( APRANAX )
2.5. KLİNİK GENEL ÖZET
İÇİNDEKİLER
2.5.1. Ürün Geliştirme Gerekçesi
2.5.2. Biyofarmasötik Genel Özeti
2.5.3. Klinik Farmakoloji Genel Özeti
2.5.4. Etkinlik Genel Özeti
2.5.5. Güvenilirlik Genel Özeti
2.5.6. Yararlar ve Risklere İlişkin Varılan Sonuçlar
2.5.7. Referanslar
2.5.1 ÜRÜN GELİŞTİRME GEREKÇESİ
Apranax, Abdi İbrahim İlaç san. Ve Tic. A.Ş.’ye ait Hadımköy tesislerinde üretilecek olup,
bir tablet 275 mg, bir fort tablet 550 mg naproksen sodyum içermektedir.
Apranax, non-steroid antiinflamatuar bir ilaçtır (NSAID) ve ağrı ve enflamasyonla giden
durumlarda kullanılmaktadır. İlaç, 30 yılı aşkın bir süreden beri Avrupa Birliği ve Amerika
Birleşik Devletleri’nde ruhsatlandırılmış olup pazarlanmaktadır.
APRANAX ve APRANAX fort tablet için önerilen endikasyonlar çok iyi bilinen
endikasyonlardır. Herhangi bir yeni endikasyon önerilmemektedir. Sonuç olarak, ilaç
emniyetine dair yeni bir sorunun ortaya çıkması beklenmemeketdir.
2.5.1.1. Başvurunun yasal temeli
Naproksen, Avrupa Topluğu ve ABD pazarında 30 yılı aşkın süredir pazarlanmaktadır.
Etkinlik düzeyi bilinmektedir ve klinik kullanımda yerleşmiş bir ilaçtır. Muhtemel emniyet
risklerinden ilacın uygun kullanımıyla kaçınmak mümkündür.
Apranax için yapılan bu kısaltılmış başvuru, 2001/83/EC sayılı Yönerge Madde 10.1 (a)
(iii)’e uygun olarak yapılmaktadır. Apranax’ın içerdiği etkin bileşen naproksen ile ilgili
bilimsel literatür,
2.5.2. Biyofarmasötik Genel Özeti
2.5.3. Klinik Farmakoloji Genel Özeti
2.5.4. Etkinlik Genel Özeti
2.5.5. Güvenilirlik Genel Özeti
2.5.6. Yararlar ve Risklere İlişkin Varılan Sonuçlar
bölümlerinde özetlenmekte ve gözden geçirilmektedir.
2.5.2 BİYOFARMASÖTİK GENEL ÖZETİ
Apranax ve Apranax fort bilgileri aşağıda yer almaktadır:
Biyoeşdeğerlik Sertifikası Tarih ve No.:
Etkin Madde Kaynağı:
2.5.3. KLİNİK FARMAKOLOJİ GENEL ÖZETİ
2.5.3.1. Farmakodinamik
Naproksen sodyum analjezik ve antipiretik etkiye sahip, non steroid antiinflamatuar ilaç
(NSAİ) grubunda yer alan bir ilaçtır. Naproksen’in sodyum tuzu analjezik etki amacıyla daha
hızlı absorbsiyonu sağlamak için geliştirilmiştir. Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi naproksen
sodyumun da etki mekanizması tam anlaşılmamıştır ancak prostoglandin sentezi inhibisyonu
ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Etki Başlangıcı ve Süresi :
Analjezi, düzenli salınım: naproksen-1 saat,(Prod İnfo Naprosyn (R), 2003a).
Gut, düzenli salınım: 24 ila 48 saat (Prod İnfo Naprosyn (R), 2003a; Wilkins ve arkadaşları,
1975).
Analjezik etki süresi, düzenli salınım: 12 saate kadar (Prod İnfo Naprosyn (R), 2003a;
Wilkins ve arkadaşları, 1975).
2.5.3.2 Farmakokinetik
İlaç Konsantrasyon Düzeyleri
Pik konsantrasyon süresi oral kullanımda, düzenli salınım: naproksen - 2 ila 4 saat, naproksen
sodyum-1 ila 2 saat (Prod İnfo Naprosyn (R), 2003a; Prod İnfo Anaprox (R), 2003).
Tek 250 mg ve 500 mg’lık oral dozlardan sonra pik konsantrasyonlar sırasıyla 37 mcg/mL ve
79 mcg/mL idi (Runkel ve arkadaşları, 1974).
21 çocuğa 14 gün boyunca naproksen 10 mg/kg/gün (ikiye bölünmüş dozlarda) uygulandıktan
sonra pik konsantrasyonlar sırasıyla 39 ila 41 mcg/mL idi (Makela, 1977).
Emilim
Biyoyararlanım oral alımda, düzenli salınım: tam (Prod İnfo Naprosyn (R), 2003a).
Yiyeceklerin etkisi, klinik olarak belirgin değildir (Prod İnfo Naprelan (R), 2002; Palazzani
ve arkadaşları, 1992; Mroszczak ve arkadaşları, 1988).
Dağılım
Proteine Bağlanma;%99 (Prod İnfo Naprelan (R), 2002; Bennet ve arkadaşları, 1994 a).
Proteine bağlanma böbrek yetmezliği olan hastalarda azalır (Antilla ve arkadaşları, 1980a).
Plasenta; İlk trimester’da gebeliğin elektif cerrahi sonlandırılması sonrası alınan örneklerde
iki adet 500 mg naproksen tablet alındıktan sonra şu konsantrasyonlar saptandı:
Maternal venöz kan, 69,5 mcg/mL
Sölomik sıvı, fetal, 6,4 mcg/mL
Amniyotik sıvı, 1,85 mcg/mL
Fetal, doku, 0,14 mcg/mL
Çalışma her ne kadar önemsizde olsa kesin plasental pasaj ve fetal doku dağılımını
göstermiştir (Siu ve arkadaşları, 2002a).
Sinoviyal sıvı; Serum konsantrasyonları 0.5’den yüksek (Jalava ve arkadaşları, 1977).
Naproksen sinovyal sıvıya hızla dağılır ve maksimum konsantrasyonu 7.5 saatte 36 mg/L’ye
ulaşır (Bruno ve arkadaşları, 1988)
Dağılım Hacmi; 0.16 L/kg (Prod İnfo Naprelan (R), 2002).
Metabolizma
Çoğunlukla karaciğerde (Prod İnfo Naprosyn (R), 2003a; Runkel ve arkadaşları, 1972a).
Metabolitler;
1) 6-desmetil-naproksen, inaktif (Runkel ve arkadaşları, 1972a).
2) Gluronid konjugat, inaktif (Runkel ve arkadaşları, 1972a).
Atılım
Renal Atılım ; %95 (Prod İnfo Naprosyn (R),2003a; Prod İnfo Naprelan (R),2002).
Radyoaktif işaretleme çalışmaları dozun sadece %5 ila %6’sının değişmemiş ilaç olarak
atıldığını göstermiştir. Yaklaşık %28’i demetile naproksen ve geri kalan kısım glukronidize
naproksen olarak atılır (Runkel ve arkadaşları, 1972a).
Eliminasyon yarı ömrü:
Ana Bileşik; 12 ila 15 saat (Prod İnfo Naprosyn (R), 2003a; Prod İnfo Naprelan (R),2002;
Ansell ve arkadaşları, 1975; Runkel ve arkadaşları, 1974; Runkel ve arkadaşları, 1972a,
Runkel ve arkadaşları, 1972b).
2.5.4
ETKİNLİK GENEL ÖZETİ
Klinik çalışmalar
Naproksen, romatoid artrit, osteoartrit, juvenil artrit, ankilozan spondilit, tendonit ve bursit ve
akut gutu olan hastalarda incelenmiştir. Romatoid artrit için tedavi edilen hastalardaki
gelişme, eklem şişmesinde azalma, sabah sertliğinin süresinde düşüş, araştırmacı ve hasta
tarafından değerlendirildiği üzere hastalık aktivitesinde azalma ve (yürüme zamanında azalma
ile gösterildiği üzere) mobilitenin artışıyla kanıtlanmıştır. Genel olarak naproksene yanıtın
yaşa, cinsiyete, romatoid artritin şiddetine veya süresine bağlı olmadığı bulunmuştur.
Osteoartritli hastalarda naproksenin terapötik etkisi eklem ağrısı veya hassasiyetinde azalma,
diz eklemlerinin hareket aralığında artış ve (yürüme zamanında azalma ile gösterildiği üzere)
mobilitenin artışı ve hastalıkla bozulmuş olan günlük aktiviteleri yerine getirme kapasitesinin
artışıyla gösterilmiştir.
Naproksen 375 mg bid (750 mg /gün) ve 750 mg bid (1500 mg/gün) standart
formülasyonlarının karşılaştırıldığı klinik bir çalışmada, 750 mg grubundaki 9 hasta advers
olaylardan ötürü tedaviyi erken bırakmıştır. 1500 mg grubundaki on dokuz hasta da advers
olaylardan ötürü tedaviyi erken bırakmıştır. Bu advers olaylardan çoğu gastrointestinal
olaylardı.
Romatoid artrit, osteoartrit ve juvenil artriti olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda
naproksenin yukarıda bahsedilen hastalık aktivitesi ölçütlerini kontrol etme becerisi açısından
aspirine ve indometazine benzer olduğu gösterilmiştir. Ancak Naproksen ile tedavi edilen
hastalarda hafif dereceli gastrointestinal advers etkilerin (bulantı, dispepsi, mide yanması) ve
sinir sistemi (tinnitus, baş dönmesi, bayılma hissi) advers etkilerinin sıklığı ve şiddeti aspirin
veya indometazin ile tedavi edilenlere kıyasla daha azdır.
Ankilozan spondilitli hastalarda naproksenin gece ağrısını, sabah sertliğini ve dinlenme
sırasında ağrıyı azalttığı gösterilmiştir. Çift kör çalışmalarda ilacın aspirin kadar etkili olduğu
ama yan etkilerinin daha az olduğu gösterilmiştir.
Akut gut hastalarında, 24 ila 48 saat içinde iltihabi değişikliklerin (şişliklerde ve ateşte azalma
gibi) önemli ölçüde ortadan kalkmasıyla, ağrı ve hassasiyetin giderilmesiyle naproksene
olumlu bir yanıt görülmüştür.
Naproksen, postoperatif, ortopedik, postpartum episiotomi ve rahim kontraksiyon ağrısı ve
dismenoreye bağlı hafif ila orta dereceli ağrısı olan hastalarda çalışılmıştır. Ağrının yok
olmaya başlaması naproksenin alınmasını takiben bir saat içinde, naproksen sodyumun
alınmasını takiben yarım saat içinde gerçekleşir. Analjezik etki ağrı yoğunluğu skorlarının
azalması, ağrı giderici skorların artması, ilave analjezik ilaca gereksinim duyan hasta
sayısındaki azalma ve yeniden ilaca gereksinim duyma süresinin uzaması gibi ölçütlerle
gösterilmiştir. Analjezik etkinin 12 saat kadar sürdüğü gösterilmiştir.
Naproksen, altın tuzları ve/veya kortikosteroidlerle birlikte güvenli bir şekilde kullanılabilir.
Ancak kontrollü klinik çalışmalarda, kortikosteroid alan hastaların rejimine ilave edildiğinde,
tek başına kortikosteroid alımına nazaran daha fazla iyileşmeye yol açmamıştır. Naproksenin
‘steroid-tutucu’ etkiye sahip olup olmadığı tam olarak incelenmemiştir. Altın tuzu alan
hastaların rejimine eklendiğinde Naproksen daha fazla iyileşme sağlamıştır. Salisilatlarla
birlikte kullanılması ise önerilmemektedir zira aspirinin, naproksenin atılım hızını artırdığına
dair kanıtlar bulunmaktadır ve veriler naproksen ve aspirinin, tek başına aspirine nazaran daha
etkili olduğunu göstermek konusunda yeterli değildir. Ayrıca diğer NSAID’lerde olduğu gibi,
kombinasyona bağlı advers olay riski, her iki ilacın tek tek alınmasına kıyasla daha yüksektir.
51Cr kan kaybı ve gastroskopi çalışmalarında normal gönüllülerle çalışılmış olup, günde 1000
mg Naproksenin (1000 mg NAPROSYN (naproksen) veya 1100 mg ANAPROX (Naproksen
sodyum)) 3250 mg aspirine nazaran istatistiksel olarak önemli ölçüde daha az gastrik kanama
ve erozyona yol açtığı gösterilmiştir.
Karşılaştırmalı tedavilere ait çalışmalar:
Diklofenak
Kanser ağrısı
a) Tek kör, randomize bir çalışmadaki somatik ve/veya visseral hastalığı olan 100 kanser
hastasında, 14 gün boyunca oral olarak 12 saatte bir verilen diklofenak 100 miligram (mg)’ın
etkinliği, oral olarak 12 saatte bir verilen Naproksen 550 mg’a benzerdi.
Integrated Score skalasına göre, tedavinin başlangıcından sonuna kadar her iki grupta ağrı
yoğunluğu ve süresi önemli derecede azalmıştır. Ağrı denetimi için ikinci Dünya Sağlık
Örgütü adımına geçen (bir nonsteroidal antienflamatuar ilaç olsun olmasın zayıf bir opioid)
hasta sayısı iki ilaçta benzerdi. (Ventafridda ve ark 1990).
Dismenore
a) Naproksen 250 ila 1250 mg/gün, 28 dismenoreli hastanın katıldığı çift kör, çapraz geçişli
bir çalışmada iki menstrüel döngü boyunca diklofenak sodyum 50 ila 150 mg/gün ile
karşılaştırılmıştır (Ingemanson & Sikstrom, 1984). Ağrının giderilmesi açısından ilaçlar eşit
derecede etkili olarak değerlendirilmiştir. Naproksen kanamada daha fazla azalma
sağlamıştır. Beş hasta diklofenak, 16 hasta naproksen tercih etmiştir ve 7 hastanın herhangi
bir tercihi olmamıştır.
Ateş - Paraneoplastik sendrom
a) Naproksen 500 mg/gün, indomethacin 75mg/gün ve diklofenak 75 mg/gün, solit tümörü
olan (mikrobiyal enfeksiyonu olmayan) 48 hastada paraneoplastik ateşi düzeltmede eşit
derecede etkiliydi. En hızlı etkilisi Naproksen idi. Advers etkiler ortaya çıkmamıştı; hastalar
gastrik ülser ve gastrit profilaksisi için eşzamanlı olarak cimetidine 200 mg BID almıştı
(Tsavaris ve ark 1990).
Juvenil romatoid artrit
a) Seronegatif juvenil romatoid artriti (JRA) olan 28 çocukla yapılan tek kör çapraz geçişli
bir çalışma sırasında Naproksen (10 mg/kg/gün), tolmetin (25 mg/kg/gün), ve diklofenak (2
mg/kg/gün) etkinlik ve tolerans açısından benzerdi (Leak ve ark 1988).
Osteoartrit
a) ÖZET: Naproksen osteoartrit tedavisinde diklofenak’a eşdeğerdir (Car ve ark 1978;
Siraux, 1977; Siegmeth & Sieberer,1978a).
b) Naproksen 500 mg/gün, osteoartritli 52 hastada yapılan 30 günlük çift kör, çapraz geçişli,
plasebo-kontrollü bir çalışmada diklofenak sodyum 100 mg/gün ile karşılaştırılmıştır
(Amundsen ve ark 1983). İlk ESR 18’den düşükse diklofenak, Naproksene eşdeğerdir, ama
ESR 18’den büyükse önemli derecede daha fazla etkilidir. On üç hasta naproksen, 28 hasta
diklofenak tercih etti, 2 hasta plasebo tercih etti ve 9 hasta herhangi bir tercihte bulunmadı.
c) Naproksen sodyum 1000 mg (günde bir defa), aktif semptomatik osteoartriti olan 60
hastada yapılan 12 haftalık, çift kör, paralel bir çalışmada diklofenak 50 mg TID ile
karşılaştırılmıştır. Naproksen, diklofenak’a nazaran 10 klinik değişkenden altısında daha
büyük gelişme yapmıştır ve 9 kişide önemli ölçüde daha hızlı iyileşme sağlamıştır. Ayrı ayrı
yapılan doktor ve hasta tedavi yanıtı değerlendirmeleri, önemli derecede naproksen lehine
sonuçlar vermişti. Hastaların %70 kadarı 65 yaş ve üzerinde olduğu halde her iki ilaç
grubunun yan etki sıklığı düşük ve benzerdi (Vetter, 1985).
Romatoid artrit
a) ÖZET: Naproksen 1000 mg/gün ve diklofenak 100 ila 150 mg/gün, romatoid artritli
hastalarda benzer iyileşmeler yaratmıştır. (Kolodny, 1988; Huskisson & Scott, 1991). Adverse
etkiler diklofenak ile tedavi edilenlerde benzer veya daha az idi.
b) Naproksen 1000 mg/gün, sulindac 400 mg/gün ve diklofenak sodyum 100 mg/gün,
romatoid artritli 36 hasta üzerinde yapılan ve 13 hafta süren tek kör paralel bir çalışmada
karşılaştırılmıştır. Naproksen ve sulindac, diklofenak’a nazaran daha olumlu ve daha iyi
sonuçlar vermiştir. Üç ilaca tolerans eşitti (Lizarazo & Cortes, 1983).
c) 2 çok merkezli, çift kör çalışmada, diklofenak 150 mg/gün’ün etkinlik ve güvenilirliği, 223
romatoid artritli hastada (Çalışma 2) Naproksen 1 g/gün ile ve 194 hastada aspirin 3.6 g/gün
(Çalışma 1) ile karşılaştırılmıştır (Çalışma 1)(Kolodny, 1988) . Her iki çalışmada, diklofenak,
aspirin ve Naproksen başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler yaratmıştır ve
tedaviler arasında önemli farklar yoktur. Aspirin ve naproksene nazaran diklofenak ile önemli
ölçüde daha az sayıda hasta advers olay yaşamıştır.
d) 100 romatoid artrit hastası üzerinde yapılan çift kör, randomize bir çalışmada (Huskisson
& Scott, 1991), Naproksen ve diklofenak tedavilerinin etkinliği veya advers etkileri açısından
herhangi bir anlamlı fark görülmemişti. Hastalar 4 haftalık tedavi süresince Naproksen 500
mg BID veya diklofenak 50 mg TID almıştı; bunu bir washout periyodu takip etmişti ve
hastalar daha sonra diğer ilaca geçmişti. Her iki ajan hastalık durumunda önemli ölçüde
düzelme yaratmıştı ancak hiçbir ilaç etkinlik veya advers etki açısından ötekinden üstün
değildi.
Yumuşak doku hasarı
a) Spora bağlı yumuşak doku hasarlarında ortaya çıkan ağrının giderilmesinde diklofenak,
naproksenden daha üstündü. Çift kör, randomize bir çalışma minör spor hasarlarına maruz
kalan 48 hastada gerçekleştirilmiş ve bu çalışmada tek doz diklofenak dispersible 50 miligram
(mg) ve tek doz Naproksen granular 500 m’in etkinlik ve tolere edilebilirliği
karşılaştırılmıştır. Hastalar aşağıdaki parametrelere göre başlangıçta ve ilaçtan sonraki 15, 30,
45, 60 dakikada ve 4.saatte değerlendirilmiştir: hareket sırasında ağrı, basınç ile ağrı ve görsel
analog skalasında spontan ağrı ve 5 puanlık skalada ağrının giderilmesi. Diklofenak ve
Naproksen 15.dakikada hareket sırasında ağrı açısından eşit derecede etkiliydi ancak spontan
ağrıda, basınç ile ağrıda ve ağrı giderilmesi skorlarında 15.dakikada diklofenak anlamlı
ölçüde üstündü (p 0.02 ila 0.04’den az). Her iki ilaç iyi bir şekilde tolere edilmiştir (Colombo
ve ark 1997).
Advers Etkiler
a) Diklofenak ve naproksen’i karşılaştıran yayınlanmış çalışmaların özetinde, istenmeyen
etkiler çeken hastaların yüzdesi diklofenak 50 mg BID ve Naproksen 250 mg BID için
aynıydı (sırasıyla %16 ve %15). En yaygın advers etki hafif dereceli gastrointestinal bozukluk
idi (Willkens, 1985).
Etodolak
Gut
a) Çift kör bir çalışmadaki akut gut artriti hastalarında Etodolak ve Naproksen etkiliydi ve iyi
bir şekilde tolere edilmekteydi ancak etodolak tedavinin ilk günlerinde daha fazla genel
iyileşme sağlamıştı. Hastalar 7 gün boyunca ya günde iki kere etodolak 300 mg (n=31) veya
günde iki kere Naproksen 500 mg (n=30) almıştı. İkinci günde, etodolak ve naproksen alan
hastaların sırasıyla %81 ve %53’ü genel iyileşme sergilemişti. Ancak yedinci günden
itibaren, etodolak- ve naproksen-ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %97 ve %93’ü iyileşme
göstermişti (Maccagno ve ark 1991).
Osteoartrit
a) 40 osteoartrit hastası üzerinde yapılan tek kör, randomize, paralel grup çalışmasında
etodolak ve Naproksenin etkinliği ve güvenilirliği karşılaştırılmıştır (Fioravanti ve ark 1989).
Tüm hastalar 2 hafta boyunca günde iki kere oral etodolak 200 mg ve Naproksen 500 mg ile
tedavi edilmiştir. Her iki ilaç önemli terapötik etkiler yaratmış olup aralarında anlamlı fark
bulunmamaktadır.
b) Kalça ve/veya dizlerin osteoartrit tedavisi için günde iki kere Etodolak 300 mg ve günde
iki kere Naproksen 500 mg, 76 hasta ile yapılan iki periyotlu (her biri 4 hafta), çift kör çapraz
geçişli bir çalışmada karşılaştırılmıştır. (Chikanza ve ark 1994). Etodolak ve Naproksen gece
ağrısı ve sabah sertliği için eşit derecede etkili bulunmuştur. Ağrı yoğunluğunu gidermede
Naproksen tercih edilmiştir. Adverse etki insidansı iki grupta benzerdi. Çoğunlukla advers
etkilerden ötürü yirmi hasta çalışmadan ayrılmıştır.
Romatoid artrit
a) Çift kör, randomize çapraz bir çalışma romatoid artritli 39 hasta üzerinde Naproksen 1000
mg/gün ve etodolak 400 mg/gü’ün etki ve tolerabilitesini karşılaştırmıştır. Her bir ilaç 6
hafta boyunca alınmıştır, tedavilerin öncesinde ve arasında 2 haftalık arınma periyodu vardır.
Her iki ilaç eşit derecede etkili ve tolere edilebilirdi. (Waltham-Weeks, 1987).
Spor yaralanmaları
a) Akut spor yaralanması tedavisi için yedi gün boyunca günde üç kere Etodolak 300 mg,
günde iki kere Naproksen 500 mg ile karşılaştırılmıştır. Hastalar en sık KAS GERİLMESİ,
TRAVMATIK SİNOVİT, TRAVMATIK TENDINIT, LIGAMENT GERİLMESİ, ve
EKLEM ZEDELENMELERİ için tedavi edilmiştir. Her iki ilaç tedavinin ikinci gününde
ağrıyı önemli ölçüde azaltmıştır. Her iki tedavideki yan etkiler asgari düzeydeydi. Etodolak ve
Naproksen spor yaralanmalarının tedavisinde eşdeğerdi (D'Hooghe, 1992).
Advers Etkiler
a) Çeşitli çalışmalar etodolak’ın anlamlı derecede gastrointestinal mikrokanama yapmadığını
göstermiştir, oysa diğer NSAID’ler (mesela aspirin, ibuprofen, indomethacin, ve Naproksen)
önemli derecede mikro-kanamaya yol açabilir (Perpignano ve ark 1991; Salom ve ark 1984;
Arnold ve ark 1984; Ryder ve ark 1983; Joubert ve ark 1982). Yüksek dozlarla bile ilaçla
fekal kan kaybının olmadığı gözlenmiştir (günde 1.2 g) (Ryder ve ark 1983). Genellikle
etodolak ile mikro-kanama insidansı plaseboya benzerdir.
b) Günde iki kere etodolak 200 mg ve günde iki kere Naproksen 500 mg’nin gastroduodenal
mukoza üzerine etkisinin çift kör gastroskopik bir değerlendirmesi 48 romatoid artritli hasta
üzerinde yapılmıştır (Bianchi Porro ve ark 1991). Etodolak, 4 haftalık tedavinin ardından
Naproksen’e nazaran önemli ölçüde daha az gastroduodenal mukozal hasar yaratmıştır (15%
ve 46%; p 0.05’den az). Klinik gastrointestinal tolerabilite etodolak grubunda daha iyi idi;
ağrılı dispepsi etodolak alanların %15’i ve naproksen alanların %38’inde bildirilmiştir. Her
iki rejim için endoskopik lezyonlar ve dispeptik semptomlar arasında ilişki bulunmamıştır.
Ibuprofen
Ankilozan spondilit
a)
6 non-steroidal antienflamatuar ajanın rölatif etkinliğini belirlemek amacıyla 33
romatoid artritli hasta ve 32 ankilozan spondilitli hastanın katıldığı çift kör, randomize,
prospektif bir çalışma yürütülmüştür. Enterik kaplı aspirin, fenoprofen kalsiyum, ibuprofen,
indomethacin, Naproksen ve tolmetin sodyum kullanan 6-yönlü çoklu çapraz geçişli tasarı
çalışması yapılmıştır. Her bir ilaç her bir hastaya 6 hafta boyunca uygulanmıştır ve her biri
kendi kontrolü olarak kullanılmıştır. Hastalar önerilen başlama dozuyla başlamış ve klinik
etki elde edilene veya maksimum doza erişilene dek ilk iki haftada dozajın artırılmasına izin
verilmiştir. Dozaj daha sonra sonraki 4 hafta boyunca o seviyede kalmıştır. Naproksen,
indomethacin, ve fenoprofen ankilozan spondilit tedavisinde daha üstün görünmektedir.
Romatoid artrit tedavisinde ajanlar arasında klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir. Sonuç
olarak hastalar günde daha az sayıda hap almayı gerektiren ajanı tercih etmiştir. (Wasner ve
ark 1981c).
Diş ağrısı
a) İbuprofen arginine 400 mg ve Naproksen sodyum 550 mg benzer ağrı giderici etki
yaratmıştır ve üçüncü moların çıkarılmasına bağlı ağrının giderilmesinde ikisi de plasebodan
daha iyidir (Borea ve ark 1996). Total ağrı yoğunluğu skorları ve pik ağrı yoğunluğu skorları,
aktif ilaçlarda plaseboya nazaran anlamlı ölçüde farklıdır. (p 0.05’den az). Gözlem
periyodunda, plaseboya kıyasla aktif ilaç grubunda önemli ölçüde daha az sayıda hasta (p
0.05’den az) kurtarma ilacına gereksinim duymuştur. Yüz otuz dokuz hasta, prosedürden 15
dakika önce rastgele olarak çalışma ilacı veya plasebo almak üzere tayin edilmiştir. Bu
çalışma çok merkezli, çift kör, çift-plasebo bir çalışma olup ibuprofen argininin etkinlik ve
güvenilirliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır.
b) Tek doz Naproksen sodyum 440 mg ve ibuprofen 400 mg, post-operatif diş ağrısını
geçirmede plasebodan anlamlı derecede daha iyiydi (Fricke ve ark 1993). Bu çift kör, paralel
çalışma etkilenen üç veya dört üçüncü molarları cerrahi olarak çıkarılması gereken 202 hasta
ile yapılmıştı. Naproksen sodyumun 8 ila 12 saat süren uzun süreli etkisinden ötürü,
Naproksen sodyum ağrı gidermede ve yoğunlukta ibuprofenden anlamlı derecede daha iyiydi.
c) Naproksen 220 mg ve ibuprofen 200 mg post-operatif diş ağrısını geçirmede plasebodan
anlamlı derecede daha iyiydi (Kiersch ve ark 1993). Bu randomize, çift kör, paralel bir
çalışmaydı ve bir veya iki kemiksi, gömülü üçüncü moları cerrahi olarak çıkarılmış ve buna
bağlı ağrı yaşayan 203 hastayla yapılmıştı. Ağrı giderici ölçütler genellikle Naproksen ile
daha iyiydi ancak bu fark sadece 12.saatte istatistiksel olarak anlamlıydı. Bu fark muhtemelen
naproksenin uzun süreli etkisine bağlıydı.
Osteoartrit
a) Naproksen 500 mg/gün, tolmetin sodyum 1200 mg/gün, fenoprofen kalsiyum 2100
mg/gün, ibuprofen 1600 mg/gün, ve aspirin 3200 mg/gün (her biri hastanın tercihiyle 1/2
artmıştır) çapraz geçişli, çift kör bir çalışmayla karşılaştırılmıştır. 141 osteoartrit hastasının
her biri ayarlanan doza göre 4 ila 6 hafta boyunca bir ilaç kullanmıştır. Etkinlik açısından
istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Tolerans en iyiden en kötüye doğru şu şekilde
sıralanmıştı: ibuprofen, naproksen, tolmetin fenoprofen, ve aspirin (Caldwell ve ark 1983c).
b) Naproksen 1000 mg/gün, ibuprofen 1200 mg/gün ile osteoartritli 226 hastanın katıldığı bir
çalışmada Manchester General Practitioner Group tarafından karşılaştırılmıştı. (Anon, 1984).
Tek kör, çapraz tasarılı bir çalışmada her bir ilaç 3 hafta boyunca uygulanmıştır. Naproksen
önemli ölçüde daha etkili olarak değerlendirilmiştir; advers reaksiyonlardan ötürü ilacı
bırakan kişi sayısı açısından anlamlı fark yoktu. Altmış hasta herhangi bir tercihte
bulunmamıştır. Doksan üç kişi Naproksen ve 49 kişi ibuprofen tercih etmiştir.
c) Tek kör, randomize, paralel grup bir çalışma spondiloartritli 40 geriatrik hasta üzerinde
yapılmıştır ve 3 hafta boyunca günde bir kere uygulanan ibuprofen granül 1200 miligram
(mg) ve Naproksen granül 1000 mg’ın etkinlik ve tolerabiliteleri karşılaştırılmıştır.
Başlangıçta ve tedavi sonunda aşağıdaki parametreleri değerlendirmek için 4- veya 5-puan
skalası kullanılmıştır: günlük aktivitedeki semptomlara etkisi, hareketteki ağrıya etkisi,
spontan ağrıya etkisi, gece ağrısına etkisi. Global klinik tablo çalışma sonunda
değerlendirilmiştir. Semptomlarda istatistiksel olarak önemli iyileşme, etkinlik göstergesi
olarak kabul edilmiştir ve her iki tedavi ile elde edilmiştir. Ibuprofen hareketle ağrıyı ve
spontan ağrıyı gidermede daha hızlı iyileşme sağlamıştır. Her iki ilaç iyi bir şekilde tolere
edilmiştir (Di Peppe ve ark 1992).
Primer dismenore
a) İbuprofen 400 mg, Naproksen 250 mg, ve asetaminofen 500 mg, çift kör, paralel bir
çalışmada dismenoreli 12 hastada karşılaştırılmıştır. Asetaminofen ve Naproksen ağrı
yoğunluğunu ve rahim içi basıncı azaltmada etkili değildir. İbuprofen her ikisinde de
etkilidir. Ancak Naproksen dozu normalde dismenore için kullanılandan azdı. (Milsom &
Andersch, 1984a).
b) Primer dismenore tedavisinde ibuprofen ve Naproksen sodyumun etkisi, 57 kadının
katıldığı çift kör çapraz geçişli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Maksimum toplam günlük
dozaj 1200 mg ibuprofen ve 500 mg naproksen idi. Ağrı yoğunluğu her iki ilaçla tedavide
anlamlı ölçüde düşmüştü (p 0.01’den az); ancak, ibuprofen ile tedavi edilenler Naproksene
nazaran ağrı açısından anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme yaşamıştır (Milsom & Andersch,
1985).
Romatoid artrit
a) Naproksen 750 mg/gün ve ibuprofen 1600 mg/gün romatoid artritli 75 hastada sabah
sertliğini değerlendirmek amacıyla çift kör, paralel çalışmada değerlendirilmiştir. Bu ilaçlar
eşit derecede etkili olarak değerlendirilmiştir ancak Naproksenin sabah sertliğini biraz daha
erken giderdiği görülmüştür (Taborn ve ark 1985).
b) Fenoprofen kalsiyum 2400 mg/gün, ibuprofen 1200 mg/gün, ketoprofen 150 mg/gün, ve
Naproksen 500 mg/gün 8 hafta süren çift kör, çapraz geçişli bir çalışmaya katılan 90 romatoid
artritli hastada karşılaştırılmıştır. (Huskisson ve ark 1976b). Sonuç olarak, fenoprofen ve
Naproksen, ibuprofen veya ketoprofene nazaran anlamlı ölçüde daha fala etkiliydi ancak
birbirlerinden daha etkili değillerdi. Ibuprofen ve Naproksen önemli ölçüde daha az advers
etki insidansına sahipti.
c) Ibuprofen, fenoprofen, naproksen, aspirin ve tolmetin 89 romatoid artritli hastanın katıldığı
30 hafta süren çapraz geçişli, çift kör bir çalışmada karşılaştırılmıştır (her ilaç 6 hafta) (Gall
ve ark 1982c). Dozlar prospektüste önerilen başlangıç dozlarıdır; gerektiği takdirde ilk iki
hafta içinde hastaların dozu 1/2 oranında artırmaları imkânı verilmiştir. Etkinlik veya tolerans
açısından herhangi bir şekilde önemli ölçüde farklılıklar bulunmamaktaydı. Hasta ve
doktorların tercih sırası: naproksen, ibuprofen, fenoprofen, tolmetin ve aspirin.
d) On antiinflamatuar ajan, 90 romatoid artrit hastasında tek kör bir çalışma ile analjezik
etkileri açısından karşılaştırılmıştır(Isomaki ve ark 1984e). Diklofenak, indomethacin,
naproksen ve tolfenamic asit, analjezik olarak aspirin, apazone, carprofen, ibuprofen ve
proquazone’den daha üstün olarak değerlendirilmiştir. En az etkili ajanlar ketoprofen ve
proquazone’dir. Bu çalışma hasta tercihine dayanmıştır ve çift kör değildir.
e) Nabumetone (1000 mg ila 2000 mg), diklofenak (100 mg ila 200 mg), Naproksen (500 mg
ila 1500 mg), ibuprofen (1200 mg ila 3200 mg) ve piroxican (10 mg ila 20 mg) randomize,
kontrollü, açık bir çalışmayla romatoid artritli hastalarda karşılaştırılmıştır. Nabumetone,
global hastalık aktivitesi değerlendirmesinde NSAID’den önemli ölçüde daha fazla etkiliydi.
