TOLILA Sacha. Thèse d'exercice 2018

Amélioration du système qualité pharmaceutique opérationnel Sacha Tolila To cite this version: Sacha Tolila. Amélioration du système qualité pharmaceutique opérationnel. Sciences pharmaceutiques. 2018. �dumas-01898894� HAL Id: dumas-01898894 https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01898894 Submitted on 19 Oct 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. ! ! THESE ! ! PRESENTEE ET PUBLIQUEMENT SOUTENUE DEVANT LA FACULTE DE PHARMACIE DE MARSEILLE ! ! LE!6!JUILLET!2018!! ! PAR ! M!TOLILA!Sacha! ! Né le 19 MAI 1992 à Nice ! ! ! EN VUE D’OBTENIR ! ! LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE TITRE : AMÉLIORATION DU SYSTÈME QUALITÉ PHARMACEUTIQUE OPÉRATIONNEL ! ! ! ! JURY : ! Président : Dr Alain NICOLAY Membres : Dr Véronique ANDRIEU, Dr Elodie BARROUKEL, Dr Michelle DARMON Université d’Aix-Marseille – Faculté de Pharmacie – 27 bd Jean Moulin – CS 30064 - 13385 Marseille cedex 05 - France Tél. : +33 (0)4 91 83 55 00 - Fax : +33 (0)4 91 80 26 12 ! 27 Boulevard Jean Moulin – 13385 MARSEILLE Cedex 05 Tel. : 04 91 83 55 00 – Fax : 04 91 80 26 12 ADMINISTRATION : Doyen : Mme Françoise DIGNAT-GEORGE Vice-Doyens : M. Jean-Paul BORG, M. François DEVRED, M. Pascal RATHELOT Chargés de Mission : Mme Pascale BARBIER, M. David BERGE-LEFRANC, Mme Manon CARRE, Mme Caroline DUCROS, Mme Frédérique GRIMALDI Conseiller du Doyen : M. Patrice VANELLE Doyens honoraires : M. Jacques REYNAUD, M. Pierre TIMON-DAVID, M. Patrice VANELLE Professeurs émérites : M. José SAMPOL, M. Athanassios ILIADIS, M. Jean-Pierre REYNIER, M. Henri PORTUGAL Professeurs honoraires : M. Guy BALANSARD, M. Yves BARRA, Mme Claudette BRIAND, M. Jacques CATALIN, Mme Andrée CREMIEUX, M. Aimé CREVAT, M. Bernard CRISTAU, M. Gérard DUMENIL, M. Alain DURAND, Mme Danielle GARÇON, M. Maurice JALFRE, M. Joseph JOACHIM, M. Maurice LANZA, M. José MALDONADO, M. Patrick REGLI, M. JeanClaude SARI Chef des Services Administratifs : Mme Florence GAUREL Chef de Cabinet : Mme Aurélie BELENGUER Responsable de la Scolarité : Mme Nathalie BESNARD DEPARTEMENT BIO-INGENIERIE PHARMACEUTIQUE Responsable : Professeur Philippe PICCERELLE PROFESSEURS BIOPHYSIQUE M. Vincent PEYROT M. Hervé KOVACIC GENIE GENETIQUE ET BIOINGENIERIE M. Christophe DUBOIS PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE, BIOPHARMACIE ET COSMETIQUE M. Philippe PICCERELLE -1- MAITRES DE CONFERENCES BIOPHYSIQUE M. Robert GILLI Mme Odile RIMET-GASPARINI Mme Pascale BARBIER M. François DEVRED Mme Manon CARRE M. Gilles BREUZARD Mme Alessandra PAGANO GENIE GENETIQUE ET BIOTECHNOLOGIE M. Eric SEREE-PACHA Mme Véronique REY-BOURGAREL PHARMACIE GALENIQUE, PHARMACOTECHNIE INDUSTRIELLE, BIOPHARMACIE ET COSMETOLOGIE M. Pascal PRINDERRE M. Emmanuel CAUTURE Mme Véronique ANDRIEU Mme Marie-Pierre SAVELLI NUTRITION ET DIETETIQUE M. Léopold TCHIAKPE A.H.U. THERAPIE CELLULAIRE M. Jérémy MAGALON ENSEIGNANTS CONTRACTUELS ANGLAIS Mme Angélique GOODWIN DEPARTEMENT BIOLOGIE PHARMACEUTIQUE Responsable : Professeur Philippe CHARPIOT PROFESSEURS BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE M. Philippe CHARPIOT BIOLOGIE CELLULAIRE M. Jean-Paul BORG HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Mme Mme Mme MICROBIOLOGIE M. Jean-Marc ROLAIN M. Philippe COLSON PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET ZOOLOGIE Mme Nadine AZAS-KREDER Françoise DIGNAT-GEORGE Laurence CAMOIN-JAU Florence SABATIER-MALATERRE Nathalie BARDIN -2- MAITRES DE CONFERENCES BIOCHIMIE FONDAMENTALE, MOLECULAIRE ET CLINIQUE Mme Dominique JOURDHEUIL-RAHMANI M. Thierry AUGIER M. Edouard LAMY Mme Alexandrine BERTAUD Mme Claire CERINI Mme Edwige TELLIER M. Stéphane POITEVIN HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mme Aurélie LEROYER M. Romaric LACROIX Mme Sylvie COINTE MICROBIOLOGIE Mme Michèle LAGET M. Michel DE MEO Mme Anne DAVIN-REGLI Mme Véronique ROUX M. Fadi BITTAR Mme Isabelle PAGNIER Mme Sophie EDOUARD M. Seydina Mouhamadou DIENE PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE MEDICALE, HYGIENE ET ZOOLOGIE Mme Carole DI GIORGIO M. Aurélien DUMETRE Mme Magali CASANOVA Mme Anita COHEN BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne-Catherine LOUHMEAU A.H.U. HEMATOLOGIE ET IMMUNOLOGIE M. Maxime LOYENS DEPARTEMENT CHIMIE PHARMACEUTIQUE Responsable : Professeur Patrice VANELLE PROFESSEURS CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine BADENS CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET NUISANCES TECHNOLOGIQUES M. Philippe GALLICE CHIMIE MINERALE ET STRUCTURALE – CHIMIE THERAPEUTIQUE M. Pascal RATHELOT M. Maxime CROZET CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE M. Patrice VANELLE M. Thierry TERME PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOLOGIE, HOMEOPATHIE Mme Evelyne OLLIVIER -3- MAITRES DE CONFERENCES BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE Mme Anne FAVEL Mme Joëlle MOULIN-TRAFFORT CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Catherine DEFOORT M. Alain NICOLAY Mme Estelle WOLFF Mme Elise LOMBARD Mme Camille DESGROUAS CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET NUISANCES TECHNOLOGIQUES M. David BERGE-LEFRANC M. Pierre REBOUILLON CHIMIE THERAPEUTIQUE Mme Sandrine FRANCO-ALIBERT Mme Caroline DUCROS M. Marc MONTANA Mme Manon ROCHE CHIMIE ORGANIQUE PHARMACEUTIQUE HYDROLOGIE M. Armand GELLIS M. Christophe CURTI Mme Julie BROGGI M. Nicolas PRIMAS M. Cédric SPITZ M. Sébastien REDON PHARMACOGNOSIE, ETHNOPHARMACOLOGIE, HOMEOPATHIE M. Riad ELIAS Mme Valérie MAHIOU-LEDDET Mme Sok Siya BUN Mme Béatrice BAGHDIKIAN MAITRES DE CONFERENCE ASSOCIES A TEMPS PARTIEL (M.A.S.T.) CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION Mme Anne-Marie PENET-LOREC CHIMIE PHYSIQUE – PREVENTION DES RISQUES ET NUISANCES TECHNOLOGIQUES M. Cyril PUJOL DROIT ET ECONOMIE DE LA PHARMACIE M. Marc LAMBERT GESTION PHARMACEUTIQUE, PHARMACOECONOMIE ET ETHIQUE PHARMACEUTIQUE OFFICINALE, DROIT ET COMMUNICATION PHARMACEUTIQUES A L’OFFICINE ET GESTION DE LA PHARMAFAC Mme Félicia FERRERA A.H.U. CHIMIE ANALYTIQUE, QUALITOLOGIE ET NUTRITION M. Mathieu CERINO ATER CHIMIE ANALYTIQUE M. Charles DESMARCHELIER CHIMIE THERAPEUTIQUE Mme Fanny MATHIAS -4- DEPARTEMENT MEDICAMENT ET SECURITE SANITAIRE Responsable : Professeur Benjamin GUILLET PROFESSEURS PHARMACIE CLINIQUE Mme Diane BRAGUER M. Stéphane HONORÉ PHARMACODYNAMIE M. Benjamin GUILLET TOXICOLOGIE GENERALE M. Bruno LACARELLE TOXICOLOGIE DE L’ENVIRONNEMENT Mme Frédérique GRIMALDI MAITRES DE CONFERENCES PHARMACODYNAMIE M. Guillaume HACHE Mme Ahlem BOUHLEL M. Philippe GARRIGUE PHYSIOLOGIE Mme Sylviane LORTET Mme Emmanuelle MANOS-SAMPOL TOXICOCINETIQUE ET PHARMACOCINETIQUE M. Joseph CICCOLINI Mme Raphaëlle FANCIULLINO Mme Florence GATTACECCA TOXICOLOGIE GENERALE ET PHARMACIE CLINIQUE M. Pierre-Henri VILLARD Mme Caroline SOLAS-CHESNEAU Mme Marie-Anne ESTEVE A.H.U. PHARMACIE CLINIQUE M. Florian CORREARD PHARMACOCINETIQUE Mme Nadège NEANT -5- CHARGES D’ENSEIGNEMENT A LA FACULTE Mme Valérie AMIRAT-COMBRALIER, Pharmacien-Praticien hospitalier M. Pierre BERTAULT-PERES, Pharmacien-Praticien hospitalier Mme Marie-Hélène BERTOCCHIO, Pharmacien-Praticien hospitalier Mme Martine BUES-CHARBIT, Pharmacien-Praticien hospitalier M. Nicolas COSTE, Pharmacien-Praticien hospitalier Mme Sophie GENSOLLEN, Pharmacien-Praticien hospitalier M. Sylvain GONNET, Pharmacien titulaire Mme Florence LEANDRO, Pharmacien adjoint M. Stéphane PICHON, Pharmacien titulaire M. Patrick REGGIO, Pharmacien conseil, DRSM de l’Assurance Maladie Mme Clémence TABELE, Pharmacien-Praticien attaché Mme TONNEAU-PFUG, Pharmacien adjoint M. Badr Eddine TEHHANI, Pharmacien – Praticien hospitalier M. Joël VELLOZZI, Expert-Comptable Mise à jour le 22 février 2018 -6- ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! «!L’Université!n’entend!donner!aucune!approbation,!ni!improbation!aux! opinions!émises!dans!les!thèses.!Ces!opinions!doivent!être!considérées!comme! propres!à!leurs!auteurs.!»! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 1! ! Remerciements!:! ! J’aimerais!tout!d’abord!remercier!ma!directrice!de!thèse!Mme!Véronique!ANDRIEU,!le! président!du!jury!Mr!Alain!NICOLAY!et!les!membres!de!mon!jury!Mme!Elodie!BARROUKEL!et! Mme!Michelle!DARMON.! Je!voudrais!aussi!remercier!grandement!la!faculté!de!pharmacie!de!Marseille!qui!m’a!permis! d’accomplir!ces!années!d’études!.! ! A!ma!famille,!!! Un!grand!merci!à!toute!ma!famille!pour!m’avoir!soutenu!pendant!ces!années!d’études,!qui! ont!commencé!un!2!Août!2010!à!Nice!pour!se!clôturer!le!6!juillet!2018!à!Marseille.! A!mon!père!Gérard,!ma!mère!Nathalie,!Sophie!et!mes!trois!petits!frères!Victor,!Oscar!et! Eliott,!je!vous!remercie!vivement!car!sans!vous!je!ne!serais!pas!là!aujourd’hui.! ! A!mes!amis,! Merci!à!tous!mes!amis!de!Nice!et!d’Antibes!que!je!connais!depuis!bien!avant!la!fac,!Benru!(le! fréro!depuis!20ans!et!qui!adore!se!mettre!carton!à!la!chouffe),!Koby!(un!compagnon! EXCEPTIONNEL!mais!qui!cannetonne!un!peu!trop!à!mon!goût),!Janus!(Audiberti!dans!notre! cœur!et!clairement!le!lahess!de!la!bande),!Aziz!(Ouaiiiiiiis!Kamel!!!les!colonies,!l’économie!?),! Benrached!(le!zinvoi!qui!adore!les!falafels!et!le!houmous!Israélien!uniquement),!Alex!(notre! père!à!tous,!grand!trader!à!ces!heures!perdus!et!surtout!un!bon!gros!sac)!et!merci!bien!sûr!à! tous!les!Pons!descendant!de!l’empereur.! Un!grand!merci!à!tous!mes!amis!de!Marseille!avec!qui!j’ai!passé!de!formidable!années!!! Merci!à!tous!les!braves,!Fares!(mon!Africain!préféré,!Go!Barcelone!?),!Robin!(Clairement! mon!meilleur!partenaire!de!Beer!Pong!et!la!plus!belle!des!rougnes),!Marie!(mon!alcoolique! de!cœur),!Virginie!(P2!++!gravé!à!vie),!Rayan!(elle!rentre!tard!le!soir!moi!je!joue!au!football,! accélération,!grand!pont!ensuite!je!shoot!GOOAL!!!Mc!Solaar!notre!passion!pour!toujours),! Julien!alias!Barba!(Que!dire!de!ce!phénomène,!Marseille!aurait!été!différent!sans!toi…),! Anton!(Un!Nestor!pas!comme!les!autres,!Eeeeasy!!!Vive!les!pastèques!et!les!espingouins),! Hugo!alias!le!bon!Chabot!(Tu!sais!combien!il!le!facture!le!sandwich!merguez!??!Vasky!dis!un! prix!dis!!!Merci!à!la!Roumanie!de!nous!avoir!rapprochés),!James!et!Anne!So!(LE!couple!de!ces! années!d’études,!je!sais!que!je!pourrais!toujours!compter!sur!vous).!Et!puis!tous!les!autres,! Sami,!PH,!Audrey,!Sabine,!Kerob,!Le!Bence!(TP!de!P2,!bref!on!n’en!parle!pas),!Thomas! (Francis!Huster!pour!les!intimes!qui!a!presque!réussi!à!nous!faire!croire!qu’il!savait!boire!!!Tu! veux!la!rasade!?),!Huster!Bro,!le!bon!Hamz!!!Arthur!Caron!(le!meilleur!binôme!au!monde,!le! mec!le!plus!patient!qui!existe,!un!model!!)!…! Mais!bien!évidemment,!le!meilleur!pour!la!fin!ça!restera!l’inimitable,!la!seule!et!l’unique! légende!de!la!faculté!de!pharmacie!de!Marseille,!Mr!BENGUIGUI.!Connut!dans!toutes!les! facultés!de!France!pour!ses!exploits!qui!marqueront!l’histoire!des!études!de!pharmacie.! Je!serais!sans!doute!retraité!quand!tu!passeras!ta!thèse!mais!appelle!moi!quand!même!!! ! Affectueusement,!! ! Sacha! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 2! ! SOMMAIRE! ! ! ! I"–"LA"QUALITE"DANS"L’INDUSTRIE"PHARMACEUTIQUE" ! I.1!–!LES!CONCEPTS!FONDAMENTAUX!DE!LA!QUALITE.......................................................13! ! !!!!!!I.1.1!k!Définition!de!la!Qualité! !!!!!!I.1.2!k!Gestion!de!la!Qualité! !!!!!!I.1.3!k!Qualité!externe! !!!!!!I.1.4!k!Qualité!Interne! !!!!!!I.1.5!k!Équilibrer!la!qualité! !!!!!!I.1.6!k!Démarche!Qualité! ! I.2!–!LE!CONTEXTE!REGLEMENTAIRE………………………………………………………………………..………………..18! ! !!!!!!I.2.1!k!Les!Bonnes!Pratiques!de!Fabrication!des!médicaments!à!usage!humain!(Les!BPF)! !!!!!!I.2.2!k!International!Organisation!for!Standardisation!–!ISO! !!!!!!I.2.3!k!«!International!Conference!(or!Council)!of!Harmonisation!»!–!ICH! !!!!!!!!!!!!I.2.3.1!k!Les!membres!et!observateurs!de!l’ICH! !!!!!!!!!!!!I.2.3.2!k!La!structure!de!l’ICH! !!!!!!!!!!!!I.2.3.3!k!Processus!d’harmonisation! ! !!!!!!! ! II"–"SYSTEME"MANAGEMENT"DE"LA"QUALITE"ET"SYSTEME"QUALITE" PHARMACEUTIQUE! II.1!–!SYSTEME!MANAGEMENT!DE!LA!QUALITE……………………………………………………………………24!! ! !!!!!!II.1.1!–!Définition!du!SMQ! !!!!!!II.1.2!–!Les!7!principes!du!management!de!la!Qualité!! !!!!!!II.1.3!–!Amélioration!du!SMQ!:!Le!cycle!PDCA! ! II.2!–!SYSTEME!QUALITE!PHARMACEUTIQUE………………………………………………………………………..28! ! !!!!!!II.2.1!–!Bonnes!pratiques!de!fabrication!:!Définitions!et!grands!axes!du!SQP! !!!!!!II.2.2!–!ICH!Q10!:!Une!approche!plus!exigeante!du!SQP!!! !!!!!!!!!!!!II.2.2.1!–!Domaine!d’application!! !!!!!!!!!!!!II.2.2.2!–!Principaux!concepts! !!!!!!!!!!!!II.2.2.3!–!Objectifs!de!la!ligne!directrice! !!!!!!!!!!!!II.2.2.4!–!Application!de!l’ICHQ10! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 3! ! II.3!–!LA!GESTION!DU!RISQUE!QUALITE!AU!SEIN!DU!SQP……………………………………….………38! ! !!!!!!III.3.1!–!L’ICQ!Q9!:!Gestion!du!risque!Qualité! !!!!!!III.3.2!–!Processus!de!gestion!du!risque! !!!!!!III.3.3!–!Méthodologie!de!gestion!du!risque!:!les!différents!outils! ! III"–"AMELIORATION"CONTINUE"D’UN"SYSTEME"QUALITE" PHARMACEUTIQUE"AU"SEIN"D’UNE"ENTREPRISE! ! III.1!–!GENERALITES!SUR!L’ENTREPRISE………………………………………………………………………..…………..47! ! III.2k!LE!MANUEL!QUALITE………………………………………………………………………..………………………………………50! ! !!!!!!III.2.1!–!Définitions!des!postes!essentiels! !!!!!!!III.2.2!–!Présentation!du!système!qualité!pharmaceutique!de!Septodont! ! III.3!–!LES!ACTIONS!MISES!EN!PLACE!CHEZ!SEPTODONT!DANS!LE!BUT!D’UNE! AMELIORATION!CONTINUE!DE!LA!QUALITE!………………………………………………………………………….55! ! !!!!!!III.3.1!–!La!création!d’un!nouveau!poste!au!sein!de!l’entreprise! !!!!!!!!!!!!III.3.1.1!–!Présentation!de!l’équipe!!! !!!!!!!!!!!!III.3.1.2!k!La!vérification!des!logkbooks!!!! !!!!!!!!!!!!III.3.1.3!k!Les!audits!de!procédure!! !!!!!!!!!!!!III.3.1.4!k!Les!contrôles!NQA!(Niveau!de!Qualité!Acceptable)!ou!AQL! ! ! ! BIBLIOGRAPHIE………………………………………………………………………..………………………………………………………..70! ! ANNEXES………………………………………………………………………..……………………………………………………………………….72! ! ! ! ! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 4! ! ! Liste"des"figures":" ! Figure!1:!Signification!des!5S! Figure!2:!Principe!de!l’AMDEC! Figure!3:!Les!5!étapes!de!la!méthode!6Sigma! Figure!4:!La!qualité!du!produit!en!4!étapes! Figure!5:!La!roue!de!Deming! Figure!6:!Schéma!d’un!système!de!management!de!la!qualité! Figure!7:!ICH!Guidelines!! Figure!8:!La!structure!de!l’ICH! Figure!9:!Processus!d’harmonisation! Figure!10:!Cycle!PDCA!appliqué!au!SMQ! Figure!11:!Principales!caractéristiques!du!modèle!ICH!Q10! Figure!12:!!Applications!de!l’ICH!:!Les!4!tableaux!!! Figure!13:!Aperçu!d’un!procédé!de!gestion!du!risque!qualité!classique! Figure!14:!Diagramme!de!Pareto! Figure!15:!Tableau!de!l’indice!de!priorisation!du!risque!(RPN)! Figure!16:!Exemple!d’un!arbre!de!défaillance!(réduit)! Figure!17:!Relation!entre!ICHQ10,!FDA,!ISO!9000!et!GMP! Figure!18:!Septodont!en!France!et!dans!le!monde! Figure!19:!Rez!de!chaussé!de!l’usine!de!production!des!Injectables! Figure!20:!1er!étage!de!l’usine!de!production!des!Injectables! Figure!21:!Cartouche!d’anesthésique! Figure!22:!Représentation!graphique!du!management!de!la!qualité! Figure!23:!Diagramme!de!la!cartographie!des!processus!! Figure!24:!Pyramide!de!la!gestion!documentaire!de!l’entreprise! Figure!25:!Représentation!schématique!du!Système!Qualité!de!l’entreprise! Figure!26:!Implication!de!l’AQP!dans!le!cycle!de!production!! Figure!27:!Planning!des!différentes!missions! Figure!28:!Représentation!d’Ennov!Process! Figure!29:!Schéma!simplifié!d’un!workflow! Figure!30:!Tableau!1!k!Lettre!code!d’effectif!d’échantillon! Figure!31:!Tableau!2b!–!Plans!d’échantillonnage!simple!en!contrôle!renforcé! " " " " " " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 5! ! Définitions":" ! Action"corrective":"Action!visant!à!éliminer!la!cause!d’une!nonkconformité!détectée!ou!d’une! situation!indésirable.!NOTE!:!une!action!corrective!est!entreprise!pour!éviter!la!récurrence! alors!qu’une!action!préventive!est!entreprise!pour!éviter!l’occurrence.!(ISO!9000!:2005)! Action"préventive":"Action!visant!à!éliminer!la!cause!d’une!potentielle!nonkconformité!ou! d’une!autre!situation!potentielle!indésirable.!NOTE!:!une!action!préventive!est!entreprise! pour!empêcher!l’occurrence!tandis!qu’une!action!corrective!est!entreprise!pour!empêcher!la! récurrence.!(ISO!9000!:2005)!! Activités"sousFtraitées":"Activités!conduites!par!un!accepteur!d’ordre!(contractant)!en!vertu! d’un!accord!écrit!avec!un!donneur!d’ordre.!(ICH!Q10)!! Amélioration"continue":"Activité!récurrente!pour!améliorer!la!capacité!à!satisfaire!aux! exigences.!(ISO!9000!:2005)!!" Acceptation"du"risque":"Décision!d’accepter!un!risque!(Guide!ISO!73).!! Analyse"de"risque":"Appréciation!du!risque!associé!aux!dangers!identifiés.!! Appréciation"du"risque":"Processus!systématique!d’organisation!des!informations!afin! d’étayer!les!décisions!dans!le!cadre!d’une!gestion!du!risque.!Cela!comprend!l’identification! des!dangers!ainsi!que!l’analyse!et!l’évaluation!des!risques!associés.!! Article"de"conditionnement":"Tout!matériel!destiné!à!protéger!l'intermédiaire!ou!la! substance!active!pendant!le!stockage!ou!le!transport.!! Assurance"qualité"(AQ)":!L’ensemble!de!toutes!les!dispositions!prises!avec!les!objectifs!de! s'assurer!que!toutes!les!substances!actives!sont!de!la!qualité!requise!pour!leur!usage!prévu,! et!que!des!systèmes!qualité!sont!maintenus.! Communication"relative"au"risque":"Partage!des!informations!relatives!à!un!risque!et!à!sa! gestion!entre!la!personne!en!charge!de!la!décision!et!les!autres!parties!prenantes.!! Cycle"de"vie"du"produit":"Toutes!les!phases!de!la!vie!d’un!médicament!jusqu'à!l'arrêt!de!sa! production,!comprenant!son!développement!initial!et!sa!commercialisation.!! Capacité"d’un"processus":"Capacité!d’un!processus!à!réaliser!un!produit!satisfaisant!aux! exigences!relatives!à!ce!produit.!Le!concept!de!capacité!d’un!processus!peut!aussi!être!défini! en!termes!statistiques.!(ISO!9000!:2005)! Contrôle"de"la"qualité"(CQ)":!Vérification!ou!contrôle!de!la!conformité!aux!spécifications.! Contrôle"en"cours"de"procédé"(ou"contrôle"du"procédé)":!Vérifications!réalisées!pendant!la! production!afin!de!surveiller!et,!si!nécessaire,!d'ajuster!le!procédé!et!/!ou!de!s'assurer!que! l'intermédiaire!ou!la!substance!active!sera!conforme!à!ses!spécifications.!! Critères"d'acceptation":"Limites!numériques,!fourchettes,!ou!autres!mesures!adaptées!pour! l'acceptation!des!résultats!des!contrôles.!! Critique":!Décrit!une!étape!du!procédé,!une!condition!du!procédé,!une!exigence!de!contrôle,! ou!tout!autre!paramètre!ou!point!pertinents!qui!doivent!être!maîtrisés!à!l'intérieur!de! critères!prédéterminés!pour!garantir!que!la!substance!active!est!conforme!à!ses! spécifications.!! Conditionnement":!Toutes!les!opérations,!y!compris!le!remplissage!et!l'étiquetage,!que!doit! subir!un!produit!vrac!en!vue!de!devenir!un!produit!fini.!! Conditionnement"primaire":!Le!récipient!ou!toute!autre!forme!de!conditionnement!avec! lequel!le!médicament!ou!le!médicament!expérimental!se!trouve!en!contact!direct.! Conditionnement"extérieur":!Tout!conditionnement!dans!lequel!se!trouve!placé!le! conditionnement!primaire.!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 6! ! Contrôle"en"cours"de"fabrication":"Contrôle!effectué!au!cours!de!la!fabrication!d'un! médicament!en!vue!de!surveiller!et!si!nécessaire!d'ajuster!le!processus!afin!de!s'assurer!que! le!produit!est!conforme!à!ses!spécifications.!Le!contrôle!de!l'environnement!ou!du!matériel! peut!également!être!considéré!comme!un!élément!du!contrôle!en!cours!de!fabrication.! Change"control":!Document!décrivant!l’action!à!prendre!lorsqu’un!changement!est!proposé! pour!les!locaux,!matériels,!les!équipements!et/ou!les!processus!utilisés!dans!la!fabrication,!le! conditionnement!et!l’analyse!des!médicaments.!! CAPA":!Actions!correctives!et!actions!préventives,!mises!en!œuvre!pour!corriger!une!nonk! conformité!ou!un!problème!qualité!et!prévenir!sa!récurrence. ! Déviation"(ou"DIR):!Écart!par!rapport!à!une!instruction!approuvée!ou!à!un!standard!établi.!!! Danger":"Source!potentielle!d’un!dommage!(ISO/IEC!Guide!51).!! Direction":"Personne!ou!groupe!de!personne!qui!oriente!et!contrôle!une!entreprise!ou!un! site!au!plus!haut!niveau!et!qui!est!pourvu!de!l’autorité!et!des!responsabilités!pour!mobiliser! les!ressources!au!sein!de!cette!entreprise!ou!de!ce!site!(ICH!Q10!basé!sur!la!définition!de! l’ISO!9000!:2005).! Détectabilité":!Capacité!à!mettre!en!évidence!ou!identifier!un!danger.!! Dommage":"Conséquences!défavorables!pour!la!santé!lié!