bloedend oppervlak zichtbaar wordt: spruw. Angulus infectiosus wordt gekenmerkt door roodheid en schilfering van de mondhoeken. Deze aandoening wordt vaak gezien bij slecht passende gebitsprothesen. Een minder vaak voorkomend ziektebeeld is de acute atrofische candidiasis waarbij de candidiasis atrofie van de tong veroorzaakt. Bij patiënten met een vergevorderde hiv-infectie is orofaryn- Algemene ziekteleer voor tandartsen Figuur 2.6 Candida-infectie van de tong; het slijmvlies is hyperemisch (rood verkleurd), met daarop witte korrelige plaques. geale candidiasis een frequent voorkomende aandoening. De afwijking is te herkennen als een wit korrelig beslag op roodverkleurd mondslijmvlies. Deze infectie kan lokaal of systemisch behandeld worden. De aandoening recidiveert echter vaak binnen enkele maanden, wat een hernieuwde behandeling noodzakelijk maakt. Op deze manier ontstaan er bij sommige patiënten resistente Candida-stammen die met steeds zwaardere middelen behandeld moeten worden. Literatuur Hoepelman IM, Kroes ACM, Sauerwein RW, Verburgh HA (red). Microbiologie en infectieziekten. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011. Volberding PA, Sande MA, Lange J, Greene WC, Gallant J (red.). Global HIV/AIDS Medicine. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. Immunologische afwijkingen 3 C.G.M. Kallenberg, A. Vissink Immunologie, de leer van de afweer, is van steeds groter belang voor de tandheelkundige discipline. Enerzijds kunnen tekorten in de (lokale) afweer infecties veroorzaken in de mondholte, anderzijds kunnen ongewenste reacties van het afweersysteem tot uiting komen als ontstekingsprocessen in de mondholte, die een bedreiging vormen voor het gebit. Kennis van de immunologie is dus voor de tandarts van belang, ook om toekomstige ontwikkelingen in het manipuleren van het afweersysteem ten behoeve van de tandheelkundige patiënt te kunnen begrijpen. 3.1 Inleiding Het afweersysteem heeft als taak de integriteit van ons lichaam te handhaven en zich te weren tegen aanvallen van buitenaf en van binnenuit. In de ons omringende wereld vormen met name micro-organismen de grootste bedreiging. Van binnenuit worden wij bedreigd door (maligne) tumorgroei. Om deze bedreigingen te weerstaan, beschikken we over een ingenieus afweersysteem dat uit verschillende componenten is opgebouwd. In het eerste deel van dit hoofdstuk wordt de opbouw van dit afweersysteem besproken. In het tweede deel komen afwijkingen van het immuunsysteem aan de orde, zoals immuundeficiënties, allergieën en auto-immuunziekten. Daarbij wordt met name aandacht besteed aan de verschillende typen immuunpathologische reacties waarmee allergieën en auto-immuunziekten zich kunnen manifesteren. In het derde deel van dit hoofdstuk volgt een beschrijving van afweerreacties die zijn gericht tegen getransplanteerde organen. Deze reacties van het immuunsysteem zijn in essentie adequaat, aangezien ze gericht zijn tegen vreemde bestanddelen. Ze zijn echter ongewenst en worden met afweer-onderdrukkende medicamenten bestreden. Maligne ontaardingen van het immuunsysteem worden in hoofdstuk 5 behandeld. Aids (acquired immunodeficiency syndrome) wordt in par. 2.9 besproken. 3.2 Het afweersysteem Het afweersysteem is uit een aantal barrières opgebouwd. Huid en slijmvliezen vormen de eerste verdedigingslinie tegen indringers van buitenaf. Is deze linie gepasseerd dan ontmoeten indringers een tweede linie die bestaat uit afweercellen en oplosbare factoren. Deze tweede linie ligt gereed om vreemde indringers onmiddellijk te lijf te gaan. Tezamen vormen deze linies het niet-specifieke afweersysteem. Dit systeem is reeds bij de geboorte aanwezig (‘aangeboren’) en kan direct tot de aanval overgaan, maar vertoont geen specificiteit ten opzichte van de indringer. Wanneer de indringer echter niet direct door dit niet-specifieke systeem wordt uitgeschakeld, wordt het specifieke immuunsysteem gemobiliseerd. Dit specifieke systeem heeft tijd nodig om effect te sorteren, maar heeft als groot voordeel dat het in staat is tot een afweerreactie die specifiek tegen de indringer gericht is. Bovendien wordt na een eerste contact met een indringer deze specifieke reactie in het geheugen vastgelegd. Hierdoor zal er bij een volgend contact met dezelfde indringer een veel snellere en krachtiger reactie optreden. Beide systemen, het nietspecifieke en het specifieke, werken bij de afweer nauw samen. 3.2.1 het niet-specifieke afweersysteem Huid en slijmvliezen De intacte huid en slijmvliezen vormen de eerste essentiële verdedigingslinie. Wanneer deze linie is aangetast, bijvoorbeeld bij een patiënt met een ernstige verbranding, is er een grote kans op invasieve infecties met micro-organismen die als commensaal de huid bevolken. Ook dient de functie van huid en slijmvliezen intact te zijn. Bij het ‘immobiele ciliasyndroom’ is de gecoördineerde beweging van de trilharen van het slijmvlies van de luchtwegen gestoord. Hierdoor kan slijm, met de daarin aanwezige stofdeeltjes en micro-organismen, niet worden verwijderd. Als gevolg van dit aangeboren defect treden ernstige en/of herhaalde infecties van de luchtwegen op. Ook afscheidingsproducten van huid en slijmvliezen spelen een belangrijke rol bij de afweer. De door de huid afgescheiden vetzuren, de pro- H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_3, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 32 3 ductie van tranen met hierin onder andere het bacteriostatische lysozym, de continue stroom van speeksel met hierin verschillende antimicrobiële eiwitten zoals lysozym en histatine, de afscheiding van zoutzuur in de maag en de lage pH van het vaginale slijmvlies zijn allemaal voorbeelden van lokale verdedigingsmechanismen tegen potentiële indringers. De betekenis hiervan wordt duidelijk wanneer één van deze factoren tekortschiet. Een verminderde productie van speeksel – bijvoorbeeld als een neveneffect van radiotherapie van het hoofd-halsgebied of bij het syndroom van Sjögren – zal vaak leiden tot lokale infecties in de mondholte, bijvoorbeeld met de schimmel Candida albicans. Onze eigen lichaamsflora van bacteriën speelt ook een belangrijke rol bij de afweer. De bacteriële flora in de darm, die voor het grootste deel uit anaerobe bacteriën bestaat en per individu een geheel eigen samenstelling kent, beschermt tegen de uitgroei van potentieel pathogene bacteriën waarmee we in contact komen. Deze zogenoemde kolonisatieresistentie kan door het gebruik van antibiotica verstoord worden, met name door antibiotica die de anaerobe flora in de darmen aantasten. Een dergelijke verstoring kan leiden tot overgroei van pathogene darmbacteriën met als gevolg een klinische darminfectie met diarree. Cellen van het niet-specifieke afweersysteem Wanneer een indringer de huid en/of slijmvliezen is gepasseerd, komt hij eerst in contact met macrofagen. Deze cellen van het niet-specifieke afweersysteem, die zich uit de monocytaire cellen hebben gedifferentieerd, komen overal in de weefsels voor. Afhankelijk van het weefsel of orgaan waarin zij zich bevinden, hebben zij een min of meer gespecialiseerde structuur en functie. Zij worden op grond hiervan met een eigen naam aangeduid (tabel 3.1). Macrofagen hebben een tweeledige functie. De eerste is een typische opruimfunctie. Ze herkennen vreemde structuren zoals micro-organismen en nemen deze door fagocytose op in een fagosoom. Een fagosoom is eigenlijk een instulping van de celmembraan. Dit proces van fagocytose wordt aanzienlijk versneld wanneer het micro-organisme bekleed is met antilichamen en complement. Het fagosoom fuseert vervolgens met lysosomen. Deze door een membraan omgeven organellen zijn in het cytoplasma van de macrofaag gelegen. In de lysosomen bevinden zich lytische enzymen en het enzym myeloperoxidase dat een rol speelt bij de vorming van zuurstofradicalen. In het aldus ontstane fagolysosoom wordt de vreemde structuur door lytische enzymen en reactieve zuurstofmetabolieten vernietigd. De tweede functie van de macrofagen is hun vermogen vreemde structuren te herkennen en op te nemen. Voor herkenning van deze vreemde structuren bezitten macrofagen receptoren, de zogenaamde toll-like receptoren, waarmee ze groepen van micro-organismen kun- Algemene ziekteleer voor tandartsen Tabel 3.1 Overzicht van mononucleaire cellen. lokalisatie naam belangrijkste functie* bloed monocyt fagocytose lymfeklier folliculaire dendritische cel antigeenpresentatie thymus interdigiterende cel antigeenpresentatie hersenen microgliacellen fagocytose long alveolaire macrofaag fagocytose lever kupffer-cel fagocytose nier mesangiumcel fagocytose huid langerhans-cel antigeenpresentatie * De fagocyterende cellen zijn ook in staat tot antigeenpresentatie. nen herkennen. Macrofagen tonen een zekere mate van differentiatie in de expressie van deze receptoren. Na opname van lichaamsvreemde structuren, veelal afkomstig van micro-organismen, worden deze afgebroken tot kleine eiwitfragmenten. Deze fragmenten, peptiden die bestaan uit acht tot vijftien aminozuren, worden aan het specifieke immuunsysteem gepresenteerd. Dit laat zien hoe nauw het niet-specifieke en het specifieke immuunsysteem samenwerken. Mocht de indringer, ondanks alle eerdergenoemde barrières, in het bloedvatcompartiment terechtkomen, dan ontmoet hij hier de circulerende fagocyterende cellen: de monocyten. Deze zijn de tegenhangers van de macrofagen. Daarnaast zijn granulocyten in groten getale in het bloed aanwezig. Deze witte bloedlichaampjes ontlenen hun naam aan de korrels (granula) in hun cytoplasma, waarin zich onder andere lytische enzymen bevinden. Het merendeel van de granulocyten wordt gevormd door de neutrofiele granulocyten, die in staat zijn tot fagocytose van vreemde structuren en zich onder bepaalde omstandigheden buiten de bloedbaan kunnen begeven (par. 3.2.3). Het belang van deze cellen voor de afweer wordt zichtbaar bij patiënten bij wie als gevolg van een behandeling met celdodende medicamenten (cytostatica) de aanmaak van deze granulocyten ernstig is gestoord. Bij deze patiënten bestaat een sterk verhoogd risico op het optreden van infecties, met name septikemieën, waarbij bacteriën in de bloedbaan aanwezig zijn. Naast de neutrofiele granulocyten zijn in de bloedbaan eosinofiele en basofiele granulocyten aanwezig. Deze cellen spelen een rol bij de afweer tegen parasieten. Als laatste celgroep van het niet-specifieke afweersysteem komen in het bloed de zogenoemde naturalkillercellen voor. Deze cellen van de lymfoı̈de cellijn zijn onder andere in staat afwijkende structuren op tumorcellen te herkennen en deze tumorcellen vervolgens te lyseren. Ze treden in contact met de tumorcel met afwijkende membraanstructuur en stoten vervolgens Immunologische afwijkingen 33 hun granula uit in de tussenliggende ruimte. Deze granula bevatten onder andere perforines, stoffen die gaten in de membraan van de belendende cel kunnen maken. Daarnaast spelen deze naturalkillercellen een rol bij de afweer tegen virussen. Een overzicht van de verschillende celtypen is in tabel 3.2 weergegeven. Tabel 3.2 De cellen van het immuunsysteem. cel voorkomen bij gezonden voornaamste functie niet-specifieke immuunsysteem: neutrofiele granulocyt 2-7 6 10 9 per liter bloed eosinofiele granulocyt 0-0,4 6 10 9 per liter bloed basofiele granulocyt 0-0,2 6 109 per liter bloed mestcel in weefsel gelokaliseerd weefseltegenhanger van basofiele granulocyt, o.a. betrokken bij allergische reacties monocyt 0,2-0,8 6 109 per liter bloed functies vergelijkbaar met granulocyt en antigeenpresentatie macrofaag in weefsel gelokaliseerd weefselpendant van de monocyt dendritische cel in weefsels gelokaliseerd, laag percentage ook in bloed antigeenpresentatie ‘naturalkiller’cel 0,1-1,4 6 109 per liter bloed niet-specifieke celdoding + afgifte biologisch-actieve stoffen fagocytose + afgifte biologischactieve stoffen + afgifte toxische stoffen plementsysteem, waarin een versterkingslus is opgenomen. Ten slotte wordt het laatste gemeenschappelijke deel van het complementsysteem geactiveerd, waarbij een cilindervormig eiwit ontstaat dat poriën in de wand van doelwitstructuren zoals bacteriën kan maken, waardoor deze worden gelyseerd. Bij de activatie van het complementsysteem ontstaan kleine afsplitsingsproducten, zoals C3a en C5a, die een sterke aantrekking uitoefenen op ontstekingscellen, een zogeheten chemotactische activiteit. Aangezien fagocyterende cellen receptoren op hun oppervlak hebben voor complementeiwitten zoals C3b, worden bacteriën die bedekt zijn met complementeiwitten veel sneller door deze cellen opgenomen. De tweede belangrijke groep van humorale factoren van het niet-specifieke afweersysteem vormen de cytokines. Cytokines zijn klein-moleculaire stoffen die door vele celtypen worden geproduceerd, ook door cellen die niet tot het immuunsysteem gerekend worden, en die hun werking uitoefenen op deze cellen zelf (autocriene werking), op naburige cellen (paracriene werking) of op afstand (endocriene werking). Ze zijn als het ware de mediatoren waarmee cellen met elkaar communiceren. Een samenvatting van de belangrijkste cytokines staat in tabel 3.3. 3.2.2 het specifieke afweersysteem specifiek immuunsysteem: T-lymfocyten 1-4 6 109 per liter bloed cellulaire immuniteit (hulp, suppressie en cytotoxie) B-lymfocyten 0,1-1 6 109 per liter bloed humorale immuniteit (productie van antilichamen) Humorale factoren van het niet-specifieke immuunsysteem Behalve fagocyterende cellen zijn er in de bloedbaan en in de weefsels verschillende stoffen aanwezig, veelal eiwitten, die op niet-specifieke wijze betrokken zijn bij de afweer. Dit betreft allereerst de eiwitten van het zogeheten complementsysteem (fig. 3.1). Dit systeem kan langs drie wegen worden geactiveerd. De eerste, de zogenoemde klassieke route, wordt geactiveerd door immuuncomplexen (een antilichaam gebonden aan de structuur waartegen dit antilichaam is gericht). De tweede, de zogenoemde alternatieve route, wordt vooral door structuren van de bacteriële celwand geactiveerd. De derde route wordt gevormd door het mannose-bindende lectine, een eiwit dat kan binden aan mannose-bevattende structuren die onder andere in bacteriële celwanden voorkomen. Alle drie de routes leiden tot activatie van het centrale deel van het com- Het specifieke afweersysteem is in staat zich op een specifiek doelwit te richten en hiertegen een krachtige afweerreactie op gang te brengen. Een structuur die een dergelijke reactie kan induceren, wordt een antigeen genoemd. De reactie zelf heeft enige tijd nodig om effectief te worden, ongeveer zeven dagen na een eerste contact met het antigeen. Er wordt echter tegelijkertijd een immunologisch geheugen opgebouwd, waardoor bij een volgend contact met hetzelfde antigeen een veel snellere (na ongeveer twee dagen) en krachtiger reactie kan optreden. Dit gegeven vormt het principe van vaccinaties: wek eerst een specifieke afweerreactie op tegen verzwakte of gedode micro-organismen, zodat er bij het werkelijke contact met het betreffende micro-organisme zeer snel een krachtige afweerreactie kan plaatsvinden. De afweerreactie zelf kan worden uitgevoerd door antilichamen of door cellen. Antilichamen hechten zich aan specifieke oppervlaktestructuren. Enerzijds wordt hierdoor het complementsysteem langs de klassieke route geactiveerd, anderzijds worden met antilichamen beladen structuren veel efficiënter door fagocyterende cellen gefagocyteerd. Lichaamscellen die met virussen of intracellulaire bacteriën (zoals de tuberkelbacil) zijn geı̈nfecteerd, worden door cellen van het immuunsysteem onschadelijk gemaakt. Een specifieke afweerreactie verloopt in drie fasen. De eerste fase is de antigeenpresentatie, waarbij het antigeen aan het specifieke systeem gepresenteerd wordt. In 34 Algemene ziekteleer voor tandartsen Tabel 3.3 Overzicht van enkele belangrijke cytokines. I cytokines betrokken bij T- en B-celactivatie 3 interleukine-2 (IL-2) geproduceerd door T-cellen; induceert proliferatie van geactiveerde T-cellen interleukine-4 (IL-4) geproduceerd door T-helper-type-2-cellen; induceert proliferatie van B-cellen met switch naar IgG1- en IgE-productie interferon-g (IFN-g) geproduceerd door T-helper-type-1-cellen en cytotoxische T-cellen; activeert macrofagen en medieert het vertraagde type overgevoeligheidsreactie bepaalde omstandigheden, met name na activatie door cytokines, kunnen andere celtypen deze moleculen soms ook tot expressie brengen. Ieder individu heeft zijn eigen HLA-moleculen, die verschillen van die van andere individuen. Een uitzondering vormen eeneiige tweelingen: zij bezitten beiden precies dezelfde HLA-moleculen. De interindividuele verschillen in HLA-moleculen zijn er de oorzaak van dat weefsel of een orgaan, afkomstig van een ander persoon, door het afweersysteem van de ontvanger als lichaamsvreemd wordt herkend en dat hiertegen een afweerreactie op gang wordt gebracht. Dit is een groot probleem bij transplantaties (par. 3.5.1). II pro-inflammatoire cytokines interleukine-1 (IL-1) geproduceerd door monocyten/macrofagen; induceert cytokineproductie door geactiveerde T-cellen, induceert koorts en de acutefasereactie in de lever, activeert endotheelcellen tumornecrosefactor a (TNFa) geproduceerd door monocyten/macrofagen; induceert cytokineproductie door ontstekingscellen interleukine-6 (IL-6) geproduceerd door monocyten/macrofagen en andere cellen; induceert de acutefasereactie in de lever, stimuleert B-cellen en myeloı̈de stamcellen interleukine-17 (IL-17) geproduceerd door T-helper-type-17-cellen; stimuleert de ontstekingsreactie en versterkt de verworven cellulaire immuunrespons III anti-inflammatoire cytokines transforming growth factor b (TGFb) remt de ontstekingsreactie en activeert de wondgenezing de tweede fase wordt het systeem geactiveerd en wordt er een geheugen tegen het antigeen opgebouwd. De derde fase is de effectorfase waarin de uiteindelijke afweerreactie plaatsvindt. Antigeenpresentatie Wanneer een indringer de eerste barrières is gepasseerd, komt hij in de weefsels macrofagen tegen die deze indringer kunnen fagocyteren en kunnen afbreken tot kleine bestanddelen, peptiden van acht tot vijftien aminozuren. Deze peptiden worden opgenomen in de groeve van zogenoemde HLA-moleculen (fig. 3.2) Deze HLA-moleculen met in hun groeve een peptide begeven zich nu naar het oppervlak van de cel. Hier wordt het peptide gepresenteerd aan T-lymfocyten. HLA staat voor human leukocyte antigen. Er bestaan twee groepen HLA-moleculen: HLA-klasse I en HLAklasse II. De HLA-klasse-I-moleculen kunnen verder worden onderverdeeld in A-, B- en C-antigenen, HLAklasse II in DR-, DQ- en DP-antigenen. HLA-klasse-I-moleculen komen voor op alle kernhoudende cellen. HLA-klasse-II-moleculen komen alleen op antigeenpresenterende cellen voor, namelijk op de macrofagen, monocyten en de B-lymfocyten. Onder Activatie van het specifieke immuunsysteem en vorming van het immunologisch geheugen Het specifieke immuunsysteem is opgebouwd uit lymfocyten die het vermogen hebben één specifiek antigeen te herkennen. Alle lymfocyten tezamen vertegenwoordigen zo een enorm repertoire van verschillende herkenningsmogelijkheden. Binnen de lymfocyten onderscheiden we de B- en T-lymfocyten. B-lymfocyten ontstaan in het beenmerg en kunnen na activatie overgaan tot de vorming van antilichamen. Zij dragen deze antilichamen op hun oppervlak en zijn hiermee in staat specifieke antigenen te herkennen. De variabiliteit van B-lymfocyten, ieder met hun eigen antilichaam, is enorm groot. Behalve B-lymfocyten zijn er T-lymfocyten die in de thymus tot rijping komen. Er zijn twee soorten T-lymfocyten, namelijk T-cellen met het CD4-molecuul op hun oppervlak (die voornamelijk als T-helpercellen functioneren) en T-cellen met het CD8-molecuul op hun oppervlak (die vooral als cytotoxische cellen functioneren). T-cellen hebben op hun oppervlak een specifieke receptor, de T-celreceptor (TCR), waarmee zij antigene peptiden kunnen herkennen. CD4-positieve T-cellen kunnen met hun TCR peptiden herkennen die gepresenteerd worden via HLA-klasse-II-moleculen, terwijl CD8-positieve T-cellen met hun TCR peptiden herkennen die via HLA-klasse-I-moleculen gepresenteerd worden (fig. 3.2). Elke T-cel bezit zijn eigen TCR. Hierdoor is de variabiliteit van T-cellen, net als die van B-lymfocyten, enorm groot. Wanneer een CD4-positieve T-cel een antigeenpresenterende cel ontmoet die via zijn HLA-klasse-II-molecuul een peptide presenteert waarop de TCR van deze T-cel precies past, dan wordt deze T-cel geactiveerd en wordt het cytokine interleukine-2 geproduceerd. Dit interleukine is een (autocriene) groeifactor voor deze T-cel, waardoor de T-cel gaat delen. De geactiveerde T-cellen zijn nu beschikbaar om hulp te bieden aan specifieke B-cellen bij de vorming van antilichamen, de zogeheten T-helper-2 cellen, en/of hulp te bieden aan specifieke cytotoxische T-cellen of CD-4 positieve effectorcellen, de zogeheten T-helper-1 cellen. Dit doen zij vooral door de productie van cytokines (zie tabel 3.3). Immunologische afwijkingen 35 immuuncomplexen bacteriële celwanden klassieke route lectine route MBL (mannose-bindend lectine) C1+C4+C2 versterkingslus C3 C3b C5a C5 t/m C9 membrane attack complex (cytolyse) C3a ontsteking B+P alternatieve route bacteriële celwanden Figuur 3.1 Schematische, vereenvoudigde weergave van het complementsysteem. macrofaag kernhoudende cel B7 HLA-II CD4 HLA-I peptide CD3 TCR peptide CD8 CD3 TCR CD 28 T-cel CD4-pos. T-cel CD8-pos. Figuur 3.2 HLA-klasse-I- en HLA-klasse-II-gemedieerde T-celinteracties. Een deel van de gevormde T-cellen zal als geheugencel in het lichaam blijven circuleren. Deze cellen zijn bij een volgend contact met het antigeen direct beschikbaar en zorgen dan voor een snelle en krachtige reactie. Ten slotte zijn er regulerende T-cellen die de specifieke afweerreacties beëindigen of ongewenste afweerreacties onderdrukken. Deze regulatoire T-cellen hebben recent meer aandacht gekregen, onder andere bij auto-immuunziekten waarbij een tekort aan deze cellen wordt vermoed. Effectorfase van de specifieke afweer CD4-positieve T-helpercellen geven, vooral door de productie van de cytokines interleukine-4 en interleukine10, hulp aan B-lymfocyten. Voor activatie van B-lymfocyten zijn twee signalen noodzakelijk. Allereerst moet de B-cel via het antilichaam op zijn oppervlak het antigeen herkennen, daarnaast is hulp nodig van een (specifieke) T-cel (T-helper-2 cel). Is aan deze voorwaarden voldaan, dan zal de nu geactiveerde B-cel antilichamen gaan produceren. Bij het eerste contact met een antigeen, de zogenoemde primaire immuunrespons, gaat er geruime tijd overheen (ongeveer zeven dagen) voordat de eerste antilichamen worden gevormd. Deze zijn van de immunoglobuline M- (IgM-)klasse en gaan in het algemeen een vrij zwakke binding met het antigeen aan. Vervolgens worden IgG- en IgA-moleculen gevormd die krachtiger met het antigeen kunnen reageren (fig. 3.3). Bij een tweede contact met het antigeen vindt de zogeheten secundaire immuunrespons plaats, waarbij het proces veel sneller kan verlopen door de aanwezigheid van geheugen T-cellen met specificiteit voor het antigeen. Bij de secundaire respons worden direct grote hoeveelheden IgG-moleculen gemaakt die een zeer 36 Algemene ziekteleer voor tandartsen krachtige binding met het antigeen kunnen aangaan (fig. 3.3). Op dit principe berust het actief vaccineren. Sommige antigenen die uit repeterende koolhydraatstructuren bestaan, kunnen zonder tussenkomst van T-cellen B-cellen activeren. Deze B-cellen produceren dan echter alleen zwakbindende IgM-moleculen. 3 antilichaamspiegels IgA, IgG positieve T-cellen cytokines die vooral macrofagen aantrekken en activeren. Het gevolg is dat er een ontstekingsinfiltraat ontstaat bestaande uit lymfocyten en macrofagen. Dergelijke zogenoemde granulomateuze ontstekingsreacties kunnen onder andere bij infecties met de tuberkelbacil ontstaan. Deze reactie, die enige tijd (24 tot 48 uur) nodig heeft om zich te ontwikkelen, wordt wel een vertraagd type reactie genoemd. Ten slotte is er recent veel aandacht voor een effectormechanisme waarbij T-helper-17 cellen betrokken zijn. Deze T-helper-17 lymfocyten produceren onder andere het cytokine interleukine-17 dat de ontstekingsreactie stimuleert en een belangrijke rol speelt bij auto-immuunontstekingsreacties. 3.2.3 de ontstekingsreactie IgA, IgG IgM 7 14 eerste contact IgM 7 14 tweede contact dagen Figuur 3.3 De primaire en secundaire immuunrespons. De vorming van antilichamen is vooral van belang bij de afweer tegen bacteriën met een kapsel, zoals pneumokokken en Haemophilus influenzae. Met antilichamen beklede bacteriën worden snel en efficiënt opgeruimd door fagocyterende cellen. Bij patiënten met een aangeboren stoornis van de B-lymfocyten waarbij geen antilichamen worden gemaakt, worden dan ook vooral infecties van de luchtwegen met eerdergenoemde bacteriën waargenomen. Een groot aantal micro-organismen, met name virussen, intracellulaire bacteriën (o.a. de tuberkelbacil) en bepaalde schimmels, verstoppen zich voor het immuunsysteem doordat zij binnendringen in cellen. Deze geı̈nfecteerde cellen brengen echter op hun oppervlak HLA-klasse-I-moleculen tot expressie waarin zich microbiële peptiden bevinden. CD8-positieve T-cellen zijn vervolgens met hun TCR in staat deze vreemde peptiden in samenhang met HLA-klasse-I-moleculen te herkennen. De cytotoxische T-cel, die een specifiek peptide herkent, wordt hierdoor geactiveerd en stoot stoffen zoals perforines uit, die de geı̈nfecteerde doelwitcel lyseren. Voor de activatie van de cytotoxische T-cel is hulp nodig van de specifieke T-helpercel (T-helper-1 cel), die door zijn cytokines, in dit geval vooral interleukine-2 en g-interferon, de cytotoxische T-cel mede activeert. Dergelijke cytotoxische T-celreacties spelen vooral een rol bij de afweer tegen virussen. Met virus geı̈nfecteerde cellen worden op deze wijze efficiënt aangepakt. Een schematische weergave van de primaire immuunrespons is gegeven in figuur 3.4. Er is nog een tweede vorm van specifieke cellulaire immuniteit waarbij CD4-positieve T-cellen als effectorcellen betrokken zijn. Hierbij produceren deze CD4- Hoe komt nu de ontstekingsreactie tot stand? Als voorbeeld wordt de situatie genomen waarbij een bacterie het slijmvlies van de mondholte ter hoogte van een laesie is gepasseerd. In het weefsel komt deze bacterie allereerst een macrofaag tegen. Deze tracht de bacterie te fagocyteren, daarbij geholpen door het complementsysteem en, indien er immuniteit tegen de bacterie aanwezig is, specifieke antilichamen. Met complement en antilichaam beladen bacteriën worden namelijk veel efficiënter gefagocyteerd. De macrofaag wordt hierdoor geactiveerd en scheidt cytokines uit, zoals interleukine-1 en tumornecrosefactor (TNF), die effect uitoefenen op het nabijgelegen endotheel van capillairen. Hierdoor wordt dit endotheel vervolgens geactiveerd en brengt ter plaatse zogenaamde adhesiemoleculen op zijn oppervlak tot expressie. In de bloedbaan aanwezige neutrofiele granulocyten hebben op hun oppervlak structuren die deze adhesiemoleculen herkennen en zich hieraan binden. De neutrofiele granulocyt plakt nu tegen de vaatwand en begeeft zich vervolgens in de richting van de geactiveerde macrofaag op geleide van stoffen afgescheiden door deze macrofaag (zogeheten chemotactische factoren). Deze granulocyten zijn ter plaatse hard nodig, omdat bacteriën vaak in zeer groten getale binnendringen. De granulocyten trachten nu ook de bacteriën te fagocyteren, wederom met behulp van complement en specifieke antilichamen. Daarbij worden de granulocyten geactiveerd, stoten hun lytische enzymen ter plaatse uit, wat weefselschade geeft, en gaan vaak zelf ook te gronde. Te gronde gegane granulocyten vormen tezamen met het necrotisch weefsel de bestanddelen van pus. Gelukkig is er ook herstel mogelijk. Gedurende het beloop van de ontstekingsreactie worden er door macrofagen anti-inflammatoire cytokines uitgescheiden die fibroblasten activeren tot deling en productie van collageen (littekenweefsel), waarna er ook weer re-epithelialisatie plaatsvindt. Bij een wat uitgebreidere en langduriger lokale ontstekingsreactie treedt er ook een systemische reactie op Immunologische afwijkingen 37 IL-4, 5, 6, 10 TCR B Th2 HLA-DR lg Tmemory antigeen ontsteking Th17 APC HLA-DR IL-2 Th0 TCR balans, afloop immuunrespons Threg IL-2, IFN-γ, e.a. IL-1 TCR Th1 Tcyt – doelcel HLA klasse l Figuur 3.4 Schematische weergave van de primaire immuunrespons. Het antigeen wordt opgenomen door een antigeenpresenterende cel (APC), partieel gedegradeerd, en in associatie met HLA-klasse-II (HLA-DR) gepresenteerd aan een antigeenspecifieke T-helpercel, die het betreffende epitoop herkent met zijn T-celreceptor (TCR). Deze T-cel wordt geactiveerd en gaat prolifereren, mede door IL-1 (afkomstig van de APC) en IL-2 (door de T-cel zelf geproduceerd). Hierbij ontstaan T-geheugencellen (Tmemory) en T-helpercellen (Thelper-0 cellen). T-helper-0 cellen kunnen in verschillende richtingen differentiëren. T-helper-2 cellen brengen door directe interactie met B-cellen en door de productie van cytokines (interleukine-4, 5 en 6), antigeenspecifieke B-cellen tot activatie, proliferatie en productie van immunoglobulinen (Ig). T-helper-1 cellen activeren cytotoxische T-cellen (Tcyt). Tcyt herkennen antigeen dat gepresenteerd wordt in associatie met HLA-klasse-I-moleculen op de doelwitcel (target cel). T-helper-17 cellen produceren het ontstekingscytokine interleukine-17. Ten slotte zullen regulatoire T-cellen (Treg) de immuunrespons in balans houden en uiteindelijk doen aflopen. die het gehele lichaam betreft. Circulerende cytokines, zoals het interleukine-1 en -6 afkomstig van de ontstekingshaard, bereiken de hersenen, waar zij onder andere het temperatuurcentrum beı̈nvloeden, waardoor koorts ontstaat. Daarnaast activeren deze interleukines de lever, waardoor levercellen de acutefase-eiwitten gaan produceren. Deze eiwitten zijn onder andere verantwoordelijk voor de verhoogde bezinkingssnelheid van de erytrocyten, die tijdens een ontstekingsreactie kan worden gemeten. Naast de acute ontstekingsreactie zoals hiervoor beschreven, waarbij behalve macrofagen vooral neutrofiele granulocyten een rol spelen, kunnen zich chronische ontstekingsreacties ontwikkelen. Hierbij worden meer ophopingen van lymfocyten en macrofagen gevonden. Uit het voorgaande moge duidelijk zijn dat het afweersysteem een ingewikkeld samenspel van factoren is. Juist de interactie tussen het niet-specifieke en het specifieke systeem maakt ons afweersysteem tot een uiterst efficiënt apparaat, waarmee wij ons tegen de omringende microbiële wereld kunnen verweren. 3.3 Overgevoeligheidsreacties Bij de bespreking van de opbouw en functie van het afweersysteem is vooral uitgegaan van de afweer tegen de microbiële buitenwereld. Het resultaat van een efficiënte afweer is dat er een evenwicht tot stand komt tussen het individu en de hem omringende wereld. Dit evenwicht kan echter ook verstoord raken. Enerzijds kan het afweersysteem tekortschieten met als gevolg immuundeficiëntie. Hierbij wordt het evenwicht verstoord ten gunste van de microbiële buitenwereld, met herhaalde infecties als gevolg (o.a. in het geval van aids). Anderzijds kan het afweersysteem ook zijn doel voorbijschieten. Dit komt tot uiting in allergieën en autoimmuunziekten. In het eerste geval vindt er een afweerreactie plaats tegen niet-microbiële, in principe 38 3 onschadelijke stoffen met nadelige gevolgen voor het individu; in het tweede geval richt de afweerreactie zich tegen bestanddelen van het eigen lichaam. Deze schadelijke reacties verlopen volgens een aantal verschillende wegen die aangeduid worden met de overgevoeligheidsreacties type I tot en met IV. Hoewel deze typen van overgevoeligheidsreacties niet geheel de in-vivo situatie representeren en verschillende mechanismen vaak gelijktijdig aanwezig zijn, bieden ze toch een handvat om de pathofysiologie van overgevoeligheidsreacties te begrijpen. Algemene ziekteleer voor tandartsen ling van de bloeddruk, gevolgd door de symptomen van shock. Door het massaal vrijkomen van histamine zal er ook bronchusconstrictie optreden. Deze levensbedreigende situatie kan ontstaan wanneer een medicament wordt toegediend aan een daarvoor reeds overgevoelig individu. Ook na een wespensteek kan een dergelijke anafylactische shock optreden. Samenvattend berust een type-I-overgevoeligheidsreactie dus op de aanwezigheid van IgE-klasse antilichamen tegen een bepaald antigeen/allergeen, waarbij contact met dit antigeen/allergeen leidt tot de eerder beschreven reacties. 3.3.1 type-i-overgevoeligheidsreactie 3.3.2 type-ii-overgevoeligheidsreactie Type-I-overgevoeligheidsreacties spelen een belangrijke rol bij allergische reacties. Een centrale rol wordt hierbij ingenomen door antilichamen van de immunoglobuline E- (IgE)-klasse. Allergische individuen reageren vaak op blootstelling aan allergenen met de vorming van IgEklasse antilichamen. Allergenen zijn veelal niet-microbiële stoffen die een allergische immuunrespons opwekken in daarvoor gevoelige individuen. Dit laatste laat zien dat genetische predispositie (vaak duidelijk uit een positieve familieanamnese voor allergie), naast uiteraard contact met het allergeen, aan de basis ligt van deze allergische immuunrespons. Voorbeelden van allergenen zijn: bestanddelen van de huisstofmijt, pollen van grassen en andere planten, honden- en kattenharen. Wanneer eenmaal IgE-klasse antilichamen tegen allergenen zijn gevormd, hechten deze antilichamen zich met hun staart, het zogenoemde Fc-gedeelte, aan receptoren voor IgE-Fc. Deze receptoren bevinden zich op het oppervlak van basofiele granulocyten in het bloed en hun tegenhanger in de weefsels, de mestcel. Wanneer het individu nu wederom met hetzelfde allergeen in contact komt, wordt dit allergeen gebonden door de IgE-moleculen die zich op het oppervlak van de basofiele granulocyt en de mestcel bevinden. Hierdoor worden deze basofiele granulocyten en mestcellen geactiveerd. Deze activatie gaat gepaard met het uitscheiden van stoffen zoals histamine die zich in granula in de basofiele granulocyt en mestcel bevinden. Histamine en verwante stoffen geven onder andere aanleiding tot bloedvatverwijding en vernauwing van de luchtwegen. In de luchtwegen leidt blootstelling aan het allergeen zo tot een astma-aanval. De zwelling van het slijmvlies (door vaatverwijding) en de vernauwing van de bronchiën veroorzaken namelijk een ernstige verstoring in de aan- en afvoer van lucht. De geactiveerde basofiele granulocyten en mestcellen scheiden ook chemotactische stoffen af die eosinofiele granulocyten aantrekken naar de plaats van reactie. Ter plaatse kunnen de geactiveerde eosinofielen ook ernstige weefselschade teweegbrengen. Wanneer er een massale activatie van basofiele granulocyten in het bloed plaatsvindt, ontstaat er vaatverwijding in het gehele vaatbed. Het gevolg is een acute da- Antilichamen spelen een centrale rol bij type-II-overgevoeligheidsreacties. Zij binden zich aan hun specifieke doelwit en vervolgens wordt dit doelwit met behulp van het niet-specifieke afweersysteem onschadelijk gemaakt. Dit kan enerzijds plaatsvinden doordat het complementsysteem via de klassieke route wordt geactiveerd. Anderzijds kunnen fagocyten zich met hun Fcreceptoren binden aan het met antilichaam beladen doelwit, geactiveerd worden en het doelwit fagocyteren en degraderen of, als dit niet mogelijk is, hun toxische granula-inhoud uitstoten en daarmee het doelwit vernietigen. Een voorbeeld van een type-II-allergische overgevoeligheidsreactie vormt een aantal gevallen van door medicamenten geı̈nduceerde bloedafbraak. Sommige medicamenten kunnen zich binden aan de membraan van de erytrocyt, waarna antilichamen gevormd worden die de door het medicament veranderde structuur op de erytrocyt herkennen. Tijdens dit immunologische proces kunnen vervolgens ook antilichamen ontstaan die normale structuren op de erytrocytmembraan herkennen. Met antilichaam beladen erytrocyten worden vervolgens afgebroken door fagocyterende cellen, vooral in de milt. In de groep van auto-immuunziekten is myasthenia gravis een voorbeeld van een type-II-overgevoeligheidsreactie. Bij deze spierziekte ontstaan er antilichamen tegen de acetylcholinereceptor. Normaliter leidt een zenuwprikkel tot vrijkomen van acetylcholine in de synaps, de plaats van signaaloverdracht tussen zenuw en spier. Het acetylcholine bindt zich aan de acetylcholinereceptor en deze binding leidt tot spiercontractie. Wanneer antilichamen deze receptoren blokkeren of vernietigen (via complementactivatie en fagocyterende cellen) kan geen prikkeloverdracht meer plaatsvinden en treedt verlamming op (zie ook par. 20.8). Samenvattend wordt een type-II-overgevoeligheidsreactie gekenmerkt door binding van een specifiek antilichaam, veelal van de IgG- of IgM-klasse, aan zijn doelwitstructuur, waarna met behulp van het niet-specifieke immuunsysteem vernietiging optreedt. Immunologische afwijkingen 39 3.3.3 type-iii-overgevoeligheidsreactie 3.3.4 type-iv-overgevoeligheidsreactie De vorming van immuuncomplexen, die opgebouwd zijn uit antigenen en antilichamen, spelen een centrale rol bij een type-III-overgevoeligheidsreactie. Deze immuuncomplexen kunnen vanuit de bloedsomloop in de wand van bloedvaatjes neerslaan. De neergeslagen immuuncomplexen leiden vervolgens tot activatie van het complementsysteem via de klassieke route en activatie van Fc- en complement-receptor dragende cellen van het niet-specifieke immuunsysteem. Het gevolg hiervan is weefselschade. Terwijl bij een type-II-overgevoeligheidsreactie de plaats van weefselschade bepaald wordt door de specificiteit van het antilichaam (gericht tegen erytrocyt of acetylcholinereceptor in de in par. 3.3.2 genoemde voorbeelden), wordt bij een type-III-overgevoeligheidsreactie de plaats van weefselschade niet bepaald door de specificiteit van het antilichaam, maar door de plaats waar het immuuncomplex toevallig neerslaat. Het klassieke voorbeeld van een type-III-overgevoeligheidsreactie waarbij een lichaamsvreemd antigeen is betrokken, is de zogenoemde serumziekte. Deze ziekte kan ontstaan wanneer een vreemd eiwit in de bloedbaan wordt ingespoten. De naam is ontleend aan het ziektebeeld dat werd waargenomen nadat patiënten die tetanus hadden opgelopen, werden ingespoten met serum van paarden. Gebleken was dat toediening van dit paardenserum de progressie van tetanus kon tegengaan door de aanwezigheid van antilichamen tegen tetanus in dit paardenserum (een voorbeeld van passieve vaccinatie). Het lichaamsvreemde paardenserum leidde echter tot vorming van antilichamen hiertegen. Vervolgens kon complexering optreden van het gevormde antilichaam en het bijpassende antigeen (in dit geval eiwitten uit het paardenserum). Neerslag van de aldus gevormde immuuncomplexen, onder andere in gewrichten en nieren, resulteerde in ontsteking van deze organen, waarbij in een aantal gevallen zelfs volledige nierinsufficiëntie ontstond. In de aangetaste nieren kon neerslag van immuunglobulines en van complementfactoren worden aangetoond, terwijl daarnaast veel Fc- en complement-receptor dragende cellen aanwezig waren. Van de auto-immuunziekten is systemische lupus erythematosus (SLE) het klassieke voorbeeld van een type-III-overgevoeligheidsreactie. Bij deze ziekte komen autoantilichamen tegen DNA voor. Deze autoantilichamen kunnen complexen vormen met DNA dat vrijkomt uit cellen die te gronde gaan. Vervolgens kunnen deze complexen neerslaan in allerlei organen, vooral in nieren, gewrichten en de huid, vergelijkbaar met het proces zoals beschreven bij serumziekte. Ook hier kunnen de complexen in de aangedane organen worden aangetoond (zie ook par. 19.3.4). Samenvattend wordt een type-III-overgevoeligheidsreactie gekenmerkt door het ontstaan van immuuncomplexen die in allerlei organen kunnen neerslaan en daar een ontstekingsreactie veroorzaken. De centrale rol bij type-IV-overgevoeligheidsreacties wordt gespeeld door de T-lymfocyt. Herkenning van een doelwitstructuur door T-lymfocyten leidt tot een afweerreactie die ofwel door CD4-positieve T-lymfocyten (vertraagd type overgevoeligheidsreactie) ofwel door CD8-positieve cytotoxische T-lymfocyten gemedieerd wordt. Een voorbeeld van een dergelijke reactie is contacteczeem, bijvoorbeeld als gevolg van blootstelling aan nikkel. Nikkel komt hierbij op en in de huid, bindt zich vervolgens aan lichaamseigen eiwit en het geheel wordt als lichaamsvreemd herkend. Normaliter leidt dit niet tot een ontstekingsreactie. Bij sommige individuen, die na eerder contact met nikkel een ‘overmatige’ T-cel geheugenreactie hebben opgebouwd, zal een volgend contact aanleiding geven tot herkenning van het nikkeleiwitcomplex. Dit leidt vervolgens tot een vertraagd type overgevoeligheidsreactie waarbij lymfocyten en macrofagen in de huid penetreren en soms ernstige weefselschade veroorzaken, vooral in de epidermis. Onder de auto-immuunziekten zijn er verschillende aandoeningen waarbij een type-IV-overgevoeligheidsreactie wordt verondersteld, maar waarbij de precieze structuur van het antigeen nog niet is ontdekt. Het vermoeden dat het een type-iv-overgevoeligheidsreactie betreft, berust op de aanwezigheid van T-lymfocyten en macrofagen op de plaats van de laesies. Zo worden bij multipele sclerose (MS) infiltraten van lymfocyten en macrofagen in de hersenen aangetroffen. De exacte structuur van het doelwit van deze immunologische reactie is echter nog niet vastgesteld. Samenvattend berust een type-IV-overgevoeligheidsreactie op herkenning van een doelwitstructuur door T-lymfocyten, waarna in een tijdsbestek van 24 tot 48 uur ter plaatse een ontstekingsreactie optreedt die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van lymfocyten en macrofagen. 3.3.5 overgevoeligheidsreacties in de tandheelkunde Overgevoeligheidsreacties in de tandheelkunde kunnen grofweg worden onderverdeeld in allergische reacties gerelateerd aan 1) de toegepaste tandheelkundige materialen (o.a. kunststoffen, metalen), 2) de hulpmiddelen waarvan de tandarts gebruikmaakt (o.a. latexhandschoenen, desinfectantia) en/of 3) de toegepaste of voorgeschreven medicatie (o.a. lokale anesthetica, antibiotica) (tabel 3.4). Veel tandheelkundige materialen bevatten componenten die negatieve biologische bijeffecten kunnen veroorzaken. De concentratie van deze componenten is meestal te gering om te leiden tot systemisch toxische effecten, maar veel bestanddelen kunnen wel een lokale irritatie en beschadiging van weefsels veroorzaken. Ook kan herhaalde blootstelling aan kleine hoeveelheden van deze bestanddelen leiden tot klinische verschijnselen zoals allergische contactdermatitis en urticaria, als een gevolg van 40 Algemene ziekteleer voor tandartsen Tabel 3.4 Allergenen in tandheelkundige producten. toepassing componenten allergeen polymethylmethacrylaat (PMMA) hydrochinon tandheelkundige materialen prothesekunststoffen restmonomeer 3 benzoylperoxide kleurstoffen afdrukmaterialen polyetherbasis (Impregum) methyldichloorbenzolsulfonaat colofonium perubalsem Stent’s/Kerr-pasta eugenol ZnO-eugenolpasta’s cementen op ZnO-eugenolbasis ZnO eugenol eugenol perubalsem ethoxybenzoëzuur colofonium metalen/legeringen edelmetaal- of onedelmetaallegeringen Au, Ag, Be, Cu, Cd, Cr, Co, Ga, Hg, In, Ni, Pa, Pd, Pt, Rb, Sn, Zn, enz. vulmaterialen op kunststofbasis Bis-GMA, polyurethaan bisfenol A TEGDMA, HEMA tertiaire aromatische amine methylmethacrylaat hydrochinon benzoylperoxide fissuurlak kunststoffen epoxyharsen methylmethacrylaat vinylchloride vinylacetaat wortelkanaalvulmateriaal Guttapercha latex ZnO-eugenolderivaten eugenol perubalsem colofonium tandheelkundige hulpmiddelen cofferdam rubber latex desinfectiemiddelen formaline intermaxillair elastiek handschoenen antiseptica fenolderivaten Hg-derivaten tandheelkundige medicatie analgetica pijnstillers acetylsalicylzuur wonden infectiebehandeling antibiotica penicillinen enz. Naar Feilzer, Ned Tijdschr Tandheelkd; 2004,111:357-360 Immunologische afwijkingen 41 versterking door immunologische reacties. Intraorale blootstelling aan dergelijke bestanddelen kan zelfs resulteren in systemische verschijnselen. Een voorbeeld hiervan, dat gelukkig zelden voorkomt, is oedeemvorming van tong, lippen, oogleden en handen en het ontstaan van kortademigheid na herintroductie van een prothese bij een patiënt die voor methylmethacrylaat gesensibiliseerd was. Het eventuele verband tussen een uitgevoerde tandheelkundige behandeling en extraorale verschijnselen wordt door de tandarts niet altijd gelegd. Nikkel en palladium worden in de tandheelkunde als meest allergene metalen beschouwd (fig. 3.5), van de toegepaste kunststoffen is dit methylmethacrylaat (fig. 3.6). Andere tandheelkundig toegepaste metalen zoals kobalt, kaliumdichromaat, rhodium, kwik, beryllium, koper en zink zijn ook potentieel allergeen. Ook kruisallergie tussen tandheelkundige materialen komt voor. Bekende voorbeelden van kruisallergie zijn die tussen nikkel en palladium en die van methylmethacrylaat met composieten en andere methacrylaten. Lokale allergische reacties lijken frequenter op te treden bij gebruik van composieten dan van amalgaam (fig. 3.7). Lichenoı̈de aandoeningen lijken juist vaker te zijn gerelateerd aan contact tussen de orale mucosa en amalgaamrestauraties (fig. 3.8). Proefdieronderzoek heeft aangetoond dat subcutaan aangebracht composiet leidt tot een toestroom van monocyten, toegenomen aantallen macrofagen en een toegenomen expressie van HLAklasse-II-moleculen. Indien amalgaam subcutaan werd aangebracht, werd slechts een milde ontstekingsreactie waargenomen. Van de toegepaste primers (hydroxylmethacrylaat, glycerylmethacrylaat en methylmethacrylaat) moet vooral methylmethacrylaat als allergeen worden beschouwd (type-IV-overgevoeligheidsreactie). Als mogelijke oorzaak van ‘denture stomatitis’ en het ‘burning mouth syndrome’ wordt nogal eens een allergische reactie op het prothesemateriaal genoemd. Vaker geeft het dragen van een gebitsprothese echter irritatie door een slechte pasvorm, dikwijls in combinatie met een ontoereikende mondhygiëne en/of een candida-infectie (fig. 3.6, 3.9). Bij slechts ongeveer 5% van de patiënten met voornoemde klachten kon een allergische contactstomatitis worden vastgesteld. Bij een aangetoonde allergische contactstomatitis voor methylmethacrylaat kan vervanging door een prothese op vinylbasis (met een lage concentratie aan methylmethacrylaat) of een prothese op basis van polycarbonaat (zonder methylmethacrylaat) uitkomst bieden. Beroepsdermatosen vormen in de tandheelkunde een steeds j j a b Figuur 3.5 Voorbeeld van allergische reacties (type IV) gerelateerd aan in de tandheelkunde toegepaste metalen. a Orale reactie op nikkel in de mond, die wordt gekenmerkt door erytheem, oedeem en vesikels. b Reacties op een epicutane test met palladium (links) en nikkel (rechts). j a j b Figuur 3.6 Voorbeeld van een allergische contactstomatitis (type IV) gerelateerd aan de toegepaste kunststof (methylmethacrylaat) van een frameprothese. a Erythemateuze reactie van gedeelten van de orale mucosa die aan het kunsthars van de prothese blootgesteld zijn. b Periorale ‘flare up’ bij dezelfde patiënt. 42 Algemene ziekteleer voor tandartsen 3 Figuur 3.7 Zwelling van de lippen na het aanbrengen van een Figuur 3.8 Lichenoı̈de reactie van de wangmucosa gerelateerd composietrestauratie in een incisief. aan contact van de mucosa met een buccale amalgaamrestauratie. Figuur 3.9 Het beeld van een allergische contactstomatitis ten gevolge van het dragen van een volledige prothese (methylmethacrylaat) kan sterk gelijken op het beeld van een candidainfectie gerelateerd aan een slecht passende prothese. Ook mengbeelden komen voor. groter probleem en kunnen zelfs leiden tot arbeidsongeschiktheid. Betrof het aanvankelijk vooral latexallergieën, momenteel zijn de beroepsdermatosen steeds vaker gerelateerd aan andere tandheelkundige producten. Hierbij gaat het vooral om de ontwikkeling van allergieën voor kunstharsvulmaterialen (composieten), adhesieven, desinfectantia en metalen. Huidcontact met monomeren in adhesieven kan contactdermatitis veroorzaken. Hierbij moet men zich realiseren dat de monomeren van kunstharsen vluchtig zijn en gemakkelijk latex- en vinylhandschoenen kunnen penetreren. Van (methyl)methacrylaten, tertiaire aminen en benzoylperoxide in chemisch hardend composiet is bekend dat zij type-IV-overgevoeligheidsreacties kunnen veroorzaken. Momenteel zou reeds bij 1,9% van de Deense tandartsen een overgevoeligheidsreactie bij het gebruik van (di)methacrylaten optreden, zich vaak uitend in het zogenoemde drie-vingersymptoom (huidreactie van de duim, wijsvinger en middelvinger van de hand die in contact is met het vulmateriaal tijdens het aanbrengen hiervan). Behalve het positieve effect van onderzoekshandschoenen dat ze de tandarts beschermen tegen besmetting met micro-organismen, heeft intensief gebruik hiervan echter ook geleid tot een toenemend aantal gevallen van latexallergie. In de wetenschappelijke literatuur worden voor het voorkomen van latexallergie onder tandartsen percentages tussen de 2 en 15 gemeld. Ook patiënten worden in toenemende mate allergisch voor latex, vermoedelijk omdat zij steeds vaker met latex in contact komen tijdens medisch onderzoek en door het gebruik van condooms. Door het toenemende gebruik van poedervrije onderzoekshandschoenen en het vervangen van latex door latexsubstituten zoals neopreen lijkt de prevalentie van latexallergie onder tandartsen en hun medewerkers weer wat af te nemen. Latexhandschoenen kunnen drie soorten reacties veroorzaken: een gewone irritatie, een type-I-overgevoeligheidsreactie (fig. 3.10) en een type-IV-overgevoeligheidsreactie (fig. 3.11). De meest ‘invaliderende’ vorm is de type-I-allergie. Een type-Iovergevoeligheidsreactie op de latexeiwitten zelf kan onder andere leiden tot contacturticaria, oedeem, irritatie van neus- en oogslijmvliezen en kortademigheid, zowel bij de tandarts zelf als bij de patiënt. Het merendeel van de overgevoeligheidsreacties betreft echter een type-IV-allergie. In ongeveer driekwart van deze gevallen betreft het een type-IV-allergie voor de accelerators (thiurams), die na het productieproces in de handschoenen zijn achtergebleven en dus geen overgevoeligheidsreactie voor de latexeiwitten. Type-IV-overgevoeligheidsreacties leiden vooral tot contacteczeem. Gebruikers van handschoenen die in dezelfde ruimte werken als een persoon met een type-I-latexallergie moeten eveneens latexvrije onderzoekshandschoenen dragen, vanwege het risico op verspreiding van latexpartikeltjes door de lucht. Ook dient men zich te realiseren dat andere tandheelkundige producten, zoals een rubberdam (cofferdam), latex kunnen bevatten. Een goed alternatief voor latexhandschoenen zijn vinylhandschoenen. In geval van type-IV-contactallergie kan vaak ook worden volstaan met het gebruik van thiuramvrije rubberen onderzoekshandschoenen. Tot de bekendste vormen van overgevoeligheidsreacties in de tandheelkunde behoren de overgevoeligheidsreacties voor antibiotica (zie fig. 23.4). Hierbij moet een echte overgevoeligheidsreactie, met bijvoorbeeld huiduitslag, onderscheiden worden van Immunologische afwijkingen 43 Figuur 3.10 Handeczeem door type-I-allergie voor latexeiwit in Figuur 3.11 Handeczeem door type-IV-allergie voor een rub- een latexhandschoen. beradditief (thiuramverbinding) in een latexhandschoen. andere bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken en diarree. Deze laatste bijwerkingen berusten niet op een immunologische overgevoeligheidsreactie maar veelal op andere mechanismen. Zo berust diarree op een verstoring van de commensale darmflora van de patiënt door antibioticagebruik. Echte overgevoeligheidsreacties zijn niet afhankelijk van de gebruikte dosis antibioticum. Doordat deze reacties reeds bij een minieme dosis kunnen optreden, betekent dit een absolute contra-indicatie voor het antibioticum waarvoor de patiënt overgevoelig is. Een bijkomend probleem is dat er vaak eveneens een overgevoeligheid voor chemisch verwante middelen is (kruisovergevoeligheid). Op een overgevoeligheidsreactie gelijkende bijwerkingen bij het gebruik van penicillinen komen frequent voor. Meestal betreft dit niet een echte penicillineallergie maar een toxicodermie. Het voorkomen van toxicodermieën bij het gebruik van ampicilline en amoxicilline wordt geschat op 7-8%. Een echte penicillineallergie is relatief zeldzaam (1%); de incidentie van de anafylactische shock bedraagt 0,01-0,04%. Ongeveer 10% van deze individuen bezit een kruisovergevoeligheid voor cefalosporines, een andere klasse antibiotica. Bij gebruik van aminoglycosiden, chlooramfenicol en sulfonamiden komen overgevoeligheidsreacties minder frequent voor. Lokale toediening van antibiotica op de huid of de mucosa kan sensibiliserend werken en dient derhalve zoveel mogelijk vermeden te worden. Angiotensine converting enzyme (ACE-)remmers worden veelvuldig toegepast bij de behandeling van een te hoge bloeddruk. Deze ACE-remmers kunnen door inwerking op immunologische mediatoren leiden tot angio-oedeem (zie fig. 23.12). Angio-oedeem berust dus niet op een ‘klassieke’ type-I-overgevoeligheidsreactie. Er treedt een zwelling op van lippen, tong en larynx, wat zelfs levensbedreigende ademhalingsproblemen tot gevolg kan hebben. Angio-oedeem kan plotseling ontstaan, zelfs als de patiënt de betreffende ACE-remmer al jarenlang probleemloos heeft gebruikt. De tandarts wordt soms geconfronteerd met patiënten die vertellen overgevoelig te zijn voor lokale anesthetica. Hierbij dient men onderscheid te maken tussen mogelijke overgevoeligheidsreacties voor de verschillende bestanddelen van een carpule lokaalanestheticum. Het risico op een overgevoeligheidsreactie voor anesthetica op amidebasis is extreem laag. De meeste overgevoeligheidsreacties zullen ontstaan als gevolg van eventueel toegevoegde conserveermiddelen (zoals methylparaben) of antioxydantia (zoals natriumdisulfiet). Anesthetica op basis van ester-type verbindingen, die vooral in het verleden werden toegepast in zalven en sommige oppervlakteanesthetica, kunnen wel frequent leiden tot contactdermatitis. Doordat deze anesthetica tegenwoordig niet meer in bijvoorbeeld zalven worden toegepast, komen type-IV-overgevoeligheidsreacties voor lokale anesthetica minder voor. In het algemeen kan men stellen dat allergische reacties op lokale anesthetica (type I of type IV) slechts bij hoge uitzondering optreden. Reacties na toediening van lokale anesthetica, waarvan het vermoeden bestaat dat deze op een overgevoeligheidsreactie berusten, dienen door middel van allergologisch onderzoek te worden vastgesteld. Met betrekking tot fluoride kan worden gesteld dat dit in zeer hoge concentratie schadelijk kan zijn voor het immuunsysteem. Dat geldt niet voor de normale fysiologische concentratie. 3.4 Auto-immuniteit Een van de meest basale eigenschappen van het immuunsysteem is dat het in staat is onderscheid te maken tussen ‘vreemd’ en ‘eigen’. Lichaamsvreemde structuren worden als zodanig herkend en vervolgens aangevallen, terwijl eigen lichaamsbestanddelen ongemoeid worden gelaten; anders gezegd: er bestaat tolerantie voor ‘eigen’. Deze tolerantie kan onderscheiden worden in een centrale en een perifere tolerantie. De centrale tolerantie komt tot stand in de thymus, bij de ontwikkeling van de T-lymfocyten. De T-cellen die in staat zijn te reageren met lichaamseigen antigenen, gaan tijdens hun ontwikkeling in de thymus te gronde. Toch ontsnappen er wel enkele T-cellen aan dit selectieproces. De perifere tolerantie, die op verschillende manieren tot stand kan komen, voorkomt dat deze T-cellen kunnen reageren met lichaamseigen of auto-antigenen. Door grotendeels onopgehelderde oorzaken kan de tolerantie doorbroken worden, waardoor er T-cellen ge- 44 3 genereerd worden die wel met lichaamseigen structuren kunnen reageren. Een van de veronderstelde mechanismen is ‘moleculaire mimicry’. Deze theorie gaat ervan uit dat T-cellen die lichaamsvreemde antigenen herkennen die moleculair zeer sterk lijken op autoantigenen, zich kunnen ‘vergissen’ en reageren met deze autoantigenen. Wat ook de oorzaak van het doorbreken van de tolerantie is, op een zeker moment gaat het immuunsysteem over tot het produceren van autoantilichamen. Bij een groot aantal ontstekingsziekten met onbekende oorzaak worden autoantilichamen in het bloed aangetroffen. Dit doet vermoeden dat deze ziekten berusten op auto-immuniteit. Het feitelijke bewijs hiervoor is echter in veel gevallen (nog) niet geleverd. Bij een aantal onbegrepen ontstekingsziekten, zoals multipele sclerose (MS), worden geen autoantilichamen in het bloed aangetroffen. Hier bestaat het vermoeden dat autoreactieve T-cellen aan de ziekteverschijnselen ten grondslag liggen. Dit vermoeden berust enerzijds op de waarneming dat geactiveerde T-cellen in de zieke organen worden aangetroffen, soms in direct contact met andere lichaamseigen cellen. Anderzijds hebben dierexperimenten aangetoond dat T-cellen gericht tegen myeline, een eiwit dat zich rond de meeste zenuwuitlopers bevindt, in staat zijn een ziektebeeld op te wekken dat sterk lijkt op MS. Wanneer deze T-cellen naar een verwante rat werden overgebracht, dan ontwikkelde deze rat eveneens dit ziektebeeld. De auto-immuunziekten worden ingedeeld in twee groepen: de orgaanspecifieke en de gesystematiseerde auto-immuunziekten. Bij de orgaanspecifieke auto-immuunziekten richt de immuunrespons zich tegen één specifiek orgaan. Een voorbeeld hiervan is de ziekte van Graves, een ziekte die berust op een te hoge en niet-gecontroleerde activiteit van de schildklier (hyperthyreoı̈die). Bij deze ziekte komen autoantilichamen voor die gericht zijn tegen de TSH-receptor, de receptor op de schildkliercel waarop het thyreoı̈dstimulerend hormoon (TSH) uit de hypofyse aangrijpt. Activatie van deze receptor leidt tot een verhoogde productie van schildklierhormoon. Binding van eerdergenoemd autoantilichaam aan de receptor leidt eveneens tot activatie van de schildkliercel, die vervolgens ongecontroleerd schildklierhormoon gaat produceren. Bij deze orgaanspecifieke auto-immuunziekte is het autoantilichaam dus direct verantwoordelijk voor de ziekteverschijnselen (zie ook par. 16.3.2). Een ander voorbeeld van een orgaanspecifieke auto-immuunziekte is myasthenia gravis, een ziekte waarbij door een type-II-overgevoeligheidsreactie de signaaloverdracht van zenuw naar spier wordt verstoord (zie par. 20.8). Bij de gesystematiseerde auto-immuunziekten treden afwijkingen in allerlei organen op. De auto-immuunrespons is in dit geval gericht tegen antigenen die niet specifiek zijn voor een bepaald orgaan. Het klassieke Algemene ziekteleer voor tandartsen voorbeeld is systemische lupus erythematosus (SLE), een type-III-overgevoeligheidsreactie. Bij SLE komen autoantilichamen voor gericht tegen kernbestanddelen, met name tegen DNA. Hierdoor worden complexen gevormd tussen DNA, vrijkomend uit te gronde gegane cellen, en anti-DNA-antilichamen. Deze complexen kunnen in tal van organen neerslaan en hier weefselschade veroorzaken (zie ook par. 19.3.4). Het syndroom van Sjögren (zie par. 19.3.5) wordt ook beschouwd als een systemische auto-immuunziekte. Hierbij komen ook autoantilichamen voor, gericht tegen bepaalde eiwitten uit de celkern zoals het SS-B-eiwit. Het syndroom van Sjögren uit zich vooral in ontstekingsprocessen in traan- en speekselklieren en vaak ook in andere organen. In deze organen worden lymfocytaire infiltraten aangetroffen. 3.4.1 tandheelkundige implicaties van autoimmuunafwijkingen Een verminderd functioneren van de speekselklieren is een bekend klinisch gegeven bij patiënten met het syndroom van Sjögren. De hieruit voortvloeiende verminderde secretie en veranderde samenstelling van speeksel heeft vele gevolgen. De meest kenmerkende zijn: xerostomie, moeilijkheden met het eten en slikken van droog voedsel en recidiverende zwellingen van de speekselklieren. Daarnaast is bij deze patiënten het risico op het ontstaan van een lymfoom in de parotisklier sterk verhoogd (fig. 3.12). De tandheelkundige therapie bestaat uit een optimale mondhygiëne, zo nodig fluorideapplicaties en bestrijding van de xerostomie, bijvoorbeeld met een speekselsubstituut. Bij meer dan 75% van de SLE-patiënten worden mondproblemen gezien. Meestal betreft het xerostomie, een branderig gevoel in de mondholte en afwijkingen van de orale mucosa. De mu- Figuur 3.12 In de diffuus gezwollen parotisklier van een patiënt met het syndroom van Sjögren heeft zich een non-hodgkinlymfoom ontwikkeld. Immunologische afwijkingen Figuur 3.13 Lupus erythematosus van de wangmucosa. Dit 45 muunrespons op gang tegen het donororgaan, die leidt tot functieverlies van het getransplanteerde orgaan. Indien in het lichaam van de ontvanger reeds antilichamen aanwezig zijn tegen HLA-antigenen op het transplantaat, kan direct na transplantatie een zogeheten hyperacute afstotingsreactie plaatsvinden. Binnen enkele uren zwelt het orgaan op als gevolg van een typeII-reactie. Deze antilichamen kunnen in de ontvanger gevormd zijn als gevolg van eerdere sensibilisatie, bijvoorbeeld door een eerdere bloedtransfusie. Screening van het bloed van de ontvanger vóór transplantatie op de mogelijke aanwezigheid van antilichamen tegen HLA-antigenen is essentieel om een hyperacute afstotingsreactie te voorkomen. beeld vertoont sterke gelijkenis met erosieve lichen planus in deze regio. cosale afwijkingen, die bij 10-20% van de SLE-patiënten worden waargenomen, lijken op lichen planus (fig. 3.13). Ook kaakgewrichtsaandoeningen komen frequent voor. Van de SLE-patiënten leidt 10-30% tevens aan het syndroom van Sjögren. De behandeling van de mondproblemen als gevolg van een verminderde speekselklierfunctie lijkt op die bij het syndroom van Sjögren. Daarnaast moet de tandarts bij het opstellen van het behandelplan rekening houden met het gebruik van immunosuppressiva en lichamelijke aandoeningen die aan SLE gerelateerd kunnen zijn, zoals nierafwijkingen en een verhoogd risico op hartafwijkingen. Andere auto-immuunafwijkingen die relatief vaak gepaard gaan met manifestaties in het hoofd-halsgebied zijn pemphigus (fig. 3.14), pemfigoı̈d (fig. 3.15), eczema dermatitis herpetiformis, erythema multiforme (fig. 3.16) en lichen planus (zie hiervoor ook hoofdstuk 22). 3.5 Afstotingsreacties 3.5.1 orgaantransplantaties Orgaantransplantaties hebben bij de behandeling van orgaanfalen een hoge vlucht genomen. Bij ernstig functieverlies van nieren, hoornvlies, lever, hart, longen of dunne darm rest als therapeutische mogelijkheid vaak alleen nog transplantatie van een gezond donororgaan. Deze orgaantransplantaties zijn echter niet zonder problemen. Beschikbaarheid van donororganen, de beperkte bewaartijd van een uitgenomen donororgaan, chirurgisch-technische problemen en problemen als gevolg van functieverlies van het zieke orgaan, zoals stollingsstoornissen bij leverfalen, vormen in de praktijk belemmeringen bij orgaantransplantatie. Het belangrijkste probleem betreft echter de afstotingsreactie. De HLA- (en ook andere) antigenen op het donororgaan worden door het immuunsysteem van de ontvanger als ‘lichaamsvreemd’ herkend. Hierdoor komt een im- Op een later tijdstip na transplantatie kan een acute afstotingsreactie optreden. Deze wordt gemedieerd door T-lymfocyten die op lichaamsvreemde HLA-antigenen reageren. Een snelle achteruitgang in functie van het getransplanteerde orgaan en het ontstaan van koorts zijn hiervan de symptomen. Door vóór transplantatie te streven naar een optimale overeenkomst in HLA-moleculen van donor en ontvanger (‘matching’) wordt getracht de acute afstotingsreactie zoveel mogelijk te voorkomen. Daarnaast worden immunosuppressiva toegediend, medicamenten die de afweerreactie onderdrukken. Een langzame achteruitgang op lange termijn in functie van het transplantaat berust vaak op een chronische afstotingsreactie. Dit is een grotendeels onbegrepen proces, waarbij vooral vasculaire veranderingen in het transplantaat optreden. Een effectieve behandeling hiervan is nog niet voorhanden. Ten slotte is het ook mogelijk dat het oorspronkelijke ziekteproces ook het getransplanteerde orgaan aantast. 3.5.2 allogene stamceltransplantatie Transplantatie van bloedvormende stamcellen afkomstig van een HLA-identieke donor neemt een steeds belangrijker plaats in bij de behandeling van patiënten met kwaadaardige afwijkingen van het bloedvormende systeem, zoals leukemieën. Bij stamceltransplantaties is de situatie essentieel anders dan bij de orgaantransplantaties. Na transplantatie is het immuunsysteem van de ontvanger, dat is ontstaan uit de getransplanteerde stamcellen, grotendeels van donor-origine. Zelfs bij volledige HLA-matching kan dit nieuwe immuunsysteem reageren tegen zogenoemde minor transplantatieantigenen van de ontvanger. Deze reactie leidt tot de ‘graft-versus-host ziekte’ (GVHD), waarbij het ‘nieuwe’ immuunsysteem allerlei organen van de ontvanger gaat afstoten. Ter voorkoming van GVHD worden na stamceltransplantatie immunosuppressieve medicamenten toegediend. 46 Algemene ziekteleer voor tandartsen 3 j a j b Figuur 3.14 Pemphigus vulgaris (intra-epitheliale blaarvorming). Het beeld in de mond bestaat uit de vorming van bullae die snel kapotgaan en dan een ulceratief beeld achterlaten. a Pemphigus vulgaris van de lippen. b Pemphigus vulgaris van de buccale mucosa. j a j b Figuur 3.15 Pemfigoı̈d (subepitheliale blaarvorming). a Cicatricieel pemfigoı̈d van de buccale mucosa links. b Bulleus pemfigoı̈d van de mucosa. Figuur 3.16 Ernstige vorm van erythema multiforme van de lippen. 3.5.3 immunosuppressiva Er zijn helaas nog maar weinig therapeutische mogelijkheden voorhanden om afstotingsreacties (en auto- immuunziekten) specifiek te onderdrukken of te voorkomen. Daarom wordt veelal gebruikgemaakt van medicamenten die de afweerreactie op niet-specifieke wijze onderdrukken. De volgende medicamenten worden vaak toegepast: – Corticosteroı̈den zijn in een zeer hoge dosering (eenmalige toediening van > 500 mg) toxisch voor lymfocyten. In middelhoge tot hoge dosering (30-100 mg prednison per dag) remmen corticosteroı̈den de immuunrespons. In lagere dosering (< 20 mg prednison per dag) treedt alleen remming van de ontstekingsreactie op. Corticosteroı̈den beı̈nvloeden naast het immuunsysteem vele andere processen in het lichaam, waardoor chronisch gebruik van corticosteroı̈den met veel bijwerkingen gepaard gaat, zoals botontkalking (osteoporose), necrose van de heupkop, bijniersuppressie, diabetes mellitus, hypertensie, maagslijmvliesbeschadiging, spierverslapping, huidatrofie, acne, overmatige lichaamsbeharing (hirsutisme), psychische veranderingen, en uiteraard een verhoogde vatbaarheid voor infecties (zie ook par. 16.5.2). Immunologische afwijkingen – Azathioprine is een purineanaloog en als antimetaboliet werkzaam in de S-fase van de celdeling. Hierdoor worden cellen in hun proliferatie geremd. De remming van de celdeling blijft echter niet beperkt tot de lymfoı̈de cellen. Ook andere cellen worden in hun celdeling geremd, waardoor anemie, trombocytopenie en neutropenie kunnen ontstaan. – Cyclofosfamide is een alkylerend geneesmiddel dat de DNA-duplicatie in de premitotische fase van de celdeling verhindert. Vooral B-lymfocyten zijn erg gevoelig voor cyclofosfamide. Het is een krachtig immunosuppressivum dat echter op alle delende cellen inwerkt. Hierdoor kan leukopenie ontstaan, wat kan leiden tot opportunistische infecties. Toxische metabolieten van cyclofosfamide worden via de nieren uitgescheiden en kunnen een bloederige blaasontsteking en – vele jaren later – een blaascarcinoom veroorzaken. – Methotrexaat, een foliumzuurantagonist met anti-inflammatoire, antiproliferatieve, en immuunmodulerende effecten. Het wordt veel gebruikt bij chronische gewrichtsontstekingen. Belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten, leverfunctiestoornissen en beenmergonderdrukking. Afwijkingen van de mondslijmvliezen kunnen zich ook ontwikkelen. Ter voorkoming van toxiciteit wordt foliumzuur toegediend (meestal de dag na toediening van methotrexaat). – Ciclosporine, een natuurlijk cyclisch polypeptide dat afkomstig is uit de schimmel Tolypocladium inflatum, heeft vooral een remmende invloed op T-lymfocyten. Door binding aan het intracellulaire cyclophiline worden bepaalde intracellulaire signaaltransductieprocessen geremd. Hierdoor kan geen verdere activatie en proliferatie van lymfocyten optreden. De belangrijkste bijwerking van ciclosporine is nierbeschadiging. Daarnaast kunnen hirsutisme, gingivahyperplasie, tremoren en maag-darmklachten optreden. – Mycofenolaatmofetil wordt in het lichaam snel omgezet in mycofenolzuur. Dit remt een enzym dat een belangrijke rol speelt bij de synthese van guanosine-nucleotiden. Vooral lymfocyten hebben deze guanosinenucleotiden nodig voor hun proliferatie. Als bijwerking treden vaak maag-darmklachten op, terwijl ook andere bloedvormende cellen geremd kunnen worden met als gevolg leukopenie, trombocytopenie en anemie. – Een nieuwe ontwikkeling betreft het beschikbaar komen van monoklonale antilichamen die zeer specifiek op slechts één doelwit gericht zijn. De antilichamen worden in muizen opgewekt, maar kunnen door moleculair-biologische technieken (bijna) geheel ‘gehumaniseerd’ worden. Hierdoor vormt het immuunsysteem van de patiënt die deze antilichamen krijgt toegediend geen antilichamen tegen deze monoklonalen (of slechts in geringe mate). Voorbeelden van dergelijke monoklonale antilichamen zijn infliximab en 47 adaluminab. Deze antilichamen, gericht tegen het pro-inflammatoire cytokine TNFa, zijn zeer effectief bij reumatoı̈de artritis (par. 19.3.1). Een ander voorbeeld is rituximab, een antilichaam gericht tegen een eiwit op B-lymfocyten. Dit monoklonale antilichaam is effectief bij non-hodgkinlymfomen van B-cel origine (par. 5.3.2) en bij auto-immuunziekten zoals reumatoı̈de artritis (par. 19.3.1), systemische lupus erythematosus (par. 19.3.4) en het syndroom van Sjögren (par. 19.3.5). 3.5.4 tandheelkundige implicaties Immunosuppressieve therapie wordt alom toegepast, in het bijzonder om afstoting te voorkomen bij orgaantransplantaties, bij de behandeling van auto-immuunziekten, en om de groei van bepaalde tumoren te beı̈nvloeden. Hiervoor wordt een groot aantal medicamenten gebruikt. Patiënten die dergelijke geneesmiddelen gebruiken, moeten als immuungecompromitteerd worden beschouwd en hebben een verhoogd risico op het ontstaan van infecties. Infecties kunnen bij deze patiënten snel een opportunistisch verloop krijgen. Vaak betreft het zelfs opportunistische infecties met micro-organismen die deel uitmaken van de normale commensale flora van deze patiënt (tabel 3.5). De infecties verlopen vaak klinisch ‘onopgemerkt’ en atypisch. Bij de tandheelkundige behandeling moet men hiermee rekening houden. Vooral bij een ontoereikende mondhygiëne kunnen verschillende immunosuppressiva, zoals ciclosporine, snel leiden tot gingivahyperplasie (zie fig. 23.5B). Tabel 3.5 Orale infecties bij immuungecompromitteerde patiënten. schimmel virus bacterie herpessimplexvirus progressieve infecties van gingiva en parodontium frequent candidiasis varicellazostervirus cytomegalievirus epstein-barr-virus humaan-herpesvirus-6 zelden aspergillosis molluscum contagiosum tuberculose cryptococcosis humaanpapillomavirus atypische mycobacteriose zygomycose humaanherpesvirus-8 histoplasmosis syfilis coccidioidomycosis epitheloı̈d angiomatosis blastomycosis gangreneuze stomatitis (noma) Naar Scully, Clinical oral science, 1998:222-33. 48 3 Bij graft-versus-hostziekte (GVHD) kan een reactie van het getransplanteerde, van de donor afkomstige, immuunsysteem op de lichaamseigen weefsels van de gastheer leiden tot xerostomie en mucosa-afwijkingen, zoals ulceraties en lichenoı̈de laesies. Vooral de aanwezigheid van lichenoı̈de mucosareacties lijkt een belangrijke aanwijzing te zijn voor de aanwezigheid van GVHD. De ulceraties reageren vaak goed op behandeling met ciclosporine. Algemene ziekteleer voor tandartsen Literatuur Abbas AK, Lichtman AH. Basic immunology. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2008. Brostoff J, Roitt I, Roth D. Immunology. Philadelphia: Elsevier Health Sciences, 2010. Rijkers GT, Kroese FGM, Kallenberg CGM (red). Immunologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011. Oncologie A. de Graeff, J.E. Raber-Durlacher, D.H.F. Rietveld 4 De tandarts speelt een belangrijke rol bij de preventie en vroegtijdige opsporing van peri- en intraorale (pre)maligne aandoeningen. Behandeling van tumoren in het hoofd-halsgebied kan aanzienlijke effecten op de mondgezondheid hebben. Ook de behandeling van kanker elders in het lichaam met celdelingen celgroeiremmende middelen kan ernstige gevolgen hebben voor het tandheelkundig behandelplan. 4.1 Inleiding Tabel 4.1 Enkele verschillen tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren. kenmerk goedaardig kwaadaardig begrenzing scherp onscherp, onregelmatig (pseudo)kapsel frequent zelden groeiwijze expansief infiltratief groeisnelheid laag hoog necrose zelden frequent differentiatie hoog matig tot slecht cel/kernatypie gering sterk mitotische activiteit gering hoog 4.1.1 kenmerken van gezwellen Bij een volwassen persoon bestaat in de meeste weefsels een nauwkeurig gereguleerd evenwicht tussen de aanmaak van cellen en het celverlies. Als dit evenwicht langdurig is verstoord, zal het celaantal gestaag toenemen en ontstaat een gezwel. Afhankelijk van de groeiwijze en het gedrag van de tumor maakt men onderscheid tussen goedaardige (benigne) en kwaadaardige (maligne) gezwellen. Voor kwaadaardige gezwellen wordt ook de term ‘kanker’ gebruikt. Kwaadaardige gezwellen reageren niet adequaat op groeiregulerende mechanismen en zijn daardoor wat hun groei betreft in meer of mindere mate autonoom. Een goedaardig gezwel bestaat uit cellen die grote gelijkenis vertonen met de normale cellen van het orgaan waarin het gezwel is ontstaan. Het groeit relatief traag en is vaak omgeven door een (pseudo)kapsel. Een goedaardig gezwel vertoont geen ingroei in de omliggende normale weefsels, maar kan deze wel wegdrukken. Deze expansieve groei kan de reden zijn dat een goedaardige tumor wel degelijk een fataal ziekteverloop heeft, bijvoorbeeld bij een hersentumor. Een kwaadaardige tumor is meestal opgebouwd uit cellen die (veel) minder op het oorspronkelijke weefsel lijken en ook minder samenhang vertonen (zie tabel 4.1). Kwaadaardige tumoren zijn zelden omgeven door een kapsel. Necrose komt frequent voor, omdat de bloedvoorziening geen gelijke tred houdt met de tumorgroei. Een belangrijk kenmerk van kwaadaardige tumoren is dat zij kunnen ingroeien in omliggende normale weef- Naar: Van de Velde et al. (2011). sels en uitzaaiingen (metastasen) in andere organen kunnen vormen (zie verder par. 4.2). In het algemeen wordt bij de naamgeving van een tumor aangegeven uit welk celtype de tumor bestaat en of de tumor goed- of kwaadaardig is. Goedaardige gezwellen worden aangeduid met de uitgang -oom, bij cellen van mesenchymale oorsprong voorafgegaan door de cel van oorsprong (zie tabel 4.2). Kwaadaardige tumoren worden carcinomen genoemd als zij uit epitheliale cellen bestaan en sarcomen als zij uit mesenchymale cellen bestaan. Deze categorieën kunnen op grond van het celtype verder onderverdeeld worden. Zo worden kwaadaardige epitheliale tumoren die klierbuizen vormen, adenocarcinomen genoemd. Kwaadaardige tumoren uitgaand van plaatvormend epitheel heten plaveiselcelcarcinomen en kwaadaardige tumoren van overgangscellen in nierbekken, ureter of blaas overgangscelcarcinomen. Enkele tumoren hebben een afwijkende naam. Kwaadaardige tumoren die uitgaan van lymfatisch weefsel worden maligne lymfoom genoemd (onderverdeeld in de ziekte van Hodgkin en de zogenoemde non-hodgkinlymfomen). Bij leukemie en de ziekte van Kahler (ook wel multipel myeloom genoemd) is sprake van kwaadaardige ontaarding van bepaalde soorten cellen in het beenmerg (respectievelijk witte bloedcellen en plas- H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_4, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 50 Algemene ziekteleer voor tandartsen macellen). Het melanoom is een huidgezwel dat uitgaat van melaninebevattende pigmentcellen. Maligne tumoren tonen – afhankelijk van het orgaan waarin ze ontstaan en het weefseltype – grote verschillen in hun biologisch gedrag, dat wil zeggen in groeiwijze en neiging tot metastasering. 4 Tabel 4.2 Naamgeving van tumoren. differentiatierichting goedaardig kwaadaardig klierweefsel adenoom adenocarcinoom plaveiselcel papilloom plaveiselcelcarcinoom overgangscel papilloom overgangscelcarcinoom vetcel lipoom liposarcoom fibroblast fibroom fibrosarcoom skeletspiercel rabdomyoom rabdomyosarcoom osteocyt osteoom osteosarcoom chondrocyt chondroom chondrosarcoom endotheelcel hemangioom (hem)angiosarcoom epitheliaal: mesenchymaal: bloedcel leukemie lymfocyt maligne lymfoom neuro-ectodermaal: pigmentcel naevus melanoom zenuwcel neuroom neuroblastoom gliacel glioom glioblastoom kiemcel benigne teratoom seminoom, maligne teratoom, embryonaalcelcarcinoom placenta mola hydatidosa choriocarcinoom overige: Naar: Van de Velde et al. (2011). 4.1.2 oorzaken van kanker Carcinogene factoren Carcinogenese is de wijze waarop kwaadaardige gezwellen ontstaan, groeien en uitzaaien. Gezwellen ontstaan door celveranderingen. Hierdoor kunnen cellen zich aan de normale groeiregulerende mechanismen onttrekken. Deze celveranderingen worden met de term transformatie aangeduid en zijn het gevolg van genetische veranderingen in de cel. Om een cel te doen transformeren zijn in het algemeen meerdere stappen en verschillende genetische veranderingen noodzakelijk. Deze stappen leiden uiteindelijk tot een gezwel. Dit betekent dat in het algemeen alle cellen van een gezwel uit één of enkele getransformeerde cel respectievelijk cellen zijn ontstaan. Bij het ontstaan van tumoren spelen uitwendige schadelijke invloeden een rol en een verandering in de functie van genen, die door uitwendige factoren kan worden uitgelokt. Uit epidemiologisch onderzoek zijn diverse omgevingsfactoren naar voren gekomen die een rol spelen bij de carcinogenese: – Chemische carcinogenen. Sommige stoffen zijn carcinogeen doordat zij zelf met DNA kunnen reageren. Deze directe carcinogenen komen weinig voor. De meeste carcinogenen zijn echter niet in staat zelf kanker te verwekken. Deze indirecte carcinogenen moeten eerst door het lichaam worden omgezet in een actieve carcinogene verbinding die met het DNA kan reageren. Voor de tandheelkundige praktijk zijn vooral nicotine en alcohol als carcinogenen van belang. Bij zware rokers en bij overmatig alcoholgebruik komen tumoren van de slijmvliezen van het hoofd-halsgebied dan ook frequenter voor. Andere chemische carcinogenen zijn polycyclische koolwaterstoffen, azo-kleurstoffen, asbest, tamoxifen (een vorm van antihormonale therapie die bij borstkanker wordt toegepast, zie par. 4.4.4), sommige cytostatica en metabole producten van bepaalde schimmels. – Ioniserende straling kan mutaties in het DNA veroorzaken, waardoor cellen transformeren. Een aanzienlijk gedeelte van de straling waaraan de mens wordt blootgesteld, is ‘achtergrond’straling, afkomstig van natuurlijke bronnen, zoals de zon. De straling die voor diagnostische en therapeutische doeleinden wordt toegepast, heeft eveneens het vermogen cellen te laten transformeren. Het risico voor patiënt en medewerkers wordt door een goede stralingshygiëne tot een aanvaardbaar niveau teruggebracht. Blootstelling aan straling wordt in verband gebracht met het ontstaan van schildkliercarcinomen, huidcarcinomen, wekedelensarcomen en leukemie. Ook frequente en langdurige blootstelling aan ultraviolet licht kan gezonde cellen transformeren tot kankercellen. Ultraviolet licht is geassocieerd met het ontstaan van huidcarcinomen en melanomen (zie par. 22.8). – Micro-organismen. Van verschillende micro-organismen is een rol bij het ontstaan van kanker aangetoond of aannemelijk. De bacterie Helicobacter pylori lijkt betrokken bij het ontstaan van maagcarcinomen en maligne lymfomen van de maag. Onderzoek naar de rol van virussen bij het ontstaan van tumoren heeft enkele associaties opgeleverd. Het HPV-virus is geassocieerd met het baarmoederhalscarcinoom en met het orofarynxcarcinoom. Verder komen levercarcinomen frequent voor in gebieden met een hoge besmettingsgraad met het hepatitis-B-virus. Bovendien zijn hepatitis-B-antigenen in levercelcarcinomen aantoon- Oncologie baar. Chronisch dragerschap van het hepatitis-C-virus is ook geassocieerd met het ontstaan van levercelcarcinoom. In Zuidoost-Azië wordt het epstein-barr-virus (EBV) aangetroffen bij patiënten met een nasofarynxcarcinoom. Opmerkelijk is dat ook sommige westerse patiënten met een nasofarynxcarcinoom een hoge titer aan antilichamen tegen het EBV bezitten. Het EBV is in Afrika verantwoordelijk voor het ontstaan van het kwaadaardige burkitt-lymfoom. Ten slotte is het humane immunodeficiëntievirus (hiv) geassocieerd met het ontstaan van kaposi-sarcomen (zie fig. 2.5). Genetische aspecten Omstreeks 1910 ontdekte Rous dat inspuiting van een celvrij homogenaat van een kippensarcoom bij een tweede kip hetzelfde type sarcoom veroorzaakte. Uit later onderzoek is gebleken dat dit veroorzaakt werd door de aanwezigheid van een virus in het homogenaat. Dit virus, thans bekend als het rous-sarcoma-virus (RSV), bleek een gen met transformerende eigenschappen te bezitten. Dergelijke transformerende genen, virale oncogenen genoemd, zijn ook in andere virussen aangetroffen. Vervolgens werden bij de mens in normale (niet-getransformeerde) cellen ook genen aangetroffen die sterk op virale oncogenen leken. Deze normale humane genen worden proto-oncogenen genoemd en deze zijn betrokken bij de regulatie van de normale celgroei en celdifferentiatie. Proto-oncogenen coderen voor factoren die een rol spelen bij de regulatie van de normale celgroei, zoals groeifactoren en membraanreceptoren. Ontregeling van een proto-oncogen leidt tot een cellulair oncogen, dat in een abnormale groei kan resulteren. Ontregeling van proto-oncogenen kan op een aantal manieren plaatsvinden: – In een proto-oncogen kan een puntmutatie optreden, waardoor een gemuteerd eiwit met een sterk verhoogde activiteit ontstaat. – Soms blijkt in tumorcellen in plaats van één exemplaar van een bepaald oncogen een sterk verhoogd aantal kopieën voor te komen (amplificatie). Aangezien iedere kopie kan worden afgelezen, leidt dit tot een sterk verhoogde aanmaak van het betreffende genproduct. – Bij een chromosomale translocatie is een gedeelte van het ene chromosoom verplaatst naar een ander chromosoom. Een voorbeeld hiervan is het philadelphiachromosoom bij chronische myeloı̈de leukemie, waarbij een deel van chromosoom 9 naar chromosoom 22 is verplaatst. Door deze verplaatsing ontstaat een fusiegen. Dit leidt tot de productie van een fusie-eiwit met een hogere activiteit dan het normale eiwit. – Infectie met een oncogeen virus brengt nieuw DNA in de cel, wat kan leiden tot synthese van een transformerend eiwit. 51 Proto-oncogenen zijn overerfbaar. Twee voorbeelden zijn het BRCA1- en BRCA2-gen, die beide dominant overerven. Dragers van deze genen hebben een sterk verhoogd risico op het krijgen van borstkanker en daarnaast een verhoogd risico op het krijgen van eierstokkanker. De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat er in gezonde cellen ook genen voorkomen die het ontstaan van kanker remmen. Als deze zogeheten tumorsuppressorgenen echter niet tot expressie komen of een inactief eiwit maken, kan er een tumor ontstaan. Een voorbeeld van een dergelijk tumorsuppressorgen is het p53-gen. De normale vorm van het eiwit, het wild-type p53, is betrokken bij de regulatie van de celcyclus. Het p53 controleert het DNA op mogelijke beschadigingen. Als dergelijke beschadigingen worden aangetroffen, kan het de voortgang van de celcyclus vertragen, zodat de cel het DNA kan herstellen, of treedt geprogrammeerde celdood (apoptose) op. Het eiwit van het gemuteerde p53gen kan dit niet. Een ander voorbeeld van een tumorsuppressorgen is het Rb-gen, dat eveneens de voortgang van de celcyclus kan verhinderen. Het Rb-eiwit ontbreekt bij patiënten met een retinoblastoom, een kwaadaardige tumor uitgaande van cellen van het netvlies. Ten slotte speelt nog een derde soort genen een rol bij het ontstaan van kanker. Normale cellen bezitten een complex systeem waarmee mutaties in het DNA worden opgespoord die vervolgens door specifieke enzymen eruit worden geknipt, waarna de oorspronkelijke DNAvolgorde weer wordt hersteld. Bij sommige erfelijke aandoeningen functioneert dit DNA-herstelmechanisme niet goed. Hierdoor blijven mutaties bestaan, wat leidt tot het frequenter voorkomen van bepaalde vormen van kanker. Een voorbeeld hiervan is xeroderma pigmentosum, waarbij op de aan zonlicht blootgestelde huid frequent huidkanker voorkomt. 4.2 Vorming van metastasen Een belangrijk kenmerk van maligne aandoeningen is dat zij kunnen ingroeien in omliggende normale weefsels (groei per continuitatem). Ook kunnen zij ingroeien in bloeden lymfevaten, waardoor zij met de stroming naar andere organen getransporteerd worden en daar secundaire tumoren veroorzaken: uitzaaiingen of metastasen. Metastasering vindt plaats in een aantal achtereenvolgende stappen. Eerst dringt een tumorcel met behulp van enzymen de wand van een bloed- of lymfevat binnen. Vervolgens laat de tumorcel los en laat hij zich met de bloed- of lymfestroom meeslepen. Stroomafwaarts loopt de tumorcel vast in het eerste capillaire vaatbed of de eerste lymfeklier. Daar dringt de tumorcel de extracellulaire matrix binnen, waarna vermeerdering van het aantal tumorcellen optreedt en er een dochtergezwel 52 4 Algemene ziekteleer voor tandartsen ontstaat. Slechts een klein deel van de versleepte tumorcellen is overigens in staat tot een metastase uit te groeien. Opvallend is dat in sommige organen, zoals in het hart en de skeletspieren, vrijwel nooit metastasen worden waargenomen. Soms is de ontdekking van een metastase de eerste aanwijzing dat elders in het lichaam een primaire tumor aanwezig is. Metastasen openbaren zich soms vele jaren nadat bij een patiënt een primaire tumor is verwijderd. Dit komt doordat het geruime tijd duurt voor de, ten tijde van de primaire ingreep al aanwezige, metastase tot een aantoonbare tumor is uitgegroeid. Bij verspreiding via de bloedbaan (hematogene metastasering) is de plaats waar metastasen zich ontwikkelen afhankelijk van de locatie van de primaire tumor. Zo zullen tumorcellen afkomstig uit een darmcarcinoom via de poortader de lever bereiken en daar metastasen kunnen veroorzaken. Een longcarcinoom kan ingroeien in de longader, waardoor tumorcellen via het hart de aorta kunnen bereiken en er metastasen in hersenen, skelet, bijnieren en lever kunnen ontstaan. Tumorcellen uit een niercarcinoom kunnen via de vena cava inferior de longen bereiken. 4.3 kunnen de bevindingen bij de operatie gebruikt worden voor de zogeheten pathologische stadiëring. De stadiëring van de meeste tumoren wordt beschreven met behulp van het TNM-systeem. In dit systeem zijn de grootte en uitbreiding van de primaire tumor opgenomen (T-stadium), de eventuele aanwezigheid en omvang van uitzaaiing van tumorweefsel naar lymfeklieren (N-stadium) en het al dan niet aanwezig zijn van metastasen op afstand (M-stadium). De TNM-classificatie is per tumor internationaal vastgelegd. Toevoeging van cijfers achter de letters TNM geeft een toenemende uitbreiding van tumorweefsel aan. Tabel 4.3 geeft als voorbeeld de TNM-classificatie voor carcinomen uitgaande van het slijmvlies van de mondholte. Een tumor zonder metastasen op afstand krijgt de classificatie M0. Men kent het TNM-stadium slechts eenmalig toe: bij de eerste diagnose en vóór enige vorm van behandeling. Enkele tumoren worden via een ander stadiëringssysteem ingedeeld (bijv. bij ovariumcarcinomen en bij maligne lymfomen), waarbij de uitgangspunten overigens vergelijkbaar zijn. De stadiëring van tumoren maakt het mogelijk om voor een patiënt een uitspraak te doen over diens prognose en fungeert als uitgangspunt bij het opstellen van het behandelplan. Diagnostiek en stadiëring van tumoren De diagnose kanker wordt (vrijwel) altijd door de patholoog gesteld op basis van weefselonderzoek. Meestal wordt hiervoor een stukje weefsel verwijderd (biopsie), in sommige gevallen tijdens endoscopisch onderzoek (kijkonderzoek in holle organen, bijvoorbeeld luchtwegen, darm of blaas). Soms is het moeilijk om weefsel te verkrijgen en wordt de diagnose pas gesteld na onderzoek van het operatiepreparaat. In sommige gevallen wordt gebruikgemaakt van cytologisch onderzoek. Hierbij worden cellen opgezogen met behulp van een dunne naald. Het weefselverband gaat hierbij verloren. Hierdoor levert cytologisch onderzoek minder informatie op dan weefselonderzoek. Een patholoog die ervaring heeft met cytologisch onderzoek kan op grond van het aspect van de cellen beoordelen of er sprake is van een maligniteit. Cytologisch onderzoek wordt vaak gebruikt als aanvulling op weefselonderzoek, bijvoorbeeld om vast te stellen of een opgezette lymfeklier bij een (door weefselonderzoek bewezen) maligniteit berust op een lymfekliermetastase. Het is een gemakkelijk uit te voeren techniek, die weinig belastend is voor de patiënt. Voor de klinische stadiëring wordt gebruikgemaakt van het lichamelijk onderzoek (bijvoorbeeld om vergroting van de lymfeklieren vast te stellen), laboratoriumonderzoek, beeldvormende technieken (röntgenopnamen, echografie, ct-scan, mri), onderzoek met behulp van radioactieve isotopen (zoals een botscan) en endoscopisch onderzoek. Als patiënten geopereerd worden, Tabel 4.3 Definities van de TNM-criteria voor tumoren uitgaande van lip of mondholte. primaire tumor: Tis carcinoma in situ T1 tumor 2 cm T2 tumor > 2 cm en 4 cm T3 tumor > 4 cm T4 uitbreiding van de tumor in omgevende structuren regionale lymfeklieren: N0 geen metastasen in regionale lymfeklieren N1 één metastase in ipsilaterale lymfeklier 3 cm N2a één metastase in ipsilaterale lymfeklier > 3 cm en 6 cm N2b verschillende metastasen in ipsilaterale lymfeklieren, alle 6 cm N2c verschillende metastasen in bilaterale of contralaterale lymfeklieren, alle 6 cm N3 metastase(n) in lymfeklieren > 6 cm metastasen op afstand: MX de aanwezigheid van metastasen op afstand kan niet worden beoordeeld M0 geen metastasen op afstand M1 metastasen op afstand Oncologie 4.4 Behandeling Bij het opstellen van het behandelplan staat de vraag centraal of men een curatieve of palliatieve intentie heeft. Bij een curatieve behandeling tracht men de patiënt te genezen, terwijl de opzet van een palliatieve behandeling is de toestand van de patiënt met kanker te verbeteren zonder definitieve genezing na te streven. De behandeling kan bestaan uit chirurgie, radiotherapie, chemotherapie en/of hormonale therapie. Steeds vaker worden combinaties van deze mogelijkheden toegepast. Palliatieve zorg speelt eveneens een belangrijke rol bij de behandeling en begeleiding van ongeneeslijk zieke kankerpatiënten (zie par. 4.4.6). De keuze van de behandelingsvorm wordt door een groot aantal factoren bepaald, zoals de lokalisatie van de tumor, de grootte van de tumor, de differentiatiegraad en eventuele metastasering. De wens van de patiënt, de aard van de klachten, de levensverwachting, de leeftijd en algehele conditie van de patiënt spelen een belangrijke rol. In het algemeen zal een patiënt een ingrijpende behandeling met soms ernstige bijwerkingen accepteren als daarmee genezing bereikt kan worden. Anderzijds wordt soms, als de klachten goed te dragen zijn en de levensverwachting beperkt is, afgezien van behandeling van de tumor. 4.4.1 chirurgie Voor de meeste solide tumoren is chirurgie de eerste keuze bij de behandeling. Tijdens de operatie mag geen verspreiding van tumorcellen plaatsvinden en de chirurg zal de tumor daarom voorzichtig benaderen. Eerst worden de grote aan- en afvoerende bloedvaten van de tumor afgebonden om hematogene metastasering te voorkomen. Vervolgens wordt de tumor tot ruim in het omliggende gezonde weefsel uitgesneden, want de snijvlakken moeten volledig vrij zijn van tumorcellen. Als de tumor tot lymfogene metastasering neigt, kunnen de regionale lymfeklieren eveneens verwijderd worden. Chirurgie levert de grootste bijdrage aan de genezing van kankerpatiënten. In de oncologische chirurgie ziet men geleidelijk een trend om zo beperkt mogelijk te opereren en verminking van het lichaam te beperken. Een voorbeeld hiervan is de behandeling van het mammacarcinoom (borstklierkanker). Vroeger werden behalve de aangetaste borst de m. pectoralis en de oksellymfeklieren standaard verwijderd. De eerste trend was dat men de m. pectoralis zoveel mogelijk probeerde te behouden. Vervolgens kon door beperkte chirurgie te combineren met radiotherapie het gezonde borstweefsel vaak behouden blijven (borstsparende operatie). Door een recente ontwikkeling ten slotte, blijkt de verwijdering van de oksellymfeklier niet altijd noodzakelijk. In de tumor wordt een radioactieve stof en/of een blauwe kleurstof gespoten. Deze verbindingen worden via de lymfevaten afgevoerd naar de eerste lymfeklier waarop 53 de tumor draineert (de zogenoemde schildwachtklier of sentinel node). Deze lymfeklier wordt radioactief en/of blauw en kan hierdoor geı̈dentificeerd en verwijderd worden. Als in deze lymfeklier geen metastasen aangetroffen worden, hoeven de oksellymfeklieren die verder ‘stroomafwaarts’ in het lymfestelsel liggen, niet verwijderd te worden. Verder kan (plastische) chirurgie een belangrijke rol spelen bij het herstel van mutilatie. De chirurg kan ook een palliatieve rol vervullen door invaliderende gevolgen van tumorgroei te bestrijden. Een voorbeeld hiervan is de ondersteuning van door metastasen aangetast botweefsel met osteosynthesemateriaal, gevolgd door lokale radiotherapie. Menig patiënt is hierdoor een pathologische fractuur bespaard gebleven. 4.4.2 radiotherapie Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende straling. Deze straling, die wordt opgewekt in een bestralingsapparaat (lineaire versneller), wordt door weefsels geabsorbeerd. De hoeveelheid geabsorbeerde energie wordt uitgedrukt met de eenheid gray: 1 gray (afgekort Gy) = 1 joule/kg. Door het absorberen van stralingsenergie komen in de cel elektronen vrij en ontstaan er radicalen, zeer reactieve verbindingen met een ongepaard elektron. Deze elektronen en radicalen beschadigen het DNA van de cel, waardoor deze bij een van de volgende celdelingen te gronde kan gaan. Het effect van de bestraling treedt dus pas op als de bestraalde cellen zich willen gaan delen. Hierdoor wordt het effect van radiotherapie in sneldelende cellen eerder waargenomen dan in traagdelende. Overigens leidt niet elke beschadiging van het DNA tot celdood. Als de cel tot de volgende celdeling voldoende tijd heeft, kan een deel van de schade hersteld worden (sublethale schade). Indien een cel binnen korte tijd verschillende keren sublethaal wordt beschadigd, zal de totale schade echter onherstelbaar zijn. Celtypen verschillen aanzienlijk in het vermogen om sublethale schade te herstellen. Bij radiotherapie maakt men van dit verschil gebruik om tumorcellen optimaal uit te schakelen en gezonde cellen zoveel mogelijk te sparen. Hiertoe wordt de totale bestraling verdeeld over een groot aantal kleine doses, die gedurende een periode van een aantal weken dagelijks gegeven worden (fractionering). Gezonde cellen hebben een relatief groot herstelvermogen waardoor zij veelal kans zullen zien om sublethale schade te herstellen vóór de volgende bestralingsdosis. Tumorcellen hebben een geringer herstelvermogen en zullen dus sneller verschillende keren sublethaal beschadigd worden. Het gevolg hiervan is dat na een bestraling een groter deel van de gezonde cellen overleeft dan van de tumorcellen. Bij radiotherapie wordt gebruikgemaakt van een zogenoemde lineaire versneller, waarmee de patiënt met hoogenergetische röntgenstraling kan worden bestraald (zie fig. 4.1). Omdat een tumor omgeven is door normaal 54 Algemene ziekteleer voor tandartsen 4 Figuur 4.1 Een lineaire versneller. Uit de roterende bestralingskop komt een individueel gevormde bestralingsbundel, geschikt voor de toepassing van IMRT. weefsel zal een deel van dit gezonde weefsel onvermijdelijk meebestraald worden. Met individueel toegepaste loodafblokking kan men het bestralingsveld echter iedere gewenste vorm geven, waardoor gezond weefsel zoveel mogelijk wordt afgeschermd. Bovendien zal men een tumor vaak uit verschillende richtingen bestralen. Hierdoor wordt een hoge dosis in de tumor bereikt, maar wordt de dosis over omliggend gezond weefsel verdeeld en blijft schade aan dit weefsel daardoor beperkt. Sinds eind jaren negentig is het mogelijk om patiënten te behandelen met Intensiteit geModuleerde RadioTherapie (IMRT). Hierbij bewegen tijdens de bestraling verschillende loden lamellen voorgeprogrammeerd en automatisch door de bestralingsbundels heen, waardoor de intensiteit van elk bestralingsveld kan worden aangepast. Het resultaat is een geı̈ndividualiseerde dosisverdeling die het doelvolume nauwkeurig omsluit en de kritieke organen maximaal spaart. In het hoofd-halsgebied is het klinische voordeel van deze nieuwe techniek al aangetoond: door de speekselkliersparende bestraling is de kans op xerostomie overduidelijk afgenomen (zie fig. 4.2). De gevoeligheid van gezonde weefsels voor bijwerkingen van radiotherapie varieert sterk. De sneldelende slijmvliezen van mond, slokdarm en darm zijn zeer gevoelig. Dit uit zich als een erosieve en ulcererende mucositis en/of diarree. Bij bestraling van behaarde huid treedt, afhankelijk van de dosis, haaruitval op. Op langere termijn kan in de huid en de darmmucosa fibrose optreden en kunnen door bloedvatverwijdingen rode of blauwe vlekken (teleangiëctasieën) ontstaan. Als late bijwerkingen na bestraling van het hoofd-halsgebied zijn vooral de droge mond, moeilijk kunnen slikken (dysfagie) en het risico van osteonecrose van belang. In de longen kan door bestraling fibrose ontstaan, waar- Figuur 4.2 Patiënt met een T3N0M0 tonsilcarcinoom rechts. De transversale CT-coupe toont de dosisverdeling van het parotiskliersparende IMRT-bestralingsplan. De parotisklieren zijn rood omlijnd. door de longfunctie afneemt. Bestraling van het oog kan een ooglenstroebeling (cataract) veroorzaken. Indien de geslachtsorganen zich in het bestralingsveld bevinden kan dit tot onvruchtbaarheid leiden. Het ruggenmerg is tamelijk gevoelig voor bestraling en de gevolgen zijn afhankelijk van de geabsorbeerde bestralingsdoses. Bij hoge doses (> 50 Gy) is er risico op een irreversibele beschadiging van het ruggenmerg met een dwarslaesie als gevolg. Bij kinderen kan toepassing van radiotherapie groeistoornissen veroorzaken. Oncologie Behandeling van maligne lymfomen is ook mogelijk met radiotherapie, in het bijzonder de ziekte van Hodgkin. Met radiotherapie worden ook bij de behandeling van hoofd-halstumoren goede resultaten bereikt en kan vaak de ernstige verminking ten gevolge van chirurgie worden voorkomen. Zo kunnen, door een larynxcarcinoom te behandelen met radiotherapie, de stembanden vaak behouden blijven. Bij uitgebreidere tumoren in het hoofd-halsgebied is radiotherapie gecombineerd met chemotherapie (cisplatinum) een goed alternatief voor mutilerende chirurgie. Orgaansparende chemoradiatie is tegenwoordig dan ook (wereldwijd) de standaardtherapie bij uitgebreidere stadia van hoofdhalstumoren. Radiotherapie wordt tevens toegepast als aanvulling op chirurgie (postoperatieve adjuvante radiotherapie). Doel hiervan is eventueel achtergebleven tumorcellen en/of microscopisch kleine metastasen in niet-verwijderde regionale lymfeklieren te vernietigen. Radiotherapie speelt een palliatieve rol bij de bestrijding van pijn door botmetastasen. Ook kan met bestraling worden voorkomen dat een tumor de luchtwegen, het ruggenmerg of de vena cava samendrukt. Ten slotte reageren ook bloedende en/of ulcererende tumoren goed op palliatieve radiotherapie. Orale bijwerkingen Een groot deel van de patiënten die in het hoofd-halsgebied met chirurgie en/of radiotherapie worden behandeld, ontwikkelt orale complicaties. Na twee weken treden de eerste verschijnselen van bestralingsmucositis op. Deze bestaan uit roodheid en soms uit een witte verkleuring van de slijmvliezen ten gevolge van hyperkeratinisatie. Na ongeveer twee weken radiotherapie worden de symptomen ernstiger en bestaan uit pseudomembraanvorming en pijnlijke ulceraties. Bij een combinatie van radiotherapie en chemotherapie (chemoradiatie, zie par. 4.4.3) is de mucositis vaak dermate ernstig dat de patiënt onvoldoende kan eten en drinken. Dit is de reden dat bij deze patiënten preventief een PEG-(percutane endoscopische gastrostomie) katheter wordt ingebracht voor toediening van sondevoeding. Mucositis is een complex proces en de pathogenese is nog niet geheel opgehelderd. Naast celdood van cellen in de basale membraan, brengt bestraling een aantal biologische processen op gang die bijdragen aan weefselschade in het epitheel en de submucosa. De productie van zuurstofradicalen speelt hierbij een belangrijke rol. Infectie met gramnegatieve bacteriën en andere micro-organismen (met name Candida albicans) verergert de mucositis. Na het beëindigen van de bestraling geneest de mucositis bij de meeste patiënten binnen drie tot vier weken spontaan. De bestraalde slijmvliezen blijven echter verhoogd gevoelig voor traumata. Radiotherapie veroorzaakt, door het beschadigen van speekselklieren in het bestralingsveld, ook hyposialie (een verminderde speekselproductie) en xerostomie (gevoel van droge mond). Met name de parotisklieren zijn bijzonder gevoelig voor ioniserende straling. Gelukkig kan met de huidige speekselkliersparende IMRT bij een groot deel van de patiënten invaliderende 55 speekselklierdisfunctie voorkomen worden. Chronische slikklachten vormen ook vaak een probleem dat van grote invloed is op de kwaliteit van leven. Patiënten klagen verder over een verminderde en/of een gewijzigde smaak. De smaakveranderingen treden vooral op na bestraling van de parotisklier, mogelijk dragen hyposialie en xerostomie bij aan het ontstaan. Meestal herstelt de smaak grotendeels gedurende het eerste jaar na de bestraling. Niet alleen het volume van het speeksel is veranderd, maar ook de samenstelling ervan. De buffercapaciteit is afgenomen en het speeksel is minder goed in staat de aanhechting van microorganismen tegen te gaan. Hierdoor neemt het risico op candidiasis, cariës en mogelijk ook op parodontitis toe. Bestralingscariës begint meestal op de cervicale vlakken, de incisale randen en de knobbeltoppen. Binnen korte tijd kan de gehele kroon verloren gaan. Naast hyposialie spelen veranderde dieetgewoonten een rol bij het ontstaan van bestralingscariës. De toegenomen kans op parodontitis is minder goed gedocumenteerd. Wel treden er veranderingen op in het parodontium van de gebitselementen in het bestraalde gebied. De bloedvoorziening van de gingiva, het parodontale ligament en het parodontale bot neemt af. Hierdoor vermindert het regeneratievermogen van het parodontium. Gingivale recessies kunnen voorkomen zonder dat er sprake is van parodontale infectie. Na bestraling van het hoofd-halsgebied komen soms temporomandibulaire gewrichtsklachten en trismus van de kauwspieren voor. Hierbij speelt fibrosering van spieren en ligamenten als gevolg van de radiotherapie een rol. Een ernstige complicatie van radiotherapie is osteonecrose (ON). De frequentie van ON is door toepassing van imrt afgenomen en bedraagt thans minder dan 5%. Bestraling van bot leidt tot afname van het aantal bloedvaten, fibrosering van het periost en schade aan osteocyten, osteoclasten, osteoblasten en fibroblasten. Het aangedane bot heeft een verminderde herstelcapaciteit en het infectierisico is verhoogd. Het risico op het ontstaan van ON neemt eerder toe dan af naarmate de bestraling langer geleden heeft plaatsgevonden. In de mandibula is de kans op het ontstaan van ON groter dan in de maxilla, die rijker gevasculariseerd is en een minder compacte botstructuur heeft. ON wordt gekenmerkt door pijn en necrose. De botnecrose leidt soms zelfs tot een (spontane) fractuur. Factoren die predisponeren voor het ontstaan van ON zijn: trauma (bijv. extracties van elementen), hoge leeftijd, alcoholgebruik, roken, hoge bestralingsdosis (> 50 Gy) en infecties (zoals een onbehandelde parodontitis). Het tandheelkundig behandelplan Orale bijwerkingen zijn niet geheel te voorkomen, maar kunnen wel in ernst worden beperkt door een aantal preventieve maatregelen vóór, tijdens en na de behandeling. De tandarts maxillofaciale prothetiek speelt een belangrijke rol bij het herstel van functie na chirurgie en/of (chemo)radiotherapie in het hoofdhalsgebied. Voor aanvang van bestraling in het hoofd-halsgebied dient een zorgvuldige screening op mogelijke orale infectiehaarden plaats te vinden. Carieuze laesies, periapicale pathologie, wortelresten, geı̈mpacteerde gebitselementen en parodontitis dienen te worden behandeld. Het behandelplan is afhankelijk 56 4 van de specifieke omstandigheden van de patiënt, maar elementen met een twijfelachtige prognose moeten worden geëxtraheerd. Ook factoren die mechanische irritatie veroorzaken, zoals scherpe randen aan gebitselementen en restauraties, moeten geëlimineerd worden. Uitgebreide mondhygiënebehandeling en instructie zijn geı̈ndiceerd. De patiënt dient te worden voorgelicht over de mogelijke orale bijwerkingen van de oncologische behandeling. Tijdens de bestralingsperiode moet de patiënt geholpen worden bij de handhaving van een goede mondhygiëne, eventueel ondersteund met antimicrobiële middelen, zoals chloorhexidinemondspoelingen. Spoelen of sprayen van de orale slijmvliezen met fysiologisch zout of met een chloorhexidineoplossing geeft verlichting van klachten. Pijnstilling met opioı̈den is vaak nodig (zie par. 4.4.6). Behandeling met low level laser is veelbelovend. Een oververzadigde calciumfosfaatoplossing en coating agents hebben mogelijk een gunstig effect, maar gecontroleerde studies zijn schaars. Als er een trismus dreigt te ontstaan, zijn fysiotherapeutische oefeningen geı̈ndiceerd. Prothesen dienen in de periode van de bestraling zo min mogelijk gedragen te worden en goed schoon gehouden te worden. Consumptie van sterk gekruide en/of hete voeding kan beter worden vermeden. In de periode na de bestraling staat een goede mondhygiëne eveneens centraal. Bij dentate patiënten met hyposialie is het gebruik van fluoriden geı̈ndiceerd. Dagelijkse applicaties zijn het meest effectief, eventueel kan de frequentie op den duur worden afgebouwd. Er zijn verschillende speekselsubstituten op de markt ter bestrijding van de xerostomie, maar veel patiënten hebben hier slechts kortdurend baat bij. Indien er nog restfunctie van de speekselklieren is, kan deze gestimuleerd worden door toediening van pilocarpine, een cholinerg middel. Na radiotherapie van het hoofd-halsgebied dienen extracties en andere invasieve ingrepen (zoals het plaatsen van implantaten) in het bestraalde gebied altijd in overleg met de behandelend radiotherapeut-oncoloog plaats te vinden. In de meeste gevallen zal antibioticaprofylaxe geı̈ndiceerd zijn. Deze dient nog enige tijd na de ingreep te worden voortgezet. Toegepaste lokale anesthetica mogen geen vasoconstrictor bevatten. Bij edentate patiënten is het belangrijk de pasvorm van de prothese regelmatig te controleren, omdat geı̈nfecteerde drukulcera een risico vormen voor het onderliggende bestraalde botweefsel. De behandeling van ON is vaak langdurig en gecompliceerd. Uitgebreide chirurgische interventie is soms onvermijdelijk. Deze kan worden ondersteund door het toedienen van zuurstof aan de patiënt in een hogedrukkamer (hyperbare zuurstoftherapie). 4.4.3 chemotherapie Cytostatica remmen de groei van cellen door de celdeling te remmen, vaak door beschadiging van het DNA. Kankercellen groeien meestal sneller dan het normale weefsel waaruit zij zijn ontstaan en zijn daardoor gevoeliger voor cytostatica. Cytostatica werken echter niet specifiek in op kankercellen. Normale sneldelende weefsels, zoals darmepitheel en het beenmerg, zijn ook Algemene ziekteleer voor tandartsen gevoelig voor cytostatica en bepalen daardoor de toxiciteit van een cytostaticum. De behandeling van tumoren door toediening van cytostatica heet chemotherapie. De cytostatica kunnen op verschillende manieren worden toegediend maar meestal vindt intraveneuze toediening plaats. Dit betekent voor de patiënt opname in het ziekenhuis of een bezoek aan de polikliniek. Na toediening bereiken de cytostatica vrijwel alle weefsels in het lichaam. Cytostatica worden daarom vooral toegepast bij de behandeling van aandoeningen die door het hele lichaam verspreid zijn, bijvoorbeeld bij leukemie en tumoren met uitzaaiingen. Deze behandeling kan zowel een curatieve intentie hebben (bijv. bij het gemetastaseerd testiscarcinoom of bij de ziekte van Hodgkin) als een palliatieve intentie (bijv. bij het hematogeen gemetastaseerde mamma- of colorectaalcarcinoom). Verder vervult chemotherapie in sommige gevallen een aanvullende rol na chirurgische verwijdering van een tumor of behandeling met radiotherapie, in de hoop nog niet aangetoonde, microscopisch kleine uitzaaiingen te verwijderen en daarmee de genezingskans te verhogen (adjuvante therapie). Adjuvante chemotherapie wordt vooral toegepast bij het mamma- en het coloncarcinoom. Bij tumoren die operatief niet verwijderd kunnen worden, wordt soms chemotherapie toegepast om te trachten het tumorvolume te reduceren, waardoor chirurgie alsnog mogelijk is (neoadjuvante chemotherapie). Verder wordt chemotherapie soms gecombineerd met radiotherapie (chemoradiatie). Het primaire doel van chemotherapie hierbij is de werking van de radiotherapie te versterken (werking als ‘radiosensitizer’) en daarmee de genezingskans te vergroten. Chemoradiatie is thans de standaardbehandeling bij vergevorderde tumoren in het hoofd-halsgebied en wordt ook vaak toegepast bij het slokdarm-, baarmoederhals- en anuscarcinoom. De verschillende soorten cytostatica worden ingedeeld op basis van hun werkingsmechanisme en herkomst. – Alkylerende middelen zijn stikstofmosterd en een groot aantal hiervan afgeleide verbindingen, zoals melfalan, cyclofosfamide en ifosfamide. Deze verbindingen bevatten een reactieve, alkylerende groep die een verbinding kan aangaan met een DNA-base. Hierdoor ontstaan onomkeerbare dwarsverbindingen (crosslinks) tussen de beide ketens waaruit het DNA is opgebouwd en worden DNA-vermeerdering en celdeling onmogelijk. – Cisplatine en carboplatine bevatten weliswaar geen alkylerende groep, maar zij kunnen door een ander chemisch mechanisme toch crosslinks in het DNA vormen. Zij spelen een belangrijke rol bij de behandeling van hoofd-halstumoren en carcinomen in de longen, blaas, zaadbal (testiscarcinoom) of eierstok (ovariumcarcinoom). Cisplatine wordt soms ook toegepast bij chemoradiatie. Oxaliplatine is een plati- Oncologie numderivaat dat veel wordt gebruikt bij de behandeling van colorectale carcinomen. – Bekende antimetabolieten zijn 5-fluorouracil en methotrexaat. 5-Fluorouracil is structureel verwant aan uracil, een van de bouwstenen waaruit het RNA is opgebouwd. Het 5-fluorouracil remt het enzym thymidilaatsynthetase, waardoor geen thymidine meer gevormd wordt. Thymidine is essentieel voor de synthese van dna. Tevens wordt fluorouracil ingebouwd in RNA, waardoor de eiwitsynthese van de cel wordt belemmerd. Methotrexaat lijkt op foliumzuur en remt daardoor de synthese van tetrahydrofoliumzuur, een essentiële stap bij de synthese van DNA (zie fig. 6.6). Bovendien remt ook methotrexaat het thymidilaatsynthetase. Bij de behandeling van slokdarm-, maag- en colorectaalcarcinomen wordt vaak gebruikgemaakt van capecitabine, een afgeleide van 5-fluorouracil, dat oraal wordt toegediend. – Topo-isomeraseremmers, zoals antracyclinen (o.a. adriamycine en epirubicine), epipodophyllotoxinen (o.a. etoposide) en camptothecinen (o.a. irinotecan) zijn antibiotica-achtige verbindingen die door schimmels worden geproduceerd. Zij gaan een interactie aan met het enzym DNA-topo-isomerase, waardoor de verdubbeling van het dna geremd wordt. Tevens veroorzaken zij breuken in het DNA. Antracyclinen worden frequent gebruikt bij de behandeling van het mamma- en maagcarcinoom, irinotecan bij de behandeling van het gemetastaseerde colorectaalcarcinoom. – Vinca-alkaloı̈den (vincristine, vinblastine, vinorelbine) en taxanen (paclitaxel en docetaxel) worden uit planten geı̈soleerd. Zij binden aan de microtubuli die tijdens de celdeling zorgen voor de verdeling van chromosomen over de dochtercellen. Hierdoor kan de mitose zich niet voltooien. Taxanen worden veel toegepast bij de behandeling van mamma- en ovariumcarcinomen. Veelal wordt een combinatie van cytostatica toegediend. Hierbij combineert men middelen die ingrijpen op verschillende onderdelen van het celdelingsproces. Dit verhoogt de antitumorwerking, maar de toxische bijwerkingen nemen niet in evenredigheid toe. Bij het mammacarcinoom wordt bijvoorbeeld vaak gebruikgemaakt van de zogenoemde FEC-kuur, een combinatie van 5-fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide. De werkzaamheid van een cytostaticum kan bij herhaalde toediening afnemen. Tumorcellen kunnen resistentie ontwikkelen door het cytostaticum met behulp van een membraaneiwit versneld uit de cel te pompen. Ook kan de tumorcel cytostatica versneld gaan afbreken of een alternatieve biochemische route ontwikkelen, waardoor het effect van cytostatica teniet wordt gedaan. Mogelijke acute bijwerkingen van chemotherapie zijn misselijkheid en braken. Deze verschijnselen treden niet bij alle cytostatica in dezelfde mate op. Bovendien 57 kunnen deze bijwerkingen goed worden voorkomen en behandeld door toediening van anti-emetica (middelen tegen misselijkheid en braken). Cytostatica remmen ook de sneldelende stamcellen van de mucosa in het maag-darmkanaal, wat zich kan uiten als orale mucositis, oesofagitis of diarree. Methotrexaat, 5-fluorouracil, capecitabine, taxanen en doxorubicine zijn bekende veroorzakers van mucositis. De ernst en duur van de mucositis hangen ook af van de dosis, het toedieningsschema en de individuele gevoeligheid van de patiënt. Door effecten van cytostatica op het beenmerg ontstaat in het bloed een daling van de aantallen leukocyten (leukopenie) en trombocyten (trombocytopenie). Deze beenmergsuppressie treedt ongeveer tien dagen na aanvang van de behandeling op. Aangezien erytrocyten een relatief lange levensduur hebben, manifesteert de remming van de aanmaak hiervan zich pas op termijn als anemie. De trombocytopenie kan leiden tot bloedingen. Leukopenie verhoogt het risico op levensbedreigende systemische infecties. Daarom wordt een patiënt bij koorts tijdens een periode van leukopenie behandeld met breedspectrumantibiotica, die meestal intraveneus worden toegediend. Andere mogelijke bijwerkingen van cytostatica zijn haaruitval en beschadiging van nieren, hart of zenuwstelsel. Bij gebruik van cisplatine kan bovendien gehoorverlies optreden. Ten slotte zijn bepaalde cytostatica carcinogeen, waardoor als complicatie van de behandeling met chemotherapie soms een tweede maligniteit ontstaat. Dit wordt vooral gezien bij patiënten met de ziekte van Hodgkin die behandeld zijn met chemotherapie. Zij hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een secundaire leukemie. 4.4.4 antihormonale therapie De groei van sommige tumoren wordt beı̈nvloed door geslachtshormonen. Het gaat daarbij vooral om het mammacarcinoom bij vrouwen en het prostaatcarcinoom bij mannen. Bij antihormonale therapie wordt getracht de concentratie van oestrogenen (bij de vrouw) en testosteron (bij de man) zodanig te verlagen dat groeiremming van de tumor optreedt. Een voorwaarde hiervoor is wel dat het tumorweefsel nog receptoren voor het betreffende hormoon bevat. Het onttrekken van de stimulerende geslachtshormonen kan plaatsvinden door operatieve verwijdering of bestraling van de eierstokken bij vrouwen (ovariëctomie) of de zaadballen bij mannen (castratie). Een alternatief is toediening van stoffen die ingrijpen in de synthese van oestradiol respectievelijk testosteron (‘chemische castratie’). De hormoonwerking kan ook door toediening van antihormonen worden geblokkeerd. Deze antihormonen binden aan de hormoonreceptoren op de tumorcel en blokkeren daardoor de binding van de natuurlijke 58 4 hormonen. Een voorbeeld hiervan is tamoxifen, dat bij de behandeling van het mammacarcinoom wordt toegepast. Aromataseremmers zoals anastrozol en letrozol remmen de synthese van oestrogenen in vetweefsel. Ze zijn alleen werkzaam bij postmenopauzale vrouwen met een mammacarcinoom. Antihormonale therapie wordt toegepast als adjuvante therapie (bij het mammacarcinoom) en als palliatieve therapie (bij het hematogeen gemetastaseerde mamma- of prostaatcarcinoom). 