Nabumetone, ibuprofenden 14% daha fazla iyileşme ve piroxican’dan %10 daha fazla
iyileşme yaramıştır. Ancak yarattığı iyileşme diklofenak ve naproksene benzer.
Yaşam indeksi ve ağrı derecesi aktivitesi üzerine NSAID’le kıyaslandığında da Nabumetone
ile önemli ölçüde iyileşme görülmüştür. Ayrıca nabumetone ile daha az sayıda hasta etkinlik
olmadığından ötürü tedaviyi bırakmıştır. (%8.8 nabumetone, %10.3 diklofenak, %11
naproksen, %13.2 ibuprofen ve %13.5 piroxicam ile bırakanlar) (Lister ve ark 1993a).
Meloksikam
Juvenil idiopatik artrit
a) Çok uluslu, randomize, çift kör bir çalışmanın bulgularına göre, juvenil idiopatik artriti
(JIA) olan çocuklarda meloksikam oral süspansiyon ve Naproksen oral süspansiyonun iki
dozu arasında anlamlı fark yoktu. Oligoartiküler-seyirli veya poliartiküler-seyirli JIA’si olan
ve yaşı 2 ila 16 olan çocuklar 12 ay boyunca kullanılmak üzere meloksikam oral süspansiyon
( 0.125 miligram/kilogram (mg/kg) veya 0.25 mg/kg günde bir kere) ya da Naproksen oral
süspansiyona (5 mg/kg günde iki kere) randomize edilmiştir. Primer etkinlik ölçütleri,
American College of Rheumatology pediatrik 30 iyileşme tanımını kapsıyordu (ACR
pediatrik 30). Hastalar ACR pediatrik 30’a göre altı JIA ana set değişkenlerinden en az
üçünde başlangıca nazaran en az %30 iyileşme gösterirse ve diğer değişkenlerinde %30'dan
fazla kötüleşmediği olmadığı takdirde tedaviye yanıt veriyor olarak kabul edilmiştir. Hastalar
ayrıca ACR pediatrik 50 ve ACR pediatrik 70 (yanıt seviyeleri sırasıyla en az 50% ve 70%)
kullanılarak da değerlendirilmiştir. Primer etkinlik analizleri, yapılan son gözleme (last
observation carried forward = LOCF)’a göre 3 aylık tedaviden sonra ve sonrasında da üç ayda
bir tedavi niyetli (ITT) popülasyon için yapılmıştır. Katılan 232 çocuktan 225’i ilaç almış ve
182’si 12 aylık tedavi periyodunu tamamlamıştır. ACE pediatrik 30 kriteri kullanılarak 3 ila
12 ay arasındaki yanıt oranları toplanan meloksikam grupları ve Naproksen grupları için
karşılaştırılmıştır ve istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Meloksikam 0.125
mg/kg grubundaki yanıt oranı %63’dan (%95 güven aralığı (CI), %52 ila %74) % 77'ye (%95
CI, %67 ila %86) yükselmiştir; meloksikam 0.25 mg/kg grubundaki yanıt oranları %58 (%95
CI, %47 ila %69)’den %76’ya (%95 CI, %66 ila %85) yükselmiştir. Bu artış Naproksen ile
%64’ten (%95 CI, %53 ila %75) %74’edir (95% CI, 65% ila 84%) Naproksen (p=0.06). ACR
pediatrik 50 kriteri veya ACR pediatrik 70 kriterine göre gruplar arasında anlamlı farklar
yoktu. Ayrıca gruplar arasında advers olay sıklığı açısından fark yoktu (Ruperto ve ark
2005).
Romatoid artrit
a) Romatoid artrit hastalarında günde bir kez Meloksikam 7.5 mg, Naproksen 750 mg’ye
nazaran önemli ölçüde klinik fayda sağlamıştır (Anon, 1996; Noble & Balfour, 1996).
Gastrointestinal olaylar genellikle meloksikam ile daha az sıklıktadır. (Noble & Balfour,
1996).
2.5.4.2. Dozaj
Ankilozan spondilit
Ankilozan spondilit’de önerilen naproksen sodyum dozu sabah akşam günde iki kez
275 veya 550 miligramdır. Doz klinik cevaba göre ayarlanmalıdır. Uzun dönem uygulama
için düşük dozlar uygun olabilir. Düşük dozları tolere eden hastalarda 1650 miligram/günlük
dozlar altı aya kadar kullanılabilir (Prod İnfo Anaprox (R), 2003a).
Reçete edilmemiş naproksen bir hekim tarafından önerilmedikçe 10 günden uzun süre
kullanılmamalıdır. En düşük etkin doz kullanılmalıdır ((Anon, 2005 a)).
Gut, akut
Akut gut tedavisinde önerilen naproksen sodyum dozu başlangıçta 825 miligramdır,
bunu takiben atak kontrol altına alınana dek her sekiz saatte bir 275 miligramla devam edilir
(Prod İnfo Anaprox (R), 2003a).
Reçete edilmemiş naproksen bir hekim tarafından önerilmedikçe 10 günden uzun süre
kullanılmamalıdır. En düşük etkin doz kullanılmalıdır ((Anon, 2005 a)).
Osteoartrit
Osteoartrit’de önerilen naproksen sodyum dozu sabah akşam günde iki kez 275 veya
550 miligramdır. Doz klinik cevaba göre ayarlanmalıdır. Uzun dönem uygulama için düşük
dozlar uygun olabilir. Düşük dozları tolere eden hastalarda 1650 miligram/günlük dozlar altı
aya kadar kullanılabilir (Prod İnfo Anaprox (R), 2003a).
Reçete edilmemiş naproksen bir hekim tarafından önerilmedikçe 10 günden uzun süre
kullanılmamalıdır. En düşük etkin doz kullanılmalıdır ((Anon, 2005 a)).
Konvansiyonel 1000 miligram/gün dozuna tam yanıt vermeyen 62 hastada uzun
dönem 1500 miligram/gün naproksen kullanımı çalışılmıştır (Berry & Nicholls, 1985). Bu
çalışma düşük dozlara uygun yanıt vermeyen hastalarda yüksek dozların güvenli ve etkin
olduğunu gösteren erken dönem kısa süreli kullanım çalışmalarının konfirmasyonunu
yapmaktadır.
GÜNLÜK TEK DOZLAR
Naproksenin günlük tek dozları günlük çoklu dozları kadar etkin olabilir.
Oseoartritli 45 hastada 6 hafta sabah akşam 250 miligram Naproksen tedavisi akşam 500
miligram Naproksen tedavisi ile karşılaştırılmıştır (Brooks ve arkadaşları, 1982a). Her iki ilaç
rejimi arasında belirgin farklılık yoktu. Bu daha önceki bir çalşmanın sonuçlarını
doğruluyordu (Castles, 1978).
Açık, kontrollü bir çalışmada 40 hastada 3 ay süreyle oral kontrollü salınan Naproksen 750
mg, düzenli günde iki kere verilen 500 miligram Naproksen ile karşılaştırılmıştır. Her iki ilaç
rejimi ile de artrit semptom ve bulgularında iyileşmeyle belirlendiği üzere gözlenen klinik
etkinlik benzerdi (Accardo ve arkadaşları, 1991).
Ağrı
Akut tendinit, akut bursit ve hafif orta şiddetli ağrıda önerilen naproksen sodyum dozu
başlangıçta 550 miligramdır, bunu takiben her 6 ila 8 saatte bir gereğinde 275 miligram ile
devam edilir. Maksimum günlü doz 1375 miligramı aşmamalıdır (Prod İnfo Anaprox (R),
2003a).
Reçete edilmemiş naproksen bir hekim tarafından önerilmedikçe 10 günden uzun süre
kullanılmamalıdır. En düşük etkin doz kullanılmalıdır ((Anon, 2005 a)).
Primer dismenore
Bu durum için önerilen naproksen sodyum dozu başlangıçta 550 miligramdır, bunu
takiben her 6 ila 8 saatte bir gereğinde 275 miligram ile devam edilir. Maksimum günlü doz
1375 miligramı aşmamalıdır (Prod İnfo Anaprox (R), 2003a).
Reçete edilmemiş naproksen bir hekim tarafından önerilmedikçe 10 günden uzun süre
kullanılmamalıdır. En düşük etkin doz kullanılmalıdır ((Anon, 2005 a)).
Romatoid artrit
Romatoid artrit’de önerilen naproksen sodyum dozu sabah akşam günde iki kez 275
veya 550 miligramdır. Doz klinik cevaba göre ayarlanmalıdır. Uzun dönem uygulama için
düşük dozlar uygun olabilir. Düşük dozları tolere eden hastalarda 1650 miligram/günlük
dozlar altı aya kadar kullanılabilir (Prod İnfo Anaprox (R), 2003a).
Reçete edilmemiş naproksen bir hekim tarafından önerilmedikçe 10 günden uzun süre
kullanılmamalıdır. En düşük etkin doz kullanılmalıdır ((Anon, 2005 a)).
GÜNLÜK TEK DOZLAR
Naproksenin günlük tek dozları günlük çoklu dozları kadar etkin olabilir.
13 haftalık çift kör çaprazlama çalışmada romatoid artritli 48 hastada sabah 1000 mg
Naproksen veya akşam 1000 miligram Naproksen tedavisi sabah akşam 500 miligram
Naproksen tedavisi ile karşılaştırılmıştır Her üç ilaç rejimi aynı terapötik sonuçları sağlamıştır
(Katona & Vargas, 1983).
Açık, kontrollü bir çalışmada 40 hastada 3 ay süreyle oral kontrollü salınan Naproksen 750
mg, düzenli günde iki kere verilen 500 miligram Naproksen ile karşılaştırılmıştır. Her iki ilaç
rejimi ile de artrit semptom ve bulgularında iyileşmeyle belirlendiği üzere gözlenen klinik
etkinlik benzerdi (Accardo ve arkadaşları, 1991).
Farklı hasta gruplarındaki dozaj:
Böbrek Yetmezliğinde Dozaj
Renal yetmezlikte herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bennet ve arkadaşları, 1994;
Anttila ve arkadaşları, 1980); ancak üretici firma kreatinin klirensi 20 mililitre/dakika altında
olan hastalarda dikkatli davranılmasını önermektedir çünkü bu tür hastalarda naproksen
metabolitlerinin birikimi gözlenmiştir. Günlük dozda bir azaltmaya gidilmesi düşünülmelidir
(Prod İnfo Naprosyn (R), 2003).Renal yetmezliğin derecesine göre bir doz ayarlaması gerekli
değildir (Anlttila ve arkadaşları, 1980). Bu bilgilerin dayanağı 24 hastalık bir çalışmadan
gelmektedir, bu çalışmada 8 normal vaka, 8 orta derecede renal yetmezlik hastası ve 8 ciddi
renal yetmezlik hastası yer almıştır. Hastalar tek doz oral naproksen 250 mg almışlardır.
Serum ilaç düzeyleri ciddi renal yetmezlikli hastalarda belirgin olarak daha düşüktü ve bu da
proteine bağlanmadaki düşüşe bağlı olan artmış toplam vücut klirensi ve dağılım hacmine
bağlanmıştı.
Karaciğer Yetmezliğinde Dozaj
Hepatik ve biliyer bozukluklarda plasma yarı ömrü de dahil olmak üzere naproksenin
farmakokinetik değerlerinde değişiklikler bildirilmiştir. Ancak, otörler bu değişikliklerin
hepatik hastalığı olanlarda doz ayarlamasına gidilmesini gerektirecek kadar önemli olduğunu
kabul etmemişlerdir (Calvo ve arkadaşları,1980).
Bir çalışmada sirotik hastalarda, sağlıklı kontrol vakalara kıyasla kararlı durum bağlı olmayan
naproksen klirensinin yaklaşık %60 azaldığı bildirilmiştir (Williams ve arkadaşları, 1984).
Bunun sonucunda alkolik karaciğer hastalığı hastalarında naproksen dozunun en az %50
azaltılması önerilmektedir, bu öneri aynı zamanda diğer hepatik hastalıklar içinde geçerlidir.
Yaşlı Hastalarda Dozaj
Farmakokinetik çalışmalar geriyatrik hastalarda düşük dozların kullanılması gerektiğini
göstermiştir. Bir çalışmada her ne kadar naproksenin total plasma konsantrasyonu değişmese
de, yaşlılarda bağlı olmayan plasma fraksiyonunun arttığı gösterilmiştir. Daha yüksek dozlar
gerekli olduğunda dikkat edilmesi gerekmektedir ve yaşlılarda doz ayarlaması gerekebilir
(Prod İnfo Naprosyn (R), 2003).
Yaşlılarda hem klirens hem de proteine bağlanma kapasitesi dörtte bir azalmaktadır (22 ila 37
yaşlarında sağlıklı kontroller 66 ila 81 yaş arası 10 sağlıklı erkekle karşılaştırılmıştır).
Sonuçlara dayanarak otörler yaşlı hastalarda %50 doz azaltılması önermiştir (Upton ve
arkadaşları, 1984; McVerry ve arkadaşları, 1986).
Diğer yönden sağlıklı olan kişilerde yaşla naproksenin farmakokinetiği etkilenmemektedir.
Çift kör paralel bir çalışmada 23 genç ve 25 yaşlı sağlıklı erkek gönüllü ya 375 miligram
günde iki kez ya da 750 miligram günde iki kez naproksenden 15 doz almışlardır. Yaş
grupları arasında 12 saatlik zaman konsantrasyon eğrisinin altındaki toplam alan ve pik
plasma konsantrasyonları açısından anlamlı farklılık yoktu.
Diyaliz Sırasında Dozaj Ayarlaması
Hemodiyalizi takiben hastalarda ek doz ayarlaması gerekmemektedir (Bennett ve arkadaşları, 1994).
2.5.5 GÜVENİLİRLİK GENEL ÖZETİ
2.5.5.1.
Kontrendikasyonlar
Koroner arter bypass graft (CABG) cerrahisinde perioperatif ağrı tedavisi (FDA, 2005)
Naproksene karşı hipersensitivite (FDA, 2005)
Aspirin ya da diğer nonsteroid antienflamatuar ajanları kullandıktan sonra astma, ürtiker yada
allerjik tipte reaksiyonlar geçirmiş olan hastalar; ciddi hatta ölümcül olabilecek, anafilaktoidbenzeri reaksiyonlar bildirilmiştir (FDA, 2005)
2.5.5.2.
Uyarılar/Önlemler
KARDİYOVASKÜLER RİSK
NSAID ilaçlar fatal olabilecek ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar, myokard enfarktüsü
ve strok riskini arttırabilir. Bu risk kullanım süresi ile artabilir. Kardiyovasküler hastalığı olan
veya kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini taşıyan hastalar daha yüksek risk altında
olabilir (FDA, 2005)
Naproksen koroner arter bypass graft (CABG) cerrahisinde perioperatif ağrı tedavisinde
kontrendikedir (FDA, 2005).
GASTROİNTESTİNAL RİSK
NSAID ilaçlar, fatal olabilecek kanama, ülserleşme ve mide ya da bağırsakların perforasyonu
da dahil ciddi gastrointestinal yan etki riskini arttırabilir. Bu olaylar ilaç kullanımı sırasında
herhangi bir zamanda ve öncü uyarıcı semptom olmaksızın ortaya çıkabilir. Yaşlı hastalar
ciddi gastrointestinal olaylar açısından daha fazla risk altındadır (FDA, 2005).
Astma (FDA, 2005)
Gebeliğin geç dönemlerinde kaçınılmalıdır, duktus arteriosus’un eren apanmasına yol
açabilir (FDA, 2005).
Dehidratasyon
Yaşlılar (FDA, 2005)
Koagülasyon defektleri öyküsü (FDA, 2005)
Gastrointestinal kanama, ülserleşme ya da perforasyon öyküsü (FDA, 2005)
Karaciğer yetmezliği öyküsü (FDA, 2005)
Renal hastalık öyküsü (FDA, 2005)
Hipertansiyon, sıvı retansiyonu veya CHF (FDA, 2005)
Varolan anemi
2.5.5.3.
Advers reaksiyonlar/İstenmeyen Etkiler
Kardiyovasküler etkiler:
Konjestif Kalp Yetmezliği
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006).
Ödem
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006).
Ödem naproksende dahil nonsteroid antienflamatuar ajanlarla yapılan tedavi sırasında
bildirilmiştir (Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006).
Hipertansiyon
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006).
Hipertansiyon naproksenin satışa çıkarıldıktan sonraki kullanımı sırasında ortaya çıkmıştır
(Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006).
Naproksen 500 ya da 750 miligram/gün kullanılan iki küçük çalışmada kan basıncında hafif
ve geçici artışlar gözlenmiştir (Koopmans ve arkadaşları, 1984; Chalmers ve arkadaşları,
1984a). Eğer eşzamanlı antihipertansif ilaç kullanmakta olan bir hastada bir nonsteroid
antienflamatuar ilaç (NSAID) kullanıldıysa, tedavi mümkün olan en kısa sürede tutulmalı ve
en düşük etkin NSAID dozu kullanılmalıdır. NSAID tedavi başlanması sırasında, kan basıncı
takibi sıkı yapılmalıdır (Mene ve arkadaşları, 1995; Mac Farlene ve arkadaşları, 1995).
Myokard Enfarktüsü
Naproksende dahil nonsteroid antienflamatuar ajanların (NSAID) kullanımı myokard
enfarktüsü riskini arttırabilir. Risk NSAID kullanım süresi ile artıyor gözükmektedir. Daha
önceden varolan kardiyovasküler hastalık veya kardiyovasküler hastalık için risk faktörlerinin
varlığı da aynı zamanda myokard enfarktüsü riskini arttırır (FDA, 2005).
Çarpıntı
İnsidans: %3’den az (Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006).
Klinik denemeler sırasında naproksen tedavisi alan hastalarda çarpıntı bildirilmiştir (Prod İnfo
ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006).
Pulmoner ödem
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006).
Pulmoner ödem naproksenin satışa çıkarıldıktan sonraki kullanımı sırasında ortaya çıkmıştır
(Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006).
Özet
Konjestif kalp yetmezliği, ödem, hipertansiyon, çarpıntılar, pulmoner ödem ve vaskülit
naproksen tedavisi sırasında ortaya çıkmıştır (Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006). Myokard enfarktüsü olasılığı da naproksen kullanımı ile
bildirilmiştir (FDA, 2005).
Vaskülit
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006).
Vaskülit naproksenin satışa çıkarıldıktan sonraki kullanımı sırasında bildirilmiştir (Prod İnfo
ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006).
Günde iki kez ağızdan 500 miligram naproksen alan üç dijital vaskülit vakası bildirilmiştir
(Jahangini ve arkadaşları, 1992). Her üç vakada da ilacın kesilmesi ile vaskülitik değişiklikler
geriledi. Ayrıca, 43 yaşında bir hastada olasılıkla naproksen hipersensitivitesine bağlı bir
nekrotizan vaskülit olgusu da bildirilmiştir (Mordes ve arkadaşları, 1980).
Dermatolojik etkiler
Ekimoz
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %3 ila %9 ekimoz bildirilmiştir (Prod İnfo
EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R),
oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Liken planus
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Liken planus naproksenin satışa çıkarıldıktan sonraki kullanımı sırasında hastaların %1’inden
azında bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Romatoid atrit için naproksen alan bir kadın hastada liken planusu andıran bir reaksiyon
bildirilmiştir, bu reaksiyon tedaviye başlandıktan 10 gün sonra belirmiş ve ilacın kesilmesi ile
gerilemiştir (Heymann ve arkadaşları, 1984).
Lineer IgA dermatozu
Romatoid artrit tanısı yeni konmuş 69 yaşında erkek hastada naproksen tedavisinden 20 gün
sonra lineer Immunglobulin-A büllöz dermatozu gelişmiştir (doz belirtilmemiş). Hastada ilk
görüldüğünde alt ekstremiteler, kaba etleri, genital bölge ve karın bölgesinde çok sayıda,
geniş, gergin, sıvıyla dolu büller vardı. Ayrıca uyluk ve üst ekstremitelerde ürtikeryal
plaklarla birlikte papüller de görüldü. Lezyondan alınan deri örneklerinin direkt
immunfloresan muayenesi bazal membran zonunda IgA lineer depozitlerini ortaya çıkardı.
Hasta naproksen tedavisi kesildikten ve günde 60 miligramdan (mg) başlanarak azaltılan oral
prednizon tedavisinden sonra 11 haftada tamamen iyileşti (Bouldin ve arkadaşları, 2000).
Fototoksisite
Birkaç çalışmada hem erişkin hem de çocuklarda fototoksisite bildirilmiştir. Fototoksisite el
ve yüzde ya vezikül oluşumu ya da artmış cilt frajilitesi ve skarlaşması ile karakterize cilt
erüpsiyonları ile kendisini gösterir. Semptomlar tedavinin kesilmesi ile hafilemiştir (Levy ve
arkadaşları, 1990, Suarez ve arkadaşları, 1990; Rivers ve Barnetson, 1989).
Porfirya kutenea tarda veya epidermolizis büllosa ile kendisini gösteren nadir vakalarda dahil
fotosensitivite reaksiyonları naproksenin satışa çıkarıldıktan sonraki kullanımı sırasında
hastaların %1’inden azında bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı
oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX
(R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
suspansiyon, 2006).
Uzamış süre boyunca (0.5 ila 5 yıl) 10 ila 22 miligram/kilogram/gün naproksen alan 22
çocukta (1 ila 18 yaş arası) fotodermatit ortaya çıktı. 21 çocukta Juvenil romatoid artrit, 1
çocukta sistemik lupus eritamatosus vardı. 7 çocuk auranofin, metotreksat, prednison ya da
hidroklorokin dahil ek ilaçlar alıyordu. Skarlaşma dışındaki dermatolojik semptomlar
naproksen kesilince hızla çözüldü. Gerçek porfirya biyokimyasal testlerle dışlandı (Levy ve
arkadaşları, 1990).
37 yaşında beyaz ırktan bayan hasta bir yıl boyunca el ve ayakların arka yüzünde su toplamış
kabarcıklar, kolayca çürüme, cilt tüylerinin dökülmesi ve yaraların zor iyileşmesi ortaya çıktı
(bu emptomlar psödoporfirya göstergesi idi). bu smptomlardan yaklaşık bir yıl öncesinde
hasta güneş yağı kullanmıştı ve naproksen, hidroklortiyazid, hidroksizin ve danazol almıştı.
Aile öyküsünde fotosensitivite bozukluğu yoktu. Sebep olabilecek ajan olarak en çok
naproksen üzerinde duruldu ve diğer ilaçlara devam edilirken naproksen kesildi. Bir aç ay
içerisinde lezyonlar kayboldu ve yeni lezyon oluşmadı (Suarez ve arkadaşları, 1990).
37 yaşında sistemik lupus eritamatosuslu bayan hastada naproksenin indüklendiği büllöz
fotodermatit ortaya çıktı. Lezyonlar naproksen tedavisinin bırakılması ile iyileşti (Rivers ve
Barnetson, 1989).
Pruritus
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %3 ila %9 pruritis ortaya çıkmıştır (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Raş
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %3 ila %9 cilt erüpsiyonları ortaya
çıkmıştır (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo
NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Premenstrüel senrom için naproksen alan 16 yaşında bayan hastada yüzde çoklu grimsi
maküller oluştu. Zamanla maküllerin sayısı arttı ve kırmızı kahverengiye dönüştüler, her
menstrüel siklusun başlangıcında kabarıklaşıyor ve kaşınıyorlardı. Naproksene karşı yama ve
çizik testleri negatifti ancak naproksenle yapılan orta zamanlı provakasyon testi makülleri
ortaya çıkarttı ve bu da naproksenin bu reaksiyonun sebebi olduğunu düşündürdü (Habbema
ve Bruynzeel, 1987).
Scaling Egzema
Non steroid antienflamatuar ilaçlarla eksfoliyatif dermatit bildirilmiştir ve ön uyarı olmaksızın
naproksenle de ortaya çıkabilir (FDA, 2005).
Steven-Johnson sendromu
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin satışa sunulduktan sonraki kullanımı sırasında hastalarda %1’den daha az
sıklıkta Steven-Johnson sendromu bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş
salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo
ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R)
oral suspansiyon, 2006).
Non steroid antienflamatuar ilaçlarla Steven-Johnson sendromu bildirilmiştir ve ön uyarı
olmaksızın naproksenle de ortaya çıkabilir (FDA, 2005).
Özet
Pruritus, cilt erüpsiyonları, ekimoz, terleme, purpura, alopesi, fotosensitivite dermatiti ve
deride raşlar naproksen tedavisi sırasında ortaya çıkmıştır. Ayrıca fotosensitivite ve
nekrotizan vaskülitte tarif edilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/
ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
suspansiyon, 2006).
Toksik epidermal nekroliz
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastalarda %1’den daha az sıklıkta
toksik epidermal nekroliz bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı
oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX
(R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
suspansiyon, 2006).
Non steroid antienflamatuar ilaçlarla toksik epidermal nekroliz bildirilmiştir ve ön uyarı
olmaksızın naproksenle de ortaya çıkabilir (FDA, 2005).
Endokrin/Metabolik etkiler
Hiperglisemi
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hiperglisemi gözlenmiştir (Prod İnfo
EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R),
oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Hiperkalemi
Altta yatan renal hastalığı olmayan hastalarda birlikte renal fonksiyonlarda düşüş olsun ya da
olmasın indometazinin indüklediği hiperkalemi bildirilmiştir. İndometazin ve naproksen bir
hastada böbrek işlevlerinde belirgin değişiklik olmaksızın hiperkalemiye yol açmıştır (Mactier
ve Khanna, 1988).
Hipoglisemi
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hipoglisemi gözlenmiştir (Prod İnfo
EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R),
oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Porfirya
Juvenil romatoid artrit tedavisi için 4 haftadan daha uzun süre naproksen alan 74 çocuktan
dokuzunda (%12) altı aylık çalışma süresi içinde psödoporfirya gelişti. Tüm hastalarda yüzde
skarlar gelişti. Tipik deri lezyonları su toplamış kabarcıklar, eritem ve çukurlaşma ile
karakterizeydi. Tüm çocuklarda gerçek porfirya dışlandı. Naproksen kesildikten sonra yeni
lezyonlar oluşmadı, ancak yüzdeki skarlar daha az belirgin olmakla birlikte varlığını
sürdürdü. Kayda geçirilmesi gereken bir konuda daha önceki raporlarda olduğu gibi bu
çalışmaya dahil edilen çocukların güneşli bir bölgelerde yaşamamalarıdır. Otörler naproksenle
tedavi edilen çocuklarda güneş koruyucu ve koruyucu örtülerin kullanımını önermektedir.
Eğer ciltte frajilite, su toplamış kabarcıklar veya skarlaşma oluşursa aşırı fasiyal skarlaşmayı
önlemek için naproksen kesilmelidir (Lang ve Finlayson, 1994).
JCA (Juvenil kronik artrit) olan çocuklarda (5 ila 15 yaş arası) altı vakada naproksenin
indüklediği psödoporfirya bildirilmiştir. Porfirya benzeri lezyonlar ya eritropoetik
protoporfirya ya da porfirya kutenea tardayı taklit etmiştir (her iki formda bir hastada
oluşmuştur). Bu hastalardaki doz aralığı 10 ila 16 miligram/kilogramdı; 15 yaşındaki hasta
500 miligram/gün almaktaydı (Allen ve arkadaşları, 1991).
Romatoid artrit ve vitiligosu olan 52 yaşında bayan hastada yaklaşık 20 aylık naproksen
tedavisini takiben (500 miligram, ağızdan, günde iki yada üç doz) psödoporfirya
tanımlanmıştır. Hastada sadece vitiligo alanlarında oluşan ellerde büller mevcuttu.
Naproksenin kesilmesi bu büllerin iki ay içinde rezolusyonu ve rekürrens göstermemesi ile
sonuçlandı. Bir yıl önce hastada devam eden naproksen tedavisi ile çözülen ellerin dorsal
yüzünde benzer biler gelişmişti. Naproksenin psödoporfirya benzeri reaksiyonu
indükleyebileceği ileri sürülmektedir (Burns, 1987).
Naproksen tedavisi ile ilişkili ciltte su toplamış kabarcıkların olduğu üç vaka bildirilmiştir.
Klinik özellikler, açıkta kalan ya da sürtünmeye maruz kalan cilt alanlarında su toplamış
kabarcıkların oluşumuyla porfirya kutenea tardaya benzerdi. Porfirya taraması negatif
olduğundan ve cildin durumu naproksenin kesilmesi ile düzelip bunu takiben rekürrens
gösterdiğinden, psödoporfirya tanısı konmuştur (Sterling ve Pye, 1987)
Özet
Hiperglisemi, hiperkalemi, hipoglisemi ve psödoporfirya naproksen kullanımı ile bildirilmiştir
(Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo
NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Gastrointestinal etkiler
Karın ağrısı
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %3 ila %9 karın ağrısı bildirilmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Kolit
Özet
Nonsteroid antienflamatuar ilaçların (NSAID) kalın bağırsaklar üzerine yan etkileri vardır
ancak bu etkiler genellikle nadirdir ve sadece vaka raporları şeklinde kaydedilmiştir. Kalın
bağırsak üzerine etkiler kolit, divertiküler hastalık komplikasyonları (perforasyon),
inflamatuar bağırsak hastalığının reaktivasyonu (ülseratif kolit veya Crohn hastalığı), kanama
ve perforasyonu içerir (Bjarnason veMacPherson, 1994; Anon 1993). Kolit sıklıkla
mefanamik asitle ilişkilidir fakat ibuprofen, naproksen, piroksikam ve diklofenak kullanan
hastalarda da kolit gelişmiştir. Kolit genellikle NSAID tedavisi başlandıktan birkaç gün sonra
başlayan anlı diyare ile endini gösterir fakat bazı hastalarda aynı zamanda ateş ve kilo kaybı
da ortaya çıkar (Bjarnason veMacPherson, 1994; Anon 1993).
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Pazara çıktıktan sonraki raporlarda bildirildiği üzere hastaların %1’den daha azında kolit
ortaya çıkmıştır (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod
İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Günde iki kez 75 miligram naproksen alan 57 yaşında kadın hastada hipersensitivite ile
birlikte akut eozinofilik kolit bildirilmiştir. 3 haftalık tedaviyi takiben hasta hafif abdominal
kramplarla birlikte sulu kansız ishal yaşadı. Kanda beyaz küre sayımı 14,800/kübik milimetre
idi ve %40’ı eozinofil idi. Naproksen kesildikten sonra 3 gün içerisinde ishal kesildi ve 1 ay
içerisinde eozinofil sayımı normale döndü (Bridges ve arkadaşları, 1990).
Nonsteroid antienflamatuar ajanların (indometazin, fenilbutazon, piroksikam ve naproksen)
kısa dönem kullanımını takiben 4 hastada sessiz inflamatuar bağırsak hastalığının hızla
eksasarbasyonu bildirildi. İnflamatuar bağırsak hastalığının ayırıcı tanısında nonsteroid
antienflamatuar ajanlara maruziyetin göz önünde bulundurulması düşünülmektedir. Bu ilaçlar
ülseratif kolit veya Crohn hastalığı olanlara dikkatle verilmeli ya da hatta verilmemelidir
(Kaufmann ve Taubin, 1987).
Kabızlık
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %3 ila %9 kabızlık bildirilmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
İshal
İnsidans: %1 ila %10 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %1 ila %10 ishal bildirilmiştir (Prod İnfo
EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R),
oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Bağırsak bozuklukları
Özet
Nonsteroid antienflamatuar ilaçların (NSAID) ayrıca ince bağırsaklar üzerine de yan etkileri
vardır ancak bu etkiler sıklıkla üstgastrintestinal etkilerinden daha nadirdir. İnce bağırsaklar
üzerine olan yan etkileri NSAID ile indüklenen enteropati, perforasyon, ülserasyon ve
striktürlerdir (Bjarnason veMacPherson, 1994; Anon 1993). NSAID ile indüklenen enteropati
sessiz inflamatuar bağırsak hastalığını andıran incebağırsağın inflamasyonu ile sonuçlanır.
Enteropatili hastaların hafif kanaması (yaklaşık günde 1 ila 10 mililitre) ya da protein kaybı
olabilir, bu durum az sayıda hastada ciddi olabilir (Bjarnason veMacPherson, 1994).
İnce bağırsak rezeksiyonlarının değerlendirildiği 3 yıllık retrospektif bir derlemede, 283
rezeksiyonun 12’si (%4) ibuprofen, tolmetin, naproksen, piroksikam ve indometazin dahil
nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla (NSAID) ilişkiliydi. Komplikasyonlar kanama (6 hasta%50), perforasyon (4 hasta-%33) ve obstrüksiyonu (2 hasta-%17) içeriyordu ve çoğunluğu
terminal ileumda ortaya çıkmıştı (%67). Hastaların çoğunda ayrıca anemi, hipoalbuminemi ve
malabsorbsiyonla seyreden NSAID ile indüklenen enteropati varlığının delilleri mevcuttu. Bu
hastalar yaşça daha büyüktü (yaş aralığı 33 ila 68 yaştı), çoğunun uzun dönem NSAID
tedavisi gerektiren romatolojik hastalığı vardı (%63) ve 5 hasta eşzamanlı steroid tedavisi
altındaydı. Yedi hasta ya aspirin ve bir NSAID kombinasyonu; ya da eşzamanlı birden çok
NSAID alıyordu. Otörler NSAID ile indüklenen ince bağırsak komplikasyonlarının göz
önünde bulundurulması gerektiğini ileri sürmektedirler çünkü bu durumların geç tanınması
çok sayıda tanısal girişim yapılmasına, hasta başına paketlenmiş kırmızı kürelerin 10
ünitesinden daha fazlasına ve ilaca maruziyetin uzamasına yol açar. NSAID ile indüklenen
ince bağırsak perforasyonu için cerrahi tedavi yapılan bir hasta tekrar NSAID ilaca başlamış
ve bu da fatal sonuçlanan ikinci bir ince bağırsak perforasyonuna yol açmıştı (Kessler ve
arkadaşları, 1997)
Özefajit
Özet
Aralık 1995’te Amerika Birleşik Devletleri İlaç ve Gıda İdaresi (FDA) 81 adet naproksen
sodyum (reçete edilmemiş ürün) ile indüklenen özefagiyel semptom raporu aldı, bu raporlar
reçete edilmemiş naproksenle ilgili bildirilen tüm raporların %1’ini oluşturuyordu. Raporların
çoğunluğu (%77) tablet ile ilişkiliydi ve ortalama yaşı 35.9 olan kadınlardan oluşuyordu.