à!un!problème!qualité!ou!de!non! disponibilité!d’un!médicament.!! Évaluation"du"risque":"Comparaison!d’un!risque!estimé!avec!des!critères!de!risque!donnés! en!utilisant!une!échelle!quantitative!ou!qualitative!pour!déterminer!l’importance!du!risque.! Examen"du"risque":"Examen!ou!surveillance!des!données!provenant!du!processus!de!gestion! du!risque!en!tenant!compte!(le!cas!échéant)!des!nouvelles!connaissances!scientifiques!et!de! l’expérience!liée!à!ce!risque.!! Exigences":"Les!besoins!ou!attentes!explicites!ou!implicites!des!patients!ou!de!ceux!qui!les! représentent!(par!exemple,!professionnels!de!la!santé,!autorités!compétentes!et! législateurs).!Dans!ce!document,!le!terme!«!exigences!»!ne!recouvre!pas!seulement!des! exigences!administratives,!légales!ou!réglementaires,!mais!aussi!des!besoins!et!des!attentes.!! Espace"de"conception":"Combinaison!multidimensionnelles!de!composants!variables! (exemple!:!qualité!des!matières!premières),!de!paramètres!des!procédés,!et!de!leurs! interactions,!qui!a!démontré!que!la!qualité!du!produit!est!garantie.!(ICH!Q8)!! Facilitateur":"Un!outil!ou!un!processus!qui!fournit!les!moyens!d’atteindre!un!objectif.!(ICH! Q10)!! Fabricant":!Titulaire!de!l'autorisation!de!fabrication!mentionnée!à!l'article!L.!5124k3!du!code! de!la!santé!publique.!! Fabrication":!Toutes!les!opérations!concernant!l'achat!des!matières!premières,!des!articles! de!conditionnement,!la!production,!le!contrôle!de!la!qualité,!la!libération,!le!stockage,!la! distribution!des!médicaments!ainsi!que!les!contrôles!correspondants.! Flux"d’informations"en"amont"/"aval":"Aval!:!Modification!ou!contrôle!d’un!processus!ou! d’un!système!par!ses!résultats!ou!effets.!! Amont!:!Modification!ou!contrôle!d’un!processus!par!anticipation!de!ses!résultats!ou!effets.! (Oxford!Dictionary!of!English!by!Oxford!University!Press,!2003)!Les!flux!d’informations!en! amont!et!en!aval!peuvent!être!appliqués!techniquement!aux!stratégies!de!contrôle!des! processus!ou!conceptuellement!en!management!de!la!qualité.!(ICH!Q10)!! " Gestion"des"changements":"Une!approche!systématique!pour!proposer,!évaluer,!approuver,! mettre!en!œuvre!et!réviser!les!changements.!(ICH!Q10)!! " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 7! ! Gestion"des"connaissances":"Approche!systématique!permettant!d’acquérir,!analyser,! stocker!et!diffuser!des!informations!relatives!aux!produits,!aux!procédés!de!fabrications!et! aux!composants.!(ICH!Q10)! Gestion"du"risque":"Application!systématique!de!la!politique,!des!procédures!et!des! pratiques!de!gestion!de!la!qualité!lors!de!l’appréciation,!de!la!maîtrise,!de!la!communication! et!de!l’examen!du!risque.!! Gestion"du"risque"qualité":"Processus!systématique!pour!l’évaluation,!la!maîtrise,!la! communication!et!l’examen!des!risques!en!matière!de!qualité!d’une!substance!active!ou! d’un!médicament!tout!au!long!de!son!cycle!de!vie.!! Gravité":"Mesure!des!conséquences!possibles!d’un!danger.!! Identification"du"risque":"Utilisation!systématique!d’informations!permettant!d’identifier!les! sources!potentielles!de!dommages!(dangers)!se!rapportant!à!un!risque!ou!un!problème! donné.!! Indicateurs"de"performance":"Valeurs!mesurables!utilisées!pour!quantifier!des!objectifs! qualité!illustrant!la!performance!d’une!organisation,!d’un!processus!ou!d’un!système.!Dans! certaines!régions,!le!terme!«mesures!des!performances»!peut!aussi!être!utilisé.!(ICH!Q10)! Innovation":"Introduction!de!nouvelles!technologies!ou!méthodologies.!(ICH!Q10! Lot":!Quantité!spécifiée!de!matière!produite!par!un!procédé!ou!une!série!de!procédés,!de! telle!sorte!qu'elle!soit!homogène!à!l'intérieur!de!limites!spécifiées.!En!cas!de!production! continue,!un!lot!peut!correspondre!à!une!fraction!définie!de!la!production.!La!taille!du!lot! peut!être!définie!soit!par!une!quantité!fixée,!soit!par!la!quantité!produite!pendant!un! intervalle!de!temps!fixé.! Note!:!à!certains!stades!de!la!fabrication,!il!peut!être!nécessaire!de!diviser!un!lot!en!un! certain!nombre!de!sousklots!qui!sont!ultérieurement!rassemblés!en!vue!de!former!un!lot! homogène.!Lors!d'une!fabrication!en!continu,!le!lot!doit!correspondre!à!une!fraction!définie! de!la!production,!caractérisée!par!son!homogénéité!escomptée.!! Pour!le!contrôle!des!produits!finis,!le!lot!est!défini!de!la!façon!suivante!:!"pour!le!contrôle!du! produit!fini,!le!lot!d'une!spécialité!pharmaceutique!est!l'ensemble!des!unités!d'une!forme! pharmaceutique!provenant!d'une!même!masse!initiale!et!ayant!été!soumis!à!une!seule!série! d'opérations!de!fabrication!ou!à!une!seule!opération!de!stérilisation.!Dans!le!cas!d'un! procédé!de!production!continu,!le!lot!est!l'ensemble!des!unités!fabriquées!dans!un!laps!de! temps!déterminé"." Maîtrise"du"risque":"Actions!mises!en!œuvre!pour!appliquer!les!décisions!de!gestion!du! risque!(Guide!ISO!73).!! Management"des"risques"qualité":"Un!processus!systématique!pour!l’évaluation,!le!contrôle,! la!communication!et!la!révision!des!risques!relatifs!à!la!qualité!d’un!médicament,!tout!au! long!de!son!cycle!de!vie.!(ICH!Q9)!! Manuel"qualité":"Document!spécifiant!le!système!de!management!de!la!qualité!d’un! organisme.!(ISO!9000!:2005)!! Matière":!Terme!général!utilisé!pour!désigner!les!matières!premières!(matières!premières!de! départ,!réactifs,!solvants),!les!adjuvants!de!procédé,!les!intermédiaires,!les!substances! actives,!les!articles!de!conditionnement!et!d'étiquetage.!! Matière"première":"Terme!général!utilisé!pour!désigner!les!matières!premières!de!départ,! les!réactifs!et!les!solvants!destinés!à!être!utilisés!dans!la!production!des!intermédiaires!ou! des!substances!actives.!! Matière"première":"Toute!substance!utilisée!dans!la!fabrication!d'un!médicament,!à! l'exclusion!des!articles!de!conditionnement.!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 8! ! Médicament":"On!entend!par!médicament!toute!substance!ou!composition!présentée! comme!possédant!des!propriétés!curatives!ou!préventives!à!l'égard!des!maladies!humaines! ou!animales,!ainsi!que!toute!substance!ou!composition!pouvant!être!utilisée!chez!l'homme! ou!chez!l'animal!ou!pouvant!leur!être!administrée,!en!vue!d'établir!un!diagnostic!médical!ou! de!restaurer,!corrigerou!modifier!leurs!fonctions!physiologiques!en!exerçant!une!action! pharmacologique,!immunologique!ou!métabolique.!! Numéro"de"lot":!Combinaison!unique!de!chiffres,!de!lettres!et!/!ou!de!symboles!qui!identifie! un!lot!et!à!partir!de!laquelle!la!traçabilité!de!la!production!et!de!la!distribution!peut!être! établie.! Objectifs"qualité":"Un!moyen!de!traduire!la!politique!qualité!et!les!stratégies!en!des!activités! mesurables.!(ICH!Q10)!! Phase"maîtrisée":"Phase!pendant!laquelle!un!panel!de!contrôles!assure!systématiquement! (de!façon!reproductible),!la!performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit.!(ICH!Q10)!! Planification"de"la"qualité":"Partie!du!management!de!la!qualité!axée!sur!la!fixation!des! objectifs!qualité!et!la!spécification!des!processus!opérationnels!et!des!ressources!afférentes,! nécessaires!pour!atteindre!les!objectifs!qualité.!(ISO!9000!:2005)!! Politique"qualité":"Orientations!et!intentions!générales!d’un!organisme!relatives!à!la!qualité! telles!qu’elles!sont!officiellement!formulées!par!la!direction.!(ISO!9000!:2005)! Parties"prenantes":"Personne,!groupe!ou!organisation!qui!peut!influer!sur!un!risque,!être! concernée!ou!se!sentir!concernée!par!un!risque.!Les!personnes!en!charge!de!la!décision! peuvent,!elles!aussi,!être!des!parties!prenantes.!Dans!le!cadre!de!cette!ligne!directrice,!les! principales!parties!prenantes!sont!les!patients,!les!professionnels!de!santé,!les!autorités! compétentes!et!les!industriels.!! Personne(s)"en"charge"de"la"décision":"Personne(s)!ayant!la!compétence!et!l’autorité!pour! prendre!des!décisions!appropriées!dans!le!domaine!de!la!gestion!du!risque!qualité.!! Procédure":!Description!documentée!des!opérations!à!réaliser,!des!précautions!à!prendre!et! des!mesures!à!appliquer,!directement!ou!indirectement!liées!à!la!fabrication!d'un! intermédiaire!ou!d'une!substance!active.!! Production":!Toutes!les!opérations!mises!en!oeuvre!dans!la!préparation!d'une!substance! active,!depuis!la!réception!des!matières,!en!passant!par!le!procédé!et!jusqu'au! conditionnement!de!la!substance!active.!! Procédure":!Description!des!opérations!à!effectuer,!des!précautions!à!prendre!ou!des! mesures!à!prendre!dans!un!domaine,!directement!ou!indirectement!en!rapport!avec!la! fabrication!des!médicaments.!! Production":!Toutes!les!opérations!concernant!la!préparation!d'un!médicament,!depuis!la! réception!des!matières!premières!et!des!articles!de!conditionnement,!en!passant!par!leur! traitement!et!le!conditionnement,!jusqu'à!l'obtention!du!produit!fini.!! Produit"fini":"Médicament!qui!a!subi!tous!les!stades!de!la!fabrication,!y!compris!le! conditionnement.!! Produit"intermédiaire":!Produit!partiellement!manufacturé!qui!doit!encore!subir!d'autres! étapes!de!fabrication!avant!de!devenir!un!produit!vrac.!! Produit"vrac":"Produit!qui!a!subi!toutes!les!étapes!de!la!fabrication!à!l'exclusion!du! conditionnement!final.!! Qualification":"Opération!destinée!à!démontrer!qu'un!matériel!fonctionne!correctement!et! donne!réellement!les!résultats!attendus.!Le!concept!de!validation!est!parfois!élargi!pour! comprendre!celui!de!qualification.! " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 9! ! Quarantaine":"Situation!des!matières!premières,!des!articles!de!conditionnement,!des! produits!intermédiaires,!vrac!ou!finis,!isolés!physiquement!ou!par!d'autres!moyens!efficaces,! dans!l'attente!d'une!décision!sur!leur!libération!ou!leur!refus.! Qualification":!Action!de!prouver!et!de!documenter!qu'un!équipement!ou!ses!systèmes! auxiliaires!sont!installés!convenablement,!travaillent!correctement!et!conduisent!réellement! aux!résultats!attendus.!La!qualification!fait!partie!de!la!validation,!mais!les!étapes!de! qualification!à!elles!seules!ne!constituent!pas!une!validation!de!procédé.!! Quarantaine":!Statut!des!matières!isolées!physiquement!ou!par!d'autres!moyens!efficaces!en! attendant!une!décision!ultérieure!d’acceptation!ou!de!rejet.! Qualité":"Degré!de!conformité!d’un!produit,!d’un!système!ou!d’un!procédé!aux!exigences! demandées!(se!référer!à!la!définition!de!la!qualité!d’une!substance!active!et!d’un! médicament!de!la!ligne!directrice!ICHQ6A).!! Résultat"hors"spécification"(OOS,"Out"of"spécifications)!:!Un!résultat!issu!d’une!analyse! chimique!ou!microbiologique!de!matière!première,!principe!actif,!produit!fini!ou! environnement!de!production,!qui!n’est!pas!conformes!aux!spécifications!ou!aux!critères! d’acceptation.! Réduction"du"risque":"Mesures!prises!pour!diminuer!la!probabilité!d’apparition!d’un! dommage!et!la!gravité!de!celuikci.!! Risque":"Combinaison!de!la!probabilité!d’apparition!d’un!dommage!et!de!sa!gravité!(Guide! ISO/IEC!51).!! Réalisation"du"produit":"Réalisation!du!produit!avec!les!attributs!qualité!appropriés!pour! satisfaire!les!besoins!des!patients,!des!professionnels!de!santé,!des!autorités!réglementaires! (dont!le!respect!de!l’AMM)!et!les!exigences!des!clients!en!interne.!(ICH!Q10)!! Stratégie"de"contrôle":"Un!panel!de!contrôles!préétablis,!basé!sur!les!connaissances!acquises! sur!le!produit!et!le!procédé,!qui!garantit!la!performance!du!procédé!et!la!qualité!du!produit.! Les!contrôles!peuvent!inclure!les!paramètres!et!attributs!liés!:!! .! à!la!substance!active,!aux!matières!premières!et!aux!composants!du!produit!;! ! .! aux!installations!et!conditions!de!fonctionnement!des!équipements!;! ! .! aux!contrôles!en!cours!de!fabrication!;! ! .! aux!spécifications!du!produit!fini!;! ! .! ainsi!qu’aux!méthodes!associées!et!à!la!fréquence!de!surveillance!et!de!contrôle.!! Système"qualité"pharmaceutique"(SQP)":" Système!de!management!pour!diriger!et! contrôler!une!entreprise!pharmaceutique!en!matière!de!qualité.!(ICH!Q10!basé!sur!la! définition!de!l’ISO!9000!:2005)! ! Signé"(Signature)":!Enregistrement!de!la!personne!qui!a!réalisé!une!action!ou!une!revue! particulière.!Cet!enregistrement!peut!être!des!initiales,!une!signature!complète!écrite!à!la! main,!un!sceau!personnel,!ou!une!signature!électronique!authentifiée!et!sécurisée.!! Spécification":!Liste!de!contrôles,!de!références!à!des!méthodes!analytiques!et!de!critères! d'acceptation!appropriés,!qui!sont!des!limites!numériques,!des!fourchettes,!ou!d'autres! critères!pour!le!contrôle!décrit.!Elle!établit!un!ensemble!de!critères!auxquels!une!matière! doit!se!conformer!pour!être!considérée!comme!acceptable!pour!son!utilisation!prévue.!"! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 10! ! La!conformité!aux!spécifications"!signifie!que!la!matière,!lorsqu'elle!est!contrôlée! conformément!aux!méthodes!analytiques!répertoriées!est!conforme!aux!critères! d'acceptation!répertoriés.!! Système":"Est!utilisé!dans!le!sens!d'un!ensemble!structuré!d'opérations!et!de!techniques! interactives!qui!sont!réunies!pour!former!un!tout!organisé.! Système"qualité":"Ensemble!de!tous!les!aspects!d’un!système!qui!met!en!œuvre!une! politique!qualité!et!veille!à!ce!que!les!objectifs!soient!atteints.!! Tendance":"Terme!statistique!se!référant!à!la!variabilité!d’une!ou!de!plusieurs!donnée(s).)! Validation":"Programme!documenté!qui!apporte!un!haut!degré!d'assurance!qu'un!procédé! spécifique,!une!méthode!ou!un!système,!fournira!de!manière!régulière!un!résultat!conforme! à!des!critères!d'acceptation!prédéterminés.! Zone"contrôlée":!Zone!construite!et!utilisée!de!manière!à!limiter!l'introduction!de! contaminations!éventuelles!(il!peut!être!approprié!d'utiliser!une!alimentation!d'air!de!classe! D),!ainsi!que!les!conséquences!d'une!fuite!accidentelle!d'organismes!vivants.!Le!degré!de! contrôle!exercé!doit!refléter!la!nature!de!l'organisme!utilisé.!Cette!zone!doit,!au!minimum,! être!maintenue!en!dépression!par!rapport!à!son!environnement!immédiat!et!permettre!une! élimination!efficace!des!contaminants!de!l'air.!! Zone"d'atmosphère"contrôlée":!Zone!dont!le!contrôle!de!la!contamination!particulaire!et! microbienne!dans!l'environnement!est!défini!et!qui!est!construite!et!utilisée!de!façon!à! réduire!l'introduction,!la!multiplication!ou!la!persistance!de!substances!contaminantes. ! Liste"des"abréviations":! ! SQP":!Système!Qualité!Pharmaceutique! BPF":!Bonne!Pratiques!de!Fabrication! GMP":!Good!Manufacturing!Practices! AQ":!Assurance!Qualité! CSP":!Code!la!Santé!Publique!! ISO":!International!Organisation!for!Standardisation! ICH":!«!International!Council!of!Harmonisation!»!anciennement!«!International!Conference!of! Harmonisation!»! BIO":!Biotechnology!Innovation!Organization! IGBA":!International!Generic!and!Biosimilar!Medicines!Association"" WSMI":!World!Self!Medication!Industry! CAPA":!Corrective!and!Preventive!Action! HAS":!Haute!Autorité!de!Santé!! DLU":!Date!Limite!d’Utilisation! " " ! ! ! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 11! ! INTRODUCTION":"[1]![2]!" ! Dans!l’union!européenne!et!plus!particulièrement!en!France,!toutes!les!entreprises! travaillent!autour!de!la!qualité,!que!ce!soit!pour!la!vente!de!produits!ou!de!services,!la! qualité!est!omniprésente.!La!qualité!est!selon!l’ISO!(International!Standard!Organisation),!«! l’aptitude!d’un!produit!ou!d’un!service!à!satisfaire!les!exigences!spécifiées!ou!implicites!du! client!»,!ici!le!patient.!C’est!en!fait!un!concept!global!qui!recouvre!à!la!fois!des!normes,!des! process!et!des!hommes. En!entreprise!la!notion!de!qualité!vient!du!taylorisme,!mouvement! qui!prône!la!«!meilleure!façon!de!produire!».!Les!entreprises!veulent!produire!un!produit!ou! un!service!de!qualité!et!qui!réponde!à!la!demande!et!aux!besoins!des!consommateurs.!! La!gestion!de!la!qualité!doit!concerner!tous!types!d’entreprises,!être!omniprésente!dans! chaque!service!et!impliquer!l’ensemble!du!personnel.!Dans!le!secteur!de!l’industrie! pharmaceutique,!un!contexte!réglementaire!spécifique!permet!d’encadrer!toutes!activités! d’une!entreprise.!C’est!au!service!«!Assurance!Qualité!»!de!veiller!à!la!bonne!application!des! exigences!et!référentiels!en!se!basant!sur!les!différents!textes,!normes!et!réglementations!et! donc!en!respectant!les!concepts!fondamentaux!de!la!qualité.!Tout!cela!permet!de!garantir!la! qualité!du!médicament!tout!au!long!de!son!cycle!de!vie!et!d’assurer!la!sécurité!des!patients.! La!qualité!a!pris!une!importance!considérable!au!cours!de!l’histoire!dans!l’industrie,!à!tel! point!que!des!outils!spécifiques!ont!été!créés!pour!permettre!son!management!et!son! amélioration!continue.! C’est!pour!cela!que!les!laboratoires!pharmaceutiques!mettent!en!place!un"système"qualité" pharmaceutique"(SQP),"assurant"un"management"optimal"de"la"qualité."Le!SQP!englobe!la! stratégie,!l’organisation,!la!performance,!la!conformité,!dans!toutes!les!dimensions! humaines!et!sociales!de!l’entreprise.!Ce!dernier!doit!être!bien!conçu!et!correctement!mis!en! œuvre!en!intégrant!principalement!les!bonnes!pratiques!de!fabrication!(BPF)!et!la!gestion!du! risque!qualité.!Le!SQP"implique!la!participation!active!de!la!direction,!de!tout!le!personnel,! doit!bénéficier!d’une!documentation!complète!et!son!efficacité!doit!faire!l’objet!d’une! surveillance.!! Mais!pour!assurer!sa!pérennité,!sa!performance!et!son!bon!développement,!il!est!impératif! pour!une!entreprise!d’effectuer!des!modifications!et!des!changements!dans!son!SQP.!!Que! ce!soit!au!niveau!de!son!organisation!ou!de!ses!procédés,!toutes!ces!évolutions!s’inscrivent! dans!une!démarche!d’amélioration!continue!de!la!qualité.! ! Dans!un!premier!temps,!cette!thèse!aura!pour!objectif!de!définir!la!notion!de!qualité!et!ses! concepts!fondamentaux!au!sein!d’une!industrie!pharmaceutique!et!d’effectuer!un!état!des! lieux!des!exigences!réglementaires!qui!s’y!appliquent.!! ! Dans!un!second!temps,!nous!expliquerons!précisément,!comment!est!façonné!un!système! qualité!pharmaceutique,!en!indiquer!quels!en!sont!les!enjeux!et!l’importance!qu’a!ce!dernier! dans!la!gestion!et!dans!l’amélioration!continue!de!la!qualité.! ! Pour!finir,!y!sera!expliqué!comment!s’organise!le!système!qualité!pharmaceutique!dans!une! entreprise!en!particulier!(Septodont,!laboratoire!où!j’ai!effectué!mon!alternance!pendant!1! an).!Puis!comment!à!travers!les!nouvelles!réglementations!européennes!/!internationales!et! les!nouvelles!politiques!internes!du!groupe!peutkon!améliorer!le!système!qualité! pharmaceutique!opérationnel!d’une!entreprise.! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 12! ! I"–"LA"QUALITE"DANS"L’INDUSTRIE"PHARMACEUTIQUE"" I.1!–!LES!CONCEPTS!FONDAMENTAUX!DE!LA!QUALITE![3]![4]![5]! I.1.1!k!Définition!de!la!qualité!! La!qualité!d’un!produit!ou!d’un!service!est!l’aptitude!d’une!entreprise!quel!que!soit!son! secteur!d’activité!à!répondre!aux!exigences!explicites!et!implicites!du!client.!Elle!se!traduit! par!la!mise!en!place!d’actions!au!sein!de!l’entreprise!ayant!pour!objectifs!principaux! d’améliorer!sa!compétitivité,!son!organisation!interne,!son!adaptation!à!son!environnement! et!aux!évolutions!réglementaires!et!commerciales.!Les!dangers!de!la!nonkqualité!par!le!coût! entrainé!peuvent!être!considérables!:!rappels!de!produits,!déficit!d’image,!perte!de!clients! etc.! I.1.2!k!Gestion!de!la!qualité!! La!gestion!de!la!qualité!dans!une!entreprise!pharmaceutique!s’organise!autour!d’un!système! mangement!de!la!qualité,!appelé!SQP.!Selon!les!BPF,!un!système!qualité!est!l’ensemble!de! tous!les!aspects!d’un!système!qui!met!en!œuvre!une!politique!qualité!et!veille!à!ce!que!les! objectifs!soient!atteints!(Voir!Partie!II).!Voici!quelques!points!importants!dans!la!gestion!de!la! qualité!:!! 1)"Démarche"qualité"(voir"I.1.6)":"La!démarche!qualité!est!l'ensemble!des!actions!menées! par!une!entreprise!pour!:" •! •! •! améliorer!la!qualité!et!la!gestion!de!la!qualité,! proposer!de!meilleurs!produits,!services!ou!prestations!aux!clients,! faire!évoluer!les!salariés! 2)"Audit"qualité":"Un!audit!qualité!est!l'évaluation!d'une!entreprise." Un!audit!qualité!externe!est!effectué!par!une!entreprise!d'audit!certifié!qui!va! évaluer!la!qualité!d'un!produit!ou!d'un!service.! •! Un!audit!qualité!interne!est!effectué!par!le!service!qualité!qui!va!évaluer!les!moyens! mis!en!œuvre!pour!créer!un!produit!ou!un!service!de!qualité.! •! L'audit!qualité!concerne!aussi!bien!le!personnel,!l'organisation!que!les!méthodes!de!travail.! L'audit!qualité!permet!de!vérifier!si!les!objectifs!de!qualité!sont!atteints.!Il!peut!se!conclure! par!une!certification.! 3)"Contrôle"qualité":"Dans!sa!démarche!qualité,!une!entreprise!peut!inclure!le!contrôle! qualité.!Le!contrôle!qualité!permet!de!savoir!si!les!produits!ou!les!services!vendus!par! l'entreprise!sont!conformes!:!aux!exigences!du!marché,!à!la!demande!du!client,!aux! législations!et!au!cahier!des!charges!de!l'entreprise.!Le!contrôle!qualité!analyse!aussi!les! conditions!de!retouche!ou!de!rejet!d'un!produit.! " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 13! ! 4)"Assurance"qualité"(AQ)":"On!désigne!par!«!Assurance!qualité!»!un!moyen!d'obtenir! confiance!dans!l'assurance!de!la!qualité!c'estkàkdire!dans!l'aptitude!de!la!société!ou!de! l'organisation!à!satisfaire!le!niveau!de!qualité!désiré.!D'après!la!norme!ISO!8402k94! (actuellement!annulée),!l'assurance!qualité!c'est!«!Ensemble!des!activités!préétablies!et! systématiques!mises!en!œuvre!dans!le!cadre!du!système!qualité,!et!démontrées!en!tant!que! de!besoin,!pour!donner!la!confiance!appropriée!en!ce!qu'une!entité!satisfera!aux!exigences! pour!la!qualité.!»" 5)"Charte"qualité":"Une!charte!qualité!est!un!texte!court!qui!résume!les!engagements!en! termes!de!qualité!pris!par!:" •! •! •! une!entreprise,!un!groupe!d'entreprises,! une!catégorie!professionnelle,!un!ensemble!de!métiers,! un!secteur,!une!enseigne.! La!charte!qualité!est!une!pluskvalue,!elle!doit!être!comprise!par!tous!les!clients!mais!aussi!les! organismes!délivrant!les!certifications!ou!les!normes.! I.1.3!k!Qualité!externe! La!qualité!dite!externe!est!la!réponse!aux!attentes!des!clients.!Elle!se!mesure!donc!par!la! satisfaction!des!clients!ayant!consommé!le!produit!ou!le!service!vendu!par!l'entreprise.! Assurer!la!qualité!externe!est!vital!pour!une!entreprise.!Cela!permet!de!:! •! •! •! fidéliser!la!clientèle,! être!compétitif!face!à!la!concurrence,! de!dominer!le!marché!sur!lequel!elle!agit.! Pour!améliorer!la!qualité!externe,!plusieurs!méthodes!sont!à!la!disposition!de!l'entreprise! comme!les!sondages,!le!contrôle!qualité!ou!encore!l'audit!qualité.! I.1.4!k!Qualité!interne"[6]![7]" La!qualité!interne!concerne!l'organisation!de!l'entreprise.!Elle!regroupe!les!méthodes!pour! améliorer!la!production,!les!conditions!de!travail!et!le!management!d'une!entreprise.!Ces! méthodes!sont!appelées!des!outils!qualité,!l’ensemble!de!ces!outils!sera!expliqué!plus! précisément!dans!la!partie!«!gestion!du!risque!qualité!»,!mais!voici!déjà!quelques!outils! indispensables!:! k!5S":!La!méthode!5S!a!été!formalisée!dans!les!ateliers!industriels!de!Toyota,!entreprise! remarquablement!active!en!matière!de!formalisation!des!méthodes!de!travail,!elle! permet!d’améliorer!l’organisation!d’un!espace!de!travail.!C’est!une!méthode!simple,!facile!à! mettre!en!oeuvre!et!applicable!dans!de!nombreux!contextes:!historiquement!les!5S!ont! d’abord!été!appliqués!dans!des!ateliers!de!production!mais!on!peut!étendre!le!principe!à!un! «!open!space!»,!un!plan!de!travail,!un!bureau!et!même!un!garage.! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 14! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!1!:!Signification!des!5S! k!Kaizen":"Le!système!Kaizen!est!un!outil!qui!va!permettre!l'amélioration!continue!d'une! société.!Cette!amélioration!ne!doit!pas!donner!lieu!à!un!investissement!financier!important.! Chaque!jour!des!petits!changements!sont!apportés!à!l’entreprise!afin!d’améliorer!la! productivité.!Pour!assurer!l’efficacité!du!système!Kaizen,!tous!les!employés,!cadres!ou!non! cadres,!doivent!participer!en!donnant!des!idées.! k!Roue"de"Deming"(voir!figure!5)! k!AMDEC":!Analyse!des!Modes!de!Défaillance,!de!leurs!Effets!et!de!leur!Criticité.! Cette!méthode!est!à!vocation!préventive.!C'est!un!précieux!outil!pour!s'assurer!de!la! faisabilité!d'un!cahier!des!charges!en!respect!des!spécifications!clients!et!des!exigences! réglementaires.!Cette!démarche!propose!de!lister!puis!d'organiser!les!modes!de!défaillances! prévisibles!et!les!conséquences!lors!de!la!conception!d'un!produit!ou!de!la!mise!en!oeuvre! d'un!processus.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!2:!Principe!de!l’AMDEC! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 15! ! F"Six"Sigma":!Six!Sigma!signifie!la!marge!d'erreur!d'un!process.!C'est!une!notion!statistique.!1! Sigma!est!l'écart!type!(la!zone!autour!de!la!moyenne).!Le!but!est!que!le!process!de!qualité! est!une!fiabilité!quasi!absolue,!donc!qui!assure!une!fiabilité!jusqu'à!6!fois!l'écart!type.!Il!y!a!5! étapes!pour!la!méthode!6sigma,!qui!peut!être!schématisé!ainsi!:! ! ! ! Figure!3!:!Les!5!étapes!de!la!méthode!6Sigma! I.1.5!k!Équilibrer!la!qualité! Proposer!un!produit!ou!un!service!de!qualité!répond!à!un!équilibre.!Ce!dernier!est!fixé!par! chaque!entreprise.!Équilibrer!la!qualité,!c'est!satisfaire!le!consommateur!tout!en!optimisant! les!coûts!de!production.! Si!pour!améliorer!la!qualité!d'un!produit!ou!d'un!service!le!coût!de!production! augmente,!on!parle!de!«!sur"qualité"».! •! Si!au!contraire!le!produit!ou!le!service!ne!répond!pas!aux!attentes!des! consommateurs,!on!parle!de!«"non"qualité"».! •! Pour!résumer,!la!qualité!d’un!produit!ou!d’un!service!dépend!de!4!étapes!:! ! CLIENT S Qualité attendue Qualité conçue Qualité perçue Qualité réalisée ENTREPRISE ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!4!:!La!qualité!du!produit!en!4!étapes! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 16! ! I.1.6!k!Démarche!qualité!! Une!démarche!qualité!est!un!processus!volontaire!et!participatif!d’amélioration!continue! nécessitant!une!implication!totale!des!acteurs!de!l’entreprise,!du!salarié!au!dirigeant!en! passant!par!les!managers.!Elle!touche!l’ensemble!des!secteurs!clés!(stratégie,!ressource! humaine,!gestion!de!projets,!gestion!du!client,!développement!durable,!…)!de!l’entreprise.! Elle!constitue!un!facteur!de!mobilisation!de!l’entreprise!autour!de!trois!enjeux!:! •! •! •! Economique":!la!performance!économique!de!l’entreprise!;! Commercial!:!la!satisfaction!des!clients!;! Humain":!la!motivation!de!tous!les!acteurs!et!collaborateurs!vers!un!même!objectif.! Une!démarche!qualité!se!décline!en!une!série!d’actions!permettant!à!une!entreprise!de!:" Améliorer"sa"compétitivité":"! o! Accroître!la!qualité!de!ses!produits!et!services!;!! o! Attirer!et!fidéliser!les!clients!;! o! Accéder!à!de!nouveaux!marchés!;!! o! Se!différencier!de!ses!concurrents!par!la!reconnaissance!et!la!maîtrise!de!son! image!;!! o! Créer!un!environnement!propice!à!l’innovation.! ! •! Améliorer"son"organisation":!! o! Disposer!des!bonnes!compétences!;!! o! Impliquer!et!motiver!son!personnel!;!! o! Piloter!ses!activités!;!! o! Réduire!ses!coûts!et!ses!délais!;!! o! Pallier!tout!dysfonctionnement!;!! o! Mesurer!la!qualité!de!ses!prestations!pour!la!maintenir!et!l’améliorer.! •! S’adapter"aux"évolutions"commerciales,"réglementaires"et"à"son"environnement."! •! Mise"en"œuvre"d’une"démarche"qualité":"La!mise!en!œuvre!d’une!démarche!qualité! s’appuie!sur!le!principe!de!la!roue!de!Deming!ou!cycle!d’amélioration!continue." !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!5!:!La!roue!de!Deming!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 17! ! 1)!Planifier":!Déterminer!les!objectifs!à!atteindre! 2)!Faire":!Mettre!en!œuvre!les!actions! 3)!Vérifier":!Vérifier!la!mise!en!œuvre! 4)!Réagir":!Définir!les!priorités!d’amélioration! «!J’écris"ce"que"je"fais,"je"fais"ce"que"j’écris"et"je"vérifie"que"ce"qui"est"écrit"et"fait.!»! C’est!une!démarche!globale!qui!vise!la!maîtrise!des!«!5M!»!:! F"Main"d’œuvre!:!Qualification!et!formation!des!intervenants,! k!Machines"et"moyens!:!Qualité!des!équipements!de!production!et!de!contrôle,! k!Méthodes"ou"modes"opératoires!:!Standardisation!et!reproductibilité,!respect!des! spécifications,! k!Milieu":!Environnement!de!travail!adapté,!propre,!ordonné,!sécurisé!…! k!Matériaux":!Qualité!des!approvisionnements!et!de!la!sousktraitance.! La!démarche!qualité!est!participative.!Elle!implique!l’ensemble!du!personnel!et!s’appuie!sur! un!engagement!fort!des!responsables.!Elle!peut!s'appuyer!sur!différents!outils!et!méthodes! en!fonction!des!objectifs!de!l'entreprise,!des!problèmes!rencontrés,!des!contraintes! commerciales!ou!réglementaires!ainsi!que!du!secteur!d'activité!de!l'entreprise.!!Aukdelà!du! prix,!la!qualité!des!produits!et!des!prestations!qui!les!accompagnent,!constituent!de! véritables!critères!de!différenciation!concurrentielle.!Par!exemple!les!entreprises!ont!des! exigences!de!qualité!et!de!performance!grandissantes!viskàkvis!de!leurs!fournisseurs.!De! même!que!les!clients!ont!des!exigences!croissantes!en!matière!de!qualité!mais!aussi!de! services.!L'amplification!de!la!diffusion!des!démarches!qualité!et!d'excellence!opérationnelle! dans!les!entreprises!est!nécessaire!pour!améliorer!leur!compétitivité.! La!qualité!est!donc!un!levier"de"compétitivité"=>!Qualité,!coûts,!délai!constituent!trois! contraintes!interdépendantes.! I.2!–!LE!CONTEXTE!REGLEMENTAIRE!! ! Pour!être!commercialisés,!les!médicaments!doivent!faire!l’objet!d’une!Autorisation!de!Mise! sur!le!Marché!(AMM)!délivrée!par!les!autorités!compétentes.!! Le!détenteur!de!cette!AMM!doit!fabriquer!un!produit!adapté!à!l'usage!et!ne!devant!pas! exposer!un!patient!à!un!risque!remettant!en!cause!la!sécurité,!la!qualité!ou!à!l'efficacité!du! produit.!En!effet,!la!fabrication,!l’importation,!l’exportation!ou!la!distribution!de! médicaments!se!fait!dans!le!cadre!d’un!établissement!pharmaceutique.!En!France,!leur! ouverture!est!autorisée!par!l’ANSM.! ! I.2.1!k!Les!Bonnes!Pratiques!de!Fabrication!des!médicaments!à!usage! humain!(Les!BPF)![8]! Afin!de!garantir!un!produit!de!qualité,!les!établissements!autorisés!doivent!produire!des! médicaments!selon!les!Bonnes!Pratiques!de!Fabrication!(BPF).!Mises!en!place!en!France!en! 1978,!les!BPF!sont!la!traduction!de!leur!équivalent!américain,!les!Good!Manufacturing! Practice!(GMP).!! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 18! ! Les!BPF!sont!rattachées!au!Code!de!la!Santé!Publique!(CSP)!et!donnent!les!directives!à!suivre! pour!garantir!la!qualité!du!produit.!Constitué!de!9!chapitres!(Partie!1),!ce!texte!opposable! rassemble!toutes!les!exigences!qui!doivent!être!appliquées!par!les!industries! pharmaceutiques.!A!chaque!nouvelle!version,!des!annexes!sont!progressivement!ajoutées.!! ! Chapitre!1!k!Système!qualité!pharmaceutique!! Chapitre!2!k!Personnel! Chapitre!3!k!Locaux!et!matériels! Chapitre!4!k!Documentation! Chapitre!5!k!Production! Chapitre!6!k!Contrôle!de!la!qualité! Chapitre!7!k!Activités!externalisées! Chapitre!8!k!Réclamations,!défauts!qualité!et!rappels!de!médicaments! Chapitre!9!k!Autokinspections! ! ! I.2.2!k!International!Organisation!for!Standardisation!–!ISO![9]![11]! ! L’ISO!a!pour!traduction!française!"Organisation!Internationale!de!Normalisation".!Il!s’agit! d’une!organisation!non!gouvernementale!dont!l’objectif!principal!est!de!faciliter!la! coordination!et!l’unification!internationale!des!normes!industrielles.!Les!normes!ISO!sont! élaborées!par!des!comités!techniques!constitués!d’experts!appartenant!aux!secteurs! industriels,!techniques!et!économiques.!Dans!le!domaine!de!l’industrie!pharmaceutique,!les! normes!relatives!aux!bonnes!pratiques!de!management!de!la!qualité!sont!définies!dans!les! séries!ISO!9000,!ISO!9001,!ISO!9004!et!l’ISO13485!pour!les!dispositifs!médicaux.! ! F"ISO"9000":"2015"«""Système"de"management"de"la"qualité"–"Principes"essentiels"et" vocabulaire"»":"L'ISO!9000!:2015!décrit!les!concepts!fondamentaux!et!les!principes!du! management!de!la!qualité!qui!sont!applicables!à!toutes!les!entités!suivantes!:" •! •! •! •! •! •! •! Organismes!recherchant!des!performances!durables!par!la!mise!en!œuvre!d'un!système! de!management!de!la!qualité! Clients!cherchant!à!s'assurer!de!l'aptitude!d'un!organisme!à!fournir!régulièrement!des! produits!et!services!conformes!à!leurs!exigences!! Organismes!cherchant!à!s'assurer!que!leur!chaîne!d'approvisionnement!satisfera!leurs! exigences!relatives!aux!produits!et!services!! Organismes!et!parties!intéressées!cherchant!à!améliorer!la!communication!par!une! compréhension!mutuelle!du!vocabulaire!utilisé!dans!le!domaine!du!management!de!la! qualité!! Organismes!chargés!de!l'évaluation!de!la!conformité!aux!exigences!de!l'ISO!9001!! Prestataires!assurant!une!formation,!une!évaluation!ou!fournissant!des!conseils!dans!le! domaine!du!management!de!la!qualité!! Personnes!élaborant!des!normes!apparentées! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 19! ! F"ISO"9001":2015""Systèmes"de"management"de"la"qualité"–"Exigences"":"ISO!9001!:2015! définit!les!critères!pour!un!système!de!management.!Il!s’agit!de!la!seule!norme!de!cette! famille!à!pouvoir!être!utilisée!pour!la!certification!(mais!ce!n’est!pas!une!obligation).!Toute! organisation,!grande!ou!petite,!quel!que!soit!son!domaine!d’activité,!peut!l’utiliser.!De!fait,! plus!d’un!million!d’entreprises!et!organismes!dans!plus!de!170!pays!appliquent!l’! ISO!9001:2015.! Cette!norme!repose!sur!un!certain!nombre!de!principes!de!management!de!la!qualité,! notamment!une!forte!orientation!client,!la!motivation!et!l’engagement!de!la!direction,! l’approche!processus!et!l’amélioration!continue.!ISO!9001!:2015!aide!à!s’assurer!que!les! clients!obtiennent!des!produits!et!services!uniformes!et!de!bonne!qualité,!avec,!en!retour,! de!belles!retombées!commerciales.! ! F"ISO"9004"«"Systèmes"de"management"de"la"qualité"–"Lignes"directrices"pour" l’amélioration"des"performances"»":"Cette!norme!décrit!les!éléments!constitutifs!d’un! système!de!management!de!la!qualité!et!fournit!les!lignes!directrices!de!la!démarche!à! mettre!en!œuvre!permettant!aux!entreprises!de!réaliser!des!performances!durables.! En!conclusion,!la!mise!en!place!d’une!démarche!de!management!de!la!qualité!a!pour!but! d’atteindre!certains!enjeux!:! ! k!Economiques!:!fidélisation!des!clients,!accroissement!des!parts!de!marché,!réduction!des! coûts!de!nonkqualité,!conservation!de!connaissances!et!des!pratiques!d’entreprise,! intégration!plus!efficace!des!nouveaux!collaborateurs.! ! k!Commerciaux!:!se!distinguer!des!concurrents,!conquérir!et!maintenir!des!gros!marchés.! ! k!Humains!et!techniques!:!formations!du!personnel,!intégration!des!nouveaux!collaborateurs,! opportunité!pour!"réveiller"!l’entreprise.! ! k!Autre!enjeu!possible!:!répondre!à!la!réglementation!en!vigueur.! ! ! ! !!!!!!Figure!6!:!Schéma!d’un!système!de!management!de!la!qualité![12]! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 20! ! k!L'ISO"13485!«!Dispositifs!Médicaux!:!SMQ!»!énonce!les!exigences!relatives!au!système!de! management!de!la!qualité!lorsqu'un!organisme!doit!démontrer!son!aptitude!à!fournir! régulièrement!des!dispositifs!médicaux!et!des!services!associés!conformes!aux!exigences!des! clients!et!aux!exigences!réglementaires!applicables.!Ces!organismes!peuvent!être!impliqués! dans!une!ou!plusieurs!étapes!du!cycle!de!vie!incluant!la!conception!et!le!développement,!la! production,!le!stockage!et!la!distribution,!l'installation!ou!les!prestations!associées!d'un! dispositif!médical,!ainsi!que!la!conception,!le!développement!ou!la!prestation!d'activités! associées.! ! ! F"ISO"31000:2018,"Management"du"risque"–"fournit"des"principes,"un"cadre"et"des"lignes" directrices"pour"gérer"toute"forme"de"risque":"Les!organisations!qui!ont!recours!à!ISO!31000! augmentent!leurs!chances!d'atteindre!leurs!objectifs,!sont!mieux!à!même!de!cerner!les! opportunités!et!les!menaces!et!d'allouer!et!d'utiliser!efficacement!les!ressources!pour!le! management!des!risques.!L’ISO!31000!ne!se!prête!pas!à!des!fins!de!certification.!Elle!donne! des!orientations!pour!les!programmes!d'audit!internes!ou!externes.!Les!organisations!qui! l'utilisent!peuvent!évaluer!leurs!pratiques!en!matière!de!management!du!risque!au!regard! d'un!référentiel!reconnu!au!niveau!international,!qui!offre!des!principes!rigoureux!pour!un! management!et!une!gouvernance!efficaces." I.2.3!–!«!International!Conference!(or!Council)!of!Harmonisation!»!–!ICH![10]! ! Le!processus!ICH!«!International!Conference!(or!Council)!of!Harmonisation!»!est!né!en!avril! 1990!à!l’occasion!d’une!réunion!entre!autorités!compétentes!et!représentants!de!l’industrie! venant!de!l’Union!Européenne,!du!Japon!et!des!EtatskUnis.!C’est!un!processus! d’harmonisation!internationale!des!exigences!réglementaires!en!matière!de!médicaments!à! usage!humain!pour!obtenir!des!médicaments!de!bonne!qualité,!avec!des!niveaux!de!sécurité! et!d’efficacité!satisfaisants.!Le!moteur!de!cet!effort!d'harmonisation!est!la!nécessité! d'améliorer!la!disponibilité!des!produits!pharmaceutiques!et!de!répondre!aux!pressions!du! commerce!international!en!offrant!des!règles!techniques!suffisamment!complètes!et! uniformisées.!Le!but!recherché,!en!limitant!les!répétitions!inutiles!des!étapes! réglementaires,!est!d'accélérer!les!progrès!thérapeutiques!tout!en!réduisant!les!coûts!de! mise!au!point!des!médicaments.!! Avant!la!création!de!l’ICH,!les!industries!rencontraient!de!nombreuses!difficultés!dans!le! dépôt!de!dossiers!pour!la!mise!sur!le!marché!de!produits!dans!différents!pays!à!cause!des! différences!réglementaires.!Le!but!était!donc!d’utiliser!les!ressources!de!manière!plus! économique!et!de!réduire!les!délais!de!développement!et!de!disponibilité!des!nouveaux! produits,!tout!en!maintenant!la!qualité,!la!sécurité,!l’efficacité!et!en!respectant!les! obligations!réglementaires.!! ! L’ICH!est!divisé!en!4!grandes!thématiques!:! k!Quality!Guidelines"(=!Exigences!de!Qualité)! k!Safety"Guidelines!(=!Exigences!de!Sécurité)! k!Efficacy"Guidelines!(=!Exigences!d’Efficacité)! k!Multidisciplinary"Guidelines!(=Exigences!Multidisciplinaires)!! ! NB!:!A!travers!cette!thèse,!2!lignes!directrices!nous!intéressent!plus!particulièrement!:!l’ICH" Q9"(Gestion"du"risque"qualité)"et"l’ICH"Q10"(Système"Qualité"Pharmaceutique).""" Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 21! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!7:!ICH!Guidelines!! ! I.2.3.1!–!Les!membres!et!observateurs!de!l’ICH! ! F"Les"«"Founding"Regulatory"Members"»":!La!Commission!Européenne,!la!FDA!et!le!ministère! japonais!de!la!santé,!du!travail!et!des!affaires!sociales.! F"Les"«"Founding"Industry"Members"»":!PhRMA!(Association!Américaine!de!la!Recherche!et! de!la!Fabrication!pharmaceutique),!JPMA!(Association!japonaise!des!fabricants! pharmaceutiques)!et!l’EFPIA!(Fédération!européenne!des!associations!et!des!industries! pharmaceutiques).! F"Les"«"Standing"Regulatory"Members"»":!Health!Canada!et!SwissMedic.! F"Les"«"Regulatory"Members"»":!Brésil,!Chine,!Singapour,!Corée!du!Sud! F"Les"«"Industry"Members"»":!BIO,!IGBA,!WSMI!(voir!liste!des!abréviations)!! F"Les"Observateurs":!Standing!Observers!(Observateurs!Permanents),!Legislative!or! Administrative!Authorities!(Autorités!législatives!ou!administratives),!Regional! Harmonisation!Initiatives!(RHIs!:!Initiatives!régionales!d'harmonisation)!etc..! ! I.2.3.2!–!La!structure!de!l’ICH!!!!!!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!8!:!La!structure!de!l’ICH! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 22! ! F"Les"auditeurs":!Société!d'audit!en!tant!que!commissaire!aux!comptes.!Les!auditeurs!sont! nommés!pour!une!période!de!deux!ans!et!peuvent!être!renommés.!La!responsabilité!des! auditeurs!consiste!à!vérifier!les!états!financiers!de!l'Association!à!la!fin!de!chaque!exercice! financier.! F"L’assemblée":!Les!membres!+!Les!observateurs.! F"MedDRA"Management"commitee":!Le!conseil!de!gestion!du!MedDRA,!le!MedDRA!est!un! dictionnaire!médical!international!pour!les!affaires!réglementaires.! F"ICH"Management"Committee":!Le!Comité!de!gestion!de!l’ICH!est!l'organe!qui!supervise!les! aspects!opérationnels!de!l’ICH!au!nom!de!tous!les!membres,!y!compris!les!questions! administratives!et!financières!et!la!supervision!des!groupes!de!travail!(GT).!Il!est!chargé!de! soumettre!des!recommandations!ou!des!propositions!à!l'Assemblée!en!préparation!des! discussions!de!l'Assemblée.! F"Les"coordinateurs"de"l’ICH":!Fondamentale!pour!le!bon!déroulement!de!l’ICH,!la! désignation!d’un!coordinateur!ICH!par!chacun!des!six!membres!fondateurs!permet!d’établir! un!contact!privilégié!avec!le!secrétariat!de!l’ICH!et!d’assurer!que!les!documents!soient! acheminés!jusqu’aux!personnes!concernées!dans!la!région!dont!le!coordinateur!est! responsable.! F"Le"secrétariat"de"l’ICH":!Le!Secrétariat!de!l’ICH!est!situé!à!Genève,!en!Suisse!et!il!est! principalement!en!charge!de!la!préparation!de!la!documentation!des!réunions!du!comité! directeur!de!l’ICH.!Au!moment!des!conférences!de!l’ICH,!le!secrétariat!est!également! responsable!de!la!documentation!technique!et!de!la!collaboration!entre!les!différents! intervenants.!! F"ICH"working"groups:!Un!groupe!de!travail!sur!l’ICH!est!établi!pour!chaque!sujet!technique! sélectionné!pour!l'harmonisation.!Il!existe!plusieurs!types!de!groupes!de!travail!sur!l’ICH! (EWG,!IWG,!Informal!working!group,!Discussion!group)! ! I.2.3.3!–!Processus!d’harmonisation! ! Les!activités!d'harmonisation!de!l'ICH!se!répartissent!en!4!catégories:!procédure!formelle!de! l'ICH,!procédure!de!questionskréponses,!procédure!de!révision!et!procédure!de! maintenance,!en!fonction!de!l'activité!à!entreprendre.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!9!:!Processus!d’harmonisation!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 23! ! II"–"SYSTEME"MANAGEMENT"DE"LA"QUALITE"ET"SYSTEME"QUALITE" PHARMACEUTIQUE! " Pour!la!réglementation!française,!des!dizaines!de!normes!fournissent!un!ensemble!complet! d’exigences,!de!lignes!directrices,!de!principes!essentiels!et!d’éléments!qui!servent!aux! entreprises!pour!mettre!en!place!un!système!de!mangement!de!la!qualité!le!plus!complet!et! optimal!possible.!Il!s’agit!principalement!des!normes!ISO!9000,!ISO!9001,!ISO!9004,!ISO! 10001!à!ISO!10019,!ISO/TC176,!ISO/TR10013,!ISO/TR!10017,!ISO/TS!16949,!ISO/IEC!27001,! ISO!50001,!ISO!14001!etc…! Dans!le!cadre!d’une!thèse!en!rapport!avec!l’industrie!de!la!santé,!cette!partie!se!concentrera! principalement!sur!l’ISO!9000!«!Système!Management!de!la!Qualité!:!principes!essentiels!et! vocabulaire!»,!l’ISO!90001!«!SMQ!:!Exigences!»,!sur!les!Bonne!Pratiques!de!Fabrication!(BPF)! ainsi!que!les!lignes!directrices!ICH!Q9!et!ICH!Q10.! ! II.1!–!SYSTEME!MANAGEMENT!DE!LA!QUALITE!![11]![12]![13]! ! II.1.1!–!Définition!du!SMQ! ! Selon"la"norme"ISOF9000":2015":!! «!Système!de!management!:!ensemble!d’éléments!corrélés!ou!en!interaction!d’un! organisme,!utilisés!pour!établir!des!politiques,!des!objectifs!et!des!processus!de!façon!à! atteindre!les!objectifs.!Les!éléments!du!système!de!management!comprennent!la!structure,! les!rôles!et!responsabilités,!la!planification,!le!fonctionnement!de!l’organisme,!les!politiques,! les!pratiques,!les!règles,!les!convictions,!les!objectifs!et!les!processus!permettant!d’atteindre! ces!objectifs.!Le!périmètre!d’un!système!de!management!peut!comprendre!l’ensemble!de! l’organisme,!des!fonctions!ou!des!sections!spécifiques!et!identifiées!de!l’organisme,!ou!une! ou!plusieurs!fonctions!dans!un!groupe!d’organismes.!! Système!de!management!de!la!qualité!(SMQ)!:!partie!d’un!système!de!management!relatif!à! la!qualité.!Un!SMQ!comprend!les!activités!par!lesquelles!l’organisme!identifie!ses!objectifs!et! détermine!les!processus!et!les!ressources!nécessaires!pour!obtenir!les!résultats!escomptés.! Le!SMQ!gère!les!processus!et!leurs!interactions!et!les!ressources!nécessaires!pour!fournir!de! la!valeur!et!obtenir!les!résultats!pour!les!parties!intéressées!pertinentes.!! Le!SMQ!permet!à!la!direction!d’optimiser!l’utilisation!des!ressources!en!tenant!compte!des! conséquences!de!leur!décision!à!court!terme!et!à!long!terme.!! Un!SMQ!fournit!les!moyens!d’identifier!les!actions!permettant!de!traiter!les!conséquences! prévues!et!imprévues!dans!la!réalisation!du!produit!et!du!service.!»! ! Selon"les"BPF":!«!Système!qualité!:"Ensemble!de!tous!les!aspects!d’un!système!qui!met!en! œuvre!une!politique!qualité!et!veille!à!ce!que!les!objectifs!soient!atteints.!»! ! Un!SMQ!fournit!un!cadre!pour!la!planification,!l’exécution,!la!surveillance!et!l’amélioration! des!performances!des!activités.!Un!SMQ!est!un!système!dynamique!qui!évolue!dans!le! temps!par!le!biais!de!périodes!d’amélioration!dans!le!but!de!gérer!les!activités!de! l’entreprise.!La!planification!d’un!système!de!management!de!la!qualité!n’est!pas!un! événement!singulier,!mais!plutôt!un!processus"continu.!Les!plans!évoluent!en!fonction!des! connaissances!acquises!par!l’organisme!et!des!changements!de!circonstances.!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 24! ! C’est!pour!cela!qu’il!est!important!pour!un!organisme!de!surveiller!et!d’évaluer! régulièrement!la!mise!en!œuvre!du!plan!et!les!performances!du!système!de!management!de! la!qualité.!Des!indicateurs!minutieusement!étudiés!facilitent!ces!activités!de!surveillance!et! d’évaluation.!Par!exemple,!l’audit!est!un!moyen!d’évaluer!l’efficacité!du!système!de! management!de!la!qualité!afin!d’identifier!les!risques!et!de!déterminer!la!satisfaction!des! exigences.!Pour!que!les!audits!soient!efficaces,!des!preuves!tangibles!et!intangibles!doivent! être!recueillies.!Des!mesures!de!correction!et!d’amélioration!sont!prises!sur!la!base!de! l’analyse!des!preuves!réunies.!Les!connaissances!acquises!peuvent!conduire!à!une! innovation!permettant!d’améliorer"les"performances!du!système!de!management!de!la! qualité.!En!effet,!l’adoption!d’un!SMQ!relève!d’une!décision!stratégique!de!l’organisation!qui! peut!l’aider!à!améliorer!ses!performances!globales!et!fournir!une!base!solide!à!des!initiatives! permettant!d’assurer!sa!pérennité.!! En!mettant!en!œuvre!un!système!de!management!de!la!qualité!fondé!sur!la!Norme!ISO! 9001,!les!avantages!potentiels!pour!un!organisme!sont!donc!les!suivants:!! 1)!Aptitude!à!fournir!en!permanence!des!produits!et!des!services!conformes!aux!exigences! du!client!et!aux!exigences!légales!et!réglementaires!applicables!! 2)!Plus!grandes!opportunités!d’amélioration!de!la!satisfaction!du!client!! 3)!Prise!en!compte!des!risques!et!opportunités!associés!au!contexte!et!aux!objectifs!de! l’organisme!! 4)!Aptitude!à!démontrer!la!conformité!aux!exigences!spécifiées!du!système!de!management! de!la!qualité.!!! " II.1.2!–!Les!7!principes!du!management!de!la!qualité! 1)"L’Orientation"client":!Le!principal!objectif!du!management!de!la!qualité!est!de!satisfaire! les!exigences!des!clients!et!de!s’efforcer!d’aller!aukdevant!de!leurs!attentes.!Des! performances!durables!sont!obtenues!lorsqu’un!organisme!obtient!et!conserve!la!confiance! des!clients!et!des!autres!parties!intéressées.!Chaque!aspect!de!l’interaction!avec!les!clients! offre!une!opportunité!de!créer!plus!de!valeur!pour!le!client.!Comprendre!les!besoins! présents!et!futurs!des!clients!et!des!autres!parties!intéressées!contribue!aux!performances! durables!de!l’organisme.!" !2)"Le"Leadership":!A!tous!les!niveaux,!les!dirigeants!établissent!la!finalité!et!les!orientations! et!créent!des!conditions!dans!lesquelles!le!personnel!est!impliqué!pour!atteindre!les! objectifs!qualité!de!l’organisme.!L’établissement!de!la!finalité!et!des!orientations!et! l’implication!du!personnel!permettent!à!un!organisme!d’aligner!ses!stratégies,!politiques,! processus!et!ressources!afin!d’atteindre!ses!objectifs.!! 3)"L’Implication"du"personnel":!Un!personnel!compétant,!habilité!et!impliqué!à!tous!les! niveaux!de!l’organisme!est!essentiel!pour!améliorer!la!capacité!de!l’organisme!à!créer!et! fournir!de!la!valeur.!Pour!gérer!un!organisme!de!façon!efficace!et!efficiente,!il!est!important! de!respecter!et!d’impliquer!l’ensemble!du!personnel!à!tous!les!niveaux.!La!reconnaissance,! l’habilitation!et!l’amélioration!des!compétences!facilitent!l’implication!du!personnel!dans! l’atteinte!des!objectifs!qualité!de!l’organisme.!! " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 25! ! 4)"L’Approche"processus":!Des!résultats!cohérents!et!prévisibles!sont!obtenus!de!manière! plus!efficace!et!efficiente!lorsque!les!activités!sont!comprises!et!gérées!comme!des! processus!corrélés!fonctionnant!dans!un!système!cohérent.!Le!SMQ!est!constitué!de! processus!corrélés.!Comprendre!comment!des!résultats!sont!obtenus!par!ce!système!permet! à!un!organisme!d’optimiser!le!système!et!ses!performances.!! 5)"L’Amélioration":!Le!succès!d’un!organisme!repose!sur!une!volonté!constante! d’amélioration.!L’amélioration!est!essentielle!pour!qu’un!organisme!conserve!ses!niveaux!de! performance!actuels,!réagisse!à!toute!variation!du!contexte!interne!et!externe!et!crée!de! nouvelles!opportunités.!(Voir!Partie!k!III)! !6)"La"prise"de"décision"fondée"sur"des"preuves":!Les!décisions!fondées!sur!l’analyse!et! l’évaluation!de!données!et!d’informations!sont!davantage!susceptibles!de!produire!les! résultats!escomptés.!La!prise!de!décision!peut!être!un!processus!complexe!et!elle!comporte! toujours!une!certaine!incertitude.!Elle!implique!souvent!de!multiples!types!et!sources!de! données!d’entrée,!ainsi!que!leur!interprétation!qui!peut!être!subjective.!Il!est!important!de! comprendre!les!relations!de!cause!à!effet!et!les!conséquences!involontaires!possibles.! L’analyse!des!faits,!des!preuves!et!des!données!conduit!à!une!plus!grande!objectivité!et!à! une!plus!grande!confiance!dans!la!prise!de!décision.! 7)"Le"Management"des"relations"avec"les"parties"intéressées":!Pour!obtenir!des! performances!durables,!les!organismes!gèrent!leurs!relations!avec!les!parties!intéressées,! telles!que!les!prestataires.!Les!parties!intéressées!pertinentes!ont!une!influence!sur!les! performances!d’un!organisme.!Des!performances!durables!sont!susceptibles!d’être!obtenues! lorsque!l’organisme!gère!ses!relations!avec!toutes!les!parties!intéressées!de!manière!à! optimiser!leur!impact!sur!ses!performances.!La!gestion!des!relations!avec!ses!réseaux!de! prestataires!et!de!partenaires!a!une!importance!particulière.!! ! " " " " " " " " " " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 26! ! II.1.3!–!Amélioration!du!SMQ!:!Le!cycle!PDCA! Le!cycle!PDCA!permet!à!un!organisme!de!s’assurer!que!ses!processus!sont!dotés!de! ressources!adéquates!et!gérés!de!manière!appropriée!et!que!les!opportunités! d’amélioration!sont!déterminées!et!mises!en!œuvre.!! Le!cycle!PDCA!peut!s’appliquer!à!tous!les!processus!et!au!système!de!management!de!la! qualité!dans!son!ensemble.! !!!!!!!! ! ! ! ! ! !!!!Figure!10!:!Cycle!PDCA!appliqué!au!SMQ! En!résumé,!le!management!de!la!qualité!correspond!donc!à!l’ensemble!des!dispositions! prises,!des!techniques!et!méthodes!utilisées!pour!gérer"la"qualité!dans!n’importe!quelle! entreprise.!Dans!le!cas!de!l’industrie!pharmaceutique,!on!parlera!de!système"qualité" pharmaceutique"(SQP).!L’organisme!a!donc!pour!but!d’établir,!de!documenter,!de!mettre!en! œuvre!et!d’entretenir!un!système!de!management!de!la!qualité!et!d’en!améliorer!en! permanence!l’efficacité.!Il!n’est!pas!nécessaire!que!le!système!de!management!de!la!qualité! soit!complexe,!il!doit!plutôt!refléter!exactement!les!besoins!de!l’organisme!tout!en!se!basant! sur!les!7!principes!du!management!de!la!qualité.! Aujourd’hui,!manager!la!qualité!est!devenu!incontournable!pour!n’importe!quelle! organisation!et!notamment!pour!les!industries!de!santé!qui!y!voient!là!une!manière!d’être! plus!efficace,!de!donner!confiance!aux!patients,!leurs!«!clients!»,!d’assurer!en!permanence!la! qualité!de!leurs!produits!et!de!montrer!la!prise!de!responsabilité!de!leur!organisation.!! Le!management!de!la!qualité!est!devenu!de!loin!un!outil!stratégique!des!industries!de!santé.! En!effet!l’intégration!dans!«!Le!guide!des!bonnes!pratiques!de!fabrication!»!de!l’ICH!Q10! (SQP),!qui!va!au!delà!des!grands!principes!de!l’ISO!9000!et!9001!le!montre!bien.!! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 27! ! II.2!–!SYSTEME!QUALITE!PHARMACEUTIQUE![14]! ! Le!système!de!mangement!de!la!qualité!appliqué!dans!l‘industrie!de!la!santé!est!le! «!Système!Qualité!Pharmaceutique!».!Le!SQP!d’une!entreprise!y!est!largement!défini!dans! les!«!Bonnes!pratiques!de!fabrication!des!médicaments!à!usage!humain!»!et!par!l’ICH!Q10,! en!voici!ci!dessous!l’explication!détaillée.! " ! ! II.2.1k!Bonnes!pratiques!de!fabrication!:!Définitions!et!grands!axes!du!SQP"[14]! Dans!un!laboratoire!pharmaceutique,!la!personne!qualifiée!(le!pharmacien!responsable)!doit! fabriquer!des!produits!conforment!aux!exigences!de!l’autorisation!de!mise!sur!le!marché! (AMM).!C’est!à!dire!avec!un!objectif!de!qualité,"sécurité"et"efficacité!optimal.!Pour!atteindre! cet!objectif,!l’entreprise!met!en!place!un!système!qualité!pharmaceutique,!qui!structure!la! société.! L’article!6!de!la!Directive!2003/94/CE!de!la!commission!du!8!Octobre!2003!indique!que!«!le! fabricant!établit!et!met!en!œuvre!un!système!d’assurance!de!la!qualité!pharmaceutique! efficace,!qui!implique!la!participation!active!de!la!direction!et!du!personnel!des!différents! services!concernés!»! La"partie"1.4"du"chapitre"1"des"BPF!précise!:!! Un!système!qualité!pharmaceutique!approprié!pour!la!fabrication!de!médicament!doit! garantir!que!:!! k!La!réalisation!du!produit!est!obtenue!en!concevant,!planifiant,!mettant!en!œuvre,! maintenant!et!améliorant!continuellement!un!système!qui!permet!la!mise!à!disposition! constante!de!produits!de!qualité!appropriée!;! ! k!La!connaissance!parfaite!du!produit!et!du!procédé!;! ! k!Les!médicaments!sont!conçus!et!développés!en!tenant!compte!des!exigences!des!bonnes! pratiques!de!fabrication!;! ! k!Les!opérations!de!production!et!de!contrôle!sont!clairement!décrites!et!les!bonnes! pratiques!de!fabrication!adoptées!;! ! k!Les!responsabilités!de!la!direction!sont!définies!sans!équivoque!;! ! k!Des!dispositions!sont!prises!pour!que!la!fabrication,!l’approvisionnement!et!l’utilisation!de! matières!premières!et!des!articles!de!conditionnement!soient!corrects,!pour!la!sélection!et! le!suivi!des!fournisseurs,!et!pour!vérifier!que!chaque!livraison!provient!de!la!chaîne! d’approvisionnement!approuvée!;! ! k!Des!processus!sont!en!place!pour!assurer!la!gestion!des!activités!externalisées!;! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 28! ! k!Un!état!de!maîtrise!est!établi!et!maintenu!en!développant!et!en!utilisant!des!systèmes! efficaces!de!surveillance!et!de!contrôle!de!la!performance!des!procédés!et!de!la!qualité!du! produit!;! ! k!Les!résultats!de!la!surveillance!des!produits!et!des!procédés!sont!pris!en!considération!pour! la!libération!des!lots,!dans!l’investigation!des!déviations,!et!en!vue!de!mettre!en!place!des! actions!préventives!pour!éviter!de!potentielles!déviations!dans!le!futur!;! ! k!Tous!les!contrôles!nécessaires!sur!les!produits!intermédiaires!ont!bien!été!réalisés,!de! même!que!tous!les!contrôles!en!cours!de!fabrication!et!toutes!les!validations!;! ! k!L’amélioration!continue!est!facilitée!par!la!mise!en!œuvre!d’améliorations!de!la!qualité! adaptées!avec!le!niveau!actuel!de!connaissance!du!procédé!et!du!produit!;! ! k!Des!dispositions!sont!en!place!pour!l’évaluation!prospective!des!changements!planifiés!et! leur!approbation!avant!mise!en!œuvre,!en!tenant!compte!de!la!notification!et!de! l’approbation!réglementaires!quand!elles!sont!nécessaires!;! ! k!Après!la!mise!en!œuvre!de!tout!changement,!une!évaluation!est!entreprise!pour!confirmer! que!les!objectifs!de!qualité!ont!été!atteints!et!qu’il!n’y!a!pas!eu!d’impact!délétère!fortuit!sur! la!qualité!du!produit!;! ! k!Un!niveau!approprié!d’analyse!des!causes!principales!doit!être!appliqué!pendant! l’investigation!des!déviations,!des!défauts!potentiels!de!produit!et!autres!problèmes.!Ceci! peut!être!déterminé!en!utilisant!les!principes!de!la!gestion!du!risque!qualité.!Dans!les!cas!où! la!véritable!cause!principale!(ou!les)!du!problème!ne!peut!être!trouvée,!l’attention!doit!être! portée!sur!l’identification!de!la!(les)!cause(s)!la!(les)!plus!probable(s)!en!vue!de!la!(les)! traiter.!Lorsqu’une!erreur!humaine!est!suspectée!ou!identifiée!comme!étant!la!cause,!cela! doit!être!justifié,!après!avoir!pris!le!soin!de!s’assurer!que!des!erreurs!ou!problèmes!liés!au! procédé,!aux!procédures!ou!au!système!n’ont!pas!été!négligés,!le!cas!échéant.!Des!actions! correctives!et!/!ou!actions!préventives!(CAPA)!appropriées!doivent!être!identifiées!et! décidées!en!réponse!aux!investigations.!L’efficacité!de!ces!actions!doit!être!surveillée!et! évaluée,!conformément!aux!principes!de!gestion!du!risque!qualité!;! ! k!Les!médicaments!ne!sont!ni!vendus!ni!distribués!tant!qu’une!personne!qualifiée!n’a!pas! certifié!que!chaque!lot!de!production!a!été!produit!et!contrôlé!conformément!aux!exigences! de!l’autorisation!de!mise!sur!le!marché!et!de!toute!autre!réglementation!portant!sur!la! production,!le!contrôle!et!la!libération!des!médicaments!;!! k!Des!dispositions!satisfaisantes!sont!prises!pour!garantir,!dans!la!mesure!du!possible,!que! les!médicaments!sont!stockés,!distribués!puis!manipulés!de!façon!à!en!préserver!la!qualité! pendant!toute!leur!période!de!validité!;!! k!Il!existe!un!processus!pour!l’autokinspection!et/ou!audit!qualité!qui!évalue!régulièrement! l’efficacité!et!la!mise!en!application!du!système!qualité!pharmaceutique.!! " " " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 29! ! La"partie"1.8"du"chapitre"1"des"BPF,!explique!les!exigences!fondamentales!des!BPF,!qui! représentent!le!socle!d’un!bon!SQP!:!! k!Tous!les!procédés!de!fabrication!sont!clairement!définis,!systématiquement!revus!à!la! lumière!de!l'expérience!et!montrent!qu’ils!sont!capables!de!produire!de!façon!répétée!des! médicaments!de!la!qualité!requise!et!conformes!à!leurs!spécifications!;! ! k!Les!étapes!critiques!de!la!fabrication!et!toutes!les!modifications!importantes!sont!validées!;!! ! k!Tous!les!moyens!nécessaires!à!la!mise!en!œuvre!des!BPF!sont!fournis,!y!compris!:!! ! k!un!personnel!qualifié!et!formé!de!façon!appropriée!;! ! ! k!des!locaux!convenables!et!suffisamment!spacieux!;! ! ! k!du!matériel!et!des!services"adéquats!;! ! ! k!des!produits,"récipients"et"étiquettes!corrects!;! ! ! k!des!procédures"et"instructions!approuvées,!conforme!au!SQP;! ! ! k!un!stockage!et!des!moyens"de"transport!appropriés.! ! k!Les!instructions!et!les!procédures!sont!rédigées!dans!un!style!approprié!et!utilisent!un! vocabulaire!clair!et!sans!ambiguïté,!particulièrement!adapté!aux!installations!;! ! k!Les!procédures!sont!mises!en!œuvre!correctement!et!les!opérateurs!sont!formés!dans!ce! sens!;! ! k!Des!relevés!sont!établis!manuellement!et/ou!avec!des!appareils!d'enregistrement,!pendant! la!fabrication!;!ils!prouvent!que!toutes!les!étapes!requises!par!les!procédures!ont! effectivement!été!suivies!et!que,!qualitativement!et!quantitativement,!le!produit!obtenu!est! conforme!à!ses!spécifications!;! ! k!Toutes!les!déviations!significatives!sont!enregistrées!de!façon!détaillée!et!examinées,!dans! le!but!d’en!déterminer!la!cause!et!de!mettre!en!œuvre!des!actions!correctives!et!préventives! appropriées!(CAPA)!;! ! k!Des!dossiers!de!fabrication!et!notamment!de!distribution!sont!établis!en!vue!de!retracer! l'historique!complet!d'un!lot!;!ils!sont!rédigés!de!façon!claire!et!restent!facilement! accessibles!(exemple!:!un!dossier!de!lot)!;! ! k!La!distribution!des!médicaments!comporte!le!minimum!de!risques!pour!leur!qualité!et!tient! compte!des!bonnes!pratiques!de!distribution!;! ! k!Un!système!de!rappel!est!organisé!pour!le!cas!où!il!s'avérerait!nécessaire!de!rappeler!un!lot! de!produit!;! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 30! ! k!Les!réclamations!concernant!les!produits!sont!examinées,!les!causes!des!défauts!de! fabrication!recherchées!et!les!mesures!appropriées!prises,!non!seulement!en!ce!qui! concerne!les!produits!défectueux!mais!également!en!vue!de!prévenir!le!renouvellement!de! ces!défauts.!! Les!chapitres!1.4!et!1.8!représentent!la!base"d’un"SQP,!en!voici!3!autres!points!très! importants!:!! 1)"Le"contrôle"Qualité":!Pour!libérer!un!lot,!il!faut!s’assurer!que!la!qualité!du!produit!est! conforme!aux!exigences.!Grâce!à!des!techniques!d’échantillonnage,!des!analyses!sont!faites! sur!les!matières!premières,!les!articles!de!conditionnement,!sur!le!produit!(vrac,! intermédiaire!et!fini)!pour!garantir!que!le!produit!fabriqué!est!de!qualité.!Le!contrôle!qualité! s’assure!aussi!que!l’environnement!dans!lequel!est!fabriqué!le!produit!est!adéquat.! Pour!qu’un!contrôle!qualité!soit!optimal,!l’entreprise!pharmaceutique!doit!garantir!:! k!La!formation!du!personnel,!des!installations!et!des!procédures!adéquates.! k!Des!méthodes!de!contrôle!validées.! k!La!réalisation!de!relevés!à!partir!des!résultats!et!des!contrôles!des!matières!premières,!des! articles!de!conditionnement,!des!produits!intermédiaires,!vrac!et!finis,!en!vue!d’être! comparés!aux!spécifications.! ! k!Toute!déviation!doit!être!enregistrée!de!façon!détaillée!et!examinée.! k!Dans!le!cas!d’un!contrôle!ultérieur!à!la!libération!du!lot,!des!échantillons!de!référence!sont! conservés.! 2)"La"revue"qualité"des"produits"(RQP)":"Afin!de!mettre!en!évidence!toute!évolution,! d’identifier!les!possibles!améliorations!à!apporter!aux!produits,!de!vérifier!la!répétabilité!des! procédés!existants!et!la!pertinence!des!spécifications!en!cours,!des!revues!qualité! périodiques!doivent!être!mises!en!place!dans!les!sociétés!pharmaceutiques.!La!revue!qualité! des!produits!doit!permettre!de!faire!un!résumé!sur!l’efficacité!et!la!pertinence!du!SQP.!! ! Les!points!clés!de!la!RQP!sont!:! kune!revue!des!résultats!des!contrôles!de!produit!fini.! kune!revue!des!contrôles!en!cours!de!fabrication.! kune!revue!des!tous!les!lots!nonkconformes!ainsi!que!le!résultat!des!investigations.! kune!revue!de!toutes!les!déviations!importantes,!des!non!conformités...! kune!revue!des!CAPA! kune!revue!de!tous!les!changements!apportés!sur!les!procédés!ou!sur!l’organisation!de! l’entreprise!pouvant!influencer!sur!la!qualité!du!produit.! kune!revue!de!tous!les!rappels!de!lots,!réclamations!ou!retours!(internes!ou!externes!à! l’entreprise)! kune!revue!sur!le!statut!de!qualification!des!principaux!équipements!et!des!utilités." La!direction!ou!le!pharmacien!responsable!doit!examiner!cette!revue!et!aboutir!ou!pas!à!la! mise!en!place!d’actionse"(préventives/correctives)!dans!le!but!de!conserver"un"SQP"optimal.!! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 31! ! ! 3)"La"gestion"du"risque":"La!gestion!du!risque!est!une!approche!pour!identifier,!évaluer!et! contrôler!scientifiquement!des!risques!potentiels!de!qualité.!Elle!facilite!l’amélioration! continue!de!la!performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit!tout!au!long!de!son!cycle! de!vie.! L’importance!de!la!gestion!du!risque!et!son!influence!positive!sur!un!SQP!seront! développées!plus!précisément!au!paragraphe!II.3." Pour!résumer,!la"première"partie"du"guide"des"bonnes"pratiques"de"fabrication!présente!le! fondement!du!système!qualité!pharmaceutique.!! Le!SQP!s’organise!en!différentes!parties!(le!personnel,!le!matériel,!les!installations,!les!locaux! etc..)!où!une!documentation!complète!(procédures)!est!exigée!afin!que!le!fonctionnement! du!SQP!soit!parfaitement!clair,!évident!et!transparent!à!tous!les!niveaux!de!l’entreprise.!Le! SQP!doit!constamment!faire!l’objet!d’une!surveillance,!pour!que!son!efficacité!soit!toujours! optimale!et!dans!le!but!d’une!amélioration!continue!de!la!qualité.!! Il!est!aussi!important!de!noter!que!la!taille!et!la!complexité!des!activités!de!l’entreprise! doivent!être!prises!en!considération!lors!de!son!développement.!Le!SQP!représente!donc!un! ensemble!de!dispositions!prises!pour!garantir!que!les!médicaments!sont!de!la!qualité! requise!pour!l’usage!auquel!ils!sont!destinés. La!direction!a!la!responsabilité!finale!de! s'assurer!qu’un!système!qualité!pharmaceutique!efficace!est!en!place,!doté!des!ressources! nécessaires!et!que!les!rôles,!les!responsabilités!et!autorités!sont!définies,!communiquées!et! mises!en!œuvre!dans!toute!l’organisation.!Grâce!aux!bonnes!pratiques!de!fabrication,! l’application!d’un!SQP!est!faisable!à!certaines!étapes!du!cycle!de!vie,!depuis!la!fabrication! des!médicaments!expérimentaux,!le!transfert!de!technologie,!la!fabrication!commerciale! jusqu’à!l’arrêt!du!produit.! ! " " II.2.2!k!L’ICH!Q10!:!Une!approche!plus!exigeante!du!SQP![10]![15]![16]!! ! La!ligne!directrice!ICH!Q10!maintenant!intégrer!au!«!Guide!des!bonnes!pratiques!de! fabrication!»!va!quant!à!elle!au!delà!des!exigences!initiales!de!la!partie!1!«!Bonnes!pratiques! de!fabrication!des!médicaments!à!usage!humains!»,!ce!qui!permettra!d’avoir!un"SQP"encore" plus"efficace.! Le!système!qualité!pharmaceutique!peut!s’étendre!à!l’étape!du!développement" pharmaceutique,!comme!décrit!dans!la!ligne!directrice!ICH!Q10,!qui,!tout!en!étant! optionnelle,!devrait!faciliter!l’innovation!et!l’amélioration!continue!et!renforcer!le!lien!entre! le!développement!pharmaceutique!et!les!activités!de!fabrication.!! Les!exigences!BPF,!ainsi!que!les!normes!ISO!relatives!au!système!de!mangement!de!la!qualité! constituent!le!fondement!de!l’ICH!Q10.!! Concrètement,!l’ICH!Q10!s’étend!au!delà!des!exigences!BPF!:!! •! en!s’appliquant!à!de!nouvelles!étapes!du!cycle!de!vie!du!produit!(le! développement).! •! en!décrivant!des!éléments!spécifiques!du!système!qualité.! •! en!décrivant!les!responsabilités!de!la!direction.!! Ces!améliorations!apportées!par!l’ICH!Q10!visent!à!encourager!l’utilisation!des"sciences!et! de!l’approche!basée!sur!les"risques,!à!tous!les!stades!du!cycle!de!vie!du!produit,!dans!le!but! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 32! ! d’une!amélioration!continue!de!la!qualité.! NB":!Le!respect!du!contenu!de!la!ligne!directrice!ICH!Q10,!se!situant!en!dehors!de!la!portée! des!BPF!est!facultatif.!! ! !! ! I.2.2.1!V!Domaine!d’application!! !! ! ! La!directive!ICHQ10!s’applique!à!tous!les!stades!du!cycle!de!vie!du!médicament!:! ! 1)"Développement"pharmaceutique!(ICHQ!10!++!partie!non!concernée!par!les!BPF)!:! k!développement!de!la!substance!active!! k!formulation!(y!compris!le!conditionnement!et!le!système!de!fermeture)!! k!fabrication!des!médicaments!expérimentaux! k!développement!du!système!de!délivrance!(si!applicable)!! k!développement!du!procédé!de!fabrication!et!de!mise!à!l’échelle!industrielle!! k!développement!des!méthodes!analytiques! ! ! =>!L’objectif!des!activités!de!développement!pharmaceutique!est!de!concevoir!un!produit!et! son!procédé!de!fabrication,!et!ce!afin!de!satisfaire,!de!manière!consistante,!à!un!niveau!de! performance!attendu,!de!répondre!aux!besoins!des!patients!et!des!professionnels!de!santé! et!aux!exigences!des!autorités!réglementaires!et!des!clients!en!interne.!! ! 2)"Transfert"de"technologie":! k!transfert!des!nouveaux!produits,!du!développement!à!la!fabrication!! k!transfert!des!produits!commercialisés!dans!l’enceinte!ou!entre!les!sites!de!production!et/! ou!d’essai. =>!L’objectif!des!activités!de!transfert!de!technologie!est!de!transférer!la!connaissance!sur!le! produit!et!le!procédé!entre!le!développement!et!la!fabrication,!à!l’intérieur!ou!entre!sites!de! fabrication!pour!la!réalisation!du!produit.!Cette!connaissance!est!à!l’origine!du!procédé!de! fabrication,!de!la!stratégie!de!contrôle!et!de!l’approche!des!processus!de!validation!et! d’amélioration!continue.!! ! 3)"Fabrication"commerciale":! k!acquisition!et!contrôles!des!composants! k!fourniture!des!installations,!des!utilités!et!des!équipements! k!production!(y!compris!le!conditionnement!et!l’étiquetage)! k!contrôle!qualité!et!assurance!qualité! k!libération! k!stockage! k!distribution!(à!l’exclusion!des!activités!des!distributeurs!en!gros).!! ! =>!Les!objectifs!des!activités!de!fabrication!incluent!la!capacité!à!fabriquer!le!produit,!à! établir!puis!maintenir!une!phase!de!maîtrise!et!à!faciliter!l’amélioration!continue.!Le!système! qualité!pharmaceutique!doit!permettre!de!s’assurer!que!les!exigences!qualité!du!produit! sont!régulièrement!satisfaites,!que!la!performance!du!procédé!est!correctement!atteinte,! que!l’ensemble!des!systèmes!de!contrôle!est!approprié,!que!les!opportunités!d’amélioration! sont!identifiées!et!évaluées!et!que!le!champ!des!connaissances!est!sans!cesse!élargi.!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 33! ! 4)"Arrêt"du"produit ":! k!conservation!de!la!documentation! k!conservation!des!échantillons! k!évaluation!continue!des!produits!et!retour!d’information.!! ! =>!L’objectif!d’un!arrêt!de!commercialisation!est!de!gérer!de!manière!efficace!cette!fin!de! vie.!Une!approche!prédéfinie!doit!être!mise!en!œuvre!afin!de!maîtriser!les!différentes! activités,!telles!que!la!conservation!des!documents,!des!échantillons,!etc..!! II.2.2.2V!Principaux!concepts!! Selon!ICH!Q10,!4!éléments!fondamentaux!du!SQP!sont!à!renforcer!:!! ! 1)"Un"système"de"surveillance"de"la"performance"du"procédé"et"de"la"qualité"du"produit:! Les!entreprises!pharmaceutiques!doivent!planifier!et!exécuter!un!système!de!surveillance!de! la!performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit,!et!ce,!afin!de!s’assurer!du!maintien! d’une!phase!de!maîtrise.!Un!système!efficace!de!surveillance!fournit!l’assurance!de! l’aptitude!continue!des!processus!et!contrôles!à!fabriquer!un!produit!de!qualité!attendu!et! permet!d’identifier!les!secteurs!pouvant!faire!l’objet!d’amélioration!continue. ! 2)"Un"système"d’actions"préventives"et"correctives"(Ex":"CAPA)":! L’entreprise!pharmaceutique!doit!bénéficier!d’un!système!d’actions!préventives!et! correctrices,!issues!des!investigations!sur!les!réclamations,!les!refus,!les!nonkconformités,!les! rappels,!les!déviations,!les!écarts!d’audit!et!d’inspection!et!les!tendances!observées!par!le! système!de!surveillance!de!la!performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit. 3)"Un"système"de"gestion"des"changements:! L’innovation,!l’amélioration!continue,!les!résultats!obtenus!par!la!surveillance!de!la! performance!du!procédé!et!la!qualité!du!produit!et!les!CAPA!sont!les!moteurs!des! changements.!Afin!d’évaluer,!améliorer!et!mettre!en!place!correctement!ces!changements,! une!entreprise!doit!bénéficier!d’un!système!efficace!de!gestion!des!changements.!! 4)"Une"revue"de"direction"sur"la"performance"du"procédé"et"la"qualité"du"produit:! La!revue!de!direction!doit!offrir!l’assurance!que!la!performance!du!procédé!et!la!qualité!du! produit!sont!présentes!et!maîtrisées!tout!au!long!du!cycle!de!vie. ! ! ! II.2.2.3!V!Objectifs!de!la!ligne!directrice Les!4!éléments!majeurs!ci!dessus,!doivent!être!appliqués!à!tous!les!stades!du!cycle!de!vie!du! médicament!(voir!partie!II.2.2.1)!dans!le!but!d’atteindre!les!3"objectifs"principaux!de!la!ligne! directrice,!qui!sont!:!! 1)"La"délivrance"d’un"produit"conforme!à!ses!attributs!qualité!et!répondant!aux!attentes!du! patient,!du!professionnel!de!santé,!des!autorités!et!des!clients!internes!ou!externes.! 2)"Etablir"et"maintenir"un"état"de"maîtrise:"L’objectif!est!de!développer!et!d’utiliser!des! systèmes!efficaces!de!surveillance!et!de!contrôle!de!la!performance!du!procédé!et!de!la! qualité!des!produits,!offrant!ainsi!l’assurance!du!maintien!de!la!pertinence!et!des!capacités! des!processus.!La!gestion!des!risques!qualité!peut!être!utile!à!la!définition!des!systèmes!de! contrôle!et!de!surveillance. ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 34! ! 3)"Permettre"et"faciliter"l’amélioration"continue:!Il!convient!d’identifier!et!de!mettre!en! œuvre!les!améliorations!appropriées!sur!le!procédé!et!la!qualité!du!produit,!de!réduire!les! variabilités,!de!renforcer!les!innovations!et!le!système!qualité!pharmaceutique.!Et!ce,!afin! d’augmenter!la!capacité!à!satisfaire!constamment!les!besoins!de!qualité.!La!gestion!des! risques!qualité!peut!être!utile!pour!identifier!et!hiérarchiser!les!secteurs!d’amélioration! continue. ! La!ligne!directrice!insiste!sur!2!points!importants,!en!plus!des!4!éléments!fondamentaux!du! SQP,!ce!sont!des!facilitateurs.!Ces!facilitateurs!sont!:!! F"La"gestion"des"connaissances":"La!gestion!des!connaissances!est!une!approche! systématique!visant!à!acquérir,!analyser,!stocker!et!diffuser!les!informations!relatives!aux! produits,!aux!procédés!de!fabrication!et!aux!composants.!La!connaissance!du!produit!et!du! procédé!doit!être!maîtrisée!à!tous!les!stades!du!cycle!de!vie!du!médicament.! F"La"gestion"des"risques":!C’est!une!approche!qui!permet!d’identifier,!évaluer!et!contrôler! scientifiquement!des!risques!potentiels!de!qualité.!Elle!facilite!l’amélioration!continue!de!la! performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit,!tout!au!long!du!cycle!de!vie!(voir! paragraphe!II.3)! L’utilisation!de!la!gestion!des!connaissances!et!des!risques!qualité!par!l’entreprise,!favorisera! la!mise!en!œuvre!de!l’ICHQ10.! La!ligne!directrice!présente!donc!4!éléments!fondamentaux!du!SQP!applicables!à!tous!les! cycles!de!vie!du!produit!et!2!facilitateurs!dans!le!but!d’atteindre!3!objectifs.!Pour!mettre!en! place!tous!ces!points!là!de!l’ICH!Q10,!le!texte!insiste!bien!sur!la!responsabilité!considérable! que!doit!avoir!la!direction.!Le!leadership!est!essentiel!à!la!mise!en!place!et!au!maintien!de! l’engagement!qualité!de!l’entreprise!et!de!la!performance!du!système!qualité! pharmaceutique.!Ci!dessous!un!schéma!qui!illustre!les!principales!caractéristiques!du! modèle!ICH!Q10.! ! !!!!!!!!! !! ! ! !!!!!!Figure!11!:!Principales!caractéristiques!du!modèle!ICH!Q10! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 35! ! ! ! II.2.2.4!–!Application!de!l’ICH!Q10!! ! La!ligne!directrice!nous!expose!plusieurs!applications!des!4!éléments!fondamentaux!aux! différents!stades!du!cycle!de!vie!du!médicament!:!! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 36! ! ! ! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!Figure!12!:!!Applications!de!l’ICH!:!Les!4!tableaux!!! ! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 37! ! II.3!–!LA!GESTION!DU!RISQUE!QUALITE!AU!SEIN!DU!SQP![17]!! ! Tout!au!long!de!cette!thèse!le!terme!«!gestion!du!risque!»!est!utilisé!de!multiples!fois.!Voici! l’explication!pour!mieux!comprendre!ce!concept!qui!aujourd’hui!est!devenu!fondamental! pour!un!système!qualité!pharmaceutique!optimal.!Selon!la!norme!ISO!9001,!«!L’approche! par!les!risques!permet!à!un!organisme!de!déterminer!les!facteurs!susceptibles!de!provoquer! un!écart!de!ses!processus!et!de!son!système!de!management!de!la!qualité!par!rapport!aux! résultats!attendus,!de!mettre!en!place!une!maîtrise!préventive!afin!de!limiter!les!effets! négatifs!et!d’exploiter!au!mieux!les!opportunités!lorsqu’elles!se!présentent.!»!! Selon!ICH!Q10,!«!C’est!une!approche!qui!permet!d’identifier,!évaluer!et!contrôler! scientifiquement!des!risques!potentiels!de!qualité.!Elle!facilite!l’amélioration!continue!de!la! performance!du!procédé!et!de!la!qualité!du!produit,!tout!au!long!du!cycle!de!vie.!»! ! Bien!que!la!norme!ISO!9001!spécifie!que!l’entreprise!doit!planifier!des!actions!face!aux! risques,!il!n’y!a!pas!d’exigence!concernant!des!méthodes!formelles!de!management!du! risque!ou!un!processus!de!management!du!risque!documenté.!Les!organismes!peuvent! décider!d’opter!ou!non!pour!une"méthodologie!de!management!du!risque!plus!étendue!que! ne!l’exige!la!norme!internationale!ISO!9001,!par!exemple!par!l’application!d’autres!normes! ou!lignes!directrices,!comme!l’ICH"Q9!par!exemple.!! ! III.3.1!–!L’ICQ!Q9!:!Gestion!du!risque!Qualité![18]![19]! La!gestion!du!risque!qualité!est!un!processus!systématique!d’évaluation,!de!maîtrise,!de! communication!et!de!revue!des!risques!qualité!du!médicament.!Elle!peut!être!appliquée!de! façon!prospective!ou!rétrospective.!Ce!processus!participe!à!la!démarche!d’amélioration! continue!et!ainsi,!la!gestion!du!risque!qualité!s’intègre!donc!pleinement!dans!un!contexte! global!de!management!de!la!qualité!et!dans!un!SQP!optimal.!La!gestion!du!risque!s’applique! à!toutes!les!étapes!du!cycle!de!vie!du!médicament.! ! Qu’est"ce"qu’un"risque"?!! Il!caractérise!un!événement!indésirable!par!sa!probabilité!d’occurrence!et!par!la!gravité!des! dommages!encourus.!C’est!le!risque!de!fournir!un!produit!(médicament)!non!conforme.! C’est!aussi!la!possibilité!qu’un!projet!ne!s’exécute!pas!conformément!aux!prévisions!de! dates!d’achèvement,!de!coût!et!de!spécifications.!Ces!écarts!par!rapport!aux!prévisions!sont! considérés!comme!difficilement!acceptables,!voir!inacceptables.!! ! Qu’est"ce"que"l’analyse"de"risque"?!! C’est!un!outil!interne!à!une!société,!permettant!de!mieux!connaître!et!maîtriser!un! processus!ou!un!produit.!Anticiper!les!risques!permet!de!rationaliser!la!production!en! diminuant!les!déviations,!les!non!conformités!et!les!incidents.!C’est!un!moyen!de!prouver! que!le!système!assure!la!reproductibilité!des!process,!donc!la!qualité!du!produit.!! Elle!permet!également!d’être!en!conformité!avec!la!réglementation!et!d’affirmer,!au!cours! d’une!inspection!ou!d’un!audit,!que!le!système!est!sous!contrôle.!! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 38! ! Il!y!a!deux!grands!principes!de!la!gestion!du!risque!qualité!:! k!L’évaluation!du!risque!qualité!doit!reposer!sur!la"connaissance"scientifique!(au!final,!est! étroitement!liée!à!la!protection!des!patients)! k!Le!degré!d’effort,!de!formalisation!et!de!documentation!du!processus!de!gestion!du!risque! qualité!doit!être!proportionné!au!niveau!de!risque!considéré.!! ! III.3.2!–!Processus!de!gestion!du!risque! La!gestion!du!risque!qualité!est!un!processus!systématique!d’évaluation,!de!maîtrise,!de! communication!et!d’examen!des!risques!qualité!du!médicament!tout!au!long!du!cycle!de!vie! du!produit.!!!! !!!!!!Figure!13!:!Aperçu!d’un!procédé!de!gestion!du!risque!qualité!classique! ! Comment"mettre"en"place"ce"processus"?!! La!gestion!du!risque!qualité!comporte!des!processus!systématiques!conçus!pour! coordonner,!faciliter!et!améliorer!le!processus!décisionnel!fondé!sur!les!connaissances! scientifiques,!en!lien!avec!le!risque.!Les!étapes!possibles!employées!pour!mettre!en!place!et! planifier!un!processus!de!gestion!du!risque!qualité!peuvent!comporter!les!éléments!suivants:!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 39! ! k!!Définir!le!problème!et/ou!la!question!relative!au!risque,!y!compris!les!hypothèses! pertinentes!identifiant!le!potentiel!de!risque!! ! k!!Réunir!les!informations!contextuelles!et/ou!les!données!sur!le!danger!potentiel,!le! dommage!ou!l’impact!potentiel!sur!la!santé!humaine!et!animale,!utile!à!l’évaluation!du! risque!! k!!Identifier!un!responsable!et!allouer!les!ressources!nécessaires! ! k!!Préciser!le!calendrier,!les!modèles!de!rapport!et!le!niveau!de!prise!de!décision!adapté!au! processus!de!gestion!du!risque!potentiel.! ! Pour!aider!à!définir!précisément!le(s)!risque(s)!à!des!fins!d’évaluation,!3"questions" fondamentales"sont!souvent!utiles!:!! k!Qu’est!ce!qui!peut!mal!tourner!?! ! k!Quelle!est!la!probabilité!que!cela!tourne!mal!?! ! k!Quelles!sont!les!conséquences!(gravité)!?! ! Par!exemple,!le!concept!d’approche!par!les!risques!comprend!:!! k!la!mise!en!œuvre!d’une!action!préventive!pour!éliminer!des!nonkconformités!potentielles,!! k!l’analyse!de!toute!nonkconformité!se!produisant!!! k!la!mise!en!œuvre!d’actions!appropriées!et!adaptées!aux!effets!de!la!nonkconformité!visant! à!éviter!sa!réapparition.! ! ! III.3.3!–!Méthodologie!de!gestion!du!risque!:!les!différents!outils![20]![21]!! ! La!gestion!du!risque!qualité!s’appuie!sur!une!approche!scientifique!et!pratique!de!la!prise!de! décision.!Elle!utilise!des!méthodes"documentées"et"reproductibles!pour!réaliser!les!étapes! du!processus!de!gestion!du!risque!qualité!sur!la!base!des!connaissances!actuelles!portant!sur! l'évaluation!de!la!probabilité!de!survenue!de!la!gravité!et,!parfois,!de!la!détectabilité!du! risque.!L’industrie!pharmaceutique!et!les!autorités!compétentes!peuvent!évaluer!et! maîtriser!le!risque!à!l’aide!d’outils!de!gestion!du!risque!reconnus!et/ou!de!procédures! internes!(par!exemple,!procédures!opérationnelles,!voir!partie!NQA).!! ! La!liste!non!exhaustive!ci!dessous!récapitule!certains!de!ces!outils!:! !! Méthodes!de!base!pour!faciliter!la!gestion!du!risque!:!diagramme,"formulaire"de" vérification,"etc." " !! Le"diagramme"de"Pareto":!Le!diagramme!de!Pareto!est!un!outil!qualité!d'analyse,! d'aide!à!la!décision,!mais!aussi!de!communication.!Il!permet!de!mettre!en!évidence!la! loi!des!«!80/20!»,!c'estkàkdire!que!20%!des!causes!provoquent!80%!des!effets,!et! donc!qu'une!grande!partie!du!problème!peut!être!résolue!en!traitant!un!nombre! limité!de!causes.!Le!diagramme!de!Pareto!permet!de!déterminer!les!priorités! d'actions.!!!!!!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 40! ! ! ! ! ! ! ! !!!!!!!!!Figure!14!:!Diagramme!de!Pareto!! !! Analyse"des"modes"de"défaillance,"de"leurs"effets"et"de"leur"criticité"F"AMDEC" (Failure"Mode,"Effects"and"Criticality"Analysis"–"FMECA)! Apparu!en!1960!dans!le!domaine!de!l’aéronautique,!la!méthode!initiale!est!appelée! «!Analyse!des!Modes!de!Défaillance!et!de!leurs!Effets!»!(AMDE).!L’AMDE!est!une!méthode! d’analyse!inductive!et!préventive!de!la!sûreté!de!fonctionnement!(fiabilité,!disponibilité,! maintenabilité,!sécurité).!Elle!part!des!défaillances!élémentaires!des!composants!pour!en! déduire!ce!qui!en!résulte!et!donc!à!quelles!situations,!dues!à!ces!défaillances,!il!faut! s’attendre.! L’AMDEC!est!essentiellement!une!démarche!déductive!et!exhaustive!qui!ajoute!une! dimension!d’évaluation!de!la!gravité!de!ces!situations.!Aujourd’hui!elle!est!la!méthode!de! référence!dans!le!monde!médical,!recommandée!par!la!Haute!Autorité!de!Santé!(HAS),!qui! permet!d’identifier!les!défaillances!possibles!et!d’indiquer!leurs!effets,!avant!même!qu’un! incident!se!produise.!Elle!consiste!à!définir!et!à!évaluer!au!niveau!d'un!système,!d'un!produit! ou!d'un!processus,!les!effets!des!défaillances!des!éléments!de!ce!dernier.!Le!principe!de!la! prévention!repose!sur!le!recensement!systématique!et!l'évaluation!des!risques!potentiels! d'erreurs!susceptibles!de!se!produire!à!toutes!les!phases!de!réalisation!d'un!système.!! ! La!réalisation!d'une!AMDEC!suppose!le!déroulement!de!la!méthode!comme!suit!:! La!constitution!d'un!groupe!de!travail L'analyse!fonctionnelle!du!procédé!(ou!de!la!machine) Identifier!les!défaillances,!les!évaluer!et!déterminer!leur!criticité Définir!les!actions!à!entreprendre!pour!les!éliminer,!réduire!leurs!effets!et! empêcher!ou!détecter!les!causes. -! Documenter!la!mise!en!application!des!actions! -! -! -! -! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 41! ! L’analyse!préliminaire!prend!en!compte!3!paramètres!du!risque!:! -! La!sévérité!ou!gravité!du!risque!(S) -! La!probabilité!ou!fréquence!d’apparition!du!risque!(P)! -! La!détectabilité!du!risque!(D)!! Pour!pouvoir!prioriser!les!actions!à!mettre!en!œuvre,!il!faut!préalablement!hiérarchiser!les! risques!et!leur!attribuer!une!note.!Des!grilles!de!cotation!sont!établies!pour!chacun!des!3! critères,!ce!qui!permet!par!la!suite!de!calculer!l’Indice!de!Priorisation!du!Risque!ou!RPN!(Risk! Priority!Number).!Il!correspond!au!produit!de!la!Sévérité!(gravité)!de!l’effet!engendré!par!la! Probabilité!(fréquence)!d’apparition!de!la!défaillance!par!la!Détectabilité!du!danger!soit!:!! !! Risque!=!Sévérité!x!Probabilité! !! RPN!=!Risque!x!D!=!S×P×D! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!15!:!Tableaux!de!l’indice!de!priorisation!du!risque!(RPN)! On!considère!qu’un!risque!est!prioritaire!lorsque!le!RPN>43.!!Les!risques!pour!lesquels!le! RPN!est!au!dessus!du!seuil!sont!traités!avec!des!CAPA.! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 42! ! !! Arbre"des"défaillances"(Fault"Tree"Analysis"–"FTA)"" " L’arbre!de!défaillance!est!une!méthode!qui!part!d’un!événement!final!indésirable!pour! remonter!vers!les!causes!et!conditions!dont!les!combinaisons!sont!à!l’origine.!Il!vise!à! représenter!graphiquement!l’ensemble!des!combinaisons!possibles!qui!peuvent!induire! l’événement!étudié.!A!chaque!niveau!d’embranchement!de!l’arbre,!on!peut!évaluer!des! combinaisons,!des!causes!avec!des!opérateurs!logiques!(et,!ou).!On!identifie!ensuite!les! causes!racines!et!le!plan!d’actions!à!mette!en!œuvre!(mesures!correctives!et!préventives)! afin!de!garantir!que!les!améliorations!prévues!résoudront!le!problème!et!ne!mèneront!pas!à! d’autres!effets!indésirables.! En!effet!cette!méthode!est!couramment!utilisée!dans!les!analyses!d’incidents!qualité! (analyse!des!réclamations,!les!défauts!produits,!les!défaillances!de!process!ou!de! conception).! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!16!:!Exemple!d’un!arbre!de!défaillance!(réduit)! ! ! !! Analyse"des"risques"et"maîtrise"des"points"critiques"(Hazard"Analysis"and"Critical" Control"Points"F"HACCP)"" L'HACCP!est!avant!tout!une!méthode,!un!outil!de!travail,!mais!n'est!pas!une!norme.!Pour! information,!une!norme!est!un!document!descriptif,!élaboré!par!consensus!et!approuvé!par! un!organisme!de!normalisation!reconnu!(ISO!par!exemple).!L'origine!de!l'HACCP!prouve!qu'il! ne!s'agit!pas!d'une!norme.!En!effet,!elle!a!été!développée!dans!les!années!60!par!la!NASA!en! collaboration!avec!la!société!Pillsbury,!pour!pouvoir!garantir!la!sécurité!des!aliments!des! astronautes!envoyés!dans!l’espace.!On!peut!définir!l'HACCP!comme!étant!un!système!de! gestion.!L'HACCP!est!donc!un!système!qui!identifie,"évalue"et"maîtrise!les!dangers! significatifs!au!regard!de!la!sécurité!des!aliments.! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 43! ! L'HACCP!s'intéresse!aux!3!classes!de!dangers!pour!l'hygiène!des!aliments:! •! •! •! les!dangers!biologiques!(virus,!bactéries...)! les!dangers!chimiques!(pesticides,!additifs...)!! les!dangers!physiques!(bois,!verre...).! La!mise!en!place!de!l'HACCP!se!fait!en!suivant!une!séquence!logique!de!12!étapes,!basée!sur! 7!principes!:! •! •! •! •! •! •! •! !! PRINCIPE"1!:!! Procéder!à!une!analyse!des!dangers.! PRINCIPE"2!:!! Déterminer!les!points!critiques!pour!la!maîtrise!(CCP).! PRINCIPE"3!:!! Fixer!le!ou!les!seuil(s)!critiques(s).! PRINCIPE"4!:!! Mettre!en!place!un!système!de!surveillance!permettant!de!maîtriser!les!CCP.! PRINCIPE"5!:!! Déterminer!les!mesures!correctives!à!prendre!lorsque!la!surveillance!révèle!qu'un! CCP!donné!n'est!pas!maîtrisé.! PRINCIPE"6!:!! Appliquer!des!procédures!de!vérification!afin!de!confirmer!que!le!système!HACCP! fonctionne!efficacement.! PRINCIPE"7":!! Constituer!un!dossier!dans!lequel!figureront!toutes!les!procédures!et!tous!les!relevés! concernant!ces!principes!et!leur!mise!en!application.!! ! ! Analyse"de"risques"et"d'opérabilité"(Hazard"Operability"Analysis"F"HAZOP)"" La!méthode!HAZOP!(HAZard!and!Operability!studies)!a!été!élaborée!il!y!a!près!de!cinquante! ans!par!la!société!Imperial!Chemical!Industries.!L’HAZOP!a!pour!objectif!d’identifier!les! dangers!potentiels!d’un!système!et!d’identifier!les!éventuels!risques!d’exploitation!afin! d’éviter!l’apparition!d’événements!non!souhaités.! L’application!de!la!méthode!HAZOP!présente!des!similitudes!avec!l’application!de!la! méthode!AMDEC.!Cependant,!l’une!mettra!en!évidence!les!dérives!au!niveau!des! installations,!sans!évaluation!de!criticité!et!donnera!des!recommandations!d’élimination!de! la!cause,!l’autre!sera!centrée!sur!les!défaillances!des!composants!d’un!système,!avec! évaluation!et!recherche!des!actions!correctives!en!fonction!d’un!indice!de!priorité!des! risques.!La!méthode!se!distingue!en!6!étapes!:! 1!k!Phase!préparatoire! 2!k!Générer!les!dérives!potentielles! 3!k!Identifier!les!causes!et!les!conséquences!potentielles! 4!k!Identifier!les!moyens!de!détection!et!de!prévention! 5!k!Émettre!des!recommandations! 6!k!Rechercher!les!dérives!jusqu’à!épuisement!des!risques! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 44! ! !! Le"Questionnaire"" ! Le!questionnaire!est!l’un!des!outils!de!base!da!la!qualité.!Il!permet!la!collecte!"sur!le!terrain"! de!toutes!les!informations!nécessaires!pour!l'exploitation!simple!et!rapide!de!celleskci.!C'est! un!outil!de!diagnostic!qui!est!élaboré!en!fonction!du!but!recherché!:!recueil!de!données!ou! enquête.!Les!questions!ne!doivent!pas!être!ambigües,!la!réponse!attendue!est!:! k!Une!affirmation!/!une!négation! k!Une!valeur,!une!observation! k!Un!choix!parmi!plusieurs!propositions! ! !! Le"QQOQCP! C’est!une!technique!de!structuration!de!l’information!qui!permet!de!cerner!le!plus! complètement!possible!un!problème!donné!sur!la!base!des!questions!:!Qui!?!Quoi!?!Où!?! Quand!?!Comment!?!Pourquoi!?!! ! Pour!finir!sur!cette!partie!relative!à!la!gestion!du!risque,!la!mise!en!oeuvre!de!l’ICH!Q9! permet!:! –!d’identifier,!par!une!approche!structurée!et!rigoureuse,!les!caractéristiques!ayant!un! impact!sur!la!qualité!du!médicament.!! –!d’identifier!les!points!faibles!d’un!procédé,!de!bien!connaître!les!produits!et!les!processus! et!ainsi!de!réduire!le(s)!risque(s)!qualité.!! –!in!fine!de!diminuer!la!probabilité!d’occurrence!et/ou!la!sévérité!d’un!risque!et!donc! d’améliorer!ainsi!la!qualité!du!produit.!! En!conclusion,!on!peut!affirmer!que!l’approche!par!le!risque!est!essentielle!afin!d’avoir!un! SQP!efficace.!La!prise!en!compte!à!la!fois!des!risques!et!des!opportunités!sert!de!base!pour! améliorer!l’efficacité!du!SQP,!obtenir!de!meilleurs!résultats!et!prévenir!les!effets!négatifs.! ! A!travers!cette!deuxième!partie!sur!le!«"Système"Management"de"la"Qualité"et"" Système"Qualité"Pharmaceutique"»,"nous!avons!compris!toute!l’importance!qu’a!un! système!qualité!pharmaceutique!optimal!dans!la!pérennité!de!l’entreprise.!Les!«!Bonnes! Pratiques!de!Fabrication!»,!les!normes!(ISO!9000,!9001…),!ou!encore!les!lignes!directrices! ICH!Q9!et!Q10!permettront!aux!laboratoires!pharmaceutiques!de!concevoir,!d’organiser!et! de!documenter!le!système!qualité!pharmaceutique.!! Un!SQP!est!optimal!si!tous!les!acteurs!de!l’entreprise!sont!impliqués!dans!son!bon! fonctionnement,!si!une!surveillance!de!ce!dernier!est!appliquée!et!si!la!notion!de!gestion!du! risque!est!omniprésente.!! La!finalité!d’un!SQP!est!que!l’ensemble!de!l’entreprise!soit!organisé!de!manière!à!ce!que!la! disponibilité!et!la!qualité!du!médicament!soient!toujours!optimales.!Mais!une!fois!mis!en! place,!un!SQP!doit!perpétuellement!évoluer,!c’est!le!principe!d’amélioration"continue"de"la" qualité.! L’amélioration!continue!peut!tout!d’abord!se!matérialiser!grâce!à!l’évolution!réglementaire,! en!effet!plus!l’entreprise!respecte!de!normes!ou!de!lignes!directrices,!plus!l’amélioration! continue!de!la!qualité!sera!visible.!(Voir!tableau!ci!dessous)! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 45! ! Mais!au!sein!d’une!entreprise!pharmaceutique,!plusieurs!problématiques!se!posent!:! k!Comment!appliquer!ces!textes!pour!permettre!une!amélioration!continue!?!! k!En!interne!dans!l’entreprise,!quels!sont!les!leviers!?!Quels!sont!les!outils!?!Et!quelles!sont!! les!méthodes!à!appliquer!pour!permettre!une!amélioration!continue!de!la!qualité!dans!une! entreprise!?!! ! La!troisième!partie!de!cette!thèse!y!sera!consacrée.! ! !!!!!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!17!:!Relation!entre!ICHQ10,!FDA,!ISO!9000!et!BPF! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 46! ! III"–"AMELIORATION"CONTINUE"D’UN"SYSTEME"QUALITE" PHARMACEUTIQUE"AU"SEIN"D’UNE"ENTREPRISE! ! Dans!une!entreprise!pharmaceutique,!il!est!important!de!déterminer!et!de!sélectionner!les! opportunités!d’amélioration!et!d’entreprendre!toutes!les!actions!nécessaires!pour!satisfaire! aux!exigences!du!client!et!accroître!la!satisfaction!du!client.!Cela!fait!partie!de!la"démarche" qualité.!Les!points!essentiels!sont!:! k!L’amélioration!des!produits!et!services!afin!de!satisfaire!aux!exigences!et!de!prendre!en! compte!les!besoins!et!attentes!futurs!! k!La!correction,!la!prévention!ou!la!réduction!des!effets!indésirables! k!L’amélioration!de!la!performance!et!de!l’efficacité!du!système!de!management!de!la! qualité!(+++).! Dans!le!cadre!de!la!démarche!qualité,!l’entreprise!doit!constamment!surveiller!et!évaluer! certains!acteurs!de!performance!et!facteurs!internes/externes!impactant!le!SQP!:! k!De!nouvelles!réglementations,!directives!ou!problématiques!qualité! k!Des!changements!d’environnement!et!d’objectifs!commerciaux! k!Les!réclamations,!déviations,!CAPA,!et!processus!de!gestion!des!changements! k!Les!processus!d’autokévaluation!dans!l’entreprises!(analyse!de!risque,!de!tendance!et! audits)! k!Les!évaluations!externes,!comme!les!audits!clients!ou!les!inspections!réglementaires.!! Durant!mon!alternance!pendant!1!an!au!sein!de!l’entreprise!SEPTODONT,!j’ai!participé! activement!à!l’amélioration!continue!du!SQP.!Le!SQP!opérationnel!présente!la!partie!du!SQP! relative!à!toutes!les!activités!du!«!terrain!»!c’est!à!dire!de!la!chaine!de!production.!Au!sein!du! service!qualité!chez!Septodont!nous!avons!mis!en!place!certaines!actions!pour!l’amélioration! qui!touchent!principalement!le!SQP!opérationnel.! Ce!chapitre!décrit!les!activités!qui!ont!été!mises!en!œuvre!afin!de!gérer!et!d’améliorer!en! continue!le!système!qualité!pharmaceutique!opérationnel!chez!Septodont.! III.1!–!GENERALITES!SUR!L’ENTREPRISE![22]! ! Le!laboratoire!SEPTODONT!conçoit,!fabrique!et!commercialise!une!gamme!complète!de! produits!pharmaceutiques!et!techniques!à!l’usage!professionnel!des!chirurgienskdentistes.! Créé!en!1932,!le!laboratoire!SEPTODONT!s’est!développé!dans!le!monde!entier!en!particulier! aux!U.S.A.!Présent!dans!environ!150!pays,!l’entreprise!est!leader!mondial!sur!le!marché!des! produits!d’anesthésie!(pain!management)!dans!l’art!dentaire.!Le!site!situé!rue!du!Pont!de! Créteil!à!Saint!Maur!des!Fossés!(94)!regroupe!les!activités!du!siège!social!(direction,! marketing,!finance,!informatique...),!des!opérations!(production,!engineering,!Supply!Chain,! laboratoire!de!contrôle),!du!département!qualité!et!de!la!gestion!des!clients!export.!! La!production!se!répartit!en!deux!activités!principales!:! la!production!de!cartouches! d’anesthésiques!locaux!injectables!(médicaments)!et!la!production!de!spécialités!nonk injectables!(médicaments!et!dispositifs!médicaux).!La!quasiktotalité!des!opérations!relatives! à!la!fabrication!des!produits!(fabrication,!contrôle,!répartition,!conditionnement...)!est! intégrée!sur!le!site.!! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 47! ! Le!laboratoire!SEPTODONT!assure!la!commercialisation!de!ses!produits!:!! k!directement!auprès!de!leurs!clients!pour!la!France, ! k!par!l'intermédiaire!de!partenaires!filiales!ou!non!filiales!(distributeurs!et!grossistes)!à! travers!le!monde.!! ! !!!!!!!!!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!18!:!Septodont!en!France!et!dans!le!monde! ! ! L’amélioration!du!SQP!opérationnel!fut!concentrée!sur!l’usine!de!production!des!injectables,! organisé!comme!ceux!ci!:!! !!!!!!!!!!!!!!!!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!19!:!Rez!de!chaussé!de!l’usine!de!production!des!Injectables!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 48! ! !!!!!!!!!!!!!!!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!20!:!1er!étage!de!l’usine!de!production!des!Injectables!! ! ! La!finalité!de!cette!chaîne!est!la!production!de!cartouches!d’anesthésiques!:! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!21!:!Cartouche!d’anesthésique!! ! Les!différentes!étapes!pour!aboutir!à!une!cartouche!sont!:! ! !! La"PESÉE"/"FABRICATION":!Regroupe!les!activités!de!pesée!et!fabrication!du!vrac! d’anesthésique!au!sein!du!préparatoire.! !! La"REPARTITION":!Regroupe!de!manière!globale!les!3!activités!suivantes!:!! -! Lavage!/!Zone!Grise!=!Préparation!lavage!des!AC!primaires!/!Matériels!y!compris!leur! stérilisation!! -! Remplissage!des!carpules!en!zone!blanche!(classe!C)!! -! Sortie!de!Zone!=!Stérilisation!et!séchage!des!cartouches! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 49! ! !! Le"MIRAGE":!Regroupe!les!activités!de!mirage!:!! -! Automatique!:!La!machine!contrôle!100%!des!cartouches!automatiquement!et! rejette!les!défectueuses!via!un!automate.! -! Semikautomatique!:!Les!opérateurs!contrôlent!visuellement!100%!des!cartouches!à! travers!la!machine! !! L’ETIQUETAGE" !! Le"CONDITIONNEMENT":!Regroupe!les!activités!de!mise!en!blister!et!de!mise!en!boîte! ! ! III.2k!LE!MANUEL!QUALITE! III.2.1!–!Définitions!des!postes!essentiels!! ! Un!manuel!qualité!doit!être!mis!en!place!et!décrire!le!système!qualité!pharmaceutique.! Cette!description!doit!comprendre!:!! a)!!La"politique"qualité":!elle!est!défini!par!la!direction!et!doit!décrire!les!orientations!et!les! intentions!générales!de!l’entreprise!en!faveur!de!la!qualité.! b)!!Le"domaine"d’application!du!système!qualité!pharmaceutique.! c)!!L’identification"des"processus!du!système!qualité!pharmaceutique,!ainsi!que!leur! séquencement,!leurs!liens!et!interdépendances.!Des!cartographies!et!des!logigrammes!des! processus!peuvent!être!des!outils!utiles!pour!faciliter!leur!représentation!de!façon!visuelle.! d)!!Les"responsabilités!de!la!direction!au!sein!du!système!qualité!pharmaceutique.! ! Pour!permettre!l’amélioration!d’un!SQP,!il!faut!premièrement!comprendre!le! fonctionnement!du!SQP!de!l’entreprise.!C’est!pour!cela!qu’il!faut!donc!analyser!le!manuel! qualité!du!laboratoire.!Après!avoir!présenté!succinctement!l’entreprise,!voici!ci!dessous!le! résumé!du!manuel!qualité!qui!fait!le!point!sur!les!rôles!et!contributions!des!!fonctions!clés!de! l’entreprise.!! ! 1)"La"Direction"Générale":! ! k!Assure!que!les!exigences!des!clients!soient!déterminées!et!respectées,! ! k!Etablit!la!politique!qualité!et!les!objectifs!de!l’entreprise,! ! k!Mène!les!revues!de!direction!et!les!revues!des!indicateurs,! ! k!Assure!la!disponibilité!des!ressources!et!moyens!pour!atteindre!les!objectifs. 2)"La"Direction"Supply"Chain"! ! Assure!la!responsabilité!des!activités!relatives:!! k!A!la!gestion!des!données!techniques,! ! k!A!la!gestion!des!achats!et!approvisionnements!des!articles, ! k!A!la!planification!de!la!production,! ! k!A!la!gestion!des!magasins,! ! k!A!la!préparation!des!commandes!clients,! ! k!Au!transport!des!produits!vers!certains!clients! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 50! ! 3)"La"Direction"Qualité"" ! La!Direction!Qualité!regroupe!les!activités!liées!au!maintien!en!conformité!des!activités!selon! les!référentiels!Assurance!Qualité!du!groupe.!! Le!service!Assurance!Qualité!(AQ)!est!le!garant!d’un!système!qualité!pharmaceutique! efficace!et!anime!la!mise!en!œuvre!du!système!de!management!de!la!qualité.!En! conséquence,!il!assume!les!responsabilités!suivantes!:!! o! Etablit,!et!anime!la!démarche!de!processus!en!collaboration!avec!les!pilotes!de! processus!et!la!direction,! ! o! Planifie!des!audits!qualité!internes!pour!s’assurer!du!respect!des!exigences! réglementaires!ainsi!que!du!bon!fonctionnement!du!système!de!management!de!la! qualité,! ! o! Assure!les!agréments!des!fournisseurs!incluant!les!audits,! ! o! Assure!la!revue!des!activités!de!validation!dans!le!cadre!des!plans!directeur!de! validation,! ! o! Assure!avec!les!ressources!humaines,!la!planification,!la!réalisation!et!le!suivi!des! formations! relatives!à!la!Qualité,! ! o! Assure!la!gestion!Qualité!Produits!:! ! k!la!mise!en!place!et!la!gestion!des!modifications, ! k!initie!les!plans!d’amélioration!qualité, ! k!organise!et!coordonne!les!activités!des!différents!services!se!trouvant!sous!sa! responsabilité,!! k!la!libération!pour!commercialisation!des!lots!de!médicaments,!le!suivi!des! réclamations!clients,!! k!les!investigations!et!le!suivi!des!actions!correctives!et!préventives!relatives!aux!nonk! conformités!constatées,!! 4)"Le"Pharmacien"Responsable" Le!Pharmacien!Responsable!assume!les!responsabilités!définies!aux!articles!R.!5124k23,! R.5124k34!et!R.5124k36!du!Code!de!la!Santé!publique!notamment!:! k!Organise!et!surveille!la!fabrication,!le!conditionnement,!le!stockage,!le!contrôle!et!la! délivrance!de!médicaments! k!Garantit!l’application!des!B.P.F.!et!autres!référentiels!en!vigueur. ! k!A!autorité!sur!les!pharmaciens!adjoints!et!pharmaciens!responsables!intérimaires!et! délégués.!! " " " " " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 51! ! III.2.2!–!Présentation!du!système!qualité!pharmaceutique!de!Septodont"[23]" ! Le!schéma!cikdessous!est!une!représentation!graphique!du!management!de!la!qualité!et!de! l’amélioration!continue!du!système!qualité.! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!22!:!Représentation!graphique!du!management!de!la!qualité!! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!23!:!Diagramme!de!la!cartographie!des!processus!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 52! ! Dans!cette!entreprise,!le!Système!Qualité!Pharmaceutique!s’applique!aux!activités!décrites! dans!la!cartographie!des!processus!qui!est!la!représentation!graphique!des!différents! processus!de!l’entreprise.!(Voir!schéma!ci!dessus)! Chaque!diagramme!permet!l’accès!à!une!fiche!descriptive!qui!lui!est!associée!ainsi!qu’aux! diagrammes!des!souskprocessus!qui!composent!le!processus!principal. Chaque!diagramme! précise!les!liens!ou!interfaces!existants!avec!les!autres!processus,!les!activités,!les! participants,!les!objectifs,!les!données!d’entrée!et!de!sortie,!les!documents!associés,!le!pilote! et!les!indicateurs!qui!composent!le!processus.!! ! Voici!quelques!points!clés!du!SQP!:!! !! Le!système!de!gestion!documentaire! ! La!documentation!du!système!de!management!de!la!qualité!comprend!:!! k!Les!documents!de!management! ! k!Les!procédures! ! k!Les!documents!opérationnels!(méthodes,!protocoles,!documents!de!référence),! ! k!Les!enregistrements.! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!24!:!Pyramide!de!la!gestion!documentaire!de!l’entreprise!! Pour!la!gestion!électronique!des!documents!et!des!processus!Qualité,!Septodont!utilise!le! logiciel!Ennov.!Celuikci!est!composé!de!3!modules:!! F"Le"module"«"Doc"»!permet!la!gestion!électronique!des!documents!de!l’entreprise.!Grâce!à! celuikci,!tous!les!documents!validés!et!à!jour!sont!consultables!par!l’ensemble!des!salariés.!! F"Le"module"«"Process"»!permet!de!gérer!et!d’automatiser!les!différents!processus!qualité,! c'estkàkdire!d'imposer!les!étapes,!les!acteurs,!ainsi!que!de!tracer!les!différentes!informations! qui!transitent.!Ces!processus!automatisés!sont!appelés!«!Workflows!».!! F!Le"module"«"Training"»!permet!le!suivi!des!formations!associées!à!chaque!poste.! ! !! La!revue!de!direction!! Selon!une!périodicité!annuelle,!un!document!de!revue!de!Direction!Qualité!est!préparé!par! la!Direction!Qualité!à!partir!des!données!collectées!et!analysées!par!les!différents!secteurs! concernés!de!l’entreprise.!L’analyse!des!données!couvrant!le!système!de!management! qualité!vise!à!mesurer!le!fonctionnement!de!la!démarche!qualité!et!le!processus! d’amélioration!continue.!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 53! ! Chez!Septodont,!le!SQP!fondé!sur!les!BPF!peut!être!représenté!comme!suit!:!! ! ! Figure!25!:!Représentation!schématique!du!Système!Qualité!de!l’entreprise!! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !! Le!service!«!Assurance!Qualité!Produit!»!(AQP)! ! Il!gère!la!revue!des!dossiers!de!lots!et!la!libération!des!lots!(de!produits!finis,!de!matières! premières,!d’articles!de!conditionnement…).!De!plus,!ce!service!traite!les!nonkconformités! (déviations,!OOS!:!Out!of!stability,!OOT!:!Out!of!tendance,!nonkconformité!de! l’environnement…),!les!réclamations!et!le!suivi!des!actions.! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!26!:!Implication!de!l’AQP!dans!le!cycle!de!production!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 54! ! Les!responsabilités!du!Contrôle!Qualité!telles!que!définies!dans!les!BPF/GMP!sont!assurées! d’une!part!par!la!«!Direction!Analytique!»!pour!les!analyses!(laboratoire)!et!d’autre!part!par! le!service!AQP!pour!les!décisions!concernant!la!qualité!du!produit!(investigations,!libération,! refus!etc...).!En!ce!qui!concerne!la!gestion!des!statuts,!il!existe!5!types!de!«!Statut!Qualité!»!:!! F"Libéré"=!article!disponible!pour!son!utilisation!en!production!ou!pour!la!vente.! ! F"Disponible"non"contrôlé"=!article!en!attente!de!résultat!de!contrôle,!disponible!pour!son! utilisation!en!production,!mais!pas!pour!la!vente.! ! F"Quarantaine"=!article!en!attente!de!décision!Qualité.! ! F"Litige"=!article!en!litige,!en!attente!de!décision!(cas!des!DIR!=!Déviations,!des!réclamations! fournisseur...).! ! F"Refusé"=!article!refusé,!à!détruire!ou!à!retourner!au!fournisseur.! ! Mais!un!des!rôles!primordiaux!de!l’AQP!est!de!participer!activement!à!l’amélioration!du!SQP! opérationnel,!nous!verrons!dans!la!prochaine!partie!quelles!ont!été!concrètement!ces! actions.! ! ! III.3!–!LES!ACTIONS!MISES!EN!PLACE!CHEZ!SEPTODONT!DANS!LE!BUT!D’UNE! AMELIORATION!CONTINUE!DE!LA!QUALITE!! ! Le!stade!du!cycle!de!vie!concerné!par!les!améliorations!du!SQP!est!«"la"fabrication" commerciale"»."Les!actions!mises!en!place!concernent!donc!la!chaîne!de!production!des! injectables,!c’est!à!dire!des!cartouches!d’anesthésiques.!! ! III.3.1!–!La!création!d’un!nouveau!poste!au!sein!de!l’entreprise! ! La!politique!du!laboratoire!a!été!de!créer!un!nouveau!poste!au!sein!de!l’entreprise!qui,! appartenant!au!département!qualité!sera!a!temps!plein!en!zone!de!production!afin!d’assurer! de!manière!encore!plus!importante,!que!le!produit!et!le!procédé!soient!de!qualité.!Ce!sont! les!«!Techniciens"Assurance"Qualité"Produit"».!Initialement!le!poste!de!technicien!AQP! existe!sur!le!site!des!anesthésiques!dans!une!filiale!située!au!Canada.!Le!but!de!la!mise!en! place!de!ce!nouveau!poste!est!donc!l’harmonisation!des!procédés!avec!ceux!de!la!filiale! Canadienne.!Cette!harmonisation!s’inscrit!dans!l’amélioration!continue!de!la!qualité!et!cela! apporte!donc!une!véritable!valeur!ajoutée!pour!la!qualité!de!la!production!des!injectables.!! En!effet!ce!nouveau!poste!permet!d’évoluer!sur!différents!points!:! -! Au!niveau!réglementaire!:!Conformité!++!avec!Les!BPF,!GMP,!ICHQ9,!ICHQ10..! -! Au!niveau!humain!et!technique!:!Amélioration!continue!dans!la!formation!du! personnel.! -! Au!niveau!commercial!et!économique!:!Se!distinguer!des!concurrents!en! fabriquant!des!produits!de!meilleure!qualité,!ce!qui!fidélisera!plus!le!client!et! donc!augmentera!les!parts!de!marché!de!l’entreprise.! -! Au!niveau!de!la!communication!:!La!synchronisation!des!procédés!facilite!la! communication!entre!les!filiales.! " " " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 55! ! III.3.1.1!–!Présentation!de!l’équipe! " Sur!l’usine!injectable,!les!techniciens!AQP!seront!en!charge!de!réaliser!différentes!missions.! La!majorité!de!ces!missions!existait!déjà!sur!le!site!mais!était!réalisée!par!d’autres!personnes! de!l’entreprise.!Elles!seront!donc!récupérées!par!les!techniciens!AQP!et!à!cela!s’ajoutent!de! nouvelles!activités!issues!de!l’harmonisation!avec!le!Canada.! Ce!pôle!de!technicien!AQP!est!occupé!par!4"personnes!présentes!en!production.!Leurs! horaires!sont!organisés!en!synchronisation!avec!l’organisation!générale!des!équipes!aux! injectables!:! ! -! Technicien!n°!1!:!de!6h!à!14h10! -! Technicien!n°2!:!de!14h!à!22h10! -! Technicien!n°3!:!de!22h!à!6h10! -! Technicien!n°4!:!Le!samedi!et!le!dimanche!de!7h50!à!20h!et!le!lundi!de!9h!à!17h10! Les!techniciens!assurent!donc!une!présence!7!jours!sur!7!dans!l’entreprise.! ! Quelles!sont!leurs!missions!permettant!d’apporter"une"amélioration"de"la"qualité"?!! !! Missions!déjà!existantes!et!assurées!par!les!techniciens!AQP!:! k!Le"préFaudit"des"dossiers"de"lots:!Il!consiste!en!la!première!relecture!du!dossier!de!lot!par! l’assurance!qualité.! k!La"réception!des!dossiers!de!lots!et!l’acheminement"des!échantillons!à!l’échantillothèque!:! Il!s’agit!de!la!réception!des!dossiers!de!lots!(remplie!par!le!personnel!de!production)!une!fois! le!lot!terminé.!Et!le!stockage!d’un!certain!nombre!de!boîtes!de!cartouches!à! l’échantillothèque.!Ce!stockage!des!boîtes!d’une!durée!DLU!(Date!limite!d’utilisation)!+!2!ans! est!indispensable!afin!de!pouvoir!répondre!à!toutes!les!réclamations!si!des!anomalies! apparaissent!sur!ce!lot!commercialisé.! k!Prélèvement!des!cartouches!et!acheminement!:!Il!s’agit!de!prélever!des!cartouches!à! toutes!les!étapes!du!process!de!fabrication!et!de!les!acheminer!au!laboratoire!(physique,! chimie!et!microbiologique)!afin!qu’il!procède!à!des!analyses.! k!Prélèvement!des!eaux!le!dimanche!:!Dans!le!cadre!du!suivi!de!la!qualité!des!eaux!purifiées,! PPI!et!vapeur!pure,!des!prélèvements!sont!réalisés!quotidiennement!sur!ces!réseaux!pour! des!analyses!par!le!laboratoire!(uniquement!le!dimanche!par!les!techniciens!AQP).! k!L’habilitation"mirage":!Il!s’agit!de!faire!passer!des!tests!d’aptitude!au!mirage!en!condition! réelle!dans!le!but!d’habiliter!les!opérateurs.!Les!habilitations!se!font!1!fois!par!an!/! opérateur.!! k!Vérification"des"cycles"de"stérilisation":!Il!s’agit!de!vérifier!le!graphique!de!stérilisation!des! chapeaux!et!pistons!ainsi!que!le!matériel!de!fabrication!et!de!remplissage!pour!s’assurer!que! la!stérilisation!a!été!réalisée!dans!des!conditions!optimales!et!conformes!aux!critères!validés! par!Septodont.! ! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 56! ! !! Nouvelles!activités!mises!en!place!:! Les!BPF!indiquent!les!activités!devant!être!mises!en!œuvre!afin!de!gérer!et!d’améliorer!en! continue!le!SQP!(Partie!III!«!Système!qualité!Pharmaceutique!–!ICHQ10!»)!:! Une!évaluation!des!indicateurs!de!performance!peut!être!utilisée!pour!surveiller!l’efficacité! des!processus!au!sein!du!système!qualité!pharmaceutique,!ceuxkci!étant!par!exemple!:!! 1)!!Les!réclamations,!déviations,!CAPA!et!le!processus!de!gestion!des!changements!! ! 2)!!Les!retours!d’information!sur!les!activités!sousktraitées!! 3)!Les!processus"d’autoFévaluation!parmi!lesquels!les!analyses!de!risque,!de!tendances!et!les! audits!! 4)!les!évaluations!externes!telles!les!inspections!réglementaires!et!les!audits!clients.! Le!point!de!départ!de!ce!projet!d’amélioration!a!été!un!déplacement!au!Canada!à!Cambridge! en!Octobre!2016!dans!la!filiale!du!groupe.!La!responsable!AQP!a!pu!déterminer!sur!place!les! axes!d’amélioration!et!les!ressources!nécessaires,!à!la!fois!humaine!et!financière,!pour!la! mise!en!place!de!ce!projet.!Une!planification!du!projet!a!ensuite!été!élaborée!pour! permettre!de!répertorier!les!diverses!actions!à!entreprendre.!! Le!périmètre!du!projet!consiste!à!implémenter!sur!le!site!de!production!pharmaceutique! injectable!3"nouvelles"activités"permettant"d’améliorer"le"système"qualité"pharmaceutique! opérationnel!de!l’usine!de!St!Maur!des!Fossés.! Ces!nouvelles!activités!sont!:" F"La"vérification"des"logFbooks"" F"Les"audits"de"procédures"" F"Les"contrôles"NQA!(Niveau!de!Qualité!Acceptable)!ou!AQL!(Acceptable!Quality!Limit)! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!Figure!27!:!Planning!des!différentes!missions! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 57! ! En!quoi!consistent!ces!différentes!missions!:!! !! La"gestion"du"projet":"" k!Réunions!pluridisciplinaires! k!Collecte!de!données! k!Etablir!les!rôles!et!responsabilités! k!Définition!du!planning!! k!Discussion!avec!les!différents!superviseurs!de!production!! ! !! Formation":!! k!Réunions!pluridisciplinaires! k!Création!de!module!de!formation!! k!Explication!des!nouveaux!projets!aux!employés!concernés! ! !! Accompagnement"terrain":!«!Missions!test!»!directement!en!zone!de!production.! ! Ces!nouvelles!activités!sont!des!processus!d’autokévaluation.!Le!rôle!des!techniciens!AQP! dans!le!maintien!d’un!SQP!optimal!et!dans!l’amélioration!continue!de!la!qualité!est! primordial!dans!l’entreprise.!Nous!verrons!plus!en!détail!dans!le!prochain!paragraphe,!en! quoi!consistent!précisément!ces!nouvelles!activités!et!quel!est!l’impact!de!ces!dernières!sur! le!SQP!opérationnel.! ! III.3.1.2!–!La!vérification!des!logVbooks! Les"logFbooks!(ou!cahier!de!suivi)!sont!destinés!à!tracer!dans!le!temps!et!à!centraliser,! pendant!leur!utilisation,!toutes!les!informations!inhérentes!à!une!machine,!à!une!activité!ou! à!une!zone!de!production!(notamment!les!interventions,!arrêts,!lots,!nettoyages! [équipements!et!dans!certains!cas!objets!meublants],!etc.).!" Ils!doivent!accompagner!toute!machine!ou!équipement!soumis!à!validation.!! Les!BPF!précisent!en!§!4.31!du!chapitre!«!Les!équipements!principaux!ou!critiques!en! fabrication!comme!en!contrôle!de!la!qualité!et!les!locaux!de!production!doivent!être! accompagnés!d’un!cahier!de!route!mentionnant,!par!ordre!chronologique,!et!selon!les!cas,! l’utilisation!qui!en!est!faite,!les!opérations!d’étalonnage,!d’entretien,!de!nettoyage!ou!de! réparation!avec!les!dates!et!le!nom!des!personnes!ayant!effectué!ces!opérations.»! ! Cette!mise!en!place!s’est!déroulée!en!3!phases:!la!rédaction!de!la!procédure,!la!création!d’un! module!de!formation!et!l’accompagnement!sur!le!terrain.!La!finalité!de!cette!1ere!activité! est!que!les!logkbooks!soient!correctement!remplis!par!l’ensemble!des!acteurs!de!la!chaine!de! production!afin!d’assurer!une!traçabilité!optimale.!Les!techniciens!AQP!sont!donc!chargés!de! vérifier!ces!derniers.! ! A)"La"rédaction"de"la"procédure! Une!procédure!de!travail!décrit!l’enchainement!des!activités!d’un!processus!(formation!du! personnel,!gestion!documentaire…)! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 58! ! ! F"1ere""ETAPE":!Avant!de!commencer!réellement!la!rédaction!de!la!procédure,!il!faut! référencer!l’ensemble!des!logkbooks!présents!en!zone!de!production.!! Après!avoir!planifié!plusieurs!réunions!avec!les!responsables!de!fabrication,!de!répartition,! du!mirage,!de!l’étiquetage!et!du!conditionnement,!le!nombre!total!de!logkbooks!s’élève!à!34.! ! F"2ème"ETAPE":!Rédaction!de!la!procédure!de!manière!à!expliquer!précisément!comment!se! déroule!la!vérification!des!logkbooks.!Pour!rédiger!une!procédure!conforme!aux!exigences!de! Septodont,!une!trame!est!à!respecter,!la!voici!:! ! IVObjet!:!décrire!le!but/objectif!de!la!procédure!et!sa!finalité.! ! IIV!Domaine!d’application!:!préciser!les!activités,!le!périmètre!couvert!ou!non!par!la! procédure,!les!secteurs!concernés!et!les!éventuelles!restrictions!ou!exclusions.! ! IIIV!Responsabilités!:!indiquer!les!personnes,!les!fonctions!ou!les!services!responsables! de!l’application!de!la!procédure!et!résumer!les!activités!pour!chaque!acteur.!! ! IVV!Références!:!indiquer!les!références!des!documents!associés!et/ou!cités!dans!la! procédure!(documents!internes!et!éventuellement!chapitres!ou!paragraphes!précis! de!normes)!;!le!manuel!qualité!doit!toujours!être!cité!dans!ce!paragraphe.!! ! VV!Définition/abréviations!:!définir!les!termes!utilisés!dans!la!procédure!si!applicable,! sinon!indiquer!non!applicable.! ! ! VIV!Description!de!la!procédure!:!! ! F"Faire"l’inventaire"des"actions":"! Identifier!les!personnes!réalisant!les!différentes!actions!et!lister!ces!dernières!avec!eux.! !! F"Pour"chaque"action,"identifier"ce"qui"doit"être"fait"pour"passer"d’un"état"X"vers"un"objectif" Y":"! Il!est!important!de!n’oublier!aucune!étape!même!si!cette!dernière!parait!évidente.!! ! F"Penser"à"toutes"les"situations"possibles":"! Identifier!les!différentes!situations!possibles!afin!de!décrire!quoi!faire!pour!chacune!d’elle.!! ! F"Rédiger"la"procédure":"! k!La!procédure!doit!être!écrite!dans!l’ordre!logique!d’exécution,!de!la!première!action! jusqu’à!la!dernière.!Le!résultat!attendu!doit!être!décrit.!! k!Dans!la!description!des!actions!à!réaliser,!toujours!se!mettre!à!la!place!de!la!personne!qui! réalise!l’action!de!manière!à!lui!apporter!les!éléments!nécessaires!et!suffisants.!! k!Penser!à!intégrer!des!photos,!schémas,!logigrammes!afin!de!rendre!le!plus!clair!possible!les! informations.!! ! F"Rédiger"une"procédure"en"un"seul"temps"! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 59! ! k!S’assurer"de"la"cohérence"de"la"procédure"avec"les"documents"liés":! Relire!et!faire!relire!la!procédure!afin!de!vérifier!que!toutes!les!actions!sont!claires,! complètes!et!facilement!accessibles.!Vérifier!que!les!informations!de!la!procédure!sont! cohérentes!avec!les!documents!liés.! ! VII!V!Hygiène!Sécurité!Environnement!(HSE):!définir!les!règles!en!lien!avec!le!processus! ou!l’activité!décrite!dans!le!document!si!applicable,!sinon!indiquer!non!applicable!! ! VIIIV!Page!historique!:!décrire!les!modifications!apportées!à!la!version!précédente!de! ! !la!procédure!ou!du!mode!opératoire.!! ! IXV!Quiz!:!lorsqu’une!procédure!nécessite!un!niveau!de!formation!poussé,!un!quiz! relatif!au!document!doit!être!préparé.!Il!comporte!5!questions!à!choix!multiple!(3! propositions!de!réponses).!Ce!quiz!est!disponible!en!dernière!page!de!la!procédure!et! porte!ainsi!le!dernier!numéro!de!page.!Le!corrigé!du!quiz!doit!être!disponible.! ! F"3ème"ETAPE":!Relecture!et!discussion!de!la!procédure!avec!le!technicien!qui!a!le!plus! d’expérience!dans!l’entreprise.!Cette!étape!permet!de!rectifier!certains!points!de!la! procédure!et!d’adapter!cellekci!à!la!réalité!du!terrain.! ! F"4ème"ETAPE":!Mise!en!place!du!document!dans!le!système!Ennov.!Une!fois!le!document! Word!relu!par!le!responsable,!il!faut!officialiser!le!document!et!le!mettre!sur!Ennov!afin!qu’il! soit!accessible!à!tous.! ! NB":"Qu’est"ce"qu’un"workflow"(flux"de"travaux)"?! C’est!la!représentation!d'une!suite!de!tâches!ou!opérations!effectuées!par!une!personne!ou! un!groupe!de!personnes.!Voici!les!différentes!étapes!du!«!Workflow!Documentation!»!à! suivre!sur!Ennov!Process!pour!mettre!en!signature!un!document!:! ! I!–!Ouverture!:!!Lien!d’accès!rapide!pour!initier!un!workflow!Documentation!:!cliquer! sur!«!Créer!un!workflow!Documentation!»! ! ! !!!!!!!!!Figure!28:!Représentation!d’Ennov!Process ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 60! ! ! IIkDemande!:!Lors!de!l’étape!de!demande,!l’initiateur!du!workflow!doit!préciser!le! motif!de!sa!demande!:! k!Création!nouveau!document!(motif!concernant!les!nouvelles!procédures!)! k!Révision! k!Interruption!signature! k!Suppression! ! IIIkDemande!création!circuit!signature!:!Il!faut!ensuite!remplir!certains!champs! indispensables!sur!Ennov!:! ! kChamp"«"origine"demande"»":!noter!la!référence!du!point!qualité!à!l’origine!de!la! modification!ou!NA.!!! ! kChamp"«"historique"»":!Pour!une!création,!noter!«!création!».! ! kChamp"«"destinataires"»":!sélectionner!dans!la!liste!les!destinataires!concernés!:!les! techniciens!AQP.! ! kChamp"«"Fichier"joint"»":!joindre!le!fichier!Word!du!document!à!signer!mais!également!tous! les!fichiers!à!inclure!dans!l’onglet!formulaire!d’Ennov!Doc!(ex!:!annexes!des!rapports,!plan! d’audit,!corrigé!des!questionnaires!d’évaluation…)! ! FChamp"«"si"SOP,"mise"à"jour"quizz"»!:!Noter!«!oui!»!si!le!quizz!existant!a!été!modifié!ou!si!un! quizz!a!été!créé!alors!que!la!version!précédente!n’en!possédait!pas.!Le!quizz!est!à!mettre!en! fin!de!procédure!et!préciser!les!bonnes!réponses!dans!le!champ!«!commentaires!».! SOP!:!Standard!Operating!Procedure.! !! FChamp"«"Si"nouvelle"SOP,"à"inclure"dans"CV"de"poste"»!:!Si!la!réponse!est!«!oui!»,!noter!les! personnes!et!fonctions!concernées!dans!le!champ!«!lister!les!CV(s)!à!mettre!à!jour!»!afin!que! le!service!AQ!Système!mette!ensuite!les!CV!à!jour!dans!Ennov!Training.!! C’estkàkdire!que!si!un!nouveau!technicien!est!embauché!chez!Septodont,!la!procédure!en! question!fera!partie!des!procédures!que!le!nouvel!arrivant!devra!lire!et!parfaitement! maitriser.! " FChamp"«"Lister"les"CV(s)"à"mettre"à"jour"»":!Ce!champ!fait!référence!à!la!mise!à!jour!des!CV! de!poste!et!est!complémentaire!au!champ!précédent.!Il!permet!à!cellule!AQ!Documentation! d’obtenir!des!informations!concernant!la!mise!à!jour!des!CVs!de!poste!sur!Ennov!Training!si! applicable.!Il!faut!donc!indiquer!la!fonction!ou!la!personne!qui!doit!prendre!connaissance!du! document!en!question.!! ! FChamp"«"commentaires"»":!ce!champ!permet!de!préciser!toutes!les!spécificités!liées!au! document!en!cours!de!création.! ! Lorsque!tout!est!rempli,!la!demande!est!alors!envoyée!à!la!cellule!AQ"Documentation!pour! traitement.! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 61! ! IVkFinalisation!:!A!cette!étape!la!cellule!AQ!Documentation!a!la!possibilité!de!renvoyer!le! workflow!au!demandeur!en!cas!de!besoin!s’il!manque!des!informations.! Lorsque!tout!est!validé!par!l’AQ!Documentation,!le!document!doit!être!ensuite!vérifié!et! approuvé!par!les!responsables.!! Par!exemple,!le!vérificateur!peut!être!le!«!n+1!»!et!l’approbateur!le!«!n+2!».!Ensuite,!la! procédure!est!accessible!à!tous!sur!Ennov!Doc.! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Figure!29!:!Schéma!simplifié!d’un!workflow! ! ! En!quoi!consiste!cette!procédure!et!quel!est!son!intérêt!dans!l’amélioration!continue!de!la! qualité!?! La!procédure!applicable!concernant!la!vérification!des!logkbooks!mise!en!place!au!sein!de! l’unité!de!production!(disponible!en!annexek1),!précise!que!:! Les!techniciens!AQP!ont!la!responsabilité!de!contrôler!mensuellement!les!logkbooks!en! fonction!d’un!planning!et!de!s’assurer!également!du!suivi!des!demandes!de!correction!faites! au!service!concerné.!Les!techniciens!AQP!vérifient!que!le!logkbook!est!correctement!rempli:! concordance!des!dates!et!des!actes,!visas!des!opérateurs,!visas!des!superviseurs!ou! responsables!du!service!concerné!en!bas!de!page.!Les!vérifications!des!logkbooks!par!les! techniciens!sont!soumises!à!un!planning!mensuel!réparti!sur!4!zones:!! kZone!1!:!Pesée!/!Fabrication!! kZone!2!:!Lavage!des!cartouches!/!Stérilisation!vide!vapeur!/!Répartition!! kZone!3!:!Stérilisation!finale!/!Mirage!/!Etiquetage!/!Blister!! kZone!4!:!AQ!(Prélèvement!cartouches)!/!Utilités!/!Entrée!en!ZAC!! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 62! ! Dès!lors!qu’une!page!du!logkbook!a!été!vérifiée!par!le!technicien,!ce!dernier!appose!un! tampon!«!vérifié!par!AQP!».!Si!cette!page!est!conforme,!le!technicien!vise!et!date.!! En!cas!de!correction!ou!de!commentaire!à!ajouter!sur!un!logkbook,!le!technicien!AQP!remplit! le!formulaire!de!demande!de!correction!(voir!Annexe!2)!en!indiquant!:!! k!La!référence!du!logkbook!! k!Le!n°!de!la!zone!! k!Le!n°!de!la!page!! k!La!nature!de!la!demande!! k!La!date!et!son!visa!! Ce!formulaire!s’adresse!directement!aux!superviseurs!ou!responsables!du!secteur!concerné.! Une!fois!la!correction!apportée,!le!superviseur!/!responsable!signe!et!vise!le!formulaire.!! Tous!les!mois,!un!technicien!sera!en!charge!de!vérifier!de!manière!aléatoire!les!pages!de! tous!les!logkbooks!de!la!zone!qui!lui!est!affectée.!! ! B)"Module"de"formation"et"accompagnement"en"production" ! Après!rédaction!de!la!procédure!de!vérification!des!logkbooks,!l’étape!suivante!est!la! création!de!modules!de!formation!(format!power!point!voir!Annexe!3).!Le!module!de! formation!consiste!à!apporter!un!support!papier!aux!techniciens,!en!plus!de!la!procédure! pour!faciliter!l’assimilation!de!leur!nouvelle!mission.!Le!module!doit!être!clair!et!concis,!les! diapositives!ne!doivent!pas!être!trop!chargées!et!les!mots!clés!doivent!apparaître! clairement.!Une!fois!la!formation!théorique!acquise!(procédure!+!module),!l’étape!suivante! consiste!à!accompagner!les!techniciens!directement!en!production!pour!comprendre!plus! concrètement!comment!procéder!à!la!vérification!des!logkbooks.!Tout!comme!la!procédure,! le!module!de!formation!doit!être!officialisé!pour!être!accessible!à!tous,!il!est!donc!enregistré! sur!Ennov.! ! La!vérification!des!logkbooks!apporte!une!réelle!valeur!ajoutée!au!Système!Qualité!de! l’entreprise.!Le!fait!que!les!logkbooks!soient!correctement!remplis!facilite!toutes!les! investigations!entreprises!(lors!de!déviations!par!exemple)!et!permet!une!traçabilité! remarquable.!Tout!cela!apporte!beaucoup!plus!de!rigueur!de!la!part!de!tout!le!personnel!de! production!ce!qui!impacte!directement!sur!la!qualité!du!procédé!et!donc!du!produit!final.!! ! III.3.1.3!V!Les!audits!de!procédure! " La!deuxième!nouvelle!activité!pour!améliorer!le!SQP!opérationnel!concerne!les!audits!de! procédure.!La!méthodologie!suivie!pour!la!rédaction!de!la!procédure!est!la!même!que!pour! la!vérification!des!logkbooks.! Les!audits!de!procédures!concernent!tous!les!secteurs!de!la!production!injectables!:!pesée,! fabrication,!répartition,!mirage,!étiquetage!et!mise!en!boîte.! Le!but!?!Vérifier!la!conformité"entre!ce!qui!est!écrit!dans!la!procédure!et!ce!qui!est!réalisé!en! production.!! Le!responsable!de!libération!injectables!et!le!responsable!AQP!sont!en!charge!du!choix!des! procédures!à!auditer!par!trimestre.!Les!techniciens!AQP!sont!responsables!de!réaliser! l’audit.!L’AQP!est!en!charge!de!la!mise!en!place!d’actions!correctives!si!applicables,!en! collaboration!avec!les!responsables!d’activités.!! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 63! ! Chaque!trimestre,!4!procédures!sont!auditées.!Chaque!technicien!audite!ces!4!procédures.! La!procédure!concernant!les!audits!de!procédures!est!disponible!en!Annexe!4.! ! Déroulement!d’un!audit!:! !! L’audit!doit!prendre!en!compte!les!éléments!suivants!:!! ! •! Le!Personnel!! ! Formation!des!opérateurs!:!Vérifier!que!le!«!Profil!Formation!(Ennov!Training)!»!est!à!jour.!! Les!opérateurs!ontkils!compris!comment!utiliser!les!équipements!requis!pour!le!processus!de! production!?!! Les!opérateurs!sontkils!correctement!vêtus!pour!les!taches!qu’ils!accomplissent!?!! Les!opérateurs!remplissentkils!correctement!le!logkbook!?!! ! •! Environnement!! ! Vérifier!que!l’éclairage!est!adéquat!et!que!toutes!les!portes!soient!bien!fermées.!! Vérifier!que!la!salle!est!correctement!identifiée.!! Vérifier!que!les!documents!de!nettoyage!de!la!salle!et!des!équipements!sont!correctement! remplis.!! Si!applicable,!vérifier!l’état!des!grilles!de!reprises.!! ! •! Respect!de!la!procédure!! ! Contrôler!sur!place!une!opération!et!vérifier!la!conformité!avec!la!procédure.!! Contrôler!sur!place!un!dossier!de!lot!lorsque!le!processus!de!production!est!en!cours.!! Le!dossier!de!lot!doit!être!rempli!de!façon!cohérente!avec!les!bonnes!pratiques!:!! «!j’écris!ce!que!j’ai!fait!»!! ! •! L’Equipement!! ! Vérifier!l’état!général!de!l’équipement.!Vérifier!que!l’identification!de!l’équipement!est! adéquate!et!que!le!numéro!de!lot!affiché!est!conforme.! ! A!la!fin!de!chaque!audit,!le!technicien!écrit!l’ensemble!de!ces!observations!sur!le!«! formulaire!d’observation!d’un!audit!de!procédure!»!(Voir!Annexe!5).!A!l’issue!des!4!audits,!le! responsable!(de!libération!injectable!ou!AQP)!fait!un!point!de!l’ensemble!des!observations!! avec!le!responsable!d’activité!de!production.!Des!CAPA!pourront!ensuite!être!mis!en!places.! Pour!exemple,!un!audit!peut!être!réalisé!sur!un!point!critique!de!la!chaîne!de!production!:!Le! vide!chaîne.!! Vérification!du!vide!de!chaine!:!étape!critique,!consistant!au!contrôle!de!l’absence!de!tout! élément!provenant!du!lot!précédent!(produit,!articles!de!conditionnement,!documents)!sur! les!machines!ou!dans!l’atelier.!! Comme!pour!la!vérification!des!logkbooks,!un!module!de!formation!(Annexe!6)!et!un! accompagnement!sur!le!terrain!sont!nécessaires.! " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 64! ! III!–!3.1.4!Les!contrôles!NQA!(Niveau!de!Qualité!Acceptable)!ou!AQL"[24]![25]" " Selon!les!BPF,!la!maîtrise!du!risque!inclut!la!prise!de!décision!visant!à!diminuer!et/ou! accepter!des!risques.!L’objectif!de!la!maîtrise!du!risque!est!de!ramener!le!risque!à!un!niveau! acceptable.!L’ampleur!des!efforts!mis!en!œuvre!pour!la!maîtrise!du!risque!doit!être! proportionnelle!à!l’importance!du!risque.!Les!personnes!en!charge!de!la!décision!peuvent! utiliser!des!processus!différents,!y!compris!une!analyse!coûtkbénéfice,!pour!appréhender!le! niveau!optimal!de!maîtrise!du!risque.!La!maîtrise!du!risque!peut!se!focaliser!sur!les!questions! suivantes!:! ! k!Le!risque!dépassektkil!un!niveau!acceptable!? ! k!Que!peutkon!faire!pour!diminuer!ou!éliminer!les!risques!? ! k!Quel!est!le!juste!équilibre!entre!les!avantages,!les!risques!et!les!ressources!?!! k!La!maîtrise!des!risques!identifiés!génèrektkelle!de!nouveaux!risques!?!! ! La!réduction!du!risque!s’attache!aux!processus!permettant!de!diminuer!ou!d'éviter!un!risque! qualité!lorsqu’il!dépasse!un!seuil!spécifié!(acceptable).!La!réduction!du!risque!peut! comprendre!des!mesures!prises!pour!diminuer!la!gravité!et!la!probabilité!des!dommages. L’acceptation!du!risque!est!une!décision!prise!pour!accepter!un!risque.!L’acceptation!du! risque!peut!être!une!décision!formelle!d’accepter!un!risque!résiduel!ou!peut!être!une! décision!passive!dans!laquelle!les!risques!résiduels!ne!sont!pas!précisés.!Ce!niveau! acceptable!dépend!de!nombreux!paramètres!et!doit!être!décidé!au!cas!par!cas. ! La!troisième!nouvelle!activité!pour!améliorer!le!SQP!opérationnel!concerne!les!contrôles! NQA!(Niveau!de!Qualité!Acceptable)!ou!AQL!(Acceptable!Quality!Limits).!La!méthodologie! suivie!pour!la!rédaction!de!la!procédure!est!la!même!que!pour!la!vérification!des!logkbooks! et!les!audits!de!procédure.! ! Qu’est!ce!que!l’indice!NQA!?!! ! L’indice"NQA"(Niveau!de!qualité!acceptable)!est!un!indice!de!qualité!des!produits! manufacturés.!Grace!à!cet!indice!et!aux!tables!de!la!Norme!ISO!2859k1:1999!(voir!cik dessous),!ce!projet!consiste!à!mettre!en!places!des!contrôles!NQA.! C’estkàkdire!une!méthode!d’échantillonnage!pour!l’acceptation!d’un!lot!en!fonction!de!seuil! de!tolérance.!C’est!donc!une!mesure!statistique!de!l’homogénéité!qui!s’applique!à!toute! production!par!lot!comme!moyen!de!vérifier!la!conformité!de!la!qualité!moyenne!d’une! fabrication!à!des!normes!données.!Par!extrapolation,!on!applique!les!résultats!ainsi!obtenus! à!l’ensemble!des!produits!finis!pour!juger!de!leur!qualité.!L’approche!doit!être!d’autant!plus! rigoureuse!que!les!contraintes!qui!s’appliquent!au!produit!sont!sévères.!Le!NQA!s’inscrit! donc!dans!une!approche!statistique!destinée!à!évaluer!la!qualité!d’un!produit. Défaut!mineur!:!Correspond!à!un!défaut!ne!réduisant!pas!la!possibilité!d'utilisation!du! produit!et!ayant!peu!de!conséquence!pour!son!utilisation.!Cependant,!il!reste!tout!de!même! un!défaut!de!fabrication!qui!ne!respecte!pas!le!niveau!de!qualité!attendu.! Défaut!majeur!:!Correspond!à!tout!défaut!à!l'exception!des!défauts!critiques,!susceptibles! d'entraîner!une!défaillance!ou!pouvant!réduire!l'utilisation!du!produit.! Défaut!critique!:!Défaut!susceptible!de!causer!des!blessures!à!l'utilisateur!final!du!produit!ou! à!d'autres!personnes!à!proximité!immédiate!de!son!utilisation.! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 65! ! ! Pour!ces!contrôles!NQA,!la!notion!de!lot!et!dossier!de!lot!est!importante!:!Qu’est!ce!qu’un! dossier!de!fabrication!de!lot!(ou!dossier!de!lot)!?!! Un!dossier!de!fabrication!de!lot!doit!être!constitué!pour!chaque!lot!fabriqué.!Il!doit!être!basé! sur!les!éléments!correspondants!de!la!formule!de!fabrication!et!des!instructions!de! fabrication!approuvées.!Il!doit!contenir!les!informations!suivantes!:!! a)!!le!nom!et!le!numéro!de!lot!du!produit! ! b)!!les!dates!et!heures!de!début,!de!chaque!étape!intermédiaire!importante!et!de!la!fin!de!la! production!! c)!!les!initiales!de(s)!l’opérateur(s)!réalisant!les!étapes!critiques!de!la!fabrication!et,!le!cas! échéant,!de!toute!personne!ayant!vérifiée!ces!opérations!! ! d)!!le!numéro!de!lot!et/ou!le!numéro!d’analyse,!les!quantités!de!chaque!matière!première! réellement!pesée!(y!compris!le!numéro!de!lot!et!la!quantité!de!tout!produit!récupéré!ou! retraité!qui!a!été!ajouté)!! ! e)!!toute!opération!de!fabrication!ou!tout!événement!d’importance!et!les!principaux! équipements!utilisés! f)!!un!relevé!des!contrôles!en!cours!de!fabrication,!les!initiales!de(s)!la!personne(s)!les!ayant! réalisés!et!les!résultats!obtenus!! ! g)!!le!rendement!obtenu!à!différentes!étapes!intermédiaires!clé!de!la!fabrication!! ! h)!!des!notes!détaillées!portant!sur!tout!problème!particulier,!même!de!détail!et!une! autorisation!signée!pour!chaque!déviation!à!la!formule!et!aux!instructions!de!fabrication! i)!!l’approbation!par!la!personne!responsable!des!opérations!de!fabrication.! ! ! Déroulement!d’un!contrôle!NQA!:!! ! Les!techniciens!AQP!sont!en!charge!de!procéder!à!un!contrôle!NQA!sur!chaque!lot.!Ces! contrôles!sont!applicables!aux!parties!secondaires!du!process!injectable,!c’est!à!dire!:!! ! !! Au!mirage! !! A!l’étiquetage!! ! k!1ère!!étape:!Détermination!de!l’échantillon!:!Le!technicien!détermine!la!taille!de! l’échantillon!en!fonction!de!la!taille!du!lot!et!des!niveaux!de!contrôles!généraux,!en!se! référant!aux!2!tables!de!la!Norme!ISOk2859.!! Tableau!1!:!Lettre!code!d’effectif!d’échantillon! Tableau!2b!:!Plan!d’échantillon!simple!en!contrôle!renforce! ! ! ! Zones! Niveaux!de!contrôles!généraux! Mirage! Niveau!II! Etiquetage! Niveau!I! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 66! ! k!2ème!étape!:!Détermination!des!critères!d’acceptation!et!de!refus!en!fonction!des!indices!cik dessous!et!du!tableau!2b!de!la!norme!ISO!–!2859.!Pour!les!défauts!critiques!la!limite!est!fixée! à!0:!accepté!et!1:!refusé! ! ! Limites"d’acceptation"/"refus! Critique! Majeur! Mineur! 0k1! A!définir!en!fonction!d’un! indice!0.65! A!définir!en!fonction!d’un!indice! 4.0! ! " """""""" ! Figure!30!:!Tableau!1!V!Lettre!code!d’effectif!d’échantillon! " " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! " 67! ! " Figure!31!:!Tableau!2b!–!Plans!d’échantillonnage!simple!en!contrôle!renforcé! " " Exemple!pour!un!lot!>!500!000!cartouches!au!mirage!:! ! Le!technicien!AQP!doit!tout!d’abord!prendre!connaissance!de!la!taille!du!lot.!Puis!en!fonction! du!nombre!de!cartouches,!il!détermine!la!taille!de!l’échantillon!pour!réaliser!le!contrôle.! Dans!ce!casklà!(voir!Tables!cikdessus),!la!taille!du!lot!étant!supérieur!à!500!000!cartouches!et! le!niveau!de!contrôle!général!étant!de!niveau!II,!la!taille!de!l’échantillon!correspondra!à!la! lettre!Q.!Le!2ème!tableau!nous!indique!que!la!taille!est!de!1250!cartouches.! Il!faut!ensuite!déterminer!des!limites!d’acceptation!et!de!refus!du!lot!en!fonction!des!indices! fixés.!(0.65!pour!les!défauts!majeurs!et!4.0!pour!les!défauts!mineurs)!! Les!limites!pour!ce!lot!sont!:! -! 12k13!pour!les!défauts!majeurs,!c’estkàkdire!que!sur!l’échantillon!de!1250! cartouches,!on!refusera!le!lot!si!on!observe!13!défauts!majeurs!ou!plus.! -! 18k19!pour!les!défauts!mineurs.! -! NB!:!pour!tous!les!contrôles!NQA,!les!limites!pour!les!défauts!critiques!sont!0k1.! ! La!liste!de!l’ensemble!des!défauts!critiques,!majeurs!et!mineurs!est!fournie!aux!techniciens! pour!leur!permettre!de!réaliser!les!contrôles!dans!des!conditions!optimales!(voir!annexe!7!et! 8).!A!la!fin!du!contrôle!NQA,!les!techniciens,!remplissent!le!document!de!contrôle!NQA! correspondant!et!concluent!de!la!conformité!ou!non!du!lot.!Le!document!de!contrôle!NQA! est!alors!joint!au!dossier!de!lot!et!sera!vérifié!lors!de!l’audit!du!dossier!par!le!personnel!de! l’AQP.!En!cas!de!nonkconformité,!le!technicien!doit!immédiatement!prévenir!le!superviseur! de!la!zone!concernée,!l’AQ!et!ouvrir!une!DIR!(procédure!pour!les!déviations).!! Comme!pour!la!vérification!des!logkbooks!et!les!audits!de!procédure,!un!module!de! formation!et!un!accompagnement!sur!le!terrain!sont!nécessaires.! ! " " " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 68! ! CONCLUSION":"" " A!travers!cette!thèse,!nous!avons!pu!mettre!en!évidence!toute!l’importance!qu’a!la!qualité! dans!une!entreprise.!En!effet,!les!industries!mettent!en!place!des!procédés!de!façon!à! produire!des!produits!ou!des!services!qui!répondent!au!mieux!à!la!demande!des!autorités!et! aux!besoins!des!consommateurs.!Elle!se!traduit!donc!par!la!mise!en!place!d’actions!au!sein! de!l’entreprise!ayant!pour!objectifs!principaux!d’améliorer!sa!compétitivité,!son!organisation! interne,!son!adaptation!à!son!environnement!et!aux!évolutions!réglementaires!et! commerciales.! Dans!le!secteur!de!l’industrie!pharmaceutique,!la!qualité!est!omniprésente!et!le!contexte! réglementaires!y!est!très!strict.!Pour!la!gestion!de!la!qualité,!les!entreprises!mettent!donc!en! place!un!système!qualité!pharmaceutique!(SQP),!qui!s’organise!en!différentes!parties! (personnel,!matériel,!locaux,!installations...)!avec!une!documentation!complète!et!une! surveillance!qui!permettent!de!structurer!intégralement!l’entreprise.!Tous!les!acteurs!de! l’entreprise!sont!impliqués!pour!le!bon!fonctionnement!du!SQP!dans!le!but!d’assurer!une! disponibilité!et!une!qualité!optimale!du!médicament.! Réglementairement,!il!existe!un!grand!un!nombre!de!référentiels,!de!normes!et!de!textes!qui! décrivent!comment!mettre!en!place!un!SQP!de!manière!la!plus!efficace!possible.!Les! «!Bonnes!pratiques!de!fabrication!à!usage!humain!»!et!les!Normes!ISO!9000/9001/9004! représentent!la!base!du!SQP!et!l’ICH!Q10!qui!se!situe!en!dehors!de!la!portée!des!BPF! permettra!d’atteindre!des!niveaux!de!qualité!encore!plus!importants.! Un!des!aspects!majeurs!mis!en!évidence!à!travers!cette!thèse!est!l’approche!par!le!risque.!En! effet,!un!processus!d’évaluation!et!de!maîtrise!du!risque!mis!en!valeur!par!l’ISO!31000!et! l’ICH!Q9!est!primordial!pour!la!pérennité!du!système!qualité!pharmaceutique.!! Mais!la!mise!en!place!et!le!bon!fonctionnement!du!SQP!n’est!pas!une!finalité,!l’entreprise! doit!perpétuellement!évoluer,!cela!fait!partie!du!principe!d’amélioration!continue!de!la! qualité.!En!pratique!cette!amélioration!se!matérialise!par!des!actions!concrètes!mises!en! place!au!sein!de!l’entreprise.!La!création!d’un!nouveau!poste!au!contact!direct!de!la!chaîne! de!production!en!fait!partie.!En!effet,!la!vérification!des!logkbooks,!les!audits!de!procédures! et!les!contrôles!NQA!ont!permis!l’amélioration!continue!du!système!qualité!pharmaceutique! opérationnelle!de!l’entreprise.! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! " Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 69! ! BIBLIOGRAPHIE:" ! [1]!Guide!des!bonnes!pratiques!de!fabrication!–!Partie!1!k!Chapitre!1!:!Système!qualité! pharmaceutique.! ! [2]!Les!essentiels!du!médicament!–!LEEM!–!Qualité!du!médicament!! www.leem.org/sites/default/files/EssentielskQualite_Medicament.pdf! (dernière!consultation!Décembre!2017)! [3]!Qualité!:!Quelques!notions!clés!–!Site!du!ministère!du!redressement!productif! https://archives.entreprises.gouv.fr/2012/www.industrie.gouv.fr/portail/pratique/qualite/n otionskcleskqualite.html! (dernière!consultation!Décembre!2017)! ! [4]!Qualité!:!Le!!guide!pratique!!k!https://qualite.ooreka.fr/!! (dernière!consultation!Janvier!2018)! ! [5]!Assurance!Qualité!Pharmaceutique!k!!http://univ.encyV education.com/uploads/1/3/1/0/13102001/pharm_industrielle5anVassurance_qualite.pdf! (dernière!consultation!Avril!2018)! [6]!La!méthode!des!5S!k!http://www.qualitiso.com/methodek5s/! (dernière!consultation!Février!2018) [7]!Qu’estkce!que!l’AMDEC!k!https://www.piloter.org/qualite/amdec.htm! 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Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 70! ! [14]!Guide!des!bonnes!pratiques!de!fabrication!–!Partie!3!Documents!relatifs!aux!bonnes! pratiques!de!fabrication!–!SYSTEME!QUALITE!PHARMACEUTIQUE!ICH!Q10! ! [15]!Biotech!Finance!–!SQP!:!Tout!savoir!sur!l’ICH!Q10!!www.aktehom.com/download/46/! (dernière!consultation!Décembre!2017)! [16]!International!Conference!of!Harmonisation!–!ICH!Q10!!! https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19507321! (dernière!consultation!Avril!2018)! [17]!Guide!des!bonnes!pratiques!de!fabrication!–!Partie!3!Documents!relatifs!aux!bonnes! pratiques!de!fabrication!–!GESTION!DU!RISQUE!QUALITE!ICH!Q9! [18]!ICH!Q9!–!Quality!Risk!Managment!! http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content _001268.jsp&mid=WC0b01ac0580028eb2! (dernière!consultation!Avril!2018)! ! [19]!Norme!internationale!ISO!31000:2009!Management!du!risque.!Principes!et!lignes! directrices!ISO,!2009!AFNOR!! https://www.iso.org/fr/standard/43170.html! (dernière!consultation!Mars!2018)! ! [20]!Cours!de!Jean!Patrick!SOTTIEZ!–!Faculté!de!pharmacie!de!Chatenay!Malabry!k!De! l'analyse!des!risques!au!management!des!risques!k!1! [21]!Cours!de!Jean!Patrick!SOTTIEZ!–!Faculté!de!pharmacie!de!Chatenay!Malabry!k!De! l'analyse!des!risques!au!management!des!risques!–!2!! ! [22]!Manuel!Qualité!–!SEPTODONT!! ! [23]!Cours!de!Fatima!TOUBAIS!(Ingénieur!Qualité)!–!Faculté!de!pharmacie!de!Chatenay! Malabry!–!La!gestion!documentaire!:!les!bases!d’un!système!de!management!de!la!qualité! ! [24]!Règles!d'échantillonnage!pour!les!contrôles!par!attributs!k!Partie!1:!Procédures! d'échantillonnage!pour!les!contrôles!lot!par!lot,!indexés!d'après!le!niveau!de!qualité! acceptable!(NQA)! https://www.iso.org/fr/standard/1141.html! (dernière!consultation!Mai!2018)! [25]!Le!NQA!:!Une!garantie!de!Qualité!k https://www.google.fr/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=3&ved=0ahUKEwiy26K 9x_rZAhVH3KQKHcBjCvoQFgg7MAI&url=https%3A%2F%2Fwww.sempermed.com%2Ffilead min%2F_migrated%2Fcontent_uploads%2FFr_Nr.2_NQA_01.pdf&usg=AOvVaw2nKd5FjI2Bx bguywzfa2_L! (dernière!consultation!Mai!2018)! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 71! ! Annexe!1:!Procédure!de!vérification!des!logkbooks" ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 72! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 73! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 74! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 75! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 76! ! Annexe!2!:!Formulaire!de!demande!de!correction! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 77! ! Annexe!3:!Module!de!formation!:!Vérification!des!logkbooks!pour!les!techniciens!AQP! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 78! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 79! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 80! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 81! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 82! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 83! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 84! ! Annexe!4!:!Audit!de!procédure! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 85! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 86! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 87! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 88! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 89! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 90! ! Annexe!5!:!Formulaire!d’observation!d’un!audit!de!procédure!! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 91! ! Annexe!6!:!Module!de!formation!:!Audit!de!procédure!pour!les!techniciens!AQP! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 92! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 93! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 94! ! Annexe!7!:!Type!de!défauts!détectés!au!mirage!! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 95! ! Annexe!8!–!Exemples!de!défaut!Critique!/!Majeur!/!Mineur!! " Cartouche!fêlée!:! ! ! Bulle!d’air!:! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 96! ! Cartouche!avec!chapeau!cabossé!:! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! ! 97! ! SERMENT DE GALIEN Je jure, en présence de mes maîtres de la Faculté, des conseillers de l'Ordre des pharmaciens et de mes condisciples : "!D'honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement. "!D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l'honneur, de la probité et du désintéressement. "!De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine, de respecter le secret professionnel. "!En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'opprobre, méprisé de mes confrères, si j'y manque. ! Thèse!de!Sacha!TOLILA!/!Faculté!de!pharmacie!de!Marseille! 98!

TOLILA Sacha. Thèse d'exercice 2018

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