4.4.5 andere medicamenteuze behandelingen De afgelopen jaren is vooruitgang geboekt bij de medicamenteuze behandeling van kanker. De hierna genoemde middelen oefenen hun werking uit doordat ze invloed hebben op de groeiprocessen in de kankercel en/ of doordat ze de aanmaak van nieuwe bloedvaten in de tumor remmen (de zogenoemde angiogeneseremmers). De volgende middelen worden toegepast: – Monoklonale antilichamen zijn gericht tegen antigenen op de celmembraan van de kankercel. Ze worden intraveneus toegediend. Voorbeelden zijn trastuzumab (gebruikt bij de behandeling van het mammacarcinoom), rituximab (bij non-hodgkinlymfomen), bevacizumab (bij darmkanker) en cetuximab (bij hoofd-halstumoren en darmkanker). – De ‘small molecules’ worden als tablet of capsule toegediend. Bijwerkingen zijn onder andere vermoeidheid, huidafwijkingen, mucositis en afteuze stomatitis, misselijkheid, braken en diarree. Voorbeelden zijn imatinib (toegepast bij chronische myeloı̈de leukemie), erlotinib (bij longkanker) en sunitinib (bij nierkanker). Orale manifestaties De sneldelende mondslijmvliezen zijn bijzonder gevoelig voor de toxische bijwerkingen van cytostatica. Mucositis ten gevolge van chemotherapie ontstaat in het gehele maag-darmkanaal, in de mond vooral ter plaatse van de beweeglijke, niet-gekeratiniseerde slijmvliezen. Vier tot zeven dagen na de eerste toediening van cytostatica ontstaat roodheid van het slijmvlies als gevolg van een toegenomen doorbloeding. Ulceraties treden meestal zeven tot tien dagen na de aanvang van de chemotherapie op en vallen vaak samen met een tekort aan neutrofiele granulocyten (neutropenie). Kolonisatie van het beschadigde epitheel met bacteriën of schimmels leidt tot lokale en systemische infecties. Dit kan bij immuungecompromitteerde patiënten tot levensbedreigende situaties leiden. Bij hen kan reactivatie van virussen eveneens een rol spelen bij het verergeren van de mucositis. Mucositis veroorzaakt pijn en bemoeilijkt eten, drinken en praten. Soms is de mucositis zo ernstig dat de behandeling met cytostatica tijdelijk gestaakt moet worden. Cytostatica variëren in toxisch effect op de orale mucosa. Methotrexaat, 5-fluorouracil en doxorubicine zijn beruchte veroorzakers van mucositis. De toxiciteit van methotrexaat kan bovendien sterk verhoogd wor- Algemene ziekteleer voor tandartsen den door gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur, NSAID’s of antibiotica. Prevalentie en ernst van de mucositis hangen samen met het soort kanker en de aard van de behandeling (zoals het soort chemotherapie, de dosis, het toedieningschema en gelijktijdige bestraling). Meer dan 60% van de patiënten met leukemie heeft ernstige mucositis tijdens chemotherapie. De prevalentie ligt bij patiënten met een solide tumor aanzienlijk lager: gemiddeld 35%. Het is nog niet goed mogelijk op individuele basis te voorspellen welke patiënt mucositis krijgt en welke niet of nauwelijks. Er komt steeds meer bewijs dat genetische factoren een belangrijke rol spelen. Mogelijk spelen de leeftijd en het geslacht van de patiënt een rol bij het ontstaan van mucositis. Bij kinderen treedt vaak een ernstige mucositis op, die echter relatief snel geneest. Er zijn echter ook aanwijzingen dat een leeftijd boven de 50 jaar predisponeert voor het ontstaan van mucositis tijdens chemotherapie. Vrouwen lijken een verhoogd risico te hebben, maar dit kan ook samenhangen met de totale dosis per kilogram lichaamsgewicht. De mondgezondheid en het niveau van de mondhygiëne zijn eveneens van invloed op de ernst van mucositis. Gingivitis en parodontitis kunnen tijdens beenmergsuppressie leiden tot koorts en infectieuze complicaties. Soms gaat dit gepaard met duidelijk waarneembare lokale ontstekingsverschijnselen zoals pijn, roodheid en zwelling van de gingiva. Tijdens de beenmergsuppressie zijn ontstekingsverschijnselen vaak verminderd of afwezig. Mede hierom is het goed denkbaar dat parodontale infecties gemakkelijk over het hoofd worden gezien. Bij trombocytopenie kunnen mondbloedingen optreden, met name op kwetsbare plaatsen zoals de lippen, de tong en de mondbodem. Ook verergeren gingivabloedingen veroorzaakt door gingivitis of parodontitis. Behandeling met vinca-alkaloı̈den kan een neurotoxisch effect hebben op de n. mandibularis. Behalve een tintelend gevoel kan zich een pulpitisachtige pijn ontwikkelen, die onder invloed van koude of warmte echter niet verergert. Deze pijnklachten verdwijnen spontaan na het beëindigen van de chemotherapie. Sommige patiënten klagen tijdens de chemotherapie over een droge mond en een veranderde smaak. Meestal zijn deze klachten tijdelijk. Een droge mond kan ook worden veroorzaakt door het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals benzodiazepines, tricyclische antidepressiva, anti-emetica en morfinepreparaten. In het algemeen herstelt de speekselklierfunctie zich na de behandeling. Indien kinderen met cytostatica (en/of radiotherapie in het hoofd-halsgebied) worden behandeld kunnen ontwikkelingsstoornissen van gebitselementen optreden, zoals niet-afgevormde wortels en aantasting van het glazuur. De eruptiesnelheid van de elementen is soms vertraagd. Bij deze kinderen wordt ook een toegenomen cariësprevalentie beschreven, waarbij een verminderde afweer, hyposialie, frequent braken en een cariogeen dieet mogelijk een rol spelen. Antihormonale therapie kan gepaard gaan met postmenopauzale verschijnselen, waaronder atrofie van de gingiva en de orale mucosa. Sommige medicamenteuze behandelingen kunnen pijnlijke, op aften lijkende orale laesies veroorzaken. Het is niet duidelijk Oncologie of de pathogenese overeenkomt met die van mucositis veroorzaakt door conventionele chemotherapie en wat de relatieve invloed is van tegelijkertijd gegeven chemotherapie en/of radiotherapie. Ook kunnen slikklachten, een droge mond of smaakveranderingen optreden. Kaakbotnecrose is een ernstige complicatie bij patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten. De necrose kan spontaan ontstaan of na een invasieve tandheelkundige ingreep. Hierbij kan het bot bloot komen te liggen, maar in een aantal gevallen gebeurt dit niet en lijken de klachten sterk op een periapicaal of parodontaal probleem. Recent zijn ook gevallen van kaaknecrose beschreven na behandeling met de geneesmiddelen bevacizumab en sunitinib. Het tandheelkundig behandelplan Idealiter vindt vóór aanvang van de behandeling met intensieve chemotherapie een tandheelkundig onderzoek plaats, waarbij de nadruk ligt op het diagnosticeren van factoren die tijdens chemotherapie voor mogelijke complicaties kunnen zorgen. Er dient een zorgvuldige screening plaats te vinden op orale infectiehaarden en factoren die een mechanische irritatie kunnen veroorzaken. Deze factoren dienen zoveel mogelijk geëlimineerd te worden. Mondhygiënische behandeling en instructie zijn geı̈ndiceerd, alsmede voorlichting over de te verwachten orale complicaties. Het is van belang de behandelend arts te informeren over de mondgezondheid en eventueel aanwezige infecties. Tijdens de behandeling met chemotherapie zijn het handhaven van een goede mondhygiëne en het vermijden van trauma essentieel. Dit vereist een multidisciplinaire aanpak, waarbij ook verpleegkundigen een belangrijke rol spelen. Als het mechanisch verwijderen van tandplaque (tijdelijk) niet goed mogelijk is, kan plaqueaccumulatie met een chloorhexidine-digluconaat oplossing worden tegengegaan. De meeste patiënten ervaren het vochtig houden van de orale slijmvliezen met een fysiologische zoutoplossing als prettig, evenals verzorging van lippen en mondhoeken met bijvoorbeeld steriele vaseline. De mondholte dient dagelijks zorgvuldig geı̈nspecteerd te worden, om mucositis en infecties zo vroeg mogelijk te signaleren. Behalve het handhaven van een goede mondhygiëne, zijn er momenteel niet veel middelen beschikbaar ter preventie van mucositis. Cryotherapie (het koud houden van de slijmvliezen door middel van ijs) vermindert mucositis tijdens toediening van chemotherapie met een korte halfwaardetijd. Een oververzadigde calciumfosfaatoplossing en coating agents hebben mogelijk een gunstig effect, maar gecontroleerde studies zijn schaars. Er zijn hoopvol stemmende onderzoeksresultaten betreffende de werking van groeifactoren en andere middelen die het weefsel beschermen tegen de schadelijke effecten van cytostatica en bestraling. Voorlopig is de behandeling vooral gericht op het verminderen van symptomen. De pijn door orale mucositis (en mucositis van de slokdarm) kan zo ernstig zijn dat morfinepreparaten geı̈ndiceerd zijn. Bij minder ernstige pijn kan paracetamol verlichting geven. Enige terughoudendheid dient echter te worden betracht bij het gebruik van deze en andere koortsverlagende middelen bij neutropenische patiënten. Onderdrukte koorts kan een infectie maskeren. 59 Behandeling met een softlaser zou de pijn doen afnemen en mogelijk zelfs een preventief effect op het ontstaan van mucositis hebben. Lokale toediening van lidocaı̈ne 2% heeft een kortdurend effect. Het inslikken van lidocaı̈ne dient te worden vermeden omdat dit de slikreflex vermindert. Bovendien zijn de gevoelloze slijmvliezen gemakkelijker te traumatiseren. Een gunstig effect van chloorhexidineoplossingen bij de behandeling van mucositis is niet bewezen. Als mucositis gepaard gaat met een duidelijke infectie, is de behandeling gericht op de bestrijding van het betreffende microorganisme. Indien in de periode tussen twee chemotherapiekuren een invasieve tandheelkundige ingreep noodzakelijk is, moet overleg met de behandelend arts plaatsvinden. Tijdens het overleg dient de tandarts te informeren naar het aantal leukocyten (normaal 3,511 6109/l, maar > 2 6 109/l wordt algemeen als veilig beschouwd), neutrofiele granulocyten (minimaal 1,0-1,5 6 109/l) en trombocyten (minimaal 40 6 109/l). Als het aantal leukocyten lager dan normaal is, kan profylactisch antibioticagebruik geı̈ndiceerd zijn; hierover bestaat echter geen consensus. Tevens vormt de aanwezigheid van een permanente katheter in een groot bloedvat zoals de vena jugularis of arteria subclavia een overweging voor het gebruik van antibiotica, om kolonisatie met orale bacteriën via de bloedbaan tegen te gaan. De tandarts dient aan de behandelend arts ook te vragen wanneer de volgende chemotherapiekuur gepland is. Voor genezing van extractiewonden wordt in het algemeen een periode van tien tot veertien dagen aangehouden tot de volgende te verwachten neutropenie. (Zie voor de tandheelkundige behandeling van patiënten met een verlaagd trombocytenaantal par. 7.3.1.) Recent zijn diverse studies gepubliceerd over kaakbotnecrose bij patiënten die vanwege botmetastasen of hypercalciëmie behandeld werden met potente, meestal intraveneus toegediende bisfosfonaten (pamidroninezuur en zoledroninezuur). Het is aan te bevelen dat patiënten vóór de behandeling met deze middelen door de tandarts worden gescreend op de aanwezigheid van orale infectiehaarden. Na toediening dienen invasieve tandheelkundige ingrepen zo atraumatisch mogelijk te worden uitgevoerd na overleg met de behandelend oncoloog. Op de lange termijn treden zelden orale complicaties van chemotherapie op. Wel dient de tandarts bedacht te zijn op de mogelijkheid dat de tumor terugkeert of dat er zich jaren later een nieuwe primaire maligniteit ontwikkelt. Bij kinderen zijn groeien ontwikkelingsstoornissen van de kaken en gebitselementen beschreven. Aangezien ook cariës bij deze kinderen vaker zou voorkomen dan bij gezonde kinderen, wordt frequente tandheelkundige controle aanbevolen. 4.4.6 palliatieve zorg en pijnbestrijding Vanaf het moment dat genezing niet (meer) tot de mogelijkheden behoort, spreekt men van de palliatieve fase van de ziekte. In deze fase is de behandeling voor een belangrijk deel of geheel gericht op het verlichten van klachten en het optimaliseren of tenminste handhaven van de kwaliteit van leven. Palliatieve zorg is primair 60 4 gericht op verlichting van het lijden en niet op verlenging van het leven. Palliatieve behandelingen gericht op de ziekte (chirurgie, radiotherapie, antihormonale therapie en/of chemotherapie met palliatieve intentie) en palliatieve zorg kunnen gezien worden als elkaar aanvullende behandelingen. In het beloop van de ziekte komt er echter altijd een moment waarop palliatieve antitumortherapie niet meer zinvol en effectief is en gestaakt wordt. De behandeling is dan uitsluitend nog gericht op de klachten van de patiënt. Palliatieve zorg wordt voortgezet tot aan het overlijden. Een van de meest voorkomende symptomen bij patiënten met kanker is pijn. Matige tot ernstige pijn komt bij patiënten met kanker bij 59% voor tijdens de behandeling, bij 33% na curatieve behandeling en bij 64% bij een vergevorderd ziekteproces. Er wordt onderscheid gemaakt tussen nociceptieve pijn en neuropathische pijn. Het onderscheid is belangrijk, omdat de behandeling ervan verschilt. Nociceptieve pijn wordt veroorzaakt door weefselbeschadiging, vaak ten gevolge van botmetastasen of infiltratie van weke delen of ingewanden. De pijn is meestal scherp gelokaliseerd en gaat niet gepaard met neurologische stoornissen. Neuropathische pijn is een gevolg van beschadiging van zenuwen, ruggenmerg of hersenen. Beschadiging van het zenuwstelsel kan veroorzaakt worden door ingroei of druk van een tumor, door radiotherapie of na operatieve ingrepen (bijvoorbeeld fantoompijn na amputatie van een arm of been). Neuropathische pijn wordt vaak als brandend, schietend en/of stekend beschreven. De plaats waar de pijn wordt gevoeld komt soms niet overeen met de plaats waar de beschadiging is opgetreden. De pijn gaat vaak gepaard met gevoelsstoornissen. Er kan sprake zijn van verminderde sensibiliteit. De pijngewaarwording kan ook versterkt zijn (hyperalgesie). Soms treden pijnklachten op als gevolg van een prikkel die normaliter niet tot een pijnsensatie leidt (allodynie), bijvoorbeeld ervaring van pijn bij aanraking van de huid. Circa 65% van de pijn bij patiënten met kanker is nociceptief en 10% is neuropathisch. In 25% van de gevallen is er sprake van een mengvorm. Pijn bij patiënten met kanker is meestal chronisch. Bij chronische pijn en de behandeling daarvan kan het voorkomen dat er incidenteel een plotselinge, korter of langer durende verergering van de pijn optreedt. Men spreekt hierbij van doorbraakpijn. Pijn bij patiënten met kanker wordt veroorzaakt door: – directe (door)groei van de tumor of metastasen (70%); – diagnostische procedures; – behandeling, zoals chirurgie, radiotherapie of chemotherapie (20%); – bijkomende factoren (bijvoorbeeld obstipatie (‘verstopping’), decubitus (‘doorliggen’), spierspasmen, infectie of een niet aan de maligniteit gerelateerde, gelijktijdig voorkomende, andere aandoening (10%). Algemene ziekteleer voor tandartsen Een adequate behandeling van pijn kan pas plaatsvinden na een goede anamnese en lichamelijk onderzoek en, indien noodzakelijk, aanvullend onderzoek. Alleen dan is het mogelijk inzicht te krijgen in de aard en oorzaak van de pijnklachten en in de factoren die van invloed zijn op de pijn en de pijnbeleving. Het doel van de behandeling is de pijn op een acceptabel niveau te brengen en te houden met aanvaardbare bijwerkingen. Het effect van de behandeling op de pijn en de bijwerkingen van de behandeling worden regelmatig geëvalueerd (in het begin om de 1-2 dagen). De behandeling van pijn bij patiënten met kanker bestaat uit: – Aandacht voor factoren die de pijnbeleving beı̈nvloeden: kennis, begrip en controle van de situatie en voor psychische, sociale en levensbeschouwelijke problematiek. Goede voorlichting en educatie leiden tot betere pijnbestrijding. – Behandeling van de oorzaak van de pijn (indien mogelijk), bijvoorbeeld door middel van palliatieve antihormonale therapie, chemotherapie of radiotherapie. – Oraal of intraveneus toegediende bisfosfonaten (vooral pamidroninezuur, zoledroninezuur of clodroninezuur) worden gebruikt bij patiënten met de ziekte van Kahler (par. 5.2) en bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van een mamma- of prostaatcarcinoom om complicaties van botmetastasen zoveel mogelijk te voorkomen (zoals pijn, pathologische fracturen of noodzaak tot radiotherapie). – Niet-medicamenteuze symptomatische behandeling, bijvoorbeeld door passage of toepassing van warmte. – Medicamenteuze symptomatische behandeling. – Invasieve methoden, bijvoorbeeld toediening van opioı̈den en lokaalanesthetica via een katheter in de rug of een zenuwblokkade. De medicatie wordt volgens een gefaseerd schema op vaste tijden toegediend, ongeacht de pijn van het moment. Bij de behandeling van nociceptieve pijn wordt de WHO-pijnladder aangehouden: – Stap 1: paracetamol, al dan niet in combinatie met een NSAID, zoals ibuprofen, diclofenac of naproxen. – Stap 2: stap 1 + zwak werkend opioı̈d (in de oorspronkelijke WHO-pijnladder codeı̈ne; later ook tramadol). – Stap 3: stap 1 + sterk werkend opioı̈d (bijvoorbeeld morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon). In de praktijk wordt stap 2 van de WHO-pijnladder overgeslagen, omdat onderzoek heeft aangetoond dat dit leidt tot betere pijnstilling. Als paracetamol, al dan niet in combinatie met een NSAID, in optimale dosering onvoldoende effect heeft op de pijnklachten, wordt daarom gestart met een sterk werkend opioı̈d. Indien gekozen wordt voor orale toediening van opioı̈den bij de onderhoudsbehandeling van pijn, worden preparaten met vertraagde afgifte voorgeschreven (mor- Oncologie 61 fine, oxycodon of hydromorfon). Deze worden twee keer per dag op vaste tijden ingenomen. Methadon wordt vanwege de kans op cumulatie alleen voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met dit middel. Indien gekozen wordt voor transdermale toediening met behulp van pleisters, kan fentanyl of buprenorfine worden voorgeschreven. Er dienen naast de onderhoudsbehandeling altijd snelwerkende opioı̈den tegen doorbraakpijn te worden voorgeschreven; deze medicatie kan zo nodig worden gebruikt (doorbraak- of ‘rescue’ medicatie). Meestal wordt hiervoor een snelwerkend opioı̈d gebruikt, dat oraal (morfine, oxycodon of hydromorfon), oromucosaal (fentanyl) of als neusspray (fentanyl) wordt toegediend. De patiënt kan de doorbraakmedicatie zo vaak gebruiken als noodzakelijk is. Doorbraakmedicatie kan ook ‘preventief’ worden ingenomen als er sprake is van voorspelbare doorbraakpijn, bijvoorbeeld pijn tijdens de verzorging. – Sufheid treedt vooral op bij de start van de behandeling of bij dosisverhogingen en verdwijnt meestal binnen enkele dagen. – Droge mond. – Een gestoorde blaaslediging (urineretentie), jeuk, spierschokken (myoklonieën) en cognitieve functiestoornissen, zoals hallucinaties en verwardheid, treden zelden op. – Verslaving treedt niet op bij patiënten met kanker die behandeld worden met opioı̈den in verband met pijn of kortademigheid. Bij gebruik van opioı̈den kunnen de volgende bijwerkingen optreden: – Obstipatie treedt vaak op bij behandeling met opioı̈den. Om deze reden worden opioı̈den altijd gecombineerd met een laxeermiddel. – Misselijkheid en braken treden vooral op bij de start van de behandeling of bij dosisverhoging. Meestal verdwijnen deze klachten binnen enkele dagen. Soms is (meestal tijdelijke) behandeling met anti-emetica noodzakelijk (bijvoorbeeld metoclopramide of domperidon). Bij tandheelkundige behandeling van patiënten met kanker wordt gebruikgemaakt van dezelfde lokaalanesthetica als bij andere patiënten. Bij gebruik van orale analgetica wordt gekozen voor paracetamol en/of NSAID’s, en eventueel voor kortwerkende opioı̈den. Bij de behandeling van neuropathische pijn wordt gebruikgemaakt van antidepressiva (met name tricyclische antidepressiva, bijvoorbeeld amitriptyline) en anti-epileptica (met name gabapentine, pregabaline en carbamazepine). Deze middelen kunnen worden gecombineerd met opioı̈den, zeker als er sprake is van een combinatie van nociceptieve en neuropathische pijn. Literatuur Velde CJH van de, Graaf WTA van der, Krieken JHJM, Marijnen CAM, Vermorken JB (red). Oncologie, 8e druk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011. 5 Kwaadaardige aandoeningen van het immuunsysteem J.J. Cornelissen, H.S. Brand Kwaadaardige aandoeningen van het immuunsysteem geven frequent aanleiding tot lymfeklierzwellingen in het hoofd-halsgebied, die zelfs de eerste verschijnselen van de ziekte kunnen zijn. Ook kan door een verminderde werking van het immuunsysteem het risico op orale infecties toenemen. Voor de tandarts is bovendien van belang dat een behandeling met celdelingremmende middelen of bestraling ernstige gevolgen heeft voor de mondgezondheid en het opstellen en uitvoeren van het tandheelkundig behandelplan. 5.1 Leukemieën Bloedcellen ontstaan door celdeling en -rijping vanuit kleine aantallen zichzelf vernieuwende stamcellen die het beenmerg bevolken. Deze stamcellen vormen voorlopercellen, die langs verschillende lijnen kunnen uitrijpen (zie fig. 6.1). Omdat de levensduur van bloedcellen beperkt is, vertoont de aanmaak van bloedcellen in het beenmerg een grote activiteit. Per dag worden bij een volwassene gemiddeld 2 6 1011 erytrocyten, 2 6 1011 bloedplaatjes en 1011 granulocyten gemaakt. Als de behoefte aan bepaalde bloedceltypen (plotseling) verandert, kan het beenmerg zich aanpassen en zal het de productie van het desbetreffende celtype verhogen. Om aan deze variabele behoefte tegemoet te kunnen komen, wordt de celdeling en -uitrijping langs de verschillende bloedcellijnen scherp gereguleerd door groeifactoren. Bij leukemie is het normale proliferatie- en rijpingsprogramma van een van de stamcellen of voorlopercellen in het beenmerg ontspoord. Vanuit deze ene kwaadaardig veranderde stamcel (maligne getransformeerde stamcel) ontstaat een heel nageslacht van identiek afwijkende cellen. Deze afwijkende cellen hopen zich op en ontregelen op den duur de normale aanmaak van bloedcellen, waardoor bloedarmoede en tekorten aan bloedplaatjes (trombocytopenie) of granulocyten kunnen ontstaan (granulocytopenie). Leukemieën worden ingedeeld op basis van het type cel dat het normale beenmerg heeft overwoekerd. Een andere belangrijke indeling is die in acute en chronische leukemie. Het aantal nieuwe gevallen van leukemie (alle vormen) per jaar bedraagt in Nederland en België circa 10 per 100.000 inwoners. De kans op het ontstaan van acute en chronische leukemie neemt toe met de leeftijd en de meeste patiënten met leukemie zijn dan ook 50 jaar of ouder. Momenteel wordt veel onderzoek verricht naar de oorzaak van leukemie. Het ontstaan van leukemie zou bevorderd worden door veranderingen in de functie van verschillende genen, die normaal coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de celdeling en celrijping. Deze genen kunnen door mutaties worden geactiveerd of juist geı̈nactiveerd, wat het ontstaan van leukemie zou bevorderen. Bepaalde typen leukemie zijn geassocieerd met een chromosomale translocatie, waarbij een gedeelte van het ene chromosoom is verplaatst naar een ander chromosoom. Hierdoor kunnen gedeelten van genen fuseren, wat zou kunnen leiden tot de productie van een fusie-eiwit met een afwijkende functie (zie par. 4.1.2 voor een uitgebreide beschrijving van de genetische aspecten van kanker). 5.1.1 acute leukemie Bij acute leukemie is er zowel sprake van een toename van het aantal witte bloedcellen (leukocyten) als een defect in de uitrijping van de leukocyten. De patiënt klaagt meestal over algehele malaise sinds één of enkele weken. De symptomen kunnen het gevolg zijn van de beenmerginsufficiëntie. Door anemie (bloedarmoede) kunnen bleekheid, moeheid en kortademigheid ontstaan. Koorts, keel- en luchtweginfecties en andere infecties zijn het gevolg van de granulocytopenie. Trombocytopenie kan spontane bloedingen veroorzaken, onder andere tandvlees- en neusbloedingen. Ook kunnen klachten ontstaan doordat de afwijkende leukocyten zich in bepaalde organen gaan ophopen (orgaaninfiltratie), wat aanleiding kan geven tot botpijn, lymfeklierzwellingen, zwelling van milt en lever en tandvleeszwelling. Het laboratoriumonderzoek omvat een algemeen bloedonderzoek naar de mogelijke aanwezigheid van anemie, trombocytopenie en/of granulocytopenie. Microscopisch onderzoek van een beenmergbiopt toont hypercellulair beenmerg, met een verminderd aantal H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_5, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 64 5 voorlopercellen van de erytrocyt-, granulocyten trombocytcellijnen. Om onderscheid te kunnen maken tussen de verschillende typen leukemie is aanvullend onderzoek noodzakelijk. Hierbij worden de maligne leukocyten immunologisch getypeerd en vindt onderzoek plaats naar de eventuele aanwezigheid van afwijkende chromosomen of genen in de leukocyten. Op basis hiervan wordt onderscheid gemaakt tussen acute myeloı̈de leukemie (AML) en acute lymfatische leukemie (ALL). Het eerste doel van de behandeling is het herstel van de insufficiënte bloedaanmaak die gedurende de acute fase van leukemie in het algemeen optreedt. Door toediening van celdelingremmende middelen tracht men een complete remissie te bereiken: bij microscopisch onderzoek van het beenmerg zijn dan geen leukemische cellen meer aantoonbaar. De normale vorming van bloedcellen in de beenmergholte herstelt en de aantallen bloedcellen in het bloed normaliseren. Om een remissie te bereiken wordt gewoonlijk gebruikgemaakt van een combinatie van cytostatica. Deze middelen worden meestal intraveneus toegediend en remmen de celdeling van sneldelende cellen, zoals de leukemiecellen. Elk van deze middelen heeft een belangrijke antileukemische activiteit, en na één of twee kuren met combinatietherapie wordt bij 70-80% van de patiënten een complete remissie bereikt. Is een remissie eenmaal bereikt, dan is aanvullende behandeling noodzakelijk om eventueel resterende leukemiecellen, die bij onderzoek niet meer aangetoond kunnen worden, alsnog op te ruimen. Deze aanvullende behandeling is dus gericht op behoud van de remissie en het bevorderen van leukemievrije overleving. Bij acute leukemie kan deze post-remissiebehandeling bestaan uit intensieve chemotherapie of transplantatie van hematopoëtische of bloedvormende stamcellen. Deze stamcellen kunnen afkomstig zijn van een donor (allogene stamceltransplantatie) of van de patiënt zelf (autologe stamceltransplantatie). Transplantatie van allogene stamcellen, afkomstig van een humaan-leukocytenantigenen (HLA-)identieke familiedonor, leidt bij ongeveer 60% van de patiënten jonger dan 55 jaar tot een langdurige ziektevrije overleving. De oorzaken van het falen van allogene stamceltransplantatie hebben vooral betrekking op transplantatiecomplicaties, zoals het ontstaan van infecties en graft-versus-hostziekte (zie par. 3.5.2) en in mindere mate op een terugkeer van de leukemie. Een dergelijk recidief treedt bij ongeveer 20% van de patiënten op. De resultaten van allogene stamceltransplantaties zijn bij kinderen duidelijk beter dan bij volwassenen. Naast HLA-identieke familiedonoren, die slechts bij ongeveer één op de drie patiënten beschikbaar zijn, wordt tegenwoordig veel gebruikgemaakt van geschikte niet-verwante donoren uit de wereldwijde stamcelbank. Dit is een register waarin de HLA-gegevens van vrijwillige donoren liggen opgeslagen op wie een beroep gedaan kan worden, indien een eerste screening een identieke HLA-typering oplevert. Bij afwezigheid van een HLA- Algemene ziekteleer voor tandartsen passende donor, kan eventueel een autologe stamceltransplantatie worden toegepast. Hierbij wordt gebruikgemaakt van stamcellen die tijdens de remissie bij de patiënt zelf zijn afgenomen. Autologe stamceltransplantaties worden tot op een leeftijd van ongeveer 60 jaar toegepast en leiden tot een langdurige ziektevrije overleving bij 40-50% van de patiënten die na voorafgaande chemotherapie een complete remissie hebben bereikt. Bij autologe stamceltransplantatie is een recidief van de leukemie de voornaamste oorzaak van therapiefalen. Bij patiënten bij wie de leukemie recidiveert is de prognose in het algemeen slecht. Ook is er tot op heden weinig vooruitgang geboekt bij de behandeling van de oudere patiënt met acute leukemie. Weliswaar kan bij 50% van de patiënten boven de 65 jaar een remissie worden bereikt, maar meestal is deze van beperkte duur. 5.1.2 chronische leukemie Bij chronische leukemie is er een toename van het aantal witte bloedcellen met een verschillend rijpingsstadium. Dit betekent dat bij chronische leukemie de witte bloedcellen het vermogen tot uitrijping behouden, wat niet het geval is bij acute leukemie. Tot de chronische leukemieën behoren chronische myeloı̈de leukemie (CML) en chronische lymfatische leukemie (CLL). Chronische myeloı̈de leukemie Chronische myeloı̈de leukemie (CML) is een stamcelaandoening die voornamelijk bij volwassenen voorkomt. CML wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een karakteristieke translocatie tussen een deel van chromosoom 9 en een deel van chromosoom 22. Het aldus gevormde kleine chromosoom 22 wordt het philadelphia-chromosoom genoemd. Door de translocatie treedt een fusie op van het ‘breakpoint cluster region’ (bcr-)gen op chromosoom 22 en het abl-oncogen afkomstig van chromosoom 9. Het aldus gevormde bcr-abl-gen codeert voor een eiwit dat de celdeling stimuleert en verantwoordelijk is voor het ontstaan van CML. Eind jaren negentig is een geneesmiddel ontwikkeld, dat het eiwit waarvoor dit oncogen codeert, specifiek remt. Dit geneesmiddel, imatinib, bleek een uitzonderlijk goed effect te hebben, waarbij niet alleen normalisatie van de bloedwaarden optreedt, maar waarbij ook op beenmergniveau de ziekte krachtig wordt teruggedrongen. De overleving van CML-patiënten is daardoor met sprongen vooruitgegaan. De klachten bij de presentatie van een CML bestaan uit moeheid, gewichtsverlies, malaise en nachtzweten. Door een defecte functie van de trombocyten is de bloedingsneiging verhoogd. Andere symptomen zijn bovenbuikklachten als gevolg van een vergrote milt (splenomegalie). Deze splenomegalie kan variëren van enkele centimeters tot reikend tot in het kleine bekken. Bij bloedonderzoek worden verhoogde aantallen leu- Kwaadaardige aandoeningen van het immuunsysteem kocyten (meestal > 50 6 109/l) en/of trombocyten (> 500 6 109/l) aangetroffen, terwijl er daarnaast een anemie blijkt te bestaan. Het bloeduitstrijkje toont de prominente aanwezigheid van granulocyten in alle rijpingsstadia: van myeloblasten tot en met rijpe granulocyten. Het beenmerg is zeer celrijk met een toegenomen vorming van granulocyten en bloedplaatjes. Soms wordt in het beenmergbiopt fibrose aangetroffen. CML kan gedurende een aantal jaren rustig verlopen, waarbij de hiervoor genoemde afwijkingen min of meer stabiel blijven (chronische fase). Deze fase kan overgaan in een acute fase, die gekenmerkt wordt door een snelle toename van het aantal myeloblasten (70% van de gevallen) of lymfoblasten (30%). Deze ‘blastencrisis’ vertoont sterke overeenkomsten met acute leukemie, en gaat gepaard met toename van de splenomegalie, vergrote lever, koorts en gewichtsverlies. Indien er een blastencrisis ontstaat, is de prognose zeer slecht. De behandeling van CML is gericht op het normaliseren van het bloedbeeld en vooral op het terugdringen van de maligne voorlopercellen in het beenmerg tot aan de zogenoemde moleculaire remissie, waarbij met gevoelige PCR-technieken geen of nauwelijks meer ziekte aangetoond kan worden. Het middel van eerste keuze is daarbij imatinib, een tyrosinekinaseremmer, die specifiek het bcr-abl-eiwit remt. Momenteel worden nieuwe, nog krachtiger kinaseremmers ontwikkeld. Sinds de introductie van imatinib worden bij CML nauwelijks meer stamceltransplantaties verricht. De vijfjaarsoverleving met imatinib is momenteel ongeveer 90%. Chronische lymfatische leukemie Chronische lymfatische leukemie (CLL) wordt gekarakteriseerd door een woekering van een subpopulatie lymfocyten, de CD5-positieve B-lymfocyten. Deze infiltreren in de normale lymfoı̈de organen, zoals het beenmerg, bloed, de milt en lymfeklieren. CLL treedt meestal op gevorderde leeftijd op (ca. 60 jaar) en met een voorkeur voor het mannelijk geslacht (de man:vrouwratio is 2:1). CLL vertoont zelden een agressief beloop. Het klinische beeld wordt gekenmerkt door zwellingen van verschillende lymfeklieren. Daarnaast kunnen, vooral in een gevorderd stadium, lever en milt vergroot zijn. Symptomen van beenmergfalen (anemie, granulocytopenie en trombocytopenie) treden vooral in latere stadia op en kunnen gepaard gaan met een bloedingsneiging en opportunistische infecties. CLL kan aanleiding geven tot de vorming van autoantilichamen, gericht tegen erytrocyten of bloedplaatjes, waardoor ook anemie respectievelijk trombocytopenie veroorzaakt kan worden. Bloedonderzoek toont een toename van het aantal lymfocyten (lymfocytose). Het zijn kleine rijpe lymfocyten, die gemakkelijk kapot kunnen gaan. Patiënten bij wie de CLL zich beperkt tot een lymfocytose behoeven geen behandeling. In principe start men de behandeling pas wanneer het klinisch beeld 65 progressie vertoont. Dit gebeurt vooral bij beenmergfalen, miltvergroting (hypersplenisme), anemie en/of trombocytopenie en verschillende symptomatische lymfeklierzwellingen. Behandeling bestaat uit toediening van cytostatica, waaronder chloorambucil als monotherapie of een combinatietherapie met cyclofosfamide, vincristine en prednison, of een combinatietherapie bestaande uit fludarabine, cyclofosfamide en rituximab. De dosering van deze middelen wordt bepaald door het bloedbeeld en het klinisch beeld. Aangezien de milt een voorname rol speelt bij het verwijderen van verouderde of door autoantilichamen veranderde erytrocyten en trombocyten, kan bij moeilijk te behandelen gevallen van anemie of trombocytopenie en bij hypersplenisme chirurgische verwijdering van de milt (splenectomie) dan wel bestraling van de milt overwogen worden. 5.1.3 orale manifestaties van leukemie Bij leukemieën worden frequent afwijkingen in het hoofd-halsgebied aangetroffen. Deze afwijkingen zijn afhankelijk van het type leukemie, de algehele conditie van de patiënt en de medische behandeling. Bij acute leukemie zijn de hoofd-halsafwijkingen soms de eerste kenmerken van de ziekte. Deze worden vooral bij AML aangetroffen. Bij chronische leukemie hebben orale manifestaties meestal betrekking op CLL. Bij patiënten met leukemie kan een vergroting van de lymfeklieren in de hals en van de tonsillen optreden. Deze zwellingen, die met name bij patiënten met ALL frequent worden waargenomen, kunnen de eerste verschijnselen van leukemie zijn. Bij sommige patiënten ontstaat in de mond een tintelend gevoel (paresthesieën) of gevoelloosheid door infiltratie van de leukemie in perifere zenuwen. Als chronische leukemie de speeksel- en traanklieren binnendringt kan een niet-pijnlijke, symmetrische zwelling van deze klieren ontstaan: het syndroom van Mikulicz. Palatumzwelling door infiltratie is bij sommige patiënten met AML en CLL waargenomen. Infiltratie in de gingiva treedt veel frequenter op. Hierdoor ontstaat bij circa 20% van de patiënten met AML gingivazwelling. Deze wordt bij CLL minder vaak waargenomen en zelden bij ALL. De gingiva is vooral interdentaal oedemateus, rood, zacht en vaak pijnlijk. De stippeling van de gingiva verdwijnt en de gingiva raakt ontstoken. Een andere mogelijke oorzaak van gingivahyperplasie is de behandeling met ciclosporine bij patiënten die een allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan (zie par. 23.11). In sommige gevallen kan infiltratie van de leukemie in het alveolair bot aanleiding geven tot een snel verlies van dit bot. Op röntgenopnamen leidt dit tot een afgenomen alveolaire bothoogte. Ook kan de lamina dura dunner worden of verdwijnen, in het bijzonder bij de premolaren en molaren. Parodontitis wordt bij patiënten met een actief ziekteproces en degenen die behandeld worden met chemotherapie gemakkelijk over het hoofd gezien. Zo kunnen zwelling en roodheid ontbreken, waardoor de ernst van parodontitis en andere orale infecties onderschat kan worden. Dit vergroot het risico dat deze zich 66 5 verspreiden en een systemische infectie veroorzaken. Het is dan ook belangrijk dat patiënten voor de start of in een vroeg stadium van de behandeling door de tandarts zorgvuldig onderzocht worden op de aanwezigheid van chronische infecties en dat deze op een geschikt moment behandeld worden. Leukemiepatiënten met een actief ziekteproces hebben een verlaagd aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) waardoor de bloedingsneiging is verhoogd. De bloedingsneiging kan eveneens toenemen door behandeling met chemotherapie of algehele lichaamsbestraling. Dit kan aanleiding geven tot spontane gingivabloedingen en kleine puntvormige bloedingen (petechiën), onderhuidse bloedingen (ecchymosen) of bloeduitstortingen (hematomen) in de orale mucosa. De mucosa ziet soms bleek, doordat leukemie en behandeling aanleiding kunnen geven tot een daling van het aantal erytrocyten. Patiënten met leukemie ontwikkelen frequent multipele orale ulcera. Bij onbehandelde patiënten ontstaan deze ulcera waarschijnlijk door infiltratie van de leukemie of een verminderde afweer door beenmergdepressie. Ook door behandeling met chemotherapie wordt het immuunsysteem onderdrukt. Hierdoor kan reactivering optreden van een herpessimplexinfectie (herpessimplexstomatitis), waardoor blaasjes ontstaan die gemakkelijk openbreken en ulcera veroorzaken. De orale ulceraties zijn meestal groot, onregelmatig van vorm en pijnlijk. Zij kunnen overal in de mondholte ontstaan, zoals op de gingiva, het palatum, de lippen, de tong en de buccale mucosa. De ulcera helen moeilijk en raken vaak secundair geı̈nfecteerd. Schimmels zoals Candida albicans en Aspergillussoorten kunnen de ulcera eveneens infecteren. Bij onbehandelde patiënten met een actief ziekteproces en bij patiënten die met chemotherapie worden behandeld komt orale candidiasis dan ook vaak voor. Voor een uitgebreide beschrijving van de orale complicaties van radiotherapie en cytostatica, zie respectievelijk par. 4.4.2 en 4.4.5. Algemene ziekteleer voor tandartsen toediening van een breedspectrumantibioticum. Ook moeten infectieuze laesies worden bemonsterd met het oog op identificatie van het pathogeen en antibiotica gevoeligheidstests. Als de toediening van het breedspectrumantibioticum binnen enkele dagen onvoldoende verbetering geeft, kan op basis van de kweekresultaten een specifieker antibioticum worden gekozen. Indien een patiënt orale candidiasis ontwikkelt, moet deze behandeld worden met een geneesmiddel tegen schimmelgroei, bijvoorbeeld mondspoelingen met 0,12% chloorhexidine-digluconaat gecombineerd met een lokaal of systemisch antimycoticum. Intraorale en labiale herpessimplexinfecties kunnen met (val)aciclovir worden behandeld. De pijn van de orale ulcera kan verminderd worden door lokale applicatie van lidocaı̈ne. Gezien de reeds verhoogde bloedingsneiging dienen voor pijnbestrijding geen acetylsalicylzuur en NSAID’s te worden voorgeschreven. Paracetamol kan wel toegepast worden, eventueel in combinatie met codeı̈ne; bij zeer pijnlijke mucositis laagdrempelig aangevuld met opioı̈den. Bij leukemiepatiënten met een actief ziekteproces dient de tandheelkundige zorg zich tot het hoogstnoodzakelijke te beperken en door een specialiseerd team plaats te vinden. Als de leukemie in remissie is en eventuele orale infecties zijn bestreden, kunnen routinematige tandheelkundige verrichtingen worden uitgevoerd. Hiervoor is een bloedplaatjesaantal van minimaal 50 6 109/l noodzakelijk, ook bij gebitsreiniging en tandsteenverwijdering. Eventueel kan in overleg met de behandelend arts door een preoperatieve bloedplaatjestransfusie een tijdelijke stijging van het bloedplaatjesniveau bereikt worden. Om postoperatieve infecties te voorkomen kan profylactisch antibioticatoediening overwogen worden bij patiënten met een verlaagd aantal neutrofielen. Handhaving van een optimale mondhygiëne is essentieel voor leukemiepatiënten in remissie. De tandarts dient dan ook uitgebreid instructie te geven voor het correct gebruik van een zachte tandenborstel. Aanvullende preventieve maatregelen zijn regelmatige fluorideapplicaties bij een droge mond ten gevolge van totale lichaamsbestraling alsmede professionele gebitsreiniging. 5.1.4 het tandheelkundig behandelplan De verhoogde gevoeligheid voor orale infecties en de frequent aanwezige orale ulcera ten gevolge van de ziekte of de behandeling daarvan zijn belangrijke aspecten bij de behandeling van leukemiepatiënten. De pijnlijke mond ten gevolge van mucositis of een orale infectie bemoeilijkt de inname van vloeistof en voedsel, waardoor de algehele lichamelijke conditie van de patiënt kan verslechteren. Er zijn nog slechts beperkte mogelijkheden om mucositis te voorkomen of te behandelen. Het handhaven van een goede mondhygiëne en adequate pijnbestrijding zijn cruciaal. Bij autologe stamceltransplantaties waarbij totale lichaamsbestraling deel uitmaakt van de voorbereiding kan gebruik van een keratinocytengroeifactor (palifermine) overwogen worden ter preventie van mucositis. Het risico bestaat dat orale infecties zich door het lichaam verspreiden, waardoor een bacteriëmie en/of sepsis ontstaat. In overleg met de behandelend arts moeten orale infecties dan ook energiek behandeld worden. De behandeling wordt gestart met Voor een uitgebreide beschrijving van de gevolgen van radiotherapie en cytostatica op het tandheelkundig behandelplan zie respectievelijk par. 4.4.2 en 4.4.5. 5.2 Multipele myeloom Het multipele myeloom (MM) of de ziekte van Kahler wordt gekenmerkt door een woekering van immunoglobulineproducerende plasmacellen, wat meestal gepaard gaat met de productie van immunoglobulinen of gedeelten daarvan, zoals lichte ketens. Omdat de plasmacellen van één enkele getransformeerde stamcel afkomstig zijn, produceren zij identieke immunoglobulinen. Bij eiwitelektroforese van serum of urine is hierdoor één homogene band zichtbaar, die aangeduid wordt met de term paraproteı̈ne. Het aantal nieuwe gevallen van MM bedraagt in Nederland en België ongeveer 3 per 100.000 inwoners per Kwaadaardige aandoeningen van het immuunsysteem jaar. De kans op MM stijgt met de leeftijd, waardoor de ziekte zich vooral op middelbare en hogere leeftijd openbaart. De mediane leeftijd waarop de diagnose wordt gesteld, is circa 65 jaar. De ziekte komt iets vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Er zijn geen duidelijke risicofactoren voor MM aanwijsbaar. Aangenomen wordt dan ook dat het ontstaan van MM een meertrapsproces is, waarbij activering van oncogenen, verlies of inactivering van tumorsuppressorgenen en de ontregeling van cytokinegenen betrokken kunnen zijn. De klinische verschijnselen van MM variëren sterk. De symptomen hangen samen met de hoeveelheid en groeisnelheid van de plasmacellen en producten die door de plasmacellen worden uitgescheiden. De hoge concentratie circulerend paraproteı̈ne kan aanleiding geven tot een overmatige stroperigheid van het bloed (hyperviscositeit). Neerslag van lichte ketens kan in verschillende organen eiwitafzetting veroorzaken (amyloı̈dose), waardoor vooral nieren hartfunctiestoornissen kunnen ontstaan. De vaak sterk verlaagde concentraties van normale immunoglobulinen in het serum en de soms bestaande verminderde beenmergfunctie geven aanleiding tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties. De plasmacellen produceren ook osteoclast-activerende factoren, zoals interleukine-1b en tumornecrosefactor. Deze cytokinen zijn verantwoordelijk voor de bij MM zo kenmerkende verhoogde botafbraak. Deze kan aanleiding geven tot (micro)fracturen en een verhoogde concentratie calcium in bloed en urine. Bij veel patiënten ontstaat botpijn, meestal is er sprake van rugpijn. Door de verhoogde botafbraak kunnen wervelinzakkingen optreden, waardoor plotseling ernstige rugpijn ontstaat. Bij het voortschrijden van de ziekte kan hierdoor de lichaamslengte sterk afnemen. De verhoogde calciumconcentratie in het bloed is vaak de oorzaak van misselijkheid, verminderde eetlust, verhoogde urineproductie en dorst. Als gevolg van bloedarmoede klagen veel patiënten over vermoeidheid, hartkloppingen en kortademigheid bij inspanning. Bij verdenking op MM vindt eiwitelektroforese van serum of (geconcentreerde) urine plaats, waarmee de aanwezigheid van paraproteı̈ne kan worden aangetoond. Hyperviscositeit, hypercalciëmie en een verlengde bloedingstijd kunnen met behulp van bloedonderzoek worden vastgesteld. In het beenmerg wordt een sterk verhoogd aantal plasmacellen aangetroffen (plasmacytose), wat kan variëren van 10-90%. De plasmacellen zijn vaak groot en bezitten soms verschillende kernen en insluitsels (‘russell-lichaampjes’). Bij het ziektebeloop van MM kunnen soms verschillende fasen worden onderscheiden: een asymptomatische fase, een symptomatische fase waarin de patiënten klachten krijgen en behandeling nodig hebben, een stabiele klinische remissiefase (‘plateaufase’) en een eindfase, waarin het paraproteı̈negehalte ondanks behande- 67 ling blijft stijgen. Mogelijke doodsoorzaken zijn beenmerginsufficiëntie, infecties, bloedingen en nierinsufficiëntie. Behandeling van MM vindt pas plaats in de symptomatische fase. Chemotherapie leidt tot sterke reductie van het aantal plasmacellen, klachtenvermindering en een toegenomen overlevingsduur. Alkylerende middelen zoals melfalan en cyclofosfamide zijn hierbij effectief gebleken. Zij worden vaak toegepast in combinatie met corticosteroı̈den, die de botafbraak door osteoclasten remmen. Daarnaast is recent een aantal nieuwe medicamenten ontwikkeld die de kwaadaardige plasmacellen meer specifiek remmen, waaronder bortezomib en lenalidomide. Complete remissies worden daarbij tegenwoordig veel vaker gezien en lijken vooral op te treden na ook daaropvolgende intensieve chemotherapie, zoals een hoge dosis melfalan gevolgd door autologe stamceltransplantatie, eventueel nog gevolgd door een allogene transplantatie. Deze behandeling wordt de laatste jaren vooral toegepast bij patiënten jonger dan 60 jaar. Hierbij wordt gebruikgemaakt van stamcellen uit het beenmerg of geoogst uit het perifere bloed. Als deze behandeling binnen één jaar na diagnose wordt toegepast, kan bij circa 50-70% van de patiënten een complete remissie worden verkregen. Goede pijnbestrijding en behandeling van infecties zijn belangrijke ondersteunende maatregelen. Aanvullende radiotherapie is vooral aangewezen bij patiënten met dreigende fracturen en patiënten met wervelinzakkingen, waarbij door samendrukking van het ruggenmerg een verlamming van het onderlichaam dreigt (dwarslaesie). Orale aspecten van het multipele myeloom Het multipele myeloom (MM) kan aanleiding geven tot afzetting van amyloı̈d waardoor (pijnlijke) zwelling van tong en lippen ontstaat. De vergrote tong heeft een verminderde beweeglijkheid. Ophopingen van amyloı̈d kunnen ook kleine gele knobbeltjes (noduli) veroorzaken op de tong, het palatum of de buccale en labiale mucosa. Amyloı̈dafzettingen in de speekselklieren leiden tot vergrote klieren met verminderde speekselsecretie. De verhoogde calciumconcentratie in het bloed is een andere belangrijke oorzaak van de frequent optredende dorstgevoelens bij MM. Het risico op orale infecties neemt toe door de verminderde werking van het immuunsysteem. Ook kan hierdoor reactivering plaatsvinden van een herpessimplexinfectie of herpes zoster. Andere orale complicaties van MM zijn petechiën en purpura van de orale mucosa en spontane gingivabloedingen. Deze lijken met name op te treden bij patiënten met een gevorderd ziekteproces, waarbij trombocytopenie optreedt. Ongeveer 70% van de patiënten ontwikkelt botlaesies. Karakteristiek op röntgenopnamen zijn kleine, ronde, goedbegrensde (‘uitgeponste’) radiolucente laesies. De meeste laesies worden aangetroffen in het posterieure deel van de mandibula onder de (pre)molaren en in de ramus van de mandibula. De condylus is 68 Algemene ziekteleer voor tandartsen zelden bij het proces betrokken. In zeldzame gevallen kan uitgebreide aantasting van het bot tot een kaakfractuur leiden. Wortelresorptie en een verhoogde mobiliteit van gebitselementen zijn andere gevolgen van de verhoogde botafbraak. 5 MM kan aanleiding geven tot trombocytopenie en tot de synthese van abnormale eiwitten die met de stolling interfereren. Hierdoor bestaat na invasieve tandheelkundige ingrepen een verhoogd risico op nabloeden. Een ander punt van zorg is de verhoogde gevoeligheid voor infecties. Door sommige auteurs wordt daarom aanbevolen vóór chirurgische ingrepen bij MMpatiënten profylactisch antibiotica toe te dienen. Bij patiënten in remissie met voldoende functionerende neutrofielen lijkt gewoonlijk geen noodzaak aanwezig voor dergelijke antibioticatoediening. Indien de patiënt met radiotherapie en/of chemotherapie wordt behandeld, kan dit aanzienlijke gevolgen voor het tandheelkundige behandelplan hebben. Zie voor uitgebreide beschrijvingen respectievelijk par. 4.4.2 en 4.4.5. 5.3 Maligne lymfomen Kwaadaardige aandoeningen die uitgaan van het lymfatisch systeem worden maligne lymfomen genoemd. Kenmerkend is de progressief toenemende, pijnloze lymfeklierzwelling. Door verspreiding via bloeden lymfevaten treedt op den duur ingroei op in vitale organen als zenuwstelsel, longen, lever, beenmerg en bot. Er worden twee hoofdvormen van maligne lymfomen onderscheiden: de ziekte van Hodgkin en de non-hodgkinlymfomen. 5.3.1 de ziekte van hodgkin De ziekte van Hodgkin (ook wel morbus Hodgkin (MH)) ontstaat bij ongeveer 3 op de 100.000 personen per jaar. Bij mannen komt MH iets vaker voor dan bij vrouwen. De leeftijdsverdeling toont een piek tussen de 20 en 40 jaar en een piek boven de 60 jaar. De oorzaak van het ontstaan van MH is nog grotendeels onduidelijk. Wel zijn er aanwijzingen dat een infectie met het epstein-barr-virus (EBV) een rol zou kunnen spelen. De ziekte uit zich veelal door lymfeklierzwellingen, meestal aan de hals. Indien de lymfeklierzwellingen onder de m. sternocleidomastoideus ontstaan, kan een forse diffuse zwelling van die kant van de nek optreden. Lymfeklierzwellingen komen ook relatief frequent voor in de buik en de ruimte tussen de longen (mediastinum). Bij 20-30% van de gevallen zijn nachtelijk zweten, gewichtsverlies of koorts aanwezig, vooral bij patiënten met een uitgebreider ziekteproces. De diagnose MH wordt bemoeilijkt doordat eerdergenoemde symptomen ook bij een algemene of regionale infectie kunnen optreden. Als geen infectie kan worden aangetoond, moet bij een aanhoudende lymfeklierzwelling snel een biopt worden genomen voor histologisch onderzoek. De aanwezigheid van reed-sternberg-cellen, karakteristieke reuscellen met een meerlobbige kern, is doorslaggevend voor de diagnose MH. Om het stadium van het ziekteproces te kunnen vaststellen, vindt een nader stadiëringsonderzoek plaats. Dit omvat een anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, een röntgenopname van de thorax en een CT-scan van hals, borst en buik. Op grond van de bevindingen wordt het ziekteproces ingedeeld in stadium I t/m IV (zie tabel 5.1). Bij 60% van de patiënten met MH is de ziekte beperkt tot stadium I of II, bij circa 40% is er sprake van uitbreiding tot stadium III of IV. Ongeacht het stadium is genezing het primaire doel van de behandeling. In stadium I en II bestaat de standaardbehandeling uit radiotherapie, eventueel aangevuld met chemotherapie. Bij stadium III en IV worden chemotherapie en radiotherapie eigenlijk altijd gecombineerd toegepast. Tabel 5.1 Stadiumindeling bij de ziekte van Hodgkin. stadium I ziekte in één lymfekliergebied stadium II ziekte in verschillende lymfekliergebieden aan dezelfde kant van het diafragma stadium III ziekte in verschillende lymfekliergebieden aan beide zijden van het diafragma stadium IV verspreide lokalisaties in één of meer organen of weefsels met of zonder lymfeklieraandoeningen Er worden thans goede resultaten behaald met de behandeling van MH. De kans op genezing is afhankelijk van het stadium en bedraagt circa 80% in stadium I en II en in stadium III en IV 60-70%. Een behandeling met chemotherapie gaat echter gepaard met acuut optredende bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken, beenmergdepressie en haaruitval. Omdat er tegenwoordig veel patiënten genezen, is er ook meer aandacht voor de later optredende bijwerkingen. Bij mannen treedt na chemotherapie vaak blijvende steriliteit op. Bovendien bestaat het risico dat zich door de behandeling met chemotherapie een tweede tumor ontwikkelt, zoals secundaire leukemie en non-hodgkinlymfoom (zie voor bijwerkingen van chemotherapie verder par. 4.4.3). Wanneer het hart in het bestralingsveld heeft gelegen, is er een grotere kans op sclerose van de kransslagaders. Als gevolg hiervan houden patiënten met MH een verhoogde sterfte in vergelijking met hun leeftijdsgenoten. Pijnloze vergroting van lymfeklieren in de hals kan een van de eerste symptomen zijn van de ziekte van Hodgkin (MH). Patiënten met een chronische vergroting van deze lymfeklieren moeten daarom door de tandarts naar de huisarts of medisch specialist worden verwezen. In zeldzame gevallen manifesteert MH zich intraoraal als een zwelling of een ulcus. MH kan ook aanleiding geven tot een speekselkliertumor of een botlaesie. Op Kwaadaardige aandoeningen van het immuunsysteem de orale mucosa kunnen petechiën en ecchymosen ontstaan als de tumor, door ingroei in het beenmerg, een trombocytopenie veroorzaakt. Door de behandeling van MH met radiotherapie en/of chemotherapie kunnen ook orale complicaties ontstaan, zoals mucositis en xerostomie (zie voor een uitgebreide beschrijving van de orale complicaties par. 4.4.2 en 4.4.5). De sterkere neiging tot misselijkheid en braken bij patiënten die chemotherapie krijgen kan de uitvoering van tandheelkundige verrichtingen compliceren. Bovendien is door de behandeling met chemotherapie het risico op infecties en nabloedingen verhoogd. Invasieve tandheelkundige ingrepen worden daarom bij voorkeur uitgesteld tot enkele weken na de behandeling met chemotherapie (zie voor het tandheelkundig behandelplan bij chemotherapie par. 4.4.5). 5.3.2 non-hodgkinlymfoom Non-hodgkinlymfomen (NHL) vormen een heterogene groep van lymfeklierziekten die vooral op hogere leeftijd voorkomen. Zij variëren van zeer agressieve tumoren tot aandoeningen met een langdurig sluimerend beloop. Het aantal nieuwe gevallen van NHL bedraagt, voor alle subtypen gezamenlijk, in Nederland en België ongeveer 6 per 100.000 personen per jaar. Virusinfecties met epstein-barr-virus of HLTV-1 lijken een rol te spelen bij het ontstaan van sommige subtypen van NHL. Een andere factor bij het ontstaan van NHL zijn immunodeficiënties. Deze kunnen aangeboren zijn of verworven, zoals bij aids en bij langdurige behandeling met immunosuppressieve geneesmiddelen na een transplantatie. Er is ook vrij veel bekend over de rol van oncogenen bij het ontstaan van NHL. Bij NHL treden specifieke chromosoomtranslocaties op. Hierbij wordt een immunoglobuline- of een T-celreceptorgen naar een ander chromosoom verplaatst, en gekoppeld aan een oncogen. Het betrokken oncogen kan hierdoor ontregeld en geactiveerd raken, waardoor een sterke celvermeerdering van lymfocyten kan optreden. Een NHL uit zich veelal door lymfeklierzwellingen. De gezwollen lymfeklieren zijn meestal pijnloos met afmetingen die variëren van 1 à 2 cm tot groter. In ongeveer 20-30% van de gevallen begint het NHL buiten een lymfeklier (extranodaal). Dergelijke extranodale lymfomen kunnen bijvoorbeeld voorkomen in de huid, het maag-darmkanaal, het bot, de schildklier en – bij de man – in de zaadballen (testes). De klachten zijn afhankelijk van het orgaan waarin de extranodale lymfoom is ontstaan. De diagnose NHL wordt gesteld door histologisch onderzoek van een lymfeklierbiopt. Vervolgens wordt stadiëringsonderzoek gedaan, waarbij een anamnese wordt afgenomen en lichamelijk onderzoek plaatsvindt met speciale aandacht voor de lymfoı̈de organen zoals de ring van Waldeyer: een ring lymfoı̈de weefsel rond de keelingang. Het stadiëringsonderzoek omvat ook bloedonderzoek naar bloedbeeld, leverfunctie, nier- 69 functie en eiwitspectrum. Bovendien worden een röntgenopname van de thorax en een CT-scan van de buik gemaakt. Ten slotte is voor de stadiëring ook beenmergonderzoek van groot belang. De stadiumindeling die wordt gehanteerd is identiek aan die bij de ziekte van Hodgkin (zie tabel 5.1). Daarnaast worden bij NHL op basis van het histologisch onderzoek drie klinische graden van maligniteit onderscheiden: laag, intermediair, en hoog. De behandeling van het NHL is afhankelijk van het stadium, de maligniteitsgraad en de leeftijd van de patiënt. Ongeveer 25-30% van de NHL behoort tot de lymfomen met een lage maligniteitsgraad. In stadium I en II is radiotherapie de aangewezen behandeling, waarmee ongeveer 70% van de patiënten in stadium II wordt genezen. Bij de behandeling van stadium III en IV kan worden gekozen voor een relatief weinig belastende behandeling met cyclofosfamide, vincristine en prednison. Deze behandeling wordt tegenwoordig gecombineerd met rituximab, een monoklonaal antilichaam specifiek gericht tegen B-cellen. Dit heeft de resultaten significant verbeterd. Met een combinatiechemotherapie is de kans op het bereiken van een goede, langdurige remissie het grootst. Daarom wordt tegenwoordig steeds vaker gekozen voor combinatietherapie, die ook vaker gevolgd wordt door onderhoudstherapie met rituximab. Het tijdstip van aanvang van behandeling wordt vooral bepaald door de leeftijd en de tumormassa, en het feit of er wel of geen klachten zijn. Bij weinig tumormassa zal men, zeker bij oudere patiënten, toch vaak eerst een afwachtende houding aannemen. Slechts bij duidelijke progressie van de ziekte wordt met de behandeling begonnen. Bij de behandeling van lymfomen met een intermediaire en hoge maligniteitsgraad kan radiotherapie in stadium I een rol spelen. Radiotherapie lijkt bij intermediaire en hooggradige lymfomen met stadium II tot en met IV niet bij te dragen aan de overleving, maar zou lokale recidieven wellicht kunnen voorkomen. In de stadia II tot en met IV is daarom chemotherapie de aangewezen behandeling. De standaardbehandeling bestaat uit een combinatietherapie met cyclofosfamide, adriamycine, vincristine en prednison (CHOP-chemotherapie), die tegenwoordig ook altijd gecombineerd wordt met rituximab. Hiermee wordt bij circa 70% van de gevallen een complete remissie bereikt en bij 40-50% een langdurige overleving. Ook bij NHL kan stamceltransplantatie worden toegepast, maar bij voorkeur pas in tweede instantie, dus bij de behandeling van een eenmaal opgetreden recidief. Na behandeling met hoge doses chemotherapie vindt teruggave van lichaamseigen beenmerg of perifere stamcellen plaats. Hiermee kunnen remissies bereikt worden bij patiënten met een ongunstige prognose, zoals een groot volume en bij patiënten met een eerste of tweede recidief. 70 5 Asymptomatische vergroting van de lymfeklieren in de hals is een vrij algemeen kenmerk van non-hodgkinlymfomen (NHL) en treedt bij ongeveer de helft van de patiënten op. Ook de ring van Waldeyer is frequent bij NHL betrokken, met name de tonsillen. Een NHL kan zich ook manifesteren als een zwelling van palatum, mondbodem, tong of gingiva. Deze zwellingen zien er erythemateus uit, met ulceratie en necrose van de mucosa. In sommige gevallen zijn de kaken bij het NHL betrokken en klagen de patiënten over paresthesieën en pijnlijke gebitselementen, waarvan de mobiliteit verhoogd is. Op röntgenopnamen is een afname van de lamina dura zichtbaar. Zowel de vergrote halslymfeklieren als de orale zwellingen kunnen het eerste symptoom van NHL zijn. Zij kunnen tevens het eerste kenmerk van een hiv-infectie (par. 2.9) zijn, aangezien een verworven immuundeficiëntie een belangrijke factor is bij het ontstaan van NHL. Patiënten met NHL hebben soms last van een pijnlijke, bloedende gingivitis. Ook worden herpeszosterinfecties en candidiasis frequenter waargenomen, vooral bij patiënten die behandeld worden met chemotherapie of radiotherapie. Overigens kan een herpeszosterinfectie ook het eerste symptoom van NHL zijn. Indien beenmergdepressie optreedt, kunnen op de orale mucosa petechiën en ecchymosen ontstaan. Patiënten die radiotherapie van het hoofd-halsgebied ondergaan kunnen xerostomie ontwikkelen. Algemene ziekteleer voor tandartsen echter de tandheelkundige behandeling compliceren, omdat hierdoor de gevoeligheid voor infecties en de bloedingsneiging toenemen. Gezien het verhoogde risico op infecties wordt vaak aanbevolen om bij invasieve ingrepen preventief antibiotica toe te dienen. Dit lijkt echter afhankelijk van het stadium van de ziekte en het soort behandeling, en is bij patiënten in remissie meestal niet noodzakelijk. Zie voor uitgebreide beschrijvingen van de orale aspecten van radiotherapie en chemotherapie par. 4.4.2 en 4.4.5. Literatuur Druker BJ. Imatinib as a paradigm of targeted therapies. Review. Adv Cancer Res 2004;91:1-31. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia. A report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56. Löwenberg B, Ossenkoppele JJ, Witte T de, Boogaerts MA (red). Handboek Hematologie. Utrecht: De Tijdstroom, 2008. Velde CJH van de, Graaf WTA van der, Krieken JHJM van, Marij- In principe kunnen patiënten bij wie de ziekte in remissie is routinematig tandheelkundige verrichtingen ondergaan. Behandeling van NHL met cytostatica en corticosteroı̈den kan nen CAM, Vermorken JB (red). Oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011. Anemieën M.H.J. van Oers 6 Kennis van de verschillende oorzaken van anemie (bloedarmoede) is voor de tandarts van belang, omdat anemieën behalve algemene lichamelijke klachten ook specifieke orale afwijkingen tot gevolg kunnen hebben. Bovendien kunnen bij enkele ernstige vormen van anemie tandheelkundige aandoeningen en/of behandelingen een plotselinge verergering van het ziektebeeld veroorzaken (‘crisis’). 6.1 diverse typen bloedcellen vertonen grote verschillen in rijpingsduur, overleving, totale celmassa en verdeling over bloed en beenmerg. De hematopoëse vindt plaats in het rode beenmerg. Op volwassen leeftijd is het rode (bloedvormende) beenmerg aanwezig in ribben, borstbeen, schouderbladen, wervels, schedel, bekken en de bovenste delen van het dijbeen en het bovenarmbot. In sommige pathologische situaties kan er extra hematopoëse plaatsvinden in de lever en de milt, die dan vergroot zijn. Bloedcelvorming De bloedcelvorming (hematopoëse) wordt gekenmerkt door een hoge turnover, grote flexibiliteit en een complexe regulatie. In een volwassene worden onder normale omstandigheden per minuut circa 150 miljoen rode bloedcellen (erytrocyten), 150 miljoen bloedplaatjes (trombocyten) en ongeveer 50 miljoen granulocyten (een subtype van de witte bloedcellen) gevormd. Bij bloedingen of infecties kan deze productie drie- tot achtmaal zo groot worden. Alle bloedcellen stammen af van gemeenschappelijke voorlopercellen: de pluripotente stamcellen. Deze vormen ongeveer 0,01% van alle kernhoudende beenmergcellen. De pluripotente stamcellen zijn niet alleen in staat zichzelf te vermenigvuldigen maar kunnen, via diverse tussenstadia, uitrijpen tot verschillende soorten bloedcellen (zie fig. 6.1). De celdeling en differentiatie van de voorlopercellen worden op elk niveau gereguleerd door groeien differentiatiefactoren: ‘colony-stimulating factors’ of CSF’s. Deze CSF’s spelen waarschijnlijk een cruciale rol bij de aanpassing van de hematopoëse aan situaties waarin de productie van bloedcellen verhoogd dient te worden (infecties en bloedingen). Alle bloedcellen, met uitzondering van de T-lymfocyten, rijpen volledig uit in het beenmerg. De verdere levensloop van de diverse rijpe bloedcellen verschilt sterk. Rijpe erytrocyten en trombocyten blijven grotendeels in de bloedbaan. Rijpe lymfocyten daarentegen circuleren tussen verschillende compartimenten, zoals beenmerg, bloedbaan, lymfevaten, lymfeklieren, milt en weefsels. Fagocyterende cellen, zoals granulocyten en monocyten, gaan via de bloedbaan naar de weefsels. De 6.2 Erytrocyten 6.2.1 fysiologie Erytrocyten zijn uiterst flexibele platte schijfjes. Deze schijfjes hebben aan beide zijden een hol verloop en hebben een gemiddelde diameter van 7,2 mm. De flexibiliteit is zeer belangrijk voor een goede doorstroming van de fijnste vertakkingen van de bloedvaten, de capillairen. Als belangrijkste eiwit bevat de erytrocyt het hemoglobine. Hemoglobine is opgebouwd uit vier globineketens. Op basis van deze globineketens kunnen verschillende soorten hemoglobine worden onderscheiden. Bij volwassenen bevat het meest voorkomende hemoglobine (HbA1) twee a- en twee b-globineketens (zie fig. 6.2). Elk van deze globineketens bevat een haemgroep, die bestaat uit een protoporfyrinemolecuul met een bivalent ijzeratoom (Fe2+) in het centrum. Haem is verantwoordelijk voor de rode kleur van het hemoglobine. De primaire functie van hemoglobine is zuurstoftransport. Door middel van hemoglobine kan het bloed ongeveer honderdmaal meer zuurstof vervoeren dan wanneer zuurstof uitsluitend is opgelost in plasma. Hemoglobine bindt snel en reversibel zuurstof aan het ijzeratoom en vormt dan oxyhemoglobine. Bij deze reactie wordt het bivalente ijzer niet geoxideerd. Dit is een opvallende eigenschap van hemoglobine, omdat ijzer zonder haem gemakkelijk tot de ferri-(Fe3+)vorm wordt geoxideerd. Onder normale omstandigheden bevat hemoglobine minder dan 1% haem in de ferri-(Fe3+)vorm. Dit methemoglobine is niet in staat zuurstof te binden. H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_6, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 72 Algemene ziekteleer voor tandartsen thymus T-lymfocyt beenmerg B-lymfocyt M-CSF pluripotente stamcel monocyt-macrofaag CFU-GM neutrofiele granulocyt 6 G-CSF IL3 GM-CSF CFU-GEMM CFU-eo eosinofiele granulocyt CFU-baso basofiele granulocyt CFU-meg BFU-e TPO EPO trombocyt erytrocyt CFU-e Figuur 6.1 Sterk vereenvoudigd schema van de hematopoëse. CFU: colony forming unit; GEMM: granulocyt-erytrocyt-megakaryocytmonocyt; GM: granulocyt-monocyt; meg: megakaryocyt; eo: eosinofiele granulocyt; baso: basofiele granulocyt; BFU-e: burst-formingunit erythrocyt; CSF: colony-stimulating factor; IL-3: interleukine-3; EPO: erytropoëtine; TPO: trombopoëtine. β2 β1 oxyhemoglobine (%) 100 pH DPG 80 pH temp. DPG temp. 60 40 20 α2 α1 0 0 20 40 P50 Figuur 6.2 Opbouw van het hemoglobinemolecuul. De zwarte 60 80 100 zuurstofspanning (mmHg) Figuur 6.3 Zuurstofdissociatiecurve. Het verloop van deze balkjes geven de plaats aan van de haemgroepen (naar: Dean en zuurstofdissociatiecurve wordt beı̈nvloed door de glycolyse, de pH Schechter, 1978). van het bloed, de CO2-spanning en de temperatuur. Een stijging van de glycolyse, CO2-spanning en de temperatuur of een daling van de pH veroorzaakt een verschuiving van de curve naar rechts, Orthotoluı̈dine, een afbraakproduct van het lokaalanestheticum prilocaı̈ne, kan het gehalte aan methemoglobine doen toenemen (methemoglobinemie), waardoor hypoxie kan ontstaan (cyanose). Bij gezonde volwassenen treedt methemoglobinemie alleen op bij toediening van meer dan 600 mg prilocaı̈ne. resulterend in een toegenomen zuurstofafgifte in de weefsels. Een verschuiving naar links, met als gevolg een verminderde zuurstofafgifte, zal optreden bij een verhoogde pH of een daling van de glycolyse, CO2-spanning en temperatuur. Sommige aangeboren afwijkingen van het hemoglobinemolecuul hebben eveneens invloed op de zuurstofaffiniteit van hemoglobine. De verzadiging van hemoglobine met zuurstof is in de eerste plaats afhankelijk van de zuurstofspanning. De relatie hiertussen kan weergegeven worden in de zuurstofdissociatiecurve, die een karakteristieke sigmoı̈dale vorm heeft (zie fig. 6.3). DPG = difosfoglyceraat Anemieën 6.2.2 aanmaak en afbraak van erytrocyten Tijdens de hematopoëse zijn de voorlopercellen van de erytrocyten gevoelig voor het hormoon erytropoëtine (zie fig. 6.1). Erytropoëtine, dat bij een lage weefselzuurstofspanning door de nier wordt gemaakt, stimuleert niet alleen de deling van de stamcellen maar versnelt ook de uitrijping tot jonge erytrocyten, zogenoemde reticulocyten. Chronische nierziekten kunnen de oorzaak zijn van een verminderde erytropoëtinesynthese, waardoor een gebrek aan erytrocyten ontstaat. Na hun ontstaan verblijven de reticulocyten nog één tot twee dagen in het beenmerg. In deze fase bezitten zij nog resten van DNA en celorganellen. Binnen 24 tot 48 uur na het verschijnen in het bloed raken zij deze resten van DNA en celorganellen kwijt en zijn dan een rijpe, kernloze erytrocyt geworden. De milt speelt bij de verwijdering van deze kernresten en celorganellen een belangrijke rol. Het niet-functioneren of de afwezigheid van de milt (asplenie) leidt tot het circuleren van erytrocyten met kernresten, die microscopisch zichtbaar zijn als howell-jolly-lichaampjes en ringen van Cabot. Onder normale omstandigheden vormen reticulocyten ongeveer 1-2% van alle erytrocyten in het bloed. Bij een verhoogde aanmaak in het beenmerg neemt dit percentage toe. De levensduur van erytrocyten bedraagt ongeveer 120 dagen. Oude erytrocyten worden grotendeels opgeruimd door macrofagen in de milt, de lever en het beenmerg (zie fig. 6.4). Asplenie leidt niet tot een verlengde levensduur van de erytrocyten, omdat de lever en het beenmerg de afbraakfunctie van de milt overnemen. Het hemoglobine wordt afgebroken tot ijzer, globine en porfyrine. Het ijzer wordt opgeslagen en kan opnieuw gebruikt worden. Het globine wordt na afbraak tot aminozuren hergebruikt voor de vorming van andere lichaamseiwitten. Alleen het porfyrine wordt niet opnieuw gebruikt. Het wordt via biliverdine omgezet in bilirubine, dat in de bloedbaan bindt aan albumine. In de lever wordt het bilirubine geconjugeerd en met de gal uitgescheiden. In de darm wordt het bilirubine door darmbacteriën gereduceerd tot urobilinogeen. Gedurende de passage in de darm wordt een gedeelte van dit urobilinogeen door de darmmucosa opgenomen en komt zo opnieuw in de bloedbaan terecht. Het opgenomen urobilinogeen wordt gedeeltelijk door de nieren uitgescheiden en gedeeltelijk weer door de lever als bilirubine uitgescheiden. Men noemt deze cyclus de enterohepatische kringloop. Bij een verhoogde afbraak van erytrocyten ziet men een stijging van het bilirubine in het plasma en van de uitscheiding van urobilinogeen in de urine. Bij de normale bloedafbraak komt er een kleine hoeveelheid intact hemoglobine in het plasma. Dit wordt gebonden aan het door de lever gesynthetiseerde haptoglobine. Het complex wordt snel opgenomen door de 73 lever, waar het hemoglobine wordt afgebroken. Bij versterkte bloedafbraak komt meer hemoglobine vrij. Dit bindt aan haptoglobine, waardoor de vrije haptoglobinespiegel in het bloed daalt. Een verlaagd haptoglobinegehalte is dus een sterke aanwijzing voor het bestaan van een verhoogde bloedafbraak. 6.3 Anemie 6.3.1 inleiding De aanmaak van voldoende normale erytrocyten tijdens de erytropoëse is afhankelijk van normale pluripotente stamcellen, een normaal beenmergstroma, een normale DNA-synthese, een normale hemoglobinesynthese en voldoende hemopoëtische groeifactoren (met name erytropoëtine). Ook dienen de membraan en het intracellulaire enzymapparaat van de erytrocyten normaal te zijn. Op al deze punten kunnen stoornissen bestaan die aanleiding geven tot een verminderde aanmaak en/of verhoogde afbraak van erytrocyten. Dit leidt tot bloedarmoede of anemie: een toestand waarbij het aantal erytrocyten en/of de hemoglobineconcentratie in het perifere bloed lager is dan normaal voor de leeftijd en het geslacht. Bloedonderzoek wordt verricht door met behulp van elektronische meetapparatuur het hemoglobine(Hb-)gehalte, het aantal erytrocyten en het volume van de erytrocyten (mean cell volume, MCV) te bepalen. Uit deze gegevens kunnen andere waarden worden berekend, zoals de hematocriet (Ht): de fractie van het bloedvolume die door de erytrocyten wordt ingenomen. Tevens kunnen de gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per erytrocyt (MCH, mean cell hemoglobin) en de gemiddelde hemoglobineconcentratie per erytrocyt (MCHC, mean cell hemoglobin concentration) worden berekend. De normaalwaarden voor deze parameters bij gezonde volwassenen zijn weergegeven in tabel 6.1. De verschillen tussen man en vrouw zijn onder meer het gevolg van de stimulatie van de erytropoëse door androgene hormonen. Eerdergenoemde parameters voor erytrocyten, de zogeheten indices, zijn waardevol bij het indelen van de verschillende vormen van anemie. De meest gebruikte classificatie gaat uit van het MCV (zie par. 6.3.3). Het bestuderen van een bloeduitstrijkje onder een microscoop is eveneens van belang. Dit geeft niet alleen directe informatie over grootte en kleuringsintensiteit van de erytrocyten, maar men ziet ook of er sprake is van variatie in celgrootte (anisocytose), van vormafwijkingen (poikilocytose) of van abnormale insluitsels in de erytrocyten. 74 Algemene ziekteleer voor tandartsen mononucleaire fagocyt hemoglobine (HB) oude beschadigde gesensibiliseerde 6 globine haem aminozuren biliverdine re-utilisatie bilirubine erytrocyt Fe ferritine bloedbaan Hb albumine haptoglobine Fe-transferrine beenmerg inbouw in hemoglobine lever afbraak Hb als in fagocyt feces enterohepatische kringloop Figuur 6.4 Schema van de hemoglobineafbraak. Tabel 6.1 Normaalwaarden voor erytrocyten. erytrocyten , 3,9-5,1 6 1012/l < 4,5-5,6 6 1012/l , 0,38-0,45 l/l < 0,41-0,49 l/l , 7,5-9,8 mmol/l < 8,0-10,0 mmol/l hematocriet hemoglobine mean cell hemoglobin (MCH) 75-96 fl mean cell hemoglobin concentration (MCHC) 1700-2000 amol mean cell volume (MCV) 20-22,5 mmol/l 6.3.2 algemene symptomen Onafhankelijk van de oorzaak geeft anemie algemene klachten en symptomen. De belangrijkste zijn vermoeidheid, lusteloosheid, zwakte, bleke huid en slijmvliezen, hartkloppingen en kortademigheid bij inspanning. Ook komen hoofdpijn, duizeligheid en oorsuizen vaak voor. Bij oudere mensen wordt nogal eens een ‘high output failure’ waargenomen, waarbij het hart ondanks een verhoging van de hartprestatie niet kan voldoen aan de hogere eisen, zodat de patiënt verschijnselen van hartfalen krijgt (decompensatio cordis, zie par. 9.3). Ook pijn op de borst door zuurstofgebrek van de hartspier (angina pectoris) komt vrij vaak voor (zie par. 9.2.1). Een systolisch geruis aan het hart is bij ernstige anemie niet ongebruikelijk. De ernst van eerdergenoemde klachten is sterk afhankelijk van de snelheid waarmee de anemie ontstaat. Daarnaast kunnen er symptomen zijn van de onderliggende ziekte. 6.3.3 classificatie Anemieën kunnen ingedeeld worden op basis van de ziekteoorzaak (zie tabel 6.2) of op basis van indices van de erytrocyten, met name het MCV. In het laatste geval worden de anemieën ingedeeld in drie groepen: microcytair (MCV te laag), normocytair (MCV normaal) en macrocytair (MCV verhoogd; zie tabel 6.3). Ook worden vaak de termen hypochroom, normochroom en hyperchroom gebruikt, die aangeven dat het hemoglobinegehalte per erytrocyt (MCH) respectievelijk te laag, normaal of te hoog is. Anemieën 75 Bij de bespreking van de anemieën wordt uitgegaan van de verschillende oorzaken van anemieën. Tabel 6.2 Indeling van anemieën op basis van mogelijke oorzaken. gestoorde aanmaak: beenmergafwijkingen – stamceldefect – infiltratie door maligne cellen gebrek aan productiefactoren – ijzer – foliumzuur, vitamine B12 – erytropoëtine verhoogde afbraak: factoren in of op de erytrocyt gelegen – membraanafwijkingen – enzymdeficiënties – hemoglobineafwijkingen factoren buiten de erytrocyt gelegen – antilichamen – mechanisch – infecties Bij macrocytaire anemieën zullen de concentraties foliumzuur en vitamine B12 in het bloed bepaald worden (zie par. 6.4.3 en 6.4.4). Bij een vermoeden van een verhoogde afbraak van erytrocyten (hemolyse), onderzoekt men de urine op urobiline en bepaalt het plasmabilirubine en haptoglobine. Nader onderzoek naar de oorzaak van de hemolyse kan zich richten op de mogelijke afwezigheid van erytrocytaire enzymen, afwijkingen aan de erytrocytmembraan en afwijkingen aan het hemoglobinemolecuul (zie par. 6.5). Slechts in enkele gevallen is het nodig de overlevingsduur van de erytrocyten te bepalen of het beenmerg te onderzoeken. Dit laatste vindt bij specifieke aanmaakstoornissen plaats (zie par. 6.4.1). 6.4 Anemie door aanmaakstoornissen 6.4.1 aplastische anemie verhoogd verlies: acuut/chronisch Tabel 6.3 Indeling van anemieën op basis van mean cell volume (MCV). microcytair (MCV te laag) – ijzergebrek – erfelijke hemoglobineafwijkingen normocytair (MCV normaal) – aplastische anemie – nierinsufficiëntie – meeste andere anemieën macrocytair (MCV te hoog) – gebrek aan vitamine B 12/foliumzuur – hemolytische anemie t.g.v. verhoogd aantal reticulocyten – verminderde werking schildklier (hypothyreoı̈die), leverziekten NB Uitzonderingen en mengvormen komen voor. 6.3.4 diagnostiek In 75-80% van de gevallen is reeds een diagnose mogelijk op basis van een zorgvuldige anamnese, lichamelijk onderzoek, het bestuderen van een bloeduitstrijkje (erytrocytenvorm, grootte, kleurbaarheid, insluitsels; witte bloedcellen; bloedplaatjes), het bepalen van de erytrocytindices en het aantal trombocyten en leukocyten (met differentiatie). De bepaling van het reticulocytenaantal is essentieel, omdat dit belangrijke informatie verschaft over het al dan niet adequaat zijn van de erytrocytenaanmaak. Bij het vermoeden van een ijzergebrek bepaalt men het serumijzer en de ijzerbindingscapaciteit en berekent men hieruit het ijzerverzadigingspercentage. Het serumferritine is een goede maat voor de lichaamsvoorraad van het ijzer (zie par. 6.4.2). De pluripotente stamcellen kunnen door veel processen tijdelijk of permanent beschadigd worden. Dit leidt tot een tekort aan alle celtypen in het bloed (pancytopenie). De term aplastische anemie is ongelukkig, omdat er behalve anemie ook sprake is van een verlaagd aantal leukocyten (leukopenie) en bloedplaatjes (trombocytopenie). De incidentie van aplastische anemie bedraagt in Nederland en België ongeveer 1 op de 100.000 inwoners per jaar. De oorzaken van aplastische anemie zijn aangeboren (fanconi-anemie) of verworven. Oorzaken van verworven vormen zijn infecties (hepatitis-A), ioniserende straling, chemicaliën (bijv. benzeen) of geneesmiddelengebruik (cytostatica, schildklierremmende geneesmiddelen, antirheumatica). In een deel van de gevallen is de oorzaak onbekend. De klinische verschijnselen van aplastische anemie zijn het gevolg van de bloedarmoede en het tekort aan granulocyten en trombocyten. Men vindt dikwijls een bloedarmoede die sluipend begint, met tekenen van infecties en verhoogde bloedingsneiging. Infecties van de huid en de mond-keelholte komen frequent voor, evenals longontsteking. De verhoogde bloedingsneiging komt tot uiting in huidbloedingen (petechiën, ecchymosen, hematomen), bloedingen van neus, mondslijmvlies, tandvlees, netvlies, maag-darmkanaal en urinewegen. Vrouwen tonen tijdens de menstruatie een verhoogd bloedverlies (menorragie). Lichamelijk onderzoek toont verder weinig afwijkingen. Bij bloedonderzoek vindt men meestal een normochrome normocytaire anemie met een laag reticulocytenaantal. Ook is er een tekort aan trombocyten, granulocyten, monocyten en, bij 50% van de patiënten, lymfocyten. Histologisch onderzoek van een beenmergbiopt 76 6 Algemene ziekteleer voor tandartsen is onontbeerlijk om andere oorzaken van een pancytopenie uit te sluiten. Onbehandeld verloopt aplastische anemie op de lange duur vaak fataal door de infecties en bloedingen. Behandeling en preventie van infecties, in combinatie met transfusie van erytrocyten, is essentieel. Transfusie van bloedplaatjes vindt alleen bij levensbedreigende bloedingen plaats. Toediening van androgene hormonen heeft bij een kleine minderheid van de patiënten een gunstig effect op de erytropoëse. Remming van het immuunsysteem (methylprednisolon, ciclosporine) heeft eveneens gunstige effecten op de hematopoëse, wat zou kunnen duiden op een immunologische component bij het ontstaan van de aplastische anemie. Bij patiënten jonger dan 45 jaar bestaat, indien een geschikte familiedonor aanwezig is, de mogelijkheid tot een beenmergtransplantatie, waardoor meer dan 60% van de patiënten geneest. De verhoogde bloedingsneiging kan zich in gingivabloedingen uiten. Het gebruik van een zachte tandenborstel wordt aanbevolen. Invasieve tandheelkundige verrichtingen dienen, gezien het risico op bloedingsproblemen en verminderde wondgenezing, uitgesteld te worden tot minimaal twee weken na aanvang van de medische behandeling. Door de behandeling met immunosuppressiva komen infecties van de mond-keelholte frequent voor. Bij gebruik van ciclosporine kan zich gingivahyperplasie ontwikkelen. Personen met fanconi-anemie bezitten een verhoogde gevoeligheid voor het ontstaan van orale carcinomen. 6.4.2 ijzergebrekanemie Het menselijk lichaam bevat drie tot vijf gram ijzer. Onder normale omstandigheden wordt deze hoeveelheid constant gehouden en verliest het lichaam niet Omdat het merendeel van het lichaamsijzer aanwezig is in het hemoglobine, manifesteert een ijzergebrek zich meestal als anemie. Men dient zich te realiseren dat ijzergebrekanemie de meest voorkomende vorm van bloedarmoede is en meestal sluipend ontstaat. De belangrijkste oorzaak is chronisch bloedverlies. duodenum jejunum maag Fe3+ meer dan 1 mg ijzer per dag. Als gevolg van de menstruatie verliezen vrouwen 25-50 mg ijzer per maand extra. Tijdens een zwangerschap eist voorts de groeiende vrucht extra ijzer. De dagelijkse ijzerbehoefte voor volwassen mannen is ongeveer 1 mg per dag, voor vrouwen in de geslachtsrijpe leeftijd 1-2 mg per dag en voor zwangeren circa 2,5 mg per dag. IJzer komt in de voeding voor als ijzer in haem (in vlees) en als een driewaardige ijzercomplexverbinding (in plantaardige voedingsmiddelen). Het haemijzer wordt snel door de darmmucosa opgenomen. Het driewaardig ijzer moet eerst in de maag onder invloed van zoutzuur worden vrijgemaakt en gereduceerd tot tweewaardig ijzer. Dit tweewaardig ijzer wordt vervolgens in de twaalfvingerige darm (duodenum) via specifieke receptoren opgenomen en vastgelegd als ferritine (zie fig. 6.5). Een deel van het geresorbeerde ijzer gaat rechtstreeks door naar het plasma waar het gebonden wordt aan het transporteiwit transferrine. Dit transferrine is onder normale omstandigheden slechts voor 15-50% verzadigd met ijzer. Het gedeelte dat nog ijzer kan binden, is de zogenoemde latente ijzerbindingscapaciteit. Vanuit het plasma gaat het ijzer voor het grootste deel naar de kernhoudende voorlopercellen van de erytrocyten in het beenmerg, waar het wordt ingebouwd in het hemoglobinemolecuul. Een deel van het ijzer gaat echter ook naar lever en milt, waar het in macrofagen wordt opgeslagen als reserve. Fe2+ Fe2+ desquamatie mucosacel ferritine (Fe3+) bloed Fe3+-transferrine lever/milt macrofagen beenmerg ferritine-Fe3+ inbouw in Hb (Fe2+) hemosiderine Figuur 6.5 Schema van de ijzerabsorptie. Anemieën 77 Door (overvloedige) menstruaties komt ijzergebrekanemie op de geslachtsrijpe leeftijd veel vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Een andere oorzaak (op latere leeftijd) is bloedverlies in het maag-darmkanaal, dat vaak onopgemerkt plaatsvindt. Een verminderde opname van ijzer, hetzij door een deficiënte voeding, hetzij door een resorptiestoornis, komt veel minder vaak als oorzaak voor. De verhoogde ijzerbehoefte tijdens de zwangerschap werd reeds genoemd. IJzergebrekanemie gaat gepaard met de algemene symptomen van anemie (zie par. 6.3.2). De klachten zijn vaak ernstiger dan op grond van de anemie verklaard kan worden. Waarschijnlijk berust dit op het feit dat het ijzertekort ook ijzerhoudende enzymen zoals cytochromen beı̈nvloedt. Een ernstig ijzergebrek resulteert in het syndroom van Plummer-Vinson. Deze patiënten leiden aan stomatitis en slikstoornissen (dysfagie) door atrofie van het slijmvlies van de mond, farynx en oesofagus. Het ernstige ijzergebrek resulteert ook in epitheelafwijkingen en kloofjes in slijmvliezen en huid (ragaden). De huid is droog, soms is er sprake van haaruitval. De nagels zijn afgeplat, hol (lepeltjesnagels), brokkelig en overlangs gegroefd. Bij een chronische ijzergebrekanemie vertoont de tong atrofie van papillen en een glad, glanzend rood oppervlak. Patiënten kunnen klagen over mondbranden of een gevoelige tong. Cheilitis angularis en een vernauwde mondopening worden bij sommige patiënten waargenomen. De speekselsecretiesnelheid is verlaagd. Bij ernstige anemie wordt een verhoogd risico op orale infecties gerapporteerd. Een aanwezige candidiasis kan door de anemie verergeren. De orale klachten kunnen verlicht worden door lokale applicatie van lidocaı̈ne viskeus. Bij behandeling met een ferrosulfaatdrank kan een zwarte verkleuring van de gebitselementen ontstaan, bij intramusculaire injectie van ijzerpreparaten kan de patiënt een metaalsmaak ervaren. Het plummer-vinson-syndroom met een (ernstige) ijzergebrekanemie, stomatitis en dysfagie is zeldzaam. De patiënten, meestal vrouwen van middelbare leeftijd, vertonen tevens vaak cheilitis angularis en soms xerostomie. Het risico van het ontwikkelen van plaveiselcelcarcinomen in de mond is verhoogd: verdachte laesies dienen gebiopteerd en histologisch onderzocht te worden. Patiënten met het syndroom van Plummer-Vinson kunnen routinematige tandheelkundige verrichtingen ondergaan zolang de hemoglobineconcentratie hoger is dan 6 mmol/l. Na chirurgische ingrepen is de wondgenezing vertraagd. Bij ijzergebrekanemie toont bloedonderzoek een opvallend hypochrome microcytaire anemie en de erytrocytindices (MCV, MCH, MCHC) zijn verlaagd. Er is duidelijk variatie in celgrootte van de erytrocyten en het aantal reticulocyten is laag. Men ziet nogal eens een verhoogd aantal trombocyten. Dit is mogelijk het gevolg van de (compensatoir) verhoogde spiegels van erytropoëtine, dat ook een stimulerende werking op de trombopoëse heeft. Het aantal leukocyten is meestal normaal. In het beenmerg ziet men versterkte erytropoëse, terwijl in de ijzerkleuring in het beenmerg geen ijzer aantoonbaar is. Het serumijzergehalte is zeer laag en de totale bindingscapaciteit is meestal verhoogd, zodat het verzadigingspercentage sterk verlaagd is. Het ferritinegehalte van het serum is verlaagd. 6.4.3 anemie door foliumzuurdeficiëntie Alvorens te starten met het aanvullen van het ijzertekort dient men de oorzaak van het ijzergebrek vast te stellen. Als er geen resorptiestoornis is, reageert ijzergebrekanemie uitstekend op orale toediening van tweewaardige ijzerzouten. IJzertherapie leidt vrij veelvuldig tot bijverschijnselen in de vorm van maagklachten, diarree of obstipatie. Indien deze bijverschijnselen opvallend sterk zijn of de resorptie van ijzer slecht is, kan intramusculaire ijzertoediening plaatsvinden. De stijging van het hemoglobinegehalte bij een niet-bloedende patiënt begint na ongeveer één week en bedraagt bij orale ijzertoediening ongeveer 0,06 mmol/l per dag, bij intramusculaire ijzertoediening 0,09-0,18 mmol/l per dag. Een normale bloedcelaanmaak vereist een ongestoorde DNA-synthese. Hiervoor zijn foliumzuur en vitamine B12 (cobalamine) onontbeerlijk. De functies van foliumzuur en vitamine B12 bij de DNA-synthese zijn nauw aan elkaar gekoppeld (zie fig. 6.6). Foliumzuur- en vitamine B12-deficiënties leiden beide tot een tekort aan tetrahydrofoliumzuur (THF), met als gevolg een gestoorde DNA-synthese, die zich vooral uit in een verminderde aanmaak van bloedcellen. Foliumzuur komt voor in veel voedingsstoffen, met name bladgroenten, lever, nier, bonen, pinda’s, amandelen en kokosnoten. Het wordt gemakkelijk geresorbeerd in het duodenum en het eerste deel van de dunne darm (jejunum). De dagelijkse behoefte voor volwassenen bedraagt 50-100 mg, voor zwangere vrouwen 300 mg. De lichaamsvoorraad (vooral in de lever) is vrij klein, 6-10 mg, wat betekent dat er bij onvoldoende inname relatief snel een tekort kan ontstaan. Er zijn vele oorzaken voor een foliumzuurtekort: – deficiënt dieet, vooral bij oudere alleenwonende mensen en alcoholici; – verhoogde behoefte door zwangerschap of chronische hemolyse; – resorptiestoornis in de darm; – gebruik van geneesmiddelen die het THF-metabolisme beı̈nvloeden, zoals methotrexaat, trimethoprim en difantoı̈ne. 78 Algemene ziekteleer voor tandartsen foliumzuur (voeding) N5-mTHF homocysteïne 6 cobalamine (vit. B12) methionine THF thymidine purinen DNA-synthese Figuur 6.6 Vereenvoudigd overzicht van de rol van foliumzuur en vitamine B12 (cobalamine) in de DNA-synthese. Na resorptie in de darm wordt foliumzuur in de darmcel omgezet tot N5methyltetrahydrofolaat (N5-mTHF), dat vervolgens in weefselcellen wordt omgezet in tetrahydrofoliumzuur (THF). THF speelt een belangrijke rol bij de synthese van thymidine en purinen en dus bij de DNA-synthese. Voor de omzetting van N5-mTHF in THF is vitamine B12 een noodzakelijk co-enzym. Foliumzuurtekort leidt tot een megaloblastaire anemie, genoemd naar de afwijkend gestructureerde, abnormaal grote erytrocytenvoorlopers in het beenmerg. Deze megaloblasten ontstaan doordat de DNA-synthese vertraagd is bij een normale RNA- en eiwitsynthese. Reuzenvormen van leukocyten- en trombocytenvoorlopers zijn in het beenmerg ook aantoonbaar. In het perifere bloed uit een foliumzuurtekort zich als een macrocytaire anemie, met een (soms sterk) verhoogd mean cell volume (MCV). De variatie van de erytrocyten in grootte en vorm is toegenomen, met als typerende celvorm de grote, wat ovale, egaal gekleurde erytrocyt: de macro-ovalocyt. Soms bevatten deze erytrocyten insluitsels (ringen van Cabot). De anemie is het gevolg van een ineffectieve erytropoëse. Hoewel het beenmerg vol erytrocytenvoorlopers zit, is het reticulocytenaantal verlaagd. Veel erytrocytenvoorlopers gaan in het beenmerg te gronde: intramedullaire hemolyse. Dit leidt tot een verhoging van het ongeconjugeerde bilirubine en een verlaging van het haptoglobine in het serum. Het serumijzer is vaak verhoogd. Door een verhoogde afbraak van leukocyten- en trombocytenvoorlopers is er vaak ook sprake van een perifere granulocytopenie en trombocytopenie. Foliumzuurdeficiëntie heeft ook invloed op andere sneldelende weefsels, met name het slijmvlies van het maag-darmkanaal. Atrofie van de slijmvliesvlokken in de dunne darm kan leiden tot malabsorptie. Zie voor een overzicht van de klinische verschijnselen en laboratoriumbevindingen tabel 6.4. Indien het foliumzuurtekort berust op een malabsorptiesyndroom ziet men nogal eens een bijkomend ijzergebrek, waardoor zowel het beenmerg- als het bloedbeeld minder karakteristiek is dan hiervoor beschreven. De diagnose foliumzuurtekort wordt met zekerheid gesteld door bepaling van het foliumzuur in het bloed. Indien de foliumzuurdeficiëntie berust op een dieettekort is orale toediening van 100 tot 200 mg foliumzuur per dag voldoende, bij slechte darmresorptie dient men 0,5-1 mg daags te geven. Vóórdat men aanvangt met de toediening van foliumzuur, moet de diagnose folium- Tabel 6.4 Overzicht van de klinische verschijnselen en laboratoriumbevindingen bij foliumzuur- en vitamine B12deficiënties. kliniek laboratoriumonderzoek vitamine B12-deficiëntie foliumzuurdeficiëntie anemie + + slijmvliesafwijkingen + + neurologische afwijkingen + –* psychische stoornissen + –* macrocytaire anemie, poikilocytose + + megaloblastair beenmerg + + intramedullaire hemolyse + + neutro-/trombocytopenie + + verlaagde bloedspiegel foliumzuur verlaagde bloedspiegel vitamine B 12 + + – * Sommige auteurs melden dat bij foliumzuurdeficiëntie ook neurologische en psychische afwijkingen kunnen voorkomen. Anemieën zuurtekort geheel zeker zijn, omdat toediening van foliumzuur bij een vitamine B12-deficiëntie een zogeheten gecombineerde strengziekte kan uitlokken (zie par. 6.4.4). Er is vaak een glossitis met een variërende mate van atrofie van de tongpapillen. De tong is glad en rood. De patiënt klaagt over een pijnlijke/gevoelige tong, vooral bij het gebruik van zure dranken. Stomatitis aphthosa is ook met foliumzuurdeficiëntie geassocieerd. Cheilitis angularis komt frequent voor en wordt vaak secundair geı̈nfecteerd met bacteriën en schimmels. Soms wordt candidiasis waargenomen. De orale afwijkingen gaan binnen twee weken na toediening van foliumzuurtabletten in regressie. Bij alcoholisme kan door foliumzuurdeficiëntie de synthese van stollingsfactoren in de lever verminderd zijn. Het is daarom raadzaam onderzoek naar de bloedstolling te laten verrichten vóór tandheelkundige ingrepen die bloedingen kunnen veroorzaken. 6.4.4 anemie door vitamine b12-deficiëntie Vitamine B12 komt voor in vlees, lever, eieren, kaas en melk. In het duodenum bindt vitamine B12 aan intrinsic factor, een glycoproteı̈ne dat door de pariëtale cellen van de maag wordt geproduceerd. Dit complex wordt in het einde van de dunne darm (terminale ileum) via specifieke receptoren op de darmmucosacellen opgenomen en weer gesplitst. Vitamine B12 wordt aan het transporteiwit transcobalamine-2 (TC-2) gebonden en bereikt via het poortadersysteem de lever, waar het merendeel wordt opgeslagen. De rest kan door de weefselcellen door middel van specifieke receptoren worden opgenomen en verbruikt. De minimale dagelijkse behoefte aan vitamine B12 bedraagt voor volwassenen 2-5 mg. De lever bevat een zeer grote voorraad vitamine B12, genoeg voor ongeveer twee jaar. Derhalve zullen stoornissen in de inname en/of opname van vitamine B12 veel minder snel leiden tot afwijkingen dan bij foliumzuur, waarvan het lichaam slechts een beperkte voorraad heeft. Gezien voorgaande beschrijving is het begrijpelijk dat er uiteenlopende oorzaken voor een vitamine B12-deficiëntie zijn: – een deficiënt dieet bij strenge vegetariërs en alcoholici (uitermate zeldzaam); – afwijkingen aan het terminale ileum (bijv. ziekte van Crohn, coeliakie, darmchirurgie); – verbruik van vitamine B12 in de darm door bacteriën (bijv. door een divertikel, obstructie of fistel) of door de aanwezigheid van een vissenlintworm; – een tekort aan intrinsic factor als gevolg van een maagoperatie of atrofie van het maagslijmvlies (pernicieuze anemie). Bij pernicieuze anemie (ziekte van 79 Addison-Biermer) ontstaat door een auto-immuunziekte chronische atrofie van het maagslijmvlies waardoor de productie van zoutzuur, intrinsic factor en pepsinogeen vermindert. De ziekte komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. De patiënten zijn meestal ouder dan 50 jaar. Vaak gaat pernicieuze anemie gepaard met de aanwezigheid van een andere auto-immuunziekte van bijvoorbeeld schildklier of huid. Onafhankelijk van de oorzaak van het vitamine B12-tekort ontstaat er een megaloblastaire anemie die zich niet onderscheidt van de anemie bij foliumzuurdeficiëntie (zie par. 6.4.3). Bij een vitamine B12-deficiëntie kunnen ook neurologische afwijkingen optreden, die bij een foliumzuurtekort zelden of nooit voorkomen. Vitamine B12 is een noodzakelijk co-enzym voor de omzetting van N5-mTHF in THF. Tijdens deze omzettingsreactie wordt tevens homocysteı̈ne omgezet in methionine (zie fig. 6.6). Een vitamine B12-deficiëntie leidt dus tot een tekort aan zowel THF als methionine. Dit methioninegebrek is mogelijk verantwoordelijk voor een verminderde synthese van myeline, een vetachtige stof in de schede rond de meeste zenuwen, waardoor de karakteristieke neurologische afwijkingen bij een vitamine B12-deficiëntie ontstaan. Er is sprake van een demyelinisering van de perifere zenuwen, de dorsale en laterale ruggenmergbanen en soms ook de hersenen. Dat laatste kan leiden tot psychische stoornissen of dementie. Patiënten klagen vaak over tintelingen en het gevoel alsof mieren over hun handen en voeten lopen (paresthesieën). Later wordt dit gevolgd door een zwaar gevoel in de benen en moeilijkheden bij het lopen. In ernstige gevallen ziet men verschijnselen van de subacute gecombineerde strengziekte: gevoelsevenwichtsverlies in het donker, het omhoog bewegen van de grote teen en spreiding van de overige tenen bij prikkeling van de voetzool (reflex van Babinski), vergeetachtigheid, desoriëntatie en waanvoorstellingen. Toediening van foliumzuur bij een bestaande vitamine B12-deficiëntie kan aanleiding geven tot een acute strengziekte. De oorzaak hiervan ligt in het feit dat er competitie ontstaat tussen N5-mTHF en homocysteı̈ne om het (nog) resterende vitamine B12 (zie fig. 6.6). Een vitamine B12-deficiëntie kan worden aangetoond door de serumspiegels te meten. Behandeling vindt plaats met intramusculaire injecties met vitamine B12. De vitamine B12-injecties hebben opvallend snel effect. De patiënt voelt zich binnen 24 uur al veel beter. Het aantal reticulocyten in het bloed neemt vanaf de derde tot de vierde dag toe tot een maximum van 100-300% op de zesde tot de achtste dag (‘reticulocytencrisis’), aangevend dat de hematopoëse zich krachtig heeft hersteld. Het aantal erytrocyten en de Hb-concentratie stijgen geleidelijk. Het plasma-ijzergehalte, dat bij het begin van de behandeling meestal vrij hoog is, daalt binnen 80 Algemene ziekteleer voor tandartsen 24-48 uur tot soms zeer lage waarden. Indien er niet tevens sprake is van een ijzertekort (bijv. door malabsorptie) is er meestal ruim voldoende ijzer voor zowel het herstel van het hemoglobine als het op peil houden van de ijzervoorraad. 6 Tot de eerste kenmerken van een vitamine B12-deficiëntie behoren paresthesieën van de tong. De patiënten klagen vaak over een gevoelige of branderige tong (glossopyrosis). De tong vertoont verlies van papillen en bij ongeveer de helft van de patiënten fissuren (kloven). Slikklachten zijn gebruikelijk. Ook kunnen smaakveranderingen optreden. De orale mucosa is soms bleek of geel. Erythemateuze maculae (onregelmatig gevormde rode vlekken) op de mucosa kunnen een eerste kenmerk van pernicieuze anemie zijn. Het orale epitheel wordt dunner, waardoor het gemakkelijker beschadigt. Bij langdurige vitamine B12-deficiëntie ontstaan in gebieden met ernstige atrofie ulcera, die de patiënt veel ongemak bezorgen, met name bij prothesedragers. In ernstige gevallen is de wondgenezing vertraagd. Een aanwezige candidiasis kan door anemie verergeren. Na aanvang van de behandeling met vitamine B12 herstellen de orale laesies snel. Bij behandelde individuen zijn er geen contra-indicaties voor tandheelkundige verrichtingen. Bij patiënten met een vitamine B12-deficiëntie moeten invasieve tandheelkundige handelingen worden uitgesteld tot de anemie medisch behandeld is. Bij deze patiënten is de toepassing van lachgassedatie gecontraı̈ndiceerd. geel door een stijging van het bilirubine, afkomstig van het afgebroken hemoglobine. De verhoogde uitscheiding van bilirubine door de lever bij chronische hemolyse kan leiden tot het ontstaan van galblaasstenen. De concentratie van urobiline in de urine is verhoogd en het serumhaptoglobine is verlaagd. De verhoogde afbraak van de erytrocyten vindt meestal extravasculair plaats door weefselmacrofagen van met name de milt. De milt is dan ook vaak, als gevolg van hypertrofie, vergroot (splenomegalie). Soms echter vindt de erytrocytenafbraak voornamelijk of uitsluitend intravasculair plaats. In die gevallen is de milt niet vergroot. Wel is er in plasma en urine vrij hemoglobine aantoonbaar, dat geoxideerd wordt tot methemoglobine. Hierdoor ontstaat een roodbruine verkleuring van plasma en urine: (met)hemoglobinemie respectievelijk (met)hemoglobinurie. Hemosiderine wordt bij intravasculaire hemolyse via de urine uitgescheiden, wat in ernstige gevallen kan leiden tot een secundaire ijzerdeficiëntie. Bij hemolytische anemie is de aanmaak van erytrocyten vrijwel altijd verhoogd en het aantal reticulocyten in het perifere bloed toegenomen. (Voor een overzicht van de kenmerken van extra- en intravasculaire hemolyse zie tabel 6.5.) Tabel 6.5 Kenmerken van intravasculaire en extravasculaire hemolyse. intravasculaire hemolyse extravasculaire hemolyse icterus + + splenomegalie – + galstenen (bij chronische hemolyse) + + urobiline : + + (met)hemoglobine + – hemosiderine + – bilirubine : + + (met)hemoglobine + – haptoglobine ; + + hemopexine ; + – G6PD-deficiëntie/hartklepprothese sferocytose AIHA door koudeautoantilichamen AIHA door warmteautoantilichamen 6.4.5 anemie bij chronische ziekten Bij chronische ziekten zoals reumatoı̈de artritis, maligniteiten en infecties is er soms sprake van een microcytaire hypochrome anemie. Het ijzergehalte in het serum en de ijzerbindingscapaciteit zijn verlaagd. Anders dan bij ijzergebrekanemie is het plasmaferritinegehalte normaal of verhoogd. Deze anemie van de chronische ziekten berust waarschijnlijk op een door cytokines (interleukine-1, interleukine-6 en TNFa) geı̈nduceerde productie van het acutefase-eiwit hepcidine in de lever. Hepcidine remt ferroportine dat een rol speelt bij de intestinale ijzerresorptie en bij het vrijkomen van de ijzervoorraad opgeslagen in de macrofagen. De genoemde cytokines kunnen tevens leiden tot apoptose van voorlopers van rode bloedcellen en tot een relatieve afname van de erytropoëtinerespons. klinisch urine bloed voorbeelden 6.5 Hemolytische anemie Een anemie die wordt veroorzaakt door een (sterk) verhoogde afbraak van erytrocyten, noemt men hemolytische anemie. Naast de algemene klachten en symptomen van anemie (zie par. 6.3.2), hebben patiënten met hemolytische anemie een gele verkleuring van de huid en de harde witte oogrok. Het bloedplasma is eveneens Patiënten (vooral kinderen) met een hemolytische anemie zijn bijzonder gevoelig voor zogeheten aplastische crises. Door een acute onderdrukking van de bloedaan- Anemieën maak in het beenmerg verdwijnen de reticulocyten plotseling uit het bloed en daalt het hemoglobinegehalte abrupt. Aplastische crises treden meestal op als gevolg van een infectieziekte, met name bij een parvovirusinfectie. Een tijdelijke depressie van de bloedaanmaak na een infectie is niet ongewoon, vooral niet bij kinderen. Bij patiënten met een verkorte levensduur van de erytrocyten zal een dergelijke vermindering van de aanmaak echter veel sneller aanleiding geven tot het ontstaan van een ernstige bloedarmoede dan bij patiënten met erytrocyten met een normale levensduur. Indeling hemolytische anemie Het is belangrijk vast te stellen of de verhoogde bloedafbraak het gevolg is van afwijkingen in de erytrocyt zelf of dat deze te wijten is aan extracellulaire factoren. Men onderscheidt dan ook hemolytische anemieën als gevolg van intracellulaire afwijkingen (membraanafwijkingen, enzymdeficiënties en hemoglobineafwijkingen) en hemolytische anemieën als gevolg van extracellulaire afwijkingen (aanwezigheid van toxische stoffen of antilichamen tegen erytrocyten). De meeste ziekten waarbij de erytrocyt zelf is aangedaan, zijn van erfelijke oorsprong, de meeste extracellulaire afwijkingen zijn verworven. Hemolytische anemie door membraanafwijkingen Hereditaire sferocytose is de meest frequent voorkomende erfelijke vormafwijking van de erytrocyten. Door een tekort aan spectrine, een belangrijk eiwit van het membraancytoskelet van de erytrocyt, krijgen de rode bloedcellen een bolvormig aspect en ontstaan zogenoemde sferocyten. De ernst van de klinische verschijnselen correleert met het gehalte aan spectrine: hoe lager het spectrinegehalte, des te ernstiger de ziekte. De mildere vormen van hereditaire sferocytose vertonen een autosomaal recessief overervingspatroon, de ernstige vormen vertonen een autosomaal dominante overerving. Sferocytose kan ook door andere stoornissen van het membraancytoskelet worden veroorzaakt. Sferocyten hebben een verkorte overleving en worden in verhoogde mate afgebroken in de milt, die dan ook vrijwel altijd vergroot is. De eerdergenoemde verschijnselen van extravasculaire hemolyse zijn, meestal al vanaf de jeugd, in wisselende mate aanwezig. De patiënten hebben frequent galstenen en soms aplastische crises. In het perifere bloed vallen vooral de microsferocyten op. Deze microsferocyten bezitten in vergelijking met normale erytrocyten een verminderde weerstand tegen daling van de osmolariteit. De behandeling van hereditaire sferocytose bestaat uit verwijdering van de milt (splenectomie). Patiënten zonder milt zijn echter zeer gevoelig voor bepaalde bacteriële infecties, met name pneumokokken. Voorafgaand aan de splenectomie worden de patiënten daarom gevaccineerd met een pneumokokkenvaccin. Vaccinatie 81 tegen meningokokken en/of H. influenzae staat nog ter discussie. Hereditaire elliptocytose is een autosomaal dominant overervende afwijking in de erytrocytenvorm die ongeveer even frequent voorkomt als sferocytose, maar slechts in 10-15% van de gevallen tot klinisch waarneembare verschijnselen van bloedafbraak leidt. Ook bij hereditaire elliptocytose is de stoornis waarschijnlijk gelegen in (verschillende) erfelijke defecten in het membraancytoskelet. Karakteristiek is het voorkomen van ovale cellen in het perifere bloed (elliptocyten of ovalocyten), die 50-90% van de erytrocyten kunnen uitmaken. Bij ernstige hemolyse komt ook hier splenectomie in aanmerking. De orale mucosa kan kenmerken van geelzucht vertonen. Ernstige orale infecties kunnen de hemolytische anemie verergeren. Patiënten bij wie een splenectomie is uitgevoerd, zijn zeer gevoelig voor bepaalde bacteriële infecties, waardoor zij vóór een invasieve tandheelkundige behandeling behoefte hebben aan antibioticaprofylaxe. Hemolyse door erfelijke enzymdeficiënties Zuurstof wordt door de erytrocyt opgenomen, getransporteerd en afgestaan zonder dat het chemische veranderingen ondergaat. Soms echter wordt zuurstof omgezet in zeer reactieve zuurstofradicalen zoals superoxide (O2–) en waterstofperoxide (H2O2). Deze zuurstofradicalen vormen een bedreiging voor de erytrocyt, omdat zij zowel de celmembraan als het hemoglobine kunnen beschadigen. Gereduceerd glutathion is essentieel om de erytrocyt tegen deze oxidatieve beschadiging te beschermen. Diverse enzymen, zoals glucose-6-fosfaat-dehydrogenase (G6PD) en glutathion reductase, zijn noodzakelijk om het glutathion in de gereduceerde vorm te houden. Deficiëntie van deze enzymen (of het glutathion zelf) verhoogt de gevoeligheid van de erytrocyten voor oxidatieve beschadiging. Wereldwijd is G6PD-deficiëntie de meest frequent voorkomende enzymafwijking van de erytrocyt. G6PDdeficiëntie komt veel voor in landen rondom de Middellandse Zee en in enkele tropische gebieden. Door migratie is de incidentie in Nederland en België toegenomen. Het G6PD-gen ligt op het X-chromosoom, zodat vooral mannelijke patiënten een zeer laag gehalte aan G6PD in erytrocyten hebben. De levensduur van erytrocyten van G6PD-patiënten is in principe normaal. Een matige tot zeer ernstige (levensbedreigende) hemolyse ontstaat echter ongeveer één tot vier dagen na het gebruik van oxiderende geneesmiddelen (zie tabel 6.6) en soms door infecties. Bij sommige patiënten treedt de versterkte hemolyse ook op na consumptie van tuinbonen (favisme). Bij G6PD-deficiëntie vindt de hemolyse voornamelijk intravasculair plaats, met alle daarbij behorende klinische kenmerken en laboratoriumwaarden (zie tabel 6.5). 82 6 Algemene ziekteleer voor tandartsen Een deel van de erytrocyten is onvoldoende beschadigd om intravasculair te gronde te gaan. Meestal bevatten ze wel gedenatureerd hemoglobine, zichtbaar als de zogeheten heinz-lichaampjes. Deze erytrocyten worden afgebroken in de milt, die licht vergroot is. De diagnose G6PD-deficiëntie kan bevestigd worden door het gehalte aan G6PD in de erytrocyten te meten. Een forse reticulocytose kan de diagnose maskeren, omdat reticulocyten een relatief hoog gehalte aan G6PD bevatten. In zeldzame gevallen manifesteert de ziekte zich als een chronische hemolytische anemie. Splenectomie heeft bij G6PD-deficiëntie geen enkele zin. Het vermijden van oxiderende genees- en voedingsmiddelen is voor deze patiënten het allerbelangrijkste. Tabel 6.6 Mogelijke oorzaken van hemolyse bij G6PD-deficiëntie. (oxiderende) geneesmiddelen: antimalariapreparaten – primaquine – chloroquine (?) nalidixinezuur sulfonamiden nitrofurantoı̈ne vitamine K-preparaten naftaleen (mottenballen) tuinbonen infecties (bacterieel/viraal) Pyruvaatkinasedeficiëntie, een autosomaal recessieve afwijking, is in West- en Noord-Europa de meest voorkomende erytrocytaire enzymafwijking. Het enzym pyruvaatkinase heeft een belangrijke functie bij de glucosestofwisseling van de erytrocyten. Men ziet vanaf de geboorte tekenen van een niet-sferocytaire hemolytische anemie, waarbij de anemie, geelkleuring van huid en slijmvliezen (icterus) en splenomegalie van wisselende ernst zijn. De diagnose wordt gesteld door het enzymgehalte in de erytrocyten te meten. Splenectomie vindt alleen plaats bij patiënten met een ernstige hemolytische anemie en een grote behoefte aan bloedtransfusies. Bij patiënten met een G6PD-deficiëntie zijn geen orale manifestaties waarneembaar met uitzondering van bleekheid en geelzucht van de orale mucosa tijdens een hemolytische periode. Dergelijke perioden kunnen uitgelokt worden door een orale infectie of inname van hemolytische geneesmiddelen. Preventie van orale infecties heeft dus een hoge prioriteit. Als toch een infectie optreedt, dient deze rigoureus behandeld te worden. Belangrijke geneesmiddelen die hemolyse kunnen veroorzaken bij een persoon met G6PD-deficiëntie zijn acetylsalicylzuur (in hoge doses), antibiotica (sulfonamiden en chinolonen) en prilocaı̈ne. Dit anestheticum kan daarom beter niet toegepast worden. Nadere modificaties van het behandelplan zijn alleen bij ernstige anemie noodzakelijk. Tijdens een hemolytische crisis dienen electieve tandheelkundige handelingen niet plaats te vinden. Hemolytische anemie ten gevolge van hemoglobineafwijkingen Het belangrijkste hemoglobinemolecuul van gezonde volwassenen, HbA1, bestaat uit twee a- en twee b-ketens (a2, b2). Daarnaast komt bij gezonde personen een geringe hoeveelheid HbA2 voor, waarbij het hemoglobine uit twee a- en twee d-ketens bestaat (a2, d2). Foetaal hemoglobine, HbF, bestaat uit twee a- en twee g-ketens (a2, g2). Mutaties in de genen die coderen voor de ketens van het hemoglobinemolecuul kunnen leiden tot een hemolytische anemie. b-Thalassemieën Bij b-thalassemie leidt een gendefect tot een sterk verminderde synthese van b-ketens (b+thalassemie) of geheel afwezige synthese van b-ketens (b8-thalassemie). Ter compensatie worden meer g- en dketens gevormd, wat leidt tot een verhoogd gehalte aan HbF en HbA2. Het totale hemoglobinegehalte in de erytrocyt blijft echter verlaagd. Belangrijker is echter dat er een overschot aan vrije a-ketens ontstaat. Deze aketens zijn instabiel en slaan neer in de erytrocyten. Hierdoor gaan deze erytrocyten reeds in het beenmerg te gronde: intramedullaire hemolyse. Deze ineffectieve erytropoëse is de belangrijkste factor voor het ontstaan van de anemie bij b-thalassemieën. Een belangrijk deel van de erytrocyten die wél vanuit het beenmerg in de bloedbaan komen, wordt vroegtijdig afgebroken in de milt. De erytropoëse is, in een poging tot compensatie, sterk toegenomen en vindt niet alleen in het beenmerg plaats, maar ook in lever en milt (extramedullaire hematopoëse). b-Thalassemie is een autosomaal dominante ziekte met wisselende genexpressie. De ziekte komt overwegend voor in een brede gordel boven de evenaar (o.a. het Middellandse Zeegebied), maar ook in Nederland en België. De homozygote vorm wordt thalassemia major genoemd, de heterozygote vorm thalassemia minor. Personen met de homozygote vorm van b-thalassemie bereiken meestal niet de geslachtsrijpe leeftijd. Zij overlijden vaak ten gevolge van ‘high output’ decompensatio cordis (zie voor decompensatio cordis par. 9.3). Gewoonlijk is er een lichte geelzucht (icterus) en een sterke anemie: het hemoglobinegehalte varieert van 2,55,0 mmol/l. De lever en milt zijn door de extramedullaire hematopoëse sterk vergroot. Soms ontstaan in buik of borstkas ook hematopoëtische pseudotumoren. Door de toegenomen bloedaanmaak in de aangezichtsbeenderen hebben de patiënten vaak hoge en uitpuilende jukbeenderen en een welvend voorhoofd. Vanaf het achtste levensjaar treedt er meestal een groeiachterstand Anemieën op. Galstenen en ulcera op de onderbenen komen frequent voor. Het perifere bloedbeeld toont variatie in celgrootte, ovale cellen en zogenoemde schietschijfcellen (waarvan het ontstaan onduidelijk is). Kenmerkend is dat het erytrocytenaantal relatief minder sterk is afgenomen dan het Hb-gehalte. Het plasma-ijzer is meestal verhoogd, evenals de weerstand van de erytrocyten tegen osmotische veranderingen. Bij de heterozygote vorm vindt men dezelfde afwijkingen in het bloed, maar in veel mindere mate. Sommige patiënten met de heterozygote vorm hebben zelfs in het geheel geen klachten, soms zijn er de algemene klachten van een geringe anemie. Tijdens een zwangerschap kan deze anemie toenemen door foliumzuurdeficiëntie. De behandeling van homozygote patiënten (thalassemia major) bestaat uit toediening van extra foliumzuur ter compensatie van het verhoogde verbruik. Bloedtransfusies bevorderen enerzijds de groei van de jeugdige patiënten en voorkómen anderzijds cardiovasculaire afwijkingen en buitensporige intra- en extramedullaire hematopoëse. Een nadeel van deze bloedtransfusies is echter de geweldige ijzerstapeling, waardoor het myocard beschadigd kan worden. Derhalve dient men reeds vroeg te beginnen met regelmatige ijzeronttrekking met behulp van het geneesmiddel deferoxamine. Splenectomie komt slechts in aanmerking wanneer de behoefte aan bloedtransfusies te groot wordt doordat in de sterk vergrote milt veel erytrocyten worden afgebroken. Enkele patiënten met ernstige thalassemia major zijn genezen met behulp van beenmergtransplantatie. De heterozygote vorm (thalassemia minor) behoeft in het algemeen geen behandeling. Bij thalassemia minor komen door foliumzuurgebrek verlies van tongpapillen en een pijnlijke tong (glossodynie) frequent voor. Tandheelkundige verrichtingen kunnen bij deze personen gewoonlijk zonder problemen worden verricht. Bij patiënten met thalassemia major zijn door de toegenomen bloedaanmaak in het bot de maxilla en mandibula overontwikkeld. Ook de jukbeenderen zijn meer prominent. Op röntgenopnamen kan een verbreding van de trabeculaire ruimte worden waargenomen. De afname van alveolair bot veroorzaakt een honingraatachtig beeld. Bij de wortelapex wordt soms radiolucentie waargenomen. De lamina dura lijkt dunner dan normaal. Bij patiënten met thalassemia major komen diastemen voor. De maxillaire incisieven staan naar voren, waardoor een open beet ontstaat. Veel patiënten lijden aan malocclusie. De premolaren en tweede molaren kunnen verkleind zijn. Het glazuur en dentine bevatten een verhoogde ijzerconcentratie, wat gerelateerd is aan het aantal bloedtransfusies dat de patiënt heeft ontvangen. De sluiting van de lippen is inadequaat, waardoor het risico op gingivitis en cariës is toegenomen. 83 De intraorale mucosa is bleek of geel. IJzerstapeling kan aanleiding geven tot complicaties zoals pijnlijke gezwollen parotisklieren, xerostomie en een brandende tong. Vóór tot tandheelkundige behandeling van patiënten met thalassemia major wordt overgegaan, moeten de bloedwaarden worden bepaald. Behalve het Hb-gehalte moet vanwege de vergrote milt ook het trombocytenaantal bepaald worden, eventueel aangevuld met onderzoek naar het stollingssysteem (bepalen van PT/aPTT, zie par. 7.4). In overleg met de hematoloog kan eventueel besloten worden de tandheelkundige zorg vlak na een bloedtransfusie uit te voeren. Patiënten met thalassemia major hebben door ijzerstapeling een verhoogd risico op infecties. Sommige auteurs adviseren daarom aan deze patiënten altijd een antibioticaprofylaxe toe te dienen. Indien patiënten een splenectomie hebben ondergaan, dient voor chirurgische ingrepen altijd een antibioticaprofylaxe te worden gegeven. Gezien het risico op infecties is bij koorts met onbekende oorzaak een uitvoerig tandheelkundig onderzoek naar een mogelijk orale oorzaak geı̈ndiceerd. a-Thalassemie De synthese van a-ketens wordt gereguleerd door vier genen (twee gekoppelde genen op elk van beide chromosomen 16). a-Thalassemie wordt veroorzaakt door deletie van één of enkele a-genen, waardoor de synthese van a-ketens is verminderd. Er zijn verschillende mogelijkheden: – Deletie van één of twee a-genen leidt tot een licht microcytair hypochroom bloedbeeld zonder klachten: a-thalassemie-trait. – Een deletie van drie a-genen leidt tot de zogenoemde HbH-ziekte. Door het tekort aan a-ketens is er een tekort aan alle normale (a-keten bevattende) hemoglobines (HbA1, HbA2 en HbF). De vrije b-ketens associëren zich tot instabiele b4-tetrameren die intracellulaire neerslagen vormen, zichtbaar als heinzlichaampjes. – Deletie van alle vier a-genen is niet met het leven verenigbaar. a-Thalassemie komt vooral voor in Zuidoost-Azië en China, bij bepaalde Arabische en joodse bevolkingsgroepen en verder in veel geringere mate in het Middellandse Zeegebied. In West- en Noord-Europa is athalassemie zeldzaam. Personen met een a-thalassemie-trait hebben geen klachten. Bloedonderzoek toont een licht microcytair hypochroom bloedbeeld met sporadisch voorkomende heinz-lichaampjes. Het aantal erytrocyten is vaak verhoogd, het HbA1- en HbF-gehalte in de erytrocyten vaak verlaagd. De diagnose wordt door middel van familie- of DNA-onderzoek gesteld. Patiënten met de HbH-ziekte hebben een matig ernstige microcytaire anemie, geringe icterus en een vergrote milt en lever. Patiënten met een a-thalassemie-trait behoeven geen therapie. Bij de HbH-ziekte is goede behandeling van infecties en correctie van de bloedarmoede door bloedtransfusies zeer belangrijk. Bij ijzerstapeling moet ij- 84 zeronttrekkingstherapie worden gegeven. Splenectomie is zelden noodzakelijk. 6 Patiënten met een a-thalassemie-trait zijn meestal asymptomatisch en tandheelkundige verrichtingen kunnen zonder problemen worden uitgevoerd. Bij patiënten met de HbH-ziekte is de orale mucosa bleek of geel. Door de bloedtransfusies is het ijzergehalte van glazuur en dentine verhoogd en kunnen bovendien xerostomie en pijnlijke parotisklieren ontstaan. Preventie van orale infecties heeft bij de HbH-ziekte een hoge prioriteit. Indien toch een infectie optreedt dient deze rigoureus behandeld te worden. Sikkelcelanemie Bij sikkelcelanemie wordt door een mutatie een b-keten gesynthetiseerd waarin één aminozuur is vervangen. De overerving van deze mutatie is autosomaal recessief. Hemoglobine met deze afwijkende b-ketens (a2 bs2, HbS) heeft bij een lage zuurstofspanning een sterke neiging tot complexvorming. Hierdoor worden de erytrocyten vervormd tot een sikkelvormige cel, de drepanocyt. Drepanocyten zijn zeer slecht vervormbaar en kunnen daardoor vastlopen in de capillairen en aanleiding geven tot obstructie van de microcirculatie. Drepanocyten worden bovendien versneld afgebroken in de milt. Sikkelcelanemie komt veel voor in tropisch Afrika en, als gevolg van de slavenhandel, ook in de Verenigde Staten, Curaçao en Suriname. Heterozygotie voor HbS zou bescherming geven tegen malaria tropica, waardoor het sikkelcelgen zich in deze populaties heeft kunnen handhaven. De homozygote vorm van sikkelcelanemie is een zeer ernstige ziekte, waarbij de patiënten meestal op jeugdige leeftijd overlijden. Soms ziet men minder ernstige vormen van de homozygote sikkelcelziekte. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn als de persoon tegelijkertijd een a-thalassemie-trait bezit, waardoor de synthese van a-ketens is verminderd en dus ook minder HbS (a2 bs2) wordt gemaakt. b-Thalassemie verzwakt eveneens de verschijnselen van de sikkelcelziekte, omdat HbF de vorming van HbS-complexen remt. Door hemolyse bestaat er ernstige anemie en icterus. Lever en milt zijn aanvankelijk sterk vergroot. Later kan de milt zeer klein worden door infarcten en vervolgens miltatrofie. Bij deze patiënten kunnen, waarschijnlijk vaak als gevolg van parvovirusinfecties, ook aplastische crises optreden. Deze moeten worden onderscheiden van de zogeheten vaso-occlusieve of sikkelcelcrises. Sikkelcelcrises zijn het gevolg van samenklontering van sikkelcellen in de bloedvaten, waardoor obstructie van de microcirculatie met plaatselijk weefselnecrose (infarct) ontstaat. Infecties of uitdroging kunnen vaso-occlusieve crises uitlokken. Ook kan zuurstoftekort het ontstaan van infarcten bevorderen. In dat geval kunnen – bij uitzondering – ook bij heterozygoten klachten optreden. Algemene ziekteleer voor tandartsen Tijdens een sikkelcelcrisis heeft de patiënt koorts en vaak heftige pijn in onderarmen, onderbenen, rug of borst. In enkele gevallen klagen de patiënten over hevige buikpijn. Door de vaatobstructie kunnen het skelet, het hart, de hersenen, de nieren en het netvlies beschadigd worden. Patiënten met sikkelcelanemie zijn erg gevoelig voor infecties, die vaak optreden in gebieden waar een infarct heeft plaatsgevonden. Berucht is de osteomyelitis ten gevolge van Salmonella-infectie. Ulcera op de onderbenen zijn ook bij sikkelcelanemie een frequente complicatie. Biochemisch kan HbS gemakkelijk worden aangetoond. In een uitstrijkpreparaat zijn meestal sikkelcellen aanwezig. De sikkelvorming kan door toevoeging van een reducerende stof versterkt worden. Doordat de milt niet goed functioneert, worden erytrocyten met kerninsluitsels minder snel verwijderd. Deze kerninsluitsels (howell-jolly-lichaampjes, ringen van Cabot) kunnen histologisch worden waargenomen. De oorzaak van sikkelcelanemie kan niet worden behandeld. In verband met het verhoogde verbruik hebben de patiënten extra foliumzuur nodig. Preventie van crises is belangrijk. Extreme lichamelijke inspanning moet vermeden worden. Infecties dienen onmiddellijk behandeld te worden. De behandeling van een vaso-occlusieve crisis bestaat uit intraveneus vocht, pijnstilling (morfinepreparaten) en antibiotica bij (vermoeden van) infecties. Bloedtransfusies worden alleen gegeven als de crisis niet op eerdergenoemd beleid reageert en bij een crisis in de longen of milt. Het nut van zuurstoftoediening is twijfelachtig. Vóór aanvang van operaties worden profylactische bloedtransfusies alleen gegeven bij een Hb < 4 mmol/l. Bij kinderen boven de 2 jaar met sikkelcelziekte wordt vaccinatie met een pneumokokkenvaccin aanbevolen, gezien het risico op een pneumokokkensepsis door de niet-functionerende milt. Patiënten met sikkelcelanemie tonen frequent een bleke of gele orale mucosa. De eruptie van gebitselementen is vaak vertraagd en de elementen vertonen soms hypoplasie van het tandglazuur. Op röntgenopnamen van de maxilla en de mandibula kan bij patiënten met sikkelcelanemie osteoporose worden waargenomen. Door de extra hematopoëse treedt hyperplasie van het beenmerg op en verlies van trabeculae. Tussen de alveolaire rand en de wortelapices kunnen de trabeculae een horizontale rangschikking vertonen (‘traptreden’). De lamina dura is duidelijk te onderscheiden. Sikkelcelcrises kunnen gepaard gaan met (ernstige) pijn in de mandibula en paresthesieën van de lip. Het herstel van deze paresthesieën kan veel tijd vergen. Bij een aanzienlijk aantal patiënten met sikkelcelanemie komt osteomyelitis van de mandibula voor. Infarcten tijdens een sikkelcelcrisis en langdurige Anemieën orale infecties zoals parodontitis worden als oorzaak hiervan beschouwd. Omdat orale infecties ook een sikkelcelcrisis kunnen uitlokken, is goede mondhygiëne voor patiënten met sikkelcelanemie essentieel. Behalve uitgebreide mondhygiëne-instructie wordt applicatie van fluoridegel geadviseerd. Indien toch een orale infectie optreedt, dient deze onverwijld behandeld te worden met incisie en drainage, hoge doses antibiotica, pulpa-extirpatie, extractie, enzovoort. Bij koorts met onbekende oorzaak is bij patiënten met sikkelcelanemie een uitvoerig tandheelkundig onderzoek naar een mogelijk orale oorzaak geı̈ndiceerd. De tandheelkundige behandeling van heterozygoten (‘dragers van sikkelcelanemie’) geeft geen bijzondere problemen. Bij patiënten met sikkelcelanemie kunnen routinematige, nietbloedige tandheelkundige verrichtingen gedurende crisisvrije perioden worden uitgevoerd in korte behandelsessies tijdens de ochtenduren. Lange en gecompliceerde behandelingen moeten echter vermeden worden. Tijdens een sikkelcelcrisis dienen patiënten slechts palliatieve tandheelkundige zorg te ontvangen. Electieve kaakchirurgische ingrepen dienen in een ziekenhuis te worden verricht, gezien het risico op het ontstaan van een sikkelcelcrisis. Voorafgaande aan extracties wordt antibioticaprofylaxe aangeraden om infecties en/of osteomyelitis te voorkomen. Per behandelsessie kan, indien noodzakelijk, gebruikgemaakt worden van maximaal drie carpules van een lokaal anestheticum met een lage concentratie adrenaline (1:100.000). Waarschijnlijk is het verstandig het gebruik van prilocaı̈ne te vermijden, gezien het risico op methemoglobinemie. Voor pijnbestrijding moeten geen salicylaten toegepast worden. Deze veroorzaken een ‘zuurbelasting’ en kunnen daardoor tot een sikkelcelcrisis leiden. Paracetamol kan wel in beperkte mate gebruikt worden. Auto-immuunhemolytische anemie Bij hemolyse op immunologische basis worden de erytrocyten gelyseerd doordat specifieke autoantilichamen binden aan antigenen op de erytrocytmembraan. De auto-immuunhemolytische anemieën (AIHA) worden in twee grote groepen verdeeld. AIHA door warmteautoantilichamen Warmteautoantilichamen zijn meestal van de IgG-klasse en vaak gericht tegen antigenen behorend tot het resusbloedgroepsysteem. Meestal wordt echter geen oorzaak voor het ontstaan gevonden. Men spreekt van warmteautoantilichamen omdat zij bij 378C optimaal reageren. Soms ontstaan ze door kwaadaardige aandoeningen van het immuunsysteem, tumoren of in het kader van autoimmuunziekten (zoals systemische lupus erythematosus, auto-immuun thyreoı̈ditis en pernicieuze anemie). Bij combinatie met andere auto-immuunziekten van het bloed, zoals auto-immuun trombocytopenie en/of autoimmuun neutropenie, spreekt men van het syndroom van Evans. De erytrocyten, beladen met IgG-antilichamen, worden beschadigd en/of gefagocyteerd door macrofagen in 85 de milt. Door beschadiging ontstaan kleine bolvormige erytrocyten: de sferocyten. Er is dus sprake van een extravasculaire hemolyse met een wisselend ernstige anemie en icterus en een miltvergroting. In het bloed is het bilirubinegehalte verhoogd en het haptoglobine verlaagd. In de urine is urobiline aanwezig. De therapie bestaat uit toediening van corticosteroı̈den, die niet alleen de fagocytose in de milt remmen, maar ook de vorming van de IgG-autoantilichamen onderdrukken. Bij falen van deze therapie kan een splenectomie worden uitgevoerd. Veelbelovend lijken de resultaten van behandeling met het immunosuppressieve middel ciclosporine. De relevantie voor de tandarts ligt in de anemie, de eventuele behandeling met corticosteroı̈den en de eventueel verhoogde bloedingsneiging. Behandeling met ciclosporine kan gingivahyperplasie veroorzaken. Bij patiënten bij wie een splenectomie is uitgevoerd, is antibioticaprofylaxe geı̈ndiceerd. AIHA door koudeautoantilichamen Koudeautoantilichamen zijn vrijwel altijd van de IgM-klasse en frequent gericht tegen het bloedgroep-I-antigeen. Bij oudere mensen ontstaan zij vaak in het kader van een kwaadaardige aandoening van het immuunsysteem. Ook tijdens een infectieziekte, met name Mycoplasma pneumoniae-infecties en epstein-barr-virusinfecties, kunnen deze autoantilichamen ontstaan en tijdelijk aanwezig zijn. Deze autoantilichamen binden optimaal aan erytrocyten bij lage temperaturen. Dit kan plaatsvinden in lichaamsdelen waar de temperatuur lager is dan de centrale lichaamstemperatuur, zoals in vingers, tenen, oorlellen en neus. De binding van de IgM-autoantilichamen aan erytrocyten kan twee gevolgen hebben. Er kan agglutinatie van erytrocyten in kleine bloedvaten optreden, waardoor in de uitstekende lichaamsdelen een lokale cyanose ontstaat (paroxismale koudeacrocyanose). Men spreekt dan van koudeagglutinineziekte. Na binding en activatie van complement vindt intravasculaire hemolyse plaats. Hierdoor toont het bloed een verhoogd gehalte aan bilirubine en hemoglobine en een verlaagd gehalte aan haptoglobine. De urine bevat hemoglobine en hemosiderine. De milt is niet vergroot. In zeldzame gevallen zijn IgA-autoantilichamen aanwezig die geen complement binden en daardoor geen hemolyse maar alléén koudeagglutinatie van erytrocyten veroorzaken. Het vermijden van koude is een belangrijke maatregel. Toediening van corticosteroı̈den of een splenectomie hebben weinig waarde. De therapie is vooral gericht op het onderdrukken van de aanmaak van de antilichamen, meestal met behulp van cytostatische middelen. Bij zeer ernstige vormen kan verwijdering van antilichamen door plasma-uitwisseling (plasmaferese) een tijdelijke verbetering teweegbrengen. 86 Bij behandeling van een patiënt met AIHA met ‘koude’antilichamen is het aan te bevelen de omgevingstemperatuur te verhogen. Traumatische hemolyse 6 Traumatische hemolytische anemie is een vorm van intravasculaire hemolyse door mechanische destructie van erytrocyten in de circulatie. Dit kan gebeuren in gebieden met een hoog turbulente bloedstroom zoals bij een hartklepprothese, een vernauwing van de aorta (aortastenose), in maligne tumoren en in goedaardige gezwellen van bloedvaten (reuzenhemangiomen). Traumatische hemolyse kan ook plaatsvinden als erytrocyten gebieden passeren waar een vaatwandbeschadiging bestaat. Zeldzaam is de zogeheten marshemoglobinurie, die soms bij atleten en soldaten ontstaat na langdurig lopen. Men veronderstelt dat er door de looptechniek in de hielen van deze patiënten een mechanische beschadiging van erytrocyten plaatsvindt. In al deze gevallen van traumatische hemolyse is er sprake van intravasculaire hemolyse, met de bijbehorende verschijnselen zoals hemoglobine in het bloed en uitscheiding van hemoglobine en hemosiderine in de urine. Karakteristiek is de aanwezigheid van gefragmenteerde erytrocyten (fragmentocyten) in het perifere bloed. De traumatische hemolyse kan bleekheid en geelzucht van de orale mucosa veroorzaken. Algemene ziekteleer voor tandartsen Hemolyse ten gevolge van infectie Bij sommige infecties is intravasculaire hemolyse een opvallend verschijnsel. Het meest frequent komt intravasculaire hemolyse voor bij malaria, waarbij de erytrocyten die vol parasieten zitten gemakkelijk worden afgebroken. In extreme gevallen kan een massale hemolyse ontstaan, de zogeheten zwartwaterkoorts. De hemolyse kan zich manifesteren als bleekheid en geelzucht van de orale mucosa. Behalve de anemie is voor de tandheelkundige behandeling de desbetreffende infectie van belang. Literatuur Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, Means RT (eds). Wintrobe’s clinical hematology. 12th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGlave P (eds). Hematology, basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2009. Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT (eds). Williams hematology, 7th ed. New York: McGraw Hill, 2006. Löwenberg B, Ossenkoppele GJ (eds). Handboek Hematologie. Utrecht: DeTijdstroom, 2008 Websites www.hematology.org (American Society of Hematology) www.hematologienederland.nl (Nederlandse Vereniging voor Hematologie) Stollingsstoornissen M.M. Levi 7 De bloedstolling van patiënten kan door verschillende oorzaken, zoals erfelijke factoren of geneesmiddelgebruik, zijn verminderd. Dit zal soms aanleiding geven tot orale manifestaties. Uiteraard is na een bloedige tandheelkundige ingreep een goede bloedstolling belangrijk. 7.2 7.1 7.2.1 primaire hemostase Inleiding Het bloedvatenstelsel draagt zorg voor een adequate aan- en afvoer van bloed naar en van de verschillende organen. Dit is een vitale functie voor het organisme, dat hierdoor in staat is de organen van voldoende zuurstof en voedingsstoffen te voorzien en de afvalstoffen af te voeren. Voor een goede bloedcirculatie is het uiteraard van groot belang dat het bloed in vloeibare toestand verkeert. Wanneer echter een toestand ontstaat waarbij het bloed de bloedvaten kan verlaten (bijvoorbeeld bij een snijwond of na een kiesextractie), is het juist van belang dat deze vloeibare vorm snel kan overgaan in een vaste vorm. Met andere woorden: het vloeibare bloed moet kunnen stollen. Wanneer er geen bloedstolling zou plaatsvinden, bestaat het risico van te groot bloedverlies of zelfs van verbloeding. Het vermogen van het bloed om te stollen is de functie van het bloedstollingssysteem. Dit systeem heeft nog een tweede, minstens zo belangrijke functie, namelijk het juist vloeibaar houden van het bloed zolang het zich in de bloedvaten bevindt. In feite is er bij een goed functioneren van de bloedstolling dus een balans tussen het vloeibaar houden van het bloed in de bloedvaten en het vermogen snel te stollen buiten de bloedvaten. Hieruit volgt dat als er een defect in de bloedstolling is, waardoor het vermogen tot adequate stolling afneemt, dit zal leiden tot bloedingen of overmatig bloedverlies. Dergelijke afwijkingen in de bloedstolling kunnen aangeboren zijn, maar kunnen ook tijdens het leven ontstaan. Aan de andere kant zal een afwijking in het vermogen van het bloedstollingssysteem om het bloed vloeibaar te houden, leiden tot het ontstaan van bloedstolsels in de bloedvaten (trombose). De bloedstolling Het proces van bloedstolling bestaat uit drie delen: 1 het proces van primaire hemostase; 2 de vorming van een bloedstolsel; en 3 (na enige tijd) het opruimen van een bloedstolsel, ook wel fibrinolyse genoemd. Primaire hemostase is de eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen verlies van bloed uit de bloedvaten. Bij het ontstaan van een defect in de vaatwand, waardoor bloed uit het vat kan stromen, komen structuren die onder de binnenbekleding van de vaatwand liggen, in aanraking met bloed. Eén van die stoffen is het bindweefselbestanddeel collageen. Als collageen met bloed in aanraking komt, vindt er een activering van de bloedplaatjes (trombocyten) plaats. De geactiveerde bloedplaatjes hechten zich aan de vaatwand (adhesie), doordat een receptor die zich op het bloedplaatje bevindt (de glycoproteı̈ne-Ib-receptor), zich bindt aan een in het bloed aanwezig eiwit: de ‘von willebrand-factor’, en dit bindt dan weer aan het collageen. Er ontstaat dus een directe verbinding tussen de vaatwand en het bloedplaatje, waarbij de von willebrand-factor een ‘brug’ vormt (zie fig. 7.1). Als gevolg van deze adhesie wordt het bloedplaatje verder geactiveerd. Dit heeft dan tot gevolg dat een andere receptor van het bloedplaatje, de glycoproteı̈ne-IIb/IIIa-receptor, aan de oppervlakte van het bloedplaatje verschijnt en met behulp van een ander eiwit in het bloed, het fibrinogeen, verbindingen maakt met andere bloedplaatjes. Op deze wijze vindt aggregatie van de bloedplaatjes plaats (fig. 7.1). Tijdens de activering van de bloedplaatjes treedt er een scala aan biochemische reacties in het bloedplaatje op. Hierbij worden stoffen die zich in granula in de bloedplaatjes bevinden naar buiten gestoten. Vrijwel al deze stoffen leiden tot een versterking van de activering van de bloedplaatjes. Een andere belangrijke biochemische reactie is de omzetting van arachidonzuur uit de bloedplaatjesmembraan tot tromboxaan A2. Tromboxaan A2 kan weer andere bloedplaatjes activeren, die op hun beurt een bijdrage kunnen leveren aan de bloed- H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_7, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 88 Algemene ziekteleer voor tandartsen 7 Figuur 7.1 Schematische weergave van de bloedplaatjesadhesie en de bloedplaatjesaggregatie. Na adhesie van bloedplaatjes aan de vaatwand (door de glycoproteı̈ne-Ib-receptor en de von willebrand-factor) treedt activering van de bloedplaatjes op en komt de glycoproteı̈ne-IIb/IIIa-receptor aan de oppervlakte. Deze receptor kan via het fibrinogeen aggregatie met andere bloedplaatjes tot stand brengen. plaatjesprop. Tromboxaan A2 heeft bovendien een sterk vaatvernauwende werking, wat bij een defect in de vaatwand uiteraard van groot belang is om bloedverlies te verminderen. De omzetting van arachidonzuur in tromboxaan A2 gebeurt onder invloed van het enzym cyclo-oxygenase. Dit cyclo-oxygenase wordt volledig geremd door acetylsalicylzuur (Aspirine1). Als een patiënt Aspirine1 gebruikt, is de werking van het cyclooxygenase geblokkeerd en wordt er geen tromboxaan A2 gevormd. Het gevolg is een sterk verminderde werking van de bloedplaatjesaggregatie. 7.2.2 vorming van het fibrinestolsel De volgende fase van de bloedstolling is de vorming van het fibrinestolsel. Dit gebeurt door activering van de stollingsfactoren. Stollingsfactoren zijn eiwitten die in een niet-actief voorstadium in het bloed aanwezig zijn. Onder invloed van een andere geactiveerde factor kan zo een niet-actieve stollingsfactor geactiveerd worden en op zijn beurt weer andere factoren activeren. Op deze wijze functioneert de bloedstolling als een soort cascadesysteem, waarbij zeer snel een grote hoeveelheid geactiveerde factoren kan ontstaan. Er zijn meer dan tien verschillende stollingsfactoren in het bloed aanwezig, meestal met een Romeins cijfer aangeduid (bijv. factor VII). Bij de actieve vorm wordt er een ‘a’ achter geplaatst (geactiveerde factor VII = factor VIIa). Het eindstadium van de bloedstolling is de vorming van het onoplosbare fibrine. Fibrine ontstaat uit fibrinogeen onder invloed van trombine (factor IIa), de geactiveerde vorm van de stollingsfactor protrombine (factor II). De omzetting van protrombine in trombine werd traditioneel altijd gezien als resultaat van twee verschillende stollingsroutes: de intrinsieke en de extrinsieke route. Recent is echter gebleken dat deze indeling niet juist is en slechts een weergave vormt van de werking van bloedstolling in een reageerbuis. In het menselijk lichaam verloopt bloedstolling veel eenvoudiger (fig. 7.2). Bloedstolling begint wanneer het eiwit ‘tissue factor’ (of weefseltromboplastine), in aanraking komt met het stromende bloed. Tissue factor is onder het vaatwandoppervlak gelokaliseerd en komt onder normale omstandigheden dus niet in contact met bloed. Als er een defect in de vaatwand ontstaat (bijv. bij een wond), treedt het Stollingsstoornissen 89 bloed buiten de bloedbaan en komt het dus wel in aanraking met tissue factor. Hierbij wordt stollingsfactor VII in het bloed gebonden aan tissue factor en omgezet in factor VIIa. Het aldus gevormde tissue factor/factor VIIa-complex kan factor X omzetten in factor Xa. Op zijn beurt kan factor Xa (met behulp van stollingsfactor V) het protrombine (factor II) omzetten in trombine (factor IIa). Zoals eerder vermeld, zorgt factor IIa voor omzetting van fibrinogeen in fibrine. Behalve deze meest belangrijke route van het stollingssysteem is er een tweetal ‘versterkingslussen’ (fig. 7.2). In de eerste plaats kan het tissue factor/factor VIIacomplex ook indirect factor X activeren via activering van factor IX (tot factor IXa). Met behulp van stollingsfactor VIII kan factor IXa dan factor X activeren tot factor Xa. Het belang van deze route wordt het beste geı̈llustreerd door het feit dat patiënten met een aangeboren tekort of soms zelfs volledige afwezigheid van factor VIII of factor IX een ernstige bloedingsneiging hebben. Een tweede versterkingslus bestaat uit de activering van factor XI door het gevormde trombine. Factor XIa kan factor IX activeren en, zoals hiervoor beschreven, heeft dit weer activering van factor X en vervolgens van protrombine tot gevolg. Trombine kan op deze wijze dus ook haar eigen vorming verder stimuleren. tissue factor + factor VII(a) factor IXa factor Xa (+ factor VIIIa) (+ factor Va) factor XIa factor IIa (trombine) fibrinogeen fibrine Figuur 7.2 Schematische weergave van de werking van de bloedstolling. Na blootstelling van bloed aan tissue factor kan het tissue factor/factor VII-complex factor X activeren, dat daarna in staat is protrombine om te zetten in trombine (gele pijlen). Een versterkingslus wordt gevormd doordat het tissue factor/factor Vrijwel alle stollingsfactoren worden door de lever geproduceerd. Bij een verminderde werking van de lever zullen dan ook de concentraties van stollingsfactoren in het bloed verlaagd zijn, wat kan leiden tot een stollingsstoornis. Een aantal stollingsfactoren kan pas goed werkzaam zijn als een van de aminozuren, een glutaminezuur, wordt gecarboxyleerd. Deze carboxylering vindt plaats onder invloed van vitamine K. Het betreft de stollingsfactoren II, VII, IX en X (vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren). Bij een tekort aan vitamine K zullen de functioneel actieve concentraties van deze factoren verlaagd zijn en dit leidt tot een verminderde werking van de bloedstolling. 7.2.3 remmers van de bloedstolling Het bloedstollingssysteem is dus een zeer krachtig werkend systeem dat in zeer korte tijd het bloed moet kunnen laten stollen. Omdat te veel stolling ongewenst is en kan leiden tot trombose, moet dit systeem dus strikt worden gereguleerd. Hiervoor bestaat een systeem van stollingsremmers. Dit zijn eiwitten die het stollingssysteem op diverse plaatsen kunnen remmen. De meeste bekende en waarschijnlijk ook belangrijkste remmer is het antitrombine III. Dit eiwit is in staat om zowel trombine (factor IIa) als factor Xa te binden en daardoor volledig te remmen. Daarnaast kunnen de belangrijke cofactoren, factor V en factor VIII, worden afgebroken door een andere remmer, het proteı̈ne C. Om deze functie goed te kunnen uitoefenen heeft proteı̈ne C zelf ook een cofactor nodig, het proteı̈ne S. Bij sommige mensen bestaat er een tekort aan een van de stollingsremmers. Deze personen hebben dus een verhoogde activiteit van het stollingssysteem en bezitten daardoor een verhoogde kans op het ontstaan van trombose. Men spreekt ook wel van ‘trombofilie’. Het gaat met name om deficiënties van antitrombine III, proteı̈ne C en proteı̈ne S. Ook is een afwijking beschreven waarbij er wel voldoende proteı̈ne C aanwezig is, maar factor V zodanig veranderd is dat deze verminderd gevoelig is voor dit proteı̈ne C. Men spreekt van geactiveerd-proteı̈ne-C-resistentie (APC-resistentie) door een abnormaal factor V molecuul (‘factor V Leiden’, genoemd naar de Leidse onderzoekers die deze mutatie in het factor V molecuul in 1994 hebben ontdekt). Deze afwijkingen in de stollingsremmers ontstaan meestal door een erfelijke ziekte. Dit kan verklaren waarom soms in bepaalde families frequent trombose voorkomt, zelfs al op jonge leeftijd. Men spreekt ook wel van familiaire trombofilie. VII-complex ook factor IX kan activeren en dit leidt tot verdere activering van factor X (rode pijlen). Een andere versterkingslus 7.2.4 fibrinolyse bestaat uit de activering van factor XI door gevormd trombine, wat leidt tot verdere activering van factor IX en vervolgens factor X (groene pijlen). Is er eenmaal een fibrinestolsel ontstaan dan vormt het een stevige barrière tegen verder verlies van bloed uit de bloedbaan. Als na verloop van tijd de beschadiging van de vaatwand en de omliggende structuren weer is her- 90 7 Algemene ziekteleer voor tandartsen steld, moet het fibrinestolsel worden opgeruimd om een goede bloedcirculatie te garanderen. Het fibrinolytisch systeem zorgt voor het opruimen van het fibrinestolsel. Het eindproduct van het fibrinolytisch systeem is het eiwit plasmine, dat in staat is het onoplosbare fibrine om te zetten in oplosbare, en dus met het bloed af te voeren, fibrine afbraakproducten. Net als bij het bloedstollingssysteem is plasmine de geactiveerde vorm van een ander eiwit dat in het bloed circuleert, het plasminogeen. De omzetting van het inactieve plasminogeen in het actieve eiwit plasmine gebeurt onder invloed van de zogenoemde plasminogeenactivatoren. Dit zijn eiwitten die zich in relatief hoge concentraties in de endotheelcellen van de vaatwand bevinden en zo nodig daaruit kunnen worden vrijgemaakt. De twee belangrijkste plasminogeenactivatoren zijn de weefseltype plasminogeenactivator (tissue-type plasminogen activator, TPA) en de urokinasetype plasminogeenactivator (UPA). Ook het fibrinolytische systeem moet strak gereguleerd worden en kent daarom remmers. Remming van de fibrinolyse vindt plaats op twee niveaus. In de eerste plaats door directe remming van het gevormde plasmine en op de tweede plaats door remming van de plasminogeenactivatoren. Het fibrinolytische systeem kan ook medicamenteus worden geremd met zogeheten antifibrinolytische middelen, zoals tranexaminezuur (Cyklokapron1). 7.3 Stollingsstoornissen Een stoornis in het goed functioneren van de bloedstolling leidt tot spontane bloedingen of abnormaal veel bloedverlies na bijvoorbeeld een operatie of een extractie van een gebitselement. Men dient zich echter te realiseren dat niet elke bloeding wordt veroorzaakt door een stollingsstoornis. Als vuistregel kan gesteld worden dat een patiënt die (telkens) op dezelfde plaats bloedt meestal geen stollingsstoornis heeft, terwijl bloedverlies op verschillende plaatsen kan passen bij een stollingsstoornis. Zo past bijvoorbeeld het herhaaldelijk optreden van een neusbloeding (epistaxis) zonder bloedverlies op andere plaatsen meer bij een afwijking aan de neus dan bij een afwijking in de stolling. Het frequent optreden van neusbloedingen, in combinatie met het snel ontstaan van bloeduitstortingen (hematomen) en een nabloeding na een extractie, kan daarentegen duiden op een stoornis in de bloedstolling. 7.3.1 afwijkingen in de primaire hemostase Afwijkingen in de primaire hemostase kunnen aangeboren zijn of tijdens het leven zijn verworven. De belangrijkste afwijkingen in de primaire hemostase worden beschreven in tabel 7.1. Zoals hiervoor beschreven spelen bij de primaire he- Tabel 7.1 Overzicht van de belangrijkste aangeboren en verworven afwijkingen die gepaard (kunnen) gaan met een verminderde werking van de primaire hemostase. aangeboren afwijkingen: – ziekte van von Willebrand – ziekte van Glanzmann – ziekte van Bernard-Soulier verworven afwijkingen: – trombocytopenie: . aanmaakstoornis (bijvoorbeeld leukemie of chemotherapie) . verhoogde afbraak (bijvoorbeeld auto-immuun trombocytopenie) . verlies (bijvoorbeeld zeer ernstige bloeding) – nierinsufficiëntie (uremie) – (ernstige) levercirrose – medicatie: . Aspirine1 en andere NSAID’s . antibiotica . vele andere medicamenten mostase de bloedplaatjes een centrale rol. Bij een tekort aan bloedplaatjes zal de primaire hemostase dus niet goed kunnen functioneren. Onder normale omstandigheden bevat het bloed 150-300 6 109 bloedplaatjes per liter. Voor een adequaat functioneren van de stolling zijn minimaal 30-50 6 109/l bloedplaatjes noodzakelijk. Er is dus een aanzienlijke reservecapaciteit. Toch is er een redelijk aantal ziekten bekend waarbij het aantal bloedplaatjes onder de 50 6 109/l kan dalen. Een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie) wordt veroorzaakt door ofwel te weinig aanmaak, verhoogde afbraak ofwel verhoogd verlies van bloedplaatjes. Voorbeelden van ziekten waarbij te weinig bloedplaatjes worden aangemaakt, zijn beenmergziekten zoals leukemie en beenmergonderdrukking door behandeling met chemotherapeutica. Bij een ernstige trombocytopenie ten gevolge van verminderde aanmaak kan aan de patiënt een transfusie met donortrombocyten worden gegeven. Dit is vooral noodzakelijk tijdens een bloeding of preventief voor een invasieve ingreep bij een trombocytopenische patiënt. Een verhoogde afbraak van bloedplaatjes door het lichaam behoort tot de zogeheten auto-immuunziekten, waarbij er antilichamen tegen de eigen bloedplaatjes zijn ontstaan. Deze aandoening wordt idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) of ziekte van Werlhof genoemd. Een auto-immuun trombocytopenie kan ook onderdeel zijn van een systemische auto-immuunziekte, zoals systemische lupus erythematosus (SLE). De behandeling van ITP bestaat uit toediening van corticosteroı̈den. Op de langere termijn kan chirurgische verwijdering van de milt, het orgaan dat zorgt voor verwijdering van oude en beschadigde trombocyten, noodzakelijk zijn (splenectomie). Om een snelle, maar meestal slechts enkele dagen aanhoudende, stijging van de bloedplaatjes te bereiken kan humaan immunoglo- Stollingsstoornissen buline worden toegediend. Deze behandeling kan preoperatief heel zinvol zijn, bijvoorbeeld vóór een operatieve of tandheelkundige ingreep. Een verhoogd verlies van bloedplaatjes kan optreden bij massaal bloedverlies. Dit is relatief zeldzaam, omdat het beenmerg voor grote verliezen aan bloedplaatjes vaak snel kan compenseren door de aanmaak te versnellen. Orale manifestaties van trombocytopenie treden vrijwel alleen op als het aantal trombocyten onder de 40-50 6 109/l daalt. In dat geval worden kleine puntvormige bloedingen (petechiën), onderhuidse bloedingen (ecchymosen) of bloeduitstortingen (hematomen) frequent aangetroffen op palatum, buccale mucosa, tong en mondbodem. Gingivabloedingen ontstaan spontaan of na tandenpoetsen. In ernstige gevallen vindt bij de gingiva uitgebreid sijpelen van bloed (oozing) plaats. Goede mondhygiëne en parodontale behandelingen helpen plaque- en tandsteenvorming te voorkomen die de oorzaak kunnen zijn van een bloeding. Het gebruik van een zachte tandenborstel valt aan te bevelen, mits het verwijderen van de plaque doeltreffend blijft. Omdat petechiën onder slecht passende prothesen kunnen ontstaan, moet regelmatig controle van een eventuele prothese en onderliggende weefsels plaatsvinden. Voor routinematige tandheelkundige verrichtingen is een bloedplaatjesaantal van minimaal 50 6 109/l noodzakelijk, ook bij gebitsreiniging en tandsteenverwijdering. Bij patiënten met een lager aantal bloedplaatjes beperkt de acute tandheelkundige zorg zich tot toediening van antibiotica en pijnbestrijding met paracetamol. Eventueel kan in overleg met de behandelend arts een tijdelijke stijging van het bloedplaatjesniveau boven 50 6 109/l bereikt worden door een preoperatieve bloedplaatjestransfusie. Bij kinderen met idiopathische trombocytopenische purpura treedt binnen 48 uur na toediening van corticosteroı̈den vaak een tijdelijke stijging van het bloedplaatsjesniveau op. Gezien de verlengde bloedingstijd mag extractie van gebitselementen alleen in het uiterste geval plaatsvinden. Om de hemostase te bevorderen wordt de wond overhecht. Voor uitgebreidere kaakchirurgische of parodontale ingrepen zijn bloedplaatjesniveaus boven de 75 6 109/l wenselijk. Voor pijnbestrijding moeten bij patiënten met trombocytopenie geen Aspirine1 en NSAID’s voorgeschreven worden, aangezien deze geneesmiddelen de functie van de bloedplaatjes beı̈nvloeden. Paracetamol kan wel toegepast worden. Patiënten bij wie de trombocytopenie ontstaat door een autoimmuunziekte worden vaak behandeld met corticosteroı̈den of een splenectomie. In sommige gevallen kan toediening van humaan immunoglobuline een (tijdelijke) stijging van het aantal bloedplaatjes geven. Langdurig gebruik van corticosteroı̈den kan een tijdelijke verhoging van de corticosteroı̈dendosering vóór chirurgische verrichtingen noodzakelijk maken (stressprotocol). Na een splenectomie zijn patiënten zeer gevoelig voor bepaalde bacteriële infecties, waardoor zij vóór een invasieve tandheelkundige behandeling behoefte hebben aan antibioticaprofylaxe. 91 Overleg met de behandelend arts is bij patiënten met lage trombocytenaantallen voor aanvang van een tandheelkundige behandeling altijd gewenst. Stoornissen in de primaire hemostase kunnen ook ontstaan door een inadequaat functioneren van een op zichzelf voldoende hoeveelheid bloedplaatjes. Voor het goed functioneren van adhesie en aggregatie zijn, zoals eerder beschreven, glycoproteı̈nereceptoren noodzakelijk. Deze glycoproteı̈nereceptoren kunnen ten gevolge van een erfelijke aandoening verminderd aanwezig zijn. Voorbeelden van deze uiterst zeldzame ziekten zijn de ziekte van Bernard-Soulier (afwezigheid van de glycoproteı̈ne-Ib-receptor) en de ziekte van Glanzmann (afwezigheid van de glycoproteı̈ne-IIb/IIIa-receptor). De ziekte van von Willebrand komt veel frequenter voor en wordt veroorzaakt door een tekort aan de von willebrand-factor, het eiwit dat de ‘brug’ moet slaan tussen het bloedplaatje en de vaatwand. De ziekte vertoont een autosomaal dominant overervingspatroon. Patiënten met de ziekte van von Willebrand hebben een verhoogde bloedingsneiging. De ernst van de bloedingsneiging varieert van mild tot zeer ernstig, afhankelijk van de concentratie von willebrand-factor in het bloed. Hierbij staan met name huid- en slijmvliesbloedingen op de voorgrond (bijv. gingivabloedingen en excessief menstrueel bloedverlies). De bloedingsneiging wordt niet alleen veroorzaakt door de belangrijke rol die de von willebrand-factor speelt bij de bloedplaatjesadhesie, maar ook omdat deze factor als een soort dragereiwit en stabilisator voor stollingsfactor VIII functioneert. Bij een tekort aan von willebrand-factor is er dus dikwijls ook een tekort aan factor VIII en daardoor een stoornis in de fibrinevorming. De behandeling van de ziekte van von Willebrand is gebaseerd op het verhogen van de concentratie von willebrand-factor in het bloed. Door toediening van DDAVP (desmopressine) vindt uitstoot plaats van von willebrand-factor uit de endotheelcellen, de plaats waar het wordt geproduceerd en ligt opgeslagen. Hierdoor vindt een twee- tot drievoudige toename van de von willebrand-factor in het bloed plaats, waardoor de meeste (kleine) operatieve ingrepen goed uit te voeren zijn. Het gelijktijdig remmen van de fibrinolyse door antifibrinolytische medicamenten, zoals Cyklokapron1, kan de stolling verder bevorderen. Aan patiënten voor wie deze therapie niet voldoende is, kan uit donorbloed gezuiverde von willebrand-factor worden toegediend. De orale manifestaties van de ziekte van von Willebrand bestaan vooral uit spontane gingivabloedingen. Ecchymosen en petechiën komen zelden voor. Bij patiënten met een milde vorm van de ziekte is overmatige bloeding na een tandheelkundige extractie soms het eerste kenmerk waaraan de ziekte wordt herkend. Patiënten die na een extractie een onbegrepen verlengde bloedingstijd vertonen, moe- 92 7 ten daarom voor nader onderzoek worden verwezen naar een hematoloog. Patiënten met de ziekte van von Willebrand vertonen een zeer grote variatie in bloedingstijd. Vóór aanvang van de tandheelkundige behandeling dient daarom eerst overleg met de behandelend arts plaats te vinden. In de meeste gevallen zal routinematige tandheelkundige zorg (uitgezonderd extracties) in de algemene praktijk verricht kunnen worden. Toepassing van geleidingsanesthesie is echter gecontraı̈ndiceerd om hematoomvorming te voorkomen. Infiltratieanesthesie kan wel toegepast worden. Rond de injectieplaats kan oozing optreden. Door lokaal druk uit te oefenen stopt dit gewoonlijk binnen vijf minuten. Orthodontische en endodontische behandelingen kunnen in principe zonder bijzondere maatregelen verricht worden. Het plaatsen van voorwerpen zoals rubberdam en interdentale wigjes dient echter met uiterste zorg plaats te vinden om bloedingen te voorkomen. Ook het maken van intraorale röntgenopnamen kan bloedingen veroorzaken door scherpe randen van de instelapparatuur. Bloedige tandheelkundige verrichtingen (bijv. subgingivaal scalen) mogen pas plaatsvinden als de primaire hemostase door behandeling met geneesmiddelen is verbeterd. Voor extracties en kaakchirurgische ingrepen is ziekenhuisopname vaak noodzakelijk. Deze verrichtingen kunnen bij de meeste patiënten met een milde vorm van de ziekte worden uitgevoerd na toediening van DDAVP-neusspray. Een alternatief hiervoor is gebruik van tranexaminezuur (Cyklokapron1) dat vlak voor de chirurgische ingreep intraveneus kan worden toegediend, maar ook als mondspoeling toegepast kan worden. Bij patiënten met een ernstige vorm van de ziekte van von Willebrand is preoperatieve toediening van von willebrand-factor concentraat noodzakelijk. Voor (postoperatieve) pijnbestrijding kan paracetamol toegepast worden. Patiënten met de ziekte van von Willebrand dienen geen Aspirine1 of andere NSAID’s te gebruiken. Stoornissen in het functioneren van de primaire hemostase ontstaan ook bij chronische nierinsufficiëntie of onvoldoende leverfunctie, zoals bij levercirrose. De ophoping van afvalstoffen kan bij deze patiënten het functioneren van de bloedplaatjes verminderen. Voor invasieve ingrepen kunnen DDAVP of donortrombocyten worden toegediend. De meest frequente oorzaak van een stoornis in de primaire hemostase is waarschijnlijk het geneesmiddelengebruik (zie par. 7.5.1). De orale kenmerken van een functionele bloedplaatjesstoornis lijken sterk op die van trombocytopenie. Petechiën op het palatum en gingivabloedingen, zowel spontaan als na tandenpoetsen, staan hierbij op de voorgrond. Patiënten met een functionele plaatjesstoornis dienen geen electieve tandheelkundige zorg te ontvangen voordat hun lichamelijke conditie is verbeterd. Bij acute klachten moet voor pijnbestrijding paracetamol worden toegepast, aangezien Aspirine1 Algemene ziekteleer voor tandartsen en NSAID’s de plaatjesaggregatie nog verder verlagen. Een orale infectie kan met antibiotica worden behandeld. 7.3.2 afwijkingen in de vorming van het fibrinestolsel Verschillende afwijkingen kunnen gepaard gaan met stoornissen in de vorming van het fibrinestolsel (zie tabel 7.2). De meest bekende afwijking is een aangeboren tekort aan stollingsfactor VIII (hemofilie-A) of factor IX (hemofilie-B). Bij de ernstigste vormen van hemofilie is er in het geheel geen factor VIII of IX aanwezig en heeft de patiënt van jongs af aan spontane bloedingen, met name in spieren en gewrichten. Indien niet tijdig behandeld, kan dit reeds op jonge leeftijd grote gewrichtsschade en ernstige invaliditeit veroorzaken. Bloedingen kunnen ook op andere plaatsen optreden. Hemofilie-A en -B hebben een geslachtsgebonden recessief overervingspatroon en komen vrijwel uitsluitend bij mannen voor. De incidentie van hemofilie is 1 per 10.000 geboren baby’s (85% hemofilie-A en 15% hemofilie-B). Tabel 7.2 Overzicht van de belangrijkste aangeboren en verworven afwijkingen die gepaard (kunnen) gaan met een verminderde vorming van het fibrinestolsel. aangeboren afwijkingen: – hemofilie-A en -B – andere stollingsfactordeficiënties verworven afwijkingen: – leverinsufficiëntie – vitamine K-deficiëntie – massaal bloedverlies – antistollingsmedicatie: . cumarine . heparine De behandeling van hemofilie bestaat uit het op peil brengen van de ontbrekende stollingsfactor. Hiervoor gebruikt men uit donorbloed gezuiverde stollingsfactorconcentraten die intraveneus moeten worden toegediend. Deze concentraten zijn uiterst effectief voor het behandelen en voorkómen van bloedingen. Met een juiste suppletie van stollingsfactoren kunnen zelfs de grootste operaties worden uitgevoerd. Het beschikbaar komen van de stollingsfactorconcentraten en een snelle aanvang van de behandeling hebben ertoe geleid dat hemofiliepatiënten tegenwoordig een vrijwel normaal leven kunnen leiden en ernstige gewrichtsschade en invaliditeit niet meer voorkomen. Een schaduwzijde van het gebruik van stollingsfactorconcentraten uit donorbloed is het mogelijke risico van bloedoverdraagbare infectieziekten. Zo zijn veel hemofiliepatiënten besmet geraakt met het hiv-virus (in Nederland en België circa 30%, in de VS zelfs tot 90%) en overleden aan aids. Ook is een hoog percentage van de patiënten besmet met he- Stollingsstoornissen patitis-C-virus. Hoewel het donorbloed tegenwoordig gescreend wordt op alle bekende bloedoverdraagbare infectieziekten, is het risico toch niet helemaal nihil en bestaat er risico op eventuele overdracht van nog nietgeı̈dentificeerde ziekten. Op dit moment komen door middel van recombinant-DNA-technologie geproduceerde stollingsfactorconcentraten beschikbaar, die in de toekomst zeker de bloedconcentraten gaan vervangen. Petechiën, ecchymosen en spontane gingivabloeding zijn bij hemofiliepatiënten niet gebruikelijk. Na een beperkt trauma kunnen echter uitgebreide hematomen ontstaan of treedt een langdurige nabloeding op. Tandenpoetsen en flossen veroorzaken gewoonlijk geen significante bloedingen. Verlies van de primaire dentitie leidt gewoonlijk ook slechts tot een beperkte bloeding. Een hematoom in de kauwspieren kan een trismus veroorzaken. In zeldzame gevallen ontstaat een bloeding in het craniomandibulair gewricht (haemarthros). Bij hemofiliepatiënten die in het verleden behandeld zijn met hiv-gecontamineerde bloedproducten kunnen orale complicaties van aids optreden (zie tabel 2.1). Gezien de mogelijke risico’s van tandheelkundige behandeling moeten jeugdige hemofiliepatiënten zo vroeg mogelijk aangemoedigd worden hun mondhygiëne te optimaliseren. Frequente periodieke controle van de slijmvliezen, de gingiva en het gebit, en toepassing van fluoride en fissuurlak kunnen hieraan een bijdrage leveren. Toediening van lokale anesthesie is bij de tandheelkundige behandeling van hemofiliepatiënten een belangrijk aandachtspunt. Ernstige hematomen, leidend tot luchtwegobstructie en de dood, zijn na geleidingsanesthesie gerapporteerd. Geleidingsanesthesie dient daarom alleen toegepast te worden als de concentratie stollingsfactor minstens 50% van de normaalwaarde is. Door preoperatieve toediening van stollingsfactorconcentraten kan deze waarde worden bereikt. Een alternatief is toepassing van infiltratieanesthesie of intraligamentaire injecties, aangezien deze niet geassocieerd zijn met significante hematoomvorming. Sonderen en supragingivale gebitsreiniging kunnen zonder factoraanvulling worden verricht. Subgingivaal scalen en rootplanen kunnen bij hemofiliepatiënten zonder voorafgaande factoraanvulling echter ernstige bloedingen veroorzaken. Er zijn geen contra-indicaties voor het verrichten van nietbloedige tandheelkundige restauraties. De speekselafzuiger dient met zorg gehanteerd te worden om hematoomvorming te voorkomen. Een endodontische behandeling kan over het algemeen zonder problemen worden uitgevoerd en is te prefereren boven een extractie, aangezien het risico op het ontstaan van een ernstige bloeding veel kleiner is. Bij goed gemotiveerde hemofiliepatiënten kan orthodontische behandeling plaatsvinden. Voor extracties en kaakchirurgische ingrepen is in een aantal gevallen ziekenhuisopname van de hemofiliepatiënt noodzakelijk. Patiënten met een milde vorm van hemofilie kunnen poliklinisch worden behandeld. Voor extracties is een factorniveau 93 tussen 50% en 75% vereist, voor kaakchirurgische ingrepen een niveau van 100%. Bij patiënten met een milde vorm van hemofilie-A kan toediening van tranexaminezuur of desmopressine vlak voor de ingreep de behoefte aan extra factor VIII reduceren. Per behandelsessie dient slechts één gebitselement te worden geëxtraheerd. Na de extractie moet de wond altijd gehecht worden. Bij een patiënt met een milde vorm van hemofilie kan de extractiewond twee tot drie weken blijven oozen, ondanks overhechten. De aanvang van de bloeding is vaak vertraagd, omdat de primaire bloedplaatjesprop wél ontstaat. De lokale hemostase kan bevorderd worden door het aanbrengen van fibrinelijm of antifibrinolytische medicamenten. Bij kaakchirurgische ingrepen kan profylactische toediening van antibiotica worden overwogen om postoperatieve infecties te voorkomen. Voor pijnbestrijding kunnen geen Aspirine1 en NSAID’s toegepast worden. In plaats hiervan dient paracetamol gebruikt te worden. Behalve aangeboren tekorten aan factor VIII of IX komen deficiënties van andere stollingsfactoren voor. Relatief veelvoorkomend, met name onder de joodse bevolking van Oost-Europese origine, is een tekort aan factor XI. Dit leidt tot een milde tot matig-ernstige bloedingsneiging, die zich vooral manifesteert bij trauma en operaties. Deficiënties van andere stollingsfactoren zijn zeer zeldzaam en resulteren in een wisselend ernstige bloedingsneiging, afhankelijk van de aanwezige concentratie van de betreffende factor. Ernstige stollingsstoornissen kunnen ook optreden bij een verminderde leverfunctie. Vrijwel alle stollingsfactoren worden door de lever geproduceerd en bij een verminderde leverfunctie treedt er dus ook een verlaging in de concentratie van deze factoren in het bloed op. Daarnaast bestaat er bij levercirrose vaak een vergrote milt, die verantwoordelijk is voor het in verhoogde mate wegvangen van de bloedplaatjes uit het bloed. In geval van levercirrose is er dus een stollingsstoornis door verlaagde concentraties stollingsfactoren, een verminderde hoeveelheid bloedplaatjes én een verminderde functie van de bloedplaatjes door ophoping van giftige stoffen. De verlaging in stollingsfactoren is zo nodig te behandelen door het toedienen van donorplasma (meestal ingevroren als ‘fresh frozen plasma’ of FFP). Indien noodzakelijk kan de afwijking in aantal en functie van de bloedplaatjes gecorrigeerd worden door toediening van donortrombocyten. Vitamine K speelt een belangrijke rol bij de productie van de stollingsfactoren II, VII, IX en X. Een stollingsstoornis kan dus ook worden veroorzaakt door een tekort aan vitamine K. Het lichaam heeft de beschikking over twee typen vitamine K: vitamine K1 (aanwezig in planten en groenten, dus via het voedsel beschikbaar) en vitamine K2 (geproduceerd door in de darm aanwezige bacteriën, zoals E. coli). Bij onvoldoende inname van voedsel dat vitamine K bevat (vooral koolsoorten en 94 7 Algemene ziekteleer voor tandartsen broccoli) kan een vitamine K-deficiëntie ontstaan. Vitamine K is een in vet oplosbaar vitamine en wordt in de darm opgenomen met behulp van galzouten. Bij een volledige verstopping van de galwegen zal de opname van vitamine K dan ook verstoord zijn. Ten slotte kunnen veranderingen van de darmflora, bijvoorbeeld door gebruik van antibiotica, een tekort aan vitamine K veroorzaken. Een vitamine K-deficiëntie kan leiden tot stollingsstoornissen en zelfs bloedingen. Vitamine K (Konakion1) kan worden toegediend in de vorm van druppels of kauwtabletten (uiteraard weinig zinvol in geval van verminderde opname) en kan intraveneus worden gegeven. 7.4 Het vaststellen van een stollingsstoornis Een stollingsstoornis uit zich uiteraard in het optreden van bloedingen. Vooral het optreden van bloedingen op verschillende plaatsen en onder verschillende omstandigheden is suggestief voor een stollingsstoornis. Bij verdenking van een stollingsstoornis is de anamnese van het allergrootste belang. Spontane bloedingen, bloedingen na relatief gering trauma en/of excessief bloedverlies na kleine chirurgische en tandheelkundige ingrepen kunnen wijzen op een stoornis in de hemostase. Anderzijds is de aanwezigheid van een aangeboren stollingsdefect niet aannemelijk bij een patiënt die in het verleden extracties of een amandeloperatie heeft ondergaan zonder dat daarbij bloedingscomplicaties zijn opgetreden. Aan de lokalisatie van de bloeding is soms vast te stellen op welk niveau het stollingsdefect zich bevindt. Afwijkingen in de primaire hemostase kenmerken zich met name door het optreden van slijmvliesbloedingen, zoals een neusbloeding of een darmbloeding. Het optreden van petechiën (kleine puntvormige bloedinkjes in de huid) past vrijwel exclusief bij een ernstige trombocytopenie. Daarentegen zal een patiënt met een (ernstige) stoornis in de fibrinevorming zich presenteren met spieren gewrichtsbloedingen of (gelukkig relatief zeldzaam) een hersenbloeding. Een bloedingsneiging die reeds op de kinderleeftijd aanwezig was, wijst op een aangeboren stollingsdefect. Ook het optreden van een verhoogde bloedingsneiging bij familieleden past bij een erfelijke stollingsafwijking. Een recent aanwezige stollingsstoornis kan wijzen op een verworven afwijking. De anamnese kan in dat geval lichamelijke afwijkingen die gerelateerd zijn aan stollingsproblemen aan het licht brengen, bijvoorbeeld een leverziekte. Afwijkingen in de bloedstolling die veroorzaakt worden door geneesmiddelgebruik zijn uiteraard ook via de anamnese vast te stellen. Daarbij dient vooral aandacht te worden besteed aan geneesmiddelen die door de patiënt niet altijd als ‘medicijn’ worden ervaren, zoals het gebruik van Aspirine1. Met laboratoriumonderzoek zijn de aanwezigheid en aard van een stollingsstoornis goed vast te stellen. Gezien de veelheid aan factoren en componenten die betrokken zijn bij een goed functioneren van de bloedstolling, zijn screenende tests noodzakelijk. Voor het screenen van de primaire hemostase volstaat meestal het bepalen van het aantal trombocyten in het bloed en het door middel van de ‘bloedingstijd’ nagaan of de aanwezige bloedplaatjes goed functioneren. De bloedingstijd is een test waarbij met een scherp mesje een minuscuul krasje in de huid wordt gezet. Vervolgens wordt gemeten hoe lang het duurt voordat de bloeding gestelpt is. Indien de bloedingstijd verlengd is, is nader onderzoek aangewezen. In dat geval kan bijvoorbeeld het gehalte aan von willebrand-factor worden bepaald en kan de bloedplaatjesaggregatie in bij de patiënt afgenomen bloed in het laboratorium worden nagebootst. Het functioneren van het systeem van fibrinevorming kan onderzocht worden door een kleine hoeveelheid van een bloedstollingsactivator (bijv. tissue factor) toe te voegen aan afgenomen bloed. Na mengen wordt gemeten hoe lang het duurt tot zich een fibrinestolsel heeft gevormd. Met twee van dergelijke tests (de ‘protrombinetijd’, PT) en de ‘geactiveerde partiële tromboplastinetijd’ (aPTT) is de goede werking van vrijwel het gehele stollingssysteem na te gaan. Een abnormale testuitslag van de aPTT en/of de PT wordt gevolgd door meer uitgebreid stollingsonderzoek om de precieze afwijking vast te stellen. Een definitieve diagnose kan meestal worden gesteld door het meten van de activiteit of de hoeveelheid van een specifieke stollingsfactor. 7.5 Medicamenten die ingrijpen in het stollingssysteem Er zijn verschillende medicamenten die ingrijpen in het stollingssysteem en die de werking van de bloedstolling doen verminderen. Deze middelen worden toegepast bij de preventie of behandeling van overmatige bloedstolling (trombose). De werking van de primaire hemostase kan worden tegengegaan door remmers van de bloedplaatjesaggregatie, terwijl de vorming van fibrine kan worden vertraagd door antistollingsmiddelen. Ten slotte kan het oplossen van een gevormde trombus worden versneld door toediening van zogeheten trombolytische geneesmiddelen. Uiteraard is de belangrijkste bijwerking van alle medicamenten die ingrijpen in het systeem van de bloedstolling een verhoogd risico op het ontstaan van bloedingen. Het voordeel van antistollingstherapie voor de patiënt moet dus in alle situaties worden afgewogen tegen het toegenomen risico op deze soms ernstige bijwerking. Stollingsstoornissen 95 7.5.1 remmers van de bloedplaatjesaggregatie 7.5.2 antistollingsmiddelen De belangrijkste remmer van de bloedplaatjesaggregatie is Aspirine1 (acetylsalicylzuur). Dit is in staat het bloedplaatjesenzym cyclo-oxygenase te remmen, waardoor de vorming van tromboxaan A2 afneemt. Dit leidt tot een remming van de primaire hemostase. Andere middelen met eenzelfde, maar iets minder krachtig effect zijn de non-steroı̈de anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), zoals ibuprofen (Advil1), diclofenac (Voltaren1) en indomethacine (Indocid1). Bij arteriële trombose spelen de bloedplaatjes een belangrijke rol. Aspirine1 wordt daarom zeer frequent voorgeschreven bij de behandeling en vooral ook ter preventie van een hart- of herseninfarct (cerebrovasculair accident). Van recenter datum is het geneesmiddel clopidogrel (Plavix1) dat de trombocytenaggregatie remt via de ADP-receptor. Dit middel wordt toegepast in combinatie met acetylsalicylzuur na cardiologische interventies, zoals PCI of CABG. Ook wordt clopidogrel voorgeschreven als vervanging van acetylsalicylzuur bij patiënten die voor het laatstgenoemde middel allergisch zijn. Het effect van Aspirine1 op de bloedplaatjes is niet afhankelijk van de dosis. Zeer lage doses geven dus reeds een volledig antihemostatisch effect. Dit is een gunstige omstandigheid, omdat veel bijwerkingen van Aspirine1 wél dosisafhankelijk zijn. Behalve het verhoogde risico op bloedingen betreffen deze bijwerkingen afwijkingen aan het slijmvlies van het maag-darmkanaal. Deze variëren van een lichte beschadiging van het slijmvlies (erosie) tot het ontstaan van maag- en darmzweren (ulcera). Het effect van Aspirine1 op het bloedplaatje is irreversibel: als een bloedplaatje eenmaal hiermee in contact is geweest, zal het voor de rest van zijn levensduur geremd blijven. Aangezien de levensduur van een bloedplaatje circa tien dagen is, zal het effect pas tien dagen na het staken van Aspirine1 gebruik volledig verdwenen zijn. Er zijn twee belangrijke en veelgebruikte soorten geneesmiddelen die de vorming van een fibrinestolsel kunnen tegengaan: cumarinederivaten en heparine. Aspirine1gebruik geeft een grotere kans op nabloedingen na tandheelkundige en andere chirugische ingrepen. Uit recent onderzoek blijkt dat deze bloedingen zelden klinisch relevant zijn. Daarom wordt aanbevolen om Aspirine1 gebruik bij eenvoudige tandheelkundige ingrepen, zoals scalen, rootplanen en enkelvoudige extracties niet te staken. Indien een grotere ingreep wordt gepland, zoals meer dan drie extracties, plaatsen van meer dan drie implantaten of kaakchirurgische ingrepen, dient de tandarts advies te vragen aan de arts die de Aspirine1 heeft voorgeschreven, bijvoorbeeld de cardioloog of neuroloog. Voor clopidogrel (Plavix1) geldt hetzelfde advies (naar Van Diermen e.a., 2008). Eventueel volgt verwijzing naar de kaakchirurg, zodat de ingrepen in een klinische setting kunnen plaatsvinden. Cumarinederivaten, zoals Sintrom1 en Marcoumar1, zijn zogeheten vitamine K-antagonisten. De synthese van vier belangrijke stollingsfactoren (factor II, VII, IX en X) is afhankelijk van vitamine K. Bij gebruik van cumarinederivaten ontstaat er dus een vermindering van de concentratie van deze vier factoren in het bloed, wat leidt tot een verminderde werking van de fibrinevorming. Cumarinederivaten worden oraal toegediend; men spreekt ook vaak van ‘orale antistollingsmiddelen’. De orale toediening vergemakkelijkt het gebruik van deze vorm van antistolling over een lange periode (in sommige gevallen zelfs levenslang). Cumarinetherapie kent als groot nadeel dat de werking tussen verschillende patiënten onderling sterk kan variëren en bij een patiënt in de loop van de tijd kan veranderen. De werking van deze antistollingstherapie moet dus regelmatig worden gecontroleerd door middel van bloedonderzoek. De uitslag van dit bloedonderzoek wordt weergegeven in de International Normalised Ratio (INR). De normaalwaarde bij ‘gezonde’ personen is een INR van 1,0. Aan de hand van de hoogte van de INR kan de dosering van de cumarinederivaten worden aangepast. In Nederland is een sterke structuur van instituten ontwikkeld die zich speciaal toeleggen op de controle en de instelling van deze vorm van antistollingsbehandeling (de Trombosediensten). In België wordt deze controle meestal door huisartsen en ziekenhuislaboratoria verricht. De tandarts moet bij patiënten altijd informeren naar gebruik van orale antistollingsmiddelen, omdat hierdoor het risico op bloedingen na een invasieve ingreep verhoogd kan zijn. Als richtlijn kan gelden dat het gebruik van cumarinederivaten niet routinematig gestopt hoeft te worden voor tandheelkundige ingrepen1 mits: 1 de INR 24-72 uur voor de ingreep is bepaald en < 3.5; 2 de ingreep zo atraumatisch mogelijk verricht wordt; 3 de wond na extractie gehecht wordt; 4 de patiënt de praktijk pas verlaat als de bloeding gestelpt is; 5 de patiënt de mond spoelt met 10 ml 5% tranexaminezuur mondspoeling 4 dd gedurende vijf dagen; 6 de patiënt mondelinge en schriftelijke instructies krijgt over postoperatief beloop en te nemen maatregelen bij een nabloeding; 1 Dit geldt voor de volgende tandheelkundige ingrepen: extractie van één tot drie tanden of kiezen, operatieve verwijdering verstandskies, parodontale behandelingen, operatieve wortelkanaalbehandelingen, abcesincisie, plaatsen van implantaten (naar Perry et al., 2007). 96 7 de patiënt zich telefonisch bij de tandarts meldt indien een nabloeding toch optreedt en niet zelf te stoppen is; 8 de tandarts of zijn vervanger voor de patiënt bereikbaar is buiten kantooruren. Is de INR > 3.5 en mag deze niet naar een lagere waarde worden bijgesteld dan volgt verwijzing naar een kaakchirurg. 7 Bij patiënten die behandeld worden met cumarinederivaten zal in bepaalde gevallen vóór het ondergaan van een tandheelkundige ingreep het antistollingsniveau tijdelijk aangepast moeten worden. Door een onderbreking van de antistollingstherapie neemt echter het risico op trombose toe. Aanpassing van de antistollingstherapie mag daarom alleen in overleg met de behandelend specialist en/of de trombosedienst plaatsvinden! Bij het voorschrijven van geneesmiddelen dient de tandarts zich te realiseren dat de antistollingswerking van cumarine wordt versterkt door tetracycline en metronidazol en wordt verminderd door corticosteroı̈den. Algemene ziekteleer voor tandartsen naarmate het stolsel langer een goede bloedtoevoer van de hartspier belemmert. In dat geval is de stolseloplossing door het lichaam te traag. Om een snelle, soms bijna onmiddellijke, stolseloplossing te bewerkstelligen kan trombolytische therapie worden toegepast. Trombolytische therapie berust op toediening van relatief hoge concentraties plasminogeenactivatoren, waardoor het eigen stolseloplossende (fibrinolytische) systeem van het lichaam wordt geactiveerd. Veelgebruikte trombolytica zijn recombinant t-PA of het door streptokokken geproduceerde enzym streptokinase. De belangrijkste bijwerking van alle plasminogeenactivatoren is het optreden van ernstige bloedingen. Ook hier geldt dus in sterke mate dat het te verwachten voordeel van deze therapie voor de patiënt afgewogen moet worden tegen het toegenomen bloedingsrisico. Deze behandeling vindt als regel dan ook alleen in het ziekenhuis plaats. 7.6 Heparine remt factor IIa (trombine) en factor Xa door krachtige versterking van het effect van de eerdergenoemde remmer van deze twee factoren, het antitrombine III. Heparine wordt veel toegepast bij de behandeling en preventie van zowel arteriële als veneuze trombose. Een nadeel van heparine is dat het alleen intraveneus of subcutaan kan worden toegediend. Tegenwoordig wordt op grote schaal de zogeheten ‘laagmoleculairgewichtheparine’ (zoals Fraxiparine1, Clexane1 of Fragmin1) gebruikt. De werking van deze stoffen verschilt niet essentieel van die van de ‘gewone’ heparine, maar bezit twee grote voordelen. In de eerste plaats is de halfwaardetijd veel langer, zodat met een- of tweemaal daagse subcutane toediening al een goede antistolling bereikt kan worden. Daarnaast is de antistollende werking van deze middelen veel stabieler en beter voorspelbaar, zodat frequente laboratoriumcontrole achterwege kan blijven. Vóór een bloedige tandheelkundige ingreep dient overleg plaats te vinden met de behandelend arts over de noodzaak en risico’s van het tijdelijk onderbreken van de behandeling met heparine. 7.5.3 stolseloplossende geneesmiddelen (trombolytische therapie) Men dient zich te realiseren dat de hiervoor beschreven antistollende geneesmiddelen op zichzelf geen stolseloplossende werking hebben, maar alleen een stolselpreventieve werking. De toepassing van deze middelen bij trombose berust namelijk op het feit dat verdere trombosevorming en -aangroei worden geremd, terwijl het lichaam zelf het stolsel afbreekt. In sommige situaties bevindt het stolsel zich echter op zo’n nadelige plaats, dat snelle stolseloplossing geboden is. Een goed voorbeeld hiervan is een stolsel in de kransvaten van het hart. Het hierdoor veroorzaakte hartinfarct wordt groter Trombose 7.6.1 veneuze trombose Een bloedstolsel dat zich in een ader bevindt, wordt aangeduid met veneuze trombose. Meestal wordt hierbij een trombose bedoeld van een diepgelegen ader, bijvoorbeeld tussen de spieren. Een trombose van een oppervlakkige, vlak onder de huid lopende ader gaat in vrijwel alle gevallen samen met een ontsteking van de vaatwand en wordt tromboflebitis genoemd. Hoewel een veneuze trombose in principe in alle aders kan voorkomen, komt die van de bloedvaten in het been het meest frequent voor: het trombosebeen. Een veneuze trombose wordt meestal veroorzaakt door een van de volgende drie factoren of een combinatie hiervan: 1 een verhoogde stolbaarheid van het bloed; 2 een vertraagde bloedstroom; 3 een beschadiging van de vaatwand. Uit deze zogenoemde ‘trias van Virchow’ zijn vele oorzaken van veneuze trombose te begrijpen. Verhoogde stolbaarheid van het bloed kan optreden door de reeds hiervoor genoemde tekorten aan remmers van de bloedstolling. Na een operatieve ingreep is een patiënt vaak bedlegerig en is er een vertraagde bloedstroom. Dit leidt frequent tot de postoperatieve complicatie van een trombosebeen. Het risico hierop neemt nog verder toe als bij de operatieve ingreep ook een beschadiging van de bloedvaten kan zijn opgetreden, bijvoorbeeld na grote heup- of knieoperaties. Na een bevalling treedt een andere combinatie van risicofactoren op: een tijdelijk verhoogde stolbaarheid van het bloed in combinatie met een periode van verminderde mobiliteit (en dus vertraagde stroming van het bloed). Tromboseneiging kan ook optreden bij patiënten met een kwaadaardige ziekte. Stollingsstoornissen De symptomen van een trombosebeen zijn het directe gevolg van de verstopping van de ader. Het been wordt dik, rood, warm en pijnlijk. Het grote probleem met de diagnose van een trombosebeen is dat andere afwijkingen deze symptomen ook kunnen veroorzaken. Bovendien zijn vaak één of meer symptomen afwezig. Aanvullend onderzoek is noodzakelijk. De diagnose trombosebeen wordt tegenwoordig het gemakkelijkst gesteld door middel van echografie. De behandeling van trombose bestaat in de regel uit drie maanden antistollingstherapie met cumarinederivaten. Bij patiënten die al enige malen eerder trombose hebben gehad, wordt deze behandeling soms levenslang voorgeschreven. Het voorkómen van trombose is uiteraard het beste. Daarom wordt in situaties met een verhoogde kans op trombose (zoals na een operatie en bij bedlegerige patiënten in het ziekenhuis) uit voorzorg al eenmaal per dag onderhuids een injectie met een lage dosis heparine gegeven. 7.6.2 longembolie Een trombose kan (gedeeltelijk) losschieten en via de bloedbaan meegevoerd worden. Dit losgeschoten stuk stolsel wordt embolie genoemd. In het geval van een stolsel in de aderen in het been zal het losgeschoten stuk via de onderste holle ader en de rechterboezem en -ventrikel van het hart in de longcirculatie terechtkomen. Aldaar loopt het stolsel vast in de nauwer wordende vaatjes van de long en zal het achterliggende deel van de long van bloed verstoken blijven, waardoor een longembolie ontstaat. Een longembolie kan ook afkomstig zijn uit de rechterboezem van het hart. Dit kan met name voorkomen als de rechterboezem niet regelmatig samentrekt en in feite functioneel vrijwel stilstaat, zoals het geval is bij boezemfibrilleren (zie par. 9.4.2). De symptomen van een longembolie ontstaan acuut en bestaan uit pijn bij het ademhalen, kortademigheid en soms het ophoesten van kleine hoeveelheden bloed. Het stellen van de diagnose kan uiterst moeilijk zijn, doordat veel van de symptomen van een longembolie ook goed kunnen passen bij andere aandoeningen, zoals een longontsteking. Anderzijds geeft een longembolie soms opmerkelijk weinig klachten en heeft de patiënt alleen maar last van lichte kortademigheid. De diagnose wordt uiteraard gemakkelijker als een patiënt tegelijkertijd klachten passend bij een trombosebeen en een longembolie heeft. Bij een zeer uitgebreide longembolie kan de longcirculatie geblokkeerd raken, met een ernstige shock en eventueel acuut overlijden van de patiënt tot gevolg. Dit gebeurt met name als een embolus vastloopt op de eerste vertakking van de grote longslagader (ruiterembolus). Gezien het aspecifieke karakter van de symptomen van longembolie is aanvullend onderzoek noodzakelijk. Het 97 meest gevoelige en specifieke onderzoek voor het aantonen of uitsluiten van de aanwezigheid van een longembolie is de ventilatie-perfusiescan. Hierbij wordt een radioactief-gelabeld eiwit in de bloedbaan gespoten en een perfusiescan van de longen gemaakt. Indien een deel van de longcirculatie is afgesloten zal een ‘kaal’ stuk ontstaan, omdat op die plaats geen radioactief-gelabeld eiwit wordt waargenomen. Tegelijkertijd wordt een ventilatiescan gemaakt, waarbij door de patiënt een radioactief gas wordt ingeademd. De diagnose longembolie wordt gesteld als bij het vergelijken van de twee scans een afwijking in de circulatie zichtbaar is in een gebied met een normale ventilatie. De behandeling van een longembolie bestaat uit antistollingstherapie. In zeer ernstige gevallen, waarbij er een levensbedreigende situatie ontstaat, kan trombolytische therapie met recombinant t-PA onmiddellijke verbetering van de situatie geven. Als de behandeling van een longembolie tijdig en goed wordt aangevangen, is het ziektebeloop vaak zeer gunstig. De overgrote meerderheid van de patiënten is snel klachtenvrij en herstelt volledig. 7.7 Arteriële trombose Een trombose in een slagader (arteriële trombose) komt onder geheel andere omstandigheden tot stand. In de slagaderen is, in tegenstelling tot de aderen, sprake van snelstromend bloed, dat in contact komt met oneffenheden van een atherosclerotische arteriewand. In deze situatie spelen bloedplaatjes bij het ontstaan van trombose een grotere rol dan bij het ontstaan van de veneuze trombose, waarbij fibrinevorming relatief meer van belang is. Een trombose in een slagader ontstaat in vrijwel alle gevallen op een atherosclerotische plaque. De belangrijkste factoren die het ontstaan van atherosclerose bevorderen, zijn roken, een verhoogde bloeddruk (hypertensie), vetstofwisselingsstoornissen (zoals een verhoogd cholesterolgehalte) en suikerziekte (diabetes mellitus). Een atherosclerotische plaque bestaat onder andere uit geactiveerde witte bloedcellen (monocyten en macrofagen), alsmede een cholesterolrijke inhoud. In de plaque bevindt zich bovendien een grote hoeveelheid tissue factor, afkomstig uit de beschadigde vaatwand en de monocyten. Als er een scheurtje in de plaque ontstaat, komt de tissue factor in aanraking met bloed en geeft dit ter plaatse aanleiding tot activering van de bloedstolling en dikwijls een trombose. Een arteriële trombose betreft in feite dus vaak de (afsluitende) laatste fase van het proces, in een reeds door atherosclerose vernauwd vat. Een arteriële trombose kan ook emboliseren. Zo kan een trombus, afkomstig van een ather0- 98 Algemene ziekteleer voor tandartsen sclerotische plaque in de halsslagaderen, naar de bloedvaten van de hersenen emboliseren, en een cerebrovasculair accident (‘beroerte’) veroorzaken (zie verder par. 20.6). 7 Het ontstaan van atherosclerose in de kransvaten van het hart is een veelvoorkomende aandoening. De vernauwing van deze bloedvaten geeft aanleiding tot pijn op de borst bij inspanning (angina pectoris, zie verder par. 9.2.1). Indien zich na een scheurtje in een atherosclerotische plaque een arteriële trombose in het kransvat vormt, ontstaat in het achterliggende deel van het hart zuurstoftekort (ischemie). Na korte tijd sterft dit deel van het hart af (hartinfarct, zie verder par. 9.2.2). Arteriële trombose van de bloedvaten in het been ontstaat in vrijwel alle gevallen in combinatie met atherosclerose van deze bloedvaten. Ernstige atherosclerotische afwijkingen van de beenslagaderen uiten zich door een zuurstoftekort bij inspanning. De patiënt bemerkt pijnklachten van het been bij lopen, die bij rust verdwijnen (claudicatio intermittens, in de volksmond ‘etalagebenen’). Bij een volledige trombotische afsluiting van het been ontstaat een wit, koud en soms pijnlijk been. Bij onderzoek zijn er geen pulsaties van de beenslagaderen meer te voelen. De diagnose laat zich definitief stellen door echo-onderzoek en/of een röntgenopname van de bloedvaten na inspuiten van contrastmiddelen (angiogram). Arteriële trombose kan ook optreden in de slagaderen die het netvlies van het oog van bloed voorzien. Het betreft hier meestal een kleine embolie, afkomstig uit bijvoorbeeld de halsslagaderen. Een dergelijke afsluiting kan leiden tot tijdelijke, en in sommige situaties zelfs permanente, blindheid van het betreffende oog. In de grote lichaamsslagader (aorta) zal door atherosclerotische vaatveranderingen vaak een verwijding van het bloedvat, met daarin plaque en stolsels, ontstaan. Een dergelijke verwijding noemt men een aneurysma. Het grote gevaar van een aneurysma is dat dit plotseling kan openbarsten, waardoor een bloeding in de borst- of buikholte ontstaat. Dit leidt uiteraard binnen zeer korte tijd tot de dood, tenzij de patiënt onmiddellijk kan worden geopereerd en een aortaprothese wordt aangelegd. Patiënten met een groot aneurysma of een aneurysma dat in grootte toeneemt, hebben een relatief groot risico op deze dramatische complicatie. Bij deze patiënten zal het aneurysma preventief worden geopereerd. 7.8 Vasculaire afwijkingen die leiden tot een verhoogde bloedingsneiging Een verhoogde bloedingsneiging kan ook worden veroorzaakt door een aantal vaatafwijkingen. Een zeer slecht samengesteld dieet kan aanleiding geven tot een vitamine-C-deficiëntie. Bij afwezigheid van vitamine C wordt collageen met een sterk verminderde stevigheid geproduceerd, met als gevolg verzwakking van de bloedvaatjes (zie verder par. 18.3.2). Enkele erfelijke afwijkingen kunnen eveneens aanleiding geven tot vaatafwijkingen. De belangrijkste hiervan is de ziekte van Rendu-Osler-Weber (hereditaire hemorragische teleangiëctasie). Dit is een zeldzame aangeboren ziekte met een autosomaal dominant overervingspatroon. Patiënten met de ziekte van Rendu-OslerWeber hebben op verschillende plaatsen vaatverwijdingen, die worden veroorzaakt door het ontbreken van gladde spiercellen in de vaatwand (zie fig. 7.3). De laesies bloeden zeer gemakkelijk en de bloedingsneiging bij deze patiënten kan zeer veel ongemak veroorzaken. Het meest frequent is de afwijking gelokaliseerd in het neusslijmvlies, met heftige, moeilijk stelpbare neusbloedingen als gevolg. Lokalisaties in het mondslijmvlies, op de tong, lippen, handen en voeten komen eveneens veel voor. Afwijkingen in het maag-darmkanaal, de urinewegen, geslachtsorganen of in de longen kunnen bloedingen vanuit deze plaatsen veroorzaken. Het optreden van intracerebrale bloedingen door afwijkingen in de hersenbloedvaten is gelukkig zeldzaam. Figuur 7.3 Een patiënte met de ziekte van Rendu-Osler-Weber. De behandeling bestaat uit lasertherapie, met name bij oppervlakkige laesies en bij afwijkingen in het maagdarmgebied. Dikwijls is herhaalde behandeling noodzakelijk, omdat de afwijkingen zeer frequent kunnen recidiveren. Door de verwijding van de bloedvaten kunnen bij patiënten met de ziekte van Rendu-Osler-Weber oraal blauwe of rode vlekken ontstaan (teleangiëctasieën). Deze bevinden zich vooral op tong en lippen, in mindere mate op palatum, wangen en orofarynx. De teleangiëctasieën bloeden zelden. Indien dit wel het geval is, kunnen zij met kunstmatige bevriezing of argonlaser worden behandeld. Tandheelkundige behandeling leidt zelden tot problemen. Stollingsstoornissen Verschillende erfelijke bindweefselstoornissen kunnen eveneens gepaard gaan met een verhoogde bloedingsneiging. Met name de verschillende typen van de ziekte van Ehlers-Danlos kunnen met dit symptoom gepaard gaan. Door afwijkingen in de synthese van collageen ontstaat een verhoogde fragiliteit van de bloedvaten. 99 Diermen DE van, Hoogstraten, J, Waal I van der. Bloedige ingrepen bij patiënten met antitrombotica: nieuwe inzichten. Ned Tijdschr Tandheelkd 2008;115: 225-9. Levi M. Haemostasis and thrombosis: new developments in treatment strategies. Neth J Med 2003;61(5 Suppl):8-12. Levi M, Eerenberg E, Lowenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding in patients using new anticoagulants or antiplatelet agents: risk Na extractie van gebitselementen zijn een sterk verhoogde bloeding en een vertraagde wondgenezing niet ongebruikelijk. Patiënten met Ehlers-Danlos type III en VIII lijden aan een ernstige vorm van parodontitis. Tevens is bij deze patiënten vaak sprake van hartklepgebreken, waardoor antibioticaprofylaxe geı̈ndiceerd is. factors and management. Neth J Med 2010;68:68-76. Levi M, Meer FJM van der. Antitrombotica. In: Everdingen JJ van, Glerum JH, Wiersma Tj. Diagnose en therapie 2010. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010. Levi M, Stehouwer CDA. Hemostase, trombose, atherosclerose en vaatziekten. In: Meer J van der, Stehouwer CDA. Interne geneeskunde (13e herz. dr). Houten: Bohn Stafleu van Loghum, Purpura, bloedingen in de huid, kunnen ook voorkomen in het kader van een bloedvatontsteking (vasculitis), bijvoorbeeld bij de ziekte van Henoch-Schönlein. 2005. Levi M, Vink R, Jonge E de. Management of bleeding disorders by prohemostatic therapy. Int J Hematol 2002;76 Suppl 2:139-44. Löwenberg EC, Dielis AWJH, Meijers JCM, Cate H ten, Levi M. Voortschrijdend inzicht in de werking van de bloedstolling in Literatuur vivo. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;15:30-7. Perry DJ, Noakes TJ, Helliwell PS, British Dental Society. Guide- Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest 2008;133(6 Suppl):160S-98S. lines for the management of patients on oral anticoagulants requiring dental surgery. Br Dent J 2007;203:389-93. Hypertensie en circulatiestoornissen 8 J.J. van Lieshout, G.A. van Montfrans, H.S. Brand In de tandheelkundige praktijk wordt men steeds frequenter geconfronteerd met patiënten met een verhoogde bloeddruk. Aangezien verschillende tandheelkundige verrichtingen tot een verdere stijging van de bloeddruk kunnen leiden, kan hierdoor het risico van complicaties toenemen. Ook leidt het gebruik van bloeddrukverlagende geneesmiddelen vaak tot bijwerkingen in de mond. 8.2 8.1 8.2.1 neuronale factoren Inleiding Elke hartcyclus bestaat uit twee verschillende perioden: tijdens de diastole vullen de hartkamers zich met het bloed uit de boezems. De systole is de uitdrijvingsfase waarin de linkerhartkamer zijn inhoud in de aorta stuwt. De aldus ontstane drukgolf verplaatst zich snel van het hart naar de kleinste bloedvaten. De wanden van de aorta en grote arteriën rekken bij elke drukgolf iets uit waardoor een deel van de drukstijging gedempt wordt (‘windketelfunctie’). De systolische bloeddruk is de hoogste druk die tijdens iedere hartcyclus bereikt wordt. Bij jongvolwassenen bedraagt de systolische bloeddruk circa 120 tot 130 mm kwik (Hg) en deze stijgt geleidelijk bij het ouder worden. De belangrijkste factoren die de systolische bloeddruk bepalen zijn het slagvolume van het hart en de elasticiteit van de aorta en grote arterieën. De diastolische bloeddruk is de laagste druk in de perifere circulatie tijdens een hartcyclus en bedraagt circa 70 tot 80 mmHg. Gemiddeld stijgt de diastolische druk tot het vijftigste jaar met enkele millimeters en daalt daarna weer geleidelijk. De hoogte van de diastolische druk wordt voornamelijk bepaald door de weerstand die de arteriolen aan de bloedstroom bieden. Het verschil tussen systolische en diastolische bloeddruk is de polsdruk. Men kan het arteriële bloedvatsysteem dus als een flexibel buizenstelsel beschouwen waarin de hoogte van de bloeddruk bepaald wordt door: 1 het bloedvolume dat per tijdseenheid door het hart wordt uitgepompt (hartminuutvolume = HMV, Engels: cardiac output); 2 de elasticiteit van de aorta en grote arteriën; 3 de perifere weerstand. Regulatie van de bloeddruk Het handhaven van het niveau van de arteriële bloeddruk is essentieel voor een goede doorbloeding van vitale organen, vooral van de hersenen. Een te sterke daling (of stijging) van de druk in de bloedvaten zou een levensbedreigende situatie kunnen veroorzaken. Het lichaam kent een aantal mechanismen waarmee de bloeddruk aangepast kan worden. Voor het handhaven van het niveau van de arteriële bloeddruk is de grootte van het bloedvolume van belang, met name het centrale volume bloed dat direct voor de hartkamers beschikbaar is. Een daling van de vullingsdruk van het hart of van de arteriële bloeddruk wordt waargenomen door baroreceptoren. Deze bevinden zich in de vaatwand van de halsslagaders (sinus caroticus) en de aortaboog en in het hart en de longen. De informatie uit de baroreceptoren bereikt via afferente zenuwvezels van de zogenoemde baroreflexboog bepaalde kerngebieden in het verlengde merg. Na verwerking van de informatie in het centrale zenuwstelsel leidt dit tot veranderingen in de efferente activiteit van het orthosympathische en parasympathische zenuwstelsel. Het parasympathische zenuwstelsel kan via de n. vagus de sinusknoop in het hart activeren, wat leidt tot een vertraagde hartfrequentie (sinusbradycardie). Orthosympathische zenuwbanen innerveren niet alleen de sinusknoop en het myocard maar ook de wand van bloedvaten. Stimulatie van het sympathische zenuwstelsel leidt tot: 1 een verhoging van de sinusknoopfrequentie en dus een versnelde hartactie; 2 een toename van de contractiekracht van het hartspierweefsel; 3 samentrekking van glad spierweefsel in de bloedvatwand (vasoconstrictie). Bovendien is het sympathisch zenuwstelsel betrokken bij de regulatie van het bloedvolume. H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_8, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 102 Algemene ziekteleer voor tandartsen 8.2.2 hormonale factoren 8 Een daling van het bloedvolume leidt tot het vrijkomen van vasoconstrictieve hormonen. Binnen enkele minuten stijgt de concentratie noradrenaline als spill-over vanuit de synaps naar het plasma, waardoor vasoconstrictie optreedt. Ook neemt de concentratie vasopressine (ADH, zie par. 16.2.1) belangrijk toe, waardoor waterverlies via de urine wordt beperkt. Hierdoor houdt het lichaam enerzijds vocht vast om het volumeverlies aan te vullen en wordt anderzijds door vasoconstrictie de bloeddruk verder op peil gebracht. Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (zie fig. 16.9) reageert met de afgifte van het hormoon renine door de nieren en de daaropvolgende vorming van angiotensine II trager op een daling van de bloeddruk. Angiotensine II heeft een vasoconstrictieve werking en stimuleert de afgifte van aldosteron door de bijnieren, waardoor het verlies van natrium en vocht via de nieren vermindert en het vloeistofvolume toeneemt. 8.2.3 lokale factoren Naast de hiervoor genoemde circulerende hormonen zijn er enkele stoffen bekend die lokaal door het endotheel van de vaatwand geproduceerd worden. Deze diffunderen naar de aangrenzende gladde spiercellen, waardoor ter plaatse de vaattonus wordt gewijzigd. Endotheel kan zowel endotheline I produceren, dat een krachtige lokale vasoconstrictieve werking heeft, als stikstofmonoxide (NO), dat lokaal vaatververwijding induceert (vasodilatatie). Ook andere lokaal gevormde stoffen zoals bradykinine en prostacycline kunnen een rol spelen bij de regulatie van de perifere vaatweerstand en daardoor van de bloeddruk. Door deze mechanismen is het lichaam zeer goed in staat om bloeddrukveranderingen op te vangen. Hierbij dempt het baroreceptormechanisme vooral de bloeddrukschommelingen op korte termijn, bijvoorbeeld wanneer iemand vanuit een liggende lichaamshouding gaat staan. Op iets langere termijn tracht het renineangiotensine-aldosteronsysteem de bloeddruk constant te houden door vaattonus en bloedvolume te veranderen. Bij langdurige ontregeling van de bloeddruk speelt de nier de belangrijkste rol door de uitscheiding van zout en water aan te passen. 8.3 Meting van de arteriële bloeddruk De arteriële bloeddruk kan op verschillende manieren worden gemeten. De directe meting (ook wel aangeduid als intra-arteriële of bloedige meting) geldt als de gouden standaard. Bij de directe meting wordt een arterie aangeprikt, waarna een katheter met een druktransducer in de arterie wordt gebracht. In de dagelijkse praktijk maakt men echter gebruik van een indirecte methode. Hierbij plaatst men een opblaasbare manchet om de bovenarm. Gemeten wordt hoeveel tegendruk nodig is om de pulsaties van de arteria brachialis perifeer van de manchet te doen verdwijnen. Het verschijnsel dat een opgeblazen manchet om de bovenarm de pulsaties aan de pols doet verdwijnen werd voor het eerst beschreven door de Italiaan Riva-Rocci, vandaar dat het in de geneeskunde gebruikelijk is om bij de vermelding van bloeddrukwaarden de afkorting RR te vermelden. Zolang de druk in de manchet hoger is dan de systolische bloeddruk worden de pulsaties in de arterie geblokkeerd. Door de manchet geleidelijk te ontluchten ondervinden de pulsaties steeds minder weerstand en als de tegendruk tot onder de systolische bloeddruk daalt, ontstaan stroomveranderingen en vaatwandbewegingen. Met een stethoscoop, geplaatst in de elleboogplooi, worden deze stroomveranderingen en vaatwandbewegingen gehoord als een regelmatige serie tonen, synchroon aan de hartslag. Deze vaattonen worden korotkoff-tonen genoemd, naar de Russische arts die de tonen als eerste beschreef. Wanneer de tegendruk in de manchet tot onder de diastolische bloeddruk daalt, wordt de arterie niet langer gecomprimeerd en verdwijnen de korotkoff-tonen. De klassieke manier om de manchetdruk te bepalen is het aflezen van de hoogte van een kwikkolom. De manchetdruk kan ook bepaald worden met een handzamere veer- of membraanmanometer. Deze komt als eerste in aanmerking om vanwege milieuredenen de kwikmanometers te vervangen. Tegenwoordig zijn er ook elektronische bloeddrukmeters verkrijgbaar, die – mits door de fabrikanten gekalibreerd en gevalideerd – uitstekende bloeddrukregistrerende apparaten zijn. Ondanks de eenvoud stelt de indirecte meting hoge eisen aan apparaat en waarnemer om een zo nauwkeurig mogelijke en reproduceerbare meting te krijgen. Een bloeddrukmeter moet regelmatig geijkt worden en gecontroleerd op verstopping van ventielen of lekkage van de verbindingsslangen tussen manchet en manometer. De meting van de bloeddruk moet onder rustige omstandigheden plaatsvinden, waarbij de patiënt in een comfortabele houding zit. Roken, praten, koffiedrinken, kou, pijn, een volle blaas en angst zijn bloeddrukverhogende factoren en dienen dus tijdens of kort vóór de meting vermeden te worden. De bovenarm waaromheen de manchet geplaatst is, moet zich ter hoogte van het hart bevinden. Dit is halverwege het borstbeen. Een verschil in hoogte tussen de manchet en het hart induceert een grote ‘hydrostatische’ fout: bijvoorbeeld 10 cm hoogteverschil scheelt maar liefst 7 mmHg. Om deze reden wordt het gebruik afgeraden van bloeddrukmeters met een manchet om de pols. De resultaten kunnen ook beı̈nvloed worden door afleesfouten, verminderde gehoorscherpte, verminderd concentratievermogen en te weinig ervaring van de waarnemer, of een te dikke bovenarm. Hypertensie en circulatiestoornissen Bij oscillometrie worden de trillingen van de vaatwand tijdens het leeglopen van de manchet elektronisch gedetecteerd. Hoewel er zeker nog ruimte is om deze techniek te verbeteren, ziet men elektronische oscillometrisch metende apparaten geleidelijk de stethoscoopmethode vervangen. Oscillometrie wordt toegepast in bloeddrukapparatuur voor zelfmeting door patiënten en in apparatuur voor ambulante bloeddrukmeting. Bij ambulante meting wordt de bloeddruk met behulp van een volautomatische lichtgewicht bloeddrukmeter gedurende een langere periode tijdens de gewone dagelijke bezigheden zeer frequent gemeten. Er zijn veel verschillende elektronische bloeddrukmeters verkrijgbaar, maar slechts enkele zijn nauwkeurig getest en goedgekeurd. Overzichten van door de beroepsorganisaties aanbevolen (en afgekeurde) elektronische meters zijn te vinden op www.dableducational.com. 8.4 Factoren die de bloeddruk beı̈nvloeden Hoewel de gemiddelde bloeddruk van dag tot dag opvallend gelijk blijft, varieert de bloeddruk voortdurend afhankelijk van onze wisselende activiteiten. Al naargelang de zuurstofbehoefte van het lichaam is de bloeddruk hoog tijdens lichamelijke inspanning of psychische stress en laag in rust. Direct na het opstaan stijgt de bloeddruk snel en bereikt rond 10 uur ’s ochtends het hoogste niveau gedurende het etmaal. De rest van de dag blijft de bloeddruk gemiddeld op dezelfde hoogte. In de avond zet een geleidelijke daling in en tijdens het slapen bereikt de bloeddruk waarden die circa 10-15% lager liggen dan het daggemiddelde. Deze variabiliteit heeft consequenties voor het stellen van de diagnose hypertensie. Aangezien de bloeddruk tijdens stressvolle omstandigheden kortdurend kan stijgen, is afgesproken dat pas over hypertensie gesproken wordt wanneer bij ten minste drie afzonderlijke metingen op verschillende dagen een verhoogde bloeddruk gemeten is. Tijdens een bezoek aan een arts treedt door emotionele stress bij sommige personen een flinke bloeddrukverhoging op. Dit verschijnsel wordt witte-jas hypertensie genoemd en betreft ongeveer 10-20% van alle patiënten met hypertensie. Deze personen hebben buiten het ziekenhuis een normale bloeddruk en hebben geen of een nauwelijks verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Witte-jas hypertensie kan ontdekt worden door anderen dan een arts de bloeddruk te laten meten of door de bloeddruk van de patiënt met een automatische bloeddrukmeter te registreren buiten het ziekenhuis. Een persisterende licht verhoogde of hoog normale bloeddruk wordt prehypertensie genoemd. In een Amerikaans bevolkingsonderzoek (Framingham-studie) nam de incidentie van hart- en vaatziekten stapsgewijs toe voor bloeddrukwaarden tussen 130 en 139 mmHg systolisch, 85 tot 89 mmHg diastolisch, of beide. Er is 103 nog niet definitief aangetoond dat behandeling van deze categorie patiënten het cardiovasculaire risico reduceert. Het risico op nierschade is bij mensen met prehypertensie niet verhoogd, zolang hun Body Mass Index (BMI) minder dan 30,0 kg/m2 bedraagt, doch neemt daarboven aanzienlijk toe. Deze waarneming onderstreept het belang van leefstijlveranderingen, waarbij door een afname van het gewicht ook de bloeddruk kan dalen. 8.5 Hypertensie De frequentieverdeling van de bloeddruk binnen de bevolking toont min of meer een normale verdeling met een uitloop maar rechts. Het is dus moeilijk om precies aan te geven wat een normale bloeddruk is (‘normotensie’) en wat een verhoogde bloeddruk (hypertensie). Elke scheidingslijn tussen normotensie en hypertensie is arbitrair (tabel 8.1). Hypertensie wordt tegenwoordig voor alle volwassenen gedefinieerd als een bloeddruk hoger dan 140 mmHg systolisch en/of 90 mmHg diastolisch, ook voor oudere personen. De laatste jaren is de aandacht sterk verschoven naar de hoogte van de systolische druk als beste voorspeller van hart- en vaatschade: bij het ouder worden neemt de waarde van de systolische druk als voorspeller sterk toe ten opzichte van de diastolische druk. Tabel 8.1 Bloeddrukclassificatie voor volwassenen. bloeddrukclassificatie systolische bloeddruk (mmHg) diastolische bloeddruk (mmHg) normotensie < 120 en < 80 prehypertensie 120-139 of 80-89 hypertensie st. I 140-159 of 90-99 hypertensie st. II 160 of 100 In Nederland controleert de huisarts per jaar bij 6% van zijn of haar patiënten de bloeddruk op verdenking van hypertensie en stelt bij 1% voor het eerst de diagnose hypertensie. Bij personen tussen de 20 en 60 jaar heeft 7% van de mannen en 4% van de vrouwen bij herhaalde metingen een diastolische bloeddruk boven de 95 mmHg. Van alle personen met een blijvend verhoogde bloeddruk is bij 70-80% sprake van een licht verhoogde bloeddruk. Bij hypertensie zijn in het algemeen zowel de diastolische als de systolische bloeddruk verhoogd. Bij het ouder worden ziet men relatief vaak vooral een verhoogde systolische druk. Als de bloeddrukverhoging zich beperkt tot de systolische druk spreekt men van een geı̈soleerde systolische hypertensie. De prevalentie van hypertensie is sterk aan leeftijd gebonden. Uiteindelijk heeft bijna de helft van alle personen ouder dan 60 jaar een verhoogde bloeddruk. 104 8.5.1 oorzaken van hypertensie 8 Er zijn diverse factoren bekend die de bloeddruk dusdanig beı̈nvloeden dat een continue verhoging kan ontstaan. Bij alcoholisme en overgewicht, maar ook bij diabetes mellitus treedt zeer vaak hypertensie op. De precieze oorzaak hiervan is niet bekend, maar de activiteit van het autonome zenuwstelsel en hormonale mechanismen spelen in ieder geval een rol. Bij vrouwen kan het gebruik van orale anticonceptiva soms leiden tot retentie van water en zout, waardoor de bloeddruk stijgt. Overvloedige consumptie van drop remt de omzetting van cortisol naar cortison in de bijnier waardoor minder natrium en veel kalium uitgescheiden wordt, met op den duur een sterk verhoogde bloeddruk. Hoewel stress in kortdurende situaties een sterk bloeddrukverhogende werking kan hebben, is de mogelijke relatie met een blijvend verhoogde bloeddruk minder duidelijk. De kans op een secundair verhoogde bloeddruk, waarbij een ziekteproces elders in het lichaam verantwoordelijk is voor de hypertensie, neemt toe naarmate de verhoogde bloeddruk ernstiger en moeilijker te behandelen is. Bij jonge kinderen berust hypertensie vrijwel altijd op een aanwijsbare lichamelijke oorzaak. Tabel 8.2 geeft een globale indeling van oorzaken en voorkomen van de verschillende soorten secundaire hypertensie bij de huisarts (eerste lijn) en de medisch specialist (tweede lijn), die ernstiger vormen van hypertensie ziet en meer onderzoek doet naar mogelijke oorzaken. Bij nierarteriestenose worden één of meer vernauwingen in de nierslagader gevonden. Deze berusten meestal op atheromateuze plaques (aderverkalking). De nier zal als reactie op de belemmerde bloedstroom stoffen uitscheiden die de bloeddruk in het lichaam verhogen, waardoor de druk stroomafwaarts ‘normaal’ wordt. In de bijnieren worden belangrijke hormonen geproduceerd die effect hebben op de bloeddruk: cortison, aldosteron en catecholaminen (stresshormonen). Soms ontstaat in dat weefsel een goedaardig gezwel dat die hormonen in overmaat produceert. Met specialistisch onderzoek kunnen die verhoogde hormoonspiegels gevonden worden. De getallen tussen haakjes geven de procentuele verdeling van de verschillende oorzaken van secundair verhoogde bloeddruk weer. Bij 90-95% van alle patiënten met hypertensie kan geen oorzaak voor de bloeddruk worden aangetoond. In dat geval spreekt men van essentiële (of ook wel van primaire of idiopathische) hypertensie. Het feit dat hypertensie binnen bepaalde families frequenter voorkomt, suggereert dat erfelijkheid een rol speelt bij het ontstaan. Als beide ouders hypertensie hebben, is er 50% kans dat hun kinderen ook hypertensie krijgen. Vermoedelijk zijn er Algemene ziekteleer voor tandartsen Tabel 8.2 Het voorkomen van primaire en secundaire hypertensie in de eerste, tweede en derde lijn van het gezondheidszorgsysteem. eerste lijn tweede lijn derde lijn primair 95 85-90 70-85 secundair 5 (100) 10-15 15-30 – nierziekten 3,5 (70) 7-10,5 10,5-21 – nierarteriestenose 1,0 (20) 2-3 3-6 – bijnieraandoeningen 0,4 (8) 0,8-1,2 1,2-2,3 – alle andere oorzaken < 0,1 (< 2) < 0,2-0,3 < 0,3-0,6 verhoogde bloeddruk: Bron: CBO, Rapport hypertensie, 2000 bijna altijd verschillende genen bij het ontstaan betrokken. Van enkele zeer zeldzame vormen van hypertensie is bekend dat zij veroorzaakt worden door een defect in één bepaald gen. 8.5.2 klinische verschijnselen en complicaties Hypertensie geeft nauwelijks klachten, totdat schade ontstaat aan doelorganen zoals hersenen, hart en nieren. Soms heeft de patiënt algemene klachten over onrust, gejaagdheid en hartkloppingen. Bij een zeer ernstige bloeddrukverhoging die binnen korte tijd ontstaat, kunnen klachten over het gezichtsvermogen optreden. Hoofdpijn wordt weliswaar vaak aan hypertensie toegeschreven, maar komt bij patiënten met hypertensie niet frequenter voor dan in de gezonde bevolking. De risico’s van hypertensie liggen in de versnelde beschadiging van verschillende organen, met name hersenen, nieren, hart en bloedvaten. Bij hypertensie treedt versneld atherosclerose (zie par. 7.7) op. Hierdoor slibben de kleinste arteriën van de nier dicht en vermindert de nierfunctie (nefrosclerose). Als de bloedstroom in de benen door atherosclerose belemmerd wordt, ontstaat tijdens het lopen ischemie van de beenspieren. Dit veroorzaakt pijn in de benen die verdwijnt bij stilstaan (claudicatio intermittens, ook wel aangeduid als ‘etalagebenen’). Ook in de kransslagaderen van het hart is de plaquevorming toegenomen, waardoor het risico op angina pectoris en een myocardinfarct toeneemt (zie par. 9.2). Een andere beruchte complicatie van hypertensie is hartfalen (decompensatio cordis, zie par. 9.3). Hierbij vormt zich oedeem in de benen en treedt reeds bij geringe inspanning kortademingheid op. Het risico op een herseninfarct (par. 20.6.1), een hersenbloeding (par. 20.6.2) of dementie (par. 20.4.4) stijgt door beschadiging van de bloedvaten in de hersenen. Vergeleken met personen met een normale bloeddruk hebben hypertensieve personen tussen de 45 en 75 jaar Hypertensie en circulatiestoornissen gemiddeld tweemaal zo vaak claudicatio intermittens, driemaal zo vaak ischemische hartziekten, vijfmaal zo vaak decompensatio cordis, en circa achtmaal zo vaak cerebrovasculaire incidenten zoals herseninfarct en hersenbloeding. De andere risicofactoren – roken, verhoogd cholesterolgehalte, diabetes mellitus – versterken elkaar in combinatie met hypertensie. Door het grotere risico op hart- en vaatziekten gaat hypertensie samen met een daling van de levensverwachting. Dat risico stijgt langzaam met het hoger worden van de bloeddruk tot circa 160 mmHg. Bij hogere drukken neemt het risico snel toe. Het risico is niet alleen aan de diastolische bloeddruk gekoppeld, maar zoals gezegd juist ook aan de systolische bloeddruk, vooral bij ouderen. 8.5.3 behandeling van hypertensie Hypertensie is dus een echt gezondheidsprobleem. Het risico op cardiovasculaire complicaties vermindert door medicamenteuze verlaging van de verhoogde bloeddruk aanzienlijk, zowel bij mannen als vrouwen. De behandeling met bloeddrukverlagende middelen verlaagt de kans op vroegtijdig overlijden met 11%, de kans op coronaire hartziekten met 14% en de kans op een cerebrovasculair accident zelfs met 33%! Het besluit tot behandeling van een patiënt met ernstige hypertensie is dus gemakkelijk te rechtvaardigen, maar bij patiënten met lichte hypertensie speelt het probleem van de zogeheten preventieparadox: voor de individuele patiënt met lichte hypertensie heeft behandeling op korte termijn nauwelijks een direct voordeel. Omdat lichte hypertensie zeer frequent voorkomt, zijn de positieve gevolgen voor de volksgezondheid toch groot. Het nut van de behandeling moet daarom steeds worden afgewogen tegen de kans op bijwerkingen van de bloeddrukverlagende geneesmiddelen en de kosten. Daarom zal men trachten het individuele risico in te schatten op basis van een zorgvuldige diagnose en de eventuele aanwezigheid van andere risicofactoren voor het ontstaan van hart- en vaatziekten, zoals rookgedrag, diabetes mellitus, een verhoogd cholesterolgehalte en mannelijk of vrouwelijk geslacht. Bij personen zonder bijkomende aandoeningen zoals diabetes mellitus, hart- en vaatziekten of een doorgemaakt cerebrovasculair accident, wordt hypertensie in ieder geval behandeld met medicamenten bij een bloeddruk hoger dan 140 en/of 90 mmHg, indien het cardiovasculair risico als matig verhoogd wordt ingeschat (risico op een cardiovasculaire complicatie > 2% per jaar). Jonge vrouwen met hypertensie die niet roken en zonder andere risicofactoren, hebben bijvoorbeeld binnen deze groep het laagste risico op hart- en vaatziekten. Bij hen kan medicamenteuze behandeling van een niet ernstig verhoogde bloeddruk meestal enige tijd achterwege blijven. Wanneer er al hart- of vaatschade aanwezig is bij het vaststellen van een verhoogde bloeddruk, 105 worden waarden > 140 en/of 90 mmHg altijd medicamenteus behandeld indien leefregels alleen onvoldoende effect sorteren. Aanpassing van dieet en leefgewoonten kunnen de bloeddruk soms voldoende doen dalen. Bovendien worden hierdoor andere risicofactoren voor het ontstaan van hart- en vaatziekten (hyperlipidemie, insulineresistentie) vaak ook gunstig beı̈nvloed. Bij personen met overgewicht leidt een gewichtsvermindering van meer dan vier kilo in een groot aantal gevallen tot een daling van de bloeddruk. Het lijkt dan ook raadzaam altijd te streven naar een ideaal lichaamsgewicht. Een reductie van het zoutgebruik kan eveneens tot een daling van de bloeddruk leiden, maar de grootte van het effect is zeer variabel. In het algemeen wordt gestreefd naar een beperking van de zoutconsumptie tot drie à zes gram per dag. De kans op cardiovasculaire complicaties zou hierdoor met ongeveer 20% kunnen afnemen. Excessief alcoholgebruik veroorzaakt een stijging van de bloeddruk, waardoor het verstandig is het alcoholgebruik te reduceren tot maximaal twee eenheden per dag. Verhoging van de lichamelijke activiteit kan niet alleen een bescheiden bloeddrukdaling bewerkstelligen, maar verlaagt ook het risico op cardiovasculaire complicaties. Waarschijnlijk wordt een deel van dit effect veroorzaakt door verlaging van de cholesterolspiegel in het bloed. De behandeling met sommige bloeddrukverlagende geneesmiddelen (antihypertensiva) kan echter de inspanningstolerantie negatief beı̈nvloeden. Het is daarom zeker bij patiënten boven de 40 jaar raadzaam om de lichamelijke activiteit geleidelijk op te voeren. In het algemeen is duursport meer aan te raden dan krachtsport. Stoppen met roken heeft geen direct effect op het bloeddrukniveau. Roken is echter de belangrijkste risicofactor voor hart- en vaatziekten. Bovendien kan roken het bloeddrukverlagende effect van sommige antihypertensiva tegenwerken. Stoppen met roken reduceert het risico op hart- en vaatziekten binnen twee jaar al met 50%! Het is daarom van essentieel belang de patiënt te laten stoppen met roken. Hypertensie is een belangrijke comorbiditeit voor patiënten met diabetes mellitus, en diabetes verhoogt het risico op een herseninfarct (par. 20.6.1). Bij patiënten met type-2-diabetes verlaagt een strikte behandeling van de hypertensie het risico op een herseninfarct, en de International Society of Hypertension adviseert voor deze categorie patiënten bloeddrukstreefwaarden van 130/80 mm Hg. Recent werd echter waargenomen dat bij diabetespatiënten bij wie de cerebrovasculaire autoregulatie minder goed functioneert een dergelijke verlaging van de bloeddruk kan leiden tot een afname van de bloeddoorstroming van de hersenen. Deze bevinding onderstreept dat voor de individuele patiënt een balans moet worden gevonden tussen bloeddrukverlaging en het behouden van de hersendoorstroming. 106 8 Bij de meerderheid van de patiënten leiden aanpassingen van de eet- en leefgewoonten echter niet tot voldoende daling van de bloeddruk, wat behandeling met antihypertensiva noodzakelijk maakt. Hierbij heeft men de keuze uit een groot aantal geneesmiddelen: – Diuretica (‘plastabletten’) dwingen de nier extra water en zout met de urine uit te scheiden. De voorkeur gaat uit naar thiaziden in een lage dosis (12,5 tot 25 mg/ dag). Hierbij is de kans klein dat door kaliumverlies in de urine een te lage kaliumspiegel in het bloed ontstaat (hypokaliëmie). Indien de patiënt een neiging tot hypokaliëmie vertoont, kan het thiazide met een kaliumsparend middel gecombineerd worden. Thiaziden werken minder goed wanneer de nierfunctie gestoord is. In dat geval zal men sneller kiezen voor een ander type diureticum. De belangrijkste bijwerkingen van diuretica zijn maagklachten, jicht, spierkrampen, vermoeidheid, duizeligheid en bij de man vaak impotentie. – Bètareceptorblokkeerders (bètablokkers) beı̈nvloeden voornamelijk de bètareceptoren van het sympathische zenuwstelsel van het hart, waardoor de hartfrequentie en de slagkracht van het hart afnemen. Maar ook in hersenen, nieren en in de bloedvaten zijn de effecten van bètablokkers merkbaar. Bètablokkers worden vooral toegepast bij patiënten met angina pectoris en na een myocardinfarct. Bètablokkers kunnen als monotherapie worden toegepast, maar ook goed in combinatie met diuretica of ACE-remmers. Bij patiënten met een obstructieve longziekte zijn bètablokkers gecontraı̈ndiceerd, omdat als neveneffect een kramptoestand van de kringspieren in de lagere luchtwegen kan ontstaan (bronchospasme), waardoor de ademhaling wordt bemoeilijkt. Bij sportlieden en ook bij recreatiesporters worden bètablokkers niet toegepast omdat door remming van het spiermetabolisme het prestatievermogen ongunstig wordt beı̈nvloed. Andere bijwerkingen van bètablokkers zijn koude handen en voeten, moeheid en impotentie. Momenteel raken bètablokkers geleidelijk uit de gratie, aangezien zij bij ouderen minder goed werken en de kans op ontwikkeling van diabetes vergroten. – Calciumantagonisten remmen de instroom van calcium in de gladde spiercel van de bloedvatwand. Doordat de intracellulaire calciumconcentratie daalt, neemt de spierspanning af en treedt vaatverwijding op. Het zijn effectieve middelen, maar ze kunnen hinderlijke klachten geven: hartkloppingen, plotselinge roodheid van gezicht en hals (‘flush’), enkeloedeem en darmverstopping (obstipatie). Ter voorkoming van te abrupte en daardoor gevaarlijke bloeddrukdalingen worden alleen preparaten met gereguleerde afgifte of intrinsiek langwerkende stoffen toegepast. Calciumantagonisten kunnen als monotherapie worden toegepast (vooral bij ouderen), maar combinatie met een ACE-remmer of een alfablokkerend middel is vaak zeer effectief. Algemene ziekteleer voor tandartsen – ACE-remmers remmen het angiotensin-converting-enzyme (ACE) waardoor de omzetting van angiotensine I in angiotensine II wordt beı̈nvloed (zie fig. 16.9). Aangezien angiotensine II een sterk vaatvernauwend eiwit is, leiden ACE-remmers tot bloedvatverwijding en daardoor bloeddrukverlaging. Bij onvoldoende effect kunnen ACE-remmers uitstekend gecombineerd worden met diuretica. Bij ernstige vormen van hypertensie geven ACE-remmers in combinatie met een calciumantagonist soms een zeer effectieve bloeddrukdaling. ACE-remmers worden over het algemeen zeer goed verdragen, hoewel als bijwerking soms een hinderlijke prikkelhoest en verlies van reuk of smaak optreden. Bij patiënten met diabetes mellitus of decompensatio cordis zijn ACE-remmers de eerste keuze bij de behandeling van hypertensie. – Er komen tegenwoordig steeds meer angiotensine-IIantagonisten beschikbaar, waarmee de receptoren voor angiotensine II (AT1-receptor) selectief geblokkeerd kunnen worden (blokkers). Zij missen de belangrijkste bijwerking van de ACE-remmers, de droge kriebelhoest. Angiotensine-II-antagonisten worden vooral toegepast bij patiënten bij wie een ACE-remmer is geı̈ndiceerd, maar die een dergelijk middel niet kunnen verdragen. Bij hartfalen en bij eiwitverlies worden angiotensine-II-antagonisten vaak in combinatie met een ACE-remmer gebruikt. – Aangezien alfablokkers als monotherapie slechts een betrekkelijk bescheiden bloeddrukdaling geven, worden zij gewoonlijk alleen in combinatie met een bètablokker toegepast. – Directe vaatverwijders werken direct in op de gladde spiercel van de vaatwand. Zij kunnen niet als monotherapie worden toegepast: de sterke daling van de perifere vaatweerstand leidt tot een stijging van het HMV en tot tachycardie (hartritme > 100 per minuut). Daarnaast treedt vocht- en natriumophoping op, met oedeem als gevolg. Directe vaatverwijders worden daarom alleen in combinatie met een bètablokker en een diureticum toegepast bij ernstige of moeilijk behandelbare hypertensie. – De oudere centraal werkende antihypertensiva kennen een groot aantal bijwerkingen, zoals sufheid, depressie, xerostomie en orthostatische hypotensie. Zij worden tegenwoordig alleen nog maar in uitzonderingssituaties toegepast, zoals tijdens de zwangerschap. – Tot de overige antihypertensiva behoren ketanserine, urapidil en de kaliumkanaalopeners. Deze middelen hebben slechts een gering bloeddrukverlagend effect en zijn derhalve geen eerste keuze bij de behandeling. Ketanserine is een serotonine-antagonist die ook alfablokkerende eigenschappen bezit. Dit middel mag niet in combinatie met kaliumuitdrijvende diuretica of antiaritmica worden toegediend, aangezien dat tot levensgevaarlijke ritmestoornissen kan leiden. Urapidil heeft naast perifere alfablokkerende eigenschap- Hypertensie en circulatiestoornissen pen mogelijk ook een effect op histaminerge receptoren in het centrale zenuwstelsel. Bij de behandeling van hypertensie worden diuretica, bètablokkers, calciumantagonisten en ACE-remmers het meest toegepast. De keuze van het middel en de dosering worden individueel bepaald en hangen af van eventueel aanwezige andere ziekten en bijwerkingen. Voor patiënten met angina pectoris of hartkloppingen zal meestal als eerste keuze een bètablokker of een calciumantagonist worden voorgeschreven. Ook de leeftijd van de patiënt speelt een rol bij de keuze van het antihypertensivum. Bij patiënten ouder dan 60 jaar blijken diuretica en calciumantagonisten beter werkzaam dan bètablokkers. Bij jongeren zijn diuretica mogelijk minder effectief dan bij ouderen. Zo is een praktisch schema populair geworden: bij jongeren start men met de toediening van een ACE-remmer, bij ouderen met een diureticum of calciumantagonist. Om een zo hoog mogelijke therapietrouw te realiseren staat eenvoud voorop in het behandelingsschema. Derhalve doseert men bij voorkeur eenmaal daags. De bloeddrukverlaging die door de verschillende soorten antihypertensiva wordt bereikt, kan individueel sterk variëren. Het is daarom vaak verstandig een ander middel te proberen als het eerste onvoldoende effect heeft. Er zijn weinig directe orale complicaties van hypertensie. Sommige onderzoekers menen dat enkele patiënten met ernstige hypertensie een overmatige bloedingsneiging hebben na een chirurgische ingreep of trauma, maar dit is omstreden. Ook zijn enkele gevallen van facialisparese gemeld bij patiënten met een ernstige hypertensie ten gevolge van een nieraandoening. Het gebruik van bloeddrukverlagende geneesmiddelen geeft bij veel patiënten echter aanleiding tot orale neveneffecten, zoals xerostomie (vooral centraal werkende antihypertensiva, maar ook diuretica en bètablokkers), een brandend of tintelend gevoel in de mond (ACE-remmers, bètablokkers), verandering of verlies van smaak (bètablokkers en ACE-remmers), pijnlijk of gezwollen parotisklieren (centraal werkende antihypertensiva), gingivahyperplasie (sommige calciumantagonisten) of lichenoı̈de reacties (diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, centraal werkende antihypertensiva). ACE-remmers kunnen aanleiding geven tot angio-oedeem waarbij een (forse) zwelling van lippen of tong optreedt (zie fig. 23.12). De behandeling met ACE-remmers kan ook aanleiding geven tot een daling van het aantal neutrofiele granulocyten in het bloed, waardoor de wondgenezing vertraagd is. Een andere hinderlijke bijwerking van ACE-remmers is een droge prikkelhoest die kan interfereren met de tandheelkundige behandeling. Het gebruik van bepaalde geneesmiddelen kan ook de oorzaak van hypertensie zijn. Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn immunosuppressiva, erytropoëtine, corticosteroı̈den en anabole steroı̈den. Ook cocaı̈ne- of amfetaminegebruik kan leiden tot verhoogde bloeddrukwaarden. De tandarts dient daarom te informeren naar eventueel geneesmiddelgebruik door de patiënt. 107 De ernst van de hypertensie moet voor aanvang van de tandheelkundige behandeling worden vastgesteld. Het beste kan de tandarts zelf de bloeddruk meten. Hij dient hiervoor de beschikking te hebben over een bloeddrukmeter en een stethoscoop of een elektronische bloeddrukmeter. Tevens dient men te verifiëren of de patiënt de voorgeschreven bloeddrukverlagende medicatie heeft gebruikt. Bij een systolische bloeddruk onder 160 mmHg en een diastolische druk onder 100 mmHg kunnen routinematige tandheelkundige ingrepen uitgevoerd worden. Als de hypertensiepatiënt een systolische bloeddruk tussen 160 en 180 mmHg of een diastolische druk tussen 100 en 110 mmHg heeft, kunnen routinematige tandheelkundige verrichtingen worden uitgevoerd, indien er geen sprake is van additionele medische risicofactoren (zie tabel 8.3). Indien deze risicofactoren aanwezig zijn, dient de tandarts zich te beperken tot spoedeisende verrichtingen en de patiënt naar een arts te verwijzen. Het risico op acute complicaties zoals hartritmestoornissen, angina pectoris, myocardinfarct of cerebrovasculair accident neemt vooral toe boven een systolische bloeddrukwaarde van 180 mmHg en/of een diastolische waarde van 110 mmHg. Boven deze waarden zijn tandheelkundige verrichtingen gecontraı̈ndiceerd bij hypertensiepatiënten en dient men de patiënt direct naar de huisarts te verwijzen voor verdere diagnostiek en behandeling. Eventuele angst voor de tandheelkundige behandeling kan een verdere stijging van de bloeddruk veroorzaken. Belangrijk is het creëren van een open sfeer, waarin de patiënt eventuele zorgen over de tandheelkundige behandeling durft te bespreken. Lange behandelsessies moeten vermeden worden. Voor een succesvolle tandheelkundige behandeling is adequate lokale anesthesie essentieel. Stress en pijn veroorzaken bij de patiënt een aanzienlijke stijging van de productie van adrenaline in het bijniermerg, waardoor de bloeddruk aanmerkelijk kan stijgen. Anderzijds kan het gebruik van grote hoeveelheden anestheticum met adrenaline als vasoconstrictor of abusievelijk intravasculaire toediening hiervan ook aanleiding geven tot een bloeddrukstijging. Daarom wordt aanbevolen bij hypertensiepatiënten adrenaline alleen als vasoconstrictor toe te passen in een verdunning van 1:100.000 of 1:200.000 en de totale hoeveelheid adrenaline per behandelsessie te beperken tot 0,04 mg (= 4 ml met adrenaline 1:100.000, 8 ml met 1:200.000). Men dient altijd te aspireren voor het injecteren van het lokaalanestheticum. Bij hypertensiepatiënten dient men geen adrenaline-geı̈mpregneerde retractiedraden toe te passen. Lachgassedatie heeft een goede indicatie bij hypertensiepatiënten ter voorkoming van stress en om de pijndrempel te verhogen, waardoor minder of geen pijn gevoeld wordt bij bijvoorbeeld het verwijderen van tandsteen. Gedurende scalen en rootplanen, vlak voor toediening van een lokaalanestheticum en gedurende extractie van gebitselementen treedt bij gezonde, normotensieve personen een stijging van de bloeddruk op. Bij hypertensieve patiënten toont de systolische bloeddruk tijdens deze verrichtingen gemiddeld een grotere stijging, de veranderingen in diastolische druk zijn vergelijkbaar met die van normotensieve individuen. Overigens wisselen deze bloeddrukstijgingen indidueel sterk en is de gemiddelde stijging niet groter dan de bloeddrukstijging tijdens matige spierarbeid. 108 Algemene ziekteleer voor tandartsen Tabel 8.3 Aanbevelingen voor tandheelkundige behandeling bij hypertensie. 8 systolische bloeddruk diastolische bloeddruk risicofactoren* aanbevelingen 120-139 80-89 ja/nee routinematige handelingen toegestaan 140-159 90-99 ja/nee routinematige handelingen toegestaan; verwijs voor medisch consult 160-179 100-109 nee routinematige handelingen toegestaan; verwijs voor medisch consult 160-179 100-109 ja spoedeisende tandheelkundige behandeling toegestaan; verwijs voor medisch consult 180-209 110-119 nee geen tandheelkundige behandeling zonder consultatie arts; verwijs voor medisch consult op korte termijn 180-209 110-119 ja geen tandheelkundige behandeling; verwijs voor acute medische behandeling 210 120 ja/nee geen tandheelkundige behandeling; verwijs voor acute medische behandeling Naar: Herman et al., J Am Dent Assoc, 2004. *Medische risicofactoren zoals een eerder myocardinfarct, cerebrovasculair accident, angina pectoris, diabetes of nierziekten. Tijdens de tandheelkundige behandeling moet (overmatige) prikkeling van de braakreflex worden voorkomen, omdat sommige antihypertensiva aanleiding geven tot misselijkheid en een verhoogde neiging tot braken. Bij patiënten die met antihypertensiva worden behandeld treedt frequent orthostatische hypotensie op. Daarom dient men deze patiënten aan het einde van de behandeling langzaam uit de behandelstoel te laten opstaan. Voor pijnbestrijding worden bij voorkeur geen NSAID’s toegepast, aangezien deze de werking van antihypertensiva kunnen verminderen en bovendien de nierfunctie kunnen verslechteren. 8.6 Hypotensie Hoewel voor een verlaagde bloeddruk (hypotensie), in tegenstelling tot bij hypertensie, geen gedefinieerde scheidingslijn wordt toegepast, kan men hypotensie enigszins arbitrair definiëren als een daling van de systolische bloeddruk 90 mmHg en/of een daling van de systolische bloeddruk van 40 mmHg ten opzichte van het voor de patiënt normale bloeddrukniveau, gemeten in liggende houding. Hypotensie is het gevolg van een verminderd HMV of een afgenomen weerstand van de perifere bloedvaten of een combinatie hiervan. Een (acuut) groot bloedverlies kan leiden tot een verminderde vulling van het vaatsysteem, waardoor de veneuze terugvloed naar het hart afneemt. Omdat het hart niet kan uitpompen wat het niet ontvangt, daalt hierdoor het HMV en dus de arteriële bloeddruk. Ernstige infecties kunnen met een daling van de perifere vaatweerstand gepaard gaan, waardoor hypotensie of zelfs shock ontstaat. Een chronische hypotensie kan optreden bij verschillende endocriene en cardiovasculaire aandoeningen of veroorzaakt worden door gebruik van geneesmiddelen. Acute hypotensie wordt veelal veroorzaakt door een vasovagale collaps of een overgevoelige sinus caroticus, maar kan ook ontstaan door hartritmestoornissen, een myocardinfarct, anafylactische shock of longembolie. 8.7 Syncope Een syncope of collaps is een plotseling voorbijgaand verlies van het bewustzijn als gevolg van een tijdelijke afname van de bloedstroom naar de hersenen. Schattingen van de incidentie van syncope in de Verenigde Staten variëren tussen 8 en 37%. De meest voorkomende vorm van syncope is de vasovagale collaps (synoniemen: vasovagale reactie, flauwvallen, in het Engels ‘common faint’). De vasovagale collaps wordt vooral bij jonge mensen waargenomen en kan opgewekt worden door pijn en emoties, zoals de anticipatie op pijn of het zien van bloed. Circa 15% van de gezonde bloeddonoren heeft tijdens het afstaan van bloed ooit een vasovagale collaps meegemaakt. Een acute verwijding van de venen door gebruik van alcohol of bepaalde geneesmiddelen (zoals nitroglycerine, diuretica) predisponeert tot een vasovagale collaps. Langdurig stilstaan in de hitte of heftige diarree zijn factoren die het risico op een vasovagale collaps eveneens verhogen. Ook na krachtige inspanning stijgt het risico op een vasovagale collaps (post-exercise syncope); door verhoging van de lichaamstemperatuur (door de lichamelijke inspanning) verandert de signaaloverdracht van de sympathische zenuwen naar gladde spieren (sympathetic vascular transduction). Aangezien in de vaatwand gladde spiercellen zorgen voor vasoconstrictie, resulteert de hyperthermie in een vasodilatatie, waardoor de bloeddruk kan dalen en een syncope het gevolg kan zijn. Hypertensie en circulatiestoornissen De vasovagale reactie kenmerkt zich doordat plotseling tegelijkertijd het parasympathische zenuwstelsel geactiveerd en het orthosympathische zenuwstelsel geremd wordt. De toename van de parasympathische activiteit leidt tot een niet-doelmatige afname van de hartfrequentie, de afname van sympathische activiteit tot verwijding van de kleine arteriën. De collaps die bij langdurig staan optreedt, wordt veroorzaakt door ophoping van bloed in het veneuze systeem in de onderste lichaamshelft. Dit leidt tot een relatieve ondervulling (hypovolemie), waarop het lichaam reageert met een vasovagale reactie. Deze reactie kan op twee verschillende manieren tot uiting komen: 1 de vasodepressorvariant, waarbij de hartfrequentie slechts weinig, maar de bloeddruk ernstig daalt; 2 de cardio-inhibitorvariant: een sterke daling van de hartfrequentie tot aan tijdelijke hartstilstand toe (sinusarrest). Het eerste type komt het meeste voor. Verschijnselen die aan een vasovagale reactie kunnen voorafgaan, zijn een bleke huid, zweten, pupilverwijding, gapen en misselijkheid. Door de daling van de bloeddruk vermindert de hersendoorstroming, wat zich kan manifesteren als een zwak gevoel in de benen, duizeligheid, gehoorverlies en wazig zien. Het kleurenzien kan verdwijnen door tijdelijk zuurstofgebrek van het netvlies (‘grey-out’). Ook kan hyperventilatie ontstaan (zie par.11.8.2), wat leidt tot vasoconstrictie van de bloedvaten in de hersenen. Dit doet de hersendoorstroming nog verder afnemen. Op het moment van de collaps is er meestal sprake van een abrupte daling van de systolische en diastolische bloeddruk en een (relatieve) bradycardie. Als bovendien het verschil tussen systolische en diastolische bloeddruk klein wordt, is dit voelbaar als een kleine polsdruk. Door Piorry werd reeds in 1826 herkend dat syncope snel recidiveerde bij iemand die net was flauwgevallen en door omstanders op de been werd geholpen. Hij stelde daarom voor de syncope te behandelen door de patiënt neer te leggen met het hoofd lager en de benen rechtop te tillen. Dit leidt tot vasoconstrictie en een gemiddeld hogere arteriële bloeddruk. Wanneer een slachtoffer tijdens een vasovagale reactie niet in de gelegenheid wordt gesteld om te vallen of te gaan liggen (bijv. rechtopzittend in de tandartsstoel), kunnen symptomen van hersenschorsischemie ontstaan. Deze manifesteren zich als ritmische trekkingen van armen en benen, kortdurende strekstijfheid en soms incontinentie voor urine, waardoor het onderscheid met een epiletische aanval moeilijk kan zijn. Als door een defect in het autonome zenuwstelsel de normale vasoconstrictie bij het opstaan uitblijft, kan een orthostatische collaps optreden. Het gebruik van bepaalde antihypertensiva kan het risico op een orthosta- 109 tische collaps verhogen. Deze patiënten dienen daarom niet te snel op te staan. Bij patiënten met een overgevoelige sinus-caroticusreflex leidt lichte druk op de sinus caroticus tot een ernstige bradycardie en perifere vasodilatatie, waardoor de bloeddruk te laag wordt. Een dergelijke aanval kan door bijvoorbeeld het draaien van het hoofd of strikken van een das worden uitgelokt. Een overgevoelige sinuscarotisreflex komt vooral voor bij ouderen, maar kan ook optreden na een operatie of radiotherapie van het halsgebied. Overigens wordt bij een derde tot de helft van de patiënten met een syncope géén oorzaak gevonden. Indien tijdens de tandheelkundige behandeling een vasovagale reactie optreedt, dient men de behandeling te staken en de patiënt in horizontale positie te brengen, bij voorkeur met de benen verhoogd (zie ook par. 24.4). Indien de patiënt weer bij bewustzijn is, moet de tandarts trachten eventueel uitlokkende factoren te achterhalen en te bespreken, zodat in de toekomst behandelsessies dienovereenkomstig aangepast kunnen worden. Tevens dient men zich te realiseren dat het soms enige tijd kan duren voordat de patiënt weer geheel hersteld is en zich goed genoeg voelt om zelfstandig naar huis te gaan. Klachten tot 30 minuten na de syncope zijn geen uitzondering. De tandarts dient zich te realiseren dat bepaalde bloeddrukverlagende geneesmiddelen een orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken. Om het risico op een orthostatische collaps te beperken zijn langzame positieveranderingen van de behandelstoel vereist en moet men deze patiënten aan het einde van de behandelsessie niet te snel uit de stoel laten opstaan. Het is van belang zich te realiseren dat een vasovagale syncope een enkele maal ook in liggende houding kan optreden. 