Raporların yaklaşık yarısında ilacın boğaza takıldığı bildiriliyordu. Dokuz hastaya baryum
yutma testi ya da üst gastrointestinal sistem endoskopisi uygulandı ve yedi vakada özefagiyel
ülserasyon doğrulandı. Bir hasta hastaneye yatış gerektirdi. Bu yan etkinin mekanizması
belirsizdir, ancak 15 hasta naprokseni sıvı ile almadıklarını belirtmiştir. Kalan diğer raporlar
bu konuda bir bilgi içermiyordu ya da hastaların dozu aldıktan hemen sonra yatar pozisyona
geçip geçmediği belirtilmiyordu (Kahn ve arkadaşları, 1997).
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastaların %1’den daha azında
özefajit bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Bir ülseratif özefajit vakası, özefagiyel motilite bozukluğu olan ve terapötik dozda
naproksenle tedavi edilen yaşlı bir kadında bildirilmiştir (Ecker ve Karsh, 1992).
Gastrit
Gastrit terapötik dozlarda sıktır ve gastrik mukozal postaglandin üretiminin baskılanmasına
bağlıdır (Laine ve arkadaşları, 1995).
Gastrointestinal kanama
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastalarda %1’den daha az sıklıkta
gastrointestinal kanama bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/
ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
suspansiyon, 2006).
Bir vaka-kohort çalışmada, ibuprofene kıyasla naproksen hastalarda 2 kat daha fazla sıklıkta
üst gastrointestinal traktüs kanamasına (UGIB) yol açmıştır. Her iki ilaç içinde toplam UGIB
riski düşüktü, fakat bu ilaçların yüksek oranda reçete edilmeksizin kullanımı nedeniyle
ibuprofenden ziyade naproksen kullanımıyla önemli sayıda ilave UGIB vakaları ortaya
çıkabilir. Bu veriler Ohio ve Michigan Medicaid veri tabanından elde edilmiştir ve çalışmanın
amacı reçete edilme verilerini kullanarak reçete edilmemiş naproksen veya ibuprofen
kullanımı ile ilişkili yaklaşık UGIB riskini bulmaktı. Yatan hastalarda UGIB insidansı
naproksen sodyum için 101.318 vakada 26 vaka (%0.026), buna karşın ibuprofen için 277.601
vakada 33 vaka (%0.012) idi ve UGIB her iki ilacında ilk kullanımından sonraki 14 gün
içinde tanımlanmıştı (Storm ve arkadaşları, 1997).
Bir vaka kontrol çalışmasında, nonsteroid antienflamatuar ajan kullanan hastalarda VARİSE
BAĞLI OLMAYAN ÜST GASTROİNTESTİNAL KANAMA insidansının yüksek olduğu
bildirilmiştir. Bu çalışmada varise bağlı olmayan akut üst gastrointestinal kanama geçiren 57
hasta cinsiyet ve yaşa göre eşleştirilmiş olan kontrol grubundaki 123 kişiyle karşılaştırılmıştı
ve akut üst gastrointestinal kanama geçiren 57 hastadan 24’ü (%42) nonsteroid
antienflamatuar ajan kullanırken kontrol vakalarda bu oran 123 vakada 23 idi (%18).
Kullanılmış olan nonsteroid antienflamatuar ajanlar aspirin, enterik kaplı aspirin, ibuprofen,
naproksen, piroksikam, zomepirak ve indometazini içeriyordu. Eğer bir nonsteroid
antienflamatuar ajan en azından 3 hafta boyunca her gün alınmışsa veya aspirin en azından 3
hafta boyunca haftada dört gün alınmışsa akut ÜST GASTROİNTESTİNAL TRAKTÜS
KANAMASI ilaç kullanımı ile ilişkiliydi. Üst gastrointestinal kanaması nonsteroid
antienflamatuar ajan kullanımı ile ilişkili hastalar kanaması nonsteroid antienflamatuar ajan
kullanımı ile ilişkili olmayan hastalardan daha yaşlıydı (76.4’e karşın 60.8 yaş). Akut üst
gastrointestinal kanama geliştirme riski eşzamanlı sigara kullanımı (en az 6 ay boyunca günde
yarım paket veya fazla) veya alkol kullanımı (en az haftada 280 mililitre) ile güçlenmiyordu.
Bu verilere dayanarak nonsteroid antienflamatuar ajan kullanan hastaların gastrik/duodenal
hasar semptomları açısından gözlenmesi gerektiği ileri sürülmektedir (Bartle ve arkadaşları,
1986).
Gastrointestinal perforasyon
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastalarda %1’den daha az sıklıkta
gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı
oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX
(R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
suspansiyon, 2006).
Günde iki kez naproksen 500 miligram ile ilişkili kolonun stercoral perforasyonu 62 yaşında
bir erkek vakada bildirilmiştir (Hollingworth ve Alexander-Williams, 1991).
Gastrointestinal ülser
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastalarda %1’den daha az sıklıkta
peptik ülser ve nonpeptik gastrointestinal ülser gözlenmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R),
gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod
İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo
NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Tennessee Medicaid üyelerini (60 yaş ya da üstü) içeren bir vaka kontrol çalışmasında halen
reçete edilmiş nonsteroid antienflamatuar ajan (aspirin olmayan) kullananlarda
kullanmayanlarla kıyaslandığında PEPTİK ÜLSER veya üst gastrointestinal kanamaya bağlı 4
kat daha fazla ölüm oluyor gözüküyordu. Bu çalışmadaki vakalara (ya gastrik veya
DUODENAL ÜLSER, ya da üst gastrointestinal kanamadan ölen kişiler) kontrol grubuna
kıyasla hastalığın başlamasından önceki 30 gün içerisinde daha fazla nonsteroid
antienflamatuar ajan reçete edilmişti (%34’e karşın %11; düzeltilmiş odds oranı, 4.7). Bu
veriler nonsteroid antienflamatuar ajanların yaşlılarda klinik olarak ciddi peptik ülser hastalığı
riskinde artışla ilişkili olduğuna dair ileri deliller sağlamıştır (Griffin ve arkadaşları, 1988).
2 yıllık süre içerisinde kanayan peptik ülser ile hastaneye yatırılan 406 hastayı içeren bir vaka
kontrol çalışmasında 60 yaş üstü hastalarda nonsteroid antienflamatuar ajan (aspirin
olmayan) kullanımıyla peptik ülser kanaması arasında güçlü bir ilişki olduğu bildirilmiştir.
Kanama geçiren hastalar toplum ya da hastanedeki kontrollerle karşılaştırıldığında iki kat
daha fazla nonsteroid antienflamatuar ajan kullanmıştı. Bu farklılıklar hem kadın hem
erkeklerde hem gastrik hem de düodenal ülserde belirgindi. En sık kullanılan dört ilaç
indometazin, piroksikam, naproksen ve ibuprofendi (Somerville ve arkadaşları, 1988).
Göğüste yanma
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Klinik denemeleri sırasında naproksen alan hastalarda %3 ila %9 göğüste yanma bildirilmiştir
(Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo
NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Hematemez
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastalarda %1’den daha az sıklıkta
hematemez bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/
ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
suspansiyon, 2006).
Sindirim güçlüğü
İnsidans: %1 ila %10 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %1 ila %10 dispepsi bildirilmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Sindirim kanalının inflamatuar bozukluğu
Nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla (NSAIDs) tedavi edilmiş hastalarda inflamasyon,
ülserasyon, kanama veya perforasyon dahil ciddi gastrointestinal yan etkiler gelişebilir. Bu
yan etkiler tedavi ırasında herhangi bir zamanda öncü belirti ile ya da öncü belirti olmaksızın
gelişebilir. Klinik denemelerden elde edilen veriler 3 ila 6 ay NSAID tedavi alan hastalarda
yaklaşık %1 ve 1 yıl NSAID tedavi alan hastalarda yaklaşık %2 ila %4 ülser, kanama veya
perforasyon gelişeceğini göstermektedir. NSAID ile tedavi edilen her hasta ciddi
gastrointestinal yan etkiler açısından risk altındadır; ancak daha önceden komplikasyonlu ya
da komplikasyonsuz peptik ülser hastalığı öyküsü olan hastaların riski artmıştır. Yaşlı ya da
debilize hastalar ciddi gastrointestinal yan etkileri daha az tolere edebilir. Fataliteye dair vaka
sunumları daha çok bu grup hastalarda olmuştur (FDA, 2005).
Bulantı
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Klinik denemeleri sırasında naproksen alan hastalarda %3 ila %9 bulantı bildirilmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Pankreatit
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %1’den az pankreatit (Prod İnfo ECNAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral
tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Dismenore için iki 250 miligramlık naproksen aldıktan sonra 18 yaşında kadın hastada bir
panreatit vaası bildirilmiştir. Hastada sırta yayılan şiddetli karın ağrısı gelişmiş, bununla
birlikte amilazı 1253 internasyonel ünite/litreye (L) ve lipazı 447 internasyonel ünite/L’ye
yükselmişti. Semptomlar iki gün içinde gerilerken enzimler 4 gün boyunca yüksek kalmıştı
(Du Velle ve arkadaşları, 1988).
Stomatit
İnsidans: %1’den az ila %10 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/
ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
suspansiyon, 2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %1 ila %10 stomatit bildirilmiştir ve
naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastalarda %1’den daha az sıklıkta
ülseratif stomatit gözlenmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/
ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
suspansiyon, 2006).
Günde 500 miligram naproksen tedavisinin dördüncü haftasında 16 yaşında erkek hastada
ağızda ağrı gelişmiştir. İlaç bir ay boyunca indoprofen 400 miligram/gün olarak değiştirilince
semptomlar daha ciddi bir hal aldı. Alt dudaktaki geniş derin lezyonların yanı sıra yüzeysel
ülserler de mevcuttu. Bu ülserlerin iyileşmesi 3 hafta aldı. Sekiz ay sonra alt dudakta başka bir
lezyon belirdi. Bunun iyileşmesi de gene bir başka üç haftayı buldu (Van der Bijl ve Dreyer,
1987).
Naproksen 500 miligram/gün başlandıktan sonra 33 yaşında bayan hastada oral ülserlerin
ekseserbasyonu gelişti. Hasta naproksene başlandığında indometazin tedavisine bağlı hafif
ülserler zaten mevcuttu. Naprosen kesildikten bir hafta sonra ülserler iyileşti. Naproksen ve
oral ülserler arasında bir neden-sonuç ilişkisi olduğu ortaya konmuştur (Kaziro, 1980).
Özet
Nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla (NSAIDs) tedavi edilmiş hastalarda inflamasyon,
ülserasyon, kanama veya perforasyon dahil ciddi gastrointestinal yan etkiler gelişebilir. Bu
yan etkiler tedavi ırasında herhangi bir zamanda öncü belirti ile ya da öncü belirti olmaksızın
gelişebilir. Klinik denemelerden elde edilen veriler 3 ila 6 ay NSAID tedavi alan hastalarda
yaklaşık %1 ve 1 yıl NSAID tedavi alan hastalarda yaklaşık %2 ila %4 ülser, kanama veya
perforasyon gelişeceğini göstermektedir. NSAID ile tedavi edilen her hasta ciddi
gastrointestinal yan etkiler açısından risk altındadır; ancak daha önceden komplikasyonlu ya
da komplikasyonsuz peptik ülser hastalığı öyküsü olan hastaların riski artmıştır. Yaşlı ya da
debilize hastalar ciddi gastrointestinal yan etkileri daha az tolere edebilir. Fataliteye dair vaka
sunumları daha çok bu grup hastalarda olmuştur (FDA, 2005).
Naproksenle tedavi edilen erişkin ve çocuklarda gastrointestinal reaksiyonlar benzer sıklıkta
ortaya çıkar. Klinik denemeleri sırasında naproksenle tedavi edilen hastalarda göğüste yanma,
karın ağrısı, bulantı ve konstipasyon %3 ila %9 meydana gelmiştir. Diyare, dispepsi ve
stomatit klinik denemeler sırasında tedavi edilen hastaların %3’ünden azında bildirilmiştir.
(Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo
NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral suspansiyon, 2006).
Naproksen alan hastalarda özefajit, gastrointestinal perforasyon, peptik ve peptik olmayan
gastrointestinal ülserleşme, hematemez, ülseratif stomatit pazara çıktıktan sonraki raporlarda
%1’den daha az sıklıkta bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/
ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
suspansiyon, 2006).
Hematolojik etkiler
Agranülositoz
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Bir olgu sunumunda seropozitif romatoid artriti olan 87 yaşında erkek hastada 4 yıllık
naproksen tedavisini takiben agranülositoz tarif edilmiştir (ağızdan günde iki kez 250
miligram). Naproksen tedavisi kesildikten ve intravenöz nafsilin uygulandıktan sonra bir hafta
içinde hastanın ateşi geriledi ve beyaz küre sayımı stabil hale döndü (Nygard ve Starkebaum,
1987).
Anemi
Naproksende dahil nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla anemi bildirilmiştir (FDA, 2005).
Yüksek bir olasılıkla NSAID ile indüklenen enteropatinin yol açmış olduğu düşünülen anemi,
ciddi ödem ve hipoalbuminemi 16 yaşında erkek hastada ortaya çıkmıştır. Hasta üçüncü
basamak bakım sunan bir çocuk hastanesine başvurduğunda afebril ve soluk görünümlüydü,
ayrıca göz kapaklarında şişme, bacaklarının yarısına kadar ve ellerini tutan jeneralize ödem,
dakikada 138 atımlık kalp hızı, 24 soluk/dakika olan solunum hızı, 98/60 mm/Hg kan basıncı,
2/6’lik bir sistolik üfürümü ve asit varlığını düşündüren yumuşak karnı mevcuttu. Sağ dizinde
ve dördüncü parmak ekleminde belirgin ağrı ve şişme ve bu nedenle naproksen tedavisine
başlama öyküsü vardı (17 mg/kg/gün). Üçüncü basamağa transfer edilmeden önce yapılan
başlangıç incelemeleri 64 gr/L hemoglobin düzeyi, 68.8 ferntolitre (fL) ortalama korpüsküler
volüm ve 12 g/L albümin düzeyleri gösteriyordu. 17 mg/kg/gün naproksene devam ederken
oligoartiküler juvenil idiyopatik artrit tanısı almıştı. Bu klinik tablo ortaya çıkmadan 2 hafta
önce devam eden diz ağrısı için 10 mg triamsilon heksasetonid intraartiküler enjeksiyonu
yapılmıştı ve testlerinde 69 gr/L hemoglobin düzeyi, 66.9 fL MCV, 2.1 mikromol/L serum
demiri ve 1 mikrogram/L ferritin düzeyleri saptanması üzerine bu klinik tablo ortaya
çıkmadan 11 gün önce ferröz fumarat 6 mg elementer demir/kg/gün reçete edilmişti.
Ebeveynleri geçen ay naproksen tedavisine başladığından beri olan daha koyu renkli
dışkılama ve aşama aşama ilerleyen periobital ve jeneralize ödem tarif ettiler. Tekrarlanan
testler 65 gr/L hemoglobin düzeyi, 68.1 fL MCV, 13 g/L albümin, 13.6 mikrogram/L ferritin,
16.4x10(9)/L beyaz küre sayısı, normal eritrosit sedimantasyon hızı, 2.2 mg/L C-reaktif
protein, protein açısından negatif ve gizli kan açısından pozitif idrar analizi gösterdi.
Toplanan 24 saatlik dışkının analizinde alfa-1-antitiripsin düzeyleri 355 mL idi ve
paketlenmiş kırmızı kan hücre transfüzyonu (12 mL/kg ) order edildi. Yatış sonrası naproksen
ve ferröz fumarat kesildi ve transfüzyon sonrası hemoglobin düzeyi 120 gr/L’ye yükseldi.
Yatışından dört gün sonra taburcu edildi. Taburculuk sonrası 10 günde yapılan kontrol
muayenesi 1,5 kg kilo kaybettiğini, artık gözle görülebilen ödem ya da asidi olmadığını
gösterdi ve kan testleri normale dönmüş olup hemoglobin düzeyi 118 gr/L, MCV 75.5 fL ve
albümin 28 g/L idi. Başka bir terapötik yaklaşım yapılmaksızın sadece naproksen kesildikten
sonra hıza iyileştirme göstermesi nedeniyle protein kaybettirici enteropatisinin sebebi olarak
naproksen suçlandı (Boodhan ve Friedman, 2009) .
Kan pıhtılaşma bozuklukları
Naproksende diğer nonsteroid antienflamatuar ilaçlar gibi platelet agregasyonunu inhibe
edebilir ve kanama zamanını uzatabilir. Aspirinin aksine nonsteroid antienflamatuar ilaçlar
(NSAIDs) platelet agregasyonunu geri dönüşümlü bir şekilde inhibe eder; bu nedenle etki
sadece ilaç dolaşımda aldığı süre boyunca gözlenir. NSAID ilaçlar genellikle önceden
koagülopatisi olan hastalarda belirgin kanama sorunları meydana getirir. Bu nedenle bu grup
ilaçlar hemofili, von Willibrand hastalığı, ciddi trombositopeni (platelet sayısı 50.000/kübik
milimetrenin altında), karaciğer hastalığı ya da antikoagülan kullanan veya aşırı miktarda
alkol tüketen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (FDA, 2005; Schafer1995).
Granülositopenik bozukluk
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında granülositopeni bildirilmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Hemolitik anemi
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Bir olgu sunumunda, 2 haftalık ağızdan her altı saatte bir naproksen 275 miligram tedavisini
takiben, 37 yaşında bir kadın hasta iki kısa süreli bilinç kaybı epizodunun ardından hastaneye
yatırılmıştı. Yatış esnasında hemoglobin düzeyi 5.3 gr/desilitre, eritrositleri 1.7x10(12)/litre
(L) ve %19’u retikülosit idi, beyaz küre sayısı 4.4x10(9)/L ve billurubini 20 mikromol/litre
(normali 5 ila 17) idi. Direkt coombs testi negatif, gaitada gizli kan negatif ve antinükleer
faktör zayıf pozitiflik gösteriyordu. 4 ünite tam kan transfüzyonu yapıldı. 6 gün sonra
tekrarlanan testlerinde hemoglobin düzeyi 13.8 ve retikülosit sayımı %2 iken; 2 ay sonra
hemoglobin düzeyi 13.9 idi ve kan yayma sonuçları ile billirubin normal sınırlardaydı.
Hastanın hemolitik anemisi için naproksenden başka sebep bulunamadı (Hughes ve Sudell,
1983).
Nötropeni
Günde 1.5 gram naproksen alan 62 osteoartritli hastada yapılan bir 6 aylık değerlendirmede 1
nötropeni vakası bildirilmiştir (Berry ve Nicholls, 1985).
Özet
Agranülositoz, anemi, koagülasyon bozuklukları, granülositopeni, hemolitik anemi, nötropeni
ve trombositopeni naproksen tedavisi ile bildirilmiştir (Nygard ve Starkebaum, 1987; FDA,
2005; Hughes ve Sudell, 1983; Berry ve Nicholls, 1985; Prod İnfo EC-NAPROSYN (R),
gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod
İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo
NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Trombositopeni
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında trombositopeni bildirilmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006
Trombotik yatkınlıkla ilgili gözlemler
Naproksende dahil nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla tedavi sırasında trombotik olaylar
bildirilmiştir. Trombotik olay riski kullanım süresinin artması ile artabilir (FDA, 2005).
Selektif COX-1 ya da karışık COX-1/ COX-2 inhibitörleri için kardiyak koruyucu etkinin
kanıtlanmamış olması ya da selektif COX-2 inhibitörlerinin trombotik potansiyelinin tam
olarak karakterize edilememiş olması kesin bir cevap oluşturulamamış konulardır. Özellikle
iskemik kardiyovasküler olay öyküsü nedeniyle risk altında olan hastalar için olmak üzere,
COX-2 tedavisini takiben olası zarar verici olabilecek olan kardiyak komplikasyonlar
hakkında uyarıda bulunulmaktadır.
Hepatik etkiler
Hepatik nekroz
Nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla tedavi sırasında, bazılarının fatal sonuçlandığı nadir
hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.
Hepatit
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında bazı vakaların fatal olduğu hepatit
bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod
İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006.
Hepatotoksisite
Özet
Klinik denemeler sırasında nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla (NSAIDs) tedavi edilen
hastalarda %15 sıklığa kadar ulaşan oranlarda bir veya daha fazla karaciğer fonksiyon testinde
(LFT) sınırda yükselmeler bildirilmiştir. LFT değerleri tedavinin devam etmesi ile normale
dönebilir, değişmeden kalabilir ya da ilerleme gösterebilir. Alanin aminotransferaz veya
aspartat transaminaz değerlerinde anlamlı yükselmeler (örneğin normalin üst sınırının üç
katına kadar) hastaların %1’inden azında ortaya çıkmıştır. Eğer LFT değerlerindeki yükseklik
kalıcı olursa ya da hastada karaciğer disfonksiyonunu düşündüren bulgular gelişirse (örneğin
bulantı, kusma, halsizlik, karın sağ yarısında ağrı, iştah kaybı) NSAID kesilmelidir. NSAID
ilaçlarla tedavi sırasında ciddi hepatik reaksiyonlar (örneğin sarılık, hepatit) ortaya çıkmış
olduğundan tam ve dikkatli bir değerlendirme yapılmalıdır (Prod İnfo NAPROSYN (R),
2003; Turner, 1988). İzole naproksen ile indüklenmiş hepatotoksisite bildirilmiştir (Andrejak
ve arkadaşları, 1987, Law ve Knight, 1976; Bass, 1974).
Literatür raporları
67 yaşında kadın hastada naproksen ve fenoprofen arasında çapraz-reaktif hepatotoksisite tarif
edilmiştir. Hasta yaklaşık iki haftadır günde 500 miligram (mg) naproksen alırken hepatit
geliştirdi. İlaç kesildikten sonra semptomlar geriledi. Bunu takiben hastaya günde 300 mg
fenoprofen verildi ve yaklaşık bir haftada hepatitin rekürrensinin olduğu gözlendi.
Fenoprofenin kesilmesi tekrar karaciğer fonksiyon testlerinin normale dönmesi ve
semptomların çözülmesi ile sonuçlandı. Her iki ajanda propiyonik asit deriveleri olduğundan,
propiyonik asit zincirinin hepatotoksik etkilerden sorumlu olduğu düşünüldü (Andrejak ve
arkadaşları, 1987).
Artmış karaciğer fonksiyon testleri
İnsidans: %15’e kadar (FDA, 2005).
Klinik denemeler sırasında NSAID ilaçlarla tedavi edilen hastalarda %15 sıklığa kadar ulaşan
oranlarda bir veya daha fazla karaciğer fonksiyon testinde (LFT) sınırda yükselmeler
bildirilmiştir. LFT değerleri tedavinin devam etmesi ile normale dönebilir, değişmeden
kalabilir ya da ilerleme gösterebilir. SGPT (ALT) veya SGOT (AST) değerlerinde anlamlı
yükselmeler (örneğin normalin üst sınırının üç katına kadar) hastaların %1’inden azında
ortaya çıkmıştır. Eğer LFT değerlerindeki yükseklik kalıcı olursa ya da hastada karaciğer
disfonksiyonunu düşündüren bulgular gelişirse (örneğin bulantı, kusma, halsizlik, karın sağ
yarısında ağrı, iştah kaybı) NSAID kesilmelidir (FDA, 2005).
Sarılık
Özet
Naproksende dahil nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla tedavi sırasında nadir sarılık olguları
bildirilmiştir (FDA, 2005).
Literatür raporları
Bir hasta naproksen tedavisinden 10 gün sonra başlayan nefes darlığı, bacaklarda şişme,
sarılık ve pulmoner konjesyon şikayetleri sergiliyordu. Hasta destekleyici tedavi ile iyileşti
(Reeve ve arkadaşları, 1987). Daha önce yapılmış olan bir olgu sunumunda ise artrit için
günde iki kez naproksenle tedavi edilen bir hasta kayda geçilmişti. Bir hafta sonra karın ağrısı
ve sarılık ortaya çıkmıştı. Karaciğer büyümüştü ve karaciğer fonksiyon testleri yükselmişti.
Sarılık naproksen kesildikten sonra dört hafta içinde geriledi (Law ve Knight, 1976).
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Karaciğer yetmezliği
Nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla tedavi sırasında, bazılarının fatal sonuçlandığı nadir
karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir (FDA, 2005).
Özet
Hepatik nekroz, hepatit, hepatotoksite, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, sarılık ve
karaciğer yetmezliği naproksen kullanımı ile bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R),
gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod
İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo
NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006
İmmunolojik Etkiler
Anafilaktoid reaksiyon
Özet
Astma, nasal poliple birlikte ya da nasal polip olmaksızın olan rinitten oluşan bir semptom
kompleksi olan aspirin triadı olan hastalara ya da aspirin veya diğer nonsteroid
antienflamatuar ilaçlara (NSAIDs) duyarlılığı olan hastalara naproksen verilmemelidir. Bu
hastalarda NSAID ilaçlara karşı, bazen fatal olabilen ciddi anafilaktoid reaksiyonlar
bildirilmiştir (FDA, 2005).
Nonsteroid antienflamatuar ilaçlara daha önceden bilinen hiçbir maruziyet öyküsü olmayan
hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir (FDA, 2005).
Anafilaktoid reaksiyon, naproksen tedavisinin başlaması sırasında olası bir yan etki olarak
listelenmiştir (Prod İnfo EC-Naprosyn (R), 2003) (Prod İnfo Naprelan (R), 2002a).
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastalarda %1’den daha az sıklıkta
anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı
oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX
(R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
süspansiyon, 2006).
55 yaşında bir erkek hastada ilk doz naproksenini aldıktan sonra anafilaktoid reaksiyon oldu
bir saatten daha kısa bir sürede öldü (Ross, 1994). Hasta bileği burkulduktan sonra acil servise
başvurmuştu ve rahatsızlığı için naproksen reçete edilmişti. Geçmiş tıbbi öyküsü gözden
geçirildiğinde 49 yaşında astım geliştirmişti ve bir yıldır alerjik nasal polipi vardı. Halen
kullanmakta olduğu ilaçlar prednison, teofilin ve metaproterenolü içeriyordu. Hasta aspirine
karşı oluşan alerjik tipte reaksiyon öyküsüne daha önceden sahip olmadığını söylemişti.
Aspirin intoleransı öyküsünün olmamasına rağmen, erişkin başlangıçlı astma ve alerjik tipte
nasal polipi olan hastalar tek doz aspirin ya da NSAID ilaçtan sonra BRONKOSPAZM
geliştirebilirler. Bu reaksiyon ciddi bir reaksiyon olduğundan bu grup hastalara aspirin ya da
NSAID ilaç verilmesinden sakınılmalıdır.
Lupus eritamatosus
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastalarda %1’den daha az sıklıkta
sistemik lupus eritamatosus bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı
oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX
(R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
süspansiyon, 2006).
Kas-iskelet etkileri
Gut;
Daha önceden romatoid artrit ya da osteoartrit tanısı olan dokuz hasta ya indometazin ya da
naproksen, sulindak, fenilbutazon, piroksikam, tolmetin veya aspirin kullanmaktaydı. Bu
ilaçların kullanımı gut tanısını geciktirdi, gutun kendisini tamamen gösterebileceği gut
kliniğini değiştirdi ve hastalık gelişiminin devam etmesine izin verdi. Bu hastalarda gutun
başlangıç semptomlarının başlamasından sonunda tanı konulma aşamasına kadar dört ila 15
yıl zaman geçmişti. Gut tanısı epizodik PODAGRA öyküsüne dayanılarak konuldu.
Nonsteroid antienflamatuar ajanların gutu maskelemesinin gittikçe artan iyatrojenik bir
sendrom olduğu ileri sürülmektedir ve bu durum gittikçe artan nonsteroid antienflamatuar
ajan kullanımına parelel artmaktadır (Scopelitis ve McGrath, 1987).
Nörolojik etkiler
Aseptik menenjit
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında aseptik menenjit bildirilmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
21 yaşında erkek hastada naproksen kullanımına sekonder aseptik menenjit bildirilmiştir. Kas
spazmı için yaklaşık bir hafta siklobenzaprin ile kombine naproksen tedavisi alan hastada
başağrısı, ateş ve titreme gelişti. Her ne kadar ateş ve titreme 10 günlük bir dönemden sonra
gerilese de, hasta naproksen almaya devam etti ve başağrısı yakınması sürerken yeni yakınma
olarak arada sırada olan bulantı ve kusma ile 2 haftada 15 pound kilo kaybı belirdi.
Naproksenin kesilmesi menenjit benzeri belirtilerin 36 saat içinde çözülmesi ile sonuçlandı
(Sylvia ve arkadaşları, 1988).
SLE (sistemik lupus eritamatosus) olan 38 yaşında bayan hastada rekürren naproksen ile
indüklenen aseptik menenjit ortaya çıktı. Hasta naprokseni iki yıl boyunca tolere etmişti,
ancak sonraki takip eden 10 aylık süre içerisinde hasta 3 ayrı menenjit epizodu yaşadı ve
bunların başlaması naproksen tedavisinin başlangıçlarına rastlıyordu. Naproksen kesilmesini
takiben hızla iyileşme meydana geldi (Weksler ve Lehany, 1991).
Serobrovasküler hadiseler
Naproksende dahil nonsteroid antienflamatuar ajanların (NSAIDs) kullanımı strok riskini
arttırabilir. Risk NSAID ilaçların kullanım süresinin artmasıyla artıyor gibi durmaktadır. Altta
yatan kardiyovasküler hastalık ya da kardiyovasküler hastalık için risk faktörlerinin varlığı da
ayrıca strok riskini arttırır (FDA, 2005).
Baş dönmesi
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Klinik denemeleri sırasında naproksen alan hastalarda yaygın olarak baş dönmesinden
yakınma bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/
ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
süspansiyon, 2006).
Baş ağrısı
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Klinik denemeleri sırasında naproksen alan hastalarda yaygın olarak baş ağrısından yakınma
bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod
İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Bilişsel işlevlerde bozulma
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında bilişsel işlevlerde bozulma
bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod
İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Önerilen dozlarda kısa dönemli ibuprofen ya da naproksen tedavisini takiben 8 yaşlı hastada
(yaşları 65 yaşın üstünde) bilişsel işlevlerde disfonksiyon (unutkanlık, konsantrasyon güçlüğü
ve yönelim bozukluğu) bildirilmiştir. Bu 8 hastadan 6’sında bu etkiler tedavi başlanmasının
ilk iki haftasında gözlenmişti. İlaçların kesilmesi kognitif disfonksiyonun ve kişilik
değişikliklerinin 2 hafta içerisinde düzelmesi ile sonuçlanmıştı.
Sersemlik hissi
İnsidans: %3’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Klinik denemeler sırasında naproksen alan hastalarda sersemlik hissi bildirilmiştir (Prod İnfo
EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R),
oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Nörolojik bulgular
Özet
BAŞ DÖNMESİ, BAŞ AĞRISI ve UYKULULUK HALİ klinik denemeler sırasında
naproksen alan hastalarda %3 ila %9 bildirilmiştir. SERSEMLİK HİSSİ ve VERTİGO klinik
denemeler sırasında hastaların %3’ünden azında ortaya çıkmıştır (Prod İnfo Naprosyn (R),
2003; Brodgen ve arkadaşları, 1975c).
Baş dönmesi, baş ağrısı, tinnitus, uykululuk hali, bilişsel işlevlerde bozulma, sersemlik hissi,
vertigo ve menenjit terapötik naproksen kullanımı ile meydana gelmiştir.
Nöbetler
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında konvulziyonlar bildirilmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Somnalans
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Klinik denemeleri sırasında naproksen alan hastalarda yaygın olarak uykululuk halinden
yakınma bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/
ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
süspansiyon, 2006).
Özet
Aseptik menenjit, baş dönmesi, baş ağrısı, bilişsel işlevlerde bozulma, sersemlik hissi,
nöbetler, uykululuk hali ve vertigo terapötik naproksen kullanımı ile meydana gelmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Vertigo
İnsidans: %3’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Klinik denemeler sırasında naproksen alan hastalarda vertigo bildirilmiştir (Prod İnfo ECNAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral
tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Oftalmik etkiler
Korneal opasite
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastaların %1’inden azında korneal
opasite bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Glokom
65 yaşında kadın hastada iki hafta süreyle günde üç kez ağızdan 275 mg naproksen glokom
ekseserbasyonu ile ilişkiliydi. Muayenede hastada her iki gözde artmış intraoküler basınç
vardı ve naproksen tedavisi öncesi hastanın bilateral glokomu çeşitli ilaçlarla etkin olarak
kontrol edilebiliyordu. Naproksen kesildi ve bu hastanın intraoküler basıncının önceki
seviyelere dönmesi ile sonuçlandı. Ancak ilaç tekrar uygulanarak tekrar deneme yapılmamış
olduğundan hastadaki ARTMIŞ İNTRAOKÜLER BASINÇ’ın gerçek sebebinin naproksen
olup olmadığı tam olarak belirlenebilmiş değildir (Fincham, 1989).
Optik disk ödemi
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastaların %1’inden azında papil
ödem bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Optik nörit
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastaların %1’inden azında optik
nörit bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Optik papillit
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastaların %1’inden azında optik
papillit bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Psikiyatrik etkiler
Rüya anksiyete bozukluğu
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksen 500 mg günde iki kez kullanılmasını takiben 33 yaşında erkek hastada kazalar,
uçak kazaları ve diğer travmaların yer aldığı naproksenle ilişkili kabuslar ortaya çıktı. Hastada
aynı zamanda naproksenle ilişkili sedasyonda oldu. Naproksenin piroksikamla değiştirilmesi
sonrası daha az sedasyon oldu ve kabuslar kesildi. Naproksenin yeniden verilmesi sonrası
hastada travmatik kazalarla ilgili kabuslar tekrarladı (Bakht ve Miller, 1991).