8.8 Shock Shock wordt gekenmerkt door een verlaagde arteriële bloeddruk en een gegeneraliseerde stagnatie van de bloeddoorstroming in de capillairen. Hierdoor kan veel minder bloed de organen binnenstromen en worden deze niet langer van voldoende zuurstof voorzien. De zuurstofspanning in de weefsels daalt en het anaerobe metabolisme komt op gang. Hierbij ontstaan zure afbraakproducten die, als gevolg van de verstoorde bloeddoorstroming, niet goed afgevoerd kunnen worden. Bij een onbehandelde shock verdwijnt door lokale ophoping van lactaat en H+-ionen na enige tijd de vasoconstrictie van de precapillairen (de kleine bloedvaten die de overgang vormen tussen de kleinste slagadervertakkingen en de capillairen). Hierdoor stijgt de hydrostatische druk in het weefsel en treedt meer vocht uit de capillairen, waardoor de viscositeit van het bloed toeneemt in de postcapillairen (die de overgang vormen tussen de capillairen en de kleinste adervertakkingen). Het gevolg is dat de bloeddoorstroming nog verder 110 wordt belemmerd, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat. In de weefsels neemt de celdood toe door zuurstofgebrek en verzuring, terwijl bovendien in de bloedvaten stolling kan gaan optreden (diffuse intravasale stolling). In deze fase van shock is herstel van de patiënt vrijwel uitgesloten. 8 8.8.1 verschillende vormen van shock Er bestaan verschillende vormen van shock, die op basis van oorzaak en verschijningsvorm kunnen worden onderverdeeld. – Bij een hypovolemische shock is er sprake van een laag HMV door onvoldoende toevoer van bloed naar het hart. Meestal is een hypovolemische shock het gevolg van aanzienlijk bloedverlies, maar andere oorzaken van ernstig vochtverlies kunnen eveneens leiden tot ondervulling van het cardiovasculaire systeem (hypovolemie). Zo kan een langdurig verhoogd bloedglucosegehalte bij diabetes-mellituspatiënten tot een grote urineproductie en uitdroging leiden (zie par. 15.4) en kan bij ernstige brandwonden verlies van plasma via de huid optreden. Ook diarree of onjuist gebruik van diuretica kan leiden tot een belangrijk volumetekort. – Bij een verbloedingsshock worden verschillende stadia onderscheiden: . Stadium I (totale bloedvolume is ca. 15% afgenomen). De hartfrequentie is normaal of licht verhoogd en de bloeddruk is normaal of licht verlaagd. . Stadium II (totale bloedvolume is ca. 30% afgenomen). De hartfrequentie en bloeddruk zijn beide verlaagd. . Stadium III (irreversibele shock). De hartslag is sterk verhoogd, de bloeddruk sterk verlaagd. – Uit deze indeling blijkt dat een verlies van circa 30% van het bloedvolume relatief onopgemerkt kan verlopen. Een relatief trage hartfrequentie kan dus een kenmerk zijn van een ernstige hypovolemische shock. De opvatting dat hypovolemie altijd gemakkelijk herkend kan worden aan een snelle polsfrequentie en een lage bloeddruk, is dus niet altijd correct. Bij een hypovolemische shock is de sterfte direct gerelateerd aan zowel de omvang van het bloedverlies als de duur van de slechte doorbloeding van de weefsels. – Een septische shock ontstaat meestal bij een ernstige weefselinfectie, waarbij er meestal sprake is van een toename van gramnegatieve bacteriën in het bloed van de patiënt (sepsis). Hierdoor stijgt het gehalte aan endotoxine in het bloed en in reactie hierop produceren endotheelcellen en monocyten grote hoeveelheden cytokinen, in het bijzonder tumornecrosefactor (TNF). Er treedt een algehele ontstekingsreactie op met verwijding en lekkage van capillairen, waardoor een arteriële bloeddrukdaling ontstaat. In eerste instantie is het HMV normaal of verhoogd. Door een direct effect van de sepsis kan de contractiliteit van de Algemene ziekteleer voor tandartsen hartspier echter afnemen, zodat de pompfunctie afneemt. Dit staat bekend als Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). – Een cardiogene shock is meestal het gevolg van pompfalen van de linkerventrikel (forward failure). De oorzaak is dikwijls een acuut myocardinfarct (zie par. 9.2.2) of een hartritmestoornis (zie par. 9.4). Soms kan inscheuring (ruptuur) van een papillairspier tot een functiestoornis van de mitralisklep leiden, waardoor shock en acuut longoedeem ontstaan. Overigens kan ook pompfalen van de rechterventrikel tot shock leiden, omdat de goed functionerende linkerhartkamer niet langer bloed vanuit de rechterharthelft ontvangt. – Een neurogene shock treedt op bij een beschadiging van het ruggenmerg ter hoogte van de hals (een cervicale dwarslaesie). Het gevolg is dat de orthosympathische regulatie van de vaatwandtonus acuut uitvalt, waardoor een verwijding van het capillaire netwerk optreedt. – Een anafylactische shock wordt veroorzaakt door een systemische immunologische overgevoeligheidsreactie type I (zie par. 3.3.1). Binnen enkele minuten na bijvoorbeeld een insectenbeet (door wespen, bijen en soms hommels), toediening van jodiumhoudende röntgencontrastmiddelvloeistof of een antibioticum (penicillinederivaat) of na inname van bepaalde voedselbestanddelen waarvoor de patiënt overgevoelig blijkt te zijn, treedt een gegeneraliseerde veneuze en arteriële vasodilatatie op met toename van de capillaire permeabiliteit. Hierbij kan ook oedeem rond de glottis ontstaan waardoor acute verstikking dreigt. In zeldzame gevallen treedt een anafylactische reactie op na contact met tandheelkundige materialen (zie verder par. 3.3.5). De therapeutische handelingen bij een anafylactische reactie worden besproken in par. 24.10. 8.8.2 klinische verschijnselen van shock De klinische verschijnselen van de verschillende vormen van shock kunnen variëren. Bij hypovolemische en cardiogene shock kunnen één of verschillende van de volgende symptomen aanwezig zijn: de patiënt is verward, transpireert sterk, de huid is grauwbleek en koud, de bloeddruk en polsdruk zijn laag en de patiënt produceert weinig, zeer geconcentreerde urine (oligurie). Bij septische en anafylactische shock is de huid vaak warm door de daling van de perifere vaatweerstand (dit wordt ook wel warme shock genoemd). 8.8.3 behandeling van shock De behandeling is erop gericht om het zuurstofaanbod aan de weefsels te optimaliseren. Het zuurstofaanbod is recht evenredig met het hartminuutvolume, het hemoglobinegehalte en de zuurstofverzadiging daarvan. De eerste maatregelen bij de behandeling van shock bestaan Hypertensie en circulatiestoornissen dan ook uit het toedienen van een zoutoplossing of een eiwithoudende vloeistof, extra zuurstof, en erytrocytenconcentraat indien er sprake is van aanzienlijk bloedverlies. Voor het behandelen van stollingsproblemen is soms ook transfusie van bloedplasma en trombocyten nodig. Bij een septische shock staan de opsporing en verwijdering van de ontstekingshaard en toediening van antibiotica centraal. Bij een voortschrijdende septische shock kunnen aan de toegediende vloeistof geneesmiddelen worden toegevoegd die een stimulerend effect op het cardiovasculaire systeem hebben. De behandeling van deze patiënten vindt plaats op de intensive care afdeling van een ziekenhuis, omdat vaak binnen afzienbare tijd mechanische beademing noodzakelijk is. Bedacht moet worden dat een patiënt met een ontsteking onverwacht binnen zeer korte tijd, bijvoorbeeld een half uur, zo ernstig ziek en kortademig kan worden, dat spoedintubatie en beademing noodzakelijk zijn. 111 Herman WW, Konzelman JL, Prisant LM. New national guidelines on hypertension: a summary for dentistry. J Am Dent Assoc 2004;135:576-84. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Longterm follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1565-76. Kim YS, Davis SC, Truijen J, Stok WJ, Secher NH, Lieshout JJ van. Intensive blood pressure control affects cerebral blood flow in type 2 diabetes mellitus patients. Hypertension 2011;57:738-45. Lieshout JJ van. Hypotensie. In: Gans ROB, Strack van Schijndel RJ (eds). Consultatieve inwendige geneeskunde. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2004:202-18. Lieshout JJ van, Wieling W, Karemaker JM, Secher NH. Syncope, cerebral perfusion, and oxygenation. J Appl Physiol 2003;94: 833-48. Little JW, Falace D, Miller C, Rhodus NL. Dental management of the medically compromised patient. 7th ed. St.Louis: Mosby: 2008. Meiracker AH van den, Montfrans GA van. De nieuwste studie naar bloeddrukverlaging door amlodipine: begin van de aftocht Literatuur van b-blokkers. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:886-8. Munkhaugen J, Lydersen S, Wideroe TE, Hallan S. Prehyperten- Bogert LW, Lieshout JJ van. Non-invasive pulsatile arterial pressure and stroke volume changes from the human finger. Exp Physiol 2005;90:437-46. Daal L, Lieshout JJ van. Ouderen en geneesmiddelen: duizeligheid en vallen. Geneesmiddelen Bulletin 2003;37:77-81. Ganzeboom KS, Colman N, Reitsma JB, Shen WK, Wieling W. sion, obesity, and risk of kidney disease: 20-year follow-up of the HUNT I study in Norway. Am J Kidney Dis 2009;54:638-46. Piorry PA. Recherches sur l’influence de la pesanteur sur les cours du sang; diagnostic de la syncope et de l’apoplexie; cause et traitement de la syncope. Arch Gén Médecine 1826;12:527-44. Secher NH, Lieshout JJ van. Normovolaemia defined by central Prevalence and triggers of syncope in medical students. Am J blood volume and venous oxygen saturation. Clin Exp Pharma- Cardiol 2003;91:1006-8. col Physiol 2005;32:901-10. Harms MP, Wieling W, Colier WN, Lenders JW, Secher NH, Lieshout JJ van. Central and cerebrovascular effects of leg crossing in humans with sympathetic failure. Clin Sci (Lond) 2010;18:573-81. Hartziekten L.J. Klein, G.Tj. Sieswerda 9 9.1 Inleiding Hart- en vaatziekten zijn in Nederland en België doodsoorzaak nummer één. Sinds circa 1970 zijn de behandelingsmogelijkheden sterk verbeterd, vooral op het gebied van de ischemische hartziekten. Door de toegenomen overleving na een hartinfarct is er een toename van het aantal patiënten met potentieel hartfalen. De mogelijkheden om patiënten met hartklepafwijkingen te behandelen zijn eveneens uitgebreid, wat ertoe heeft geleid dat meer patiënten chronisch antistollingstherapie gebruiken. Dit kan het tandheelkundig behandelplan beı̈nvloeden. Ook is, voorafgaande aan bloedige tandheelkundige ingrepen, bij sommige hartaandoeningen endocarditisprofylaxe noodzakelijk (preventieve toediening van antibiotica ter voorkoming van endocarditis). 9.1.1 anatomie en fysiologie Het hart is eigenlijk een holle spier die, door gecoördineerd te contraheren, bloed door het lichaam pompt. Het hart is opgebouwd uit een linkeren een rechterhelft, die ieder uit een boezem (atrium) en een kamer (ventrikel) bestaan (zie fig. 9.1). De rechterhelft van het hart verzorgt de longcirculatie, de linkerhelft de lichaamscirculatie. Tussen de atria en de ventrikels bevinden zich kleppen (rechts de tricuspidalisklep, links de mitralisklep), die het terugstromen van bloed tijdens de contractie van de ventrikels voorkómen. Deze kleppen worden in hun functie ondersteund door peesachtige structuren: de chordae tendineae. Deze zitten enerzijds aan de klep vast en anderzijds via de papillairspieren aan de hartspier (myocard). Ook tussen de rechterventrikel en de longslagader (a. pulmonalis) enerzijds en de linkerventrikel en de aorta anderzijds bevinden zich kleppen: respectievelijk de pulmonalisklep en de aortaklep. Deze kleppen hebben een kleiner oppervlak en een vrije rand zonder verdere ondersteuning. De wand van het hart is van binnen naar buiten gezien opgebouwd uit endocard, myocard en epicard. Het hart wordt als geheel omgeven door het hartzakje of pericard. Het myocard vormt het grootste deel van de hartmassa en bestaat behalve uit dwarsgestreept spier- Figuur 9.1 Schematische weergave van de anatomie van het hart en de bloedsomloop, waarbij de richting van de bloedsomloop met pijlen is aangegeven. AO = aorta; AP = arteria pulmonalis (longslagader); LA = linkeratrium; LV = linkerventrikel; M = mitralisklep; P = papillairspier met chordae tendineae; RA = rechteratrium; RV = rechterventrikel; T = tricuspidalisklep; VCI= vena cava inferior (onderste holle ader); VCS = vena cava superior (bovenste holle ader); VP = vena pulmonalis (longader). weefsel, dat het hart doet samentrekken en ontspannen, uit bindweefsel, dat het stevige hartskelet vormt. Het myocard van de beide atria is relatief dun. Het myocard van de rechterventrikel is dikker dan dat van de atria en het myocard van de linkerventrikel is het dikste. Tussen de beide ventrikels en de beide atria bevindt zich een tussenschot, het septum. Het septum tussen beide ventrikels heeft dezelfde dikte als de rest van het myocard van de linkerventrikel en wordt samen met de voorwand als het functioneel belangrijkste deel van de linkerven- H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_9, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 114 9 trikel beschouwd. Het myocard wordt van bloed voorzien door twee kransslagaders (aa. coronariae), die de eerste aftakkingen van de aorta zijn. Het endocard vormt de binnenbekleding van het hart inclusief de hartkleppen en bestaat uit een dunne laag cellen. Het myocard wordt aan de buitenzijde begrensd door het epicard. Het rechteratrium verzamelt het bloed dat via de onderste en bovenste holle ader (v. cava inferior en superior) uit het lichaam terugstroomt, en pompt het door naar de rechterventrikel. De rechterventrikel pompt het bloed via de longslagader (a. pulmonalis) naar de longen, waar het bloed van zuurstof wordt voorzien en CO2 wordt verwijderd. Na terugkeer via de longaders (vv. pulmonales) pompt het linkeratrium het bloed naar de linkerventrikel. Deze pompt het bloed via de aorta weer naar alle delen van het lichaam. Omdat de weerstand in de lichaamscirculatie hoger is dan de weerstand in de longcirculatie, is de druk in de lichaamscirculatie hoger dan in de longcirculatie. De arbeid die door de linkerventrikel moet worden geleverd, is navenant groter, waardoor de wand van de linkerventrikel aanmerkelijk dikker is dan de wand van de rechterventrikel. Het hart wordt al vroeg in de ontwikkeling aangelegd ter hoogte van de keel, en zakt later naar zijn uiteindelijke plaats iets links van het midden in de thorax. Het behoudt daarbij de zenuwvoorziening van een orgaan dat is ontwikkeld ter hoogte van de hals, en daarom kan pijn door zuurstofgebrek van de hartspier ook worden waargenomen in gebieden die door deze zenuwen verzorgd worden, zoals de keel, kaak en arm. De pompwerking van het hart kent twee fasen: de samentrekkingsfase, systole genoemd, die wordt gevolgd door de relaxatiefase: de diastole. Het slagvolume is het volume aan het eind van de diastole (EDV) minus het volume aan het einde van de systole (ESV) en dus de hoeveelheid bloed die het hart per hartslag uitpompt. De zogenoemde ejectiefractie kan worden berekend door het slagvolume te delen door het EDV. Het hartminuutvolume (HMV) wordt berekend door het slagvolume te vermenigvuldigen met de hartfrequentie. Het hart is enigszins autonoom in het bepalen hoe krachtig het zal contraheren. Vlak vóór de contractie bepaalt het hart met behulp van receptoren de vullingsgraad van de ventrikels aan de hand van de rek van de hartspiercellen. Dit noemt men preload en komt overeen met einddiastolische vullingsdruk. Bij toename van de preload neemt de contractiekracht toe (wet van Starling). De toename van de contractiekracht bij toenemende vullingsdruk kent echter een maximum: bij overschrijding van het maximum neemt de contractiekracht juist weer af. De weerstand waartegen het bloed moet worden uitgepompt is de afterload en wordt vooral bepaald door de vaatweerstand die heerst in de longen lichaamscirculatie. Algemene ziekteleer voor tandartsen 9.1.2 contractie, actiepotentiaal en elektrocardiogram Voor het efficiënt rondpompen van het bloed moet het hart gecoördineerd contraheren, dat wil zeggen in de juiste volgorde. Zo moeten de atria contraheren voordat de ventrikels contraheren. Ook is het van belang dat eerst het septum contraheert en daarna pas de andere delen van de ventrikel. Contractie van de hartspier treedt op na depolarisatie van de hartspiercelmembraan. Onder normale omstandigheden zorgt een groep gespecialiseerde cellen in het rechteratrium voor een regelmatige depolarisatie en fungeert hierdoor als de natuurlijke pacemaker: de sinusknoop (zie fig. 9.2). Nadat de sinusknoop uit zichzelf is gedepolariseerd, verspreidt de depolarisatiegolf zich over de beide atria, waarna deze contraheren. Tussen de atria en de ventrikels bevindt zich een elektrisch isolerende bindweefselplaat (annulus fibrosus). De depolarisatiegolf kan deze slechts passeren via het gespecialiseerde geleidingssysteem, dat begint in de atrioventriculaire knoop (AV-knoop). De AV-knoop ligt onder in het rechteratrium vlakbij de tricuspidalisklep en het septum. Na aankomst van een depolarisatiegolf in de AV-knoop wordt deze tijdelijk opgehouden om de atria goed te kunnen laten contraheren. AV-knoop bundel van His sinusknoop 1 2 3 achterste deel van linker bundeltak (4) rechter bundeltak voorste deel van linker bundeltak (4) QRS P T 12 3 4 Figuur 9.2 Geleidingssysteem en ECG. De impuls wordt gevormd in de sinusknoop (1) en bereikt via de atria (2) de AV-knoop (3). Na een korte pauze wordt de impuls via de bundel van His, de linkeren rechterbundeltak (4) en uiteindelijk de vezels van Purkinje naar het myocard geleid. Op het ECG worden de vorming van de impuls (1) en de depolarisatie van het atrium (2) weergegeven door de P-top. Het PQ-segment geeft de pauze van de impuls in de AVknoop (3) weer, het QRS-complex de ventrikeldepolarisatie (4). De T-top weerspiegelt de ventriculaire repolarisatie. Hartziekten Vervolgens wordt de depolarisatiegolf verder geleid via de bundel van His, die uit de AV-knoop ontspringt. De bundel van His passeert de annulus fibrosus en splitst zich vervolgens in een linkeren rechterbundeltak, die zich verspreiden over de linkeren rechterventrikel. Uiteindelijk wordt via de vezels van Purkinje contact gemaakt met de spiercellen. Als de depolarisatiegolf de myocyten van de ventrikels bereikt, worden ook deze gedepolariseerd, waarna zij contraheren. Na de depolarisatie volgt een korte periode waarin de depolarisatie wordt aangehouden, die weer wordt gevolgd door een fase waarin de normale gepolariseerde toestand van de cellen wordt hersteld. Tijdens deze repolarisatiefase is het myocard tijdelijk verminderd prikkelbaar. De depolarisatie van het myocard gaat dus vooraf aan de contractie, en wordt weer gevolgd door repolarisatie. De elektrische activiteit van het hart kan men aan de oppervlakte van het lichaam meten met behulp van een elektrocardiograaf. Op het elektrocardiogram (ECG) kan men de depolarisatie van de atria en de ventrikels herkennen als respectievelijk de P-top en het QRS-complex (zie fig. 9.2). Aan de hand van het ECG kunnen belangrijke diagnosen gesteld worden, zoals ritme- en geleidingsstoornissen. Ook kan met behulp van het ECG de aanwezigheid van andere cardiale afwijkingen meer of minder waarschijnlijk worden gemaakt. Voorbeelden hiervan zijn een acuut hartinfarct en een longembolie. 9.2 Ischemische hartziekten Een zeer belangrijk deel van de hartziekten betreft ziekten die gekenmerkt worden door zuurstofgebrek van de hartspier (myocardischemie). De oorzaak van ischemische hartziekten is in een zeer groot percentage van de gevallen gelegen in atherosclerose van de kransslagaders. In enkele andere gevallen is de oorzaak een aangeboren afwijking van de kransslagaders of een ontsteking van de wand van deze arteriën. Atherosclerose komt het meeste voor in (middel)grote arteriën, vooral ter hoogte van splitsingen en aftakkingen. Tegenwoordig wordt het beschouwd als een continue ontstekingsreactie op een schadelijke prikkel: circulerend LDL-cholesterol. Dit LDL-cholesterol wordt opgenomen door endotheelcellen aan de binnenzijde van het bloedvat, maar dringt ook dieper door in de vaatwand. In de vaatwand wordt het LDL-cholesterol geoxideerd waardoor ox-LDL ontstaat, dat toxisch is voor gladde spiercellen. In de vaatwand proberen macrofagen daarom het ox-LDL te verteren. Indien de hoeveelheid binnendringend ox-LDL groter is dan de hoeveelheid die door de macrofagen verwerkt kan worden, ontstaan zogeheten schuimcellen. Daarnaast treedt ophoping van gladde spiercellen op onder het endotheel. De plaatsen waar deze ophoping van schuimcellen en gladde spiercellen optreedt, zijn aan de binnenzijde van de vaatwand herkenbaar als zogenoemde fatty streaks. 115 Deze geven nauwelijks belemmering van de bloedstroom. Deze vroege fase van atherosclerose is bij veel personen al op jeugdige leeftijd aanwezig. Door verdere ophoping van schuimcellen en gladde spiercellen ontstaat een verdikking waarin bindweefselvorming plaatsvindt. Deze zogeheten fibrous cap kan in het bloedvat uitpuilen en zo een belemmering van de bloedstroom geven. De fibrous cap is nog steeds bekleed met endotheel, maar kan ‘instabiel’ worden en scheuren. Daarbij komen collageen en ander materiaal uit de vaatwand in contact met het bloed. Hierdoor worden bloedplaatjes geactiveerd en de bloedstolling in gang gezet. Ter plekke kan vervolgens een bloedprop ontstaan, met het risico op acute en volledige afsluiting van het bloedvat. Risicofactoren voor het ontwikkelen van atherosclerose in het algemeen, en van de aa. coronariae in het bijzonder, zijn roken, hypercholesterolemie, hypertensie en diabetes mellitus. Tevens kan genetische aanleg een rol spelen (familiaire belasting) en zijn mannen op jongere leeftijd meer vatbaar voor atherosclerose dan vrouwen. Andere factoren zijn hyperhomocysteı̈nemie, een stoornis in de verwerking van het aminozuur homocysteı̈ne, en reumatoı̈de artritis. Ook zou behandeling van osteoporose met kalktabletten een rol kunnen spelen. Leeftijd speelt een belangrijke rol: de kans op de aanwezigheid van ernstige atherosclerose is voor iemand van 80 jaar vele malen hoger dan voor iemand van 40. De risicofactoren werken synergistisch: iemand die rookt, hypertensie heeft en ook nog een te hoog cholesterolgehalte loopt een aanzienlijk risico op het vroegtijdig ontwikkelen van atherosclerose. Benadrukt moet worden, dat ischemische hartziekten zich op vele manieren kunnen presenteren en dat de verschillende apart behandelde ziektebeelden in wezen een onderdeel zijn van een breed en continu spectrum van ischemische hartaandoeningen. 9.2.1 angina pectoris Ischemische hartziekte kan zich op verschillende manieren uiten: van symptoomloos tot heftige angina pectoris (letterlijk: pijn op de borst, AP). In de klassieke vorm is er bij angina pectoris sprake van pijn op de borst die ontstaat bij inspanning en in rust verdwijnt. De pijn is midden op de borst gelokaliseerd en straalt uit naar de keel, kaken of de linkerarm, met name de pink. De pijn is snoerend of drukkend en meestal diffuus van karakter. Een geı̈soleerde pijn in de keel of de kaken, of pijn alleen in de linkerarm, is minder karakteristiek. Soms geven patiënten pijn aan in het maagkuiltje. Vooral de relatie met inspanning en het weer verdwijnen in rust is een belangrijke aanwijzing voor de diagnose. De pijn wordt veroorzaakt doordat de zuurstofvoorziening van het hart niet voldoende is voor de op dat moment bestaande zuurstofbehoefte. De zuurstofbehoefte van het hart wordt voornamelijk bepaald door de 116 9 Algemene ziekteleer voor tandartsen hartfrequentie en de bloeddruk die het hart moet opbouwen. Het zuurstofaanbod wordt bepaald door de bloedstroom door de kransslagaders. Als de bloedstroom in de kransslagaders belemmerd wordt, bijvoorbeeld door een vernauwing van het lumen (stenose) van het bloedvat ten gevolge van atherosclerose of door een bloedstolsel dat zich op een instabiele laesie heeft gevormd, treedt zuurstoftekort op. Dit geeft pas na enige tijd pijnklachten. Daarvóór zijn er al veranderingen opgetreden in de repolarisatie van de hartspier en in de functie van het hart: zowel de systolische als de diastolische functie vermindert. Vaak bestaat er een relatie tussen de klachten en lichamelijke inspanning, omdat door de toegenomen arbeid van het hart ook de zuurstofbehoefte toeneemt. De klachten kunnen echter ook, al dan niet voor het eerst, optreden in rust. De mate van inspanning waarbij klachten ontstaan, wordt door de New York Heart Association en de Canadian Cardiological Society in verschillende klassen ingedeeld: Klasse I patiënten, bekend met afwijkingen aan de kransslagaders, zonder klachten of alleen bij zeer zware inspanning; Klasse II angina pectoris bij forse inspanning; Klasse III angina pectoris bij geringe inspanning; Klasse IV angina pectoris in rust. Traditioneel maakt men onderscheid tussen stabiele en onstabiele angina pectoris, naast het acute myocardinfarct. Als bij een patiënt in de loop van de tijd de ernst van de klachten tijdens inspanning niet toeneemt, is er sprake van een stabiele angina pectoris. Een patiënt die zich voor het eerst presenteert met klachten van pijn op de borst is per definitie instabiel, evenals een patiënt die plotseling verergerende klachten heeft bij een tevoren stabiele situatie. Meestal worden patiënten met klachten in rust ook als instabiel beschouwd. Angina pectoris die optreedt in rust, is een zeer alarmerend symptoom. Nader onderzoek van de patiënt in het ziekenhuis is noodzakelijk, omdat er sprake kan zijn van een acuut myocardinfarct. Het ECG is hierbij een belangrijk hulpmiddel. In een aantal gevallen worden op het ECG geen afwijkingen waargenomen of zijn de klachten bij aankomst in het ziekenhuis verdwenen. De diagnose moet dan op grond van de anamnese worden gesteld. Op grond van anamnese en ECG wordt het risico van de patiënt met angina pectoris ingeschat en de behandeling ervan ingesteld. Daarom is het onderscheid geı̈ntroduceerd tussen enerzijds stabiele angina pectoris en anderzijds het zogeheten acute coronair syndroom (ACS). ACS is te beschouwen als een verzamelnaam voor onstabiele angina pectoris en acuut myocardinfarct. Het onderliggend mechanisme van een ACS is een onstabiele atherosclerotische plaque met trombusvorming. Behandeling van angina pectoris De behandeling van angina pectoris is erop gericht zuurstoftekort van het myocard te voorkomen dan wel te verminderen, de risicofactoren voor progressie van de ziekte gunstig te beı̈nvloeden en een hartinfarct te voorkomen. Bij stabiele angina pectoris of pijn alleen bij inspanning is de hoeksteen van de behandeling vermindering van de zuurstofbehoefte door verlaging van de hartfrequentie en de bloeddruk met behulp van bètablokkers (de meest gebruikte zijn atenolol en metoprolol). Een alternatief vormen calciumantagonisten, die vooral bij patiënten met obstructief longlijden worden toegepast. Sommige calciumantagonisten werken echter ook vaatverwijdend, waardoor zij een ongewenste versnelling van de hartslag kunnen veroorzaken (reflextachycardie). Indien monotherapie met een bètablokker of calciumantagonist onvoldoende effect heeft, wordt een combinatie van beide geneesmiddelen gegeven. Deze behandeling om de zuurstofbehoefte te verminderen wordt aangevuld met toediening van geneesmiddelen om de aggregatie van bloedplaatjes te remmen, zoals acetylsalicylzuur (Aspirine1, Acetosal1) of carbasalaatcalcium (Ascal1). Daarnaast behoren cholesterolverlagers (veelal statines) en ACE-remmers tot de standaardtherapie voor patiënten met stabiele angina pectoris. Bij een langduriger aanval van angina pectoris spelen nitraten een belangrijke rol. Toediening van nitroglycerine onder de tong heeft een direct vaatverwijdend effect. Nitraten veroorzaken niet alleen een verwijding van de kransslagaders, waardoor de bloedtoevoer naar de hartspier toeneemt, maar veroorzaken tevens een verwijding van het veneuze vaatbed, waardoor de preload vermindert. Bij onstabiele angina pectoris of angina pectoris in rust kan voorgaande behandeling worden aangevuld met intraveneuze toediening van nitraten, intraveneuze of subcutane toediening van heparine en een aanvullende oraal toegediende plaatjesaggregatieremmer, zoals clopidogrel (Plavix1) of prasugrel (Effient1). Heparine remt de bloedstolling, waardoor (verdere) afsluiting van een kransslagader door een stolsel kan worden voorkomen (zie par. 9.2.2 acuut myocardinfarct). Clopidogrel en prasugrel remmen de bloedplaatjesaggregatie en voorkomen zo eveneens verdere stolselvorming. Verder zal de aanwezigheid van schade aan de hartspier moeten worden geëvalueerd met behulp van bloedonderzoek. Veelal kan na een dag bedrust en het verdwijnen van de klachten de intraveneuze medicatie worden gestaakt en vervangen worden door orale medicatie. Indien de klachten niet verminderen, ondanks medicatie verergeren, of schade aan de hartspier is opgetreden, wordt over het algemeen besloten tot hartkatheterisatie. Hierbij wordt een buisje in een slagader in de lies, elleboog of pols ingebracht, een zogeheten sheath. Vervolgens wordt via de sheath een kathether tot het begin van de kransslagaders opgevoerd. Door het injecteren Hartziekten van een contrastmiddel kunnen de kransslagaders met behulp van röntgendoorlichting worden afgebeeld. Hierdoor is het mogelijk vast te stellen of en op welke plaatsen de kransslagaders vernauwd zijn en kan een behandelplan worden opgesteld. Een van de mogelijkheden daarbij is de percutane coronaire interventie (PCI, ‘dotterbehandeling’), waarbij onder röntgendoorlichting een katheter in de kransslagader ter hoogte van de vernauwing wordt gebracht. Aan het einde van deze kathether bevindt zich een langwerpig ballonnetje. Door het ballonnetje op te blazen kan de stenose worden verminderd of zelfs geheel worden opgeheven. Voor extra steun aan de vaatwand wordt meestal een metalen buisje (stent) geplaatst dat voorkomt dat de vaatwand weer ‘terugveert’ in het lumen van het bloedvat. Afhankelijk van de aard van de stenose en het type patiënt kan gekozen worden voor een bare metal stent (BMS, zonder medicijnafgifte) of een drug eluting stent (DES, met medicijnafgifte). Na plaatsing van een stent vindt tijdelijk extra remming van de bloedplaatjesaggregatie plaats met clopidogrel (Plavix1) of prasugrel (Effient1). Na plaatsing van een DES kan deze periode oplopen tot twaalf maanden. Als het aantal stenosen te groot is, of wanneer er te veel vertakkingen zijn aangedaan, kunnen chirurgisch omleidingen van bloedvaten langs deze vernauwingen worden gecreëerd. Voor deze coronary artery bypass grafting (CABG) wordt gebruikgemaakt van een oppervlakkige vene uit het been, die tussen de aorta en de kransslagader na de stenose wordt geplaatst, of van de a. mammaria interna, die direct wordt aangesloten op de kransslagader, voor één of meer bypasses. Na behandeling met PCI of CABG is de patiënt van de belangrijkste stenosen verlost en kan een deel van de medicatie soms verminderd worden of zelfs geheel gestaakt. Onderhoudstherapie met plaatjesaggregatieremmers, bètablokkers, ACE-remmers en cholesterolverlagers blijft echter ook na een geslaagde PCI of CABG geı̈ndiceerd. Opmerkelijk genoeg is bij sommige patiënten de pijn tijdens een angina pectoris aanval beperkt tot kaken en gebitselementen, waarbij de onderkaak vaker is betrokken dan de bovenkaak. Ook kan myocardischemie zich uiten als pijn of een brandende sensatie van de tong en het palatum durum. Anderzijds kan een onbehandelde orale pijn, maar ook angst, door een verhoogde sympathische activiteit bij een patiënt een aanval van angina pectoris uitlokken. Als een patiënt tijdens een tandheelkundige behandeling pijn op de borst ontwikkelt, dient de behandeling onmiddellijk gestaakt te worden. Sublinguale toediening van nitroglycerine moet de pijn binnen enkele minuten doen verdwijnen. In overleg met de patiënt en eventueel diens behandelend arts kan het behandelplan aangepast worden, een nieuwe afspraak worden gemaakt, dan wel verwijzing volgen voor nadere evaluatie van de klachten. Over het algemeen geldt dat het optreden van 117 angineuze bezwaren een zekere tandheelkundige terughoudendheid met zich brengt. Patiënten met onstabiele angina pectoris hebben een hoog risico op een myocardinfarct en dienen daarom geen electieve tandheelkundige verrichtingen te ondergaan, maar direct doorverwezen te worden naar de cardioloog. Bij deze patiëntencategorie beperkt de spoedeisende tandheelkundige zorg zich tot het voorschrijven van pijnstillers, eventueel in combinatie met antibiotica. Patiënten met stabiele angina pectoris kunnen in principe elke geı̈ndiceerde tandheelkundige behandeling ondergaan. Toch verdient het aanbeveling om, uitgezonderd kleine ingrepen onder lokale anesthesie, vooraf met de behandelend arts over het behandelplan te overleggen. Eventueel kan preoperatieve, profylactische toediening van nitroglycerine plaatsvinden. Sommige geneesmiddelen die toegepast worden bij de behandeling van angina pectoris kunnen orale afwijkingen veroorzaken, zoals ulcera (nicorandil), of lichenoı̈de laesies en gingivahyperplasie (calciumantagonisten). De gingivahyperplasie is het meest prominent in de interdentale papillen van de achterste molaren. Gebruik van stollingsremmende medicatie (acetosal, carbasalaatcalcium, clopidogrel, prasugrel, cumarinederivaten) kan de bloedingsneiging bij ingrepen aanzienlijk verhogen. 9.2.2 acuut myocardinfarct Een acuut myocardinfarct wordt veroorzaakt door een acute afsluiting van een coronairarterie. Meestal geschiedt dit door de vorming van een bloedstolsel boven op een instabiele laesie, die het lumen tevoren reeds in meer of mindere mate vernauwde. Door de acute afsluiting ontstaat ischemie van het myocard, wat zich in de meerderheid van de gevallen uit als pijn. Pijn op de borst in rust, uitstralend naar de schouder, (linker)arm, hand of kaken, die langer aanhoudt dan dertig minuten, is een sterke aanwijzing voor ischemie van het myocard. Daarbij kunnen er klachten zijn zoals misselijkheid en braken, overmatig zweten, algehele malaise en neiging tot collaps (vegetatieve verschijnselen). In sommige gevallen staat niet zozeer pijn op de voorgrond, als wel het functieverlies van het myocard. Hierdoor ontstaat pompdisfunctie met enerzijds verminderde orgaanperfusie (forward falen), in de ernstigste gevallen zich presenterend als shock, en anderzijds stuwing in de longvenen, wat kortademigheid veroorzaakt (dyspneu). De klachten van een acuut myocardinfarct kunnen zeer variabel zijn: zo kan kortademigheid de enige klacht zijn, zonder enige vorm van pijn. Ook kan er sprake zijn van misselijkheid en heftig transpireren zonder verdere klachten. Bij een acuut myocardinfarct houden de klachten na toediening van nitroglycerine meestal aan, dit in tegenstelling tot bij angina pectoris. Kenmerkend voor een acuut myocardinfarct zijn de afwijkingen op het ECG (zie fig. 9.3). 118 9 Algemene ziekteleer voor tandartsen Figuur 9.3 Elektrocardiogram van een patiënt met een acuut voorwandinfarct. De voorwandafleiding (in dit voorbeeld V3) vertoont een ST-verhoging, de onderwandafleiding aVF een ST-depressie. Indien de afsluiting van de coronairarterie langer dan dertig minuten aanhoudt, treedt er door het zuurstofgebrek dusdanige schade op aan de cardiomyocyten, dat zij te gronde gaan. De omvang van deze schade is afhankelijk van de duur van de ischemie en eventuele bloedvoorziening via zijtakken (collaterale bloedvoorziening). De bevestiging van de diagnose hartinfarct en de bepaling van de omvang van de schade aan de hartspier geschiedt door bepaalde stoffen die vrijkomen bij necrose van hartspiercellen in het bloed te kwantificeren (cardiac markers). Op de plaats van het infarct wordt spierweefsel vervangen door littekenweefsel, dat niet kan samentrekken. Om het slagvolume van het hart te kunnen handhaven zal het hart met name na grotere beschadigingen gaan uitzetten (dilateren). Uiteindelijk ontstaat een situatie met een relatief beperkte achteruitgang in slagvolume, maar een duidelijk afgenomen ejectiefractie en toegenomen ESV en EDV. Behandeling De behandeling van het acute hartinfarct is primair gericht op het weer doorgankelijk maken van het afgesloten bloedvat. Hoe sneller na het begin van de klachten het bloedvat weer doorgankelijk is, des te minder schade aan de hartspier optreedt. Omdat de vaatafsluiting meestal wordt veroorzaakt door een bloedstolsel op een opengescheurde plaque, zijn geneesmiddelen ontwikkeld die deze stolsels helpen oplossen: fibrinolytica. Na toediening hiervan is bij 80% van de patiënten binnen drie uur het stolsel zover opgelost dat er weer bloeddoorstroming mogelijk is. Hierdoor kan de grootte van het infarct beperkt worden. De voorkeursbeandeling is echter een zogenoemde primaire PCI, waarbij men tracht het afgesloten bloedvat te openen met behulp van ballondilatatie, net als bij angina pectoris. Het aantal ziekenhuizen waar een PCI bij een acuut myocardinfarct toegepast kan worden, is echter beperkt. Ondanks het tijdig openen van het bloedvat met behulp van een PCI kan ook hiermee niet altijd worden voorkomen dat het bedreigde deel van de hartspier uiteindelijk geheel afsterft. Bij een infarct van beperkte grootte en bij patiënten bij wie de klachten meer dan twee tot drie dagen eerder optraden, kan ervoor worden gekozen conservatief te behandelen, dat wil zeggen geen fibrinolytica toe te dienen of PCI te verrichten, omdat niet aangetoond is dat de prognose en overleving hierdoor gunstig worden beı̈nvloed. De behandeling van deze patiënten is gelijk aan de behandeling van patiënten met onstabiele angina pectoris. Naast deze behandeling om het bloedvat weer doorgankelijk te maken, worden geneesmiddelen toegediend die de zuurstofbehoefte van het hart verminderen (bètablokkers), de plaatjesaggregatie remmen (acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium; bij plaatsing van een stent ook clopidogrel/prasugrel) en de coronairarteriën verwijden (nitroglycerine). Ook vindt pijnbestrijding met behulp van morfine of vergelijkbare medicatie plaats. Prognose De prognose na een acuut hartinfarct is sterk afhankelijk van de hoeveelheid schade die is opgelopen en in welke mate deze zich vertaalt in disfunctie van het hart. De omvang van de schade aan het myocard kan worden bepaald door meting van de concentratie lactaatdehydrogenase (LDH) en de creatinekinase-MB-fractie (CKMB) in het bloed. Deze meting is echter niet optimaal betrouwbaar en praktisch, en de omvang van de schade alsmede de functie van het hart kunnen beter met echografie worden bepaald. Verder is de aanwezigheid van resterende ischemie van belang. Aan het einde van de ziekenhuisopname zal men trachten deze op te sporen, bijvoorbeeld met een inspannings-ECG. Indien de patiënt tijdens de ziekenhuisopname opnieuw klachten heeft van pijn op de borst, zal (opnieuw) een hartkatherisatie uitgevoerd worden, en afhankelijk van de bevindingen vindt behandeling plaats. Naargelang de grootte van het infarct varieert de duur van de ziekenhuisopname gewoonlijk tussen de drie en tien dagen. Een deel van de hartinfarctpatiënten zal op den duur hartfalen ontwikkelen (zie par. 9.3). Het risico op een hernieuwd infarct vermindert als men erin slaagt de oorzaken van atherosclerose succesvol te behandelen. Daartoe is stoppen met roken een eerste vereiste. Patiënten krijgen cholesterolverlagers, ongeacht de hoogte van hun cholesterolgehalte. Hypertensie en diabetes mellitus moeten agressief behandeld worden. Complicaties Vooral gedurende de eerste 24 tot 48 uur na een acuut myocardinfarct kunnen zich levensbedreigende ritmestoornissen voordoen, met name ventrikelfibrilleren (zie Hartziekten 119 par. 9.4.2). Omdat deze prompte behandeling behoeven, wordt de patiënt gedurende deze periode opgenomen op de hartbewaking, waar het hartritme continu wordt geregistreerd. Een aanzienlijk deel van de patiënten overlijdt door deze complicatie al voor aankomst in het ziekenhuis. Door de verminderde myocardfunctie kan ook hartfalen ontstaan. Een andere mogelijke complicatie is dat in het geı̈nfarceerde myocard een scheur ontstaat (ruptuur). Indien deze ruptuur in de hartwand ontstaat, treedt lekkage van bloed naar de pericardholte op. Bij een ruptuur van het interventriculaire septum ontstaat een verbinding met de rechterventrikel. Ook kan een papillairspier inscheuren met acute en massale mitralisklepinsufficiëntie als gevolg. Tenzij snel operatief kan worden ingegrepen, zijn vrijwel alle rupturen dodelijk. Indien zich in de tandheelkundige praktijk bij een patiënt pijn op de borst voordoet die langer dan vijftien tot twintig minuten persisteert, ondanks het toedienen van nitroglycerine sublinguaal, dient het bestaan van een acuut hartinfarct te worden overwogen. In een dergelijk geval dient de tandheelkundige behandeling gestaakt te worden en spoedeisende hulp van ambulancepersoneel of huisarts te worden ingeroepen. Plaats de patiënt in een houding die deze prefereert (meestal zittend) en dien de patiënt één tablet 500 mg acetylsalicylzuur toe (zie verder par. 24.6.2). Het is van groot belang de hartslag en ademhaling van de patiënt voortdurend te controleren en onverwijld met het verrichten van primaire reanimatiehandelingen te beginnen, indien deze vitale functies uitvallen (zie par. 24.7). De tandarts moet vaststellen wanneer het myocardinfarct heeft plaatsgevonden en wat de huidige status van de patiënt is met betrekking tot eventueel hartfalen en angina pectoris. Ook de medicatie kan het tandheelkundig behandelplan beı̈nvloeden: gebruik van stollingsremmende medicatie kan de bloeding bij scalen en chirurgische ingrepen aanzienlijk verlengen. Indien patiënten het myocardinfarct minder dan zes weken geleden hebben doorgemaakt, hebben zij een verhoogd risico op cardiale complicaties tijdens een tandheelkundige behandeling. Gedurende deze periode worden electieve tandheelkundige ingrepen derhalve afgeraden. In uitzonderlijke gevallen kan, na overleg met de behandelend cardioloog, spoedeisende tandheelkundige zorg worden verleend. Deze zorg is bij voorkeur zo conservatief mogelijk (analgesie bij pijnklachten, antibiotica bij infecties). Indien een myocardinfarct langer dan zes weken geleden heeft plaatsgevonden en de patiënt thans asymptomatisch is, kunnen tandheelkundige verrichtingen worden uitgevoerd zonder verhoogd risico. Bij patiënten die na deze periode nog complicaties hebben zoals verschijnselen van hartfalen of frequent aanvallen van angina pectoris dienen electieve ingrepen achterwege te blijven, totdat de klachten gestabiliseerd zijn. Overigens behoren tandheelkundige ingrepen na het hartinfarct cardiologisch gezien tot de laagrisico-ingrepen. 9.3 Een myocardinfarct kan tijdens de tandheelkundige behandeling worden uitgelokt door pijn, angst of toediening van adrenaline. Men dient daarom zorg te dragen voor adequate anesthesie, angstreductie en een terughoudend gebruik van adrenaline. Adrenaline-geı̈mpregneerde retractiedraden zijn gecontraı̈ndiceerd. Om een goede lokale anesthesie te bereiken kan bij de meeste patiënten een beperkte hoeveelheid adrenaline als vasoconstrictor worden toegepast. De New York Heart Association adviseert adrenaline alleen als vasoconstrictor toe te passen in een verdunning van 1:100.000 of 1:200.000 en de totale hoeveelheid adrenaline per behandelsessie te beperken tot 0,04 mg (= 4 ml met adrenaline 1:100.000, 8 ml met 1:200.000). Men dient altijd te aspireren om het risico van intraveneuze injectie van adrenaline te minimaliseren. Een mogelijk alternatief voor adrenaline is het gebruik van prilocaı̈ne waaraan als vasoconstrictor felypressine is toegevoegd, dat minder cardiale effecten heeft. Hartfalen (decompensatio cordis) Van hartfalen is sprake als het hart bij normale vullingsdrukken onvoldoende in staat is om het lichaam van bloed te voorzien of bloed door de longen te pompen. Als alleen de vullingsdrukken zijn gestegen, maar geen vochtophoping buiten de bloedvaten heeft plaatsgevonden, spreekt men van gecompenseerd hartfalen. Bij een gedecompenseerd hartfalen (decompensatio cordis) is sprake van duidelijk long- of perifeer oedeem. Hartfalen kan zowel van de linkerventrikel als van de rechterventrikel optreden. Hartfalen kent vele oorzaken: – verlies van hartspiermassa door een eerder doorgemaakt hartinfarct of door een langdurige ischemische hartziekte zonder doorgemaakt infarct; – drukoverbelasting door langdurig bestaande hypertensie (par. 8.5.1), of door een uitstroombelemmering bij vernauwing van de aorta- of pulmonalisklep of bij een aangeboren hartziekte; – volumeoverbelasting, veelal veroorzaakt door lekkage van hartkleppen, met name van de mitralisklep en de aortaklep. Andere oorzaken van volumeoverbelasting zijn abnormale verbindingen tussen de grote en kleine circulatie (aangebrachte shunts voor hemodialyse, arterioveneuze anomalieën), en systemische ziekten zoals hyperthyreoı̈die (par. 16.3.2) en septische shock (par. 8.8.1). Over het algemeen wordt volumeoverbelasting beter verdragen dan drukoverbelasting; – instroombelemmering, bijvoorbeeld door vocht in het hartzakje (harttamponade); – hartspierziekten (cardiomyopathieën) anders dan door hiervoor genoemde oorzaken; – hartritmestoornissen: ook een langdurig te hoge of te trage hartslag kan hartfalen veroorzaken. Na herstel van het normale hartritme treedt meestal volledig herstel op. Van de hiervoor vermelde oorzaken komen ischemie, drukoverbelasting en volumeoverbelasting als oorzaak van hartfalen het meest voor. 120 9 Indien het hart onvoldoende capaciteit heeft om het aangeboden bloed weer weg te pompen, zal er veneuze stuwing optreden: backward failure. Als de linkerventrikel faalt, uit dit zich als veneuze stuwing in de longen, met uittreden van vocht. Hierdoor wordt de gaswisseling bemoeilijkt en treedt kortademigheid op. Bovendien stijgt door de veneuze stuwing de vaatweerstand in de longen, waardoor de druk in de longslagader oploopt. Dit veroorzaakt een drukbelasting van de rechterventrikel. Deze kan ook gaan falen, waardoor in de grote circulatie eveneens veneuze stuwing optreedt en perifeer oedeem ontstaat. Bij een zodanig slechte hartfunctie, dat ook de doorbloeding van de organen tekortschiet, spreekt men van forward failure. Hoewel alle organen kunnen worden aangedaan, is met name nierfunctieverlies een relatief vroeg teken. Compensatiemechanismen Indien hartfalen optreedt, zal het lichaam in eerste instantie proberen te compenseren voor het tekortschieten van het aanbod van bloed. Er wordt gestreefd naar het in stand houden van het circulerend volume door een toename van de hartfrequentie en een vergroting van de vullingsgraad van de ventrikel. Bij toename van de vullingsgraad van de ventrikels wordt de contractiekracht van het hart groter (wet van Starling). Deze toename van de vullingsgraad heeft echter een maximum. Bij overschrijding neemt de ontwikkelde contractiekracht weer af en spreekt men van een gedecompenseerde cardiale toestand. Andere aanpassingsmechanismen zijn buiten het hart gelegen. Door het afgenomen circulerend volume worden het adrenerge systeem en het renine-angiotensinealdosteron-systeem (RAAS, zie fig. 16.9) geactiveerd en neemt de productie van het antidiuretisch hormoon (ADH) toe. Het adrenerge systeem verhoogt de contractiliteit van het hart en veroorzaakt perifere vaatvernauwing, waardoor de bloeddruk toeneemt. De activatie van het RAAS veroorzaakt perifere vasoconstrictie en heeft daardoor ook een bloeddrukverhogend effect. Het aldosteron stimuleert bovendien de terugresorptie van water en zouten in de nieren, waardoor het bloedvolume toeneemt. De toegenomen productie van ADH leidt eveneens tot retentie van water en dus tot vergroting van het bloedvolume. In eerste instantie zullen deze mechanismen door een toename van de vullingsgraad van de ventrikels leiden tot een verbetering van het circulerend volume. Wanneer het optimum overschreden wordt, hebben de compensatiemechanismen echter een averechts effect. Er ontstaat dan een vicieuze cirkel, waarbij de compensatiemechanismen steeds verder geactiveerd worden zonder dat dit leidt tot een toename van effectief circulerend volume. Pas op dat moment treden de klinische verschijnselen van gedecompenseerd hartfalen op. Algemene ziekteleer voor tandartsen Symptomen De belangrijkste symptomen van hartfalen zijn kortademigheid (dyspneu), oedeem en verhoogde vermoeibaarheid. Bij dyspneu maakt men onderscheid tussen inspanningsgebonden dyspneu (dyspnée d’effort) en paroxismale nachtelijke dyspneu (PND). De laatstgenoemde ontstaat enkele uren nadat de patiënt naar bed is gegaan en wordt veroorzaakt door een toegenomen veneuze terugstroom van bloed bij platliggen, waardoor het hart meer belast wordt. Wanneer de kortademigheid direct ontstaat bij het gaan liggen en weer verdwijnt bij gaan zitten spreekt men van orthopneu. Het oedeem is meestal aan de voeten en enkels gelokaliseerd, maar kan zich naar de liezen uitbreiden. Bij bedlegerige patiënten is het oedeem meer ter hoogte van het sacrum, het middel en aan de handen gelokaliseerd. De verhoogde veneuze druk kan ook stuwing van de lever en vrij vocht in de buikholte (ascites) veroorzaken, waardoor de eetlust kan afnemen. In sommige gevallen is de leverstuwing zo groot dat de functie van de lever wordt verstoord en er geelzucht optreedt. De extremiteiten kunnen koud aanvoelen door de verminderde perifere circulatie. De afwijkingen bij lichamelijk onderzoek zijn zeer variabel en worden vooral bepaald door de ernst van het onderliggende hartfalen. Bij tekortschietende compensatiemechanismen kunnen in de longen piepende of brommende geluiden worden gehoord (rhonchi), hetgeen wijst op vocht in de longblaasjes. De bloeddruk is in de beginfase vaak verhoogd, maar kan bij toename van het hartfalen verlaagd zijn, de hartslag is verhoogd, en het hartritme is soms abnormaal. De centraal veneuze druk, gemeten aan de halsaders, is bij falen van de rechterventrikel verhoogd. Verder kunnen perifeer oedeem en eventueel een vergrote lever worden waargenomen. 9.3.1 behandeling De behandeling van hartfalen is erop gericht het hart zoveel mogelijk te ontlasten. Een behandelbare oorzaak moet zo mogelijk worden weggenomen, bijvoorbeeld door een vernauwde hartklep te vervangen. Indien het hartfalen wordt veroorzaakt door ischemische hartziekten zal behandeling plaatsvinden zoals vermeld bij angina pectoris (zie par. 9.2.1). Ritmestoornissen kunnen zowel oorzaak als gevolg zijn van hartfalen en moeten zo goed mogelijk worden bestreden. In gedecompenseerde toestand zal zoveel mogelijk zout en daarmee water door het lichaam worden vastgehouden. Door beperking van de inname van zout en vocht tracht men dit tegen te gaan, waardoor de preload van het hart wordt verminderd. Tevens worden diuretica toegediend. Deze geneesmiddelen vergroten de urineproductie door zoutuitscheiding en hebben bovendien een licht vaatverwijdend effect, met een daling van de perifere weerstand (afterload) als gevolg. Hartziekten Een tweede onderdeel van de behandeling van hartfalen is de remming van het RAAS door toediening van geneesmiddelen die het angiotensine-converting-enzyme remmen (ACE-remmers, zoals enalapril, captopril, ramipril, lisinopril). Remming van ACE resulteert in vaatverwijding, waardoor de perifere weerstand afneemt, de bloeddruk wordt verlaagd en de belasting van het hart vermindert. Indien ACE-remmers te veel bijwerkingen hebben, kan uitgeweken worden naar angiotensine-II-receptorblokkers (AT2-receptorantagonisten), zoals candesartan, losartan en valsartan. Digitalis is al eeuwenlang bekend als middel bij hartfalen. Het versterkt de contractiekracht van het myocard en wordt vooral voorgeschreven bij patiënten die behalve aan hartfalen ook lijden aan boezemfibrilleren (zie par. 9.4.2). Bij hartfalen zonder boezemfibrilleren is voor dit middel geen plaats. Toevoeging van een bètablokker (metoprolol of carvedilol) aan de standaardtherapie verbetert de overleving aanzienlijk en is na diuretica de therapie van eerste keuze geworden. Toevoeging van de aldosteronantagonist spironolacton geeft een betere langetermijnoverleving. Hierbij moet gewaakt worden voor een te hoge kaliumspiegel in het bloed. Patiënten met hartfalen en een vergroting van de linkerkamer lopen het risico op het ontstaan van een bloedstolsel in het hart. Indien een gedeelte van het stolsel losraakt en met de bloedstroom wordt meegevoerd, bestaat het gevaar dat elders een bloedvat wordt afgesloten (trombo-embolie). Om dit te voorkomen wordt bij deze patiënten de bloedstolling vaak geremd met orale anticoagulantia (acenocoumarol, Sintrom1 of fenprocoumon, Marcoumar1). Instelling hierop geschiedt door de trombosedienst, soms doet de patiënt na training zelfcontroles. Hartfalen alleen is onvoldoende indicatie voor orale anticoagulantia. Patiënten met een sterk verminderde linkerkamerfunctie komen in een aantal gevallen in aanmerking voor de plaatsing van een speciale pacemaker die de rechter- en de linkerkamer tegelijkertijd stimuleert (resynchronisatietherapie met een biventriculaire pacemaker, in het Engels cardiac resynchronisation therapy, CRT) en/of een automatische interne cardioverter-defibrillator (ICD). Deze kunnen ritmestoornissen ten gevolge van de gestoorde hartfunctie behandelen met speciale pacing en elektroshocks (zie ook par. 9.4.3). Bij ernstig, gedecompenseerd hartfalen kan men de diuretica intraveneus toedienen en kan de behandeling ondersteund worden door sympathicomimetica (dopamine en dobutamine). Het doel hiervan is de contractiekracht van het hart te vergroten. Voor aanvang van de tandheelkundige behandeling moet de tandarts de oorzaak en ernst van het hartfalen en het effect van de ingestelde behandeling vaststellen. Bij ernstig hartfalen, te herkennen aan dyspneu bij zeer geringe inspanning of zelfs in 121 rust, dienen geen electieve tandheelkundige behandelingen verricht te worden: door de toegenomen veneuze terugstroom van bloed bij platliggen en eventuele bloeddrukverhoging door de ingreep zelf zou de pompfunctie van het hart kunnen verslechteren. Acute tandheelkundige zorg dient zich te beperken tot het voorschrijven van analgetica en antibiotica. In samenspraak met de behandelend specialist kan een tandheelkundig behandelplan ‘op maat’ worden opgesteld. Patiënten met een licht tot gemiddeld hartfalen die goed zijn ingesteld op medicamenteuze therapie kunnen in principe routinematige tandheelkundige behandelingen ondergaan. Bij sommige oorzaken van hartfalen moeten voorafgaande aan bloedige tandheelkundige verrichtingen antibiotica worden toegediend (zie par. 9.7.2 en tabel 9.1). Het gebruik van orale antistollingsmiddelen zoals acenocoumarol en fenprocoumon kan de bloedingsneiging verhogen. Prikkelhoest is een algemene bijwerking van ACE-remmers. Een zeldzame maar mogelijk fatale bijwerking van ACE-remmers is angio-oedeem, waarbij zwelling optreedt van gezicht, lippen, tong en/of larynx (zie fig. 23.12). De tandarts dient geen NSAID’s voor te schrijven aan patiënten met hartfalen, daar deze geneesmiddelen leiden tot retentie van water en zout, en acute nierinsufficiëntie bij hen kunnen veroorzaken. Dit laatste geldt in versterkte mate voor patiënten die met een ACE-remmer worden behandeld. 9.3.2 harttransplantatie Bij patiënten met zeer ernstig hartfalen is een harttransplantatie een therapiemogelijkheid. Patiënten komen voor harttransplantatie in aanmerking als zij geen andere levensbedreigende ziekten hebben en therapietrouw zijn. Diabetes mellitus en nierinsufficiëntie vormen belangrijke belemmeringen. Bij een harttransplantatie wordt het hart van de patiënt vervangen door het hart van een donor, een klinisch dode patiënt. Levenslang gebruik van immunosuppressiva (corticosteroı̈den, azathioprine, ciclosporine) is noodzakelijk om afstoting van het donorhart te voorkomen (zie par. 3.5.3). De eenjaarsoverleving na een harttransplantatie is 90%, de vijfjaarsoverleving 70%. Bij patiënten bij wie in afwachting van een transplantatie de hartfunctie zodanig tekortschiet dat overlijden dreigt, kan de bloedsomloop tijdelijk ondersteund worden met een kunsthart. Vervolgens moet op relatief korte termijn tot transplantatie worden overgegaan, aangezien een kunsthart dat langdurig en betrouwbaar het menselijk hart kan vervangen nog niet voorhanden is. Patiënten die in aanmerking komen voor een harttransplantatie moeten tevoren uitgebreid tandheelkundig onderzoek ondergaan. Alle orale infectiehaarden (dentogene foci) moeten geëlimineerd worden, omdat deze door het gebruik van immunosuppressiva na transplantatie aanleiding zouden kunnen geven tot levensbedreigende infecties. Elementen met een twijfelachtige prognose moeten daarom geëxtraheerd worden. Indien orale infecties ontstaan, moeten deze agressief worden 122 9 Algemene ziekteleer voor tandartsen behandeld. Ook candidiasis treedt in de mondholte frequent op en kan behandeld worden door lokale applicatie van nystatine, amfotericine of miconazol. De keuze van een eventueel toe te passen antibioticum of antimycoticum dient altijd in overleg met de behandelend cardioloog plaats te vinden. Behandeling met het immunosuppressivum ciclosporine kan gingivahyperplasie veroorzaken, vooral in het vestibulaire deel van de mondholte (zie fig. 23.5B). Deze gingivahyperplasie kan door een goede mondhygiëne vaak, maar niet altijd, worden voorkomen. Soms is na het instellen van een goede mondhygiëne gingivaplastiek noodzakelijk. Frequente tandheelkundige controle wordt aanbevolen. De behandeling met immunosuppressiva verhoogt ook het risico op het ontstaan van kwaadaardige aandoeningen, zoals kaposi-sarcomen en lipcarcinomen. Het overhechten van chirurgische wonden wordt aanbevolen, omdat de wondgenezing vertraagd kan zijn. Er is geen algemene richtlijn voor profylactische toediening van antibiotica bij tandheelkundige ingrepen bij deze categorie patiënten. Dit moet individueel, in overleg met de behandelend cardioloog, worden vastgesteld. 9.4 Geleidings- en ritmestoornissen Gewoonlijk wordt vanuit de sinusknoop een regelmatig ritme van hartcontracties verzorgd (sinusritme). Ritmestoornissen zijn niet-fysiologische afwijkingen in frequentie of regelmaat van het hartritme, en hartritmen die hun oorsprong vinden buiten de sinusknoop (ectopische impulsgeneratie). Geleidingsstoornissen zijn afwijkingen in de voortgeleiding van de prikkel over de hartsspier. De diagnostiek van geleidings- en ritmestoornissen vindt primair plaats aan de hand van het ECG. In de volgende subparagrafen worden de meest voorkomende geleidings- en ritmestoornissen besproken. 9.4.1 geleidingsstoornissen Stoornissen in het elektrische geleidingssysteem van de hartspier kunnen overal optreden. Bij geleidingsstoornissen wordt onderscheid gemaakt tussen een partieel blok, waarbij de geleiding van de impuls is vertraagd of met tussenpozen wordt onderbroken, en een totaal blok, waarbij de geleiding volledig onderbroken is. Geleidingsstoornissen tussen atria en ventrikels worden als volgt onderverdeeld: – Bij een eerstegraads AV-blok is de impulsgeleiding van atria naar ventrikels alleen vertraagd. Deze geleidingsstoornis geeft geen aanleiding tot symptomen en kan op het ECG herkend worden aan de verlengde PQ-tijd (zie fig. 9.4A). – Bij een tweedegraads AV-blok worden periodiek impulsen geblokkeerd (zie fig. 9.4B). – Bij een derdegraads AV-blok is de AV-geleiding continu onderbroken (zie fig. 9.4C). De activering van de ventrikel wordt afhankelijk van ectopische impulsvorming distaal van het blok. Een dergelijk ventrikelescaperitme is vaak traag (40/min) en heeft soms lange pauzen. Dit gaat vaak gepaard met duizeligheid en syncope: de zogenoemde adams-stokes-aanvallen. Bij het linker- of rechterbundeltakblok is er een verstoring van de geleiding in het distale deel van het specifieke Figuur 9.4 Het elektrocardiogram bij atrioventriculaire geleidingsstoornissen. A Eerstegraads AV-blok. Een verlengd PQ-interval met 1:1 AV-geleiding. B Tweedegraads AV-blok. Periodieke blokkering van atriale impulsen in de AV-knoop (in dit voorbeeld elke tweede impuls). C Derdegraads AV-blok. Totale blokkering van atriale impulsen waardoor de samenhang verloren gaat tussen het ritme in het atrium (Ptoppen) en de ventrikel (QRS-complexen). Hartziekten geleidingssysteem dat in de ventrikels gelegen is. Dit manifesteert zich op het ECG als een karakteristiek gevormd, verbreed QRS-complex. Een rechterbundeltakblok is bij 5% van de bevolking aanwezig en heeft op zichzelf geen klinische betekenis; het kan echter in combinatie met andere ziektebeelden voorkomen. Bij een linkerbundeltakblok is in de helft van de gevallen echter sprake van een onderliggende hartziekte, zodat nader cardiologisch onderzoek noodzakelijk is. 9.4.2 ritmestoornissen Ritmestoornissen kunnen onderverdeeld worden naar de plaats van het ontstaan: bij supraventriculaire ritmestoornissen ligt de oorsprong vóór de splitsing van de bundel van His in de linkeren rechterbundeltak, bij ventriculaire stoornissen na deze splitsing. Een andere indeling is gebaseerd op de aard van de ritmestoornissen: tachycardie (frequentie > 100/min), bradycardie (frequentie < 50/min), extrasystolie (voortijdige contractie) en escape (ectopische impuls na een langere pauze in het basisritme). Supraventriculaire ritmestoornissen Bij een sinusarrest is er geen impulsvorming in de sinusknoop. Deze functie wordt gewoonlijk overgenomen door een plek in de atria buiten de sinusknoop (ectopisch focus), met een wat trager basisritme. Op het ECG is dit herkenbaar aan een afwijkende vorm van de P-top (zie fig. 9.5A). Het ritme van de sinusknoop kan vertragen bij duursporters en – door parasympathische prikkeling – 123 bij pijn en angst. Deze vorm van sinusbradycardie is een veelvoorkomende oorzaak van syncope (zie par. 8.7). Bij een sinustachycardie is het sinusritme versneld. Een fysiologische sinustachycardie treedt op tijdens omstandigheden met een verhoogde sympathische prikkeling, zoals inspanning, emotie en koorts. Hyperthyreoı̈die en anemie kunnen eveneens een sinustachycardie veroorzaken. Bij het ‘sick sinus syndrome’ doet zich een combinatie voor van sinusarresten, sinusbradycardieën en supraventriculaire tachycardieën, die regelmatig gepaard gaan met AV-geleidingsstoornissen (zie par. 9.4.1). Van alle ritmestoornissen is supraventriculaire extrasystolie de meest voorkomende. Hierbij is sprake van voortijdige ontlading van een ectopisch supraventriculair focus. Supraventriculaire extrasystolie behoeft geen behandeling, tenzij er symptomen aanwezig zijn. Boezemflutter wordt gekenmerkt door een zeer snelle (typisch is 300/min) en regelmatige boezemfrequentie. De AV-knoop kan niet al deze impulsen voortgeleiden, waardoor een AV-blok ontstaat (zie par. 9.4.1). Dit leidt door een 2:1 AV-geleidingsblok vaak tot een ventrikelfrequentie van ongeveer 150/min (zie fig. 9.5B). Bij een wisselend AV-geleidingsblok is de ventrikelrespons echter onregelmatig. Bij het veelvoorkomende boezemfibrilleren is er uiterst snelle (400-600/min), onregelmatige en totaal ongeorganiseerde elektrische activiteit in de atria. Met willekeurige tijdsintervallen wordt een prikkel door de AVknoop doorgelaten, hetgeen resulteert in een volstrekt onregelmatig ventrikelritme. Op het ECG worden naast het totaal onregelmatige ventrikelritme ook onregelmatige fibrillatiegolfjes waargenomen (zie fig. 9.5C). Figuur 9.5 Het elektrocardiogram bij supraventriculaire ritmestoornissen. A Sinusarrest. Door afwezigheid van de sinusknoopactiviteit zijn P-toppen afwezig. Er treedt ectopische impulsvorming op, die gekenmerkt wordt door een andere vorm van de P-top. B Boezemflutter. Karakteristiek gevormde ‘zaagtand’ fluttergolven met een frequentie van ongeveer 300/min en een 2:1 AV-geleidingsblok. C Boezemfibrilleren. Afwezigheid van P-toppen, onregelmatige fibrillatiegolfjes en totaal onregelmatige (‘random’) ventrikelrespons. 124 9 Boezemflutter en boezemfibrilleren kunnen permanent aanwezig zijn, maar ook aanvalsgewijs optreden (paroxismaal). Frequent voorkomende oorzaken zijn mitraliskleplijden, ischemische hartziekten, hypertensie, hyperthyreoı̈die en (alcohol)intoxicatie. Vaak kan echter geen onderliggende oorzaak worden aangetoond. Boven de leeftijd van 60 jaar ontwikkelt 2-5% van de bevolking boezemfibrilleren. Idealiter bestaat de behandeling uit het herstellen van het sinusritme. Hierbij wordt het fibrilleren gestopt door het toedienen van een stroomstoot of antiaritmica (cardioversie). In een aantal gevallen blijkt het onmogelijk het sinusritme te herstellen. De behandeling bestaat dan uit toediening van geneesmiddelen die de ventrikelfrequentie vertragen. Voor deze ‘rate-control’ strategie kan ook gekozen worden als het boezemfibrilleren herhaaldelijk optreedt of als het boezemfibrilleren geen symptomen veroorzaakt. Aangezien bij boezemfibrilleren geen functionele contractie van de atria plaatsvindt is, ter voorkoming van trombo-embolie, antistollingstherapie aangewezen. Bij aanvalsgewijs boezemfibrilleren is dit vaak het geval, maar er zal altijd een zorgvuldige afweging gemaakt moeten worden tussen de risico’s van antistolling en de te verwachten voordelen. Ventriculaire ritmestoornissen Een vroegtijdige impuls vanuit een ectopisch focus in een van beide ventrikels leidt tot ventriculaire extrasystolie, en komt – ook bij gezonden – veel voor. Op het ECG is een voortijdig, verbreed QRS-complex zichtbaar, dat gevolgd wordt door een compensatoire pauze. Tijdens deze compensatoire pauze worden de ventrikels met meer bloed gevuld, waardoor de eerstvolgende contractie krachtiger is, wat door de patiënt wordt opgemerkt. Ventriculaire extrasystolie behoeft op zichzelf geen behandeling, tenzij de patiënt klachten over hartkloppingen heeft. Bij een ventriculaire tachycardie ontlaadt een ectopisch Algemene ziekteleer voor tandartsen focus in de ventrikels zich met een frequentie van > 100/ min. Het ECG toont een versneld, regelmatig ritme met verbrede QRS-complexen (zie fig. 9.6A). Een ventriculaire tachycardie wordt nogal eens door myocardischemie veroorzaakt, maar kan zelf ook myocardischemie veroorzaken. Door de tachycardie vermindert de vullingsgraad van de ventrikels en de doorbloeding van de kransslagaders, waardoor hypotensie en angina pectoris kunnen ontstaan. ‘Non-sustained’ ventriculaire tachycardieën (symptoomloos en korter dan dertig seconden durend) zonder onderliggende hartziekte behoeven gewoonlijk geen behandeling. Bij ‘sustained’ tachycardieën (met symptomen of langer dan dertig seconden durend) zijn nader onderzoek en behandeling noodzakelijk. Bij ventrikelfibrilleren is er zeer snelle, ongeorganiseerde elektrische activiteit in de ventrikels. Hierdoor gaat de pompactiviteit van de ventrikels geheel verloren en treedt een circulatiestilstand op. Het ECG toont een ongeorganiseerd chaotisch ritme (zie fig. 9.6B). Ventrikelfibrilleren ontstaat meestal door ontaarding van een zeer snelle ventriculaire tachycardie, en treedt ook bij een acuut myocardinfarct frequent op. Zonder herstel van het ventrikelritme sterft de patiënt binnen enkele minuten. Het ventrikelfibrilleren moet daarom direct met elektrische defibrillatie worden behandeld. Na herstel van een ventrikelritme worden gewoonlijk intraveneus antiaritmica toegediend en worden maatregelen getroffen tegen het opnieuw optreden van de uitlokkende factor. Verschillende geneesmiddelen die toegepast worden bij hartritmestoornissen kunnen orale afwijkingen veroorzaken. Behandeling met propranolol en procaı̈namide kan een beenmergsuppressie veroorzaken, waardoor het aantal granulocyten en/of trombocyten in het bloed daalt. Indien bij patiënten die deze middelen gebruiken ulceraties en/of puntvormige bloedingen (petechiën) op de mucosa worden waargenomen, kan dit Figuur 9.6 Het elektrocardiogram bij ventriculaire ritmestoornissen. A Ventriculaire tachycardie. Tijdens inspanning treedt een hoogfrequent salvo van elf cycli op met een verbreed en bizar gevormd QRScomplex bij een basisritme van boezemfibrilleren. B Ventrikelfibrilleren. Een bizarre, ongeorganiseerde elektrische activiteit zonder herkenbare P-toppen, QRS-complexen of T-toppen, waardoor een golvende basislijn ontstaat met grove (links) of fijne slagen (rechts). Hartziekten duiden op een toxische dosis en moet deze waarneming aan de behandelend arts worden gerapporteerd. Bij gebruik van nifedipine en fenytoı̈ne kan gingivahyperplasie ontstaan (zie figuur 23.5a en 23.5c). Disopyramide kan xerostomie veroorzaken. Patiënten met een hartritmestoornis hebben een verhoogd risico op complicaties tijdens de tandheelkundige behandeling. Het is voor de tandarts van belang zich te informeren over het soort ritmestoornis, de voorgeschreven medicatie, de eventuele aanwezigheid van een pacemaker en onderliggende hartafwijkingen. Eventuele aanpassingen van het tandheelkundig behandelplan zijn vooral afhankelijk van de onderliggende hartafwijking. Angst kan, door stimulatie van de nervus sympathicus, in principe een hartritmestoornis uitlokken. Eventueel kan in overleg met de behandelend arts premedicatie met midazolam toegepast worden. Voorts kan overwogen worden de patiënt te sederen met behulp van lachgassedatie. Ook bij patiënten met een hartritmestoornis dient men adrenaline slechts in geringe hoeveelheden als vasoconstrictor toe te passen. Patiënten met boezemfibrilleren worden vaak behandeld met orale antistollingsmiddelen, waardoor het risico op bloedingen na een invasieve ingreep verhoogd is. Bij patiënten die cumarinederivaten gebruiken moet daarom vóór extractie van gebitselementen of het verrichten van een kaakchirurgische ingreep tijdig de hoogte van de INR worden vastgesteld. In overleg met de behandeld arts of trombosedienst kan de dosering van cumarinederivaten eventueel tijdelijk worden aangepast (zie par. 7.5.2). 9.4.3 pacemakertherapie Bradycardieën en geleidingsblokkades kunnen een zodanig traag hartritme veroorzaken dat symptomen zoals duizeligheid, syncope, inspanningsbeperking of hartfalen ontstaan. Elektrische stimulatie van het hart met een pacemaker kan in die gevallen uitkomst bieden. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen tijdelijke (uitwendige) pacemakers, die bijvoorbeeld toegepast worden bij een voorbijgaande geleidingsstoornis bij een acuut hartinfarct, en inwendige systemen die in principe levenslang noodzakelijk zijn. Een inwendig pacemakersysteem bestaat uit een onderhuids geplaatste impulsgenerator, en een elektrode die de elektrische prikkel in het endocard toedient. Een éénkamersysteem registreert en stimuleert rechteratrium of -ventrikel. Tweekamersystemen zijn in staat zowel het atrium als de ventrikel te stimuleren. Een biventriculaire pacemaker stimuleert zowel de linker- als de rechterkamer en eventueel ook het rechteratrium en kan geı̈mplanteerd worden bij hartfalen (CRT). Laatstgenoemde pacemaker kan uitgebreid worden met defibrillatorfuncties (CRT-D). Moderne pacemakersystemen werken ‘on demand’, dat wil zeggen dat ze het hartritme alleen stimuleren als het spontane ritme van de patiënt tekortschiet. Sommige pacemakers stimuleren het hartritme met een vaste frequentie (‘fixed rate’), in tegenstelling tot ‘rate- 125 responsive’ pacemakers waarbij de stimulatiefrequentie afhankelijk is van de lichamelijke inspanning. Bij bepaalde hardnekkige therapieresistente tachycardieën kan een antitachycardie-pacemaker uitkomst bieden: deze geeft een aantal extrasystolen af om zo de tachycardie te beëindigen. Steeds vaker wordt bij patiënten met ernstige ventrikelritmestoornissen een implanteerbare cardiale defibrillator (ICD) geı̈mplanteerd, die voortdurend het hartritme controleert. Indien bij een dergelijke patiënt ventrikeltachycardie of ventrikelfibrilleren wordt gedetecteerd, vindt automatisch inwendige elektrische defibrillatie plaats. Patiënten met een zeer slechte pompfunctie lopen een sterk verhoogd risico op plotse hartdood ten gevolge van ventriculaire ritmestoornissen. Bij hen wordt daarom, ook zonder dat er eerder sprake is geweest van ventriculaire ritmestoornissen, preventief een ICD geı̈mplanteerd. Door elektromagnetische interferentie van tandheelkundige apparatuur zou de correcte werking van een pacemaker verstoord kunnen worden, waardoor ritmestoornissen of een circulatiestilstand zouden kunnen ontstaan. De meeste patiënten met een moderne, goed-afgeschermde pacemaker lijken weinig risico te lopen. De ‘on demand’ pacemakers en oudere, minder goed afgeschermde pacemakers hebben echter een groter risico op storingen indien elektrische apparatuur in de nabijheid wordt gebruikt. Daarom moeten bij patiënten met dergelijke pacemakers geen elektrische vitaliteitsmeters of ultrasone scalers worden toegepast. Elektrochirurgie zou eveneens een risico opleveren. De tandarts is vaak niet bekend met het type pacemaker dat bij de patiënt geı̈mplanteerd is. De enige veilige methode bestaat dan ook uit het vermijden van het gebruik van genoemde tandheelkundige apparatuur indien een patiënt met een pacemaker wordt behandeld. Interferentie van tandheelkundige apparatuur met een ICD zou aanleiding kunnen geven tot het afgeven van een ‘schok’ tijdens een tandheelkundige behandeling. Daarom wordt ook voor ICD’s aanbevolen genoemde apparatuur niet in de nabijheid van de implantatieplaats te gebruiken. Voor de tandarts en/of assistent is er geen gevaar bij fysiek contact met een patiënt die een ICD-ontlading krijgt. De tandarts kan ook bij de cardioloog advies inwinnen over het gebruik van deze apparatuur. Vóór bloedige tandheelkundige verrichtingen behoeven patiënten met een geı̈mplanteerde pacemaker of ICD op zichzelf geen endocarditisprofylaxe, tenzij de onderliggende hartziekte dat noodzakelijk maakt (zie tabel 9.2). 9.4.4 circulatiestilstand Een circulatiestilstand kenmerkt zich door plotselinge afwezigheid van een effectieve pompwerking van het hart. De circulatiestilstand wordt meestal veroorzaakt door ventrikelfibrilleren, vaak als gevolg van een acuut myocardinfarct. Soms is er sprake van een ventriculaire tachycardie of is het hartritme geheel afwezig door een elektrische of mechanische stoornis (asystolie). 126 9 Algemene ziekteleer voor tandartsen Slachtoffers van een circulatiestilstand verliezen acuut het bewustzijn, de ademhaling stopt en arteriële pulsaties ontbreken. Als de circulatiestilstand langer duurt dan enkele minuten, treedt door zuurstofgebrek irreversibele hersenbeschadiging op. Zonder behandeling is overlijden onvermijdelijk. Om hersenbeschadiging te voorkomen dient onverwijld medische hulp te worden ingeroepen en dient men direct te beginnen met reanimatiehandelingen. Hierbij wordt de luchtweg vrijgemaakt en een combinatie van uitwendige hartmassage en kunstmatige beademing toegepast (zie par. 24.7 voor een meer gedetailleerde beschrijving). Benadrukt moet worden dat hoe eerder in het beloop van een circulatiestilstand met reanimatiehandelingen wordt begonnen, hoe groter de kans op succes is. Zodra de benodigde apparatuur gearriveerd is, moet bepaald worden van welk afwijkend hartritme er sprake is of dat het hartritme geheel ontbreekt. Bij ventrikelfibrilleren of snelle ventrikeltachycardie (‘shockable rhythm’) wordt elektrische defibrillatie/cardioversie toegepast, hetgeen vaak succesvol is. Intraveneuze toediening van cardioactieve geneesmiddelen of stimulatie met een pacemaker is aangewezen bij een te traag of afwezig hartritme. Er bestaan tegenwoordig ook voor leken bedienbare automatische elektrische defibrillatoren (AED), die in de tijd dat een hulpdienst onderweg is ingezet kunnen worden en op basis van ritmeanalyse instructies geven hoe te handelen. Voor alle medewerkers van de tandheelkundige praktijk is het essentieel dat zij onderricht volgen in het uitvoeren van primaire reanimatiehandelingen. Deze handelingen dienen jaarlijks geoefend te worden op een reanimatiepop. In België en Nederland organiseren diverse instellingen hiervoor cursussen. 9.5 Afwijkingen van de hartkleppen 9.5.1 inleiding Bij hartklepafwijkingen maakt men onderscheid tussen klepinsufficiëntie en klepstenose. Klepinsufficiëntie wordt gekenmerkt door het teruglekken van bloed en vormt een volumebelasting voor het hart. Stenose is een obstructie van de bloedstroom, hetgeen een drukbelasting voor het hart betekent. Over het algemeen leidt een ernstige klepafwijking op de lange termijn tot hartfalen, hoewel compensatiemechanismen het optreden hiervan kunnen vertragen. Bij de diagnostiek en follow-up van patiënten met hartklepgebreken speelt echocardiografie een belangrijke rol. 9.5.2 aorta(klep)stenose Bij een aortastenose is de uitstroombaan van de linkerkamer vernauwd. De vernauwing bevindt zich meestal ter hoogte van de klep (aortaklepstenose), maar er kan ook sprake zijn van een vernauwing onder of boven het klepniveau (respectievelijk subvalvulaire en supravalvulaire aortastenose). Aangezien stenose op klepniveau verreweg het meest voorkomt en de pathofysiologie grotendeels onafhankelijk is van het niveau van de vernauwing, wordt verder gesproken van aortaklepstenose. De meeste gevallen van aortaklepstenose treden op bij de middelbare of oudere patiënt: boven de 85 jaar lijdt ongeveer 5% van de bevolking aan aortaklepstenose. De meest frequente oorzaak is verkalking van in aanleg normale kleppen. Andere oorzaken zijn doorgemaakt acuut reuma en aangeboren afwijkingen van de hartkleppen. De aortaklep bestaat gewoonlijk uit drie halvemaanvormige klepslippen (tricuspide aortaklep), verbonden aan een klepring van bindweefsel (annulus fibrosus). Ongeveer 1% van de bevolking heeft een aangeboren bicuspide aortaklep, dus met slechts twee klepslippen. Een bicuspide aortaklep heeft te lijden onder verhoogde mechanische belasting en vertoont daardoor zeer frequent een vervroegde verkalking en stenosering. Een aortaklepstenose heeft een uitstroombelemmering van de linkerventrikel tot gevolg. Een geringe mate van uitstroombelemmering heeft geen of weinig effect op de linkerventrikel, maar een ernstiger belemmering veroorzaakt een drukbelasting. Als reactie hierop treedt hypertrofie van de linkerventrikel op. Door de hypertrofie ontstaat een stijvere ventrikelwand en stijgt de einddiastolische druk, zodat de vulling van de linkerventrikel vanuit het linkeratrium wordt bemoeilijkt. Hierdoor stijgt de druk in het linkeratrium met uiteindelijk longstuwing als gevolg, hetgeen zich manifesteert als kortademigheid. Door de verhoogde einddiastolische druk in de linkerventrikel neemt de bloedstroom door de coronairvaten af. Bovendien is door de hypertrofie de zuurstofvraag van de hartspier aanzienlijk toegenomen en is het aantal myocardiale bloedvaatjes nauwelijks toegenomen. Door deze mechanismen kan – zeker bij inspanning – het zuurstofaanbod onvoldoende zijn en kan angina pectoris optreden. In een laat stadium en bij toenemende ernst van de stenosering zal ook de contractiele functie van de linkerventrikel tekortschieten en treden linkerventrikeldilatatie en hartfalen op. Door het geleidelijke ontstaan van de afwijking, en het feit dat de veelal oudere patiënt eventuele symptomen vaak toeschrijft aan de leeftijd, worden door de patiënt klachten pas laat in het verloop van de afwijking opgemerkt. De klassieke klachten bij aortaklepstenose zijn kortademigheid, inspanningsgebonden syncope, angina pectoris en een verhoogd risico op plotse hartdood. Als eerste symptoom treedt meestal kortademigheid op: aanvankelijk inspanningsgebonden, maar later ook in rust, ’s nachts en bij platliggen. Een geringe tot matig-ernstige aortaklepstenose bij asymptomatische patiënten behoeft veelal geen behandeling. Bij zeer ernstige asymptomatische, maar zeker bij symptomatische aortaklepstenose is interventie aan- Hartziekten gewezen. Klepherstel is veelal onmogelijk, zodat chirurgische vervanging van de aortaklep door een mechanische kunstklep of bioprothese de enige optie is. Sinds kort is implantatie van een in een stent ‘opgevouwen’ aortaklepbioprothese via een percutane kathetertechniek technisch mogelijk. Voor welke patiëntencategorie deze nieuwe techniek voordelen heeft, is op dit moment nog onvoldoende duidelijk. Bij kinderen kan de (veelal aangeboren afwijkende) hartklep chirurgisch worden ingesneden (valvulotomie) of kan een ballondilatatie worden uitgevoerd, gevolgd door implantatie van een kunstklep op latere leeftijd. 9.5.3 aortaklepinsufficiëntie Bij aortaklepinsufficiëntie stroomt een gedeelte van het bloed dat tijdens de systole voorwaarts gepompt werd, tijdens de diastole weer terug naar de linkerventrikel. Om het nettoslagvolume op peil te kunnen houden neemt het einddiastolische volume van de ventrikel, en daardoor het brutoslagvolume, toe. De einddiastolische druk in de linkerventrikel blijft in eerste instantie vrijwel normaal, maar neemt toe als in voortgeschreden gevallen de contractiliteit van het myocard afneemt en de volumebelasting niet meer kan worden gecompenseerd. Hierdoor neemt ook de druk in het linkeratrium en de longvenen toe. De aortaklepinsufficiëntie is veelal het gevolg van aantasting van de klepslippen door infectieuze endocarditis (zie par. 9.7.2), acuut reuma (zie par. 9.7.1), traumata en in mindere mate klepdegeneratie. De insufficiëntie kan ook ontstaan door overmatige verwijding van de klepring, zoals voorkomt bij hypertensie, reumatische ziekten en bindweefselafwijkingen (bijv. bij de ziekte van Marfan). In veel gevallen is de oorzaak van de aortaklepinsufficiëntie echter onbekend. Chronische aortaklepinsufficiëntie kan jarenlang klachtenvrij verlopen. Wel kan de patiënt door het toegenomen brutoslagvolume de hartslag als hinderlijk ervaren. Pas bij duidelijke toename van de einddiastolische linkerventrikeldruk treden klachten op. Hierbij gaat het vrijwel altijd om een langzaam toenemende kortademigheid bij inspanning, later in het beloop treedt dit ook in rust op. Angina pectoris wordt zelden waargenomen. De diastolische bloeddruk is abnormaal laag, waardoor de polsdruk – het verschil tussen systolische en diastolische aortadruk – hoog is. Hoewel het nut niet onomstotelijk vaststaat, worden bij een ernstige aortaklepinsufficiëntie nogal eens arteriële vaatverwijders (afterload verlagers zoals ACE-remmers of calciumantagonisten) gegeven, in de hoop het lekvolume te verminderen en de progressie van de linkerkamerdilatatie te vertragen. Bij symptomatische patiënten bestaat een indicatie voor klepchirurgie; waar mogelijk reparatie, zo nodig klepvervanging. Asymptomatische patiënten behoeven in principe geen klepchi- 127 rurgische behandeling, tenzij de linkerventrikel duidelijk gaat dilateren. 9.5.4 mitralisklepstenose Het normale mitralisklepapparaat bestaat uit een klepring met twee klepbladen die met de papillairspieren zijn verbonden via peesachtige structuren, de chordae tendineae. Deze chordae, strakgetrokken door contractie van de papillairspieren, zorgen ervoor dat de klepbladen tijdens de systole niet in het linkeratrium kunnen uitpuilen. Een mitralisklepstenose wordt gewoonlijk door een reumatische ontsteking veroorzaakt, waardoor de klepslippen verkleven en de bewegingsmogelijkheid van de mitralisklep afneemt. Het aantal gevallen van mitralisklepstenose neemt in de westerse wereld duidelijk af, maar komt onder de allochtone bevolking nog frequent voor. Zelden is sprake van een aangeboren mitralisklepstenose. De mitralisklepstenose bemoeilijkt de lediging van het linkeratrium en daardoor de vulling van de linkerventrikel. De druk in het linkeratrium zal moeten stijgen om vulling van de ventrikel te garanderen. Gelijktijdig met de druktoename in het linkeratrium stijgt echter ook de druk in de longvenen en longcapillairen, waardoor longoedeem kan ontstaan. Uiteindelijk zal ook de druk in de longslagader toenemen, wat tot hypertrofie van de rechterventrikel en uiteindelijk tot rechtszijdig hartfalen kan leiden. Ten gevolge van de verhoogde druk en verwijding van het linkeratrium ontstaat in het verloop van de aandoening vrijwel altijd boezemfibrilleren. Dit verkort de diastolische vullingstijd van de kamers, waardoor de vulling van de ventrikel andermaal nadelig wordt beı̈nvloed. Linkszijdig hartfalen ontwikkelt zich meestal na een periode van tientallen jaren zonder symptomen en uit zich als kortademigheid bij steeds minder wordende lichamelijke inspanning. Deze klachten kunnen ook plotseling optreden, onder omstandigheden die gepaard gaan met een stijging van de cardiac output (bijv. zwangerschap) of een bemoeilijkte vulling van de linkerventrikel (boezemfibrilleren). Vaak is de kortademigheid al jaren aanwezig wanneer het eerste symptoom van rechtszijdig hartfalen ontstaat, in de vorm van oedeem aan de enkels. Door de verhoogde druk in het longvaatbed kan ophoesten van bloed optreden (hemoptoë). Boezemfibrilleren, het hartfalen zelf en lichamelijke inactiviteit zijn risicofactoren voor het ontstaan van trombo-embolieën. De gevolgen van embolieën zijn nogal eens een eerste uiting van dit ziektebeeld. Met name het optreden van een herseninfarct is een gevreesde complicatie. Zwangerschap (vochtretentie, verhoging hartminuutvolume) en perioden met koorts (tachycardie) zijn voor een patiënt met ernstige mitralisklepstenose potentieel levensbedreigend. De behandeling van mitralisklepstenose is medica- 128 9 menteus bij mildere stenosen en milde klachten, en is gericht op het optimaliseren van de vulling van de linkerventrikel. Dit gebeurt door het vertragen van de hartfrequentie met bètablokkers, en met digitalis indien boezemfibrilleren aanwezig is. Met name bij hartfalen is het verlagen van het circulerend volume door toediening van diuretica aangewezen. Gezien het verhoogde risico op het ontstaan van trombo-embolieën worden veel patiënten behandeld met antistollingsmiddelen (cumarinederivaten). Ballondilatatie of chirurgie is aangewezen bij ernstiger klepstenose en bij patiënten bij wie de klachten ondanks behandeling met geneesmiddelen blijven bestaan. 9.5.5 mitralisklepinsufficiëntie Bij mitralisklepinsufficiëntie stroomt tijdens de systole bloed vanuit de linkerkamer terug naar het linkeratrium. Mitralisklepinsufficiëntie kan worden veroorzaakt door afwijkingen van de klepbladen, van het klepophangapparaat of van de linkerventrikel. Afwijkingen aan de klepbladen kunnen veroorzaakt worden door ouderdomsdegeneratie, acuut reuma (par. 9.7.1), infectieuze endocarditis (par. 9.7.2), mitralisklepprolaps (par. 9.5.6) en erfelijke bindweefselafwijkingen, zoals bij het syndroom van Marfan. Een ruptuur van een of meer chordae tendineae en functiestoornis van de papillairspieren (bij ischemische hartziekten of na een hartinfarct) veroorzaken afwijkingen aan het klepophangapparaat. Verwijding (dilatatie) van de linkerventrikel, met een secundaire verwijding van de ophangring van de mitralisklep, is een ventriculaire oorzaak van mitralisklepinsufficiëntie. Mitralisklepinsufficiëntie veroorzaakt een volumeoverbelasting voor het hart, omdat het naar het linkeratrium teruggelekte bloed opnieuw door de linkerventrikel moet worden uitgepompt. Bij een gering terugstromend volume heeft dit praktisch geen consequenties. Bij forsere lekkage zal compensatie optreden in de vorm van linkeratrium- en ventrikeldilatatie om het effectieve slagvolume te handhaven. De dilatatie van het linkeratrium veroorzaakt vaak boezemfibrilleren. Pas als bij langdurig bestaan van een forse chronische lekkage uiteindelijk hartfalen ontstaat, zal ook drukverhoging in linkerkamer en linkeratrium optreden (zie par. 9.3). Ernstige acute mitralisklepinsufficiëntie resulteert echter ogenblikkelijk in linkeratriumdrukverhoging. Mitralisklepinsufficiëntie blijft asymptomatisch totdat de linkerventrikel faalt, en klachten zoals snelle vermoeidheid, ademnood bij betrekkelijk geringe lichamelijke inspanning, en later ook ademnood in rust optreden. Boezemfibrilleren kan worden opgemerkt aan een onregelmatige en soms snelle hartactie. Acute mitralisinsufficiëntie leidt tot acuut longoedeem. Geringe tot matige vormen van mitralisklepinsufficiëntie behoeven bij afwezigheid van klachten in prin- Algemene ziekteleer voor tandartsen cipe geen behandeling. Symptomatische patiënten en patiënten met ernstiger mitralisklepinsufficiëntie worden in eerste instantie behandeld met ACE-remmers, waardoor de afterload wordt gereduceerd en zo het teruglekkende volume vermindert. Bij manifest hartfalen worden diuretica aan de therapie toegevoegd. Bij boezemfibrilleren is antistollingstherapie geı̈ndiceerd, terwijl de ventrikelrespons kan worden beteugeld door digitalis. Indien het effect van de behandeling met geneesmiddelen onvoldoende is of de linkerventrikelfunctie dreigt te verminderen, kan de hartklep chirurgisch worden gereconstrueerd of worden vervangen door een mechanische kunstklep of bioprothese. Het is recent technisch mogelijk gebleken om met een kathetertechniek de mate van lekkage van de mitralisklep te reduceren door de mitralisklepbladen aan elkaar te ‘clippen’ (MitraClip1) of de klepring te vernauwen door het inbrengen van een starre ring in een van de venen van het hart. De resultaten van deze techniek op de langere termijn zijn op dit moment nog onbekend. 9.5.6 mitralisklepprolaps Van een mitralisklepprolaps is sprake als de klepbladen tijdens de systole in gesloten toestand uitpuilen in het linkeratrium. Lange tijd werd verondersteld dat deze klepafwijking zeer frequent onder de bevolking voorkwam (5-30%) en geassocieerd was met een verhoogd risico op ernstige mitralisklepinsufficiëntie, hartfalen, plotselinge hartdood en cerebrovasculair accident (par. 20.6). Recent onderzoek heeft echter overtuigend aangetoond dat de incidentie van mitralisklepprolaps slechts 2,5% is en dat een prolaps op zichzelf geen verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties betekent. Prolaps van een morfologisch afwijkende mitralisklep en een mitralisklepprolaps die vergezeld gaat van een ernstige mitralisklepinsufficiëntie behoeven echter wel aandacht van de cardioloog. 9.5.7 kunstkleppen Wanneer bij een patiënt met een hartklepafwijking de compensatiemechanismen van het hart, ondanks behandeling met geneesmiddelen, tekort dreigen te schieten, kan hartklepchirurgie worden overwogen. Aangezien het implanteren van kunstkleppen gepaard gaat met niet te onderschatten risico’s, geniet reparatie van de hartklep hierbij de voorkeur. Met name bij mitralisklepinsufficiëntie is chirurgisch herstel van de oorspronkelijke hartklep succesvol gebleken. Helaas is bij de meeste andere hartklepafwijkingen herstel technisch minder vaak mogelijk en moet een kunstklep worden geı̈mplanteerd. Hierbij kan zowel gebruikgemaakt worden van hartkleppen van biologische oorsprong als van mechanische kunstkleppen. Bioprothesen, zoals getransplanteerde menselijke hartkleppen (homografts), gedenatureerde varkensklep- Hartziekten pen, en kleppen van runderpericard hebben een goed hemodynamisch profiel. Zij leiden vrijwel nooit tot het ontstaan van trombo-embolieën, waardoor antistollingsbehandeling niet of slechts kort noodzakelijk is. Nadelen van biologische kunstkleppen zijn de beperkte beschikbaarheid van humane hartkleppen, de chirurgisch-technisch moeilijker implantatie en de neiging tot degeneratie, die echter bij de nieuwere van runderpericard vervaardigde kleppen duidelijk minder is. In het bijzonder bij jongere patiënten kan na enkele jaren fibrosering en verkalking van de hartklep optreden, wat een risicovolle reoperatie noodzakelijk maakt. Mechanische kunstkleppen hebben een veel grotere duurzaamheid, maar kennen ook een belangrijk risico op het ontstaan van trombo-embolieën, waardoor levenslange antistollingsbehandeling noodzakelijk is. Dit gaat gepaard met een verhoogd risico op (na)bloedingen. Gewoonlijk tonen patiënten met een hartklepgebrek geen bijzondere orale kenmerken. Indien de patiënt met orale antistollingsmiddelen wordt behandeld, bestaat er een verhoogd risico op gingivabloedingen en onderhuidse bloedingen (ecchymosen). Patiënten met een kunstklep hebben een belangrijk verhoogd risico op het ontstaan van een infectieuze endocarditis (zie verder par. 9.7.2). Patiënten die in afwachting zijn van hartklepvervanging dienen daarom uitgebreid tandheelkundig onderzocht te worden en zo nodig behandeld te worden met het doel potentiële infectiebronnen te identificeren en te elimineren. Geı̈ndiceerde tandheelkundige verrichtingen worden bij voorkeur uitgevoerd voordat de hartklep wordt geplaatst. De patiënt dient ook geı̈nstrueerd te worden in het onderhouden van een goede mondhygiëne en het regelmatig laten controleren van zijn gebit. Handhaving van een optimale mondhygiëne is ook na plaatsing van de kunstklep van groot belang om de noodzaak van tandheelkundige verrichtingen na de plaatsing van de kunstklep zoveel mogelijk te beperken. In principe kunnen alle geı̈ndiceerde tandheelkundige verrichtingen worden uitgevoerd bij patiënten met een kunstklep. Wel dient voor goede endocarditisprofylaxe gezorgd te worden (zie tabel 9.2). Als aanvullende maatregel om te voorkomen dat bacteriën in de bloedbaan terechtkomen kan het gebruik van een chloorhexidinespoeling vóór de ingreep overwogen worden. Toepassing van intraligamentaire anesthesie wordt om dezelfde reden afgeraden. Bij patiënten met ernstige parodontitis lijkt de extractie van gebitselementen en de constructie van een prothese aan te bevelen. Dezelfde overweging geldt voor patiënten die allergisch zijn voor penicillinen en voor patiënten met uitgebreide cariës die weinig belangstelling tonen of niet in staat zijn hun mondhygiëne te verbeteren en/of hun dieet te veranderen. Patiënten met een mechanische hartklep worden vrijwel altijd behandeld met orale antistollingsmiddelen (Sintrom mitis1, Marcoumar1), waardoor na tandheelkundige verrichtingen zoals scalen en extracties een nabloeding kan optreden. (Voor richtlijnen voor tandheelkundige verrichtingen bij gebruik van orale antistollingsmiddelen, zie par. 7.5.2). Patiënten met een hartklep van biologische oorsprong krijgen meestal geen orale 129 antistollingsmiddelen, zodat bij hen de bloedingsneiging niet verhoogd zal zijn. 9.6 Aangeboren hartafwijkingen Een aangeboren hartafwijking komt bij ongeveer één op de honderd levende pasgeborenen voor. Deze afwijking is in ongeveer twee derde van de gevallen zodanig ernstig, dat behandeling veelal noodzakelijk is. Door vooruitgang in diagnostiek en behandelingsmethoden is de sterfte van patiënten met een aangeboren hartafwijking de laatste decennia sterk gedaald, zodat steeds meer patiënten met een (gecorrigeerde) aangeboren hartafwijking de volwassen leeftijd bereiken. Geschat wordt dat in Nederland op dit moment ongeveer 30.000 volwassenen zijn met een significante aangeboren hartafwijking. Dit aantal neemt met 5% per jaar toe. Van deze patiënten heeft 75% een correctieve of palliatieve ingreep ondergaan. Ook na een ingreep blijft echter vrijwel altijd sprake van in meer of mindere mate relevante restafwijkingen, veelal resulterend in chronische druk- of volumeoverbelasting. De meest frequente problemen op de volwassen leeftijd zijn ritmestoornissen, klepinsufficiënties en hartfalen; voor de tandheelkundige praktijk is een verhoogde kans op endocarditis (zie par. 9.7.2) een belangrijke issue. De symptomen van aangeboren hartafwijkingen worden bepaald door het type en de ernst van het onderliggend lijden alsmede door het succes van de eventueel verrichte chirurgische correctie en variëren van symptoomloos tot sterk invaliderend. In vrijwel alle gevallen is de levensverwachting in meerdere of mindere mate beperkt. Hoewel bij de meeste patiënten geen oorzaak kan worden aangetoond, ligt in enkele gevallen de oorzaak bij een infectie tijdens de zwangerschap, bijvoorbeeld met het rubellavirus (rodehond). In andere gevallen is er sprake van een genetische afwijking of een afwijkend aantal chromosomen, zoals het syndroom van Down en het syndroom van Turner. Aangeboren hartafwijkingen worden onderverdeeld in afwijkingen waarbij een abnormale verbinding tussen de grote en kleine circulatie aanwezig is (‘shunt’), afwijkingen gekenmerkt door obstructie van de bloedstroom (stenotische laesies), en de meer complexe vormen. Daarnaast kunnen de cyanotische vormen – gekenmerkt door blauw verkleurde huid en slijmvliezen door arteriële ondersaturatie in de systeemcirculatie – worden onderscheiden van de niet-cyanotische vormen. Bij de cyanotische afwijkingen (bijvoorbeeld tetralogie van Fallot en transpositie van de grote arteriën) vindt menging plaats van zuurstofarm bloed (uit de longcirculatie) en zuurstofrijk bloed (uit de systeemcirculatie). Afwijkingen met shunting als kenmerk Voor de geboorte is er een verbinding tussen de aorta en longslagader: de ductus Botalli. Gewoonlijk sluit deze 130 9 verbinding zich binnen 48 uur na de geboorte. Indien dit niet het geval is, blijft er een abnormale verbinding tussen de grote en kleine circulatie bestaan (open ductus Botalli). Een abnormale verbinding tussen de grote en de kleine circulatie bestaat ook bij een ventrikelseptumdefect (VSD) en een atriumseptumdefect (ASD). Kleine ventrikelseptumdefecten kunnen zich tijdens de groei spontaan sluiten; voor het ASD en de open ductus Botalli geldt dit niet. Aangezien de druk in de grote circulatie hoger is dan in de kleine, zal bij deze hartafwijkingen bloed van de linkerharthelft naar de rechterharthelft stromen (‘shunting’). Dit heeft bij grotere shunts volumebelasting tot gevolg voor de rechter- (bij ASD) of linkerharthelft (bij VSD en open ductus Botalli). Daarnaast geeft de toegenomen bloedstroom door het longvaatbed een risico van het ontstaan van een weerstandsverhoging in het pulmonaal arteriële vaatbed, waardoor de druk in het longvaatbed en de rechterharthelft stijgt (pulmonale hypertensie). Wanneer hierdoor de druk in de kleine circulatie hoger wordt dan die in de grote zal de bloedstroom over de shunt omkeren: er ontstaat nu een rechts-links shunt. De zuurstofverzadiging van het bloed neemt dan af en huid en slijmvliezen vertonen een blauwe verkleuring (cyanose). Chirurgisch kan een open ductus Botalli worden afgebonden, en kunnen VSD en ASD worden gesloten. Op volwassen leeftijd nog bestaande en hemodynamisch belangrijke open ductus en ASD’s worden bij voorkeur gesloten met een ‘parapluutje’ of coil, die via een ader in de opening worden geplaatst. Voor VSD’s is deze techniek nog in ontwikkeling. Algemene ziekteleer voor tandartsen zullen reeds op zeer jonge leeftijd symptomen optreden, maar patiënten kunnen ook pas op jongvolwassen leeftijd symptomen ontwikkelen. Kenmerkend is een hoge bloeddruk in de armen en een normale bloeddruk in de benen. Ook als de patiënt slechts geringe symptomen heeft, wordt een aanzienlijke vernauwing chirurgisch gecorrigeerd of behandeld met een ballondilatatie, al dan niet gevolgd door implantatie van een stent, gezien het verhoogde risico op een hersenbloeding, blijvende hypertensie en vroegtijdige atherosclerose. Meer complexe afwijkingen De tetralogie van Fallot wordt gekenmerkt door een combinatie van vier aangeboren hartafwijkingen: een pulmonalisklepstenose, een groot ventrikelseptumdefect, de aorta ontspringt ter hoogte van het septumdefect en hypertrofie van de rechterventrikel door druk- en volumeoverbelasting. Er ontstaat een ernstige cyanose, omdat de longdoorbloeding door de pulmonalisklepstenose is afgenomen en zuurstofarm bloed via het septumdefect naar de aorta stroomt. Bij kinderen met een tetralogie van Fallot worden de hartafwijkingen meestal spoedig na de geboorte chirurgisch hersteld. Bij deze hersteloperatie wordt het VSD gesloten en de pulmonalisklepstenose opgeheven, echter vrijwel altijd ten koste van belangrijke insufficiëntie van de klep. Hoewel jaren goed verdragen, treedt uiteindelijk bij vrijwel alle patiënten progessief zodanige dilatatie van de rechterventrikel op dat tot pulmonalisklepvervanging moet worden overgegaan. De vernauwing van de uitstroombaan bij een geı̈soleerde congenitale aortastenose (zie ook par. 9.5.2) of pulmonalisstenose betekent een drukbelasting voor de linker- respectievelijk rechterventrikel. De vernauwing is veelal gelegen op het niveau van de structureel afwijkende (veelal bicuspide of dysplastische) klep, maar kan zich ook sub- of supravalvulair bevinden. Door de drukbelasting bestaat ventriculaire hypertrofie, met diastolische disfunctie en myocardischemie als gevolg. De mate van stenosering, het optreden van progressieve klepinsufficiëntie bij de subvalvulaire vormen, en het aanwezig zijn van symptomen bepalen de interventie. Bij de sub- en supravalvulaire stenosen zal dit vrijwel altijd chirurgische excisie met zich meebrengen; bij de valvulaire vormen van aorta- en pulmonalisstenose is ballondilatatie – zeker op de kinderleeftijd – vaak succesvol. De kans op het heroptreden van de stenose later in het leven is na een geslaagde interventie echter relatief groot. Een aangeboren verwisseling (transpositie) van de grote arteriën, waarbij de aorta uit de rechterventrikel ontspringt en de longslagader uit de linkerventrikel, resulteert in een volledige scheiding van grote en kleine circulatie. Pasgeborenen met deze afwijking kunnen in eerste instantie alleen overleven als er uitwisseling van zuurstofrijk en zuurstofarm bloed kan plaatsvinden door een shunt. Dit is het geval als na de geboorte de ductus Botalli openblijft of een opening in het kamer- of boezemtussenschot aanwezig is, dan wel per katheter in het boezemtussenschot wordt gecreëerd. Door het operatief ompolen (‘switchen’) van het bloed hetzij op het niveau van de boezems, hetzij op het niveau van de arteriën worden de grote en kleine circulatie weer in serie geschakeld. Een belangrijk nadeel van een switch op atriaal niveau is dat de rechterkamer dienst moet gaan doen als kamer in de grote circulatie. Deze situatie leidt uiteindelijk onontkoombaar tot rechterkamerfalen en vroegtijdige sterfte. De prognose na een arteriële switch ingreep, waarbij de linkerkamer dient als systeemkamer, is veel minder ongunstig. Coarctatio aortae is een aangeboren vernauwing van de aortaboog die zich meestal vlak na de afsplitsing van de linker a. subclavia bevindt. Dit geeft een drukbelasting van de linkerventrikel. Bij een ernstige vernauwing Bij sommige aangeboren hartafwijkingen, waarbij een rechtslinks shunt bestaat, kan cyanose optreden, waardoor tong en orale mucosa een blauwe kleur hebben. Door de verminderde zuurstofverzadiging van het bloed stijgt ter compensatie de pro- Afwijkingen met flowobstructie als kenmerk Hartziekten ductie van erytrocyten in het beenmerg. De verhoogde productie van erytrocyten gaat ten koste van de productie van trombocyten, waardoor gingivabloedingen, petechiën en ecchymosen gemakkelijker kunnen ontstaan. Door vooruitgang op het gebied van hartchirurgie zijn de behandelingsmogelijkheden sterk verbeterd en zijn patiënten met cyanose ten gevolge van aangeboren hartafwijkingen tegenwoordig zeldzaam. Een vertraagde eruptie van gebitselementen en hypoplasie van tandglazuur worden frequenter waargenomen bij aangeboren hartafwijkingen met verschijnselen van cyanose en zouden veroorzaakt kunnen worden door hypoxie van de tandkiemen. Een gespleten palatum wordt eveneens vaker waargenomen bij kinderen met een aangeboren hartafwijking, vooral bij een ventrikelseptumdefect. Patiënten met een aangeboren hartafwijking die asymptomatisch zijn, kunnen routinematige tandheelkundige verrichtingen ondergaan. Wel dient men bij bloedige ingrepen zorg te dragen voor adequate endocarditisprofylaxe (zie par. 9.7.2). Bij asymptomatische patiënten bij wie de hartafwijking langer dan zes maanden geleden is hersteld zonder gebruik te maken van lichaamsvreemd materiaal, kan endocarditisprofylaxe na overleg met de cardioloog meestal achterwege blijven. Als bij de hartoperatie echter synthetische materialen zijn toegepast, blijft de patiënt gevoelig voor infectieuze endocarditis en is profylaxe aangewezen. De tandarts moet met de patiënt (en diens ouders) het belang van een optimale mondhygiëne bespreken om orale infecties te voorkomen en het risico dat bacteriën de bloedbaan binnendringen te verkleinen. 9.7 Acuut reuma en infectieuze endocarditis 9.7.1 acuut reuma Acuut reuma is een aandoening die vooral bij kinderen tussen de 5 en 15 jaar optreedt, circa twee à drie weken na een keelontsteking (faryngitis) veroorzaakt door groep-A hemolytische streptokokken. Bij deze patiënten ontstaan antilichamen die gericht zijn tegen de streptokokken, maar die tevens een kruisreactie kunnen aangaan met bindweefsel in gewrichten, hersenen, huid en ook het hart. In de westerse wereld is de incidentie van acuut reuma sterk afgenomen door verbeterde hygiënische omstandigheden en de behandeling van streptokokken faryngitis met antibiotica. Thans ontwikkelt minder dan 1% van de kinderen met een streptokokken faryngitis acuut reuma. In het acute stadium is het een ernstig ziektebeeld, waarbij verschillende gewrichten verspringend ontstoken zijn. Ook ontstaan een rode uitslag van de huid (erytheem), onderhuidse knobbels (subcutane noduli) of ongecoördineerde bewegingen (chorea). In het acute stadium worden in het hart vooral de mitralisklep en de aortaklep aangetast. Geleidingsstoornissen, ontsteking van het hartzakje (pericarditis) en hartfalen ko- 131 men minder frequent voor. Door vorming van littekenweefsel op de kleppen kunnen langzaam progressief klepstenose en klepinsufficiëntie ontstaan, waarvan de klinische verschijnselen zich meestal pas na vijftien tot twintig jaar voordoen. Re-infectie van genezen acuut reuma komt frequent voor, waardoor de schade aan het hart aanzienlijk verergert. Daarom wordt aan patiënten met een reumatische hartafwijking tot de volwassen leeftijd ter preventie maandelijks een injectie met penicilline toegediend (reumaprofylaxe). Voor de volledigheid zij vermeld dat een reumatische hart(klep)afwijking op zichzelf volgens de huidige richtlijnen geen indicatie (meer) vormt voor endocarditisprofylaxe (zie par. 9.7.2). Patiënten, bij wie acuut reuma geleid heeft tot een asymptomatische reumatische hartafwijking, kunnen alle geı̈ndiceerde tandheelkundige behandelingen ondergaan. Voor de behandeling van patiënten met een symptomatische reumatische klepafwijking gelden de aanpassingen van het tandheelkundig behandelplan zoals vermeld bij klepafwijkingen (zie par. 9.5). Patiënten met reumatische hartafwijkingen hebben een verhoogd risico op het ontstaan van endocarditis, en dienen dan ook gestimuleerd te worden tot een optimale mondhygiëne en hun gebit regelmatig te laten controleren. Hierdoor wordt de kans op orale infecties geminimaliseerd en daalt het risico dat bacteriën de bloedbaan binnendringen. 9.7.2 infectieuze endocarditis Infectieuze endocarditis is een ontsteking van het endocard, de dunne endotheellaag die de binnenzijde van het hart en de hartkleppen bekleedt. Ook het endotheel aan de binnenzijde van de bloedvaten kan zijn aangedaan (endarteriitis). Traditioneel wordt onderscheid gemaakt tussen een acute en een subacute vorm. Bij acute endocarditis is er sprake van een ernstig en acuut optredend ziektebeeld, meestal veroorzaakt door een infectie met Staphylococcus aureus of bètahemolytische streptokokken. Bij een infectie met een alfahemolytische streptokok of Staphylococcus epidermidis is het ziektebeeld milder en spreekt men van subacute endocarditis (endocarditis lenta). Hoewel infectieuze endocarditis kan ontstaan bij patiënten die geen structurele hartafwijking hebben, ontstaat het in ongeveer de helft van de gevallen bij patiënten die reeds een hartafwijking hebben die gekenmerkt wordt door een (sterk) verhoogde stroomsnelheid van het bloed langs het endotheel, zoals bij mitralis- en aortaklepinsufficiëntie, coarctatio aortae, een open ductus Botalli en ASD het geval is. Op de plaats van de versterkte bloedstroom (jetstream) raakt het endotheel beschadigd. Op dit beschadigde endotheel kan zich een netwerk van trombocyten en fibrine ontwikkelen: dit wordt een vegetatie genoemd. Wanneer vervolgens bacteriën in de bloedbaan terechtkomen (bacteriëmie), kunnen deze zich aan de vegetatie binden. Een 132 9 geı̈mplanteerde kunstklep vormt eveneens een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van infectieuze endocarditis. Patiënten zonder al bestaande hartafwijkingen die infectieuze endocarditis ontwikkelen, zijn vooral jonge kinderen, intraveneuze druggebruikers en patiënten met een verminderde afweer (aids, immunosuppressieve therapie). Voor het ontstaan van een infectieuze endocarditis is het dus essentieel dat potentiële verwekkers in de bloedbaan terechtkomen (bacteriëmie). De belangrijkste oorzaak van endocarditis is de cumulatieve bacteriëmie als gevolg van dagelijkse activiteiten zoals tandenpoetsen en kauwen. Ook kunnen micro-organismen die normaal in of op het lichaam voorkomen door een ingreep in de mond-keelholte, bovenste luchtwegen, huid, uitwendige geslachtsorganen of het maag-darmkanaal de bloedbaan binnendringen. Hoewel een groot aantal micro-organismen infectieuze endocarditis kan veroorzaken, is slechts een beperkt aantal soorten verantwoordelijk voor het merendeel van de gevallen van endocarditis. Bij personen zonder kunstklep wordt meer dan 80% van de gevallen door streptokokken en stafylokokken veroorzaakt. Meestal betreft het de alfahemolytische Streptococcus viridans (afkomstig uit de mond-keelholte), gevolgd door Streptococcus bovis (uit de darm) en in mindere mate door Enterococcus faecalis (vanuit urinewegen en geslachtsorganen) en Staphylococcus aureus. Laatstgenoemde bacterie veroorzaakt de acute, ernstige gevallen van endocarditis. Staphylococcus aureus is ook de belangrijkste veroorzaker van endocarditis bij dragers van kunstkleppen en bij intraveneuze druggebruikers. Gramnegatieve micro-organismen, zoals Escherichia coli, en schimmels veroorzaken bij personen zonder kunstklep zeer sporadisch endocarditis, maar vaker bij patiënten met kunstkleppen en intraveneuze druggebruikers. Ook Enterococcus faecalis wordt bij intraveneuze druggebruikers frequenter waargenomen. Het vermogen van een micro-organisme zich aan fibrine te binden bepaalt in hoge mate de kans op het ontwikkelen van endocarditis. In een vegetatie zijn de micro-organismen nagenoeg onbereikbaar voor het immuunsysteem van de patiënt. De aanwezigheid van micro-organismen in een vegetatie vormt een prikkel voor stolselvorming en fibrinevorming, waardoor de vegetatie groter zal worden. Het ontstekingsproces kan de hartklep aantasten, waardoor deze (plotseling) insufficiënt wordt. Bij uitbreiding van de infectie in het myocard kunnen geleidingsstoornissen ontstaan. Ook kan een deel van de vegetatie afbreken en vervolgens met de bloedstroom worden meegevoerd (embolie). De symptomen van endocarditis worden bepaald door: – het infectieuze proces op de klep; – de immunologische reactie van het lichaam; – het eventueel optreden van embolieën; – infecties elders. Algemene ziekteleer voor tandartsen De lokale gevolgen kunnen zeer sterk variëren: van een geı̈nfecteerde vegetatie zonder weefselschade tot een volledige verwoesting van hartklep en/of het omringend weefsel. Het specifieke geleidingssysteem bevindt zich in de buurt van de aortaklep, waardoor ten gevolge van lokale destructie en abcesvorming progressieve AV-geleidingsstoornissen kunnen optreden bij aortaklependocarditis. Bij een acute endocarditis ontstaat zeer snel het beeld van een acute infectieuze ziekte met hoge koorts, koude rillingen en algehele malaise. Binnen enkele dagen kan hartfalen ontstaan door aantasting van de hartklep, met name bij endocarditis van de aortaklep. Aangezien bij een acute endocarditis de hartklepvegetaties relatief los van structuur zijn, ontstaan vaak embolische complicaties, die soms het eerste kenmerk van de ziekte zijn. Een subacute endocarditis ontwikkelt zich daarentegen veel geleidelijker, waardoor het weken tot maanden kan duren voordat het ziektebeeld herkend wordt. De weinig specifieke symptomen van de infectie staan op de voorgrond: een lichte temperatuursverhoging, moeheid, verminderde eetlust, hoofd- en spierpijn. Regelmatig vermoedt de patiënt ‘griep’ te hebben en wordt de ziekte pas laat herkend wanneer (embolische) complicaties optreden. De hartafwijkingen zijn afhankelijk van de plaats en omvang van de infectie en variëren van een symptoomloos hartgeruis tot ernstige klepinsufficiëntie (fig. 9.7). Hartfalen is de belangrijkste doodsoorzaak bij infectieuze endocarditis en komt vooral voor bij patiënten bij wie de aortaklep is aangetast. Figuur 9.7 Infectieuze endocarditis heeft geleid tot destructie van de mitralisklep. Door immunologische reacties komen afwijkingen zoals splinterbloedinkjes onder de nagels, petechiën in huid en slijmvliezen en bloedinkjes in het netvlies frequent voor. Depositie van immuuncomplexen kan in gewrichten pijn veroorzaken en in de nieren leiden tot Hartziekten nierinsufficiëntie. In zeldzame gevallen ontstaat bij een subacute endocarditis door depositie van immuuncomplexen een ontsteking van de pericardholte (pericarditis). Bij 15-35% van de patiënten met een infectieuze endocarditis ontstaan embolische complicaties. De symptomen hiervan zijn afhankelijk van het orgaan waarin de embolus vastloopt en de bloedtoevoer blokkeert. Het meest getroffen worden de hersenen, gevolgd door longen, myocard, milt, extremiteiten en de darm. Bij een acute endocarditis veroorzaakt door Staphylococcus aureus, veroorzaken de embolieën bovendien infecties en abcesvorming in vrijwel alle organen. Door migratie van micro-organismen naar de pericardholte kan bij een acute endocarditis een purulente pericarditis ontstaan. Aangezien de symptomen van infectieuze endocarditis – koorts, koude rillingen, hoofdpijn, en vermoeidheid – weinig specifiek zijn, is het niet eenvoudig de diagnose met zekerheid te stellen. Ten onrechte wordt vaak verondersteld dat voor de diagnose een geruis over het hart (of een verandering van een reeds bestaand hartgeruis) noodzakelijk is en dat de afwezigheid hiervan endocarditis zou uitsluiten. Patiënten hebben met name bij acute endocarditis in eerste instantie echter geen geruis; dit ontstaat pas in het verloop van de ziekte. Voor het stellen van de diagnose zijn bloedkweken daarom van groot belang. Bij de diagnose infectieuze endocarditis is echocardiografie essentieel. Hiermee kunnen vegetaties en abcesvorming aangetoond worden (zie fig. 9.8). Door opeenvolgende waarnemingen kan men met echocardiografie ook veranderingen in de ernst van de hartafwijkingen volgen, waardoor de timing van eventuele chirurgische interventie geoptimaliseerd kan worden. De behandeling van infectieuze endocarditis bestaat primair uit bestrijding van de (vermoedelijke) verwekker met behulp van antimicrobiële therapie. Bij een subacute endocarditis is het verantwoord om in af- 133 wachting van de uitslag van de bloedkweken maximaal een week te wachten alvorens een antibioticabehandeling te starten, in tegenstelling tot een acute endocarditis, waarbij zo snel mogelijk met de behandeling moet worden begonnen. Een aanzienlijk deel van de patiënten hoeft niet langer dan twee of vier weken met antibiotica behandeld te worden, in plaats van de tot voor kort gehanteerde standaardduur van zes weken. Uiteindelijk ondergaat ongeveer een derde van de patiënten met endocarditis hartchirurgie, met name klepvervanging. Chirurgie valt eveneens te overwegen als de vegetaties ondanks antibioticabehandeling in grootte blijven toenemen. De vijfjaarsoverleving na een infectieuze endocarditis varieert van 47-90%, terwijl 15-24% van de patiënten in het beloop hartfalen of embolieën krijgt. De prognose is afhankelijk van leeftijd, ziekteverwekker, locatie en omvang van de klepafwijking, eventuele complicaties en het tijdsinterval tussen ontstaan van de ziekte en de aanvang van de behandeling. Bij patiënten zonder kunstklep bedraagt de sterfte aan endocarditis 10% bij jonge personen en 45% boven de 60 jaar. Bij een kunstklependocarditis overlijdt zelfs circa 70% van de patiënten. Invasieve ingrepen zijn een risicofactor voor het ontstaan van infectieuze endocarditis. Het risico op infectieuze endocarditis hangt af van de onderliggende cardiale afwijking, de aard van de ingreep (mate van beschadiging van het vaatbed en kans op het ontstaan van een bloeding) en de lokale microbiële flora. Het nut van preventieve antibiotische therapie is bij de mens nooit overtuigend bewezen. Daarnaast is het gebruik van antibiotica niet zonder risico (overgevoeligheidsreacties, resistentievorming). Daarom adviseren de meest recente richtlijnen voor de preventie van infectieuze endocarditis (2008) een terughoudender aanpak dan weleer. Alleen bij die patiënten die absoluut Figuur 9.8 Echocardiografische afbeelding van endocarditis van de mitralisklep. De vegetatie (pijl) bevindt zich aan de atriale zijde van de klep en is zichtbaar tijdens zowel de diastole (links) als de systole (rechts). LA = linkeratrium; LV = linkerventrikel. 134 9 gezien de grootste kans hebben op het oplopen van endocarditis ten gevolge van een (tandheelkundige) procedure, en bij die patiënten die het hoogste risico hebben op een slechte uitkomst mocht endocarditis zich voordoen, is antibiotische profylaxe aangewezen. Door deze profylaxe wordt tijdens de verwachte bacteriëmie kortdurend een hoge antibioticabloedspiegel bereikt. Dit voorkomt de bacteriëmie niet, maar bemoeilijkt wel de hechting aan het endotheel en de groei van vastgehechte micro-organismen. De tabellen 9.1 tot en met 9.3 geven een overzicht bij welke patiënten endocarditisprofylaxe noodzakelijk is en bij welke ingrepen in de mondholte, alsmede richtlijnen voor de toediening van antibiotica. Deze adviezen zijn gebaseerd op de meest recente richtlijnen van de Nederlandse Hartstichting (2008). Het is van groot belang op de hoogte te blijven van eventuele wijzigingen hierin. Op de website van de Nederlandse Hartstichting (www.hartstichting.nl) zijn de meest recente richtlijnen voorhanden. Bij een infectieuze endocarditis kunnen multipele petechiën op de orale mucosa optreden. Na enkele dagen worden de petechiën bruin en vervagen geleidelijk. Ook worden soms grotere, lichtverheven paarse laesies op de orale mucosa aangetroffen, die met ongemak gepaard gaan. Benadrukt moet echter worden dat deze orale verschijnselen, vergeleken met de andere lichamelijke symptomen, van beperkt belang zijn. Tandheelkundige verrichtingen waarbij weke delen en het vaatbed worden beschadigd en een bloeding ontstaat, kunnen een tijdelijke bacteriëmie veroorzaken. De kans op het ontstaan van een bacteriëmie wordt na extractie van gebitselementen op circa 85% geschat. Het nemen van biopten en (parodontale) chirurgie gaan eveneens met een grote kans op een bacteriëmie gepaard. Een bacteriëmie kan ook veroorzaakt worden door parodontaal onderzoek, scalen en rootplanen, toediening van lokale anesthesie, endodontische behandeling, re-implantatie van geavulseerde elementen en het plaatsen van matrixbanden of orthodontische apparatuur. Zelfs tandenpoetsen en flossen gaan gepaard met een kleine kans op het ontstaan van een bacteriëmie. In tabel 9.2 wordt een overzicht gegeven van ingrepen in de mondholte waarbij profylactische toediening van antibiotica is vereist. Bij intraligamentaire injecties bestaat het risico dat parodontale bacteriën in de bloedbaan terechtkomen. Deze injectietechniek kan dan ook bij risicopatiënten beter achterwege blijven. Voor het plaatsen of aanpassen van orthodontische apparatuur moet overwogen worden of weefselbeschadiging kan optreden. Antibioticaprofylaxe is niet noodzakelijk bij natuurlijk verlies van primaire gebitselementen en bij tandheelkundige handelingen zoals cariësdetectie en het maken van intraorale röntgenopnamen. Ook bij het plaatsen van een prothese kan antibioticaprofylaxe achterwege blijven. Wel verdient het aanbeveling de patiënt de volgende dag te laten terugkomen om Algemene ziekteleer voor tandartsen Tabel 9.1 Patiënten met een verhoogd risico op endocarditis. endocarditisprofylaxe is alleen geı̈ndiceerd bij patiënten met: – eerder doorgemaakte endocarditis – hartklepprothese (inclusief bioprothese, allograft en conduit) – bepaalde aangeboren hartafwijkingen: . onbehandelde cyanotische hartafwijkingen . met shunts of conduits gepallieerde cyanotische hartafwijkingen . behandelde aangeboren hartafwijking met restafwijking ter plekke van de patch of device waardoor endothelialisatie wordt belemmerd . volledig gecorrigeerde hartafwijkingen met gebruikmaking van prothesemateriaal (NB alleen gedurende de eerste zes maanden na behandeling) endocarditisprofylaxe is niet geı̈ndiceerd bij patiënten met andere hartafwijkingen zoals: – onschuldig (functioneel) geruis – secundum type ASD – VSD zonder cyanose – mitralisklepprolaps – mitralisklepinsufficiëntie of stenose – aortaklepinsufficiëntie of stenose – aortabuisprothese zonder aortaklep – bicuspide aortaklep – ischemische hartziekte – status na coronairinterventie, incl. stent(s), of coronairchirurgie – pacemaker of geı̈mplanteerde cardiodefibrillator – hypertrofische cardiomyopathie Tabel 9.2 Ingrepen in de mondholte waarbij endocarditisprofylaxe wel of niet is geı̈ndiceerd. ingrepen in de mondholte waarbij endocarditisprofylaxe is geı̈ndiceerd* – alle tandheelkundige/mondhygiënische behandelingen waarbij het tandvlees wordt gemanipuleerd – alle wortelkanaalbehandelingen waarbij met het instrumentarium door het foramen apicale wordt gegaan – alle extracties of verwijdering van wortelresten – alle operatieve ingrepen in de mond: . kaakchirurgische ingrepen, inclusief abcesincisie . parodontale chirurgie . operatieve ingrepen ten behoeve van implantaten, inclusief botankers ten behoeve van orthodontische behandelingen endocarditisprofylaxe is niet geı̈ndiceerd bij: – het geven van lokale anesthesie – het nemen van intraorale röntgenfoto’s (tandfilms, occlusale opnamen) – het aanbrengen, aanpassen of verwijderen van orthodontische apparatuur (plaatapparatuur en vaste apparatuur) – natuurlijke uitval van (melk)gebitselementen – optreden van bloeding van lippen of orale mucosa door een trauma * Profylaxe alleen geı̈ndiceerd als de ingreep wordt verricht bij een patiënt met een van de in tabel 9.1 genoemde hartafwijkingen. eventuele correcties aan de prothese aan te brengen voor deze de mucosa beschadigt. De binnengedrongen bacteriën worden bij gezonde individuen gewoonlijk snel uit de bloedbaan verwijderd. Bij risicopatiënten bestaat echter het gevaar dat de bacteriëmie een infectieuze endocarditis veroorzaakt. Naar schatting zijn tandheelkundige Hartziekten 135 Tabel 9.3 Profylaxeschema’s bij ingrepen in de mondholte medicatie tijd volwassenen amoxicilline 3 gram per os, bij voorkeur in dispersvorm 30-60 min voor de ingreep kinderen amoxicillinesuspensie 50 mg/kg per os, max. 3 gram 30-60 min voor de ingreep bij overgevoeligheid voor penicilline of behandeling met penicilline in de 7 dagen voor de ingreep: medicatie tijd volwassenen clindamycine 600 mg per os 30-60 min voor de ingreep kinderen clindamycine per os: – < 10 kg: 150 mg – 10-30 kg: 300 mg – 30-70 kg: 450 mg – > 70 kg: 600 mg 30-60 min voor de ingreep worden geëlimineerd. Drukulcera als gevolg van een prothese kunnen een bron van infectie zijn en moeten daarom worden voorkomen. De tandarts heeft de belangrijke taak risicopatiënten zoveel mogelijk te beschermen tegen het ontstaan van een infectieuze endocarditis. Dit betekent dat ingrepen waarbij een bloeding kan ontstaan alleen verricht mogen worden na preventieve toediening van antibiotica (tabel 9.3). Hierdoor wordt een bacteriëmie weliswaar niet voorkomen, maar wordt het risico geminimaliseerd dat een bacteriëmie een infectieuze endocarditis veroorzaakt. Tandheelkundige behandelingen waarbij een endocarditisprofylaxe moet worden gegeven, moeten zo mogelijk in één zitting worden afgemaakt. Indien dit niet mogelijk is, dient tussen twee behandelzittingen een interval van ten minste zeven dagen in acht te worden genomen. Literatuur Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P. Braunwald’s heart dis- handelingen die een bacteriëmie veroorzaken verantwoordelijk voor 5-15% van alle gevallen van infectieuze endocarditis. De tandarts dient patiënten te identificeren die een verhoogd risico op infectieuze endocarditis hebben (zie tabel 9.1). Deze risicopatiënten moeten worden aangemoedigd een optimale mondgezondheid te handhaven. Preventie van cariës en parodontitis is bij risicopatiënten van zeer groot belang. De tandarts kan hieraan bijdragen door goede mondhygiëne-instructie, regelmatige controle, fluorideapplicatie en dieetadviezen. Infectiehaarden in het gebit moeten bij risicopatiënten zo snel mogelijk ease. A textbook of cardiovascular medicine. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Health Sciences Division, 2011. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 2003; 361:13-20. Swanton RH, Banerjee S. Swanton’s cardiology. 6th ed. Oxford: Blackwell Publishing, 2008. Wall EE van der, Werf F van de, Zijlstra F. Cardiologie. 2e herz. druk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2008. Aandoeningen van nieren en urinewegen 10 L.B. Hilbrands, F.Th.M. Huysmans, H.S. Brand Nierziekten komen niet vaak voor, maar ze gaan wel gepaard met grote morbiditeit en mortaliteit. Daardoor spelen ze in de medische en tandheelkundige praktijk toch een belangrijke rol. Zo kan bijvoorbeeld bij functieverlies van de nieren de bloedstelping ernstig gestoord zijn of kan bij ernstig functieverlies dialyse of niertransplantatie noodzakelijk zijn, problemen waardoor het tandheelkundig behandelplan nadrukkelijk wordt beı̈nvloed. Bovendien worden sommige tandheelkundig toegepaste geneesmiddelen via de nieren uitgescheiden, wat bij vermindering van nierfunctie tot aanpassing van de dosis noopt. Daarom is ook voor de tandarts inzicht in de functies en ziekten van de nieren belangrijk. 10.1 schors merg nierbekken urineleider Structuur en functie van de nieren 10.1.1 anatomie van de nier De nieren zijn gepaarde organen en liggen aan weerszijden van de wervelkolom ter hoogte van de bovenste lendenwervels. Een normale nier van een volwassene is 11 à 12 cm lang, weegt 120-170 gram en bestaat uit schors (cortex) en merg (medulla). De schors ligt als een circa 1 cm brede rand om het merg heen. Het merg is opgebouwd uit een aantal kegelvormige nierpiramiden, die van elkaar worden gescheiden door kolommen schorsweefsel (zie fig. 10.1). Aan de toppen van de piramiden (de papillen) monden de verzamelbuisjes van urine uit in kelkjes, die vervolgens samenvloeien in het nierbekken. Via de urineleider (ureter) wordt de urine afgevoerd naar de blaas, die bij het plassen via de plasbuis (urethra) wordt geledigd. De functionele eenheid van een nier wordt nefron genoemd. Een nefron bestaat uit een kluwen van capillairvaten (de glomerulus), omgeven door het kapsel van Bowman en het daarop aansluitende tubulair systeem. Dit tubulair apparaat bestaat uit een onvertakte buis die deels gekronkeld en deels recht verloopt. Deze wordt onderverdeeld in achtereenvolgens de proximale tubulus, de lis van Henle, de distale tubulus en de verzamelbuis (zie fig. 10.2). De glomeruli liggen in de nierschors, terwijl het merg voornamelijk bestaat uit tubuli kapsel Figuur 10.1 Schematische weergave van een doorsnede van de nier. en bloedvaten. Elke nier bevat ongeveer één miljoen nefronen. 10.1.2 functies van de nieren De belangrijkste functies van de nieren zijn regulering van het bloedvolume en de samenstelling van het bloedplasma, regulering van de bloeddruk en de productie van hormonen die betrokken zijn bij de bloedaanmaak en het calciummetabolisme. Regulering van volume en samenstelling van het bloed De regulering van het bloedvolume en de samenstelling van het bloedplasma zijn het resultaat van drie proces- H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_10, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 138 Algemene ziekteleer voor tandartsen aanvoerend en afvoerend bloedvat 10 schors kapsel nefronen distale tubulus proximale tubulus kapsel van Bowman merg lis van Henle verzamelbuis Figuur 10.2 Schematische weergave van een nefron. sen in de nier: filtratie, terugresorptie en secretie, die resulteren in de vorming van de uiteindelijke urine. Filtratie van bloed vindt plaats in de glomerulus en is onder andere afhankelijk van de hydrostatische druk in het capillairkluwen. Deze filtratiedruk wordt enerzijds bepaald door de systemische bloeddruk, anderzijds door de weerstand van de aan- en afvoerende bloedvaten van de glomerulus. Bij een verlaging van de systemische bloeddruk kan door adequate verandering van de weerstanden in het aan- en afvoerende vat de intraglomerulaire druk – en daardoor ook de filtratie – op peil blijven. Daarnaast is de filtratie sterk afhankelijk van de doorlaatbaarheid van de glomerulaire capillairwand. Deze is van binnen naar buiten opgebouwd uit endotheel van de capillairen, de glomerulaire basaalmembraan en sterk vertakte epitheelcellen (podocyten), en vormt hierdoor een zogenoemde bloed-urinebarrière. Deze bloed-urinebarrière is sterk negatief geladen. Daardoor hangt de doorlaatbaarheid van de glomerulaire capillairwand voor moleculen niet alleen af van de vorm en de grootte, maar ook van de lading van een molecuul. De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat ook de podocyten, die met hun voetjes op de urinezijde van de glomerulaire basaalmembraan staan, een belangrijke rol spelen bij het tegengaan van eiwitlekkage in de glomerulus. Door de filtratie wordt in de glomeruli ongeveer 180 liter voorurine per dag gevormd. Dit filtraat lijkt wat betreft de samenstelling erg op bloedplasma zonder eiwitten. Het bevat dezelfde concentratie aan mineralen, glucose en afvalstoffen zoals ureum en kreatinine. Eiwitten komen niet of nauwelijks in de voorurine terecht, omdat de meeste plasma-eiwitten grote, negatief geladen moleculen zijn. Water en veel andere stoffen worden in het tubulaire systeem uit de voorurine teruggeresorbeerd, terwijl er ook nog diverse stoffen uit het bloed door secretie aan de urine worden toegevoegd. In de proximale tubulus wordt ongeveer 80% van het gefiltreerde water met de daarin opgeloste mineralen uit de voorurine teruggeresorbeerd. In de proximale tubulus wordt ook alle glucose teruggeresorbeerd (tenzij een bepaalde maximumwaarde wordt overschreden), zodat onder normale omstandigheden geen glucose in de urine aanwezig is. In de lis van Henle vindt de uitwisseling van vocht en elektrolyten plaats, in samenspel met de langs de lissen lopende bloedvaatjes. Hierdoor wordt van perifeer naar centraal in het niermerg een osmotische gradiënt opgebouwd die essentieel is voor het concentrerend vermogen van de nier. De uiteindelijke samenstelling van de urine wordt in de distale tubulus en de verzamelbuis bepaald door terugresorptie van water en uitwisseling van elektrolyten tussen bloed en urine. Het volume bedraagt dan nog slechts ongeveer 1% van het oorspronkelijke volume van de voorurine. De nierdoorbloeding bedraagt ongeveer 20% van het hartminuutvolume en de glomerulaire filtratie ongeveer 20% van de plasmastroom door de nier; de doorbloeding en filtratie worden onder normale omstandigheden vrijwel constant gehouden (autoregulatie). Deze autoregulatie speelt zich af op het niveau van de microcirculatie en wordt gereguleerd door het sympathisch zenuwstelsel, prostaglandinen en een aantal hormonen, waaronder renine en angiotensine. Onder pathologische omstandigheden kunnen de nierdoorbloeding en de glomerulaire filtratie afnemen. Het transport van water en opgeloste moleculen tussen (voor)urine en bloed in de capillairen rond het tubulaire systeem verloopt voor een deel passief onder invloed van druk- en concentratieverschillen. Daarnaast is het afhankelijk van tal van actieve transportprocessen, die erop gericht zijn het watergehalte van het lichaam en de concentratie van moleculen en de zuurgraad in het bloedplasma op een bepaald niveau te houden. Deze handhaving van het zogenoemde ‘milieu intérieur’ is van groot belang. Veel voor de cel vitale enzymfuncties nemen af bij geringe veranderingen van de zuurgraad of de concentratie van elektrolyten zoals natrium en chloor, waardoor de kans toeneemt op stoornissen in de celfunctie (van hersenen, hartritme enz.). De actieve tubulaire resorptie en secretie, die bij deze volumeregulatie en handhaving van het ‘milieu intérieur’ betrokken zijn, staan voor een deel onder controle van hormonen zoals aldosteron (stimuleert de natriumresorptie en kaliumsecretie in de distale tubulus), natriuretisch hor- Aandoeningen van nieren en urinewegen moon (stimuleert de natriumuitscheiding), antidiuretisch hormoon (bepaalt de waterresorptie in de verzamelbuizen) en parathormoon (remt de fosfaatresorptie in de proximale tubulus en stimuleert de calciumresorptie in de distale tubulus). 139 van de glomerulaire filtratie. Globaal kan worden gesteld dat bij een bepaald individu de creatinineconcentratie van het plasma omgekeerd evenredig is met de glomerulaire filtratie; als de glomerulaire filtratie halveert, treedt een verdubbeling van de creatinineconcentratie op. Regulering van de bloeddruk Een aantal mechanismen in de nieren draagt bij aan het constant houden van de bloeddruk. Zo zal bij een te lage bloeddruk de uitscheiding van water en zout door de nieren afnemen, zodat de vulling van het bloedvatstelsel toeneemt en de bloeddruk zich kan herstellen. Bovendien leidt een daling van de bloeddruk in de nier tot secretie van het enzym renine. Dit enzym stimuleert de omzetting van angiotensinogeen in angiotensine I, dat op zijn beurt door het angiotensine-converting-enzyme (ACE) wordt omgezet in angiotensine II. Angiotensine II zorgt door vasoconstrictie direct voor bloeddrukverhoging en stimuleert bovendien via secretie van aldosteron de terugresorptie van natrium in de niertubuli. Bij het tekortschieten van de zoutuitscheiding door de nieren of bij een te hoge activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) ontstaat hypertensie. Het laatste kan bijvoorbeeld het gevolg zijn van een vernauwing van een nierarterie. Achter de vernauwing is de perfusiedruk dan laag en daardoor is de secretie van renine hoog, ondanks een hoge systemische bloeddruk (renovasculaire hypertensie). Productie van hormonen In de nierschors bevinden zich cellen die erytropoëtine produceren, een hormoon dat nodig is voor de aanmaak van erytrocyten in het beenmerg. Bij vrijwel alle nierziekten met een verminderde nierfunctie ontstaat een anemie door verminderde productie van erytropoëtine (zie ook par. 6.2.2). De cellen van de proximale niertubuli dragen bij aan de vorming van actief vitamine D (1,25-dihydroxyvitamine D3 of calcitriol). Dit bevordert de opname van calcium uit de darm en is nodig voor een normale mineralisatie van het bot (zie par. 16.4.1). 10.2 Onderzoeksmethoden en diagnostiek Anamnese en lichamelijk onderzoek vormen bij aandoeningen van de nieren en urinewegen een belangrijke leidraad. In de meeste gevallen is echter aanvullend onderzoek nodig om de aard van de aandoening vast te stellen. Bloedonderzoek is in eerste instantie gericht op het vaststellen van de ophoping van stoffen die onder normale omstandigheden door de nieren uit het bloed worden verwijderd. Creatinine is een afbraakproduct van creatinefosfaat uit spierweefsel. De creatinineconcentratie in het plasma geeft een indruk van het niveau Het urineonderzoek richt zich vooral op het aantonen van bestanddelen die normaal niet in de urine voorkomen. Hierbij wordt vaak gebruikgemaakt van teststroken die snel een kleurreactie geven bij de aanwezigheid van leukocyten, erytrocyten c.q. hemoglobine, nitriet, glucose of eiwit. Wanneer aldus eiwit of glucose is aangetoond, kan vervolgens de hoeveelheid meer exact bepaald worden. Normaal bevat de urine geen glucose. Bij gezonde personen bedraagt de eiwituitscheiding maximaal 150 mg per 24 uur. Bij een hogere eiwituitscheiding wordt gesproken van proteı̈nurie. In de afgelopen jaren is relatief veel aandacht besteed aan microalbuminurie. Hiervan is sprake bij een eiwitverlies met de urine van 20 tot 40 microgram per minuut. Microalbuminurie wordt beschouwd als een uiting van vaatendotheellijden, en als een risicofactor voor atherosclerose en de ontwikkeling van nierinsufficiëntie, vooral bij patiënten met diabetes mellitus. Een positieve reactie op nitriet past bij een urineweginfectie, maar deze reactie is weinig sensitief en weinig specifiek. Indien de teststrook duidt op de aanwezigheid van bloedcellen kan men het door centrifugeren verkregen sediment van de urine microscopisch onderzoeken. De aanwezigheid van meer dan drie tot vijf erytrocyten per gezichtsveld (bij een vergroting van 400 keer) duidt op een aandoening van de nieren of afvoerende urinewegen. Wanneer de aanwezige erytrocyten vervormd zijn, is dit een sterke aanwijzing voor een aandoening op het niveau van de glomeruli, omdat de erytrocyten bij passage van de bloed-urinebarrière of in het verloop van de tubuli vervormd kunnen raken. Wanneer de erytrocyten er gaaf uitzien, is bloedverlies in de urineleider, blaas of plasbuis (bijv. door een steen of tumor) meer waarschijnlijk. Erytrocyten of leukocyten kunnen ook aanwezig zijn als cilinders, aan elkaar geplakt met eiwit. Deze cilinders zijn afgietsels van het tubuluslumen en duiden op een aandoening van het nierweefsel. Wanneer de urine veel leukocyten en bacteriën bevat, wijst dat op een urineweginfectie. De diagnose urineweginfectie kan echter pas met zekerheid aan de hand van een urinekweek worden gesteld. De nierfunctie wordt uitgedrukt als glomerulaire filtratie per tijdseenheid (‘glomerular filtration rate’, afgekort als GFR). Bij de berekening van de GFR maakt men gebruik van het begrip klaring. Klaring wordt gedefinieerd als de theoretische hoeveelheid plasma die in een bepaalde tijdseenheid volledig van een bepaalde stof wordt gezuiverd. Creatinine is hiervoor bijzonder geschikt: de concentratie is relatief eenvoudig te meten, 140 10 het is in plasma niet aan eiwit gebonden en het wordt in de niertubuli vrij gefiltreerd. Na filtratie wordt het in de niertubuli niet gereabsorbeerd en slechts beperkt gesecerneerd. Bij een normale nierfunctie is de creatinineklaring bij mannen ongeveer 125 ml/min en bij vrouwen 110 ml/ min. Bij nierfunctieverlies neemt de creatinineklaring af. Om de creatinineklaring te berekenen moet men naast de creatinineconcentratie in het plasma de creatinine-uitscheiding in de urine meten per tijdseenheid (bijvoorbeeld 24 uur). De creatinine-uitscheiding kan op basis van een aantal persoonskenmerken worden geschat. Hiervoor wordt tegenwoordig veel gebruikgemaakt van de MDRD-formule (ontwikkeld met gegevens uit de ‘Modification of Diet in Renal Disease Study’), die op basis van leeftijd, geslacht, ras en creatinineconcentratie in het plasma een benadering geeft van de GFR. Echografie is voor de afbeelding van de nieren de methode van eerste keuze. Hiermee kan op eenvoudige, onschadelijke wijze een goede indruk worden verkregen van grootte en contouren van de nieren. Cysten, tumoren en nierstenen kunnen worden opgespoord. Ook kan hiermee een uitzetting van het nierbekken als gevolg van stuwing van urine door een gestoorde urineafvoer worden vastgesteld. Met een buikoverzichtsfoto kunnen calciumbevattende nierstenen worden opgespoord. Na intraveneuze toediening van een röntgencontrastmiddel dat door de nieren wordt uitgescheiden, kan een afbeelding worden gemaakt van de nieren, ureters en blaas (intraveneuze urografie). Intraveneuze urografie wordt nauwelijks meer toegepast sinds de opkomst van de hierna genoemde computertomografie en magnetische-resonantietechnieken, waarmee meer details in drie dimensies kunnen worden waargenomen. Door het contrastmiddel selectief in de nierarteriën te spuiten en onmiddellijk daarna röntgenfoto’s te maken kunnen de bloedvaten van de nieren worden afgebeeld (angiografie). Röntgenologische dwarsdoorsneden van het gebied van nieren en urinewegen kunnen met computertomografie (CT-scan) worden vervaardigd. Overigens zijn de gebruikte röntgencontrastmiddelen toxisch voor de nieren. Ze kunnen een tijdelijke en soms zelfs permanente verslechtering van de nierfunctie veroorzaken. Dit treedt vooral bij patiënten op van wie de nierfunctie al verminderd is. Sinds een aantal jaren wordt steeds vaker gebruikgemaakt van magnetischeresonantietechnieken (MRI) voor de afbeelding van nieren en afvoerende urinewegen. Een voordeel hiervan is dat geneesmiddelen om de nierarteriën af te beelden in een lagere, niet-nefrotoxische dosis toegepast kunnen worden (magnetischeresonantieangiografie: MRA). Toch is de toepassing van deze contrastmiddelen bij patiënten met nierinsufficiëntie niet helemaal zonder risico; na verloop van tijd kan zich Algemene ziekteleer voor tandartsen een ernstige, soms fatale systemische sclerose ontwikkelen. De bloeddoorstroming en het uitscheidend vermogen van de nieren kunnen ook met een scintigram (renogram) worden beoordeeld. Bij dit onderzoek wordt een radioactieve stof ingespoten die voornamelijk door de nier wordt uitgescheiden. Voor de diagnose van een aantal nieraandoeningen is histologisch onderzoek van nierweefsel van essentieel belang. Onder lokale verdoving wordt, met gebruikmaking van echografie ter lokalisatie van de nier, door de huid heen een nierbiopsie uitgevoerd. Het ontstaan van een bloeding is een weliswaar zeldzame, maar belangrijke complicatie van deze ingreep. 10.3 Asymptomatische urineafwijkingen Bij personen zonder verschijnselen van nierinsufficiëntie of nefrotisch syndroom worden soms toevallig, bijvoorbeeld tijdens een keuring, asymptomatische urineafwijkingen aangetroffen. Onder asymptomatische urineafwijkingen worden verstaan: een geı̈soleerde erytrocyturie (de aanwezigheid van erytrocyten in de urine), een geı̈soleerde proteı̈nurie (> 150 mg eiwit per 24 uur) of een combinatie hiervan zonder andere symptomen. Een erytrocyturie (ook wel hematurie genoemd) van glomerulaire origine wordt in het urinesediment herkend aan de misvormde erytrocyten en hun ligging in de vorm van cilinders. Dit kan het eerste teken van een acute of chronische nierinsufficiëntie zijn. Als bij onderzoek de nierfunctie normaal is en er geen proteı̈nurie of hypertensie is, heeft men meestal te maken met een goedaardige hematurie. Bij histologisch onderzoek is dan vaak sprake van te dunne basaalmembranen of van een ontsteking van de glomeruli (glomerulonefritis) met neerslagen van immunoglobuline-A. Deze zogeheten IgA-nefropathie komt frequent voor en heeft bij een normale nierfunctie en afwezigheid van proteı̈nurie een gunstige prognose. Bij geı̈soleerde glomerulaire hematurie is toch geregeld controle nodig, omdat een, zij het klein, deel van de patiënten in de loop van de tijd proteı̈nurie en later nierinsufficiëntie ontwikkelt. Omdat dit het gevolg kan zijn van een andere vorm van glomerulonefritis dan IgA-nefropathie, dient dan nader onderzoek in de vorm van een nierbiopsie gedaan te worden. Asymptomatische proteı̈nurie kan het gevolg zijn van lekkage van eiwitten door de glomerulaire basaalmembraan of van gestoorde tubulaire terugresorptie door beschadiging van de tubuli. Als de glomerulaire basaalmembraan zijn negatieve lading verliest, worden negatief geladen kleinere eiwitmoleculen niet meer door de Aandoeningen van nieren en urinewegen glomerulaire basaalmembraan afgestoten en kunnen zij er doorheen lekken. In dit geval hebben we te maken met een selectieve proteı̈nurie. Als de poriën in de glomerulaire basaalmembraan abnormaal groot worden, gaan ook grotere eiwitmoleculen verloren en spreken we van een niet-selectieve proteı̈nurie, die een ongunstiger prognose heeft. Tubulusbeschadiging kan bijvoorbeeld ontstaan door een urineweginfectie of door terugstromen van urine vanuit de blaas naar de nieren (vesico-ureterale reflux). Het eiwitverlies is bij deze tubulusbeschadigingen meestal beperkt en bedraagt zelden meer dan 4 g per etmaal, terwijl bij proteı̈nurie door glomerulaire beschadiging het eiwitverlies veel groter kan zijn. In het algemeen geldt hier net als voor andere nieraandoeningen: hoe ernstiger de proteı̈nurie hoe slechter de prognose. Ook bij ernstiger proteı̈nurie zonder aanwijzingen voor een tubulaire oorsprong is een nierbiopsie geı̈ndiceerd. 10.4 Nefrotisch syndroom Een nefrotisch syndroom wordt gedefinieerd als een ernstige proteı̈nurie (eiwitverlies met de urine > 3,5 g per 24 uur) met een laag serumalbuminegehalte (< 25 g/ l) en oedeem. De proteı̈nurie is het resultaat van lekkage van eiwit door de glomerulaire basaalmembraan. Bij ernstige lekkage overtreft het verlies aan albumine de synthesecapaciteit van de lever, waardoor het serumalbuminegehalte daalt. Door deze daling neemt de colloı̈d-osmotische druk van het plasma af. Hierdoor treedt vocht uit de bloedbaan naar het interstitiële weefsel. Deze verschuiving van vocht veroorzaakt enerzijds oedeem en anderzijds een vermindering van het plasmaen bloedvolume. Als reactie hierop neemt de zouten daarmee waterretentie door de nier toe. Dit herstel van het plasmavolume leidt tot een verdere daling van de colloı̈d-osmotische druk van het plasma, waardoor nog meer vocht van de bloedbaan naar het interstitiële weefsel kan gaan. Het oedeem en de neiging tot zouten waterretentie kunnen bij het nefrotisch syndroom extreem zijn: de natriumconcentratie in de urine is vaak lager dan 5 mmol/l. Het nefrotisch syndroom gaat gepaard met een verhoogd cholesterolgehalte in het bloed (hypercholesterolemie), een verhoogde tromboseneiging door lekkage van eiwitten die de bloedstolling remmen en een verminderde afweer tegen infecties door verlies van immunoglobulinen. Verschillende glomerulaire aandoeningen kunnen aan het nefrotisch syndroom ten grondslag liggen. De indeling van deze aandoeningen is vooral op histologische kenmerken gebaseerd en voor de diagnose is vaak een nierbiopsie noodzakelijk. Bij ‘minimal lesions’ nefro- 141 pathie, die het meest bij kinderen voorkomt, is het beeld bij licht- en immunofluorescentiemicroscopie volkomen normaal. Slechts bij zeer sterke vergroting met behulp van elektronenmicroscopie wordt als enige afwijking gezien dat de tentakels of voetjes, waarmee de podocyten op de glomerulaire basaalmembraan rusten, als het ware met elkaar versmolten zijn. Bij focale glomerulosclerose wordt in sommige glomeruli verbindweefseling (sclerose) in een specifiek patroon aangetroffen, terwijl andere glomeruli dan nog volkomen normaal zijn. In de beginfase zijn voornamelijk de dicht bij het merg gelegen glomeruli, en dan nog maar gedeeltelijk, aangedaan. Uiteindelijk wordt de hele glomerulus door bindweefsel opgevuld en gaan alle nefronen te gronde. Membraneuze glomerulopathie is een aandoening waarbij aan de epitheliale zijde van de basaalmembraan immuuncomplexen, vooral van het IgG-type, neerslaan. Als reactie hierop wordt de basaalmembraan dikker en ontstaan een soort ‘kammetjes’ aan de buitenzijde van de membraan. Membranoproliferatieve glomerulonefritis wordt microscopisch gekenmerkt door een toename van het aantal cellen in de glomerulus en een verdikte, verdubbelde basaalmembraan die slecht kleurbaar is. Ook hierbij worden vaak immuuncomplexneerslagen waargenomen. Glomerulaire aandoeningen met nefrotisch syndroom komen verder voor bij amyloı̈dneerslag in de nieren (amyloı̈dose), bij diabetes mellitus (zie par. 15.8.3), bij een ontsteking van bloedvaten (vasculitis) en bij auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematosus (SLE, zie par. 19.3.4). Bij ‘minimal lesions’ nefropathie en bij een aantal gevallen van membraneuze glomerulopathie blijft de nierfunctie volkomen normaal. Bij de andere glomerulaire aandoeningen gaat de nierfunctie uiteindelijk achteruit. De behandeling van het nefrotisch syndroom is steeds symptomatisch en soms ook causaal. Door strikte beperking van zout in het dieet en het gebruik van middelen die de urineproductie en de zoutuitscheiding vergroten (diuretica, ‘plaspillen’) kan het oedeem bestreden worden. Gebruik van een non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) kan het eiwitverlies verminderen. De toepassing hiervan is echter beperkt, omdat NSAID’s tot vermindering van urineproductie, zoutuitscheiding en nierfunctie kunnen leiden. Een ACE-remmer (angiotensine-converting-enzyme remmer) of een angiotensine-II-receptorblokker verlaagt de systemische bloeddruk en verwijdt tevens de postglomerulaire arteriole, waardoor het bloed wordt afgevoerd. Hierdoor daalt de glomerulaire druk en daarmee de proteı̈nurie. De ‘minimal lesions’ nefropathie kan spontaan herstel vertonen. Omdat dit lang op zich kan laten wachten, wordt toch voor behandeling gekozen; in het merendeel van de gevallen zijn hoge doses corticosteroı̈den effectief. Ook bij focale glomerulosclerose, membraneuze glomerulopathie en glomerulonefritis in het kader van 142 een auto-immuunziekte kan immunosuppressieve medicatie effectief zijn. 10 Bij het nefrotisch syndroom kan de oedeemvorming zich ook oraal, en wel vooral in de huig manifesteren. Dit is een zeer zelden optredende complicatie. Na behandeling van het nefrotisch syndroom met corticosteroı̈den, zoals bij ‘minimal lesions’ nefropathie meestal het geval is, kan het oedeem snel verdwijnen. Langdurige behandeling met corticosteroı̈den verhoogt het risico op orale infecties. Ook hypoproteı̈nemie c.q. het verlies van immunoglobulinen via de nieren draagt aan dit grotere risico bij. 10.5 Nefrogene en renovasculaire hypertensie Nefrogene hypertensie is hypertensie die ontstaat als gevolg van nierbeschadiging. Het is een frequente complicatie van allerlei nierziekten. De bloeddruk kan al verhoogd zijn in een periode dat de glomerulusfiltratie nog normaal is. Over het algemeen nemen ernst en incidentie van de hypertensie toe bij afnemen van de nierfunctie. Hierbij spelen in ieder geval twee belangrijke mechanismen een rol. Door het functieverlies is de nier onvoldoende in staat tot uitscheiding van water en zout, wat leidt tot een overvulling van het cardiovasculaire systeem (overhydratie). Andere factoren zijn een verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel en een te hoge secretie van het hormoon renine. De hierdoor veroorzaakte activering van het RAAS leidt tot vasoconstrictie en water- en zoutretentie, met bloeddrukstijging als gevolg. De verhoogde reninesecretie kan ook het gevolg zijn van een vernauwing van een nierarterie (zie ook par. 10.1.2). Naarmate de nierfunctie slechter wordt, door welke oorzaak dan ook, speelt overhydratie een steeds belangrijker rol bij het optreden en verergeren van hypertensie. Omgekeerd heeft hypertensie ook een nadelig effect op de nieren. Het leidt tot afwijkingen aan de kleine vertakkingen van de nierarterie en verlies van functionerend nierweefsel. Hypertensie kan hierdoor bijdragen aan het ontstaan van acuut of chronisch nierfunctieverlies. Om cardiovasculaire complicaties te voorkomen en verlies van nierfunctie bij chronische nierinsufficiëntie te vertragen, is behandeling van hypertensie bij nierziekten van zeer groot belang. Het belang van antihypertensieve behandeling is nog groter indien er ook sprake is van proteı̈nurie. In dat geval zijn met name ACEremmers en angiotensine-II-receptorblokkers zinvol. Deze verlagen niet alleen de systolische bloeddruk, maar door vaatverwijding van de afvoerende vaten van de glomerulus ook de druk in de glomerulaire capillairen, waardoor de proteı̈nurie verder daalt (zie voor de behandeling van hypertensie par. 8.5.3). Nefrogene hyper- Algemene ziekteleer voor tandartsen tensie is relatief moeilijk te behandelen: vaak zijn verschillende, sterk diuretische, antihypertensiva noodzakelijk. Voor de tandheelkundige aspecten van hypertensie, zie par. 8.5.3. 10.6 Urineweginfecties Men spreekt van een urineweginfectie wanneer abnormaal grote hoeveelheden pathogene micro-organismen worden gevonden in de nieren, afvoerende urinewegen of prostaat. Er wordt onderscheid gemaakt tussen infecties van de lagere en de hogere urinewegen. Infecties van de lagere urinewegen zijn ontsteking van de plasbuis (urethritis), blaas (cystitis) en prostaat (prostatitis). Infecties van de hogere urinewegen kunnen ontsteking van de nier en het nierbekken (pyelonefritis) of een nierabces veroorzaken. Urineweginfecties komen het meeste voor bij jonge vrouwen. Op zeer jonge én op oudere leeftijd komen urineweginfecties ook voor bij mannen met afwijkingen aan de urinewegen. Darmbacteriën kunnen de huid tussen de anus en de uitwendige geslachtsdelen (perineum) koloniseren en vervolgens, via de urethra, de blaas bereiken. Bij vrouwen is de kans hierop groter door de kortere afstand van perineum tot blaas. Bovendien bevordert geslachtsgemeenschap bij vrouwen de migratie van bacteriën via de urethra naar de blaas. Ook patiënten met een blaaskatheter hebben een groter risico op een urineweginfectie. De meest frequente verwekker van een urineweginfectie is de gramnegatieve darmbacterie Escherichia coli. Proteus en Klebsiella worden vooral aangetroffen bij patiënten met stenen in de urinewegen. Chlamydia en gonokokken zijn bekende verwekkers van een seksueel overdraagbare urethritis. Onder normale omstandigheden bestaat er afweer tegen een urineweginfectie door het verdunnend effect van urine en door frequente, volledige lediging van de blaas. Een gestoorde urineafvoer als gevolg van een anatomische of functionele afwijking aan de urinewegen predisponeert voor het optreden van urineweginfecties. Voorbeelden hiervan zijn een vernauwing van de urethra (urethrastrictuur), prostaathypertrofie en innervatiestoornissen van de blaas (zoals bij spina bifida en diabetische neuropathie, zie par. 15.8.4). Een ander voorbeeld is vesico-ureterale reflux, waarbij tijdens de urinelozing (mictie) vanuit de blaas urine terugloopt in de ureters, waardoor een aanwezige blaasinfectie naar de hogere urinewegen kan opstijgen. Tijdens de zwangerschap komen urineweginfecties, vooral van de hogere urinewegen, vaker voor. Soms verlopen urineweginfecties asymptomatisch, maar meestal zijn er wel specifieke symptomen. Urethritis kenmerkt zich door een verhoogde mictiedrang, frequent uitplassen van kleine hoeveelheden urine en lokale pijn, vooral aan het eind van de mictie. Uit de Aandoeningen van nieren en urinewegen urethra kan ook pus worden afgescheiden, vooral bij mannen. Dit wordt met name waargenomen bij een seksueel overdraagbare urethritis. Bij een cystitis kunnen de klachten van urethritis gepaard gaan met onderbuikpijn en geringe temperatuursverhoging. De urine kan dan troebel zijn en rieken. Bij een prostatitis is er vaak pijn ter plaatse van het perineum of laag in de rug. De patiënt moet gewoonlijk vaak plassen en de mictie is pijnlijk. In de acute fase is er koorts en bij rectaal onderzoek is de prostaat zeer pijnlijk. De laatste twee symptomen ontbreken meestal bij een chronische prostatitis. Infecties van de hogere urinewegen uiten zich in koude rillingen, koorts, misselijkheid, braken en pijn in de flanken. In zeer ernstige gevallen kan een acute hogere urineweginfectie leiden tot een bacteriëmie of een levensbedreigende sepsis (urosepsis). Chronische infecties van de hogere urinewegen kunnen bovendien op de lange duur tot irreversibel nierfunctieverlies leiden. Bij verdenking op een urineweginfectie wordt de urine gekweekt om de verwekker van de infectie te identificeren en het aantal micro-organismen per milliliter urine te bepalen. Is het aantal bacteriën meer dan 100.000 per milliliter dan wijst dit op een urineweginfectie. Ook kan de gevoeligheid van het micro-organisme voor antibiotica worden bepaald, wat vooral bij recidiverende urineweginfecties van belang is. Bij verdenking op een urethritis of prostatitis wordt een urethra-uitstrijk gekweekt, bij een prostatitis aangevuld met het kweken van sperma en prostaatvocht. Bij mannen met een urineweginfectie moet altijd nader onderzoek worden verricht naar afwijkingen van de afvoerende urinewegen. Voorwaarden voor een optimale behandeling van een urineweginfectie zijn een ruime urineproductie door veel drinken, vlotte afvloed van urine en een goede blaaslediging. Daarnaast vindt behandeling met antibiotica plaats. Bij een urineweginfectie met koorts en obstructie van de urineafvloed moet altijd direct worden ingegrepen en voor drainage van de urine gezorgd worden, omdat in die gevallen sepsis dreigt. 10.7 Nierstenen Nierstenen worden geclassificeerd op basis van hun samenstelling. In de westerse wereld komen calciumhoudende stenen (calciumoxalaat en calciumfosfaat) verreweg het meest frequent voor. Deze calciumhoudende stenen komen met name bij mannen voor, manifesteren zich gemiddeld rond het dertigste levensjaar en recidiveren in meer dan 50% van de gevallen. Andere nierstenen bestaan uit struviet (magnesium-ammoniumfosfaat), urinezuur of cystine. 143 Verschillende factoren dragen bij aan steenvorming in de urine. Op de eerste plaats kan de uitscheiding van moeilijk oplosbare stoffen, zoals calcium, oxaalzuur, urinezuur of cystine toegenomen zijn. Bij een geringe vochtinname kan de concentratie van deze stoffen in de urine nog hoger worden. Urine bevat ook stoffen die de kristallisatie remmen, zoals citraat. Een verminderde uitscheiding van kristallisatieremmers en verandering in de pH van de urine kunnen niersteenvorming bevorderen. Wanneer zich in de urine deeltjes bevinden waaromheen bepaalde substanties gemakkelijker neerslaan, wordt steenvorming eveneens bevorderd. Struvietbevattende nierstenen worden gevormd bij urineweginfecties met ureasevormende bacteriën zoals Proteus mirabilis, omdat onder die omstandigheden basische urine met een hoge ammoniumconcentratie wordt gevormd. Struvietbevattende stenen en de ook bij infectie gevormde calciumfosfaatstenen zijn zacht en veroorzaken ondanks hun snelle groei vaak opvallend weinig pijn. Calciumoxalaatstenen zijn meestal klein, hard en scherp. Ze belemmeren de urineafvoer meestal niet ernstig of langdurig, maar ze veroorzaken wel koliekaanvallen en een (microscopische) hematurie. Ook andere stenen veroorzaken bij vastlopen in de ureter een koliekaanval. Hierbij is er hevige pijn die in de lende of flank begint en later, bij verplaatsing van de steen, meestal uitstraalt naar de lies. Tijdens een koliekaanval is er bewegingsdrang en vaak ook misselijkheid en braken. Een moeizame passage van een steen beschadigt het epitheel van de ureter waardoor hematurie ontstaat. Ook kan de patiënt bemerken dat met de urine een steen geloosd wordt. Het opvangen van de steen is van belang voor het bepalen van de samenstelling. Stenen kunnen zichtbaar zijn op een buikoverzichtsfoto en bij echografie. Met dit laatste onderzoek kan bovendien de eventueel veroorzaakte urineafvloedbelemmering aangetoond worden. Nierstenen kunnen echter het meest betrouwbaar worden opgespoord met een CT-scan. De behandeling van een niersteenkoliek bestaat uit de toediening van pijnstillers. NSAID’s (bijv. diclofenac i.m.) en opiaten zijn het meest effectief. Bij recidiverende koliekaanvallen, maar zeker bij aanhoudende obstructie, heftige bloeding en infectie is er reden om de stenen te verwijderen. De thans meest toegepaste manier van niersteenverwijdering is blootstelling van de patiënt aan een groot aantal kortdurende, op de steen gerichte schokgolven (extracorporale schokgolf, lithotripsie). Hierdoor wordt de steen verpulverd en als gruis uitgeplast. Als niersteenvergruizing niet succesvol is, kunnen de nierstenen via een kijkoperatie verwijderd worden. Het ontstaan van nieuwe stenen probeert men allereerst te voorkomen door voldoende vochtinname, bij voor- 144 Algemene ziekteleer voor tandartsen keur ook ’s nachts, omdat hierdoor de concentratie afneemt van de substantie waaruit de steen is samengesteld. Bij calciumhoudende stenen wordt daarnaast geadviseerd om de inname van calcium, natrium en oxalaat te beperken. Bij struvietstenen zijn de behandeling en preventie van urineweginfecties van belang. 10 10.8 Tumoren van nieren en urinewegen 10.8.1 het niercelcarcinoom Het adenocarcinoom van de nier, ook wel grawitz-tumor genoemd, is veruit de meest voorkomende niertumor. Deze aandoening komt vooral na het vijftigste levensjaar voor, bij mannen tweemaal zo vaak als bij vrouwen. Symptomen zijn pijn en zwelling in de flank, met macroscopische hematurie. Daarnaast komen algemene symptomen zoals moeheid, gewichtsverlies en koorts voor. Bij het bloedonderzoek blijkt dikwijls sprake van een verhoogde bezinkingssnelheid en anemie. Door overproductie van erytropoëtine kunnen het aantal erytrocyten en het hemoglobinegehalte van het bloed echter ook verhoogd zijn. Uitzaaiingen (metastasen) treden bij voorkeur op in de longen, het skelet, de hersenen en de lever. Voor de afbeelding van niertumoren wordt gewoonlijk gebruikgemaakt van echografie, CT-scan en MRI. Indien er geen aanwijzingen zijn voor de aanwezigheid van metastasen, bestaat de behandeling uit chirurgische verwijdering van de nier (nefrectomie). Na nefrectomie bedraagt de vijfjaarsoverleving van een patiënt met een niet-gemetastaseerde tumor, zonder aantasting van de afvoerende urinewegen, ongeveer 80%. Indien metastasen zijn aangetoond is de vijfjaarsoverleving echter minder dan 10%. Radiotherapie en chemotherapie zijn bij niercelcarcinomen niet zinvol. Behandeling met het cytokine interleukine-2, met remmers van de ‘vascular endothelial growth factor’ zoals sunitinib en sorafenib, of met remmers van de ‘molecular target of rapamycin’ (mTOR), zoals temsirolimus en everolimus leidt wel tot verlenging van de gemiddelde levensduur bij een inoperabel niercelcarcinoom. Niertumoren kunnen metastaseren naar de mandibula en – minder frequent – naar de maxilla. Hierdoor ontstaat lokaal een zwelling van weke delen en een verhoogde mobiliteit van gebitselementen. 10.8.2 het blaascarcinoom De meeste tumoren in de blaas zijn kwaadaardig, hoewel in de blaas ook goedaardige poliepen kunnen voorkomen. Deze poliepen kunnen in de loop van de tijd wel een kwaadaardig karakter krijgen. Blaascarcinomen gaan vrijwel altijd uit van het overgangsepitheel (urotheel) dat de afvoerende urinewegen bekleedt. De aandoening treft vooral mannen van 60 jaar en ouder. Er is een relatie met roken, recidiverende nierstenen en een eerdere behandeling met het cytotoxische geneesmiddel cyclofosfamide. Het blaascarcinoom uit zich meestal als hematurie. Verder komen mictieklachten voor in de vorm van verhoogde aandrang, frequenter plassen en pijnlijke mictie. Bij doorgroei van de tumor in structuren rond de blaas ontstaat pijn. Metastasen worden met name aangetroffen in het skelet, de longen en de lever. Met cystoscopie (het bekijken van de blaas via de plasbuis) kan de blaaswand goed worden beoordeeld. Een aanwezige oppervlakkige tumor kan tijdens de cystoscopie worden verwijderd. Histologisch onderzoek kan uitsluitsel geven over de mate van ingroei in de blaaswand. De prognose is in principe gunstig, maar bij meer dan de helft van de patiënten treedt opnieuw een oppervlakkig groeiende tumor op. In die gevallen kunnen chemotherapeutica in de blaas gebracht worden om lokaal een effect te verkrijgen. Bij diepere ingroei van de tumor wordt de blaas geheel verwijderd en/of radiotherapie toegepast. Na verwijdering van de blaas wordt een kunstmatige opening aangelegd (urostoma) of een vervangende blaas gecreëerd met behulp van darmweefsel. Als blijkt dat er toch metastasen op afstand waren, is de prognose zeer slecht. In een aantal gevallen kan chemotherapie de ziekte tijdelijk terugdringen. 10.8.3 prostaathyperplasie Prostaathyperplasie behoort niet tot de kwaadaardige tumoren van de urinewegen, maar wordt op deze plaats kort beschreven ter onderscheiding van het prostaatcarcinoom. Het groter worden van de prostaat met het vorderen van de leeftijd is een fysiologisch verschijnsel bij mannen. Vanaf de leeftijd van 40-50 jaar groeit de prostaat sneller en gemiddeld rond het 65ste jaar ontstaan er klachten door druk van de vergrote prostaat op de urethra. De klachten bestaan uit het moeizaam op gang komen van de mictie, een zwakkere urinestraal en nadruppelen. Indien de blaas niet goed geledigd kan worden, neemt de mictiefrequentie toe en moet de patiënt gedurende de nacht een of meer keren plassen (nycturie). Wanneer voortdurend urine achterblijft, kunnen urineweginfecties ontstaan en uiteindelijk zelfs nierinsufficiëntie. De grootte, vorm en consistentie van de prostaat kunnen via de endeldarm afgetast worden (rectaal toucher). Voor een meer exacte bepaling van het prostaatvolume kan echografie worden verricht. De mate van doorgankelijkheid van de urethra kan met urodynamisch onderzoek worden onderzocht. Bij urodynamisch onderzoek wordt de verhouding tussen de druk in de blaas en de grootte van de urinestroom onderzocht. De behandeling van prostaathyperplasie is afhankelijk van de klachten. In de meeste gevallen wordt via de plasbuis een groot deel van de prostaat operatief of met Aandoeningen van nieren en urinewegen 145 laserbehandeling verwijderd (prostatectomie). Verlichting van de klachten kan ook worden verkregen met geneesmiddelen die de prostaat verkleinen of de weerstand in blaashals en plasbuis verlagen. tweede plaats kunnen bij acute nierinsufficiëntie de verschijnselen snel verergeren en levensbedreigend worden. Onderzoek naar de oorzaak en de gevolgen van acute nierinsufficiëntie is dus met spoed geboden. 10.8.4 Een acute nierinsufficiëntie wordt – eigenlijk per definitie – vastgesteld als de nierfunctie, en met name de glomerulusfiltratie, snel achteruitgaat. Aan acute nierinsufficiëntie moet worden gedacht als zeer weinig (oligurie, < 400 ml/24 uur) of geen urine (anurie, < 100 ml/24 uur) wordt geproduceerd, of als zich typische verschijnselen van nierinsufficiëntie voordoen, zoals vermeld in tabel 10.1. Een normale grootte van de nieren past bij een acute nierinsufficiëntie. Bij laboratoriumonderzoek worden in het plasma stijgingen waargenomen van creatinine, ureum (een afbraakproduct van eiwit dat normaal met de urine wordt uitgescheiden), fosfaat en kalium (hyperkaliëmie). Hyperkaliëmie kan tot levensgevaarlijke hartritmestoornissen leiden. Door een afgenomen productie/retentie van bicarbonaat in de nier kan de zuurgraad van het lichaam dalen, waardoor een metabole acidose ontstaat. Het lichaam tracht de daling van de zuurgraad met een toegenomen ademhaling te compenseren. Hierdoor wordt meer koolzuur uitgeademd en daalt de koolzuurspanning van het bloed. het prostaatcarcinoom Het prostaatcarcinoom is de meest voorkomende kwaadaardige tumor bij mannen. Vrijwel altijd betreft het een adenocarcinoom. De incidentie ervan neemt toe met het vorderen van de leeftijd. Het prostaatcarcinoom groeit relatief langzaam. Veel oudere mannen met een prostaatcarcinoom overlijden uiteindelijk aan andere oorzaken, waardoor de sterfte aan prostaatcarcinoom gering is. De meest voorkomende klachten zijn dezelfde als bij prostaathyperplasie. In enkele gevallen ontstaat als eerste klacht pijn in bekken en wervelkolom, veroorzaakt door metastasen. Bij rectaal toucher voelt de prostaat met carcinoom hard en onregelmatig aan. Met echografie kan de prostaat nader worden beoordeeld en kan gericht een punctie worden uitgevoerd om weefsel voor histologisch onderzoek te verkrijgen. Bij bloedonderzoek blijkt de concentratie van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) al in een vroeg stadium verhoogd. Deze verhoging van PSA is sensitief, maar bij beperkte verhoging van het PSA helaas niet specifiek. Periodieke meting van het PSA als screening op prostaatcarcinoom is mede daarom niet algemeen aanvaard. De standaardbehandeling is operatieve verwijdering van de prostaat en aangrenzende zaadblaasjes. Indien de tumor beperkt is tot de prostaat, is daarna in principe volledige genezing bereikt. Deze operatie kan soms impotentie of incontinentie voor urine veroorzaken. Een alternatief voor de operatieve behandeling is radiotherapie, maar het succes hiervan op de langere termijn is wat minder zeker. Wanneer metastasen zijn gevonden, wordt lokale therapie alleen toegepast bij ernstige klachten. Omdat de tumor groeit onder invloed van androgene hormonen kan in die situatie besloten worden tot operatieve castratie of behandeling met hormonen die de effecten van androgenen tegengaan. Chemotherapie heeft in dit geval slechts beperkte waarde. Tabel 10.1 Verschijnselen en complicaties van nierinsufficiëntie. overhydratie oedeem kortademigheid hypertensie uremie vieze adem vieze smaak misselijkheid braken polyneuropathie* pericarditis pleuritis jeuk* hartritmestoornissen 10.9 Acute nierinsufficiëntie acidose calciumneerslag (huid/gewrichten)* Acute nierinsufficiëntie wordt om twee redenen van chronische nierinsufficiëntie onderscheiden. Op de eerste plaats betekent het dat de nierziekte pas kort – weken tot maanden – bestaat en dat in het algemeen nog maar een beperkt gedeelte van het nierweefsel onherstelbaar is beschadigd, zodat bij tijdige behandeling de nierfunctie nog voor een belangrijk deel te redden is. In veel gevallen is namelijk de oorzaak van de acute nierinsufficiëntie goed te behandelen (zie verder). Op de botafwijkingen* anemie versnelde atherosclerose* versterkte bloedingsneiging * Deze verschijnselen worden alleen bij chronische en niet bij acute nierinsufficiëntie waargenomen. 146 10 De oorzaken van nierinsufficiëntie kunnen in drie groepen worden verdeeld. 1 Prerenale nierinsufficiëntie, waarbij de oorzaak primair gelegen is in de aanvoer van bloed naar de nier; dit kan veroorzaakt worden door een lage bloeddruk of door vernauwing van de nierarteriën. 2 Renale nierinsufficiëntie wordt veroorzaakt door afwijkingen in het nierweefsel zelf, die op hun beurt in de glomeruli kunnen liggen (glomerulonefritis), in het weefsel tussen de glomeruli (interstitiële nefritis) of in de tubuli. Tubuluscellen kunnen beschadigd raken door slechte bloedvoorziening, dus eigenlijk na een periode van te lage bloeddruk, of door toxische stoffen. Hierbij is meestal sprake van acute tubulusnecrose, een in principe reversibele nierbeschadiging. Als de schade door zeer slechte bloedvoorziening van de nieren ernstiger en niet reversibel is, is er een schorsnecrose zoals bij volledige afsluiting van de bloedvoorziening optreedt. 3 Postrenale oorzaken, waarbij de primaire stoornis ligt in de afvoer van urine. Dit kan onder andere veroorzaakt worden door afsluitende nierstenen (met name als er maar één goed functionerende nier is), een tumor of een blaasledigingsprobleem, zoals bij prostaathypertrofie. Deze indeling van mogelijke oorzaken van nierinsufficiëntie is ook leidraad in de diagnostiek bij acute nierinsufficiëntie. Een prerenale nierinsufficiëntie wordt vermoed bij een lage bloeddruk en productie van weinig urine met een lage natriumconcentratie. Een postrenale oorzaak kan vermoed worden op basis van klachten over de mictie of bij volledige anurie. Urinestuwing kan met echografie worden vastgesteld, omdat afhankelijk van de obstructie kelkjes, kelkhalzen, nierbekken, ureter en/ of blaas uitgezet zijn. Soms kan met echografie ook de oorzaak van de obstructie gezien worden. Als er geen pre- of postrenale nierinsufficiëntie aantoonbaar is, is er een renale oorzaak. Bij een acute glomerulonefritis neemt men hematurie en proteı̈nurie waar. Als een glomerulonefritis onderdeel van een systemische ziekte is, kunnen zich bovendien allerlei andere lichamelijke klachten en verschijnselen voordoen. Zo kunnen bijvoorbeeld bij SLE gewrichtsklachten, huidafwijkingen en/of longafwijkingen optreden. Bij interstitiële nefritis als oorzaak van acute nierinsufficiëntie is vaak sprake van voorafgaand gebruik van een geneesmiddel dat toxisch is voor de nier of waartegen de patiënt een allergische reactie vertoont. De behandeling van acute nierinsufficiëntie is in de eerste plaats gericht op het voorkomen en behandelen van acuut levensbedreigende complicaties zoals hartritmestoornissen, ademhalingsproblemen, bloeddrukverhoging en ernstige acidose. Net als bij chronische nierinsufficiëntie (zie par. 10.10) staat het voorkomen van overschotten van water, zout, kalium, fosfaat en Algemene ziekteleer voor tandartsen afbraakproducten van eiwitten op de eerste plaats. Dit vindt plaats door deze in het dieet te beperken of in de darm te binden, zodat ze met de feces het lichaam verlaten. Verder is correctie van de pH en van de concentratie van kalium en calcium in het serum van belang. Als de afwijkingen ernstig zijn en deze maatregelen ontoereikend zijn, is acute behandeling met een kunstnier nodig (zie par. 10.11.1). Soms kan de acute nierinsufficiëntie direct bestreden worden. Een voorbeeld hiervan is het opheffen van een obstructie van de urinewegen, waarbij de urine met een blaaskatheter wordt afgevoerd. 10.10 Chronische nierinsufficiëntie Bij chronische nierinsufficiëntie is de GFR verminderd maar, anders dan bij acute nierinsufficiëntie, is de GFR stabiel of neemt slechts gedurende een periode van jaren geleidelijk af. In de terminale fase van chronische nierinsufficiëntie zijn de nieren gewoonlijk klein: er is dan sprake van zogenoemde schrompelnieren. Een uitzondering wordt gevormd door cystennieren, die zelfs extreem groot kunnen worden. Sinds enkele jaren is het gebruikelijk chronische nierinsufficiëntie in vijf stadia van ernst in te delen (tabel 10.2). De meest voorkomende oorzaken van chronische nierinsufficiëntie, ook wel ‘uremie’ genoemd, zijn weergegeven in tabel 10.3. Iedere vorm van chronische glomerulonefritis (m.u.v. ‘minimal lesions’ nefropathie) of glomerulosclerose kan chronische nierinsufficiëntie veroorzaken. De verschillende vormen van chronische Tabel 10.2 Stadia van ernst bij chronische nierinsufficiëntie. GFR* 1 normaal > 90 2 licht 60-90 3 matig 30-60 4 ernstig 15-30 5 terminaal < 15 * In ml/min/1,73 m2 lichaamsoppervlak, geschat met behulp van de MDRD-formule. Tabel 10.3 Meest voorkomende oorzaken van chronische nierinsufficiëntie – – – – – – – – chronische glomerulonefritis (m.u.v. ‘minimal lesions’ nefropathie) chronische pyelonefritis diabetes mellitus glomerulosclerose cystennieren vesico-ureterale reflux hypertensie nefrotoxische analgetica amyloı̈dose Aandoeningen van nieren en urinewegen glomerulonefritis kunnen soms klinisch niet van elkaar onderscheiden worden, maar wel histologisch in een nierbiopt. Toch wordt bij gevorderde chronische nierinsufficiëntie meestal geen biopt meer genomen, omdat de verhoogde bloedingsneiging en de verkleinde nieren deze procedure riskanter maken. Bovendien zijn de bevindingen in het algemeen moeilijk te interpreteren en hebben zij vrijwel geen consequenties voor de verdere behandeling. Behalve chronische interstitiële nefritis (door bijv. vesico-ureterale reflux of pyelonefritis) en glomerulonefritis is diabetes mellitus frequent een oorzaak van chronische nierinsufficiëntie. De eerste uiting hiervan is microalbuminurie, vele jaren later gevolgd door ernstige proteı̈nurie, die weer enkele jaren later uitmondt in een terminale nierinsufficiëntie. Deze zogenoemde diabetische nefropathie laat histologisch een vrij specifiek beeld van glomerulosclerose zien. Uit het klinisch beloop blijkt echter vaak het verband tussen de nierinsufficiëntie en de diabetes, zodat een nierbiopsie overbodig is. Bij cystennieren, een autosomaal dominant erfelijke aandoening, bevatten de nieren een aantal met vocht gevulde holten (cysten). Deze nemen geleidelijk in omvang toe, waardoor het normale nierweefsel verdrongen wordt. De ziekte van Kahler (zie par. 5.2) en chronische ontstekingsprocessen buiten de nieren kunnen in de glomeruli aanleiding geven tot het neerslaan van amyloı̈d (amyloı̈dose). Nefrotoxische pijnstillende geneesmiddelen worden steeds minder gebruikt en deze oorzaak van chronische nierinsufficiëntie komt dan ook zeer weinig meer voor. De symptomen en complicaties van chronische nierinsufficiëntie zijn weergegeven in tabel 10.1. Veel van deze complicaties komen ook bij acute nierinsufficiëntie voor. Enkele zijn echter specifiek voor chronische nierinsufficiëntie, zoals aantasting van perifere zenuwen (polyneuropathie) en jeuk door ophoping van toxische stoffen in het lichaam. De verminderde uitscheiding van fosfaat en de verlaagde productie van actief vitamine D in de nier veroorzaken een stijging van de fosfaatconcentratie in het bloed, een daling van de calciumconcentratie en een toegenomen synthese van parathormoon in de bijschildklieren (hyperparathyreoı̈die, zie ook par. 16.4.2). Dit geheel van afwijkingen leidt tot botontkalking en vorming van een slechte kwaliteit bot (renale osteodystrofie). Bovendien leidt de hoge fosfaatspiegel, vooral in combinatie met een hoge concentratie calcium in het bloed, tot neerslag van calciumfosfaat onder de huid en rond de gewrichten. Hierdoor kunnen jeuk, gewrichtspijnen en subcutane knobbels ontstaan. In Nederland en België komen subcutane knobbels nauwelijks meer voor, dankzij tijdige en adequate vervanging van de nierfunctie door dialyse. Anemie bij chronische nierinsufficiëntie is het gevolg van een ontoereikende productie van het hormoon erytropoëtine. Bij nierinsufficiëntie is het ontstaan van 147 atherosclerose versneld door de combinatie van hypertensie en verhoogde concentraties lipiden in het bloed. De aggregatie van trombocyten is bij nierinsufficiëntie gestoord, waardoor de bloedingstijd is verlengd. Waar mogelijk moet de oorzaak van chronische nierinsufficiëntie behandeld worden. De complicaties zijn te voorkomen of te behandelen met dieetmaatregelen en geneesmiddelen. Om de vorming van ureum en andere afbraakproducten te verlagen moet de hoeveelheid eiwit in het dieet verminderd worden. Hierdoor wordt ook de hoeveelheid fosfaat in de voeding beperkt. Vanzelfsprekend moet bij hyperkaliëmie de hoeveelheid kalium in het voedsel beperkt worden. Bij overhydratie moet de hoeveelheid natrium – en in extreme gevallen de hoeveelheid vocht – beperkt worden. Dieetmaatregelen alleen zijn vaak niet voldoende en soms moeilijk uitvoerbaar. Daarom worden ze gecombineerd met geneesmiddelen met hetzelfde doel. De opname van fosfaat uit het voedsel wordt verlaagd door fosfaatbinders, zoals calciumcarbonaat, calciumacetaat, aluminiumhydroxide, lanthaancarbonaat en het polymeer sevelamer, dat niet in het maag-darmkanaal wordt geresorbeerd. Ionenwisselaars kunnen in de darm kalium tegen natrium (Resonium1) of calcium (Zerolit1 enz.) uitwisselen, waardoor kalium het lichaam via de ontlasting verlaat. Ter bestrijding van overhydratie worden diuretica toegepast. Deze geneesmiddelen drijven primair natrium en daarmee ook water met de urine naar buiten. Toediening van vitamine D bevordert de opname van calcium uit de darm en voorkomt slechte botmineralisatie. Door verhoging van de serumcalciumspiegel wordt de bij nierinsufficiëntie meestal verhoogde synthese van parathormoon verlaagd. Omdat bij nierinsufficiëntie de activering van vitamine D in de nier verstoord raakt, is het vaak nodig om een actieve vorm van vitamine D toe te dienen. Indien ondanks behandeling met (actief) vitamine D de parathormoonspiegel nog te hoog blijft, kan deze verder worden verlaagd met behulp van cinacalcet. Dit geneesmiddel imiteert de remmende invloed van calcium op de bijschildklier, waardoor de parathormoonsecretie afneemt zonder een schadelijke, te sterke verhoging van de serumcalciumspiegel. Acidose ten gevolge van nierinsufficiëntie kan bestreden worden met orale toediening van natriumbicarbonaat. Bij onvoldoende uitscheiding van urinezuur door nierinsufficiëntie en gebruik van een diureticum kan jicht met artritis en tophi (subcutane urinezuurkristaldeposities) ontstaan. Dit kan worden tegengegaan door de urinezuurvorming te remmen met allupurinol. Acute jichtartritis met pijn kan direct met een NSAID, prednison, of het sterk antiflogistische colchicine bestreden worden. Omdat een NSAID, vooral bij gelijktijdig gebruik van een diureticum, de nierfunctie en water- en zoutuitscheiding kan verminderen, moet een dergelijk 148 10 middel bij nierinsufficiëntie met voorzichtigheid worden toegepast. Anemie, die vooral in de laatste fase van een nierziekte steeds ernstiger wordt, kan met erytropoëtine worden bestreden. Hierdoor wordt moeheid, een van de belangrijkste klachten bij terminale nierinsufficiëntie, effectief behandeld. De toegenomen bloedingstijd kan tijdelijk gunstig worden beı̈nvloed door toediening van vasopressineanaloga (bijv. Minrin1) of oestrogenen, maar ook door het toedienen van bloed. Bij patiënten die chronisch intermitterend hemodialyse ondergaan (kunstnierbehandeling, zie par. 10.11.1) neemt de bloedingstijd op zichzelf direct na deze procedure af. Tijdens hemodialyse wordt echter vaak een stollingsverlagend middel zoals (laagmoleculair)heparine toegediend. Daarom zijn bij deze patiënten de dag na een dialyse bij operatieve ingrepen de minste bloedingsproblemen te verwachten. Chronische nierinsufficiëntie gaat vaak gepaard met anemie waardoor de orale mucosa bleek ziet. Bloedingsstoornissen kunnen zich oraal manifesteren als puntvormige (petechiën) of kleinvlekkige bloedingen (ecchymosen) van de mucosa en spontane gingivabloedingen. Door ophoping van toxische stoffen kan in zeldzame gevallen neuropathie van de nervus lingualis optreden, wat aanleiding geeft tot gevoelloosheid of een tintelend gevoel van tong of lippen. Volwassen patiënten klagen gewoonlijk over xerostomie en een verstoorde smaak, meestal omschreven als een metaalsmaak. Door de hoge concentraties ureum en ammoniak in het speeksel kan de uitgeademde lucht een ammoniakgeur hebben. Bij een ernstige onbehandelde nierinsufficiëntie kan stomatitis optreden, die ongeveer twee tot drie weken na aanvang van behandeling met dialyse verdwijnt. Bij kinderen met chronische nierinsufficiëntie kan de eruptie van gebitselementen vertraagd zijn, waardoor occlusieproblemen kunnen ontstaan. De elementen kunnen glazuurhypoplasie en een bruine verkleuring vertonen. Waarschijnlijk door de verhoogde urinezuurconcentratie en hoge pH van het speeksel komen cariës en gingivitis bij kinderen met chronische nierinsufficiëntie minder frequent voor dan bij gezonde kinderen. Plaque- en tandsteenvorming worden bij kinderen met nierinsufficiëntie juist vaker waargenomen. De hoge urinezuurconcentratie van het bloed kan aanleiding geven tot afzetting van uraatkristallen in het kaakgewricht, waardoor een steriele gewrichtsontsteking ontstaat die kan leiden tot craniomandibulaire disfunctie. Renale osteodystrofie kan door de tandarts op radiologische opnamen worden herkend. Kenmerken zijn een algemene afname van de botdichtheid, verlies van de lamina dura bij de wortels van de gebitselementen, vergrote trabeculaire ruimten en radiolucente laesies in mandibula en maxilla. Het herkennen van renale osteodystrofie is van belang, omdat hierdoor de mobiliteit van de gebitselementen toeneemt. Bovendien is bij extractie het risico op het ontstaan van een kaakfractuur verhoogd. Algemene ziekteleer voor tandartsen Zoals eerder beschreven kan chronische nierinsufficiëntie de tandheelkundige behandeling compliceren (bijv. door verhoogde bloedingsneiging, hypertensie, hartritmestoornissen, verminderde uitscheiding van geneesmiddelen, anemie en gebruik van immunosuppressiva). Derhalve dient de tandarts voor aanvang van een behandeling overleg te plegen met de behandelend arts. Tandheelkundige behandeling van een patiënt met een voortgeschreden ziekteproces zal een enkele keer in een ziekenhuis moeten plaatsvinden. De meeste patiënten kunnen echter, als het ziekteproces goed onder controle is, routinematig tandheelkundig behandeld worden. Voor elke bloedige tandheelkundige ingreep dient men zich af te vragen of de bloedingstijd van de patiënt verlengd is. Als de bloedingstijd verlengd is door uremie, kan eventueel van tevoren DDAVP worden toegediend. Als de patiënt corticosteroı̈den gebruikt, moet bij stressvolle kaakchirurgische of andere stressvolle ingrepen een tijdelijke verhoging van de corticosteroı̈dendosering worden overwogen (stressprotocol). Overleg met de behandelend arts is aangewezen. Lokale anesthetica van het amidetype worden gedeeltelijk via de nieren uitgescheiden. Op grond hiervan wordt aanbevolen bij nierinsufficiëntie de maximaal toelaatbare dosis met 50% te verminderen. Hypertensie komt bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie frequent voor en kan het tandheelkundig behandelplan beı̈nvloeden (zie voor tandheelkundige aspecten van hypertensie par. 8.5.3). Na de tandheelkundige behandeling kan de wondgenezing vertraagd zijn. Bij gebruik van acetylsalicylzuur en andere NSAID’s neemt de bloedingstijd nog verder toe. Deze pijnstillers dienen bij patiënten met nierinsufficiëntie dan ook niet te worden toegepast. Voor paracetamol wordt door sommige auteurs een dosisverlaging aanbevolen, omdat er bij nierinsufficiëntie wellicht sprake is van een verhoogde gevoeligheid voor dit middel. Antibiotica moeten alleen in overleg met de behandelend arts worden voorgeschreven; niet alleen in verband met aanpassing van de dosis en mogelijke interacties met andere geneesmiddelen, maar ook omdat sommige antibiotica nefrotoxisch zijn. Gentamycine is in dit opzicht berucht, omdat het én bij nierinsufficiëntie slecht wordt geklaard én zelf door nefrotoxiciteit de GFR doet dalen, zodat een vicieuze cirkel ontstaat, waarbij de GFR door de stijgende gentamycinespiegel in het bloed steeds sneller daalt. 10.11 Dialyse Als dieetbeperkingen en toepassing van geneesmiddelen bij chronische nierinsufficiëntie tekortschieten of als de nierfunctie zo gering is dat ernstige complicaties dreigen, moet de nierfunctie kunstmatig worden overgenomen. In deze situatie spreekt men van een terminale nierinsufficiëntie. De methoden om de nierfunctie kunstmatig over te nemen worden onderverdeeld in hemodialyse en peritoneaaldialyse. Aandoeningen van nieren en urinewegen 10.11.1 hemodialyse Bij hemodialyse wordt het bloed door een kunststof filter geleid. Deze kunstnier bestaat in het algemeen uit een groot aantal parallel geschakelde kunststofcapillairen. In de ruimte rondom de capillairen stroomt vloeistof met een bepaalde samenstelling. De membraan van de capillairen is semipermeabel: kleinere moleculen worden goed doorgelaten, grotere minder, eiwitten en bloedcellen helemaal niet. Door verschillen in concentratie kunnen stoffen van het bloedcompartiment naar de spoelvloeistof, het dialysaat, stromen of andersom. Door variatie in het concentratieverschil kan de snelheid waarmee een stof het bloed verlaat, geregeld worden. Door de druk in het bloedcompartiment te verhogen ten opzichte van het dialysaat kan de mate van vochtverlies ofwel de ultrafiltratie worden bepaald. Om een effectieve bloedstroom door het filter te bereiken is een goede toegang tot de bloedbaan noodzakelijk. In acute situaties wordt een katheter in een grote vene geschoven. Voor chronische hemodialyse wordt chirurgisch een arterie verbonden met een vene (arterioveneuze shunt), waardoor de vene wijder wordt en gemakkelijker met een naald aan te prikken is. Deze shunts zijn moeilijk aan te leggen en er moet zeer voorzichtig mee worden omgegaan. Hemodialyse vindt meestal drie keer per week gedurende drie à vier uur plaats. Een betere regulatie van de vochthuishouding en verwijdering van afvalstoffen kan worden bereikt door de behandeling frequenter en langduriger uit te voeren, bijvoorbeeld gedurende een aantal nachten per week. De hemodialysebehandeling gebeurt gewoonlijk in een regionaal dialysecentrum, maar sommige patiënten doen het zelf thuis. In de periode tussen de dialyses moet de patiënt over het algemeen een streng dieet met vocht- en zoutbeperking volgen en is bovendien het gebruik van veel geneesmiddelen nog steeds nodig. 10.11.2 peritoneaal dialyse Bij peritoneaal dialyse wordt via een katheter in de buikwand vloeistof met een bepaalde samenstelling in de buikholte gebracht. Door de concentratie van bepaalde stoffen in de ingebrachte vloeistof te variëren kan, net als bij hemodialyse, de diffusie van deeltjes vanuit de bloedbaan naar de vloeistof worden geregeld. Het buikvlies (peritoneum) fungeert bij peritoneaal dialyse als semipermeabel membraan, vergelijkbaar met dat van de kunstnier. De vloeistof in de buikholte moet minstens drie à vier keer per etmaal worden verwisseld, telkens met ongeveer twee liter. Overdag kan dit met de hand worden gedaan (chronische ambulante peritoneaal dialyse (CAPD)). Het is ook mogelijk dat een machine het ’s nachts doet (automatische peritoneaal dialyse (APD) of continue cyclische peritoneaal dialyse (CCPD)). Het voordeel van peritoneaal dialyse is dat het thuis, op het werk of zelfs op een vakantieadres kan worden 149 gedaan. Bovendien vindt bij peritoneaal dialyse een zeer gelijkmatige verwijdering van vocht en afvalstoffen plaats. Patiënten moeten het natuurlijk wel zelf goed kunnen uitvoeren en er moet een geschikte schone ruimte met opslagruimte voor de vloeistoffen aanwezig zijn. Een vervelende complicatie bij peritoneaal dialyse is het optreden van infectie van het buikvlies of rond de katheter. Ook kan na enkele jaren behandeling met peritoneaal dialyse het buikvlies verdikt raken door overmatige afzetting van bindweefsel en kalk, wat kan leiden tot inkapseling van de darmen en een ernstig gestoorde darmpassage. Soms is peritoneaal dialyse bij een patiënt onvoldoende effectief. In dergelijke gevallen moet van peritoneaal dialyse op hemodialyse worden overgegaan. De ongestimuleerde speekselsecretiesnelheid van hemodialysepatiënten is lager dan van gezonde personen. Ook de kauwgestimuleerde speekselsecretiesnelheid lijkt verlaagd. Xerostomie wordt door hemodialysepatiënten dan ook frequent gerapporteerd. In het speeksel is de concentratie ureum verhoogd, ook na afloop van een dialysebehandeling. Door de verhoogde concentratie ureum in het speeksel stijgt de pH en wordt tandsteen gemakkelijker gevormd. Dit leidt echter niet tot meer gingivitis. Ook de pocketdiepte van dialysepatiënten is vergelijkbaar met die van gezonde personen. Amyloı̈dose van de tong is een zeldzame complicatie bij langdurige dialyse, en manifesteert zich als witgele of geelachtige noduli. Hemodialysepatiënten hebben frequenter last van vernauwde pulpakamers, waardoor endodontische behandelingen kunnen worden bemoeilijkt. Ondanks dialyse kunnen de verschijnselen van renale osteodystrofie in ernst toenemen. Dit kan de groei van de mandibula en maxilla beı̈nvloeden, waardoor malocclusies kunnen ontstaan en interproximale contacten van gebitselementen kunnen verdwijnen. De nadruk van de tandheelkundige zorg voor dialysepatiënten ligt op een optimale mondhygiëne en het elimineren van orale infectiebronnen. Er zijn in principe geen contra-indicaties voor routinematige tandheelkundige verrichtingen. Aangezien lokale anesthetica van het amidetype (zoals articaı̈ne en lidocaı̈ne) gedeeltelijk via de nieren worden uitgescheiden, dient men per behandelsessie niet meer dan 25-50% van de maximaal toegestane dosering te gebruiken. Ook sommige antibiotica worden in belangrijke mate geklaard door de nier. Tandheelkundige toepassing van antibiotica dient dan ook alleen in overleg met de behandelend arts plaats te vinden. Hemodialysepatiënten dienen de eerste twee weken na het aanbrengen van een arterioveneuze shunt geen tandheelkundige verrichtingen te ondergaan, CAPD-patiënten niet gedurende de eerste maand na plaatsing van de katheter. De beste dag voor het verlenen van tandheelkundige zorg aan hemodialysepatiënten is de dag na een dialysebehandeling. Gezien de verhoogde bloedingsneiging kunnen lokale hemostatische maatregelen (hechten, tamponnade, enz.) nuttig zijn. Als een bloeding toch 150 10 aanhoudt, kan door de behandelend arts hemostase worden bereikt door toediening van DDAVP . De arterioveneuze shunt kan door een bacteriëmie geı̈nfecteerd raken, vooral als de shunt uit kunststof bestaat. Over antibioticaprofylaxe voor bloedige ingrepen bij hemodialysepatiënten met een arterioveneuze shunt bestaat geen consensus, maar het wordt door veel auteurs aanbevolen. Aangezien een arterioveneuze shunt zeer kwetsbaar is, dient bloeddrukmeting aan de betreffende arm achterwege te blijven. 10.12 Niertransplantatie Niertransplantatie verdient in het algemeen de voorkeur boven dialyse, omdat niertransplantatie zowel de levensverwachting als de kwaliteit van leven verbetert. Dit hangt ongetwijfeld samen met de veel hogere klaring van afvalstoffen na een succesvolle niertransplantatie dan tijdens de dialyseperiode. Een nadeel van niertransplantatie is de noodzaak chronisch immunosuppressiva te gebruiken. Zowel in België als in Nederland worden 400-500 niertransplantaties per jaar uitgevoerd. Dit aantal is lager dan de behoefte en daardoor heeft zich de afgelopen jaren een wachtlijst gevormd van circa 800 patiënten in België en 900 patiënten in Nederland. De gemiddelde wachttijd voor transplantatie met een nier van een overleden donor bedraagt in Nederland circa vier jaar. Het tekort aan donornieren wordt steeds vaker opgevangen door levende donoren: familieleden, levenspartners of anderen, die een nier willen en kunnen afstaan (in Nederland nu rond 50% van alle niertransplantaties). Voordelen van transplantatie van een nier van een levende donor zijn het ontbreken van wachttijd en betere resultaten. Vanwege de immunosuppressie moeten patiënten die in aanmerking komen voor een niertransplantatie zoveel mogelijk vrij zijn van infectiehaarden. Recidiverende urineweginfecties kunnen een indicatie zijn voor verwijdering van de (niet-functionerende) nieren. Vanzelfsprekend moeten de afvoerende urinewegen bruikbaar zijn voor aansluiting van de transplantaatnier. Indien een donornier beschikbaar komt, wordt deze bij uitname doorgespoeld met een speciale vloeistof en daarna op smeltend ijs bewaard. Voor optimale resultaten moet de bewaarperiode buiten het lichaam zo kort mogelijk worden gehouden. Wanneer deze periode langer wordt dan 24 uur zijn de resultaten beduidend slechter. De toewijzing van nieren van overleden donoren gebeurt door Eurotransplant op basis van de mate van overeenkomst van HLA-antigenen tussen donor en ontvanger. Ook de tijd dat een patiënt reeds op een donornier wacht speelt bij de toewijzing een belangrijke rol. De transplantaatnier wordt bij de patiënt in de linker- of rechteronderbuik geplaatst en verbonden met de vena en arteria iliaca. Vervolgens wordt de ureter van de Algemene ziekteleer voor tandartsen getransplanteerde nier in de blaaswand van de ontvanger gehecht. Door het verschil in weefseleigenschappen (HLA-antigen) tussen donor en ontvanger is onderdrukking van het immuunsysteem van de ontvanger noodzakelijk om afstoting van het transplantaat tegen te gaan. Alle patiënten worden levenslang behandeld met immunosuppressieve middelen om een afstotingsreactie te voorkómen (basisimmunosuppressiva). Daarnaast zijn er middelen om toch optredende acute afstotingsreacties te behandelen. Tot de basisimmunosuppressieve therapie behoren corticosteroı̈den, azathioprine, ciclosporine, tacrolimus, mycofenolaat mofetil en sirolimus (zie ook par. 3.5.3). Verder wordt in de eerste maanden na de transplantatie vaak een blokkade van de interleukine-2 receptor met een monoklonaal antilichaam toegepast. De toepassing van ciclosporine heeft sinds 1980 tot een aanzienlijke verbetering van de resultaten van transplantatie geleid. Zeer vervelende bijwerkingen van ciclosporine zijn (gedeeltelijk reversibele) nefrotoxiciteit met vermindering van de glomerulaire filtratie en hypertensie. Hierdoor is het soms moeilijk uit te maken of functieverlies van de getransplanteerde nier wordt veroorzaakt door ciclosporine of door een afstotingsreactie. Andere bijwerkingen van ciclosporine zijn versterkte haargroei, beven van de handen, gingivahyperplasie, oedeemvorming, hypercholesterolemie en een toegenomen kans op jicht. Ciclosporine wordt in de lever gemetaboliseerd via het cytochroom P450-systeem en heeft daardoor nogal wat interacties met andere medicamenten (zoals antibiotica). Tacrolimus lijkt in werking, bijwerkingen en interacties met andere medicamenten sterk op ciclosporine. Het kan vaker hoofdpijn, tremoren en diabetes mellitus veroorzaken, maar leidt niet tot tandvleesverdikking of versterkte haargroei. Toevoeging van mycofenolaat mofetil aan de combinatie corticosteroı̈den en ciclosporine (of tacrolimus) vermindert het risico op acute afstotingsreacties nog verder. De bijwerkingen zijn in vergelijking met die van andere immunosuppressiva redelijk mild te noemen. Leukopenie, anemie, maagpijn en diarree komen het meeste voor. Sirolimus wordt als alternatief voor de hiervoor genoemde geneesmiddelen gebruikt. Een gunstige eigenschap van sirolimus is dat het een remmend effect heeft op het ontstaan van maligniteiten. Daar staan bijwerkingen zoals hypercholesterolemie, longafwijkingen en verergering van proteı̈nurie tegenover. Ook sirolimus wordt in de lever gemetaboliseerd via het cytochroom P450-systeem, waardoor het interacties met andere geneesmiddelen heeft. Ondanks basisimmuunsuppressie treedt in de eerste maanden na niertransplantatie bij circa 20% van de ontvangers een afstotingsreactie op. Deze zogenoemde acute afstotingsreactie kan meestal worden behandeld met een tijdelijk sterke verhoging van de dosis cortico- Aandoeningen van nieren en urinewegen steroı̈den. Een alternatieve, zeer krachtige behandeling bestaat uit het toedienen van antilichamen tegen humane T-lymfocyten. In een latere fase kan een chronische afstotingsreactie optreden. Een chronische afstotingsreactie wordt gekenmerkt door vernauwing van de bloedvaten, en atrofie en verbindweefseling van het nierparenchym. Er treedt daardoor geleidelijk, onomkeerbaar functieverlies van de getransplanteerde nier op (zie ook par. 3.5.1). Sinds de eerste toepassing van niertransplantaties zijn de resultaten van deze behandeling geleidelijk verbeterd. Eén jaar na transplantatie is circa 95% van de patiënten in leven en is 85% tot 90% van de getransplanteerde nieren functioneel. Na vijf jaar bedragen deze percentages ongeveer 85% en 70%. De meest gunstige resultaten worden bereikt als de transplantaatnier afkomstig is van een levende donor, zeker wanneer het een HLA-identieke broer of zus betreft. Daarnaast is de succeskans van een transplantatie met een nier van een levende donor hoger wanneer deze wordt uitgevoerd bij een ontvanger die nog niet met dialyse wordt behandeld (zogeheten pre-emptieve transplantatie). Doordat bij een transplantatie met een nier van een overleden donor er gedurende meerdere uren geen doorbloeding is (ischemie) kan acute tubulusnecrose ontstaan. Hierdoor komt de nierfunctie bij deze ontvangers niet direct na de transplantatie op gang maar pas na enkele dagen tot weken. Door de patiënt voor de transplantatie voldoende vocht toe te dienen en de nier zo snel mogelijk te transplanteren wordt de kans op tubulusnecrose verkleind. Vroeg optredende chirurgische complicaties betreffen bloedingen in het operatiegebied, trombose of lekkage van de aanhechting van de ureter in de blaas. In de eerste fase na de transplantatie kunnen infecties van het wondgebied, urinewegen en luchtwegen voorkomen. Na verloop van tijd stijgt, door de chronische immunosuppressie, de vatbaarheid voor allerlei opportunistische infecties zoals cytomegalovirus, varicellazostervirus, Pneumocystis jiroveci, mycobacteriën en schimmels. Het ontstaan van wratten na langdurig gebruik van immunosuppressiva is geassocieerd met het papillomavirus. Een ander gevolg van chronische immunosuppressie is de verhoogde kans op het ontstaan van kwaadaardige aandoeningen, met name lymfomen en tumoren van huid, urinewegen en geslachtsorganen. Hypertensie en een gestoorde vetstofwisseling, vóór de transplantatie frequent aanwezig, blijven ook na de transplantatie vaak aanwezig, onder andere door het gebruik van immunosuppressiva. Dit leidt tot het versneld optreden van atherosclerose en tot het ontstaan van de daaraan gekoppelde hart- en vaatziekten. 151 De speekselsecretiesnelheid, die tijdens dialysebehandeling is verminderd, normaliseert na een niertransplantatie. Tegelijkertijd vermindert de ernst van de xerostomie. Bij patiënten die in aanmerking komen voor een niertransplantatie moeten tevoren alle orale infectiehaarden (dentogene foci) worden verwijderd, aangezien deze tijdens de behandeling met immunosuppressiva na transplantatie tot levensbedreigende infecties kunnen leiden. Gebitselementen met een twijfelachtige vitaliteit en periapicale ontsteking worden geëxtraheerd. In het verleden werd bij patiënten vaak routinematig een orthopantomogram vervaardigd. Nu vindt dit onderzoek plaats, eventueel aangevuld met solo-opnamen, als er aanwijzingen zijn voor een mogelijke infectiehaard. Door de immunosuppressieve therapie lopen patiënten met een niertransplantaat levenslang een verhoogd risico op orale infecties. Indien orale infecties optreden, dienen deze agressief te worden behandeld. De keuze van een eventueel toe te passen antibioticum vindt plaats in overleg met de behandelend arts. Candidiasis treedt in de mondholte frequent op en kan behandeld worden door lokale applicatie van nystatine, amfotericine of miconazol. Het gebruik van ciclosporine veroorzaakt gingivahyperplasie, vooral in het vestibulaire deel van de mondholte. Deze bijwerking kan worden versterkt door gelijktijdig gebruik van een calciumantagonist van het dihydropyridine type (zoals nifedipine en amlodipine). Toediening van het immunosuppressivum tacrolimus leidt niet tot gingivahyperplasie. Ciclosporine-geı̈nduceerde gingivahyperplasie kan door een optimale mondhygiëne vaak worden afgeremd, maar niet altijd worden voorkomen. Soms is na het instellen van een goede mondhygiëne gingivaplastiek noodzakelijk. Frequente tandheelkundige controle wordt aanbevolen. Door de immunosuppressie ontstaan in zeldzame gevallen lipcarcinomen. De meeste auteurs adviseren antibioticaprofylaxe bij patiënten met een niertransplantaat voor tandheelkundige verrichtingen die met bloedingen gepaard kunnen gaan. Waarschijnlijk is dit slechts zinvol als er een verhoogde kans op endocarditis bestaat door een hartklepgebrek. Bij stressvolle tandheelkundige ingrepen kan bovendien een tijdelijke verhoging van de corticosteroı̈ddosering worden overwogen (stressprotocol). Overleg met de behandelend arts is aangewezen. 10.13 Geneesmiddelen en nierziekten Een belangrijk probleem vormt het bij nierinsufficiëntie voorschrijven van geneesmiddelen die voor hun verwijdering uit het lichaam van de nierfunctie afhankelijk zijn. De dosis van dit soort geneesmiddelen moet bij nierinsufficiëntie verlaagd worden, omdat anders de verhoging van de bloedspiegel van het desbetreffende geneesmiddel kan leiden tot een te sterk effect en toxiciteit. Bij bejaarden en kleine kinderen is de nierfunctie altijd minder dan bij gezonde jonge volwassenen, ondanks dat de plasmacreatininespiegel als gevolg van de geringere spiermassa in dezelfde orde van grootte is. Bij 152 deze groepen moet men dus extra alert zijn op onjuiste dosering van een geneesmiddel. Algemene ziekteleer voor tandartsen Literatuur Bots CP, Brand HS, Franse RL, Nieuw Amerongen AV. Nierfalen 10 Een tandarts moet zich bij het voorschrijven of gebruik van een farmacologisch middel altijd afvragen of het middel (gedeeltelijk) door de nieren wordt geklaard en/of de nierfunctie van de patiënt normaal of verminderd is en moet zo nodig de dosis verlagen. Bij twijfel dient altijd overleg met de behandelend specialist plaats te vinden. en mondgezondheid. Ned Tijdschr Tandheelkd 2006;113:182-5. Reynard J, Brewster S, Biers S. Oxford handbook of urology, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2009. Tanagho EA, McAninck JW. Smith’s General urology, 17th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2008. Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AL, Partin AW. Campell-Walsh urology review manual. 9th ed. Philadelphia: Saunders, 2007. Ziekten van luchtwegen en longen 11 H.A.M. Kerstjens, G.H. Koëter Aandoeningen van luchtwegen en longen komen frequent voor. Kortademigheidsklachten kunnen door een tandheelkundige behandeling worden uitgelokt of verergerd. Ook kunnen door (onjuist) gebruik van geneesmiddelen tegen kortademigheid orale complicaties optreden. In dit hoofdstuk worden daarom enkele van de meest voorkomende longziekten besproken waarmee de tandarts in de tandheelkundige praktijk geconfronteerd kan worden. 11.1 Inleiding De longen hebben als belangrijkste functie het lichaam van zuurstof te voorzien en kooldioxide (CO2) te verwijderen. Afhankelijk van de behoefte van het lichaam kan de ventilatie oplopen van ongeveer zes liter tot meer dan honderd liter per minuut. Via de luchtwegen komt de ingeademde lucht terecht in de longblaasjes (alveoli) waar de eigenlijke gasuitwisseling plaatsvindt. In de alveoli vindt de uitwisseling plaats van zuurstof uit de lucht naar het capillaire longvaatbed en wordt zuurstof in het bloed gebonden aan het hemoglobine dat zich in de erytrocyten bevindt. Tegelijkertijd wordt CO2 vanuit het bloed aan de lucht afgegeven. De mate van ventilatie wordt bepaald door het zuurstof- en CO2-gehalte in het bloed. Met name een te hoog CO2-gehalte in het bloed (hypercapnie) stimuleert de ventilatie. De ventilatie wordt ook gestimuleerd door een te laag zuurstofgehalte (hypoxemie) en door een daling van de pH van het bloed, meestal als gevolg van extreme inspanning, waarbij door anaerobe verbranding een grote productie van melkzuur optreedt. Door met grote regelmaat samen te trekken en weer te ontspannen zorgen de ademhalingsspieren, met als belangrijkste spier het middenrif, voor de pompfunctie van het ademhalingsapparaat. Stoornissen in de ademhalingsspieren of de aansturing daarvan kunnen leiden tot ventilatiestoornissen bij verder normale longen. 11.1.1 opbouw luchtwegen De luchtpijp (trachea) heeft een lengte van ongeveer 10 cm en een gemiddelde doorsnede van 1,8 cm. De trachea ontleent haar stevigheid aan de voorzijde aan kraakbeenringen. Aan de achterzijde bestaat de wand uit glad spierweefsel en bindweefsel. Vlak achter de trachea loopt de slokdarm; aan de voorzijde ligt de schildklier. Aan het eind van de trachea bevindt zich een splitsing naar de rechter- en linkerlong. Hier beginnen de hoofdbronchiën, waarvan de rechter meer verticaal verloopt dan de linker. Dit verklaart waarom de rechterlong vaker betrokken is bij aspiratie van materiaal of vloeistof dan de linkerlong. De rechterlong is opgebouwd uit drie kwabben: de rechter bovenkwab, de middenkwab en de rechter onderkwab. De linkerlong heeft twee kwabben: de linker bovenkwab met een tongvormig onderuiteinde (lingula) en de linker onderkwab (zie fig. 11.1). Figuur 11.1 Schematische weergave van de anatomie van de luchtwegen. Aangegeven zijn de segmenten die met behulp van bronchoscopie onderzocht kunnen worden. LBK = linker bovenkwab; LOK = linker onderkwab; MK = middenkwab; RBK = rechter bovenkwab; ROK = rechter onderkwab. In totaal splitsen de luchtwegen zich meer dan twintigmaal en eindigen in de alveoli waar de gasuitwisseling plaatsvindt. Door deze splitsingen worden de luchtwegen dieper in de longen steeds nauwer, maar neemt de totale diameter van de lagere luchtwegen steeds verder toe, waardoor de stroomsnelheid van de lucht in de lagere luchtwegen steeds verder afneemt. H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_11, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 154 Algemene ziekteleer voor tandartsen Op volwassen leeftijd is het totale oppervlak van de alveoli ongeveer 100 m2. Zij zijn aan de binnenkant bedekt met een vloeistof (surfactans), die een oppervlaktespanningverlagende werking heeft, waardoor de alveoli ontplooid blijven. 11.1.2 11 bloedvoorziening van de longen De longen worden door twee arteriële systemen van bloed voorzien. De belangrijkste slagader is de a. pulmonalis die uit de rechterventrikel van het hart ontspringt en zich splitst in een linker en rechter a. pulmonalis. Deze arterie vervoert zuurstofarm en CO2-rijk bloed naar de longen. Hier wordt het met zuurstof verzadigd en wordt het CO2 verwijderd. De longvenen voeren het bloed dat in de longcapillairen van zuurstof is voorzien, af naar het linkeratrium van het hart en daarna naar de linkerventrikel. De druk in de a. pulmonalis is in vergelijking met de systemische bloeddruk laag en kan zich in acute situaties niet of nauwelijks aanpassen aan een grotere weerstand, omdat de rechterventrikel niet in staat is grote druk te ontwikkelen. Bij chronische veranderingen in het longvaatbed, zoals bij longemfyseem, ontstaat soms wel drukverhoging in het vaatbed van de a. pulmonalis, waardoor een secundaire pulmonale hypertensie kan ontstaan. Het longparenchym zelf wordt voorzien van zuurstofrijk bloed door de aa. bronchiales. Merkwaardig is dat de longen heel goed zonder aa. bronchiales blijken te kunnen functioneren. Na een longtransplantatie bijvoorbeeld worden de aa. bronchiales niet aangehecht, waarbij dat geen merkbare gevolgen lijkt te hebben voor het functioneren van de getransplanteerde long. 11.1.3 innervatie van de longen De innervatie van de luchtwegen en longen verloopt zeer complex. De belangrijkste zenuw in de longen is de nervus vagus, die vanuit de hals de thorax binnenkomt. Aan de rechterkant geeft de n. vagus hoog in de thorax de n. laryngeus recurrens af die de larynx innerveert. Aan de linkerkant geeft de n. vagus de n. laryngeus recurrens pas af ter hoogte van het hart. De linker n. laryngeus recurrens kan hierdoor gemakkelijk door een lymfekliermetastase van een bronchuscarcinoom worden aangetast met als gevolg een linkszijdige stembandverlamming. Prikkeling van het afferente deel van de n. vagus, dat vlak onder het bronchusslijmvlies ligt, leidt via de hersenen tot stimulatie van het efferente deel van de n. vagus en afgifte van de neurotransmitter acetylcholine. De binding van acetylcholine aan muscarinereceptoren veroorzaakt een contractie van de bronchiale gladde spieren, waardoor bronchusconstrictie en een luchtwegobstructie ontstaat. Activering van het efferente deel van de n. vagus veroorzaakt tevens hoesten en een toename van secretie van slijm (mucus) in de luchtwegen. Het adrenerge zenuwstelsel innerveert voornamelijk de bloedvaten in de longen. De bronchiale spieren hebben geen adrenerge innervatie, maar wel bèta-2-receptoren, die door circulerend adrenaline kunnen worden gestimuleerd. 11.1.4 borstkas en ademhalingsspieren De borstkas en de ademhalingsspieren vormen samen de pomp waarmee de longen worden geventileerd. Het benige deel van de borstkas bestaat uit ribben, borstbeen en wervelkolom en samen met de ademhalingsspieren vormen ze de ademhalingspomp. De belangrijkste ademhalingsspier, vooral in rust, is het diafragma of middenrif: een platte spier die de borstholte van de buikholte scheidt. Het diafragma wordt geı̈nnerveerd door de n. phrenicus die in de hals ter hoogte van de wervel C4 ontspringt. Een beschadiging van deze zenuw heeft dan ook ernstige gevolgen voor de ventilatie. De functie van het diafragma wordt in liggende houding belemmerd, vooral bij mensen met een aanzienlijk overgewicht, waardoor een verminderde ventilatie en kortademigheid kunnen ontstaan. De tussenribspieren en de hulpademhalingsspieren zijn vooral van belang bij grote inspanning en bij ernstige kortademigheid. Aanspanning van deze spiertjes is zichtbaar als intrekkingen van de borstkas en het optrekken van de schouders bij inademing. 11.1.5 ademhalingsinsufficiëntie Het lichaam houdt onder normale omstandigheden het zuurstof- en CO2-gehalte van het bloed binnen nauwe grenzen. Bij de splitsing van de halsslagader (glomus caroticum) en in de aortaboog bevinden zich receptoren die op veranderingen van de zuurstofspanning reageren. In het verlengde merg bevinden zich receptoren die reageren op veranderingen in CO2-spanning. Door prikkeling van deze receptoren wordt het ademhalingscentrum in het verlengde merg geactiveerd, waardoor via stimulatie van de ademhalingsspieren de ventilatie in de longen toeneemt en er meer gasuitwisseling plaatsvindt. Een respiratoire insufficiëntie is een stoornis in de gasuitwisseling met een daling van de zuurstofspanning en een stijging van de CO2-spanning, wat invloed heeft op het zuur-basenevenwicht. Verschillende aandoeningen kunnen een respiratoire insufficiëntie veroorzaken (zie tabel 11.1). 11.2 Onderzoek Veel mensen hebben kortademigheidsklachten. De kortademigheid kan berusten op een longaandoening, Ziekten van luchtwegen en longen Tabel 11.1 Indeling van mogelijke oorzaken van respiratoire insufficiëntie. verminderde pompfunctie van de longen – uitval of verminderde werking van het ademhalingscentrum, bijvoorbeeld door hersenletsel of gebruik van opiaten – een stoornis van de zenuwen die de ademhalingsspieren innerveren, bijvoorbeeld bij poliomyelitis, het syndroom van GuillainBarré of letsel aan de n. phrenicus – ziekten van de (ademhalings)spieren, zoals bij een vorm van spierdystrofie – afwijkingen van de thoraxwand door een trauma of abnormale verkromming van de wervelkolom (kyfoscoliose) afwijkingen aan de luchtwegen – tumoren in de luchtwegen – aandoeningen van de luchtwegen, zoals astma of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) afwijkingen aan het longweefsel – ziekten van het longparenchym, zoals longfibrose afwijkingen in de longcirculatie – stoornissen in de vaatvoorziening van de longen, zoals bij longembolie afwijkingen van de pleuraholte – klaplong – pleuravocht maar kan ook het gevolg zijn van metabole stoornissen, afwijkingen van het hart, de ademhalingsspieren of psychische stoornissen. Een nauwkeurige anamnese met betrekking tot de ernst, duur en het karakter van de kortademigheid is noodzakelijk en leidt meestal tot een mogelijke oorzaak. Aanvullend onderzoek, bestaande uit lichamelijk onderzoek, röntgenopnamen, bloedgasanalyse en longfunctieonderzoek leidt veelal tot een definitieve diagnose. Hoesten Hoesten kan bewust worden uitgevoerd. Na een diepe inademing wordt de stemspleet (glottis) gesloten, waarna de ademhalingsspieren worden aangespannen. Hierdoor ontstaat een sterke drukverhoging in de thorax. Door de glottis plotseling te openen ontstaat een hoge luchtstroomsnelheid, waardoor slijm kan worden opgehoest (sputum). Als dat het geval is, spreekt men van een ‘productieve hoest’. Eventueel kan de effectiviteit van het hoesten op aanwijzing van een fysiotherapeut worden verbeterd. Hoesten kan echter ook het gevolg zijn van prikkeling van de zogenoemde irritantreceptoren, die vlak onder het slijmvlies van de luchtwegen liggen. Deze prikkeling kan ontstaan door ingeademde (geaspireerde) deeltjes. Ook na een virale infectie kan een langdurige nietproductieve hoest ontstaan waarbij de irritantreceptoren een rol spelen. Vaak is hoesten onderdeel van een breder complex van symptomen, zoals bij longkanker, astma of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 155 Sputum De luchtwegen produceren continu een geringe hoeveelheid mucus. Ingeademde deeltjes die door dit slijm worden gevangen, worden naar de mond-keelholte getransporteerd en onbewust doorgeslikt. Bij een aantal ziektebeelden, zoals astma en COPD, is de balans verstoord tussen de productie van mucus en de afvoer hiervan, waardoor sputum in de bronchiën kan achterblijven. Bij roken en ontstekingsprocessen is de mucusproductie vergroot door een reactie van het slijmvlies op de prikkels. De afvoer van mucus vermindert ook door beschadigingen van de luchtwegen en een minder krachtige uitademing als gevolg van een bronchusobstructie. Sputum kan waterig, slijmachtig of etterig (purulent) zijn. Tijdens een plotselinge verergering van hun ziekte produceren patiënten vaak geel-groen sputum door bijmenging van pus. Soms hoesten patiënten bloed op (hemoptoë), wat zich op verschillende manieren kan manifesteren. In het sputum kan zich een klein sliertje bloed bevinden (bijv. bij longkanker), het sputum kan vermengd zijn met helder rood bloed (bijv. bij longinfarct), het kan schuimend roze zijn (longoedeem) of bruinverkleurd (bij een longontsteking). Hemoptoë vraagt altijd nader onderzoek! Een patiënt met een verhoogde mucusproductie en/of verminderde mucusafvoer zal, onder invloed van de zwaartekracht, vooral in de onderkwabben van de longen veel sputum verzamelen. Indien een dergelijke patiënt in horizontale houding wordt gebracht, loopt het sputum naar de meer proximaal gelegen luchtwegen, met een hoestprikkel als gevolg. Lichamelijk onderzoek Bij een patiënt met een longaandoening geeft inspectie al veel informatie. Gelet wordt op de vorm van de thorax, ademhalingsfrequentie, ademhalingsdiepte, het gebruik van hulpademhalingsspieren en eventueel een blauwe verkleuring van huid en slijmvliezen (cyanose). Stuwing van de halsvenen en/of oedeem in de benen duiden op een overbelasting van de rechterhartkamer (‘rechtsbelasting’), wat op reeds langer bestaande longproblemen wijst. Door de natuurlijke resonantie van de met lucht gevulde longen ontstaat bij het bekloppen van de borstkas een trilling met een laagfrequent geluid. Abnormale dempingen tijdens het bekloppen duiden op een verminderde hoeveelheid lucht in delen van de longen. Het karakter en de intensiteit van de ademhaling kunnen beoordeeld worden door de longen met een stethoscoop te beluisteren, terwijl de patiënt met open mond diep in- en uitademt. De relatieve lengte van de in- versus de uitademing geeft ook informatie over een onderliggende ziekte. Daarnaast kunnen tijdens de ademhaling bijgeluiden optreden door de aanwezigheid van sputum in de grote luchtwegen of een luchtwegobstructie. Deze bijgeluiden worden onderverdeeld in 156 Algemene ziekteleer voor tandartsen discontinue knetterende bijgeluiden (crepitaties) en piepende of brommende bijgeluiden (rhonchi). Radiologisch onderzoek 11 Een thoraxfoto is van groot belang bij de diagnose van longontstekingen of om longkanker op te sporen. Bij een longontsteking bevat een gedeelte van het longparenchym geen lucht. Op een röntgenopname is dit zichtbaar als een onscherp begrensde verdichting, die een indruk van de omvang van het ontstekingsproces geeft. Soms kan een vreemd lichaam (corpus alienum) waargenomen worden, bijvoorbeeld een afgebroken gebitselement. Bij longkanker geeft de thoraxfoto informatie over de locatie en grootte van de tumor. Een röntgenopname van de thorax heeft bij astma- en COPD-patiënten slechts beperkte waarde, omdat er voor astma geen en voor COPD weinig kenmerkende afwijkingen zijn. Met computertomografie (CT-scan) kan een goede indruk worden verkregen van de uitbreiding van de tumor naar de regionale lymfeklieren en de mogelijke doorgroei in bijvoorbeeld de borstkas. Een hoge-resolutieCT-scan, waarbij dunne plakken longweefsel worden afgebeeld, geeft veel informatie over de kwaliteit van het longparenchym en is daardoor zeer geschikt voor het in beeld brengen van longemfyseem en longfibrose. Bronchoscopie Door de opkomst van de flexibele bronchoscoop, een glasvezelslang die via de neus in de luchtwegen wordt geschoven (zie fig. 11.2), is de diagnostiek van mogelijke oorzaken van longklachten sterk verbeterd, omdat hiermee een goede visuele beoordeling van de luchtwegen mogelijk is. Een bronchoscopie wordt onder lokale anesthesie uitgevoerd en de risico’s van een dergelijke procedure zijn gering. Tijdens de bronchoscopie worden de luchtwegen beoordeeld op tekenen van ontsteking en hoeveelheid sputum. Bij verdenking op een bronchuscarcinoom is de tumor vaak zichtbaar in de grote luchtwegen en kan – via het werkkanaal van de bronchoscoop – met een biopsietang uit het verdachte weefsel een biopt voor nader histologisch onderzoek worden genomen. Bij de diagnostiek van longfibrose wordt vaak een bronchoalveolaire lavage uitgevoerd. Hierbij wordt de tip van de bronchoscoop zo ver opgeschoven tot hij vastloopt in een bronchustak. Het achterliggende longdeel wordt gespoeld met een fysiologisch-zoutoplossing en de ingebrachte vloeistof wordt daarna zachtjes teruggezogen en opgevangen. Dit materiaal, dat uit cellen en vloeistof bestaat, kan voor verder onderzoek worden gebruikt. Longfunctieonderzoek Voor het meten van longfunctiestoornissen kan gebruik worden gemaakt van een groot aantal onderzoeksmethoden. Hiermee kunnen de longinhoud, de maximale Figuur 11.2 a Flexibele bronchoscoop met biopsietang; 1 lichtgeleider, 2 biopsietang, 3 bronchoscoop. b Detail van bronchoscoop met biopsietang. luchtstroomsnelheid bij een geforceerde uitademingsbeweging, de weerstand die de luchtstroom ondervindt tijdens adembewegingen en de snelheid van het gastransport worden bepaald. Patiënten met een ernstig gestoorde longfunctie ervaren de metingen vaak als zeer belastend en vermoeiend. De bekendste longfunctiemeting is die met behulp van een spirometer. Hierbij ademt de patiënt via een slangensysteem in en uit waarbij – afhankelijk van het type – volumeveranderingen of stroomsterkten gemeten worden. Door een patiënt langzaam zo diep mogelijk uit en daarna zo diep mogelijk in te laten ademen kan de inspiratoire vitale capaciteit worden bepaald (IVC). Door vervolgens na een maximale inademing zo snel en zo diep mogelijk uit te ademen wordt de expiratoire luchtstroomsnelheid gemeten met als belangrijkste parameter de FEV1 (Forced Expiratory Volume in one second). De gemeten waarden worden vergeleken met referentiewaarden die afhankelijk zijn van leeftijd, lengte en geslacht. Een lichaamsplethysmograaf is een luchtdichte cabine waarin de patiënt plaatsneemt (zie fig. 11.3). De cabine is uitgerust met zeer gevoelige drukmeters waarmee de luchtwegweerstand en het totale longvolume bepaald kunnen worden. Het transport van zuurstof vanuit de alveoli naar het bloed vindt plaats door middel van diffusie over de alveolocapillaire membraan. Door een verdikking van de alveolocapillaire membraan is de diffusie van zuurstof bij een aantal ziekten verstoord. Dit kan aangetoond worden door een patiënt koolmonoxide te laten inademen, waarvan bekend is dat het onder normale omstandigheden zeer snel over de alveolocapillaire membraan wordt getransporteerd. Bij een diffusiestoornis zal het koolmonoxidetransport vertraagd verlopen. 11.3 Astma Astma wordt gekarakteriseerd door een verhoogde prikkelbaarheid van de luchtwegen voor een groot aantal ingeademde prikkels. De belangrijkste symptomen van astma zijn aanvalsgewijze perioden met kortade- Ziekten van luchtwegen en longen 157 Figuur 11.3 a Schema van een lichaamsplethysmograaf. b Lichaamsplethysmograaf. migheid, piepen op de borst en hoesten. Deze symptomen zijn sterk afhankelijk van blootstelling aan prikkels in de ingeademde lucht. De meeste patiënten hebben dan ook perioden met ziekteverschijnselen (exacerbaties) afgewisseld door klachtenvrije intervallen (remissies). Een zeer beperkt aantal patiënten heeft ernstige continue klachten, die vrijwel niet door medicamenten te beı̈nvloeden zijn. De diagnose astma wordt vooral op de kinderleeftijd gesteld. Astma komt in de bevolking veel voor en neemt in incidentie sterk toe. Uit bevolkingsonderzoek blijkt dat thans ongeveer 7% van de bevolking klachten heeft die bij astma kunnen passen. Na blootstelling van de luchtwegen aan een allergische prikkel (bijv. huisstof, kattenharen, stuifmeel) ontstaat, bij een deel van de mensen die hiervoor gesensibiliseerd zijn, binnen enkele minuten een bronchusobstructie (zie fig. 11.4). Deze bronchusobstructie berust op een contractie van glad spierweefsel rond de luchtwegen waardoor de luchtwegweerstand sterk toeneemt. Deze vroege reactie kan door toediening van bèta-2agonisten worden voorkomen. Bij een groot deel van de astmapatiënten wordt de vroege allergische reactie na vijf tot acht uur door een late allergische reactie gevolgd. In de lagere luchtwegen treedt door een ontstekingsreactie zwelling van het bronchusslijmvlies op, met als gevolg een verhoging van de luchtwegweerstand. Deze Figuur 11.4 De FEV1 van een astmapatiënt na blootstelling aan een prikkel (provocatiedag). Hierbij kunnen een vroege en late reactie worden onderscheiden. late reactie is goed te beı̈nvloeden door toediening van corticosteroı̈den. Alle patiënten met astma vertonen ook een verhoogde gevoeligheid voor niet-allergische prikkels, zoals sigarettenrook, mist of koude lucht. Dit verschijnsel wordt bronchiale hyperreactiviteit genoemd. De gevoeligheid van de luchtwegen voor niet-allergische prikkels is van een aantal factoren afhankelijk. Zo leiden beschadiging van het epitheel en (al dan niet allergische) ontste- 158 11 kingsprocessen in de luchtwegen tot een verhoogde luchtwegreactiviteit. Naast een verhoogde gevoeligheid voor prikkels hebben astmapatiënten ook een versterkte reactie op deze prikkels. Dit betekent dat zij niet alleen gevoelig zijn voor meer prikkels, maar dat de luchtwegobstructie die hierdoor veroorzaakt wordt, ook veel sterker is dan bij gezonde personen. De behandeling van een patiënt met astma begint met het verminderen van de blootstelling aan allergene en niet-allergene prikkels door het saneren van de woonomgeving. Een bekend voorbeeld is het gebruik van matrashoezen, waardoor de blootstelling aan huisstofmijt kan worden teruggebracht. Verder kunnen verschillende soorten medicamenten toegepast worden. – Inhalatiecorticosteroı̈den zijn door hun sterk lokale werking in de luchtwegen bijzonder geschikt voor het afremmen van de ontstekingsreactie in de lagere luchtwegen. Gebruik van inhalatiecorticosteroı̈den vermindert de klachten en symptomen, verbetert de longfunctie en vermindert de bronchiale hyperreactiviteit. Inhalatiecorticosteroı̈den hebben weinig effecten elders in het lichaam, waardoor de bijwerkingen gering zijn. De meest frequente klacht is heesheid, die zeer hinderlijk kan zijn. Ook kan orale candidiasis ontstaan. – De krachtigste en meest toegepaste bronchusverwijdende geneesmiddelen zijn bèta-2-agonisten. De werking hiervan berust op stimulatie van de bètareceptor op de bronchiale gladde spier, waardoor deze verslapt. In de meeste gevallen worden bèta-2-agonisten per inhalatie toegediend. Op dit moment zijn twee vormen beschikbaar: de kortwerkende bèta-2-agonisten (4-6 uur) en langwerkende bèta-2-agonisten (12-14 uur). De kortwerkende bèta-2-agonisten zoals salbutamol en terbutaline worden vooral gebruikt bij incidentele klachten (bijv. door blootstelling aan koude) en om lichte exacerbaties (bijv. door lichamelijke inspanning) op te vangen. De langwerkende bèta-2-agonisten zoals formoterol en salmeterol worden vooral gebruikt bij de onderhoudsbehandeling van astma, meestal in combinatie met een inhalatiecorticosteroı̈d. – Anticholinergica zijn bronchusverwijdende geneesmiddelen. Zij blokkeren de muscarinereceptoren, waardoor de cholinerge tonus vermindert en de luchtwegen ontspannen. Er bestaan zowel kort- als langwerkende anticholinergica. Beide hebben een meer prominente plaats bij COPD dan bij astma. – Leukotrieensyntheseremmers en leukotrieenantagonisten. In de lagere luchtwegen kunnen, na stimulatie, door ontstekingscellen leukotriënen worden gevormd. Deze ontstekingsmediatoren hebben een sterk bronchusvernauwend effect. De laatste jaren zijn geneesmiddelen ontwikkeld, zoals montelukast, die de synthese van leukotriënen remmen of het effect ervan Algemene ziekteleer voor tandartsen blokkeren. Deze medicamenten kunnen alleen oraal worden gebruikt. – Cromoglicinezuur en nedocromil zijn zogeheten mediator release inhibitors. Deze worden per inhalatie toegediend en kunnen vervolgens het vrijkomen van ontstekingsmediatoren uit mestcellen remmen. De effectiviteit van beide geneesmiddelen is echter beperkt, waardoor ze niet veel meer toegepast worden. De meeste van de hiervoor genoemde medicamenten worden per inhalatie toegediend. Hiervoor zijn verschillende toedieningsvormen ontwikkeld, die onderverdeeld kunnen worden in dosisaerosolen (eventueel te gebruiken met behulp van een voorzetkamer of spacer, zie fig. 11.5), poederinhalatie of als vloeistof waarin het medicament is opgelost. Een heldere instructie voor het gebruik van inhalatiemedicatie is een voorwaarde voor een goed effect. Figuur 11.5 Inhalatie van geneesmiddelen met behulp van een voorzetkamer of spacer. De term status asthmaticus wordt gebruikt voor een ernstige astma-aanval die onvoldoende reageert op behandeling met de hiervoor genoemde geneesmiddelen. Een patiënt met een dergelijke aanval dient direct naar een ziekenhuis te worden vervoerd. Astma veroorzaakt zelf geen specifiek orale complicaties, maar het gebruik van geneesmiddelen kan soms orale afwijkingen veroorzaken. Bij patiënten met chronische astma die corticosteroı̈den-inhalers gebruiken kan candidiasis optreden, vooral op het palatum molle en in de orofarynx. De laesies zijn gewoonlijk asymptomatisch. Tegelijkertijd kan een gebrekkige of verkeerde stemvorming (dysfonie) optreden. De orale candidiasis reageert meestal gunstig op behandeling met nystatine. De patiënten moeten goede instructie ontvangen over het gebruik van de inhaler, want meestal kan de candidiasis worden voorkómen door de mond na elk gebruik van de inhalator met water te spoelen en het water uit te spugen of via een voorzetkamer te inhaleren. Het gebruik van anticholinergica kan een droge mond veroorzaken. Ziekten van luchtwegen en longen Angst en stress worden als uitlokkende factoren voor een astmaaanval beschouwd. Om deze te beperken worden daarom korte behandelsessies in de ochtenduren aanbevolen. Door het afnemen van een medische anamnese moet de tandarts proberen reeds bekende uitlokkende factoren te achterhalen, zodat deze vermeden kunnen worden. Bij een bezoek aan de tandheelkundige praktijk dienen astmapatiënten altijd hun eigen medicatie mee te brengen, zodat deze bij een eventuele aanval gebruikt kan worden. (Zie par. 24.9 voor een uitgebreide beschrijving van de handelwijze bij een astma-aanval.) Aan lokale anesthetica die adrenaline als vasoconstrictor bevatten, wordt gewoonlijk sulfiet toegevoegd als antioxidant. Dergelijke sulfietbevattende anesthetica moeten bij astmapatiënten worden vermeden, omdat daardoor een astma-aanval kan worden uitgelokt. Mandibulair-blok-anesthesie moet niet bilateraal worden toegepast om beperking van de ademhaling te voorkómen. Acetylsalicylzuur en andere NSAID’s kunnen bij sommige astmapatiënten een aanval van ernstige bronchusobstructie uitlokken. De kortademigheid begint meestal binnen 30-120 minuten na inname en de klachten houden gewoonlijk twee tot vier uur aan. Acetylsalicylzuur en andere NSAID’s moeten derhalve bij astmapatiënten bij voorkeur niet toegepast worden, paracetamol lijkt een veilig alternatief. Een bronchusvernauwing kan ook optreden na inademing van alcoholbevattende desinfectantia. Ten slotte worden bij astmapatiënten frequenter immunologische overgevoeligheidsreacties tegen penicillinen en cefalosporinen waargenomen. 11.4 Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Bij chronische bronchitis is er sprake van een voortdurende of telkens terugkerende verhoogde slijmproductie in de luchtwegen. Men spreekt van een chronische bronchitis als verschijnselen van hoesten en/of sputumproductie gedurende minimaal drie maanden per jaar in twee opeenvolgende jaren dagelijks voorkomen en de hoestklachten niet door de aanwezigheid van een andere ziekte, zoals tuberculose, verklaard kunnen worden. Longemfyseem betreft een anatomische verandering van het longweefsel, die gekenmerkt wordt door een abnormale vergroting van de luchthoudendheid distaal van de kleinste luchtwegvertakkingen. Er treedt destructie van het longparenchym op, zonder dat echter veel bindweefselvorming aantoonbaar is. Patiënten met chronische bronchitis en longemfyseem kunnen vrijwel niet van elkaar worden onderscheiden en deze twee ziektebeelden zijn daarom samengevoegd tot chronic obstructive pulmonary disease (COPD). COPD komt in Nederland en België bij ongeveer 2% van de bevolking voor, maar dit percentage ligt bij ouderen aanzienlijk hoger. 159 Afname van de longfunctie is kenmerkend voor COPD. Bij gezonde personen daalt de FEV1 met ongeveer 20 tot 30 ml per jaar, bij COPD-patiënten kan deze daling oplopen tot meer dan 200 ml per jaar. Bij sommige patiënten verbetert de longfunctie in het begin van de behandeling, maar in de loop der jaren daalt deze toch versneld ten opzichte van die van de gezonde bevolking, met name als het roken wordt gecontinueerd. De meeste patiënten met COPD hebben dan ook al jaren klachten die gekenmerkt worden door toenemende kortademigheid bij (geringe) lichamelijke inspanning, zoals traplopen. Daarnaast wordt het ziektebeeld gekenmerkt door hoesten, al dan niet met productie van sputum. COPD-patiënten vertonen vaak gewichtsverlies, recidiverende luchtweginfecties en hebben doorgaans ook een bronchiale hyperreactiviteit. Tijdens het beloop van de ziekte vertonen veel COPDpatiënten regelmatig exacerbaties die gekenmerkt worden door een verergering van de kortademigheid, toename van het hoesten en het opgeven van purulent sputum. Veel van deze exacerbaties worden waarschijnlijk uitgelokt door een virale of bacteriële infectie. Reeds snel na het optreden van de eerste klachten van deze infectie wordt het sputum meer purulent en neemt de bronchusobstructie toe, waardoor het sputum niet meer voldoende effectief opgehoest kan worden. Bij patiënten met een COPD met een sterk gestoorde longfunctie treedt dan gemakkelijk een respiratoire insufficiëntie op. COPD leidt dan ook frequent tot ziekenhuisopname. Bij lichamelijk onderzoek zijn de meest voorkomende verschijnselen een tonvormige thorax en een zacht ademgeruis. Voorwaarde voor de diagnose COPD is het aantonen van een expiratoire luchtwegobstructie. Met een hoge-resolutie-CT-scan en longfunctieonderzoek kan een indruk van de omvang van de longschade worden verkregen. Zowel het ontstaan als de progressie van COPD is sterk geassocieerd met roken. Het stoppen met roken is dan ook de belangrijkste maatregel in de therapie van COPD. Dit remt de versnelde achteruitgang van de longfunctie, vermindert het aantal exacerbaties en verbetert de overleving. Toediening van inhalatiecorticosteroı̈den als onderhoudstherapie leidt tot vermindering van het aantal exacerbaties en geeft in een aantal gevallen een verbetering van de longfunctie. COPD-patiënten worden tevens behandeld met medicamenten met een bronchusverwijdende werking, zoals anticholinergica en bèta-2-agonisten. Ipratropium (Atrovent1) is het meest toegepaste anticholinergicum. Het wordt via inhalatie toegediend en heeft een werkingsduur van ongeveer vier uur. De bijwerkingen van het gebruik van anticholinergica zijn minimaal, de belangrijkste klacht is een droge mond. Langwerkende bèta-2-agonisten zijn eveneens effectief bij de behandeling van COPD. 160 11 Bij een exacerbatie wordt vroegtijdig begonnen met een korte corticosteroı̈denkuur. Het meest gebruikelijk is prednisolon, 30 mg per dag gedurende zeven tot veertien dagen. Onderzoek heeft aangetoond dat een dergelijke korte behandeling met prednison geen postoperatieve complicaties geeft. In veel gevallen is de patiënt goed in staat zelf te bepalen of er een indicatie is voor het gebruik van corticosteroı̈den. Omdat een bacteriële infectie van de longen vaak aan de klachten bijdraagt, krijgen patiënten met een slechte longfunctie dikwijls ook een antibioticumkuur voorgeschreven. Aanvullende fysiotherapeutische behandeling is tijdens exacerbaties gewenst. De fysiotherapeut kan de patiënt een goede en effectieve hoesttechniek leren, gericht op het mobiliseren en ophoesten van sputum. Hiertoe worden voorafgaand aan het hoesten geforceerde adembewegingen gemaakt met open glottis, wat ‘huffen’ wordt genoemd. Deze techniek kan ondersteund worden door houdingsdrainage, waarbij de patiënt gedurende langere tijd een bepaalde houding aanneemt, met als doel het sputum uit de lagere luchtwegen in de grote luchtwegen te brengen, waarna het uitgehoest kan worden. Bij een beperkt aantal patiënten is het longfunctieverlies dermate ernstig dat hypoxemie en hypercapnie met cyanose ontstaan. In deze gevallen kan soms een klinische verbetering worden bereikt door via een neusbril of neussonde zuurstof toe te dienen. Patiënten met COPD zijn vaak rokers en kunnen de daarmee geassocieerde orale afwijkingen hebben. De laterale rand van de tong, mondbodem en orofaryngeale gebieden kunnen een witte of rode niet-afschraapbare slijmvliesaandoening vertonen (resp. leukoplakie en erytroplakie). Ook is het risico op het ontstaan van orale carcinomen verhoogd. Onverklaarbare orale laesies die langer dan veertien dagen aanwezig blijven, moeten daarom altijd histologisch onderzocht worden. Xerostomie komt frequent voor doordat COPD-patiënten vaker een mondademhaling hebben. Behandeling met ipratropium kan eveneens een droge mond veroorzaken. Het gebruik van speekselsubstituten kan de xerostomieklachten verminderen. Voor COPD-patiënten worden korte behandelsessies in de ochtend aangeraden. Een belangrijk punt tijdens de tandheelkundige behandeling is het handhaven van de ademhalingscapaciteit. Aangezien COPD-patiënten als ze achterover worden geplaatst in toenemende mate ademnood krijgen, kunnen zij het beste rechtop of zittend in een hoek van 45 graden worden behandeld. Het gebruik van een rubberdam valt af te raden, aangezien de patiënt dit als een belemmering van de ademhaling ervaart. Ondanks deze voorzorgsmaatregelen bestaat tijdens de tandheelkundige behandeling het risico op hoestaanvallen. Geadviseerd wordt terughoudend te zijn met het gebruik van adrenaline als vasoconstrictor in lokale anesthetica en geen adrenalinebevattende retractiedraden toe te passen. Bilaterale mandibulair-blok-anesthesie dient vermeden te worden om beperking van de ademhaling te voorkomen. Algemene ziekteleer voor tandartsen Bij COPD-patiënten die met theofylline worden behandeld, moeten de antibiotica erytromycine, ciprofloxacine en clindamycine terughoudend toegepast worden. Deze antibiotica verhogen de plasmaspiegel van theofylline, waardoor de kans op bijwerkingen van dit geneesmiddel toeneemt. 