Renal etkiler
Akut renal yetmezlik
Özet
Renal kan akışının sürdürülmesi için renal prostaglandinlere bağımlı hastalarda nonsteroid
antienflamatuar ilaçlar (NSAIDs) akut renal yetmezliği presipite edebilir. Renal yetmezlik
geliştirme açısından daha yüksek risk altında olan hastalar konjestif kalp yetmezliği, hepatik
disfonksiyon, sepsis, diyabet mellitus, renal disfonksiyon, diüretik ya da diğer nefrotoksik ilaç
kullananlar ve yaşlı hastalardır. Renal yetmezlik geliştirme açısından daha yüksek risk altında
olan hastalarda böbrek işlevlerindeki ilk değişiklikleri erken dönemde tanımak için tedavinin
ilk birkaç haftasında serum kreatinin monitorizasyonu önerilmektedir. NSAID kesildikten
sonra böbrek işlevleri genellikle tedavi öncesi düzeylerine döner fakat aynı zamanda bazı fatal
durumlar da olmuştur (FDA, 2005, Prod İnfo Naprosyn (R), 2003); (DuBose ve Molony,
1994) (Schlondorff, 1993; Whelton ve Hamilton, 1991; Piepho ve arkadaşları, 1991; Wasser
ve arkadaşları, 1982).
Renal yetmezlik geliştirme açısından daha yüksek risk altında olan hastalar konjestif kalp
yetmezliği, hepatik disfonksiyon, sepsis, diyabet mellitus, renal disfonksiyon, diüretik ya da
diğer nefrotoksik ilaç kullananlar ve yaşlı hastalardır. Renal yetmezlik geliştirme açısından
daha yüksek risk altında olan hastalarda böbrek işlevlerindeki ilk değişiklikleri erken
dönemde tanımak için tedavinin ilk birkaç haftasında serum kreatinin monitorizasyonu
önerilmektedir. NSAID kesildikten sonra böbrek işlevleri genellikle tedavi öncesi düzeylerine
döner (FDA, 2005).
Birkaç gün ibuprofen ve/veya naproksen aldıktan sonra dört çocuk ve adelasanda (yaş aralığı
3.5 ila 19 yıl) akut, oligoürik olmayan renal yetmezlik gelişti. Semptomlar ibuprofen aldıktan
2 ila 8 gün sonra gelişti ve karın ağrısı, bulantı ve ateşi içeriyordu ( 4 hastadan 3’ünde doz
belirtilmemişti, bir hasta uyuyabilmek için yatmadan önce 20 ila 25 naproksen tablet almıştı).
Tüm hastalar iyi idrar çıkışını sürdürdü, ancak serum kreatinini tüm hastalarda yükseldi (1.7
ila 6 miligram/desilitre aralığında). İzlemde serum kreatinini tüm hastalarda normale döndü.
Yol açan ajan kesildikten sonra iyileşme tüm hastalarda hızlıydı, sadece bir hasta
metilprednison günde 1 gram aldı ve bunu takiben prednisona geçilerek hızla azaltıldı.
Çocuklarda nefrotoksisite vakaları nadiren bildirildiğinden ve özellikle hastaların birinde olan
pyolonefrit dışında bu çocuklarda predispozan faktörlerin olmaması bu vakaları ilginç
kılmaktadır (Schaller ve Kaplan, 1998).
Akut pnömoni tedavisi için amoksisilin ve N-asetilsistein alan ve bununla eşzamanlı
naproksen (4 gün boyunca günde 1 gram) alan bir hasta bir kaç hafta sonra akut renal
yetmezlik (nefrotik sendromla ilişkili intersisiyel nefrit) geliştirdi. Hasta son dönem böbrek
yetmezliğine progresyon gösterdi (Nortier ve arkadaşları, 1991).
5 haftalık naproksen tedavisini takiben 85 yaşında kadın hastada renal yetmezliğe bağlı
fatalite bildirildi. Renal yetmezlik spontan olarak ya da kortikosteroidler ile gerilemedi. Hasta
ölmeden önceki 40 gün boyunca diyaliz tedavisi almıştı (Wasser ve arkadaşları, 1991).
İntersisiyal nefrit
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında intersisiyal nefrit bildirilmiştir (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Nefrotik sendrom
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Nonsteroid antienflamatuar ilaç (NSAID) kullanımı bazen nefrotik sendrom ile ilişkilidir
(Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo
NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006); (DuBose ve
Molony, 1994) (Schlondorff, 1993; Whelton ve Hamilton, 1991; Piepho ve arkadaşları, 1991).
125 MEMBRANÖZ NEFROPATİ olgusunun retrospektif değerlendirilmesi Naproksen (n=1)
dahil nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla (NSAIDs) ilişkili 13 vaka ortaya çıkardı. 65 yaşında
bir erkek hasta semptomları ilk kez başladığında 12 ila 24 aydır naproksen 750 miligram/gün
alıyordu. Maksimum proteinüri 13.3 gram/gün idi. Naproksen kesildi ve başka bir ek tedavi
gereksinimi olmadı. 40 haftada idrarla protein kaybı 1 gram/hafta’nın altına düştü. Bu yan etki
olasılıkla IgG varlığına bağlı immun sistem aracılığıyla olmuştur. NSAID ilaçlar reçete
edilmeden kullanılabildiklerinden otörler membranöz nefropatili hastaların dikkatle
sorgulanmasını öneriyorlar çünkü membranöz nefropati NSAID kesildikten sonra hızla
gerilemektedir (Radford ve arkadaşları, 1996).
Nefrotoksisite
Özet
Naproksen kullanımı ile ilişkili pek çok nefrotoksisite vakası bildirilmiştir (Nortier ve
arkadaşları, 1991; Laxer ve arkadaşları, 1987; Wu ve arkadaşları, 1987; Quigley ve
arkadaşları, 1982; Wasser ve arkadaşları, 1982). Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar (NSAID)
aynı zamanda İNTERSİSİYEL NEFRİT, azalmış efektif renal plazma akımı (ERPF) ve renal
kan akımı ve kronik renal yetmezlik ile de ilişkilidir (Prod İnfo Naprosyn (R), 2003);
(DuBose ve Molony, 1994) (Schlondorff, 1993; Whelton ve Hamilton, 1991; Piepho ve
arkadaşları, 1991; Wallis ve arkadaşları, 1989).
8 aydır olan SLE (sistemik lupus eritamatosus) öyküsü olan 34 yaşında kadın hastada
naproksenin indüklediği nefropati meydana geldi. Hasta tıbbi izlem olmaksızın aralıklı olarak
günde iki kez naproksen 250 miligram kullanmıştı. Naproksenin kesilmesi ve kortikosteroid
tedavisi uygulanması ile renal işlevler düzeldi (Ling ve arkadaşları, 1990).
Diğer açılardan sağlıklı 10 yaşlı artritik hastada naproksenin renal hemodinamikler üzerine
etkisi çalışıldı. Efektif renal plazma akımı (ERPF) ve renal kan akımı sırasıyla ortalama %10
ve %9 azalmıştı; ancak bu düşüşler herhangi bir klinik yan etki ile ilişkili değildi. Bu yanıt;
daha fazla stresle karşılaşılması durumunda böbrek işlevlerini teorik olarak bozabileceğinden,
böbrek işlevlerini bozabilecek başka bir hastalığı olanlarda ya da böbrek işlevlerini bozabilme
ihtimali olan bir ilaç kullanımı durumlarında yaşlı hastalarda naproksenin geçici olarak
kesilmesi ve diğer nonsteroidlerin kullanımı konusunun hesaba katılması düşünülmelidir
(Wallis ve arkadaşları, 1989).
Onyedi hasta nonsteroid antienflamatuar ilaçların (NSAIDs) kullanımı ile ilişkili 3 yıldan
fazla süredir olan renal yetmezlik sergiledi. Yedi hasta akut böbrek yetmezliği, 4’ü AKUT
TÜBÜLER NEKROZ, ve 3’ü akut intersisiyel nefrit sergiliyordu ve bütün hastalar NSAID
tedavi kesildiğinde iyileşti. Dört hastada rutin takiplerde fark edilen asemptomatik renal
bozukluk oldu. Kalan hastalardan altısı kronik renal yetmezlik, beşi intersisiyel fibrozis ve
biri renal papiller nekroz gösterdi. Bu özellikler, kombine analjeziklerin uzun süreli
kullanımının yol açtığı analjezik nefropatisinde gözlenen değişikliklere benzerdir. Klasik
analjezi nefropatisi hastalarından farklı olarak hastaların çoğu erkekti ve yaşlıydı, hastaların
hepsi fazla alımın hiçbir delili olmaksızın standart dozda ilaç kullanıyordu. Altısından 4’ü
naproksen, biri piroksikam almıştı, bu ilaçların her ikisinin de yarı ömrü uzundu. Renal yan
etkilerin daha kısa yarı ömrü olan NSAID ilaçlarla azaltılabileceği ileri sürülmektedir çünkü
uzun etkili ajanlarla oluşan uzamış prostaglandin inhibisyonu renal kan akımında daha güçlü
bir azalmaya yol açar (Adams ve arkadaşları, 1986).
Papiller nekroz
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı papiller nekroz ile ilişkilidir (Prod İnfo ECNAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral
tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Renal yetmezlik
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı renal yetmezlik ile ilişkilidir (Prod İnfo ECNAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral
tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Artmış serum kreatinini
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında artmış serum kreatinini bildirilmiştir
(Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo
NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Özet
Akut renal yetmezlik, intersisiyal nefrit, nefrotik sendrom, papiller nekroz, nefrotoksisite,
renal yetmezlik ve artmış serum kreatinini naproksenin kullanımı ile bildirilmiştir (Prod İnfo
EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R),
oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Üreme sistemi üzerine olan Etkiler
Kadınlarda infertilite
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastaların %1’inden azında kadın
infertilitesi bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler,
2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/
ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral
süspansiyon, 2006).
Cinsel işlev bozukluğu
İnsan seminal sıvısındaki prostaglandin konsantrasyonları üzerine 750 miligram/gün
dozundaki naproksenin etkisi 6 gönüllü üzerinde incelenmiştir. Bütün prostaglandinlerde
belirgin azalmaya dair anıtlar bulunmuştur fakat göreceli oranlarında bir değişiklik
olmamıştır. Sperm sayısı ya da motilite üzerine bir etki kaydedilmemiştir; ancak otörler
çalışmanın kısa süreli doğasını belirtmiş ve uzun süreli tedavinin yapabilecekleri konusunda
dikkatli olunması uyarısında bulunmuşlardır (Benvold ve arkadaşları, 1985).
Naproksen 750 miligram/gün ile tedavi edilen yaşlı, artritik bir hastada EJEKÜLASYON
DİSFONKSİYONU bir olgu sunumunda bildirilmiştir (Wei ve Hood, 1980). İlaç kesilmiş ve
semptomlar gerilemiştir. İlaç tekrar uygulandığında ejekülasyon disfonksiyonu tekrarlamıştır.
Solunumsal etkiler
Astma
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin pazara çıktıktan sonraki kullanımı sırasında hastaların %1’inden azında astma
bildirilmiştir (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod
İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS
sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Bronkospasm
Özet
Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda ciddi bronkospasm bildirilmiştir. Aspirine duyarlı
hastalarda aspirin ile diğer nonsteroid antienflamatuar ilaçlar arasında çapraz tepki
bildirilmiştir (FDA, 2005).
39 yaşında erkek hastada ilk doz naproksen 500 miligram (mg) aldıktan sonra bir saat
içerisinde nefes darlığı, dispne, ses kısıklığı ve yutma güçlüğü gelişti. Daha önce günde üç
kez 375 mg naproksen bir yıl süreyle almıştı ve bu ilk dozdan sonra sadece hafif nefes darlığı
ve ses kısıklığına yol açmıştı. Bu hastada aspirin alerjisi kaydedilmişti fakat astma ya da
ürtiker öyküsü yoktu. Subkutan epinefrin, ağızdan difenhidramin ve parenteral metilprednison
tedavisi iyileşme ile sonuçlandı. Her ne kadar nonsteroid antienflamatuar ilaçlarla indüklenen
alerjik reaksiyonlar için bir mekanizma açıkça belirlenememiş olsa da; ileri sürülen bir
mekanizma prostaglandinlerin inhibisyonuyla lökotrienlerin artmış sentezi ve/veya
lökotrienlere end organ hassasiyetinin artışını içerir. Nonsteroid antienflamatuar ilaçların
(NSAID) sensitivite reaksiyonlarını tetikleme yeteneği aynı zamanda NSAID dozu ya da
NSAID ilacın prostaglandin inhibisyonu üzerindeki potansıyla da ilişkili olabilir. Bu tür
reaksiyonlara karşı geniş bir aralığa yayılmış bir hasta değişkenliği var gibi gözükmektedir,
bu nedenle daha önce kayıt altına alınmış bir çeşit ya da bir doz NSAID kullanımı gelecekteki
kullanımların da güvenli olacağını garanti etmemektedir (Briscoe-Dwyer ve Etzel, 1994).
53 yaşında beyaz ırktan erkek bir hastada tek bir doz naproksen 500 miligramdan 25dakika
sonra akut astım atağı oldu. Hastada ciddi nefes darlığı ve wheezing gelişti. Aynı hasta bir yıl
önce aspirin 900 miligramdan 20dakika sonra ciddi bir wheezing atağı geçirmişti (Salberg ve
Simon, 1980).
Dispne
İnsidans: %3 ila %9 (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Naproksenin klinik denemeleri sırasında hastalarda %3 ila %9 dispne ortaya çıkmıştır (Prod
İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN
(R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral
tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Pnömoni
Özet
Literatürün gözden geçirilmesi Amerika Birleşik Devletlerinde naproksenin eosinofilik
pnömoniden sorumlu primer ajan olduğunu göstermiştir (Rich ve Thomas, 1997). Hastaların
çoğunluğu kadındı ve 55 yaşın üzerindeydi. Maruziyet süresi genellikle belirtilerin
başlamasından önceki 1 ila 2 haftayı kapsıyordu ancak 6 ay kadar da uzun olabiliyordu.
Belirtiler ateş, öksürük, dispne ve halsizliği içeriyordu. Yaygın döküntü, ateş, bilateral raller,
lökositoz ve periferik eosinofilide aynı zamanda sıktı. Hastaların çoğunda ilaç kesildikten
sonra belirtiler geriledi; ancak dirençli vakalarda steroidlerin kullanımı gerekti. İleri sürülen
mekanizma eosinofili ile desteklendiği üzere aşırı duyarlılıktır (Rich ve Thomas, 1997;
McFadden ve arkadaşları, 1989; Buscaglia ve arkadaşları, 1984; Londino ve arkadaşları,
1984); (Naader ve Schillaci, 1983).
İnsidans: %1’den az (Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş salınımlı oral tabletler, 2006;
Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo ANAPROX (R)/ ANAPROX (R)
DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R) oral süspansiyon, 2006).
Romatoid artritli bir hasta restriktif akciğer hastalığı ve kanda eosinofili geliştirdi. Altın
pnömonisinden şüphelenildi fakat hasta naproksen kesilene kadar iyileşmedi. Bu hastada
naproksenin altın hipersensitivitesini maskelemediği ve belli ederek sürdürdüğü hipotezi ileri
sürülmektedir (McFadden ve arkadaşları, 1989).
3 kadın hastada (yaşları 45 ila 55 yaş arası olan) naproksen tedavisi pulmoner infiltratların
gelişimiyle ilişkiliydi. İki hastada naproksen 6 hafta ila 6 ay boyunca ağızdan günde iki kez
250 miligram (mg) verilmişti. Üçüncü hasta 2,5 hafta boyunca sabah 350 mg ve akşam 175
mg almıştı. Tüm hastalar öksürük, dispne, halsizlik ve/veya göğüs ağrısı sergiledi ve
eosinofili periferik kan ya da balgamda mevcuttu. Naproksen kesildikten sonra 48 saat içinde
subjektif iyileşme gözlendi ve 3 ila 5 günde pulmoner infiltratların büyük ölçüde
temizlenmesi gerçekleşti (Buscaglia ve arkadaşları, 1984).
Romatoid artritli 48 yaşında bayan hastada iki haftalık tedaviden sonra naproksen sodyuma
sekonder hipersensitivite pnömonisi bildirildi. Hastada daha önce de günde iki kez ağızdan
naproksen alırken pulmoner infiltratlar vardı. Şu anki bu raporda naproksen kesildi ve
PNÖMONİYE dair x-ray grafideki deliller kortikosteroid tedavi gerektirmeksizin birkaç
haftada geriledi (Londino ve arkadaşları, 1984).
72 yaşında erkek hastada iki haftalık naproksen tedavisinden sonra eosinofiliyle birlikte akut
pulmoner hipersensitivite bildirildi. Hasta naproksen uygulanmasından önceki altı ay boyunca
ibuprofen almıştı. Naproksen kesildi ve bu üç hafta içerisinde ateş ve öksürüğün çözülmesiyle
sonuçlandı. Göğüs x-ray filmi tüm infiltratların rezolüsyonunu gösterdi. Hastaya tekrar her
altı saatte bir 250 miligram naproksen verildi ve üç benzer dozu takiben ateş, öksürük ve
wheezing gelişti (Naader ve Schillaci, 1983).
Pulmoner Ödem
Günde iki kez 250 miligram naproksen alan 51 yaşında erkek hastada pulmoner ödem, sarılık
ve renal yetmezlik gelişti (Reeve ve arkadaşları, 1987).
Özet
Astma, bronkospasm, dispne, pnömoni ve pulmoner ödem naproksen kullanımı ile ortaya
çıkmıştır (FDA, 2005; Reeve ve arkadaşları, 1987; Prod İnfo EC-NAPROSYN (R), gecikmiş
salınımlı oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R), oral tabletler, 2006; Prod İnfo
ANAPROX (R)/ ANAPROX (R) DS sodyum oral tabletler, 2006; Prod İnfo NAPROSYN (R)
oral süspansiyon, 2006).
Diğer
Subakut kutanöz lupus eritamatosus
49 yaşında kadın hastada naproksenle indüklenmiş subakut kutanöz lupus eritamatosus
(SCLE) relapsı bildirilmiştir. 1 ay süreyle naproksen 250 ila 500 miligram/gün alınmasını
takiben göğüs üst yarısı ve önkolda SCLE lezyonları gelişti. Hastada tedaviye yanıt vermiş
olan SCLE 2 yıl önce vardı. Bu reaksiyonu takiben hasta azotioprin ve hidroksiklorokin aldı
ve fayda görmedi; lezyonlar naproksen kesilene dek gerilemedi (Parodi ve arkadaşları, 1992).
2.5.5.4. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı belirtileri : Baş dönmesi, letarji, sersemlik, epigastrik ağrı, karında rahatsızlık hissi,
sternum üzerinde yanma, hazımsızlk, bulantı,karaciğer fonksiyonlarında geçici değişiklikler,
hipoprotombinemi, renal disfonksiyon, metabolik asidoz, apne, oryantasyon bozukluğu ve
kusma. Gastrointestinal kanama ortaya çıkabilir. Hipertansiyon, akut böbrek yetmezliği,
solunum depresyonu, ve koma da ortaya çıkabilir ancak nadirdir. Konvülsüyon bildirmiş
birkaç hasta vardır ancak ilaç kaynaklı olup olmadığı kesinleştirilememiştir. Hangi dozda
hayati tehlike oluştuğu belirlenememiştir. Oral LD50 değeri ratlarda 543 mg/kg, farelerde
1234 mg/kg , hamsterlerde 4110 mg/kg ve köpeklerde 1000 mg/kg dan yüksek bulunmuştur.
Doz aşımı tedavisi : Semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Spesifik antidotu yoktur. Proteinlere
yüksek oranda bağlandığı için hemodiyaliz ile naproksen plazma konsantrasyonu düşmez.
Yüksek miktarda ilaç alımı sonrası 4 saat içinde kusturma ve/veya aktif kömür (erişkinlerde
60-1000 g, çocuklarda 1-2 g/kg ) ve /veya ozmotik müshil yararlı olabilir. Zorlu diürez,
idrarın alkalileştirilmesi veya hemoperfüzyon yüksek oranda proteine bağlandığından
yararsızdır.
2.5.5.5 İlaç-İlaç Etkileşmeleri
ACE-inhibitörleri
Raporlara göre NSAID’ler ACE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilir. Bu
etkileşim ACE inhibitörü ile eşzamanlı NSAID alan hastalarda hesaba katılmalıdır.
Antasitler ve Sucralfate
Antasitlerle (magnezyum oksit veya alüminyum hidroksit) sucralfate’ın eşzamanlı
uygulanması naproksen emilimini geciktirebilir.
Aspirin
NAPROSYN, EC-NAPROSYN, ANAPROX, ANAPROX DS veya NAPROSYN
Süspansiyon olarak verilen naproksen, aspirinle birlikte uygulandığında protein bağlanması
durumu azalır ama serbest NAPROSYN, EC-NAPROSYN, ANAPROX, ANAPROX DS
veya NAPROSYN Süspansiyon klirensi değişmez. Bu etkileşimin klinik önemi
bilinmemektedir ancak diğer NSAID’lerle olduğu gibi eşzamanlı Naproksen ve Naproksen
sodyum ve aspirin uygulaması istenmeyen olay riskini artırabildiğinden genellikle
önerilmemektedir.
Kolestiramin
Diğer NSAID’lerle olduğu gibi eşzamanlı kolestiramin uygulaması naproksen emilimini
geciktirebilir.
Diüretikler
Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası gözlemler göstermiştir ki NAPROSYN, ECNAPROSYN, ANAPROX, ANAPROX DS ve NAPROSYN Süspansiyonu, bazı hastalarda
furosemid ve tiazidlerin natriüretik etkisini azaltabilir. Bu yanıt renal prostaglandin
sentezinin inhibisyonuna atfedilebilir. NSAID ile eşzamanlı uygulama sırasında hasta diaritik
etkinlik ve renal yetmezlik açısından dikkatli bir şekilde takip edilmelidir (Uyarılar’a bakınız:
Renal Etkiler).
Lityum
NSAID’ler plazma lityum seviyelerini yükseltip renal lityum klirensini azaltabilir. Ortalama
minimum lityum konsantrasyonu %15 artar ve renal klirens %20 azalır. Bu etkiler NSAID ile
renal prostaglandin sentezinin inhibisyonuna atfedilebilir. Dolayısıyla NSAID ve lityum
eşzamanlı uygulanırken denekler lityum toksisitesi bulguları açısından dikkatli bir şekilde
gözlenmelidir.
Metotreksat
NSAID’lerin tavşan böbrek kesitlerinde metotreksat birikimini kompetitif olarak inhibe ettiği
bildirilmiştir. Naproksen, Naproksen sodyum ve diğer nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçların
hayvan modelinde metotreksatın tübüler sekresyonunu azalttığı bildirilmiştir. Bu da bu
ilaçların metotreksat toksisitesini artırdığı anlamına gelebilir. NSAID’ler metotreksat ile
birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Varfarin
Varfarin ve NSAID’lerin GI kanaması üzerine etkileri sinerjiktir, yani her iki ilacı kullanan
kişiler GI kanaması açısından ciddi bir risk altındadır. Naproksen ve kumarin tipi
antikoagülanlar ile yapılan klinik çalışmalarda anlamlı etkileşimler gösterilmemiştir. Ancak
bu sınıftaki diğer nonsteroidal ajanlarla etkileşimler görüldüğünden dikkatli olunmalıdır.
Varfarinin serbest fraksiyonu bazı deneklerde anlamlı ölçüde artabilir ve naproksen trombosit
fonksiyonunu engelleyebilir.
Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRIs)
Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) NSAID’lerle kombine olarak kullanıldığında
gastrointestinal kanama riski artar. NSAID ve SSRI’ler birlikte verildiğinde dikkatli
olunmalıdır.
İlaç Etkileşimlerine Dair Diğer Bilgiler
Naproksenin plazma albüminine bağlanma düzeyi yüksektir. Dolayısıyla kumarin tipi
antikoagülanlar, sülfonilüreler, hidantoinler, diğer NSAID'ler ve aspirin gibi albümine bağlı
diğer ilaçlar için teorik etkileşim potansiyeli vardır. Eşzamanlı olarak Naproksen ve
hidantoin, sülfonamid veya sülfonilüere alan hastalar gerektiği takdirde doz ayarlaması
açısından gözlem altında tutulmalıdır.
Naproksen ve diğer nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçlar propranolol ve diğer beta blokörlerin
antihipertansif etkisini düşürebilir.
Eşzamanlı olarak verilen Probenecid, Naproksen anyon plazma seviyelerini artırabilir ve
plazma yarılanma ömrünü anlamlı ölçüde uzatabilir.
H2-blokör, sucralfate ve yoğun antasit tedavisinin gastrik pH yükseltme etkilerinden ötürü
eşzamanlı EC-NAPROSYN uygulanması önerilmemektedir.
2.5.5.6. İlaç_laboratuvar ölçüm etkileşmeleri
Naproksen platelet agregasyonunu azaltabilir ve kanama zamanını uzatabilir. Bu etki, kanama
zamanları tayini yapılırken göz önünde bulundurulmalıdır.
Naproksen uygulanması, ilaç ve/veya metabolitlerinin bu tayinde kullanılan m-dinitrobenzene ile etkileşiminden ötürü 17-ketogenik steroitlerin üriner değerlerini artırabilir.
17-hidroksikortikosteroid ölçümleri (Porter-Silber test) yapay olarak değişmez gibi görünse
de Porter Silber testi kullanılacaksa naproksen ile tedavinin adrenal fonksiyon testlerinden 72
saat önce geçici olarak kesilmesi tesviye edilmektedir.
Naproksen bazı üriner 5-hidroksi indoleasetik asit (5HIAA) tetkiklerini bozabilir.
2.5.5.7. Gebelik ve laktasyon
Gebelik Kategorisi C’dir. (Bütün Trimesterlerde).
Hayvanlardaki çalışmalar, fetus üzerinde advers etkiler ortaya çıkarmıştır (teratojenik veya
embryosidal veya diğer) ve kadınlarda kontrollü çalışmalar veya kadınlarda ve hayvanlarda
kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İlaçlar, yalnızca potansiyel faydanın, fetusdaki
potansiyel yarara ağır bastığının kanıtlanması durumunda kullanılmalıdır. Naproksen
sodyumun gebe hasta grubundaki güvenliğini doğrulayacak şekilde, gebelerde yeterli
deneyim yoktur. Naproksenin gebe kadınlarda kullanımına ait epidemiyolojik çalışmalar veya
vaka bildirimleri bulunmamaktadır.
Emzirme;
1) Amerikan Pediyatri Akademisi: Annenin ilaç kullanımında emzirilebilir (Anon, 2001).
2) Thomson Laktasyon Sınıflaması: Bebekteki risk minimal
Yeterli miktarda delil ve/veya uzman görüşlerinin ağırlığına dayanılarak bu ilacın emzirme
sırasında kullanımının bebek için minimal risk doğurduğu ileri sürülmektedir.
3) Klinik Yönetim
Naproksen Amerikan Pediyatri Akademisi tarafından emzirme döneminde kullanılabilir kabul
edilmektedir. Her ne kadar anne sütünde naproksene rastlanılsa da konsantrasyon
farmakolojik olarak önemli olabilecek miktarın çok altındadır. İbuprofene anne sütünde hiç
rastlanılmamaktadır bu nedenle ilgili hastalarda alternatif olarak düşünülmelidir. Bir deleme
makalede NSAID ilaçların bir sınıf olarak genellikle emzirme döneminde kullanılabilir kabul
edildiği sonucuna varılmıştır (Anon: İlaç Komitesi ve Amerikan Pediyatri Akademisi, 1994).
Anne sütündeki naproksen miktarı anne plazmasındaki miktarın %1’idir (Prod İnfo Prevacid
(R) NapraPAC (TM), 2003a; Brodgen ve arkadaşları, 1975).
2.5.6 YARARLAR VE RİSKLERLE İLGİLİ OLARAK VARILAN SONUÇLAR
Naproksen analjezik ve antipiretik etkiye sahip, non steroid antiinflamatuar ilaç (NSAİ)
grubunda yer alan bir ilaçtır. Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi naproksen etki mekanizması
prostaglandin sentezi inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Naproksenin, romatoid artrit, osteoartrit, juvenil artrit, ankilozan spondilit, tendinit ve bursit
ve akut gutu olan hastalarda etkililiği bilinmektedir. Genellikle önerilen dozu oral veya rektal
yolla verilen 500-1000 mg dır. Farmakokinetik çalışmalar geriyatrik hastalarda düşük dozların
kullanılması gerektiğini göstermiştir. 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır.
Aktif mide ve duodenum ülseri bulunan hastalara verilmemelidir. Renal yetmezlikte herhangi
bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Karaciğer yetmezliği hastalarında naproksen dozunun en
az %50 azaltılması önerilmektedir.
Naproksenin gebe hasta grubundaki güvenliğini doğrulayacak şekilde, gebelerde yeterli
deneyim yoktur. Naproksen Amerikan Pediyatri Akademisi tarafından emzirme döneminde
kullanılabilir kabul edilmektedir. Her ne kadar anne sütünde naproksene rastlanılsa da
konsantrasyon farmakolojik olarak önemli olabilecek miktarın çok altındadır.
İlaç ile doz aşımında görülen belirtiler: baş dönmesi, letarji, sersemlik, epigastrik ağrı, karında
rahatsızlık hissi, sternum üzerinde yanma, hazımsızlk, bulantı,karaciğer fonksiyonlarında
geçici değişiklikler, hipoprotombinemi, renal disfonksiyon, metabolik asidoz, apne,
oryantasyon bozukluğu ve kusmadır. Semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Proteinlere yüksek
oranda bağlandığı için hemodiyaliz ile naproksen plazma konsantrasyonu düşmez.
Apranax referans üründür ve önerilen endikasyonlar iyi bilinmektedir veya Avrupa
Birliği’nde onaylanmış olan diğer benzer ürünlerin terapötik endikasyonlarından farklı
değildir. İlaç güvenliği konusunda herhangi bir kaygıya neden olacak yeni bir sorun çıkması
beklenmemektedir.
2.5.7 REFERANSLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Abate MA, Layne RD, Neely JL, et al: Effect of naproxen and sulindac on blood
pressure response to atenolol. Drug Intell Clin Pharm 1990; 24:810-813.
Abate MA, Layne RD, Neely JL, et al: Effect of naproxen and sulindac on blood
pressure response to atenolol. Drug Intell Clin Pharm 1990a; 24:810-813.
Abate MA, Neely JL, Layne RD, et al: Interaction of indomethacin and sulindac
with labetolol. Br J Clin Pharmacol 1991; 31:363-366.
Abebe W: Herbal medication: Potential for adverse interactions with analgesic
drugs. J Clin Pharm Ther 2002; 27(6):391-401.
Abebe W: Herbal medication: potential for adverse interactions with analgesic
drugs. J Clin Pharm Ther 2002a; 27(6):391-401.
Accardo S, Seriolo B, Samanta E, et al: Controlled-release naproxen in
rheumatoid arthritis. Curr Ther Res 1991; 49:936-942.
Adams DH, Micheal J, Bacon PA, et al: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and
renal failure. Lancet 1986; 1:57.
Agar JW: Cyclosporine A and mefenamic acid in a renal transplant patient. Aust N
Z J Med 1991; 21:784-785.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Agrawal N, Paperiello BA, Zhao WW et al: Supratherapeutic doses of valdecoxib
have a reduced incidence of gastroduodenal ulcers compared with conventional
therapeutic doses of naproxen in osteoarthritis and rheumatoid arthritis patients
(abstract). Presented at the American College of Rheumatology (ACR) 65th
Annual Scientific meeting; San Francisco, CA, November, 2001.
Ahmad S: Indomethacin-enalapril interaction: an alert (letter). South Med J 1991;
84:411-412.
Aisen PS, Schmeidler J, & Pasinetti GM: Randomized pilot study of nimesulide
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 2002; 58:1050-1054.
Akerlund M & Stromberg P: Comparison of ketoprofen and naproxen in the
treatment of dysmenorrhoea, with special regard to the time of onset of pain relief.
Curr Med Res Opin 1989; 11:485-490.
Ali M & McDonald JD: Reversible and irreversible inhibition of platelet
cyclooxygenase and serotonin release by nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
Thromb Res 1978; 13:1057.
Ali M & McDonald JWD: Effects of sulfinpyrazone on platelet prostaglandin
synthesis and platelet release of serotonin. J Lab Clin Med 1977; 89:868.
Allen R, Rogers M, & Humphrey I: Naproxen induced pseudoporphyria in juvenile
chronic arthritis. J Rheumatol 1991; 18:893-896.
Altman RD, Perez GO, & Sfakianakis GN: Interaction of cyclosporine A and
nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function in patients with rheumatoid
arthritis. Am J Med 1992; 93:396-402.
Amundsen T, Bleken L, Borkje B, et al: Variation in response to naproxen and
diclofenac in patients with osteoarthritis. Curr Ther Res 1983; 33:793-801.
Andersen LA & Gotzsche PC: Naproxen and aspirin in acute musculoskeletal
disorders: a double-blind parallel study in patients with sports injuries.
Pharmatherapeutica 1984; 3:531-537.
Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al: Recommendations for the
diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med 2005;
142(6):439-450.
Anderson RJ: Severe reaction associated with sulindac administration. N Engl J
Med 1979; 300:735-736.
Andrejak M, Davion T, Gineston JL, et al: Cross hepatotoxicity between nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br Med J 1987; 295:180-181.
Anon: American Academy of Pediatrics Committee on Drugs: The transfer of
drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001; 108(3):776-789.
Anon: Aspirin to receive FDA approval for cerebral ischemia. Med Sci Bull. 2:1,
1979.
Anon: Committee on Drugs & American Academy of Pediatrics: The transfer of
drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 1994; 93:137-150.
Anon: Diclofenac ADR concern in the US. SCRIP No 1572, December 5, 1990, p
22, December 5, 1990.
Anon: FDA public health advisory: safety of Vioxx. US Food and Drug
Administration. Washington, DC, USA. 2004. Available from URL:
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/PHA_vioxx.htm. As accessed
9/30/2004.
Anon: Intestinal side effects of NSAIDs. Prescribe International 1993; 2:120-122.
Anon: Manchester General Practitioner Group: A study of naproxen and ibuprofen
in patients with osteoarthritis seen in general practice. Curr Med Res Opin 1984;
9:41-46.
29. Anon: Meloxicam and selective COX-2 inhibition: the evidence for improved
gastrointestinal tolerabiltiy. Drugs Ther Perspect 1996; 8:1-4.
30. Anon: New study showed investigational medicine Arcoxia had improved
gastrointestinal tolerability compared with diclofenac sodium. Merck & Co. Inc.