11.5 Longkanker Longkanker kwam tot 1900 slechts zelden voor. Tegenwoordig is longkanker de meest voorkomende tumor bij mannen en neemt ook het aantal vrouwen met longkanker sterk toe. In Nederland sterven per jaar meer dan 7000 mannen en 1000 vrouwen aan longkanker, in België meer dan 5000 mannen en 700 vrouwen. De sterke stijging van het tabaksgebruik na de Tweede Wereldoorlog is voor 90% verantwoordelijk voor de sterke toename van het aantal gevallen van longkanker. Longcarcinomen worden vaak in twee hoofdgroepen verdeeld: het kleincellig en het niet-kleincellig bronchuscarcinoom (resp. 25 en 75% van het totaal aantal gevallen). Het niet-kleincellig bronchuscarcinoom kan verder onderverdeeld worden in het planocellulair carcinoom (35%), het adenocarcinoom (20%) en het grootcellig bronchuscarcinoom (20%). Longtumoren zijn aanvankelijk meestal symptoomloos aanwezig. Op het moment dat de patiënt zich tot een arts wendt, heeft hij vaak al een grote tumor die recent klachten geeft. Naast vermagering, algemene malaise en extreme vermoeidheid kunnen de volgende symptomen op de aanwezigheid van longkanker duiden: – continu hoesten (bij COPD-patiënten: een verandering van het hoestpatroon); – hemoptoë; – verandering van reeds bestaande kortademigheidsklachten; – recidiverende infecties van de lagere luchtwegen; – een obstructiepneumonie door een afsluiting van de grote luchtwegen; – pijn als gevolg van doorgroei in omringende weefsels, botten of lever; – gedragsverandering (door uitzaaiing van de longtumor naar de hersenen). Tijdens het lichamelijk onderzoek wordt vooral gelet op eventuele zwelling van de lymfeklieren die boven het sleutelbeen gelegen zijn (supraclaviculaire lymfeklieren) en leververgroting (hepatomegalie). Deze bevindingen kunnen op de aanwezigheid van metastasen duiden. Doorgroei van de tumor in de n. recurrens kan heesheid veroorzaken of het zogenoemde syndroom van Horner: een hangend ooglid en verkleining van de pupil aan de aangedane zijde. Als de uitgroei van een longtumor de afvoer van bloed door de vena cava superior naar het hart belemmert, ontstaat stuwing van de venen in het hoofd-halsgebied. Dit uit zich in opzwelling van weef- Ziekten van luchtwegen en longen sels, gestuwde venen, cyanose, prikkelhoest en soms geestelijke verwardheid. In enkele gevallen produceert een kleincellig bronchuscarcinoom hormonen waardoor lichamelijke afwijkingen ontstaan (zie par. 16.5.2). De thorax wordt onderzocht door op de borstwand te kloppen (percussie) en te letten op abnormaal gedempte geluiden, en door met behulp van een stethoscoop te luisteren naar eventueel afwijkend ademgeruis. Bij verdenking op longkanker is een röntgenopname van de thorax aangewezen. Een bronchuscarcinoom (zie fig. 11.6) is op een röntgenfoto meestal zichtbaar als een ronde haard of een grote massa in een van de longvelden. Computertomografie vindt plaats om de uitbreiding van de tumor zo goed mogelijk te kunnen beoordelen. Tijdens een bronchoscopie kan vaak een biopt uit de tumor genomen worden, waardoor de tumor histologisch gekarakteriseerd kan worden. In enkele gevallen kan een biopt worden verkregen door de tumor met een holle naald door de huid aan te prikken (transthoracale punctie). Figuur 11.6 Een bronchuscarcinoom. Het niet-kleincellig bronchuscarcinoom is alleen te genezen als chirurgie nog mogelijk is. Niet-gemetastaseerde tumoren met een diameter kleiner dan 3 cm hebben na chirurgie een vijfjaarsoverleving van ongeveer 50%. De laatste jaren wordt getracht de overleving te verbeteren door de patiënt vóór de operatie te behandelen met chemotherapie, waardoor de tumormassa afneemt. Veel niet-kleincellige bronchuscarcinomen komen echter niet in aanmerking voor longchirurgie, omdat zij op het moment van diagnose reeds gemetastaseerd zijn. Chemotherapie, eventueel in combinatie met radiotherapie, kan de kwaliteit van leven verbeteren en de levensduur met enkele maanden verlengen. In toenemende mate worden ook biologicals als geneesmidde- 161 len ingezet. Deze geneesmiddelen worden gemaakt met behulp van geavanceerde biotechnologische technieken (zie ook tabel 19.2). Het kleincellig bronchuscarcinoom gedraagt zich duidelijk anders dan het niet-kleincellig bronchuscarcinoom. Deze tumor groeit sneller en is op het moment van diagnose meestal gemetastaseerd, waardoor chirurgische verwijdering vrijwel nooit mogelijk is. Toediening van een combinatie van enkele cytostatica heeft vaak een zeer gunstig effect op een kleincellig bronchuscarcinoom. In de meeste gevallen keert de tumor echter binnen één of twee jaar terug. Aanvullende therapie met een andere combinatie van chemotherapie kan dan nog enkele maanden verbetering brengen. Tijdens het beloop van een bronchuscarcinoom komen vaak complicaties voor zoals pijn, ernstige kortademigheid en recidiverende infecties van de luchtwegen. Deze complicaties kunnen de kwaliteit van leven van de patiënt in negatieve zin sterk beı̈nvloeden. Daarom is een actieve opstelling ter verlichting van de klachten zeer gewenst. Naast pijnbestrijding en toediening van antibiotica kan men proberen de grote luchtwegen zo goed mogelijk open te houden. Ook kan men proberen een afsluitende tumor te verkleinen met radiotherapie of laserbehandeling tijdens een bronchoscopie. Met een bronchoscoop kan soms een uitvouwbare holle plastic buis in de bronchus geplaatst worden (‘stent’). Vanzelfsprekend moet bij elke behandeling in de eindfase van de ziekte telkens de afweging gemaakt worden of de belasting voor de patiënt opweegt tegen de mogelijke kwaliteitsverbetering bij een zeer beperkte levensverwachting. Bij enkele patiënten met een longtumor is een toegenomen pigmentatie van het palatum gerapporteerd. Metastasen van primaire longtumoren naar de kaak en orale weke delen zijn zeer zeldzaam. Vóór het verrichten van een tandheelkundige behandeling dient men de lichamelijke belasting voor de patiënt en diens levensverwachting tegen elkaar af te wegen. Als een patiënt met longkanker behandeld wordt met chemotherapie heeft dit ingrijpende gevolgen voor de mondgezondheid en het tandheelkundig behandelplan (zie par. 4.4.5). In de longen komen ook frequent metastasen voor van primaire tumoren die elders in het lichaam zijn ontstaan. Zo metastaseren tumoren in de endeldarm (rectumcarcinoom), dikke darm (coloncarcinoom) en nieren vaak naar de longen, evenals borstklierkanker (mammacarcinoom) en baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom) bij vrouwen en zaadbalkanker bij de man (testiscarcinoom). 162 11.6 11 Algemene ziekteleer voor tandartsen Longfibrose Bij fibrose van de long is het functionele longweefsel vervangen door bindweefsel, waardoor het alveolaire oppervlak en het longcapillaire bed worden verkleind. Zonder bekende oorzaak spreekt men van een idiopathische pulmonale fibrose. Dit is een zeldzame aandoening met een prevalentie van twee tot vijf per 100.000 inwoners. Het klinisch beeld wisselt sterk, maar in de meeste gevallen is de prognose slecht en overlijdt de patiënt binnen enkele maanden tot enige jaren. In het verleden werden veel vormen van longfibrose als idiopathisch aangeduid. Door een betere diagnostiek kan men thans in veel gevallen de oorzaak van longfibrose achterhalen, waardoor het aantal gevallen van idiopathische pulmonale fibrose steeds kleiner wordt. Zo is gebleken dat enkele geneesmiddelen, zoals bleomycine en amiodaron, tot longfibrose kunnen leiden. Het kan eveneens het gevolg zijn van blootstelling aan anorganisch stof (bijv. silicose, asbestose) of aan organisch stof (bijv. duivenmelkerslong). Daarnaast worden de longen vaak aangetast door collageenziekten (bijv. systemische lupus erythematosus, reumatoı̈de artritis). Een andere veelvoorkomende oorzaak van longfibrose is sarcoı̈dose. Deze aandoening wordt gekarakteriseerd door de aanwezigheid van granulomen. Deze granulomen kunnen in alle organen van het lichaam voorkomen, maar manifesteren zich vooral in de longen (zie par. 19.3.9 voor een uitgebreide beschrijving van sarcoı̈dose). De meeste patiënten met een idiopathische pulmonale fibrose zijn ouder dan 50 jaar. De ziekte begint vaak met kortademigheid bij geringe inspanning. De patiënt heeft het gevoel volledig buiten adem te raken. Deze kortademigheid kan soms binnen enkele maanden snel verergeren. Veel patiënten klagen over algehele malaise en vermagering. Bij lichamelijk onderzoek zijn tijdens uitademing in de longen crepitaties hoorbaar. De longfunctie is vaak ernstig beperkt met een klein longvolume en een verminderde diffusie van zuurstof en koolzuurgas. Sommige patiënten hebben vingers met verbrede uiteinden, zogenoemde trommelstokvingers. Op röntgenopnamen van de thorax zijn vooral onder in de longen knobbelvormige en netwerkachtige verdichtingen zichtbaar. Een hoge-resolutie-CT-scan kan een meer gedetailleerd beeld geven van de ernst van de longafwijkingen. Bij de behandeling tracht men verdere fibrosering te voorkomen door toediening van hoge doses prednisolon in combinatie met een celdelingremmend middel zoals cyclofosfamide of azathioprine. Desondanks neemt de kortademigheid doorgaans toe en overlijdt de patiënt meestal aan ernstige ademhalingsinsufficiëntie. 11.7 Infecties Ontstekingen van de bovenste en onderste luchtwegen komen zeer veel voor. De ernst van deze ontstekingen kan variëren van onschuldig, met zeer lichte verschijnselen, tot levensbedreigend. 11.7.1 virale infecties De meeste virale infecties worden overgebracht door gecontamineerde druppels uit mondholte en/of luchtwegen. Veel infecties komen het gehele jaar voor, maar infecties met het influenza- en rinovirus zijn seizoensgebonden en komen vooral in de wintermaanden voor. Virale infecties tasten gelijktijdig of na elkaar verschillende plaatsen in de hogere luchtwegen aan. Het longparenchym is slechts zelden bij de infectie betrokken. De meeste infecties verlopen subklinisch of geven slechts lichte verschijnselen zoals een loopneus, niezen, een pijnlijke keel, heesheid en/of hoesten. Bij patiënten met astma of COPD geeft een virale infectie een toename van de bronchusobstructie. Bovendien bestaat vooral bij COPD-patiënten met een slechte longfunctie het risico op een secundaire bacteriële infectie van de luchtwegen. Het natuurlijk beloop van een virale luchtweginfectie is bij gezonde personen gunstig. Zonder behandeling verdwijnen de verschijnselen binnen één tot twee weken, al kunnen de hoestklachten soms nog weken aanhouden. Sinds kort zijn antivirale middelen beschikbaar die de periode met symptomen enkele dagen kunnen bekorten. De exacerbatie van astma of COPD die optreedt bij een virale infectie dient te worden behandeld met (inhalatie)corticosteroı̈den. Antibiotica worden wel vaak los van het bekend zijn van een (vermoede) verwekker toegepast bij de behandeling van een exacerbatie bij patiënten met ernstige longfunctiestoornissen. Virale luchtweginfecties veroorzaken gewoonlijk geen orale manifestaties. Soms worden tijdens een virale infectie erytheem of ulceraties waargenomen. 11.7.2 bronchitis Een korte periode met hoesten en opgeven van purulent sputum noemt men acute bronchitis. De meeste patiënten zijn niet erg ziek en hebben geen koorts. De klachten kunnen voorkomen bij overigens gezonde personen, vaak in aansluiting op een virale luchtweginfectie. Bij veel patiënten wordt in het sputum geen bacteriële verwekker aangetoond. De meest voorkomende bacteriën bij een bacteriekweek zijn Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae en Moraxella catarrhalis. Ziekten van luchtwegen en longen 11.7.3 pneumonie Longontsteking (pneumonie) komt frequent voor en vormt nog altijd een belangrijke doodsoorzaak. De laatste jaren neemt het aantal longontstekingen toe, omdat het aantal patiënten met een verminderde afweer stijgt, bijvoorbeeld door een hiv-infectie of behandeling van kanker met celdelingremmende middelen (chemotherapie). Ook stijgt het aantal pneumonieën in ziekenhuizen als complicatie van een intensieve behandeling. De plaats waar de longontsteking is ontstaan (in het ziekenhuis of daarbuiten) en reeds bij de patiënt aanwezige pathologie voorspellen gedeeltelijk welke ziekteverwekker verantwoordelijk is voor de longontsteking en beı̈nvloeden dus ook de therapie. Op grond hiervan wordt longontsteking onderverdeeld in ‘community acquired pneumonia’, ziekenhuispneumonie, aspiratiepneumonie en pneumonie bij immuungecompromitteerde patiënten. ‘Community acquired pneumonia’ Een pneumonie manifesteert zich in vrijwel alle gevallen als een acuut ziektebeeld. Binnen enkele uren ontstaan symptomen zoals koorts, kortademigheid en hoesten. Het hoesten is vaak pijnlijk en niet-productief. Een beperkt aantal patiënten heeft ook algemene verschijnselen zoals spierpijn, braken en diarree. Belangrijke verwekkers van pneumonie staan vermeld in tabel 11.2. De symptomen en röntgenopnamen zijn niet karakteristiek voor een bepaalde verwekker. Door onderzoek van sputum kan de mogelijke ziekteverwekker aangetoond worden. Een bezwaar van dit onderzoek is dat sputum verontreinigd is met materiaal uit de monden keelholte. Verder zijn de luchtwegen van COPD-patiënten vaak permanent gekoloniseerd met potentieel pathogene micro-organismen. Hierdoor kan bij sputumonderzoek mogelijk een micro-organisme worden geı̈dentificeerd dat niet de veroorzaker van het ziekteproces is. Om een zekere diagnose te verkrijgen is het daarom bij ernstig zieke patiënten aan te raden een bloedkweek te doen en op basis hiervan een gerichte antibioticatherapie in te zetten. Tabel 11.2 Belangrijke verwekkers van ‘community acquired pneumonia’. – – – – – – – Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Mycoplasma pneumoniae Chlamydia psittaci Legionella pneumophila Coxiella burnetti Chlamydia pneumoniae 163 van het geı̈dentificeerde micro-organisme en de resistentie van dit micro-organisme voor een bepaald antibioticum binnen de bevolking. Zo is op dit moment in Nederland slechts 5% van de streptokokken resistent tegen penicilline. In Zuid-Europa ligt de penicillineresistentie van pneumokokken echter veel hoger en wordt de keuze van het antibioticum mede bepaald door het land waar de infectie is opgelopen. Een atypische vorm van pneumonie wordt veroorzaakt door Legionella pneumophila. De overdracht van deze gramnegatieve bacterie vindt plaats door het inademen van gecontamineerde waterdruppels tijdens het douchen of via luchtbevochtigers. De ziekte komt meestal in kleine epidemieën voor, bijvoorbeeld tijdens vakanties, wanneer men in een hotel verblijft waar het douchewater onvoldoende is verhit. Patiënten met een Legionella-infectie zijn meestal ernstig ziek en hebben behalve symptomen van een pneumonie buikklachten zoals diarree en braken. Bij een pneumonie dient de tandheelkundige behandeling uitgesteld te worden tot de patiënt geheel hersteld is. De tandarts dient zorg te dragen voor een goede desinfectie van het unitwater, zodat er geen besmetting met Legionella in de tandheelkundige praktijk kan plaatsvinden. Ziekenhuispneumonie Longontstekingen komen zeer frequent voor op intensive-careafdelingen van ziekenhuizen. In bijna alle gevallen wordt de pneumonie veroorzaakt door een gramnegatieve bacterie. Het kweken van bloed en sputum is essentieel. Bij een patiënt die geen sputum opgeeft, kan met bronchoscopie materiaal voor een bacteriologische kweek verkregen worden. De meest geı̈soleerde bacteriën zijn Escherichia coli, Proteus spp, Klebsiella spp en Pseudomonas spp. Pseudomonas-infecties zijn vaak mede het gevolg van een open verbinding met de keelholte door intubatie, bronchoscopie, uitdroging van slijmvliezen en gebrekkige luchtbevochtiging. Ziekenhuispneumonieën worden behandeld met antibiotica met een (vrij breed) werkingsspectrum tegen gramnegatieve bacteriën. Infecties met multiresistente micro-organismen (Acinetobacter spp, Pseudomonas spp en meticillineresistente stafylokokken) kunnen enorme problemen voor intensive-careafdelingen veroorzaken. Er zijn aanwijzingen dat bij intensive-carepatiënten decontaminatie van de mondholte met chloorhexidine het ontstaan van een gramnegatieve ziekenhuispneumonie kan vertragen, de ligduur verkort en het herstel bevordert. Aspiratiepneumonie en longabces De therapie van de pneumonie bestaat uit het toedienen van antibiotica, eventueel aangevuld met zuurstof en een infuus om de water- en zouthuishouding te herstellen. De keuze van het antibioticum is afhankelijk Aspiratie van maaginhoud komt frequent voor. De gevolgen zijn afhankelijk van de hoeveelheid en van de zuurgraad van de maaginhoud. Door aspiratie kan binnen enkele uren ademhalingsinsufficiëntie ontstaan, 164 11 Algemene ziekteleer voor tandartsen soms als gevolg van oedeemvorming in de longen, waarvoor mechanische beademing noodzakelijk is. Door aspiratie ontstaat dikwijls een infectie met een mengflora van aerobe en anaerobe micro-organismen. De behandeling bestaat uit toediening van een combinatie van antibiotica. Een longabces kan een laat gevolg van aspiratie zijn. Een patiënt met een longabces heeft vaak een houdingsafhankelijke hoest waarbij stinkend sputum wordt geproduceerd. De laatste jaren komen longabcessen als gevolg van druggebruik frequent voor. Deze middelen veroorzaken een bewustzijnsverlaging, waardoor het risico op aspiratie toeneemt. Opiaten verminderen bovendien de hoestreflex. Ook door intraveneus inspuiten van geı̈nfecteerd materiaal kunnen longabcessen ontstaan. Pneumonie bij de immuungecompromitteerde patiënt Patiënten met een afweerstoornis ontwikkelen gemakkelijk longontstekingen. De oorzaken van de verminderde afweer kunnen velerlei zijn, zoals aids (par. 2.9), behandeling met immunosuppressiva na een orgaantransplantatie (par. 3.5.3) of behandeling van kanker met behulp van chemotherapie (par. 4.4.3). Bij aidspatiënten vormen vooral infecties met mycobacteriën en Pneumocystis jerovecii een groot probleem. Bij alle immuungecompromitteerde patiënten met koorts moet een infectie van de luchtwegen overwogen worden. Onderzoek naar mogelijke verwekkers bestaat uit sputumonderzoek, zo nodig aangevuld met bloedkweken. Bij ernstig zieke patiënten kan het onderzoek aangevuld worden met een bronchoscopie om materiaal voor het bacteriologische onderzoek te verzamelen. 11.7.4 tuberculose Tot het begin van de twintigste eeuw vormde tuberculose in Nederland en België een van de belangrijkste doodsoorzaken. In de westerse wereld is daarna een sterke daling opgetreden door een verbeterde algehele hygiëne, de ontwikkeling van geneesmiddelen met een antituberculeuze werking en een actief beleid om mogelijk besmette personen op te sporen. In derdewereldlanden is tuberculose echter nog steeds een groot probleem voor de volksgezondheid. In Nederland en België stijgt het aantal patiënten met tuberculose de laatste jaren geleidelijk door immigratie en door de hiv-epidemie. De symptomen van tuberculose bestaan meestal uit een prikkelhoest of productief hoesten met bloedbijmenging, koorts, nachtelijk zweten en vermagering. Een enkele keer zijn er blauwe verdikkingen in huid en onderhuid (erythema nodosum). Tuberculose wordt veroorzaakt door enkele soorten mycobacteriën: staafvormige, traag groeiende, zuurvaste grampositieve bacillen. Hierbij is Mycobacterium tuberculosis het meest van belang. Besmetting van menstot-mens vindt in het algemeen plaats door het inademen van een sputumaerosol met mycobacteriën. Een dergelijk aerosol ontstaat tijdens hoesten van een patiënt met een zogeheten ‘open’ tuberculose. Dit wordt vastgesteld aan de hand van de aanwezigheid van mycobacteriën in het sputum. De mycobacteriedichtheid bij microscopisch onderzoek wordt uitgedrukt in de schaal van Bronkhorst, die van +1 tot +5 gaat. Wanneer zichtbare mycobacteriën bij deze telling aanwezig zijn, is er sprake van ‘open’ tuberculose, die overgehoest kan worden. Wanneer de ingeademde tuberkelbacillen diep in de bronchiën doordringen, ontstaat een infectie waarvan het beloop afhankelijk is van het aantal ingeademde bacillen en de immunologische afweer van de gastheer. De ingeademde tuberkelbacillen geven aanleiding tot een lokale ontstekingsreactie. Hierbij worden granulomen gevormd die de neiging hebben tot centrale necrose (verkazende granulomen). Door verspreiding via de lymfevaten ontstaan stroomafwaarts van de primaire laesie vergrote lymfeklieren waarin eveneens verkazende granulomen ontstaan. Bij de meeste mensen met voldoende afweer geneest de primaire laesie spontaan. In de primaire laesie treden bindweefselvorming en verkalking op, waardoor op een röntgenopname van de thorax een karakteristiek restbeeld ontstaat. Belangrijk is dat in de laesie een aantal bacteriën kan achterblijven, (‘dormant bacilli’) die later, bij een weerstandsvermindering van de patiënt, weer actief kunnen worden en een herinfectie veroorzaken. Bij een deel van de besmette patiënten geneest de primaire laesie niet, maar breidt deze zich uit tot een ontstekingshaard met een diameter van enkele centimeters (tuberculoom). De inhoud van een dergelijk tuberculoom kan naar een bronchus doorbreken en zo worden opgehoest. In dit geval spreekt men van een ‘open’ of caverneuze tuberculose, waarbij het risico op aerogene besmetting van de omgeving groot is. Aantasting van een longarterie kan hemoptoë veroorzaken. Ook kan de infectie zich via de bloedbaan verspreiden en aanleiding geven tot granuloomvorming in andere organen, zoals de nieren, bijnieren, botten en hersenen. Bij het vermoeden van een infectie wordt tuberculine in de huid aangebracht (mantouxreactie). Indien er binnen enkele dagen een lokale roodheid ontstaat, is er sprake van een infectie. De mantouxreactie is veelal ook positief na een vroegere infectie. De benaming tuberculose mag alleen toegepast worden als sprake is van ziekte: een positieve mantouxreactie en zelfs het (soms jarenlang) aanwezig zijn van ‘dormant bacilli’ betekent nog geen ziekte. De diagnose tuberculose kan ook vermoed worden als in een grampreparaat van het sputum zuurvaste staafvormige bacteriën waargenomen worden. Tegenwoordig kan men met de ‘polymerase chain reaction’ (PCR) Ziekten van luchtwegen en longen het DNA van mycobacteriën vermenigvuldigen, waardoor deze met zeer grote gevoeligheid aangetoond kunnen worden. Patiënten met tuberculose worden gedurende enkele maanden behandeld met geneesmiddelen met een antituberculeuze werking (tuberculostatica). Om resistentie te voorkomen worden vaak combinaties van verschillende middelen voorgeschreven. Bij een klein deel van de patiënten veroorzaakt tuberculose orale laesies. Dit presenteert zich meestal als een enkel chronisch, pijnlijk ulcus op de tongrug. Andere mucosale oppervlakken kunnen echter ook betrokken zijn, zoals palatum, lippen, buccale mucosa en de gingiva. Het centrum van de ulcera is grijsachtig en necrotisch. Bij systemische behandeling van de tuberculose met tuberculostatica verdwijnen de orale laesies. Als deze behandeling achterwege blijft, worden de ulcera geleidelijk groter. De lymfeklieren in de hals en de submandibulaire lymfeklieren zijn bij tuberculose vaak vergroot en soms pijnlijk. Orale effecten van tuberculostatica zijn zeldzaam. Het gebruik van rifabutine of rifampicine kan een rode verkleuring van het speeksel veroorzaken. Rifampicine kan bovendien aanleiding geven tot een verlaging van het aantal witte bloedlichaampjes (leukopenie) en bloedplaatjes (trombocytopenie). Dit resulteert in een verhoogde gevoeligheid voor orale infecties, vertraagde wondgenezing en gingivale bloeding. Bij patiënten die rifampicine gebruiken én orale bloeduitstortingen (ecchymosen) hebben, dient men kaakchirurgische ingrepen uit te stellen en eerst bloedwaarden te laten bepalen. Tandartsen en hun medewerkers kunnen besmet worden door tuberculosepatiënten met een actief ziekteproces. Daarom moeten patiënten, bij wie recent een ‘open’ tuberculose is gediagnosticeerd en patiënten bij wie hieromtrent twijfel bestaat, niet poliklinisch worden behandeld. Overweeg een behandeling die geen acuut karakter heeft uit te stellen. In acute tandheelkundige situaties kunnen pijnstillers en/of antibiotica worden toegepast. Enkele weken na de aanvang van de behandeling met tuberculostatica is de patiënt niet langer infectieus. Tandheelkundige verrichtingen kunnen dan zonder speciale voorzorgen poliklinisch plaatsvinden. Wel dient de tandarts zich te realiseren dat er bij gelijktijdig gebruik soms interacties kunnen optreden tussen tuberculostatica en andere geneesmiddelen. Zo kan paracetamol het hepatotoxisch effect van rifampicine en isoniazide vergroten. Acetylsalicylzuur kan tezamen met streptomycine een toxisch effect op het gehoor hebben. Vóór men paracetamol of Aspirine1 voorschrijft, dient men dus te informeren welke tuberculostatica de patiënt gebruikt. 11.8 Hypo- en hyperventilatie 11.8.1 slaapapneusyndroom Als de luchtstroom in mond en neus gedurende meer dan tien seconden stilstaat, spreekt men van ademstilstand (apneu). Dit komt bij gezonde personen tijdens de 165 slaap regelmatig voor zonder gevolgen voor de kwaliteit van de nachtrust. Langdurige en frequente perioden van ademstilstand kunnen echter de slaap verstoren en klachten veroorzaken. Er worden twee vormen van het slaapapneusyndroom onderscheiden. Het centrale type berust op een afwijking in de centrale aansturing door de hersenen. Het obstructieve type komt vooral voor bij patiënten met ernstig overgewicht. Hierbij worden tijdens de slaap de bovenste luchtwegen afgesloten. Dit leidt tot perioden met onvoldoende gasuitwisseling in de alveoli en daardoor vaak een forse daling van de zuurstofsaturatie van het bloed. De kwaliteit van de slaap is slecht en de patiënten zijn overdag slaperig. Er kunnen klinische verschijnselen zijn die duiden op te lage zuurstofverzadiging van het bloed en een verhoogd koolzuurgasgehalte: schokkende bewegingen tijdens de slaap, cyanose, verhoogd aantal rode bloedlichaampjes (polycytemie) en aanwijzingen voor rechterventrikelfalen. Veel patiënten kunnen behandeld worden door ze ’s nachts te laten ademen via een goed afsluitende neuskap waarin continu een lichte overdruk heerst (continuous positive airway pressure, CPAP). De obstructieve vorm van het slaapapneusyndroom kan ook behandeld worden door de tandarts of kaakchirurg. Zij kunnen een mandibulair repositieapparaat (MRA) vervaardigen, dat de mandibula naar voren trekt en daarmee de obstructie helpt opheffen. Een MRA kan ook effectief zijn bij personen met een ernstige onderontwikkeling van de mandibula (micrognathie), daar bij deze personen het obstructieve type van het slaapapneusyndroom frequent voorkomt. 11.8.2 hyperventilatie De hoeveelheid ingeademde lucht per minuut, het ademminuutvolume, wordt bepaald door de combinatie van ademfrequentie en ademdiepte en is afhankelijk van de metabole behoefte aan zuurstof en de zuurgraad van het bloed. Men spreekt van hyperventilatie als de verhouding tussen de metabole behoefte en de ventilatie verstoord wordt, waardoor een daling van de koolzuurgas (CO2-)spanning in het bloed ontstaat. Bij een te grote ventilatie ten opzichte van de metabole behoefte ontstaat een stijging van de pH van het bloed (respiratoire alkalose). Door iemand bewust te laten hyperventileren ontstaat een veelheid aan deels diffuse klachten. Als deze klachten ook in het dagelijks leven optreden, gaan ze vaak gepaard met angst en paniekgevoelens. Veelal wordt voor dit complex van klachten de term hyperventilatiesyndroom gehanteerd (zie tabel 11.3). Nauwkeurig onderzoek heeft echter geleerd dat deze terminologie niet goed te handhaven is. Metingen bij mensen die het genoemde scala aan aanvalsgewijze klachten hadden, bracht aan het licht dat vaak tijdens de aanvallen geen daling van de CO2-spanning gemeten kon worden. Daarom wordt tegenwoordig voorgesteld om dit syn- 166 Algemene ziekteleer voor tandartsen droom te rangschikken onder de angst- en paniekstoornissen en de therapie daarop te richten. Tabel 11.3 Symptomen die geı̈nduceerd kunnen worden door hyperventileren. algemeen: 11 moe, zwak en uitgeput slaapstoornissen met angstige dromen duizeligheid, wazig zien compensatie van een metabole acidose. In deze gevallen is de toegenomen ventilatie nuttig. In de tandheelkundige praktijk kunnen emoties of spanning gemakkelijk leiden tot klachten passend bij hyperventileren. Tintelingen rond de mond, een droge mond en het gevoel alsof er iets in de keel zit, kunnen daar bij passen, naast benauwdheid en pijn op de borst. Zie par. 24.5 voor therapeutische handelingen bij patiënten met een hyperventilatieaanval. neiging tot bewustzijnsverlies symmetrische tintelingen in vingers, handen, voeten en rond de mond koude klamme handen en voeten stijfheid van handen en vingers algemene of plaatselijke pijn in de spieren (vooral van de borstkas) neiging tot transpiratie hoofdpijn droge mond gevoel alsof er iets in de keel zit opboeren, gasophoping in de darmen, diarree of verstopping ademhaling: kriebel in de keel neiging tot hoesten heesheid kortademigheid druk op de borst met het gevoel niet door te kunnen zuchten juist neiging tot diep zuchten om gevoel van kortademigheid kwijt te raken neiging tot geeuwen hart: hartkloppingen, snelle soms onregelmatige pols stekende pijn in de borst psychisch: angstig, gespannen en bezorgd concentratiestoornissen prikkelbaar gedeprimeerd De waarde van het ademen in een plastic zak is beperkt. Patiënten met deze stoornis hebben baat bij een goede uitleg over het ontstaan van de klachten, eventueel aangevuld met antidepressiva (serotonineheropnameremmers) en/of psychologische begeleiding. Hyperventilatie, in fysiologische zin, kan ook optreden bij nierinsufficiëntie (par. 10.9) en een ketoacidotische ontregeling van diabetes mellitus (par. 15.7.1) als 11.9 Pneumothorax Bij een pneumothorax bevindt zich lucht tussen het gedeelte van het borstvlies dat tegen de ribben aanligt (pleura parietalis) en het gedeelte dat de longen bekleedt (pleura visceralis). Hierdoor verdwijnt de negatieve druk, die er normaliter voor zorgt dat deze vliezen tegen elkaar aan blijven liggen, en ontstaat er een ‘ingeklapte long’. Bij jonge personen kan een pneumothorax soms zonder duidelijke aanleiding ontstaan (primaire pneumothorax). Een pneumothorax kan ook ontstaan bij patiënten met een reeds bekende longaandoening, zoals longemfyseem. Verder kan een pneumothorax het gevolg zijn van een trauma met bijvoorbeeld ribletsel. De longfunctie wordt door een pneumothorax sterk belemmerd. De patiënten hebben last van een plotseling ontstane kortademigheid en klagen over pijn in de aangedane helft van de thorax. Door verlies van longfunctie is de ademhaling vaak snel en oppervlakkig. De ernst van de klachten is afhankelijk van de grootte van de pneumothorax en in hoeverre eventuele longfunctiestoornissen vóór de pneumothorax reeds aanwezig waren. Bij een grote pneumothorax wordt de patiënt cyanotisch en is er een verhoogde hartfrequentie (tachycardie). De behandeling van een pneumothorax bestaat uit het verwijderen van lucht uit de holte in het borstvlies (pleuraholte). Voor een deel kan deze lucht verdwijnen door resorptie in de omringende weefsels. Bij een kleine pneumothorax kan daarom worden afgewacht of de lucht in enkele dagen spontaan verdwijnt, zodat de long weer tegen de pleura parietalis komt te liggen. In andere gevallen wordt een thoraxdrain of dunne katheter in de pleuraholte gebracht om de lucht te verwijderen. Literatuur Hosson SM de, Tip MJ, Putten JWG van, Werf TS van der (red). Probleemgeoriënteerd denken in de longgeneeskunde. Utrecht: de Tijdstroom, 2010. Kerstjens HAM, Postma DS, Groen HJM, Nossent GD, Koëter GH, Werf TS van der. Longziekten. In: Stehouwer CDA, Koopmans RP, Meer J van der (red.). Interne geneeskunde. 14e druk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010:529-621. Keel-, neus- en oorafwijkingen 12 M.W.M. van den Brekel, A.J. Greven Het vakgebied van de keel-, neus- en oorheelkunde houdt zich bezig met de functie en afwijkingen van verschillende zintuigen en orgaansystemen, zoals het gehoor en evenwicht, de reuk en smaak, de neus en ademhaling, slikken en spreken, de mondholte, farynx, larynx, speekselklieren en hals. Er zijn diverse raakvlakken met andere vakgebieden, zoals tandheelkunde en kaakchirurgie (slikklachten, mondholtepathologie en oncologie), de gastro-enterologie (slikstoornissen), neurologie (duizeligheid, slikstoornissen, spraak- en taalstoornissen), longziekten (tracheapathologie) en plastische chirurgie (esthetische en reconstructieve chirurgie). 1 2 3 13 4 5 6 12 7 12.1 Farynx en speekselklieren 11 8 9 12.1.1 anatomie en fysiologie 10 De farynx bestaat uit de naso- of epifarynx, orofarynx en hypofarynx (fig. 12.1). Aan de zijkant van de nasofarynx mondt de buis van Eustachius uit. Rond de farynx ligt een zeer uitgebreid systeem van lymfatisch weefsel, de ring van Waldeyer. Deze bestaat uit de neusamandel (adenoı̈d), de keelamandelen (tonsillae palatinae), de tongamandel (tonsilla lingualis) en een groot aantal lymfefollikels aan de achter- en zijwand van oro- en nasofarynx. Vlak na de geboorte is de hoeveelheid lymfatisch weefsel klein, neemt vervolgens toe tot een maximum rond het vijfde tot tiende jaar en neemt daarna geleidelijk weer af. Tijdens de embryonale ontwikkeling worden uit de kieuwzakken en -spleten verscheidene organen, waaronder de gehoorgang, de buis van Eustachius, de schildklier en de thymus gevormd. Resten van deze embryonale structuren kunnen aanleiding geven tot congenitale cysten en fistels, zoals mediane en laterale halscysten. De farynx heeft voornamelijk een transportfunctie voor ingeademde lucht, voeding en speeksel. Ook bij de spraak is de farynx van belang, namelijk als resonantieruimte die van vorm kan worden veranderd, onder andere door afsluiting van de nasofarynx met het palatum molle. De smaak komt tot stand via prikkeling van het reukzintuig, de smaakpapillen en via de tastzin. Figuur 12.1 Anatomie van neus, farynx en larynx in sagittale doorsnede. 1 sinus frontalis; 2 sinus sphenoidalis; 3 sella turcica voor hypofyse; 4 adenoı̈d in nasofarynx; 5 tubaopening (buis van Eustachius); 6 nasofarynx; 7 uvula; 8 orofarynx; 9 hypofarynx; 10 glottis; 11 hyoı̈d; 12 epiglottis; 13 palatum. 12.1.2 infecties van keel- en neusamandelen Een acute ontsteking van de keelamandelen (tonsillitis) wordt meestal veroorzaakt door bètahemolytische streptokokken, maar vele andere bacteriën kunnen hierbij een rol spelen. De patiënt klaagt over een pijnlijke keel en slikklachten met soms uitstralende pijn naar de oren. Hij maakt een zieke indruk en heeft vaak hoge koorts. Er bestaat een foetor ex ore en aan de hals bevinden zich beiderzijds vergrote lymfeklieren. De tonsillen zijn rood, gezwollen en vertonen soms een fibrineus beslag of witgele pus. Therapie bestaat uit rust, pijnstilling en voldoende vochtinname. Het geven van antibiotica is in principe overbodig. Bij kinderen met nieraandoeningen of hartklepaandoeningen is het gebruik van antibiotica wel aangewezen. Een acute H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_12, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 168 Algemene ziekteleer voor tandartsen tonsillitis kan gecompliceerd worden door een peritonsillair abces, meestal eenzijdig en gepaard gaand met trismus. Een peritonsillair abces dient gedraineerd of herhaald gepuncteerd te worden. Soms wordt direct voor een tonsillectomie gekozen. 12 Chronische tonsillitis wordt gekenmerkt door recidiverende klachten van keelpijn. Bij onderzoek worden meestal kleine fibrotische tonsillen gezien, vaak met pus of beslag dat bij massage van de tonsil uit de crypten tevoorschijn komt. Vrijwel ieder kind maakt verscheidene infecties van de tonsillen door. Hierdoor wordt ook immunologische weerstand gevormd. Kinderen met zeer frequente tonsillitis hebben meestal een lokaal probleem met bijvoorbeeld veel debris in de crypten of een hoge blootstelling aan pathogenen, zoals in kinderdagverblijven. Immuundeficiëntie is ook een mogelijke oorzaak. Indien de frequentie van acute tonsillitis bij kinderen meer dan drie à vier keer in één winterseizoen bedraagt, of indien na een antibioticakuur van minstens twee weken binnen korte tijd weer een recidief optreedt, kan het noodzakelijk zijn de tonsillen te verwijderen. Een andere indicatie voor tonsillectomie op kinderleeftijd is het obstructieve slaapapneusyndroom. Bij volwassenen zijn indicaties voor tonsillectomie recidiverende tonsillitis, bovenste luchtweginfectie en chronische tonsillitis, soms met vage symptomen van keelpijn en moeheid. Ook focusverschijnselen zoals erythema multiforme, nieren gewrichtsontsteking zijn bij kinderen en volwassenen indicatie voor tonsillectomie. Ontsteking van de neusamandel (adenoiditis) en adenoı̈d hypertrofie komen het meest frequent voor bij kinderen tot de leeftijd van 5 jaar. Na het twaalfde jaar is er meestal weinig adenoı̈d weefsel meer over. De klachten van een hypertrofisch adenoı̈d zijn een belemmerde neusademhaling met open-mondademhaling en snurken, frequente bovenste-luchtweginfecties met purulente rinitis, otitis media met effusie (OME) en otitis media acute (OMA). Ook verminderde eetlust en foetor ex ore kunnen tot de symptomen behoren. De therapie is adenotomie. Adenoı̈dhypertrofie bij volwassenen is een indicatie voor het nemen van een biopt ter uitsluiting van een maligniteit. omdat het meestal ongedifferentieerde carcinomen betreft. Ze komen vooral voor bij personen van Chinese of Noord-Afrikaanse origine. Etiologisch spelen het eten van rauwe vis, open vuur in de woning en het epsteinbarr-virus een belangrijke rol. De behandeling van nasofarynxcarcinomen bestaat uit radiotherapie en brachytherapie, frequent gecombineerd met chemotherapie (cisplatinum). Chirurgie speelt vrijwel uitsluitend een rol voor de halskliermetastasen. Orofarynx- en hypofarynxcarcinomen worden, net als mondholtecarcinomen, meestal veroorzaakt door overmatig alcohol- en nicotinegebruik. In toenemende mate speelt het seksueel overdraagbare humane papillomavirus (HPV, subtype 16) een rol bij de etiologie, voornamelijk bij de jongere patiënten. De patiënten zijn meestal ouder dan 50 jaar. De klachten variëren van een brok in de keel, foetor ex ore en slikklachten tot keelpijn uitstralend naar hals en oor. Tumoren van de tonsillen zijn vaak goed zichtbaar, maar vooral bij tongbasiscarcinomen is palpatie met een vinger in de keel soms de enige manier om de tumor op te sporen. Bij een metastase van een carcinoom in de hals moet in eerste instantie ook gedacht worden aan een primaire maligniteit in de orofarynx. De behandeling kan bij kleinere tumoren bestaan uit radiotherapie of chirurgie. Grotere tumoren worden ofwel primair geopereerd en nabestraald, ofwel met een combinatie van chemotherapie en radiotherapie behandeld. Ook behandeling met een monoklonaal antilichaam tegen de EGFR-receptor (cetuximab) in combinatie met radiotherapie wordt steeds vaker toegepast. De halsklieren worden ingedeeld in levels: level 1 t/m 6. In figuur 12.2 staan deze levels ingetekend. Het exact aangeven van de juiste levels is van belang voor de behandeling en prognose. Bij een halsklierdissectie kunnen ofwel alle levels worden uitgeruimd (radicale halsklierdissectie) of slechts een deel (selectieve halsklierdissectie). IIB 12.1.3 maligne tumoren Het overgrote deel van de farynxmaligniteiten betreft plaveiselcelcarcinomen, hoewel speekselkliercarcinomen, -sarcomen en -lymfomen ook voorkomen. Vanwege de relatieve zeldzaamheid in Nederland is de behandeling van hoofd-halstumoren gecentraliseerd in enkele centra (NWHHT, Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren). Nasofarynxcarcinomen vormen een aparte entiteit, IA IB IIA III VI VA VB IV halslevels Figuur 12.2 Anatomie van halslevels: level 1 t/m 6. Keel-, neus- en oorafwijkingen Bij orofarynxcarcinomen behelst de operatie meestal een commandoresectie, waarbij een mandibulotomie of segmentale mandibularesectie noodzakelijk is. Soms kan de tumor met een laser of operatierobot transoraal worden verwijderd. Bij hypofarynxtumoren moet bij operatieve behandeling frequent ook een laryngectomie plaatsvinden om voldoende marges te krijgen of slikproblemen te voorkomen. Naso-, oro- en hypofarynxcarcinomen metastaseren zeer frequent (> 50%) naar de halsklieren. Het prognostisch belang van deze halskliermetastasen maakt dat ze een cruciale rol spelen bij de behandeling van deze tumoren. 12.2 Larynx 12.2.1 anatomie en fysiologie Het strottenhoofd (larynx) wordt omgeven door een kraakbenig skelet, bestaand uit het cartilago cricoideus en thyroideus, aan de bovenzijde verbonden met het hyoı̈d en aan de onderzijde met de trachea. Aan de binnenzijde van cricoı̈d en thyroı̈d bevinden zich de ware en valse stemplooien, met ertussen de sinus van Morgagni. De stemplooien hechten posterieur aan de arytenoı̈dkraakbeentjes die scharnieren op het cricoı̈d en via de plicae ary-epiglotticae met de epiglottis verbonden zijn. Achter de arytenoı̈den ligt de hypofarynx en zijdelings van de plica ary-epiglottica de sinus piriformis. De larynx is het kruispunt van ademen voedselweg. De functies van de larynx zijn stemgeven, het beschermen van de luchtweg bij het slikken en het afsluiten van de luchtweg om druk te kunnen opbouwen bij het hoesten. Klachten bij larynxpathologie betreffen derhalve de stem en de ademhaling (heesheid, hoesten, dyspnoe en stridor), alsmede de slikfunctie (aspiratie en dysfagie). Congenitale afwijkingen van larynx en trachea, zoals kèles en cysten komen regelmatig voor. 169 12.2.3 Voor spreken is behalve de larynx ook het aanzetstuk nodig. Afwijkende mondgewoonten, zoals mondademen, afwijkend tonggedrag en duimzuigen komen veel voor. De gevolgen zijn niet onaanzienlijk. Zo kan mondademen leiden tot chronische infecties van de bovenste luchtwegen, tot een smal en gotisch palatum en tot interdentaal tonggedrag. Interdentaal of anderszins afwijkend tonggedrag is een veelvoorkomende oorzaak van articulatiestoornissen zoals slissen. Het is vaak voldoende wanneer ouders hun kinderen op deze slechte gewoonte wijzen. Articulatiestoornissen berusten meestal op een verkeerd gebruik van de articulatieorganen. Bij volwassen patiënten ontstaan na chirurgische ingrepen in het mond- of keelgebied ook vaak articulatieproblemen, die door training van de resterende articulatieorganen zo goed mogelijk gerevalideerd worden. 12.2.4 stotteren Stotteren, niet vloeiend spreken, komt frequent voor. Van de volwassenen zou 1% duidelijk stotteren, vooral mannen. Het stotteren begint vroeg, maar herstelt zich vaak. Het kan vele vormen aannemen: herhalingen, verlengingen, blokkades, het veelvuldig gebruiken van tussenwerpsels en stopwoorden. Er is ook een grote groep kinderen die zogeheten primair ofwel fysiologisch stotteren, wat spontaan kan verdwijnen. Bij kinderen die secundair stotteren, wat betekent dat zij zich bewust zijn van het stotteren en hun gedrag hierdoor laten beı̈nvloeden, is de kans dat het stotteren geheel verdwijnt gering. Een aandoening die op stotteren lijkt, is het zogenoemde broddelen: te snel, slordig (inslikken van woorden en lettergrepen) en met een slechte grammaticale opbouw van de zinnen spreken, terwijl ook het betoog vaak warrig is. 12.2.5 12.2.2 articulatiestoornissen en afwijkend mondgedrag larynxinfecties stemstoornissen Spreken is voor mensen een uitermate belangrijk communicatiemiddel. De stemplooien worden door uitademingslucht in trilling gebracht en deze trilling wordt door wisselende resonantie in mond-, neus- en keelholte, het zogenoemde aanzetstuk, tot klanken gevormd. Anatomische afwijkingen en nieuwvormingen op de stembanden, zoals tumoren, poliepen, knobbeltjes, cysten, fissuren en papillomen veroorzaken heesheid. De meest voorkomende oorzaak van heesheid is stembandirritatie. Deze kan veroorzaakt worden door verkeerd stemgebruik, kuchen, schrapen, hoesten, roken, alcoholgebruik en chronische infecties van de bovenste luchtwegen. Epiglottitis is een relatief zeldzame infectie van het strottenklepje. De voornaamste oorzaak bij kinderen van 3 tot 6 jaar is de bacterie Haemophilus influenzae. De kinderen zijn bleek, zéér ziek en hebben een ernstig bemoeilijkte ademhaling. Ze zitten dikwijls rechtop en kwijlen, omdat ze niet kunnen slikken. De aandoening kan in enkele uren ontstaan en snel leiden tot een subtotale luchtwegobstructie. Acute opname met intubatie of tracheotomie en toediening van antibiotica is noodzakelijk. Tegenwoordig is vaccinatie tegen Haemophilus influenzae type b in het rijksvaccinatieprogramma opgenomen. Bij acute laryngitis en laryngotracheobronchitis zijn de symptomen veel minder ernstig, omdat het een virale infectie betreft en de zwelling minder prominent is. De 170 Algemene ziekteleer voor tandartsen kinderen zijn meestal jonger en hebben minder koorts. Hoesten en stridor (een gierend geluid bij ademen) staan op de voorgrond. De behandeling kan variëren van stomen (onder de douche) tot antibiotica en opname met observatie dan wel intubatie bij zeer ernstige vormen. 12.2.6 12 stemplooiverlamming De innervatie van de stemplooien wordt verzorgd door de n. recurrens, een vertakking van de n. vagus. Een stoornis in het verloop van de n. vagus en recurrens kan de oorzaak zijn van stemplooiverlamming. Dus kan zowel pathologie van de schedelbasis, de hals als van het bovenste mediastinum de oorzaak zijn. Soms is de oorzaak iatrogeen ten gevolge van schildklier- of thoraxchirurgie. Bij unilaterale verlamming is er, afhankelijk van de positie waarin de stemplooi stilstaat (variërend van mediaan tot lateraal), sprake van heesheid, omdat de stemspleet niet meer gesloten kan worden. Indien de heesheid niet spontaan herstelt en/of logopedie geen verbetering brengt, kan de verlamde stemplooi operatief gefixeerd worden. Bij bilaterale verlamming kan er sprake zijn van afonie wanneer de stemplooien ver uit elkaar staan of van stridor wanneer de stemplooien vrijwel in de mediaanlijn gefixeerd staan. In dat laatste geval kan een larynxverruimende ingreep, dan wel een tracheotomie worden overwogen om de stridor en dyspneu te verminderen. 12.2.7 de reflex afwezig. De functie van de wurgreflex is het voorkomen van inslikken van ongewenst voedsel. Bij jonge zuigelingen is het aanraken van de tongrug of de farynxbogen voldoende om de reflex op te roepen. Bij oudere zuigelingen moet de tong steeds meer richting tongbasis worden aangeraakt. Bij het merendeel van de volwassenen is alleen het aanraken van de tongbasis of de farynxachterwand voldoende stimulus om de reflex op te roepen. Naarmate de reflex vaker wordt uitgelokt, wordt het gemakkelijker de reflex op te roepen. De afferente zenuw is vooral de nervus glossopharyngeus (in mindere mate n. V en n. X); in het myelencephalon wordt door stimulatie van de nervus vagus de wurgreactie ingezet. Bij onderzoek van de mond kan een heftige wurgreflex het onderzoek bemoeilijken. Het betreft dan patiënten die ook bij het aanraken van tongrug of farynxbogen gaan wurgen. Psychologische factoren spelen zeker een rol, alleen de gedachte aan onderzoek van de mondholte is vaak al voldoende om een kokhalsreactie op te roepen. Rokers hebben vaak een meer heftige wurgreflex. Het zich laten concentreren op de buikademhaling kan bij patiënten kalmerend werken en interfereert tevens (ook bij ademen is de nervus vagus actief) met de reflex. Lokale verdoving van het farynxslijmvlies met lidocaı̈ne spray (100 mg/ ml) is vaak een oplossing, mogelijk mede door het psychologische effect. Als oplossing op langere termijn kan patiënten desensitisatie geadviseerd worden door zelf de mondholte te stimuleren zonder een reflex op te roepen. slikstoornissen 12.2.9 Slikstoornissen (dysfagie) komen frequent voor. Adequaat slikken vereist een complexe samenwerking van vele spieren rondom de larynx. Cruciaal zijn larynxheffing, afsluiting van het palatum, farynx-tongbasis contact, faryngeale contractie en relaxatie van de bovenste slokdarmsfincter. Het meest frequent zijn slikstoornissen bij geriatrische patiënten door verminderde spierfunctie, reflexen en coördinatie, waardoor het risico op aspiratie en pneumonie reëel is. Anatomische afwijkingen, zoals een uitstulping van de oesofagus, of een veranderde anatomie na een tumorresectie kunnen ook aanleiding vormen voor slikklachten. Zenuwletsel van de n. vagus door tumoren, operaties of radiotherapie kan aanleiding geven tot slikproblemen. Het ontstaan van littekenweefsel na radiotherapie van de larynx kan ook ernstige klachten veroorzaken. In een aantal gevallen kan logopedische training verbetering geven, in zeldzame gevallen kan het nuttig of nodig zijn chirurgisch in te grijpen. 12.2.8 wurgreflex De wurgreflex, ook wel kokhalsreflex genoemd, is bij kinderen tot 1 jaar duidelijk aanwezig. Bij oudere kinderen en volwassenen is de reflex minder actief. Bij sommige volwassenen is zonder pathologische oorzaak larynxtumoren De incidentie van larynxcarcinomen is in NoordwestEuropa ongeveer vijf per 100.000 inwoners per jaar. Deze incidentie ligt in Zuid-Europa veel hoger. De ziekte treedt vooral op bij mannelijke rokers en alcoholgebruikers tussen het vijftigste en zeventigste levensjaar. De symptomatologie is direct afhankelijk van de plaats van de tumor in de larynx. Hierbij wordt een onderscheid gemaakt in drie etages: de glottis, de supraglottis en de subglottis. Heesheid staat voorop bij glottische tumoren, waardoor deze snel worden ontdekt (fig. 12.3). Supraglottische tumoren veroorzaken vage slikklachten, verslikken en het gevoel dat men een ‘brok in de keel heeft’ (globusklachten). In een later stadium ontstaat pijn met uitstraling naar de oren. Subglottische tumoren geven vage hoestklachten en later stridor en dyspneu. De neiging tot lymfogene metastasering is sterk afhankelijk van de lokalisatie van de primaire tumor in de larynx. Glottische tumoren metastaseren zelden, subglottische vaker en supraglottische in circa 40% van de gevallen. De behandeling is afhankelijk van het stadium en kan bestaan uit endoscopische CO2-laserchirurgie, partiële of totale laryngectomie, halsklierdissectie, radiotherapie, chemotherapie of een combinatie hier- Keel-, neus- en oorafwijkingen 171 Figuur 12.5 Laterale wand van de neus. Ter verduidelijking zijn de conchae weggelaten. Figuur 12.3 Voorbeeld van een larynxcarcinoom op glottisniveau (T1b). van. Over het algemeen wordt getracht het orgaan en de functie zoveel mogelijk intact te laten. Het verlies van de eigen stem betekent een ernstige mutilatie. Zogenoemde stemprothesen, die tussen trachea en slokdarm worden geplaatst, maken stemgeven en spreken op een aanvaardbare manier mogelijk. Zij laten bij de uitademing lucht van trachea naar slokdarm door, terwijl een klepmechanisme verhindert dat secretie uit de slokdarm in de trachea loopt. 12.3 Neus en neusbijholten 12.3.1 anatomie en fysiologie De uitwendige neus kan worden verdeeld in een benige piramide gevormd door de ossa nasales en maxillae, en een kraakbenig deel dat neusvleugels, onderrand van het neustussenschot en de neuspunt vormt. Inwendig bestaat de neus uit een holte die in het mediaanvlak door het neusseptum in twee neusgangen wordt verdeeld. De drie conchae vormen tezamen met de mediale zijde van de maxilla en het etmoı̈d de laterale wand van de neusgang (fig. 12.4 en 12.5). De bloedvatvoorziening van de neus verloopt via de stroomgebieden van de a. Figuur 12.4 Anatomie van de neus: laterale neuswand. Zijwand van de rechterneusholte met de conchae. carotis interna en externa. De innervatie verloopt voornamelijk via de takken van de n. trigeminus. De bijholten betreffen lateraal de sinus maxillaris en de cellen van het etmoı̈d, terwijl craniaal de sinus frontalis en dorsaal de sinus sphenoidalis gelegen zijn. De bijholten draineren in de neusgangen: de sinus frontalis, cellulae ethmoidales anterior en sinus maxillaris in de middelste, de cellulae ethmoidales posterior en sinus sphenoidalis in de bovenste neusgang. De functies van de neus zijn bevochtigen en opwarmen van ingeademde lucht, het reinigen van deze lucht en de weerstand bij het ademen. In de neus bevindt zich ook het reukepitheel. Verder dient de neus als resonantieruimte bij het spreken. Klachten betreffen dikwijls belemmerde neuspassage, reukstoornissen, snotteren, pijn en niezen. Misvormingen van het septum die congenitaal of traumatisch van aard zijn, worden frequent aangetroffen. Een zeldzame afwijking is bijvoorbeeld het geheel ontbreken van de verbinding tussen neusholte en nasofarynx (choanaal atresie). 12.3.2 hooikoorts Allergische rinitis vormt een onderdeel van het atopisch syndroom, samen met ziektebeelden zoals astma en constitutioneel eczeem. De allergische rinitis is een type-I-allergische reactie waarbij degranulatie van mestcellen en basofielen optreedt, zodat ontstekingsmediatoren zoals histamine en leukotriënen vrijkomen. Deze mediatoren veroorzaken contractie van gladde spieren, toeneming van de vasculaire permeabiliteit, roodheid en zwelling, toegenomen secretie van mucus, niesbuien en jeuk. Bij de diagnostiek van allergische rinitis speelt de anamnese de belangrijkste rol. Daarnaast is het belangrijk de aanwezigheid van specifieke IgE-antistoffen aan te tonen door huidtests of immunoassays van bloedmonsters (RAST-test). Het KNO-onderzoek is niet erg specifiek en kan glazig (livide) gezwollen neusslijmvlies tonen. De belangrijkste allergenen voor allergische rinitis zijn huisstofmijt, gras- en boompollen, honden- en kattenhaar en schimmels. Ook voedingsallergieën kun- 172 Algemene ziekteleer voor tandartsen nen bovenste-luchtwegsymptomen veroorzaken. Behandeling betreft primair het vermijden van het betreffende allergeen. Medicamenteus kunnen antihistaminica, cromoglycaat of corticosteroı̈den gebruikt worden. Hyposensibilisatie dient te worden overwogen indien overige behandeling onvoldoende effect heeft. 12 Verwant aan de allergische rinitis is de nasale hyperactiviteit, waarbij gelijkaardige symptomen optreden bij niet-allergene prikkels zoals temperatuurwisselingen, rook en inspanning. 12.3.3 neusverkoudheid Neusverkoudheid (acute rinitis) wordt veroorzaakt door een acute virale of bacteriële infectie van de slijmvliezen van de neus. De gewone neusverkoudheid (coryza) wordt veroorzaakt door het rinovirus, maar vele andere virussen kunnen een gelijkaardig beeld veroorzaken. De incubatietijd varieert van één tot drie dagen, gevolgd door een virale fase van drie dagen, waarna meestal een bacteriële superinfectie optreedt. De aanvankelijk sereuze afscheiding gaat dan over in een mucopurulente secretie, veroorzaakt door streptokokken, pneumokokken, Haemophilus of stafylokokken. Hierna nemen de symptomen geleidelijk af in de loop van één tot twee weken. Een enkele keer wordt als complicatie een sinusitis, middenoorontsteking, laryngotracheobronchitis of tonsillitis waargenomen. De therapie bestaat uit stomen en neusdruppels gedurende een week. Antibiotica dienen uitsluitend bij complicaties te worden gegeven. 12.3.4 ontsteking van de neusbijholten Belangrijk voor de verklaring van het ontstaan van een ontsteking van de neusbijholten (sinusitis) is de nauwe relatie tussen het etmoı̈dcomplex, de sinus maxillaris en de sinus frontalis. De afvloed van de sinus frontalis en de sinus maxillaris verloopt namelijk via het voorste etmoı̈d. Sinusitis van de sinus frontalis en/of sinus maxillaris is derhalve vrijwel altijd secundair aan afvloedbelemmering van of in het voorste etmoı̈d. Factoren die van belang zijn bij het ontstaan van een sinusitis zijn acute rinitis, septumafwijkingen of vernauwde afvoer uit het etmoı̈d, stoornissen in de afweer of het mucociliaire transport, tandheelkundige oorzaken, allergie, slijmvliesirritatie na zwemmen (chloor, micro-organismen) of tumoren. De sinusitis maxillaris, de acute kaakholteontsteking, komt het meest frequent voor en wordt gekenmerkt door algemene malaise, koorts, hoofdpijn ter plaatse van de bovenkaak, kiespijn in de bovenkaak aan de zijde(n) waar de sinusitis is gelokaliseerd, pijn in de sinusregio bij bukken, pijn bij druk op de onder-orbitarand, neusobstructieklachten en vaak purulente neusuitvloed. De therapie bestaat uit het toedienen van neusdruppels, stomen en analgetica. Bij aanhouden van de klachten of ernstige algemene malaise zijn antibiotica aangewezen. Bij een acute etmoı̈ditis bestaat naast deze klachten ook een zwelling rond de oogkas. Acute etmoı̈ditis komt het meest frequent voor bij kinderen en geeft meer kans op orbitale complicaties. Bij een acute voorhoofdsholte-infectie (sinusitis frontalis) staat de frontale hoofdpijn meer op de voorgrond. Een chronische sinusitis treedt soms op in aansluiting op een slecht genezende acute sinusitis. Het klachtenpatroon is zeer variabel. Behalve klachten zoals bij een acute sinusitis kunnen optreden: reukstoornissen, chronische faryngitis, functiestoornis van de buis van Eustachius, hoofdpijnklachten en lage-luchtweginfecties. Mogelijke oorzaken van een chronische sinusitis zijn: anatomische afwijkingen, poliepen, allergie, hyperreactiviteit of afweerstoornissen. Als therapie kunnen stomen, neusspoelingen, steroı̈dhoudende neussprays en antibiotica uitkomst bieden. Bij anatomische afwijkingen kunnen operatieve ingrepen zoals een endoscopische neusbijholteoperatie of septumcorrectie worden overwogen. Chronische sinusitis kan een dentogene oorzaak hebben, zoals een periapicaal abces of een antrumperforatie na een (recente) extractie. De sinusitis is dan enkelzijdig aan de zijde waar de dentogene oorzaak zich bevindt. Veel patiënten klagen over halitosis en pijnklachten in de bovenkaak aan de zijde(n) waar de sinusitis is gelokaliseerd. 12.3.5 neuspoliepen Glazige neuspoliepen (polyposis nasi) gaan meestal uit van het etmoı̈dslijmvlies. De klachten zijn neusobstructie, gestoorde reuk, hoofdpijn, neusuitvloed en sinusitis. Lang bestaande poliepen kunnen omgevende structuren, zoals de mediale orbitawand, verdringen. Bij poliepen bij kinderen dient men te denken aan cystische fibrose. Neuspoliepen worden met lokale of systemische steroı̈den behandeld of chirurgisch met behulp van een endoscoop verwijderd. 12.3.6 maligne tumoren In de neus en neusbijholten komen slechts zelden maligne tumoren voor. Meestal betreft het plaveiselcelcarcinomen. Adenocarcinomen van het etmoı̈d komen voor bij houtbewerkers en leerlooiers. De klachten zijn aspecifiek: gevoelens van druk en/of pijn, paresthesieën van de wang, unilaterale neusobstructie, een purulente of bloederige loopneus. Vaak wordt de diagnose dan ook pas laat gesteld. De chirurgische behandeling, die over het algemeen de voorkeur geniet, is gecompliceerd door de nabijheid van structuren zoals oogholte, schedelbasis en palatum. Door de beperkte marges is postoperatieve radiotherapie vrijwel altijd noodzakelijk. Chemotherapie kan bij bepaalde typen tumoren een rol spelen. Keel-, neus- en oorafwijkingen 173 (het gebruik van anticoagulantia of NSAID’s) en vaataandoeningen zoals de ziekte van Rendu-Osler-Weber. De therapie hangt af van de oorzaak, de lokalisatie en de hevigheid. In acute situaties kan de bloeding meestal gestopt worden door de patiënt rustig rechtop te laten zitten en de neus na snuiten gedurende enige minuten stevig dicht te knijpen. Indien dit niet tot een goed resultaat leidt, kan een KNO-arts de neus tamponneren of een bloedend vat dichtschroeien. Als geen van deze therapieën succesvol is, kan de betreffende arterie operatief worden afgebonden of geëmboliseerd. Figuur 12.6 Patiënt met een T4N0-sinus-maxillaris-plaveisel- 12.4 Gehoor- en evenwichtsorgaan celcarcinoom rechts. Deze tumor werd pas gedetecteerd toen de bovenprothese niet meer paste ten gevolge van doorgroei in de 12.4.1 anatomie en fysiologie mondholte. Een tumor in neus of sinus maxillaris kan aanleiding geven tot pijnklachten of klachten over gevoelloosheid of mobiliteit van elementen in de bovenkaak. Ook kunnen patiënten klagen over een slecht passende bovenprothese, eventueel geassocieerd met ulcusvorming. Zwelling van palatum, processus alveolaris en/of omslagplooi kunnen eveneens voorkomen (zie fig. 12.6). Wanneer tijdens de chirurgische behandeling het palatum wordt verwijderd, wordt het defect frequent opgevuld met een opbouw op de bovenprothese, de zogenoemde klosprothese. 12.3.7 neusbloedingen Neusbloedingen (epistaxis) komen frequent voor, zowel bij kinderen als bij ouderen. Het meest komt de bloeding voor op het voorste deel van het neusseptum, de zogenoemde locus Kiesselbachi. Bloedingen achter in de neus komen uit de a. ethmoidalis posterior of a. sphenopalatina. Lokale oorzaken van neusbloedingen zijn neuspeuteren, traumata, rinitis en benigne of maligne tumoren. Systemische oorzaken van bloedingen komen meer bij ouderen voor: hypertensie, stollingsstoornissen Aan het oor onderscheidt men een uitwendig, middenen binnenoor. Het uitwendige oor is de kraakbenige oorschelp en de gehoorgang (fig. 12.7). Op circa een derde deel van lateraal gaat de gehoorgang over in een benig deel, waarvan de voor-onderwand wordt gevormd door de fossa mandibularis waarin het kaakkopje scharniert. Naar mediaal wordt de gehoorgang begrensd door het trommelvlies. In het middenoor (fig. 12.8) bevinden zich de drie gehoorbeentjes: de hamer (malleus), het aambeeld (incus) en de stijgbeugel (stapes). Deze scharnieren met elkaar en zijn opgehangen aan verschillende ligamenten. De stijgbeugel zit met zijn voetplaat verankerd in het ovale venster, de verbinding met het binnenoor (cochlea). Het middenoor communiceert via de buis van Eustachius met de nasofarynx. Bij kleine kinderen is de buis van Eustachius korter en verloopt meer horizontaal, waardoor gemakkelijker functiestoornissen ontstaan. Het middenoor is in de eerste plaats een systeem dat de fenestra vestibuli (ovale venster) fenestra cochleae (ronde venster) cochlea meatus acusticus externus trommelvlies tuba auditiva membrana tympani (trommelvlies) porus acusticus externus Figuur 12.7 Anatomie van het buitenoor. chorda tympani recessus hypotympanicus m. tensor tympani Figuur 12.8 Anatomie van het middenoor en het binnenoor. 174 12 Algemene ziekteleer voor tandartsen luchttrillingen, die trommelvlies en hamersteel doen trillen, omzet in vloeistoftrillingen in het binnenoor. De oppervlakteverhouding tussen trommelvlies en voetplaat van de stijgbeugel, en in geringe mate de hefboomwerking van de gehoorbeenketen, zorgen ervoor dat deze geluidstransmissie zonder veel energieverlies plaatsvindt. Het binnenoor bestaat uit de cochlea en het vestibulaire systeem. De cochlea is zodanig opgebouwd dat hoge tonen vooral aan het begin (bij het ovale en ronde venster) en lage tonen aan het einde (helicotrema) zenuwstimulatie opwekken. Behalve deze passieve prikkeloverdracht, spelen actieve mechanismen in het binnenoor een rol, en functioneert de cochlea als een soort versterker bij zachte geluiden. Aangeboren afwijkingen van het buitenoor, de gehoorgang, het middenoor en het binnenoor kunnen voorkomen en aanleiding geven tot congenitale slechthorendheid. Ook intra-uteriene infecties kunnen hiertoe aanleiding geven (rubella). Horen kan worden gedefinieerd als het waarnemen van een geluidstrilling. Via de luchtgeleiding passeert het geluid eerst het uitwendige en het middenoor voordat het in het binnenoor wordt omgezet in neurale activiteit. Een obstructie in deze geleiding naar het binnenoor wordt een geleidings- of conductief verlies genoemd. Een geleidingsverlies is dus een gehoorverlies waarvan de oorzaak ligt in gehoorgang, trommelvlies of gehoorbeenketen. Via de beengeleiding volgt het geluid een andere weg. Door bottrilling brengt het de vloeistof van het binnenoor in trilling. Men test hiermee het perceptieve gehoor (binnenoor en CZS). Een onvolkomen omzetting van deze mechanische trilling in neurale activiteit en/of een onvolkomen verder transport en bewerking van de neurale activiteit wordt een perceptief verlies genoemd. Dit kan dus berusten op afwijkingen in het binnenoor (een binnenoor- of cochleair verlies) of in het zenuwstelsel (een retrocochleair gehoorverlies). Wanneer geleidingsverlies en perceptieverlies zich tegelijkertijd in één oor manifesteren, spreekt men van een gemengd verlies. Figuur 12.9 toont verschillende audiogrammen (toondrempel gehoortesten). 12.4.2 functiestoornis van de buis van eustachius Het slijmvlies van het middenoor verbruikt zuurstof. Als de zuurstof ten gevolge van een functiestoornis van de buis van Eustachius niet wordt aangevuld, ontstaat in het middenoor een onderdruk. Door de onderdruk in het middenoor wordt het trommelvlies naar binnen geduwd. De klachten zijn wisselend: een dof gevoel, druk of een verminderd gehoor. Bij een acuut begin wordt enige pijn aangegeven. Bij een barotrauma, zoals bij plotseling sterk dalen in het hooggebergte of tijdens duiken of vliegen staat pijn op de voorgrond. Bij onderzoek van het oor wordt een ingetrokken trommelvlies gezien. De therapie bestaat uit persen met gesloten glottis na diepe inademing (valsalvamanoeuvre) en het voorschrijven van middelen die de zwelling van het neusslijmvlies verminderen. 12.4.3 middenoorontsteking Indien de functiestoornis van de buis van Eustachius aanhoudt, wordt het slijm dat zich in het middenoor vormt, onvoldoende afgevoerd. Het middenoor bevat dan vocht, wat meestal gehoorverlies tot gevolg heeft: otitis media met effusie (OME). OME is een aandoening die bij kleine kinderen zeer frequent optreedt en meestal spontaan herstelt. Bij chronische OME, gepaard gaande met gehoorverlies en eventuele taalontwikkelingsproblemen en bij recidiverende infecties, kan een zogenoemd trommelvliesbuisje worden geplaatst en wordt zo nodig de neusamandel verwijderd. Acute middenoorontsteking (otitis media acuta) komt meestal voor in het verloop van een bovenste-luchtweginfectie of van een kinderziekte. De infectie wordt meestal veroorzaakt door streptokokken, pneumokokken of stafylokokken. De klachten beginnen met een vol gevoel of druk in de oren en gaan over in (soms hevige) pijn. Kleine kinderen grijpen naar de oren en hebben vaak andere symptomen: niet meer eten, braken, diarree en koorts. Bij inspectie van het trommelvlies wordt een rode welving van het achter-bovenkwadrant waargenomen. De therapie bestaat uit het bestrijden van pijn en koorts en eventueel het geven van neusdruppels om de zwelling van het neusslijmvlies te verminderen. Bij een gecompliceerd verloop worden antibiotica gegeven en wordt soms het trommelvlies doorgeprikt om het opgehoopte vocht naar buiten te laten vloeien. 12.4.4 ouderdomsslechthorendheid Ouderdomsslechthorendheid (presbyacusis) ontstaat meestal op hogere leeftijd, beginnend met een hogetonenverlies, later uitbreidend naar de lagere tonen. Ouderdomsslechthorendheid treedt bij vrijwel elk mens in meer of mindere mate op. Vijftig procent van de tachtig-plussers heeft een invaliderend gehoorverlies. Waarschijnlijk is ouderdomsslechthorendheid het gevolg van een gecombineerde degeneratie van zenuwweefsel en slakkenhuisstructuren zoals de haarcellen. Bij een asymmetrisch perceptief gehoorverlies moet een gezwel van de gehoorzenuw als mogelijke oorzaak van perceptieverlies worden uitgesloten. Naast eventueel voorschrijven van een hoortoestel is instructie over liplezen van belang om dreigende vereenzaming tegen te gaan. Keel-, neus- en oorafwijkingen dB 175 toonaudiogram 250 500 1000 2000 4000 Hz dB links rechts luchtgeleiding ongemaskeerd luchtgeleiding gemaskeerd botgeleiding ongemaskeerd botgeleiding gemaskeerd 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 onaangename luidheid j toonaudiogram 500 1000 2000 4000 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Hz links rechts luchtgeleiding ongemaskeerd luchtgeleiding gemaskeerd botgeleiding ongemaskeerd botgeleiding gemaskeerd onaangename luidheid j b a dB 250 250 toonaudiogram 500 1000 2000 4000 dB Hz links rechts luchtgeleiding ongemaskeerd luchtgeleiding gemaskeerd botgeleiding ongemaskeerd botgeleiding gemaskeerd onaangename luidheid 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 j c 250 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 toonaudiogram 500 1000 2000 4000 Hz links rechts luchtgeleiding ongemaskeerd luchtgeleiding gemaskeerd botgeleiding ongemaskeerd botgeleiding gemaskeerd onaangename luidheid j d Figuur 12.9 a) Toonaudiogram van een normaal functionerend oor; b) bij een geleidingsverlies ontstaat er een verschil tussen de beengeleiding en de luchtgeleiding; c) een lawaaidip bij 4000 Hz is een perceptief verlies ten gevolge van lawaaischade; d) een aflopend perceptief hogetonenverlies is typisch voor ouderdomsslechthorendheid of beschadiging door ototoxische geneesmiddelen. 12.4.5 geluidstrauma Een geluidstrauma kan worden veroorzaakt zowel door een eenmalig acuut lawaaitrauma (explosie) als door een chronisch verhoogd aanbod van lawaai. Chronisch aanbod van lawaai van meer dan 85-95 dB geeft op den duur aanleiding tot beschadiging van het binnenoor. Dit geluidsniveau wordt onder andere bereikt door dalende vliegtuigen, maar ook het dragen van een walkman en activiteiten zoals stofzuigen leiden al snel tot deze geluidsintensiteit. In disco’s is de muziek meestal harder. Aanvankelijk is de door geluid veroorzaakte beschadiging gering en reversibel, maar op de lange duur ontstaat blijvend gehoorverlies. Dit gehoorverlies manifesteert zich vooral rond de 4000 Hz (lawaaidip; fig. 12.9c). Deze patiënten klagen ook vaak over oorsuizen (tinnitus). Preventieve maatregelen (persoonlijke bescherming, geluidwerende materialen in machinekamers, constructie van machines die minder lawaai produceren) zijn belangrijk, want therapie is niet mogelijk. In het verleden is lawaaibeschadiging bij tandartsen door het geluid van de snelloopboren (airotor) wel als beroepsziekte beschreven. Waarschijnlijk is het geluidsniveau van de huidige apparatuur te laag en het gebruik te intermitterend om schade aan het binnenoor toe te brengen. 12.4.6 ototoxische stoffen Verschillende geneesmiddelen kunnen gehoorbeschadiging en/of schade aan het evenwichtsorgaan veroorzaken. Aangezien de schade meestal irreversibel is, moet men op deze bijwerking bedacht zijn en zo min mogelijk gebruikmaken van dergelijke geneesmiddelen. Bekend zijn kinine en afgeleide stoffen hiervan die vroeger veel gebruikt werden (malaria). Eveneens berucht zijn aminoglycosiden (o.a. gentamycine, kanamycine, neomycine en tobramycine) die als antibioticum bij infecties met Pseudomonas nog wel gebruikt worden; vancomycine en erytromycine leiden minder vaak tot gehoorbeschadiging. Onder de chemotherapeutica staat vooral cisplatinum als ototoxisch bekend. Salicylaten geven in hoge doses gehoorverlies en tinnitus, wat echter bij staken van de medicatie vaak reversibel is. Diuretica zoals furosemide (‘loop’-diuretica) kunnen ototoxisch zijn. Het is overigens goed te bedenken dat een stof als nicotine ook gehoorschade kan veroorzaken, weliswaar niet bij gering en incidenteel gebruik, maar wel bij langduriger en intensiever gebruik. 12.4.7 evenwichtsstoornissen Aangezien het binnenoor behalve het slakkenhuis ook het evenwichtsorgaan bevat, kunnen stoornissen van het binnenoor of van de achtste hersenzenuw (die zowel de n. cochlearis als de beide nn. vestibulares bevat) tot 176 12 Algemene ziekteleer voor tandartsen duizeligheid leiden. Duizeligheid wordt echter ook vaak veroorzaakt door pathologie die niet met het evenwichtsorgaan samenhangt, zoals hypotensie of hyperventilatie. Een klassiek voorbeeld van pathologie die wel in het evenwichtsorgaan gelokaliseerd is, is het syndroom van Menière. Dit syndroom wordt gekenmerkt door aanvallen van draaiduizeligheid, vergezeld gaande van misselijkheid en gehoorverlies met oorsuizen. De aanvallen duren doorgaans enige uren. Het syndroom heeft een zeer wisselend beloop en kan leiden tot beschadiging van het binnenoor. Waarschijnlijk wordt het veroorzaakt door een te hoge druk in het binnenoor. Pathologie die vaak gezien wordt, is de benigne paroxismale positieduizeligheid. Deze aandoening, die waarschijnlijk berust op rondzwevend gruis in het evenwichtsorgaan, komt vooral voor bij mensen boven de 50 jaar. De symptomen bestaan uit kortdurende duizeligheid (maximaal enkele minuten) die uitgelokt wordt door bewegingen in het verticale vlak, zoals gaan liggen en overeind komen. De verschijnselen verdwijnen spontaan. Neuronitis vestibularis berust waarschijnlijk op een virale neuritis met disfunctie van de nervus vestibularis, waardoor de informatie van een evenwichtsorgaan niet meer wordt doorgegeven. Patiënten zijn meestal erg duizelig, wat in geleidelijk afnemende mate maanden kan duren. Kenmerkend voor het belang dat de mens heeft bij het handhaven van het evenwicht is dat als de functie van de nervus vestibularis zich niet herstelt, de duizeligheidsklachten toch verdwijnen door adaptatie in het centrale zenuwstelsel. barentaal en speciaal onderwijs. Om deze kinderen vroegtijdig te ontdekken wordt al op de leeftijd van 7 dagen het gehoor getest met otoakoestische emissies. Hierbij wordt het oor gestimuleerd door een korte stimulus (een klikgeluid). Bij aanwezigheid van gezonde haarcellen komt uit het oor een 15 milliseconden durend signaal terug. Deze zogenoemde kemp-echo wijst op een gezond middenen binnenoor. Mensen die op latere leeftijd doof zijn geworden, vinden het verlies van oriëntatie het belangrijkst. Men is in een stilte komen te verkeren. Vooral dat veroorzaakt een depressief gevoel, meer dan de onveiligheid; het geı̈soleerd zijn en het wegvallen van communicatiemogelijkheden. Wanneer causale therapie niet mogelijk is, rest slechts revalidatie. Met een hoortoestel kan geluid aan het gestoorde gehoor worden aangepast, al dan niet met extra hulpmiddelen zoals telefoonversterker en hoofdtelefoon bij radio en tv. Als er geen restgehoor meer is, heeft versterking van het geluid geen effect. In dat geval moet de communicatie op andere wijze worden verzorgd, bijvoorbeeld door het mondbeeld af te lezen (liplezen) of door over te schakelen op gebarentaal. Bij bepaalde vormen van gehoorverlies kan een kunstbinnenoor (cochleaire implant) worden aangebracht. Dit is een soort hoortoestel dat geluid omzet in elektrische signalen die direct via elektroden in de cochlea worden gebracht. Hiermee wordt bij geselecteerde patiënten waarnemen van geluiden weer mogelijk, zij het dat deze abnormaal worden waargenomen. 12.4.8 Literatuur hoorrevalidatie Een goed gehoor is van belang voor het gevoel deel uit te maken van de wereld om je heen, voor de oriëntatie in de omgeving door het onderscheiden van geluid(sbronnen), en voor het ontwikkelen en verstaan van spraak en taal. Kinderen die doof of ernstig slechthorend geboren worden, zullen geen taal ontwikkelen, tenzij zij een speciale opvoeding krijgen: het vroeg aanleren van ge- Bernier J (ed.). Head and neck cancer: Multimodality management. New York: Springer Verlag, 2011. Debruyne F, Marres HAM (eds). Zakboek keel-, neus- en oorheelkunde. 14e druk. Leuven: Acco, 2011. Flint PW, Haughey BH, Lund VJ, Niparko JK, Richardson MA, Robbins KT, Thomas RJ (eds).Cummings otolaryngology – Head and neck. Philadelphia: Mosby Elsevier, 2010. Ziekten van het maagdarmkanaal 13 J.F.W.M. Bartelsman, A.C.T.M. Depla, H.S. Brand De mondholte vormt samen met slokdarm, maag, lever, pancreas en darmen het spijsverteringskanaal. Diverse ziekten van het maag-darmkanaal blijken zich in de mondholte te kunnen manifesteren. Bovendien kunnen aandoeningen van het maag-darmkanaal implicaties hebben voor de mogelijke toepassing van geneesmiddelen in de tandheelkunde. Anderzijds kan medicatie die door de tandarts eventueel wordt voorgeschreven een negatief effect hebben op de functie van het maag-darmstelsel. 13.1 De slokdarm 13.1.1 anatomie en functie De slokdarm (oesofagus) is een buisvormig orgaan tussen het achterste deel van de keelholte en de maag. Aan de bovenzijde sluit een kringspier, de bovenste slokdarmsfincter, de overgang van slokdarm naar de keelholte af. De overgang naar de maag wordt afgesloten door de onderste slokdarmsfincter. De slokdarm is bekleed met meerlagig plaveiselepitheel, dat ter hoogte van de onderste slokdarmsfincter overgaat in het eenlagig cilindrische epitheel van de maag. De enige functie van de slokdarm is het transport van ingeslikt voedsel van de keelholte naar de maag. Het normale slikmechanisme vereist een gecoördineerde actie van achtereenvolgens de spieren in de mond-keelholte, een verslapping van de bovenste slokdarmsfincter, voortschrijdende samentrekkingen van de slokdarmspieren (peristaltiek) die het voedsel voortbewegen en een verslapping van de onderste slokdarmsfincter. Het belangrijkste symptoom van slokdarmaandoeningen is een belemmerde voedselpassage (dysfagie). Binnen ongeveer vijftien seconden na een slikbeweging ervaart de patiënt een gevoel van passagebelemmering, wat frequent met pijnklachten gepaard gaat. De belangrijkste oorzaken van dysfagie zijn een gestoorde beweeglijkheid van de slokdarm of een passagebelemmering door een vernauwing (stenose). Een dergelijke stenose kan het gevolg zijn van een ontsteking van de slokdarmwand, van een kwaadaardig gezwel in de slokdarm of van tumoren die van buitenaf de slokdarm dichtdrukken. De eventuele aanwezigheid van een stenose en de lokalisatie ervan kunnen aangetoond worden met een serie röntgenopnamen na het slikken van bariumpap, een röntgenstralen absorberend middel (‘slikfoto’s’). Dit onderzoek kan tevens informatie opleveren over een stoornis van de beweeglijkheid van de slokdarm. Bij patiënten met dysfagie bij het doorslikken van vast voedsel wordt soms ook gebruikgemaakt van een vastvoedselbrok (een marshmellow). Gezien de snelle slikactie is het nuttig het gehele onderzoek op video vast te leggen. Nadere informatie over de oorzaak van een stenose kan met endoscopie worden verkregen. Hierbij vindt nauwkeurige inspectie plaats van de binnenzijde van de slokdarm met een flexibele glasvezelslang (endoscoop, zie fig. 13.1). Met de endoscoop kunnen bovendien stukjes weefsel uit de slokdarm worden verwijderd voor histologisch onderzoek. Ontstekingen van het slijmvlies van de slokdarm kunnen meestal alleen met behulp van endoscopie worden vastgesteld. Bij tumoren in de slokdarm is het mogelijk met endosonografie informatie te verkrijgen over de uitbreiding van de tumor in de wand en de omgeving van de slokdarm. Hierbij wordt zowel een endoscopisch oppervlaktebeeld als een echografisch dieptebeeld vanuit de slokdarm verkregen. Figuur 13.1 Met behulp van een endoscoop wordt een gastroscopie verricht. H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_13, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 178 13 Algemene ziekteleer voor tandartsen De contractiekracht van de sfincters en de spieren in de slokdarm kan met een speciale druksonde worden gemeten (manometrie). Het eventueel terugvloeien van zure maaginhoud naar de slokdarm kan onderzocht worden door via de neus een dunne katheter met een pH-elektrode tot in de slokdarm te brengen. De katheter is verbonden met een draagbare recorder, die de pHwaarden gedurende een periode van 24 uur voortdurend registreert (24-uurs ambulante pH-meting). 13.1.2 achalasie Achalasie is een zeldzame aandoening van de slokdarmmotoriek en de onderste sfincter. Door nog onbekende oorzaak treedt in de spierlaag degeneratie van de motorische zenuwcellen op. Hierdoor ontbreekt de peristaltiek in de slokdarm. Na een slikactie vertoont de slokdarm gelijktijdig op verschillende plaatsen oppervlakkige contracties, de peristaltiekgolven ontbreken echter. Bovendien is er onvoldoende verslapping van de onderste sfincter. Door deze combinatie van afwijkingen is de voedselpassage sterk verstoord: de slokdarm wordt niet leeggeknepen en de onderste sluitspier gaat niet goed open. Patiënten met achalasie vertonen meestal gedurende een periode van vele jaren een geleidelijk in ernst toenemende dysfagie. Uiteindelijk kunnen ook oprispingen (regurgitatie) van voedsel en vermagering optreden. Met name ’s nachts kan voedsel in de luchtwegen terugstromen wat hoesten en longontsteking kan veroorzaken. De slokdarm wordt geleidelijk steeds wijder met een permanente transportbelemmering van voedsel en vocht. De diagnose wordt meestal met behulp van röntgenonderzoek gesteld, alhoewel de aandoening het meest nauwkeurig door manometrie gediagnosticeerd kan worden. De behandeling van achalasie berust op het verlagen van de druk in de onderste slokdarmsfincter. Als eerste methode wordt meestal ballondilatatie toegepast. Hierbij wordt, onder endoscopische controle, een ballon ter plaatse van de sfincter opgeblazen. Deze rekt de spiervezels van de sfincter uit en verwijdt de sfincter. Het effect is niet altijd blijvend, zodat de ballondilatatie vaak na enige tijd herhaald moet worden. De spierlaag van de onderste sfincter kan ook chirurgisch in de lengterichting tot op de mucosa worden doorgesneden (operatie volgens Heller). Herhaalde injecties met botulinetoxine in de sfincter met behulp van een endoscoop zijn kostbaar en hebben geen langdurig resultaat. 13.1.3 diffuse slokdarmspasmen Patiënten met diffuse spasmen van de slokdarmwand klagen met tussenpozen over dysfagie en aanvallen van pijn achter het borstbeen, die sterk lijken op de pijn bij angina pectoris. In tegenstelling tot angina pectoris vertonen de pijnklachten, veroorzaakt door diffuse slokdarmspasmen, géén relatie met lichamelijke inspanning. De pijnaanvallen treden in rust op, zowel overdag als ’s nachts, en worden niet uitgelokt door een maaltijd. De aandoening valt het beste met manometrisch onderzoek te diagnosticeren. Na een slikbeweging treden er heftige simultane contracties van lange duur op, die zich niet naar de onderste slokdarmsfincter verplaatsen, waardoor geen peristaltiekgolven optreden. Men spreekt van een notenkrakerslokdarm als de heftige contracties van de slokdarmwand wél peristaltiekgolven blijken te vertonen. De hevigheid van de slokdarmcontracties kan worden verminderd door toediening van geneesmiddelen zoals nitroglycerine onder de tong en calciumantagonisten (bijv. nifedipine), wat de mogelijke verwarring met angina pectoris kan versterken. 13.1.4 ontstekingen van de slokdarm Gastro-oesofageale refluxziekte In de normale situatie wordt terugvloeien (reflux) van maaginhoud naar de slokdarm verhinderd door de onderste slokdarmsfincter in combinatie met het middenrif. Patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ), de meest frequent voorkomende aandoening van slokdarm en maag, hebben herhaalde episoden waarbij zuur, gal of voedsel in de slokdarm terugvloeit. Karakteristieke symptomen van GORZ zijn een branderig gevoel (‘zuurbranden’), terugstromen van ingeslikt voedsel (regurgitatie) en pijn op de borst of in het maagkuiltje. Deze klachten kunnen door een copieuze maaltijd, consumptie van vet en chocolade of door te gaan liggen worden uitgelokt. Vroeger werd aangenomen dat een zeer lage rustdruk in de onderste slokdarmsfincter de belangrijkste oorzaak was van GORZ, maar later is aangetoond dat bij de meeste patiënten de onderste slokdarmsfincter op sommige momenten gaat openstaan (‘inappropriate relaxation’). Hierbij spelen roken, zwangerschap, een omvangrijke buik en bepaalde geneesmiddelen een rol. De meeste patiënten met refluxklachten hebben een hiatushernia. De opening in het middenrif tussen slokdarm en maag is verwijd, waardoor het bovenste deel van de maag boven het middenrif komt te liggen. De onderste slokdarmsfincter en de slijmvliesovergang tussen slokdarm en maag bevinden zich hierdoor niet meer op het niveau van het middenrif maar daarboven, waardoor de sfincter minder goed functioneert. Een hiatushernia komt op hogere leeftijd frequent voor en kan ook zonder klachten voorkomen. GORZ zonder oesofagitis wordt gediagnosticeerd met een 24-uurs ambulante pH-meting. Tijdens deze continue pH-registratie in de slokdarm kan de patiënt door een druk op de knop een moment van klachten aangeven. Op die manier kan niet alleen reflux kwantitatief Ziekten van het maag-darmkanaal worden vastgesteld, maar kan ook de relatie worden bepaald tussen een refluxepisode en een bepaalde klacht. Bij circa 50% van de patiënten met refluxklachten ontstaat door langdurig contact van het slokdarmslijmvlies met de zure maaginhoud een ontsteking van dit slijmvlies (refluxoesofagitis). Een refluxoesofagitis kan worden vastgesteld met endoscopie, waarbij oppervlakkige slijmvliesdefecten worden waargenomen. Deze defecten bestaan meestal uit in de lengterichting georiënteerde erosies in het onderste deel van het slokdarmslijmvlies, net boven de overgang naar het maagslijmvlies (zie fig. 13.2). Figuur 13.2 Longitudinale erosies in de slokdarm ten gevolge van een refluxoesofagitis. Een refluxoesofagitis blijft niet altijd beperkt tot de mucosa, maar kan ook de submucosa en de spierlagen van de slokdarm aantasten. Door vorming van littekenweefsel kan een vernauwing in de slokdarm ontstaan (strictuur), die aanleiding geeft tot dysfagieklachten. Een eventuele bloeding als complicatie van refluxoesofagitis is meestal beperkt van aard. Een andere mogelijke complicatie van refluxoesofagitis is het ontstaan van een barrett-slokdarm. Hierbij is het plaveiselepitheel in het onderste deel van de slokdarm vervangen door een soort cilindrisch epitheel. Dit verhoogt de kans op dysplasie en de ontwikkeling van een adenocarcinoom in de slokdarm (zie par. 13.1.5). Voor de behandeling van GORZ is een aantal leefregels van belang: vermijden van grote maaltijden, niet roken en afvallen bij overgewicht. Het ophogen van het hoofdeinde van het bed met klossen van 20 cm heeft vaak een gunstig effect op nachtelijke refluxklachten. Zuurbindende middelen (antacida) worden vooral toegepast bij incidentele, niet-ernstige refluxklachten. Bij dagelijkse, ernstige refluxklachten en bij een aange- 179 toonde refluxoesofagitis worden geneesmiddelen voorgeschreven die de zuursecretie in de maag remmen. H2receptorblokkerende geneesmiddelen (cimetidine, ranitidine) remmen de zuurproductie minder krachtig dan de zogenoemde protonpompremmers (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol). Omdat GORZ een chronische aandoening is, moet dergelijke medicatie vaak langdurig worden voortgezet. Een antirefluxoperatie is alleen geı̈ndiceerd bij patiënten die onvoldoende reageren op medicamenteuze therapie. Meestal brengt de chirurg enkele spierbundels van de maag als een soort manchet aan om de onderste 4 cm van de slokdarm, nadat de hiatushernia is gecorrigeerd. Als er een strictuur is, kan deze onder endoscopie met een ballon of buigzame staafjes (bougies) worden opgerekt. Patiënten met een barrett-slokdarm worden jaarlijks endoscopisch gecontroleerd. Tijdens de endoscopie worden weefselbiopten genomen om dysplasie en een eventueel adenocarcinoom in een zo vroeg mogelijk stadium vast te stellen. Reflux van maagzuur naar de mondholte kan een bittere smaak veroorzaken. Door aanhoudende refluxepisoden kan bij GORZpatiënten een (milde) erosie aan de palatinale zijde van de gebitselementen optreden (fig. 13.3). GORZ-patiënten krijgen het advies na een refluxepisode te spoelen met water of met een natriumbicarbonaatoplossing. Het poetsen van de tanden direct na een refluxepisode moet afgeraden worden, aangezien dit het proces van erosie van het tandglazuur versnelt. Het gebruik van het antacidum sucralfaat kan aanleiding geven tot xerostomie en geeft meer risico op cariës en candidiasis. Protonpompremmers kunnen smaakveranderingen veroorzaken. Er zijn enkele gevallen gerapporteerd waarin tijdens gebruik van cimetidine of een protonpompremmer een trombocytopenie ontstond met gingivabloedingen. Figuur 13.3 Palatinale erosie bij een 41-jarige man met refluxoesofagitis. De tandheelkundige behandeling van patiënten met GORZ moet in een meer verticale positie plaatsvinden om reflux te voorkomen. Het risico op reflux kan ook verminderd worden door de patiënt te adviseren niet vlak voor de behandeling te eten. 180 13 Bij milde symptomen kan erosie tegengegaan worden door het aanbrengen van een neutrale fluorideoplossing of een fluoridelak. In ernstige gevallen wordt composiet toegepast om de geërodeerde oppervlakken af te dichten. Om een goede hechting te verkrijgen dient langer geëtst te worden. Erosie van het gebit in combinatie met verhoogde cariësactiviteit komt ook voor bij personen die veelvuldig rumineren, onder meer bij gehandicapten. Bij rumineren wordt zure maaginhoud opgerispt, er wordt nog eens op gekauwd of in de mond mee gespeeld en vervolgens wordt het opnieuw doorgeslikt. Deze vormen van erosie en cariës worden ook behandeld met fluoridelak, het aanbrengen van sealants en composieten. Een vertraging van het levermetabolisme kan optreden bij patiënten die behandeld worden met cimetidine of een protonpompremmer. Maximale doses van paracetamol of lokale anesthetica van het amidetype dienen bij deze patiënten niet toegepast te worden. Antacida kunnen de werking verminderen van sommige antibiotica, zoals tetracycline en erytromycine. Antibiotica dienen daarom niet gelijktijdig met antacida te worden ingenomen, maar twee uur ervoor of erna. Infectieuze oesofagitis Schimmelinfecties zijn de meest voorkomende oorzaak van een infectieuze oesofagitis. Meestal betreft het een infectie met Candida albicans. Een candida-oesofagitis komt vooral voor bij patiënten met een verminderde immunologische afweer, bijvoorbeeld door aids, behandeling met immunosuppressiva na een orgaantransplantatie, gebruik van corticosteroı̈den of antibiotica. De patiënten klagen over dysfagie en pijn tijdens de passage van voedsel. Het slijmvlies van de slokdarm blijkt endoscopisch vaak vuurrood met een wit beslag. De schimmels kunnen met microscopisch onderzoek van weefselbiopten gemakkelijk worden aangetoond. Virussen, zoals het herpessimplexvirus en het cytomegalovirus, kunnen eveneens ulcera in de slokdarm veroorzaken. Ook een virale oesofagitis wordt vooral aangetroffen bij patiënten met een verminderde werking van het immuunsysteem. Tijdens endoscopie zijn kleine blaasjes of erosies in de slokdarm zichtbaar. In biopten uit deze blaasjes worden bij histologisch onderzoek epitheelcellen met karakteristieke kerninsluitsels aangetroffen. Eventueel kan bloedonderzoek worden gedaan naar de aanwezigheid van antilichamen tegen het virus. De behandeling van infectieuze oesofagitis bestaat uit toediening van een geneesmiddel tegen de specifieke verwekker. Een candida-oesofagitis kan zich ook in de monden keelholte manifesteren. Etsing door (genees)middelen Verschillende geneesmiddelen kunnen ulcera in de slokdarm veroorzaken. Het meest bekend is acetylsalicylzuur, maar slokdarmulcera zijn ook beschreven na gebruik van onder andere tetracyclinen, clindamycine, Algemene ziekteleer voor tandartsen niet-steroı̈de anti-inflammatoire drugs (NSAID’s) en vitamine C-tabletten. Vrijwel altijd blijken de patiënten de tabletten of capsules ingenomen te hebben zonder erbij te drinken of wanneer zij in bed liggen. Indien vernauwingen in de slokdarm aanwezig zijn of de peristaltische beweging verminderd is, kunnen de tabletten in de slokdarm blijven steken en oplossen. Hierdoor kan lokaal een sterk etsende oplossing ontstaan. Binnen enkele uren na inname van het geneesmiddel ontstaat een hevige pijn achter het borstbeen, die na slikken verergert. Gewoonlijk is de pijn na ongeveer een week weer verdwenen. Preventie van deze laesies is essentieel. Tabletten en capsules dienen daarom altijd – indien mogelijk – in zittende of staande houding te worden geslikt, tezamen met een behoorlijke hoeveelheid water of andere vloeistof. Ook chemische stoffen, zoals schoonmaakmiddelen, kunnen bij (opzettelijk) inslikken zeer ernstige beschadigingen van het slokdarmslijmvlies veroorzaken. De patiënt dient niet tot braken aangezet te worden en direct naar het ziekenhuis te worden vervoerd, waarbij de fles/verpakking moet worden meegegeven. Tandheelkundig toegepaste geneesmiddelen zoals acetylsalicylzuur, NSAID’s en antibiotica kunnen bij onjuist doorslikken slokdarmulceratie veroorzaken. Doorslikken van tabletten en capsules met grote hoeveelheden water kan dit helpen voorkomen. 13.1.5 slokdarmcarcinoom Kwaadaardige tumoren van de slokdarm komen veel frequenter voor dan goedaardige gezwellen of cysten. Ongeveer de helft van de carcinomen van de slokdarm zijn plaveiselcelcarcinomen, ontstaan uit het slokdarmslijmvlies. Er bestaat een relatie met overmatig alcoholgebruik en roken. De andere helft van de slokdarmcarcinomen zijn adenocarcinomen die ontstaan in een barrett-slokdarm. Het eerste symptoom van een slokdarmcarcinoom is dysfagie (zie fig. 13.4). De passageklachten nemen in enkele maanden snel toe en kunnen leiden tot gewichtsverlies. Pijn in de borst treedt meestal pas in een later stadium op. Voortdurende hoestbuien, met name na drinken, kunnen het gevolg zijn van het weglopen van vocht via een fistel naar de luchtwegen. Een hoog in de slokdarm gelegen tumor kan, door ingroei in de n. recurrens, heesheid veroorzaken. De diagnose wordt gesteld door een endoscopie met het nemen van weefselbiopten van verdachte afwijkingen. Met echo-endoscopie en echografie kan aanvullend onderzoek verricht worden naar doorgroei in omliggende organen zoals de aorta en het hartzakje (pericard) en naar eventuele uitzaaiingen (metastasen) in lever en hals. Indien de tumor niet doorgegroeid is in andere organen en er geen aanwijzingen zijn voor metastasen, Ziekten van het maag-darmkanaal 181 Figuur 13.4 Een stenose van de oesofagus ten gevolge van een slokdarmcarcinoom. komt de patiënt in aanmerking voor chirurgische verwijdering van de tumor. Desondanks is de prognose voor zowel het adenocarcinoom als voor het plaveiselcelcarcinoom slecht (de vijfjaarsoverleving is minder dan 15%). Patiënten die niet geopereerd kunnen worden, hebben een gemiddelde overlevingsduur van een half jaar. Bij hen kan de voedselpassage verbeterd worden door verkleining van de tumor met behulp van bestraling of laserstralen, en door het endoscopisch plaatsen van een kunststofbuis door de tumormassa heen (fig. 13.5). Figuur 13.5 Röntgenopnamen van de slokdarm na inname van een bariumconstrastmiddel. De opnamen werden gemaakt bij een patiënt met een niet-chirurgisch te verwijderen slokdarmcarcinoom. Vóór (links) en na (rechts) het plaatsen van een kunststofprothese. oesofagus onderste slokdarm sfincter fundus cardia 13.2 De maag corpus 13.2.1 anatomie en functie De maag kan anatomisch in vier gebieden worden onderverdeeld (zie fig. 13.6). De cardia is het gebied van de maagingang, net onder de onderste slokdarmsfincter. De fundus of maagkoepel is het gedeelte van de maag dat zich craniaal van de inmonding van de slokdarm bevindt. Het corpus en het antrum vormen respectievelijk het middelste en het onderste gedeelte van de maag. De overgang van antrum naar twaalfvingerige darm (duodenum) wordt afgesloten door de pylorus, een sterke sluitspier. Deze pylorus controleert de passage van maaginhoud naar het duodenum. De maag is voorzien van krachtige spierlagen. Tijdens een maaltijd ontspannen de spieren van het bovenste maaggedeelte zich enigszins en maken ruimte voor voedsel. Ongeveer halverwege de maagwand beginnen contracties die zich in de richting van de pylorus verplaatsen. Door deze contracties wordt een deel van de maaginhoud dóór de pylorus naar het duodenum ver- pylorus antrum duodenum Figuur 13.6 Overzicht van de anatomische gebieden van de maag. plaatst. Een ander deel wordt teruggeduwd in de maag, waardoor het voedsel wordt vermengd en fijngemaakt. Naast deze reservoir- en mengfunctie heeft de maag als belangrijke taak de secretie van zuur, pepsinogeen en intrinsic factor. Intrinsic factor wordt geproduceerd door de pariëtale cellen en is noodzakelijk voor de resorptie van vitamine B12 door de darm (zie par. 6.4.4). 182 13 Het pepsinogeen wordt bij een zure pH omgezet in het enzym pepsine dat een rol speelt bij de eiwitvertering. De zuursecretie vindt plaats in de pariëtale cellen in de klierbuizen van fundus en corpus. In de membraan van de pariëtale cellen bevindt zich een carrier die K+ en Cl– naar het lumen van de maag verplaatst. Het enzym K+-H+-ATPase, de zogenoemde protonpomp, bevindt zich eveneens op deze membraan. Dit enzym pompt H+ de cel uit en neemt tegelijkertijd K+ op. Het eindproduct van de zuursecretie is dus H+ en Cl–. Dit zoutzuur levert een belangrijke bijdrage aan het voorkomen van maagdarminfecties door pathogene micro-organismen. De zuursecretie in de maag wordt gestimuleerd door gastrine, histamine, acetylcholine en prostaglandine E2. Door het zien, proeven of ruiken van voedsel vindt stimulatie van de n. vagus plaats, wat leidt tot afgifte van acetylcholine rond de pariëtale cellen. Door uitzetting van de maag tijdens een maaltijd wordt in het antrum het hormoon gastrine geproduceerd. Histamine, afgescheiden door mestcellen in het maagslijmvlies, bindt aan de histamine-2-receptoren (H2-receptoren) op de pariëtale cel. Het maagslijmvlies zelf wordt beschermd tegen het binnendringen van HCl en pepsine door het epitheel en de slijmlaag die erbovenop ligt. Maagslijm bestaat uit glycoproteı̈nen die een soort gel vormen en wordt geproduceerd door slijmcellen in cardia, fundus en corpus. Deze slijmcellen produceren tevens HCO3–, dat in de slijmlaag gediffundeerd HCl neutraliseert. De vorming van glycoproteı̈nen en HCO3– is afhankelijk van prostaglandinen. Geneesmiddelen die de prostaglandinesynthese remmen, zoals acetylsalicylzuur en NSAID’s, verminderen de synthese van glycoproteı̈nen, waardoor de dikte en kwaliteit van de beschermende slijmlaag afnemen. Bovendien hebben deze geneesmiddelen een negatief effect op de doorbloeding van het maagslijmvlies, wat het herstel van slijmvlieslaesies vertraagt. Klachten en onderzoek Klachten die worden toegeschreven aan het bovenste deel van het maag-darmkanaal (oesofagus, maag of duodenum), worden dyspeptische klachten genoemd. Hierbij wordt een onderscheid gemaakt in: – ulcusachtige dyspepsie, waarbij pijn in de bovenbuik op de voorgrond staat; – dysmotiliteitachtige klachten, wanneer het gaat om misselijkheid, een vol gevoel in de bovenbuik en oprispingen (boeren); – refluxklachten, als zuurbranden het hoofdsymptoom is. Indien tevens symptomen zoals gewichtsverlies, braken, bloedbraken (haematemesis) of zwarte teerachtige ontlasting (melaena) aanwezig zijn, is direct nader onderzoek geboden. Aandoeningen van de maag kunnen het beste worden gediagnosticeerd door een endoscopie waarbij weefsel- Algemene ziekteleer voor tandartsen biopten worden genomen. Röntgenonderzoek met behulp van bariumpap vindt weinig meer plaats. De maaglediging kan bepaald worden door een dubbele isotopentechniek, waarbij een vaste maaltijd (pannenkoek) en een vloeistof van twee verschillende radioactieve isotopen worden voorzien. Met een gammacamera kan de verdwijning van de radioactieve isotopen uit de maag worden gemeten. 13.2.2 gastritis Gastritis is een diffuse ontsteking van het maagslijmvlies. Een acute gastritis kan het gevolg zijn van een virale of bacteriële infectie, overmatig alcoholgebruik of geneesmiddelen (acetylsalicylzuur, NSAID’s). Klachten zijn pijn in de maagstreek, een opgezet gevoel, misselijkheid en soms braken of bloedverlies. Bij bloedingen is endoscopie nodig om de aard van de laesies te bepalen. Als de gastritis veroorzaakt wordt door alcoholgebruik of NSAID’s dient vanzelfsprekend het gebruik hiervan achterweg te blijven. Verhoging van de pH in de maag door toediening van H2-receptorblokkerende geneesmiddelen kan de genezing wellicht bevorderen. Een chronische gastritis veroorzaakt meestal geen klachten. De belangrijkste oorzaak van chronische gastritis is een infectie met Helicobacter pylori. Deze bacterie, die zich hecht aan het epitheel van de maag, produceert het enzym urease. Urease zet ureum om in ammoniak, waarbij H+ wordt weggevangen en de pH in de omgeving van de bacterie stijgt. Hierdoor is H. pylori in staat in de maag te overleven en te groeien. Een infectie met H. pylori kan worden aangetoond in weefselbiopten of door orale toediening van een kleine hoeveelheid 14Cureum. Indien H. pylori aanwezig is, zal het 14C-ureum worden omgezet in ammoniak en 14CO2, wat in uitgeademde lucht eenvoudig te bepalen is. Zeldzamer is een chronische atrofische gastritis op basis van een auto-immuunziekte. De oorzaak is onbekend, maar een chronische auto-immuungastritis komt relatief vaak voor bij personen die leiden aan een autoimmuunziekte van een ander orgaan, bijvoorbeeld de schildklier. In het serum worden antilichamen tegen pariëtale cellen en soms tegen intrinsic factor aangetoond. Chronische auto-immuungastritis leidt tot een afname en later geheel verdwijnen van de secretie van zuur en intrinsic factor. Door de afwezigheid van intrinsic factor ontstaat een vitamine B12-tekort (pernicieuze anemie, zie par. 6.4.4). Een chronische gastritis kan op den duur atrofie van het maagslijmvlies veroorzaken, waardoor de kans op het ontstaan van maagkanker iets toeneemt. Bij patiënten die lijden aan een gastritis dienen bij pijnklachten geen NSAID’s en acetylsalicylzuur te worden voorgeschreven. Ziekten van het maag-darmkanaal 13.2.3 ulcus pepticum Het ulcus pepticum (in de volksmond vaak ‘maagzweer’ genoemd) komt niet alleen in de maag voor (ulcus ventriculi) maar ook in het eerste deel van het duodenum (ulcus duodeni, zie fig. 13.7). In de maag is een ulcus pepticum meestal in het antrum gelokaliseerd. De meest frequente oorzaak van een ulcus pepticum is een infectie met H. pylori. Omdat de meeste patiënten met een chronische gastritis als gevolg van een H. pylori-infectie echter nooit een ulcus pepticum ontwikkelen, spelen blijkbaar ook andere factoren een rol bij het ontstaan, zoals roken, stress en/of erfelijke factoren. Indien een ulcus ontstaat in afwezigheid van H. pylori is dit meestal het gevolg van het gebruik van Aspirine1 of een NSAID of van een maagcarcinoom. De klassieke klacht bij een ulcus pepticum is hevige pijn in de bovenbuik als de maag leeg is, zoals ’s nachts. Deze pijn neemt af door het eten van voedsel of het gebruik van een zuurbindend middel. Meestal heeft een patiënt met een ulcus echter minder specifieke klachten. Een ulcus kan met endoscopisch onderzoek worden vastgesteld. Tijdens het onderzoek worden weefselbiopten uit het maagslijmvlies genomen om de aanwezigheid van H. pylori vast te stellen. Als het ulcus zich in de maag bevindt, wordt uit de rand altijd een aantal biopten genomen om een eventueel (vroeg) carcinoom uit te sluiten. Figuur 13.7 Een ulcus pepticum in het duodenum. 183 niet roken en het nastreven van minder ‘stress’ en spanningen. Door de ontwikkeling van sterke zuurremmende geneesmiddelen en de behandeling van H. pylori-infecties met antibiotica, speelt chirurgie tegenwoordig vrijwel uitsluitend een rol bij de behandeling van complicaties. Eventueel wordt bij patiënten met ernstige klachten, die niet goed reageren op medicatie, een hoogselectieve vagotomie uitgevoerd. Hierbij worden de vertakkingen van de n. vagus doorgesneden die naar het corpus in de maag lopen, waardoor de zuurproductie permanent wordt geremd. Het peptisch ulcus kan drie ernstige complicaties tot gevolg hebben: 1 Bloeding uit het ulcus (zie fig. 13.8). Meestal betreft het een ernstige arteriële bloeding, die met tussenpozen optreedt en zelfs levensbedreigend kan zijn. Een bloedend ulcus kan symptomen veroorzaken zoals bloedbraken, melaena, shock met daling van de bloeddruk en een snelle pols, en later anemie. De bloeding kan tijdens een acute endoscopie tot staan gebracht worden. Via de endoscoop worden injecties gegeven met adrenaline of een vloeistof die plaatselijk de bindweefselvorming bevordert. Ook kunnen tijdens de endoscopie metalen clips op het bloedende vat geplaatst worden. Figuur 13.8 Een ulcus pepticum in de maag, met een actieve arteriële bloeding. De behandeling van het ulcus pepticum bestaat uit zuurremmende medicatie en het uitroeien van H. pylori. Hiertoe wordt gedurende een week een combinatie van een protonpompremmer en twee antibiotica toegediend. In meer dan 90% van de gevallen lukt het hierdoor H. pylori definitief uit te roeien, waardoor er vrijwel geen kans op een ulcusrecidief is. Als het ulcus veroorzaakt is door het gebruik van Aspirine1 of een andere NSAID wordt – indien mogelijk – het gebruik van deze medicatie gestopt. Bovendien wordt gedurende enkele weken een zuurremmer gegeven. Algemene maatregelen bij het ulcus pepticum zijn 2 Bij een perforatie van het ulcus vertoont de patiënt verschijnselen van buikvliesontsteking (peritonitis). Hij heeft acute zeer hevige buikpijn, durft zich nauwelijks te bewegen, ziet bleek en voelt klam. Bij palpatie spannen de spieren in de buikwand zich actief aan (défense musculaire). Op een buikoverzichtsfoto is onder het middenrif in de buikholte vrije lucht zichtbaar. Een perforatie is een ernstige complicatie en een indicatie voor acute chirurgie. 3 Bij herhaalde ulcera kan, door overmatige vorming van littekenweefsel, een stenose in de pylorus of in het 184 duodenum ontstaan. Deze vernauwing leidt vanwege passageproblemen tot zogeheten retentiebraken. Met endoscopische ballondilatatie kan getracht worden de stenose op te rekken. Als de klachten van de stenose desondanks blijven bestaan, is chirurgie aangewezen. 13 Orale afwijkingen bij patiënten met een ulcus pepticum zijn meestal het gevolg van geneesmiddelgebruik of eventuele complicaties van het ulcus. Een bloedend ulcus pepticum kan secundair orale kenmerken van een ijzergebrekanemie veroorzaken (zie par. 6.4.2). Bij een ulcus pepticum dat gecompliceerd wordt door een pylorusstenose, kan aanhoudend retentiebraken van zure maaginhoud ernstige erosie van gebitselementen veroorzaken. Deze erosie wordt vooral in de bovenkaak aan de palatinale zijde van incisieven en premolaren waargenomen. Deze patiënten moeten het advies krijgen na het braken te spoelen met water of met een natriumbicarbonaatoplossing. Tanden poetsen direct na het braken moet sterk afgeraden worden, aangezien dit het proces van erosie van het tandglazuur versnelt. Bij de behandeling van het ulcus pepticum worden soms geneesmiddelen toegepast die xerostomie kunnen veroorzaken, zoals het parasympathicolyticum pirenzipine en het antacidum sucralfaat. Hierdoor zou het risico op cariës en candidiasis toenemen. Deze effecten treden minder vaak op bij H2-receptorblokkerende middelen en protonpompremmers. Het gebruik van protonpompremmers kan smaakveranderingen tot gevolg hebben. Er zijn enkele gevallen gerapporteerd waarin gebruik van cimetidine of een protonpompremmer trombocytopenie veroorzaakte, wat aanleiding gaf tot gingivabloedingen. Bij patiënten met een ulcus pepticum dient de tandarts geen acetylsalicylzuur of andere NSAID’s toe te passen. Voor pijnbestrijding kan paracetamol voorgeschreven worden. Bij patiënten die cimetidine of een protonpompremmer gebruiken, is het levermetabolisme geremd. Bij deze patiënten kan daarom geen maximale dosering van paracetamol toegepast worden. Dit geldt eveneens voor lokale anesthetica van het amidetype. Antacida kunnen de werking verminderen van sommige antibiotica, zoals tetracycline en erytromycine. Antibiotica dienen daarom niet gelijktijdig met antacida te worden ingenomen, maar twee uur ervoor of erna. Algemene ziekteleer voor tandartsen Bij enkele patiënten met het syndroom van Zollinger-Ellison zijn metastasen van de gastrinomen in de mondholte aangetroffen. 13.2.4 maagcarcinoom Een maagcarcinoom is vrijwel altijd een adenocarcinoom. Het adenocarcinoom gaat uit van de slijmcellen aan het oppervlakte van het epitheel en in de klierbuizen. Opvallend is dat een adenocarcinoom van de cardia steeds vaker voorkomt, terwijl adenocarcinomen van corpus en antrum tegenwoordig minder vaak voorkomen dan vroeger. Het laatste houdt wellicht verband met de dalende incidentie van H. pylori-gastritis in de bevolking. Bij het ontstaan van maagcarcinomen spelen voedingsfactoren een belangrijke rol. In gebieden waar het voedsel of het drinkwater veel nitraat bevat, is de incidentie van maagcarcinomen hoog. Consumptie van verse groeten en fruit heeft daarentegen een gunstig effect op het ontstaan van maagcarcinomen. Erfelijke factoren spelen waarschijnlijk eveneens een rol. De klachten van een maagcarcinoom zijn in het begin aspecifiek: weinig eetlust, misselijkheid, een vol gevoel. De klachten nemen in ernst toe en de patiënt vertoont op den duur vaak gewichtsverlies. Bij een adenocarcinoom van de cardia is dysfagie meestal het eerste symptoom. Tumoren vlak bij de pylorus kunnen door obstructie braken veroorzaken. Door bloedverlies kan een ijzergebrekanemie ontstaan (zie par. 6.4.2). Maagtumoren kunnen door de wand heen groeien en ingroeien in omliggende organen. Metastasering vindt plaats naar regionale lymfeklieren en kan aanleiding geven tot een palpeerbare lymfeklierzwelling in de kuil boven het linkersleutelbeen (klier van Virchow). Via de bloedbaan kan metastasering optreden naar lever, longen, botten en eierstokken. De diagnose wordt gesteld door een endoscopie (zie fig. 13.9) met het nemen van biopten. Vervolgens kan de uitbreiding van de tumor door de maagwand worden Het syndroom van Zollinger-Ellison In het pancreas kunnen kleine tumoren aanwezig zijn die een overmaat aan het hormoon gastrine produceren (gastrinomen). Hierdoor zijn constant hoge gastrinespiegels aanwezig, wat leidt tot een zeer grote productie van HCl in de maag. Vrijwel altijd gaat dit gepaard met ulcera in het duodenum. Chirurgische verwijdering van de gastrinomen is niet altijd mogelijk doordat zij in het pancreas vaak multipel voorkomen. In dat geval bestaat de behandeling uit toediening van een protonpompremmer. Hierdoor verdwijnen de ulcera in het duodenum, maar blijft de tumor doorgroeien. Gelukkig hebben gastrinomen in de meeste gevallen een trage groeisnelheid. Figuur 13.9 Een maagcarcinoom. Ziekten van het maag-darmkanaal onderzocht met echo-endoscopie of computertomografie (CT-scan). Bij patiënten die geen metastasen op afstand hebben, wordt de maag chirurgisch (gedeeltelijk) verwijderd. De vijfjaarsoverleving van deze patiënten bedraagt 30-50%. Ook als er geen kans op genezing is, kan chirurgische verwijdering van de maag zin hebben om een obstructie of anemie te voorkomen. Bij een cardiacarcinoom kan de dysfagie verlicht worden door het aanbrengen van een kunststofbuis met behulp van een endoscoop. Patiënten kunnen door chronisch bloedverlies orale kenmerken van een ijzergebrekanemie vertonen (zie voor een beschrijving hiervan par. 6.4.2). Metastasen van een maagcarcinoom naar de kaak zijn zeldzaam. De mandibula is vaker aangedaan dan de maxilla. De metastasen worden vooral in het gebied rond de molaren aangetroffen en kunnen verschijnselen zoals pijn, zwelling of een toegenomen mobiliteit van gebitselementen veroorzaken. Soms melden patiënten dat zij tintelingen of kriebelingen ervaren (paresthesieën). Op röntgenopnamen veroorzaken de metastasen soms osteolytische laesies. Deze zwartingen kunnen zowel duidelijk gemarkeerd als diffuus zijn. Bij uitgebreide aantasting van het kaakbot kan een gering trauma een kaakfractuur veroorzaken. 13.3 Het pancreas 13.3.1 anatomie en functie De alvleesklier of het pancreas bevindt zich in de ruimte achter de buikholte en wordt in drie gedeelten verdeeld. De pancreaskop ligt in de bocht van het duodenum, het pancreascorpus is achter de maag gelegen en de pancreasstaart ligt vlak tegen de milt aan. Het pancreas heeft belangrijke endocriene en exocriene functies. De endocriene functie van het pancreas bestaat uit de productie van hormonen in de eilandjes van Langerhans en afgifte aan de bloedbaan. In de eilandjes van Langerhans bevinden zich de insulineproducerende bètacellen en alfacellen die glucagon afscheiden (zie verder hoofdstuk 15). Het pancreas bevat bovendien cellen die de hormonen somatostatine en pancreaspolypeptide produceren. De exocriene functie bestaat uit de productie van een waterige vloeistof met spijsverteringsenzymen. Deze worden via de ductus pancreaticus naar het duodenum afgevoerd, waar ze een belangrijke functie bij de spijsvertering hebben. Trypsine en chymotrypsine zijn betrokken bij de afbraak van eiwitten, lipase verteert vetten en amylase is betrokken bij de omzetting van polysachariden. Het pancreas produceert ook bicarbonaat, waardoor de zure maaginhoud in het duodenum wordt gebufferd en de pH stijgt. Deze stijging van de pH is noodzakelijk voor een goede werking van de spijsverteringsenzymen. De secretie van water, bicarbonaat en enzymen wordt gestimuleerd door acetylcholine, dat 185 vrijkomt bij stimulatie van de n. vagus, en door hormonen. Het duodenumslijmvlies wordt door zuur uit de maag aangezet tot productie van het hormoon secretine, dat de afgifte van water en bicarbonaat door het pancreas stimuleert. Onder invloed van aminozuren, peptiden en vetzuren wordt in het slijmvlies van duodenum en jejunum cholecystokinine in de bloedbaan uitgescheiden. Dit hormoon verhoogt in het pancreas de secretie van verteringsenzymen. Bij het onderzoek naar pancreasaandoeningen neemt laboratoriumonderzoek een belangrijke plaats in. In serum kunnen de concentraties van amylase en lipase worden bepaald. De vetbalans is een indirecte functiebepaling van het pancreas, waarbij gedurende drie dagen de hoeveelheid vet in de ontlasting wordt gemeten bij een bekende hoeveelheid vet in de voeding. Het verschil is een maat voor het lipase-afscheidend vermogen van het pancreas. Verschillende functietests kunnen de enzymactiviteit van chymotrypsine meten. Voor het bepalen van de endocriene functie van het pancreas staan metingen van glucose in urine en bloed centraal (zie verder hoofdstuk 15). Met echografie of CT-scan kunnen de grootte en vorm van het pancreas en de eventuele aanwezigheid van cysten en tumoren worden onderzocht. Een goede afbeelding van de ductus pancreaticus kan worden verkregen met endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP). Hierbij wordt een endoscoop via de mond tot in het duodenum gebracht, waar de papil van Vater wordt opgezocht. Hier mondt de ductus pancreaticus uit in het duodenum, samen met de ductus choledochus (de grote galbuis, afkomstig van de lever). Via een zijwaartse opening in de endoscoop wordt een katheter in de papilopening aangebracht, en wordt een contrastmiddel ingespoten. Hierna is een röntgenopname van de gal- en pancreasafvoerwegen mogelijk. Een afbeelding hiervan kan tegenwoordig ook op niet-invasieve wijze worden verkregen met behulp van magnetic resonance imaging (MRI). 13.3.2 acute pancreatitis Een acute pancreatitis is een acute ontstekingsreactie in het pancreas. Hierdoor ontstaat zwelling van het orgaan. Bij ernstige gevallen kan necrose en vervloeiing van het orgaan optreden, vermoedelijk als gevolg van afbraak van het pancreasweefsel door vrijgekomen en geactiveerde pancreasenzymen. Belangrijke oorzaken van acute pancreatitis zijn alcoholmisbruik en afsluiting van de papil van Vater door een galsteen. Minder frequente oorzaken zijn virusinfecties (zoals het bofvirus en het coxsackie-B-virus), geneesmiddelen (bijv. middelen om de urineproductie te verhogen en azathioprine), een buiktrauma door een stomp voorwerp of een verhoogde hoeveelheid vet in het 186 13 bloed (hyperlipidemie). Bij de meeste patiënten met een acute pancreatitis wordt echter geen oorzaak gevonden. Het belangrijkste symptoom van een acute pancreatitis is een plotselinge hevige pijn in de bovenbuik, die uitstraalt naar de rug. Daarnaast komt braken vaak voor. De lichaamstemperatuur is meestal matig verhoogd (ca. 38,58C) en is er een versnelde hartslag (> 120 slagen per minuut). Bij lichamelijk onderzoek zijn de darmgeluiden verminderd aanwezig of geheel afwezig. De buik is bij palpatie zeer pijnlijk en de buikspieren spannen zich door peritoneale prikkeling actief aan. In het serum is de concentratie amylase sterk verhoogd (meer dan vier keer de uiterste grens van de normaalwaarden). Gedurende de eerste dagen van de pancreatitis is op echografie of CT-scan een gezwollen pancreas zichtbaar. Er zijn geen geneesmiddelen die het beloop van de acute pancreatitis gunstig kunnen beı̈nvloeden. De belangrijkste therapeutische maatregelen zijn daarom verlichtend (palliatief) en ondersteunend. De patiënt mag tijdelijk niets eten en drinken, om het pancreas zo min mogelijk te stimuleren. Naast pijnbestrijding vindt daarom intraveneuze toediening van vocht en elektrolyten plaats. Indien men vermoedt dat de oorzaak van de pancreatitis ligt in een afsluitende galsteen wordt acuut een ERCP verricht. Soms kan een aangetroffen afsluitende galsteen verwijderd worden door met de endoscoop een incisie te maken in de papil van Vater (papillotomie). De meeste patiënten met een acute pancreatitis herstellen binnen een week. Een minderheid van de patiënten vertoont echter een ongunstig beloop met uitgebreide necrose in het pancreas. Een ongunstig beloop van de pancreatitis kan tot ernstige complicaties en zelfs de dood leiden. Behandeling op de intensive care is noodzakelijk, waarbij eventueel kunstmatige beademing en spoeling van het circulerende bloed in een kunstnier (hemodialyse) worden toegepast. Hoge glucosewaarden in het bloed maken behandeling met insuline noodzakelijk. Bij aanwijzingen voor een ongunstig beloop wordt een CT-scan gemaakt, die uitgebreide necrose en vochtophopingen in en rond het pancreas kan aantonen. Er kan een fistel ontstaan van pancreas naar de buik- of borstholte (pleuraholte). Als gevolg hiervan kan vrij vocht in de buik (ascites) of pleuravocht ontstaan. Een patiënt met acute pancreatitis en hoge koorts, van wie de lichamelijke conditie ondanks ondersteunende therapie snel achteruitgaat, heeft mogelijk een secundaire bacteriële infectie van necrotisch weefsel en vochtophopingen. Onder geleide van echografie of CT-scan kan vocht uit deze ophopingen worden opgezogen. Bij een aangetoonde bacteriële infectie is intraveneuze therapie met antibiotica noodzakelijk. Tevens wordt chirurgisch het necrotische weefsel in pancreas en omgeving verwijderd. Algemene ziekteleer voor tandartsen Tijdens een acute pancreatitis kan in of rond het pancreas een pseudocyste ontstaan. Dit is een goed begrensde holte, gevuld met vocht en necrotische weefselresten, die binnen enkele weken zeer groot kan worden. Mogelijke complicaties zijn het ontstaan van een bloeding, het openbarsten van de pseudocyste of een bacteriële infectie ervan. Kleine pseudocysten verdwijnen gewoonlijk spontaan. Als er één echter sterk in grootte toeneemt of geı̈nfecteerd raakt, moet het vocht worden afgevoerd (drainage). Dit is mogelijk door de pseudocyste met de maag, het duodenum of de dunne darm te verbinden, of door de inhoud via een katheter naar buiten te draineren. 13.3.3 chronische pancreatitis Chronische pancreatitis leidt tot een geleidelijke destructie van het exocriene pancreasweefsel en, in een latere fase, ook van het endocriene pancreasweefsel. Belangrijke oorzaken zijn alcoholmisbruik en een pancreas divisum. Een pancreas divisum is een embryonale aanlegstoornis waarbij het pancreas in twee delen verdeeld blijft, elk met een eigen afvoerbuis naar het duodenum. Langdurige afvloedbelemmering door stenen in de ductus pancreaticus, een tumor of verbindweefseling van de papil van Vater kan eveneens een chronische pancreatitis veroorzaken. Ook bestaat er een erfelijke vorm die meestal optreedt bij oudere kinderen of jongvolwassenen. Het belangrijkste symptoom van chronische pancreatitis is ernstige pijn in de bovenbuik, meestal in het maagkuiltje. De pijn is gewoonlijk chronisch aanwezig waardoor langdurige pijnstilling met opiaten noodzakelijk is, wat tot een verslaving kan leiden. Door de pijn gaan patiënten minder eten wat kan leiden tot gewichtsverlies. Ook door een verminderde exocriene functie van het pancreas kan gewichtsverlies ontstaan. Met name vet uit de voeding wordt in de darmen onvoldoende verteerd, waardoor dunne, plakkerige en stinkende vetontlasting ontstaat (steatorroe). Ook is de opname van vetoplosbare vitaminen verminderd. Vernietiging van de eilandjes van Langerhans kan leiden tot diabetes mellitus (suikerziekte, zie hoofdstuk 15). Tijdens een chronische pancreatitis kunnen, net als bij de acute vorm, pseudocysten ontstaan. Zwelling van het pancreas kan ook leiden tot het gedeeltelijk dichtdrukken van de ductus choledochus, met als mogelijk gevolg een milde vorm van geelzucht (icterus). De diagnose chronische pancreatitis kan gesteld worden met echografie, CT-scan, MRI of ERCP en functietests zoals het meten van de vetbalans. Op een röntgenopname van de buik kunnen uitgebreide verkalkingen in het pancreasgebied worden gezien. Als de chronische pancreatitis het gevolg is van langdurig alcoholmisbruik, dient de patiënt het alcoholge- Ziekten van het maag-darmkanaal bruik resoluut te staken. Naast pijnstilling bestaat de therapie van chronische pancreatitis uit orale suppletie van pancreasenzymen en zo nodig toediening van insuline. Met ERCP kan soms een steentje uit de ductus pancreaticus worden verwijderd of een vernauwing worden verholpen door het plaatsen van een endoprothese. Ook kan de ductus pancreaticus die door een vernauwing is uitgezet, chirurgisch met een darmlis worden verbonden. Soms wordt een gedeelte van het pancreas chirurgisch verwijderd, in uitzonderlijke gevallen wordt de gehele pancreas verwijderd (totale pancreatectomie). Een alcohol geı̈nduceerde pancreatitis gaat soms gepaard met een dubbelzijdige zwelling van de parotisklieren. Het risico op bloedingen kan bij chronische pancreatitis toenemen door een verminderde opname van het in vet oplosbare vitamine K, wat noodzakelijk is voor de synthese van stollingsfactoren. De tandheelkundige behandeling kan gecompliceerd worden wanneer diabetes mellitus als complicatie van chronische pancreatitis ontstaat (zie hoofdstuk 15). Indien de chronische pancreatitis wordt veroorzaakt door alcoholmisbruik komen vaak leverafwijkingen voor die de tandheelkundige behandeling kunnen beı̈nvloeden (zie par. 14.4). Pijnbestrijding kan een probleem zijn doordat patiënten met chronische pancreatitis niet zelden verslaafd raken aan krachtige pijnstillers, zoals opiaten. 13.3.4 cystische fibrose Cystische fibrose (taaislijmziekte, vroeger ook wel met mucoviscidose aangeduid) is de belangrijkste erfelijke aandoening van het pancreas. De ziekte kent een autosomaal recessief overervingspatroon en komt bij ongeveer 1 op de 3600 pasgeborenen voor. Als gevolg van een mutatie op chromosoom 7 is de secretie van Cl– in het epitheel van de pancreasgangen, galwegen, luchtwegen, darmen en zweetklieren verstoord. De ziekte wordt gekenmerkt door de secretie van taai slijm vanuit exocriene klieren, waardoor de afvoerbuizen verstopt raken met uiteindelijk destructie van het klierweefsel. In de luchtwegen ontstaan frequent longontstekingen door bacteriegroei achter slijmophopingen, mannelijke patiënten zijn onvruchtbaar en bij sommige patiënten ontstaat levercirrose. Als gevolg van destructie van pancreasweefsel leidt cystische fibrose tot een snelle vermindering van de exocriene functie van het pancreas, wat suppletie van pancreasenzymen noodzakelijk maakt. De eilandjes van Langerhans blijven aanvankelijk gespaard. Later gaan deze echter ook voor een deel verloren, waardoor bij volwassen patiënten diabetes mellitus frequenter voorkomt. Omdat de bicarbonaatsecretie in pancreas en duodenum ook tekortschiet, wordt de zure maaginhoud in het duodenum onvoldoende geneutraliseerd. Bij deze lage pH zijn de toegediende pancreasenzymen niet werkzaam. Om die reden moet toediening van pancreasen- 187 zymen gecombineerd worden met toediening van zuurremmende middelen. Door de onvoldoende vertering van vet kunnen tekorten ontstaan van de in vet oplosbare vitaminen A, D, E en K. Bij pasgeborenen met cystische fibrose kan door ingedikte ontlasting, die meer dan acht keer de normale hoeveelheid eiwit bevat, een gedeeltelijke of algehele afsluiting van de darm ontstaan (meconiumileus). Ook later op de kinderleeftijd en bij jongvolwassenen kan deze complicatie ontstaan, die meestal door toediening van laxeermiddelen kan worden verholpen. De diagnose cystische fibrose wordt gesteld op basis van een verhoogd Cl–-gehalte in zweet. De prognose wordt bepaald door de steeds terugkerende longcomplicaties, waarvoor regelmatig antibioticakuren noodzakelijk zijn. Aangezien de behandelingsmogelijkheden van de longproblemen sterk verbeterd zijn, bereiken tegenwoordig veel patiënten met cystische fibrose de volwassen leeftijd. Patiënten met cystische fibrose hebben door de frequente afsluiting van de neusholte vaak sinusitis, een chronische mondademhaling en een hoog palatum. Ook de speekselklieren kunnen door cystische fibrose worden aangetast. De submandibulaire klieren zijn gewoonlijk vergroot, de parotisklieren meestal normaal. In het speeksel is de Ca2+-concentratie duidelijk verhoogd. In combinatie met het eveneens verhoogde eiwitgehalte resulteert dit in de vorming van onoplosbare neerslagen, wat leidt tot vertroebeling van het speeksel en toegenomen tandsteenvorming. De onoplosbare complexen kunnen ook de afvoergangen van de speekselklieren blokkeren. Cariës komt bij patiënten met cystische fibrose minder frequent voor, wat soms toegeschreven wordt aan de herhaalde behandeling van luchtweginfecties met antibiotica. In het verleden werden kinderen met cystische fibrose vaak langdurig met tetracyclinen behandeld, wat verkleuring van gebitselementen veroorzaakte. Door het toegenomen gebruik van cefalosporinen wordt dit tegenwoordig minder frequent waargenomen. Behandeling met mucolytica zoals acetylcysteı̈ne kan een smaakstoornis veroorzaken. Indien een vitamine B12-deficiëntie ontstaat, kunnen de patiënten orale kenmerken van een anemie vertonen (zie par. 6.4.4). Tandheelkundige behandeling van patiënten met cystische fibrose moet plaatsvinden tijdens perioden met verminderde ziekteverschijnselen (remissies). Om mogelijke aspiratie van tandheelkundige materialen en koelwater te voorkomen dient de tandarts gebruik te maken van een rubberdam. Lange behandelsessies moeten vermeden worden. Toediening van antibiotica bij orale infecties mag slechts in overleg met de behandelend arts plaatsvinden. 188 13.3.5 13 Algemene ziekteleer voor tandartsen pancreascarcinoom Het pancreascarcinoom is meestal een adenocarcinoom dat ontstaat vanuit het epitheel van de afvoerbuisjes. De meeste tumoren bevinden zich in de pancreaskop. Metastasering van het pancreascarcinoom vindt plaats naar de lymfeklieren in de omgeving en via het bloed naar de lever. Ook treedt ingroei in de ruimte om het pancreas en in het duodenum op. De oorzaak van het pancreascarcinoom is niet bekend, maar de tumor komt vaker voor bij rokers en patiënten met diabetes mellitus of chronische pancreatitis. De meest voorkomende symptomen van pancreascarcinoom zijn gewichtsverlies, buikpijn, icterus (door het blokkeren van de galafvoer), braken (door afsluiting van het duodenum) en het ontstaan van diabetes mellitus. De diagnose wordt gesteld door middel van echografie, CT-scan, MRI of ERCP. Op het moment dat de diagnose gesteld wordt, is er meestal al ingroei in omliggende weefsels, waardoor er vrijwel geen kans op genezing is. Indien mogelijk vindt chirurgische verwijdering van de tumor plaats. Als het carcinoom in de pancreaskop is gelokaliseerd, worden tijdens een operatie de pancreaskop, het duodenum, een deel van de maag en het onderste deel van de galafvoerleider verwijderd (resectie volgens Whipple). De meeste patiënten kunnen echter alleen palliatief worden behandeld. Voor pijnbestrijding zijn krachtige pijnstillers noodzakelijk, vaak morfinepreparaten. Het inspuiten van alcohol in een zenuwplexus in de buikholte kan langdurig pijnverlichting geven. Een galwegobstructie wordt behandeld door met ERCP een prothese in de galwegen aan te brengen of door chirurgisch een omleiding te construeren. Bij afsluiting van het duodenum kan operatief een verbinding worden aangelegd tussen de maag en de dunne darm (gastro-enterostomie). Als complicatie van een pancreascarcinoom of de chirurgische verwijdering van het pancreas kan diabetes mellitus ontstaan. 13.4 Dunne en dikke darm 13.4.1 anatomie en functie van de dunne darm villi. Bovendien zijn de epitheelcellen aan de darmzijde voorzien van een borstelzoom met kleine celuitlopertjes, de zogenaamde microvilli. Boven op de borstelzoom ligt een laag glycoproteı̈nen. Deze bevat enzymen die een belangrijke rol spelen bij afbraak van voedingsstoffen. Plooien, darmvlokken en microvilli zorgen samen voor een enorme toename van het dunnedarmoppervlak. Tussen de villi bevinden zich de openingen van de crypten van Lieberkühn. Dit zijn korte buisjes, waarin de epitheelcellen ontstaan die zorgen voor de bekleding van de darmvlokken. De epitheelcellen van de darm hebben een korte levensduur. Binnen enkele dagen schuiven zij van de bodem van de crypten van Lieberkühn naar de top van de vlok, waar zij worden afgestoten en in de darm terechtkomen. Dit snelgroeiende weefsel is zeer gevoelig voor bestraling en geneesmiddelen die de celdeling beı̈nvloeden (cytostatica). In de dunne darm wordt voedsel vermengd met enzymen uit pancreas en dunne darm en gal, en voortbewogen richting de dikke darm. Dit mengen gebeurt doordat op wisselende plaatsen in de darm circulaire contracties optreden. Daarnaast vindt in de dunne darm secretie van water en elektrolyten plaats, alsmede absorptie van vitamine B12 en galzuren. Het grootste deel van de dunne darm ligt buiten bereik van de endoscoop. Door biopten te nemen uit het duodenum kunnen afwijkingen van het darmslijmvlies worden opgespoord. Het terminale deel van het jejunum kan vanuit het colon met een endoscoop worden geı̈nspecteerd. Het overige deel van de dunne darm kan onderzocht worden door het maken van een röntgenopname na het toedienen van een bariumcontrastmiddel via een sonde die tot in het begin van de dunne darm wordt opgevoerd. Tegenwoordig is het mogelijk de gehele dunne darm endoscopisch te onderzoeken met een door de patiënt ingeslikte videocapsule (‘camerapil’). Deze videocapsule zendt meerdere beelden per seconde uit naar ontvangstapparatuur die de patiënt met zich mee draagt. De functie van de dunne darm kan ook indirect onderzocht worden door bloedonderzoek, waarbij eventuele deficiënties van elektrolyten, vitaminen en eiwitten kunnen worden vastgesteld. 13.4.2 De dunne darm loopt door de gehele buik en wordt van boven naar onder verdeeld in duodenum, jejunum en ileum. Het duodenum is ongeveer twaalf vingers lang en gaat met een knik over in het jejunum. De grens tussen jejunum en ileum is niet duidelijk aan te geven en is arbitrair op twee derde van de totale lengte van de dunne darm gesteld. In de rechteronderbuik mondt het ileum bij de ileocoecale klep uit in de dikke darm. De mucosa van de dunne darm is vooral in het laatste deel van het jejunum sterk geplooid. Het oppervlak van het darmslijmvlies wordt vergroot door darmvlokken of anatomie en functie van de dikke darm De dikke darm wordt verdeeld in colon en rectum. Het eerste gedeelte van het colon is het coecum (blindedarm). Hierin mondt het ileum uit. In de coecumbodem bevindt zich de opening naar het wormvormig aanhangsel (appendix). Het coecum gaat over in het colon ascendens (opstijgende deel). Ter plaatse van de leverhoek gaat het colon over in een horizontaal gedeelte (colon transversum). Daarna volgen een afdalend (colon Ziekten van het maag-darmkanaal descendens) en S-vormig deel van het colon (sigmoı̈d), rectum en anus. In het colon komen op steeds wisselende plaatsen insnoeringen van de darmwand voor, waardoor lobvormige uitpuilingen ontstaan (haustra). Deze veroorzaken geringe voor- of achterwaartse bewegingen van de darminhoud. Daarnaast komen een aantal keren per dag krachtige peristaltische bewegingen voor die de inhoud van het colon naar het sigmoı̈d verplaatsen. Het darmslijmvlies is bekleed met slijmbekercellen, cellen met een resorptiefunctie en endocriene cellen. Dagelijks stroomt ongeveer 1500 ml vloeibare darminhoud vanuit het jejunum het colon binnen. De belangrijkste functie van de dikke darm is de absorptie van water, zodat met de gevormde ontlasting uiteindelijk slechts 150 ml vloeistof het lichaam verlaat. Het colon en rectum kunnen met een endoscoop worden onderzocht. Een alternatief is het maken van een röntgenopname nadat het colon via de anus met bariumsulfaat gevuld is (coloninloopfoto). 13.4.3 acute appendicitis De appendix heeft een nauw lumen en kan daardoor gemakkelijk afgesloten raken. Mogelijke oorzaken hiervan zijn een darmsteen (steenharde compacte ontlasting) of – minder frequent – een galsteen, opgezwollen lymfefollikel, tumor of parasiet. Secundair kan een ontsteking van de appendix ontstaan (appendicitis). In een vroeg stadium is de wand van de appendix gezwollen. Microscopisch is een infiltraat met neutrofiele granulocyten aanwezig. Door ulceratie van het slijmvlies met uitbreiding in de wand kan een perforatie van de appendix optreden. Hierdoor kan een buikvliesontsteking (peritonitis) ontstaan, een ernstige complicatie. Symptomen van een acute appendicitis zijn een verminderde eetlust, misselijkheid, braken, koorts en een min of meer hevige pijn in de rechteronderbuik. De behandeling van een acute appendicitis bestaat uit chirurgische verwijdering van de appendix. 13.4.4 coeliakie Coeliakie (glutengevoelige spruw) is een genetisch bepaalde aandoening, die tot klinische expressie komt als de darm wordt blootgesteld aan gluten. Gluten is een bestanddeel van het niet in water oplosbare deel van tarwe, rogge, haver en gerst, waarin zich het eiwit gliadine bevindt. Wanneer het dunnedarmslijmvlies van een coeliakiepatiënt in aanraking komt met gluten ontstaat een chronische ontstekingsreactie. De oorzaak van deze ontstekingsreactie is nog onbekend. De epitheelcellen worden beschadigd en versneld afgestoten, waardoor villi (darmvlokken) verloren gaan en het absorberend oppervlak afneemt. Dit leidt tot een malabsorptie van koolhydraten, vet, water, elektrolyten, ijzer, calci- 189 um, foliumzuur en vitamine A, D en K. Als gevolg hiervan ontstaan symptomen zoals een algemene malaise, vermoeidheid, diarree, gewichtsverlies, oedeem, spierzwakte, aanvallen van spierkrampen (tetanie), bloedingsneiging en nachtblindheid. De chronische malabsorptie leidt bij kinderen bovendien tot een groeiachterstand en een vertraagde puberteit. Coeliakie wordt meestal reeds op de kinderleeftijd gediagnosticeerd. Waarschijnlijk komt coeliakie vaker voor dan thans verondersteld wordt, omdat een groot deel van de patiënten geen of weinig symptomen heeft. De diagnose wordt gesteld door onderzoek van biopten uit de dunne darm, die verbetering te zien geven tijdens een glutenvrij dieet. Tevens vindt bloedonderzoek plaats naar malabsorptie en naar de mogelijke aanwezigheid van antilichamen tegen gliadine in het bloed. De therapie van coeliakie bestaat uit een glutenvrij dieet. Dit betekent dat alle producten die tarwe, rogge, haver of gerst bevatten uit de voeding moeten worden weggelaten en vervangen moeten worden door producten op basis van rijst of maı̈s. Patiënten met coeliakie hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van kwaadaardige aandoeningen, met name op een nonhodgkinlymfoom. Dit risico is waarschijnlijk minder groot bij coeliakiepatiënten die zich goed aan een glutenvrij dieet houden. Coeliakiepatiënten hebben twee keer zo vaak orale symptomen en slijmvliesafwijkingen als de algemene bevolking. Zo heeft 30% van de coeliakiepatiënten last van een pijnlijk of branderig gevoel in de tong. Glazuurdefecten komen bij coeliakiepatiënten zeer frequent voor. Door Aine is een classificatiesysteem voor deze glazuurdefecten ontwikkeld (tabel 13.1, fig. 13.10). In een Fins onderzoek vertoonde 96% van de kinderen met coeliakie specifieke glazuurafwijkingen. In 30% van de gevallen betrof het ernstige defecten (graad III en IV). Ook in een Nederlandse studie werden specifieke glazuurdefecten bij coeliakiepatiënten frequent waargenomen (53%). Er zijn verschillende hypothesen voor het ontstaan van deze glazuurdefecten bij coeliakie. Zo zijn als mogelijke oorzaken een auto-immuunreactie, een genetische component of een te lage calciumconcentratie door chronische malabsorptie gesuggereerd. De tandarts kan, door het herkennen van de specifieke glazuurafwijkingen, een rol spelen bij het opsporen van niet-gediagnosticeerde coeliakie. 13.4.5 syndroom van peutz-jeghers Het syndroom van Peutz-Jeghers wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van vele poliepen in maag, dunne en dikke darm en door pigmentvlekken op huid en slijmvliezen (met name ook de lippen; zie fig. 13.11 en 13.12). De aandoening heeft een autosomaal dominant overervingspatroon. De poliepen zijn zogenoemde hamartomen, embryonale gezwelachtige woekeringen van weefselcomponen- 190 Algemene ziekteleer voor tandartsen Tabel 13.1 Classificatie voor glazuurafwijkingen bij coeliakie (naar Aine, 1986). 13 Graad 0 Geen afwijkingen Graad I Afwijking van het glazuur qua kleur: enkel- of meervoudige crèmekleurige, gele of bruine verkleuringen met duidelijke of diffuse begrenzing. Daarnaast ontbreekt de glans op een deel of het gehele glazuur. Graad II Lichte structurele afwijkingen: het oppervlak van het glazuur is ruw met horizontale groeven en ondiepe putjes. Lichte verkleuringen kunnen aangetroffen worden. Daarnaast ontbreekt de glans op een deel of het gehele oppervlak. Graad III Duidelijke structurele afwijkingen: een deel of het gehele glazuuroppervlak is ruw met diepe horizontale groeven die in breedte variëren of met diepe verticale putjes. Uitgebreide verkleuringen met verschillende kleuren of ernstige verkleuring of een combinatie daarvan. Graad IV Ernstige structurele defecten. De vorm van het gebitselement is veranderd: de uiteinden van de cuspidaten zijn scherp en/of de incisale randen zijn ongelijkmatig dun en ruw. Het dunner worden van het tandglazuur is gemakkelijk te herkennen en de randen van de laesie zijn duidelijk begrensd. De laesie kan sterk verkleurd zijn. Figuur 13.10 Glazuurafwijkingen bij coeliakie graad I t/m IV Figuur 13.11 Op deze röntgenopname met behulp van een bariumcontrastmiddel zijn multipele poliepen in het colon zichtbaar. Figuur 13.12 Een gesteelde poliep in het colon. (classificatie volgens Aine, 1986). ten die onder normale omstandigheden ook voorkomen. Deze poliepen ontwikkelen zich niet kwaadaardig. Als de poliepen groter worden, kunnen zij echter aanleiding geven tot bloedverlies waardoor een anemie ontstaat. Ook kan een toegenomen omvang de darmpassage belemmeren, waardoor een krampende buikpijn ontstaat. De poliepen kunnen worden vastgesteld door endoscopie en röntgenonderzoek. De behandeling bestaat uit het endoscopisch verwijderen van poliepen in maag, duodenum en colon door snaarpoliepectomie. Hierbij wordt via een endoscoop een dunne metalen draad om de basis van de poliep gelegd. De draad wordt daarna tot gloeien gebracht waardoor de steel van de poliep wordt doorgeschroeid. Bij een darmafsluiting moet soms een acute operatie worden uitgevoerd. Tijdens deze operatie kan de gehele dunne darm onderzocht worden en van poliepen worden ontdaan. Kort na de geboorte ontstaan asymptomatische gepigmenteerde maculae (vlekken) op de lippen en rond de mond. De diameter van deze bruine tot blauwzwarte maculae varieert tussen 1 en 10 mm. De onderlip is het meest frequent aangedaan. Intraorale locaties voor deze maculae zijn de buccale mucosa, het palatum en de gingiva. De tong is zelden aangedaan. De intraorale maculae zijn rond, ovaal of onregelmatig van vorm met een diameter tussen de 1 en 5 mm. Maculae behoeven geen behandeling. 13.4.6 chronische darmontstekingen Inflammatoire darmziekte is de verzamelnaam voor twee chronische ontstekingsziekten van de darm met onbekende oorzaak: colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Colitis ulcerosa blijft beperkt tot (een deel van) de dikke darm, terwijl de ziekte van Crohn afwijkingen Ziekten van het maag-darmkanaal kan geven in het gehele maag-darmkanaal. Beide ziekten zijn chronisch, waarbij perioden met ziekteactiviteit (exacerbaties) afwisselen met relatief rustige perioden (remissies). Zowel bij colitis ulcerosa als bij de ziekte van Crohn kunnen ook klachten en verschijnselen buiten het maag-darmkanaal voorkomen, de zogenoemde extra-intestinale manifestaties. Hierbij zijn vooral de huid, de grotere gewrichten, de ogen en de lever betrokken. Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa begint altijd in het rectum en kan zich vervolgens over een groter deel van de dikke darm uitbreiden. Soms is de gehele dikke darm bij het ontstekingsproces betrokken. Als de ziekte beperkt is tot het rectum, spreekt men van een proctitis. De ontsteking is oppervlakkig en beperkt zich tot de mucosa. De ontstoken mucosa ziet rood, gezwollen en bloedt gemakkelijk. Histologisch treft men in de mucosa ontstekingscellen aan en een vermindering van het aantal slijmbekercellen. Als de ontstoken mucosa wordt afgestoten ontstaan er ulcera. De oorzaak van colitis ulcerosa is onbekend, maar erfelijke factoren en omgevingsinvloeden spelen hierbij zeker een rol. Opvallend is dat het roken van sigaretten enige bescherming tegen het ontstaan van colitis ulcerosa lijkt te bieden. De ziekte manifesteert zich meestal voor het eerst bij oudere kinderen of jongvolwassenen. Tijdens exacerbaties kan colitis ulcerosa leiden tot verlies van bloed en slijm met de ontlasting. De ontlasting is frequent. Bij een uitgebreide ontsteking is de ontlasting dun en volumineus, bij een proctitis worden steeds kleine hoeveelheden ontlasting geloosd. De patiënten klagen over een krampende buikpijn. Bij ernstige ziekteactiviteit treden algemene ziekteverschijnselen op zoals misselijkheid, verminderde eetlust, gewichtsverlies en koorts. Aanzienlijk bloedverlies kan leiden tot anemie. Bacteriologisch en parasitologisch onderzoek van de ontlasting is in het begin noodzakelijk om een besmetting met bacteriën of parasieten (amoeben) als mogelijke oorzaak van een darminfectie uit te sluiten. Tijdens een endoscopie van het colon kunnen de ernst en uitbreiding van het ziekteproces worden bepaald. Bloedonderzoek speelt ook een belangrijke rol. Eventueel kan een röntgenopname van het colon gemaakt worden. De behandeling bestaat uit medicatie die continu wordt gegeven om de kans op een exacerbatie te verminderen (onderhoudstherapie) en uit aanvullende medicatie bij een actief ziekteproces. Als onderhoudstherapie worden in eerste instantie 5-aminosalicylzuurverbindingen (mesalazine) toegediend, oraal in tabletvorm en/of rectaal als zetpil of darmspoeling (klysma). Indien toch frequent exacerbaties optreden, kan azathioprine worden toegepast, een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt. 191 Tijdens een exacerbatie worden corticosteroı̈den (prednison) naast de mesalazine gebruikt. Bij ernstige ziekteverschijnselen wordt intraveneus vocht toegediend. Als een ernstig ziekteproces onvoldoende reageert op toediening van corticosteroı̈den kan het immunosuppressivum ciclosporine toegepast worden, of moet een acute darmoperatie worden verricht. Hierbij wordt de gehele dikke darm verwijderd (proctocolectomie) en wordt via de buikwand een kunstmatige uitgang van het ileum aangelegd (ileostoma). De ontlasting kan hierna in zakjes worden opgevangen. In een latere fase vindt vaak een tweede operatie plaats, waarbij van het terminale ileum een reservoir wordt gemaakt dat wordt aangesloten op de anus (ileoanale anastomose). Een dergelijke operatie is ook geı̈ndiceerd bij patiënten met een chronisch ziekteproces waarbij, ondanks onderhoudstherapie, frequent exacerbaties optreden. Patiënten, bij wie de colitis ulcerosa zich over het grootste gedeelte van het colon heeft uitgebreid, hebben op de lange duur een verhoogde kans op een coloncarcinoom. Om die reden wordt bij deze patiënten, als de ziekte langer dan tien jaar bestaat, regelmatig een endoscopie van het colon verricht, waarbij biopten worden genomen om dysplasie en kanker in een vroeg stadium te kunnen opsporen. Indien een coloncarcinoom of ernstige dysplasie wordt aangetroffen, moet een proctocolectomie worden verricht. Bij patiënten met colitis ulcerosa wordt een viertal orale laesies relatief frequent aangetroffen. 1 Recidiverende afteuze ulcera. Deze ulcera zijn rond of ovaal, bedekt met een grijswit exsudaat en omgeven door een helderrode kring (halo). De laesies, die vaak tegelijk voorkomen met ziekteverschijnselen in de darm, variëren in grootte, maar hebben meestal een diameter van minder dan 10 mm. De afteuze ulcera zijn pijnlijk, zijn zo’n vier tot veertien dagen aanwezig en herstellen daarna gewoonlijk zonder littekenvorming. 2 Pyostomatitis gangrenosum. Tijdens een periode van ziekteverschijnselen in de darm ontwikkelen sommige patiënten in vier tot acht weken onregelmatig gevormde ulceraties met een diameter van 10 tot 20 mm. Deze orale ulceraties hebben een grijze basis en paarse omgerolde randen. 3 Pyostomatitis vegetans. Deze zeldzame aandoening komt vrijwel alleen bij personen met colitis ulcerosa voor. De laesies beginnen als een klein rood ontstoken gebied van minder dan 5 mm. Ze zijn gewoonlijk ovaal, licht verheven en duidelijk begrensd. Het oppervlak is geelgrijs en necrotisch. Ze worden gewoonlijk op de buccale mucosa, labiale gingiva, palatum en lippen aangetroffen en zelden op de tong. De ernst van de laesies loopt parallel met de darmverschijnselen. 4 Hemorragische ulcera. Dit zijn onregelmatig gevormde ulcera met veel bloedcellen in het exsudaat. Gewoonlijk ontstaan deze laesies binnen één tot drie dagen als een met bloed gevulde blaar die vervolgens openbarst. 192 13 Mogelijke therapie van de orale laesies bestaat uit pijnverlichting door het aanbrengen van 2% lidocaı̈ne viskeus en applicatie van lokale corticosteroı̈den om de mucosale ontsteking te verminderen. De beste effecten op orale laesies worden echter verkregen door het medisch onder controle krijgen van de colitis. Korte tandheelkundige behandelsessies lijken aan te bevelen, aangezien omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontstaan van exacerbaties. Patiënten, die langdurig met corticosteroı̈den worden behandeld, kunnen een bijniersuppressie ontwikkelen, waardoor zij tijdens een ingrijpende tandheelkundige behandeling zelf onvoldoende cortisol kunnen produceren. Eventueel kan, in overleg met de behandelend arts, voorafgaand aan de tandheelkundige behandeling een aanvullende dosis corticosteroı̈den worden voorgeschreven (‘stressprotocol’). Er is een aantal gevallen gerapporteerd van trombocytopenie bij patiënten met colitis ulcerosa die sulfasalazine gebruiken. Het lijkt verstandig om voorafgaand aan bloedige tandheelkundige ingrepen bij deze patiënten eerst bloedonderzoek te laten verrichten. Ziekte van Crohn De oorzaak van de ziekte van Crohn is niet bekend, maar erfelijke en immunologische factoren spelen bij het ontstaan zeker een grote rol. De ziekte manifesteert zich meestal bij oudere kinderen en jongvolwassenen en kan afwijkingen geven in alle delen van het maag-darmkanaal. Voorkeurslokalisaties zijn het terminale ileum, het colon en de anus. Het ontstekingsproces kan zich tegelijkertijd op verschillende locaties voordoen, waarbij de zieke delen van elkaar worden gescheiden door normaal weefsel. De eerste kenmerkende verschijnselen in de darm zijn kleine erosies of afteuze ulcera. Deze worden later groter en dieper, waardoor onderling dwarsverbonden ‘cobblestones’ ontstaan (fig. 13.13). In het ontstoken darmweefsel treft men lymfocyten en plasmacellen aan en in ongeveer twee derde van de gevallen niet-verkazende granulomen. In tegenstelling tot colitis ulcerosa breidt de ontsteking zich uit naar de diepere lagen van de darmwand, waardoor verklevingen en fistels kunnen ontstaan, meestal tussen darmlissen onderling. Bij herhaalde ontstekingen, met name van het terminale ileum, kan door bindweefselvorming een vernauwing van het darmlumen optreden (stenose). Algemene symptomen van de ziekte van Crohn zijn malaise, koorts, gewichtsverlies en bij kinderen groeiachterstand. Andere symptomen zijn afhankelijk van de lokalisatie van het ontstekingsproces en eventueel aanwezige complicaties. Een ontsteking van het terminale ileum leidt tot buikpijn en diarree. Bij lichamelijk onderzoek wordt een pijnlijke massa in de rechter onderbuik aangetroffen. Een stenose leidt tot passageproblemen van de voedselbrij. Er ontstaat dan vóór de stenose een darmvergroting, waardoor de buik opzet. Indien de ziekte van Crohn in het colon gelokaliseerd is, klaagt de patiënt eveneens over diarree en buikpijn. Bij de ontlasting vindt verlies van bloed en slijm plaats. Anale Algemene ziekteleer voor tandartsen Figuur 13.13 Cobblestones in het colon van een patiënt met de ziekte van Crohn. pijn duidt op een lokalisatie in de anus. Dit kan aanleiding geven tot complicaties zoals een abces naast de anus en het ontstaan van fistels naar de vagina en de huid rond de anus (perianale fistels). De lokalisatie en uitbreiding van de ziekte kunnen onderzocht worden met een bariumdubbelcontrast röntgenopname van de darmen. Met endoscopie kunnen het duodenum, het terminale ileum en colon visueel worden geı̈nspecteerd en biopten worden genomen. Histologisch onderzoek van deze biopten levert een belangrijke bijdrage aan de diagnostiek, vooral wanneer daarin de karakteristieke granulomen worden aangetroffen. Prednison en azathioprine zijn de belangrijkste medicamenten in de behandeling van de ziekte van Crohn. Bij lokalisatie in het colon is er ook plaats voor toepassing van mesalazine. Perianale complicaties zijn hardnekkig en moeilijk te behandelen. Meestal wordt het antimicrobiële middel metronidazol voorgeschreven. Patiënten met een actief ziekteproces, die niet verbeteren met de standaardmedicatie, kunnen tegenwoordig met succes behandeld worden met intraveneus toegediende antilichamen tegen tumornecrosefactor-a (TNFa), een eiwit dat een rol speelt bij de immuunrespons (zie hiervoor tabel 3.3). Deze behandeling wordt met name toegepast bij patiënten met therapieresistente perianale fistels en bij patiënten met ernstige ziekteverschijnselen van de huid. Chirurgisch ingrijpen is geı̈ndiceerd bij ernstige stenosen, bij aanhoudende fistels en bij ernstige ziekteactiviteit, die niet goed reageert op medicamenteuze therapie. Bij de ziekte van Crohn wordt zo weinig mogelijk darmweefsel operatief verwijderd: alleen de stenose, fistel of het darmsegment met ernstige ziekteactiviteit wordt verwijderd. Bij ernstige complicaties rond de anus is de aanleg van een stoma meestal noodzakelijk. Als bij de ziekte van Crohn sprake is van een uitgebreide ontsteking in het colon is er, net als bij colitis Ziekten van het maag-darmkanaal 193 ulcerosa, een verhoogde kans op het ontstaan van een coloncarcinoom. De kans op het ontwikkelen van een adenocarcinoom van het ileum bij de ziekte van Crohn is zeldzamer. Van alle patiënten met de ziekte van Crohn heeft 6-20% orale afwijkingen. Deze komen vaker voor bij patiënten die de ziekte reeds op jeugdige leeftijd ontwikkelden en bij patiënten bij wie de ontsteking zich in het colon bevindt. Het meest frequent worden oedeem, ulcera en polypoı̈de fissuren waargenomen. De lippen zijn het meest aangedaan, gevolgd door de gingiva, buccale omslagplooi en de buccale mucosa. Niet-specifieke orale afwijkingen worden vaak veroorzaakt door voedingsdeficiënties of geneesmiddelengebruik. Deficiënties van vitamine A en B kunnen glossitis, cheilitis en erytheem veroorzaken. Behandeling met metronidazol kan zowel zwarte verkleuringen van de mucosa als een metaalsmaak veroorzaken. Na toediening van antilichamen tegen TNF-a zijn oedeem van de lippen, dysfagie en een pijnlijke keel beschreven. De ziekte van Crohn kan ook specifieke orale afwijkingen veroorzaken die vergelijkbaar zijn met de afwijkingen elders in het maag-darmkanaal. Macroscopisch vallen gebieden met hyperplasie op. De mucosa is ontstoken en heeft een oppervlak vol fissuren, waardoor ook in de mond een cobblestone-effect kan ontstaan. De orale ulcera zijn lang, diep en vertonen aan de rand hyperplasie (zie fig. 13.14). Fissuren zijn vrijwel altijd ontstoken. Bij ongeveer de helft van de crohn-patiënten met orale afwijkingen kunnen in de mond granulomen of reuscellen worden aangetroffen. De permanente dentitie breekt vertraagd door bij kinderen die al op jeugdige leeftijd de ziekte van Crohn ontwikkelen. Bovendien kan door malabsorptie hypoplasie van het tandglazuur optreden. Crohn-patiënten hebben gemiddeld een verhoogde cariësfrequentie, meer cariësactiviteit en toegenomen aantallen acidogene bacteriën. Dit is waarschijnlijk gerelateerd aan de toegenomen consumptie van mono- en disachariden, omdat een suikerrijk dieet de minste darmproblemen veroorzaakt. Crohnpatiënten lijken echter geen afwijkingen in prevalentie en ernst van parodontale afwijkingen te vertonen. Gezien het verhoogde cariësrisico moeten tandheelkundige controles frequent plaatsvinden, waarbij instructie en motivatie van de patiënt van groot belang zijn. Door de verhoogde consumptie van cariogene voedingsstoffen is zorgvuldige mondhygiëne met fluoridetandpasta en applicatie van fluoridelak (elke 6 weken) aanbevolen. Het gebruik van suikervervangende middelen zoals Nutrasweet1 is gecontraı̈ndiceerd, omdat suikervervangers irritatie van de darm kunnen veroorzaken. Zeer pijnlijke afteuze ulcera kunnen met een viskeuze lidocaı̈neoplossing aangestipt worden. Indien noodzakelijk kunnen orale ontstekingen door lokale applicatie met corticosteroı̈den behandeld worden. Bij patiënten met de ziekte van Crohn, die langdurig systemisch met corticosteroı̈den worden behandeld, bestaat het risico dat de patiënt tijdens een ingrijpende tandheelkundige behandeling zelf onvoldoende cortisol kan produceren. In overleg met de behandelend arts kan eventueel een aanvullende dosis corti- Figuur 13.14 Ulceratie in de omslagplooi van de onderkaak bij een patiënt met de ziekte van Crohn. costeroı̈den worden voorgeschreven (‘stressprotocol’). Bovendien kan een vitamine K-deficiëntie een verminderde bloedstolling veroorzaken, wat van belang is bij bloedige tandheelkundige verrichtingen. 13.4.7 complicaties van ileumresectie Een ileumresectie, chirurgische verwijdering van (een deel van) het ileum, is de meest uitgevoerde operatie bij patiënten met de ziekte van Crohn. De absorptie van de meeste voedingsstoffen vindt plaats in hoger gelegen delen van de dunne darm. Het terminale ileum heeft echter twee essentiële functies die niet door een ander deel van de dunne darm kunnen worden overgenomen. 1 Absorptie van vitamine B12. Na een ileumresectie moeten patiënten levenslang vitamine B12 toegediend krijgen om een vitamine B12-deficiëntie te voorkomen (zie par. 6.4.4). Suppletie van vitamine B12 vindt plaats door middel van maandelijkse intramusculaire injecties. 2 Absorptie van galzuren. Na aanmaak in de lever worden galzuren met de gal uitgescheiden naar de darm, waar ze een belangrijke functie bij de vetvertering hebben. In het terminale ileum wordt onder normale omstandigheden meer dan 90% van de galzuren weer geresorbeerd en komt via de poortader weer terug naar de lever. Deze ‘enterohepatische kringloop’ is na een ileumresectie onderbroken. Hierdoor komen er meer galzuren in het colon, waardoor galzuurdiarree optreedt. Hoewel de klinische effecten hiervan met galzuurbindende middelen (bijv. cholestyramine) behandeld kunnen worden, verlaten de galzuren nog steeds met de ontlasting het lichaam. Er ontstaat dus een tekort aan galzuren in de enterohepatische kringloop, waardoor te weinig vet wordt opgenomen en te veel vet in de ontlasting terechtkomt. Laatstgenoemde oorzaak van diarree is te behandelen door een dieet met vetbeperking. Eventueel kunnen aan het dieet vetzuren met middellange ketens worden toegevoegd, die gemakkelijker geabsorbeerd kunnen worden. 194 13.4.8 13 Algemene ziekteleer voor tandartsen het colorectaal carcinoom In de westerse wereld is het adenocarcinoom van colon en rectum het meest voorkomende carcinoom van het spijsverteringskanaal. De tumor komt vooral voor bij personen ouder dan 50 jaar en is vaak in het sigmoı̈d of rectum gelokaliseerd (zie fig. 13.15). Meer dan 90% van de carcinomen ontstaat uit een aanvankelijk goedaardige adenomateuze poliep. Patiënten met een langdurige colitis ulcerosa of ziekte van Crohn hebben een verhoogde kans op het ontstaan van een colorectaal carcinoom. Omgevingsfactoren spelen een rol bij het ontstaan van het colorectaal carcinoom. Zo blijkt er een relatie te bestaan met een verhoogde consumptie van dierlijk vet, de consumptie van rood vlees, weinig vezels in de voeding en weinig lichaamsbeweging. Daarnaast bestaan er twee familiair voorkomende ziekten met een zeer hoog risico op een coloncarcinoom. Figuur 13.15 Rectumcarcinoom. Familiaire adenomateuze polyposis (FAP). Deze aandoening kent een autosomaal dominant overervingspatroon. Patiënten hebben vaak al vanaf de kinderleeftijd talloze adenomateuze colonpoliepen (zie fig. 13.16) waaruit zich op jonge leeftijd een carcinoom ontwikkelt. Daarom wordt bij deze patiënten op zeer jonge leeftijd een proctocolectomie verricht met ileoanale anastomose. In de meeste families kan tegenwoordig met DNA-onderzoek de genmutatie worden geı̈dentificeerd die tot FAP leidt. Bij hereditair non-polyposis coloncarcinoom (HNPCC) zijn er ook adenomateuze colonpoliepen, maar lang niet zo veel als bij FAP. Het overervingspatroon van HNPCC is autosomaal dominant. De diagnose HNPCC wordt gesteld als binnen één familie ten minste drie eerstegraads familieleden, van wie één beneden de 45 jaar, een colorectaal carcinoom hebben. In veel van deze families kan tegenwoordig de genmutatie worden vastgesteld. Familieleden met een hoog risico worden jaarlijks endoscopisch gecontroleerd. Deze twee familiaire ziekten maken samen niet meer dan 5% uit van de totale incidentie van het colorectaal carcinoom. Figuur 13.16 Resectiepreparaat van de dikke darm van een patiënt met familiaire adenomateuze polyposis (FAP). Het oppervlak is bezaaid met duizenden adenomateuze poliepen. Een colorectaal carcinoom kan leiden tot een verandering in ontlastingspatroon, waarbij zowel verstopping (obstipatie) als diarree kan optreden. Andere symptomen zijn een krampende pijn in de buik en rood bloed bij de ontlasting. Bij een rectumcarcinoom is er vaak loze aandrang en pijn in de anus. Door chronisch bloedverlies kan een anemie ontstaan, die door bloedonderzoek vastgesteld kan worden. De diagnose wordt gesteld met behulp van een endoscopie of een coloninloopfoto. Rectumtumoren zijn vaak bij palpatie van de endeldarm te voelen. De aangewezen therapie is operatieve verwijdering van het darmsegment met de tumor, waarna beide darmgedeelten weer met elkaar verbonden worden. Bij tumoren vlak boven de anus is dit niet mogelijk en moet een kunstmatige afvoerweg voor de ontlasting worden gemaakt (colostomie). Soms wordt na de operatie aanvullend chemotherapie gegeven. De prognose is afhankelijk van de mate van doorgroei van de tumor in de darmwand en omgeving, de aanwezigheid van positieve lymfeklieren en metastasering op afstand, met name in de lever. Wanneer er sprake is van een beperkte metastasering op afstand, bijvoorbeeld één tot drie levermetastasen, is er na chirurgie nog kans op genezing. Bij uitgebreide metastasering wordt chemotherapie als palliatieve therapie gegeven. Vanaf 2013 zal in Nederland een screeningsprogramma worden ingevoerd om colorectale carcinomen in een vroeg stadium te kunnen opsporen. Alle Nederlanders tussen de 55 en 75 jaar zullen elke twee jaar een oproep ontvangen om ontlasting in te leveren. Deze ontlasting zal worden onderzocht op de aanwezigheid van microscopisch kleine hoeveelheden bloed (ifobt, immunochemische fecaal occult bloedtest). Bij mensen een positief testresultaat kan een endoscopie van het colon worden uitgevoerd. Hoewel metastasering van een primair colorectaal carcinoom naar de mondholte zeer zeldzaam is, zijn enkele gevallen be- Ziekten van het maag-darmkanaal 195 schreven waarbij metastasen in de lip, het palatum, de parotisklier en gingiva werden aangetroffen. Door chronisch bloedverlies in de darm kan een anemie ontstaan. Dit kan aanleiding geven tot orale kenmerken van een anemie of de tandheelkundige behandeling compliceren. Osteomen komen bij FAP-patiënten vier tot twintig keer vaker voor dan in de algemene bevolking. Een kwart tot de helft van alle FAP-patiënten heeft drie of meer osteomen (fig. 13.17). De grootte van de osteomen varieert in diameter van 3 mm tot 4 cm. De meeste osteomen zijn asymptomatisch. Osteomen die een bewegingsbeperking van de mandibula of esthetische problemen opleveren kunnen chirurgisch worden verwijderd. Helaas treedt bij sommige patiënten na twee tot drie jaar een recidief op. 13.5 Hemorroı̈den Figuur 13.17 Axiale CT-opname van een patiënt met familiaire Literatuur Het anale kanaal is ongeveer 3 cm lang en wordt afgesloten door een inwendige en uitwendige sfincter. In het slijmvlies van het anale kanaal bevinden zich receptoren die informatie over de vulling van het rectum geven. Tijdens het uitscheiden van de ontlasting (defecatie) ontstaat door het persen met gesloten glottis een verhoogde druk in de buikholte, waarbij de inwendige en uitwendige sfincter zich ontspannen. Aambeien of hemorroı̈den zijn kussentjes van uitgezette veneuze bloedvaten net boven de anus en zijn bekleed met rectumslijmvlies. Tijdens persen kunnen de hemorroı̈den opzwellen en door het anale kanaal uitpuilen. Soms zijn ze constant buiten de anus zichtbaar. Bij uitpuilende hemorroı̈den kan door vochtverlies jeuk en irritatie van de huid rond de anus optreden. Hemorroı̈den kunnen gaan bloeden en zijn de belangrijkste oorzaak van bloedverlies via de anus. Hemorroı̈den zijn een complicatie van vaak en langdurig persen tijdens de ontlasting bij obstipatie of bij een bevalling. Behandeling is alleen bij klachten noodzakelijk. De meest gangbare methode is rubberbandligatie, waarbij een rubber elastiekje om de basis van een hemorroı̈d wordt aangebracht. Hierdoor treedt necrose van het hemorroı̈d op. Om recidieven te voorkomen is bovendien behandeling van de obstipatie met vezelverrijkte voeding noodzakelijk, eventueel aangevuld met laxeermiddelen. adenomateuze polyposis (FAP), waarop multipele osteomen zichtbaar zijn. Lanschot JJB van, Gouma DJ, Jansen PLM, Jones EA, Pinedo HM, Schouten WR, Tytgat GNJ (eds). Integrated medical and surgical gastroenterology. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2004. Boventallige gebitselementen worden ook vaker waargenomen bij FAP. Deze elementen zijn meestal klein en pinvormig. Geı̈mpacteerde gebitselementen komen bij FAP ongeveer tien keer vaker voor dan in de algemene bevolking. Vaak betreft het cuspidaten. Indien op een orthopantomogram bij toeval meer dan drie osteomen worden ontdekt, dient de patiënt te worden verwezen voor nader onderzoek in verband met de mogelijke aanwezigheid van FAP. Scheper HJ, Brand HS. Oral aspects of Crohn’s disease. Int Dent J 2002;52:163-72. Smout AJPM, Siersema PD. Ziekten van maag, darm en pancreas. In: Stehouwer CDA, Koopmans RP, Meer J van der (red). Interne geneeskunde. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2004. Wierink CD, Diermen DE van, Aartman IH, Heymans HS. Dental enamel defects in children with coeliac disease. Int J Paediatr Dent 2007;17:163-8. Wijn MA, Keller JJ, Giardiello FM, Brand HS. Oral and maxillofacial manifestations of familial adenomatous polyposis. Oral Dis 2007;13:360-5. Ziekten van lever en galwegen 14 14.1 R.A.F.M. Chamuleau Inleiding Ziekten van lever en galwegen komen in een grote verscheidenheid voor. In dit hoofdstuk worden alleen de leverziekten besproken die aanleiding geven tot symptomen in het hoofd-halsgebied en daardoor dus herkenbaar zijn voor de tandarts of die systemische gevolgen hebben met consequenties voor tandarts- of kaakchirurgische behandeling. Daarnaast wordt ook aandacht besteed aan leverziekten die een besmettingsgevaar voor de tandarts opleveren. 14.1.1 anatomie en fysiologie De lever, met op volwassen leeftijd een gewicht van 1200 tot 1500 gram, is in de bloedcirculatie strategisch gelegen als ‘wachter aan de poort’ tussen het maag-darmkanaal en de rest van het lichaam. Hij heeft een dubbele bloedvoorziening: slagaderlijk zuurstofrijk bloed via de arteria hepatica (ca. 10% van het hartminuutvolume (HMV)) en relatief zuurstofarm veneus bloed uit het maag-darmgebied via de vena portae (circa 20% van het HMV). Dit betekent dat er bij een HMV van zes liter circa 1,8 liter bloed per minuut door de lever stroomt. De lever is een orgaan dat is opgebouwd uit een groot aantal repeterende identieke eenheden, de leveracini of leverlobuli. Zo’n acinus heeft een instroomgebied met drie anatomische structuren, gevat in een gezamenlijke bindweefselmatrix: een distribuerend takje van de vena portae, een eindvertakking van de arteria hepatica en een galafvoerende galgang. De acinus bestaat voor 8090% uit de als leverbalkjes gerangschikte parenchymcellen met daartussen de sinusoı̈den (bloedruimten), die bekleed zijn met endotheel. Hierin bevinden zich kleine vensters en daarom heten ze leverspecifiek gefenestreerd endotheel (zie fig. 14.1). Her en der verspreid treft men in de sinusoı̈den kupffer-cellen aan, cellen van het mononucleaire fagocytensysteem. Tussen endotheel en parenchymcel bevindt zich de ruimte van Disse, waarin men vetstapelende cellen (itocellen) en enkele naturalkillercellen (pitcellen) kan aantreffen. De bloedstroom uit het maag-darmkanaal verzamelt zich na passage door de sinusoı̈den in het uitstroom- Figuur 14.1 Leverarchitectuur met ‘balkjes’ leverparenchymcellen, sinusoı̈den en endotheel. In deze figuur zijn de itocellen (myofibroblasten) en pitcellen niet getekend. BC galcanaliculus, BD galgang, CV centrale vene of vena centralis, E endotheelcel, HA arteria hepatica, K kupffercel, PV IBD interlobulaire galgang, poortader of vena portae, SO sinusoı̈de. gebied: de terminale hepatische venule (ook wel vena centralis genoemd), die via het overige veneuze vaatbed in de lever het bloed afvoert naar de onderste holle ader direct onder het diafragma. De negatieve intrathoracale druk (–5 tot –10 cm H2O) is de drijvende kracht waarmee bloed uit het portale gebied (druk circa +10 cm H2O) richting onderste holle ader stroomt. Het is goed te begrijpen dat de opbouw van de lever vergeleken wordt met een spons, waarin het bloed in de ‘sponsruimten’ (sinusoı̈den) tot zeer intensief contact en uitwisseling in staat is via de ‘sponswand’ (endotheel- en non-parenchymcellen) met de grote massa parenchymcellen, die de chemische fabriek vormt waarmee de lever zijn functie als centraal stofwisselingsorgaan vervult. H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_14, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 198 Koolhydraat- en hormoonstofwisseling 14 Samen met het pancreas speelt de lever een sleutelrol in de glucosehomeostase. Gluconeogenese is het proces waarbij uit niet-koolhydraat voorlopers (bijv. aminozuren, melkzuur) glucose wordt gesynthetiseerd. De aldus gevormde glucose kan afgegeven worden aan de bloedbaan of als glycogeen in de lever worden opgeslagen. Ernstig falen van de leverfunctie kan daarom leiden tot hypoglykemie. De maximale glycogeenvoorraad in een gezonde lever bedraagt circa 100 gram, voldoende voor ± 400 kilocalorieën (1674 KJoule) en is bij een basaal metabolisme van 1600 Kcal per dag dus in vier uur opgebruikt tijdens hongeren. De lever speelt een belangrijke rol bij het metabolisme van diverse hormonen, onder andere de omzetting van het inactieve schildklierhormoon T4 in het biologisch actieve T3, maar ook de normale fysiologische inactivering van de door het lichaam geproduceerde hormonen geschiedt grotendeels in de lever. Na de inactivering volgt dan meestal de afbraak; voorbeelden zijn insuline, steroı̈dhormonen en antidiuretisch hormoon (ADH). Aminozuur- en eiwitstofwisseling Aminozuren worden in de lever actief gemetaboliseerd: het koolstofskelet kan dienen als substraat voor verbranding met als eindproducten koolzuur, water en energie of voor synthese van onder andere vet, glucose en glycogeen. Als eerste stap voor gluconeogenese uit aminozuren speelt bijvoorbeeld transaminering een belangrijke rol. De belangrijke transaminasen zijn: GOT ofwel ASAT (glutamaatoxaalacetaattransaminase, ook aspartaataminotransferase geheten) en GPT ofwel ALAT (glutamaatpyruvaattransaminase, ook alanineaminotransferase geheten). Het voor het lichaam zeer toxische ammoniak, dat door deaminering uit aminozuren vrijkomt, wordt door de lever zeer effectief omgezet in het onschadelijke en door de nier uit te scheiden ureum. De lever is het belangrijkste orgaan waar de aromatische aminozuren fenylalanine, tyrosine en tryptofaan worden gemetaboliseerd, in tegenstelling tot bijvoorbeeld de aminozuren met een vertakte zijketen valine, leucine en isoleucine, die voornamelijk in spieren worden gemetaboliseerd. Eiwitsynthese uit aminozuren is een zeer belangrijke leverfunctie. Enkele voorbeelden zijn plasma-eiwitten zoals albumine, alfa- en bètaglobulinen, stollingsfactoren en acutefase-eiwitten. Albumine met zijn belangrijke transportfunctie (o.a. vrije vetzuren, ongeconjugeerd bilirubine en vele geneesmiddelen) en colloı̈dosmotische activiteit is kwantitatief het belangrijkste plasma-eiwit. De normale plasmaconcentratie bedraagt 35-45 g/l; de synthesesnelheid 10-12 g per dag, en de biologische halfwaardetijd zeventien tot twintig dagen. De lever maakt eveneens de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren (II, VII, IX en X), de vitamine K-onaf- Algemene ziekteleer voor tandartsen hankelijke stollingsfactoren (factor V, VIII), alsook antitrombine III en factoren van het fibrinolytische systeem. De acutefase-eiwitten (AFE) zijn eiwitten (zoals alfa-1antitrypsine, fibrinogeen en C-reactive protein) die door de lever gesynthetiseerd en geëxporteerd worden, wanneer er elders in het lichaam weefselschade ontstaat (trauma, ontsteking e.d.). De cytokines (interleukine-1 en -6) en de door stress verhoogde corticosteroı̈d- én catecholamineproductie zetten de lever aan tot deze acutefase-eiwitsynthese, waarbij tegelijkertijd de albuminesynthese gedeeltelijk onderdrukt wordt. Haemsynthese Met het beenmerg op de eerste plaats, is de lever de tweede syntheseplaats van haem. Haem is nodig voor de biosynthese van diverse haemdragende eiwitten zoals hemoglobine, mitochondriale cytochromen en cytochroom P450 van het endoplasmatisch reticulum. Vetstofwisseling De lever speelt een essentiële rol bij de synthese en afbraak van triglyceriden, lipoproteı̈nen en cholesterol. Essentieel voor een goed lipoproteı̈netransport is de aanmaak door de lever van diverse apoproteı̈nen en het enzym lecithinecholesterolacyltransferase (LCAT). Het enzym LCAT katalyseert de overdracht van een vetzure acylgroep van lecithine naar cholesterol, waarbij cholesterolesters ontstaan en lysolecithine. LCAT wordt door de lever uitgescheiden. Stapeling De lever is ook te beschouwen als ‘een voorraadschuur voor slechte tijden’. Zo zijn er voorraden vitamine B12 (circa 3 jaar voorraad), glycogeen (circa 4 uur) en ijzer in de vorm van ferritine en hemosiderine. Ontgifting De lever is in staat een groot aantal lipofiele endogene en exogene toxinen van vetoplosbare vorm om te zetten in een wateroplosbare vorm. Deze zogeheten biotransformatie kent twee fasen: in fase I (oxidatiefase) wordt het substraat met behulp van cytochroom P450, NADPH en O2 geoxideerd: de zogenoemde gemengde-functieoxidase. Inductie van cytochroom P450 kan plaatsvinden onder invloed van allerlei geneesmiddelen, maar bijvoorbeeld ook onder invloed van alcohol. In fase II worden de geoxideerde fase-I-producten polair en wateroplosbaar gemaakt door een conjugatiestap aan bijvoorbeeld glucuronzuur, sulfaat, acetaat of glutathion. Het aldus gevormde product kan dan ofwel via gal en darm ofwel via bloedbaan en nier het lichaam verlaten. Excretie Uniek voor de lever is de productie van gal. Het leverparenchym produceert per dag gemiddeld 500 à 600 ml primaire gal. Door bicarbonaatexcretie en water- en zoutresorptie via het ductulaire epitheel ontstaat de se- Ziekten van lever en galwegen 199 cundaire gal. De primaire gal wordt gevormd door actief transport van galzouten en andere organische anionen van bloed via hepatocyt naar het primaire galbuisje (galcanaliculus), waar een osmotische gradiënt de galstroom stimuleert. Galzoutsecretie is de belangrijkste drijvende kracht voor de galstroom. De kwantitatief belangrijkste galbestanddelen zijn weergegeven in tabel 14.1. Bilirubine is het belangrijkste afbraakproduct van de haemgroep van bijvoorbeeld het hemoglobine of de cytochroomeiwitten. Van de dagelijkse productie van bilirubine (250-300 mg) is circa 80% afkomstig van hemoglobineafbraak en circa 20% van cytochroomeiwitten. Ongeconjugeerd bilirubine is toxisch voor het lichaam. Aangetoond is dat bilirubine de oxidatieve fosforylering in de mitochodriën ontkoppelt en dat het grote affiniteit heeft met bepaalde lipiden van het centrale zenuwstelsel, met name van de basale ganglia en het gehoororgaan. Tabel 14.1 Galbestanddelen. levergal galblaasgal hoeveelheid (ml/24 uur) 800-1100 vaste stof (g/liter) 8-34 0-248 eiwitten (g/liter) 2,0 4,5 galzouten (totaal) (g/liter) 10 115 choline (g/liter) 0,6 5,0 cholesterol (g/liter) 1,2 6,0 vetzuren (totaal) (g/liter) 2,7 24 fosfolipiden (g/liter) 3 34 bilirubine (g/liter) 0,6 3,0 mucine (g/liter) – 25 natrium (mEq/liter) 150 220 kalium (mEq/liter) 5 14 calcium (mEq/liter) 4 15 chloride (mEq/liter) 100 30 bicarbonaat (mEq/liter) 30 20 Het ongeconjugeerde bilirubine, geproduceerd in milt en beenmerg tijdens afbraak van erytrocyten, wordt gebonden aan albumine naar de lever getransporteerd (2 mol bilirubine per 1 mol albumine). Vrijkomend hemoglobine in plasma ten gevolge van hemolyse, wordt gebonden aan haptoglobine naar de lever getransporteerd en gemetaboliseerd. De door de lever geproduceerde gal wordt uitgescheiden naar de galblaas en daar tijdelijk opgeslagen. Na stimulatie van de galblaas door bijvoorbeeld het hormoon cholecystokinine onder invloed van een toegediende maaltijd, contraheert deze en vermengt de gal zich met de dunnedarminhoud. De gal heeft een functie bij de spijsvertering (o.a. emulgatie van vetten) en delen van de gal worden door middel van de enterohepatische kringloop heropgenomen vanuit de dunne darm naar de portale circulatie. Het niet-opgenomen deel bereikt het colon en verlaat het lichaam met de feces. Zo verlaten na bacteriële inwerking op de gal in het colon bilirubineafbraakproducten (o.a. urobiline en andere bilirubinogenen, 50-280 mg dd) het lichaam. Een klein deel bereikt via de enterohepatische circulatie opnieuw de bloedbaan en kan door de nier worden uitgescheiden: in de urine treft men dan ook normaliter urobiline aan (positieve urobilinurie). Het normale plasmabilirubinegehalte is lager dan 17 mmol/l en is stevig aan albumine gebonden, zodat het onder fysiologische omstandigheden niet door de nier wordt uitgescheiden (negatieve bilirubinurie). Door afsnoering van de canaliculaire membraan worden fosfolipiden in de vorm van blaasjes (vesicles) in de gal uitgescheiden: een door galzouten gestimuleerd proces. Cholesterol, fosfolipiden en primaire galzouten vormen in de gal de zogenoemde gemengde micellen, waardoor de hydrofobe lipiden in ‘oplossing’ worden gehouden. Primaire galzouten (cholaat en chenodeoxycholaat) worden in de lever gemaakt uit cholesterol en na synthese geconjugeerd aan taurine of glycine. Onvoldoende of onstabiele micelvorming leidt tot uitkristalliseren van het zeer slecht wateroplosbare cholesterol met als gevolg onder andere cholesterolgalstenen in galblaas en/of galwegen. Afweer De kupffer-cellen in de lever omvatten circa 70% van het totaalaantal mononucleaire fagocyterende cellen in het lichaam. Zij spelen een belangrijke rol bij de klaring van het portale bloed van bacteriën, virussen, bacteriële producten zoals endotoxinen (lipopolysacharidecomponenten van de celwand van gramnegatieve bacteriën, het zgn. LPS) en immuuncomplexen. De geactiveerde kupffer-cel is in staat tot fagocytose en intracellulair doden van micro-organismen en tot productie van diverse cytokines die ofwel lokaal de omringende parenchymcellen en non-parenchymcellen kunnen stimuleren respectievelijk remmen, ofwel bij overmatige productie in de systemische circulatie komen en effect kunnen hebben op targetcellen elders in het lichaam, zoals long en nier. De kupffer-cel is dus niet alleen belangrijk als macrofaag, maar ook als initiator van immuunrespons op of inductor van immuuntolerantie voor antigenen die via het maag-darmkanaal het lichaam en de portale circulatie binnenkomen. Stimulatie van de kupffer-cel door bijvoorbeeld LPS leidt ook tot productie van prostaglandinen en leukotriënen, metabolieten van arachidonzuur en belangrijke intermediairen bij de inflammatoire reacties in de lever. Behalve met eerdergenoemde kupffer-celactiviteit speelt de lever 200 Algemene ziekteleer voor tandartsen hepatitis virusfamilie overdracht incubatietijd chroniciteit A Picornaviridae fecaaloraal 2-6 weken nee B Hepadnaviridae parenteraal 1-6 maanden ja is complex: naast afgenomen galexcretiecapaciteit speelt teruglekkage van geconjugeerd bilirubine naar de bloedbaan een rol door verlies van celpolariteit en verbroken membraanverbindingen tussen de cellen. Het merendeel van de acute infecties leidt tot volledig herstel en levenslange immuniteit. Eliminatie van HBV vindt primair plaats door cytotoxische T-lymfocyten en naturalkillercellen, geassisteerd door T-helper- en suppressorcellen. Hepatocyten die HBV-antigenen tezamen met HLA-klasse-I-moleculen aan hun oppervlak tot expressie brengen, worden gedood. Het beloop van de antigeenverdwijning en de antistofvorming van hepatitis-B bij een patiënt die geneest, wordt weergegeven in figuur 14.2a. Een minderheid van de patiënten (5-10%) klaart het virus niet (zie fig. 14.2b) en wordt chronisch drager en/of chronisch ziek (HAV en HEV worden nooit chronisch). HCV-infectie leidt in 70-80% van de gevallen tot chroniciteit. Het mechanisme waardoor een minderheid van de met HBV-geı̈nfecteerden chronisch geı̈nfecteerd blijft, is onvoldoende bekend. Eén mogelijkheid is, dat de interferonrespons van dergelijke patiënten onder de maat blijft, waardoor onder andere de HLA-klasse-I-expressie aan het celoppervlak vermindert, zodat de cytotoxische T-lymfocyten hun opruimingswerkzaamheden onvoldoende kunnen verrichten. Tegenwoordig kan chronische virale hepatitis-B worden behandeld met peginterferon-a, lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine, tenofovir of combinaties van deze geneesmiddelen. Chronische hepatitis-C kan succesvol bestreden worden met een combinatie van peginterferon-a en ribavirine. Succespercentages variëren van 60 tot 80 voor HCV en liggen rond de 35 voor chronische HBV-infecties. Om deze succespercentages nog verder te verbeteren worden nieuwe geneesmiddelen in de groep van virale proteaseremmers ontwikkeld (zoals telaprevir en narlaprevir). Circa 0,1% van de patiënten met een acute hepatitis-A of -B kan een fulminant leverfalen ontwikkelen met een zeer hoge mortaliteit (80%); levertransplantatie is dan nog het enige redmiddel. Chronische hepatitis kan dus viraal (HBV, HCV) zijn, maar ook het gevolg zijn van een auto-immuunziekte. C Flaviviridae parenteraal 6-12 weken ja 14.2.2 Delta viroı̈d, HBVafhankelijk parenteraal 1-6 maanden ja Caliciviridae fecaaloraal ook een immunologische rol door bij te dragen aan de verwijdering van circulerende immuuncomplexen. 14.2 Acute en chronische ontsteking 14 Van ziekten van de lever die vooral gepaard gaan met levercelverval en dus gekenmerkt zijn door sterk verhoogde transaminasen (GOT of ASAT en GPT of ALAT) in het serum (10 tot 100 6 de normaalwaarde) zijn de virale, auto-immuun en toxische hepatitiden het belangrijkst, omdat zij het meest frequent voorkomen. 14-2-1 virale hepatitis Alhoewel vele virussen de leverfunctie en morfologie indirect kunnen beı̈nvloeden (bijv. cytomegalovirus, epstein-barr-virus) is slechts een minderheid werkelijk hepatotroop; dat wil zeggen infectieus voor de lever zelf en leidend tot ontsteking van de lever (hepatitis). De belangrijkste hepatotrope virussen zijn de RNAvirussen: hepatitis-A (HAV), hepatitis-C (HCV), hepatitis-Delta (HDV) en hepatitis-E (HEV) en het dubbelstrengs-DNA-hepatitis-B-virus (HBV) en het gelekoortsvirus (uitsluitend in de tropen voorkomend). De incubatietijd van de genoemde virussen is verschillend: HAV twee tot zes weken, HBV één tot zes maanden, HCV zes tot twaalf weken, HEV vijf tot tien weken. Prodromen bestaan uit malaise, anorexie, misselijkheid, koorts en soms gewrichtsklachten. De besmettingsweg is verschillend: HAV en HEV fecaal-oraal, HBV en HCV in hoofdzaak parenteraal (besmet bloed en onbeschermd seksueel verkeer). Zie voor een overzicht van de hepatotrope virussen tabel 14.2. Tabel 14.2 Overzicht hepatotrope virussen. E 5-10 weken nee Acute virale infecties kunnen geelzucht (icterus) veroorzaken, maar dat hoeft niet. Subklinische (non-icterische) hepatitis komt frequent voor. Bij acute HAV- en HBVinfecties in circa 50% van de gevallen, bij HCV in 8090%. Wanneer geelzucht optreedt, wordt die voorafgegaan door een transaminasenstijging door het te gronde gaan van levercellen. Het mechanisme van de geelzucht chronische auto-immuunhepatitis Patiënten met een chronische auto-immuunhepatitis hebben klachten van chronische moeheid en kunnen episoden van geelzucht hebben. De oorzaak is een autoimmuunreactie tegen lichaamseigen antigenen op de levercelmembraan, die abusievelijk als lichaamsvreemd door de immuuncompetente cellen worden herkend. Patiënten hebben meestal een hoog immunoglobulineG-gehalte en antinucleaire antistoffen in het bloed en veel plasmacellen in het leverbiopt. Chronische autoimmuunhepatitis reageert goed op een immunosuppressieve therapie, bijvoorbeeld prednison plus azathioprine, of mycofenolaat mofetil (Cellcept1). Bij geen Ziekten van lever en galwegen 201 symptomen viremie ALAT HBeAg HBsAg anti-HBc anti-HBs anti-HBe 0 a 2 4 maanden 6 1 3 5 7 9 11 jaren symptomen anti-HBc ALAT HBsAg HBeAg anti-HBe HBV-DNA 0 b 2 4 maanden 6 1 3 5 7 9 11 jaren Figuur 14.2 a Tijdsverloop van het verschijnen van bilirubine, transaminasen, hepatitis-B-virusantigenen en antilichamen in het beloop van een acute hepatitis-B bij een patiënt die geneest. b Idem als A bij het chronisch worden van de hepatitis-B-infectie. of onvoldoende behandeling eindigt een dergelijke chronisch actieve hepatitis in een cirrose en geeft een verhoogde kans op primaire leverkanker. 14.2.3 toxische hepatitis Dat alcohol leverschade veroorzaakt, is genoegzaam bekend. Precieze getallen zijn moeilijk te geven, maar als vuistregel wordt wel gehanteerd dat langdurig (5 tot 10 jaar) gebruik van tachtig of meer gram alcohol per dag bij mannen en meer dan vijftig gram per dag bij vrouwen, 15% kans op ernstige leverschade geeft (een standaard alcoholconsumptie bevat circa 10 gram alcohol). Alcohol kan niet worden opgeslagen en de excretie via de nieren is minimaal. Negentig procent van het alcoholmetabolisme vindt plaats in de lever (in de maagwand zit een lage activiteit alcoholdehydrogenase). Alcohol bevordert vervetting van de lever (steatosis hepa- tis) en celnecrose (alcoholische hepatitis). Langdurig overmatig alcoholgebruik leidt tot ernstige schade: celnecrose, celvervetting en overmatige bindweefselvorming: de zogenoemde levercirrose. Behalve alcohol zijn er nog vele andere hepatotoxische stoffen bekend. Te denken valt aan chemische verbindingen zoals CCl4 en fosfor. Ook paddenstoelgif zoals phalloı̈dine en vele medicamenten zijn echter berucht, onder andere paracetamol, isoniazide en halothaan. Soms is de celnecrose dosisafhankelijk (o.a. paracetamol, CCl4); vaak is er een individuele gevoeligheid (idiosyncrasie) zoals bij halothaan of isoniazide. Het mechanisme van celnecrose ten gevolge van geneesmiddelen en/of leververgiften is vaak multifactorieel. De verschillende vormen van hepatitis veroorzaken identieke orale afwijkingen. Patiënten met geelzucht in het hoofd-halsgebied vertonen frequent tevens een verkleuring van de orale 202 14 mucosa. Deze verkleuring is het best vast te stellen op het posterieure palatum en op de mondbodem langs het frenulum linguae. Lichen planus komt bij patiënten met chronisch actieve hepatitis frequenter voor. Bij ernstige leverfunctiestoornissen ontstaan intraorale bloedingen, petechiën en ecchymosis (zie fig. 14.3). Aangezien bij genezing van de hepatitis deze orale afwijkingen genezen, is specifieke tandheelkundige behandeling hiervan niet noodzakelijk. Bij patiënten met een actieve hepatitis dienen geen electieve tandheelkundige ingrepen te worden verricht. Patiënten met een chronische hepatitis kunnen een verminderde leverfunctie hebben, waardoor aanpassingen van de tandheelkundige behandeling noodzakelijk zijn. Het gebruik van geneesmiddelen die in de lever gemetaboliseerd worden, zoals lokale anesthetica, paracetamol en sommige antibiotica dient geminimaliseerd te worden. Aangezien bij een ernstige hepatitis stollingsstoornissen kunnen optreden, dienen NSAID’s en acetylsalicylzuur niet toegepast te worden (een lage dosis paracetamol is wel toegestaan) en is een goede lokale hemostase met eventueel applicatie van gelfoam of trombine noodzakelijk. Bij volledig herstelde hepatitispatiënten behoeft de tandheelkundige behandeling geen aanpassingen. Figuur 14.3 Purpura, purperkleurige kleine bloeduitstorting, op het palatum van een hepatitis-A-patiënt met trombocytopenie. Virale hepatitispatiënten vormen een ernstig besmettingsgevaar in de tandheelkundige praktijk. Enerzijds dient het tandheelkundig personeel bij de behandeling van alle patiënten de juiste maatregelen te treffen om contact met speeksel, bloed en aerosolen te voorkomen. Anderzijds is vaccinatie tegen HBV een absoluut vereiste voor werkers in de tandheelkunde. Er is een effectief hepatitis-A-vaccin beschikbaar en werkers in de tandheelkunde kunnen overwegen zich tegen HAV te laten vaccineren Algemene ziekteleer voor tandartsen als zij geen eigen antistoffen tegen HAV bezitten. Tegen hepatitis-C is helaas geen vaccin voorhanden. 14.3 Cholestase Wanneer de normale galafvloed van de lever naar de twaalfvingerige darm belemmerd is, spreekt men van cholestase. Afhankelijk van de oorzaak maakt men onderscheid tussen intrahepatische en extrahepatische cholestase. Men moet zich wel realiseren, dat er sprake kan zijn van cholestase zonder dat de patiënt klinisch manifest geel is, omdat de lever enerzijds een grote mate aan overcapaciteit heeft om bilirubine te conjugeren en uit te scheiden en anderzijds omdat de patiënt pas zichtbaar ‘geel’ wordt bij een bilirubinegehalte van meer dan 50 mmol/l (normaalwaarde < 17 mmol/l). Bij complete cholestase raakt de feces ontkleurd (acholische feces) en is urobiline in de urine niet meer aantoonbaar ten gevolge van de onderbroken enterohepatische kringloop. 14.3.1 intrahepatische cholestase Klinische voorbeelden van intrahepatische cholestase zijn onder andere: primaire biliaire cirrose (PBC), primaire scleroserende cholangitis (PSC), benigne recurrente intrahepatische cholestase (BRIC), progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC), zwangerschapscholestase, virale hepatitis en hepatotoxische geneesmiddelen. PBC is een auto-immuunaandoening van de kleinste galwegen in de lever terwijl PSC dat vermoedelijk ook is. Alleen is er bij PSC behalve van cholangiolitis (ontsteking) sprake van een directe verbindweefseling rondom de galgangen, die zowel intra- als extrahepatisch kan optreden. Zowel PBC als PSC geeft aanleiding tot levercirrose met alle complicaties van dien. BRIC is een veel onschuldiger ziekte, gekenmerkt door perioden van cholestase met icterus en vaak jeukklachten. De aandoening is bepaald door een genetisch defect, maar leidt niet tot cirrose of levensbedreigende complicaties, dit in tegenstelling tot PFIC, een andere, gelukkig zeer zeldzame, aangeboren transportstofwisselingsziekte. PBC is vaak geassocieerd met andere auto-immuunziekten zoals het sjögren-syndroom. Voor PBC en PSC is er een behandeling in de vorm van oraal ursodeoxycholzuur: een galzout dat de symptomen van cholestase reduceert, maar de prognose niet of nauwelijks beı̈nvloedt. Terminale cirrose van PBC en PSC kan goed behandeld worden met een levertransplantatie. Intra- en extrahepatische cholestase gaat vaak gepaard met jeuk (pruritus) ten gevolge van grotendeels onbekende pruritogene factoren. Het is nog onduidelijk welke dat precies zijn en of zij jeuk veroorzaken door lokale ophoping in de huid met prikkeling van zenuwuiteinden of niet. Wel is recent aangetoond dat een po- Ziekten van lever en galwegen sitieve correlatie bestaat tussen de ernst van de jeuk en het gehalte aan autotaxine in het serum. Autotaxine is een enzym dat de omzetting katalyseert van lysofosfatidylcholine in lysofosfatidaat (een neuronale activator). Er zijn ook aanwijzingen dat cholestase (mogelijk via endogene opiaten) modulatie geeft van het opioı̈dreceptorsysteem in het centrale zenuwstelsel, waardoor de jeukbeleving toeneemt. Bij sommige patiënten is de cholestatische jeuk te verminderen met bijvoorbeeld naltrexon, een opiumantagonist. Bij kinderen met intrahepatische cholestase kan verkleuring van de gebitselementen optreden (zie fig. 14.4). 203 2 Nucleatiebevorderende factoren. Dit is de aanwezigheid van stoffen die het uitkristalliseren van cholesterol bevorderen, zoals bepaalde glycoproteı̈nen of mucinen. 3 Galblaasfunctie (bijv. verminderde motiliteit). De meerderheid van de galstenen bevindt zich in de galblaas en geeft geen symptomen (stille stenen). Galblaasstenen worden vaak bij toeval gevonden. Twintig tot 25 jaar na detectie heeft slechts circa 20% van deze steendragers daadwerkelijk klachten of symptomen. Complicaties van galstenen kunnen zijn: koliekpijn, galblaas- of galwegontsteking, pancreatitis (alvleesklier) en, zeer zeldzaam, de galsteenileus (obstructie van de dunne darm door een perforerende steen uit het galblaasonstekingsgebied naar de darm). De harde, zwarte, puur-pigmentstenen zijn geassocieerd met hogere leeftijd, cirrose en chronische hemolytische anemie. Galblaas- en galwegstenen die klachten geven, moeten worden verwijderd: in de galblaas via chirurgie (laparotomie of laparoscopie), in de galwegen via endoscopische technieken (ERCP). Lithotripsie (vergruizen van galstenen m.b.v. geluidsgolven) is zelden succesvol. Figuur 14.4 Bij kinderen met intrahepatische cholestase kan verkleuring van gebitselementen door galpigmenten optreden. 14.3.2 extrahepatische cholestase Afsluiting van de extrahepatische galwegen is mogelijk op basis van goedaardige en kwaadaardige oorzaken. De meest frequente oorzaak van in principe goedaardige extrahepatische cholestase is gehele of gedeeltelijke afsluiting van de galwegen door een of meer galstenen (choledocholithiasis). Op grond van de chemische samenstelling wordt onderscheid gemaakt tussen cholesterolgalstenen (bij 8085% van de patiënten in Nederland en België) en pigmentstenen (bij 15-20%). Cholesterolgalstenen bestaan voor circa 80% uit cholesterol en bevatten weinig calciumzouten. Cholesterol is onoplosbaar in water, maar wordt ‘oplosbaar’ in gal gehouden door middel van de zogenoemde micellen: aggregaten van galzoutmoleculen, cholesterol en fosfolipiden. De pathogenese van galstenen is multifactorieel bepaald. Drie hoofdfactoren kunnen worden onderscheiden (zie ook fig. 14.5): 1 Lithogeniciteit van de gal (ongunstige verhouding van cholesterol, fosfolipiden en galzouten). Oorzaken van lithogene gal zijn vetzucht, hoogcalorisch dieet, verminderde galzoutexcretie (bijv. totale parenterale voeding) en gestoorde enterohepatische kringloop (bijv. bij pathologie van het terminale ileum). Figuur 14.5 Schematische weergave van de drie groepen factoren die bijdragen aan het ontstaan van galstenen. Wat betreft de kwaadaardige oorzaken van extrahepatische cholestase moet gedacht worden aan obstructie van de grote galwegen respectievelijk de papil van Vater ten gevolge van een maligne tumor zoals een galwegcarcinoom hoog in de hilus (klatskin-tumor), cholangiocellulair carcinoom van de ductus choledochus, pancreaskopcarcinoom of een tumor van de papil van Vater. Al deze tumoren kunnen de galafvloed naar de darm belemmeren en de oorzaak zijn van geelzucht. 204 14.4 Verbindweefseling van de lever (levercirrose) 14 Levercirrose is het gemeenschappelijke resultaat van een grote verscheidenheid aan chronische leverschade zoals: chronische virale hepatitis (HBV en HCV), PBC, PSC, nash (zie par. 14.5), maar ook auto-immuunhepatitis of overmatig alcoholgebruik. Histologisch is in de cirrotische lever de normale architectuur verstoord door toegenomen bindweefsel, gebieden van degeneratie en knobbelvormige regeneratie. Bij voortschrijdende verbindweefseling wordt het normaal functioneren van de lever steeds verder bemoeilijkt. De vier belangrijke complicaties van levercirrose zijn: 1 Portale hypertensie. De verhoogde stroomweerstand door de verbindweefselde lever leidt tot een verhoogde druk in het poortadersysteem. De stroom in de poortader kan zelfs omkeren en van de lever af gaan in plaats van erdoorheen. Gevolg hiervan is stuwing in het maag-darmgebied en de afvloedader van de milt. Collateralen vormen zich buiten de lever om richting vena cava superior: het meest berucht zijn de slokdarmspataderen die tot levensgevaarlijke bloedingen kunnen leiden. Miltstuwing leidt tot wegvangen van witte bloedcellen en bloedplaatjes in de milt: hypersplenisme, leukopenie en trombocytopenie. 2 Ascites. Verhoogde druk in het poortadersysteem en gestoorde parenchymfunctie leiden tot verhoogde water- en zoutretentie die vooral in de peritoneale holte uit de bloedbaan lekt: vrij vocht in de buikholte heet ascites. Het gevaar van ascites is hoogstand van het middenrif met bemoeilijkte ademhaling en een verhoogde kans op infectie: de spontane bacteriële peritonitis. 3 Bij slechte leverfunctie gaat ook de nier slechter functioneren. Onder invloed van een verhoogde concentratie in het bloed van vasoactieve stoffen en hormonen die eigenlijk door de lever gemetaboliseerd hadden moeten worden, verandert de doorstroming van de nier in ongunstige zin: water en zout worden minder goed uitgescheiden en uiteindelijk stopt zelfs de urineproductie. Macroscopisch en microscopisch is aan deze nieren niets bijzonders op te merken. Het is een functioneel falen. Worden zulke nieren getransplanteerd naar een ontvanger met een normale leverfunctie dan komt de urineproductie weer snel op gang. 4 Ook de hersenfunctie wordt negatief beı̈nvloed door een slechte lever, al dan niet in combinatie met shunting van bloed langs de lever heen naar de systemische circulatie. Hierdoor bereiken te veel toxische stoffen (o.a. ammoniak) hersenstam en hersenschors, waardoor de neurotransmissie zo verandert dat de patiënt sloom en apathisch wordt. Tevens zijn er concentratiestoornisssen en zijn er problemen met de fijne motoriek. Overdag zijn dergelijke patiënten slaperig en Algemene ziekteleer voor tandartsen ’s nachts juist vaak wakker. Uiteindelijk kan deze hepatische encefalopathie overgaan in een levensbedreigend levercoma. Zowel de afgenomen absolute hoeveelheid functionerend leverweefsel als de afgenomen (eventueel omgekeerde) poortaderstroom zijn oorzaak van ernstig leverfunctieverlies: bij voortschrijdende levercirrose uit zich dit bijvoorbeeld in snelle daling van plasmastollingsfactoren met een korte halfwaardetijd, bijvoorbeeld van de stollingsfactoren V, VII, IX en X en antitrombine III. Een tekort aan deze stollingsfactoren in het plasma leidt tot een verhoogde hemorragische diathese; dat wil zeggen dat de patiënt snel blauwe plekken heeft en bij verwondingen lang nabloedt. Invasieve behandelingen moeten met extra zorg en voorzorgsmaatregelen worden uitgevoerd. Bij voortschrijdende levercirrose daalt het plasma-albuminegehalte en neigt de patiënt meer tot oedeemvorming. Ten slotte stijgt ook het plasmabilirubinegehalte en wordt de patiënt geel. Uiteindelijk kan de terminale levercirrosepatiënt goed genezen met een levertransplantatie. De vijfjaarsoverleving is meer dan 75%. Levercirrose kent een aantal lichamelijke kenmerken die door de tandarts herkend kunnen worden. Spider naevi (fig. 14.6) zijn de huidafwijkingen op de bovenste lichaamshelft, herkenbaar aan een spinvormige uitzetting van kleine vaatjes in de huid in het centrum waarvan zich een verwijde eindarteriole bevindt. Erythema palmare is een rode verkleuring van de handpalmen. Vaak hebben patiënten met levercirrose één of meer uitgezette kleine vaatjes in de huid van gelaat en hals (zgn. papermoney skin). Primaire biliaire cirrose gaat vaak gepaard met xanthelasmata: geelgekleurde verdikkingen in de huid rond de ogen door ophopingen van onder andere cholesterol (fig. 14.7). Patiënten met levercirrose hebben meer tandplaque en tandsteen dan niet-cirrosepatiënten. Bij levercirrose zijn het aantal trombocyten en de stollingsfactoren vaak verlaagd. Hierdoor kunnen spontaan gingivale bloedingen, mucosale ecchymosen en petechiën ontstaan. De uitademingslucht van de cirrosepatiënt ruikt vaak muf zoet (foetor hepaticus). Voedingsdeficiënties kunnen aanleiding geven tot verlies van papillae linguales, glossitis en cheilitis angularis. Vaak hebben patiënten met levercirrose een rode ‘lakmoestong’ (fig. 14.8). Pijnloze bilaterale symmetrische parotiszwelling is met alcoholische cirrose geassocieerd. Bij palpatie voelen de parotisklieren zacht aan. De speekselproductie is verminderd. De parotishypertrofie wordt waarschijnlijk door voedingsdeficiënties veroorzaakt en is reversibel. Orale carcinomen komen bij langdurig alcoholmisbruik frequenter voor. De laesies bevinden zich meestal aan de laterale zijde van de tong en ulcereren. De associatie van primaire biliaire cirrose met het sjögrensyndroom is welbekend. Het grootste deel van deze patiënten lijdt aan xerostomie. Patiënten met primaire biliare cirrose lijden ook vaak aan lichen planus. Ziekten van lever en galwegen 205 Figuur 14.6 Spider naevus, een spinvormige uitzetting van een eindarteriole in de huid. Bij compressie van de eindarteriole in het centrum van de spider naevus kan pulsatie ervan worden waargenomen. Figuur 14.8 Ernstige geelzucht bij een patiënt met een acute alcoholische hepatitis. De patiënt heeft een rode ‘lakmoestong’ en op de neus is een spider naevus prominent aanwezig. Figuur 14.7 Primaire biliare cirrose gaat vaak gepaard met xanthelasmata. Deze geelgekleurde, enigszins verheven verdikkingen van de huid rond de ogen ontstaan door ophopingen van onder andere cholesterol. Levercirrose geeft aanleiding tot verminderde bloedstollingscapaciteit en vereist dus extra aandacht voor de hemostase. Invasieve ingrepen dienen slechts plaats te vinden nadat de tandarts inzicht heeft gekregen in de plasmawaarden van trombocyten en stollingsfactoren. Gebruik van paracetamol dient tot een minimum (niet meer dan 1 gram per dag) te worden beperkt. NSAID’s dienen met uiterste terughoudendheid te worden toegepast, aangezien zij de bloedstolling verder verlagen. Patiënten met leverfalen kunnen onvoorspelbare reacties vertonen op lokale anesthesie en sedativa. Door enzyminductie in de lever is voor sommige patiënten een hogere dosis vereist voor het gewenste effect. Daarentegen heeft de lever bij patiënten met ernstige cirrose vaak een verminderde capaciteit om geneesmiddelen te ontgiften, waardoor het risico op overdosering toeneemt. Door de verminderde synthese van albumine in de cirrotische lever is de eiwitbinding van geneesmiddelen verlaagd, waardoor het risico op overdosering verder toeneemt. De positie van de patiënt tijdens de tandheelkundige behandeling vereist eveneens aandacht. Een behandeling waarbij de patiënt ver achteroverligt, bijvoorbeeld bij een ingreep in de bovenkaak, wordt als gevolg van hepatomegalie en ascites als zeer onaangenaam ervaren. 14.5 Metabole ziekten Hereditaire hemochromatose (HHC) is een aangeboren afwijking waarbij er zich te veel ijzer stapelt in diverse organen, onder andere in de lever. HHC is een autosomaal recessieve aandoening, waarbij recent puntmutaties zijn beschreven in een gen, HFE genaamd. De patiënt heeft een gepigmenteerde huid en bruint zeer gemakkelijk. Lang bestaande ijzerstapeling in organen kan leiden tot diabetes mellitus (pancreas), levercirrose en hartfalen. Andere aangeboren stofwisselingsziekten van de lever, zoals alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, de ziekte van Wilson en de ziekte van Crigler-Naijar zijn zeer zeldzaam. Bij circa 20% van de patiënten met hereditaire hemochromatose vertonen de orale mucosa en gingiva pigmentatie. Bij zowel obesitas (par. 18.1) als type-2-diabetes mellitus (par. 15.3.2) treedt insulineresistentie op. Deze insuline- 206 resistentie kan zowel vervetting (steatose) als ontsteking (hepatitis) van de lever tot gevolg hebben, de zogenoemde niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Indien NASH vele jaren aanwezig is, kan dit tot levercirrose leiden. 14 14.6 Nieuwvorming De lever is in ons lichaam uniek wat betreft zijn regeneratievermogen: chirurgische verwijdering bij zoogdieren van bijvoorbeeld twee derde van de levermassa wordt gevolgd door actieve hyperplasie en hypertrofie van het achtergebleven deel. Bij de rat is bijvoorbeeld in tien tot veertien dagen de oorspronkelijke levermassa weer aanwezig. De regulatie van dit proces betreft een aantal hepatotrofe factoren, zoals HGF (hepatocyte growth factor) en TGF-a (transforming growth factoralpha). Ongecontroleerde nieuwvorming in de lever komt helaas ook voor: primaire leverkanker, ook wel hepatocellulair carcinoom (HCC) geheten, en secundaire leverkanker ofwel metastasen van tumoren elders (bijv. coloncarcinoom). Geelzucht is bij HCC en secundaire levermetastasen een laat symptoom. De geelzucht ontstaat pas als meer dan driekwart van de lever door tumorweefsel is ingenomen of wanneer de tumor (of lymfekliermetastase) Algemene ziekteleer voor tandartsen obstructie van de extrahepatische galwegen geeft. Dit laatste kan uiteraard al optreden in een vroeger stadium, wanneer nog meer dan 25% van het parenchym functioneert. Goedaardige gezwellen van de lever komen uiteraard ook voor: hemangioom, focale nodulaire hyperplasie en adenoom zijn de bekendste. Over hun ontstaanswijze is weinig bekend; wel is het aannemelijk dat hormonale invloeden een rol spelen. Het meest bekend is het zogenoemde piladenoom, een goedaardige zwelling in de lever onder invloed van orale anticonceptie. Het piladenoom kan klachten geven wanneer er een bloeding in ontstaat. Literatuur Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 2008;359: 1486-500. Janssen HLA, Drenth JPH, Hoek B van (red). Leverziekten. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2009. McHutchinson JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault NA, Jacobsen IM, Afdhal NH, Heathcote EJ, Zeuzem S, Reesink HW, Garg J, Bsharat M, George S, Kauffman RS, Adda N, Di Bisceglie AM for the PROVE3 Study Team. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. N Engl J Med 2010;362:1292-303. Diabetes mellitus C.J. Tack, C.D.A. Stehouwer, H.S. Brand 15 Diabetes mellitus is een zeer frequent voorkomende aandoening. Bij patiënten met diabetes kunnen orale infecties het glucosemetabolisme verstoren, en zo leiden tot een ontregeling van de diabetes. Het omgekeerde geldt ook: bij ontregelde diabetes neemt het risico van het ontstaan van orale ontstekingen en infecties toe. 15.1 Inleiding Diabetes mellitus of suikerziekte wordt veroorzaakt door een absoluut of relatief gebrek aan het hormoon insuline en wordt gekenmerkt door een chronisch verhoogd bloedglucosegehalte. Volgens de meest recente cijfers zijn er in Nederland ongeveer 740.000 patiënten bekend met diabetes. Ongeveer 90% daarvan heeft type2-diabetes. Daarnaast zijn er naar schatting 250.000 patiënten die diabetes hebben, maar bij wie de diagnose nog niet bekend is. Ten opzichte van 1990, toen er 190.000 patiënten bekend waren, is het aantal mensen met diabetes dus zeer sterk gestegen. Diabetes leidt op den duur tot vaatafwijkingen met ernstige gevolgen voor de kwaliteit van leven en een toegenomen kans op overlijden. Geschat wordt dat de gemiddelde levensverwachting voor diabetespatiënten zes tot tien jaar korter is dan het gemiddelde voor de gehele bevolking. 15.1.1 normale glucosestofwisseling Om de normale functie van de hersenen te handhaven moet de glucoseconcentratie in het bloed tussen nauwe grenzen gehandhaafd worden. Hersencellen zijn namelijk voor hun energievoorziening sterk afhankelijk van het bloedglucosegehalte. Verschillende mechanismen zijn er dan ook op gericht de glucoseconcentratie in het bloed tussen de grenzen van 4 tot 8 mmol/l te houden. Bij te lage glucosewaarden (hypoglykemie) kan de hersenfunctie licht tot ernstig verstoord raken. Na vier uur vasten is er geen sprake meer van aanvoer van glucose uit het maag-darmkanaal, en daalt de insulineconcentratie. Het lichaam zal overschakelen op aanvoer vanuit andere bronnen om de bloedglucoseconcentratie op peil te houden. Na acht uur totale ont- houding van voedselinname is vrijwel alle glucose in de circulatie afkomstig uit de lever, met een kleine bijdrage vanuit de nieren (minder dan 10%). In de lever wordt glucose gevormd uit glucose-6-fosfaat onder invloed van het enzym glucose-6-fosfatase. Tijdens vasten kan glucose uit twee bronnen afkomstig zijn: afbraak van glycogeen (glycogenolyse) en aanmaak van glucose uit aminozuren, glycerol – dat afkomstig is van de afbraak van vetzuren – en melkzuur (gluconeogenese). Door de verlaagde insulineconcentratie in het bloed neemt de afbraak van triglyceriden in de vetcellen toe (lipolyse). De vrije vetzuren die hierbij vrijkomen, vormen tijdens vasten een belangrijke energiebron. Een deel van de vrije vetzuren wordt in de lever omgezet in acetylazijnzuur. Uit acetylazijnzuur kan vervolgens bètahydroxyboterzuur of aceton worden gevormd. Deze drie stoffen worden ketonlichamen genoemd. Onder normale omstandigheden kan acetylazijnzuur spierweefsel van energie voorzien; tijdens langdurig vasten kan het ook een energiebron voor zenuwweefsel zijn. De daling van de insulinespiegel en de verhoging van de vrije-vetzuurspiegels verhinderen ook dat de verminderde hoeveelheid glucose die in het bloed beschikbaar is, wordt opgenomen door spieren vetweefsel en daardoor onbereikbaar zou worden voor de hersenen. Gezamenlijk zorgen deze processen ervoor dat voldoende glucose voor het hersenweefsel beschikbaar blijft. Bij gezonde personen leidt langdurig vasten dan ook niet tot een te laag glucosegehalte in het bloed (hypoglykemie). Na een maaltijd komt er aanbod van glucose uit de darm. Al tijdens de voedselpassage worden neurogene signalen en darmhormonen afgegeven die de bètacel voorbereiden op de toename van de glucoseconcentratie in het bloed. In de bètacel bevindt zich het enzym glucokinase, dat fungeert als glucosesensor. Na een glucosebelasting volgt normaal binnen tien minuten een kortdurende eerste fase van insulinesecretie, gevolgd door een tweede insulinesecretiefase die later op gang komt en langer duurt. Verondersteld wordt dat de eerste fase een gevolg is van het vrijkomen van insuline die al in secretiegranula aanwezig was en daardoor onmiddellijk afgegeven kan worden. De tweede insulinesecretiefase ontstaat H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_15, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 208 15 Algemene ziekteleer voor tandartsen waarschijnlijk door stimulering van de insulineproductie. Oraal toegediend glucose leidt tot een sterkere insulinesecretie dan intraveneus toegediend glucose. Dit zogenoemde incretine-effect wordt veroorzaakt door afgifte van twee darmhormonen: GIP (glucose-dependent insulintropic polypeptide) en GLP-1 (glucagon-like peptide-1). GIP wordt gemaakt in de wand van het duodenum, GLP-1 in het ileum. Beide hormonen komen vrij bij orale inname van glucose en andere voedingsstoffen. Zij stimuleren de afgifte van insuline en remmen die van glucagon. 15.1.2 Tabel 15.1 Effecten van insuline op verschillende weefsels. lever spieren insuline vetweefsel Insuline wordt geproduceerd in de bètacellen van de eilandjes van Langerhans in het pancreas. Naast bètacellen bevatten de eilandjes ook alfacellen, die glucagon produceren. Insuline wordt in de bètacel gevormd als prepro-insuline, dat door specifieke enzymen op twee plaatsen wordt gesplitst tot uiteindelijk insuline (bestaande uit een A-keten van 21 en een B-keten van 30 aminozuren, verbonden door zwavelbruggen) en C-peptide. Het is onduidelijk of dit C-peptide een biologische functie heeft. Insuline wordt pulsgewijs uitgescheiden. Diverse onderzoeken suggereren dat pulsgewijze afgifte effectiever is om de glucoseopname te stimuleren dan continue afgifte van insuline. Bij gezonde individuen wordt ongeveer om de zes minuten een puls insuline afgegeven. De vrijgekomen insuline komt via de poortader eerst in de lever, remt daar de afgifte van glucose en stimuleert de opname van glucose en de omzetting naar glycogeen. Ook in de vetcel en de skeletspiercel, waar zich insulinegevoelige glucosetransporterende eiwitten bevinden, wordt de opname van glucose bevorderd. In de vetcel vormt de opgenomen glucose een substraat voor verdere opslag in de vorm van triglyceriden. In de spier is omzetting naar glycogeen de belangrijkste eindbestemming van glucose. Ook in het hart bevordert insuline de opname van glucose. Overige metabole effecten van insuline zijn remming van de lipolyse, stimulering van de lipogenese en bevorderen van de eiwitsynthese (tabel 15.1). Het resultaat van dit alles is dat, ook na een overvloedige maaltijd, bij gezonde personen de bloedglucoseconcentratie lager dan 8 mmol/ml blijft. Wanneer de afgifte van insuline daalt, stijgt de afgifte van glucagon. Glucagon heeft exact de tegenovergestelde werking van insuline. Omgekeerd daalt de glucagonafgifte wanneer de insulinesecretie stijgt. 15.2 Diagnostiek De diagnose diabetes mellitus wordt gesteld door het bepalen van een al dan niet nuchtere bloedglucosewaarde. De diagnose kan worden gesteld indien een glycogeensynthese : glycogenolyse : gluconeogenese ; eiwitsynthese ; ketogenese ; glucosetransport : glycogeensynthese : eiwitsynthese : glucosetransport : glycerolsynthese : vetzuursynthese : triglyceridensynthese : lipolyse ; verhoogde bloedglucoseconcentratie (hyperglykemie) wordt vastgesteld én klachten aanwezig zijn die passen bij hyperglykemie. Het bloedglucosegehalte is verhoogd als dat nuchter boven de 7,0 mmol/l is of als het nietnuchtere bloedglucosegehalte hoger is dan 11,1 mmol/l. Normaalwaarden zijn duidelijk lager (respectievelijk < 5,6 en < 7,8 mmol/l). Het grijze gebied tussen normaal en diabetes wordt aangeduid met gestoorde nuchtere glucose (impaired fasting glucose, IFG) of gestoorde glucosetolerantie (impaired glucose tolerance, IGT). Personen met IFG/ IGT hebben een vrij grote kans (10-15% per jaar) dat zij later diabetes mellitus ontwikkelen. Het is daarom nuttig hen eenmaal per jaar op diabetes te controleren door het nuchtere bloedglucosegehalte te meten. Aanwezigheid van glucose in de urine (glucosurie) is wel een aanwijzing voor het bestaan van diabetes mellitus, maar de diagnose mag er niet op worden gesteld. Jonge volwassenen hebben namelijk wel eens glucose in de urine als gevolg van een meestal onschuldige nieraandoening (renale glucosurie). Bij oudere diabetespatiënten daarentegen kan glucosurie ontbreken, doordat de zogenoemde nierdrempel voor glucose hoger dan normaal is. 15.3 Classificatie van diabetes mellitus Door de American Diabetes Association is een classificatie van diabetes mellitus voorgesteld die later ook door de World Health Organization is overgenomen (tabel 15.2). De belangrijkste onderverdeling is die in diabetes mellitus type 1 en type 2. Daarnaast is er een groep specifieke oorzaken van diabetes mellitus. Diabetes mellitus Tabel 15.2 Classificatie van diabetes mellitus (Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1997). I type-1-diabetes (destructie van bètacellen resulterend in een absolute insulinedeficiëntie) a immuungemedieerd b onbekende oorzaak II type-2-diabetes (door combinatie van insulineresistentie en -deficiëntie die in ernst kunnen variëren) III a b c d e f g andere specifieke vormen genetische defecten van de bètacel, bijvoorbeeld MODY genetische defecten van insulinewerking ziekte van de exocriene pancreas, bijvoorbeeld pancreatitis endocriene ziekten, bijvoorbeeld syndroom van Cushing door geneesmiddelen geı̈nduceerd, bijvoorbeeld antipsychotica infecties, bijvoorbeeld rubella (rodehond) zeldzame vormen van immuungemedieerde diabetes, bijvoorbeeld anti-insulinereceptorantilichamen h genetische syndromen met diabetes, zoals het downsyndroom 209 van buitenaf (virale infectie, chemische prikkel), leidend tot een auto-immuun ontstekingsproces van de eilandjes van Langerhans. De laatste jaren wordt bij kinderen met een verhoogd risico op het ontstaan van diabetes mellitus (familiegeschiedenis, HLA-type) getracht dit proces vroegtijdig op te sporen door regelmatig onderzoek naar de aanwezigheid van autoantilichamen in het bloed. Tabel 15.3 Erfelijkheid van type-1-diabetes mellitus kans op het krijgen van type-1-diabetes: vóór het 16e jaar 0,2% herhalingskans volgend kind als één kind diabetes heeft 5% ouders gezond, oom of tante heeft type-1-diabetes 2% eeneiige tweeling, als één type-1-diabetes heeft 3060% IV zwangerschapsdiabetes 15.3.2 15.3.1 type-1-diabetes mellitus Bij het ontstaan van type-1-diabetes spelen erfelijkheid en auto-immuniteit een duidelijke rol. Wanneer in een gezin een van de ouders of een van de kinderen aan type1-diabetes lijdt, is bij het (volgende) kind de kans op deze aandoening ongeveer 5%. De kans op het ontstaan van type-1-diabetes is gecorreleerd met het belangrijkste histocompatibiliteitssysteem, het HLA-systeem. Personen met subtype HLA-DR3 en HLA-DR4 hebben een verhoogde kans, individuen met HLA-DR2 een verwaarloosbare kans op het ontstaan van type-1-diabetes. Er bestaat een grote overlap in genetische gevoeligheid voor type-1-diabetes en die voor andere auto-immuunziekten, zoals reumatoı̈de artritis (par. 19.3.1), coeliakie (par. 13.4.4) en auto-immuunhypothyreoı̈die (par. 16.3.3). Bovendien zijn bij type-1-diabetes autoantilichamen tegen zowel insuline als tegen membraaneiwitten van de bètacel aangetoond. Autoantilichamen tegen het enzym glutaminezuurdecarboxylase (GAD) blijken zeer specifiek en worden tegenwoordig gebruikt als diagnostische test. Type-1-diabetes komt vaker voor in noordelijke streken: hoe hoger de geografische breedtegraad, hoe hoger de incidentie. Op grond hiervan is een relatie met zonlicht gesuggereerd. Daarnaast is bekend dat kinderen die borstvoeding hebben gehad minder kans hebben op het krijgen van type-1-diabetes. Veel langer is bekend dat er een relatie bestaat met enkele virale (kinder)ziekten, zoals mazelen, bof en vooral coxsackie-B-infecties. Beseft moet echter worden dat, voorafgaand aan het moment dat de type-1-diabetes zich klinisch openbaart, gedurende maanden tot jaren een geleidelijk voortschrijdend verlies van bètacellen heeft plaatsgevonden. Dit proces kan op gang gebracht zijn door een prikkel type-2-diabetes mellitus Er is bij type-2-diabetes sprake van een combinatie van een (relatief) tekort aan insuline en een verminderde werking van insuline (insulineresistentie). Wanneer de nuchtere bloedglucoseconcentratie is verhoogd, berust dit voornamelijk op een toegenomen productie van glucose door de lever, grotendeels door een toename van gluconeogenese. Opvallend is dat deze toename in glucoseproductie plaatsvindt bij normale of zelfs verhoogde insulineconcentraties. Er is dus sprake van resistentie van de lever voor de werking van insuline. Omdat de glucoseproductie wel onderdrukt kan worden bij hogere insulineconcentraties, is er sprake van een relatief insulinetekort. De hoeveelheid glucose die in de insulinegevoelige weefsels wordt opgenomen, is bij patiënten met diabetes ongeveer even groot als bij mensen zonder diabetes, maar beseft moet worden dat dit plaatsvindt bij een hogere bloedglucosewaarde. Als de glucoseconcentratie normaal zou zijn, zou de door insuline gestimuleerde opname van glucose in de weefsels wel verminderd zijn. De hogere glucoseconcentratie bevordert het transport (‘massa-effect’) en compenseert daarmee het onderliggende defect. Na een maaltijd en het daarmee samenhangend toegenomen aanbod van glucose vanuit de darm reageert de bètacel van het pancreas normaliter met een snelle toename in insulinesecretie. Bij type-2-diabetes vindt die toename wel plaats, maar in mindere mate en bovendien sterk vertraagd. Het gevolg is dat de glucoseproductie in de lever onvoldoende wordt onderdrukt en dat de opname van glucose in perifere weefsels niet adequaat wordt bevorderd, wat resulteert in een verdere stijging van de bloedglucosewaarde. Type-2-diabetes komt vaker voor bij mensen van een bepaalde etniciteit. In Nederland is de prevalentie hoog 210 15 Algemene ziekteleer voor tandartsen onder Surinaamse en Antilliaanse Nederlanders en mensen van Marokkaanse en Turkse afkomst. Uit tweelingenonderzoek is gebleken dat type-2-diabetes in hoge mate erfelijk is. Type-2-diabetes is een polygenetische aandoening: meerdere genen dragen bij aan de kans op het ontstaan. Toch is bij slechts een klein deel van de type-2-diabetespatiënten een mutatie aantoonbaar die de ziekte verklaart. Bij de meeste patiënten is de primaire oorzaak echter niet bekend. Een aantal factoren lijkt van belang: veroudering, overgewicht, verminderde gevoeligheid van de bètacel voor glucose en ongevoeligheid van de doelorganen voor insuline. Met het toenemen van de leeftijd lijkt de bètacel minder gevoelig te worden voor glucose, onder normale omstandigheden de sterkste prikkel voor de afgifte van insuline. Vooral na koolhydraatbelasting zal de insulineproductie dan tekortschieten, met als gevolg verhoogde bloedglucosespiegels na de maaltijd. Een verminderde gevoeligheid voor insuline op het niveau van de doelorganen, vooral spierweefsel, speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van type-2-diabetes. Door de afnemende gevoeligheid is meer insuline nodig voor hetzelfde effect (insulineresistentie). Vrijwel algemeen wordt aangenomen dat deze insulineresistentie al in een vroeg stadium van de ziekte aanwezig is. Aanvankelijk kan het bloedglucosegehalte nog binnen de normale grenzen worden gehouden door een compensatoire toename van de insulineproductie. Pas wanneer dat niet meer lukt, ontstaan verhoogde bloedglucosewaarden. Hierbij speelt het neerslaan van amyline in de eilandjes van Langerhans mogelijk een rol. Dit amyline wordt door de bètacel gemaakt en samen met insuline uitgescheiden. Het heeft echter de eigenschap bij hoge concentraties neerslagen te vormen die toxisch zijn voor de bètacel. De rol van overgewicht bij het ontstaan van type-2-diabetes mellitus ligt vooral in de door overgewicht veroorzaakte of versterkte insulineresistentie, met als gevolg een toegenomen insuline- en amylineafgifte. Ten slotte is duidelijk geworden dat een verhoogde bloedglucosespiegel (hyperglykemie) op zichzelf ook toxisch is voor de functie van de bètacel. Er ontstaat bij type-2-diabetes dus een neerwaartse spiraal, waarbij hyperglykemie, insulineresistentie en verminderde insulinesecretiecapaciteit elkaar versterken, wat uiteindelijk tot klinische verschijnselen leidt (zie fig. 15.1). De kenmerken van type-1- en type-2-diabetes zijn samengevat in tabel 15.4. Tabel 15.4 Enkele kenmerken van beide typen diabetes mellitus. type 1 type 2 beginleeftijd piek bij puberteit vooral na veertigste jaar familiair voorkomen beperkt vaak HLA-systeem DR3, DR4 geen relatie begin snel langzaam symptomen ernstig gering of afwezig ketonurie aanwezig zeldzaam plasma-insulinespiegel laag of afwezig verlaagd, normaal of verhoogd eilandcelantilichamen aanwezig bij begin ziekte afwezig 15.3.3 andere vormen van diabetes mellitus Een aantal vormen van diabetes berust op een monogenetisch defect. Een voorbeeld hiervan is MODY (maturity-onset diabetes of the young), een autosomaal dominant overervend ziektebeeld. Vanzelfsprekend treedt insulinedeficiëntie op na volledige verwijdering van het pancreas (totale pancreatectomie). Overigens moet voor het ontwikkelen van duidelijke verschijnselen van diabetes 90% of meer van het pancreas zijn verwijderd. Deze vorm van diabetes vertoont meestal alle kenmerken van type-2-diabetes, al is de behandeling, zeker wanneer nog een restant van het leefstijlfactoren en genetische factoren β-celdysfunctie insulineresistentie asymptomatische insulinedeficiëntie veroudering manifeste insulinedeficiëntie glucose-opname perifeer (na de maaltijd) hepatische glucoseproductie (tijdens vasten) hyperglykemie (glucosetoxiciteit) Figuur 15.1 Hyperglykemie als gevolg van onvoldoende insulineproductie en insulinegevoeligheid. Diabetes mellitus 211 pancreas aanwezig is, meestal gemakkelijker. Bij een chronische ontsteking van het pancreas (chronische pancreatitis, zie verder par. 13.3.3) kan de insulinesecretiecapaciteit eveneens tekortschieten. Diabetes kan ook optreden bij een aantal endocriene ziekten, zoals het syndroom van Cushing (zie par. 16.5.2), acromegalie (zie par. 16.2.3) en feochromocytoom (zie par. 16.5.5). Hierbij is er een overmaat aan respectievelijk cortisol, groeihormoon en (nor)adrenaline, hormonen die de werking van insuline tegengaan. Door behandeling van het betreffende ziektebeeld kan de glucosetolerantie weer normaliseren. Enkele geneesmiddelen kunnen diabetes induceren, zoals corticosteroı̈den en antipsychotica. Zwangerschapsdiabetes wordt apart behandeld in par. 15.9. de diagnose niet tijdig wordt gesteld, hopen de ketonlichamen zich in het bloed op, waardoor een ketoacidotisch coma kan ontstaan (zie verder par. 15.7.1). Type-2-diabetes ontwikkelt zich veel sluipender. Op het moment dat de diagnose wordt gesteld, zijn er vaak al tekenen van chronische complicaties, wat erop duidt dat de hyperglykemie al langer dan vijf tot zeven jaar heeft bestaan. Bij het lichamelijk onderzoek wordt dan ook extra aandacht geschonken aan de ogen en het zenuwstelsel, op zoek naar eventuele kenmerken van chronische complicaties (zie verder par. 15.8). In de meeste gevallen is bij patiënten met type-2-diabetes sprake van vetzucht (adipositas), dit in tegenstelling tot patiënten met type-1-diabetes. Er ontstaat meestal geen ophoping van ketonlichamen in het bloed. 15.4 Klinische verschijnselen 15.5 De opvallendste klachten die door een langdurige verhoging van het bloedglucosegehalte worden veroorzaakt zijn een grote urineproductie en dorst (polyurie, resp. polydipsie). Zolang het glucosegehalte in bloedplasma en in het glomerulusfiltraat niet boven de 10 mmol/l stijgt, kunnen de niertubuli de glucose volledig terugresorberen. Boven deze drempelwaarde treedt met de urine verlies van glucose op, wat ook verlies van calorieën en dus verlies van lichaamsgewicht betekent. De grote hoeveelheid glucose in het glomerulusfiltraat leidt tot een toename van de wateruitscheiding door de nieren, waardoor het urinevolume toeneemt (osmotische diurese). Daardoor vermindert het circulerend bloedvolume, met als gevolg dorst. In ernstige gevallen moet de patiënt dag en nacht liters water drinken om dehydratie (‘uitdroging’) te voorkomen. Hyperglykemie kan visusstoornissen veroorzaken. Door de stijging van het bloedglucosegehalte neemt de osmolariteit van het bloed toe. Aangezien glucose niet snel in de oogbol doordringt, blijft de stijging van de osmolariteit van de vloeistof in de oogbol achter bij die van het bloed. Dit leidt tot een stoornis in de lichtbreking waardoor de gezichtsscherpte afneemt. Waarschijnlijk doordat de cellulaire afweer nadelig wordt beı̈nvloed, gaat hyperglykemie ook gepaard met een verhoogde kans op infecties, vaak veroorzaakt door Candida. Bij type-1-diabetes is de voorgeschiedenis meestal betrekkelijk kort. In de loop van enkele weken ontstaan polyurie en polydipsie die in ernst toenemen. Door de toegenomen spierafbraak en het verlies van glucose via de urine kan het lichaamsgewicht in enkele weken kilo’s dalen. Het prestatievermogen neemt af, de patiënten worden prikkelbaar en de eetlust gaat achteruit. Bij navraag blijkt er vaak al maanden sprake te zijn geweest van een achteruitgang van de algemene conditie. Meestal worden bij het lichamelijk onderzoek nog geen kenmerken van chronische complicaties gevonden. Als Behandeling van type-1-diabetes mellitus Het langetermijndoel van de behandeling van type-1diabetes is enerzijds het voorkómen van complicaties en anderzijds de patiënt in staat stellen een zo normaal mogelijk leven te leiden. Een zo normaal mogelijke bloedglucosewaarde vermindert de kans op het ontstaan van complicaties aanzienlijk. Voor normale bloedglucosewaarden dient men gedurende de gehele dag een evenwicht te bereiken tussen de insulinespiegel in het bloed, de glucoseaanvoer vanuit de darm en het glucoseverbruik door de doelorganen. De patiënt met type-1diabetes moet dit bereiken door de dagelijkse insulinedosering, de voeding (vooral het koolhydraataandeel daarin) en de lichamelijke inspanning in balans te houden. De patiënten kunnen de insulinespiegel slechts een beperkt aantal malen per dag beı̈nvloeden door het injecteren van insuline en moeten de glucosespiegel dus ook regelen door aanpassing van de koolhydraattoevoer. De balans tussen de hoeveelheid glucose die onder invloed van insuline uit de bloedbaan verdwijnt en via de voeding erin terechtkomt wordt bovendien beı̈nvloed en vaak verstoord door een wisselende glucosebehoefte als gevolg van lichamelijke activiteit. Ook kan door ziekte, geneesmiddelengebruik, stress of emoties de insulinewerking of -gevoeligheid veranderen, waardoor de bloedglucosespiegel wordt beı̈nvloed. In de praktijk is het daarom vrijwel onmogelijk om schommelingen buiten het normale gebied van de bloedglucosewaarden (4-8 mmol/l) te voorkómen. 15.5.1 dieet Er bestaat geen specifiek diabetesdieet. Een patiënt met type-1-diabetes kan en moet dezelfde voeding gebruiken die ook de overige bevolking wordt aangeraden. Dit betekent een voeding waarin de hoeveelheid verzadigd vet plus transonverzadigd vet (geharde margarines, snacks) 212 15 Algemene ziekteleer voor tandartsen beperkt is tot maximaal 10 energieprocent. Dat is aanzienlijk (30-40%) minder dan de in Nederland en België gebruikelijke consumptie van verzadigd vet. In plaats daarvan kan of meer onverzadigd vet (enkelvoudig, bijv. olijfolie), of meervoudig onverzadigd vet (plantaardige oliën of visolie), of meer vezelverrijkte koolhydraten (groenten en fruit) worden gebruikt. Suiker neemt geen aparte plaats in, maar verdient wel aandacht bij de verdeling van de koolhydraten over de dag en bij overgewicht kan het gebruik worden beperkt. Bij het voedingsadvies is hulp van een diëtist noodzakelijk om de patiënt te leren in welke voedingsstoffen koolhydraten zitten en in welke hoeveelheid, om de koolhydraattoevoer en de insulinespiegels zo goed mogelijk op elkaar af te stemmen. Ondanks het viermaal of vaker per dag injecteren van insuline is bij veel patiënten de insulinespiegel vrij constant. Dit betekent dat de koolhydraattoevoer ook betrekkelijk constant moet zijn. Behalve de drie hoofdmaaltijden, waarbij wat minder koolhydraten dan normaal worden genuttigd, zijn voor sommige patiënten dan ook tussenmaaltijden rond koffie- en theetijd en voor het naar bed gaan noodzakelijk. Doordat in Nederland en België veelal kortwerkende insulineanalogen worden gebruikt, is dit tegenwoordig minder vaak noodzakelijk. 15.5.2 insuline Er zijn, enigszins gesimplificeerd, vier soorten insuline in gebruik: superkortwerkende (insulineanalogen), snel opgenomen (heldere, gewone of kortwerkende insuline), matig langzaam opgenomen (troebele, middellangwerkende insuline) en zeer langzaam opgenomen insuline (langwerkende insulineanalogen). De huidige insulinebehandeling is erop gericht de normale fysiologische insulineafgifte zo goed mogelijk na te bootsen. Dit komt neer op vier injecties per dag, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen de maaltijdgerelateerde en de basale insulinebehoefte. Voor de maaltijdgerelateerde behoefte wordt gebruikgemaakt van (super)snelwerkende insuline, voor de basale behoefte van (middel)langwerkende insuline. Na onderhuidse injectie van ‘gewone’ kortwerkende insuline duurt het ongeveer 30 minuten voordat insuline in de circulatie verschijnt en wordt na één à twee uur een piekwaarde bereikt. Door veranderingen in de aminozuursamenstelling zijn insulineanalogen ontwikkeld die na subcutane (onderhuidse) injectie sneller worden opgenomen. Een belangrijk voordeel van deze insulineanalogen is de eenvoud van gebruik: injectie direct voor de maaltijd in plaats van een halfuur tevoren, zoals bij kortwerkende insuline. Om de basale insulinesecretie te vervangen zijn insulinen ontwikkeld met een verlengde werking, of beter gezegd: een vertraagde opname. Bij neutraal protamine hagedorn (NPH-)insuline is het insulinemolecuul gekoppeld aan het kleine eiwit protamine. Na subcutane inspuiting wordt de insuline geleidelijk afgesplitst en opgenomen. De laatste jaren zijn ook langwerkende insulineanalogen beschikbaar gekomen. Hierbij is er een verandering in de aminozuurvolgorde gerealiseerd (waardoor de insuline subcutaan neerslaat), dan wel een vetstaart aan het insuline gekoppeld (waardoor dit langer aan onderhuids en circulerend albumine bindt). In beide gevallen is de werkingsduur verlengd. Toediening van insuline vindt in Nederland en België vrijwel uitsluitend plaats door middel van pensystemen met voorgevulde insulinepatronen. Patiënten met type-1-diabetes gebruiken tegenwoordig vrijwel allemaal een zogenoemd flexibel spuitschema. Daarbij wordt voor iedere maaltijd alleen (super)kortwerkend insuline toegediend en wordt de basale insulinebehoefte gedekt door een eenmalige toediening van verlengd werkende insuline (NPH-insuline of langwerkend analoog), veelal voor het slapengaan. Een groot voordeel van dit schema is de mogelijkheid op veranderingen in eet- en activiteitenpatroon in te spelen door aanpassing van het tijdstip van de injectie en de hoeveelheid insuline. Op geleide van de zelf gemeten glucosewaarden (in principe vóór elke maaltijd en vóór het slapengaan) kan de insulinedosis door de patiënt zelf worden gevarieerd: zelfregulatie. De plaats waar de insuline wordt geı̈njecteerd heeft invloed op de snelheid waarmee het uit het onderhuidse weefsel wordt opgenomen. Insuline komt sneller beschikbaar vanuit de subcutis van de buik dan vanuit die van het been. Daarom wordt wel aanbevolen kortwerkende insuline, waarbij snelle absorptie gewenst is, in de subcutis van de buik toe te dienen, en verlengd werkend insuline in die van het been. Bij insulineanalogen zijn deze verschillen minder uitgesproken. De absorptiesnelheid is bij veel patiënten niet altijd goed voorspelbaar. Overigens wordt aanbevolen om niet altijd op dezelfde plaats te injecteren, maar de injecties binnen een bepaald gebied te variëren om aantasting van het onderhuids vetweefsel te voorkomen. 15.5.3 lichamelijke activiteit Bij de vaststelling van de insulinedosering en het voedingsadvies moet ook rekening gehouden worden met de hoeveelheid lichaamsbeweging van een patiënt. Spierarbeid verhoogt de insulinegevoeligheid en verlaagt de insulinebehoefte. Bij meer inspanning moet dus minder insuline worden gegeven en/of meer worden gegeten. De noodzakelijke vermindering van de insulinedosis kan bij intensieve sportbeoefening oplopen tot 50-60%. Zeer regelmatige lichamelijke activiteit, vooral in de vorm van duursporten zoals lopen en fietsen, leidt tot een blijvende vermindering van de insulinebehoefte. Het advies regelmatig te bewegen is dus ook goed voor de type-1-patiënt. Diabetes mellitus 15.5.4 controle van de behandeling Bij de behandeling van type-1-diabetes wordt gestreefd naar zo normaal mogelijke bloedglucosewaarden. Alle met insuline behandelde patiënten moeten zelf hun bloedglucosespiegels kunnen controleren. Hiervoor zijn diverse kleine draagbare glucosemeters beschikbaar. Om een goede indruk van het effect van de behandeling over de hele dag te krijgen, moet het bloedglucosegehalte vóór en één tot twee uur na elke maaltijd en vóór het slapen gaan worden bepaald (dagcurve). In de praktijk wordt veelal volstaan met metingen vóór de maaltijden, zodat op geleide van de gemeten waarde de insulinedosis en eventueel de voeding kan worden aangepast, en incidentele metingen tussendoor bij twijfel of verdenking op een hypoglykemie. Vóór elke maaltijd behoren de laagste waarden te worden aangetroffen (tussen 4 en 7 mmol/l). Na de maaltijd worden de hoogste waarden gevonden, die < 10 mmol/l moeten zijn. Bij sterk wisselende bloedglucosewaarden is zeer frequente controle nodig. Naast de glucosemetingen via zelfcontrole wordt de kwaliteit van de glucoseregulatie elke drie maanden beoordeeld door bepaling van het geglyceerde hemoglobine (HbA1c). HbA1c is een stabiele verbinding van suikers en hemoglobine. De mate van glycering, uitgedrukt ten opzichte van de totale hoeveelheid hemoglobine, correleert met de gemiddelde bloedglucosespiegel gedurende zes tot acht weken voor de bloedafname. Bij gezonde personen is het HbA1c zelden hoger dan 42 mmol/mol (6%). Bij diabetespatiënten kan deze waarde oplopen tot het drievoudige. Er is sprake van een goede regulatie van de bloedglucosewaarden als het HbA1c lager is dan 53 mmol/mol (7%). Bij de beoordeling van het effect van de behandeling moet overigens ook het aantal hypoglykemieën van de patiënt worden betrokken. 15.5.5 continue subcutane insuline-infusie en pancreastransplantaties In Nederland en België worden ruim 10.000 patiënten behandeld met een draagbaar insulinepompje dat een continue insuline-infusie verzorgt (continue subcutane insuline-infusie of CSII). De pomp bevat een ampul met een kortwerkend insulineanaloog en via een dunne kathether wordt continu subcutaan (veelal in de buik) insuline toegediend. De infusiesnelheid kan van uur tot uur worden gevarieerd, waardoor de basale insulinetoediening volledig op de behoefte van de patiënt kan worden afgestemd. Daarnaast is de afgifte acuut te verminderen door de pomp lager te zetten (bijvoorbeeld tijdens inspanning/sport) of te verhogen (bijvoorbeeld bij ziekte). Wanneer de patiënt besluit te gaan eten kan deze zichzelf via een knop op de pomp een extra dosis insuline toedienen; injecteren is daarmee niet meer nodig. Een ander voordeel van insulinepomptherapie is de grotere flexibiliteit in tijd (later eten, ploegendienst). 213 Wereldwijd werd tot nu toe bij enkele duizenden diabetespatiënten een pancreastransplantatie uitgevoerd, meestal wanneer in verband met niercomplicaties toch ook een niertransplantatie noodzakelijk was. Hoewel de laatste jaren een aanzienlijke verbetering in de overleving van het pancreastransplantaat is opgetreden, blijft die enigszins achter bij de overleving van een getransplanteerde nier. In Nederland vinden ongeveer twintig gecombineerde nier-pancreastransplantaties per jaar plaats. Misschien dat transplantatie van eilandjes van Langerhans op termijn een alternatief kan vormen, maar deze techniek verkeert nog in een experimentele fase. 15.6 Behandeling van type-2-diabetes mellitus Bij type-2-diabetes is er, zeker in de beginfase, geen absoluut maar slechts een relatief insulinetekort. De verhoogde insulinebehoefte wordt vaak veroorzaakt door insulineresistentie die mede wordt bepaald door het overgewicht. Bij de behandeling tracht men een evenwicht te bereiken tussen vraag en aanbod door óf de vraag naar insuline te verminderen, óf het aanbod te vergroten. De vraag kan worden verkleind door de insulinegevoeligheid te verbeteren. Dit kan worden bereikt door veranderingen in leefstijl (meer bewegen, minder en gezonder eten) en door sommige geneesmiddelen. Het aanbod kan worden vergroot door stimulatie van de insulinesecretie of het toedienen van insuline. Doel van de behandeling is, net als bij type-1-diabetes, het normaliseren van de bloedglucosespiegel. Ook bij type-2-diabetespatiënten wordt gestreefd naar HbA1cwaarden onder 53 mmol/mol (7%), maar hierbij moet sterk rekening worden gehouden met de leeftijd en algehele conditie van de patiënt. Daarnaast staat de reductie van het cardiovasculaire risico voorop: stoppen met roken, bloeddrukverlaging en verlaging van het cholesterolgehalte. 15.6.1 dieet Bij overgewicht is gewichtsreductie het beste advies. Een ‘suikervrij’ dieet is alleen nuttig omdat het een gemakkelijk herkenbare en controleerbare calorieënbeperking inhoudt. Overigens moet een normale, gezonde voeding worden aanbevolen (zie par. 15.5.1). Omdat bij type-2-diabetespatiënten de bloedglucosespiegel na een maaltijd trager naar de uitgangswaarde terugkeert, is het geven van tussenmaaltijden onjuist. Daardoor worden de bloedglucosespiegels over een groter deel van de dag hoog gehouden, wat tot een verminderde insulinegevoeligheid aanleiding kan geven. 