Whitehouse Station, NJ, USA. 2004a. Available from URL:
http://www.merck.com/newsroom/press_releases/research_and_development/20
04_1019.html. As accessed 10/21/2004.
31. Anon: Reports prompt new warnings on LMW heparin, heparinoids. Am J Health
Syst Pharm 1998; 55:210.
32. Anon: Reports prompt new warnings on LMW heparin, heparinoids. Am J Health
Syst Pharm 1998a; 55:210.
33. Ansell BM, Hanna B, Moran H, et al: Naproxen in juvenile chronic polyarthritis.
Eur J Rheumatol Inflamm 1979; 2:79-83.
34. Ansell BM, Hanna DB, Stoppard M, et al: Naproxen absorption in children. Curr
Med Res Opin 1975; 3:46-50.
35. Anttila M, Haataja M, & Kasanen A: Pharmacokinetics of naproxen in subjects
with normal and impaired renal function. Eur J Clin Pharmacol 1980; 18:263-268.
36. Anttila M, Haataja M, & Kasanen A: Pharmacokinetics of naproxen in subjects
with normal and impaired renal function. Eur J Clin Pharmacol 1980a; 18:263268.
37. Armstrong EP & Malone DC: The impact of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
on blood pressure, with an emphasis on newer agents. Clin Therap 2003; 25(1):118.
38. Arnold JD, Nullane JF, Hayden DM, et al: Etodolac, aspirin, and gastrointestinal
microbleeding. Clin Pharmacol Ther 1984; 35:716-721.
39. Azeemuddin SK, Vega RA, Kim TH, et al: The effect of naproxen on fever in
children with malignancies. Cancer 1987; 59:1966-1968.
40. Bahrt KM, Korman LY, & Nashel DJ: Significance of a positive test for occult
blood in stools of patients taking anti-inflammatory drugs. Arch Intern Med 1984;
144:2165-2166.
41. Baixauli F, Ingles F, Alcantara P, et al: Percutaneous treatment of acute soft
tissue lesions with naproxen gel and ketoprofen gel. J Intern Med Res 1990;
18:372-378.
42. Baixauli F, Ingles F, Alcantara P, et al: Percutaneous treatment of acute soft
tissue lesions with naproxen gel and ketoprofen gel. J Intern Med Res 1990a;
18:372-378.
43. Bakht FR & Miller LG: Naproxen-associated nightmares. South Med J 1991;
84:1271-1273.
44. Barrison I: Prophylaxis against non-steroidal induced upper gastrointestinal side
effects. Ann Rheum Dis 1991; 50:207-209.
45. Bartle WR, Gupta AK, & Lazor J: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
gastrointestinal bleeding. A case-control study. Arch Intern Med 1986; 146:23652367.
46. Bass BH: Jaundice associated with naproxen. Lancet 1974; 1:998.
47. Bass BH: Jaundice associated with naproxen. Lancet 1974a; 1:998.
48. Batagol RBatagol R (Ed): Australian Drug Evaluation Committee: Medicines in
Pregnancy-An Australian categorisation of risk of drug use in pregnancy, 3rd.
Australian Government Publishing Service, Canberra, Australia, 1996.
49. Baumgartner H, Hohmeister R, & Blumenberg-Novoselac N: An observer-blind
crossover study to compare the efficacies of flurbiprofen, indomethacin and
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
naproxen given orally and rectally in the relief of night pain and morning stiffness
due to rheumatoid arthritis. J Int Med Res 1988; 16:189-196.
Baumgartner H, Kuttelwascher M, McCaskey D, et al: The comparative efficacy of
naproxen sodium and pirprofen in the treatment of post-operative pain. J Int Med
Res 1987; 15:179-187.
Beermann B, Eriksson LO, & Kallner M: A double blind comparison of naproxen
and sulindac in female patients with heart failure. Scand J Rheumatol 1986;
62(suppl):32-35.
Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, et al: Explicit criteria for determining
inappropriate medication use in nursing home residents. UCLA Division of
Geriatric Medicine. Arch Intern Med 1991; 151(9):1825-1832.
Beers MH: Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use
by the elderly. An update. Arch Intern Med 1997; 157(14):1531-1536.
Bellavance AJ & Meloche JP: A comparative study of naproxen sodium, pizotyline
and placebo in migraine prophylaxis. Headache 1990; 30:710-715.
Bendvold E, Gottlieb C, Svanborg K, et al: The effect of naproxen on the
concentration of prostaglandins in human seminal fluid. Fertil Steril 1985; 43:922926.
Benjamin J, Muir T, Briggs K, et al: A case of cerebral haemorrhage - can Ginkgo
biloba be implicated?. Postgrad Med J 2001; 77(904):112-113.
Bennett WM, Aronoff GR, Golper TA, et al: Drug Prescribing in Renal Failure,
American College of Physicians, Philadelphia, PA, 1994.
Bennett WM, Aronoff GR, Golper TA, et alBennett WM, Aronoff GR, Golper TA, et
al: Drug Prescribing in Renal Failure, American College of Physicians,
Philadelphia, PA, 1994a.
Bensen W, Weaver A, Espinoza L et al: Valdecoxib, a new COX-2 specific
inhibitor, is effective in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis
(abstract). Presented at the American College of Rheumatology (ACR) 65th
Annual Scientific meeting, San Francisco, CA, November, 2001.
Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, et al: Treatment of osteoarthritis with
celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin
Proc 1999; 74:1095-1105.
Benson GD: Hepatotoxicity following the therapeutic use of antipyretic analgesics.
Am J Med 1983; 75:85-93.
Berry H & Nicholls A: An open study of 1.5 grams naproxen daily in osteoarthritis.
Curr Med Res Opin 1985; 9:366-370.
Berry H, Bloom B, Hamilton EBD, et al: Naproxen sodium, diflunisal and placebo
in the treatment of chronic back pain. Ann Rheumatol Dis 1982; 41:129-132.
Berry H, Coquelin JP, Gordon A, et al: Antrafenine, naproxen, and placebo in
osteoarthritis: a comparative study. Br J Rheumatol 1983; 22:89-94.
Berry H, Fernandes L, Clarke AK, et al: Indoprofen and naproxen in the treatment
of rheumatoid arthritis: a clinical trial. Br Med J 1978; 1:274-276.
Berry H, Fernandes L, Clarke AK, et al: Indoprofen compared with naproxen and
placebo in rheumatoid arthritis. Eur J Rheumatol Inflamm 1981; 4:87-92.
Berry H, Swinson D, Jones J, et al: Indomethacin and naproxen suppositories in
the treatment of rheumatoid arthritis. Eur J Rheumatol Inflamm 1979; 2:65-68.
Berry H, Swinson D, Jones J, et al: Indomethacin and naproxen suppositories in
the treatment of rheumatoid arthritis. Eur J Rheumatol Inflamm 1979a; 2:65-68.
69. Bianchi Porro G, Caruso I, Petrillo M, et al: A double-blind gastroscopic evaluation
of the effects of etodolac and naproxen on the gastrointestinal mucosa of
rheumatic patients. J Intern Med 1991; 229:5-8.
70. Bianchi Porro G, Montrone F, Petrillo M, et al: Gastroduodenal tolerability of
nabumetone versus naproxen in the treatment of rheumatic patients. Am J
Gastroenterol 1995; 90:1485-1488.
71. Bismuth H, Samuel D, Gugenheim J, et al: Emergency liver transplantation for
fulminant hepatitis. Ann Intern Med 1987; 107:337-341.
72. Bjarnason I & MacPherson AJS: Intestinal toxicity of non-steroidal antiinflammatory drugs. Pharmacol Ther 1994; 62:145-157.
73. Bjorkenheim JM, Helland J, & Peltonen J: A double-blind crossover evaluation of
naproxen and piroxicam in osteoarthritis of hip or knee. J Int Med Res 1985;
13:263.
74. Blechman W, Willkens R, Bondaldo GL, et al: Naproxen in osteoarthrosis: doubleblind crossover trial. Ann Rheumatol Dis 1978; 37:80-84.
75. Bloomfield SS, Barden TP, & Mitchell J: Naproxen, aspirin and codeine in
postpartum uterine pain. Clin Pharmacol Ther 1977; 21:414-421.
76. Bloomfield SS, Barden TP, & Mitchell J: Naproxen, aspirin and codeine in
postpartum uterine pain. Clin Pharmacol Ther 1977a; 21:414-421.
77. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al: Comparison of upper gastrointestinal
toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J
Med 2000; 343:1520-1528.
78. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al: Comparison of upper gastrointestinal
toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J
Med 2000a; 343:1520-1528.
79. Boodhan S & Friedman JN: Naproxen-induced anemia and hypoalbuminemia in a
16-month-old child. Clinical pediatrics 2009; 48(1):96-98.
80. Borea G, Monopoli R, & Colantoni A: Ibuprofen arginine vs naproxen sodium as
prophylactic oral treatment of pain due to dental surgery. Clin Drug Invest 1996;
11(suppl 1):33-40.
81. Bouchier-Hayes TA & Jones CW: The treatment of sports injuries: a comparison
between naproxen and indomethacin. A Royal Army Medical Corps multicentre
study. Practitioner 1979; 223:706-710.
82. Bouldin MB, Clowers-Webb HE, Davis JL, et al: Naproxen-associated linear IgA
bullous dermatosis: case report and review. Mayo Clin Proc 2000; 75:967-970.
83. Boussina I & Vischer TL: Efficacy and tolerance of naproxen versus pirprofen in
the treatment of patients with osteoarthritis. Pharmatherapeutica 1987; 5:16-20.
84. Bowers DE, Dyer HR, Fosdick WM, et al: Naproxen in rheumatoid arthritis:
controlled trial. Ann Intern Med 1975; 83:470-475.
85. Bozsoky S & Zahumenszky Z: A 3-month, double-blind study of proglumetacin
and naproxen in the treatment of rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin 1982;
8:89-96.
86. Branthwaite JP & Nicholls A: Cyclosporine and diclofenac interaction in
rheumatoid arthritis (letter). Lancet 1991; 337:252.
87. Brass EP: Hepatic toxicity of antirheumatic drugs. Cleve Clin J Med 1993; 60:466472.
88. Bravo JF, Jacobson MP, & Mertens BF: Fatty liver and pleural effusion with
ibuprofen therapy. Ann Intern Med 1977; 87:200-201.
89. Breen EG, McNicholl J, Cosgrove E, et al: Fatal hepatitis associated with
diclofenac. Gut 1986; 127:1390-1393.
90. Bresalier R, Lanas A, Morton D et al: VIOXX cardiovascular safety data from the
APPROVe study (abstract). American College of Rheumatology - Annual
Scientific Meeting 2004. Atlanta, GA, USA. 2004 . Available from URL:
http://www.rheumatology.org/annual/press/APPROVesession_annouce.asp. As
accessed October 26, 2004.
91. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al: Cardiovascular events associated with
rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;
352(11):1092-1102.
92. Bridges AJ, Marshall JB, Diaz-Arias AA, et al: Acute eosinophilic colitis and
hypersensitivity reaction associated with naproxen therapy. Am J Med 1990;
89:526-527.
93. Briscoe-Dwyer L & Etzel JV: Dyspnea and periorbital edema following an increase
in naproxen dose. Ann Pharmacother 1994; 28:1110.
94. Brobyn RD: Nabumetone in the treatment of active adult rheumatoid arthritis. Am
J Med 1987; 83(suppl 4B):50-54.
95. Brogden RN, Pinder RM, Sawyer PR, et al: Naproxen: a review of its
pharmacological properties and therapeutic efficacy and use. Drugs 1975a;
9:326-363.
96. Brogden RN, Pinder RM, Sawyer PR, et al: Naproxen: a review of its
pharmacological properties and therapeutic efficacy and use. Drugs 1975b;
9:326-363.
97. Brogden RN, Pinder RM, Sawyer PR, et al: Naproxen: a review of its
pharmacological properties and therapeutic efficacy and use. Drugs 1975c; 9:326363.
98. Brogden RN, Pinder RM, Sawyer PR, et al: Naproxen: a review of its
pharmacological properties and therapeutic efficacy and use. Drugs 1975; 9:326363.
99. Brogden RN: Naproxen: A reveiw of its pharmacological properties and
therapeutic efficacy and use. Drugs 1975; 9:326.
100. Brooks PM, Cleland LG, Haski AL, et al: Evaluation of a single daily dose of
naproxen in osteoarthritis. Rheumatol Rehabil 1982a; 21:242-246.
101. Brooks PM, Dougan MA, Thomas D, et al: Naproxen and diflunisal in
osteoarthritis. Rheumatol Rehabil 1982; 21:95-97.
102. Brown BL, Johnson JH, & Stiger TR: Flurbiprofen versus naproxen in the
treatment of rheumatoid arthritis. Am J Med 1986; 80(suppl 3A):105-109.
103. Brown C: Effect of rofecoxib on the antihypertensive activity of lisinopril (letter).
Ann Pharmacother 2000; 34:1486.
104. Brown C: Effect of rofecoxib on the antihypertensive activity of lisinopril (letter).
Ann Pharmacother 2000a; 34:1486.
105. Brown CR, Sevelius H, & Wild V: A comparison of single doses of naproxen
sodium, morphine sulfate, and placebo in patients with postoperative pain. Curr
Ther Res 1984; 35:511-518.
106. Bruno R, Iliadis A, Jullien I, et al: Naproxen kinetics in synovial fluid of patients
with osteoarthritis. Br J Clin Pharmacol 1988; 26:41-44.
107. Buchanan WW & Kassam YB: European experience with flurbiprofen. A new
analgesic/anti-inflammatory agent. Am J Med 1986; 80(suppl 3A):145-152.
108. Burns DA: Naproxen psuedoporphyria in a patient with vitiligo. Clin Exp Dermatol
1987; 12:296-297.
109. Burry HC, Treadwell BL, & Tweed JM: Piroxicam in the management of
rheumatoid arthritis: a comparison with naproxen. N Z Med J 1982; 95:352-354.
110. Buscaglia AJ, Cowden FE, & Brill H: Pulmonary infiltrates associated with
naproxen. JAMA 1984; 251:65-66.
111. Bush TM, Shlotzhauer TL, & Imai K: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs proposed guidelines for monitoring toxicity. West J Med 1991; 155:39-42.
112. Bush TM, Shlotzhauer TL, & Imai K: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs:
proposed guidelines for monitoring toxicity. West J Med 1991a; 155:39-42.
113. Bushman AL: The effect of aspirin on in vivo platelet function in humans.
Thrombosis Res 1976; 8:797.
114. Buttram VC Jr, Gravlee LC, Hale RW, et al: Naproxen sodium vs a combination of
aspirin, phenacetin, caffeine, and codeine phosphate for pain after major
gynecologic surgery: a multicenter comparison. J Reprod Med 1984; 29:189-192.
115. Buttram VC Jr, Gravlee LC, Hale RW, et al: Naproxen sodium vs a combination of
aspirin, phenacetin, caffeine, and codeine phosphate for pain after major
gynecologic surgery: a multicenter comparison. J Reprod Med 1984a; 29:189192.
116. Byron MA & Steele CE: A double-blind crossover study comparing tolmetin
sodium and naproxen in the treatment of ankylosing spondylitis. Curr Med Res
Opin 1982; 7:670-676.
117. Caballeria E, Masso RM, Arago JV, et al: Piroxicam hepatotoxicity (letter). Am J
Gastroenterol 1990; 85:898-899.
118. Caldwell JR, Crain D, Hoffmeister RT, et al: Four-way, multicenter, crossover trial
of ibuprofen, fenoprofen calcium, naproxen, and tolmetin sodium in osteoarthritis:
comparative clinical profiles. South Med J 1983; 76:706-711.
119. Caldwell JR, Crain D, Hoffmeister RT, et al: Four-way, multicenter, crossover trial
of ibuprofen, fenoprofen calcium, naproxen, and tolmetin sodium in osteoarthritis:
comparative clinical profiles. South Med J 1983a; 76:706-711.
120. Caldwell JR, Crain D, Hoffmeister RT, et al: Four-way, multicenter, crossover trial
of ibuprofen, fenoprofen calcium, naproxen, and tolmetin sodium in osteoarthritis:
comparative clinical profiles. South Med J 1983b; 76:706-711.
121. Caldwell JR, Crain D, Hoffmeister RT, et al: Four-way, multicenter, crossover trial
of ibuprofen, fenoprofen calcium, naproxen, and tolmetin sodium in osteoarthritis:
comparative clinical profiles. South Med J 1983c; 76:706-711.
122. Calligaris A, Scaricabarozzi I, & Vecchiet L: A multicentre double-blind
investigation comparing nimesulide and naproxen in the treatment of minor sport
injuries. Drugs 1993; 46(suppl 1):187-190.
123. Calvo MV, Dominquez-Gil A, Macias JG, et al: Naproxen disposition in hepatic
and biliary disorders. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1980; 18:242-246.
124. Cameron A: Selective COX-2 inhibitors gather speed. Inpharma 1998; 1122:9-10.
125. Capell H, McLeod MM, Hernandez LA, et al: Comparison of azapropazone and
naproxen in rheumatoid arthritis (abstract). Curr Med Res Opin 1976; 4(4):285289.
126. Car A, Jajic I, Krampac I, et al: A double-blind multi-centre comparison of
diclofenac sodium and naproxen in osteoarthritis of the hip. Scand J Rheumatol
1978; 22(suppl):63-68.
127. Cardoe N & Hart FD: Double-blind multicentre UK hospital studies of isoxicam vs
naproxen. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:167S-172S.
128. Caron RR, Hurwitz IS, & Filtzer HS: Treatment of tendonitis and bursitis: a
comparison of naproxen sodium and oxyphenbutazone in a double-blind, parallel
trial. Curr Ther Res 1981; 30:292-301.
129. Caron RR, Hurwitz IS, & Filtzer HS: Treatment of tendonitis and bursitis: a
comparison of naproxen sodium and oxyphenbutazone in a double-blind, parallel
trial. Curr Ther Res 1981a; 30:292-301.
130. Carreno L, Lopez-Longo FJ, Gonzalez CM, et al: Treatment options for juvenileonset systemic lupus erythematosus. Pediatr Drugs 2002; 4:241-256.
131. Caruso I & Pietrogrande V: Italian double-blind multicenter study comparing Sadenosylmethionine, naproxen, and placebo in the treatment of degenerative joint
disease. Am J Med 1987; 83:66-71.
132. Cashman TM, Starns RJ, Johnson J, et al: Comparative effects of naproxen and
aspirin on fever in children. J Pediatr 1979; 95:626-629.
133. Castles JJ, Moore TL, Vaughan JH, et al: Multicenter comparisons of naproxen
and indomethacin in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 1978; 138:362-366.
134. Cazzola M, Montrone F, Azzolini V, et al: Analgesic activity of nabumetone versus
naproxen in acute exacerbation of osteoarthritis: a short term study. Drugs 1990;
40(suppl 5):78-79.
135. Chalmers JP, West MJ, Wing LM, et al: Effects of indomethacin, sulindac,
naproxen, aspirin, and paracetamol in treated hypertensive patients. Clin Exp
Hypertens 1984; 6:1077-1093.
136. Chalmers JP, West MJ, Wing LMH, et al: Effects of indomethacin, sulindac,
naproxen, aspirin, and paracetamol in treated hypertensive patients. Clin Exp
Hypertens 1984a; 6:1077-1093.
137. Chan FKL, To KF, Wu JCY, et al: Eradication of Helicobacter pylori and risk of
peptic ulcers in patients starting long-term treatment with non-steroidal antiinflammatory drugs: a randomised trial. Lancet 2002; 359:9-13.
138. Chang JC & Gross HM: Neoplastic fever responds to the treatment of an
adequate dose of naproxen. J Clin Oncol 1985; 3:552-558.
139. Chapman P: Naproxen and sudden hearing loss. J Laryngol Otol 1982; 96:163166.
140. Chennavasin P, Seiwell R, & Brater DC: Pharmacokinetic-dynamic analysis of the
indomethacin-furosemide interaction in man. J Pharmacol Exp Ther 1980; 215:7781.
141. Cherie-Ligniere G, Colamussi V, Cozzolongo AC, et al: A multicentre comparison
of flurbiprofen and naproxen in rheumatoid arthritis: a four-week study in 118
patients. J Int Med Res 1983; 11:85-89.
142. Chikanza IC, Clarke B, Hopkins R, et al: A comparative study of the efficacy and
toxicity of etodolac and naproxen in the treatment of osteoarthritis. Br J Clin Pract
1994; 48:67-69.
143. Chlud K & Kaik VB: Clinical studies of the interaction between tolmetin and
glibenclamide. Int J Clin Pharmacol 1977; 15:409-410.
144. Cho S, Hong T, Jin GB, et al: The combination therapy of ephedra herb and
loxoprofen caused gastric lesions in mice. Am J Chin Med 2002; 30(4):571-7.
145. Cho S, Hong T, Jin GB, et al: The combination therapy of ephedra herb and
loxoprofen caused gastric lesions in mice. Am J Chin Med 2002a; 30(4):571-7.
146. Chopra SK, Herdman CP, Laws D, et al: The treatment of osteo-arthritis in
general practice. Clin Trials J 1989; 26:401-410.
147. Chung KF, McCusker M, Page CP, et al: Effect of a ginkgolide mixture (BN
52063) in antagonizing skin and platelet responses to platelet activating factor in
man. Lancet 1987; 1:248-251.
148. Chutka DS , Takahashi PY , & Hoel RW : Inappropriate medications for elderly
patients. Mayo Clin Proc 2004; 79(1):122-139.
149. Clarke AK, Macleod M, Steinberg VL, et al: A double-blind, cross-over study of
naproxen sodium and soluble aspirin in rheumatoid arthritis. Br J Clin Pract 1981;
35:143-146.
150. Clearfield HR: Management of NSAID-induced ulcer disease. Am Fam Physician
1992; 45:255-258.
151. Clissold SP & Beresford R: Proquazone: a review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in rheumatic diseases and
pain states. Drugs 1987; 33:478-502.
152. Clyburn EB & DiPette DJ: Hypertension induced by drugs and other substances.
Sem Nephrol 1995; 15:72-86.
153. Collantes E, Curtis SP, Lee KW et al: A multinational randomized, controlled,
clinical trial of etoricoxib in the treatment of rheumatoid arthritis. BMC Family
Practice 2002: 3:10. (Accessed June 7, 2002). Available at
www.biomedcentral.com/1471-2296/3/10, 3/10.
154. Collier HOJ, Butt NM, McDonald-Gibson WJ, et al: Extract of feverfew inhibits
prostaglandin biosynthesis. Lancet 1980; 1:922-923.
155. Collins CL, DeTullio PL, Berardi RR, et al: Comparison of home occult blood tests
and interaction of tests with ibuprofen. Clin Pharm 1989; 8:501-504.
156. Collins CL, DeTullio PL, Berardi RR, et al: Comparison of home occult blood tests
and interaction of tests with ibuprofen. Clin Pharm 1989a; 8:501-504.
157. Colombo G, Giombini A, Pamich T, et al: Diclofenac dispersible provides superior
analgesia with faster onset of action compared to naproxen granular in patients
with acute, painful, minor sport injuries. J Sports Med Phys Fitness 1997; 37:228233.
158. Conlin P, Moore T, Swartz S, et al: Effect of indomethacin on blood pressure
lowering by captopril and losartan in hypertensive patients. Hypertension 2000;
36:461-465.
159. Consoli G, Covelli M, Di Matteo L, et al: Piroxicam compresse sublinguali a rapida
dissoluzione versus naprossene nel trattamento dell'osteoartrosi riacutizzata.
Minerva Med 1994; 85:89-96.
160. Constantopoulos A: Colitis induced by interaction of cyclosporine A and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Pediatr Intl 1999; 41:184-186.
161. D'Hooghe M: Double-blind, parallel-group evaluation of etodolac and naproxen in
patients with acute sports injuries. Clin Ther 1992; 14:507-516.
162. Dalton S, Johansen C, Mellemkjoer L, et al: Use of selective serotonin reuptake
inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med 2003;
163:59-64.
163. Dalton S, Johansen C, Mellemkjoer L, et al: Use of selective serotonin reuptake
inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding. Arch Intern Med 2003a;
163:59-64.
164. Daly H, Boyle J, Roberts C, et al: Interaction between methotrexate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1986; 1:559.
165. Davies AJ, Anderson ABM, & Turnbull AC: Reduction by naproxen of excessive
menstrual bleeding in women using intrauterine devices. Obstet Gynecol 1981;
57:74-78.
166. Davies NM & Anderson KE: Clinical pharmacokinetics of naproxen. Clin
Pharmacokinet 1997; 32:268-293.
167. Davis A, Day RO, & Begg EJ: Interactions between non-steroidal antiinflammatory drugs and antihypertensives and diuretics. Aust N Z J Med 1986;
16:537-546.
168. Davis A, Day RO, & Begg EJ: Interactions between non-steroidal antiinflammatory drugs and antihypertensives and diuretics. Aust N Z J Med 1986a;
16:537-546.
169. Davis R, Yarker YE, & Goa KL: Diclofenac/misoprostol: a review of its
pharmacology and therapeutic efficacy in painful inflammatory conditions. Drugs
Aging 1995; 7:372-393.
170. Day RO, Geisslinger G, Paull P, et al: The effect of tenoxicam on tolbutamide
pharmacokinetics and glucose concentrations in healthy volunteers. Int J Clin
Pharmacol Ther 1995; 33:308-310.
171. Day RO, Henry DA, Muirden KD, et al: Non-steroidal anti-inflammatory drug
induced upper gastrointestinal haemorrhage and bleeding. Med J Aust 1992;
157:810-812.
172. DeSmet PAGM, Keller K, Hansel R, et alDeSmet PAGM, Keller K, Hansel R, et al
(Eds): Adverse Effects of Herbal Drugs 2, Springer-Verlag, Berlin, Germany,
1993, pp 195-208.
173. DeWitt DL, Meade EA, & Smith WL: PGH synthase isoenzyme selectivity: the
potential for safer nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Med 1993;
95(2A):40S-44S.
174. Deal CL & Moskowitz RW: Efficacy of diflunisal versus naproxen in osteoarthritis
of the knee: an open study. Clin Ther 1986; 9:1-14.
175. Debelle M, Carion J, & Van der Mijnsbrugge J: Indoprofen. Short-term doubleblind crossover study in patients with osteoarthritis of the hip. Eur J Rheumatol
Inflamm 1981; 4:103-106.
176. Degaetano G: Some effects of indomethacin on platelet function, blood
coagulation and fibrinolysis. Int J Clin Pharmacol 1971; 5:196.
177. Deray G, Le Hoang P, Aupetit B, et al: Enhancement of cyclosporine A
nephrotoxicity by diclofenac (letter). Clin Nephrol 1987; 27:213-214.
178. Devereaux MD & Douglas WAC: A double-blind, comparative study of diflunisal
and naproxen in the treatment of rheumatoid arthritis. Eur J Rheumatol Inflamm
1983; 6:274-278.
179. Dhand AR, LaBrecque DR, & Metzger J: Sulindac (Clinoril) hepatitis.
Gastroenterology 1981; 80:585-586.
180. Di Peppe MC, Cervone C, Taormina F, et al: Spondiloartosi nell'anziano: efficacia
e tollerabilita di ibuprofen e naprossene in formulazione granulare. Giorn Geront
1992; 40:221-225.
181. Diamond H, Alexander S, Kuzell W, et al: A multi-centre double-blind crossover
comparison study of naproxen and aspirin in patients with rheumatoid arthritis.
Scand J Rheumatol 1973; (suppl 2):171-175.
182. Dixey JJ, Noormohamed FH, Lant AF, et al: The effects of naproxen and sulindac
on renal function and their interaction with hydrochlorothiazide and piretanide in
man. Br J Clin Pharmacol 1987; 23:55-63.
183. Dixey JJ, Noormohamed FH, Lant AF, et al: The effects of naproxen and sulindac
on renal function and their interaction with hydrochlorothiazide and piretanide in
man. Br J Clin Pharmacol 1987a; 23:55-63.
184. Downie WW: Comparative studies of isoxicam in rheumatoid arthritis. Semin
Arthritis Rheumatol 1982; 12(suppl 2):170-174.
185. Drez D Jr, Ritter M, & Rosenberg TD: Pain relief after arthroscopy: naproxen
sodium compared to propoxyphene napsylate with acetaminophen. South Med J
1987; 80:440-443.
186. Drez D Jr, Ritter M, & Rosenberg TD: Pain relief after arthroscopy: naproxen
sodium compared to propoxyphene napsylate with acetaminophen. South Med J
1987a; 80:440-443.
187. DuBose TD Jr & Molony DA: Nephrotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory
drugs. Lancet 1994; 344:515-518.
188. Dubois RN, Abramson SB, Crofford L, et al: Cyclooxygenase in biology and
disease. FASEB J 1998; 12:1063-1073.
189. Duke O, Zecler E, & Grahame R: Anti-inflammatory drugs in periarthritis of the
shoulder: a double-blind, between-patient, study of naproxen versus
indomethacin. Rheumatol Rehabil 1981; 20:54-59.
190. Dupuis LL, Shore A, Silverman ED, et al: Methotrexate-nonsteroidal
antiinflammatory drug interaction in children with arthritis. J Rheumatol 1990;
17:1469-1473.
191. Durao V, Prata MM, & Goncalves LM: Modification of antihypertensive effect of
beta-adrenoreceptor blocking agents by inhibition of endogenous prostaglandin
synthesis. Lancet 1977; 2:1005-1007.
192. Eastmond CJ, Hopkins R, & Wright V: A comparative controlled study of
tiaprofenic acid ('Surgam') and naproxen in the treatment of rheumatoid arthritis.
Curr Med Res Opin 1982; 7:605-609.
193. Ebel DL, Rhymer AR, Stahl E, et al: Effect of Clinoril (sulindac, MSD), piroxicam
and placebo on the hypotensive effect or propranolol in patients with mild to
moderate essential hypertension. Scand J Rheumatol 1986; 62(suppl):41S-49S.
194. Ecker GA & Karsh J: Naproxen induced ulcerative esophagitis. J Rheumatol
1992; 19:646-647.
195. Ehrich E, Mehlisch D, Perkins S, et al: Efficacy of MK-966, a highly selective
inhibitor of COX-2, in the treatment of postoperative dental pain (abstract).
Arthritis Rheum 1996; 39(suppl 329):S81.
196. Ekstrom P, Carling L, Wetterhus S, et al: Prevention of peptic ulcer and dyspeptic
symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal antiinflammatory drug therapy. Scand J Gastroenterol 1996; 31:753-758.
197. Elder DJE & Paraskeva C: NSAIDs to prevent colorectal cancer: a question of
sensitivity. Gastroenterology 1997; 113:1999-2008.
198. Emery P, Clarke A, Williams P, et al: Nabumetone compared with naproxen in the
treatment of rheumatoid arthritis: a multicenter, double blind, randomized, parallel
group trial in hospital outpatients. J Rheumatol 1992; 19(suppl 36):41-47.
199. Esprito Santo J, Pereira da Silva J, Teixeira da Costa J, et al: Double-blind
evaluation of low-dose proglumetacin versus naproxen in rheumatoid arthritis
outpatients. Curr Med Res Opin 1983; 8(7):524-530.
200. European Porphyria Initiative: Recommendations for the use of drugs in the acute
porphyrias (AIP, HCP, VP). European Porphyria Initiative. Available from URL:
www.porphyria-europe.org. As accessed 2/13/06.
201. FDA, CDER: Proposed NSAID Package Insert Labeling Template1 (Revised
XXX/05) . US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and
Research . Bethesda, MD. 2005. Available from URL:
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDRxTemplate.pdf. As accessed
July 25, 2005 .
202. FDA: COX-2 selective (includes Bextra, Celebrex, and Vioxx) and non-selective
non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). US Food and Drug
Administration. Washington, DC, USA. 2005c. Available from URL:
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/default.htm. As accessed 9/30/2005.
203. FDA: FDA announces important changes and additional warnings for COX-2
selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). US
Food and Drug Administration. Washington, DC, USA. 2005b. Available from
URL: http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/COX2.htm. As accessed 9/30/05.
204. FDA: Questions and answers: FDA regulatory actions for the COX-2 selective and
non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). US Food and Drug
Administration. Washington, DC, USA. 2005a. Available from URL:
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/COX2qa.htm. As accessed
10/04/2005.
205. Fairley KF, Woo KT, Birch DF, et al: Triamterene-induced crystalluria and
cylinduria: clinical and experimental studies. Clin Nephrol 1986; 26:169-173.
206. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, et al: Comparison of lumiracoxib with
naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal
Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial.
Lancet 2004; 364:675-684.
207. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, et al: Comparison of lumiracoxib with
naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal
Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial.
Lancet 204; 364:675-684.
208. Fauno P, Petersen KD, & Husted SE: Increased blood loss after preoperative
NSAID. Acta Orthop Scand 1993; 64:522-524.
209. Fauno P, Petersen KD, & Husted SE: Increased blood loss after preoperative
NSAID. Acta Orthop Scand 1993a; 64:522-524.
210. Favre L, Glasson P, & Vallotton MB: Reversible acute renal failure from combined
triamterene and indomethacin. Ann Intern Med 1982; 96:317-320.
211. Favre L, Glasson P, Riondel A, et al: Interaction of diuretics and non-steroidal
anti-inflammatory drugs in man. Clin Sci (Lond) 1983a; 64(4):407-415.
212. Favre L, Glasson P, Riondel A, et al: Interaction of diuretics and non-steroidal
anti-inflammatory drugs in man. Clin Sci 1983; 64:407-415.
213. Fenton SF, Ryan JP, & Bensen WG: A double-blind, crossover, multicenter study
of piroxicam and naproxen in rheumatoid arthritis. Curr Ther Res 1988; 44:10581070.
214. Ferrari Parabita G, Zanetti U, Scalvini F, et al: A controlled clinical study of the
efficacy and tolerability of nimesulide vs naproxen in maxillo-facial surgery. Drugs
1993; 46(suppl 1):171-173.
215. Fessenden JM, Wittenborn W, & Clarke L: Ginkgo biloba: A case report of herbal
medicine and bleeding postoperatively from a laparoscopic cholescystectomy. Am
Surg 2001; 67(1):33-35.
216. Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al: Updating the Beers criteria for potentially
inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of
experts. Arch Intern Med 2003; 163(22):2716-2724.
217. Fiechtner JJ, Sikes D, Recker D et al: A double-blind, placebo-controlled dose
ranging study to evaluate the efficacy of valdecoxib, a novel COX-2 specific
inhibitor, in treating the signs and symptoms of osteoarthritis of the knee
(abstract). Presented at the European Congress of Rheumatology (EULAR),
June, 2001, Prague, Czech Republic, 2001.
218. Filtzer HS: A double-blind randomized comparison of naproxen sodium,
acetaminophen and pentazocine in postoperataive pain. Curr Ther Res 1980;
27:293-301.
219. Fincham JE: Exacerbation of glaucoma in an elderly female taking naproxen
sodium: a case report. J Geriatr Drug Ther 1989; 3:139-143.
220. Fioravanti A, Vaccai D, Megale F, et al: Single-blind, randomized, parallel-group
study of etodolac and naproxen in patients with osteoarthritis. Curr Ther Res
1989; 46:648-653.
221. Fischer LM, Schlienger RG, Matter CM, et al: Discontinuation of nonsteroidal antiinflammatory drug therapy and risk of acute myocardial infarction. Arch Intern
Med 2004; 164(22):2472-2476.
222. Flack MR, Pyle RG, Mullen NM, et al: Oral gossypol in the treatment of metastatic
adrenal cancer. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76(4):1019-1024.
223. Flack MR, Pyle RG, Mullen NM, et al: Oral gossypol in the treatment of metastatic
adrenal cancer. J Clin Endocrinol Metab 1993a; 76(4):1019-1024.
224. Fleming JL, Ahlquist DA, McGill DB, et al: Influence of aspirin and ethanol on
fecal blood levels as determined by using the HemoQuant assay. Mayo Clin Proc
1987; 62:159-163.
225. Fleming JL, Ahlquist DA, McGill DB, et al: Influence of aspirin and ethanol on
fecal blood levels as determined by using the HemoQuant assay. Mayo Clin Proc
1987a; 62:159-163.
226. Foeldvari I, Szer IS, Zemel LS, et al: A Prospective Study Comparing Celecoxib
with Naproxen in Children with Juvenile Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol 2008;
Epub:Epub.
227. Forbes JA: Analgesic effect of naproxen sodium, codeine, a naproxen-codeine
combination and aspirin on the postoperative pain of oral surgery.
Pharmacotherapy 1986; 6:211-218.
228. Fored CM, Ejerblad E, Lindblad P, et al: Acetaminophen, aspirin, and chronic
renal failure. N Eng J Med 2001; 345:1801-1808.
229. Fossaluzza V & Montagnani G: Efficacy and tolerability of nimesulide in elderly
patients with osteoarthritis: double-blind trial versus naproxen. J Int Med Res
1989; 17:295-303.
230. Frankhof W: Controlled-release naproxen compared with isoxicam in patients with
osteoarthritis. Curr Med Res Opin 1988; 11:28-33.
231. Fricke JR, Halladay SC, & Francisco CA: Efficacy and safety of naproxen sodium
and ibuprofen for pain relief after oral surgery. Curr Ther Res 1993; 54:619-627.
232. Fulkerson JP & Folcik MA: Comparison of diflunisal and naproxen for relief of
anterior knee pain. Clin Ther 1986; 9:59-61.
233. Furst DE: Clinically important interactions of nonsteroidal antiinflammatory drugs
with other medications. J Rheumatol Suppl 1988; 17:58-62.
234. Furst DE: Clinically important interactions of nonsteroidal antiinflammatory drugs
with other medications. J Rheumatol Suppl 1988a; 17:58-62.
235. Galasko CSB, Courtney P, Jayne M, et al: Comparison of the efficacy of naproxen
sodium and dihydrocodeine tartrate in the treatment of post-operative pain. Curr
Med Res Opin 1988; 10:656-662.
236. Gall EP, Caperton EM, McComb JE, et al: Clinical comparison of ibuprofen,
fenoprofen calcium, naproxen, and tolmetin sodium in rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 1982; 9:402-407.
237. Gall EP, Caperton EM, McComb JE, et al: Clinical comparison of ibuprofen,
fenoprofen calcium, naproxen, and tolmetin sodium in rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 1982a; 9:402-407.
238. Gall EP, Caperton EM, McComb JE, et al: Clinical comparison of ibuprofen,
fenoprofen calcium, naproxen, and tolmetin sodium in rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 1982b; 9:402-407.
239. Gall EP, Caperton EM, McComb JE, et al: Clinical comparison of ibuprofen,
fenoprofen calcium, naproxen, and tolmetin sodium in rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 1982c; 9:402-407.
240. Gall EP, Caperton EM, McComb JE, et al: Clinical comparison of ibuprofen,
fenoprofen calcium, naproxen, and tolmetin sodium in rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 1982d; 9:402-407.
241. Gallucci M, Toscani F, Mapelli A, et al: Nimesulide in the treatment of advanced
cancer pain: double-blind comparison with naproxen. Arzneimittelforschung 1992;
42:1028-1030.
242. Gamst ON, Vesje AK, & Aarbakke J: Bioavailability of naproxen sodium
suppositories. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1984; 22:99-103.
243. Gamst ON, Vesje AK, & Aarbakke J: Bioavailability of naproxen sodium
suppositories. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1984a; 22:99-103.
244. Garcia Rodriguez LA & Jick H: Risk of upper gastrointestinal bleeding and
perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Lancet 1994; 343:769-772.
245. Garcia Rodriguez LA, Gutthann SP, Walker AM, et al: The role of non-steroidal
anti-inflammatory drugs in acute liver injury. Br Med J 1992; 305:865-868.
246. Garcia Rodriguez LA, Williams R, Derby LE, et al: Acute liver injury associated
with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern
Med 1994; 154:311-316.
247. Geis GS: Efficacy and upper GI safety of diclofenac/misoprostol, piroxicam and
naproxen in patients with osteoarthritis. Drugs 1993; 45(suppl):15-16.
248. Gerrard JM & White JG: The influence of aspirin and indomethacin on the platelet
contractile wave. Am J Pathol 1976; 82:513.
249. Gierse JK, Hauser SD, Creely DP, et al: Expression and selective inhibition of the
constitutive and inducible forms of human cyclooxygenase. Biochem J 1995;
305:479-484.
250. Ginsberg F & Famaey JP: A double-blind, parallel trial of oxaprozin versus
naproxen in the treatment of osteoarthritis. Curr Med Res Opin 1984; 8:689-695.
251. Ginsberg F & Famaey JP: Double-blind crossover study of nabumetone versus
naproxen in the treatment of osteoarthritis of the knee and hip. J Int Med Res
1982; 10:209-213.
252. Giroux Y, Moreau M, & Kass TA: Cholestatic jaundice caused by sulindac. Can J
Surg 1982; 25:334-335.
253. Gladman DD & Urowitz MBGladman DD & Urowitz MB: Rheumatic disease in
pregnancy.In: Burrow GN & Ferris TF (Eds): Medical Complications during
pregnancy, 4th. WB Saunders Company, Philadelphia, PA, 1995.
254. Goggin PM, Collins DA, Jazrawi RP, et al: Prevalence of Helicobacter pylori
infection and its effect on symptoms and non-steroidal anti-inflammatory drug
induced gastrointestinal damage in patients with rheumatoid arthritis. Gut 1993;
34:1677-1680.
255. Goldberg MA, McIlwain H, Poiley J, et al: Controlled-release naproxen in the
treatment of osteoarthritis. Curr Ther Res 1988; 44:51-60.
256. Goldie IF: Piroxicam and naproxen in osteoarthritis: a clinical comparison. Am J
Med 1982; 72:50-53.
257. Goodwin JS & Regan M: Cognitive dysfunction associated with naproxen and
ibuprofen in the elderly. Arthritis Rheum 1982; 25:1013-1015.
258. Grace EM, Mewa A, Rooney PJ, et al: Clinical therapeutic trial of sodium
meclofenamate and naproxen in rheumatoid arthritis, with comments on the use
of placebos in clinical trials. Curr Med Res Opin 1983; 8:417-424.
259. Graham DJ: Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in
patients treated with COX-2 selective and non-selective NSAIDs (memorandum).
US Food and Drug Administration. Washington, DC, USA. 2004. Available from
URL: http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/vioxxgraham.pdf.
260. Greer IA, Gibson JL, Young A, et al: Effect of ketorolac and low-molecular-weight
heparin individually and in combination on haemostasis. Blood Coagul Fibrinolysis
1999; 10:367-373.
261. Greer IA, Gibson JL, Young A, et al: Effect of ketorolac and low-molecular-weight
heparing individually and in combination on haemostasis. Blood Coagul
Fibrinolysis 1999a; 10:367-373.
262. Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, et al: Nonsteroidal anti-inflammatory drug
use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med
1991; 114:257-263.
263. Griffin MR, Ray WA, & Schaffner W: Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and
death from peptic ulcer in elderly persons. Ann Intern Med 1988; 109:359-363.
264. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL, et al: Initiation of antihypertensive treatment during
nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. JAMA 1994; 272:781-786.
265. Habbema L & Bruynzeel DP: Fixed drug eruption due to naproxen. Dermatoloigca
1987; 174:184-185.
266. Hanlon JT, Schmader KE, Landerman LR, et al: Hanlon JT, Schmader KE,
Landerman LR et al Relation of prescription nonsteroidal antiinflammatory drug
use to cognitive function among community-dwelling elderly. Ann Epidemiol 1997;
7:87-94.
267. Harris KP, Jenkins D, & Walls J: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and
cyclosporine: a potentially serious adverse interaction. Transplantation 1988;
46:598-599.
268. Harris KP, Jenkins D, & Walls J: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and
cyclosporine: a potentially serious adverse interaction. Transplantation 1988a;
46:598-599.
269. Harris SI, Kuss M, Hubbard RC, et al: Upper gastrointestinal safety evaluation of
parecoxib sodium, a new parenteral cyclooxygenase-2-specific inhibitor,
compared with ketorolac, naproxen, and placebo. Clin Ther 2001; 23:1422-1428.
270. Harvey PJ, Wing LM, Beilby J, et al: Effect of indomethacin on blood pressure
control during treatment with nitrendipine. Blood Press 1995; 4:307-312.
271. Harvey PJ, Wing LM, Beilby J, et al: Effect of indomethacin on blood pressure
control during treatment with nitrendipine. Blood Press 1995a; 4:307-312.
272. Hawkey CJ: Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastroenterology
2000; 119:521-535.
273. Hayllar J, Macpherson A, & Bjarnason I: Gastroprotection and nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs): rationale and clinical implications. Drug Safety
1992; 7:86-105.
274. Hazleman BL & Thomas PP: Single-blind comparative study of nabumetone
(Relafen) versus naproxen in the treatment of rheumatoid arthritis. Am J Med
1987; 83(suppl 4B):60-64.
275. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RMC, et al: NSAIDs associated with
increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch
Intern Med 1998; 158:1108-1112.
276. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RMC, et al: NSAIDs associated with
increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch
Intern Med 1998a; 158:1108-1112.
277. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RMC, et al: NSAIDs associated with
increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch
Intern Med 1998b; 158:1108-1112.
278. Helfgott SM, Sandberg-Cook J, Zakim D, et al: Diclofenac-associated
hepatotoxicity. JAMA 1990; 264:2660-2662.
279. Heymann WR, Lerman JS, Luftschein S, et al: Naproxen-induced lichen planus
(letter). J Am Acad Dermatol 1984; 10:299-301.
280. Hill HFH & Hill AGS: Naproxen in treatment of ankylosing spondylitis. Ann Rheum
Dis 1976; 35:287-288.
281. Hill HFH, Hill AGS, Mowat AG, et al: Multi-centre double-blind crossover trial
comparing naproxen and aspirin in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1973;
(suppl 2):176-181.
282. Hirsh J: Antiplatelet drugs in thromboembolism. Postgrad Med 1979; 66:119.
283. Hollander D: Gastrointestinal complications of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs: prophylactic and therapeutic strategies. Am J Med 1994; 96:274-281.
284. Hollingworth J & Alexander-Williams J: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and
stercoral perforation of the colon. Ann R Coll Surg Engl 1991; 73:337-340.
285. Houston MC, Weir M, Gray J, et al: The effects of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs on blood pressures of patients with hypertension controlled by verapamil.
Arch Intern Med 1995; 155:1049-1054.
286. Houston MC, Weir M, Gray J, et al: The effects of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs on blood pressures of patients with hypertension controlled by verapamil.
Arch Intern Med 1995a; 155:1049-1054.
287. Huang JQ, Sridhar S, & Hunt RH: Role of Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet
2002; 359:14-22.
288. Hughes JA & Sudell W: Hemolytic anemia associated with naproxen (letter).
Arthritis Rheum 1983; 26:1054.
289. Husby G: The Norweigan multicenter study. Am J Med 1986; 81(5B):6-10.
290. Huskisson EC & Engler C: A single-dose analgesic study of naproxen and soluble
aspirin in patients with rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin 1981; 7:471-474.
291. Huskisson EC & Greenwood A: Naproxen and piroxicam: a comparative trial in
rheumatoid arthritis. Eur J Rheumatol Inflamm 1983; 6:242-246.
292. Huskisson EC & Scott DL: A clinical comparison of two leading non-steroidal antiinflammatory drugs. Eur J Rheumatol Inflamm 1991; 11:4-7.
293. Huskisson EC, Woolf DL, Balme HW, et al: Four new anti-inflammatory drugs:
responses and variations. Br Med J 1976; 1:1048-1049.
294. Huskisson EC, Woolf DL, Balme HW, et al: Four new anti-inflammatory drugs:
responses and variations. Br Med J 1976a; 1:1048-1049.
295. Huskisson EC, Woolf DL, Balme HW, et al: Four new anti-inflammatory drugs:
responses and variations. Br Med J 1976b; 1:1048-1049.
296. Huskisson EC, Woolf DL, Doyle DV, et al: A trial of naproxen, flurbiprofen,
indomethacin, and placebo in the treatment of osteoarthritis. Eur J Rheumatol
Inflamm 1979; 2:69-73.
297. Huskisson EC, Woolf DL, Doyle DV, et al: A trial of naproxen, flurbiprofen,
indomethacin, and placebo in the treatment of osteoarthritis. Eur J Rheumatol
Inflamm 1979a; 2:69-73.
298. Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML : DRUGDEX(R) System.
MICROMEDEX, Inc., Englewood, Colorado, (Edition expires 12/2000).
299. Hybbinette CH: Piroxicam and naproxen in the treatment of osteoarthritis. Br J
Clin Pract 1981; 35:30-34.
300. Ingemanson CA & Sikstrom B: Comparison between diclofenac and naproxen in
the treatment of primary dysmenorrhea. Curr Ther Res 1984; 36:1203-1209.
301. Ioannou Y & Isenberg DA: Current concepts for the management of systemic
lupus erythematosus in adults: a therapeutic challenge. Postgrad Med J 2002;
78:599-606.
302. Isomaki H, Martio J, Kaarela K, et al: Comparison of the analgesic effect of ten
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Rheumatol 1984; 23:61-65.
303. Isomaki H, Martio J, Kaarela K, et al: Comparison of the analgesic effect of ten
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Rheumatol 1984a; 23:61-65.
304. Isomaki H, Martio J, Kaarela K, et al: Comparison of the analgesic effect of ten
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Rheumatol 1984b; 23:61-65.
305. Isomaki H, Martio J, Kaarela K, et al: Comparison of the analgesic effect of ten
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Rheumatol 1984c; 23(1):61-65.
306. Isomaki H, Martio J, Kaarela K, et al: Comparison of the analgesic effect of ten
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Rheumatol 1984d; 23:61-65.
307. Isomaki H, Martio J, Kaarela K, et al: Comparison of the analgesic effect of ten
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Rheumatol 1984e; 23:61-65.
308. Isomaki H, Martio J, Kaarela K, et al: Comparison of the analgesic effect of ten
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Rheumatol 1984f; 23:61-65.
309. Ito S, Blajchman A, Stephenson M, et al: Prospective follow-up of adverse
reactions in breast-fed infants exposed to maternal medication. Am J Obstet
Gynecol 1993; 168(5):1393-1399.
310. Iveson TJ, Ryley NG, Kelly PM, et al: Diclofenac associated hepatitis. J Hepatol
1990; 10:85-89.
311. Jahangiri M, Jayatunga AP, Bradley JWP, et al: Naproxen-associated vasculitis.
Postgrad Med J 1992; 68:766-767.
312. Jain A, McMahon FH, Slattery JT, et al: Effect of naproxen on the steady-state
serum concentration and anticoagulant activity of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979; 25:61-66.
313. Jain A, McMahon FH, Slattery JT, et al: Effect of naproxen on the steady-state
serum concentration and anticoagulant activity of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979a; 25:61-66.
314. Jain A, McMahon FH, Slattery JT, et al: Effect of naproxen on the steady-state
serum concentration and anticoagulant activity of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979b; 25:61-66.
315. Jain A, McMahon FH, Slattery JT, et al: Effect of naproxen on the steady-state
serum concentration and anticoagulant activity of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979c; 25:61-66.
316. Jain A, McMahon FH, Slattery JT, et al: Effect of naproxen on the steady-state
serum concentration and anticoagulant activity of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979d; 25:61-66.
317. Jain A, McMahon FH, Slattery JT, et al: Effect of naproxen on the steady-state
serum concentration and anticoagulant activity of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979e; 25:61-66.
318. Jain A, McMahon FH, Slattery JT, et al: Effect of naproxen on the steady-state
serum concentration and anticoagulant activity of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979f; 25:61-66.
319. Jalava S, Saarimaa H, Anttila M, et al: Naproxen concentration in serum, synovial
fluid and synovium. Scand J Rheumatol 1977; 6:155-157.
320. Jamali F & Stevens DRS: Naproxen excretion in milk and its uptake by the infant
(letter). Drug Intell Clin Pharm 1983; 17:910-911.
321. Jano E & Aparasu RR : Healthcare outcomes associated with beers' criteria: a
systematic review. Ann Pharmacother 2007; 41(3):438-447.
322. Johnson AG, Nguyen TV, & Day RO: Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs
affect blood pressure? a meta-analysis. Ann Intern Med 1994; 121:289-300.
323. Johnson DL, Hisel TM, & Phillips BB: Effect of cyclooxygenase-2 inhibitors on
blood pressure. Ann Pharmacother 2003; 37:442-446.
324. Johnson ES, Ratcliffe DM, Wilkinson M, et al: Naproxen sodium in the treatment
of migraine. Cephalagia 1985; 5:5-10.
325. Joubert L, Mullane JF, Merlo M, et al: Clinical pharmacological profile of
Ultradol(R), a new nonsteroidal anti-inflammatory drug. Curr Ther Res 1982;
32:74-88.
326. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, et al: Risk of cardiovascular events and
rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364(9450):2021-2029.
327. Kahn LH, Chen M, & Eaton R: Over-the-counter naproxen sodium and
esophageal injury )letter). Ann Intern Med 1997; 126:1006.
328. Kajanoja P & Kauste K: Diflunisal compared with naproxen in the treatment of
dysmenorrhea. Prostaglandins Leukot Med 1984; 15:153-158.
329. Kamper AL, Strandgaard S, Christensen P, et al: Effects of sulindac and
naproxen in patients with chronic glomerular disease. Scand J Rheumatol 1986;
62(suppl):26-31.
330. Katona G & Vargas RB: Double-blind crossover study to evaluate the efficacy of a
single daily dose of naproxen in rheumatoid arthritis. Eur J Rheumatol Inflamm
1983; 6:233-241.
331. Kaufmann HJ & Taubin HL: Nonsteroidal antiinflammatory drugs activate
quiescent inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1987; 107:513-516.
332. Kauppila A & Ronnberg L: Naproxen sodium in dysmenorrhea secondary to
endometriosis. Obstet Gynecol 1985; 65:379-383.
333. Kauppila A, Makila UM, Makarainen L, et al: Tiaprofenic acid in the treatment of
primary dysmenorrhoea. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1986; 22:359-363.
334. Kaziro GSN: Oral ulceration and neutropenia associated with naproxen. Aust
Dent J 1980; 25:333-334.
335. Kelly JG, Kinney CD, Devane JG, et al: Pharmacokinetic properties and clinical
efficacy of once-daily sustained-release naproxen. Eur J Clin Pharm 1989;
36:383-388.
336. Kessler WF, Shires GT, & Fahey TJ: Surgical complications of nonsteroidal
antiinflammatory drug-induced small bowel ulceration. J Am Coll Surg 1997;
185:250-254.
337. Kiersch TA, Halladay SC, & Koschik M: A double-blind, randomized study of
naproxen sodium, ibuprofen, and placebo in postoperative dental pain. Clin Ther
1993; 15:845-854.
338. Kim JG & Graham DY: Helicobacter pylori infection and development of gastric or
duodenal ulcer in arthritis patients receiving chronic NSAID therapy. Am J
Gastroenterol 1994; 89:203-207.
339. Kirchner KA: Role of antidiuretic hormone in the attenuated furosemide response
observed during indomethacin administration. J Lab Clin Med 1988; 111(2):237243.
340. Kivitz A, Eisen G, Zhao WW et al: The COX-2 specific inhibitor valdecoxib is as
effective as the conventional NSAID naproxen in treating symptomatic
osteoarthritis of the knee and demonstrates reduced gastrointestinal ulceration
(abstract). Presented at the American College of Rheumatology (ACR) 65th
Annual Scientific meeting; San Francisco, CA, November, 2001.
341. Klasko R & Gelman C (Eds): DRUGDEX(R) System. MICROMEDEX, Inc.,
Greenwood Village, Colorado , (Edition expires 12/2001).
342. Klassen DK, Jane LH, Young DY, et al: Assessment of blood pressure during
naproxen therapy in hypertensive patients treated with nicardipine. Am J
Hypertens 1995; 8:146-153.
343. Klassen DK, Jane LH, Young DY, et al: Assessment of blood pressure during
naproxen therapy in hypertensive patients treated with nicardipine. Am J
Hypertens 1995a; 8:146-153.
344. Klein SM & Khan MA: Hepatitis, toxic epidermal necrolysis and pancreatitis in
association with sulindac therapy. J Rheumtaol 1983; 10:512-513.
345. Knijff-Dutmer EAJ, Kalsbeek-Batenburg EM, Koerts J, et al: Platelet function is
inhibited by non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs but not by cyclooxygenase-2-selective inhibitors in patients with rheumatoid arthritis.
Rheumatology 2002; 41(4):458-461.
346. Kogstad O: A double-blind cross-over study of naproxen and indomethacin in
patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1973; (suppl 2):159-163.
347. Kogstad O: Double blind crossover trial of piroxicam and naproxen in the
treatment of osteoarthritis of hip and knee. Br J Clin Pract 1981; 35:45-50.
348. Kolodny L: Two double blind trials of diclofenac sodium with aspirin and with
naproxen in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1988;
15:1205-1211.
349. Kolodny L: Two double blind trials of diclofenac sodium with aspirin and with
naproxen in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol
1988a; 15:1205-1211.
350. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, et al: Cardiovascular thrombotic events in
controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001; 104:2280-2288.
351. Koopmans PP, Kateman WG, Tan Y, et al: Effects of indomethacin and sulindac
on hydrochlorothiazide kinetics. Clin Pharmacol Ther 1985; 37:625-628.
352. Koopmans PP, Thien T, & Gribnau FWJ: Influence of non-steroidal antiinflammatory drugs on diuretic treatment of mild to moderate essential
hypertension. Br Med J 1984; 289:1492-1494.
353. Koopmans PP, Thien T, & Gribnau FWJ: The influence of ibuprofen, diclofenac
and sulindac on the blood pressure lowering effect of hydrochlorothiazide. Eur J
Clin Pharmacol 1987; 31:553-557.
354. Koopmans PP, Thien T, Thomas CM, et al: The effects of sulindac and
indomethacin on the anti-hypertensive and diuretic action of hydrochlorothiazide
in patients with mild to moderate essential hypertension. Br J Clin Pharmacol
1986; 21:417-423.
355. Kornasoff D, Frerick H, Bowdler J, et al: Aceclofenac is a well-tolerated alternative
to naproxen in the treatment of osteoarthritis. Clin Rheumatol 1997; 16:32-38.
356. Kovarik JM, Kurki P, Mueller E, et al: Diclofenac combined with cyclosporine in
treatment refractory rheumatoid arthritis: longitudinal safety assessment and
evidence of a pharmacokinetic/dynamic interaction. J Rheumatol 1996; 23:20332038.
357. Kramer HJ, Stineskeck B, Lautke G, et al: Interaction of renal prostaglandin with
the renin-angiotensin and renal adrenergic nervous system in healthy subjects
during dietary changes in sodium intake. Clin Sci 1985; 68:387-393.
358. Kriegel W, Korff KJ, Ehrlich JC, et al: Double-blind study comparing the long-term
efficacy of the COX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with
osteoarthritis. Int J Clin Pract 2001; 55(8):510-514.
359. Kurata C, Uehara A, Sugi T, et al: Syncope caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Jpn Circ J
1999; 63:1002-1003.
360. Kurata C, Uehara A, Sugi T, et al: Syncope caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Jpn Circ J
1999a; 63:1002-1003.
361. Kvarnes L: Naproxen sodium versus pentazocine in treating postoperative pain.
Curr Ther Res 1989; 46:259-268.
362. Kvarnes L: Naproxen suppositories in postoperative pain and swelling after joint
surgery: a comparative, double-blind study. Scand J Rheumatol 1984; 13:77-84.
363. Kvarnes L: Naproxen suppositories in postoperative pain and swelling after joint
surgery: a comparative, double-blind study. Scand J Rheumatol 1984a; 13:77-84.
364. Kvien TK, Hoyeraal HM, & Sandstad B: Naproxen and acetylsalicylic acid in the
treatment of panciarticular and polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Scand J
Rheumatol 1984; 13:342-350.
365. Laine L, Sloane R, Ferretti M, et al: A randomized, double-blind comparison of
placebo, etodolac, and naproxen on gastrointestinal injury and prostaglandin
production. Gastrointest Endosc 1995; 42:428-433.
366. Lang BA & Finlayson LA: Naproxen-induced pseudoporphyria in patients with
juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr 1994; 124:639-642.
367. Langman MJS, Weil J, Wainwright P, et al: Risks of bleeding peptic ulcer
associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;
343:1075-1078.
368. Langrick AF: A study of naproxen sodium and mefenamic acid in primary
dysmenorrhea. Br J Clin Pract 1983; 37:342-347.
369. Lanza FL, Nelson RS, & Greenberg BP: Effects of fenbufen, indomethacin,
naproxen, and placebo on gastric mucosa of normal volunteers: a comparative
endoscopic and photographic evaluation. Am J Med 1983; 75:75-79.
370. Lanza FL, Royer GL, Nelson RS, et al: A comparative endoscopic evaluation of
the damaging effects of nonsteroidal anti-inflammatory agents on the gastric and
duodenal mucosa. Am J Gastroenterol 1981; 75:17-21.
371. Lanza LL, Walker AM, Bortnichak EA, et al: Peptic ulcer and gastrointestinal
hemorrhage associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use in patients
younger than 65 years. Arch Intern Med 1995; 155:1371-1377.
372. Lari S, Coli A, Mattioli R, et al: Acute postsurgical pain in orthopedic surgery: a
comparison of sodium naproxen and pentazocine in several analgesic protocols.
Curr Ther Res 1988; 43:689-697.
373. Larsen A: Piroxicam versus naproxen in rheumatoid arthritis: a double-blind,
cross-over study. Int J Clin Pharm Res 1985; 5:17-23.
374. Law IP & Knight H: Jaundice associated with naproxen (letter). N Engl J Med
1976; 295:1201.
375. Law IP & Knight H: Jaundice associated with naproxen. N Engl J Med 1976a;
295:1201.
376. Laxer RM, Silverman ED, Balfe JW, et al: Naproxen-associated renal failure in a
child with arthritis and inflammatory bowel disease. Pediatrics 1987; 80:904-908.
377. Laxer RM, Silverman ED, St Cyr C, et al: A six-month open safety assessment of
a naproxen suspension formulation in the therapy of juvenile rheumatoid arthritis.
Clin Ther 1988; 10:381-387.
378. Lazarovits AI, Robinson GM, & Devenyi P: Aspirin-induced hepatic
encephalopathy and chronic liver disease (letter). Ann Intern Med 1980; 93:510.
379. Leak AM, Richter MR, Clemens LE, et al: A crossover study of naproxen,
diclofenac and tolmetin in seronegative juvenile chronic arthritis. Clin Exp
Rheumatol 1988; 6:157-160.
380. Leak AM, Richter MR, Clemens LE, et al: A crossover study of naproxen,
diclofenac and tolmetin in seronegative juvenile chronic arthritis. Clin Exp
Rheumatol 1988a; 6:157-160.
381. Lee M: Prevention and treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced
gastropathy. South Med J 1995; 88:507-513.
382. Lee P, Rose BS, Anderson JA, et al: Naproxen in the treatment of rheumatoid
arthritis. N Z Med J 1978; 87:425-427.
383. Lee SM, O'Brien CJ, Williams R, et al: Subacute hepatic necrosis induced by
piroxicam. Br Med J 1986; 293:540-541.
384. Lereim P & Gabor I: Piroxicam and naproxen in acute sports injuries. Am J Med
1988; 84(suppl 5A):45-49.
385. Lesch KP, Wolozin BL, Murphy DL, et al: Primary structure of the human platelet
serotonin uptake site: identity with the brain serotonin transporter. J Neurochem
1993; 60(6):2319-2322.
386. Letzel H, Megard Y, Lamarca R, et al: The efficacy and safety of aceclofenac
versus placebo and naproxen in women with primary dysmenorrhoea. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 129(2):162-168.
387. Levick S, Jacobs C, Loukas D, et al: Naproxen sodium in treatment of bone pain
due to metastatic cancer. Pain 1988; 35:253-258.
388. Levin GM, Grum C, & Eisele G: Effect of over-the-counter dosages of naproxen
sodium and acetaminophen on plasma lithium concentrations in normal
volunteers,. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:237-240.
389. Levin GM, Grum C, & Eisele G: Effect of over-the-counter dosages of naproxen
sodium and acetaminophen on plasma lithium concentrations in normal
volunteers,. J Clin Psychopharmacol 1998a; 18:237-240.
390. Levy ML, Barron KS, Eichenfield A, et al: Naproxen-induced pseudoporphyria: a
distinctive photodermatitis. J Pediatr 1990; 117:660-664.
391. Lewis SL & Rowin J: Ginkgo biloba. Neurology 1997; 48:1137.
392. Li DK, Liu L, & Odouli R: Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during
pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. BMJ 2003;
327:368-372.
393. Ling BN, Bourke E, Campbell WG Jr, et al: Naproxen-induced nephropathy in
systemic lupus erythematosus. Nephron 1990; 54:249-255.
394. Lipsky PE: Rheumatoid arthritis In: Braunwald E, Isselbacher KJ, Petersdorf RG,
et al (Eds): Harrison's Principles of Internal Medicine, 11th. McGraw-Hill Book
Company, New York, NY, 1987.
395. Lisse JR, Perlman M, Johansson G, et al: Gastrointestinal tolerability and
effectiveness of rofecoxib versus naproxen in the treatment of osteoarthritis, a
randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003; 139:539-546.
396. Lister BJ, Poland M, & DeLapp RE: Efficacy of nabumetone versus diclofenac,
naproxen, ibuprofen and piroxicam in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am J
Med 1993a; 95(suppl 2A):2S-9S.
397. Lister BJ, Poland M, & DeLapp RE: Efficacy of nabumetone versus diclofenac,
naproxen, ibuprofen, and piroxicam in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am
J Med 1993; 95(suppl 2A):2S-9S.
398. Liyanage SP, Macauley DI, & English JR: Naproxen and sulindac in the treatment
of osteoarthritis of the hip and knee. Rheumatol Rehabil 1981; 20:184-187.
399. Lizarazo PH & Cortes MP: Single-blind parallel study comparing naproxen with
sulindac and with diclofenac in rheumatoid arthritis. Curr Ther Res 1983; 34:701707.
400. Lizarazo PH & Cortes MP: Single-blind parallel study comparing naproxen with
sulindac and with diclofenac in rheumatoid arthritis. Curr Ther Res 1983a; 34:701707.
401. Lizarazo PH & Cortes MP: Single-blind parallel study comparing naproxen with
sulindac and with diclofenac in rheumatoid arthritis. Curr Ther Res 1983b; 34:701707.
402. Loeb DS, Ahlquist DA, & Talley NJ: Management of gastroduodenopathy
associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Mayo Clin Proc
1992; 67:354-364.
403. Londino AV Jr, Wolf GL, Calabro JJ, et al: Naproxen and pneumonitis (letter).
JAMA 1984; 252:1853.
404. MacFarlane LL, Orak DJ, & Simpson WM: NSAIDs, antihypertensive agents and
loss of blood pressure control. Am Fam Physician 1995; 51:849-856.
405. MacFarlane LL, Orak DJ, & Simpson WM: NSAIDs, antihypertensive agents and
loss of blood pressure control. Am Fam Physician 1995a; 51:849-856.
406. Maccagno A, Di Giorgio E, & Romanowicz A: Effectiveness of etodolac (Lodine)
compared with naproxen in patients with acute gout. Curr Med Res Opin 1991;
12:423-429.
407. Macintyre IM, Fink P, McGrouther R, et al: A single-blind study of naproxen
sodium and mefenamic acid in minor trauma. Scott Med J 1984; 29:234-237.
408. Mactier RA & Khanna R: Hyperkalemia induced by indomethacin and naproxen
and reversed by fludrocortisone. South Med J 1988; 81:799-801.
409. Maddrey WC, Maurath CJ, Verburg KM, et al: The hepatic safety and tolerability
of the novel cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. Am J Therapeutics 2000;
7:153-158.
410. Mahmud T, Scott DL, & Bjarnason I: A unifying hypothesis for the mechanism of
NSAID related gastrointestinal toxicity. Ann Rheum Dis 1996; 55:211-213.
411. Maiche AG: Acute renal failure due to concomitant action of methotrexate and
indomethacin (letter). Lancet 1986; 1:1390.
412. Majerus PW & Stanford N: Comparative effects of aspirin and difluinsal on
prostaglandin synthetase from human platelets and sheep seminal vesicles. Br J
Clin Pharmacol 1977; 4:15S-18S.
413. Makarowski W, Zhao WW, Bevirt T, et al: Efficacy and safety of the COX-2
specific inhibitor valdecoxib in the management of osteoarthritis of the hip: a
randomized, double-blind, placebo-controlled comparison with naproxen.
Osteoarthritis Cartilage 2002; 10:290-296.
414. Makela AL: Naproxen in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis:
metabolism, safety, and efficacy. Scand J Rheumatol 1977; 6(4):193-205.
415. Makheja A & Bailey J: A platelet phospholipase inhibitor from the medicinal herb
feverfew (Tanacetum parthenium). Prost Leuk Med 1982; 8:653-660.
416. Malmstrom K, Kotey P, Coughlin H, et al: Efficacy of etoricoxib, naproxen sodium,
and acetaminophen/codeine in acute dental pain. Am Soc Clin Pharmacol Ther
2001; 69(2):P2.
417. Manoukian AV & Carson JL: Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatic
disorders. Drug Saf 1996; 15:64-71.
418. Marchini M, Fedele L, Garagiola U, et al: Pirprofen, naproxen and placebo in the
treatment of primary dysmenorrhoea. Drugs Exp Clin Res 1987; 13:699-705.
419. Martinez-Lavin M, Holman KI, Smyth CJ, et al: A comparison of naproxen,
indomethacin, and aspirin in osteoarthritis. J Rheumatol 1980; 7:711-716.
420. Martino G, Emanueli A, Mandelli V, et al: A controlled study of the analgetic effect
of two non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer pain. Arzneimittelforschung
1978; 28:1657-1659.
421. Mathews A & Baillie FR: Acute renal failure and hyperkalaemia associated with
triamterene and indomethacin. Vet Hum Toxicol 1986; 28:224-225.
422. Matthews MK: Association of Ginkgo biloba with intracerebral hemorrhage.
Neurology 1998; 50:1933-1934.
423. Mayhew SR: A comparison of benorylate and naproxen in degenerative arthritis.
Rheumatol Rehabil 1978; 17:29-33.
424. Mazeika PA & Ford MJ: Chronic active hepatitis associated with diclofenac
sodium therapy. BJCP 1989; 43:125-126.
425. Mbuyi-Muamba JM & Dequeker J: Piroxicam versus naproxen in rheumatoid
arthritis. Curr Med Res Opin 1983; 8:612-617.
426. McCarthy JT, Torres VE, Romero JC, et al: Acute intrinsic renal failure induced by
indomethacin: role of prostaglandin synthetase inhibition. Mayo Clin Proc 1982;
57:289-296.
427. McFadden RG, Fraher LJ, & Thompson JM: Gold-naproxen pneumonitis: a toxic
drug interaction?. Chest 1989; 96:216-218.
428. McIntyre BA: Effect of ibuprofen on platelet function in normal subjects and
hemophiliac patients. Clin Pharmacol Ther 1978; 24:616.
429. McKinnon BJ & Lassen LF: Naproxen-associated sudden sensorineural hearing
loss (case report). Mil Med 1998; 163(11):792-793.
430. McLaughlin G: Choline magnesium trisalicylate versus naproxen in rheumatoid
arthritis. Curr Ther Res 1982; 32:579-585.
431. McVerry RM, Lethbridge J, Martin N, et al: Pharmacokinetics of naproxen in
elderly patients. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31:463-468.
432. Mehlisch DR: Double-blind crossover comparison of ketoprofen, naproxen, and
placebo in patients with primary dysmenorrhea. Clin Ther 1990; 12:398-409.
433. Mehta S, Dasarathy S, Tandon RK, et al: A prospective randomized study of
injuries effects of aspirin and naproxen on the gastroduodenal mucosa in patients
with rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 1992; 87:996-1000.
434. Meisel C, Johne A, & Roots I: Fatal intracerebral mass bleeding associated with
Ginkgo biloba and ibuprofen. Atherosclerosis 2003; 167(2):367.
435. Meisel C, Johne A, & Roots I: Fatal intracerebral mass bleeding associated with
Ginkgo biloba and ibuprofen. Atherosclerosis 2003a; 167(2):367.
436. Melero MJL, Burillo JMT, & Marcet AZ: Comparative incidence of upper
gastrointestinal bleeding associated with individual non-steroidal antiinflammatory drugs. Rev Esp Enferm Dig 2002; 94(1):13-18.
437. Melo Gomes JA, Roth SH, Zeeh J, et al: Double-blind comparison of efficacy and
gastroduodenal safety of diclofenac/misoprostol, piroxicam, and naproxen in the
treatment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1993; 52:881-885.
438. Mene P, Pugliese F, & Patrono C: The effects of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs on human hypertensive vascular disease. Sem Nephrol 1995a; 15:244-252.
439. Mene P, Pugliese F, & Patrono C: The effects of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs on human hypertensive vascular disease. Semin Nephrol 1995; 14:244252.
440. Miaskowski, C: Guideline for the Management of Cancer Pain in Adults and
Children. American Pain Society. Glenview, IL. 2005. Available from URL:
http://www.guideline.gov/summary/pdf.aspx?doc_id=7297&stat=1&string=.
441. Miller LG & Prichard: Selecting nonsteroidal antiinflammatory drugs:
pharmacologic and clinical considerations. J Am Board Fam Pract 1989; 2:257271.
442. Mills EH, Whitworth JA, Andrews J, et al: Non-steroidal anti-inflammatory drugs
and blood pressure. Aust N Z J Med 1982; 12:478-482.
443. Milsom I & Andersch B: Effect of ibuprofen, naproxen sodium, and paracetamol
on intrauterine pressure and menstrual pain in dysmenorrhea. Br J Obstet
Gynecol 1984; 91:1129-1135.
444. Milsom I & Andersch B: Effect of ibuprofen, naproxen sodium, and paracetamol
on intrauterine pressure and menstrual pain in dysmenorrhea. Br J Obstet
Gynecol 1984a; 91:1129-1135.
445. Milsom I & Andersch B: Ibuprofen and naproxen sodium in the treatment of
primary dysmenorrhea: a double-blind cross-over study. Int J Gynaecol Obstet
1985; 23:305-310.
446. Milsom I, Andersch B, & Sundell G: The effect of flurbiprofen and naproxen
sodium on intra-uterine pressure and menstrual pain in patients with primary
dysmenorrhea. Acta Obstet Gynecol Scand 1988; 67:711-716.
447. Minuz P, Pancera P, Ribul M, et al: Amlodipine and haemodynamic effects of
cyclo-oxygenase inhibition. Br J Clin Pharmacol 1995; 39:45-50.
448. Minuz P, Pancera P, Ribul M, et al: Amlodipine and haemodynamic effects of
cyclo-oxygenase inhibition. Br J Clin Pharmacol 1995a; 39:45-50.
449. Montagna CG, Turroni L, Martinelli D, et al: Single-blind comparative study of
meclofenamic acid gel versus naproxen gel in acute musculoskeletal disorders.
Curr Ther Res 1990; 47:933-939.
450. Montagna CG, Turroni L, Martinelli D, et al: Single-blind comparative study of
meclofenamic acid gel versus naproxen gel in acute musculoskeletal disorders.
Curr Ther Res 1990a; 47:933-939.
451. Montrone F, Petrillo M, Caruso I, et al: A comparison of severe gastric damage as
a result of pirprofen and naproxen treatment in rheumatoid arthritis: a controlled
endoscopic study. J Intern Med 1994; 236:153-159.
452. Moore MR & Hift RJ: Drugs in the acute porphyrias--toxicogenetic diseases. Cell
Mol Biol (Noisy-le-grand) 1997; 43(1):89-94.
453. Mor R, Pitlik S, & Rosenfeld JB: Indomethacin- and Moduretic-induced
hyperkalemia. Isr J Med Sci 1983; 19:535-537.
454. Moran H, Hanna DB, Ansell BM, et al: Naproxen in juvenile chronic polyarthritis.
Ann Rheum Dis 1979; 38:152-154.
455. Mordes JP, Johnson MW, & Soter NA: Possible naproxen-associated vasculitis
(letter). Arch Intern Med 1980; 140:985.
456. Morgan T & Anderson A: Interaction of indomethacin with felodipine and enalapril.
J Hypertens 1993; 11(suppl 5):338S-339S.
457. Morgan T, Anderson A, & Bertram D: Effect of indomethacin on blood pressure in
elderly people with essential hypertension well controlled on amlodipine or
enalapril. Am J Hypertens 2000; 13:1161-1167.
458. Morgan T, Anderson A, & Bertram D: Effect of indomethacin on blood pressure in
elderly people with essential hypertension well controlled on amlodipine or
enalapril. Am J Hypertens 2000a; 13:1161-1167.
459. Mork NL & Robertson RP: Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs in
conventional dosage on glucose homeostasis in patients with diabetes. West J
Med 1983; 139:46-49.
460. Morrison PJ, Rogers HJ, Spector RG, et al: Effect of pirprofen on glibenclamide
kinetics and response. Br J Clin Pharmacol 1982; 14:123-126.
461. Mort JR, Aparasu RR, & Baer RK: Interaction between selective serotonin
reuptake inhibitors and nonsteroidal antiinflammatory drugs: review of the
literature. Pharmacotherapy 2006; 26(9):1307-1313.
462. Mowat AM & Mowat AG: A comparative trial of naproxen and benorylate
suspension in the treatment of rheumatoid arthritis. Eur J Rheumatol Inflamm
1979; 2:74-78.
463. Mroszczak E, Yee JP, & Bynum L: Absorption of naproxen controlled-release
tablets in fasting and postprandial volunteers. J Clin Pharmacol 1988; 28:11281131.
464. Muck W, Heine PR, Schmage N, et al: Steady-state pharmacokinetics of
nimodipine during chronic administration of indomethacin in elderly healthy
volunteers. Arzneimittelforschung 1995; 45:460-462.
465. Muck W, Heine PR, Schmage N, et al: Steady-state pharmacokinetics of
nimodipine during chronic administration of indomethacin in elderly healthy
volunteers. Arzneimittelforschung 1995a; 45:460-462.
466. Mukherjee D, Nissen SE, & Topol EJ: Risk of cardiovascular events associated
with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286(8):954-959.
467. Murray MD & Brater DC: Adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
on renal function. Ann Intern Med 1990; 112:559-560.
468. Murray RM, Lawson DH, Linton AL, et al: Analgesic nephropathy: clinical
syndrome and prognosis. Br Med J 1971; 1:479-482.
469. Nadal A, Barcelo P, & Ingles F: Naproxen (Naprosyn(R) gel as topical treatment
for the acute soft tissue lesions. Clin Trials J 1990; 27:250-257.
470. Nadal A, Barcelo P, & Ingles F: Naproxen (Naprosyn(R)) gel as topical treatment
for the acute soft tissue lesions. Clin Trials J 1990a; 27:250-257.
471. Nadell J: Effect of naproxen and of aspirin on bleeding time and platelet
aggregation. J Clin Pharmacol 1974; 14:176.
472. Nader DA & Schillaci RF: Pulmonary infiltrates with eosinophilia due to naproxen.
Chest 1983; 83:280-283.
473. Nainggolan L: Cardiovascular precautions added to Vioxx label. Heartwire..
(Accessed 04/22/2002). Available at www.theheart.org/index.cfm?doc_id=29559,
April 12, 2002.
474. National Comprehensive Cancer Network: Adult Cancer Pain V.1.2008. National
Comprehensive Cancer Network. Fort Washington, PA. 2008. Available from
URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/pain.pdf.
475. Nawarskas JJ, Townsend RR, Cirigliano MD, et al: Effect of aspirin on blood
pressure in hypertensive patients taking enalapril or losartan. Am J Hypertens
1999; 12:784-789.
476. Nestvold K, Kloster R, Partinen M, et al: Treatment of acute migraine attack:
naproxen and placebo compared. Cephalalgia 1985; 5:115-119.
477. Nies AS, Gal J, Fadul S, et al: Indomethacin-furosemide interaction: the
importance of renal blood flow. J Pharmacol Exp Ther 1983; 226:27-32.
478. Nies AS: Renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Agents Actions
1988; 24(suppl):95-106.
479. Noble S & Balfour JA: Meloxicam. Drugs 1996; 3:424-430.
480. None Listed: Correction: Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a
Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med 2006; Epub:1-.
481. Norfleet RG: 1,300 mg of aspirin daily does not cause positive fecal hemoccult
tests. J Clin Gastroenterol 1983; 5:123-125.
482. Norfleet RG: 1,300 mg of aspirin daily does not cause positive fecal hemoccult
tests. J Clin Gastroenterol 1983a; 5:123-125.
483. Norred CL & Finlayson CA: Hemorrhage after the preoperative use of
complementary and alternative medicines. AANA J 2000; 68:217-220.
484. Nortier J, Depierreux M, Bourgeois V, et al: Progression of a naproxen and
amoxicillin induced acute interstitial nephritis with nephrotic syndrome: case
report. Clin Nephrol 1991; 35:187-189.
485. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al: Complications of the COX-2
inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005;
352(11):1081-1091.
486. Nygard N & Starkebaum G: Naproxen and agranulocytosis (letter). JAMA 1987;
257:1732.
487. O'Brien JR, Finch W, & Clark E: A comparison of an effect of different antiinflammatory drugs on human platelets. J Clin Path 1970; 23:522-524.
488. O'Brien JR: Two-in-vitro studies comparing high and low aspirin dosage. Lancet
1971; 1:399.
489. O'Brien WM & Bagby GF: Rare adverse reactions to nonsteroidal
antiinflammatory drugs. J Rheumatol 1983; 12:562-567.
490. Osborn TG, Parks RL, Moore TL, et al: Diflunisal versus naproxen in the
management of rheumatoid arthritis. Clin Ther 1989; 11:736-743.
491. Ostensen M & Ostensen H: Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs in
pregnant patients with rheumatic disease. J Rheumatol 1996; 23:1045-1049.
492. Ostensen M & Villiger PM: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in systemic lupus
erythematosus. Lupus 2001; 10:135-139.
493. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, et al: Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2
inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass
surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125(6):1481-1492.
494. Ouellette GS, Slitzky BE, Gates JA, et al: Reversible hepatitis associated with
diclofenac. J Clin Gastroenterol 1991; 13:205-210.
495. Owen PR: Prostaglandin synthetase inhibitors in the treatment of primary
dysmenorrhea: outcome trials reviewed. Am J Obstet Gynecol 1984; 148:96-103.
496. Packham MA & Mustard JF: Pharmacology of platelet affecting drugs. Circulation
1980; 62:26-40.
497. Pahor M, Gurainik JM, Furberg CD, et al: Risk of gastrointestinal haemorrhage
with calcium antagonists in hypertensive persons over 67 years old. Lancet
1996a; 347:1061-1065.
498. Pahor M, Gurainik JM, Furberg CD, et al: Risk of gastrointestinal haemorrhage
with calcuim antagonists in hypertensive persons over 67 years old. Lancet 1996;
347:1061-1065.
499. Palazzini E, Cristofori M, & Babbini M: Bioavailability of a new controlled-release
oral naproxen formulation given with and without food. Int J Clin Pharmacol Res
1992; 12(4):179-184.
500. Pallapies D, Peskar BA, Brune K, et al: Effects on platelet functions and
pharmacokinetics of azapropazone and ketorolac tromethamine given as single
parenteral doses. Br J Clin Pharmacol 1994; 37(4):335-339.
501. Pancera P, Arosio E, Minuz P, et al: Changes in peripheral hemodynamics and
vasodilating prostaglandins after high-dose short-term ibuprofen in chronically
treated hypertensive patients. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1996;
54:217-222.
502. Pancera P, Arosio E, Minuz P, et al: Changes in peripheral hemodynamics and
vasodilating prostaglandins after high-dose short-term ibuprofen in chronically
treated hypertensive patients. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1996a;
54:217-222.
503. Park GD, Spector R, Headstream T, et al: Serious adverse reactions associated
with sulindac. Arch Intern Med 1982; 142:1292-1294.
504. Parodi A, Rivara G, Guarrrera M, et al: Possible naproxen-induced relapse of
subacute cutaneous lupus erythematosus (letter). JAMA 1992; 268:51-52.
505. Pasero G, Ruju G, Marcolongo R, et al: Aceclofenac versus naproxen in the
treatment of ankylosing spondylitis: a double-blind, controlled study. Curr Ther
Res 1994; 55:833-843.
506. Paterson D, Kerlin P, Walker N, et al: Piroxicam induced submassive necrosis of
the liver. Gut 1992; 33:1436-1438.
507. Pedrinelli R, Magagna A, Arzilli F, et al: Influence of indomethacin on the
natriuretic and renal-stimulating effect of bumetanide in essential hypertension.
Clin Pharmacol Ther 1980; 28:722-730.
508. Peleg II, Lubin MF, Cotsonis GA, et al: Long-term use of nonsteroidal
antiinflammatory drugs and other chemopreventors and risk of subsequent
colorectal neoplasia. Dig Dis Sci 1996; 41:1319-1326.
509. Pellegrini P, Cervi G, & Corcione S: Studio clinico in pazienti affette da poliartrosi
primaria. Confronto in cross-over tra proglumetacina e naproxen. Minerva Med
1983; 74:1525-1528.
510. Perpignano G, Bogliolo A, & Demelia L: Valutazione dell'efficacia e della
tollerabilita gastro-enterica dell'etodolac versus naproxen in pazienti affetti da
osteoartrosi. Reumatismo 1991; 43:25-31.
511. Peterson MS: Differential effects of naproxen and diclofenac on verapamil
pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 1991; 49:129.
512. Petrillo M, Montrone F, Ardizzone S, et al: Endoscopic evaluation of Diacetylrheininduced gastric mucosal lesions. Curr Ther Res 1991; 49(1):10-15.
513. Piepho R, Whelton A, Mayor G, et al: Clinical Therapeutic Conference. J Clin
Pharmacol 1991a; 31:785-791.
514. Piepho R, Whelton A, Mayor G, et al: Clinical therapeutic conference - druginduced nephrotoxicity. J Clin Pharmacol 1991; 31:785-791.
515. Pilla G, Capucci M, palazzini E, et al: Controlled-release naproxen an assessment
of efficacy and tolerance in arthropathic patients. Curr Ther Res 1990; 48:949958.
516. Pilotto A, Leandro G, Franceschi M, et al: Antagonism to calcium antagonists.
Lancet 1996; 347:1761-1762.
517. Piper JM & Ray WA; Daugherty JR: Corticosteroid use and peptic ulcer disease:
role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991; 114:735-740.
518. Pisko EJ, Bockow BI, Box P, et al: Six-month multi-center study comparing
nabumetone with naproxen in the treatment of osteoarthritis. Am J Med 1987;
83(suppl 4B):86-91.
519. Planas R, DeLeon R, Quer JC, et al: Fatal submassive necrosis of the liver
associated with piroxicam. Am J Gastroenterol 1990; 85:468-470.
520. Plantema F: Worldwide studies comparing piroxicam and naproxen. Acta Obstet
Gynecol Scand Suppl 1986; 138:15-17.
521. Poiley JE: Nabumetone versus naproxen in the treatment of osteoarthritis: a sixmonth trial. Am J Med 1987; 83(suppl 4B):82-85.
522. Polonia J, Boaventura I, Gama G, et al: Influence of non-steroidal antiinflammatory drugs on renal function and 24h ambulatory blood pressurereducing effects of enalapril and nifedipine gastrointestinal therapeutic system in
hypertensive patients. J Hypertens 1995; 13:925-931.
523. Polonia J, Boaventura I, Gama G, et al: Influence of non-steroidal antiinflammatory drugs on renal function and 24h ambulatory blood pressurereducing effects of enalapril and nifedipine gastrointestinal therapeutic system in
hypertensive patients. J Hypertens 1995a; 13:925-931.
524. Pond SM, Birkett DJ, & Wade DN: Mechanisms of inhibition of tolbutamide
metabolism: phenylbutazone, oxyphenbutazone, sulfaphenazole. Clin Pharmacol
Ther 1977a; 22(5 pt 1):573-579.
525. Pond SM, Birkett DJ, & Wade DN: Mechanisms of inhibition of tolbutamide
metabolism: phenylbutazone, oxyphenbutazone, sulfaphenazole. Clin Pharmacol
Ther 1977; 22:573-579.
526. Pope JE, Anderson JJ, & Felson DT: A meta-analysis of the effects of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med 1993;
153:477-484.
527. Porterfield WR & Wu CL: Epidural hematoma in an ambulatory surgical patient. J
Clin Anesth 1997; 9:74-76.
528. Porterfield WR & Wu CL: Epidural hematoma in an ambulatory surgical patient. J
Clin Anesth 1997a; 9:74-76.
529. Pradalier A, Rancurel G, Dordain G, et al: Acute migraine attack therapy:
comparison of naproxen sodium and an ergotamine tartrate compound.
Cephalagia 1985; 5:107-113.
530. Prescott LF: Effects of non-narcotic analgesics on the liver. Drugs 1986; 32(Suppl
4):129-147.
531. Prescott LF: Liver damage with non-narcotic analgesics. Med Toxicol 1986a;
1(Suppl 1):44-56.
532. Pritchard G, Lyons D, Webster J, et al: Do trandolapril and indomethacin influence
renal function and renal functional reserve in hypertensive patients?. Br J Clin
Pharmacol 1997; 44:145-149.
533. Product Information: ALEVE(R) oral caplets, naproxen sodium oral caplets. Bayer
Healthcare,LLC, Morristown, NJ, 2006.
534. Product Information: ALIMTA (R) intravenous injection, lyophilized powder ,
pemetrexed disodium intravenous injection, lyophilized powder. Eli Lilly and
Company, Indianapolis, IN, 2008.
535. Product Information: AMARYL(R) tablets, glimepiride tablets. Aventis
Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ, 2005.
536. Product Information: ANAPROX(R) / ANAPROX DS(R) oral tablets, naproxen
sodium oral tablets. Roche Laboratories Inc, Nutley, NJ, 2005.
537. Product Information: ANAPROX(R) / ANAPROX(R) DS sodium oral tablets,
naproxen sodium oral tablets. Roche Laboratories Inc, Nutley, NJ, 2006.
538. Product Information: Aleve(R), naproxen sodium. Procter & Gamble, Cincinnati
OH, USA, 1997.
539. Product Information: Anaprox(R), naproxen sodium. Roche Laboratories, Inc,
Nutley, NJ, USA, 2003.
540. Product Information: Anaprox(R), naproxen sodium. Roche Laboratories, Inc,
Nutley, NJ, USA, 2003a.
541. Product Information: Benemid(R), probenecid. Merck & Co., Inc., West Point, PA,
1997.
542. Product Information: Benicar HCT(TM), olmesartan medoxomilhydrochlorothiazide. Sankyo Pharma Inc., Parsippany, NJ, 2003.
543. Product Information: Bextra(R) tablets, valdecoxib tablets. G.D. Searle LLC,
Division of Pfizer Inc, New York, NY, 2004.
544. Product Information: CARAFATE(R) oral suspension, sucralfate oral suspension.
Axcan Scandipharm,Inc, Birmingham, AL, 2004.
545. Product Information: CELEBREX(R) oral capsules, celecoxib oral capsules.
G.D.Searle LLC, New York, NY, 2008.
546. Product Information: CELEXA (R) oral tablet, solution, citalopram hydrobromide
oral tablet, solution. Forest Pharmaceuticals Inc, St. Louis, MO, 2005.
547. Product Information: CYMBALTA(R) oral delayed-release capsules, duloxetine
hydrochloride oral delayed-release capsules. Eli Lilly and Company, Indianapolis,
IN, 2007.
548. Product Information: DEPLIN(R) oral tablets, l-methylfolate oral tablets.
Pamlab,LLC, Covington, LA, 2006.
549. Product Information: EC-NAPROSYN delayed-release tablets, NAPROSYN
tablets, ANAPROX/ANAPROX DS tablets, NAPROSYN suspension, naproxen
delayed-release tablets, naproxen tablets, naproxen sodium tablets, naproxen
suspension. Roche Pharmaceuticals, Inc., Nutley, NJ, 2005.
550. Product Information: EC-NAPROSYN(R) delayed release oral tablets, naproxen
delayed release oral tablets. Roche Laboratories Inc, Nutley, NJ, 2006.
551. Product Information: EC-Naprosyn(R), Delayed-Relase Naproxen. Roche
Laboratories, Inc, Nutley, NJ, USA, 2003.
552. Product Information: EFFEXOR(R) oral tablets, venlafaxine hcl oral tablets. Wyeth
Pharmaceuticals Inc, Philadelphia, PA, 2008.
553. Product Information: Eskalith(R), lithium carbonate. GlaxoSmithKline, Research
Triangle Park, NC, 2003.
554. Product Information: Floxin(R), ofloxacin. Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.,
aritan, NJ, 2000.
555. Product Information: Innohep(R), tinzaparin. DuPont Pharma, Wilmington, DE,
2002.
556. Product Information: Integrilin(R), eptifibatide. Key Pharmaceuticals, Inc.,
Kenilworth, NJ, 2001.
557. Product Information: LEVAQUIN(R) oral tablets, oral solution, injection,
levofloxacin oral tablets, oral solution, injection. Ortho-McNeil Pharmaceutical,Inc,
Raritan, NJ, 2006.
558. Product Information: LODINE(R) Oral Capsule, Oral Tablet, etodolac oral capsule,
oral tablet. Wyeth Pharmaceuticals, Inc, Philadelphia, PA, 2005.
559. Product Information: Lexapro(TM), escitalopram. Forest Pharmaceuticals, Inc., St.
Louis, MO, 2003.
560. Product Information: Lodine(R) XL, etodolac extended-release tablets. Ayerst
Laboratories, Philadelphia, PA, 2002.
561. Product Information: Lovenox(R), enoxaparin sodium. Rhone-Poulenc Rorer
Pharmaceuticals Inc., Collegeville, PA, 1999.
562. Product Information: Lovenox(R), enoxaparin sodium. Rhone-Poulenc Rorer
Pharmaceuticals Inc., PA, 2001.
563. Product Information: MOBIC(R) oral tablets, suspension, meloxicam oral tablets,
suspension. Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT, 2008.
564. Product Information: Methotrexate LPF(R), methotrexate. Xanodyne Pharmacal,
Inc., Florence, KY, 2003.
565. Product Information: NAPROSYN(R) oral suspension, naproxen oral suspension.
Roche Laboratories Inc, Nutley, NJ, 2006.
566. Product Information: NAPROSYN(R) oral suspension, naproxen oral suspension.
Roche, 2006a.
567. Product Information: NAPROSYN(R) oral tablets, naproxen oral tablets. Roche
Laboratories Inc, Nutley, NJ, 2006.
568. Product Information: NOROXIN(R) oral tablets, norfloxacin oral tablets. Merck &
Co Inc, Whitehouse Station, NJ, 2006.
569. Product Information: Naprelan(R), naproxen sodium. Elan Pharmaceutical, Inc,
San Diego, CA, USA, 2002.
570. Product Information: Naprelan(R), naproxen sodium. Elan Pharmaceutical, Inc,
San Diego, CA, USA, 2002a.
571. Product Information: Naprelan(TM), naproxen sodium. Wyeth-Ayerst
Laboratories, Philadelphia, PA, 1996.
572. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Roche Laboratories Inc., Nutley, NJ,
1994.
573. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Roche Laboratories Inc., Nutley, NJ,
1994a.
574. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Roche Laboratories Inc., Nutley, NJ,
1994b.
575. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Roche Laboratories Inc., Nutley, NJ,
1994c.
576. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Roche Laboratories Inc., Nutley, NJ,
1994d.
577. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Roche Laboratories Inc., Nutley, NJ,
1994e.
578. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Roche Laboratories Inc., Nutley, NJ,
1997.
579. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Roche Laboratories, Inc, Nutley, NJ,
USA, 2003.
580. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Roche Laboratories, Inc, Nutley, NJ,
USA, 2003a.
581. Product Information: Naprosyn(R), naproxen. Syntex Laboratories, Inc, Palo Alto,
CA, 1994f.
582. Product Information: Orgaran(TM), danaparoid sodium injection. Organan Inc.,
West Orange, NJ, 1998.
583. Product Information: Orudis(R) Capsules, Oruvail(R) Extended-Release
Capsules, ketoprofen. Wyeth Pharmaceuticals Inc, 2005.
584. Product Information: PAXIL(R) oral tablets, suspension, paroxetine hydrochloride
oral tablets, suspension. GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC, 2008.
585. Product Information: PRISTIQ(TM) oral extended-release tablets, desvenlafaxine
oral extended-release tablets. Wyeth Pharmaceuticals Inc, Philadelphia, PA,
2008.
586. Product Information: Plavix(R), clopidogrel. Bristol-Myers Squibb/Sanofi
Pharmaceuticals Partnership, NY, NY, 2002.
587. Product Information: Prevacid(R) NapraPAC(TM), lansoprazole delayed-release
capsules and naproxen tablets kit. TAP Pharmaceuticals, Lake Forest, IL, 2003.
588. Product Information: Prevacid(R) NapraPAC(TM), lansoprazole delayed-release
capsules and naproxen tablets kit. TAP Pharmaceuticals, Lake Forest, IL, 2003a.
589. Product Information: SAVELLA(R) oral tablets, milnacipran HCL oral tablets.
Forest Pharmaceuticals, St Louis, MO, 2009.
590. Product Information: TORADOL(R) oral tablets, ketorolac tromethamine oral
tablets. Roche Laboratories Inc, Nutley, NJ, 2007.
591. Product Information: Toradol(R), ketorolac tromethamine. Roche Laboratories
Inc., Nutley, NJ, 1996.
592. Product Information: Vioxx(R), rofecoxib. Merck & Co., Inc., West Point, PA, 2002.
593. Product Information: Voltaren(R), diclofenac sodium. Novartis Pharmaceuticals
Corporation, East Hanover, NJ, 1996.
594. Product Information: Zervalx(R) oral tablets, l-methylfolate oral tablets.
Pamlab,LLC, Covington, LA, 2008.
595. Product Information: Zestril(R), lisinopril. AstraZeneca Pharmaceuticals LP,
Wilmington, DE, 2003.
596. Product Information: cholestyramine oral suspension, cholestyramine oral
suspension. Par Pharmaceutical,Inc, Spring Valley, NY, 2005.
597. Pye G, Ballantyne KC, Armitage NC, et al: Influence of non-steroidal antiinflammatory drugs on the outcome of faecal occult blood tests in screening for
colorectal cancer. Br Med J 1987; 294:1510-1511.
598. Quattrini A & Paladin S: A double-blind study comparing nimesulide with
naproxen in the treatment of osteoarthritis of the hip. Clin Drug Invest 1995;
10(3):139-146.
599. Quick AJ: Salicylates and bleeding: The aspirin tolerance tests. Am J Med Sci
1966; 252-265, 1966.
600. Quigley MR, Richfield M, Krumlovsky FA, et al: Concurrent naproxen- and
penicillamine-induced renal disease in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1982;
25:1016-1019.
601. Radack KL, Deck CC, & Bloomfield SS: Ibuprofen interferes with the efficacy of
antihypertensive drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of
ibuprofen compared with acetaminophen. Ann Intern Med 1987; 107:628-635.
602. Radack KL, Deck CC, & Bloomfield SS: Ibuprofen interferes with the efficacy of
antihypertensive drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of
ibuprofen compared with acetaminophen. Ann Intern Med 1987a; 107:628-635.
603. Radack KL, Deck CC, & Bloomfield SS: Ibuprofen interferes with the efficacy of
antihypertensive drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of
ibuprofen compared with acetaminophen. Ann Intern Med 1987b; 107:628-635.
604. Radack KL, Deck CC, & Bloomfield SS: Ibuprofen interferes with the efficacy of
antihypertensive drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of
ibuprofen compared with acetaminophen. Ann Intern Med 1987c; 107:628-635.
605. Radford MG, Holley KE, Grande JP, et al: Reversible membranous nephropathy
associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. JAMA 1996;
276:466-469.
606. Ragheb M & Powell AL: Lithium interaction with sulindac and naproxen. J Clin
Psychopharmacol 1986; 6:150-154.
607. Ragheb M & Powell AL: Lithium interaction with sulindac and naproxen. J Clin
Psychopharmacol 1986a; 6:150-154.
608. Ragheb M: The clinical significance of lithium-nonsteroidal anti-inflammatory drug
interactions. J Clin Psychopharmacol 1990; 10:350-354.
609. Rahme E, Pilote L, & LeLorier J: Association between naproxen use and
protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162:11111115.
610. Rains CP, Noble S, & Faulds D: Sulfasalazine: A review of its pharmacological
properties and therapeutic efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs
1995; 50(1):137-156.
611. Rane A, Oelz O, Freilich JC, et al: Relation between plasma concentration of
indomethacin and its effect on prostaglandin synthesis and platelet aggregation in
man. Clin Pharmacol Ther 1978; 23:658-668.
612. Rapeport WG, Grimwood VC, Hosie J, et al: The effect of tenidap on the antihypertensive efficacy of ACE inhibitors in patients treated for mild to moderate
hypertension. Br J Clin Pharmacol 1995; 39(suppl):57S-61S.
613. Rapeport WG, Grimwood VC, Korlipara K, et al: The effect of tenidap on the antihypertensive efficacy of thiazide diuretics in patients treated for mild to moderate
hypertension. Br J Clin Pharmacol 1995a; 39(suppl 1):51S-55S.
614. Ravic M, Johnston A, & Turner P: Clinical pharmacological studies of some
possible interactions of lornoxicam with other drugs. Postgrad Med J 1990;
66(suppl 4):S30-S34.
615. Ray WA, Stein CM, Hall K, et al: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of
serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002;
359:118-123.
616. Reeve PA, Moshiri M, & Bell GD: Pulmonary oedema, jaundice and renal
impairment with naproxen. Br J Rheumatol 1987; 26:70-71.
617. Reicin AS, Shapiro D, Sperling RS, et al: Comparison of cardiovascular
thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus
nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ibuprofen, diclofenac, and
nabumetone). Am J Cardiol 2002; 89:204-209.
618. Rhind V, Downie WW, Bird HA, et al: Naproxen and indomethacin in periarthritis
of the shoulder. Rheumatol Rehabil 1982; 21:51-53.
619. Rich MW & Thomas RA: A case of eosinophilic pneumonia and vasculitis induced
by diflunisal. Chest 1997; 111:1767-1769.
620. Rinaldi E & Tella G: A short-term double-blind trial of tiaprofenic acid and
naproxen in osteoarthritis of the hip. Rheumatology 1982; 7:159-163.
621. Rivers JK & Barnetson RS: Naproxen-induced bullous photodermatitis. Med J
Aust 1989; 151:167-168.
622. Rosenblatt M & Mindel J: Spontaneous hyphema associated with ingestion of
Ginkgo biloba extract. N Engl J Med 1997; 336:1108.
623. Rosenwaks Z, Jones GS, Henzl MR, et al: Naproxen sodium, aspirin, and placebo
in primary dysmenorrhea: reduction of pain and blood levels of prostaglandin F
metabolite. Am J Obstet Gynecol 1981; 140:592-598.
624. Rosenwaks Z, Jones GS, Henzl MR, et al: Naproxen sodium, aspirin, and placebo
in primary dysmenorrhea: reduction of pain and blood levels of prostaglandin F
metabolite. Am J Obstet Gynecol 1981a; 140:592-598.
625. Ross JE: Naproxen-induced anaphylaxis: a case report. Am J Forensic Med
Pathol 1994; 15:180-181.
626. Rossi S, Tadini R, & Rizzi F: Naproxene sodico a confronto con ketoprofene sale
di lisina e acetilsalicilato di lisina nella terapia del dolore post-operatorio in
chirurgia ginecologica. Min Ginecol 1988; 40(5):329-335.
627. Roth S, Bennett R, Caldron P, et al: Reduced risk of NSAID gastropathy (GI
mucosal toxicity) with nonacetylated salicylate (salsalate): an endoscopic study.
Semin Arthritis Rheum 1990; 19(suppl 2):11-19.
628. Roth SH: NSAID gastropathy - a new understanding. Arch Intern Med 1996;
156:1623-1628.
629. Rowin J & Lewis SL: Spontaneous bilateral subdural hematomas associated with
chronic Ginkgo biloba ingestion. Neurology 1996; 46:1775-1776.
630. Rozzini R, Ferrucci L, Losonczy K, et al: Protective effect of chronic NSAID use
on cognitive decline in older persons. J Am Geriatr Soc 1996; 44:1025-1029.
631. Runkel R, Chaplin M, Boost G, et al: Absorption, distribution, metabolism, and
excretion of naproxen in various laboratory animals and human subjects. J Pharm
Sci 1972a; 61:703-708.
632. Runkel R, Forchielli E, Sevelius H, et al: Nonlinear plasma level response to high
doses of naproxen. Clin Pharmacol Ther 1974; 15:261-266.
633. Runkel R, Kraft KS, Boost G, et al: Naproxen oral absorption characteristics.
Chem Pharm Bull 1972b; 20:1457-1466.
634. Runkel R, Mroszczak E, Chaplin M, et al: Naproxen - probenecid interaction. Clin
Pharmacol Ther 1978; 24:706.
635. Ruperto N, Nikishina I, Pachanov ED, et al: A randomized, double-blind clinical
trial of two doses of meloxicam compared with naproxen in children with juvenile
idiopathic arthritis: short- and long-term efficacy and safety results. Arthritis
Rheum 2005; 52(2):563-572.
636. Ryan JR, Jain AK, McMahon G, et al: On the question of an interaction between
sulindac and tolbutamide in the control of diabetes. Clin Pharmacol Ther 1977;
21:231-233.
637. Rybo G, Nilsson S, Sikstrom B, et al: Naproxen in menorrhagia (letter). Lancet
1981; 1:608-609.
638. Ryder S, Salom I, Jacob G, et al: Etodolac (Ultradol(R)): the safety profile of a
new structurally novel nonsteroidal anti-inflammatory drug. Curr Ther Res 1983;
33:948-965.
639. Sacchetti G, Ferrati GC, Parrinello L, et al: Kinetics of analgesic response in man;
an example with two non-steroidal anti-inflammatory analgesic drugs. J Int Med
Res 1978; 6:312-316.
640. Sacerdote P, Carrabba M, Galante A, et al: Plasma and synovial fluid interleukin1, interleukin-6 and substance P concentrations in rheumatoid arthritis patients:
effect of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs indomethacin, diclofenac and
naproxen. Inflamm Res 1995; 44:486-490.
641. Salberg DJ & Simon MR: Severe asthma induced by naproxen - a case report
and review of the literature. Ann Allergy 1980; 45:372-375.
642. Sallie RW, McKenzie T, Reed WD, et al: Diclofenac hepatitis. Aust NZ J Med
1991; 21:251-255.
643. Salom IL, Jacob G, Jallad N, et al: Gastrointestinal microbleeding associated with
the use of etodolac, ibuprofen, indomethacin, and naproxen in normal males. J
Clin Pharmacol 1984; 24:240-246.
644. Salvetti A, Arzilli F, Pedrinelli R, et al: Interaction between oxprenolol and
indomethacin on blood pressure in essential hypertensive patients. Eur J Clin
Pharmacol 1982; 22:197-201.
645. Salvetti A, Pedrinelli R, Alberici P, et al: The influence of indomethacin and
sulindac on some pharmacological actions of atenolol in hypertensive patients. Br
J Clin Pharmacol 1984; 17(suppl):108S-111S.
646. Sances G, Martingnoni E, Fioroni L, et al: Naproxen sodium in menstrual migraine
prophylaxis: a double-blind placebo controlled study. Headache 1990; 30:705709.
647. Sanchez JL & Marchena GY: Meclofenamate sodium, phenylbutazone, and
naproxen in the treatment of degenerative joint disease: report of a placebocontrolled double-blind clinical comparison. Arzneimittelforschung 1983; 33:653656.
648. Sanchez JL & Marchena GY: Meclofenamate sodium, phenylbutazone, and
naproxen in the treatment of degenerative joint disease: report of a placebocontrolled double-blind clinical comparison. Arzneimittelforschung 1983a; 33:653656.
649. Sandler DP, Burr FR, & Weinberg CR: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
the risk for chronic renal disease. Ann Intern Med 1991; 115:165-172.
650. Sargent J, Solbach P, Damasio H, et al: A comparison of naproxen sodium to
propranolol hydrochloride and a placebo control for the prophylaxis of migraine
headache. Headache 1985; 25:320-324.
651. Sargent JD, Baumel B, Peters K, et al: Aborting a migraine attack: naproxen
sodium v ergotamine plus caffeine. Headache 1988; 28:263-266.
652. Sargent JD, Peters K, Goldstein J, et al: Naproxen sodium for muscle contraction
headache treatment. Headache 1988a; 28:180-182.
653. Schafer AI: Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on platelet function and
systemic hemostasis. J Clin Pharmacol 1995; 35:209-219.
654. Schafer AI: Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on platelet function and
systemic hemostasis. J Clin Pharmacol 1995a; 35:209-219.
655. Schafer AL: Effects of nonsteroidal anti-inflammatory therapy on platelets. Am J
Med 1999; 106(suppl 5B):25S-36S.
656. Schaller S & Kaplan BS: Acute nonoliguric renal failure in children associated with
nonsteroidal antiinflammatory agents. Pediatr Emerg Care 1998; 14:416-418.
657. Scharf S, Mander A, Ugoni A, et al: A double-blind, placebo-controlled trial of
diclofenac/misoprostol in Alzheimer's Disease. Neurology 1999; 53:197-201.
658. Schlondorff D: Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
Kidney Int 1993; 44:643-653.
659. Schlondorff D: Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
Kidney Internatl 1993a; 44:643-653.
660. Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, et al: Comparison of lumiracoxib with
naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal
Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled
trial. Lancet 2004; 364:665-674.
661. Schorn D: A comparison between oxaprozin and naproxen in rheumatoid arthritis.
S Afr Med J 1981; 60:768.
662. Schulz E, Koch K, & Schmidt FH: Ursachen der potenzierung der
hypoglykamischen wirkung von sulfonylharnstoff derivaten durch medikamente: II.
Pharmakokinetik und metabolismus von glibenclamid (HB 419) in gegenwart von
phenylbutazon. Eur J Clin Pharmacol 1971; 4:32-37.
663. Schuna AA, Vejraska BD, Hiatt JG, et al: Lack of interaction between sulindac or
naproxen and propranolol in hypertensive patients. J Clin Pharmacol 1989;
29:524-528.
664. Scopelitis E & McGrath H Jr: NSAID-masked gout. South Med J 1987; 80:14641465.
665. Scoren RD, Corn H, Rhodes P, et al: Pain following periodontal surgery:
treatment with a nonnarcotic analgesic compared with two codeine combinations.
Curr Ther Res 1987; 42:463-471.
666. Scoren RD, Corn H, Rhodes P, et al: Pain following periodontal surgery:
treatment with a nonnarcotic analgesic compared with two codeine combinations.
Curr Ther Res 1987a; 42:463-471.
667. Scully LJ, Clarke D, & Barr RJ: Diclofenac induced hepatitis: 3 cases with features
of autoimmune chronic active hepatitis. Dig Dis Sci 1992; 38:744-751.
668. Seligra A & Ingles F: A comparative study of naproxen gel and flufenamic acid gel
in the treatment of soft tissue injuries. Curr Med Res Opin 1990; 12:249-254.
669. Seltzer HS: Drug induced hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1989;
18:163-183.
670. Sesin GP, O'Keefe E, & Roberto P: Sulindac-induced elevation of serum
cyclosporine concentration. Clin Pharm 1989; 8(6):445-446.
671. Shah SJ, Bhadnardar SD, & Satoskar RS: Drug interaction between
chlorpropamide and nonsteroidal anti-inflamatory drugs, ibuprofen and
phenylbutazone. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1984; 22:470-472.
672. Sheiner PA, Mor E, Chodoff L, et al: Acute renal failure associated with the use of
ibuprofen in two liver transplant recipients on FK506. Transplantation 1994;
57:1132-1133.
673. Shield M: NSAIDs and the gut: where are we now?. Eur J Rheumatol 1994;
14(Suppl 3):13-23.
674. Shiff SJ & Rigas B: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colorectal cancer:
evolving concepts of their chemopreventive actions. Gastroenterology 1997;
113:1992-1998.
675. Shionoiri H: Pharmacokinetic drug interactions with ACE inhibitors. Clin
Pharmacokinet 1993; 25:20-58.
676. Siegmeth W & Sieberer W: A comparison of the short term effects of ibuprofen
and diclofenac in spondylosis. J Int Med Res 1978a; 6(5):369-374.
677. Sileghem A, Verstraeten A, & Dequeker J: Double-blind, randomized, parallelgroup study of the efficacy and safety of proglumetacin and naproxen in
periarthritis of the shoulder or elbow. Curr Ther Res 1991; 50:93-100.
678. Silvano A, Elpis S, Maurizo C, et al: Intravenous sodium naproxen: bioavailability
in man and relief from pain in rheumatic diseases. Curr Ther Res 1982; 32:952961.
679. Silverstein F: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcer disease: an
overview. Postgrad Med 1991; 89:33-40.
680. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al: Gastrointestinal toxicity with celecoxib
versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid
arthritis. JAMA 2000; 284(10):1247-1255.
681. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, et al: Misoprostol reduces serious
gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving
nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Intern Med 1995a; 123:241-249.
682. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al: Anti-inflammatory and upper
gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. JAMA 1999;
282(20):1921-1928.
683. Singh RR, Malaviya AN, Pandey JN, et al: Fatal interaction between methotrexate
and naproxen (letter). Lancet 1986; 1:1390.
684. Siraux P: Diclofenac (Voltaren(R)) for the treatment of osteoarthritis: a doubleblind comparison with naproxen. J Int Med Res 1977; 5:169-174.
685. Siu S, Yeung J, & Lau T: An in-vivo study on placental transfer of naproxen early
in human pregnancy. Hum Reprod 2002; 17(4):1056-1059.
686. Siu SSN, Yeung JHK, & Lau TK: An in-vivo study on placental transfer of
naproxen in early human pregnancy. Human Reproduction 2002a; 17(4):10561059.
687. Skop BP & Brown TM: Potential vascular and bleeding complications of treatment
with selective serotonin reuptake inhibitors. Psychosomatics 1996; 37(1):12-16.
688. Skovlund E, Fyllingen G, Landre H, et al: Comparison of postpartum pain
treatments using a sequential trial design: I. Naproxen versus paracetamol. Eur J
Clin Pharmacol 1991; 40:539-542.
689. Slattery JT, Levy G, Jain A, et al: Effect of naproxen on the kinetics of elimination
and anticoagulant activity of a single dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther 1979;
25:51-60.
690. Slattery JT, Levy G, Jain A, et al: Effect of naproxen on the kinetics of elimination
and anticoagulant activity of a single dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979a; 25:51-60.
691. Slattery JT, Levy G, Jain A, et al: Effect of naproxen on the kinetics of elimination
and anticoagulant activity of a single dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979b; 25:51-60.
692. Slattery JT, Levy G, Jain A, et al: Effect of naproxen on the kinetics of elimination
and anticoagulant activity of a single dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979c; 25:51-60.
693. Slattery JT, Levy G, Jain A, et al: Effect of naproxen on the kinetics of elimination
and anticoagulant activity of a single dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979d; 25:51-60.
694. Slattery JT, Levy G, Jain A, et al: Effect of naproxen on the kinetics of elimination
and anticoagulant activity of a single dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther
1979e; 25:51-60.
695. Slattery JT, Levy G, Jain A, et al: Effect of naproxen on the kinetics of elimination
and anticoagulant activity of a single dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther 1979f;
25:51-60.
696. Smalley W, Ray WA, Daugherty J, et al: Use of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs and incidence of colorectal cancer. Arch Intern Med 1999; 159:161-166.
697. Soffer EE, Mitros F, Doornbos F, et al: Morphology and pathology of radiationinduced esophagitis: double-blind study of naproxen vs placebo for prevention of
radiation injury. Dig Dis Sci 1994; 39:655-660.
698. Soll AH, Weinstein WM, Kurata J, et al: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
peptic ulcer disease. Ann Intern Med 1991; 114:307-319.
699. Solomon DH, Glynn RJ, Levin R, et al: Nonsteroidal anti-inflammatory drug use
and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162:1099-1104.
700. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, et al: Cardiovascular risk associated
with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med
2005; 352(11):1071-1080.
701. Somerville K, Faulkner G, & Langman M: Non-steroidal anti-inflammatory drugs
and bleeding peptic ulcer. Lancet 1986; 1:462-464.
702. Sommers DK, Kovarik JM, Meyer EC, et al: Effects of diclofenac on isradipine
pharmacokinetics and platelet aggregation in volunteers. Eur J Clin Pharmacol
1993; 44:391-393.
703. Spinler SA: New concepts in heparin-induced thrombocytopenia: diagnosis and
management. J Thromb Thrombolysis 2006; 21(1):17-21.
704. Stacher G, Bauer P, Schneider C, et al: Effects of a combination of oral naproxen
sodium and codeine on experimentally induced pain. Eur J Clin Pharmacol 1982;
21:485-490.
705. Steadman CJ: Prophylaxis against NSAID-induced ulcers. Med J Aust 1992;
157:801-803.
706. Stempel DA & Miller JJ: Lymphopenia and hepatic toxicity with ibuprofen. J
Pediatr 1977; 90:657-658.
707. Sterling JC & Pye RJ: Naproxen-induced pseudoporphyria. Br J Rheumatol 1987;
26:210-211.
708. Sternlieb P & Robinson RM: Stevens-Johnson syndrome plus toxic hepatitis due
to ibuprofen. NY State J Med 1978; 78:1239-1243.
709. Stetson JB, Robinson K, Wardell WM, et al: Analgesic activity of oral naproxen in
patients with postoperative pain. Scand J Rheumatol 1973; (suppl 2):50-55.
710. Stewart CF, Fleming RA, Arkin CR, et al: Coadministration of naproxen and lowdose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Clin Pharmacol Ther
1990; 47:540-546.
711. Stewart CF, Fleming RA, Arkin CR, et al: Coadministration of naproxen and lowdose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Clin Pharmacol Ther
1990a; 47:540-546.
712. Stichtenoth DO & Frolich JC: The second generation of COX-2 inhibitors: what
advantages do the newest offer?. Drugs 2003; 63(1):33-45.
713. Strom BL, Schinnar R, Bilker WB, et al: Gastrointestinal tract bleeding associated
with naproxen sodium versus ibuprofen. Arch Intern Med 1997; 157:2626-2631.
714. Stronks DL, Tulen JHM, Bussmann HBJ, et al: Effects of naratriptan versus
naproxen on daily functioning in the acute treatment of migraine: a randomized,
double-blind, double-dummy, crossover study. Headache 2003; 43:845-852.
715. Stuart K: Platelet function studies in human beings receiving 300#mg of aspirin
per day. J Lab Clin Med 1970; 75:463.
716. Stull PA & Jokl P: Comparison of diflunisal and naproxen in the treatment of
tennis elbow. Clin Ther 1986; 9:62-66.
717. Sturge RA, Scott JT, Hamilton EBD, et al: Multicentre trial of naproxen and
phenylbutazone in acute gout. Eur J Rheumatol Inflamm 1979; 2:40-43.
718. Sturrock ND & Struthers AD: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and
angiotensin converting enzyme inhibitors: a commonly prescribed combination
with variable effects on renal function. Br J Clin Pharmacol 1993; 35:343-348.
719. Sturrock NDC, Lang CC, & Struthers AD: Indomethacin and cyclosporin together
produce marked renal vasoconstriction in humans. J Hypertens 1994; 12:919924.
720. Suarez SM, Cohen PR, & DeLeo VA: Bullous photosensitivity to naproxen:
"pseudoporphyria". Arthritis Rheum 1990; 33:903-908.
721. Sumner H, Salan U, Knight DW, et al: Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase in leukocytes by feverfew. Biochem Pharmacol 1992; 43:2313-2320.
722. Sundermann H-H, Rechziegler H, & Dullenkopf B: Doppelblindpruefung von
Acemetacin und Naproxen an Patienten mit Osteoarthrose. Medwelt 1995;
46:101-105.
723. Supplemental Labeling Request - CBE. Food and Drug Administration. Rockville,
MD, U.S.A.. 2005. Available from URL:
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDOTCSuppLTRrevised.pdf . As
accessed July 25, 2005.
724. Sydnes O: Comparison of piroxicam with naproxen in rheumatoid arthritis: a
double blind, cross-over, multicentre study. Eur J Rheumatol Inflamm 1981a;
4:318-322.
725. Sydnes O: Double-blind comparison of piroxicam and naproxen in the
management of rheumatoid arthritis. Am J Med 1982; 72:31-33.
726. Sylvia LM, Forlenza SW, & Brocavich JM: Aseptic meningitis associated with
naproxen. Drug Intell Clin Pharm 1988; 22:399-401.
727. Taborn J, Anderson S, Goldberg M, et al: Relief of morning stiffness: a
comparative study of naproxen and ibuprofen. Curr Med Res Opin 1985; 9:359365.
728. Takahashi H, Ohno N, Adachi Y, et al: Association of immunological disorders in
lethal side effect of NSAIDs on B-glucan-administered mice. FEMS Immunol Med
Microbiol 2001; 31(1):1-14.
729. Takahashi H, Ohno N, Adachi Y, et al: Association of immunological disorders in
lethal side effect of NSAIDs on B-glucan-administered mice. FEMS Immunol Med
Microbiol 2001a; 31(1):1-14.
730. Talati A, Salim M, & Korones S: Persistent pulmonary hypertension after maternal
naproxen ingestion in a term newborn: a case report. Am J Perinat 2000;
17(2):69-71.
731. Tannenbaum H, Davis P, Russell AS, et al: An evidence-based approach to
prescribing NSAIDs in musculoskeletal disease: a Canadian consensus. Can Med
Assoc J 1996; 155:77-88.
732. Tannenbaum H, Davis P, Russell AS, et al: An evidence-based approach to
prescribing NSAIDs in musculoskeletal disease: a Canadian consensus. Can Med
Assoc J 1996a; 155:77-88.
733. Tempero KF, Cirillo VJ, & Steelman SL: Diflunisal: a review of pharmacokinetic
and pharmacodynamic properties, drug interactions, and special tolerability
studies in humans. Br J Clin Pharmacol 1977; 4(suppl 1):31S-36S.
734. Thorling J, Linden B, Berg R, et al: A double-blind comparison of naproxen gel
and placebo in the treatment of soft tissue injuries. Curr Med Res Opin 1990;
12:242-248.
735. Thyss A, Milano G, Kubar J, et al: Clinical and pharmacokinetic evidence of a lifethreatening interaction between methotrexate and ketoprofen. Lancet 1986;
1:256-258.
736. Torri S, Kuss ME, Talwalker SC, et al: The cyclooxygenase (COX)-2 specific
inhibitor valdecoxib effectively treats primary dysmenorrhea (abstract). Fertil Steril
2001; 76(3):S95.
737. Toscani F, Gallucci M, & Scaricabarozzi I: Nimesulide in the treatment of
advanced cancer pain: double-blind comparison with naproxen. Drugs 1993;
46(suppl 1):156-158.
738. Tsavaris N, Zinelis A, Karabelis A, et al: A randomized trial of the effect of three
non-steroid anti-inflammatory agents in ameliorating cancer-induced fever. J
Intern Med 1990; 228:451-455.
739. Tsavaris N, Zinelis A, Karabelis A, et al: A randomized trial of the effect of three
non-steroid anti-inflammatory agents in ameliorating cancer-induced fever. J
Intern Med 1990a; 228:451-455.
740. Tsavaris N, Zinelis A, Karabelis A, et al: A randomized trial of the effect of three
non-steroid anti-inflammatory agents in ameliorating cancer-induced fever. J
Intern Med 1990b; 228:451-455.
741. Tugwell P, Ludwin D, Gent M, et al: Interaction between cyclosporin A and
nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol 1997; 24:1122-1125.
742. Turi G, Boscaro C, & De Bastiani G: Double-blind comparative study of isoxicam
and naproxen in the treatment of patients with osteoarthritis. Curr Ther Res 1983;
33:83-88.
743. Turner R: Hepatic and renal tolerability of long-term naproxen treatment in
patients with rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1988; 17(Suppl 2):29-35.
744. US Preventive Services Task Force: Routine aspirin or nonsteroidal antiinflammatory drugs for the primary prevention of colorectal cancer: U.S.
Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med
2007; 146(5):361-364.
745. Upton RA, Williams RL, Kelly J, et al: Naproxen pharmacokinetics in the elderly.
Br J Clin Pharmacol 1984; 18:207-214.
746. Vale S: Subarachnoid hemorrhage associated with Ginkgo biloba. Lancet 1998;
352:36.
747. Van Gerwen F, Van der Korst JK, & Gribnau FW: Double-blind trial of naproxen
and phenylbutazone in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1978; 37:85-88.
748. Van der Bijl P & Dreyer WP: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and oral
ulcerations. J Oral Med 1987; 42:156-160.
749. Vargas Busquets MA, Keoshian LA, Kelleher R, et al: Naproxen sodium versus
acetaminophen-codeine for pain following plastic surgery. Curr Ther Res 1988;
43:311-316.
750. Vargas Busquets MA, Keoshian LA, Kelleher R, et al: Naproxen sodium versus
acetaminophen-codeine for pain following plastic surgery. Curr Ther Res 1988a;
43:311-316.
751. Vargas Busquets MA, Keoshian LA, Kelleher R, et al: Naproxen sodium versus
acetaminophen-codeine for pain following plastic surgery. Curr Ther Res 1988b;
43:311-316.
752. Vasey FB, Germain BF, Espinoza LR, et al: Controlled evaluation of nabumetone
in the treatment of active adult rheumatoid arthritis: nabumetone versus naproxen
double-blind parallel study. Am J Med 1987; 83(suppl 4B):55-59.
753. Ventafridda V, Toscani F, Corli O, et al: Sodium naproxen versus sodium
diclofenac in cancer pain control. Arzneimittelforschung 1990; 40(II):1132-1134.
754. Verbruggen LA, Cytryn E, & Pintens H: Double-blind crossover study of
nabumetone versus naproxen in the treatment of osteoarthritis. J Int Med Res
1982; 10:214-218.
755. Vetter G: A comparison of naproxen and diclofenac sodium in the treatment of
osteoarthritis in elderly patients. Br J Clin Pract 1985; 39:276-281.
756. Victorino RM, Silveira JC, Baptista A, et al: Jaundice associated with naproxen.
Postgrad Med J 1980; 56:368-370.
757. Wagner EH: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and renal disease - still
unsettled. Ann Intern Med 1991; 115:227-228.
758. Wallace JL & Cirino G: The development of gastrointestinal-sparing nonsteroidal
anti-inflammatory drugs. Curr Aware 1994; 15:405-406.
759. Waller D & Waller D: Hypoglycaemia due to azapropazone-tolbutamide
interaction. Br J Rheumatol 1984; 23:24-25.
760. Waller D & Waller D: Hypoglycaemia due to azapropazone-tolbutamide
interaction. Br J Rheumatol 1984a; 23:24-25.
761. Wallis PJW, Lodwick R, Sinha SK, et al: Effect of naproxen on renal
haemodynamics in elderly patients with arthritis. Age Aging 1989; 18:26-30.
762. Walson PD & Mortensen ME: Pharmacokinetics of common analgesics, antiinflammatories and antipyretics in children. Clin Pharmacokinet 1989; 17(suppl
1):116-137.
763. Waltham-Weeks CD: Etodolac versus naproxen in rheumatoid arthritis: a doubleblind crossover study. Curr Med Res Opin 1987; 10:540-547.
764. Waltman R: Effect of aspirin on bleeding time during elective abortion. Obstet
Gynecol 1976; 48:108.
765. Ward A & Brogden RN: Nimesulide: a preliminary review of its pharmacological
properties and therapeutic efficacy in inflammation and pain states. Drugs 1988;
36:732-753.
766. Wasner C, Britton MC, Kraines G, et al: Non-steroidal anti-inflammatory agents in
rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. JAMA 1981; 246:2168-2172.
767. Wasner C, Britton MC, Kraines G, et al: Non-steroidal anti-inflammatory agents in
rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. JAMA 1981a; 246:2168-2172.
768. Wasner C, Britton MC, Kraines G, et al: Non-steroidal anti-inflammatory agents in
rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. JAMA 1981b; 246:2168-2172.
769. Wasner C, Britton MC, Kraines G, et al: Non-steroidal anti-inflammatory agents in
rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. JAMA 1981c; 246:2168-2172.
770. Wasner C, Britton MC, Kraines G, et al: Non-steroidal anti-inflammatory agents in
rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. JAMA 1981d; 246:2168-2172.
771. Wasser WG, Goldstein MH, Barba F, et al: Persistent renal failure following
administration of naproxen. Mt Sinai Med J 1982; 49:127-129.
772. Watkins J, Abbott EC, Hensby CN, et al: Attenuation of hypotensive effect of
propranolol and thiazide diuretics by indomethacin. Br Med J 1980; 281:702-705.
773. Watkins J, Abbott EC, Hensby CN, et al: Attenuation of hypotensive effect of
propranolol and thiazide diuretics by indomethacin. Br Med J 1980a; 281:702705.
774. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, et al: Lower risk of thromboembolic cardiovascular
events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med
2002; 162:1105-1110.
775. Weale AE, Warwick DJ, Durant N, et al: Is there a clinical interaction between low
molecular weight heparin and non-steroidal analgesics after total hip
replacement?. Ann R Coll Surg Engl 1995; 77:35-37.
776. Weale AE, Warwick DJ, Durant N, et al: Is there a clinical interaction between low
molecular weight heparin and non-steroidal analgesics after total hip
replacement?. Ann R Coll Surg Engl 1995a; 77:35-37.
777. Webster J, Petrie JC, McLean I, et al: Flurbiprofen interaction with single doses of
atenolol and propranolol. Br J Clin Pharmacol 1984; 18:861-866.
778. Wei N & Hood JC: Naproxen and ejaculatory dysfunction (letter). Ann Intern Med
1980; 93:933.
779. Weinberg MS, Quigg RJ, Salant DJ, et al: Anuric renal failure precipitated by
indomethacin and triamterene. Nephron 1985; 40:216-218.
780. Weiss HJ: The effect of salicylates on the hemostatic properties of platelets in
man. J Clin Invest 1968; 47:2169.
781. Weksler BB & Lehany AM: Naproxen-induced recurrent aseptic meningitis. DICP
1991; 25:1183-1184.
782. Whelton A & Hamilton CW: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on
kidney function. J Clin Pharmacol 1991; 31:588-598.
783. Whelton A, Stout RL, Spilman PS, et al: Renal effects of ibuprofen, piroxicam, and
sulindac in patients with asymptomatic renal failure: a prospective, randomized,
crossover comparison. Ann Intern Med 1990; 112:568-576.
784. Whelton A: Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX-2
specific NSAIDs and non-NSAID analgesics. Am J Therap 2000; 7:63-74.
785. White W, Kent J, Taylor A, et al: Effects of celecoxib on ambulatory blood
pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39:929934.
786. White WB, Faich G, Whelton A, et al: Comparison of thromboembolic events in
patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus
ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002a; 89:425-430.
787. Whiting B, Williams RL, Lorenzi M, et al: Effect of naproxen on glucose
metabolism and tolbutamide kinetics and dynamics in maturity onset diabetes. Br
J Clin Pharmacol 1981; 11:295-302.
788. Wilkens JH, Wilkens H, Uffmann J, et al: Effects of a PAF-antagonist (BN 52063)
on bronchoconstriction and platelet activation during exercise induced asthma. Br
J Clin Pharmac 1990; 29:85-91.
789. Wilkins RF, Case JB, & Huix FJ: The treatment of acute gout with naproxen. J
Clin Pharmacol 1975; 15:363-366.
790. Wilkins RF, Case JB, & Huix FJ: The treatment of acute gout with naproxen. J
Clin Pharmacol 1975a; 15:363-366.
791. Wilkinson AR: Naproxen levels in preterm infants after maternal treatment. Lancet
1980; 2:591-592.
792. Willett LR, Carson JL, & Strom BL: Epidemiology of gastrointestinal damage
associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drug Safety 1994; 10:170181.
793. Williams AA & Backhouse CI: A general practice study of naproxen sodium and a
dextropropoxyphen-paracetamol combination in primary dysmenorrhea. Br J Clin
Pract 1982; 36:383-385.
794. Williams AA & Backhouse CI: A general practice study of naproxen sodium and a
dextropropoxyphen-paracetamol combination in primary dysmenorrhea. Br J Clin
Pract 1982a; 36:383-385.
795. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, et al: Comparison of naproxen and
acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee.
Arthritis Rheum 1993; 36:1196-1206.
796. Williams JG & Engler C: A double-blind comparative trial of naproxen and
indomethacin in sports injuries. Eur J Rheumatol Inflamm 1979; 2:51-55.
797. Williams JG & Engler C: A double-blind comparative trial of naproxen and
indomethacin in sports injuries. Rheumatol Rehabil 1977; 16:265-269.
798. Williams PS, Rand G, Orrel M, et al: Aspirin for vascular dementia. Cochrane
Database Syst Rev 2000; (2):CD0011296.
799. Williams RL, Davies RO, Berman RS, et al: Hydrochlorothiazide pharmacokinetics
and pharmacologic effect: the influence of indomethacin. J Clin Pharmacol 1982;
22:32-41.
800. Williams RL, Upton RA, Cello JP, et al: Naproxen disposition in patients with
alcoholic cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27:291-296.
801. Williamson P, Ene M, & Roberts C: A study of the potential interactions between
azapropazone and frusemide in man. Br J Clin Pharmacol 1984; 18:619-623.
802. Willkens R, Crain D, Nussdorf RT, et al: Naproxen and sulindac in the treatment
of osteoarthritis - a crossover comparison. Curr Ther Res 1983; 34:45-58.
803. Willkens RF: Worldwide clinical safety experience with diclofenac. Semin Arthritis
Rheum 1985; 15(suppl 1):105-110.
804. Wong DG, Spence JD, Lamki L, et al: Effect of non-steroidal anti-inflammatory
drugs on control of hypertension by beta-blockers and diuretics. Lancet 1986;
1:997-1001.
805. Wong DG, Spence JD, Lamki L, et al: Effect of non-steroidal anti-inflammatory
drugs on control of hypertension by beta-blockers and diuretics. Lancet 1986a;
1:997-1001.
806. Wright JT, McKenney JM, Lehany AM, et al: The effect of high-dose short-term
ibuprofen on antihypertensive control with hydrochlorothiazide. Clin Pharmacol
Ther 1989; 46:440-444.
807. Wu MJ, Kumar KS, Kulkarni G, et al: Multiple myeloma in naproxen-induced acute
renal failure. N Engl J Med 1987; 317:170-171.
808. Yee J, Brown CR, Sevelius H, et al: The analgesic efficacy of +/-5-benzoyl-1,2dihydro-3H-pyrrolo (1,2a) pyrrole-1-carboxylic acid, tromethamine salt (B) in postoperative pain (abstract). Clin Pharmacol Ther 1984; 35:285.
809. Ylikorkala O & Pekonen F: Naproxen reduces idiopathic but not fibromyomainduced menorrhagia. Obstet Gynecol 1986; 68:10-12.
810. Yoshioka S, Ohno N, Miura T, et al: Immunotoxicity of soluble B-glucans induced
by indomethacin treatment. FEMS Immunol Med Microbiol 1998; 21(3):171-179.
811. Yoshioka S, Ohno N, Miura T, et al: Immunotoxicity of soluble B-glucans induced
by indomethacin treatment. FEMS Immunol Med Microbiol 1998a; 21(3):171-179.
812. Zanchetti A, Hansson L, Leonetti G, et al: Low-dose aspirin does not interfere with
the blood pressure-lowering effects of antihypertensive therapy. J Hypertens
2002; 20:1015-1022.
813. Zhang WY & Po AL: Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a
systematic review. Br J Obstet Gynecol 1998; 105:780-789.
814. Zimmerman HJ: Anti-inflammatory and other drugs employed in the treatment of
rheumatic and musculoskeletal disease In: Zimmerman HJ: Hepatotoxicity: the
adverse effects of drugs and other chemicals on the liver, Appleton-CenturyCrofts, New York, NY, 1978, pp 418-426.
815. Zimmerman HJ: Effects of aspirin and acetaminophen on the liver. Arch Intern
Med 1981; 141:333-342.
816. deAbajo FJ, Montero D, Rodriguez LA, et al: Antidepressants and risk of upper
gastrointestinal bleeding. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98(3):304-310.
817. deAbajo FJ, Rodriguez LA, & et al: Association between selective serotonin
reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based casecontrol study. BMJ 1999; 319(7217):1106-1109.
818. in 't Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, et al: Nonsteroidal antiinflammatory drugs
and the risk of Alzheimer's disease. N Engl J Med 2001; 345(21):1515-1521.
819. van den Ouweland FA, Eenhoorn PC, Tan Y, et al: Transcutaneous absorption of
naproxen gel. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36:209-211.
820. van der Heide A, Jacobs JWG, Bijlsma WJ, et al: The effectiveness of early
treatment with "second-line" antirheumatic drugs - a randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 1996; 124:699-707.