214 15.6.2 15 Algemene ziekteleer voor tandartsen orale bloedglucoseverlagende middelen Als bij diagnose nuchtere bloedglucosewaarden lager dan 15 mmol/l aanwezig zijn, zal in de eerste maanden veelal worden volstaan met leefstijladviezen gericht op een gezond voedingspatroon, gewichtsreductie in het geval van overgewicht en bevordering van lichamelijke activiteit. Helaas blijkt beı̈nvloeding van gedrag vaak moeilijk en niet altijd haalbaar. Zelfs wanneer leefstijlinterventie succesvol is, zal door het progressieve bètacelprobleem na verloop van tijd aanvullende therapie onvermijdelijk blijken. Als eerstvolgende stap zal gekozen worden voor toediening van een oraal bloedglucoseverlagend middel. In Nederland en België wordt als eerste een biguanidepreparaat (metformine) voorgeschreven. Het werkingsmechanisme berust op de remming van de gluconeogenese in de lever. Als bijwerkingen treden relatief frequent maag-darmstoornissen en smaakstoornissen op. Bij diabetespatiënten met hartfalen, ernstige COPD (par. 11.4) en nier- of leverinsufficiëntie zijn biguaniden gecontraı̈ndiceerd. Wanneer metformine niet (meer) voldoende werkt, kan het gecombineerd worden met een tweede glucoseverlagend middel. Hiervoor zijn de volgende mogelijkheden. Sulfonylureumderivaten (SU-preparaten) kunnen toegepast worden bij patiënten met en zonder overgewicht. SU-preparaten stimuleren de bètacel direct. Hierdoor stijgen de insulinespiegels in het bloed en dalen de glucosespiegels. SU-preparaten hebben weinig bijwerkingen. Wel kunnen door de stimulerende werking op de insulinesecretie hypoglykemieën ontstaan; het pancreas kan in geval van dalende bloedglucosewaarden de insulineproductie namelijk niet verminderen. Dit bloedglucoseverlagende effect van SU-preparaten wordt versterkt bij gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur. Alfa-glucosidaseremmers remmen de splitsing van koolhydraten in de darm. Hierdoor verloopt de vorming van glucose na de maaltijd trager, wat resulteert in een langzamere en minder hoge stijging van de bloedglucosespiegel. Dit verlaagt de insulinebehoefte. Bij toepassing van alfaglucosidaseremmers dalen dus de bloedglucosespiegels én de insulinespiegels. Bijwerkingen ontstaan door onvoldoende splitsing van koolhydraten, waardoor deze in het colon aanleiding geven tot gisting, met als gevolg gasvorming (flatulentie) en diarree. Door deze bijwerkingen worden alfaglucosidaseremmers in Nederland vrijwel niet meer toegepast. Thiazolidinedionen verhogen de insulinegevoeligheid door binding aan de PPAR-g-receptor in de celkern. Deze binding bevordert de expressie van verschillende genen die betrokken zijn bij de koolhydraat- en vetstofwisseling. De voornaamste bijwerkingen zijn gewichtstoename en oedeemvorming. Ook kunnen deze middelen leiden tot osteoporose en een toegenomen kans op fracturen bij postmenopauzale vrouwen. In Nederland worden thiazolidinedionen weinig gebruikt. Sinds 2008 zijn de incretinemimetica op de markt, ook wel dipeptidylpeptidase-4- (DPP-4-)remmers genoemd. Het enzym DPP-4 breekt de incretinehormonen GLP-1 en GIP af. Door dit enzym te remmen, blijft na een maaltijd het incretine-effect (par. 15-1-1) langere tijd aanwezig. DPP-4-remmers lijken iets minder effectief dan metformine en SU-preparaten. Naast remming van de afbraak van de incretinehormonen door remming van DPP-4 kan GLP-1 zelf worden toegediend. Bij liraglutide is een vetzuurstaart aan het GLP-1-peptide gebonden, waardoor het minder snel wordt afgebroken door DPP-4 en langer blijft circuleren. Exenatide is een synthetisch peptide dat niet wordt afgebroken door DPP-4, maar wel werkt op de GLP-1-receptor. Beide middelen worden in Nederland bij diabetes-2-patiënten met ernstig overgewicht toegepast (BMI > 35 kg/m2) die met insuline zouden moeten starten. Op grond van kostenoverwegingen wordt in Nederland als tweede bloedglucoseverlagend middel meestal een SU-preparaat toegepast. In specifieke gevallen (risico op hypoglykemie, risico op gewichtstoename) kan voor een alternatief worden gekozen, bijvoorbeeld een thiazolidinedione of een DDP-4-remmer. 15.6.3 insuline Wanneer dieet en orale middelen niet (meer) tot normale bloedglucosewaarden leiden, moet worden overgeschakeld op insuline. Ook ouderen zijn dikwijls beter af met insulinetherapie. Bij patiënten die niet al te zeer zijn ontregeld, bestaat tegenwoordig een voorkeur om orale bloedglucoseverlagende middelen te combineren met insuline, bijvoorbeeld door combinatie van een injectie met een (middel)langwerkend insulinepreparaat voor het slapen gaan en orale middelen overdag. Gezien het voortschrijdende karakter van type-2-diabetes blijkt echter bij meer dan de helft van de patiënten na een jaar al aanvullende therapie nodig, bijvoorbeeld het toevoegen van superkortwerkende insuline voor de maaltijden. Wanneer de insulinebehandeling wordt geı̈ntensiveerd worden orale middelen meestal gestaakt, met uitzondering van metformine dat zo lang mogelijk wordt gecontinueerd. 15.7 Acute ontregelingen Bij patiënten met diabetes mellitus komen verschillende vormen van bewustzijnsstoornissen voor die direct samenhangen met hun aandoening. Alleen bij ernstige hypoglykemie gaat het om een echt coma: dat wil zeggen dat de patiënt niet meer reageert op toegediende prikkels. In de andere gevallen gaat het meestal om vormen van verminderd bewustzijn zoals sufheid of slaperigheid. Diabetes mellitus 15.7.1 215 Wanneer de behandeling te laat wordt ingezet, kan de hyperventilatie afnemen, omdat bij een pH in het bloed < 7,0 de functie van de ademhalingsspieren vermindert. Hierdoor kan de pH verder dalen, tot waarden die niet langer met het leven verenigbaar zijn. ketoacidose Wanneer bij een type-1-diabetespatiënt de diagnose niet tijdig wordt gesteld of wanneer de behandeling met insuline onvoldoende is, dreigt het gevaar van ketoacidose. Vaak betreft het met insuline behandelde type-lpatiënten die last krijgen van een andere aandoening zoals een maag-darmstoornis of luchtweginfectie. In een dergelijke situatie wordt weinig of geen voedsel geconsumeerd, waarop de patiënt reageert met een vermindering van de insulinedosis. Ten onrechte, omdat door onvoldoende insulinedosering de gluconeogenese toeneemt en glucosurie ontstaat. De urineproductie neemt sterk toe en het circulerend volume daalt, wat de afgifte van adrenaline stimuleert. Door de verminderde hoeveelheid insuline in het bloed en de gestegen stresshormonen neemt de vetafbraak sterk toe. Hierbij ontstaan vrije vetzuren en ketonlichamen. Bètahydroxyboterzuur en acetylazijnzuur zijn relatief sterke organische zuren die het HCO3--gehalte verlagen en daardoor de pH van het bloed doen dalen. Het lichaam reageert hierop met hyperventilatie wat de daling van de pH min of meer compenseert. Het versnelde en verdiepte ademhalen staat bekend als kussmaul-ademhaling. In de uitademingslucht is de geur van aceton te herkennen. De ketonlichamen bètahydroxyboterzuur en acetylazijnzuur worden in de urine uitgescheiden als natrium- en kaliumzouten. Verlies van grote hoeveelheden natrium en kalium gedurende enkele dagen leidt tot aanzienlijk vochtverlies, dat tot zes à tien liter kan oplopen bij een ernstig ketoacidotisch coma. Bovendien kan door het kaliumverlies een ernstig intracellulair kaliumtekort ontstaan. Het ontstaan van het ketoacidotisch coma is schematisch weergegeven in figuur 15.2. De patiënt maakt bij lichamelijk onderzoek een uitgedroogde indruk. De bloeddruk is laag en de hartslag is versneld. Een gezwollen lever kan bovenbuikklachten veroorzaken. De urine bevat glucose en ketonlichamen. Het glucosegehalte in het bloed is hoger dan 14 mmol/l. De pH van het bloed is verlaagd. In tabel 15-5 staat een aantal kenmerken van ketoacidose vermeld. Tabel 15.5 Verschillen tussen hypoglykemisch en ketoacidotisch coma. hypoglykemie ketoacidose insuline te veel te weinig voorafgaande klachten honger polyurie zweten polydipsie tremor misselijkheid dysartrie dubbelzien ontstaan van verschijnselen in minuten tot uren in uren tot dagen huid vochtig droog ademhaling normaal Kussmaul bloeddruk niet verlaagd laag peesreflexen levendig verlaagd glucose < 4 mmol/l > 14 mmol HCO3 normaal gedaald glucose – of + +++ ketonlichamen – ++ lichamelijk onderzoek bloed urine Essentieel bij de behandeling is herstel van het circulerend volume door intraveneuze toediening van vocht (0,9 % NaCl). Tegelijkertijd worden kleinere doses insu- insulinetekort hyperglykemie eiwitafbraak gluconeogenese vetafbraak cellulair K-verlies ketonemie ketonurie osmotische diurese verlies van Na en K met de urine verminderd circulerend volume ketoacidotisch coma Figuur 15.2 Ontstaanswijze van het ketoacidotisch coma. matabole acidose 216 Algemene ziekteleer voor tandartsen line gegeven. Zodra de toestand van de patiënt is verbeterd, moet worden gezocht naar de oorzaak van de ontregeling. 15.7.2 15 hyperosmolaire hyperglykemische ontregeling Hyperosmolaire hyperglykemische ontregeling (HHO) is een vorm van diabetische ontregeling die vooral bij ouderen voorkomt, langzaam ontstaat en een slechte prognose heeft. De aandoening kan onder andere uitgelokt worden door warm weer, glucocorticoı̈den en diuretica. Na een periode van polyurie en polydipsie ontstaat in toenemende mate uitdroging. De uitdroging verloopt sneller als een afdoende dorstprikkel ontbreekt, hetgeen vooral bij ouderen het geval kan zijn. De hersenfunctie verslechtert en het dorstgevoel neemt nog verder af, waardoor de uitdroging verder toeneemt. De omgeving van de patiënt denkt soms aan dementie. De patiënt is wel ernstig uitgedroogd, maar er is geen acidose en geen kussmaul-ademhaling. De slechte prognose wordt veroorzaakt door het veelvuldig voorkomen van trombo-embolische complicaties. De behandeling, in principe gelijk aan die van ketoacidose (par. 15.7.1), is niet zonder risico. Het vochttekort, dat kan oplopen tot vijftien liter, moet zeer geleidelijk worden aangevuld om complicaties zoals longoedeem te voorkomen. is sterk verhoogd indien er sprake is van ‘hypoglycaemia unawareness’. Dat wil zeggen dat de patiënt een (dreigende) hypoglykemie niet voelt aankomen. Risicofactoren hiervoor zijn een lange diabetesduur en frequent optredende milde hypoglykemieën, in het bijzonder ’s nachts. De diagnose hypoglykemie moet zo snel mogelijk worden gesteld. Daarvoor zijn de bloedglucosestrips die voor zelfcontrole worden gebruikt, zeer geschikt. Wanneer men de diagnose hypoglykemie overweegt en het bloedglucosegehalte niet binnen enkele minuten kan meten, verdient het in alle gevallen aanbeveling glucagon intramusculair toe te dienen. Vanwege het gevaar van aspiratie moet niet worden geprobeerd patiënten met een gedaald bewustzijn suikerwater te laten drinken. Door toediening van glucagon wordt de glycogenolyse gestimuleerd en ontwaakt de patiënt na maximaal vijftien minuten. Zodra de patiënt tot bewustzijn is gekomen, moeten koolhydraten per os worden gegeven en dient de oorzaak van de hypoglykemie te worden opgespoord. Nauwkeurige observatie gedurende de volgende uren tot dagen is noodzakelijk als de hypoglykemie is veroorzaakt door een overmaat aan langwerkende insuline of sulfonylureumpreparaten. Nachtelijke hypoglykemieën worden niet altijd opgemerkt, maar manifesteren zich nogal eens als hoofdpijn bij het ontwaken. andere oorzaken van hypoglykemie 15.7.3 hypoglykemie Een te laag bloedglucosegehalte (hypoglykemie) is feitelijk een complicatie van de behandeling van diabetes. Bij patiënten met type-1-diabetes treden gemiddeld twee tot drie hypoglykemieën per week op. Hypoglykemie ontstaat meestal bij een patiënt die met insuline wordt behandeld en die een maaltijd heeft overgeslagen of uitzonderlijk zware lichamelijke inspanning heeft verricht. Bij patiënten met type-2-diabetes, ook wanneer zij met insuline worden behandeld, komen hypoglykemieën minder voor, waarschijnlijk door de resterende endogene insuline- en glucagonsecretie. Ook sulfonylureumderivaten kunnen hypoglykemie veroorzaken, vooral bij mensen met een verminderde nierfunctie. De verschijnselen van hypoglykemie kunnen in twee groepen worden verdeeld. De daling van het bloedglucosegehalte veroorzaakt eerst (bij een waarde < 4 mmol/l) een stimulatie van het adrenergische systeem, waardoor symptomen ontstaan zoals zweten, onrust, trillingen (tremoren) en tachycardie (versnelde hartslag). Wanneer de energievoorziening van de hersencellen tekortschiet, ontstaan verschijnselen zoals ongecontroleerde spraak (dysartrie), dubbelzien, hoofdpijn, concentratiestoornissen en verwardheid. Bij een verdere daling van de bloedglucoseconcentratie (< 1,5 mmol/l) ontstaan slaperigheid, toevallen (insulten) en ten slotte coma. De kans op het ontstaan van ernstige hypoglykemieën Hypoglykemie ontstaat in verreweg de meeste gevallen als complicatie van de behandeling van diabetes. Andere oorzaken voor een teveel aan insuline zijn bewuste of onbewuste overdosering van insuline of een insulineproducerende tumor in het pancreas (insulinoom). Bij patiënten met een snelle maagpassage – na gehele of gedeeltelijke verwijdering van de maag – komt in zeldzame gevallen een zogeheten reactieve hypoglykemie voor. Enkele uren na een maaltijd kunnen verschijnselen van hypoglykemie ontstaan. Na de maaltijd stijgen de glucosespiegels in het bloed eerst tot hyperglykemische waarden, doordat de afgifte van insuline door het pancreas te laat op gang komt. Hierdoor wordt het pancreas te sterk geprikkeld, waardoor meer insuline in het bloed komt dan noodzakelijk is, wat secundair een hypoglykemie veroorzaakt. Hypoglykemie kan eveneens voorkomen in het eindstadium van ernstige leveraandoeningen. Alcoholmisbruik kan hypoglykemie veroorzaken door remming van de gluconeogenese. Hypoglykemie door een verhoogd gebruik van glucose wordt soms gezien bij patiënten met grote mesenchymale tumoren, zoals sarcomen en fibromen. Er zijn aanwijzingen dat dergelijke tumoren stoffen produceren met dezelfde werking als insuline (‘insulin-like growth factor’). Ernstige ondervoeding en hongeren veroorzaken zelden symptomatische hypoglykemie. Diabetes mellitus Voor een overzicht van oorzaken van hypoglykemie, zie tabel 15.6. Tabel 15.6 Oorzaken van hypoglykemie. 217 Dit speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van macroangiopathie en mogelijk ook bij het ontstaan van nierfunctieverlies. Ten slotte is een erfelijke aanleg voor het ontstaan van bepaalde complicaties gesuggereerd. verminderde opname van koolhydraten – ernstige ondervoeding 15.8.2 verminderde glucoseproductie door de lever – te veel insuline – leveraandoeningen – alcohol – cortisoltekort Bij de meeste type-1-patiënten ontstaat na tien tot vijftien jaar een netvliesafwijking (retinopathie). Door microangiopathie ontstaan verwijdingen van bloedvaten (microaneurysmata), bloedingen en exsudaat (uittreding van vocht). Dit kan leiden tot een vermindering van de gezichtsscherpte. Bij type-2-patiënten kan oedeem ontstaan van de gele vlek in het netvlies (maculaoedeem), waardoor het gezichtsvermogen ernstig kan verminderen. Door een zuurstoftekort van het netvlies kan nieuwvorming van bloedvaten optreden, waarna sprake is van proliferatieve retinopathie. Deze gevreesde complicatie, die onbehandeld tot blindheid kan leiden en in WestEuropa de meest frequente oorzaak van blindheid bij volwassenen is, treedt op bij 10-25% van de patiënten met type-1-diabetes. Door een tijdige laserbehandeling en goede bloeddrukcontrole kan de voortschrijding van de retinopathie meestal worden voorkomen of vertraagd. Een andere, soms vroeg optredende, oogcomplicatie bij type-1-diabeten is ‘ouderdomsstaar’ (cataract, zie par. 21.3). Type-1-patiënten moeten daarom vanaf vijf jaar na het ontstaan van de ziekte één- tot tweejaarlijks een oogheelkundige controle ondergaan. Bij type-2-patiënten geldt dat vanaf het stellen van de diagnose. Preventie van oogafwijkingen lijkt alleen mogelijk door het nauwkeurig handhaven van de goede bloedglucosewaarden. verhoogd glucoseverbruik – te veel insuline – mesenchymale tumoren – malaria – sepsis 15.8 Late complicaties 15.8.1 algemeen Naarmate diabetes langer bestaat, neemt de kans op complicaties toe. Door veranderingen van de kleinste bloedvaten (microangiopathie) ontstaan kenmerkende complicaties zoals een netvliesaandoening (diabetische retinopathie) en nierfunctieverlies (diabetische nefropathie). Ook treedt atherosclerose vervroegd op (macroangiopathie), waardoor de kans toeneemt op ischemische hartziekten (zie par. 9.2), cerebrovasculaire accidenten (zie par. 20.6) en ischemische afwijkingen aan de benen (zie par. 7.7). Bij veel type-1-patiënten ontwikkelt zich een stoornis in de zenuwfunctie (neuropathie). Bij type2-patiënten komen dezelfde afwijkingen voor, maar ligt de nadruk vooral op de macroangiopathie. Er is nog geen sluitende verklaring voor het ontstaan van deze complicaties. Wel is duidelijk dat de verhoogde bloedglucosespiegel een belangrijke rol speelt. Hierdoor treedt een koppeling van glucose aan eiwitten op (glycering), die daardoor in hun functies beı̈nvloed worden. Bovendien kunnen hoge bloedglucosewaarden het intracellulaire metabolisme verstoren door proteı̈nekinase-C te activeren, en door ophoping van sorbitol. In de praktijk spelen andere risicofactoren een zeer belangrijke rol. Roken bevordert zowel micro- als macroangiopathie en de diabetespatiënt moet het roken daarom met klem worden ontraden. Ongeveer 75% van de type-2patiënten heeft of ontwikkelt hypertensie. Dit bevordert het ontstaan en de voortschrijding van micro- en macroangiopathie. Bij type-1-diabetes stijgt de bloeddruk eveneens, maar blijft aanvankelijk vaak nog in het ‘normale’ gebied. Desondanks blijken ook deze geringe bloeddrukstijgingen schadelijk, vooral voor de nieren. De meerderheid van de type-2-patiënten heeft een stoornis in de vetstofwisseling. Hierdoor is het gehalte aan triglyceriden verhoogd, de HDL-cholesterolspiegel verlaagd en soms de LDL-cholesterolspiegel verhoogd. 15.8.3 retinopathie nefropathie Bij diabetes mellitus ontstaat frequent een nieraandoening: diabetische nefropathie. Deze wordt gekenmerkt door afzetting van glazig (hyalien) materiaal in het steunweefsel van de nierglomeruli. Daarnaast kan hyalien materiaal in de aanvoerende arteriolen en aan de binnenzijde van het kapsel van Bowman worden aangetroffen. Bij het ontstaan van diabetische nefropathie spelen hyperglykemie en familiaire factoren een rol. In het beloop van de diabetische nefropathie treedt vaak hypertensie op of verergert een reeds aanwezige hypertensie. Onomstotelijk is komen vast te staan dat een verhoogde bloeddruk het beloop van de diabetische nefropathie zeer ongunstig beı̈nvloedt. Uiteindelijk kan diabetische nefropathie leiden tot terminale nierinsufficiëntie, waardoor niervervangende therapie noodzakelijk wordt (zie hiervoor par. 10.11). Veel type-2-patiënten bereiken echter niet het stadium van de terminale nierinsuffi- 218 15 Algemene ziekteleer voor tandartsen ciëntie, doordat zij voordien overlijden als gevolg van en myocardinfarct (par. 9.2.2) of een cerebrovasculair accident (par. 20.6). Tot 1975 was de prognose van patiënten met diabetische nefropathie zeer slecht: de gemiddelde overleving was slechts zeven jaar. Drie ontwikkelingen hebben hierin verandering gebracht: 1 het beschikbaar komen van effectieve bloeddrukverlagende geneesmiddelen; 2 het vroegtijdig opsporen van patiënten met een beginnende nefropathie door het screenen van de urine op de aanwezigheid van kleine hoeveelheden eiwit (microalbuminurie); 3 de introductie van flexibele insulinebehandelingsschema’s en controle van het bloedglucosegehalte door de patiënt zelf, waardoor voor veel patiënten een goede regulatie van het bloedglucosegehalte bereikbaar werd. Als eenmaal diabetische nefropathie is ontstaan, kan bij zowel type-1- als type-2-patiënten een goede behandeling van de, meestal verhoogde, bloeddruk het voortschrijden van het nierfunctieverlies aanzienlijk vertragen. Bij de behandeling van de bloeddruk moeten ACEremmers worden gebruikt of, als die niet worden verdragen, angiotensinereceptorblokkers. Gebleken is dat deze geneesmiddelen (par. 8.5.3) de eiwituitscheiding in urine extra reduceren en een nierbeschermend effect hebben. Meestal moeten deze geneesmiddelen gecombineerd worden met een natriumbeperking, diuretica en andere antihypertensiva. Een goede regulatie van de bloedglucoseconcentratie vertraagt eveneens de ontwikkeling en (minder overtuigend) de progressie van diabetische nefropathie. Als de diabetische nefropathie het gevolg is van type-1-diabetes lijkt ook een eiwitbeperking een gunstig effect te hebben. 15.8.4 neuropathie Bij het ontstaan van afwijkingen aan het zenuwstelsel (diabetische neuropathie) lijkt, naast microangiopathie van de kleine bloedvaten in de hersenen, een verhoogd intracellulair sorbitolgehalte een rol te spelen. Wanneer sorbitol zich ophoopt in zenuwweefsel is dat schadelijk, mogelijk omdat het de opname van het voor zenuwweefsel belangrijke myo-inositol remt. De meest frequent voorkomende vorm van diabetische neuropathie is verlies van de sensorische zenuwfunctie. Hierbij neemt de gevoeligheid voor allerlei prikkels af. Ook het gevoel alsof er mieren over de huid kruipen of dat men op watten loopt, nachtelijke krampen en hevige spontane pijnsensaties komen voor. Door het ontbreken van temperatuur- en pijnzin kunnen ernstige verbrandingen en verwondingen van vooral de voeten ontstaan. In combinatie met perifeer vaatlijden betekent dit ook een grote kans op het ontstaan van een zogenoemde diabetische voet, waarbij moeilijk genezende ulcera en weefselafsterving (gangreen) op de voorgrond staan. De motorische zenuwweefsels zijn minder vaak aangetast. Het meest voorkomend is een verminderde motorische innervatie van de musculi interossei van de voeten. Dit veroorzaakt het inzakken van de voorvoet, wat bijdraagt aan het ontstaan van voetletsel. Door de standverandering in de voet ontstaat een veranderde drukverdeling met eeltvorming op drukpunten. Door frictie kan verweking onder het eelt optreden, met blaarvorming die secundair kan infecteren. Door de neuropathie worden de afwijkingen niet gevoeld en loopt de patiënt langer door dan gewenst. Behandeling van diabetische voetwonden bestaat uit drukontlasting, chirurgische wondreiniging, infectiebehandeling en optimale glucoseregulatie. Het autonome zenuwstelsel kan ook zijn aangetast, waardoor het hartritme onder alle omstandigheden vrijwel constant is en impotentie, diarree, maag- en blaasontledigingsstoornissen en orthostatische hypotensie kunnen optreden. Nauwkeurige handhaving van de bloedglucosespiegels werkt preventief voor diabetische neuropathie. De behandeling is symptomatisch en bestaat uit het voorschrijven van pijnstillers en/of middelen die een gunstige invloed hebben op de zenuwfunctie (anti-epileptica, antidepressiva). 15.8.5 overige complicaties Niet specifiek voor type-1- en type-2-diabetes mellitus, maar er wel veel frequenter bij voorkomend, zijn afwijkingen aan de grote bloedvaten waardoor het risico toeneemt op aantasting van de hartkransslagaders, cerebrovasculaire accidenten en perifeer arterieel vaatlijden. Deze vormen van atherosclerose zijn een belangrijke doodsoorzaak: 60-70% van de patiënten met type-2-diabetes overlijdt als gevolg van deze ziekten. Functieverlies van de hartspier als gevolg van microangiopathie is een minder vaak voorkomende complicatie. Bij diabetespatiënten komen huidinfecties door stafylokokken en urineweginfecties vaker voor. Diabetes is ook frequent geassocieerd met het ontstaan van reumatische aandoeningen. 15.9 Zwangerschap en diabetes mellitus Tijdens de zwangerschap verhogen de hormonen uit de placenta, vooral het human placental lactogen, de insulinebehoefte van de moeder. Wanneer niet meer aan de gestegen behoefte kan worden voldaan, vooral in de tweede helft van de zwangerschap, ontstaat zwangerschapsdiabetes. Deze vorm van diabetes is eenvoudig te behandelen met een dieet en eventueel insuline. Na de bevalling verdwijnt de verhoogde insulinebehoefte. Vrouwen die een zwangerschapsdiabetes doormaakten Diabetes mellitus hebben wel een grote kans op het later ontwikkelen van type-2-diabetes (70%). Wanneer al voor de zwangerschap diabetes aanwezig was, is extra zorg tijdens de zwangerschap noodzakelijk. Hoge bloedglucosespiegels tijdens de bevruchting en de eerste drie maanden van de zwangerschap verhogen de kans op aangeboren afwijkingen bij kinderen van moeders met diabetes aanzienlijk. Het optimaal regelen van het bloedglucosegehalte moet dus al vóór de bevruchting beginnen. Aanvankelijk daalt de insulinebehoefte tijdens de zwangerschap, en in de tweede helft stijgt deze sterk. Tijdens de laatste drie maanden is veel meer insuline nodig dan buiten de zwangerschap. Glucose passeert de placenta gemakkelijk, in tegenstelling tot insuline. Wanneer het bloedglucosegehalte van de moeder te hoog is, houdt het kind de eigen bloedglucosespiegel binnen normale grenzen door meer insuline te produceren. Hierdoor ‘mest’ het kind zichzelf vet en heeft het een te hoog geboortegewicht. Na de geboorte daalt de insulinebehoefte van moeder én kind. Bij het kind kan dit tot hypoglykemie aanleiding geven. 15.10 Insulinebehoefte tijdens ziekte en stress Koorts verhoogt de insulinebehoefte door het induceren van een zekere mate van insulineresistentie. Dit betekent dat de insulinetoediening aan insulineafhankelijke diabeten bij koorts nooit gestaakt mag worden en – afhankelijk van de bloedglucosespiegel – vaak zelfs verhoogd moet worden. Daarnaast moet gezorgd worden voor voldoende aanvoer van calorieën. Type-2-patiënten kunnen insulinebehoeftig worden door ziekte of stress ten gevolge van een operatie en moeten daarom in die omstandigheden zorgvuldig worden gecontroleerd. 15.11 Orale manifestaties Xerostomie komt relatief vaak voor bij patiënten bij wie de diabetes niet voldoende gereguleerd is. Hyperglykemie leidt tot een toegenomen urinevolume, waardoor uitdroging van orale weefsels kan ontstaan. Mensen met diabetes die in verband met systemische complicaties met geneesmiddelen behandeld worden, melden eveneens frequent xerostomie. De xerostomie gaat vaak gepaard met smaakveranderingen en een gevoelige, pijnlijke mond. Bij ernstige xerostomie kunnen slikklachten optreden. Bij patiënten met een niet-gecontroleerde diabetes bevatten speeksel en gingivale creviculaire vloeistof een licht verhoogde concentratie glucose. Bovendien zijn de buffercapaciteit en de antimicrobiële eigenschappen van het speeksel afgenomen en de viscositeit en calciumconcentratie toegenomen. Deze veranderingen zouden een rol kunnen spelen bij de toegenomen cariësfrequentie bij onvoldoende gereguleerde diabetes. Ook de droge mond lijkt het cariësrisico ongunstig te beı̈nvloeden. Zodra de diabetes goed is ingesteld, normaliseert de cariësfrequentie zich 219 weer. Deze afname in cariësfrequentie is wellicht het gevolg van het dieet, waarin snelle suikers zoveel mogelijk worden vermeden. Neuropathie is een frequent voorkomende complicatie van diabetes en kan aanleiding geven tot orale verschijnselen zoals gevoelloosheid, tintelingen, een branderig gevoel en pijnsensaties. De neuropathie kan ook leiden tot een verminderde spierspanning van de tong. De asymptomatische bilaterale parotisklierzwelling, die bij sommige patiënten met diabetes ontstaat, is waarschijnlijk ook het gevolg van neuropathie. Diabetes is geassocieerd met een toegenomen prevalentie en progressie van parodontitis. Bij diabetespatiënten met parodontitis is de bloedglucoseregulatie slechter dan bij diabetespatiënten zonder parodontitis. Ook het HbA1c-gehalte is significant hoger bij diabetespatiënten met ernstige parodontitis, dan bij patiënten zonder parodontitis. Het overlijdensrisico van patiënten met type-2-diabetes lijkt eveneens geassocieerd met de ernst van de parodontitis: het aantal sterfgevallen per 1000 was ruim vijf keer hoger onder diabetespatiënten met matige tot ernstige parodontitis dan onder diabetespatiënten zonder of met milde parodontitis. Orale candida-infecties worden frequent waargenomen als complicatie van diabetes, vooral bij diabetespatiënten met een gebitsprothese en bij patiënten met onvoldoende controle van de diabetes. Bij het ontstaan van candidiasis zou xerostomie een belangrijke rol kunnen spelen. Verder zou de verhoogde glucoseconcentratie in speeksel kunnen fungeren als substraat voor schimmelgroei. Ook voor candidiasis geldt dat men bij patiënten die onvoldoende reageren op therapie de aanwezigheid van een nog niet-gediagnosticeerde diabetes dient te overwegen. 15.12 Het tandheelkundig behandelplan Een uitgebreide medische anamnese van de patiënt met diabetes mellitus is van groot belang. Het type diabetes, het soort medicatie, de mate waarin de diabetes onder controle is en eventuele systemische complicaties zoals hypertensie moeten vastgesteld worden, voordat tandheelkundige zorg wordt verleend. Het opvragen van de meest recente HbA1c-waarde geeft een indruk van de instelling van de diabetes op de middellange termijn. Ook dient men zich te realiseren dat na een uitgebreide tandheelkundige verrichting het normale patroon van voedselinname tijdelijk verstoord kan zijn, waardoor de controle van de diabetes beı̈nvloed wordt. In dit geval is voorafgaand overleg met de behandelend arts noodzakelijk over eventuele aanpassing van dieet en/of medicatie in de postoperatieve periode. Het tandartsbezoek vindt bij voorkeur in de ochtenduren plaats. Bovendien moet bij elk tandartsbezoek vastgesteld worden of de patiënt met diabetes de voorgeschreven medicatie heeft gebruikt en of hij gegeten heeft. Hierdoor wordt bij patiënten met diabetes die insuline gebruiken de kans op een hypoglykemische reactie sterk verkleind. Tijdens de tandheelkundige behandeling dient men de beschikking te hebben over een glucosebevattende vloeistof (vruchtensap o.i.d.), suikerklontjes en glucagon voor het geval er toch een hypoglykemische reactie optreedt. Zodra een patiënt kenmerken van hypoglykemie 220 15 vertoont, dient men aan een patiënt die bij bewustzijn is, onmiddellijk suikerhoudende vloeistof of suikerklontjes toe; een bewusteloze patiënt wordt behandeld door toediening van glucagon intramusculair (zie verder par. 24.11). Na een hypoglykemische reactie dient men zorg te dragen voor begeleiding van de patiënt op weg naar huis. Tevens moet de behandelend arts geı̈nformeerd worden, aangezien de behandeling van de diabetes wellicht aanpassing behoeft. Aanpassingen van het tandheelkundig behandelplan zijn niet noodzakelijk bij een patiënt bij wie de diabetes goed onder controle is, die op de behandeldag de voorgeschreven medicatie heeft gebruikt, normaal heeft gegeten en niet lijdt aan systemische complicaties. Voor electieve tandheelkundige zorg bij patiënten bij wie het bloedglucosegehalte onvoldoende onder controle is of de mate van controle onbekend is, lijkt consultatie van de behandeld arts gewenst. Adrenaline heeft een tegengestelde werking aan insuline en kan in hoge doses de bloedglucosespiegel verhogen, waardoor de behoefte van de patiënt aan insuline kan toenemen. Het is daarom van belang de stress van de tandheelkundige behandeling zoveel mogelijk te reduceren. Korte behandelsessies in de ochtenduren kunnen hieraan een bijdrage leveren. Gezien de effecten van adrenaline dient men bij patiënten met diabetes ook geen retractiedraden toe te passen die met deze vasoconstrictor geı̈mpregneerd zijn. De hoeveelheid adrenaline in een carpule lokaal anestheticum is meestal beperkt (1:100.000). Deze hoeveelheid heeft gewoonlijk geen significant effect op het bloedglucosegehalte. Toediening van meerdere carpules lokaal anestheticum met adrenaline aan patiënten bij wie de diabetes onvoldoende onder controle is, kan echter verschijnselen van een hyperglykemie veroorzaken. In dit geval kan felypressine als vasoconstrictor worden toegepast. Algemene ziekteleer voor tandartsen ductie van de aan diabetes gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. Indien plaatsing van implantaten wordt overwogen is een goede glucoseregulatie essentieel, aangezien implantaten minder goed lijken te verankeren bij een slecht gereguleerde diabetes. Mensen met diabetes met een gebitsprothese kunnen het risico op candidiasis verminderen door de gebitsprothese ’s nachts uit te nemen en deze regelmatig schoon te maken met een hypochloriet bevattend schoonmaakmiddel. Sommige tandheelkundig toegepaste geneesmiddelen kunnen de bloedglucosespiegel beı̈nvloeden. Toediening van corticosteroı̈den verhoogt de glucoseconcentratie in het bloed en dient dus alleen in overleg met de behandelend arts plaats te vinden. Acetylsalicylzuur en fenylbutazon kunnen de hypoglykemische werking van sulfonylureumderivaten versterken. Bij patiënten die deze orale bloedglucoseverlagende middelen gebruiken, moeten acetylsalicylzuur en fenylbutazon voorzichtig worden gebruikt. Literatuur American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2010;33:S62-9. Baan CA, Schoemaker CG, Jacobs-van der Bruggen MAM, Hamberg-van Reenen HH, Verklij H, Heus S, Metse JM. Diabetes tot 2025. Preventie en zorg in samenhang. Bilthoven: RIVM, 2009. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-705. Heine RJ, Tack CJ (red.). Handboek diabetes mellitus. 3e druk. Utrecht: de Tijdstroom, 2004. Lalla E, Borgnakke WS, Taylor GW. The relationship between oral health and diabetes mellitus. J Am Dent Assoc 2008;139:19S-24S. Nesse W, Spijkervet FKL, Abbas F, Vissink A. Relatie tussen paro- Patiënten met een onvoldoende gecontroleerde diabetes hebben een verhoogd infectierisico en een vertraagde wondgenezing, vooral na kaakchirurgische verrichtingen. Waarschijnlijk spelen hierbij de verminderde werking van fagocyterende cellen, een abnormale collageensynthese, alsmede microangiopathie van bloedvaten in orale weefsels een rol. Bij onvoldoende gecontroleerde diabetes kan een infectie een bijzonder probleem veroorzaken: koorts verhoogt het metabolisme en vermindert de effectiviteit van insuline, wat kan leiden tot een verdere verergering van de diabetes. Men dient derhalve bij patiënten met diabetes een acute orofaciale infectie prompt te behandelen. De verminderde wondgenezing kan meestal door een adequate aanpassing van de insulinedosering worden hersteld. De veranderingen in de samenstelling van het speeksel kunnen tot tandsteen- en plaquevorming leiden. Daarom worden frequente tandheelkundige controles aanbevolen, waarbij motivatie van de patiënt en instructie voor het handhaven van een optimale mondgezondheid een belangrijke rol spelen. Scalen en rootplanen moeten veelvuldig plaatsvinden om de parodontitis te minimaliseren. Er zijn publicaties die suggereren dat een succesvolle behandeling van parodontitis kan leiden tot een betere bloedglucoseregulatie, en daarmee samenhangend tot re- dontale gezondheid en algemene gezondheid 2. Vroeggeboorte, diabetes en auto-immuunziekten. Ned Tijdschr Tandheelkd 2006;113:191-6. Polak BCP, Hartstra WW, Ringens PJ, Scholten RJPM. Richtlijn ‘Diabetische retinopathie: screening, diagnostiek en behandeling’. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:2406-13. Rutten GEHM. Zorg voor patiënten met diabetes mellitus type 2 in de 1e lijn. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:2389-94. Simsek S, Diamant M, Eekhoff EMW, Heine RJ. Diabetes mellitus: eenvoudige classificatie en bijpassende behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:1007-12. Sloten TT van, Friedrichs SAH, Huijberts MSP, Schaper NC. Diabetische voet: nieuwe inzichten in pathofysiologie en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:2395-9. Snoek FJ, Hogenelst MHE. Psychologische implicaties van diabetes mellitus. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:2395-9. Terpstra OT, Sterringa GJ, Bouwman E, Roep BO. Transplantatie van eilandjes van Langerhans bij patiënten met diabetes mellitus type 1. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:12-6. Wijmenga C, Haeften TW van, Hofker MH. Genetische achtergronden van diabetes mellitus type 2. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A959. Endocriene ziekten W.M. Wiersinga 16 Kennis over endocriene ziekten is voor de tandarts van belang. In de eerste plaats omdat een aantal endocriene ziekten leidt tot kenmerkende veranderingen in de mondholte, het gebit en de kaken. Het meest opvallende voorbeeld hiervan is de acromegalie. In de tweede plaats omdat er bij sommige endocriene ziekten een verhoogd risico bestaat op complicaties bij kaakchirurgische en tandheelkundige ingrepen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij bijnierschorsinsufficiëntie. Het bestaan van een endocriene aandoening kan zodoende aanpassing van het tandheelkundig behandelplan vereisen. 16.1 Inleiding Hormonen zorgen voor de communicatie tussen cellen. De klassieke definitie van een hormoon is een stof die door klieren met inwendige secretie wordt uitgescheiden in de bloedbaan en door het bloed wordt vervoerd naar doelwitorganen waar het zijn werking uitoefent. Behalve deze endocriene secretie is er ook neuro-endocriene secretie (waarbij het hormoon door een neuron wordt afgegeven in de bloedbaan) en paracriene secretie (waarbij het hormoon via lokale afgifte naburige cellen beı̈nvloedt). Hormonen zijn daarom beter te omschrijven als chemische stoffen die na afgifte binden aan specifieke receptoren in doelwitcellen, waarna het hormonale effect tot stand komt. De hormoonreceptoren liggen óf op de plasmamembraan óf in de celkern. Binding van een hormoon aan de receptoren op de plasmamembraan leidt tot inductie van ‘second messengers’ in de cel, zoals cAMP, inositoltrifosfaat en Ca2+, en vervolgens tot het hormonale effect. Als een hormoon aan een kernreceptor bindt, ontstaat een hormoonreceptorcomplex. Dit complex bindt aan specifieke DNA-gebieden, waardoor de transcriptie van hormoongevoelige genen wordt gemoduleerd en het hormonale effect tot stand komt. Hormonen zijn dus in te delen op grond van hun binding aan receptoren óf op de plasmamembraan óf in de celkern (tabel 16.1). Endocriene ziekten zijn meestal het gevolg van een verhoogde of verlaagde hormoonproductie door een endocriene klier. Relatief zelden is er sprake van een afwijking in de hormoonreceptor, waarbij door een mutatie de receptor hormoonresistent wordt (‘loss-of function’ mutatie) of een continue activering van de ‘second messengers’ ontstaat (‘gain-of-function’ mutatie). Tabel 16.1 Classificatie van hormonen. hormonen die zich binden aan receptoren in de plasmamembraan: – hypofysehormonen: groeihormoon, LH, FSH, ACTH, TSH, prolactine, vasopressine, oxytocine – maag-darm-pancreashormonen: insuline, glucagon, gastrine, secretine – catecholaminen: adrenaline, noradrenaline, dopamine – calciumregulerende hormonen: parathyroı̈d hormoon (PTH), calcitonine hormonen die zich binden aan receptoren in de celkern: – steroı̈den: glucocorticoı̈den (cortisol), mineralocorticoı̈den (aldosteron), geslachtssteroı̈den (oestradiol, testosteron) – schildklierhormonen: thyroxine (T4), trijodothyronine (T3) – vitamine D 16.2 Hypofyse 16.2.1 structuur en functie De hypofyse is een klein endocrien orgaan (diameter ca.14 mm, gewicht 0,4-0,9 gram) gelegen in het zogenaamde Turkse zadel (sella turcica), een uitsparing in het os sphenoidale aan de schedelbasis. De hypofyse is met de hypothalamus verbonden door de hypofysesteel. Net boven de hypofyse, anterieur van de hypofysesteel ligt het chiasma opticum, waar de linkeren rechtergezichtszenuw elkaar kruisen. De hypofyse bestaat uit een voorkwab en een achterkwab. De hypofysevoorkwab produceert zes hormonen (fig. 16.1). De gonadotropinen LH en FSH stimuleren de geslachtsklieren (ovaria en testes), het TSH de schildklier en het ACTH de bijnieren tot de aanmaak van hormonen. Deze hormonen uit de perifere endocriene organen beı̈nvloeden op hun beurt afgifte van de betrokken hypofysevoorkwabhormonen via een klassiek feedbackmechanisme. De productie en afgifte van hypofysevoorkwabhormonen wordt tevens gereguleerd door hormonen afkomstig uit de hypothalamus. Deze zogenoemde hypofysiotrope hormonen worden in neuronen van de hypothalamus geproduceerd. Na secretie H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_16, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 222 16 in het portale bloedvatensysteem tussen de hypothalamus en hypofysesteel bereiken de hypofysiotrope hormonen de hypofysevoorkwab. De hypofysevoorkwabhormonen hebben belangrijke regulerende functies in talrijke lichaamsprocessen, zoals groei en ontwikkeling, voortplanting, stofwisseling en de reactie van het lichaam op stress. De hypofyse wordt daarom ook wel de ‘master gland’ van het endocriene systeem genoemd. De hypofyseachterkwabhormonen vasopressine en oxytocine worden niet in de hypofyse zelf geproduceerd, maar in neuronen van de hypothalamus. De hormonen worden langs de axonen van deze neuronen, via de hypofysesteel, naar de hypofyseachterkwab getransporteerd. Hier worden de hormonen opgeslagen in neurosecretoire granula waaruit afgifte aan de bloedbaan plaatsvindt. Vasopressine of het antidiuretisch hormoon (ADH) remt de wateruitscheiding door de nieren. De afgifte van vasopressine wordt gereguleerd door osmoreceptoren en baroreceptoren in de bloedvaten. Een daling in de osmolaliteit van het plasma remt de afgifte van vasopressine, een stijging in de osmolaliteit van het plasma stimuleert de afgifte van vasopressine via osmoreceptoren in de hypothalamus. De vasopressinesecretie neemt ook toe bij een daling van de bloeddruk of het bloedvolume, doordat baroreceptoren in de grote bloedvaten de vasopressine-producerende neuronen in de hypothalamus beı̈nvloeden. Het hypothalamusachterkwabhormoon oxytocine bevordert de contractie van de baarmoeder en – na de bevalling – de productie van moedermelk. Stimulatie van de tepel tijdens borstvoeding leidt, via zenuwbanen, tot afgifte van oxytocine en melkafscheiding uit de borsten. Algemene ziekteleer voor tandartsen 16.2.2 hypofysetumoren Hypofysetumoren zijn vrijwel altijd goedaardige tumoren uitgaande van endocriene cellen: hypofyseadenomen. Zij kunnen worden ingedeeld op basis van het door de tumor geproduceerde hormoon (zie tabel 16.2) en naar grootte. Microadenomen hebben een diameter 10 mm, macroadenomen een diameter 10 mm. Tabel 16.2 Classificatie van hypofyseadenomen. hormoonproductie relatieve frequentie (in %) grootte prolactinoom 27 > 90% microadenomen Endocrien-inactieve adenomen 25 vaak macroadenomen GH-producerende adenomen 23 > 50% macroadenomen ACTH-producerende adenomen 14 > 90% microadenomen gonadotropinomen 6 vrijwel steeds macroadenomen plurihormonale adenomen 4 TSH-producerende adenomen 1 meestal macroadenomen Hypofyseadenomen komen vaak voor. Bij autopsie blijkt in 11% van de gevallen een hypofyseadenoom, vrijwel altijd een microadenoom, aanwezig. Desondanks veroorzaken hypofyseadenomen slechts bij een Figuur 16.1 De synthese en afgifte van de zes hormonen in de hypofysevoorkwab (adenohypofyse) worden gestimuleerd door hypothalamushormonen en geremd via een feedbackmechanisme door de hormonen uit andere endocriene organen. ACTH: adrenocorticotroop (bijnierschorsstimulerend) hormoon; CRH: corticotropin- (ACTH-)releasing hormone; E2: oestradiol; FSH: follikelstimulerend hormoon; GH-RH: growth hormone-releasing hormone; GnRH: gonadotrophin-releasing hormone; IGF-1: insulin-like growth factor-1; LH: luteı̈niserend hormoon; PRL: prolactine; T: testosteron; TRH: thyrotrophin-releasing hormone; TSH: thyroı̈d stimulerend hormoon; T4: thyroxine; T3: trijodothyronine. Endocriene ziekten gering aantal personen klachten. De meeste hypofyseadenomen zijn monoklonaal, dat wil zeggen, ze ontstaan uit één enkele moedercel. Vermoedelijk ontstaan hypofyseadenomen door afwijkingen in de hypofyse zelf, want in diverse adenomen zijn inderdaad mutaties gevonden in genen die betrokken zijn bij de regulatie en proliferatie van de cel. Wanneer een hypofyseadenoom aanleiding geeft tot lichamelijke klachten, kunnen deze het gevolg zijn van: 1 verhoogde hormoonproductie. In dat geval zijn de symptomen afhankelijk van het celtype waaruit het adenoom bestaat (zie par. 16.2.3). 2 verlaagde hormoonproductie. Door compressie van normaal hypofyseweefsel of onderbreking van de hypofysesteel door de tumor kan de productie van hypofysehormonen uitvallen (zie par. 16.2.4). 3 lokale drukeffecten, afhankelijk van de grootte van de tumor. Macroadenomen kunnen tot boven het sella turcica doorgroeien en hierdoor druk uitoefenen op het chiasma opticum, waardoor gezichtsvelduitval kan optreden. Bij doorgroei van het hypofyseadenoom in de hypothalamus raken ook de functies van dat orgaan verstoord. Dit uit zich bijvoorbeeld in schommelingen van de lichaamstemperatuur, abnormaal eetgedrag (hyperfagie) en gedaald bewustzijn. Invasie van de schedelbasis met botdestructie of ingroei in de sinus cavernosus met oogspierverlamming zijn zeldzame complicaties, net als erosie van de sellabodem met lekkage van hersenvocht uit de neus. De behandeling hangt af van de grootte en het celtype van het hypofyseadenoom. Macroadenomen vereisen operatieve verwijdering van de tumor, bij voorkeur via transsfenoı̈dale hypofysectomie. De toegangsweg tot de hypofyse bij deze ingreep is via de neus en door het os sphenoidale, waarna curettage van de tumor plaatsvindt met behulp van de operatiemicroscoop. Vaak is aanvullende postoperatieve radiotherapie van het hypofysegebied noodzakelijk. Een uitzondering zijn de macroprolactinomen, waarbij medicamenteuze therapie niet alleen het verhoogde prolactinegehalte normaliseert maar ook de omvang van het adenoom enorm kan doen slinken (zie verder par. 16.2.3 en 16.2.4). 16.2.3 hyperfunctie adenohypofyse Hypofyseadenomen leiden vaak tot een verhoogde productie van een bepaald hypofysevoorkwabhormoon. De toegenomen synthese en afgifte van hormoon door het adenoom vinden relatief autonoom plaats en onttrekken zich grotendeels aan normale regulatiemechanismen. De verhoogde serumconcentratie van het hypofysevoorkwabhormoon kan daardoor zijn stimulerend effect op het doelwitorgaan ongeremd uitoefenen. Een daling in de serumconcentratie van een hormoon, geproduceerd 223 door een endocriene klier die door een bepaald hypofysevoorkwabhormoon wordt gestimuleerd, kan ook een verhoogde serumconcentratie van het betreffende hypofysevoorkwabhormoon veroorzaken. Een stijging van het TSH-gehalte na operatieve verwijdering van de schildklier is hiervan een voorbeeld. Door de daling in de serumconcentratie van het schildklierhormoon is de negatieve terugkoppeling van het schildklierhormoon op de hypofysaire TSH-afgifte verminderd, hetgeen resulteert in een verhoogde TSH-secretie. Overmatige prolactineproductie (hyperprolactinemie) De hypothalamus produceert onder andere dopamine, dat een remmend effect heeft op de prolactinesynthese in de hypofyse. Bij doorsnijding van de hypofysesteel kan dopamine de hypofyse niet meer bereiken en valt dit remmend effect weg. Hierdoor stijgt het prolactinegehalte in het bloed. Andere oorzaken van hyperprolactinemie zijn fysiologisch van aard (zwangerschap, borstvoeding, stress), farmacologisch (gebruik van dopamineantagonisten, sommige antihypertensiva en antidepressiva) en pathologisch (prolactinomen, andere hypofyse/hypothalamustumoren, hypothyreoı̈die en nierinsufficiëntie). Van de pathologische oorzaken komt het prolactinoom relatief frequent voor, vooral bij vrouwen. Meestal betreft het een microadenoom. Onafhankelijk van de oorzaak kan hyperprolactinemie leiden tot melkafscheiding uit de borsten (galactorrhoea) en afname of geheel verdwijnen van de menstruele bloedingen (resp. oligomenorrhoea en amenorrhoea), met doorgaans onvruchtbaarheid als gevolg. Bij de man staan verminderde geslachtsdrift en impotentie op de voorgrond. Medicamenteuze behandeling van prolactinomen met dopamineagonisten (zoals bromocriptine en cabergoline) is zeer effectief en leidt zowel tot normalisering van het prolactinegehalte als verkleining van de tumor. Het gebruik van bromocriptine bij de behandeling van prolactinomen kan xerostomie veroorzaken. Overmatige groeihormoonproductie (acromegalie) Acromegalie berust vrijwel altijd op een groeihormoonproducerend macroadenoom van de hypofyse. De ziekte manifesteert zich vooral bij individuen tussen de 40 en 60 jaar, en komt bij mannen en vrouwen in gelijke mate voor. De incidentie is laag: drie tot vier per miljoen per jaar. Bij optreden vóór de puberteit ontstaat reuzengroei (gigantisme), doordat de epifysairschijven in de lange pijpbeenderen nog niet gesloten zijn en lengtegroei nog mogelijk is. De klinische verschijnselen zijn het gevolg van de overmaat aan groeihormoon zelf of van het hormoon IGF-1 (insulin-like growth factor-1), dat in de lever onder invloed van groeihormoon wordt gemaakt. Een acromegaal uiterlijk is voor de ziekte kenmer- 224 16 Algemene ziekteleer voor tandartsen kend. Er zijn grove gelaatstrekken, grote neus en oren, dikke lippen, grote tong, en grote plompe handen en voeten. Deze verandering in uiterlijk ontstaat zeer geleidelijk in de loop van jaren en wordt daarom vaak door de patiënt zelf of diens omgeving niet opgemerkt, maar bijvoorbeeld wel door een waarnemend huisarts die betrokkene nooit eerder gezien heeft. Met behulp van oude foto’s is meestal goed vast te stellen hoe de acromegalie zich langzaam heeft ontwikkeld (fig. 16.2). De patiënt zelf meldt soms dat de trouwring niet meer af kan of dat een grotere schoenmaat nodig was. De toename in grootte (‘megalie’) van lichaamsuiteinden (‘acra’) berust op verdikking van de huid door lokale botaangroei en wekedelenzwelling. Sensibiliteitsveranderingen (paresthesieën) van vingers en handpalm ontstaan door wekedelenzwelling of door druk op de n. medianus (het carpaletunnelsyndroom). Andere klachten zijn overmatig transpireren, toegenomen haargroei, vermoeidheid en gewrichtsklachten. Door de grootte van het adenoom kunnen hoofdpijn en gezichtsveldverlies optreden, evenals insufficiëntie van andere hypofysehormonen (zie par. 16.2.4). handeling is beperkt, aangezien het effect op de groeihormoonhypersecretie vaak jaren op zich laat wachten. Figuur 16.2 Patiënt met acromegalie. Let op de vergroving van Figuur 16.3 Mandibulaire prognathie bij patiënt met acrome- gelaatstrekken, de grote neus en lippen, en de vooruitstekende kin. galie. Complicaties van een reeds lang bestaande acromegalie zijn artrose (met name van heupen, knieën en handen), gestoorde glucosetolerantie met soms diabetes mellitus, hartritmestoornissen of decompensatio cordis, hypertensie en poliepen van de dikke darm die maligne kunnen ontaarden. Patiënten met een onbehandelde acromegalie hebben een duidelijk verhoogd risico te overlijden aan de gevolgen van cardiovasculaire aandoeningen of maligne tumoren. De behandeling van acromegalie is primair chirurgisch door middel van transsfenoı̈dale hypofysectomie. Effectieve medicamenteuze behandeling is mogelijk door intramusculaire injecties van het langwerkende somatostatineanalogon octreotide of lanreotide dat een remmende werking op de productie van groeihormoon heeft, soms in combinatie met de GH-receptor antagonist pegvisomant. De rol van radiotherapie bij de be- De tong is disproportioneel vergroot (macroglossie) met hypertrofie van de papillen en steekt soms wat uit de mond. Vaak vertoont de tong langs de laterale zijden indentaties door contact met gebitselementen. Ook de lippen zijn verdikt. Tevens zijn enkele gevallen van vergrote speekselklieren beschreven. Hypercementose van de gebitselementen is gebruikelijk. Bij patiënten met ernstige malocclusie wordt frequent ernstige parodontitis waargenomen. Acromegalie heeft geen invloed op de keuze van anestheticum of analgeticum. Sedatie van acromegaliepatiënten kan echter door de vergroting van tong en epiglottis complicaties geven. Vóór aanvang van de tandheelkundige behandeling dient de tandarts zich te realiseren dat patiënten met acromegalie vaak ook aan diabetes mellitus, hypertensie of andere cardiovasculaire aandoeningen leiden, waarvoor aanpassingen van het behandelplan noodzakelijk zijn. Als de concentratie groeihormoon na een succesvolle medische Kinderen met gigantisme vertonen vroegtijdige eruptie van de gebitselementen. Een opvallend kenmerk van acromegalie is de overgroei van de mandibula, waardoor diastemen en een mandibulaire prognathie ontstaan (fig. 16.3). Een groot deel van de acromegaliepatiënten heeft een klasse-III-malocclusie. Endocriene ziekten behandeling afneemt, gaan de afwijkingen van de weke delen gewoonlijk in regressie. Hierdoor zal de tong meestal kleiner worden. De botveranderingen gaan echter niet in regressie, waardoor een kaakchirurgische ingreep eventueel noodzakelijk is. Overmatige ACTH-productie Een verhoogd plasma-ACTH-gehalte kan het gevolg zijn van een ACTH-producerend hypofyseadenoom (syndroom van Cushing, zie par. 16.5.2) of bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison, zie par. 16.5.3). Als gevolg van de verhoogde ACTH-productie kan een toegenomen pigmentatie van de huid optreden, met bruine verkleuring van handlijnen, littekens, wangslijmvlies en drukpunten, zoals de knokkels. De hyperpigmentatie ontstaat doordat het ACTH aan de melanocortine-1receptoren op melanocyten bindt, waardoor de synthese van melanine wordt gestimuleerd. Overmatige productie van acth kan aanleiding geven tot hyperpigmentatie van de orale mucosa. Zie tevens de ziekte van Addison (par. 16.5.3) en het syndroom van Cushing (par. 16.5.2). 16.2.4 hypofunctie adenohypofyse De meest voorkomende oorzaken van een abnormaal lage concentratie van hypofysevoorkwabhormonen zijn hypothalamus/hypofysetumoren, operaties in het hypothalamus/hypofysegebied, radiotherapie van het hoofdhalsgebied, schedeltrauma, bloeding in een hypofyseadenoom of necrose van de hypofyse na een bevalling met groot bloedverlies (syndroom van Sheehan). Bij ruimteinnemende processen valt de secretie van hypofysevoorkwabhormonen in een karakteristieke volgorde uit. Eerst daalt de afgifte van GH, daarna de secretie van LH en FSH en ten slotte die van TSH en ACTH. Prolactinedeficiëntie komt vrijwel niet voor. Hypofysaire insufficiëntie op kinderleeftijd is vaak het gevolg van mutaties in genen die betrokken zijn bij de synthese van hypofyse- of hypothalamushormonen. Groeihormoondeficiëntie Deficiëntie van groeihormoon in de kindertijd is bij circa 10% van de patiënten het gevolg van een trauma, een aanlegstoornis van de hypofyse (‘empty sella’) of een hypothalamustumor. Bij de overige gevallen is geen oorzaak aantoonbaar. Indien de deficiëntie zich beperkt tot een groeihormoondeficiëntie, verdwijnt in een derde van de gevallen het groeihormoontekort spontaan bij het bereiken van de volwassen leeftijd. Bij volwassenen berust een groeihormoondeficiëntie in ongeveer de helft van de gevallen op hypofyseadenomen en bij een kwart op een hypothalamustumor. De kans op het ontstaan van een groeihormoondeficiëntie neemt sterk toe wanneer ook andere hypofysevoorkwabhormonen zijn uitgevallen. Een tekort aan groeihormoon in de kindertijd ver- 225 oorzaakt een achterblijvende lengtegroei. De skeletleeftijd blijft achter bij de kalenderleeftijd, het lichaamsgewicht is voor de lengte normaal. Een tekort aan groeihormoon bij volwassenen veroorzaakt een toename in vetmassa vooral rond het middel (centrale obesitas). Er is een afname in spiermassa, spierkracht en botdichtheid. De patiënten voelen zich minder goed door een gebrek aan energie en verminderde fysieke mobiliteit. Groeihormoondeficiëntie gaat gepaard met een geringe stijging van het LDL-cholesterol en mogelijk met atherosclerose. Het sterftepercentage van patiënten met een hypofysaire insufficiëntie is tweemaal zo hoog als van de algemene bevolking, waarschijnlijk ten gevolge van een hogere incidentie van cardiovasculaire ziekten. De behandeling van een groeihormoondeficiëntie in de kindertijd bestaat uit dagelijkse subcutane injecties met somatotropine, een via DNA-recombinanttechniek vervaardigd eiwit dat overeenkomt met humaan groeihormoon. Hierdoor is de groeiachterstand vaak volledig te voorkomen. Veel, maar niet alle volwassenen hebben ook baat bij behandeling met somatotropine. Hun kwaliteit van leven verbetert, de lichaamssamenstelling verandert in gunstige zin (meer spierweefsel, minder vet), en hun spierkracht en geestelijke energie nemen toe. Een lage aanvangsdosis van het groeihormoon is gewenst om de kans op – vaak voorbijgaande – bijwerkingen zoals oedeemvorming, paresthesieën, carpaletunnelsyndroom en/of gewrichtsklachten te verkleinen. Het risico op inductie van tumoren door langdurige behandeling van volwassenen met groeihormoon lijkt zeer beperkt tot afwezig. Bij kinderen met groeihormoondeficiëntie is de mandibula buitenproportioneel onderontwikkeld, hetgeen leidt tot malocclusie. De doorbraak en wisseling van de gebitselementen kan vertraagd en onvolledig zijn. De klinische kroon is hierdoor over het algemeen kleiner. De lengte van de wortels is gereduceerd. De speekselklierfunctie is verminderd, wat bijdraagt tot de verhoogde incidentie van cariës en parodontitis. Frequente tandheelkundige controles met plaqueverwijdering en fluorideapplicatie worden aanbevolen. Als de groeihormoondeficiëntie zich bij volwassenen ontwikkelt, worden geen bijzondere orale afwijkingen waargenomen. Bij een deel van de patiënten met een groeihormoondeficiëntie is de functiestoornis van de hypofyse tevens aanleiding voor een verminderde cortisolproductie door de bijnieren (zie voor orale aspecten daarvan par. 16.5.3). Overige deficiënties Uitval van FSH en/of LH leidt bij vrouwen tot uitblijven van de menstruatie, atrofie van borstklierweefsel en vermindering van de hoeveelheid schaamhaar. Bij mannen treedt atrofie van de testes op, ontstaat impotentie en verminderen baardgroei en lichaamsbeharing. TSHdeficiëntie leidt tot een verminderde functie van de schildklier (centrale hypothyreoı̈die, zie par. 16.3.3), 226 Algemene ziekteleer voor tandartsen ACTH-deficiëntie veroorzaakt een centrale bijnierschorsinsufficiëntie (zie par. 16.5.3). 16.2.5 16 vasopressinedeficiëntie (diabetes insipidus) Klinische verschijnselen van een tekort aan vasopressine kunnen ontstaan doordat de nieren niet in staat zijn op vasopressine te reageren (nefrogene diabetes insipidus) of door onvoldoende aanmaak en afgifte van vasopressine in de hypothalamus en hypofyse (centrale diabetes insipidus). De oorzaak van centrale diabetes insipidus is meestal een tumor, een trauma (bijv. schedelbasisfractuur) of een granuloom (bijv. wegener-granulomatosis, sarcoı̈dose). Bij minder dan 5% van de patiënten is er sprake van een familiaire vorm met autosomaal dominante overerving ten gevolge van mutaties in het vasopressine-precursorgen. Bij een kwart van de patiënten is geen oorzaak bekend. Diabetes insipidus betekent letterlijk ‘smakeloze doorloop’, dit in tegenstelling tot de zoete smaak van urine bij diabetes mellitus. Er wordt een grote hoeveelheid, weinig geconcentreerde urine geproduceerd. De klachten bestaan uit veel plassen (polyurie, soms tot 1520 liter/24 uur), ’s nachts plassen (nycturie, bij kinderen ook ‘bedplassen’), enorme dorst en veel drinken. Diabetes insipidus na een trauma of hypofyseoperatie is vaak van voorbijgaande aard. Centrale diabetes insipidus wordt behandeld met desmopressine (DDAVP), een langwerkend synthetisch vasopressinederivaat, dat als tablet of neusspray kan worden toegediend. Nefrogene diabetes insipidus is te behandelen met thiazide of amiloride diuretica en ibuprofen. Het werkingsmechanisme hiervan is nog niet geheel duidelijk. Door afname van het plasmavolume en natriumdepletie zou de proximale terugresorptie van natrium en water toenemen, waardoor minder water aan de distale tubulus en verzamelbuis wordt aangeboden. van de schildklier tussen vijf en negentien gram, met een gemiddelde van elf gram. De schildklier is opgebouwd uit follikels: bolletjes gevuld met colloı̈d, een gelatineachtig materiaal dat voornamelijk uit thyreoglobuline (Tg) bestaat. De follikels zijn omsloten door een laag van follikelepitheelcellen: de thyreocyten. In de schildklier bevinden zich, in de ruimte tussen de follikels, tevens parafolliculaire C-cellen die het hormoon calcitonine produceren. De synthese van schildklierhormoon vindt plaats in de follikels (zie fig. 16.4). Jodide wordt actief vanuit het bloed in de thyreocyt opgenomen, tegen een concentratiegradiënt in. Na oxidatie tot I+ wordt het jodide gebonden aan tyrosineresiduen in het Tg-molecuul, zodat biologisch inactief monojodotyrosine (MIT) en dijodotyrosine (DIT) ontstaan. Door koppeling van twee DITmoleculen ontstaat thyroxine (T4), door koppeling van MIT aan DIT ontstaat het trijodothyronine (T3). Voor deze reacties is het enzym schildklierperoxidase (thyreoı̈dperoxidase = TPO) vereist. De synthese en afgifte van schildklierhormoon worden gestimuleerd door het hormoon TSH uit de hypofysevoorkwab. Figuur 16.4 Structuurformules van T4 (3,5,3’,5’-tetrajodothyro- Er zijn enkele patiënten beschreven die fluorose ontwikkelden door het drinken van zeer grote hoeveelheden water met een normaal fluoridegehalte. 16.3 Schildklier 16.3.1 structuur en functie De schildklier ligt in de hals, voor de luchtpijp, en bestaat uit een linkeren een rechterkwab die met elkaar verbonden zijn door een smal middengedeelte, de isthmus. Bovendien is er vaak in craniale richting nog een rudimentaire lob aanwezig. De linkeren rechterkwab van de schildklier zijn elk circa 4 cm lang, 1,5-2 cm breed en 2-3,5 cm dik. Bij volwassenen varieert het gewicht nine of thyroxine), T3 (3,5,3’-trijodothyronine), en reverse T3 (rT3; 3,3’,5’-trijodothyronine). Schildklierhormoon is in het bloed voor meer dan 99% gebonden aan serumeiwitten, zoals thyroxinebindend globuline, transthyretine en albumine. Slechts de nietgebonden (‘vrije’) hormoonfractie in het serum is beschikbaar voor opname in de weefsels. Deze opname verloopt waarschijnlijk via specifieke transportkanalen in de plasmamembraan. In veel weefsels, met name in de lever, wordt het T4 na opname door het enzym 5’dejodinase omgezet in T3, dat een veel krachtiger werking heeft. Op deze wijze ontstaat maar liefst 80% van de dagelijkse T3-productie in de perifere weefsels. In de perifere weefsels kan echter door 5-dejodering van T4 ook het metabool inactieve reverse T3 (rT3) ontstaan. In Endocriene ziekten 227 de doelwitorganen is dus een belangrijk regulatiemechanisme aanwezig, waarbij het T4 ofwel geactiveerd kan worden tot T3 ofwel geı̈nactiveerd tot rT3. Het T3 bindt zich in de celkern aan specifieke T3-receptoren, via modulatie van transcriptie leidend tot het hormonale effect. Schildklierhormoon stimuleert in algemene zin de stofwisseling en is essentieel voor een normale groei en ontwikkeling, met name van de hersenen. 16.3.2 hyperthyreoı̈die Hyperthyreoı̈die of thyreotoxicosis (het ziektebeeld als gevolg van te veel schildklierhormoon) is een frequent voorkomende aandoening, vooral bij vrouwen. De prevalentie in de vrouwelijke bevolking ouder dan 18 jaar is 2,8%, de incidentie is één geval per 1000 vrouwen per jaar. De oorzaak is in de helft van de gevallen de ziekte van Graves (ook wel ziekte van von Basedow genoemd). Dit is een auto-immuunziekte, waarbij antilichamen tegen de TSH-receptor op de schildklier ontstaan. Door binding aan de TSH-receptor stimuleren deze autoantilichamen de synthese en afgifte van schildklierhormoon. De ziekte van Graves gaat vaak gepaard met een diffuse zwelling van de schildklier (struma) en oogafwijkingen, zoals gezwollen oogleden, uitpuilende ogen en dubbelzien (fig. 16.5). Bij 5% van de patiënten met hyperthyreoı̈die wordt één hyperfunctionerende knobbel (nodus) aangetroffen, een zogenoemd toxisch adenoom van de schildklier. Bij 35% van de patiënten worden verschillende hyperfunctionerende noduli aangetroffen. In dat geval spreekt men van een toxisch multinodulair struma. De oorzaak van deze hyperfunctionerende noduli is nog grotendeels onbekend. In sommige noduli zijn mutaties in de TSHreceptor aangetroffen, waardoor ongeremde productie van schildklierhormoon plaatsvindt (‘gain-of-function’). In 10% van de gevallen treedt een destructieve thyreotoxicose op. Als gevolg van een virale schildklierontsteking (thyreoı̈ditis) of een auto-immuun thyreoı̈ditis na de bevalling kan destructie van schildklierweefsel optreden, waardoor het in het colloı̈d opgeslagen schildklierhormoon naar de bloedbaan lekt. Door spontaan herstel van de schildklierontsteking is de destructieve thyreotoxicosis slechts van tijdelijke aard. De overmaat aan schildklierhormoon stimuleert het intermediair metabolisme en talrijke orgaanfuncties, waaruit het klinische beeld goed valt te begrijpen. De meest voorkomende klachten zijn kortademigheid bij inspanning, vermoeidheid, hartkloppingen, warmte-intolerantie, overmatig transpireren, nervositeit, gewichtsverlies (ondanks toegenomen eetlust) en diarree. Bij lichamelijk onderzoek vindt men een struma, warme vochtige handen, een snelle regelmatige polsslag (> 90/ min), fijne trilling van de vingers, uitpuilen van de oogbol, bewegingsonrust en boezemfibrilleren. Per patiënt kan het klinisch beeld sterk verschillen. Vooral Figuur 16.5 Patiënt met hyperthyreoı̈die als gevolg van de ziekte van Graves. Karakteristiek zijn het diffuse struma en de oogafwijkingen. bij ouderen kan het boezemfibrilleren de enige uiting van de hyperthyreoı̈die zijn. De ernstigste complicatie van hyperthyreoı̈die is een thyreotoxische crisis, een zeldzame plotselinge verergering van de thyreotoxische verschijnselen, uitgelokt door een bijkomende infectie, trauma of een ontregelde diabetes mellitus. Kenmerkend voor een thyreotoxische crisis zijn tachycardie, koorts, misselijkheid, braken en bewustzijnsstoornissen. De thyreotoxische crisis heeft een mortaliteit van 20-50%. Gelukkig komt dit ziektebeeld tegenwoordig minder vaak voor door een verbeterde en vroegere diagnostiek van hyperthyreoı̈die. Gezien het tijdelijke karakter behoeft destructieve thyreotoxicosis meestal geen behandeling. Indien nodig kunnen de lichamelijke klachten met bètablokkers, zoals propranolol, verlicht worden. Bij de overige hyperthyreoı̈diepatiënten bestaat de behandeling uit het voorschrijven van thyreostatica (carbimazol, methimazole, propylthiouracil), toediening van radioactief jodium (131I) of een chirurgische ingreep. 131I-therapie verdient de voorkeur bij de behandeling van het toxisch multinodulair struma en het toxisch adenoom. Bij de ziekte van Graves treden tijdens het natuurlijk beloop spontane remissies en recidieven op, karakteris- 228 16 Algemene ziekteleer voor tandartsen tiek voor een auto-immuunziekte. In Nederland en België kiest men daarom vaak voor een initiële behandeling met thyreostatica gedurende een periode van één tot anderhalf jaar, in de hoop hierdoor een blijvende remissie te induceren. Bij de helft van de patiënten treedt na het staken van de behandeling met thyreostatica een recidief hyperthyreoı̈die op. In dat geval komt 131I-therapie in aanmerking. Chirurgische verwijdering van een deel van de schildklier (thyroı̈dectomie) valt bij zeer grote strumae te overwegen. Bij hyperthyreoı̈die zijn de oogafwijkingen zeer kenmerkend. De uitpuilende ogen en gezwollen oogleden kunnen eenvoudig door de tandarts herkend worden (fig. 16.5). Het gezicht is vaak warm en blozend rood. Indien hyperthyreoı̈die op de kinderleeftijd voorkomt, leidt dit tot een voortijdig verlies van het melkgebit en vroegtijdige doorbraak van het permanente gebit. De gebitselementen vertonen meestal geen onregelmatigheden. Er zijn enkele gevallen beschreven van hyperthyreoı̈de moeders met een gezonde zuigeling bij wie bij de geboorte reeds gebitselementen waren doorgebroken. Bij patiënten met hyperthyreoı̈die lijken cariës en parodontitis zich sneller te ontwikkelen, wat gerelateerd zou kunnen zijn aan de verhoogde consumptie van suikers in verband met het versnelde metabolisme. Door de verhoogde metabole activiteit kunnen tevens tremoren van de tong optreden. Er is een verhoogde neiging tot osteoporose van het alveolaire bot. Bij behandelde patiënten kunnen thyreostatica aanleiding geven tot een toename van gingivitis en parodontitis. Er zijn geen contra-indicaties voor tandheelkundige verrichtingen bij patiënten met een genormaliseerde schildklierfunctie. Wel dient de tandarts zich te realiseren dat bij patiënten die propylthiouracil, carbimazol of methimazole gebruiken, de bloedstelping vertraagd kan zijn. Bij onbehandelde hyperthyreoı̈diepatiënten, en patiënten bij wie de behandeling nog niet goed ingesteld is, kunnen een stressvolle tandheelkundige behandeling, adrenaline, infectie en chirurgie een thyreotoxische crisis uitlokken. Electieve tandheelkundige verrichtingen dienen pas plaats te vinden als de schildklierfunctie genormaliseerd is. Gebruik van adrenaline bevattende lokale anesthetica en retractiedraden moet vermeden worden. Bij een acute orale infectie kunnen aan deze patiënten antibiotica en analgetica worden voorgeschreven; verdere tandheelkundige zorg dient slechts na het raadplegen van de behandelend arts plaats te vinden. 16.3.3 hypothyreoı̈die Hypothyreoı̈die, het ziektebeeld als gevolg van onvoldoende productie van schildklierhormoon, komt bijzonder vaak voor, vooral bij vrouwen. De prevalentie in de vrouwelijke bevolking ouder dan 18 jaar is 1,8%, de incidentie is vier gevallen per 1000 vrouwen per jaar. De meest voorkomende oorzaak van hypothyreoı̈die is een chronische auto-immuun thyreoı̈ditis (de ziekte van Hashimoto), waardoor follikelepitheelcellen verloren gaan en de hormoonproductie daalt. Kenmerkend voor de ziekte van Hashimoto is de aanwezigheid in het serum van antilichamen tegen het enzym schildklierperoxidase (TPO). Deze antilichamen komen met het ouder worden steeds vaker voor. Men spreekt ook wel van atrofisch myxoedeem. Andere oorzaken voor hypothyreoı̈die zijn een overmatig verlies aan schildklierweefsel na een operatie of 131 I-therapie, gebruik van geneesmiddelen die de synthese en/of afgifte van schildklierhormoon remmen of jodiumdeficiëntie. In Nederland komt jodiumdeficiëntie dankzij het gebruik van gejodeerd zout niet meer voor; in België daarentegen is de jodiuminname met de voeding vaak marginaal. Aangeboren hypothyreoı̈die komt bij één op de 3100 pasgeborenen voor. De oorzaak is een aanlegstoornis van de schildklier of een mutatie in de genen die coderen voor Tg of TPO, wat leidt tot een deficiënte productie van schildklierhormoon. Bij voorgaande oorzaken bestaat er dus een structureel of functioneel defect in de schildlier zelf. Derhalve spreekt men van een primaire hypothyreoı̈die, gekenmerkt door een verlaagde concentratie ‘vrij’ T4 in het serum en secundair daaraan een verhoogd TSH . Bij de veel minder frequent voorkomende secundaire en tertiaire hypothyreoı̈die ligt het defect in de hypofyse respectievelijk hypothalamus. Hierbij is het TSH-gehalte verlaagd en secundair daaraan ook het ‘vrije’ T4 in het serum. Aangeboren hypothyreoı̈die kan leiden tot achterstand in de ontwikkeling, met name geestelijke achterstand. Op volwassen leeftijd veroorzaakt een verworven hypothyreoı̈die klinische verschijnselen zoals vermoeidheid, koude-intolerantie, een dik pafferig gelaat, traagheid in denken en doen, droge koude huid, gewichtstoename, bros haar, langzame spraak met een hese lage stem, dikke tong, bleke huid, spierzwakte, geheugenzwakte, depressie, paresthesieën en obstipatie. Het klinische beeld ontwikkelt zich in de loop van jaren doorgaans geleidelijk, wat tijdige herkenning van de hypothyreoı̈die bemoeilijkt. De meest ernstige complicatie van hypothyreoı̈die is het myxoedeem coma. Deze zeldzame, maar levensbedreigende toestand kan bij patiënten met een langdurig bestaande, ernstige en onbehandelde hypothyreoı̈die ontstaan en wordt uitgelokt door blootstelling aan koude, bijkomende (infectie)ziekten of bepaalde geneesmiddelen (zoals diuretica en sedativa). Kenmerkend zijn bewustzijnsstoornissen en een verlaagde lichaamstemperatuur (hypothermie). De behandeling van hypothyreoı̈die bestaat uit dagelijkse inname van L-thyroxinetabletten. In de perifere weefsels vormt het lichaam hieruit zelf T3, via 5’-dejodering van T4. Zodoende wordt een volledig normale schildklierfunctie bereikt en verdwijnen de klinische verschijnselen in de loop van maanden meestal geheel. In de meeste gevallen moet de behandeling levenslang Endocriene ziekten worden voortgezet. Slechts bij een klein deel van de patiënten is de hypothyreoı̈die reversibel van aard, zoals bij de farmacologisch geı̈nduceerde hypothyreoı̈die. Om eventueel aangeboren hypothyreoı̈die op te sporen, bestaat in Nederland en België een screeningsprogramma, waarbij alle pasgeborenen op de vijfde tot zevende levensdag met behulp van een hielprik worden onderzocht. Bij juveniele hypothyreoı̈die is de mandibula onderontwikkeld en de maxilla overontwikkeld. Zowel het melkgebit als het permanente gebit breken vertraagd door. Malocclusie komt frequent voor. De elementen van het melkgebit vertonen vaak glazuurhypoplasie. Bij het permanente gebit komt glazuurhypoplasie in mindere mate voor en is beperkt tot de incisieven en eerste molaren. Bij patiëntjes met ernstige hypothyreoı̈die is de dentinevorming vertraagd en de pulpakamer vergroot. De lippen en tong zijn vergroot. De open beet, retrograde kin en vergrote tong leiden tot mondademhaling, waardoor gingivitis en ‘rampant’ cariës aanwezig kunnen zijn. Indien de hypothyreoı̈die op volwassen leeftijd ontstaat, worden geen afwijkingen van gebitselementen waargenomen. De lippen zijn bleek en gezwollen. De tong is vaak vergroot en vertoont indentaties langs de laterale zijde door de constante druk tegen de gebitselementen. Door de zwelling van tong en stembanden ontstaat een hese stem. Ademhaling door de mond is gebruikelijk. Gingivitis en ‘rampant’ cariës kunnen aanwezig zijn. Oedeemvorming van orale weefsels vereist geen specifieke behandeling, aangezien deze na aanvang van behandeling met L-thyroxine verdwijnt. Bij patiënten met lichte symptomen van een onbehandelde hypothyreoı̈die kunnen routinetandheelkundige verrichtingen uitgevoerd worden. Door het verlaagde metabolisme is echter de afbraak van anesthetica vertraagd en het risico op overdosering toegenomen. Bij oudere patiënten met ernstige hypothyreoı̈die kan een stressvolle tandheelkundige behandeling myxoedeem coma uitlokken, met name gedurende de wintermaanden. De tandarts moet daarom in staat zijn de kenmerken van myxoedeem coma te herkennen. Ook een infectie kan myxoedeem coma uitlokken. Bij onbehandelde hypothyreoı̈diepatiënten wordt aangeraden een acute orale infectie te behandelen met hoge doses antibiotica gevolgd door directe verwijzing naar de arts. 16.3.4 229 rend als één of verschillende schildklierknobbels (nodi). Aangezien deze nodi niet tot een verhoogde productie van schildklierhormoon leiden, spreekt men van een sporadisch non-toxisch (multi)nodulair struma (fig. Figuur 16.6 Patiënt met non-toxisch nodulair struma. De nodulaire struma is goed waarneembaar. 16.6). De oorzaak hiervan is nog onbekend. Struma geeft klachten van cosmetische of mechanische aard. De patiënt klaagt vaak over een propgevoel in de keel. Door druk op de luchtpijp kan kortademigheid ontstaan. In ernstige gevallen gaat dit gepaard met een gierende ademhaling (inspiratoire stridor). Druk op de slokdarm kan de voedselpassage belemmeren. Een klein goedaardig euthyreoı̈d struma vereist meestal geen behandeling. Het euthyreoı̈de multinodulaire struma kan in grootte worden gereduceerd door chirurgie of 131I-therapie. Door druk op de luchtpijp kan struma tijdens de tandheelkundige behandeling bij de patiënt ademhalingsproblemen en verstikkingsangst veroorzaken. Dit kan voorkomen worden door de patiënt in een meer verticale positie te behandelen. struma 16.3.5 Struma, een vergroting van de schildklier, komt bij volwassenen bijzonder vaak voor: de prevalentie in de volwassen bevolking is 15%. Struma treedt relatief vaak bij hyperthyreoı̈die op (toxisch diffuus struma, toxisch nodulair struma, zie par. 16.3.2), en zelden bij hypothyreoı̈die (hashimoto-struma, zie par. 16.3.3). Het meest frequent komt struma echter voor bij een normaal werkende schildklier (euthyreoı̈d struma). In enkele gevallen is de oorzaak van euthyreoı̈d struma een kwaadaardige tumor (zie par. 16.3.5). Meestal is de oorzaak van euthyreoı̈d struma goedaardig, zich presente- schildkliercarcinoom Schildkliercarcinomen komen betrekkelijk weinig voor. De incidentie bedraagt twee tot vier per 100.000 inwoners per jaar. De meeste schildkliercarcinomen gaan uit van de follikelepitheelcellen (90-95%). Men onderscheidt hierbij de gedifferentieerde papillaire en folliculaire tumoren en de ongedifferentieerde anaplastische tumoren. Het ontstaan van deze tumoren is te verklaren uit opeenvolgende mutaties in een aantal oncogenen. Uitwendige halsbestraling is een duidelijke risicofactor. Ook het maken van gebitsfoto’s verhoogt het risico op 230 16 Algemene ziekteleer voor tandartsen een dosisafhankelijke manier (odds ratio 2.1 95% BI 1,43,1) Het medullaire schildkliercarcinoom betreft 5-10% van de schildkliercarcinomen. Deze tumor gaat uit van de parafolliculaire C-cellen. Er komt een familiaire vorm voor van het medullaire schildkliercarcinoom als onderdeel van het multipele endocriene neoplasie (MEN-) syndroom. Dit syndroom berust op een mutatie in een proto-oncogen op chromosoom 10 en heeft een autosomaal dominant overervingspatroon. Een schildkliercarcinoom manifesteert zich meestal als een knobbel in de schildklier zonder klachten. Het papillair schildkliercarcinoom metastaseert vooral lymfogeen naar regionale halsklieren, het folliculaire carcinoom vooral hematogeen naar het skelet, het medullaire schildkliercarcinoom naar regionale lymfeklieren en de lever. Het anaplastisch carcinoom is een zeer snel en infiltratief groeiende tumor met zeer ongunstige prognose: ondanks behandeling overlijden de meeste patiënten binnen één jaar. De behandeling van het papillaire en folliculaire schildkliercarcinoom bestaat uit (meestal totale) thyreoı̈dectomie, gevolgd door hoge doses 131I om nog resterend abnormaal en normaal schildklierweefsel te vernietigen. De prognose van deze carcinomen is gunstig. De tienjaarsoverleving is bij het papillaire type 90-95%, bij het folliculaire type 60-70%. Ook het medullaire schildkliercarcinoom vereist een totale thyreoı̈dectomie. De tienjaarsoverleving is hierna 50-60%. 16.4 Bijschildklieren 16.4.1 structuur en functie Er zijn meestal vier bijschildklieren, waarvan er twee liggen bij de bovenpool en twee bij de onderpool van beide schildklierkwabben. Ligging elders in de hals of het mediastinum is echter niet ongewoon. Ook worden soms meer dan vier bijschildklieren aangetroffen. Een bijschildklier meet ongeveer 1,5 6 3-5 mm. Het gezamenlijke gewicht van vier bijschildklieren is 120 à 140 mg. De kliertjes bestaan voor 50% uit vetcellen en voor 50% uit parenchymcellen (voornamelijk ‘chief cells’) die het parathyroı̈d hormoon (PTH) produceren. Het PTH is, samen met 1,25-dihydroxyvitamine D3 (1,25 (OH)2D3) nauw betrokken bij de handhaving van het calciumevenwicht in het lichaam (calciumhomeostase). De normale concentratie van calcium in het serum is 2,2-2,6 mmol/l. De helft van dit calcium is aan eiwit gebonden, de andere helft is het geı̈oniseerde, fysiologisch actieve, calcium (Ca2+). De calciumconcentratie in het serum hangt af van het calciummetabolisme in de botten, nieren en darmen (fig. 16.7). Een daling van het serum-Ca2+ wordt door de calciumreceptor in de bijschildklier opgemerkt, wat leidt tot afgifte van PTH. Deze PTH-secretie stimuleert de calciumafgifte vanuit de botten en stimuleert de terugresorptie van calcium in de nieren. Hierdoor stijgt het serum-Ca2+-gehalte. In de nieren stimuleert het PTH tevens de omzetting van 25hydroxyvitamine D tot het actieve hormoon 1,25 (OH)2D3. Dit 1,25 (OH)2D3 doet het serum-Ca2+ eveneens stijgen via botresorptie en een toegenomen opname van calcium vanuit de darmen. De verhoogde concentraties 1,25 (OH)2D3 en Ca2+ in het serum remmen op hun beurt via negatieve terugkoppeling de PTH-afgifte door de bijschildklier. Hierdoor kan het Ca2+-gehalte in het serum binnen vrij nauwe grenzen gehandhaafd worden. De extracellulaire calciumconcentratie is van belang voor de botmineralisatie, de bloedstolling en de prikkelbaarheid van membranen. De intracellulaire calciumconcentratie speelt een rol als signaal bij hormoonsecretie, bij activering van neuronen en bij spiercontractie. 16.4.2 hyperparathyreoı̈die Primaire hyperparathyreoı̈die (autonome hypersecretie van PTH) komt vooral na het vijftigste levensjaar veel voor, bij vrouwen driemaal zo vaak als bij mannen. De incidentie is circa één per 3000 inwoners per jaar. Bij 8090% van de patiënten is de oorzaak een bijschildklieradenoom, een benigne gezwel in één of meer bijschildklieren. In ongeveer 10% van de gevallen is er sprake van hyperplasie van alle vier de bijschildklieren. Bijschildkliercarcinomen zijn uiterst zeldzaam. Een secundaire hyperparathyreoı̈die kan ontstaan bij chronische nierinsufficiëntie, waardoor een verminderde productie van 1,25 (OH)2D3 in de nieren ontstaat. Dit leidt tot een verlaging van het calciumgehalte in het serum, waardoor de PTH-afgifte secundair verhoogd wordt. Bij langdurige secundaire hyperparathyreoı̈die kunnen de hypertrofische bijschildklieren autonoom gaan functioneren. Men spreekt dan van tertiaire hyperparathyreoı̈die. Hyperparathyreoı̈die als oorzaak van een verhoogd serumcalciumgehalte (hypercalciëmie) is goed vast te stellen door meting van het PTH-gehalte in het serum. Hierdoor valt het goed te onderscheiden van andere oorzaken van hypercalciëmie, zoals maligne tumoren (via botmetastasen of afgifte van het PTH-related protein), vitamine D-intoxicatie of hyperthyreoı̈die. Tevens komt familiaire benigne hypercalciëmie voor, waarbij de calciumreceptor in de bijschildklier een mutatie heeft ondergaan en het negatieve feedbackmechanisme ontbreekt. Een milde hypercalciëmie geeft meestal geen lichamelijke klachten. Een ernstiger hypercalciëmie geeft klachten zoals polyurie, dorst, moeheid, obstipatie en misselijkheid. In uitgesproken gevallen kunnen braken, uitdroging en verwardheid voorkomen. Mogelijke complicaties van hypercalciëmie zijn het ontstaan van nierstenen en botafwijkingen. De botresorptie door de Endocriene ziekten 231 Figuur 16.7 Diagram van de regulatie van de calciumbalans bij een gezonde volwassene. Afgifte van PTH verhoogt het serumcalciumgehalte door stimulatie van de botresorptie, terugresorptie van calcium in de nieren en stimulering van de omzetting van 25hydroxyvitamine D in 1,25-dihydroxyvitamine D3 (1,25 (OH)2D3) in de nieren. 1,25 (OH)2D3 verhoogt het serumcalciumgehalte door verhoging van de botresorptie en de absorptie van calcium in de darmen. De PTH-secretie wordt via de calciumreceptor (CaR) door het geı̈oniseerd calcium in het serum gereguleerd (Ca2+ ;leidt tot PTH : en vice versa) en via de vitamine D-receptor (VDR) door het vitamine D3 in serum (1,25 (OH)2D3 ; leidt tot PTH : en vice versa). osteoclasten is verhoogd, waardoor demineralisatie van het bot optreedt. Karakteristiek is de subperiostale botresorptie in de vingerkootjes. Ook kunnen door de verhoogde activiteit van de osteoclasten cysten en ‘bruine tumoren’ ontstaan. Deze ‘bruine tumoren’ bestaan uit reuzenosteoclasten, stromacellen en botmatrix. Spontane fracturen als gevolg van botcysten komen tegenwoordig vrijwel niet meer voor. De behandeling van hyperparathyreoı̈die is primair chirurgisch, waarbij één of enkele bijschildklieren worden verwijderd. Een duidelijke operatie-indicatie is aanwezig bij één of meer van de volgende condities: een serumcalciumgehalte > 3 mmol/l, leeftijd < 50 jaar, klachten van hypercalciëmie en reeds aanwezige complicaties (nierstenen, verminderde nierfunctie, botafwijkingen, sterk verminderde botdichtheid ten opzichte van leeftijd- en geslachtsspecifieke referentiewaarden). Indien het serumcalciumgehalte < 3 mmol/l is, de patiënt ouder is dan 50 jaar, geen klachten heeft en er geen complicaties zijn, is het verantwoord de patiënt niet te opereren maar te blijven vervolgen. Een alternatief is medicamenteuze behandeling met bisfosfonaten (alendronaat) of calciummimetica (Cinecalcet). Ernstige hypercalciëmie met uitdroging vereist onmiddellijk herstel van het vochtvolume. Patiënten met hyperparathyreoı̈die klagen vaak over vage botpijn en gebitselementen die gevoelig zijn bij kauwen en percussie. Bij ongeveer 40-50% van de patiënten is ontkalking van de lamina dura en het alveolaire bot op röntgenopnamen waarneembaar. Andere kenmerken van hyperparathyreoı̈die zijn wortelresorptie, toegenomen mobiliteit van de gebitselementen en malocclusie. In de mandibula kunnen door de verhoogde activiteit van de osteoclasten de eerdergenoemde ‘bruine tumoren’ enkel- of meervoudig ontstaan. Deze dienen gebiopteerd te worden om andere oorzaken uit te sluiten. Bij primaire hyperparathyreoı̈die kunnen, door de verhoogde calciumconcentratie in het bloed, spierkrampen van de tong ontstaan en is het risico op het ontstaan van speekselstenen (sialolithiasis) verhoogd. 232 16 Algemene ziekteleer voor tandartsen Wanneer bij patiënten met primaire hyperparathyreoı̈die het PTH-gehalte is genormaliseerd, zijn voor routinematige tandheelkundige verrichtingen geen aanpassingen noodzakelijk. De tandheelkundige behandeling van patiënten met een secundaire hyperparathyreoı̈die wordt bepaald door de ernst van de nierinsufficiëntie. De orale manifestaties van hyperparathyreoı̈die behoeven geen tandheelkundige behandeling. Nadat het PTH-gehalte genormaliseerd is, zal de lamina dura tot de normale grenzen terugkeren. Verwijdering van ‘bruine tumoren’ is niet noodzakelijk. De botlaesies zullen spontaan volledig herstellen, hoewel dit proces maanden kan duren. 16.4.3 hypoparathyreoı̈die Hypoparathyreoı̈die is een deficiëntie van het hormoon PTH, leidend tot hypocalciëmie. De meest frequente oorzaak is een operatie aan de hals waarbij een aantal bijschildklieren – vaak ongewild – zijn verwijderd. Zo is de incidentie van hypoparathyreoı̈die na chirurgische verwijdering van schildklierweefsel in verband met struma ongeveer 3%. Hiernaast komen aangeboren vormen van hypoparathyreoı̈die voor als gevolg van een ontwikkelingsstoornis van de bijschildklieren of mutaties in het PTH-gen. Hypoparathyreoı̈die kan ook ontstaan door een magnesiumdeficiëntie (een ernstig tekort aan magnesium remt de PTH-afgifte, functionele hypoparathyreoı̈die) of een auto-immuunziekte. In het laatste geval gaat hypoparathyreoı̈die vaak gepaard met de aanwezigheid van andere auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Addison, de ziekte van Hashimoto en/of diabetes mellitus. Andere oorzaken van hypocalciëmie, waarbij het serum-PTH niet verlaagd maar juist verhoogd is, zijn pseudohypoparathyreoı̈die (zie par. 16.4.4), vitamine D-deficiëntie (t.g.v. inadequate voeding, malabsorptie, nierinsufficiëntie of anti-epileptica) en osteoblastische botmetastasen van borst- of prostaatkanker. De verschijnselen worden veroorzaakt door een verhoogde neuromusculaire prikkelbaarheid als gevolg van de hypocalciëmie. Paresthesieën treden op, vooral rond de mond en aan de vingertoppen. Door een tik op de n. facialis ter plaatse van de parotisklier kan een kramp van de gelaatsspieren worden opgewekt (teken van Chvostek). In de willekeurige spieren van handen en voeten kunnen zich aanvalsgewijs tonische spierkrampen manifesteren (tetanie). Deze kunnen opgewekt worden door gedurende drie minuten een manchet van een bloeddrukmeter tot een druk juist boven de systolische druk op te pompen, waardoor tetanie van de hand ontstaat (teken van Trousseau, ‘main d’accoucheur’). Andere klachten van hypoparathyreoı̈die zijn een droge huid, haaruitval, frequente ontlasting en depressie. Op het ECG is een verlengde QT-tijd zichtbaar. Als complicaties van hypoparathyreoı̈die zijn epileptische aanvallen en ooglenstroebeling (cataract) beschreven. De behandeling van hypoparathyreoı̈die bestaat uit toediening van calcium en vitamine D-preparaten (bij voorkeur in geactiveerde vorm), of in uitzonderlijke gevallen PTH (teriparatide) per subcutane injectie. Afwijkingen aan gebitselementen komen voor als hypoparathyreoı̈die zich op jeugdige leeftijd manifesteert. De gebitselementen kenmerken zich door verkorte wortels, glazuurhypoplasie en dentinedysplasie. Deze elementen hebben een verhoogd risico op cariës, wat een nauwgezette mondhygiëne noodzakelijk maakt. Geı̈mpacteerde elementen en gedeeltelijke anodontie kunnen eveneens voorkomen. Er treden geen klinisch relevante bot- of kaakafwijkingen op. Vroegtijdige behandeling van hypoparathyreoı̈die kan de ontwikkelingsstoornis van de gebitselementen gedeeltelijk voorkomen. Indien hypoparathyreoı̈die optreedt na de puberteit worden geen afwijkingen aan de gebitselementen waargenomen. Paresthesieën rond de mond zijn vaak een van de eerste symptomen. Het risico op candida-infecties is bij hypoparathyreoı̈die verhoogd. Derhalve dient bij een chronische (of niet op therapie reagerende) candidiasis de diagnose hypoparathyreoı̈die te worden overwogen. Als het serumcalciumniveau bij hypoparathyreoı̈die nog niet hersteld is, dienen geen tandheelkundige behandelingen te worden verricht, gezien het risico op hartritmestoornissen, convulsies en bronchospasmen. Na behandeling kunnen alle routinematige tandheelkundige behandelingen plaatsvinden. 16.4.4 pseudohypoparathyreoı̈die Pseudohypoparathyreoı̈die (PHP) omvat een heterogene groep zeldzame syndromen die zich kenmerken door PTH-resistentie van doelwitorganen. De klinische verschijnselen van hypoparathyreoı̈die zoals hypocalciëmie zijn wel aanwezig, maar de concentratie PTH in het serum is verhoogd. De behandeling van PHP bestaat net als bij hypoparathyreoı̈die uit suppletie van calcium en vitamine D-preparaten. Kinderen met pseudohypoparathyreoı̈die kunnen dezelfde orale afwijkingen vertonen als patiënten bij wie hypoparathyreoı̈die voor aanvang van de puberteit optreedt (zie par. 16.4.3). 16.5 Bijnieren 16.5.1 structuur en functie Er zijn twee bijnieren, gelegen bij de bovenpool van de linkeren rechternier. Het zijn kleine driehoekige endocriene kliertjes, die elk gemiddeld vier gram wegen. Ze zijn opgebouwd uit de bijnierschors en het bijniermerg, waarin respectievelijk bijnierschorshormonen (corticosteroı̈den) en catecholaminen worden gesynthetiseerd. Endocriene ziekten De synthese van steroı̈dhormonen is een gecompliceerd biochemisch proces. Via talrijke enzymatische reacties kunnen uit cholesterol mineralocorticoı̈den, glucocorticoı̈den en geslachtssteroı̈den ontstaan (fig. 16.8). Door mutaties in genen die coderen voor deze enzymen kan de synthese van steroı̈dhormonen verstoord zijn. Aangezien een adequaat terugkoppelingssignaal ontbreekt, wordt de bijnierschors dan continu gestimuleerd tot de vorming van steroı̈d voorlopermoleculen en ontstaat er een dubbelzijdige vergroting van de bijnieren (congenitale bijnierschorshyperplasie). Mineralocorticoı̈den De buitenste schorslaag van de bijnieren (zona glomerulosa) produceert aldosteron, waarvan synthese en afgifte gereguleerd worden door het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS). De belangrijkste functie van het RAAS is handhaving van de natriumhomeostase en, secundair hieraan, regulatie van de bloeddruk (zie fig. 16.9). Natriumbeperking activeert het RAAS, terwijl een overmaat aan natrium een onderdrukkend effect heeft. Renineafgifte door de nieren wordt gestimuleerd door een verminderde perfusiedruk van de nieren, door een te lage natriumconcentratie in het bloed (hyponatriëmie) en door catecholaminen. Onder invloed van renine ontstaat uit circulerend angiotensinogeen het angiotensine I, dat op zijn beurt onder invloed van het angiotensinconverting enzyme (ACE) in de longen wordt omgezet in angiotensine II. Angiotensine II heeft, zowel direct via vasoconstrictie als indirect via stimulering van de aldosteronafgifte, een bloeddrukverhogend effect. Secretie van aldosteron leidt via verhoogde resorptie van natrium in de nieren tot bloeddrukverhoging. Hierdoor nemen de perfusiedruk van de nier en de concentratie van natrium in het serum toe, waarmee de stimulans voor 233 renineafgifte vermindert en de regelkring gesloten is. Secretie van aldosteron leidt ook tot verhoogde kaliumexcretie door de nieren. De twee belangrijkste stimulatoren voor aldosteronafgifte zijn angiotensine II en een verhoogde kaliumconcentratie in het bloed (hyperkaliëmie). Glucocorticoı̈den De meer naar binnen gelegen schorslagen (zona fascicularis en zona reticularis) produceren glucocorticoı̈den, waarvan cortisol (hydrocortison) de belangrijkste is. Synthese en afgifte van cortisol worden via een negatief feedbackmechanisme gereguleerd door het hypofysaire ACTH. De serumcortisolspiegels vertonen een belangrijk dag-nachtritme, waarbij de hoogste waarden in de vroege ochtend worden bereikt. Cortisol bindt aan specifieke receptoren in de celkern en moduleert via binding aan DNA de synthese van eiwitten. Hierdoor komt het hormonale effect van cortisol tot stand. Cortisol vervult een essentiële functie bij het handhaven van de cardiovasculaire en metabole homeostase, vooral tijdens stress. Cortisol heeft in de meeste weefsels een katabool effect door stimulatie van afbraak van eiwitten (proteolyse). In de lever heeft cortisol een anabool effect door stimulering van de glycogenolyse en gluconeogenese, en werkt in dit opzicht tegengesteld aan insuline. Verder houdt cortisol de bloedvattonus in stand en bevordert het direct de glomerulaire filtratiesnelheid in de nier. Ten slotte remt cortisol de ontstekingsreactie en de immunologische respons. Geslachtssteroı̈den De bijnierschors produceert ook geringe hoeveelheden androgenen. Het geproduceerde androsteendion wordt buiten de bijnier omgezet in mannelijk (dihydrotesto- Figuur 16.8 Synthese van steroı̈dhormonen in de bijnieren. Uit cholesterol ontstaan via talrijke enzymatische reacties het mineralocorticoı̈d aldosteron, het glucocorticoı̈d cortisol en de geslachtssteroı̈den. 234 Algemene ziekteleer voor tandartsen 16 Figuur 16.9 Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS). steron) of vrouwelijk (oestradiol) geslachtshormoon. De functie van het eveneens door de bijnierschors geproduceerde dehydro-epiandrosteron is nog niet goed bekend. Verondersteld wordt dat het verouderingsverschijnselen tegengaat. Catecholaminen De chroomaffiene cellen van het bijniermerg produceren de catecholaminen adrenaline, noradrenaline en dopamine. Het dopamine is in het plasma grotendeels geconjugeerd en daardoor inactief. Het adrenaline in het plasma is uitsluitend afkomstig uit het bijniermerg. Daarentegen is het noradrenaline in het plasma voor het grootste deel afkomstig uit het sympathische zenuwstelsel, waar het als neurotransmitter werkzaam is. Uitval van de productie van catecholaminen als gevolg van operatieve verwijdering van beide bijnieren heeft dan ook geen consequenties, daar de catecholaminen uit het sympathische zenuwstelsel voldoende compensatie bieden. Catecholaminen spelen een belangrijke rol bij de regulatie van de bloeddruk en de stofwisseling, vooral tijdens stress. Zo zal een daling in bloeddruk of bloedvolume leiden tot adrenerge activatie. De verhoogde secretie van catecholaminen leidt via de bèta-adrenerge receptoren tot vasoconstrictie en toename van de hartfrequentie, waardoor de bloeddruk toeneemt. Tevens stimuleren catecholaminen de glycolyse en lipolyse, waardoor energie vrijkomt in de vorm van glucose respectievelijk vrije vetzuren. 16.5.2 syndroom van cushing Een chronische overmaat aan glucocorticoı̈den veroorzaakt het syndroom van Cushing. Een mogelijk uitwendige oorzaak is het langdurig gebruik van farmacologische doses glucocorticoı̈den, zoals prednison en dexamethason. Bij een inwendige oorzaak is de overproductie aan cortisol in 80% van de gevallen het gevolg van een overmatige ACTH-secretie, waardoor secundair de synthese van cortisol verhoogd is. Het ACTH is meestal afkomstig uit een hypofyseadenoom. In een beperkt aantal gevallen is er sprake van ectopische ACTH-productie, waarbij andere tumoren, zoals een kleincellig longcarcinoom, het vermogen tot ACTH-productie hebben verkregen. Bij ongeveer 20% van de patiënten is er sprake van een primaire cortisoloverproductie door een bijnierschorsadenoom of bijnierschorscarcinoom. Bij deze patiënten is het ACTH-gehalte in het plasma juist onderdrukt. De incidentie van het syndroom van Cushing is erg laag: 0,7-2,4 patiënten per miljoen inwoners per jaar. Het komt bij vrouwen driemaal zo vaak voor als bij mannen, vooral bij personen tussen de 20 en 60 jaar. Klinische kenmerken van het syndroom van Cushing zijn vollemaansgezicht (rood gelaat, zie fig. 16.10), een dikke romp met dunne armen en benen, een gestoorde glucosetolerantie, hypertensie, verstoorde werking van de geslachtsklieren, osteoporose, spierzwakte, blauwpaarse striae op de romp, verhoogde bloedingsneiging, vetophoping in de nek (‘buffalo hump’), acne, rugpijn, psychische veranderingen, een verminderde wondgenezing en bij vrouwen een manlijk beharingspatroon. Het syndroom van Cushing is een ernstig ziektebeeld, waarbij complicaties zoals hypertensie, diabetes, infecties en depressie frequent optreden. Het ontstaan van manlijke secundaire geslachtskenmerken bij vrouwen (virilisatie) wijst vaak op de aanwezigheid van een bijnierschorsadenoom of -carcinoom. Ectopische ACTHproductie kenmerkt zich door verlaagde kaliumconcen- Endocriene ziekten 235 het kaakbot wordt zelden aangetroffen. Patiënten met het syndroom van Cushing hebben een verhoogd risico op parodontitis. Het risico op candidiasis en andere opportunistische infecties is toegenomen. Tijdens ingrijpende tandheelkundige ingrepen en orale infecties is bij de patiënten de behoefte aan corticosteroı̈den verhoogd. Voor aanvang van de tandheelkundige behandeling kan, na overleg met de behandelend arts, een aanvullende dosis corticosteroı̈den worden voorgeschreven (‘stressprotocol’). Patiënten die een hoge dosering corticosteroı̈den gebruiken als immunosuppressivum hebben in de regel geen verhoging van de dagelijkse dosering nodig bij tandheelkundige ingrepen. Patiënten met het syndroom van Cushing hebben een verminderde wondgenezing. Ook treden bij een deel van de patiënten systemische complicaties op zoals hypertensie en diabetes mellitus, die specifieke voorzorgsmaatregelen bij de tandheelkundige behandeling kunnen vereisen. 16.5.3 Figuur 16.10 Patiënt met het syndroom van Cushing. Let op het rode bolronde gelaat, dat bekendstaat als het karakteristieke ‘vollemaansgezicht’. tratie in het bloed en een opvallende spierzwakte. Als gevolg van de sterk verhoogde ACTH-concentratie ontstaat hyperpigmentatie. Zonder behandeling is de mortaliteit van het syndroom van Cushing 50% binnen vijf jaar. De behandeling is primair chirurgisch. Bij 90% van de bijnierschorsadenomen en bij 15% van de bijnierschorscarcinomen kan genezing worden bereikt door eenzijdige adrenalectomie. Het resultaat van chirurgische verwijdering van een hypofyseadenoom is sterk afhankelijk van de grootte van de tumor. Bij een microadenoom is in 80-90% van de gevallen deze ingreep succesvol, bij een macroadenoom slechts in 50-60%. Derhalve is bij een macroadenoom (aanvullende) radiotherapie van de hypofyse te overwegen. Medicamenteus kan hypercortisolisme worden bestreden met ketoconazol, dat interfereert met de steroı̈dhormoonsynthese. De levertoxiciteit van ketoconazol beperkt het gebruik echter aanzienlijk. Patiënten met het syndroom van Cushing ontwikkelen een rood, blozend, rond gelaat (vollemaansgezicht). Ook acne wordt vaak waargenomen. De gingiva is vergroot en bloedt gemakkelijk. Osteoporose van bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van addison) De ziekte van Addison ontstaat bij onvoldoende productie van bijnierschorshormoon en kan zowel het gevolg zijn van een deficiënte ACTH-productie (secundaire bijnierschorsinsufficiëntie, zie par. 16.2.4) als van aandoeningen van de bijnieren zelf (primaire bijnierschorsinsufficiëntie of ziekte van Addison in engere zin). De belangrijkste oorzaak van een primaire bijnierschorsinsufficiëntie is auto-immuunadrenalitis. Deze komt vaak voor in combinatie met een tweede auto-immuunziekte, zoals de ziekte van Graves, ziekte van Hashimoto of diabetes mellitus type 1. Andere oorzaken van primaire bijnierschorsinsufficiëntie zijn infecties (tuberculose, schimmelinfecties, aids), bijniermetastasen (vooral van longkanker), bijnierbloedingen (gebruik van anticoagulantia, infecties), erfelijke syndromen of tweezijdige adrenalectomie. De prevalentie van de ziekte van Addison is minder dan zestig per miljoen inwoners. De meest voorkomende klachten zijn moeheid, zwakte en lethargie. Tevens komen gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree en pijn in spieren en gewrichten voor. Vaak heeft de patiënt een grote behoefte aan zout. Orthostatische hypotensie is frequent aanwezig. Bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie is de toegenomen pigmentatie van slijmvliezen en huid (bruine handlijnen) onder invloed van het verhoogde ACTH opvallend. Een gevreesde levensbedreigende complicatie is de addison-crisis met braken, diarree, uitdroging en hypotensie. Een addison-crisis ontstaat wanneer de bijnier niet meer in staat is te voldoen aan een toegenomen cortisolbehoefte, als gevolg van bijvoorbeeld een trauma of bijkomende infectieziekte. De behandeling van bijnierschorsinsufficiëntie bestaat uit toediening van tabletten hydrocortison (15-25 236 16 Algemene ziekteleer voor tandartsen mg per dag). Tijdens een addison-crisis is intraveneuze toediening van een hoge dosis hydrocortison vereist (bijv. 4 6 daags 100 mg i.v.). Het tekort aan mineralocorticoı̈den, dat alleen bij de primaire bijnierschorsinsufficiëntie optreedt, wordt aangevuld met tabletten fludrocortison. Wanneer door een bijkomende ziekte, trauma of operatie de cortisolbehoefte van de patiënt stijgt, moet de dagdosis hydrocortison verdubbeld of verdrievoudigd worden. Voor het herkennen van de steroı̈dafhankelijkheid is het nuttig als iedere patiënt een medic-alert medaille of Witte Kruis-armband draagt. Een vroeg kenmerk van primaire bijnierschorsinsufficiëntie is hyperpigmentatie van de orale mucosa. Deze hyperpigmentatie manifesteert zich als multipele, onregelmatige vlekken die verschillen in kleur van vaalbruin tot zwart. De hyperpigmentatie kan overal in de mond voorkomen. Het meest frequent komt hyperpigmentatie van de buccale mucosa en gingiva voor, maar ook de tong kan aangedaan zijn. Aangezien bij therapie met corticosteroı̈den een graduele vermindering van de hyperpigmentatie optreedt, is dit een gevoelige maat voor de effectiviteit van de therapie. Een toename van de pigmentatie kan er dus op duiden dat een hogere dosis corticosteroı̈den noodzakelijk is. Patiënten met de ziekte van Addison hebben een verhoogd risico op orale infecties en candidiasis. Bij infecties, trauma, anesthesie of chirurgie bestaat het risico op een addison-crisis, aangezien de bijnieren niet kunnen voorzien in de verhoogde behoefte aan corticosteroı̈den. Bij routinematige tandheelkundige verrichtingen, zoals restauraties en niet-gecompliceerde extracties, lijkt een extra toediening van corticosteroı̈den niet noodzakelijk. Bij stressvolle tandheelkundige ingrepen en bij extreem angstige patiënten moet de dosis corticosteroı̈den wel worden verhoogd. Ook als aanzienlijke postoperatieve pijn wordt verwacht, valt suppletie van een extra dagdosis corticosteroı̈den aan te bevelen. Indien zich tijdens een tandheelkundige behandeling een addison-crisis voordoet, dient de tandarts direct 4 mg dexamethason intramusculair toe te dienen en de patiënt onmiddellijk naar een medisch centrum te laten overbrengen. 16.5.4 hyperaldosteronisme (syndroom van conn) Een verhoogde aldosteronsecretie kan berusten op zowel een afwijking in de bijnier zelf (primair hyperaldosteronisme, het syndroom van Conn) als op een buiten de bijnieren gelegen oorzaak (secundair hyperaldosteronisme). Oorzaken van primair hyperaldosteronisme zijn een aldosteronproducerend bijnierschorsadenoom of hyperplasie van de zona glomerulosa zonder aanwijsbare oorzaak (idiopathische hyperplasie). Bij secundair hyperaldosteronisme is de verhoogde afgifte van aldosteron een respons op een geactiveerd RAAS. Dit laatste treedt onder andere op bij een verminderde nierperfusie en levercirrose. De diagnose primair hyperaldosteronisme dient bij iedere patiënt met hypertensie én een verlaagde kaliumconcentratie in het bloed te worden overwogen. Primair hyperaldosteronisme is niet zeldzaam: het komt voor bij 2-10% van alle hypertensiepatiënten. Een verhoogde concentratie aldosteron in het plasma, in combinatie met een verlaagde concentratie renine, ondersteunt de diagnose. Bij een bijnierschorsadenoom bestaat de therapie uit chirurgische verwijdering van de betreffende bijnier. Primair hyperaldosteronisme als gevolg van idiopathische hyperplasie kan zeer effectief met de aldosteronantagonist spironolacton worden behandeld. Aanpassingen van het tandheelkundig behandelplan zijn afhankelijk van de mate van hypertensie (zie par. 8.5.3). 16.5.5 feochromocytoom Een feochromocytoom is een catecholamineproducerende tumor die uitgaat van de chroomaffiene cellen in het bijniermerg. Van de feochromocytomen is ongeveer 10% buiten de bijnieren gelegen en wordt dan meestal paraganglioom genoemd. Dit hangt samen met het feit dat het bijniermerg tijdens de embryonale ontwikkeling afkomstig is van de neurale lijst. Elementen van de neurale lijst komen tijdens de embryonale ontwikkeling ook in de schedelbasis, de hals, het hartzakje, de aorta en in de blaaswand terecht, wat feochromocytomen op deze plaatsen verklaart. Ongeveer 10% van de feochromocytomen komt bij kinderen voor, vaak als onderdeel van het erfelijke multipele-endocriene-neoplasiesyndroom type II. Het feochromocytoom komt relatief vaak voor bij personen tussen de 30 en 60 jaar. Bij ongeveer een kwart van de patiënten is de bijniertumor dubbelzijdig. In 10% van de gevallen is de tumor maligne, meestal bij familiaire vormen. Bij 0,05 tot 0,2% van alle hypertensiepatiënten blijkt een feochromocytoom aanwezig. Belangrijke verschijnselen zijn hypertensie, hoofdpijn, overmatig zweten, hyperglykemie en hypermetabolisme, waardoor gewichtsverlies optreedt. Bij de helft van de patiënten is de hypertensie continu aanwezig, bij de andere helft aanvalsgewijs. Andere klachten, zoals angst, trillende handen, misselijkheid en braken, hartkloppingen, pijn op de borst of in de buik en warmteintolerantie zijn allemaal te verklaren uit de sterk toegenomen adrenerge activiteit. Een ernstige complicatie is een hypertensieve crisis: een aanval van plotselinge bloeddrukstijging, die gepaard gaat met een kloppende barstende hoofdpijn, hartkloppingen, transpireren, bleke huidskleur en extreme angstgevoelens. De aanvallen duren 15 tot 60 minuten en ontstaan door acute secretie van catecholaminen. Een hypertensieve crisis kan uitgelokt worden door lichamelijke inspanning, vooroverbuigen, druk op de buik, urineren of het toedienen van (lokale) anesthetica. Endocriene ziekten Andere complicaties zijn hypertrofie van de hartspier en hartfalen (secundair aan de hypertensie), hartritmestoornissen, myocardinfarct, acuut longoedeem, cerebrovasculair accident en een verlies van darmmotoriek (paralytische ileus). De behandeling bestaat primair uit operatieve verwijdering van de tumor, wat bij driekwart van de patiënten tot normalisering van de bloeddruk leidt. Vanwege het risico op een hypertensieve crisis, als gevolg van de anesthesie of de operatieve ingreep zelf, is preoperatieve behandeling met zowel een alfablokker als een bètablokker vereist. Indien bij een maligne feochromocytoom chirurgie niet mogelijk is, kan behandeling met een radioactief (131I-bevattend) preparaat plaatsvinden, eventueel in combinatie met toediening van een remmer van de catecholaminesynthese. 237 verricht, na voorbehandeling van de patiënt met alfa- en bètablokkers. Bij behandelde patiënten is het tandheelkundige behandelingsplan afhankelijk van de mate waarin een hypertensie aanwezig blijft. Toepassing van adrenaline bevattende anesthetica en retractiedraden met adrenaline is gecontraı̈ndiceerd. Literatuur Arlt W. The approach to the adult with newly diagnosed adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1059-67. Chanson P. Pituitary tumours. Best Practice Research Clin Endocrinol Metab 2009;23:525-692. Fraser WD. Hyperparathyroidism. Lancet 2009;374:145-58. Kharlip J, Cooper DS. Recent developments in hyperthyroidism. Lancet 2009;373:1930-2. Lenders JWM. Phaeochromocytoma. Lancet 2005;366:665-75. Orale afwijkingen treden alleen op bij patiënten bij wie het feochromocytoom onderdeel is van het multipele-endocrieneneoplasiesyndroom IIb. Er treedt bij deze patiënten overmatige groei van ganglioncellen op, waardoor multipele neuromen op tong, lip, buccale mucosa en soms op het palatum optreden. De neuromen verschijnen rond het tiende levensjaar en manifesteren zich als roze papels of noduli. Zij zijn asymptomatisch en goedaardig, maar worden soms uit esthetische overwegingen verwijderd. In de algemene tandheelkundige praktijk dienen geen tandheelkundige verrichtingen bij onbehandelde patiënten te worden uitgevoerd, gezien het risico op een hypertensieve crisis. Toediening van lokale anesthetica is bij deze patiënten absoluut gecontraı̈ndiceerd, omdat dit een crisis kan uitlokken. Dringend noodzakelijke ingrepen kunnen eventueel in de kliniek worden Memon A, Godward S, Williams D, Siddique I, Al-Saleh K. Dental X-rays and the risk of thyroid cancer: a case-control study. Acta Oncol 2010;49:447-53. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet 2006;367:1605-17. Nieman LK. Approach to the patient with adrenal incidentaloma. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:4106-13. Roberts CGP, Ladenson PW. Hypothyroidism. Lancet 2004;363: 793-803. Schneider HJ, Aimaretty G, Kreitschmann-Anderlecht I, Stalla G, Ghigo E. Hypopituitarism. Lancet 2007;369:1461-70. White K, Arlt W. Adrenal crisis in treated Addison’s disease: a predictable but under-managed event. Eur J Endocrinol 2010; 162:115-20. Veranderingen in geslachtshormonen 17 J.C. Dijkstra, J.E. Raber-Durlacher, B.G. Loos Veranderingen in de concentratie van geslachtshormonen in het perifere bloed kunnen gepaard gaan met orale manifestaties. Bij mannen zijn de concentraties geslachtshormonen na de puberteit relatief constant, terwijl het leven van de vrouw gekenmerkt wordt door aanzienlijke variaties in de plasmaspiegels van deze hormonen. In dit hoofdstuk worden voor de tandarts relevante aspecten van hormonale veranderingen in de puberteit besproken en vervolgens die tijdens de verschillende levenscycli van de vrouw. Tevens wordt aandacht besteed aan het effect van gebruik van orale anticonceptiva en het gebruik van – in de tandheelkunde regelmatig voorgeschreven – geneesmiddelen tijdens de zwangerschap en de lactatieperiode. 17.1 Regulatie van de geslachtshormonenproductie Bij de menselijke voortplanting zijn tal van organen betrokken die vanuit de hypothalamus, een gedeelte van de hersenen, worden aangestuurd (zie tabel 17.1). Zowel bij mannen als bij vrouwen scheidt de hypothalamus hormonen af, releasing factors genoemd. Deze releasing factors gaan vervolgens naar de hypofyse, waar ze deze boongrote klier aanzetten tot de vorming van andere hormonen. Bijvoorbeeld, gonadotrophin-releasing hormone (GnRH), afkomstig uit de hypothalamus, stimuleert de hypofyse tot de aanmaak van luteı̈niserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH). Het LH en FSH, ook wel gonadotropinen genoemd, zetten op hun beurt bij beide geslachten de geslachtsorganen aan tot rijping en tot de productie van geslachtshormonen. Bij vrouwen produceren de eierstokken (ovaria) oestrogenen en progestativa, de teelballen (testes) van mannen maken androgenen, zoals testosteron. Ook in de bijnieren worden geslachtshormonen gevormd. Overigens zijn bij mannen ook zeer kleine hoeveelheden vrouwelijke hormonen en bij vrouwen zeer kleine hoeveelheden mannelijke geslachtshormonen in de circulatie aanwezig. De productie van vrijwel al deze hormonen verloopt niet gelijkmatig, maar vindt stootsgewijs plaats: elke één tot drie uur wordt een bepaalde hoeveelheid afgescheiden, waardoor de concentraties van de hormonen in het bloed wisselen. Het patroon van deze wisselingen en de gemiddelde concentratie van de geslachtshormonen beı̈nvloeden op hun beurt de afgifte van LH en FSH. Er is dus sprake van een terugkoppeling. Een afname van de concentratie van de geslachtshormonen zet op deze wijze aan tot een hogere productie van LH en FSH in de hypofyse. 17.2 orale effecten van de geslachtshormonen Het grootste gedeelte van de in het lichaam aanwezige geslachtshormonen is gebonden aan eiwitten. Slechts de kleine, ongebonden concentratie van deze hormonen is biologisch actief. Deze ongebonden concentratie is zowel in de circulatie als in het speeksel aanwezig. Dit ongeconjugeerde hormoon is sterk lipofiel, waardoor het door de celwand heen diffundeert en een interactie aangaat met intracellulaire receptoren. Deze receptoren worden aangetroffen in de cellen van de zogeheten doelwitweefsels voor geslachtshormonen, zoals die in de geslachtsorganen (genitalia). Het tandvlees (de gingiva) en mondslijmvlies (orale mucosa) bevatten ook receptoren voor zowel mannelijke als vrouwelijke geslachtshormonen. In deze weefsels kunnen de hormonen omgezet worden in metabolieten. Wat de oestrogenen betreft, wordt oestron omgezet in het biologisch zeer actieve oestradiol-17b. In ontstoken gingiva is deze conversie hoger dan in gezond gingivaweefsel. Fibroblasten in de gingiva en de andere steunweefsels van de gebitselementen (het parodontium) zijn ook in staat androgene hormonen te metaboliseren; het is aangetoond dat deze laatstgenoemde hormonen – bij beide geslachten – een rol spelen in de etiologie van gingivale hyperplasie en bovendien parodontitis kunnen verergeren. Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat de belangrijkste vertegenwoordiger van de progestativa, het progesteron, de capillaire circulatie van ontstoken weefsel vertraagt en vaatproliferatie kan bevorderen. Progesteron en oestrogenen verhogen bovendien de permeabiliteit van de vaatwand, waardoor de gingiva oedemateus wordt en de hoeveelheid gingivaal exsudaat (creviculaire vloeistof) toeneemt. De toegenomen gingivale ontstekingsverschijnselen zoals zwelling, roodheid en bloeding na H. S. Brand et al. (Red.), Algemene ziekteleer voor tandartsen, DOI 10.1007/978-90-313-8729-8_17, © 2012 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 240 Algemene ziekteleer voor tandartsen Tabel 17.1 Overzicht van de belangrijkste organen waar hormonen betrokken bij de voortplanting worden geproduceerd en de voornaamste functies van deze hormonen. 17 orgaan produceert belangrijkste vertegenwoordiger belangrijkste functie hypothalamus releasing factors gonadotropin- releasing factor (GnRH) zet hypofyse aan tot vorming gonadotropinen hypofyse gonadotropinen luteı̈niserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) zet geslachtsklieren aan tot vorming geslachtshormonen testes androgenen testosteron baardgroei en schaamhaar, ontwikkeling spieren en genitalia, spermaproductie, stemverandering, geslachtsdrift ovaria oestrogenen oestradiol schaamhaar, ontwikkeling borsten en genitalia, keratinisatie, epitheel, ovulatie en menstruele cyclus progestativa progesteron in stand houden zwangerschap, vaatproliferatie, vaatpermeabiliteit sonderen, die optreden tijdens de puberteit, de zwangerschap en in mindere mate na het gebruik van synthetische hormonen, zijn waarschijnlijk deels te verklaren door de toegenomen permeabiliteit van de capillaire vaatwanden. Oestrogenen en progesteron hebben in sommige opzichten een tegengestelde werking. Oestradiol bevordert keratinisatie van epitheel; progesteron blokkeert dit effect. Tijdens de zwangerschap zijn de concentraties oestrogenen en progesteron sterk toegenomen. Dan is, waarschijnlijk als gevolg van de antagonistische werking van progesteron, het gingiva-epitheel minder gekeratiniseerd en is de epitheliale barrière afgenomen. De geslachtshormonen hebben ook effect op het gingivale bindweefsel. Zo wordt onder andere de synthese van collageenvezels en glycosaminoglycanen door progesteron geremd. De consistentie van het bindweefsel verandert hierdoor: het wordt losmaziger en de veerkracht neemt af. om de incisieven zien rood en gezwollen en bloeden gemakkelijk. De stijgende concentraties geslachtshormonen zijn hieraan mede debet. Bij meisjes doen deze gingivale ontstekingsverschijnselen zich eerder voor dan bij jongens. Niet alle individuen zijn even gevoelig voor ‘puberteitsgingivitis’. Vaak wordt gesuggereerd dat de mondhygiëne van pubers te wensen overlaat. De toegenomen ontstekingsverschijnselen zijn echter niet terug te voeren op een toename van de hoeveelheid tandplaque in deze periode. Wel zijn er veranderingen in de samenstelling van de subgingivale tandplaque beschreven. In verschillende studies bleek de prevalentie en het percentage van Prevotella intermedia toe te nemen. Bij jongens is vastgesteld dat de toegenomen gingivitisindex correleert met de concentratie vrij testosteron in de circulatie. Bij meisjes wordt een soortgelijke correlatie waargenomen met de concentratie van oestrogenen en progesteron. Geslachtshormonen komen via de gingivale creviculaire vloeistof in de sulcus terecht en men speculeert dat deze hormonen daar als groeifactor voor P. intermedia kunnen fungeren. 17.3 Puberteit Bij de geboorte zijn er zowel bij jongens als bij meisjes hoge LH- en FSH-concentraties in het perifere bloed. In de loop van enkele maanden nemen de concentraties af en deze blijven tot de puberteit laag. Vroeg in de puberteit neemt de productie van LH en FSH toe, waardoor de vorming van geslachtshormonen gestimuleerd wordt. Als gevolg van de toegenomen concentratie van de geslachtshormonen komen bij meisjes de borsten, de baarmoeder (uterus), de ovaria en de vagina tot ontwikkeling en vangt de menstruele cyclus aan. Bij jongens groeien de testes, de prostaat, de zaadblaasjes en de penis. De beharing neemt toe op voor beide geslachten verschillende, specifieke plaatsen. Deze veranderingen vinden meestal geleidelijk plaats en leiden tot geslachtsrijpheid. De puberteit gaat bij beide geslachten bovendien gepaard met een groeispurt. Tijdens de puberteit neemt bij zowel jongens als meisjes de prevalentie en de ernst van gingivitis toe om daarna weer af te nemen. Met name de interdentale papillen en de gingiva rond- Mondhygiëne-instructie, inclusief interdentale plaqueverwijdering, is geı̈ndiceerd. Wanneer er orthodontische behandeling plaatsvindt, zal de mondhygiëne-instructie individueel hierop moeten worden afgestemd. Het is onbekend of individuen die tijdens de puberteit gevoelig zijn voor gingivitis, ook een verhoogde vatbaarheid voor parodontitis hebben. Desondanks moeten ook pubers met behulp van een pocketsonde, eventueel aangevuld met röntgenopnamen, periodiek gecontroleerd worden op de aanwezigheid van pockets en parodontale botafbraak. 17.4 Menstruatie Een meisje heeft bij de geboorte ongeveer twee miljoen eieren in haar ovaria. Na de geboorte komen er geen nieuwe meer bij. De eicellen worden ingebed in de wand van follikels, kleine vochthoudende holten. Bij de vorming van deze f

Algemene ziekteleer voor tandartsen

Products

Support

Algemene ziekteleer voor tandartsen

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib