Purves • Augustine • Fitzpatrick • Hall
LaMantia • White
Neurociencia
5ª EDICIÓN
Neurociencia
Neurociencia
5.a EDICIÓN
DIRECTORES
Dale Purves • George J. Augustine
David Fitzpatrick • William C. Hall
Anthony-Samuel LaMantia • Leonard E. White
Directores asociados
Richard D. Mooney • Michael L. Platt
BUENOS AIRES - BOGOTÁ - CARACAS - MADRID - MÉXICO - PORTO ALEGRE
e-mail: info@medicapanamericana.com
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Título del original en inglés
NEUROSCIENCE. FIFTH EDITION
Copyright © 2012 by Sinauer Associates, Inc. All rights reserved.
Imagen de la cubierta. La ilustración muestra
una porción de los dos hemisferios del encéfalo humano, observada desde arriba
en la línea media. (Cortesía de Mark
Williams, Dale Purves y Len White).
© Gestora de Derechos Autorales, S.L. Madrid, España
Traducción de
EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA,
S.A. Efectuada por Diana Klajn
Revisión científica de la traducción:
Juan Argüelles
Profesor Titular de Fisiología Departamento de Biología Funcional
Área de Fisiología
Universidad de Oviedo, España
5.a edición (versión impresa)
España, septiembre 2015.
Los editores han hecho todos los esfuerzos para localizar a los poseedores del copyright del material fuente utilizado. Si inadvertidamente hubieran
omitido alguno, con gusto harán los arreglos necesarios en la primera oportunidad que se les presente para tal fin.
Gracias por comprar el original. Este libro es producto del esfuerzo de profesionales como usted, o de sus profesores, si usted es estudiante.
Tenga en cuenta que fotocopiarlo es una falta de respeto hacia ellos y un robo de sus derechos intelectuales.
Las ciencias de la salud están en permanente cambio. A medida que las nuevas investigaciones y la experiencia clínica amplían nuestro conocimiento,
se requieren modificaciones en las modalidades terapéuticas y en los tratamientos farmacológicos. Los autores de esta obra han verificado toda la
información con fuentes confiables para asegurarse de que ésta sea completa y acorde con los estándares aceptados en el momento de la publicación. Sin
embargo, en vista de la posibilidad de un error humano o de cambios en las ciencias de la salud, ni los autores, ni la editorial o cualquier otra persona
implicada en la preparación o la publicación de este trabajo, garantizan que la totalidad de la información aquí contenida sea exacta o completa y no se
responsabilizan por errores u omisiones o por los resultados obtenidos del uso de esta información. Se aconseja a los lectores confirmarla con otras
fuentes. Por ejemplo, y en particular, se recomienda a los lectores revisar el prospecto de cada fármaco que planean administrar para cerciorarse de que
la información contenida en este libro sea correcta y que no se hayan producido cambios en las dosis sugeridas o en las contraindicaciones para su
administración. Esta recomendación cobra especial importancia con relación a fármacos nuevos o de uso infrecuente.
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ISBN: 978-84-9835-983-1 (versión electrónica)
ISBN: 978-84-9835-754-7 (versión impresa)
Todos los derechos reservados.
Este libro o cualquiera de sus partes no podrán ser reproducidos ni archivados en sistemas recuperables, ni transmitidos en ninguna forma o por ningún medio, ya sean mecánicos o electrónicos, fotocopiadoras, grabaciones o cualquier otro, sin el permiso previo de Editorial Médica Panamericana S.A. de C.V.
© 2016.
EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA S.A.
Quintanapalla, 8 - 4ª planta - 28050 Madrid - España
La versión electrónica de esta 5ª edición se publicó en el mes de septiembre de 2015.
ÍndiCe abreviado
1. Estudio del sistema nervioso 1
Unidad I Señalización neural
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Señales eléctricas de las células nerviosas 25
Permeabilidad de la membrana dependiente de voltaje 41
Canales y transportadores 57
Transmisión sináptica 77
Neurotransmisores y sus receptores 109
Señalización molecular en el interior de las neuronas 141
Plasticidad sináptica 163
Unidad II Sensibilidad y procesamiento sensitivo
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
El sistema somatosensitivo: tacto y propiocepción 189
Dolor 209
Visión: el ojo 229
Vías visuales centrales 257
Sistema auditivo 277
Sistema vestibular 303
Sentidos químicos 321
Unidad III El movimiento y su control central
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Circuitos de la neurona motora inferior y su control motor 353
Control del tronco del encéfalo y la médula espinal por la neurona motora superior 375
Modulación del movimiento por los ganglios basales 399
Modulación del movimiento por el cerebelo 417
Movimientos oculares e integración sensitivomotora 435
Sistema motor visceral 451
Unidad IV El encéfalo cambiante
22.
23.
24.
25.
Desarrollo encefálico en la fase temprana 477
Construcción de los circuitos neurales 507
Modificación de los circuitos encefálicos como resultado de la experiencia 537
Reparación y regeneración en el sistema nervioso 559
Unidad V Funciones encefálicas complejas
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Cortezas de asociación y cognición 587
Palabra y lenguaje 607
Sueño y vigilia 625
Las emociones 647
Sexo, sexualidad y el encéfalo 669
La memoria 695
Apéndice: Resumen de la neuroanatomía humana 717
Atlas: El sistema nervioso central humano 745
Colaboradores
George J. Augustine, PhD
David Fitzpatrick, PhD
William C. Hall, PhD
Anthony-Samuel LaMantia, PhD
James O. McNamara, MD
Richard D. Mooney, PhD
Michael L. Platt, PhD
Dale Purves, MD
Sidney A. Simon, PhD
Leonard E. White, PhD
direCtores de las unidades
UNIDAD I:
George J. Augustine
UNIDAD II:
David Fitzpatrick y Richard D. Mooney
UNIDAD III: Leonard E. White y William C. Hall
UNIDAD IV: Anthony-Samuel LaMantia
UNIDAD V:
Dale Purves y Michael L. Platt
PrefaCio
Sea que se lo evalúe desde el punto de vista molecular, celular, sistémico, conductual o
cognitivo, el sistema nervioso humano es una maquinaria biológica increíble. Dados sus
logros (por ejemplo, todos los productos de la cultura humana), existen buenas razones
para querer saber cómo funcionan el encéfalo y el resto del sistema nervioso. Los efectos
debilitantes y económicamente onerosos de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas
incrementan la necesidad urgente de responder a estos interrogantes. El objetivo de este
libro es destacar los desafíos e intereses intelectuales (y también las incertidumbres) de
lo que muchos consideran la última gran frontera de la ciencia biológica. La información
presentada sirve como punto de partida para los estudiantes de grado, los estudiantes de
medicina, los graduados que estudian neurociencias y otros lectores que desean conocer
cómo funciona el sistema nervioso humano.
Al igual que otros muchos retos importantes, la neurociencia tiene controversias y
disenso, y también es muy entretenida. La quinta edición de este libro incluye todos estos
ingredientes; esperamos que así lo perciban los lectores de todos los niveles.
agradeCimientos
Agradecemos a los numerosos colegas que aportaron críticas y sugerencias útiles en
esta edición y en ediciones anteriores. Queremos agradecer en particular a Paul Adams,
Ralph Adolphs, David Amaral, Dora Angelaki, Eva Anton, Gary Banker, el difunto Bob
Barlow, Marlene Behrmann, Ursula Bellugi, Carlos Belmonte, Dan Blazer, Bob Burke,
Roberto Cabeza, Jim Cavanaugh, Jean-Pierre Changeux, John Chapin, Milt Charlton,
Michael Davis, Rob Deaner, Bob Desimone, Allison Doupe, Sasha du Lac, Jen Eilers,
Anne Fausto-Sterling, Howard Fields, Elizabeth Finch, Nancy Forger, Jannon Fuchs,
Michela Gallagher, Dana Garcia, Steve George, la difunta Patricia Goldman-Rakic, Josh
Gooley, Jennifer Groh, Mike Haglund, Zach Hall, Kristen Harris, Bill Henson, John
Heuser, Bertil Hille, Miguel Holmgren, Jonathan Horton, Ron Hoy, Alan Humphrey,
Jon Kaas, Kai Kaila, Jagmeet Kanwal, Herb Killackey, Len Kitzes, Marc Klein, Chieko Koike, Andrew Krystal, Arthur Lander, Story Landis, Simon LeVay, Darrel Lewis,
Jeff Lichtman, Alan Light, Steve Lisberger, John Lisman, Arthur Loewy, Ron Mangun,
Eve Marder, Robert McCarley, Greg McCarthy, Jim McIlwain, Daniel Merfeld, Steve
Mitroff, Chris Muly, Vic Nadler, Ron Oppenheim, Larysa Pevny, Franck Polleux, Scott
Pomeroy, Rodney Radtke, Louis Reichardt, Sidarta Ribiero, Marnie Riddle, Jamie Roitman, Steve Roper, John Rubenstein, Ben Rubin, David Rubin, Josh Sanes, Cliff Saper,
Lynn Selemon, Paul Selvin, Carla Shatz, Bill Snider, Larry Squire, John Staddon, Peter
Strick, Warren Strittmatter, Joe Takahashi, Stephen Traynelis, Christopher Walsh, Xiaoqin Wang, Richard Weinberg, Jonathan Weiner, Christina Williams, S. Mark Williams,
Joel Winston y Ryohei Yasuda. Es obvio que si hubiera algún error este no es atribuible
de ninguna forma a nuestros correctores y asesores. También queremos agradecer a
nuestros colegas Nell Cant, Dona M. Chikaraishi, Michael D. Ehlers, Gillian Einstein,
Erich Jarvis, el difunto Lawrence C. Katz, Julie Kauer, Donald Lo, Miguel A. L. Nicolelis, Peter H. Reinhart, J. H. Pate Skene, James Voyvodic y Fulton Wong por sus
contribuciones en ediciones previas.
Agradecemos a los estudiantes de las distintas universidades en las que los directores
han trabajado, así como a muchos otros estudiantes y colegas que sugirieron mejoras
y correcciones. Por último, debemos agradecer especialmente a Andy Sinauer, Graig
Donini y Sydney Carroll, Carol Wigg, Christopher Small, Jefferson Johnson, Janice
Holabird, Marie Scavotto y el resto del personal de Sinauer Associates por el sobresaliente trabajo y los altos estándares que han mantenido a lo largo de las cinco ediciones
de este libro.
ÍndiCe
CAPÍTULO 1
Estudio del sistema nervioso
Aspectos generales
Genética, genómica y encéfalo
1
1
1
RECUADRO 1A ORGANISMOS MODELO EN NEUROCIENCIA 2
Los componentes celulares del sistema nervioso
Neuronas
Células neurogliales
Diversidad celular en el sistema nervioso
Circuitos neurales
4
6
7
10
10
La organización del sistema nervioso humano
Sistemas neurales
Análisis estructural de los sistemas neurales
Análisis funcional de los sistemas neurales
Recuadro 1B Técnicas de imágenes encefálicas
Análisis de la conducta compleja
Resumen
RECUADRO 1B TÉCNICAS POR LA IMAGEN ENCEFÁLICAS
Análisis de la conducta compleja
Resumen
Lecturas adicionales
13
15
15
16
18
21
21
18
21
21
21
UNIDAD I
señalizaCión neural 23
CAPÍTULO 3
Permeabilidad de la membrana
dependiente de voltaje
Aspectos generales
Corrientes iónicas a través de las membranas de las
células nerviosas
CAPÍTULO 2
Señales eléctricas de las células
nerviosas
RECUADRO 3A MÉTODO DE PINZAMIENTO
DE VOLTAJE
25
Aspectos generales
Transmisión a larga distancia de las señales eléctricas
De qué modo los movimientos iónicos producen
señales eléctricas
25
27
RECUADRO 2A PROPIEDADES DE MEMBRANA PASIVA
30
Las fuerzas que crean los potenciales de membrana
Equilibrio electroquímico en un medioambiente con
más de un ion permeable
Base iónica del potencial de membrana de reposo
RECUADRO 3B UMBRAL
29
33
33
35
RECUADRO 2B LAS NOTABLES NEURONAS GIGANTES DEL
CALAMAR
36
Base iónica de los potenciales de acción
Resumen
RECUADRO 2C FORMA Y NOMENCLATURA DE LOS
POTENCIALES DE ACCIÓN
Lecturas adicionales
Dos tipos de corriente iónica dependientes de voltaje
Dos conductancias de membrana dependientes de
voltaje
Reconstrucción del potencial de acción
Señalización a larga distancia por medio de los
potenciales de acción
Aumento de la velocidad de conducción como
resultado de la mielinización
Resumen
RECUADRO 3C ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Lecturas adicionales
41
41
41
42
43
45
47
49
51
51
53
54
55
37
38
CAPÍTULO 4
39
Canales iónicos y transportadores 57
40
Aspectos generales
57
XII
ÍNDICE
Canales iónicos que participan en los potenciales
de acción
RECUADRO 4A MÉTODO DE PINZAMIENTO
ZONAL DE MEMBRANA
57
59
Categorías de neurotransmisores
Acetilcolina
RECUADRO 6A NEUROTOXINAS QUE ACTÚAN
SOBRE LOS RECEPTORES POSTSINÁPTICOS
Glutamato
109
111
114
116
RECUADRO 4B TOXINAS QUE ENVENENAN LOS
CANALES IÓNICOS
62
DIVERSIDAD DE LOS CANALES IÓNICOS
63
RECUADRO 4C EXPRESIÓN DE LOS CANALES
IÓNICOS EN LOS OVOCITOS DE XENOPUS
RECUADRO 6B MIASTENIA GRAVE: UNA ENFERMEDAD
AUTOINMUNITARIA DE LAS SINAPSIS
NEUROMUSCULARES
117
63
RECUADRO 6C EXCITOTOXICIDAD EN LA LESIÓN
ENCEFÁLICA AGUDA
121
Canales iónicos con puerta de voltaje
Canales iónicos con puerta de ligando
Canales activados por el estiramiento y el calor
Estructura molecular de los canales iónicos
Los transportadores activos crean y mantienen los
gradientes iónicos
64
66
66
66
69
RECUADRO 4C ENFERMEDADES CAUSADAS
POR ALTERACIÓN DE LOS CANALES IÓNICOS
70
Propiedades funcionales de la bomba Na+/K+
Estructura molecular de las bombas de Na+/K+
Resumen
Lecturas adicionales
72
72
74
75
77
Aspectos generales
Sinapsis eléctricas
Transmisión de señales en las sinapsis químicas
Propiedades de los neurotransmisores
77
78
80
81
RECUADRO 5A CRITERIOS QUE DEFINEN UN
NEUROTRANSMISOR
84
Liberación cuántica de los neurotransmisores
Liberación de transmisores de las vesículas sinápticas
Reciclado local de las vesículas sinápticas
Papel del calcio en la secreción de transmisores
Mecanismos moleculares del ciclo de las vesículas
sinápticas
RECUADRO 5B ENFERMEDADES QUE AFECTAN
LA TERMINACIÓN PRESINÁPTICA
Receptores de neurotransmisores
Cambios en la permeabilidad de la membrana
postsináptica durante la transmisión sináptica
Potenciales presinápticos excitadores e inhibidores
Sumación de potenciales sinápticos
RECUADRO 5C LA SINAPSIS “TRIPARTITA”
Resumen
Lecturas adicionales
84
86
87
88
90
93
96
97
102
103
104
106
106
Aspectos generales
Aminas biógenas
109
109
122
124
125
RECUADRO 6E LAS AMINAS BIÓGENAS
NEUROTRANSMISORAS Y LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS 126
RECUADRO 6F ADICCIÓN
El ATP y otras purinas
Neurotransmisores peptídicos
Neurotransmisores no convencionales
RECUADRO 6G LA MARIHUANA Y EL ENCÉFALO
128
131
132
135
137
138
139
CAPÍTULO 7
Señalización molecular en el interior
de las neuronas
141
Aspectos generales
Estrategias de señalización molecular
Activación de las vías de señalización
Tipos de receptores
Proteínas G y sus puntos diana moleculares
Segundos mensajeros
141
141
143
144
145
147
RECUADRO 7A IMÁGENES DINÁMICAS DE
SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
149
Los blancos de los segundos mensajeros:
proteincinasas y fosfatasas
Señalización nuclear
RECUADRO 7B ESPINAS DENDRÍTICAS
Ejemplos de transducción de señales neuronales
Resumen
Lecturas adicionales
151
153
154
157
159
160
CAPÍTULO 8
Plasticidad sináptica
CAPÍTULO 6
Neurotransmisores y sus
receptores
RECUADRO 6C ACCIONES EXCITADORAS DEL
GABA EN EL ENCÉFALO EN DESARROLLO
Resumen
Lecturas adicionales
CAPÍTULO 5
Transmisión sináptica
El GABA y la glicina
Aspectos generales
Plasticidad sináptica a corto plazo
La plasticidad sináptica a largo plazo subyace a la
modificación del comportamiento en Aplysia
Potenciación a largo plazo en una sinapsis del
hipocampo
163
163
163
166
169
ÍNDICE
RECUADRO 8A GENÉTICA DEL APRENDIZAJE Y
DE LA MEMORIA EN LA MOSCA DE LA FRUTA
Mecanismos que subyacen a la plasticidad a
largo plazo
RECUADRO 8B SINAPSIS SILENTES
Mecanismos que subyacen a la depresión a largo
plazo
170
173
175
Plasticidad dependiente del momento de la espiga
RECUADRO 8C EPILEPSIA: EFECTO DE LA ACTIVIDAD
PATOLÓGICA SOBRE EL CIRCUITO NEURALE
Resumen
Lecturas adicionales
XIII
182
182
184
184
178
UNIDAD II
sensibilidad y ProCesamiento sensitivo 187
CAPÍTULO 10
Dolor
Aspectos generales
Nociceptores
Transducción y transmisión de señales nociceptivas
CAPÍTULO 9
El sistema somatosensitivo: tacto y
propiocepción
189
Aspectos generales
Las fibras aferentes transmiten la información
somatosensitiva al sistema nervioso central
Las aferencias somatosensitivas muestran distintas
propiedades funcionales
RECUADRO 9A DERMATOMAS
Mecanorreceptores especializados en información
táctil receptiva
Mecanorreceptores especializados en la
propiocepción
Vías centrales que transmiten información táctil
del cuerpo: sistema columna dorsal-lemnisco medial
Vías centrales que transmiten información táctil
desde el rostro: sistema trigeminotalámico
Vías centrales que transmiten información
propioceptiva del cuerpo
Vías centrales que transmiten información
propioceptiva del rostro
Componentes somatosensitivos del tálamo
Corteza somatosensitiva primaria
Componentes somatosensitivos del tálamo
Corteza somatosensitiva primaria
189
189
191
191
194
196
198
200
200
201
201
202
201
202
RECUADRO 9B MPATRONES DE ORGANIZACIÓN
DENTRO DE LAS CORTEZAS SENSITIVAS: MÓDULOS
ENCEFÁLICOS
203
Más allá de SI: vías corticorticales y descendentes
Plasticidad en la corteza cerebral del adulto
Resumen
Lecturas adicionales
205
206
207
207
RECUADRO 10A CAPSAICINA
Las vías centrales del dolor son distintas de las
vías mecanosensitivas
RECUADRO 10B DOLOR REFERIDO
RECUADRO 10C VÍA DE LAS COLUMNAS
DORSALES PARA EL DOLOR VISCERAL
Vías paralelas del dolor
Vías del dolor y la temperatura para el rostro
Otras modalidades mediadas por el sistema
anterolateral
Sensibilización
RECUADRO 10D MIEMBROS FANTASMA Y
DOLOR FANTASMA
Control descendente de la percepción del dolor
El efecto placebo
Bases fisiológicas de la modulación del dolor
Resumen
Lecturas adicionales
209
209
209
211
212
213
214
215
217
218
220
220
222
223
223
224
226
226
CAPÍTULO 11
Visión: el ojo
Aspectos generales
Anatomía del ojo
Formación de las imágenes en la retina
RECUADRO 11A LA MIOPÍA Y OTROS DEFECTOS
DE REFRACCIÓN
La superficie de la retina
Circuito retiniano
229
229
229
230
231
233
233
RECUADRO 11B EL PUNTO CIEGO
234
RECUADRO 11C DEGENERACIÓN MACULAR
235
XIV
ÍNDICE
RECUADRO 11D RETINITIS PIGMENTARIA
237
Epitelio pigmentario retiniano
Fototransducción
Especialización funcional de los sistemas de
bastones y conos
Distribución anatómica de bastones y conos
Conos y visión de colores
238
238
242
244
245
RECUADRO 11E LA IMPORTANCIA DEL CONTEXTO
EN LA PERCEPCIÓN DEL COLOR
246
Circuitos retinianos para detectar los cambios
de luminancia
249
RECUADRO 11F LA PERCEPCIÓN DE LA
INTENSIDAD DE LA LUZ
250
Contribución de los circuitos retinianos a la
adaptación a la luz
Resumen
Lecturas adicionales
253
256
256
257
Aspectos generales
Proyecciones centrales de las células ganglionares
de la retina
Representación retinotópica del campo visual
Defectos del campo visual
Propiedades de regulación sincronización
espaciotemporal de las neuronas en la corteza visual
primaria
Arquitectura de la corteza visual primaria
Combinación de las aferencias de los dos ojos
257
257
259
261
263
266
267
270
División del trabajo dentro de la vía visual primaria
Organización funcional de las áreas visuales extraestriadas
Resumen
Lecturas adicionales
271
273
275
275
CAPÍTULO 13
Aspectos generales
Sonido
Espectro audible
RECUADRO 13A CUATRO CAUSAS DE PÉRDIDA
ADQUIRIDA AUDITIVA
277
277
277
278
279
Sinopsis de la función auditiva
279
RECUADRO 13B LA MÚSICA
280
Oído externo
Oído medio
RECUADRO 13C PÉRDIDA AUDITIVA
NEUROSENSORIAL E IMPLANTES COCLEARES
Oído interno
Células ciliadas y transducción mecanoeléctrica
de las ondas sonoras
De qué modo la información proveniente de la cóclea
alcanza los puntos diana en el tronco del encéfalo
Integración de la información proveniente de los dos
oídos
Vías monoaurales desde el núcleo coclear hasta el
lemnisco lateral
Integración en el colículo inferior
Tálamo auditivo
Corteza auditiva
RECUADRO 13E REPRESENTACIÓN DE LOS SONIDOS
COMPLEJOS EN EL ENCÉFALO DE LOS MURCIÉLAGOS
Y LOS SERES HUMANOS
Sistema vestibular
Aspectos generales
Laberinto vestibular
Células ciliadas vestibulares
RECUADRO 14B ADAPTACIÓN Y MODULACIÓN
DE LAS CÉLULAS CILIADAS VESTIBULARES
Órganos con otolitos: utrículo y sáculo
De qué modo las neuronas de los órganos con
otolitos perciben las inclinaciones y las aceleraciones
lineales
Conductos semicirculares
De qué modo los conductos semicirculares detectan
las aceleraciones angulares
Vías centrales para estabilizar la mirada, la cabeza
y la postura
RECUADRO 14C EVALUACIÓN CLÍNICA DEL
SISTEMA VESTIBULAR
RECUADRO 14D LAS CÉLULAS DE MAUTHNER
EN LOS PECES
Vías vestibulares hasta el tálamo y la corteza
Percepción de la orientación espacial e integración
multisensorial
Resumen
Lecturas adicionales
281
282
CAPÍTULO 15
283
Sentidos químicos
284
Aspectos generales
Organización del sistema olfatorio
Percepción olfatoria en los seres humanos
286
289
291
291
292
292
293
297
297
297
298
299
301
301
CAPÍTULO 14
RECUADRO 14A TERMINOLOGÍA BÁSICA
RECUADRO 12A ESTEREOGRAMAS DE PUNTOS
ALEATORIOS Y PASATIEMPOS RELACIONADOS
Sistema auditivo
RECUADRO 13D EL DULCE SONIDO DE LA
DISTORSIÓN
Resumen
Lecturas adicionales
CAPÍTULO 12
Vías visuales centrales
Base iónica de la mecanotransducción en las
células ciliadas
El amplificador coclear
Sintonización y cronometrado en el nervio auditivo
303
303
303
304
305
306
307
309
310
312
312
314
316
318
319
320
320
321
321
321
323
ÍNDICE
Evaluación de la función olfatoria en el laboratorio
o en la clínica
324
RECUADRO 15A USTED TIENE SOLO UNA NARIZ
326
Respuestas fisiológicas y conductuales a las sustancias
odoríferas
RECUADRO 15B FEROMONAS, REPRODUCCIÓN
Y SISTEMA VOMERONASAL
Epitelio olfatorio y neuronas receptoras olfatorias
Transducción de los olores y proteínas receptoras
de sustancias odoríferas
RECUADRO 15C EL “DOCTOR PERRO”
327
328
329
332
333
Mecanismos fisiológicos de la transducción
de los olores
El bulbo olfatorio
Procesamiento cortical de la información transmitida
desde el bulbo olfatorio
Organización del sistema del gusto
Percepción del gusto en los seres humanos
Proteínas receptoras gustativas y transducción
Codificación neural en el sistema gustativo
Quimiorrecepción trigeminal
Resumen
Lecturas adicionales
XV
335
337
340
341
343
345
347
349
349
350
UNIDAD III
el movimiento y su Control Central 351
CAPÍTULO 17
Control del tronco del encéfalo
y la médula espinal por la neurona
motora superior
375
CAPÍTULO 16
Circuitos de la neurona motora
inferior y su control motor
Aspectos generales
Centros neurales responsables del movimiento
Relaciones neurona motora-músculo
La unidad motora
Regulación de la fuerza muscular
RECUADRO 16A PLASTICIDAD DE LA UNIDAD MOTORA
Circuitos de la médula espinal que subyacen a los
reflejos de estiramiento muscular
Influencia de la actividad sensitiva sobre la conducta
motora
Otra retroalimentación sensitiva que afecta el
rendimiento motor
Vías reflejas de la flexión
RECUADRO 16B LOCOMOCIÓN EN LA SANGUIJUELA Y
LA LAMPREA
Circuito de la médula espinal y locomoción
353
353
353
355
357
358
359
362
364
365
367
368
369
RECUADRO 16C AUTONOMÍA DE LOS GENERADORES CENTRALES DE PATRONES: EVIDENCIA PROVENIENTE
DEL GANGLIO SOMATOGÁSTRICO DE LA LANGOSTA
370
Síndrome de la neurona motora inferior
RECUADRO 16D ESCLEROSIS LATERAL A
MIOTRÓFICA
Resumen
Lecturas adicionales
Aspectos generales
Organización del control motor descendente
Las vías corticoespinales y corticobulbares
RECUADRO 17A PATRONES DE DEBILIDAD FACIAL
Y SU IMPORTANCIA EN LA LOCALIZACIÓN DE LA
LESIÓN NEUROLÓGICA
379
Organización funcional de la corteza motora primaria
380
RECUADRO 17B ¿QUÉ REPRESENTAN LOS MAPAS
MOTORES?
381
RECUADRO 17C TALENTOS SENSITIVOMOTORES
Y ESPACIO CORTICAL
384
La corteza premotora
Centros motores corticales en el tronco encefálico:
neuronas motoras superiores que mantienen el
equilibrio, gobiernan la postura y orientan la mirada
RECUADRO 17D LA FORMACIÓN RETICULAR
Daño de las vías motoras descendentes: síndrome
de la neurona motora superior
RECUADRO 17E TONO MUSCULAR
Resumen
Lecturas adicionales
372
CAPÍTULO 18
373
Modulación del movimiento
por los ganglios basales
373
374
375
375
377
Aspectos generales
386
389
391
395
397
397
398
399
399
XVI
ÍNDICE
Proyecciones hacia los ganglios basales
Proyecciones desde los ganglios basales hacia otras
regiones encefálicas
Evidencia proveniente de estudios de los movimientos
oculares
Circuitos dentro del sistema de los ganglios basales
La dopamina modula los circuitos de los ganglios
basales
Trastornos hipocinéticos e hipercinéticos del
movimiento
399
CAPÍTULO 20
402
Movimientos oculares e integración
sensitivomotora
435
404
405
407
Aspectos generales
Qué logran los movimientos oculares
Acciones e inervación de los músculos extraoculares
435
435
436
408
RECUADRO 20A PERCEPCIÓN DE LAS IMÁGENES
RETINIANAS ESTABILIZADAS
437
RECUADRO 18A ENFERMEDAD DE PARKINSON: UNA
OPORTUNIDAD PARA NUEVOS ENFOQUES
TERAPÉUTICOS
410
RECUADRO 18B ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
411
RECUADRO 18C ESTIMULACIÓN CEREBRAL
PROFUNDA
RECUADRO 20B INTEGRACIÓN SENSITIVOMOTORA
EN EL COLÍCULO SUPERIOR
412
RECUADRO 18DCIRCUITOS DE LOS GANGLIOS
BASALES Y FUNCIONES ENCEFÁLICAS NO MOTORAS
RECUADRO 20C DE CÓDIGOS DE LUGAR A
CÓDIGOS DE FRECUENCIA
414
Resumen
Lecturas adicionales
416
416
CAPÍTULO 19
Modulación del movimiento por
el cerebelo
Control neural de los movimientos de seguimiento suave
Control neural de los movimientos de vergencia
Resumen
Lecturas adicionales
438
440
443
445
449
449
450
450
CAPÍTULO 21
417
Aspectos generales
Organización del cerebelo
Proyecciones hacia el cerebelo
Proyecciones desde el cerebelo
Circuitos en el interior del cerebelo
Circuito cerebeloso y coordinación del movimiento
en curso
417
417
419
421
423
RECUADRO 19A ENFERMEDADES POR PRIONES
427
OTRAS CONSECUENCIAS DE LAS LESIONES
CEREBELOSAS
429
RECUADRO 19B ANÁLISIS GENÉTICO DE LA
FUNCIÓN CEREBELOSA
431
Resumen
Lecturas adicionales
Tipos de movimientos oculares y sus funciones
Control neural de los movimientos oculares
sacádicos
426
433
433
Sistema motor visceral
Aspectos generales
Primeros estudios del sistema motor visceral
Características distintas del sistema motor visceral
División simpática del sistema motor visceral
RECUADRO 21A EL HIPOTÁLAMO
División parasimpática del sistema motor visceral
Sistema nervioso entérico
Componentes sensitivos del sistema motor visceral
Control central de las funciones motoras viscerales
RECUADRO 21B SÍNDROME DE HORNER
Neurotransmisión en el sistema motor visceral
RECUADRO 21C OBESIDAD Y ENCÉFALO
Regulación autónoma de la función cardiovascular
Regulación autonóma de la vejiga
Regulación autonóma de la función sexual
Resumen
Lecturas adicionales
451
451
451
454
454
456
459
461
461
463
465
466
466
468
470
472
473
474
ÍNDICE
XVII
UNIDAD IV
el enCéfalo Cambiante 475
Base molecular de la motilidad del cono de
crecimiento
CAPÍTULO 22
Desarrollo encefálico temprano
Aspectos generales
477
Formación inicial del sistema nervioso: gastrulación y neurulación
477
RECUADRO 22A CÉLULAS MADRE: PROMESA Y
PELIGROS
Formación de las subdivisiones encefálicas
principales
RECUADRO 22B ROMBÓMEROS
Base molecular de la inducción neural
479
481
484
485
RECUADRO 22C ÁCIDO RETINOICO: TERATÓGENO Y SEÑAL
INDUCTIVA
488
Las señales inductivas integradas establecen la
identidad neuronal
Diferenciación inicial de neuronas y glía
RECUADRO 22D NEUROGÉNESIS: DÓNDE,
CUÁNDO Y QUÉ
489
490
492
Regulación molecular de la neurogénesis
493
La generación de la diversidad neuronal
495
Interrupciones moleculares y genéticas del desarrollo neural
temprano
496
RECUADRO 22E TRIPLE RIESGO: ENFERMEDADES
ASOCIADAS CON EL “ERIZO SÓNICO”
Migración neuronal en el sistema nervioso
periférico
RECUADRO 22F PREPARACIÓN: MIGRACIÓN
NEURONAL A LARGAS DISTANCIAS
Migración neuronal en el sistema nervioso central
Mecanismos moleculares de la migración neuronal
y trastornos de la migración cortical
Resumen
Lecturas adicionales
497
499
501
503
503
505
505
CAPÍTULO 23
Construcción de circuitos neurales507
Aspectos generales
Polarización neuronal: el primer paso en la formación
de los circuitos neurales
Cono de crecimiento axónico
512
SEÑALES NO DIFUSIBLES PARA LA GUÍA DEL AXÓN
514
RECUADRO 23B TRASTORNOS HUMANOS DE
LA GUÍA DEL AXÓN
477
507
507
509
510
RECUADRO 23A ELECCIÓN DE LADOS: GUÍA DEL
AXÓN EN EL QUIASMA ÓPTICO
Quimioatracción y quimiorrepulsión
Formación de mapas topográficos
Formación de sinapsis selectivas
Regulación de las conexiones neuronales por las
interacciones tróficas
Interacciones competitivas y formación de
conexiones neuronales
515
518
521
521
525
527
RECUADRO 23C ¿POR QUÉ LAS NEURONAS TIENEN
DENDRITAS?
528
RECUADRO 23D EL DESCUBRIMIENTO DE BDNF
Y LA FAMILIA DE LAS NEUROTROFINAS
530
Base molecular de las interacciones tróficas
Señalización de las neurotrofinas
Resumen
Lecturas adicionales
532
534
535
536
CAPÍTULO 24
Modificación de los circuitos neurales
como resultado de la experiencia 537
Aspectos generales
Actividad neural y desarrollo encefálico
Períodos críticos
537
537
539
RECUADRO 24A COMPORTAMIENTOS INNATOS
540
RECUADRO 24B EL CANTO DE LAS AVES
541
Correlaciones celulares y moleculares de la plasticidad
dependiente de la actividad durante los períodos
críticos
RECUADRO 24C MARCAJE TRANSNEURONAL
CON AMINOÁCIDOS RADIACTIVOS
Períodos críticos en el desarrollo del sistema visual
Efectos de la privación visual sobre la dominancia
ocular
RECUADRO 24D CORRELACIÓN COMO CAUSALIDAD:
LECCIONES OBTENIDAS DE UNA RANA DE TRES OJOS
Manipulación de la competencia
Ambliopía, estrabismo y períodos críticos para la
visión humana
Evidencia de períodos críticos en otros sistemas
sensitivos
542
544
544
545
549
551
551
552
XVIII
ÍNDICE
Desarrollo del lenguaje: un período crítico para
un comportamiento característicamente humano
Desarrollo del encéfalo humano, plasticidad
dependiente de la actividad y períodos críticos
Resumen
Lecturas adicionales
553
556
557
557
CAPÍTULO 25
Reparación y regeneración
del sistema nervioso
Aspectos generales
El encéfalo dañado
Reorganización funcional sin reparación
Tres tipos de reparación neuronal
Regeneración de nervios periféricos
Base celular y molecular de la reparación del nervio
periférico
Regeneración de las sinapsis periféricas
559
559
559
560
562
563
564
567
RECUADRO 25A REGENERACIÓN ESPECÍFICA
DE CONEXIONES SINÁPTICAS EN LOS GANGLIOS
AUTÓNOMOS
Regeneración después de la lesión del sistema nervioso
central
RECUADRO 25B VÍCTIMAS EN LA GUERRA Y
EN LOS DEPORTES
Respuestas celulares y moleculares a la lesión
Crecimiento axónico después de la lesión encefálica
Neurogénesis en el sistema nervioso central maduro
Neurogénesis del adulto en vertebrados no mamíferos
Neurogénesis en el encéfalo de mamíferos adultos
Mecanismos celulares y moleculares de la
neurogénesis del adulto
RECUADRO 25C ARMAS NUCLEARES Y
NEUROGÉNESIS
Neurogénesis del adulto, células madre y reparación
encefálica en los seres humanos
Resumen
Lecturas adicionales
568
570
571
573
575
576
577
579
579
581
583
583
584
UNIDAD V
funCiones enCefáliCas ComPlejas 585
“Neuronas de la planificación” en la corteza frontal
del mono
Resumen
Lecturas adicionales
CAPÍTULO 27
CAPÍTULO 26
Cortezas de asociación
Aspectos generales
Cortezas de asociación
Aspectos generales de la estructura cortical
Características específicas de las cortezas de
asociación
RECUADRO 26A LAMINACIÓN CORTICAL
La corteza de asociación cortical media la atención
“Neuronas de la atención” en la corteza parietal
del mono
La corteza de asociación temporal media el
reconocimiento
“Neuronas del reconocimiento” en la corteza
temporal del mono
RECUADRO 26C PRUEBAS NEUROPSICOLÓGICAS
La corteza de asociación frontal media la
planificación y la toma de decisiones
RECUADRO 26B PSICOCIRUGÍA
604
605
606
587
587
587
588
589
590
591
594
596
599
600
601
602
Habla y lenguaje
607
Aspectos generales
El lenguaje está localizado y lateralizado en el
encéfalo
607
RECUADRO 27A LA GENERACIÓN DEL HABLA
608
Afasias
607
610
RECUADRO 27B ¿OTROS ANIMALES TIENEN
LENGUAJE?
611
RECUADRO 27C PALABRAS Y SIGNIFICADOS
613
Una notable confirmación de la lateralización del
lenguaje y otros conceptos
RECUADRO 27D LENGUAJE Y LATERALIDAD MANUAL
Búsqueda de diferencias anatómicas entre los
hemisferios derecho e izquierdo
Mapeo de las funciones del lenguaje
El papel del hemisferio derecho
Lenguaje de signos
Resumen
Lecturas adicionales
615
617
618
619
622
623
623
623
XIX
ÍNDICE
CAPÍTULO 28
Sueño y vigilia
Aspectos generales
¿Por qué los seres humanos (y muchos otros
animales) duermen?
RECUADRO 28A ESTILOS DE SUEÑO EN LAS
DIFERENTES ESPECIES
El ciclo circadiano de sueño y vigilia
RECUADRO 28B MECANISMOS MOLECULARES
DEL RELOJ BIOLÓGICO
Estadios del sueño
CAPÍTULO 30
625
625
625
627
628
629
631
RECUADRO 28C ,ELECTROENCEFALOGRAFÍA
632
Cambios fisiológicos en los estadios del sueño
Otras posibles funciones del sueño REM y la
actividad onírica
Circuitos neurales que gobiernan el sueño
635
636
637
RECUADRO 28D LA CONCIENCIA
638
RECUADRO 28E FÁRMACOS Y SUEÑO
641
Interacciones talamocorticales en el sueño
Trastornos del sueño
RECUADRO 28F SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA
Resumen
Lecturas adicionales
643
644
644
645
645
CAPÍTULO 29
Las emociones
Aspectos generales
Cambios fisiológicos asociados con la emoción6
RECUADRO 29A EXPRESIONES FACIALES:
CONTRIBUCIONES PIRAMIDALES Y EXTRAPIRAMIDALES
La integración de la conducta emocional
El sistema límbico
Importancia de la amígdala
647
647
47
648
650
652
653
RECUADRO 29B ANATOMÍA DE LA AMÍGDALA
654
RECUADRO 29C EL RAZONAMIENTO SUBYACENTE
A UN DESCUBRIMIENTO IMPORTANTE
655
RECUADRO 29D EL MIEDO Y LA AMÍGDALA HUMANA:
ESTUDIO DE UN CASO
657
RECUADRO 29E TRASTORNOS AFECTIVOS
659
Relación entre neocorteza y amígdala
Lateralización cortical de las funciones emocionales
Emoción, razón y conducta social
Refuerzo emocional y adicción
Resumen
Lecturas adicionales
660
661
662
664
667
667
Sexo, sexualidad y encéfalo
669
Aspectos generales
Dimorfismos sexuales y conducta sexualmente dimorfa
Sexo, gónadas, cuerpos y encéfalos
669
669
671
RECUADRO 30A LA CIENCIA DEL AMOR
(O EL AMOR ES UNA DROGA)
672
Influencias hormonales sobre el dimorfismo sexual
Dimorfismos sexuales primarios en el encéfalo
Dimorfismos encefálicos y control de las conductas
reproductivas
Dimorfismos estructurales y funcionales para la
preñez y la paternidad
675
677
678
680
RECUADRO 30B LA BUENA MADRE
683
Base celular y molecular de las estructuras y
comportamientos sexualmente dimórficos
Receptores de esteroides y respuestas en el encéfalo
del adulto
Trastornos genéticos humanos del sexo genotípico
y fenotípico
Orientación sexual y encéfalo: análisis molecular
y genético
Orientación sexual y estructura del encéfalo humano
Diferencias de las funciones cognitivas basadas en el sexo
Resumen
Lecturas adicionales
684
686
688
688
691
692
693
693
CAPÍTULO 31
La memoria
695
Aspectos generales
Categorías cualitativas de la memoria humana
Categorías temporales de la memoria
695
695
696
RECUADRO 31A MEMORIA FILOGENÉTICA
697
Consolidación de la memoria e impronta
La importancia de la asociación en el almacenamiento
de información
RECUADRO 31B SÍNDROME DE SAVANT
Aprendizaje condicionado
El olvido
RECUADRO 31C CASOS CLÍNICOS QUE PONEN
EN EVIDENCIA EL SUSTRATO ANATÓMICO DE
LA MEMORIA DECLARATIVA
Sistemas encefálicos que subyacen a la adquisición
y al almacenamiento de la memoria declarativa
Sistemas encefálicos que subyacen a la adquisición
y al almacenamiento de la memoria no declarativa
Memoria y envejecimiento
RECUADRO 31D ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Resumen
Lecturas adicionales
698
699
700
699
702
703
706
711
712
713
715
715
XX
ÍNDICE
APÉNDICE
ATLAS
Resumen de la
neuroanatomía
humana
717
El sistema nervioso central
humano
Aspectos generales
Terminología
neuroanatómica
Subdivisiones básicas del
sistema nervioso central
Anatomía externa de la
médula espinal
Anatomía interna de la médula espinal
Tronco del encéfalo y los nervios craneanos
Superficie lateral del encéfalo
Superficies dorsal y ventral del encéfalo
Superficie mediosagital del encéfalo
Anatomía interna del prosencéfalo
RECUADRO A TÁLAMO Y RELACIONES
TALAMOCORTICALES
La irrigación del encéfalo y la médula espinal
RECUADRO B ACCIDENTE CEREBROVASCULAR
La barrera hematoencefálica
Las meninges
El sistema ventricular
Bibliografía
717
717
718
Lámina 1: Superficie del encéfalo
Lámina 2: RM coronal
Lámina 3: RM axial
Lámina 4: RM sagital
Lámina 5: Tronco encéfalico
Lámina 6: Médula espinal
745
746
748
750
754
756
758
720
720
722
728
728
729
731
GLOSARIO
G-1
REFERENCIAS DE LAS
ILUSTRACIONES
R-1
732
ÍNDICE ANALÍTICO
I-1
734
735
740
741
741
744
materiales ComPlementarios
en el sitio web
El sitio web complementario de esta nueva edición de Neurociencia, Quinta edición,
ofrece, a estudiantes y docentes, valiosos materiales para el aprendizaje y la enseñanza
de esta asignatura que se describen a continuación:
• Glosario. La terminología completa de la obra.
Estudiantes
• Tarjetas de aprendizaje (flashcards). Preguntas y respuestas en formato de tarjeta
digital para memorización y evaluación.
• Animaciones. Un conjunto extenso de animaciones detalladas.
• Preguntas de autoevaluación. Preguntas y respuestas en español de cada capítulo.
Docentes
• Figuras y cuadros. Todas las figuras y cuadros del libro para preparar sus clases y
trabajar en proyectos
Los docentes tienen acceso también a todos los materiales para los estudiantes. El
acceso a este sitio es mediante registro y requiere la validación de la actividad docente
en una institución educativa (véase la retiración de cubierta).
1
ESTUDIO DEL SISTEMA
NERVIOSO
Aspectos generales
LA NEUROCIENCIA ENGLOBA UNA AMPLIA GAMA de interrogantes
acerca de cómo se organizan los sistemas nerviosos de los seres humanos y otros animales,
cómo se desarrollan y cómo funcionan para generar la conducta. Estas preguntas pueden explorarse usando las herramientas analíticas de la genética y la genómica, la biología molecular
y celular, la anatomía y la fisiología de los aparatos y sistemas, la biología conductual y la
psicología. El desafío principal para un estudiante de neurociencia es integrar el conocimiento
diverso derivado de estos distintos niveles de análisis en un conocimiento más o menos coherente de la estructura y la función encefálicas. Muchas de las cuestiones exploradas con éxito se
vinculan con el modo en que las células principales de todo sistema nervioso (neuronas y glía)
realizan sus funciones básicas en términos anatómicos, electrofisiológicos, celulares y moleculares. Diversos subgrupos de neuronas están reunidos en conjuntos llamados circuitos neurales,
y estos circuitos constituyen los componentes primarios de los sistemas nerviosos que procesan
tipos específicos de información. Los sistemas neurales cumplen una de tres funciones generales. Los sistemas sensitivos representan la información acerca del estado del organismo y su
entorno, los sistemas motores organizan y generan acciones y los sistemas asociativos vinculan
los aspectos sensitivos y motores del sistema nervioso y aportan las bases para las funciones
“de orden superior” como la percepción, la atención, la cognición, las emociones, el lenguaje
y el pensamiento racional. Estas notables capacidades subyacen en el centro de la comprensión
de los seres humanos, su historia y, tal vez, su futuro.
Genética, genómica y encéfalo
El encéfalo, como todos los otros órganos, es el producto de la expresión genética iniciada
durante la embriogénesis y mantenida durante toda la vida. Un gen comprende tanto secuencias de DNA codificantes (exones) que constituyen el molde para el RNA mensajero (mRNA)
que finalmente se traducirá en proteínas, como secuencias de DNA reguladoras (promotores e
intrones) que controlarán si el gen se expresará y en qué cantidad lo hará (es decir, transcrito
en mRNA y después traducido en una proteína funcional) en un tipo celular dado. Por lo tanto,
el análisis genético es fundamental para conocer la estructura, la función y el desarrollo de
los órganos y sistemas orgánicos, incluidos el encéfalo y el sistema nervioso. La llegada de
la genómica, que se centra en el análisis de secuencias completas de DNA, tanto codificantes
2
CAPÍTULO 1
RECUADRO 1A Organismos modelo en neurociencia
Gran parte de la neurociencia moderna
se centra en el conocimiento de la organización y la función del sistema nervioso
humano y en las bases anatomopatológicas
de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Sin embargo, a menudo es difícil resolver estas cuestiones con el estudio
del encéfalo humano; por consiguiente, los
neurocientíficos se basaron en los sistemas
nerviosos de otros animales para guiar sus
estudios. En los dos últimos siglos, se ha
obtenido información crítica sobre la anatomía detallada, la bioquímica, la fisiología, la biología celular y la genética del
sistema nervioso mediante el estudio de
una amplia variedad de especies.
Con frecuencia, la elección del modelo animal analizado refleja la existencia
de una mayor capacidad funcional en esa
especie; por ejemplo, desde la década de
1950 a la década de 1970, los gatos fueron sometidos a los primeros estudios de
la función visual porque eran animales
altamente “visuales” y por lo tanto podría
esperarse que tuvieran regiones encefálicas bien desarrolladas dedicadas a la visión (regiones similares a las halladas en
los primates, incluidos los seres humanos).
Gran parte de lo que se conoce en la actualidad sobre la visión humana se basa en
estudios que se llevaron a cabo en gatos.
Investigaciones en invertebrados como el
calamar y la babosa de mar Aplysia californica aportaron ideas de importancia
crítica sobre la biología celular básica de
las neuronas, la transmisión sináptica y la
plasticidad sináptica (la base de aprendizaje y memoria). Tanto el calamar como
la babosa de mar fueron elegidos devido
a la presencia de algunas células nerviosas excepcionalmente grandes con identidad estereotípica y conexiones que eran
idealmente apropiadas para las mediciones
físicas. En cada caso, las ventajas que ofrecían estas células excepcionales permitieron realizar experimentos que ayudaron a
responder preguntas clave sobre la neurociencia.
Siguen realizándose estudios bioquímicos, celulares, anatómicos, fisiológicos
y conductuales en una amplia gama de
animales. Sin embargo, la secuenciación
completa de los genomas de especies de
invertebrados, vertebrados y mamíferos
ha conducido a que muchos neurocientíficos adopten de manera informal los cuatro
organismos “modelo” sobre la base de la
capacidad para realizar análisis genético y
la manipulación en cada una de estas especies. La mayoría de los genes del genoma
humano se expresan en el encéfalo en desarrollo y adulto. Lo mismo sucede con el
vermes nematodo Caenorhabditis elegans,
la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, el pez cebra Daniorerio y el ratón
Mus musculus (cuatro especies utilizadas
comúnmente en la genética moderna y
usadas cada vez más en neurociencias). A
pesar de ciertas limitaciones en cada una
de estas especies, la disponibilidad de su
secuencia genómica completa facilita la
investigación en una amplia gama de preguntas a nivel molecular, celular, anatómico y fisiológico.
Una ventaja de estas especies modelo es
que la abundancia de información genética y genómica de cada una permite una
manipulación sofisticada de la expresión y
la función de los genes. Por lo tanto, una
vez que se identifica un gen crítico para
el desarrollo o la función del encéfalo, es
posible manipularlo específicamente en
el gusano, la mosca, el pez o el ratón. En
el gusano, la mosca y el pez, las evaluaciones a gran escala de animales mutantes
cuyos genomas han sido modificados al
azar por mutágenos químicos permite a
los investigadores buscar cambios de la estructura y la función de desarrollo normal
(el “fenotipo”) e identificar genes que son
importantes para aspectos específicos de la
arquitectura o la función encefálica.
Algunos esfuerzos similares, aunque de
alcance más limitado, han identificado en
el ratón mutaciones espontáneas o inducidas que interrumpen el desarrollo o la
función encefálica. Además, las manipulaciones que conducen a los denominados
animales transgénicos permiten introducir
genes en el genoma, o producir su deleción
o su mutación (“desactivación”) utilizando la notable capacidad de los genomas de
dividirse en nuevas secuencias similares a
los genes endógenos. Esta capacidad, denominada recombinación homóloga, permite insertar constructos de DNA que interrumpen o alteran la expresión de genes
específicos en el lugar del gen normal en la
especie huésped. Estos enfoques permiten
una evaluación amplia de las consecuencias de eliminar o alterar la función génica.
Por supuesto, los neurocientíficos estudian también los sistemas nerviosos y
los comportamientos de otras especies.
Crustáceos como el cangrejo y la langosta, e insectos como el saltamontes y la
cucaracha han sido útiles para discernir
reglas básicas que gobiernan la función de
los circuitos neurales. Aves y anfibios, en
forma de pollos y ranas, siguen siendo de
particular utilidad para estudiar el desarrollo neural temprano, y mamíferos como la
rata se utilizan ampliamente para estudios
neurofarmacológicos y conductuales de la
función encefálica del adulto. Por último,
primates no humanos (el mono Rhesus en
particular) proporcionan oportunidades
para estudiar funciones complejas que
se aproximan estrechamente a las que se
llevan a cabo en el encéfalo humano. Sin
Ser humano
~20 000
Ratón
~25 000
Tamaños estimados de los genomas de seres
D. rerio (pez cebra)
~24 000
humanos y varias especies “modelo”. Obsérvese
que la cantidad de genes en el genoma de un
organismo no se correlaciona con la complejidad de la célula ni del organismo; por ejemplo,
el simple nematodo Caenorhabditis elegans
tiene casi la misma cantidad de genes que un
ser humano. Mucha actividad genética depende
de factores de transcripción que regulan cuándo
y en qué grado se expresa un gen dado.
D. melanogaster
(mosca de la fruta)
~15 000
C. elegans (nematodo)
~19 000
0
10 000
20 000
Número de genes
30 000
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
3
RECUADRO 1A (continúa)
embargo, ninguna de estas especies permite realizar manipulaciones genéticas y
genómicas como las cuatro especies que
describimos antes.
Cada sistema modelo ha supuesto contribuciones importantes a nuestro conocimiento actual de la estructura, la función y
el desarrollo del encéfalo humano. El uso de
animales especializados para funciones clave
como la visión ha permitido conocer funciones encefálicas humanas paralelas, mientras
que el uso de modelos animales manipulados genéticamente ha permitido el descubrimiento de genes clave para el desarrollo y la
función del encéfalo, así como explorar la
función biológica celular de los genes asociados a enfermedades del encéfalo humano.
Bibliografía
Bockamp, E. and 7 others (2002) Of mice and
models: Improved animal models for biomedical
research. Physiol. Genomics 11:115-132.
como reguladoras, identificadas para una especie o un individuo,
ha permitido conocer de qué modo el DNA nuclear proporciona
instrucciones acerca del ensamblado y las funciones del encéfalo. Sobre la base de estimaciones actuales, el genoma humano
contiene aproximadamente 20 000 genes, de los cuales se expresan unos 14 000 en el encéfalo en desarrollo o maduro (Fig.
1.1A). De este subgrupo, unos 8 000 se expresan en todas las
células y los tejidos. Por lo tanto, mucha información genética
Muquit, M. M. .and M. B. Feany (2002) Modelling neurodegenerative diseases in
Drosophila: A fruitful approach? Nature Rev.
Neurosci. 3: 237-243.
Sengupta, P. and A. D. Samuel (2009) Caenorhabditis elegans: A model system for systems
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Rinkwitz, S., P. Mourrain and T. S. Becker (2011)
Zebrafish: An integrative system for neurogenomics and neurosciences. Prog. Neurobiol. 93:
231-243.
“específica del encéfalo” reside en los intrones y las secuencias
reguladoras que controlan oportunidad, cantidad, variabilidad
y especificidad celular de la expresión genética. A pesar de la
cantidad de genes que comparten el encéfalo y otros tejidos, los
genes individuales varían en el nivel y la localización de la expresión en regiones y células encefálicas específicas (es decir, en
la cantidad de mRNA expresado de una región a otra; Fig. 1.1B).
Estas diferencias constituyen el fundamento de la diversidad y la
complejidad de las funciones encefálicas.
(A)
FIGURA 1.1 El genoma y el encéfalo. (A) En este diagrama de Venn del genoma
humano, las regiones azul y violeta representan aquellos genes que son expresados
~6 000
genes
expresados
en el
encéfalo
~8 000 genes
ubicuos expresados
en todas las células
y tipos de tejido
~6 000
genes no
expresados
en el
encéfalo
Aproximadamente 14 000 de los
20 000 genes humanos se expresan
en el encéfalo en desarrollo o adulto
(B)
selectivamente en el encéfalo junto con los que son expresados de forma ubicua,
y que por lo tanto se encuentran en el encéfalo y en todos los demás tejidos. (B)
Localizaciones y niveles cuantitativos de expresión de un gen único en el encéfalo
humano. Los puntos indican las regiones encefálicas donde puede hallarse el mRNA
para este gen particular, mientras que su color (azul a anaranjado) indica el nivel
relativo (menor a mayor) de mRNA detectado en cada lugar. (C) Consecuencia
de una mutación de gen único para el desarrollo encefálico. Un único gen, ASPM
(“abnormal spindle-like microcephaly-associated protein”, proteína asociada a la microcefalia del tipo huso anormal), afecta la función de una proteína asociada con los
husos mitóticos y conduce a microcefalia. En un paciente portador de la mutación
ASPM (izquierda), el tamaño global del encéfaalo está espectacularmente reducido
y la organización anatómica está distorsionada en comparación con el encéfalo de
un control normal (derecha) de edad y sexo similar. (A, datos de Ramsköld y cols.,
2009; B, cortesía del Allen Brain Atlas; C, de Bond y cols., 2002.)
(C)
4
CAPÍTULO 1
Una de las consecuencias más prometedoras de la secuenciación del genoma humano fue el reconocimiento de que uno o
algunos genes, cuando se alteran (mutan), pueden explicar ciertos aspectos de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
Mediante el uso de las herramientas de genética y genómica,
se han identificado mutaciones de gen único que conducen a
cambios raros pero devastadores en el desarrollo y la función
del encéfalo. Por ejemplo, una mutación en un único gen que
regula la mitosis puede conducir a una microcefalia, trastorno
en el cual el encéfalo y la cabeza dejan de crecer y la función
encefálica disminuye drásticamente (Fig. 1.1C). Además de los
genes que interrumpen el desarrollo encefálico, se han observado genes mutantes que pueden producir trastornos como las
enfermedades de Huntington, Parkinson y Alzheimer. El uso de
la genética y la genómica para comprender las enfermedades del
desarrollo y el sistema nervioso adulto permite un conocimiento
más profundo de la patología y plantea la esperanza de la aparición de nuevas opciones a la hora de diseñar terapias racionales.
Pero la relación entre genotipo y fenotipo no es sólo el resultado
(A) Célula piramidal cortical
(B) Célula bipolar retiniana
Dendritas
de seguir las instrucciones genéticas, y la información genómica
aislada no puede explicar de qué modo opera el encéfalo en los
individuos normales, o de qué manera los procesos patológicos
interrumpen las funciones encefálicas normales. Para comprender cómo funciona el encéfalo y el resto del sistema nervioso en
la salud y la enfermedad, debemos conocer la biología celular, la
anatomía y la fisiología de las células componentes, así como los
circuitos que la forman.
Los componentes celulares
del sistema nervioso
A comienzos del siglo xix, la célula se reconocía como la unidad fundamental de todos los organismos vivos. Sin embargo,
no fue hasta bien entrado el siglo xx cuando los neurocientíficos acordaron en que el tejido nervioso, al igual que todos los
otros órganos, está formado por estas unidades fundamentales.
La razón principal fue que la primera generación de neurobiólo-
(D) Célula amacrina retiniana
(C) Célula ganglionar retiniana
Dendritas
Dendritas
Cuerpo
celular
Cuerpo
celular
Dendritas
Axón
Axón
Cuerpo celular
*
(F) Células de Purkinje del cerebelo
(E) Neuronas del núcleo mesencefálico
del nervio craneal V
Cuerpo
celular
Cuerpos
celulares
Dendritas
Axón
*
Axones
*
FIGURA 1.2 Ejemplos de la gran variedad de morfologías de las células nerviosas
halladas en el sistema nervioso humano. Los trazados provienen de células nerviosas
reales teñidas por impregnación con sales de plata (la denominada técnica de Golgi, método
utilizado en los estudios clásicos de Golgi y Ramón y Cajal). Los asteriscos indican que el axón
recorre mucho más de lo que se muestra. Obsérvese que algunas células, como la bipolar de la
retina, tienen un axón muy corto, y que otras, como la célula amacrina retiniana, carecen
de axón. Los dibujos no están todos en la misma escala.
Cuerpo
celular
Axón
*
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
gos “modernos” del siglo xix tuvo dificultades para distinguir la
naturaleza unitaria de las células nerviosas con los microscopios
y técnicas de tinción celular disponibles entonces. Esta deficiencia se vio agravada por las configuraciones extraordinariamente
complejas y las ramificaciones extensas de las células nerviosas
individuales, todas las cuales se encuentran empaquetadas juntas y, por lo tanto, es difícil distinguirlas, lo que oscurecía aún
más su semejanza con las células de configuración más sencillas
de otros tejidos (Fig. 1.2). Algunos biólogos de esa era llegaron incluso a la conclusión de que cada célula nerviosa estaba conectada con sus vecinas por nexos protoplasmáticos que
formaban una red continua de células nerviosas, o retículo. La
“teoría reticular” de la comunicación de las células nerviosas fue
propuesta por el neuropatólogo italiano Camillo Golgi. Este autor hizo muchas contribuciones importantes a la ciencia médica,
que incluyen la identificación del orgánulo celular que finalmente se denominó aparato de Golgi, la técnica de tinción celular
de importancia crítica que lleva su nombre (véanse Figs. 1.2 y
1.6) y el conocimiento de la fisiopatología del paludismo. Por
último, su teoría reticular del sistema nervioso perdió apoyo y
fue reemplazada por la que llegó a conocerse como la “doctrina
de la neurona”. Los autores principales de esta nueva perspectiva
fueron el neuroanatomista español Santiago Ramón y Cajal y el
fisiólogo británico Charles Sherrington.
Los puntos de vista opuestos representados por Golgi y Cajal
generaron a comienzos del siglo xx un debate encendido que
sentó las bases de la neurociencia moderna. Fundamentado en
el examen del tejido nervioso teñido con sales de plata con el
microscopio óptico según un método propuesto por Golgi, Cajal
argumentó persuasivamente que las células nerviosas son entidades separadas y que se comunican entre ellas por medio de
contactos especializados que no son sitios de continuidad entre las células. Sherrington, que había estado trabajando en la
transferencia aparente de señales eléctricas a través de las vías
reflejas, denominó a estos contactos especializados sinapsis. A
pesar del éxito final d la hipótesis de Cajal sobre la de Golgi,
ambos recibieron el premio Nobel de Fisiología o Medicina en
1906 por sus contribuciones esenciales al conocimiento de la organización del encéfalo; del mismo modo, en 1932 Sherrington
fue reconocido por sus contribuciones.
El trabajo posterior de Sherrington y cols., que demostró la
transferencia de señales eléctricas entre las uniones sinápticas
de las células nerviosas, brindaba apoyo firme a la doctrina neuronal, pero quedaba el desafío de explicar la autonomía de las
neuronas individuales. No fue hasta la aparición de la microscopia electrónica en la década de 1950 cuando se resolvieron
todas las dudas acerca de la separación de las neuronas. Las
imágenes de alta amplificación y alta resolución obtenidas con
el microscopio electrónico (Fig. 1.3) establecieron con claridad
que las células nerviosas constituyen unidades funcionalmente
independientes; estas micrografías también permitieron identificar las uniones celulares especializadas que Sherrington había
denominado sinapsis. Sin embargo, tal vez como consuelo tardío
para Golgi, los estudios de microscopia electrónica también de-
5
mostraron continuidades intercelulares especializadas (aunque
relativamente poco frecuentes) entre algunas neuronas. Estas
continuidades o uniones en hendidura o en brecha, son similares a las halladas entre las células en epitelios como el pulmón
y el intestino. En realidad, las uniones en hendidura permiten la
continuidad citoplasmática y la transferencia directa de señales
eléctricas y químicas entre células del sistema nervioso.
Los estudios histológicos de Ramón y Cajal, Golgi y un conjunto de sucesores condujeron a un mayor consenso respecto de que
las células del sistema nervioso pueden dividirse en dos categorías
amplias: células nerviosas (o neuronas) y células de sostén llamadas neuroglía (o simplemente glía). Las células nerviosas están especializadas en la señalización eléctrica en largas distancias.
El conocimiento de este proceso representa uno de los éxitos más
espectaculares de la biología moderna y es el tema de la Unidad
I de este libro. Al contrario de las células nerviosas, las de sostén
mantienen las señales eléctricas en lugar de generarlas. También
cumplen otras funciones en el encéfalo en desarrollo y adulto. Tal
vez la más importante es que la neuroglía contribuye esencialmente a la reparación del sistema nervioso dañado, ya que actúa
como células madre en algunas regiones encefálicas, promueve
el nuevo crecimiento de las neuronas dañadas en regiones donde
puede ocurrir una regeneración útil e impide la regeneración en
otras regiones donde el nuevo crecimiento descontrolado podría
producir más daños que beneficios (véase luego y Unidad IV).
Las neuronas y la glía comparten el conjunto de orgánulos
hallado en todas las células, en el que se incluye el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, las mitocondrias y distintas estructuras vesiculares. Sin embargo, en las neuronas y la glía estos
orgánulos a menudo son más destacables en distintas regiones
de la célula. Por ejemplo, las mitocondrias suelen estar concentradas en las sinapsis de las neuronas, mientras que los orgánulos
que sintetizan proteínas, como el retículo endoplasmático, están
excluidos en gran parte de los axones y las dendritas. Además de
la distribución de los orgánulos y los componentes subcelulares,
en cierta medida las neuronas y la glía son diferentes de otras
células en las proteínas fibrilares o tubulares especializadas que
constituyen el citoesqueleto (véase Fig. 1.4). Aunque muchas
de estas proteínas (isoformas de actina, tubulina y miosina, así
como varias otras) se encuentran en otras células, su organización distinta en las neuronas es fundamental para la estabilidad y
la función de las prolongaciones neuronales y las uniones sinápticas. Otras proteínas filamentosas caracterizan a las células de
la glía y contribuyen con sus funciones. Los distintos filamentos,
los túbulos, los motores subcelulares y las proteínas de andamiaje del citoesqueleto neuronal y glial cumplen muchas funciones,
incluidos la migración de las células nerviosas, el crecimiento
de axones y dendritas; el tráfico y el posicionamiento apropiado
de los componentes de la membrana, orgánulos y vesículas, y
los procesos activos de exocitosis y endocitosis que subyacen
a la comunicación sináptica. El conocimiento de las formas en
que se utilizan estos componentes moleculares para asegurar el
correcto desarrollo y funcionamiento de las neuronas y la glía
aún es un enfoque fundamental para la neurobiología moderna.
6
CAPÍTULO 1
FIGURA 1.3 Características principales de las neuronas al
observarlas con microscopio óptico y microscopio electrónico. (A) Diagrama de células nerviosas y sus partes componentes.
(B) Segmento inicial del axón (azul) que entra en la vaina de mielina
(dorado). (C) Botones terminales (azul) cargados con vesículas
sinápticas (puntas de flecha) que forman sinapsis (flechas) con una
dendrita (púrpura). (D) Corte transversal de axones (azul) envainados por las prolongaciones de los oligodendrocitos (dorado).
(E) Dendritas atípicas (púrpura) de las células piramidales corticales.
(F) Cuerpos de células nerviosas (púrpura) ocupados por grandes
núcleos redondeados. (G) Porción del axón mielínico (azul) que ilustra los intervalos entre segmentos adyacentes de mielina (dorado)
denominados nodos de Ranvier (flechas). (Microfotografías de Peters
y cols., 1991.)
(B) Axón
(A)
Retículo
endoplasmático
Mitocondria
Neuronas
Las neuronas se distinguen por especializarse en la comunicación intercelular y en la señalización eléctrica momento a
momento. Estos atributos se manifiestan en su morfología general, en la organización específica de los componentes de la
membrana para la señalización eléctrica y en la complejidad de
las estructuras y funciones de los contactos sinápticos entre las
neuronas (véase Fig. 1.3C). El signo más evidente de especialización neuronal para la comunicación a través de la señalización eléctrica es la ramificación extensa de las neuronas. Los
dos aspectos más sobresalientes de esta ramificación en las células nerviosas típicas son el axón y la arborización compleja de
(C) Terminaciones sinápticas (botones terminales)
,
Núcleo
,
Soma
Dendrite
Dendrita
Aparato
de Golgi
(D) Axones mielínicos
*
)
Ribosomas
Axones
.
+
(E) Dendritas
(F) Cuerpo celular (soma)
(G) Axón mielínico y nodo de Ranvier
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
dendritas que surgen del cuerpo de la célula neuronal en forma
de ramas dendríticas (o prolongaciones dendríticas; véase Fig.
1.3E). Las dendritas son la diana primaria de las aferencias sinápticas desde otras neuronas y se distinguen por su alto contenido de ribosomas y proteínas específicas del citoesqueleto.
Algunas neuronas carecen de dendritas, mientras que otras
presentan arborizaciones dendríticas que rivalizan en complejidad con un árbol maduro (véase Fig. 1.2). El número de
aferencias que recibe una neurona particular depende de la complejidad de su arborización dendrítica: las células nerviosas que
carecen de dendritas están inervadas sólo por una o algunas otras
células nerviosas, mientras que las que presentan dendritas cada
vez más elaboradas están inervadas por una cantidad comparablemente mayor de otras neuronas. El número de aferencias para
una sola neurona refleja el grado de convergencia, mientras que
el número de sitios diana inervados por cualquier neurona representa su divergencia.
Los contactos sinápticos que se hacen sobre las dendritas (y,
menos a menudo, sobre los cuerpos de las células neuronales)
comprenden una elaboración especial del aparato secretor que se
encuentra en la mayoría de las células epiteliales polarizadas. En
condiciones típicas, la neurona presináptica es inmediatamente
adyacente a una región especializada de los receptores postsinápticos de la célula diana. En la mayoría de las sinapsis, no hay
continuidad física entre estos elementos presinápticos y postsinápticos. En cambio, los componentes presinápticos y postsinápticos se comunican a través de la secreción de moléculas desde
la terminación presináptica que se unen a receptores en la célula
postsináptica. Estas moléculas deben atravesar un intervalo de espacio extracelular entre los elementos presináptico y postsináptico llamado hendidura sináptica. Sin embargo, esta hendidura no
es simplemente un espacio vacío; más bien, es el lugar donde las
proteínas extracelulares que influyen en la difusión, la unión y la
degradación de las moléculas secretadas por la terminación presináptica (véase Cap. 5). El número de aferencias sinápticas que
recibe cada célula nerviosa en el sistema nervioso humano varía
entre 1 y 100 000. Este rango refleja un propósito fundamental de
las células nerviosas: transmitir e integrar la información proveniente de otras neuronas en un circuito neural. Por lo tanto, el número de contactos sinápticos provenientes de distintas neuronas
presinápticas en cualquier célula particular es un determinante de
especial importancia en la función neuronal.
La información transmitida por las sinapsis a las dendritas
neuronales es integrada y “leída” en el origen del axón, parte
de la célula nerviosa especializada en la transmisión de señales
eléctricas (véase Fig. 1.3B). El axón es una extensión singular
del cuerpo de las células neuronales que puede viajar algunos
cientos de micrómetros (μm) o mucho más lejos, según el tipo de
neurona y el tamaño del animal (algunos axones en los animales
grandes pueden tener metros de longitud). Además, el axón posee un citoesqueleto característico cuyos elementos son fundamentales para su integridad funcional (Fig. 1.4). Muchas células
nerviosas del encéfalo humano tienen axones cuya longitud no
es superior a unos milímetros, y algunas no tienen ningún axón.
7
Los axones relativamente cortos son característicos de las
neuronas de circuito local o interneuronas en todo el encéfalo. Sin embargo, los axones de las neuronas de proyección
se extienden hasta dianas distantes. Por ejemplo, los axones que
discurren desde la médula espinal humana hasta el pie tienen
una longitud aproximada de un metro. El acontecimiento que
transporta señales por estas distancias es una onda de actividad
eléctrica que se autorregenera denominada potencial de acción,
un cambio todo o nada del potencial eléctrico (voltaje) a través
de la membrana de la célula nerviosa que transmite información
de un punto a otro del sistema nervioso (véase Cap. 2). Un potencial de acción se propaga desde su punto de inicio en el cuerpo
celular (llamado botón axónico) hacia la terminación del axón,
donde ocurren los contactos sinápticos. El proceso químico y
eléctrico por el cual la información codificada por los potenciales de acción se transmite en los contactos sinápticos hacia la
célula diana se denomina transmisión sináptica (véase Cap. 5).
Típicamente, las terminaciones presinápticas (también llamadas
terminaciones sinápticas, terminaciones axónicas o botones terminales; véase Fig. 1.3C) y sus especializaciones postsinápticas
son sinapsis químicas, el tipo más abundante de sinapsis del
sistema nervioso. Otro tipo, la sinapsis eléctrica (facilitada por
las uniones en hendidura o en brecha mencionadas antes), es
relativamente rara y tiene funciones especiales.
Los orgánulos secretores en la terminación presináptica de las
sinapsis químicas son vesículas sinápticas, estructuras esféricas llenas de moléculas de neurotransmisor (o simplemente,
neurotransmisores). La colocación de las vesículas sinápticas
en la membrana presináptica y su fusión para iniciar la liberación del neurotransmisor están regulados por algunas proteínas
(incluidas varias del citoesqueleto) que se encuentran dentro de
la vesícula o se asocian con ella. Los neurotransmisores liberados en las vesículas sinápticas modifican las propiedades eléctricas de la célula diana al unirse a receptores, que se ubican
fundamentalmente en las especializaciones postsinápticas. La
actividad compleja y coordinada de neurotransmisores, receptores, elementos relacionados del citoesqueleto y moléculas de
transducción de señales conforma la base para que las células
nerviosas se comuniquen entre ellas y con las células efectoras
en músculos y glándulas.
Células neurogliales
Las células neurogliales (también denominadas más simplemente glía) son muy diferentes de las células nerviosas. Son más
numerosas que las neuronas en el encéfalo, a las que superan en
número en una relación, tal vez, de 3 a 1. La diferencia principal
es que las células neurogliales no participan directamente en las
interacciones sinápticas y en la señalización eléctrica, aunque
sus funciones de sostén ayudan a definir contactos sinápticos y a
mantener la capacidad de señalización de las neuronas. Aunque
las células neurogliales también tienen prolongaciones complejas que se extienden desde sus cuerpos celulares, por lo general
son menos sobresalientes que las ramificaciones neuronales, y
8
CAPÍTULO 1
(A)
(B)
(C)
FIGURA 1.4 Disposición característica de los elementos
del citoesqueleto en las neuronas. (A) El cuerpo celular, los axones y las dendritas se distinguen por la distribución de tubulina (verde
a través de la célula) a diferencia de otros elementos del citoesqueleto
(en este caso, Tau [rojo], una proteína fijadora de microtúbulos que se
(D)
encuentra sólo en los axones). (B) Se muestra aquí la localización notablemente distinta de la actina (rojo) en los extremos en crecimiento
de las prolongaciones axónicas y dendríticas en una neurona cultivada
tomada del hipocampo. (C) Por el contrario, en una célula epitelial
cultivada, la actina (rojo) está distribuida en fibrillas que ocupan la
mayor parte del cuerpo celular. (D) En células astrogliales en cultivo, la
actina (rojo) también se ve en haces fibrilares. (E) Se observa tubulina
(verde) en todo el cuerpo celular y las dendritas de las neuronas.
(F) Aunque la tubulina es un componente importante de las dendritas,
que se extiende en las espinas, la cabeza de la espina es rica en actina
(rojo). (G) El componente de tubulina del citoesqueleto en células no
neuronales está dispuesto en redes filamentosas. (H-K) Las sinapsis
(E)
(G)
tienen una disposición distinta de elementos del citoesqueleto, receptores y proteínas de andamiaje. (H) Se observan dos axones (verde,
tubulina) de neuronas motoras que emiten cada uno dos ramas a
cuatro fibras musculares. El rojo muestra el agrupamiento de receptores
postsinápticos (en este caso, para el neurotransmisor acetilcolina). (I)
Una imagen a mayor aumento de una sola neurona motora muestra
la relación entre el axón (verde) y los receptores postsinápticos (rojo).
(J) Se muestra en verde el espacio extracelular entre el axón y su
músculo diana. (K) Se muestra en verde el agrupamiento de proteínas
de andamiaje (en este caso, distrofina) que localizan receptores y los
conectan con otros elementos del citoesqueleto. (A, cortesía de Y.N.
Jan; B, cortesía de E. Dent y F. Gertler; C, cortesía de D. Arneman y C.
Otey; D, cortesía de A. Gonzales y R. Cheney; E, tomado de Sheng,
(F)
2003; F, tomado de Matus, 2000; G, cortesía de T. Salmon y cols.; H-K,
cortesía de R. Sealock.)
(H)
(J)
(I)
(K)
no cumplen los mismos propósitos que los axones y las
dendritas. Las células con características gliales son las
únicas células madre aparentes que el encéfalo maduro retiene y son capaces de dar origen a nuevas células neurogliales y, en algunos casos, a nuevas neuronas.
El término glía (de la palabra griega que significa “pegamento”) refleja la suposición existente en el siglo xix
de que estas células de alguna forma mantienen unido el
sistema nervioso. El término sobrevivió a pesar de la falta
evidencias de que las células neurogliales realmente unan
las células nerviosas en su conjunto. Las funciones que están bien establecidas de las células gliales son: mantener el
medio iónico de las células nerviosas, modular la velocidad
de propagación de las señales nerviosas, modular la acción
sináptica al controlar la captación de neurotransmisores en
la hendidura sináptica o cerca de ella, proporcionar un andamiaje para ciertos aspectos del desarrollo neural y ayudar en la recuperación de la lesión neural (o, en algunos
casos, impedirla).
Hay tres tipos de células neurogliales en el sistema nervioso central maduro: astrocitos, oligodendrocitos y células microgliales. Los astrocitos, que están limitados al sistema nervioso
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
central (es decir, al encéfalo y la médula espinal), tienen prolongaciones locales elaboradas que aportan a estas células un aspecto
estrellado (de ahí el prefijo “astro”) (Figs. 1.5A, F). Una función
importante de los astrocitos es mantener, de distintas formas, un
entorno químico apropiado para la señalización neuronal. Además, algunas observaciones recientes sugieren que un subgrupo
de astrocitos del encéfalo del adulto retiene las características de
la célula madre (Fig. 1.5D), es decir, la capacidad de entrar en las
mitosis y generar todas las clases de células que se encuentran en
el tejido nervioso.
Los oligodendrocitos, también restringidos al sistema nervioso
central, aportan una envoltura laminada y rica en lípidos llamada mielina alrededor de algunos axones, pero no de todos (Figs.
1.5B, G, H). Además, la mielina tiene efectos importantes sobre
la velocidad de transmisión de señales eléctricas (véase Cap. 3).
En el sistema periférico, las células que elaboran mielina se denominan células de Schwann. En el sistema nervioso maduro,
subgrupos de células oligodendrogliales y de células de Schwann
retienen las propiedades de las células madre neurales y pueden
generar nuevos oligodendrocitos y células de Schwann en respuesta al traumatismo o la enfermedad (Fig. 1.5E).
Por último, las células microgliales derivan en mayor medida
de células precursoras hematopoyéticas (aunque algunas pue(A) Astrocito
FIGURA 1.5 Variedades de células neurogliales. (A-C) Representaciones de células gliales diferenciadas en el sistema nervioso
maduro visualizadas utilizando el método de Golgi incluyen un
astrocito (A), un oligodendrocito (B) y una célula microglial (C) Las
tres imágenes se encuentran aproximadamente en la misma escala.
(D) Las células madre gliales del sistema nervioso maduro incluyen
células madre con propiedades de astrocitos que pueden dar origen a
neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. (E) Otra clase de célula madre
glial, el precursor oligodendroglial, tiene un potencial más limitado y da
origen principalmente a oligodendrocitos diferenciados. (F) Astrocitos
en cultivo tisular, marcados (rojo) con un anticuerpo contra una proteína específica del astrocito. (G) Células oligodendrogliales (verdes)
en cultivo tisular marcado con un anticuerpo contra una proteína
específica de la oligodendroglia. (H) Los axones periféricos están envainados por mielina (rojo marcado) excepto en los nodos de Ranvier
(véase Fig. 1.3G). La marca verde indica canales iónicos (véase Cap.4)
concentrados en el nodo; la marca azul indica una región que presenta diferencias moleculares llamada paranodo. (I) Células microgliales
de la médula espinal, marcadas con un anticuerpo específico de tipo
celular. Recuadro: imagen con mayor amplificación de una sola célula
microglial teñida con un marcador selectivo de los macrófagos. (A-C,
tomados de Jones y Cowan, 1983; D, E, tomados de Nishiyama y
cols., 2009; F, G, cortesía de A.-S. LaMantia; H, cortesía de M. Bhat; I,
cortesía de A. Light; recuadro, cortesía de G. Matsushima.)
(C) Célula microglial
(B) Oligodendrocito
Cuerpo
celular
Prolongaciones
gliales
(E) Precursor del oligodendrocito
(D) Célula madre glial
Neuronas existentes
Neuronas nuevas
Célula madre glial
Oligodendrocito mielinizador
Vaso sanguíneo
(F)
(G)
(H)
(I)
9
10
CAPÍTULO 1
den hacerlo directamente de células precursoras neurales). Estas
células comparten muchas propiedades con los macrófagos que
se encuentran en otros tejidos, y son fundamentalmente células
limpiadoras que eliminan los restos celulares de sitios de lesión o
de recambio celular normal. Además, la microglía, como sus análogos los macrófagos, secreta moléculas de señalización (sobre
todo una amplia gama de citocinas producidas también por células del sistema inmunitario) que pueden modular la inflamación
local e influir en la supervivencia o la muerte celular. En efecto,
algunos neurobiólogos prefieren categorizar la microglía como
un tipo de macrófago. Tras el daño encefálico, la cantidad de células microgliales en el sitio de lesión aumenta de forma espectacular. Algunas de estas células proliferan a partir de la microglía
existente en el encéfalo, mientras que otras provienen de macrófagos que migran hacia el área lesionada y entran en el encéfalo
a través de interrupciones locales en la vascularización cerebral.
Además de las tres clases de glía diferenciada, también se encuentran en todo el encéfalo del adulto células madre gliales. Estas células retienen la capacidad de proliferar y generar precursores adicionales o glía diferenciada y, en algunos casos, neuronas.
Las células madre gliales del encéfalo maduro pueden dividirse
en dos categorías: astrocitos, que se encuentran principalmente
cerca de los ventrículos en una región denominada zona subventricular o adyacentes a los vasos sanguíneos de la zona ventricular
(Fig. 1.5D), y precursores oligodendrogliales, dispersos en toda
la sustancia blanca, y que a veces se denominan polidendrocitos
(Fig. 1.5E). Tanto in vivo como in vitro, los astrocitos de la zona
subventricular in vitro pueden dar origen a más células madre,
neuronas y astrocitos y oligodendrocitos maduros. Por lo tanto,
poseen las propiedades fundamentales de todas las células madre:
proliferación, autorrenovación y capacidad de formar todas las
clases celulares de un tejido particular. Los precursores oligodendrogliales tienen una capacidad más limitada. En el encéfalo de
un ser vivo, originan principalmente células oligodendrogliales
maduras y algunos astrocitos, aunque se ha observado que generan neuronas en ciertas condiciones in vitro.
No queda clara la importancia de las células madre gliales activas en el encéfalo maduro. Ellas pueden reflejar la identidad
glial como “defecto” de cualquier célula proliferativa derivada de
los precursores embrionarios del sistema nervioso o evidenciar
distinciones en el estado diferenciado de las neuronas y la glía
que sólo permiten la proliferación en células con características
gliales.
celulares distintos (ya sea categorizados por morfología, identidad molecular o actividad fisiológica) que cualquier otro sistema
orgánico (un acontecimiento que se presume puede explicar por
qué en el sistema nervioso se expresan tantos genes diferentes;
véase antes). Sin duda, la diversidad celular de cualquier sistema
nervioso subyace a la capacidad del sistema para formar redes
cada vez más complicadas que median conductas cada vez más
sofisticadas. Durante gran parte del siglo xx, los neurocientíficos
se basaron en el mismo conjunto de técnicas desarrolladas por
Ramón y Cajal y Golgi y otros pioneros de la histología (el análisis microscópico de células y tejidos) y en la anatomía patológica para describir y categorizar la diversidad de tipos celulares en
el sistema nervioso. El método de tinción denominado de Golgi
permitió visualizar células nerviosas individuales y sus prolongaciones que habían sido impregnadas, al parecer aleatoriamente,
con sales de plata (Fig. 1.6A, B). Como análogo moderno, los
colorantes de fluoresceína y otras moléculas solubles inyectadas
en neuronas aisladas, a menudo después del registro fisiológico
para identificar la función de la célula, proporcionan un enfoque
alternativo para visualizar células nerviosas aisladas y sus prolongaciones (Figura 1.6C, D).
Como complemento de estos enfoques (que proporcionan una
muestra aleatoria que sólo contiene algunas neuronas y glía), se
utilizan otras tinciones para demostrar la distribución de todos
los cuerpos celulares (pero no sus prolongaciones ni conexiones)
en el tejido nervioso. El método de Nissl, ampliamente utilizado,
es uno de ellos; esta técnica tiñe el nucléolo y otras estructuras
(p. ej., ribosomas) donde hay DNA o RNA (Fig. 1.6E). Estas tinciones demuestran que el tamaño, la densidad y la distribución de
la población total de células nerviosas no son uniformes dentro
del encéfalo. En algunas regiones, como la corteza cerebral, las
células están dispersas en capas (Figura 1-6F, G), y cada capa se
define por diferencias características de la densidad celular.
Algunas estructuras, como el bulbo olfatorio, muestran incluso
organizaciones más complicadas de los cuerpos celulares (Fig.
1.6H). Otros enfoques, detallados más adelante en el capítulo, han
proporcionado una mayor definición de las diferencias entre las
células nerviosas de una región a otra. Éstos incluyen la identificación del modo en que se conectan entre sí los subgrupos de
neuronas y de qué modo las diferencias moleculares distinguen
mejor las clases de células nerviosas en distintas regiones del encéfalo (véase Fig. 1.11).
Circuitos neurales
Diversidad celular en el sistema
nervioso
Aunque los componentes celulares del sistema nervioso central son similares en varios aspectos a los de otros órganos, resultan inusuales por su número extraordinario: se estima que
el encéfalo humano contiene 100 000 millones de neuronas y
varias veces esa cantidad en células de sostén. Lo que es más
importante, el sistema nervioso tiene un rango mayor de tipos
Las neuronas nunca funcionan de forma aislada; están organizadas en conjuntos o circuitos neurales que procesan tipos
específicos de información y aportan las bases para la sensación, la percepción y la conducta. Típicamente, las conexiones
sinápticas que definen estos circuitos se realizan en una maraña
densa de dendritas, terminaciones axónicas y prolongaciones de
células gliales que en conjunto constituyen lo que se denomina
neurópilo (el sufijo -pilo proviene de la palabra griega pilos, que
significa “sentido”; véase Fig. 1.3C). Por lo tanto, el neurópilo
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
11
FIGURA 1.6 Visualización de las células nerviosas. (A) Neuronas
corticales teñidas con técnica de Golgi (impregnación con sales de plata).
(B) Células de Purkinje cerebelosas marcadas con técnica de Golgi. Estas
células tienen una sola dendrita apical sumamente ramificada. (C) La inyección intracelular de colorante fluorescente marca dos neuronas retinianas
que varían mucho en el tamaño y en la extensión de sus arborizaciones
dendríticas. (D) La inyección intracelular de una enzima marca una neurona
en un ganglio del sistema nervioso autónomo (involuntario). (E) El colorante violeta de cresilo tiñe el RNA de todas las células de un tejido y marca el
nucléolo (pero no el núcleo) así como el retículo endoplasmático, rico en
ribosomas. Las dendritas y los axones no son marcados, lo que explica los
espacios “vacíos” entre estas neuronas. (F) Un corte de la corteza cerebral teñido con técnica de Nissl demuestra laminación –cuerpos celulares
dispuestos en capas de diferentes densidades–. Las diferentes densidades
laminares definen límites entre áreas corticales con distintas funciones.
(G) Amplificación mayor de la corteza visual primaria que se ve en el lado
izquierdo del panel (F). Claras diferencias en la densidad celular definen las
láminas de la corteza visual primaria y diferencian esta región de otras áreas
corticales cerebrales. (H) La coloración de Nissl de los bulbos olfatorios
muestra una distribución característica de los cuerpos celulares, especialmente aquellos dispuestos en anillos sobre la superficie externa del bulbo.
Estas estructuras, junto con el tejido pobre en células ubicado dentro de
cada anillo, se denominan glomérulos. (C, cortesía de C. J. Shatz; todas las
demás, cortesía de A.-S. LaMantia y D. Purves.)
es la región entre los cuerpos de las células nerviosas donde se
produce la mayor parte de la conectividad sináptica.
Aunque la disposición de los circuitos neurales varía mucho
según la función que cumplen, algunos elementos son característicos de estos conjuntos. Es importante la dirección del flujo
de información en todo circuito particular, lo que, como es evi-
dente, es esencial para conocer su propósito. Las células nerviosas que transportan información hacia el encéfalo o la médula
espinal (o de modo más central, dentro de la médula espinal o el
encéfalo) se denominan neuronas aferentes; las células nerviosas que transportan información lejos del encéfalo o la médula
espinal (o lejos del circuito en cuestión) se denominan neuronas eferentes. Las interneuronas (o las neuronas de circuito local; véase luego) sólo participan en los aspectos locales de un
circuito, sobre la base de las distancias cortas en las cuales se
extienden sus axones. Estas tres clases funcionales –neuronas
aferentes, neuronas eferentes e interneuronas– son los componentes básicos de todos los circuitos neurales.
Un ejemplo simple de un circuito neural es un conjunto de
células que corresponden al reflejo espinal miotático (el reflejo
“patelar”; Fig. 1.7). Las neuronas aferentes del reflejo son neuronas sensitivas cuyos cuerpos celulares se ubican en los ganglios de las raíces dorsales y cuyos axones periféricos finalizan
en terminaciones sensitivas en los músculos esqueléticos (los
ganglios que cumplen esta misma función en gran parte de la cabeza y el cuello se denominan ganglios de los nervios craneales; véase el Apéndice). Los axones centrales de estas neuronas
sensitivas aferentes entran en la médula espinal, donde terminan
sobre distintas neuronas centrales vinculadas con la regulación
del tono muscular, sobre todo las neuronas motoras, que determinan la actividad de los músculos relacionados. Éstas son
las neuronas eferentes. Un grupo de estas neuronas eferentes en
el asta ventral de la médula espinal se proyecta hacia los músculos flexores de la extremidad y el otro hacia los músculos extensores. Las interneuronas de la médula espinal son el tercer
elemento de este circuito. Las interneuronas reciben contactos
12
CAPÍTULO 1
Axón sensitivo
(aferente)
Receptor sensitivo
del músculo
Corte transversal de la médula espinal
3A
Músculo
extensor
2B
2A
1
Músculo
flexor
4
1
El golpe del
martillo estira
el tendón, lo que
a su vez estira
los receptores
sensitivos en el
músculo extensor
de la pierna
3B
Axones motores
(eferentes)
2A La neurona sensitiva hace sinapsis
con una neurona motora de la
médula espinal y la excita
3A
2B La neurona sensitiva también
excita la interneurona espinal
2C La sinapsis de la interneurona
2C
Interneurona
La neurona motora conduce
el potencial de acción hasta
las sinapsis sobre las fibras del
músculo extensor y produce
su contracción
4
La pierna
se
extiende
3B El músculo flexor se relaja
inhibe la neurona motora de
los músculos flexores
FIGURA 1.7 Un circuito reflejo simple, la “respuesta patelar”. Técnicamente conocida como reflejo miotático, esta respuesta muestra varios
puntos clave acerca de la organización funcional de los circuitos nerviosos.
La estimulación de los sensores periféricos (en este caso, un receptor de
estiramiento muscular) inicia los potenciales del receptor que disparan
potenciales de acción que discurren centralmente a lo largo de los axones
aferentes de las neuronas sensitivas. Esta información estimula las neuronas
motoras espinales por medio de contactos sinápticos. Los potenciales de
acción generados por el potencial sináptico en las neuronas motoras viajan
de manera periférica en los axones eferentes y dan origen a la contracción
muscular y una respuesta conductual. Uno de los propósitos de este reflejo
particular es ayudar a mantener una posición erecta frente a los cambios
inesperados (como al tropezar).
sinápticos de neuronas aferentes sensitivas y hacen sinapsis sobre las neuronas motoras eferentes que se proyectan hacia los
músculos flexores; por lo tanto, son capaces de modular la conexión aferencia-eferencia. Las conexiones sinápticas excitadoras
entre los aferentes sensitivos y las neuronas motoras eferentes
extensoras producen la contracción de los músculos extensores;
a la vez, las interneuronas activadas por los aferentes son inhibidoras y su activación disminuye la acción eléctrica en las
neuronas motoras eferentes flexoras y permite que los músculos
flexores se vuelvan menos activos. El resultado es una activación
y una inactivación complementaria de los músculos sinergistas y
antagonistas que controlan la posición de la pierna.
debido a que la actividad de
sus neuronas motoras
se inhibió
Un cuadro más detallado de los acontecimientos que subyacen
al circuito miotático o a cualquier otro puede obtenerse mediante
el registro electrofisiológico, que mide la actividad eléctrica de
una célula nerviosa. Hay dos enfoques básicos de este método:
el registro extracelular, donde se coloca un electrodo cerca de
la célula nerviosa de interés para detectar su actividad, y el registro intracelular, en el que se coloca un electrodo dentro de la
célula. El registro extracelular es en particular útil para detectar
patrones temporales de actividad de potenciales de acción y relacionar estos patrones con la estimulación por otras aferencias
o con episodios conductuales específicos. Los registros intracelulares pueden detectar los cambios graduados más pequeños
del potencial que disparan potenciales de acción y permiten así
un análisis más detallado en la comunicación entre las neuronas
dentro de un circuito. Estos potenciales que se disparan de forma
graduada pueden surgir en receptores sensitivos o sinapsis, y se
denominan potenciales de receptor o potenciales sinápticos,
respectivamente.
Para el circuito miotático, es posible medir la actividad eléctrica fuera de la célula y dentro de ella y definir así las relaciones funcionales entre las neuronas del circuito. Con los electrodos colocados cerca de las células individuales pero aún fuera
de ellas, el patrón de actividad de potenciales de acción puede
medirse para cada elemento del circuito (aferentes, eferentes
e interneuronas) antes, durante y después de un estímulo (Fig.
1.8). Si se comparan el inicio, la duración y la frecuencia de
la actividad de los potenciales de acción en cada célula, surge
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
un cuadro funcional del circuito. Por medio
de un registro intracelular, es posible observar directamente los cambios de potencial
subyacentes a las conexiones sinápticas del
circuito del reflejo miotático (Fig. 1.9).
Golpe de martillo
Axón sensitivo
(aferente)
Neurona sensitiva
Neurona motora
(extensora)
La organización del
sistema nervioso
humano
Interneurona
Axones motores
(eferentes)
Interneurona
Neurona motora
(flexora)
La pierna se extiende
FIGURA 1.8 El registro extracelular muestra la frecuencia relativa de potenciales de
acción en el reflejo miotático. Los potenciales de acción están indicados por las líneas verticales
individuales. Como resultado del estímulo, la neurona sensitiva es inducida a disparar con mayor
frecuencia (es decir, más potenciales de acción por unidad de tiempo). Este incremento desencadena mayor frecuencia de potenciales de acción tanto en las neuronas motoras extensoras como
en las interneuronas. Simultáneamente, las sinapsis inhibidoras que forman las interneuronas en las
neuronas motoras flexoras disminuyen la frecuencia de los potenciales de acción en estas células
(efecto modulador).
Neurona
sensitiva
Registro
Interneurona
Potencial
de membrana (mV)
Registro
(A) Neurona sensitiva
Microelectrodo para
medir el potencial
de membrana
Potencial
de acción
FIGURA 1.9 Respuestas intracelulares registradas
que subyacen al reflejo miotático. (A) Potencial de
acción medido en una neurona sensitiva. (B) Potencial
disparador postsináptico registrado en una neurona motora extensora. (C) Potencial disparador postsináptico en
una interneurona. (D) Potencial inhibidor postsináptico en
una neurona motora flexora. Estos registros intracelulares
son la base para conocer los mecanismos celulares de
generación de los potenciales de acción y los potenciales
de receptor sensitivo y sinápticos que desencadenan
estas señales conducidas.
(B) Neurona motora (extensora)
Potencial
Potencial
sináptico
de acción
Sinapsis excitadora
activa
(C) Interneurona
Potencial de
membrana (mV)
Neurona motora
(flexora)
Potencial
de acción
Potencial
sináptico
Sinapsis excitadora
activa
(D) Neurona motora (flexora)
Potencial de
membrana (mV)
Registro
Potencial
de membrana (mV)
Registro
Neurona motora
(extensora)
13
Sinapsis inhibitoria
activa
Tiempo (ms)
Los circuitos que procesan tipos similares de información comprenden sistemas
neurales que desempeñan propósitos conductuales más amplios. La distinción funcional más general divide estas colecciones
en sistemas sensitivos que adquieren y
procesan información del entorno (p. ej.,
el sistema visual o el auditivo; véase Unidad II) y sistemas motores que responden
a esta información generando movimientos
y otras conductas (véase Unidad III). Sin
embargo, hay gran cantidad de células y
circuitos que se ubican entre estos sistemas
aferente y eferente relativamente bien definidos. En conjunto, se denominan sistemas
de asociación y median las funciones encefálicas más complejas y menos caracterizadas (véase Unidad V).
Además de estas distinciones funcionales
amplias, los neurocientíficos y los neurólogos hicieron una división convencional del
sistema nervioso de los vertebrados desde
el punto de vista anatómico en los componentes central y periférico (Fig. 1.10).
El sistema nervioso central (SNC) comprende el encéfalo (hemisferios cerebrales,
diencéfalo, cerebelo y tronco del encéfalo)
y la médula espinal (para mayor información sobre las características anatómicas
macroscópicas del SNC, véase Apéndice
A). El sistema nervioso periférico (SNP)
incluye las neuronas sensitivas que conectan los receptores sensitivos sobre la superficie del cuerpo o más profundo dentro de él
con circuitos de procesamiento relevantes
en el sistema nervioso central. A su vez, la
porción motora del sistema nervioso periférico presenta dos componentes. Los axones
motores que conectan el encéfalo y la médula espinal con los músculos esqueléticos
constituyen la división motora somática
del sistema nervioso periférico, mientras
que las células y los axones que inervan los
CAPÍTULO 1
(A)
Sistema
nervioso central
Sistema nervioso
periférico
Encéfalo
Nervios craneales
Médula espinal
Nervios espinales
(B)
Hemisferios cerebrales, diencéfalo, cerebelo,
tronco del encéfalo y médula espinal
(análisis e integración de la
información sensitivomotora)
Componentes
sensitivos
Receptores sensitivos
(en la superficie y
el interior del cuerpo)
Medioambiente
interno
y externo
músculos lisos, el músculo cardíaco y las glándulas forman la
división motora visceral o autónoma.
Los cuerpos de las células nerviosas en el sistema nervioso
periférico se localizan en los ganglios, que son simplemente
acumulaciones de cuerpos de células nerviosas y células de sostén. Los axones periféricos se reúnen en haces llamados nervios,
muchos de los cuales están envueltos por las células gliales del
sistema nervioso periférico, como mencionamos antes, y éstas
se denominan células de Schwann.
En el sistema nervioso central, las células nerviosas están organizadas de dos formas distintas. Los núcleos son acumulaciones locales de neuronas que tienen conexiones y funciones
más o menos similares; estos grupos se encuentran distribuidos
en el cerebro, el tronco del encéfalo y la médula espinal. Por el
contrario, la corteza describe disposiciones laminares de células nerviosas (para obtener información adicional e ilustraciones
consúltese Apéndice A). Las cortezas de los hemisferios cerebrales y el cerebelo proporcionan el ejemplo más claro de este
principio de organización.
Los axones del sistema nervioso central se reúnen en tractos
que son más o menos análogos a los nervios de la periferia. Los
tractos que cruzan la línea media del encéfalo se denominan comisuras. Dos términos histológicos amplios distinguen las regiones ricas en cuerpos de células nerviosas versus las regiones
ricas en axones. La sustancia gris se refiere a cualquier acumulación de cuerpos celulares y neurópilo del encéfalo y la médula
espinal (p. ej., núcleos o cortezas), mientras que la sustancia
blanca, llamada así por su aspecto relativamente claro como re-
Componentes
motores
Sistema
motor visceral
(divisiones
simpática,
parasimpática
y entérica)
Sistema
motor somático
Nervios motores
Sistema nervioso
periférico
Ganglios y nervios
sensitivos
Sistema
nervioso central
14
Ganglios
y nervios
autónomos
Efectores
Músculos lisos,
músculos cardíacos
y glándulas
Músculos
esqueléticos
(estriados)
FIGURA 1.10 Principales componentes del sistema nervioso
y sus relaciones funcionales. (A) SNC (encéfalo y médula espinal) y
SNP (nervios espinales y craneales). (B) Diagrama de los componentes
principales de los sistemas nerviosos central y periférico y sus relaciones
funcionales. Los estímulos provenientes del medioambiente transmiten
información a los circuitos procesadores en el interior del encéfalo y la médula espinal, que a su vez interpretan su significación y envían señales a los
efectores periféricos que mueven el cuerpo y adaptan los funcionamientos
de sus órganos internos.
sultado del contenido de lípidos de la mielina, se refiere a los
tractos axónicos y las comisuras.
La organización de la división motora visceral del sistema
nervioso periférico (las células nerviosas que controlan las
funciones de los órganos viscerales, incluidos el corazón, los
pulmones, el tubo digestivo y los genitales) es un poco más
complicada (véase Cap. 21). Las neuronas motoras viscerales
del tronco del encéfalo y la médula espinal, denominadas neuronas preganglionares, forman sinapsis con neuronas motoras
periféricas situadas en los ganglios autónomos. Las neuronas
motoras periféricas de los ganglios autónomos inervan el músculo liso, las glándulas y el músculo cardíaco, y controlan así
la mayoría de las conductas involuntarias (visceral). En la división simpática del sistema motor autónomo, los ganglios se
sitúan a lo largo de la columna vertebral o por delante de ella
y envían sus axones a distintos sitios diana periféricos. En la
división parasimpática, los ganglios se sitúan dentro de los
órganos que inervan o adyacentes a ellos. Otro componente del
sistema motor visceral, llamado sistema entérico, está forma-
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
do por ganglios pequeños y neuronas individuales dispersas
por toda la pared del intestino. Éstas influyen en la motilidad y
la secreción gástricas.
En el Apéndice de este libro pueden hallarse detalles de
las estructuras físicas y la anatomía general del sistema nervioso humano, y hay también un pequeño atlas del sistema
nervioso central a continuación del Apéndice.
Sistemas neurales
Varias características distinguen los sistemas neurales dentro
del conjunto complejo de componentes anatómicos que conforman cualquier sistema nervioso; las principales son la unidad
funcional, la representación de información específica y la subdivisión en subsistemas para la transmisión y el procesamiento
de la información en paralelo. La más importante es la unidad
funcional que es evidente en un conjunto interconectado de neuronas. Por ejemplo, el sistema visual es definido por todas las
neuronas y conexiones dedicadas a la visión, el sistema auditivo
por aquellas dedicadas a la audición, el sistema somatosensitivo por las dedicadas al sentido del tacto, el sistema motor piramidal por las neuronas y conexiones destinadas al movimiento
voluntario, y así para muchos otros sistemas identificables. En
muchos casos, los componentes de un sistema están distribuidos por todo el cuerpo y el encéfalo. Así, los sistemas sensitivos
incluyen las especializaciones sensitivas periféricas del ojo, el
oído, la piel, la nariz y la lengua, mientras que los sistemas motores incluyen los nervios motores periféricos y los músculos
diana necesarios para realizar distintas acciones. Tanto los sistemas sensitivo como motor poseen vías nerviosas que conectan
la periferia con los núcleos en la médula espinal, el tronco del
encéfalo, el tálamo y las áreas relevantes de la corteza cerebral.
Otras dos características de muchos sistemas neurales son la
representación ordenada de la información a distintos niveles y
una división de la función del sistema en submodalidades o cualidades sensitivas que típicamente son transportadas y procesadas
en vías paralelas, donde se procesa la información de cada una de
las submodalidades (p. ej., la frecuencia y el volumen de la señal
auditiva). Para los sistemas como la visión y el tacto –los sistemas
que funcionan para distinguir las diferencias entre puntos vecinos
del campo visual o de la superficie corporal–, la representación
de la información es topográfica. Estas representaciones o mapas
topográficos reflejan una correspondencia punto a punto entre
la periferia sensitiva (el campo visual y la superficie corporal) y
las neuronas vecinas en el interior de los componentes centrales
del sistema (en la médula espinal y el encéfalo). En los sistemas
neurales donde la representación de la información no implica
discriminar los puntos vecinos en un campo, como el olfato y el
gusto, los mapas computacionales comparan, evalúan e integran
múltiples atributos del estímulo en una representación ordenada
que facilita la extracción y el procesamiento de la información
esencial (p. ej., el número y la configuración de las moléculas
odoríferas para determinar el origen y la naturaleza de un olor).
Los sistemas motores comprenden representaciones ordenadas de
15
movimientos, aunque aquí la dirección del flujo de información
es desde el sistema nervioso central hasta la periferia. Las vías
paralelas surgen porque casi todos los sistemas neurales tienen
subsistemas identificables. Por ejemplo, el sistema visual humano tiene subsistemas que destacan las características del estímulo
como color, forma o movimiento, y, en cierta medida, cada clase
de información se transmite y procesa de forma separada. La segregación similar de los subtipos de información en vías paralelas
es aparente en otros sistemas sensitivos y motores.
Por último, es importante destacar que no todos los sistemas
neurales están tan bien organizados como los sistemas sensitivo
y motor primarios. Los sistemas que controlan el lenguaje, la
atención, la memoria y la emoción se reconocen por su unidad
funcional y su localización anatómica, pero no se conoce tan
bien de qué modo se representa la información, sus subsistemas
ni sus aferencias y eferencias (véase Unidad V).
Análisis estructural de los sistemas
neurales
Los primeros investigadores de los sistemas neurales realizaron inferencias sobre la localización funcional (es decir, qué
región del sistema nervioso controla cada función) al correlacionar el daño macroscópico observado post mórtem de las estructuras encefálicas con los déficits funcionales registrados durante
la vida del individuo. Este uso de la estructura para inferir la
función fue adoptado para la experimentación, y gran parte de
la neurociencia descansa en observaciones que se realizaron al
dañar intencionalmente una región encefálica, un nervio o un
tracto definido en un animal de experimentación, y observar y
documentar la pérdida posterior de función en regiones únicas
o interconectadas. Estos estudios de lesiones proporcionan la
base de gran parte del conocimiento actual de la anatomía de los
sistemas neurales.
El punto de vista moderno más detallado de la neuroanatomía
que define a los sistemas neurales surgió solamente después del
descubrimiento de técnicas para rastrear las conexiones neurales
desde su origen hasta su terminación (anterógrado) o viceversa,
desde su terminación hasta su origen (retrógrado). Estos enfoques permiten la evaluación detallada de las conexiones entre
distintas regiones del sistema nervioso y facilitan así el “mapeo” de las conexiones entre las neuronas en una estructura (por
ejemplo, el ojo) y sus sitios diana en el encéfalo. En un inicio,
estas técnicas se basaban en inyectar moléculas visualizables en
el encéfalo que eran captadas por los cuerpos celulares locales
y transportadas hasta las terminaciones axónicas, o captadas
por los axones y las terminaciones locales y transportadas hacia
atrás hasta el cuerpo de la célula madre (Figura 1.11A, B). Otros
marcadores pueden demostrar una red completa de proyecciones
axónicas que parten de las células nerviosas expuestas al marcador (Fig. 1.11C). En conjunto, estos enfoques permiten evaluar
la extensión de las conexiones de una única población de células
nerviosas hacia sus sitios diana en todo el sistema nervioso.
16
(A)
CAPÍTULO 1
(B)
FIGURA 1.11 Enfoques celular y molecular para estudiar la conectividad y la identidad molecular de las células nerviosas. (A-C) Rastreo
de conexiones y vías en el encéfalo. (B) Los aminoácidos radiactivos pueden
ser captados por una población de células nerviosas (en este caso, la inyección
en un ojo de un aminoácido radiactivo) y transportados hasta las terminaciones
axónicas de esas células en la región encefálica diana. (B) Las moléculas fluo-
(C)
(D)
rescentes inyectadas en el tejido nervioso son captadas por las terminaciones
axónicas en el sitio de la inyección. Después, las moléculas son transportadas
y se marcan los cuerpos celulares y las dendritas de las células nerviosas que
proyectan hacia el sitio de la inyección. (C) Los marcadores de los axones
pueden poner en evidencia vías complejas en el sistema nervioso. En este caso,
se ha inyectado un ganglio de la raíz dorsal, que muestra la variedad de vías
axónicas desde el ganglio hasta la médula espinal. (D-G) Diferencias moleculares entre las células nerviosas. (D) Se ha marcado un único glomérulo del
bulbo olfatorio (véase Figura 1-6H) con un anticuerpo contra el neurotransmisor
inhibidor GABA. El marcador muestra una tinción roja, que pone en evidencia
que el GABA se localiza en subgrupos de neuronas alrededor del glomérulo y en
terminaciones sinápticas en el neurópilo del glomérulo. (E) El cerebelo ha sido
marcado con una sonda (azul) para un gen específico que es expresado sólo
(E)
(F)
por las células de Purkinje. (A, cortesía de P. Rakic; B, cortesía de B. Schofield;
C, cortesía de W. D. Snider y J. Lichtman; D-F, cortesía de A.-S. LaMantia, D.
Meechan y T. Maynard.)
Los análisis de conectividad han sido ampliados mediante
técnicas histoquímicas de base molecular que demuestran distinciones bioquímicas y genéticas entre las células nerviosas y
sus prolongaciones. Mientras los métodos generales de tinción
celular muestran principalmente diferencias en el tamaño y la
distribución de las células, las tinciones con anticuerpos pueden
reconocer proteínas específicas en distintas regiones de una célula nerviosa o diferencias moleculares en clases de células nerviosas. Estos enfoques han aclarado la distribución funcional de
sinapsis, dendritas y otras características moleculares definidas
de los tipos de células nerviosas en distintas regiones encefálicas
(Figura 1.11D, E). Además, se han utilizado con fines similares
anticuerpos contra distintas proteínas y sondas para transcritos
de mRNA específicos (que detectan la expresión genética en células relevantes) (Fig. 1.11F). Más recientemente aún, se han
combinado métodos de genética molecular y neuroanatómicos
para visualizar la expresión de moléculas fluorescentes o de
otras moléculas marcadoras bajo el control de secuencias reguladoras de los genes neurales (Fig. 1.12). Este enfoque ilumina
con un detalle notable células individuales en el tejido fijado o
vivo, lo que permite identificar las células nerviosas o sus prolongaciones por su estado transcripcional (es decir, por lo genes
que se transcriben en esa célula) así como por su estructura y
conexiones. Por lo tanto, en la actualidad distintos enfoques moleculares y de ingeniería genética posibilitan a los investigadores
rastrear las conexiones entre poblaciones definidas de neuronas
y sus sitios diana. Actualmente, se utilizan de forma sistemática
varios enfoques (rastreo de vías, análisis de la identidad molecular de las células nerviosas y enfoques genéticos para identificar
identidades celulares y conexiones) en el estudio continuo del
modo en que las neuronas y la glía se organizan en circuitos
neurales funcionales y sistemas neurales.
Análisis funcional de los sistemas
neurales
Los análisis funcionales proporcionan otra forma poderosa de
conocer la organización del sistema nervioso. En la actualidad,
existen diversos métodos fisiológicos para evaluar la actividad
eléctrica y metabólica de los circuitos neurales que conforman
un sistema neural. Dos enfoques, el registro electrofisiológico y
las imágenes encefálicas funcionales, han sido particularmente
útiles para definir de qué modo los sistemas neurales representan
la información.
El método electrofisiológico más utilizado ha sido el registro electrofisiológico de una célula única o de una unidad única
con microelectrodos, como explicamos antes (véanse Figs. 1.8
y 1.9). Muchas veces, este método registra varias células cercanas además de la seleccionada, y proporciona más información
útil. El uso de microelectrodos para registrar la actividad de los
potenciales de acción permite el análisis intercelular de la organización de mapas topográficos y puede dar ideas específicas sobre el tipo de estímulo al que está “afinada” la neurona (es decir,
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
Promotor
FIGURA 1-12 Ingeniería genética utilizada
Gen reportero
Axón central
17
Segmento de
médula espinal
para mostrar vías dentro del sistema nervioso. Un “gen reportero” que codifica para alguna
sustancia visualizable (p. ej., proteína fluorescente
verde, GFP) es insertado en el genoma bajo el
control de un promotor específico del tipo celular
(una secuencia de DNA que “enciende” el gen en
tipos específicos de tejidos y células). El reportero es
expresado solamente en aquellos tipos celulares, y
pone en evidencia los cuerpos celulares, los axones
y las dendritas de todas las células en el sistema
Cuerpo celular
Terminaciones sensitivas
en la piel
Axón periférico
Ganglio de
la raíz dorsal
Terminaciones axónicas en la médula espinal
nervioso que expresan el gen. Aquí, el gen reportero
se encuentra bajo el control de una secuencia
promotora de DNA que es activada solamente en un
subgrupo de neuronas del ganglio de la raíz dorsal.
Las fotografías muestran que el reportero marca los
cuerpos de las células neuronales; los axones que
proyectan hacia la piel como terminaciones nerviosas
libres y el axón que proyecta hacia la raíz dorsal de la
médula espinal para transmitir información sensitiva
desde la piel hacia el encéfalo. (Fotografías de Zylka
y cols., 2005).
el estímulo que produce un cambio máximo en la actividad del
potencial de acción desde el estado basal). Esta afinación define
el campo receptivo de una neurona, o sea la región del espacio
sensitivo (p. ej., la superficie corporal o una estructura especializada como la retina) dentro de la cual un estímulo específico
produce la respuesta del potencial de acción (Fig. 1.13).
Stephen Kuffler y Vernon Mountcastle fueron pioneros en esta
forma de conocimiento de los sistemas neurales a comienzos
de la década de 1950, y desde entonces ha sido utilizada por
varias generaciones de neurocientíficos para evaluar la relación
entre los estímulos y las respuestas neuronales en los sistemas
sensitivo y motor.
Las técnicas de registro eléctrico a nivel de células aisladas se
han extendido y refinado para incluir el análisis de células individuales y el análisis simultáneo de múltiples células en animales que realizan tareas cognitivas complejas, los registros intra-
Actividad de la neurona cortical
(A)
Corteza somatosensitiva
(B)
Campo
receptivo
(centro)
El tacto en el centro del
campo receptivo aumenta
la descarga celular
El tacto en la periferia del
campo receptivo disminuye
la descarga celular
Registro
Surco central
Circunvolución
poscentral
Campo receptivo
(periferia)
El tacto fuera del
campo receptivo no
tiene efecto alguno
Período de
estimulación
FIGURA 1.13 Registro electrofisiológico de unidad única en un mono. Este ejemplo es de una
neurona piramidal cortical, y muestra el patrón de descarga en respuesta a un estímulo periférico específico.
(A) Disposición experimental típica, en la cual se inserta un electrodo de registro en el encéfalo. (B) Definición de los campos receptivos neuronales.
18
CAPÍTULO 1
celulares en animales intactos y el uso de electrodos en parches
para detectar y controlar la actividad de moléculas de membrana
individuales que subyacen finalmente a la señalización neural
(véanse Cap. 2 y 3).
La segunda área en la que se han realizado adelantos técnicos
notables es en el análisis de imágenes encefálicas funcionales
(Recuadro 1B). En las últimas tres décadas, el uso de técnicas de
imágenes encefálicas funcionales en seres humanos (y, en menor
grado, en animales de experimentación) ha revolucionado nues-
tro conocimiento de los sistemas neurales y su capacidad para
describir y diagnosticar anomalías funcionales. Al contrario de
los métodos electrofisiológicos para registrar la actividad neural,
las imágenes funcionales se obtienen por métodos no invasivos
y, por lo tanto, pueden aplicarse a pacientes clínicos y a individuos sanos.
Si bien las imágenes funcionales no pueden resolver la actividad eléctrica de las neuronas individuales, registran la actividad
metabólica local dentro de pequeños volúmenes del tejido ence-
RECUADRO 1B Técnicas por la imagen encefálicas
Hasta fines del último siglo, gran parte
de nuestro conocimiento de la estructura
y la función del encéfalo humano sano o
enfermo se discernía a partir del estudio de
muestras humanas post mórtem o se infería por estudios en animales. Aunque estos enfoques eran informativos, existía la
preocupación de que esta información no
transmitiera la capacidad funcional completa del encéfalo humano, sobre todo al
realizar tareas complejas como la comunicación utilizando el lenguaje. La aparición de varias técnicas nuevas para obtener imágenes de los detalles anatómicos y
funcionales del encéfalo humano confirmó
muchas de las conclusiones extraídas de
los estudios post mórtem y en animales,
pero también ha abierto nuevas vías para
conocer la forma en la cual funciona el encéfalo en los sujetos sanos y en pacientes
clínicos.
Tomografía computarizada
(TC)
En la década de 1970, la tomografía
computarizada o TC abrió una nueva era
en las imágenes no invasoras al introducir
Fuente
de
rayos X
Detector
de rayos X
el uso de la tecnología de procesamiento
computarizado para ayudar a sondear el
encéfalo viviente. Antes de la TC, la única
técnica por imágenes encefálicas disponible era la radiografía convencional, que
tenía escaso contraste de tejidos blandos y
comprendía una exposición a la radiación
relativamente alta.
La técnica de la TC utiliza un haz de
rayos X estrecho y una hilera de detectores muy sensibles colocados en lados
opuestos de la cabeza para sondear sólo
una pequeña porción de tejido a la vez con
exposición limitada a la radiación (Fig.
A). Para formar una imagen, el tubo de
rayos X y los detectores rotan alrededor
de la cabeza para recoger información de
radiodensidad de todas las orientaciones
que rodean un corte estrecho. Las técnicas
de procesamiento computarizado calculan luego la radiodensidad de cada punto
dentro del plano de corte y producen una
imagen tomográfica (en griego, tomo significa “corte” o “trozo”). Si el paciente es
movilizado lentamente a través del tomó-
grafo mientras el tubo de rayos X rota de
esta forma, es posible crear una matriz de
radiodensidad tridimensional que permite
computarizar las imágenes para cualquier
plano a través del encéfalo. Las TC posibilitan distinguir con facilidad la sustancia
blanca de la gris, diferenciar muy bien los
ventrículos y mostrar muchas otras estructuras encefálicas con una resolución espacial de varios milímetros.
Resonancia magnética (RM)
Las imágenes encefálicas dieron otro
gran paso hacia adelante en la década de
1980 con el desarrollo de la resonancia
magnética (RM). La RM se basa en que
los núcleos de algunos átomos actúan
como imanes que giran y que, si son colocados en un campo magnético fuerte,
cubrirán el campo y girarán a una frecuencia que depende de la fuerza del campo.
Si ellos reciben entonces un pulso breve
de radiofrecuencia ajustado a su frecuencia de giro, se alejan de su alineación con
el campo y luego emiten energía en forma oscilatoria a medida que se realinean
gradualmente con el campo. La fuerza de
la señal emitida depende de la cantidad de
núcleos que participan en este proceso.
En la RM, el campo magnético se distorsiona ligeramente imponiendo gradientes magnéticos a lo largo de tres ejes
espaciales diferentes de modo que sólo
los núcleos en ciertas localizaciones están ajustados a la frecuencia del detector
en cualquier momento dado. Casi todos
los resonadores utilizan detectores ajusta-
(A) En la tomografía computarizada, la fuente de rayos X y los detectores se
mueven alrededor de la cabeza del paciente. El recuadro muestra un corte
horizontal de TC del encéfalo de un adulto normal.
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
19
RECUADRO 1B (continúa)
(B) En la RM, la cabeza se coloca en el centro de un gran imán.
Una antena espiral de radiofrecuencia se coloca alrededor de la
cabeza para excitar y registrar la señal de resonancia magnética.
En la RMf, los estímulos pueden presentarse utilizando gafas de
video de realidad virtual y audífonos estereofónicos mientras el
paciente está en el interior del resonador.
Imágenes encefálicas
funcionales
dos a las radiofrecuencias de los núcleos
de hidrógeno giratorios en moléculas de
agua, y crean así imágenes basadas en la
distribución del agua en diferentes tejidos.
Una manipulación cuidadosa de los gradientes de campo magnético y los pulsos
de radiofrecuencia hace posible construir
imágenes extraordinariamente detalladas
del encéfalo en cualquier localización y
orientación, con una resolución submilimétrica (Fig. B).
La seguridad y la versatilidad han convertido a la RM en la técnica de elección
para obtener imágenes de la estructura encefálica en la mayoría de las aplicaciones.
El campo magnético fuerte y los pulsos de
radiofrecuencia utilizados en la RM son
inocuos, lo que convierte a esta técnica en
completamente no invasiva (aunque los
objetos metálicos que se encuentran dentro
del resonador o cerca de él constituyen una
preocupación para la seguridad). La RM
también es en extremo versátil porque, al
modificar los parámetros del resonador, se
pueden generar imágenes basadas en una
amplia variedad de diferentes mecanismos
de contraste. Por ejemplo, las imágenes
convencionales de RM aprovechan que el
hidrógeno en distintos tipos de tejido
(p. ej., sustancia gris, sustancia blanca y
líquido cefalorraquídeo) tiene velocidades
de realineación ligeramente distintos, lo
que indica que el contraste de los tejidos
blandos puede manipularse simplemente
ajustando el momento en que se mide la señal de hidrógeno que se realinea. También
pueden utilizarse diferentes regulaciones
de los parámetros para generar imágenes
en las cuales las sustancias gris y blanca
son invisibles, pero en las que sobresale la
vascularización encefálica con gran detalle. La seguridad y la versatilidad convirtieron la RM en la técnica de elección para
obtener imágenes de la estructura encefálica en la mayoría de las aplicaciones.
La alineación de los campos magnéticos de las moléculas de agua en los tractos
axónicos hizo posible visualizar las vías
axónicas utilizando una variante de RM
denominada imágenes de tensor de difusión, que se observa en la imagen que
abre este capítulo. Estas imágenes pueden
establecer diferencias en la conectividad
de la vía axónica, lo que permite estudiar
a los pacientes con trastornos genéticos
que conducen a alteraciones mayores de
las proyecciones axónicas (véase Recuadro 23B). Otros ajustes de los parámetros
pueden generar imágenes en las cuales la
sustancia gris y blanca son relativamente
invisibles pero la vascularización encefálica destaca con mucho detalle.
También se hizo posible la obtención de
imágenes de las variaciones funcionales en
el encéfalo viviente con el desarrollo reciente de técnicas para detectar pequeños
cambios localizados en el metabolismo o
en el flujo sanguíneo cerebral. Para conservar energía, el encéfalo regula su flujo
sanguíneo de modo que las neuronas activas con demandas metabólicas relativamente altas reciben más sangre que neuronas relativamente inactivas. La detección
y el trazado de estos cambios locales en
el flujo sanguíneo cerebral forma la base
para tres técnicas de imágenes encefálicas
funcionales muy utilizadas: la tomografía por emisión de positrones (PET), la
tomografía computarizada por emisión
de fotón único (SPECT) y la resonancia
magnética funcional (RMf).
En la PET, se incorporan isótopos emisores de positrones inestables en diferentes reactivos (incluidos agua, moléculas
precursoras de neurotransmisores específicos o glucosa) y se los inyecta en el torrente sanguíneo. El oxígeno y la glucosa
marcados se acumulan con rapidez en las
áreas con mayor actividad metabólica y
las sondas de transmisores marcados se
captan selectivamente en regiones apropiadas. A medida que el isótopo inestable
se desintegra, conduce a la emisión de dos
positrones que se mueven en direcciones
opuestas. Los detectores de rayos gamma
colocados alrededor de la cabeza registran
un “golpe” sólo cuando dos detectores
separados por 180º reaccionan en forma
simultánea. Pueden generarse entonces
imágenes de la densidad del isótopo en los
tejidos (en forma muy similar a la manera
en que se calculan las imágenes por TC)
que muestran la localización de las regio-
(continúa en la página siguiente)
20
CAPÍTULO 1
RECUADRO 1B (continúa)
Derecha
Izquierda
Tumor
(C) Imágenes por RM de un paciente adulto con un tumor encefálico, con actividad de RMf durante una labor de movimiento de las manos superpuesta (la actividad de la mano izquierda se muestra en amarillo; de la mano derecha, en verde). A la derecha, hay una vista reconstruida de la
superficie tridimensional de los mismos datos.
nes activas con una resolución espacial
de unos 4 mm. Según la sonda inyectada,
las imágenes de PET pueden utilizarse
para visualizar cambios dependientes de
la actividad en flujo sanguíneo, metabolismo tisular o actividad bioquímica. Las
imágenes de SPECT son similares a las de
PET, ya que comprenden la inyección o la
inhalación de un compuesto radiomarcado
(p. ej., 133Xe o yodoanfetamina marcada
con 123I), que producen protones detectados por una cámara gamma que se mueve
rápidamente alrededor la cabeza.
En la actualidad la RM funcional, variante de la RM, ofrece el mejor enfoque
para visualizar la función encefálica basada en el metabolismo local. La RMf se
basa en que la hemoglobina en la sangre
distorsiona ligeramente las propiedades
de resonancia magnética de los núcleos de
hidrógeno en su vecindad y el grado de
distorsión magnética cambia en función
de que la hemoglobina tenga oxígeno ligado a ella. Cuando un área encefálica es
activada por una tarea especial, comienza
a utilizar más oxígeno y en pocos segundos la microvasculatura encefálica responde aumentando el flujo de sangre rica en
oxígeno en el área activa. Estos cambios
en la concentración de oxígeno y el flujo
sanguíneo conducen a alteraciones locali-
zadas dependientes del nivel de la oxigenación sanguínea en la señal de resonancia
magnética. Estas fluctuaciones se detectan
por medio de técnicas estadísticas de procesamiento de imágenes para producir
mapas de función específica dependientes de la tarea (Fig. C). Como la RMf
utiliza las señales intrínsecas al encéfalo
sin radiactividad alguna, es posible realizar observaciones repetidas en el mismo
individuo, una ventaja importante sobre
los métodos por imágenes como PET. La
resolución espacial (2 a 3 mm) y la resolución temporal (algunos segundos) de la
RMf también son superiores a la PET y la
SPECT, y pueden combinarse fácilmente
con imágenes estructurales generadas por
RM. Por lo tanto, la RMf surgió como la
tecnología de elección para sondear la estructura y la función del encéfalo humano
viviente.
La magnetoencefalografía (MEG) proporciona una forma de localizar la función
encefálica con mejor resolución temporal.
Así, a veces la MEG se utiliza para trazar
cambios en la función encefálica con una
resolución de milisegundos en lugar de
la resolución temporal inferior de segundos que aporta la RMf. La MEG, como su
nombre sugiere, registra las consecuencias magnéticas de la actividad eléctrica
encefálica más que las señales eléctricas
propiamente dichas. Así, al contrario de su
pariente cercano la electroencefalografía
(EEG), la MEG detecta fuentes independientes de flujo de corriente sin referencia
a otras corrientes. Las señales magnéticas
que detectan los registros de MEG son
muy locales, y existe una resolución espacial relativamente buena (0,1-1 cm) de
la señal original; es posible detectar así la
actividad eléctrica dinámica en el encéfalo
con resolución temporal que se aproxima
a los eventos clave en la señalización eléctrica neuronal –es decir, potenciales de acción y potenciales sinápticos– y registran
la localización del origen de esa actividad.
Para obtener un registro de MEG, se
coloca un conjunto de dispositivos detectores individuales denominados SQUID
(“superconducting quantum interference
device”, dispositivo de interferencia de
cuántos superconductores) como un casco
que se ajusta al sujeto. A continuación, el
individuo es colocado en un biomagnetómetro que amplifica las señales detectadas
por el conjunto SQUID. Estas señales,
al igual que las del EEG, proporcionan
un mapa de las fuentes de corrientes a
través del encéfalo utilizando puntos de
referencia (habitualmente los oídos y la
nariz) para crear un espacio tridimensio-
ESTUDIO DEL SISTEMA NERVIOSO
21
RECUADRO 1B (continúa)
nal. Como estos mapas carecen de detalle
anatómico, a menudo la MEG se combina
con una RM, combinación denominada
imágenes de fuente magnética.
El uso de los métodos de imágenes estructurales y funcionales modernos ha revolucionado la neurociencia humana. En
la actualidad, es posible obtener imágenes
del encéfalo viviente en acción y evaluar
los cambios en la actividad encefálica tanto
en individuos sanos como en pacientes con
trastornos que varían desde el autismo hasta la enfermedad de Alzheimer.
Bibliografía
Huettel, S. A., A. W. Song and G. McCarthy
(2009) Functional Magnetic Resonance Imaging,
2nd Ed. Sunderland, MA: Sinauer Associates.
fálico. En consecuencia, este enfoque permite la evaluación simultánea de múltiples estructuras encefálicas (lo que es posible
pero difícil con los métodos de registro eléctrico).
Análisis de la conducta compleja
Muchos de los adelantos más anunciados en la neurociencia
moderna involucraron una reducción de la complejidad del encéfalo hasta los componentes que se analizan más fácilmente,
esto es, genes, moléculas o células. No obstante, el estudio de
las funciones encefálicas más complejas como percepción, lenguaje, emoción, memoria y conciencia aún es un desafío central
para los neurocientíficos contemporáneos. Reconociendo este
desafío, en los últimos 25 años más o menos surgió un campo
llamado neurociencia cognitiva, dedicado específicamente a
comprender estas cuestiones (véase Unidad V). Esta evolución
también rejuveneció el campo de la neuroetología (dedicado a
observar conductas complejas de animales en sus entornos naturales, p. ej., la comunicación social en las aves y los primates no
humanos) y estimuló el desarrollo de tareas para evaluar mejor
la génesis de las conductas complejas en los seres humanos.
Cuando se usan combinadas con imágenes funcionales, las
tareas conductuales bien diseñadas pueden facilitar la identificación de los sistemas encefálicos (o de redes si no existen pruebas suficientes de una función unitaria; véase antes) dedicados a
funciones complejas específicas, entre las que se incluyen habilidades de lenguaje, capacidad matemática y musical, respuestas
emocionales, juicios estéticos y pensamiento abstracto.
También es posible utilizar tareas conductuales cuidadosamente
construidas para estudiar la patología de las enfermedades encefálicas complejas que comprometen la cognición, como la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y la depresión. Estos esfuerzos
nuevos o revitalizados utilizan técnicas cada vez más poderosas
para estudiar las funciones encefálicas “superiores” de los animales y los seres humanos y ofrecen nuevas formas para comenzar
a comprender los aspectos más complejos del comportamiento.
Resumen
El encéfalo puede estudiase mediante métodos que varían desde la genética y la biología molecular hasta pruebas conductua-
Wheless, J. W. and 6 others (2004)
Magnetoencephalography (MEG) and magnetic
source imaging (MSI). Neurologist 10: 138-153.
Oldendorf, W. and W. Oldendorf Jr. (1988) Basics
of Magnetic Resonance Imaging. Boston: Kluwer
Academic Publishers.
Raichle, M. E. (1994) Images of the mind: Studies with modern imaging techniques. Annu. Rev,
Psychol 45: 333-356.
Schild, H. (1990) MRIMade Easy (...Well, Almost). Berlin: H. Heineman.
les en sujetos normales. Además de un conjunto cada vez mayor
de conocimientos acerca de la organización anatómica del sistema nervioso, muchos de los éxitos más brillantes de la neurociencia moderna han provenido del conocimiento de las células
nerviosas como unidad estructural y funcional del sistema nervioso. Algunos estudios de la arquitectura celular y los componentes moleculares distintos de las neuronas y la glía pusieron
en evidencia gran parte de sus funciones individuales a un nivel
detallado y proporcionaron una base para saber de qué modo
se organizan las células nerviosas en circuitos y éstos en sistemas que procesan tipos específicos de información pertinente
al procesamiento sensorial y las respuestas conductuales. Los
objetivos pendientes son comprender de qué modo los fenómenos genéticos moleculares básicos están ligados a las funciones
celulares, de los circuitos y los sistemas, saber cómo fallan estos
procesos en las enfermedades neurológicas y psiquiátricas y comenzar a comprender las funciones especialmente complejas del
encéfalo que nos convierten en seres humanos.
Lecturas adicionales
Brodal, P. (2010) The Central Nervous System: Structure and Function, 4th Ed.
New York: Oxford University Press.
Gibson, G. and S. Muse (2009) A Primer of Genome Science, 3rd Ed.
Sunderland, MA: Sinauer Associates.
Nature Vol. 409, No. 6822 (2001) Issue of February 16. Special issue on the
human genome.
Peters, A., S. L. Palay and H. de F. Webster (1991) The Tine Structure of the
Nervous System: Neurons and Their Supporting Cells, 3rd Ed. New York:
Oxford University Press.
Posner, M. I. and M. E. Raichle (1997) Images of Mind, 2nd Ed. New York: W.
H. Freeman & Co.
Ramon y Cajal, S. (1984) The Neuron and the Glial Cell. (Transl. by J. de la
Torre and W. C. Gibson.) Springfield, IL: Charles C. Thomas.
Ramón y Cajal, S. (1990) New Ideas on the Structure of the Nervous System in
Man and Vertebrates. (Transl. by N. Swanson and L. W. Swanson.) Cambridge,
MA: MIT Press.
Ropper, A. and N. Samuels (2009) Adams and Victor‘s Principles of
Neurology, 9th Ed. New York: McGraw-Hill Medical.
Science Vol. 291, No. 5507 (2001) Issue of February 16. Special issue on the
human genome.
Schoonover, C. (2010) Portraits of the Mind: Visualizing the Brain from
Antiquity to the 21st Century. New York: Abrams.
Shepherd, G. M. (1991) Foundations of the Neuron Doctrine. History of
Neuroscience Series, No. 6. Oxford: Oxford University Press.
UNIDAD I
Señalización
neural
EL ENCÉFALO TIENE LA EXTRAORDINARIA
CAPACIDAD de adquirir, coordinar y diseminar la información
CAPÍTULO 2 Señales eléctricas de las
células nerviosas
CAPÍTULO 3 Permeabilidad de la
membrana dependiente
de voltaje
CAPÍTULO 4 Canales iónicos y
transportadores
CAPÍTULO 5 Transmisión sináptica
CAPÍTULO 6 Neurotransmisores y sus
receptores
CAPÍTULO 7 Señalización molecular en el
interior de las neuronas
CAPÍTULO 8 Plasticidad sináptica
acerca del cuerpo y su ambiente. Esta información debe
procesarse en algunos milisegundos, aunque también puede ser
almacenada en forma de recuerdos que perduran durante años.
Las neuronas realizan estas funciones generando señales eléctricas
y químicas sofisticadas. En esta unidad se describen estas señales
y el modo en que se producen. Se explica cómo un tipo de señal
eléctrica, el potencial de acción, permite que la información viaje
a lo largo de una célula nerviosa. También se expone el modo en
que otros tipos de señales (eléctricas y químicas) se generan en
las conexiones sinápticas entre las células nerviosas. Las sinapsis
permiten la transferencia de información mediante la interconexión
de numerosas neuronas para formar el circuito del que depende
el procesamiento neural. Por último, se describen los episodios
intrincados de señalización bioquímica que tienen lugar en el
interior de las neuronas y el modo en que esta señalización puede
producir cambios dependientes de la actividad en la comunicación
sináptica. Analizar estas formas fundamentales de señalización
neuronal aporta las bases para la comprensión de las funciones de
nivel superior consideradas en el resto del libro.
Los mecanismos celulares y moleculares que brindan a las
neuronas su capacidad única de señalización también constituyen
elementos diana para los procesos patológicos que pueden afectar
las funciones del sistema nervioso. Por lo tanto, es fundamental
un conocimiento activo de la biología celular y molecular de las
neuronas para comprender distintas patologías encefálicas, y
desarrollar enfoques nuevos para el diagnóstico y el tratamiento de
estos problemas tan frecuentes.
En la página anterior:
Estructura molecular de los receptores de glutamato tipo AMPA. Esta proteína
es importante para la señalización excitatoria sináptica entre las neuronas
(imagen de David Mc Intyre según Sobolevsky y cols. 2009 y Heller y cols., 1993).
2
SeñaleS eléctricaS de laS
célulaS nervioSaS
Aspectos generales
LAS CÉLULAS NERVIOSAS PRODUCEN distintas señales eléctricas que transmiten y almacenan información. Si bien las neuronas no son por sí solas buenas conductoras de
la electricidad, desarrollaron mecanismos complejos para generar señales eléctricas basadas en
el flujo de iones a través de sus membranas plasmáticas. En general, las neuronas originan un
potencial negativo, denominado potencial de membrana de reposo, que puede medirse mediante el registro de la diferencia de voltaje entre el interior y el exterior de las células nerviosas.
El potencial de acción produce una abolición transitoria del potencial de reposo negativo y lo
convierte en potencial transmembrana positivo. Los potenciales de acción se propagan a lo
largo de los axones y constituyen la señal fundamental que transmite información de un lugar
a otro en el sistema nervioso. Se producen otros tipos de señales eléctricas por la activación de
contactos sinápticos entre las neuronas o por las acciones de formas externas de energía sobre
las neuronas sensitivas. Todas estas señales eléctricas surgen por el flujo de iones producidos
por permeabilidad selectiva de las membranas de las células nerviosas a diferentes iones y por
la distribución no uniforme de estos iones a través de la membrana.
Señales eléctricas de las células nerviosas
Las neuronas emplean diferentes tipos de señal eléctrica para codificar y transferir información. La mejor forma de observar estas señales es utilizar un microelectrodo intracelular para
medir el potencial eléctrico a través de la membrana plasmática neuronal. Un microelectrodo
típico es un trozo de tubo de vidrio muy fino (con un orificio de diámetro inferior a 1 μm) y
lleno con un buen conductor eléctrico, como una solución concentrada de sal. Este conductor
puede conectarse entonces a un voltímetro, normalmente un ordenador, para registrar el voltaje
transmembrana de la célula nerviosa.
El primer tipo de fenómeno eléctrico puede observarse tan pronto como se inserta un microelectrodo a través de la membrana de la neurona. Al ingresar en la célula, el microelectrodo
registra un potencial negativo, que indica que las neuronas tienen un medio para generar un
voltaje constante a través de sus membranas cuando están en reposo. Este voltaje, llamado potencial de membrana de reposo, depende del tipo de neurona que se examine, pero siempre
es una fracción de un voltio (en los casos típicos, −40 a −90 mV).
26
CAPÍTULO 2
Registro
Potencial de
membrana (mV)
(A) Potencial de receptor
FIGURA 2.1 Tipos de señales eléctricas
neuronales. En todos los casos se utilizan
microelectrodos para medir los cambios en el
Tacto de la piel
–50
potencial de membrana de reposo durante las
–55
–60
0
20
30
Tiempo (ms)
40
50
de acción en una neurona motora espinal.
–60
Registro
Potencial de
membrana (mV)
(B) Potencial sináptico
10
señales indicadas. (A) Un estímulo táctil breve produce un potencial de receptor en un corpúsculo de
Pacini en la piel. (B) La activación de un contacto
sináptico en una neurona piramidal del hipocampo produce un potencial sináptico. (C) La estimulación de un reflejo espinal produce un potencial
–65
Sinapsis
activada
Potencial de
membrana (mV)
membrana de reposo en la neurona piramidal. Los potenciales sinápticos sirven
–70
como medio para intercambiar información en circuitos neurales complejos de
0
5
10
15
20
25
los sistemas nerviosos central y periférico
Tiempo (ms)
(véase Cap. 5).
(C) Potencial de acción
+40
Por último, las neuronas generan un
Registro
tipo especial de señal eléctrica que viaja a lo largo de sus largos axones. Las
señales eléctricas se llaman potenciales
–10
Neurona
de acción (también se denominan “espimotora
activada
gas” o “impulsos”). En la Figura 2.1C se
muestra un ejemplo de potencial de ac–60
Estímulo
ción registrado en el axón de una neurona
0
2
4
6
8
10
motora espinal. Los potenciales de acción
Tiempo (ms)
son responsables de la transmisión de largo alcance de la información dentro del
Las señales eléctricas producidas por las neuronas se originan sistema nervioso y le permiten transmitir dicha información a
a partir de las respuestas a los estímulos, que entonces cambian sus órganos diana, como el músculo.
el potencial de membrana de reposo. Los potenciales del reUn modo de obtener un potencial de acción es hacer pasar una
ceptor se deben a la activación de neuronas sensitivas por estí- corriente eléctrica a través de la membrana de la neurona. En
mulos externos, como luz, sonido o calor. Por ejemplo, el tacto circunstancias normales, esta corriente sería generada por potende la piel activa los corpúsculos de Pacini, neuronas receptoras ciales de receptor o potenciales postsinápticos. Sin embargo, en
que detectan alteraciones mecánicas de la piel. Estas neuronas el laboratorio es fácil producir una corriente eléctrica apropiada
responden al tacto generando un potencial del receptor que cam- al insertar un segundo microelectrodo en la misma neurona y
bia el potencial de reposo durante una fracción de segundo (Fig. conectar luego el electrodo a una batería (Fig. 2.2A). Si la co2.1A). Estas alteraciones transitorias en el potencial son el pri- rriente así aplicada vuelve más negativo el potencial de memmer paso para generar la sensación de vibraciones (o “cosqui- brana (hiperpolarización), no se observa nada espectacular. El
llas”) de la piel en el sistema somatosensitivo (véase Cap. 9). potencial de membrana simplemente cambia en proporción a
Se observan tipos similares de potenciales del receptor en todas la magnitud de la corriente inyectada (parte central de la Fig.
las demás neuronas sensitivas durante la transducción de señales 2.2B). Estas respuestas de hiperpolarización no necesitan una
sensitivas (véase Unidad II).
propiedad singular de las neuronas y, por lo tanto, se denominan
Otro tipo de señal eléctrica se asocia con la comunicación en- respuestas eléctricas pasivas. Se observa un fenómeno mucho
tre las neuronas en los contactos sinápticos. La activación de es- más interesante si se aplica la corriente de polaridad opuesta, de
tas sinapsis genera potenciales sinápticos, que permiten trans- modo que el potencial de membrana de la célula nerviosa se hace
mitir la información de una neurona a otra. En la Figura 2.1B se más positivo que el de reposo (despolarización). En este caso, en
muestra un ejemplo de dicha señal. En este caso, la activación cierto nivel del potencial de membrana, llamado potencial umde una terminación sináptica que inerva una neurona piramidal bral, se desarrolla un potencial de acción (véase el lado derecho
del hipocampo produce un cambio muy breve en el potencial de de la Fig. 2.2B).
Estímulo
SEÑALES ELÉCTRICAS DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS
(A)
Microelectrodo para
administrar corriente
Neurona
Registro
Microelectrodo
para medir el
potencial de
membrana
+2
0
–2
Potenciales de acción
+40
Potencial de membrana (mV)
Estímulo
Corriente (nA)
(B)
27
Insertar
microelectrodo
0
Despolarización
Respuestas pasivas
–50
Umbral
–65
Potencial
de reposo
–100
Hiperpolarización
FIGURA 2.2 Registro de las señales eléctricas pasivas y activas en
una célula nerviosa. (A) Se insertan dos microelectrodos en una neurona;
uno mide el potencial de membrana mientras el otro transmite corriente
a la neurona. (B) La inserción del microelectrodo medidor de voltaje en la
neurona permite registrar un potencial negativo, el potencial de membrana
de reposo. La transmisión de corriente a través del microelectrodo para el
paso de corriente altera el potencial de membrana neuronal. Los pulsos de
corriente hiperpolarizantes solo producen cambios pasivos en el potencial de
membrana. Aunque las pequeñas corrientes despolarizantes también producen solo respuestas pasivas, las despolarizaciones que hacen que el potencial
de membrana llegue al umbral o lo exceda además evocan potenciales de
acción. Los potenciales de acción son respuestas activas en el sentido de que
se generan debido a cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal.
El potencial de acción es una respuesta activa generada por
la neurona y, típicamente, es un cambio breve (de alrededor de
1 ms) de negativo a positivo en el potencial transmembrana. Es
importante destacar que la amplitud del potencial de acción es
independiente de la magnitud de la corriente utilizada para evocarlo; o sea, las corrientes más grandes no producen potenciales
de acción mayores. Por lo tanto, se afirma que los potenciales de
acción de una neurona dada son todo o nada, pues se desarrollan por completo o no lo hacen. Si se aumenta lo suficiente la
amplitud o la duración de la corriente de estímulo, se producen numerosos potenciales de acción, como puede observarse
en las respuestas a tres intensidades diferentes de corriente que
se muestran en la Figura 2.2B (lado derecho). En consecuencia,
la intensidad de un estímulo está codificada en la frecuencia de
potenciales de acción y no en su amplitud. Esta organización
difiere espectacularmente de los potenciales de receptor, cuyas
Tiempo
amplitudes están graduadas en proporción a la magnitud del estímulo sensitivo o de los potenciales sinápticos, cuya amplitud
varía según el número de sinapsis activadas, la fuerza de cada
sinapsis y la cantidad previa de actividad sináptica.
Transmisión a larga distancia de las
señales eléctricas
El uso de las señales eléctricas (como ocurre al trasmitir electricidad por cables eléctricos para proporcionar potencia o información) presenta una serie de problemas en ingeniería eléctrica.
Un problema fundamental para las neuronas es que sus axones,
que pueden ser muy largos (recuerde que una neurona motora
espinal puede extenderse un metro o más), no son buenos conductores eléctricos. Aunque tanto las neuronas como los cables
son capaces de conducir pasivamente la electricidad, las propiedades eléctricas de las neuronas no son comparables con las de
un cable eléctrico común. Es posible observar esto midiendo las
propiedades eléctricas pasivas del axón de una célula nerviosa al determinar el cambio de voltaje resultante de un pulso de
corriente que pasa a través de la membrana axónica (Fig. 2.3A;
véase también Recuadro 2A). Si este pulso de corriente se encuentra por debajo del umbral para generar un potencial de acción, la magnitud del cambio de potencial resultante disminuirá
al aumentar la distancia desde el sitio de inyección de la corriente (Fig. 2.3B). En condiciones típicas, el potencial cae hasta una
pequeña fracción de su valor inicial a una distancia de no más de
un par de milímetros desde el sitio de la inyección (Fig. 2.3C).
En comparación, un cable eléctrico típicamente permitiría el flu-
28
CAPÍTULO 2
La conducción pasiva disminuye con la distancia
Estímulo
Electrodo para
administrar corriente
(A)
Axón
Electrodos
para el registro
del potencial
Registro
Potencial de
membrana
(mV)
(B)
Re
Registro
cord
Potencial de
membrana
(mV)
Re
Registro
cord
Registro
Registro
Registro
Registro
–59
–62
–65
0 10 20 30 40
(C)
1 mm
–50
0 10 20 30 40
0 10 20 30 40
0 10 20 30 40
Tiempo (ms)
0 10 20 30 40
0 10 20 30 40
0 10 20 30 40
Umbral
–55
–60
–65
Potencial de reposo
–0,5
0
0,5
1,0
1,5
Distancia a lo largo del axón (mm)
2,0
2,5
La conducción activa es constante con la distancia
Estímulo
Electrodo para
administrar la corriente
(D)
Axón
Electrodos
para el registro
del potencial
Registro
Potencial de
membrana
(mV)
(E)
Registro
Record
1 mm
Registro
Record
Registro
Record
Registro
Record
Registro
Record
Registro
Record
0
–50
–65
0
2
4
6 8
0
2
4
6 8
0
2
4
6
8
0 2 4 6 8
Tiempo (ms)
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
0
(F)
Potencial de
membrana
(mV)
25
0
–25
–50
–65
–0,5
Umbral
Potencial de reposo
0
0,5
1,0
1,5
Distancia a lo largo del axón (mm)
2,0
2,5
2
4
6
8
SEÑALES ELÉCTRICAS DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS
▼
FIGURA 2.3 Flujo de corriente pasivo y activo en un axón. (A) Organización experimental para examinar el flujo pasivo de corriente eléctrica en
un axón. Un electrodo para el paso de corriente produce una corriente que
genera un cambio subumbral en el potencial de membrana, que se propaga
pasivamente a lo largo del axón. (B) Respuestas del potencial registradas en
las posiciones indicadas por los microelectrodos. Con una distancia creciente
desde el sitio de inyección de la corriente, se atenúa la amplitud del cambio
en el potencial a medida que la corriente escapa del axón. (C) Relación entre
la amplitud de las respuestas del potencial y la distancia. (D) Si se repite
el experimento que se muestra en (A) con una corriente supraumbral, se
evoca una repuesta activa, el potencial de acción. (E) Potenciales de acción
registrados en las posiciones indicadas por los microelectrodos. La amplitud
del potencial de acción es constante a lo largo del axón, aunque el tiempo de
aparición del potencial de acción se retarda con la distancia creciente. (F) Amplitud constante de un potencial de acción (línea negra sólida) a diferentes
distancias. (Tomado de Hodgkin y Rushton, 1938.)
jo de corriente pasiva en distancias miles de veces más largas. La
disminución progresiva de la amplitud del cambio de potencial
inducido se produce porque la corriente inyectada se va perdiendo a través de la membrana axónica; en consecuencia, cuanto
más lejos se está a lo largo del axón, existe menos corriente
cambie el potencial de membrana. Esta pérdida de la membrana
axónica impide una conducción pasiva efectiva de señales eléctricas en todos los axones salvo en los más cortos (los que tienen
1 mm de longitud o menos). Para compensar esta deficiencia, los
potenciales de acción sirven como un “sistema de refuerzo” que
permite a las neuronas conducir señales eléctricas en grandes
distancias a pesar de las pobres propiedades eléctricas pasivas
de los axones.
La capacidad de los potenciales de acción para reforzar la
propagación espacial de señales eléctricas se puede observar si
se repite el experimento de la Figura 2.3A con un pulso de corriente despolarizante que sea suficientemente grande como para
producir un potencial de acción (Fig. 2.3D). En este caso, el resultado es muy distinto. Ahora se observa un potencial de acción
de amplitud constante a lo largo de toda la longitud del axón
(Fig. 2.3E). El hecho de que la señalización eléctrica ocurra ahora sin ningún decremento (Figura 2.3F) indica que la conducción
29
activa a través de los potenciales de acción constituye una forma
muy eficaz de superar la pérdida intrínseca de las neuronas.
Como los potenciales de acción son la base de la transferencia
de información en el sistema nervioso, es esencial comprender
el modo en que surgen estas y otras señales eléctricas neuronales. Cabe destacar que todas las señales eléctricas neuronales antes descritas se producen por mecanismos similares que se basan
en el movimiento de iones a través de la membrana neuronal. El
resto de este capítulo, se centra en la pregunta de cómo las células nerviosas utilizan iones para generar potenciales eléctricos.
En el Capítulo 3 se explora más específicamente el medio por
el cual se producen los potenciales de acción y el modo en que
estas señales resuelven el problema de la conducción eléctrica
a larga distancia en el interior de las células nerviosas. En el
Capítulo 4 se examinan las propiedades de las moléculas de la
membrana responsables de producir señalización eléctrica. Por
último, en los Capítulos 5-8 se considera cómo se transmiten
las señales eléctricas entre las células nerviosas en los contactos
sinápticos.
De qué modo los movimientos
iónicos producen señales eléctricas
Los potenciales eléctricos se generan a través de las membranas de las neuronas (y en realidad de todas las células) porque
1) hay diferencias en las concentraciones de iones específicos a
través de las membranas de las células nerviosas, y 2) las membranas son selectivamente permeables a algunos de estos iones.
A su vez, estos dos hechos dependen de dos tipos diferentes de
proteínas en la membrana celular (Fig. 2.4). Los gradientes de
concentración de los iones son establecidos por proteínas conocidas como transportadores activos, que, como su nombre
sugiere, mueven de manera activa los iones hacia el interior o el
exterior de las células en contra de sus gradientes de concentración. La permeabilidad selectiva de las membranas se debe en
gran parte a los canales iónicos, proteínas que permiten que solo
ciertos tipos de iones atraviesen la membrana en la dirección de
sus gradientes de concentración. Por lo tanto, los canales y los
Iones
Exterior
1 El ion
se une
2 El ion se transporta a
través de la membrana
Transportadores de iones
• Mueven activamente iones seleccionados
en contra de un gradiente de concentración
• Crean gradientes de concentración de iones
FIGURA 2.4 Los transportadores activos y
los canales iónicos son responsables de los
Membrana
neuronal
movimientos de iones a través de las membranas neuronales. Los transportadores crean
Interior
diferencias en las concentraciones de los iones al
transportar en forma activa los iones en contra de
sus gradientes químicos. Los canales aprovechan
El ion se difunde
a través del canal
Canales iónicos
• Permiten que los iones se difundan a favor del
gradiente de concentración
• Producen una permeabilidad selectiva a ciertos iones
estos gradientes de concentración y permiten el
movimiento de iones seleccionados mediante la
difusión, de manera que los gradientes químicos
disminuyen.
30
CAPÍTULO 2
RECUADRO 2A Propiedades de membrana pasiva
donde Vx es la respuesta de voltaje a cualquier distancia x a lo largo del axón, V0 es
el cambio de voltaje en el punto en que
se inyecta la corriente en el axón, e es la
base de los logaritmos naturales (aproximadamente 2,7) y λ es la constante de
longitud del axón. Como se aprecia en esta
relación, la constante de longitud es la distancia donde la respuesta inicial de voltaje
(V0) disminuye hasta 1/e (o el 37%) de su
valor. Por lo tanto, la constante de longitud
es una forma de caracterizar lo lejos que se
propaga el flujo de corriente pasiva antes
de salir del axón, y los axones con mayor
(A) Respuestas superpuestas a un pulso de
corriente, medido a las distancias indicadas a lo
rm
h
ro  ri
Por lo tanto, para mejorar el flujo pasivo
de corriente a lo largo de un axón, la resistencia de la membrana plasmática debe ser
tan alta como sea posible, y las resistencias
del axoplasma y del medio extracelular deben ser bajas.
Otra consecuencia importante de las
propiedades pasivas de las neuronas es que
las corrientes que fluyen a través de una
membrana no cambian inmediatamente
el potencial de membrana. Por ejemplo,
cuando se inyecta un pulso de corriente rectangular en el axón que se muestra
en el experimento ilustrado en la Figura
2.3A, el potencial de membrana se despo(A)
Corriente (nA)
Vx = V0 e−x/λ
pérdida tienen constantes de longitud más
pequeñas.
La constante de longitud depende de las
propiedades físicas del axón, en particular
de las resistencias relativas de la membrana
plasmática (rm), el axoplasma intracelular
(ri) y el medio extracelular (ro). La relación
entre estos parámetros es:
lariza lentamente en algunos milisegundos
y después se repolariza en un curso temporal similar cuando termina el pulso de
corriente (véase Fig. A). Estas demoras en
el cambio del potencial de membrana se
deben al hecho de que la membrana plasmática se comporta como un condensador,
almacenando la carga inicial que fluye al
comienzo y al final del pulso de corriente.
Para el caso de una célula cuyo potencial
de membrana es espacialmente uniforme,
el cambio del potencial de membrana en
cualquier momento, Vt, después del inicio
del pulso de corriente (Fig. C) también
puede describirse como una relación exponencial:
Vt = V∞ (1 – e –t/τ)
donde V∞ es el valor del cambio del potencial de membrana en estado de equilibrio,
t es el tiempo después de que se inicia el
pulso de corriente y τ es la constante de
tiempo de la membrana.
Por lo tanto, la constante de tiempo se
define como el tiempo cuando la respuesta de voltaje (Vt) se eleva hasta 1 – (1/e)
+1
0
–1
Distancia desde la inyección
de la corriente (mm)
–60
0
Potencial
de membrana
(mV)
El flujo pasivo de la corriente eléctrica
desempeña un papel central en la propagación del potencial de acción, la transmisión sináptica y todas las otras formas de
señalización eléctrica en las células nerviosas. Por lo tanto, vale la pena conocer
en términos cuantitativos cómo varía el
flujo de corriente pasiva con la distancia
a lo largo de una neurona. Para el caso
de un axón cilíndrico, como en el que se
muestra en la Figura 2.3, la corriente subumbral inyectada en una porción del axón
se extiende pasivamente a lo largo de éste
hasta que se disipa por pérdida a través de
la membrana axónica. Como consecuencia
de esta pérdida, los resultados medidos a
lo largo del axón se hacen más pequeños
según aumenta la distancia desde el sitio
en que se inyecta la corriente (Fig. A). Se
puede determinar el decremento del flujo
de corriente con la distancia representando
la reducción relativa de la amplitud de los
potenciales con la distancia (Fig. B). Esta
relación se describe mediante una función
exponencial simple:
0,5
1,0
1,5
2,0
–65
0
largo de un axón.
transportadores funcionan básicamente en contra unos de otros,
y al hacerlo generan el potencial de membrana de reposo, los potenciales de acción y los potenciales sinápticos y de receptor que
desencadenan potenciales de acción. En el Capítulo 4 se descri-
10
2,5
20
30
40
Tiempo (ms)
ben la estructura y la función de estos canales y transportadores.
Para apreciar el papel de los gradientes iónicos y la permeabilidad selectiva en la generación de un potencial de membrana,
considérese un sistema simple en el que una membrana artificial
SEÑALES ELÉCTRICAS DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS
31
RECUADRO 2A (continúa)
(B)
1,0
Vx = V0e
0,8
(B) Disminución espacial del potencial de membrana a lo largo de un axón cilíndrico. Un pulso de
corriente inyectado en un punto en el axón (0 mm)
–x/h
produce respuestas de voltaje (Vc) que disminuyen
exponencialmente con la distancia. La distancia
Vx/V0
0,6
0,4
donde la respuesta de voltaje es 1/e de su valor
inicial (V0) es la constante de longitud, λ.
37%
0,2
0,0
–5
–4
–3
–2
–1
0
1
2
3
4
5
h
h
Distancia desde la inyección de la corriente (mm)
(o 63%) de V∞. Después de que termina
el pulso de corriente, también disminuye
exponencialmente el cambio del potencial
de membrana de acuerdo con la relación:
resistencia (rm) y de la capacitancia (cm) de
la membrana plasmática como tal:
Vt = V∞ e–t/τ
Los valores de rm y de cm dependen en
parte del tamaño de la neurona, y las células
más grandes tienen resistencias más bajas
y capacitancias más grandes. En general,
las células nerviosas pequeñas suelen tener
constante de tiempo prolongadas y las células grandes, constantes de tiempo breves.
(C)
Corriente (nA)
Durante esta disminución, el potencial de
membrana retorna a 1/e de V∞ en un tiempo
igual a τ. En las células con geometrías más
complejas que el axón de la Figura 2.3A,
los cursos temporales de los cambios en el
potencial de membrana no son exponenciales simples, pero no obstante dependen de
la constante de tiempo de la membrana. Por
lo tanto, la constante de tiempo caracteriza lo rápido que el flujo de corriente cambia el potencial de membrana.
La constante de tiempo de la membrana
también depende de las propiedades físicas
de la célula nerviosa, específicamente de la
τ = rm c
m
Bibliografía
Hodgkin, A. L. and W. A. H. Rushton (1938) The
electrical constants of a crustacean nerve fibre.
Proc. R. Soc. Lond. 133: 444-479.
Johnston, D. and S. M.-S. Wu (1995) Foundations
of Cellular Neurophysiology. Cambridge, MA:
MIT Press.
Rall, W. (1977) Core conductor theory and
cable properties of neurons. In Handbook of
Physiology, Section 1: The Nervous System, Vol.
1: Cellular Biology of Neurons. E. R. Kandel
(ed.). Bethesda, MD: American Physiological
Society, pp. 39-98.
1
0
–1
1,0
0,80
63%
(C) Curso temporal de los cambios de potencial
producidos en una célula espacialmente uniforme por un pulso de corriente. La elevación y la
caída del potencial de membrana (V∞τ) pueden
0,60
describirse como funciones exponenciales, y
la constante de tiempo que define el tiempo
requerido para la respuesta hasta la elevación a
1 – (1/e) del valor en estado de equilibrio (V∞)
o hasta la declinación a 1/e de V∞.
0,20
0,40
0,00
separa dos compartimientos que contienen soluciones de iones.
Para comparar este hecho con la situación en las neuronas, nos
referiremos al compartimiento izquierdo como el interior y denominaremos al compartimiento derecho exterior. En este siste-
37%
0
5
10
15
20
o
Tiempo (ms)
25
30
35
40
o
ma es posible determinar la composición de las dos soluciones
y controlar así los gradientes iónicos a través de la membrana.
Por ejemplo, tómese el caso de una membrana que es permeable solo a iones potasio (K+). Si la concentración de K+ a cada
32
CAPÍTULO 2
(A)
(C)
(B)
Condiciones iniciales
Voltímetro
V=0
En equilibrio
Inicialmente
V=0
Vinterior-exterior = –58 mV
[K+]in (mM)
Potencial de membrana
V1–2 (mV)
100
Dentro
Fuera
Dentro
Fuera
Dentro
Fuera
1 mM KCl
1 mM KCl
10 mM KCl
1 mM KCl
10 mM KCl
1 mM KCl
Permeable al K+
Sin flujo neto de K+
Flujo neto de K+
desde dentro
hasta fuera
Flujo de K+ desde dentro
hasta fuera equilibrado
por el potencial de
membrana opuesto
FIGURA 2.5 Equilibrio electroquímico. (A) Una membrana permeable
solo al K+ (esferas amarillas) separa los compartimientos interior y exterior,
que contienen las concentraciones indicadas de KCl. (B) El incremento de
la concentración de KCl en el compartimiento interior hasta 10 mM produce
primero un movimiento pequeño de K+ hacia el compartimiento exterior
(condiciones iniciales) hasta que la fuerza electromotriz que actúa sobre el
K+ equilibra el gradiente de concentración, y el movimiento neto de K+ se
vuelve cero (en equilibrio). (C) Relación entre el gradiente de concentración
transmembrana ([K+]ext./[K+]int.) y el potencial transmembrana. Según lo que
predice la ecuación de Nernst, esta relación es lineal cuando se representa
en coordenadas semilogarítmicas, con una pendiente de 58 mV por diferencia de diez veces en el gradiente de concentración.
lado de esta membrana es igual, entonces no se medirá potencial
eléctrico alguno a través de ella (Fig. 2.5A). No obstante, si la
concentración de K+ no es igual en ambos lados, se generará un
potencial eléctrico. Por ejemplo, si la concentración de K+ en
el compartimiento interior es 10 veces mayor que la concentración de K+ en el compartimiento exterior, entonces el potencial
eléctrico del interior será negativo respecto del exterior (Fig.
2.5B). Esta diferencia del potencial eléctrico se genera porque
los iones potasio fluyen a favor de su gradiente de concentración
y trasladan su carga eléctrica (una carga positiva por ion) con
ellos a medida que avanzan. Dado que las membranas neuronales contienen bombas que acumulan K+ en el citoplasma celular
y puesto que los canales permeables al potasio en la membrana
plasmática permiten un flujo de K+ transmembrana, hay una situación análoga en las células nerviosas vivas. Por lo tanto, un
eflujo en reposo continuo de K+ es el responsable del potencial
de membrana de reposo.
En la situación imaginaria que se acaba de describir, el equilibrio se alcanzará con rapidez. A medida que el K+ se mueva
del compartimiento interior al exterior (las condiciones inicia-
10
1
0
–58
Pendiente = 58 mV por
cambio de 10 veces en el
gradiente de K+
–116
–2
–1
0
[K+]
log + fuera
[K ]dentro
les; éstas se muestran a la izquierda de la Fig. 2.5B), se genera
el potencial que tiende a impedir un mayor flujo de K+. Este
impedimento es el resultado del hecho de que el gradiente de
potencial a través de la membrana tiende a rechazar los iones
potasio positivos a medida que intentan atravesar la membrana.
O sea que a medida que el exterior se vuelve más positivo respecto del interior, la positividad creciente hace al exterior menos atrayente al K+ con carga positiva. El movimiento (o flujo)
neto de potasio se detendrá en el punto (“en el equilibrio”, a la
derecha de la Fig. 2.5B) donde el cambio de potencial a través
de la membrana (la positividad relativa del compartimiento exterior) supere exactamente el gradiente de concentración (un
exceso de 10 veces de K+ en el compartimiento interior). En
este equilibrio electroquímico hay un balance exacto entre
dos fuerzas opuestas: 1) el gradiente de concentración que provoca el movimiento de K+ desde el interior hacia el exterior,
trasladando consigo la carga positiva, y 2) un gradiente eléctrico opuesto que tiende a detener cada vez más el movimiento
de K+ a través de la membrana (véase Fig. 2.5B). La cantidad de
iones que deben fluir para generar este potencial eléctrico es
muy pequeña (aproximadamente 10−12 moles de K+ por cm2 de
membrana o 1012 iones K+). Este último hecho es importante
de dos formas. Primero, indica que las concentraciones de
iones permeables a cada lado de la membrana siguen siendo
esencialmente constantes, aun después de que el flujo de iones
ha generado el potencial. Segundo, los pequeños flujos de iones necesarios para establecer el potencial de membrana no interrumpen la electroneutralidad química porque cada ion tiene
otro contrario de carga opuesta (iones cloruro, en la Fig. 2.5)
para mantener la neutralidad de las soluciones a cada lado de
la membrana. La concentración de K+ sigue siendo igual a la
de Cl− en las soluciones de ambos comportamientos, de modo
que la separación de la carga que crea la diferencia de potencial
está limitada a la proximidad inmediata de la membrana.
SEÑALES ELÉCTRICAS DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS
Las fuerzas que crean los
potenciales de membrana
El potencial eléctrico generado a través de la membrana en
equilibrio electroquímico (potencial de equilibrio) puede predecirse mediante una fórmula sencilla denominada ecuación de
Nernst. Por lo general, esta relación se expresa como:
EX 
RT
zF
ln
 Xexterior
X interio r
donde EX es el potencial de equilibrio para cualquier ion X, R
es la constante de los gases, T es la temperatura absoluta (en
grados en la escala Kelvin), z es la valencia (carga eléctrica)
del ion permeable y F es la constante Faraday (la cantidad de
carga eléctrica contenida en un mol de un ion equivalente). Los
corchetes indican las concentraciones del ion X a cada lado de
la membrana, y el símbolo ln indica el logaritmo natural del
gradiente de concentración. Como es más fácil realizar cálculos
utilizando logaritmos en base 10 a temperatura ambiente, esta
relación suele simplificarse a:
EX 
58
X exterior
log
 X interio r
z
donde log indica el logaritmo en base 10 del cociente de las concentraciones. Por lo tanto, para el ejemplo de la Figura 2-5B, el
potencial a través de la membrana del equilibrio electroquímico
es
EK 
 K  exterior 58 log 1 –58 mV
58
log


z
10
 K interior
De manera convencional, el potencial de equilibrio se define en
términos de la diferencia de potencial entre el comportamiento
exterior e interior. Por lo tanto, cuando la concentración de K+ es
mayor en el interior que en el exterior, se mide un potencial interior negativo a través de la membrana neuronal permeable al K+.
Para un sistema hipotético simple que solo tiene una especie
de ion permeable, la ecuación de Nernst permite predecir con
exactitud el potencial eléctrico a través de la membrana en equilibrio. Por ejemplo, si la concentración de K+ del lado interior se
aumenta hasta 100 mM, el potencial de membrana será de −116
mV. De modo más general, si se representa el potencial de membrana contra el logaritmo del gradiente de concentración de K+
([K+]exterior/[K+]interior), la ecuación de Nernst predice una relación
lineal con una pendiente de 58 mV (en realidad, 58/z) por cambio de 10 veces en el gradiente de K+ (véase Fig. 2.5C).
Para reforzar y ampliar el concepto de equilibrio electroquímico, considérense algunos experimentos adicionales sobre la
influencia de las especies iónicas y la permeabilidad iónica que
podría realizarse en el sistema de modelo simple de la Figura 2.5.
¿Qué sucedería con el potencial eléctrico a través de la membrana
(es decir, el potencial del interior respecto del exterior) si el K+
en el interior se reemplazara por 1 mM de Na+? No se generaría
potencial, dado que no podría fluir el Na+ a través de la membrana (que se definió como solo permeable al K+). Sin embargo, si
33
en estas condiciones iónicas (10 veces más Na+ en el exterior)
la membrana permeable al K+ se reemplazara mágicamente por
una membrana permeable solo al Na+, se mediría un potencial de
+58 mV en equilibrio. Si se presentaran 10 mM de calcio (Ca2+)
en el exterior y 1 mM de Ca2+ en el interior y una membrana selectiva al Ca2+ separara los dos lados, ¿qué sucedería con el potencial
de membrana? Se desarrollaría un potencial de +29 mV, la mitad
del observado para el Na+, porque la valencia del calcio es +2. Por
último, ¿qué sucedería con el potencial de membrana si se presentaran 10 mM de Cl− en el exterior, con ambos lados separados por
una membrana permeable al Cl−? Como la valencia de este anión
es −1, el potencial sería de +58 mV.
El balance de las fuerzas físicas y químicas en equilibrio
significa que el potencial eléctrico puede determinar los flujos
iónicos a través de la membrana, al igual que el gradiente iónico puede determinar el potencial de membrana. Para examinar
la influencia del potencial de membrana sobre el flujo iónico,
imagínese conectar una batería a través de ambos lados de la
membrana para controlar el potencial eléctrico sin modificar
la distribución de iones a ambos lados (Fig. 2.6). Mientras la batería no funcione, las cosas estarán igual que en la Figura 2.4, y
el flujo de K+ desde el interior hacia el exterior producirá un potencial de membrana negativo (Fig. 2.6A, izquierda). Sin embargo, si se utiliza la batería para volver el interior inicialmente más
negativo que el exterior, habrá menor flujo de K+, dado que el
potencial negativo tiende a mantener el K+ en el compartimiento
interno. ¿Qué grado de negatividad debe tener el compartimiento interno antes de que no haya flujo neto de K+? La respuesta es
−58 mV, el voltaje necesario para contrarrestar la diferencia de
10 veces en las concentraciones de K+ a ambos lados de la membrana (Fig. 2.6A, centro). Si en un inicio el interior se hace más
negativo que −58 mV, entonces el K+ realmente fluirá desde el
exterior (compartimiento 2, a la derecha) hacia el interior (compartimiento 1, a la izquierda) dado que los iones positivos serán
atraídos por el potencial más negativo del interior (Fig. 2.6A,
derecha). En este ejemplo se demuestra que tanto la dirección
como la magnitud del flujo dependen del potencial de membrana. Por lo tanto, en ciertas circunstancias el potencial eléctrico
puede superar un gradiente de concentración iónico.
La capacidad para alterar experimentalmente el flujo iónico
para modificar el potencial impuesto sobre la membrana (Fig.
2.6B) o el gradiente de concentración transmembrana para un
ion (véase Fig. 2.5C) proporciona herramientas convenientes
para estudiar los flujos de iones a través de las membranas plasmáticas de las neuronas, como se observará en muchos de los
experimentos descritos en los capítulos siguientes.
Equilibrio electroquímico en un
medioambiente con más de un ion
permeable
Consideremos ahora una situación más compleja en la que
Na+ y K+ están distribuidos en forma desigual a través de la
Batería conectada
Batería conectada
Vdentro-fuera = 0 mV
Vdentro-fuera = –58 mV
Vdentro-fuera = –116 mV
Batería
Batería
Batería
(B)
Flujo neto de K+ desde
dentro hasta fuera
fuera
Batería
desconectada
Dentro
(A)
0
Fuera
Dentro
CAPÍTULO 2
Flujo neto de K+
34
–116
–58
0
Sin flujo neto
de K+
Flujo neto de K+
desde fuera hasta dentro
Potencial de membrana
Vadentro-afuera (mV)
Dentro
Fuera
Dentro
Fuera
Dentro
Fuera
10 mM KCl
1 mM KCl
10 mM KCl
1 mM KCl
10 mM KCl
1 mM KCl
Flujo neto de K+ desde
dentro hasta fuera
Sin flujo neto
de K+
Flujo neto de K+ desde
fuera hasta dentro
FIGURA 2.6 El potencial de membrana influye en los flujos de
iones. (A) La conexión de una batería a través de la membrana permeable al K+ permite el control directo del potencial de membrana. Cuando la
batería no funciona (izquierda), los iones K+ (amarillo) fluyen simplemente
según su gradiente de concentración. La regulación del potencial de membrana inicial (Vinterior-exterior) en el potencial de equilibrio para el K+ (centro)
no arroja un flujo neto de K+, mientras que si el potencial de membrana se
vuelve más negativo que el potencial de equilibrio del K+ (derecha), el K+
influye en contra de su gradiente de concentración. (B) Relación entre el
potencial de membrana y la dirección del flujo de K+.
membrana, como aparece en la Figura 2.7A. ¿Qué sucedería si
se presentara K+ 10 mM y Na+ 1 mM en el interior, y K+ 1 mM y
Na+ 10 mM en el exterior? Si la membrana fuera permeable solo
a K+, el potencial de membrana sería −58 mV; si la membrana
fuera permeable solo a Na+, el potencial sería +58 mV. No obstante, ¿cuál sería el potencial si la membrana fuera permeable
tanto a K+ como a Na+? En este caso, el potencial dependería
de la permeabilidad relativa de la membrana a K+ y Na+. Si es
más permeable al K+, el potencial se aproxima a −58 mV, y si es
más permeable a Na+, el potencial se aproxima a +58 mV. Dado
que no hay un término de permeabilidad en la ecuación de
Nernst, que considera el caso simple de una sola especie de ion
permeable, se necesita una ecuación más elaborada para tomar
en cuenta ambos gradientes de los iones permeables y la permeabilidad relativa de la membrana a cada especie permeable.
Esta ecuación fue desarrollada por David Goldman en 1943.
Para el caso más relevante de las neuronas, en las que Na+, K+
y Cl− son los iones permeables primarios, la ecuación de Goldman se escribe
V   58 log
PK K ext  PNa Na ext  PCl Cl  int
PK  K int  PNa  Na int  PCl Cl ext
donde V es el voltaje a través de la membrana (de nuevo, el compartimiento interior respecto del compartimiento exterior de referencia) y P indica la permeabilidad de la membrana a cada ion
de interés. Por lo tanto, la de Goldman es una ecuación ampliada
de la ecuación de Nernst, que toma en cuenta las permeabilidades relativas de cada uno de los iones involucrados. La relación
entre las dos ecuaciones se hace obvia en la situación en la cual
la membrana es permeable solo a un ion, digamos K+; en este
caso, la expresión de Goldman cae hasta la ecuación de Nernst
más sencilla. En este contexto, es importante señalar que el factor de valencia (z) en la ecuación de Nernst ha sido eliminado;
a esto se debe que las concentraciones de los iones cloruro, Cl−,
se invirtieran respecto de las concentraciones de los iones con
carga positiva [recuerde que –log (A/B) = log (B/A)].
Si la membrana en la Figura 2.7A es permeable solo a K+ y
Na+, los términos que involucran a Cl− desaparecen porque PCl
es 0. En este caso, el resultado de la ecuación de Goldman arroja un potencial de −58 mV cuando solo es permeable a K+, de
+58 mV cuando solo es permeable a Na+ y algún valor intermedio si es permeable a ambos iones. Por ejemplo, si K+ y Na+
fueran igualmente permeables, el potencial sería 0 mV.
Con respecto a la señalización neural, es en particular pertinente preguntarse qué sucedería si la membrana comenzara por ser permeable al K+ y luego cambiara transitoriamente
para volverse más permeable al Na+. En esta circunstancia, el
potencial de membrana comenzaría con un nivel negativo, se
volvería positivo mientras la permeabilidad al Na+ se mantuviera alta y luego caería hasta un nivel negativo a medida que
la permeabilidad al Na+ cayera otra vez. A medida que se produce, este último caso describe esencialmente lo que se observa en una neurona durante la generación de un potencial
de acción. En el estado de reposo, la PK de la membrana neuronal es mucho más alta que la PNa; dado que como resultado
de la acción de los transportadores de iones hay siempre más
SEÑALES ELÉCTRICAS DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS
(A)
Voltímetro
35
FIGURA 2.7 Los potenciales de reposo y de acción implican permeabilidades a diferentes iones. (A) Situación hipotética en la cual una membrana variablemente permeable a Na+ (rojo) y K+ (amarillo)
separa dos compartimientos que contienen ambos iones. Para simplificar, en el diagrama no se muestran los
iones Cl−. (B) Esquema de las permeabilidades iónicas de la membrana asociadas con los potenciales de reposo y acción. En reposo, las membranas neuronales son más permeables a K+ (amarillo) que a Na+ (rojo);
en consecuencia, el potencial de membrana de reposo es negativo y se aproxima al potencial de equilibrio
para K+, EK. Durante un potencial de acción, la membrana se vuelve muy permeable al Na+ (rojo); de este
modo, el potencial de membrana se vuelve positivo y se acerca al potencial de equilibrio para el Na+, ENa. Sin
embargo, la elevación en la permeabilidad del Na+ es transitoria, de modo que la membrana se vuelve principalmente permeable al K+ y hace que el potencial retorne a su valor de reposo negativo. Obsérvese que en
el potencial de equilibrio para un valor dado no hay flujo neto de ese ion a través de la membrana.
Dentro
10 mM KCl
1 mM NaCl
Fuera
1 mM KCl
10 mM NaCl
Permeabilidad variable a Na
+y
K
+
(B)
Potencial de membrana
Permeable al Na+
Permeable al K+
PNa>> PK
ENa
PNa
PNa
0
Potencial
de reposo
Potencial
de acción
PK>>PNa
Repolarización
PK>>PNa
EK
Tiempo
K+ en el interior de la célula que en el exterior (véase Cuadro
2.1), el potencial de reposo es negativo (Fig. 2.7B). A medida
que el potencial de membrana se despolariza (por ejemplo, por
acción sináptica), aumenta la PNa. El incremento transitorio en
la permeabilidad al Na+ hace que el potencial de membrana se
vuelva incluso más positivo (región roja de Fig. 2.7B) porque el
Na+ ingresa (hay mucho más Na+ en el interior de una neurona
que en el exterior, otra vez como resultado de las bombas iónicas). Debido a este circuito de retroalimentación positiva, se
desarrolla un potencial de acción. No obstante, este aumento de
la permeabilidad al Na+ durante el potencial de acción es transitorio; a medida que se restablece la permeabilidad al Na+, el potencial de membrana retorna rápidamente a su nivel de reposo.
Al conocer algunos principios electroquímicos, será mucho más
fácil comprender el siguiente informe, más detallado, de cómo las
neuronas generan los potenciales de reposo y acción.
Base iónica del potencial
de membrana de reposo
La acción de los transportadores crea gradientes transmembrana sustanciales para la mayoría de los iones. En el Cuadro
2.1 se resumen las concentraciones de los iones medidas en una
célula nerviosa excepcionalmente grande hallada en el sistema
nervioso del calamar (Recuadro 2B). Estas mediciones son la
base para afirmar que hay mucho más K+ en el interior de la
neurona que en el exterior, y mucho más Na+ en el exterior de
la célula que en el interior. Se desarrollan gradientes de concentración similares en la mayoría de las células de los animales,
incluidos los seres humanos. Sin embargo, dado que la potencia
iónica de la sangre de los mamíferos es menor que la de los animales que viven en el mar, como el calamar, en los mamíferos
las concentraciones de cada ion son varias veces menores. Estos gradientes de concentración dependientes de transportadores
constituyen indirectamente la fuente del potencial de membrana
neuronal de reposo y del potencial de acción.
Una vez que se conocen los gradientes de concentración de
los iones a través de distintas membranas neuronales, es posible utilizar la ecuación de Nernst para calcular el potencial de
equilibrio para el K+ y de otros iones importantes. Puesto que el
potencial de membrana de reposo de la neurona del calamar es
de alrededor de −65 mV, el K+ es el ion que está más próximo al
equilibrio electroquímico cuando la célula se encuentra en reposo. Esto implica que la membrana en reposo es más permeable al
K+ que a los otros iones mencionados en el Cuadro 2.1 y que esta
permeabilidad es el origen de los potenciales de reposo.
CUADRO 2.1 Concentraciones extracelulares e intracelulares
de iones
CONCENTRACIÓN (MM)
ION
INTRACELULAR
INTRACELULAR
400
50
40-150
0,0001
20
440
560
10
140
5-15
4-30
0,0001
5
145
110
1-2
Neurona del calamar
Potasio (K+)
Sodio (Na+)
Cloruro (Cl-)
Calcio (Ca2+)
Neurona de mamífero
Potasio (K+)
Sodio (Na+)
Cloruro (Cl-)
Calcio (Ca2+)
36
CAPÍTULO 2
RECUADRO 2B Las notables neuronas gigantes del calamar
Muchos de los conceptos iniciales acerca de cómo los gradientes de concentración iónicos y los cambios en la permeabilidad de la membrana producen señales
eléctricas provienen de experimentos realizados sobre las neuronas extraordinariamente grandes del calamar. Los axones de
estas células nerviosas pueden tener hasta
1 mm de diámetro (100 a 1 000 veces más
grandes que los axones de los mamíferos).
Por lo tanto, los axones del calamar tienen
el tamaño suficiente como para que puedan efectuarse experimentos que serían
imposibles en la mayoría de las otras células nerviosas. Por ejemplo, no es difícil
insertar electrodos simples de cable en el
interior de estos axones gigantes y efectuar
mediciones eléctricas fiables. La facilidad
relativa de este enfoque arrojó los primeros registros intracelulares de potenciales
de acción de células nerviosas y, como se
explicará en el próximo capítulo, las primeras mediciones experimentales de las
corrientes iónicas que producen potenciales de acción. También resulta práctico
extraer el citoplasma de los axones gigantes y medir su composición iónica (véase
Cuadro 2-1). Además, algunas neuronas
gigantes forman contactos sinápticos con
otras y producen sinapsis muy grandes,
que fueron de utilidad para comprender
los mecanismos fundamentales de la transmisión sináptica (véase Cap. 5).
Las neuronas gigantes evidentemente
se desarrollaron en el calamar dado que
aumentaban la supervivencia del animal.
Estas neuronas participan en un circuito
neural simple que activa la contracción del
músculo del manto y produce un efecto de
propulsión de chorro que permite alejarse
de los predadores a una velocidad extraordinaria. Como se explica en el Capítulo 3,
el diámetro axónico más grande permite
una conducción más rápida de los potenciales de acción. Por lo tanto, se supone que el
calamar tiene estas neuronas enormes para
escapar de manera exitosa de sus abundantes enemigos.
En la actualidad (casi 70 años después
de que John Z. Young en el University College de Londres las descubriera) las células nerviosas gigantes del calamar aún
son sistemas experimentales útiles para
estudiar las funciones neuronales básicas.
Bibliografía
Llinás, R. (1999) The Squid Synapse: A Model
for Chemical Transmission. Oxford: Oxford
University Press.
Young, J. Z. (1939) Fused neurons and synaptic
contacts in the giant nerve fibres of cephalopods.
Phil. Trans. R. Soc. Lond. 229(B): 465-503.
(A) Esquema de un calamar, que muestra la
localización de sus células nerviosas gigantes.
Los diferentes colores indican los componentes neuronales del circuito de escape. Las
neuronas de primer orden y de segundo orden
se originan en el cerebro, mientras que las
de tercer orden están en el ganglio estrellado
e inervan las células musculares del manto.
(B). Sinapsis gigantes en el interior del ganglio
estrellado. La neurona de segundo orden forma
una serie de prolongaciones digitiformes, cada
una de las cuales realiza una sinapsis extraordinariamente grande con una única neurona de
tercer orden. (C) Estructura de un axón gigante
de una neurona de tercer orden que se localiza
en el interior de su nervio. Se muestra abajo la
diferencia enorme en los diámetros de un axón
gigante de calamar y uno de mamífero.
(A)
(B)
(C)
Axón gigante
Encéfalo
Neurona de
primer orden
Nervio
estrellado
Axones más
pequeños
Presináptico
(segundo orden)
Neurona de
segundo orden
Ganglio
estrellado
Neurona de
tercer orden
Nervio
estrellado
con axón
gigante
Postsináptico
(tercer orden)
Corte
transversal
1 mm
1 mm
Axón gigante del calamar = 800 µm de diámetro
Axón de mamífero = 2 µm de diámetro
SEÑALES ELÉCTRICAS DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS
Base iónica de los potenciales
de acción
¿Por qué el potencial de membrana de una neurona se despolariza durante un potencial de acción? Si bien se ha dado una res-
Potencial de membrana
de reposo (mV)
(A)
200 mM
K+
0
–20
–40
3,5 mM
K+
–60
–80
10 mM
K+
0
20 mM
K+
50 mM
K+
450 mM
K+
5
Tiempo (min)
10
(B)
Potencial de membrana
de reposo (mV)
Es posible probar esta hipótesis, como lo hicieron Alan Hodgkin y Bernard Katz en 1949, al preguntarse qué le sucede al
potencial de membrana de reposo a medida que se altera la concentración de K+ fuera de la neurona. Si la membrana en reposo es permeable solo al K+, entonces la ecuación de Goldman
(o incluso la de Nernst, más simple) predice que el potencial de
membrana variará en forma proporcional al logaritmo del gradiente de concentración del K+ a través de la membrana. Si se
acepta que la concentración interna de K+ no se modifica durante
el procedimiento, un gráfico que relacione el potencial de membrana con el logaritmo de la concentración externa de K+ arrojará
una línea recta con una pendiente de 58 mV por cambio de 10
veces en la concentración externa de K+ a temperatura ambiente (véase Fig. 2.5C). (La pendiente se vuelve de alrededor de
61 mV a las temperaturas corporales de los mamíferos.)
Cuando Hodgkin y Katz realizaron este experimento en la neurona de un calamar vivo, observaron que el potencial de membrana de reposo realmente cambiaba cuando se modificaba la concentración externa de K+ para volverse menos negativo a medida que
ésta se elevaba (Fig. 2.8A). Cuando la concentración externa de
K+ se elevaba lo suficiente como para igualar a la concentración de
K+ en el interior de la neurona y volverse así el potencial de equilibrio del K+ de 0 mV, el potencial de membrana de reposo también era aproximadamente de 0 mV. En resumen, el potencial de
membrana de reposo variaba como se predijo con el logaritmo de
la concentración de K+, con una pendiente que se aproximaba a los
58 mV por cambio de diez veces en la concentración de K+ (Fig.
2.8B). El valor obtenido no era exactamente de 58 mV porque
otros iones, como Cl− y Na+, también son levemente permeables
y, por lo tanto, influyen en el potencial de reposo en bajo grado.
La contribución de estos otros iones es en particular evidente con
bajos niveles externos de K+, de nuevo como predice la ecuación
de Goldman. Sin embargo, en general la manipulación de las concentraciones externas de estos otros iones solo tiene un efecto pequeño (véase Fig. 2.9E), lo que destaca que la permeabilidad del
K+ es la fuente primaria del potencial de membrana de reposo.
En resumen, Hodgkin y Katz mostraron que el potencial
de reposo de interior negativo surge porque: 1) la membrana
de la neurona en reposo es más permeable al K+ que a cualquiera de los otros iones presentes y 2) hay más K+ en el interior de
las neuronas que en el exterior. La permeabilidad selectiva al
K+ es causada por los canales de membrana permeables al K+
que están abiertos en las neuronas en reposo, como señalamos,
y el gran gradiente de concentración del K+ es producido por
transportadores de membrana que acumulan selectivamente K+
en el interior de las neuronas. En muchos estudios ulteriores, se
confirmó la validez general de estos principios.
37
0
–20
–40
Pendiente = 58 mV por
cambio de 10 veces en
el gradiente del K+
–60
–80
2
5
10
20
50
[K+]exterior (mM)
100
200
500
FIGURA 2.8 El potencial de membrana de reposo del axón gigante
de calamar está determinado por el gradiente de concentración
de K+ a través de la membrana. (A) El incremento de la concentración
externa de K+ hace más positivo el potencial de membrana de reposo.
(B) Relación entre el potencial de membrana de reposo y la concentración externa de K+, representada en una escala semilogarítmica. La línea
recta representa una pendiente de 58 mV por cambio de diez veces en la
concentración, según lo demuestra la ecuación de Nernst. (De Hosgkin y
Katz, 1949.)
puesta general a esta pregunta (aumento de la permeabilidad al
Na+), sería conveniente razonarla con mayor detalle. De acuerdo
con los datos presentados en el Cuadro 2.1, es posible utilizar la
ecuación de Nernst para calcular que el potencial de equilibrio
para el Na+ (ENa) en las neuronas, y en realidad en la mayoría de
las células, es positivo. Por lo tanto, si la membrana se volviera
muy permeable al Na+, el potencial de membrana se aproximaría al ENa. Sobre la base de estas consideraciones, Hodgkin y
Katz postularon la hipótesis de que el potencial de acción surge
porque la membrana neuronal se convierte transitoriamente permeable al Na+.
Hodgkin y Katz, aprovechando el mismo estilo de experimento
de sustitución de iones que utilizaron al evaluar el potencial de reposo, analizaron el papel del Na+ en la generación del potencial de
acción al preguntarse qué le sucede al potencial de acción cuando
se elimina Na+ del medio externo. Estos autores observaron que
la disminución de la concentración externa de Na+ reduce tanto
el ritmo de elevación del potencial de acción como su amplitud
máxima (Fig. 2.9A-C). En efecto, cuando examinaron esta dependencia del Na+ cuantitativamente, observaron una relación más o
menos lineal entre la amplitud del potencial de acción y el logaritmo de la concentración externa de Na+ (Fig. 2.9D). La pendiente
CAPÍTULO 2
Potencial de
membrana (mV)
(A)
(D)
100
+40
0
–40
–80
0
1
2
Tiempo (ms)
3
Pendiente = 58 mV
por cambio de 10
veces en el gradiente
de Na+
40
20
50
0
100
200
500
[Na+]exterior (mM)
1000
(E)
–40
0
1
+40
2
Tiempo (ms)
3
Recuperación
0
–20
–40
0
1
2
Tiempo (ms)
centraciones iónicas normales en el interior
y el exterior de la célula. (B) La amplitud y
la velocidad de elevación del potencial de
acción disminuyen cuando la concentración
externa de sodio está reducida a un tercio del
valor normal, pero (C) se recupera cuando
se repone el Na+. (D,E) Aunque la amplitud
del potencial de acción es muy sensible a la
concentración externa de Na+, el potencial de
membrana de reposo (E) se afecta poco por
los cambios de concentración de este ion.
(De Hodgkin y Katz, 1949.)
–40
–60
–80
0
–80
(A) Potencial de acción evocado con las con-
60
[Na+] baja
(C)
Potencial de
membrana (mV)
80
+40
Potencial de membrana
de reposo (mV)
Potencial de
membrana (mV)
(B)
–80
FIGURA 2.9 Papel del sodio en la generación de un potencial de acción en el
axón gigante de un calamar.
Control
Amplitud del potencial
de acción (mV)
38
50
500
100
200
[Na+]exterior (mM)
1000
3
de esta relación se aproximaba a un valor de 58 mV por cambio de
10 veces en la concentración de Na+, como era esperable para una
membrana selectivamente permeable al Na+. Por el contrario, la
reducción de la concentración de Na+ tuvo muy poco efecto sobre el potencial de membrana de reposo (Fig. 2.9E). Por lo tanto,
aunque la membrana neuronal en reposo es solo algo permeable
al Na+, se hace extraordinariamente permeable a este compuesto
durante la fase de ascenso y la fase de exceso (overshoot) del
potencial de acción. (Véase en el Recuadro 2C una explicación de
la nomenclatura del potencial de acción.) Este incremento transitorio de la permeabilidad al sodio es el resultado de la apertura
de los canales selectivos para el Na+ que en esencia están cerrados en el estado de reposo. Las bombas de membrana mantienen
un gradiente electroquímico para el Na+, que se encuentra en una
concentración mucho mayor por fuera de la neurona y hace que el
potencial de membrana se despolarice y se aproxime al ENa.
El tiempo durante el cual el potencial de membrana persiste cerca del ENa (aproximadamente +58 mV) durante la fase de exceso
de un potencial de acción es breve, dado que el aumento de la
permeabilidad al Na+ en sí es breve. El potencial de membrana se
repolariza con rapidez hasta los niveles de reposo, y en realidad
le sigue una repolarización exagerada (undershoot) transitoria.
Como se indica en el Capítulo 3, estos últimos acontecimientos
en el ciclo del potencial de acción se deben a una inactivación
de la permeabilidad al Na+ y un aumento de la permeabilidad de
la membrana al K+. Durante la repolarización exagerada, el potencial de membrana está hiperpolarizado transitoriamente, pues
la permeabilidad al K+ se hace incluso mayor que en reposo. El
potencial de acción termina cuando esta fase de aumento de la
permeabilidad al K+ cede y el potencial de membrana retorna a su
nivel de reposo normal.
Los experimentos de sustitución de iones llevados a cabo por
Hodgkin y Katz brindan indicios convincentes de que 1) el potencial de membrana de reposo es resultado de una permeabilidad
elevada de la membrana en reposo al K+ y 2) que la despolarización durante un potencial de acción es consecuencia de un aumento transitorio de la permeabilidad de la membrana al Na+.
Aunque en estos experimentos se identificaron los iones que
fluyen durante un potencial de acción, no se estableció de qué
modo la membrana neuronal puede modificar su permeabilidad
iónica para generar el potencial de acción o qué mecanismos
desencadenan este cambio crítico. En el capítulo siguiente se
encara esta cuestión, con la conclusión sorprendente de que el
propio potencial de membrana neuronal afecta la permeabilidad
de la membrana.
Resumen
Las células nerviosas generan señales eléctricas para transmitir información a lo largo de distancias considerables y enviarla
a otras células por medio de las conexiones sinápticas. Estas señales finalmente dependen de los cambios en el potencial eléctrico de reposo a través de la membrana neuronal. Se produce un
potencial de reposo porque las membranas de las células nervio-
SEÑALES ELÉCTRICAS DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS
39
RECUADRO 2C Forma y nomenclatura de los potenciales de acción
El potencial de acción del axón gigante
del calamar tiene una forma de onda característica, con algunas fases diferentes (Fig.
A). Durante la fase creciente, el potencial
de membrana se despolariza con rapidez.
De hecho, los potenciales de acción hacen
que el potencial de membrana de despolarice tanto que el potencial de membrana se
vuelve transitoriamente positivo respecto
del medio externo, lo que produce una
fase de exceso (overshoot). La fase de exceso del potencial de acción deja el camino
a una fase de caída en la cual el potencial de
membrana se repolariza con rapidez. La repolarización lleva el potencial de membrana
hasta niveles incluso más negativos que el
potencial de membrana de reposo por un
período breve; este instante de hiperpolarización se denomina repolarización exagerada (undershoot).
Si bien la forma de la onda del potencial
de acción del calamar es típica, los detalles de la forma varían ampliamente de
una neurona a otra en diferentes animales.
En los axones mielínicos de las neuronas
motoras de los vertebrados (Fig. B), el potencial de acción es casi indistinguible del
correspondiente al axón del calamar. Sin
embargo, el potencial de acción registrado
en el cuerpo celular de esta misma neurona
motora (Fig. C) se ve algo diferente. Por
lo tanto, la forma de la onda del potencial
de acción puede variar incluso dentro de
la misma neurona. Se observan potenciales
de acción más complejos en otras neuronas
centrales. Por ejemplo, los potenciales de
acción registrados desde los cuerpos celulares de las neuronas en la oliva inferior de
los mamíferos (una región del tronco del
encéfalo que participa en el control motor)
duran décimas de milisegundos (Fig. D).
Estos potenciales de acción muestran una
meseta pronunciada durante su fase de caída, y su repolarización exagerada dura aún
más que la de la neurona motora. Uno de
los tipos más espectaculares de potenciales de acción se desarrolla en los cuerpos
celulares de las neuronas de Purkinje del
cerebelo (Fig. E). Estos potenciales tienen
varias fases complejas que son resultado
de la suma de múltiples potenciales de acción separados.
La variedad de las formas de las ondas
de los potenciales de acción podría indicar
que cada tipo de neurona tiene un mecanismo diferente de producción del potencial
de acción. Sin embargo, por fortuna todas
estas formas de ondas diversas son resultado de variaciones relativamente menores
en el esquema utilizado por el axón gigante
del calamar. Por ejemplo, las mesetas en la
fase de repolarización son el resultado de
la presencia de canales iónicos permeables
al Ca2+ y de repolarizaciones exageradas
prolongadas resultado de la presencia de
tipos extra de canales de K+. El potencial
de acción complejo de la célula de Purkinje es consecuencia de estas características
extra, a lo que se suma que los diferentes
tipos de potenciales de acción se generan
en distintas partes de la neurona de Purkinje (cuerpo celular, dendritas y axones) y se
suman en los registros del cuerpo celular.
Entonces, las lecciones que aprendimos
del axón del calamar son aplicables al conocimiento de la generación del potencial
de acción en todas las neuronas y en realidad son esenciales para ello.
Bibliografía
Barrett, E. F. and J. N. Barrett (1976) Separation
of two voltage-sensitive potassium currents, and
demonstration of a tetrodotoxin-resistant calcium
current in frog motoneurones. J. Physiol. (Lond.)
255: 737-774.
Dodge, F. A. and B. Frankenhaeuser (1958)
Membrane currents in isolated frog nerve fibre
under voltage clamp conditions. J. Physiol.
(Lond.) 143: 76-90.
Hodgkin, A. L. and A. F. Huxley (1939) Action
potentials recorded from inside a nerve fibre.
Nature 144: 710-711.
Llinás, R. and M. Sugimori (1980)
Electrophysiological properties of in vitro
Purkinje cell dendrites in mammalian cerebellar
slices. J. Physiol. (Lond.) 305: 197-213.
Llinás, R. and Y. Yarom (1981) Electrophysiology
of mammalian inferior olivary neurones in
vitro. Different types of voltage-dependent ionic
conductances. J. Physiol. (Lond.) 315: 549-567.
(A) Fases de un potencial de acción del axón del calamar gigante. (B) Potencial de acción registrado de un axón mielínico de una neurona motora de la rana. (C) Potencial de acción registrado
desde el cuerpo celular de la neurona motora de la rana. El potencial de acción es más pequeño
y la repolarización exagerada es prolongada en comparación con el potencial de acción registrado
desde el axón de esta misma neurona (B). (D) Potencial de acción registrado desde el cuerpo
celular de una neurona de Purkinje en el cerebelo de un cobayo (A, de Hodgkin y Huxley, 1939;
B, de Dodge y Frankenhauser, 1958; C, de Barrett y Barrett, 1976; D, de Llinás y Yarom, 1981; E,
de Llinás y Sugimori, 1980.)
(B)
(A)
(C)
(D)
(E)
Potencial de
membrana (mV)
40
0
Fase de
elevación
Fase de exceso
(overshoot)
Fase de caída
Fase de repolarización
exagerada (undershoot)
<40
<80
0
2
4
6
8
0
1
2
3
4
0
2
4
Tiempo (ms)
6
8 0
10
20
30
40
0
50
100
150
40
CAPÍTULO 2
sas son permeables a una o más especies de iones sometidos a
un gradiente electroquímico. Más específicamente, un potencial
de membrana negativo en reposo es resultado de la salida neta
de K+ a través de las membranas neuronales que son en mayor medida permeables al K+. Por el contrario, un potencial de
acción se desarrolla cuando un aumento transitorio en la permeabilidad al Na+ permite un flujo neto de Na+ en la dirección
opuesta a través de la membrana que es ahora predominantemente permeable al Na+. La elevación breve en la permeabilidad
de la membrana al Na+ es seguida por una elevación transitoria
secundaria en la permeabilidad de la membrana al K+, que repolariza la membrana neuronal y produce una repolarización exagerada breve del potencial de acción. Como resultado de estos
procesos, la membrana se despolariza al estilo de todo o nada
durante un potencial de acción. Cuando estos cambios activos
de la permeabilidad ceden, el potencial de membrana retorna a
su nivel de reposo debido a la permeabilidad elevada de la membrana en reposo al K+.
Lecturas adicionales
Revisiones
Hodgkin, A. L. (1951) The ionic basis of electrical activity in nerve and
muscle. Biol. Rev. 26: 339-409.
Hodgkin, A. L. (1958) The Croonian Lecture: Ionic movements and electrical
activity in giant nerve fibres. Proc. R. Soc. Lond. (B) 148: 1-37.
Artículos originales importantes
Baker, P. F., A. L. Hodgkin and T. I. Shaw (1962) Replacement of the axoplasm
of giant nerve fibres with artificial solutions. J. Physiol. (London) 164: 330354.
Cole, K. S. and H. J. Curtis (1939) Electric impedence of the squid giant axon
during activity. J. Gen. Physiol. 22: 649-670.
Goldman, D. E. (1943) Potential, impedence, and rectification in membranes.
J. Gen. Physiol. 27: 37-60.
Hodgkin, A. L. and P. Horowicz (1959) The influence of potassium and
chloride ions on the membrane potential of single muscle fibres. J. Physiol.
(London) 148: 127-160.
Hodgkin, A. L. and B. Katz (1949) The effect of sodium ions on the electrical
activity of the giant axon of the squid. J. Physiol. (London) 108: 37-77.
Hodgkin, A. L. and R. D. Keynes (1953) The mobility and diffusion coefficient
of potassium in giant axons from Sepia. J. Physiol. (London) 119: 513-528.
Hodgkin, A. L. and W. A. H. Rushton (1938) The electrical constants of a
crustacean nerve fibre. Proc. R. Soc. Lond. 133: 444-479.
Keynes, R. D. (1951) The ionic movements during nervous activity. J. Physiol.
(London) 114: 119-150.
Libros
Hodgkin, A. L. (1967) The Conduction of the Nervous Impulse. Springfield,
IL: Charles C. Thomas.
Hodgkin, A. L. (1992) Chance and Design. Cambridge: Cambridge University
Press.
Junge, D. (1992) Nerve and Muscle Excitation, 3rd Ed. Sunderland, MA:
Sinauer Associates.
Katz, B. (1966) Nerve, Muscle, and Synapse. New York: McGraw-Hill.
3
Permeabilidad de la
membrana dePendiente
de voltaje
Aspectos generales
EL POTENCIAL DE ACCIÓN ES LA SEÑAL ELÉCTRICA primaria generada por las células nerviosas y se origina por cambios en la permeabilidad de membrana a iones
específicos. El conocimiento actual de estos cambios en la permeabilidad iónica se basa en las
pruebas obtenidas por la técnica de pinzamiento de voltaje, que permiten una caracterización
detallada de los cambios de permeabilidad en función del potencial de membrana y del tiempo.
En la mayoría de los tipos de axones, estos cambios implican una elevación rápida y transitoria
en la permeabilidad al sodio (Na+), seguida por una elevación más lenta pero más sostenida en
la permeabilidad al potasio (K+). Ambas permeabilidades son dependientes del voltaje, y aumentan a medida que el potencial de membrana se despolariza. La cinética y la dependencia del
voltaje de las permeabilidades al Na+ y al K+ brindan una explicación completa de la generación
del potencial de acción. La despolarización del potencial de membrana hasta el nivel umbral
produce un aumento rápido y autosostenido en la permeabilidad al Na+ que produce la fase de
elevación del potencial de acción; sin embargo, el aumento de la permeabilidad al Na+ es breve
y es seguido por un incremento más lento de la permeabilidad al K+ que restablece el potencial
de membrana hasta su nivel de reposo negativo habitual. Un modelo matemático que describe
el comportamiento de estas permeabilidades iónicas predice casi todas las propiedades observadas de los potenciales de acción. Es importante destacar que este mismo mecanismo iónico
permite la propagación de los potenciales de acción a lo largo de los axones neuronales, lo que
explica cómo se transmiten las señales eléctricas en todo el sistema nervioso.
Corrientes iónicas a través de las membranas de las
células nerviosas
El capítulo anterior introdujo la idea de que las células nerviosas generan señales eléctricas
en virtud de una membrana que es diferencialmente permeable a distintas especies de iones. En
particular, un incremento transitorio en la permeabilidad de la membrana neuronal al Na+ inicia
el potencial de acción. En este capítulo se considera con exactitud cómo se desarrolla este aumento en la permeabilidad al Na+. Una clave para comprender este fenómeno es la observación
de que los potenciales de acción se inician solo cuando el potencial de membrana neuronal se vuelve
más positivo que cierto nivel umbral. Esta observación sugiere que el mecanismo responsable del
42
CAPÍTULO 3
incremento en la permeabilidad al Na+ es sensible al potencial de
membrana. Por lo tanto, si pudiera comprenderse cómo un cambio
en el potencial de membrana activa la permeabilidad al Na+, debería
ser posible explicar cómo se generan los potenciales de acción.
El hecho de que la permeabilidad al Na+ que genera el cambio
en el potencial de membrana es en sí misma sensible al potencial de membrana presenta obstáculos tanto conceptuales como
prácticos para estudiar el mecanismo del potencial de acción. Un
problema práctico es la dificultad para variar en forma sistemática el potencial de membrana para estudiar el cambio de permeabilidad, porque estas alteraciones en el potencial de membrana
producen el potencial de acción, que genera cambios nuevos no
controlados. Históricamente, no fue posible comprender entonces los potenciales de acción hasta que se desarrolló una técnica que permitió que los investigadores controlen el potencial
de membrana y midan de manera simultánea los cambios de
permeabilidad subyacentes. Esta técnica, el método de pinzamiento de voltaje (Recuadro 3A), brinda toda la información
necesaria para definir la permeabilidad iónica de la membrana
en cualquier nivel del potencial de membrana.
A fines de la década de 1940, Alan Hodgkin y Andrew Huxley
utilizaron la técnica de pinzamiento de voltaje para investigar los
cambios de permeabilidad subyacentes al potencial de acción. Una
vez más, estos autores decidieron utilizar la neurona gigante del
RECUADRO 3A Método de pinzamiento de voltaje
Los descubrimientos en la investigación
científica a menudo se basan en el desarrollo de tecnologías nuevas. En el caso
del potencial de acción, solo se obtuvo un
conocimiento detallado después de que
Kenneth Cole, en la década de 1940, inventó la técnica de pinzamiento de voltaje.
Este dispositivo se denomina así porque
controla o pinza el potencial de membrana (o voltaje) en cualquier nivel que el
experimentador desee. El método mide el
potencial de membrana con un microelectrodo (u otro tipo de electrodo) colocado
en el interior de la célula (1), y compara
electrónicamente este voltaje con el que se
desea mantener (denominado voltaje comando) (2). A continuación, el circuito de
pinzamiento pasa una corriente retrógrada
a la célula a través de otro electrodo in-
tracelular (3). Este circuito electrónico de
retroalimentación mantiene el potencial de
membrana en el nivel deseado, aun frente
a cambios en la permeabilidad que en condiciones normales alterarían el potencial
de membrana (como los generados durante
el potencial de acción). Lo que es más importante, el dispositivo permite la medición
simultánea de la corriente necesaria para
mantener la célula en un voltaje dado (4) .
Esta corriente es exactamente igual a la
cantidad de corriente que fluye a través
de la membrana neuronal, lo que permite
la medición directa de estas corrientes de
membrana. Por lo tanto, la técnica de pinzamiento de voltaje puede indicar cómo
fluye el potencial de membrana en el flujo
de corrientes iónicas a través de la membrana. Esta información brindó a Hodgkin
2 El amplificador de pinzamiento
1 Un electrodo interno mide el
potencial de membrana (Vm) y está
conectado al amplificador de
pinzamiento de voltaje.
de voltaje compara el potencial
de membrana con el potencial
deseado (comando).
Medidor
Vm
Electrodo
de referencia
Voltaje
comando
Electrodo
de registro
Bibliografía
Cole, K. S. (1968) Membranes, Ions and
Impulses: A Chapter of Classical Biophysics.
Berkeley, CA: University of California Press.
es diferente del potencial
3 Cuando el Vm
comando, el amplificador de pinzamiento
inyecta corriente en el axón a través de un
segundo electrodo. Este sistema de
retroalimentación hace que el potencial
de membrana se vuelva igual al potencial
comando.
Amplificador
de pinzamiento
de voltaje
4 La corriente fluye
Medidor
de corriente
Solución
salina
Axón
del calamar
y a Huxley los conocimientos clave que
condujeron a su modelo para la generar el
potencial de acción.
En la actualidad, el método del pinzamiento de voltaje se utiliza ampliamente
para estudiar las corrientes iónicas en las
neuronas y otras células. La versión contemporánea más popular de este enfoque es
la técnica de pinzamiento en parche, método que puede aplicarse casi a cualquier célula y tiene una resolución suficientemente
alta como para medir corrientes eléctricas
diminutas que fluyen a través de canales
iónicos aislados (véase Recuadro 4A).
Electrodo
de transmisión
de corriente
hacia atrás en el axón,
y por lo tanto a través
de su membrana
puede medirse aquí.
Técnica de pinzamiento de voltaje para estudiar las
corrientes de membrana del axón de un calamar.
PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA DEPENDIENTE DE VOLTAJE
(B)
Potencial de
membrana (mV)
(A)
Corriente de membrana
(mA/cm2)
43
0
0
–65
–65
Despolarización de 65 mV
Hiperpolarización de 65 mV
–130
–130
+1
+1
Exterior
Exterior
0
Interior
Corriente de
capacitancia
0
Interior
Corriente de capacitancia
–1
Corriente transitoria
hacia adentro
Corriente tardía hacia afuera
–1
0
1
2
Tiempo (ms)
3
4
calamar, dado que su gran tamaño (hasta 1 mm de diámetro; véase Recuadro 2B) permitía la inserción de los electrodos necesarios
para el pinzamiento de voltaje. Estos investigadores fueron los primeros en evaluar directamente la hipótesis de que los cambios de
permeabilidad al Na+ y al K+ sensibles al potencial son tanto necesarios como suficientes para la producción de potenciales de acción.
El primer objetivo de Hodgkin y Huxley fue determinar si, de
hecho, la membrana neuronal tiene permeabilidad dependiente
de voltaje. Para encarar esta cuestión, estos investigadores se preguntaron si las corrientes iónicas fluyen a través de la membrana
cuando su potencial se modifica. En la Figura 3.1 se muestra el resultado de uno de estos experimentos. En la Figura 3.1A se exhiben
las corrientes producidas por el axón de un calamar cuando su potencial de membrana, Vm, se hiperpolariza desde el nivel de reposo
de −65 mV a −130 mV. La respuesta inicial del axón es resultado
de la redistribución de la carga a través de la membrana axónica. Esta corriente de capacitancia es casi instantánea, y termina
dentro de una fracción de un milisegundo. Además de este acontecimiento breve, fluye muy poca corriente cuando la membrana
está hiperpolarizada. Sin embargo, si el potencial de membrana se
despolariza desde −65 hasta 0 mV, la respuesta es muy diferente
(Figura 3.1B). Tras la corriente de capacitancia, el axón produce
una corriente iónica hacia el interior que crece rápidamente (hacia
el interior se refiere a una carga positiva que ingresa en la célula,
o sea, cationes dentro o aniones fuera), lo que deja el paso a una
corriente tardía hacia el exterior y de crecimiento más lento. La
generación de estas corrientes iónicas por la despolarización de la
membrana establece que la permeabilidad de la membrana de los
axones es, en efecto, dependiente de voltaje.
Dos tipos de corriente iónica
dependientes de voltaje
Los resultados que aparecen en la Figura 3.1 demuestran que
la permeabilidad iónica de la membrana neuronal es sensible al
voltaje, pero los experimentos no identifican cuántos tipos de
permeabilidad hay o cuáles son los iones involucrados. Como se
explicó en el Capítulo 2 (véase Figura 2.6), la variación del poten-
0
1
2
Tiempo (ms)
3
4
FIGURA 3.1 Flujo de corriente a través de la membrana del
axón de un calamar durante un experimento de pinzamiento de
voltaje. (A) Una hiperpolarización de 65 mV del potencial de membrana
produce solo una corriente de capacitancia muy breve. (B) Una despolarización de 65 mV del potencial de membrana también produce una corriente
de capacitancia breve, pero le sigue una frase más prolongada, aunque
transitoria, de corriente hacia dentro y una corriente tardía pero sostenida
hacia fuera. (De Hodgkin y cols., 1952.)
cial a través de una membrana hace posible deducir el potencial
de equilibrio para los flujos iónicos a través de la membrana y,
por lo tanto, identificar los iones que fluyen. Dado que el método de pinzamiento de voltaje permite modificar el potencial de
membrana mientras se miden las corrientes iónicas, para Hodgkin
y Huxley era un asunto fácil determinar la permeabilidad iónica
mediante el examen de cómo se modificaban las propiedades de
las corrientes temprana hacia el interior y tardía hacia el exterior a
medida que variaba el potencial de membrana (Figura 3.2). Como
ya se señaló, no fluye corriente iónica apreciable alguna en los
potenciales de membrana más con valores negativos que los del
potencial de reposo. Sin embargo, con potenciales más positivos,
las corrientes no solo fluyen sino que cambian de magnitud.La
corriente temprana tiene una dependencia con forma de U del
potencial de membrana, y aumenta en un intervalo de despolarizaciones hasta alrededor de 0 mV, pero disminuyen a medida
que el potencial se despolariza más. Por el contrario, la corriente
tardía se incrementa de manera uniforme con los potenciales de
membrana crecientemente positivos. Estas respuestas diferentes
al potencial de membrana pueden observarse con más claridad
cuando las magnitudes de los dos componentes se representan en
correlación con el potencial de membrana, como en la Figura 3.3.
La sensibilidad al voltaje de la corriente temprana hacia el interior aporta un indicio importante acerca de la naturaleza de los
iones que transmiten la corriente, esto es, que no fluye corriente
cuando el potencial de membrana se pinza en +52 mV. En las
neuronas del calamar, que estudiaron Hodgkin y Huxley, la concentración externa de Na+ es 440 mM y la concentración interna
de Na+ es 50 mM. Para este gradiente de concentración, la ecua-
Potencial de
membrana (mV)
44
CAPÍTULO 3
+65
75
50
+52
+26
25
0
0
–26
–25
–50
Corriente de
membrana (mA/cm2)
6
4
2
0
–2
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
0
FIGURA 3.2 Corrientes producidas por despolarizaciones de membrana a varios potenciales diferentes. La corriente temprana al principio aumenta, luego su magnitud disminuye a medida que se incrementa la
despolarización; obsérvese que esta corriente se invierte en polaridad con
potenciales más positivos que alrededor de +55 mV. La corriente más tardía
aumenta de forma monótona con la despolarización creciente. (De Hodgkin
y cols., 1952.)
ción de Nernst predice que el potencial de equilibrio para el Na+
debe ser +55 mV. Recuérdese también del Capítulo 2 que en el
potencial de equilibrio del Na+ no hay flujo neto de Na+ a través
de la membrana, aun cuando la membrana sea muy permeable
al Na+. Por lo tanto, la observación experimental de que no fluye
corriente en el potencial de membrana donde no puede fluir Na+
es una indicación firme de que la corriente temprana hacia el
interior es transportada por el ingreso de Na+ en el axón.
Una manera incluso más firme de evaluar si el Na+ transmite
la corriente temprana hacia el interior es examinar el comporta-
Corriente de membrana (mA/cm2)
3,0
Tardía
2,0
1,0
0
Temprana
–100
–50
50
0
Potencial de membrana (mV)
2
4
6
Tiempo (ms)
8
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
miento de esta corriente después de eliminar el Na+ externo. La
eliminación del Na+ en el exterior del axón convierte en negativo
el ENa; si en estas condiciones se aumenta la permeabilidad al
Na+, la corriente debe fluir hacia afuera a medida que el Na+
abandona la neurona, debido al gradiente electroquímico invertido. Cuando Hodgkin y Huxley realizaron este experimento,
observaron que la eliminación del Na+ exterior ocasionó que la
corriente temprana hacia el interior invirtiera su polaridad y se
convirtiera en una corriente hacia el exterior con un potencial de
membrana que dio origen a una corriente hacia el interior cuando había Na+ en el exterior (Figura 3.4). Este resultado demuestra convincentemente que la corriente temprana hacia el interior
medida cuando está presente el Na+ en el medio externo debe ser
consecuencia del ingreso de Na+ hacia la neurona.
En el experimento que se muestra en la Figura 3.4, la eliminación del Na+ en el exterior tiene poco efecto sobre la corriente
hacia el exterior que fluye después de que la neurona se mantuvo
en un voltaje de membrana despolarizado durante varios milisegundos. Este nuevo resultado muestra que la corriente tardía
hacia el exterior se debe al flujo de un ion distinto de Na+. Varias
evidencias presentadas por Hodgkin, Huxley y cols. mostraron
que esta corriente hacia el exterior es causada por el K+ que sale
de la neurona. Tal vez la demostración más firme de la participación del K+ es que la cantidad del eflujo de K+ desde la neurona,
medida por la carga de la neurona con K+ radiactivo, se correlaciona íntimamente con la magnitud de la corriente tardía hacia
el exterior.
Tomados en conjunto, estos experimentos muestran que la
modificación del potencial de membrana hasta un nivel más positivo que el potencial de reposo produce dos efectos: un influjo
temprano de Na+ hacia la neurona, seguido por un eflujo tar-
FIGURA 3.3 Relación entre la amplitud de corriente y el potencial de membrana.
Experimentos como el que se muestra en la Figura 3.2 indican que la corriente tardía hacia el exterior aumenta abruptamente con la despolarización creciente, mientras que la corriente temprana
hacia el interior primero aumenta de magnitud pero luego disminuye y se invierte a una corriente
hacia el exterior en unos +55 mV (potencial de equilibrio para el sodio). (De Hodgkin y cols.,
1952.)
PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA DEPENDIENTE DE VOLTAJE
FIGURA 3.4 Dependencia del sodio de la corriente temprana hacia dentro. (A) En
presencia de concentraciones externas normales de Na+, la despolarización del axón de un calamar
25
Potencial de
membrana (mV)
45
0
hasta 0 mV (parte superior) produce una corriente inicial hacia el interior. (B) La eliminación del
Na+ externo hace que la corriente inicial hacia dentro se vuelva hacia fuera, efecto que se revierte
(C) por el restablecimiento del Na+ externo. (De Hodgkin y Huxley, 1952a).
–25
–50
–75
de vías de permeabilidad independientes. Como se explica en el
Capítulo 4, en la actualidad se sabe que estas vías son canales
iónicos selectivamente permeables a Na+ o K+. De hecho, la tetrodotoxina, el tetraetilamonio y otros fármacos que interactúan
con tipos específicos de canales iónicos fueron herramientas de
utilidad extraordinaria para caracterizar estas moléculas de los
canales (véase Capítulo 4).
(A)
+1
460 mM Na+
0
Corriente temprana
hacia el interior
2
Corriente de membrana (mA/cm )
–1
(B)
Dos conductancias de membrana
dependientes de voltaje
+1
Libre de Na+
El objetivo siguiente que Hodgkin y Huxley se propusieron
fue describir matemáticamente los cambios de permeabilidad al
Na+ y al K+. Para hacerlo, aceptaron que las corrientes iónicas
se deben a un cambio en la conductancia de la membrana,
definida como la recíproca de la resistencia de la membrana.
Por lo tanto, la conductancia de la membrana se relaciona en
gran medida con su permeabilidad, aunque no es idéntica a ella.
Cuando se evalúan los movimientos iónicos desde un punto de
vista eléctrico, es conveniente describirlos en términos de conductancias iónicas y no de las permeabilidades iónicas. Para los
fines actuales, permeabilidad y conductancia pueden considerarse sinónimos. Si la conductancia (g) de la membrana obedece la
0
La corriente temprana
es hacia el exterior
–1
(C)
+1
460 mM Na+
0
La corriente temprana
es nuevamente hacia
el interior
2
6
4
Tiempo (ms)
8
dío de K . El influjo temprano de Na produce una corriente transitoria hacia el interior,
mientras que el eflujo tardío de K+ ocasiona
una corriente sostenida hacia el exterior. Las
diferencias en el curso temporal y la selectividad iónica de los dos flujos sugieren que dos
mecanismos diferentes de permeabilidad iónica se activan por cambios en el potencial de
membrana. La confirmación de que en realidad existen dos mecanismos distintos proviene de estudios farmacológicos de agentes que
afectan específicamente estas dos corrientes
(Figura 3.5). La tetrodotoxina, una neurotoxina alcaloide hallada en algunos peces globo,
ranas tropicales y salamandras, bloquea la corriente de Na+ sin afectar la corriente de K+.
Por el contrario, los iones de tetraetilamonio
bloquean las corrientes de K+ sin afectar las de
Na+. La sensibilidad diferencial de las corrientes de Na+ y K+ proporciona evidencia adicional firme de que el Na+ y el K+ fluyen a través
+
+
Potencial de
membrana (mV)
0
Corriente de membrana
(mA/cm2 )
–1
25
0
-25
-50
-75
+1
(2)
Corriente de Na+
bloqueada
Agregar
tetrodotoxina
(1)
0
0
Agregar
tetraetilamonio
-1
0
5
Tiempo (ms)
5
10
Corriente de K+
bloqueada
(3)
10
0
5
Tiempo (ms)
10
FIGURA 3.5 Separación farmacológica de las corrientes de Na+ y de K+ en los componentes sodio y potasio. En el panel (1) se observa la corriente que fluye cuando el potencial
de membrana del axón de un calamar se despolariza hasta 0 mV en condiciones de control.
(2) El tratamiento con tetrodotoxina hace que desaparezcan las corrientes tempranas de Na+ pero
respeta las corrientes tardías de K+. (3) El tratamiento de tetraetilamonio bloquea las corrientes
de K+ sin afectar las corrientes de Na+. (De Moore y cols., 1967, y Armstrong y Binstock, 1965.)
46
CAPÍTULO 3
ley de Ohm (que establece que el voltaje es igual al producto de
corriente por resistencia), entonces la corriente iónica que fluye durante un aumento de la conductancia de la membrana está
dada por:
Iion = gion (Vm – Eion)
donde Iion es la corriente iónica, Vm es el potencial de membrana
y Eion es el potencial de equilibrio para el ion que fluye a través
de la conductancia, gion. La diferencia entre Vm y Eion es la fuerza
impulsora electroquímica sobre el ion.
Hodgkin y Huxley utilizaron esta relación sencilla para calcular la dependencia de las conductancias de Na+ y K+ sobre el
tiempo y el potencial de membrana. Estos autores conocían Vm,
que determinaron a partir de su dispositivo de pinzamiento de
voltaje (Figura 3.6A), y pudieron determinar ENa y EK a partir
de las concentraciones iónicas a ambos lados de la membrana
axónica (véase Cuadro 2.1). Las corrientes transmitidas por Na+
y K+ (INa e IK) pudieron determinarse por separado a partir de los
registros de las corrientes de membrana resultantes de la despolarización (Figura 3.6B) midiendo las diferencias entre las
corrientes registradas en presencia y ausencia de Na+ externo
(como se muestra en la Figura 3.4). A partir de estas medicio-
nes, Hodgkin y Huxley pudieron calcular gNa y gK (Figura 3.6C,
D), de las cuales extrajeron dos conclusiones fundamentales. La
primera es que las conductancias al Na+ y al K+ cambian con el
tiempo. Por ejemplo, tanto la conductancia al Na+ como al K+
necesitan cierto tiempo para activarse o encenderse. En particular, la conductancia al K+ tiene un retardo pronunciado, que
necesita varios milisegundos para alcanzar su nivel máximo (Figura 3.6D), mientras que la conductancia al Na+ alcanza su nivel
máximo más rápidamente (Figura 3.6C). La activación más rápida de la conductancia al Na+ permite que la corriente resultante
de Na+ hacia el interior preceda a la corriente de K+ hacia el
exterior retardada (Figura 3.6B). Si bien la conductancia al Na+
FIGURA 3.6 Los cambios en la conductancia de membrana subyacentes al potencial de acción son dependientes de tiempo y de
voltaje. Las despolarizaciones hasta distintos potencial de membrana (A)
producen diferentes corrientes de membrana (B). Debajo se muestran las
conductancias al Na+ (C) y al K+ (D) calculadas a partir de estas corrientes.
Tanto la conductancia pico al Na+ como la conductancia en estado de equilibrio al K+ aumentan a medida que el potencial de membrana se vuelve
más positivo. Además, la activación de ambas conductancias, así como
la velocidad de inactivación de la conductancia al Na+, se producen más
rápidamente con despolarizaciones más grandes. (De Hodgkin y Huxley,
1952b.)
Conductancia al Na+
(mSiemens/cm2)
Corriente de membrana
(mA/cm2)
Potencial de
membrana (mV)
(A)
50
25
0
–25
–50
–75
–2
–27
–39
(B)
6
4
2
0
–2
30
(C)
20
10
0
60
Conductancia al K+
(mSiemens/cm2)
+ 44
+ 23
(D)
40
20
0
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
0
2
4
6
Tiempo (ms)
8
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA DEPENDIENTE DE VOLTAJE
FIGURA 3.7 La despolarización aumenta las
conductancias al Na+ y al K+ del axón gigan-
40
Na+
15
10
5
0
–80 –60 –40 –20 0
20 40
Potencial de membrana (mV)
Conductancia
(mSiemens/cm2 )
Conductancia
(mSiemens/cm2 )
20
47
K+
30
20
te del calamar. La magnitud pico de la conductancia al Na+ y el valor en estado de equilibrio de
la conductancia al K+ aumentan abruptamente
a medida que el potencial de membrana se despolariza. (De Hodgkin y Huxley, 1952b).
10
0
–80
20 40
–60 –40 –20 0
Potencial de membrana (mV)
se eleva con rapidez, declina con igual celeridad, aun cuando el
potencial de membrana se mantenga en un nivel despolarizado.
Esto muestra que la despolarización no solo hace que se active la
conductancia al Na+, sino también que disminuya con el tiempo
o se inactive. La conductancia al K+ del axón del calamar no se
inactiva de esta forma; por lo tanto, aunque las conductancias al
Na+ y al K+ comparten la propiedad de activación dependiente
del tiempo, sólo la conductancia al Na+ se inactiva. (A partir de
este hecho, se descubrió la inactivación de las conductancias al
K+ en otros tipos de células nerviosas; véase Cap. 4). Los cursos
temporales de las conductancias al Na+ y al K+ son dependientes
de voltaje, y la velocidad tanto de la activación como de la inactivación aumenta con los potenciales más despolarizados. Este
hallazgo explica los cursos más rápidos de las corrientes de las
membranas medidos en potenciales más despolarizados.
La segunda conclusión derivada de los cálculos de Hodgkin y
Huxley es que la conductancia tanto al Na+ como al K+ es dependiente del K+, o sea que ambas conductancias aumentan progresivamente a medida que la neurona se despolariza. En la Figura
3.7 se muestra esto mediante el gráfico de la relación entre el
valor pico de las conductancias (tomado de Figura 3.6C, D) y
el potencial de membrana. Obsérvese la dependencia similar del
voltaje para cada conductancia; ambas conductancias son muy
pequeñas en los potenciales negativos, máximas en los potenciales muy positivos y sensiblemente dependientes del voltaje
de la membrana en los potenciales intermedios. La observación
de que estas conductancias son sensibles a los cambios del potencial de membrana muestra que el mecanismo subyacente a
las conductancias “detecta” el voltaje a través de la membrana.
De acuerdo con todo esto, los experimentos de pinzamiento de
voltaje llevados a cabo por Hodgkin y Huxley mostraron que las
corrientes iónicas que fluyen cuando la membrana neuronal se
despolariza se deben a tres procesos diferentes sensibles al voltaje: 1) activación de la conductancia al Na+, 2) activación de la
conductancia al K+ y 3) inactivación de la conductancia al Na+.
Reconstrucción del potencial de acción
A partir de sus observaciones experimentales, Hodgkin y
Huxley pudieron construir un modelo matemático detallado de
los cambios en las conductancias al Na+ y al K+. El objetivo de
estos esfuerzos de modelado es determinar si los cambios al Na+
y al K+ aislados eran suficientes para producir un potencial de acción. Con esta información, de hecho los autores pudieron generar la forma y el curso temporal del potencial de acción con una
precisión notable (Figura 3.8A). El modelo de Hodgkin-Huxley
pudo simular muchas otras características del comportamiento del
potencial de acción en el axón del calamar. Por ejemplo, es bien
sabido que después de un potencial de acción, el axón se vuelve
refractario a una mayor excitación durante un breve período, denominado período refractario (Figura 3.8B). El modelo fue capaz de imitar estrechamente este comportamiento (Figura 3.8C).
El modelo de Hodgkin y Huxley también proporcionó muchas
ideas sobre el modo de generación del potencial de acción. La
Figura 3.8A muestra un potencial de acción reconstruido, junto
con los cursos temporales de las conductancias al Na+ y al K+
subyacentes. La coincidencia del aumento inicial en la conductancia al Na+ con la fase creciente rápida del potencial de acción demuestra que un incremento selectivo en la conductancia
al Na+ es responsable de la iniciación del potencial de acción.
El aumento de la conductancia al Na+ hace que éste ingrese en
la neurona y despolarice así el potencial de membrana, que se
aproxima a ENa. Con posterioridad, la velocidad de despolarización cae porque la fuerza impulsora electroquímica sobre el
Na+ disminuye y la conductancia al Na+ se inactiva. Al mismo
tiempo, la despolarización activa con lentitud la conductancia al
K+ dependiente de voltaje y hace que el K+ abandone la célula y
repolarice el potencial de membrana hacia EK. Dado que la conductancia al K+ es transitoriamente mayor que en la condición
de reposo, el potencial de membrana se vuelve brevemente más
negativo que el potencial de reposo normal (repolarización exagerada). La hiperpolarización del potencial de membrana hace
que la conductancia al K+ dependiente de voltaje (y cualquier
conductancia al Na+ no inactivada) se inactive, lo que permite
que el potencial de membrana retorne a su nivel de reposo. El
curso temporal relativamente lento de la inactivación de la conductancia al K+, así como la persistencia de la inactivación de
la conductancia al Na+, es responsable del período refractario
(véase también Figura 3.10).
Este mecanismo de generación del potencial de acción representa un circuito de retroalimentación positiva: la activación de
la conductancia al Na+ dependiente de voltaje aumenta el ingreso del Na+ en la neurona, lo que hace despolarizar el potencial de
CAPÍTULO 3
35
15
0
–15
–50
–65
–20
–40
–60
Potencial de
membrana (mV)
Conductancia
2
(mSiemens/cm )
–80
30
Na+
20
10
K+
0
0
1
2
3
Tiempo (ms)
mulando un axón con dos pulsos de corriente que
están separadas por intervalos variables. Aunque
el primer estímulo evoca de manera fiable un
potencial de acción, durante el período refractario el segundo estímulo solamente generará un
pequeño potencial de acción o ninguna respuesta
en absoluto.
(C) El modelo matemático predice con exactitud
Amplitud del potencial de acción
tencial de acción. (A) Simulación de un potencial
mentos de pinzamiento de voltaje.
(B) Puede observarse el período refractario esti-
0s
9 ms
–15
–50
–65
FIGURA 3.8 Simulación matemática del pode acción (curva negra) junto con los cambios subyacentes en la conductancia al Na+ (curva roja) y
al K+ (curva dorada). El tamaño y el curso temporal
del potencial de acción se calcularon utilizando solo
las propiedades de g(Na) y gK medidas en experi-
6 ms
–15
–50
–65
0s
0,8
0,6
0,4
0,2
4
6
8
10
Intervalo entre los estímulos (ms)
respuestas del axón durante el período refractario.
(De Hodgkin y Huxley, 1952d.)
membrana y conduce aún más a la activación de la conductancia
al Na+, a un ingreso mayor de Na+ y a la despolarización incluso mayor (Figura 3.9). La retroalimentación positiva no desaparece hasta que la inactivación de la conductancia al Na+ y la
activación de la conductancia al K+ restablecen el potencial de
membrana hasta el nivel de reposo. Debido a que este circuito
de retroalimentación positiva, una vez iniciado, es sostenido por
las propiedades intrínsecas de la neurona –a saber, las depenFIGURA 3.9 Ciclos de retroalimentación responsables de los cambios del
potencial de membrana durante un potencial de acción. La despolarización de
la membrana activa con rapidez un ciclo de retroalimentación positiva impulsado por la
activación dependiente de voltaje de la conductancia al Na+. Este fenómeno es seguido
por la activación más lenta de un circuito de retroalimentación negativa a medida que
la despolarización activa una conductancia al K+, que ayuda a repolarizar el potencial de
membrana y terminar el potencial de acción.
–65
35
15
0
–15
–50
–65
35
15
0
–15
–50
–65
1,0
0,0
90
0
5 ms
–15
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0s
35
15
0
Modelo matemático basado
en las conductancias al Na+ y al K+
35
15
0
4,5 ms
35
15
0
4
Corriente
estímulo
0
90
0
Potencial de
membrana (mV)
+20
Amplitud del potencial de acción
Potencial de
membrana (mV)
+40
(C)
Potenciales de acción
del axón de calamar
0s
6 ms
0s
8 ms
0s
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
4
6
8
10
Intervalo entre los estímulos (ms)
Aumento de la
corriente de Na+
po lar iza
des
Se
Corriente
estímulo
(B)
Ciclo positivo
rápido
Canales de
Na+ abiertos
Despolariza
el potencial de
membrana
lari
za
(A)
Se hi pe rpo
48
Ciclo negativo
lento
Aumento de la
corriente de K+
Canales de
K+ abiertos
PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA DEPENDIENTE DE VOLTAJE
49
RECUADRO 3B Umbral
Una propiedad importante, posiblemente asombrosa, del potencial de acción es su
iniciación apartir de un potencial particular de la membrana, denominado umbral.
En efecto, los potenciales de acción nunca
se desarrollan sin un estímulo despolarizante que lleve a la membrana a este nivel.
El “gatillo” despolarizante puede ser uno
de los siguientes acontecimientos: una aferencia sináptica, un potencial de receptor
generado por órganos receptores especializados, la actividad de los marcapasos endógenos de las células que generan potenciales de acción en forma espontánea o la
corriente local que media la propagación
del potencial de acción a través del axón.
(A)
Escapa algo de calor
Las reacciones
exotérmicas
producen
calor adicional
Fuente
de calor
(B)
Es posible comprender por qué el potencial de acción “despega” en un nivel
particular de despolarización al comparar
los hechos subyacentes con una explosión química (Figura A). El calor exógeno
(análogo a la despolarización inicial del
potencial de membrana) estimula una reacción química exotérmica, que aumenta
más la reacción (Figura B). Como resultado de este circuito de retroalimentación
positiva, la velocidad de la reacción crece
de manera exponencial: la definición de
una explosión. Sin embargo, en cualquiera de estos dos procesos hay un umbral, o
sea, un punto hasta el cual se puede aportar calor sin que se produzca una explosión. El umbral para la explosión química
representada aquí es el punto en el cual la
cantidad de calor aportado en forma exógena es solo igual a la cantidad de calor
que puede disiparse por las circunstancias
de la reacción (como el escape de calor de
la jarra).
En principio, el umbral de iniciación
del potencial de acción es similar (Figura
C). Hay una despolarización “subumbral”,
donde el ritmo de aumento de ingreso de
sodio es menor que el ritmo de salida de
potasio (recuérdese que la membrana en
reposo es altamente permeable al K+, que
por lo tanto fluye hacia fuera a medida que
la membrana se despolariza). El punto en
el cual el influjo de Na+ iguala el eflujo de
(C)
Aumento en
la velocidad
de la reacción
K+ representa un equilibrio inestable análogo al punto de la ignición de una mezcla explosiva. El comportamiento de la
membrana en el umbral refleja esta inestabilidad: el potencial de membrana puede
continuar en el nivel umbral durante un
período variable antes de que retorne al
nivel de reposo o crezca hasta un potencial
de acción completo. Al menos en teoría, si
hay ganancia interna neta de un solo ion
sodio, se desarrolla un potencial de acción;
por el contrario, la pérdida neta de un solo
ion potasio conduce a la despolarización.
Por lo tanto, una definición más precisa
de umbral es ese valor del potencial de
membrana en el que la corriente transmitida por el Na+ que ingresa en la neurona
es exactamente igual a la corriente de K+
que fluye hacia fuera. Una vez que el acontecimiento gatillo despolariza la membrana más allá de este punto, el circuito de
retroalimentación positiva de la entrada
de Na+ sobre el potencial de membrana
se cierra y el potencial de acción “se
dispara”.
Como las conductancias al Na+ y al
+
K cambian dinámicamente con el tiempo, el potencial umbral para producir un
potencial de acción también varía como
consecuencia de la actividad previa de la
neurona. Por ejemplo, después de un potencial de acción, la membrana se vuelve
transitoriamente refractaria a una mayor
excitación, porque el umbral para disparar
un potencial de acción se eleva de manera
transitoria. Por lo tanto, no hay un valor
específico del potencial de membrana que
defina el umbral para una célula nerviosa
dada en todas las circunstancias.
Entrada de Na+
Reacción
exotérmica
Explosión
química
Aumento de la
permeabilidad al Na+
Potencial
de acción
Despolarización
de la membrana
Calor
El escape de calor hace
más lenta la reacción
La pérdida de K+ repolariza
el potencial de membrana
El circuito de retroalimentación positiva
subyacente al potencial de acción explica el
fenómeno de umbral.
50
CAPÍTULO 3
+
1 Los canales del Na se abren
Estimular
localmente en respuesta al estímulo,
y generan un potencial de acción aquí.
2 Algo de corriente despolarizante
fluye pasivamente por el axón.
Na+
Membrana
Canal del Na+
Canal del K+
t=1
Axón
Na+
Punto A
Punto B
Punto C
local hace que los canales
3 La despolarización
+ vecinos se abran y genera un
del Na
potencial de acción aquí.
K+
Na+
t=2
K+
Na+
Punto B
Punto A
Punto C
+ corriente arriba se inactivan,
4 Los canales del Na
+
mientras que los canales del K se abren. El potencial
de membrana se repolariza y el axón es refractario aquí.
5 El proceso se repite y propaga el potencial
de acción a lo largo del axón.
K+
Na+
t=3
Punto A
t=1
t=2
Punto B
Punto C
Na+
t=3
0 mV
Punto A
K+
Umbral
–65
0
Punto B
FIGURA 3.10 La conducción del potencial de acción requiere un flujo tanto activo
como pasivo de corriente. La despolarización abre los canales del Na+ localmente y produce un potencial de acción en el punto A del axón (tiempo t = 1). La corriente resultante hacia
el interior fluye pasivamente a lo largo del axón y despolariza la región adyacente (punto B)
del axón. En un momento posterior (t = 2), la despolarización de la membrana adyacente ha
abierto los canales de Na+ en el punto B, lo que provoca la iniciación del potencial de acción
en este sitio y una corriente adicional hacia el interior que otra vez se propaga en forma pasiva
–65
hasta un punto adyacente (punto C) más alejado a lo largo del axón. En un tiempo posterior
(t = 3), el potencial de acción se propaga incluso más lejos. Este ciclo continúa a lo largo de
0
todo el axón. Obsérvese que a medida que el potencial de acción se propaga, el potencial de
membrana se repolariza a causa de la apertura de los canales de K+ y a la inactivación de los
Punto C
–65
canales de Na+, lo cual deja una “estela” de refractariedad por detrás del potencial de acción
que impide su propagación retrógrada (panel 4). El panel final muestra el curso temporal de
los cambios en el potencial de membrana en los puntos indicados.
PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA DEPENDIENTE DE VOLTAJE
dencias de voltaje de las conductancias iónicas– el potencial
de acción es autosostenido o regenerativo. Esta cualidad regenerativa explica por qué los potenciales de acción muestran un
comportamiento todo o nada (véase Figura 2.1) y por qué tienen
un umbral (Recuadro 3B). La activación retardada de la conductancia al K+ representa un circuito de retroalimentación negativo
que finalmente restablece la membrana a su estado de reposo.
La reconstrucción que hicieron Hodgkin y Huxley del potencial de acción y de todas sus características muestra que las propiedades de las conductancias al Na+ y al K+ sensibles al voltaje,
junto con las fuerzas impulsoras electroquímicas creadas por los
transportadores iónicos, son suficientes para explicar los potenciales de acción. El empleo de métodos tanto empíricos como
teóricos condujo a un nivel de rigor sin precedentes para un problema tan antiguo, y estableció un estándar de verificación pocas
veces logrado en la investigación biológica.
Señalización a larga distancia por
medio de los potenciales de acción
Los mecanismos de generación del potencial de acción dependiente de voltaje también explican la transmisión a larga distancia
de estas señales eléctricas. Recuérdese del Capítulo 2 que las neuronas son relativamente malas conductoras pasivas de la electricidad, al menos en comparación con un cable. No obstante, los
potenciales de acción pueden atravesar grandes distancias a pesar
de las escasas propiedades pasivas. ¿Cómo ocurre? El mecanismo
de propagación del potencial de acción es fácil de comprender
una vez que se conoce el modo en que se generan los potenciales de acción y cómo la corriente fluye pasivamente a lo largo
de un axón. Un estímulo despolarizante –por lo general, una señal sináptica o un potencial de receptor en una neurona intacta o
un pulso de corriente inyectado en un experimento como el que
se muestra en la Figura 3.10– despolariza localmente el axón, y
abre así los canales del Na+ sensibles al voltaje en esa región. La
apertura de los canales del Na+ produce un movimiento hacia el
interior de Na+, y la despolarización resultante del potencial de
membrana genera un potencial de acción en ese sitio. Algo de la
corriente local generada por el potencial de acción fluirá entonces
pasivamente por el axón, de la misma forma en que las corrientes
subumbrales se propagan a lo largo de un axón (véase Figura 2.3).
Obsérvese que este flujo pasivo de corriente no requiere el movimiento de Na+ a lo largo del axón, sino que en cambio se produce
por un traslado de carga, algo similar a lo que sucede cuando los
cables conducen pasivamente electricidad por transmisión de la
carga de electrones. Este flujo pasivo de corriente despolariza el
potencial de membrana en la región adyacente del axón y abre así
los canales del sodio en la membrana vecina. La despolarización
local desencadena un potencial de acción en esta región, que se
propaga entonces de nuevo en un ciclo continuo hasta que el potencial de acción alcanza el extremo axónico. Por lo tanto, la propagación del potencial de acción requiere la actividad coordinada
de dos formas de flujo de corriente: el flujo pasivo de corriente
51
así como las corrientes activas que fluyen a través de los canales
iónicos dependientes de voltaje. Las propiedades regenerativas de
la apertura de los canales del Na+ permiten que los potenciales
de acción se propaguen a todo o nada al actuar como refuerzo en
cada punto de la longitud del axón, con lo cual aseguran la transmisión a largas distancias de las señales eléctricas.
Recuérdese que los axones son refractarios después de un potencial de acción: la generación de un potencial de acción por un
tiempo corto hace más difícil que el axón produzca potenciales de
acción posteriores (véase Figura 3.8B). La refractariedad limita la
cantidad de potenciales de acción que una neurona puede producir
por unidad de tiempo, y los diferentes tipos de neuronas tienen
distintas velocidades máximas de disparo del potencial de acción
debido a diferentes tipos y densidades de canales iónicos. Como
se describió en la sección anterior, el período refractario se origina
porque la despolarización que produce la apertura de los canales
del Na+ también causa una activación retardada de los canales del
K+ e inactivación de los canales de Na+, lo que transitoriamente
hace más difícil para el axón producir otro potencial de acción.
Esta refractariedad también tiene importantes consecuencias para
la conducción del potencial de acción a lo largo de los axones.
A medida que el potencial de acción se desplaza a lo largo de un
axón, en su camino deja inactivados los canales de Na+ y activados
los de K+ por un breve período. La refractariedad resultante de la
región de la membrana donde se ha generado un potencial de acción impide la reexcitación posterior de esta membrana a medida
que se generan los potenciales de acción en regiones adyacentes
del axón (véase Figura 3.10). Esta importante característica impide la propagación retrógrada del potencial de acción hacia su
punto de iniciación a medida que viajan por el axón. Por lo tanto,
el comportamiento refractario asegura la propagación polarizada
de los potenciales de acción desde su punto habitual de iniciación
cerca del cuerpo de la célula neuronal hacia las terminaciones sinápticas en el extremo distal del axón.
Aumento de la velocidad de
conducción como resultado
de la mielinización
Como consecuencia de su mecanismo de propagación, los potenciales de acción se producen cada vez más tarde a mayores
distancias a lo largo del axón (Figura 3.10, abajo a la izquierda).
Así, el potencial de acción tiene un ritmo mensurable de transmisión denominado velocidad de conducción, que es un parámetro importante porque define el tiempo necesario para que la
información eléctrica viaje del extremo de una neurona a otra y,
de ese modo, limite el flujo de información dentro del sistema
nervioso. No es sorprendente entonces que se desarrollaran varios mecanismos para optimizar la propagación de los potenciales de acción a lo largo de los axones. Como la conducción del
potencial de acción requiere el flujo pasivo y el flujo activo de
corriente, la velocidad de propagación del potencial de acción
es determinada por los dos fenómenos. Una forma de mejorar el
52
CAPÍTULO 3
Oligodendrocito
(A) Axón mielínico
(B)
Nodo de Ranvier
Canales del Na+
Vaina de mielina
(C) Propagación del potencial de acción
Na+
t=1
Axon
Na+
Punto B
Punto A
K+
P unto C
Na+
t = 1,5
Na+
K+
Punto B
Punto A
K+
P unto C
Na+
t=2
Na+
K+
Punto B
Punto A
t=1
Punto A
t = 1,5
t=2
P unto C
0 mV
FIGURA 3.11 Conducción saltatoria del potencial de acción a lo largo de un axón
mielínico. (A) Diagrama de un axón mielínico. (B) Localización de los canales de Na con
–65
puerta de voltaje (rojo) en un nodo de Ranvier en un axón mielínico del nervio óptico. El verde
indica la proteína Caspr, que se localiza adyacente al nodo de Ranvier. (C) La corriente local en
Umbral
0
respuesta a la iniciación del potencial de acción en un sitio particular fluye localmente, como se
describe en la Figura 3.10. Sin embargo, la presencia de mielina impide que la corriente local
escape a través de la membrana intermodal; por lo tanto, fluye más allá a lo largo del axón
–65
de lo que haría en ausencia de mielina. Más aún, los canales del Na+ con puerta de voltaje
solo están presentes en los nodos de Ranvier (los canales del K+ con puerta de voltaje están
0
presentes en los nodos de algunas neuronas, pero no en otras). Esta disposición indica que la
Punto B
Punto C
–65
generación de corrientes activas de Na+ con puerta de voltaje solo debe desarrollarse en estas
regiones amielínicas. El resultado es un aumento muy grande de la velocidad de conducción
del potencial de acción. El panel final representa el curso temporal de los cambios en el potencial de membrana en los puntos indicados. (B de Chen y cols., 2004.)
PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA DEPENDIENTE DE VOLTAJE
53
Otra estrategia para mejorar el flujo pasivo
de corriente eléctrica es aislar la membrana
axónica, lo que reduce la capacidad de la corriente para escapar del axón y aumenta así la
distancia a lo largo del axón que puede fluir
pasivamente una corriente local dada. Esta estrategia es evidente en la mielinización de los
Axón mielínico
axones, proceso por el cual los oligodendrocitos en el sistema nervioso central (y las células de Schwann en el sistema nervioso periférico) envuelven el axón en mielina, que está
formada por numerosas capas de membrana
glial en íntima aposición (Figura 3.11A; véase también Capítulo 1). Al actuar como aislante eléctrico, la mielina acelera mucho la
conducción del potencial de acción (Figura
t=2
3.12). Por ejemplo, mientras las velocidades
de conducción de los axones amielínicos varían entre unos 0,5 y 10 m/s, los axones mielínicos pueden conducir a velocidades de hasta
150 metros por segundo. La razón principal
subyacente a este incremento pronunciado de
la velocidad es que el proceso prolongado de
generación del potencial de acción se desarrolla solamente en puntos específicos a lo largo
del axón, denominados nodos de Ranvier,
donde existe una brecha en la envoltura de
mielina (véase Figura 1.3G). Si se aislara toda
la envoltura de un axón, no habría lugar para
que la corriente fluyera fuera del axón y no
t=3
podrían generarse los potenciales de acción.
Por lo tanto, los canales de Na+ con puerta
de voltaje necesarios para los potenciales de
acción se encuentran solo en estos nodos de
Ranvier (Figura 3.11B). Un potencial de acción generado en un nodo de Ranvier produce
una corriente que fluye pasivamente dentro
del segmento mielínico hasta que se alcanza
el siguiente nodo. Este flujo local de corriente
genera entonces un potencial de acción en el
segmento vecino, y el ciclo se repite a lo largo
FIGURA 3.12 La mielina aumenta la velocidad de conducción del potencial de acción. El del axón. Dado que la corriente fluye a través
diagrama compara la velocidad de conducción del potencial de acción en axones amielínicos (panel
de la membrana neuronal solo en los nodos
superior de cada par) y mielínicos (paneles inferiores). Para aclarar, solo se muestra la conducción
(Figura 3.11C), este tipo de propagación se
pasiva (flechas) para la dirección de propagación del potencial de acción.
denomina saltatoria, lo que indica que el
potencial de acción salta de nodo a nodo. No
es sorprendente que la pérdida de mielina, como se observa en
flujo pasivo de corriente es aumentar el diámetro de un axón, lo enfermedades como la esclerosis múltiple, produzca distintos proque disminuye eficazmente la resistencia interna al flujo pasivo blemas neurológicos graves (Recuadro 3C).
de corriente. Se presume que el aumento consiguiente en la velocidad de conducción del potencial de acción explica por qué los
Resumen
axones gigantes evolucionaron en invertebrados como el calamar
El potencial de acción y todas sus propiedades complejas puey por qué los axones de conducción rápida en todos los animales
den explicarse por cambios dependientes del tiempo y del voltatienden a ser más grandes que los de conducción lenta.
t=1
Axón amielínico
54
CAPÍTULO 3
RECUADRO 3C Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central caracterizada por distintos problemas clínicos
que surgen por la desmielinización y la inflamación a lo largo de las vías axónicas.
En general, el trastorno comienza entre los
20 y los 40 años; se caracteriza por el inicio
brusco de déficits neurológicos que en los
casos típicos persisten durante días o semanas y luego remiten. El curso clínico varía
desde los pacientes que no tienen ninguna
pérdida neurológica persistente, algunos de
los cuales experimentan solo exacerbaciones ocasionales con ulterioridad, hasta otros
que se deterioran en forma progresiva como
resultado de la afectación extensa e incesante del sistema nervioso central.
Los signos y síntomas de la EM están determinados por la localización de las regiones afectadas. Son en particular frecuentes
la ceguera monocular (debida a lesiones
del nervio óptico), la debilidad motora o la
parálisis (debidas a lesiones de los tractos
corticoespinales), sensaciones somáticas
anormales (debidas a lesiones de las vías
somatosensitivas, a menudo en los cordones posteriores), diplopía (debida a lesiones
del fascículo longitudinal medial) y mareos
(por lesiones de las vías vestibulares). A
menudo se presentan anomalías en el líquido cefalorraquídeo, que suele contener una
cantidad anormal de células asociada con
inflamación y un aumento del contenido de
anticuerpos (signo de una respuesta inmunitaria alterada). El diagnóstico de EM es
difícil y generalmente se basa en la presencia de un problema neurológico que remite
y luego retorna en un sitio no relacionado.
A veces, la confirmación puede obtenerse
mediante una resonancia magnética (RM)
o por la evidencia funcional de lesiones en
una vía particular en los potenciales evocados anormales. El distintivo histológico de
la EM en el examen post mórtem son las
numerosas lesiones en diferentes sitios que
muestran pérdida de mielina asociada con
infiltración de células inflamatorias y, en algunos casos, pérdida de los propios axones.
El concepto de EM como enfermedad
desmielinizante está profundamente introducido en la literatura clínica, aunque
no se sabe con precisión de qué modo la
desmielinización se traduce en déficits funcionales. Es indudable que la pérdida de la
vaina de mielina que rodea muchos axones
compromete la conducción de los potenciales de acción, y los patrones anormales
de conducción nerviosa que presumiblemente aparecen producen la mayor parte de
los déficits clínicos en la enfermedad. Sin
embargo, la EM puede tener efectos que se
extienden más allá de la pérdida de la vaina
de mielina. Está claro que algunos axones
en realidad están destruidos, quizá como
resultado de procesos inflamatorios en la
mielina suprayacente, pérdida de apoyo
trófico del axón por los oligodendrocitos
o ambos. Por lo tanto, la pérdida axónica
también contribuye a los déficits funcionales en la EM, en especial en las formas progresivas y crónicas de la enfermedad.
La causa final de la EM aún está poco
clara. Es indudable que el sistema inmunitario contribuye con el daño y las nuevas
terapias inmunorreguladoras proporcionan
beneficios sustanciales a muchos pacientes.
No se sabe con precisión de qué modo el
sistema inmunitario se activa para producir
la lesión. La hipótesis más popular es que
la EM es una enfermedad autoinmunitaria
(esto es, una enfermedad en la que el sistema inmunitario ataca los propios componentes del cuerpo). La posibilidad de que la
inmunización de animales de experimentación con cualquiera de varios componentes
moleculares de la vaina de mielina induzca
una enfermedad desmielinizante (llamada encefalomielitis alérgica experimental)
muestra que un ataque autoinmunitario sobre la membrana de la mielina es suficiente
como para producir un cuadro similar a la
EM. Las pruebas muy recientes sugieren
que una diana importante del ataque autoinmunitrio es la contactina-2, una proteína
que se encuentra en la glía y los axones en
el nodo de Ranvier. Una explicación posible
de la enfermedad humana es que un individuo con susceptibilidad genética se infecta
transitoriamente (p. ej., por una enfermedad viral menor) por un microorganismo
que expresa una molécula estructuralmente
similar a la contactina-2 o a algún otro componente de la mielina. Se crea una respuesta inmunitaria a este antígeno para atacar
al invasor, pero la incapacidad del sistema
inmunitario a la hora de discriminar entre
la proteína extraña y la propia conduce a
la destrucción de la mielina por otra parte
normal, un escenario que se observa en ratones infectados por el virus de Theiler.
Una hipótesis alternativa es que la EM
está causada por una infección persistente
por un virus u otro microorganismo. Bajo
esta interpretación, los esfuerzos en curso
del sistema inmunitario para desembarazarse del patógeno producen el daño de la
mielina. La paraparesia espástica tropical
proporciona un precedente para esta idea.
Este trastorno es una enfermedad caracterizada por la progresión gradual de debilidad
de las piernas y deterioro del control de la
función vesical asociados con hiperreflexia
osteotendinosa y signo de Babinski positivo
(véase Figura 17.16). Este cuadro clínico es
similar al de la EM rápidamente evolutiva y
se sabe que la paraparesia espástica tropical
se produce por la infección persistente por
un retrovirus (virus linfocitotrópico T humano-1). No obstante este precedente, la hipótesis de la infección viral persistente para
la EM requiere una demostración clara de la
presencia de un virus. A pesar de las comunicaciones periódicas de un virus asociado
con EM, aún no hay evidencia convincente.
En resumen, a pesar de los beneficios para
algunos pacientes de las terapias inmunomoduladoras, el diagnóstico y el tratamiento de la esclerosis múltiple todavía representa un desafío clínico desalentador.
Bibliografía
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adaptive autoimmunity directed to the central
nervous system. Neuron 64: 123-132.
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injury: Towards a molecular neurology of multiple
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Zanvil, S. S. and L. Steinman (2003) Diverse
targets for intervention during inflammatory and
neurodegenerative phases of multiple sclerosis.
Neuron 38: 685-688.
PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA DEPENDIENTE DE VOLTAJE
je en las permeabilidades al Na+ y al K+ de las membranas neuronales. Esta conclusión deriva fundamentalmente de las pruebas
obtenidas mediante un dispositivo denominado pinzamiento de
voltaje. Esta técnica es un método de retroalimentación electrónica que permite el control del potencial de membrana neuronal y, simultáneamente, la medición directa de los flujos de Na+
y de K+ dependientes de voltaje que producen el potencial de
acción. Los experimentos de pinzamiento de voltaje muestran
que una elevación transitoria en la conductancia al Na+ se activa con rapidez y luego se inactiva durante la despolarización
sostenida del potencial de membrana. Estos experimentos también demuestran una elevación en la conductancia al K+ que se
activa de forma tardía y, al contrario de la conductancia al Na+,
no se inactiva. Los modelos matemáticos de las propiedades de
estas conductancias indican que ellos solos son responsables
de la producción de potenciales de acción todo o nada en el axón
del calamar. Los potenciales de acción se propagan a lo largo de
los axones de las células nerviosas iniciados por el gradiente de
voltaje entre las regiones activas e inactivas del axón en virtud
del flujo local de corriente. De esta forma, los potenciales de acción compensan las propiedades eléctricas pasivas relativamente
malas de las células nerviosas y permiten el señalamiento neural
en largas distancias. Estos hallazgos electrofisiológicos clásicos
proporcionan una base sólida para considerar las variaciones
funcionales y finalmente moleculares del señalamiento neural
que se analizan en el capítulo siguiente.
55
Lecturas adicionales
Revisiones
Armstrong, C. M. and B. Hille (1998) Voltage-gated ion channels and electrical
excitability. Neuron 20: 371-380.
Salzer, J. L. (2003) Polarized domains of myelinated axons. Neuron 40: 297-318.
Artículos originales importantes
Armstrong, C. M. and L. Binstock (1965) Anomalous rectification in the squid
giant axon injected with tetraethylammonium chloride. J. Gen, Physiol. 48:
859-872.
Chen, C. and 17 others (2004) Mice lacking sodium channel beta1 subunits
display defects in neuronal excitability, sodium channel expression, and nodal
architecture. J. Neurosci. 24: 4030-4042.
Hodgkin, A. L. and A. F. Huxley (1952a) Currents carried by sodium and
potassium ions through the membrane of the giant axon of Loligo. J. Physiol.
116: 449-472.
Hodgkin, A. L. and A. F. Huxley (1952b) The components of membrane
conductance in the giant axon of Loligo. J. Physiol. 116: 473-496.
Hodgkin, A. L. and A. F. Huxley (1952c) The dual effect of membrane
potential on sodium conductance in the giant axon of Loligo. J. Physiol. 116:
497-506.
Hodgkin, A. L. and A. F. Huxley (1952d) A quantitative description of
membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. J.
Physiol. 116: 507-544.
Hodgkin, A. L., A. F. Huxley and B. Katz (1952) Measurements of currentvoltage relations in the membrane of the giant axon of Loligo. J. Physiol. 116:
424-448.
Hodgkin, A. L. and W. A. H. Rushton (1938) The electrical constants of a
crustacean nerve fibre. Proc. R. Soc. Lond. 133: 444-479.
Moore, J. W., M. P. Blaustein, N. C. Anderson and T. Narahashi (1967) Basis
of tetrodotoxin‘s selectivity in blockage of squid axons. J. Gen. Physiol. 50:
1401-1411.
Libros
Aidley, D. J. and P. R. Stanfield (1996) Ion Channels: Molecules in Action.
Cambridge: Cambridge University Press.
Hille, B. (2001) Ion Channels of Excitable Membranes, 3rd Ed. Sunderland,
MA: Sinauer Associates.
Johnston, D. and S. M.-S. Wu (1995) Foundations of Cellular Neurophysiology.
Cambridge, MA: MIT Press.
Junge, D. (1992) Nerve and Muscle Excitation, 3rd Ed. Sunderland, MA:
Sinauer Associates.
Matthews, G. G. (2003) Cellular Physiology of Nerve and Muscle, 4th Ed.
Maiden, MA: Blackwell Publishing.
4
Canales ióniCos y
transportadores
Aspectos generales
LA GENERACIÓN DE SEÑALES ELÉCTRICAS en las neuronas requiere que
las membranas plasmáticas establezcan gradientes de concentración para iones específicos y que
estas membranas sufran cambios rápidos y selectivos en su permeabilidad a estos iones. Las proteínas de la membrana que crean y mantienen los gradientes iónicos se denominan transportadores activos, mientras que otras proteínas llamadas canales iónicos dan origen a cambios selectivos
en la permeabilidad iónica. Los canales iónicos son proteínas transmembrana que contienen una
estructura especializada, llamada poro, que permite que iones particulares crucen la membrana
neuronal. Algunos canales iónicos también contienen estructuras que son sensibles al potencial
eléctrico a través de la membrana. Estos canales con puerta de voltaje se abren o se cierran en
proporción a la magnitud del potencial de membrana, lo que permite que la permeabilidad de
la membrana esté regulada por los cambios de este potencial. Otros tipos de canales iónicos
son abiertos por señales químicas, ya sea señales extracelulares como los neurotransmisores o
por señales intracelulares como los segundos mensajeros. Otros incluso responden a estímulos
mecánicos, a cambios de temperatura o a una combinación de estas señales. Muchos tipos de
canales iónicos han sido caracterizados a nivel tanto genético como proteico, lo que condujo a la
identificación de gran cantidad de subtipos de canales que se expresan de modo diferente en las
células neuronales y no neuronales. El patrón de expresión específico de los canales iónicos en
los diferentes tipos celulares puede generar un amplio espectro de características eléctricas. Al
contrario de los canales iónicos, los transportadores activos son proteínas de membrana que producen y mantienen los gradientes de concentración de los iones. La más importante es la bomba
de Na+, que hidroliza el ATP para regular las concentraciones intracelulares tanto de Na+ como de
K+. Otros transportadores activos producen gradientes de concentración para la gama completa
de iones fisiológicamente importantes, que incluyen Cl−, Ca2+ y H+. Desde la perspectiva de la
señalización eléctrica, los transportadores activos y los canales iónicos son complementarios:
los transportadores crean los gradientes de concentración que ayudan a impulsar flujos iónicos a
través de los canales iónicos abiertos, y generan así señales eléctricas.
Canales iónicos que participan en los potenciales
de acción
Si bien Hodgkin y Huxley no tenían ningún conocimiento de la naturaleza física de los mecanismos conductivos subyacentes a los potenciales de acción, propusieron la idea de que las
58
CAPÍTULO 4
(A)
Cerrado
Abierto
0
–40
–80
0
5
10
Tiempo (ms)
15
0
5
10
Tiempo (ms)
15
0
5
10
Tiempo (ms)
15
0
5
10
Tiempo (ms)
15
2 pA
(C)
INa microscópicas
promediadas (pA)
INa
microscópicas
(B)
Potencial de
membrana (mV)
membranas de las células nerviosas poseen canales que permiten
el paso selectivo de los iones de un lado al otro de la membrana
(véase Capítulo 3). Sobre la base de las conductancias y las corrientes iónicas medidas a través de los experimentos de pinzamiento
de voltaje, los canales postulados debían tener varias propiedades.
Primero, como las corrientes iónicas son muy grandes, los canales
debían ser capaces de permitir que los iones atravesaran las mem-
(D)
0,4
0
–0,4
–0,8
INa
microscópicas (pA)
200
0
–200
–400
–600
–800
(E)
0,8
Probabilidad de apertura
de los canales del Na+
branas con velocidades altas. Segundo, como las corrientes iónicas
dependen del gradiente electroquímico a través de la membrana,
los canales deberían utilizar estos gradientes. Tercero, dado que el
Na+ y el K+ fluyen a través de la membrana en forma independiente
uno del otro, los diferentes tipos de canales deberían ser capaces
de discriminar entre Na+ y K+, permitiendo que sólo uno de estos
iones fluya a través de la membrana en las condiciones relevantes.
Por último, dado que las conductancias iónicas son dependientes de
voltaje, los canales deberían ser capaces de sentir el voltaje a través
de la membrana y abrirse sólo cuando éste alcanza niveles apropiados. Aunque en la década de 1950 este concepto de los canales era
altamente especulativo, las investigaciones ulteriores establecieron
que, más allá de ninguna duda, las proteínas transmembrana llamadas canales iónicos sensibles al voltaje en efecto existen y son responsables de los potenciales de acción y de todas las otras señales
eléctricas descritas en los Capítulos 2 y 3.
La primera prueba directa de la presencia de canales selectivos para iones y sensibles al voltaje en las membranas de las células nerviosas provino de mediciones de las corrientes iónicas
que fluyen a través de los canales iónicos individuales. El poder
de resolución del aparato de pinzamiento de voltaje utilizado por
Hodgkin y Huxley sólo alcanzaba para medir la corriente agregada resultante del flujo de iones a través de muchos miles de
canales. En 1976, Erwin Neher y Bert Sakmann diseñaron una
técnica capaz de medir las corrientes que fluyen a través de canales únicos en el Max Planck Institute en Alemania. Esta técnica
notable, llamada pinzamiento zonal (patch clamp), revolucionó
el estudio de las corrientes de membrana (Recuadro 4A). En particular, el método de pinzamiento zonal proporcionó el medio para
evaluar directamente las hipótesis de Hodgkin y Huxley sobre las
características de los canales iónicos.
Las corrientes que fluyen a través de los canales de Na+ se examinan mejor en circunstancias experimentales que previenen el
flujo de corrientes a través de otros tipos de canales presentes en la
membrana (p. ej., canales del K+). En estas condiciones, la despolarización de una zona de la membrana del axón gigante del calamar produce el flujo de diminutas corrientes hacia el interior, pero
sólo en ocasiones (Figura 4.1). La intensidad de estas corrientes
es minúscula, aproximadamente 1-2 pA (es decir, 10-12 amperios),
pero es estereotipada, y alcanza valores discretos que sugieren el
0,6
0,4
0,2
0
–80 –60 –40 –20 0 20 40 60
Potencial de membrana (mV)
FIGURA 4.1 Mediciones con el método de pinzamiento zonal de membrana de las corrientes iónicas que fluyen a través de los canales únicos del Na+ en un axón gigante
del calamar. En estos experimentos, se aplicó Cs+ al axón para bloquear los canales del K+ con
puerta de voltaje. Los pulsos de voltaje despolarizantes (A) aplicados en un parche de membrana
que contenía un único canal del Na+ dan por resultado corrientes breves (B, deflexiones hacia
abajo) en los siete registros sucesivos de corriente de membrana (INa). (C) El promedio de muchos
de estos registros de corriente muestra que la mayoría de los canales se abren en 1-2 milisegundos
iniciales tras la despolarización de la membrana, después de lo cual la probabilidad de la apertura de
canales disminuye debido a la inactivación de los canales. (D) Una corriente macroscópica medida
desde otro axón muestra la estrecha correlación entre los cursos temporales de las corrientes macroscópicas y microscópicas de Na+. (E) La probabilidad de apertura de un canal del Na+ depende
del potencial de membrana, y aumenta a medida que la membrana se despolariza. (B, C, de Bezanilla y Correa, 1995; D, de Vandenberg y Bezanilla, 1991; E, de Correa y Bezanilla, 1994.)
CANALES IÓNICOS Y TRANSPORTADORES
59
RECUADRO 4A Método de pinzamiento zonal de membrana
Como alternativa, si se separa la pipeA raíz de la invención del método de pin- de vidrio, pequeños trozos de membrana
zamiento zonal, surgió gran cantidad de pueden ser separados de la célula sin in- ta mientras se encuentra en la preparainformación acerca de los canales iónicos. terrumpir el sellado; esto proporciona una ción de célula completa, se produce una
Esta técnica se basa en una idea muy sim- preparación que está libre de las complica- zona de membrana que tiene su superficie
ple. Se utiliza una pipeta de vidrio con un ciones impuestas por el resto de la célula. extracelular expuesta. Esta disposición,
orificio muy pequeño para lograr un contac- Si simplemente se separa la pipeta que se denominada configuración de registro con
to estrecho con un área pequeña, o zona, de utiliza en la preparación con fijación de la el exterior hacia afuera, es óptima para
membrana neuronal. Después de succionar célula, se produce una pequeña vesícula estudiar cómo la actividad de los canales
con suavidad a través de la pipeta, la cone- de membrana que queda fijada a la pipeta. es influida por las señales químicas exxión entre la pipeta y la membrana se torna Al exponer la punta de la pipeta al aire, tracelulares, como los neurotransmisores
tan fuerte que ningún ion puede filtrarse la vesícula se abre para dar una pequeña (véase Capítulo 5). Esta gama de posibles
entre ambas. Por lo tanto, todos los iones zona de la membrana con su (ex) superfi- configuraciones convierte al método de
que fluyen cuando se abre un único canal cie intracelular expuesta. Esta disposición, pinzamiento zonal de membrana en una
iónico deben ingresar en la pipeta. La di- denominada configuración de registro zo- técnica extraordinariamente versátil para
minuta corriente eléctrica resultante puede nal con el interior hacia afuera, permite el estudio de la función de los canales
medirse con un amplificador electrónico ul- el cambio del medio al cual está expuesta iónicos. Las versiones robotizadas de las
trasensible conectado a la pipeta. Esta dis- la superficie intracelular de la membra- técnicas de pinzamiento zonal están enposición se denomina método de registro de na. Por lo tanto, la configuración con el trando uniformemente en la industria, ya
pinzamiento zonal con fijación a la célula. interior hacia afuera es particularmente que sirven como medio muy sensible y ráComo sucede con el método convencional útil cuando se estudia la influencia de las pido para evaluar agentes terapéuticos que
de pinzamiento de voltaje, el de pinzamien- moléculas intracelulares sobre la función actúan sobre los canales iónicos.
to zonal permite el control experimental de los canales iónicos.
del potencial de membrana para
caracterizar la dependencia de
voltaje de las corrientes de la Registro con fijación celular
Bibliografía
membrana.
Dunlop, J., M. Bowlby, R. Peri, D.
Algunas modificaciones técniSucción
Pipeta
Vasilyev and R. Arias (2008) Highcas menores permiten otras confileve
de registro
throughput electrophysiology: An
guraciones de registro. Por ejememerging paradigm for ion-channel
screening and physiology. Nature
plo, si se interrumpe la zona de
Rev. Drug Discov. 7: 358-368.
la membrana en el interior de la
Hamill, O. P., A. Marty, E. Neher, B.
Contacto estrecho entre
pipeta aplicando brevemente una
Sakmann and F. J. Sigworth (1981)
la
pipeta
y
la
membrana
succión fuerte, se produce una coImproved patch-clamp techniques
for high-resolution current recording
municación entre el interior de la
Registro de célula completa
Registro con el interior hacia afuera from cells and cell-free membrane
pipeta y el citoplasma de la célupatches. Pflügers Arch. 391: 85-100.
la. Esta disposición permite efecExponer
Levis, R. A. and J. L. Rae (1998)
al aire
Low-noise patch-clamp techniques.
tuar mediciones de potenciales Pulso
fuerte de
Meth. Enzym. 293: 218-266.
eléctricos y corrientes desde toda succión
Sakmann, B. and E. Neher (1995)
la célula y, por lo tanto, se denoSingle-Channel Recording, 2nd Ed.
mina método de registro de célula
New York: Plenum Press.
completa. La configuración de
Dominio citoplasmático
célula completa también permite El citoplasma se comunica
accesible
con el interior de la pipeta
el intercambio por difusión entre
la pipeta y el citoplasma, lo que Registro con el exterior hacia afuera
produce una forma conveniente
de inyectar de manera “sectorial”
Separar
Los bordes
sustancias en el interior de una
la pipeta
de la
célula.
membrana
se unen
Otras dos variantes del método de pinzamiento zonal se oriCuatro configuraciones en las
ginan en el hallazgo de que, una
Dominio extracelular
mediciones del pinzamiento zonal
vez formado un sellado ajustado
accesible
de membrana de las corrientes
entre la membrana y la pipeta
iónicas.
60
CAPÍTULO 4
flujo iónico a través de canales iónicos abiertos individuales. Estas corrientes son varios órdenes de magnitud más pequeñas que
las corrientes de Na+ medidas mediante pinzamiento de voltaje de
todo el axón. Las corrientes que fluyen a través de canales únicos
se denominan corrientes microscópicas para distinguirlas de las
corrientes macroscópicas que fluyen a través de gran cantidad de
canales distribuidos en una región mucho más extensa de la membrana de superficie. Aunque, por cierto, las corrientes microscópicas son pequeñas, una corriente de 1 pA refleja el flujo de miles
Potencial de
membrana (mV)
(A)
50
0
–50
–100
0
10
20
30
Tiempo (ms)
40
0
10
20
30
Tiempo (ms)
40
0
10
20
30
Tiempo (ms)
40
0
10
20
30
Tiempo (ms)
40
(B)
(C)
IK microscópicas
promediadas (pA)
IK
microscópicas
Abierto
Cerrado 2 pA
1
0
3
IK macroscópicas
(mA/cm2)
(D)
Pro babilidad de apertura
de los canales del K+
(E)
2
1
0
FIGURA 4.2 Mediciones con el método de pinzamiento zonal de membrana de las
corrientes iónicas que fluyen a través de canales únicos del K+ en un axón gigante del
0,6
calamar. En estos experimentos, se aplicó tetrodoxotina al axón para bloquear los canales del Na+ con
puerta de voltaje. Los pulsos de voltaje despolarizantes (A) aplicados en una zona de la membrana que
contenía un único canal del K+ dan por resultado corrientes breves (B, deflexiones hacia arriba) siempre
que el canal se abre. (C) El promedio de estos registros de corriente muestra que la mayoría de los
0,4
0,2
0
–80 –60 –40 –20 0 20 40
Potencial de membrana (mV)
de iones por milisegundo. Por lo tanto, según se predijo, un canal
único puede dejar pasar muchos iones a través de la membrana en
un período muy corto.
Además, varias observaciones prueban que las corrientes microscópicas que se muestran en la Figura 4.1B se deben a la apertura de canales únicos de Na+ activados por voltaje. Primero, las
corrientes son transmitidas por el Na+; por tanto, están dirigidas
hacia el interior cuando el potencial de membrana es más negativo
que el ENa, invierten su polaridad en el ENa y se dirigen hacia afuera con potenciales más positivos, y se reducen en tamaño cuando
la concentración de Na+ del medio externo está disminuida. Este
comportamiento es exactamente paralelo al de las corrientes macroscópicas de Na+ descritas en el Capítulo 3. Segundo, los canales tienen un curso temporal de apertura, cierre e inactivación que
se equipara a la cinética de las corrientes macroscópicas de Na+.
Esta correspondencia es difícil de apreciar en la medición de las
corrientes microscópicas que fluyen a través de un canal abierto
único, porque los canales individuales se abren y se cierran de
manera estocástica (aleatoria), como puede observarse en los trazados individuales de la Figura 4.1B. Sin embargo, la despolarización repetida del potencial de membrana hace que cada canal de
Na+ se abra y se cierre muchas veces. Cuando se promedian todas
las respuestas de corriente a gran cantidad de estos estímulos, la
respuesta colectiva tiene un curso temporal que se parece mucho
a la corriente macroscópica de Na+ (Figura 4.1C). En particular,
los canales se abren principalmente al inicio de una despolarización prolongada, lo que muestra que con posterioridad se inactivan, como se predice a partir de la corriente macroscópica de Na+
(compárense las Figuras 4.1C y 4.1D). Tercero, tanto la apertura
como el cierre de los canales son dependientes del voltaje; por lo
tanto, los canales están cerrados en −80 mV pero se abren cuando
el potencial de membrana está despolarizado. De hecho, la probabilidad de que cualquier canal dado se abra varía con el potencial
de membrana (Figura 4.1E), nuevamente como se predice a partir
de la conductancia macroscópica al Na+ (véase Figura 3.7). Por
último, la tetrodotoxina, que bloquea la corriente macroscópica
de Na+ (véase Recuadro 4B), también bloquea las corrientes microscópicas de Na+. Tomados en conjunto, estos resultados muestran que la corriente macroscópica de Na+ medida por Hodgkin
y Huxley surge efectivamente de la sumatoria de muchos miles
de corrientes microscópicas de Na+, donde cada una representa la
apertura de un canal único de Na+ sensible al voltaje.
60
canales se abren con una demora, pero se mantienen abiertos mientras dure la despolarización. (D)
Una corriente macroscópica medida desde otro axón muestra la correlación entre los cursos temporales
de las corrientes microscópicas y macroscópicas de K+. (E) La probabilidad de apertura de un canal del
K+ depende del potencial de membrana, y aumenta a medida que la membrana se despolariza. (B y C,
de Augustine y Bezanilla, en Hille, 1992; D, de Augustine y Bezanilla, 1990; E, de Perozo y cols., 1991.)
CANALES IÓNICOS Y TRANSPORTADORES
Potencial de
membrana (mV)
Los experimentos de pinzamiento zonal de membrana también han puesto en evidencia las propiedades de los canales
responsables de las corrientes macroscópicas de K+ asociadas a
los potenciales de acción. Cuando el potencial de membrana se
despolariza (Figura 4.2A), las corrientes microscópicas hacia el
exterior (Figura 4.2C) pueden ser observadas en condiciones que
bloqueen los canales del Na+. Estas corrientes microscópicas hacia el exterior muestran todas las características esperadas para las
corrientes que fluyen a través de los canales del K+ relacionadas
con los potenciales de acción. Por lo tanto, ni las corrientes microscópicas (Figura 4.2C) ni sus análogas macroscópicas (Figura
4.2D) se inactivan durante las despolarizaciones breves. Además,
estas corrientes de canal único son sensibles a las manipulaciones
iónicas y, al igual que las corrientes macroscópicas de K+, son
dependientes del voltaje (Figura 4.2E). Estas pruebas y otras demuestran que las corrientes macroscópicas de K+ asociadas con la
repolarización del potencial de acción se originan en la apertura
de muchos canales de K+ sensibles al voltaje.
En resumen, el pinzamiento zonal de membrana ha permitido
la observación directa de las corrientes iónicas microscópicas
que fluyen a través de canales iónicos únicos, lo que confirma
que los canales del Na+ y del K+ sensibles al voltaje son responsables de las conductancias macroscópicas y las corrientes
macroscópicas que subyacen al potencial de acción. Las mediciones del comportamiento de canales iónicos únicos también
han proporcionado algunas ideas sobre los atributos moleculares
de estos canales. Por ejemplo, los estudios de los canales únicos
61
muestran que la membrana del axón del calamar contiene por
lo menos dos tipos de canales: uno selectivamente permeable al
Na+ y otro selectivamente permeable al K+. Esta selectividad iónica significa que estos canales son capaces de discriminar entre
Na+ y K+. Los dos canales tienen una compuerta de voltaje, lo
que indica que su apertura está condicionada por el potencial de
membrana. En ambos, la despolarización aumenta la probabilidad de apertura de los canales, mientras que la hiperpolarización los cierra (véase Figuras 4.1E y 4.2E). Por lo tanto, ambos
tipos de canales deben tener un sensor de voltaje que detecte
el potencial a través de la membrana (Figura 4.3). Sin embargo,
estos canales difieren en aspectos importantes. Además de sus
diferentes selectividades iónicas, la despolarización también inactiva el canal del Na+ pero no el canal del K+ y hacen que los
canales del Na+ pasen a un estado no conductor. Por lo tanto, el
canal del Na+ debe tener otro mecanismo molecular responsable
de la inactivación. Y según se espera a partir del comportamiento macroscópico de las corrientes del Na+ y del K+ descritas en
el Capítulo 3, difieren las propiedades cinéticas de las puertas
de los dos canales. Por último, estas proteínas de los canales
proporcionan sitios de unión singulares para los fármacos y para
distintas neurotoxinas que se sabe bloquean subclases específicas de canales iónicos (Recuadro 4B). Esta información sobre
la fisiología de los canales únicos establece el camino para estudios ulteriores de la diversidad molecular de los canales iónicos
en distintos tipos celulares y de sus características funcionales
detalladas.
50
0
–50
–100
0
5
10
15
Tiempo (ms)
Canal del Na+
Na+
Na+
Cerrado
Abierto
En inactivación
Inactivado
Cerrado
FIGURA 4.3 Estados funcionales de los
Canal del K+
canales del Na+ y del K+ con puerta de
voltaje. Las puertas de ambos canales están
cerradas cuando la membrana está hiperpolarizada. Cuando el potencial está despolarizado, los
sensores de voltaje (indicados con +) permiten
K+
Cerrado
Cerrado
Abierto
K+
Abierto
Cerrado
que se abran las puertas del canal, primero los
canales del Na+ y luego los del K+. Los canales del
Na+ también se inactivan durante la despolarización prolongada, mientras que muchos tipos de
canales del K+ no lo hacen.
62
CAPÍTULO 4
RECUADRO 4B Toxinas que envenenan los canales iónicos
(A)
(1)
Corriente
de Na+
(nA/cm2 )
Conductancia al Na+
0
<40
<80
0
20
40
60 80 0 20
Tiempo (ms)
(2)
40
60
80
Tratado con toxina
de escorpión
Control
Potencial de
membrana
(mV)
50
puntos diana de organismos que producen
toxinas. Las toxinas peptídicas que afectan
los canales del K+ incluyen la dendrotoxina, de las avispas; la apamina, de las abejas y la caribdotoxina, también producida
por los escorpiones. Todas estas toxinas
bloquean los canales del K+ como acción
primaria; no se conoce ninguna toxina que
afecte su activación o inactivación, aunque
es posible que estos agentes no hayan sido
descubiertos aún.
Bibliografía
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Centruroides sculpturatus scorpion venom.
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Ranvier treated with scorpion venom. Pflügers
Arch. 333: 51-61.
(B)
Tratado con toxina
de escorpión
Control
Potencial de
membrana
(mV)
peptídicas que también afectan los canales iónicos. Entre estas se encuentran las
α-toxinas, que retardan la inactivación
de los canales del Na+ (Figura A1); la exposición de las neuronas a las α-toxinas
prolonga el potencial de acción (Figura
A2), y se mezcla así la información en el
interior del sistema nervioso de la víctima
que está pronta a ser devorada. Otros péptidos del veneno del escorpión, denominadas β-toxinas, desplazan la dependencia
del voltaje de la activación del canal del
Na+ (Figura B). Estas toxinas hacen que
los canales del Na+ se abran con potenciales mucho más negativos de lo normal, lo
que induce una descarga descontrolada de
potenciales de acción. Algunas toxinas alcaloides combinan estas acciones, ya que
eliminan la inactivación y desplazan la activación de los canales del Na+. Una de estas toxinas es la batracotoxina, producida
por una especie de rana (algunas tribus de
indios sudamericanos utilizan este veneno en las puntas de sus flechas). Algunas
plantas producen toxinas similares, que
incluyen la aconitina, del botón de oro; la
veratridina, de las lilas, y algunas toxinas
insecticidas (piretrinas) producidas por
plantas como crisantemos y rodondendros.
Los canales del K+ también han sido
normalizada
Dada la importancia de los canales del
Na+ y del K+ para la excitación neuronal,
no es sorprendente que hayan evolucionado toxinas específicas de los canales en
algunos organismos como mecanismos de
autodefensa o para capturar presas. Una
abundante colección de toxinas naturales
tiene como diana selectiva los canales iónicos de neuronas y otras células. Estas
toxinas no sólo son útiles para la supervivencia, sino también para el estudio de los
canales iónicos celulares. La toxina de los
canales mejor conocida es la tetrodotoxina, producida por algunos peces globo y
otros animales. La tetrodotoxina produce
una obstrucción potente y específica de los
canales del Na+ responsables de la generación del potencial de acción, y paralizan
así a los animales que son lo suficientemente desafortunados como para ingerirla.
La saxitoxina, homólogo químico de la tetrodotoxina producida por dinoflagelados,
tiene una acción similar sobre los canales
del Na+. Los efectos potencialmente letales de comer mariscos que han ingerido
estos dinoflagelados de la “marea roja” se
deben a las potentes acciones neuronales
de la saxitoxina.
Los escorpiones paralizan a su presa
inyectando una mezcla potente de toxinas
Control
Tratado
con toxina
de
escorpión
<120 <80 <40
0 40
Potencial de membrana (mV)
(A) Efectos del tratamiento con toxina sobre los axones de la rana. (1) La α-toxina del
escorpión Leiurus quinquestriatus prolonga las corrientes de Na+ registradas con el
método de pinzamiento de voltaje. (2) Como resultado del aumento de la corriente
de Na+, la α-toxina prolonga mucho la duración del potencial de acción axónico.
25
0
Obsérvese el cambio en la escala temporal tras el tratamiento con toxina. (B) El tratamiento del axón de una rana con β-toxina de otro escorpión, Centruroides sculpturatus, desplaza la activación de los canales del Na+, de modo que la conductancia al
<25
<50
<75
2
4
0
Tiempo (ms)
6
0
8
4
Tiempo (ms)
10
Na+ comienza a aumentar con potenciales mucho más negativos de lo habitual. (A,
de Schmidt y Schmidt, 1972; B, de Calahan, 1975.)
CANALES IÓNICOS Y TRANSPORTADORES
Diversidad de los canales iónicos
Los estudios de genética molecular, junto con el método de
pinzamiento zonal de membrana y otras técnicas, han conducido
a muchos adelantos adicionales en la comprensión de los canales iónicos. Se han identificado y clonado algunos genes que
codifican los canales del Na+ y del K+, así como otros tipos de
canales. Un hecho sorprendente que ha surgido a partir de estos
estudios moleculares es la cantidad y la diversidad de los genes
que codifican estos canales iónicos. En la actualidad, se han descubierto muchos más de 100 genes de canales iónicos –cantidad
que no pudo ser anticipada a partir de los primeros estudios de
la función de los canales iónicos–. Para comprender la importancia funcional de estos múltiples genes de canales iónicos, los
canales pueden ser expresados selectivamente en sistemas experimentales bien definidos, como células cultivadas u ovocitos de
ranas (Recuadro 4C) y luego estudiados con pinzamiento zonal
de membrana y otras técnicas fisiológicas. También es posible
RECUADRO 4C Expresión de los canales iónicos en los ovocitos de Xenopus
nucleótido) en la parte del gen del canal (A)
que codifica una estructura de interés; las
proteínas de canal resultantes son luego expresadas en ovocitos para evaluar las consecuencias funcionales de la mutación.
La capacidad para combinar los métodos
moleculares y fisiológicos en un único sistema celular ha convertido a los ovocitos de
Xenopus en una herramienta experimental
poderosa. En efecto, este sistema ha sido
tan valioso para los estudios contemporáneos de los canales iónicos con puerta de
voltaje como lo fue el axón del calamar
para esos estudios en las décadas de 1950
y 1960.
(B)
Bibliografía
Stühmer, W. (1998) Electrophysiological
recordings from Xenopus oocytes. Meth. Enzym.
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1 mm
50
Potencial de
membrana (mV)
Gundersen, C. B., R. Miledi and I. Parker (1984)
Slowly inactivating potassium channels induced
in Xenopus oocytes by messenger ribonucleic
acid from Torpedo brain. J. Physiol (Lond.) 353:
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and G. Marbaix (1971) Use of frog eggs and
oocytes for the study of messenger RNA and its
translation in living cells. Nature 233: 177-182.
0
<50
<100
(A) Rana africana de uñas, Xenopus laevis.
(B) Varios ovocitos de Xenopus que destacan
la coloración oscura del polo animal y la coloración más clara del polo vegetal. (Cortesía de
P. Reinhart.) (C) Resultados de un experimento
de pinzamiento de voltaje que muestran las
corrientes de K+ producidas tras una inyección
de mRNA del canal de K+ en un ovocito. (De
Gundersen y cols., 1984.)
Corriente de K+
(+A)
La transición entre la secuencia del DNA
del gen de un canal iónico hasta el conocimiento de la función del canal supone todo
un desafío. Para abordarlo es esencial contar con un sistema experimental en el cual
el producto genético pueda expresarse eficientemente la función del canal resultante
pueda ser estudiada con métodos como la
técnica de pinzamiento zonal de membrana.
En condiciones ideales, el vehículo para la
expresión debe hallarse fácilmente disponible, debe tener varios canales endógenos
y ser lo suficientemente grande como para
permitir que el mRNA y el DNA sean microinyectados con facilidad. Los ovocitos
(huevos inmaduros) de la rana africana de
uñas, Xenopus laevis (Figura A), cumplen
todas estas exigencias. Estas células enormes (de aproximadamente 1 mm de diámetro; Figura B) se obtienen con facilidad de
Xenopus hembra. La investigación realizada en la década de 1970 por John Gurdon,
un biólogo del desarrollo, mostró que la inyección de mRNA exógeno en los ovocitos
de la rana hacía que sintetizaran proteínas
en cantidades asombrosas. A comienzos
de la década de 1980, Ricardo Miledi, Eric
Barnard y otros neurobiólogos demostraron
que los ovocitos de Xenopus podían expresar canales iónicos exógenos y que los métodos fisiológicos podían ser utilizados para
estudiar las corrientes iónicas generadas por
los canales recién sintetizados (Figura C).
Como resultado de estos estudios pioneros, los experimentos de expresión heteróloga se han convertido actualmente en
una forma estándar para estudiar los canales iónicos. El enfoque ha sido de especial
utilidad para descifrar la relación entre la
estructura y la función de los canales. En
estos experimentos, se efectúan mutaciones
precisas (que a menudo afectan un único
63
4
3
2
1
0
0
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Tiempo (s)
64
CAPÍTULO 4
producir la deleción de los genes de los canales en organismos
genéticamente tratables, como los ratones o las moscas de la
fruta, para determinar los papeles que desempeñan estos canales en el organismo intacto. Estos estudios han observado muchos canales con puerta de voltaje que responden al potencial de
membrana de forma muy similar a los canales del Na+ y del K+
que subyacen al potencial de acción. Sin embargo, otros canales
están regulados por señales químicas que se unen a los dominios intracelulares o extracelulares en estas proteínas y no son
sensibles al voltaje de la membrana. Incluso otros son sensibles
al desplazamiento mecánico o a los cambios en la temperatura.
Para aumentar esta diversidad de los canales iónicos, existen
algunos mecanismos que pueden producir tipos funcionalmente
distintos de canales iónicos a partir de un solo gen. Los genes de
los canales iónicos contienen algunas regiones codificadoras que
pueden ser cortadas y empalmadas de diferentes formas, y dan
origen a proteínas de canal que pueden tener propiedades funcionales notablemente distintas. También es posible montar RNA que
codifica canales iónicos mediante el cambio de la composición de
bases después de la transcripción a partir del gen. Por ejemplo,
el montaje del RNA que codifica algunos receptores para el neurotransmisor glutamato (Capítulo 6) cambia un solo aminoácido
en el interior del receptor, lo que a su vez da origen a canales que
difieren en su selectividad a los cationes y en su conductancia.
Las proteínas de los canales también pueden sufrir modificaciones postraduccionales, como la fosforilación por proteincinasas
(véase Capítulo 7), lo que puede modificar más sus características
funcionales. Por lo tanto, aunque las señales eléctricas básicas del
sistema nervioso son relativamente estereotipadas, las proteínas
responsables de generar estas señales son muy diversas y confieren propiedades de señalización especializada a muchos de los
tipos de las células neuronales que pueblan el sistema nervioso.
Estos canales también participan en una amplia gama de enfermedades neurológicas (véase Recuadro 4D).
Canales iónicos con puerta de voltaje
Ahora se han descrito canales iónicos con puerta de voltaje
que son selectivamente permeables a cada uno de los principales
iones fisiológicos: Na+, K+, Ca2+ y Cl− (Figura 4.4A-D). En efecCanales con puerta de voltaje
(A) Canal
del Na+
Na+
(B) Canal
+
del Ca2
to, se han descubierto muchos genes diferentes para cada tipo
de canal con puerta de voltaje; un ejemplo es la identificación
de 10 genes de los canales del Na+ humano. Este hallazgo fue
inesperado porque los canales del Na+ de muchos tipos celulares
diferentes tienen propiedades funcionales similares, compatibles con su origen a partir de un gen único. Sin embargo, ahora
está claro que todos estos genes de los canales del Na+ (llamados
genes SCN) producen proteínas que difieren en su estructura,
función y distribución en tejidos específicos. Por ejemplo, además de los canales del Na+ de inactivación rápida descubiertos
por Hodgkin y Huxley en el axón del calamar, se ha identificado
un canal del Na+ sensible al voltaje que no se inactiva en los
axones de mamíferos. Este canal da origen a una corriente de
Na+ “persistente” que ayuda a regular el umbral del potencial de
acción y la descarga repetitiva. Este canal sirve como diana para
los anestésicos locales como la benzocaína y la lidocaína.
Otras respuestas eléctricas en las neuronas implican la activación de canales del Ca2+ con puerta de voltaje (Figura 4.4B).
En algunas neuronas, los canales del Ca+2 con puerta de voltaje
dan origen a potenciales de acción de una forma muy similar a
los canales del Na+ sensibles al voltaje. En otras neuronas, los
canales del Ca2+ controlan la forma de los potenciales de acción
generados fundamentalmente por cambios en la conductancia al
Na+. De forma más general, al afectar las concentraciones intracelulares de Ca2+, la actividad de los canales del Ca2+ regula
una gama enorme de procesos de señalamiento bioquímico en el
interior de las células (véase Capítulo 7). Tal vez el proceso encefálico más importante regulado por canales del Ca2+ sensibles
al voltaje sea la liberación de neurotransmisores en las sinapsis
(véase Capítulo 5). Dadas estas funciones cruciales, quizás no
sea sorprendente que se hayan identificado 10 genes diferentes para los canales del Ca2+ (denominados genes CACNA). Al
FIGURA 4.4 Tipos de canales iónicos con puerta de voltaje. Los
ejemplos de canales con puerta de voltaje incluyen aquellos con permeabilidad selectiva a Na+ (A), Ca2+ (B), K+ (C) y Cl− (D). Los canales iónicos
con puerta de ligando incluyen aquellos que son activados por la presencia
extracelular de neurotransmisores, como glutamato (E). Otros canales con
puerta de ligando son activados por segundos mensajeros intracelulares,
como Ca2+ (F) o nucleótidos cíclicos, cAPM y cGMP (G).
Canales con puerta de ligando
(C) Canal
del K+
Ca2+
(D) Canal
del Cl–
Cl–
(E) Receptor de
neurotransmisor
Na+
(F) Canal del K+
activado por Ca2+
(G) Canal con puerta de
nucleótido cíclico
Na+
Glutamato
Exterior
cAMP
Sensor
de voltaje
K+
K+
Ca2+
K+
cGMP
cAMP
Interior
K+
50
30
0
–30
–60
–90
– 120
(C) HERG
–120 mV
+50 mV
Conductancia al K+
Corriente de K+ (µA)
Corriente de K+ (µA)
(B) KV4.1
300
+50 mV
+50 mV
Shaw
Conductancia al K+
10 mM Ca2+
+50 mV
1 mM Ca2+
+50 mV
–120 mV
pH 8
+50 mV
pH 6
+50 mV
100
200
Tiempo (ms)
300
Conductancia al K+
Corriente de K+ (µA)
–120 mV
0
–100
0
100
Potencial de membrana (mV)
1
Conductancia al K+
Corriente de K+ (µA)
(F) 2–P
+50 mV
Corriente de K+ (µA)
(E) Activado
por calcio
0
1
–120 mV
(D) Rectificador
hacia
adentro
1
0
–100
0
100
Potencial de membrana (mV)
–120 mV
Corriente de K+ (µA)
(A) KV2.1
100
200
Tiempo (ms)
Conductancia al K+
0
Conductancia al K+
Potencial de
membrana (mV)
CANALES IÓNICOS Y TRANSPORTADORES
0
–100
0
100
Potencial de membrana (mV)
65
igual que los canales del Na+, los del Ca2+ difieren en sus
propiedades de activación e inactivación, lo que permite
variaciones sutiles en los procesos de señalamiento eléctrico y químico mediados por Ca2+. En consecuencia, los
fármacos que bloquean los canales del Ca2+ con puerta
de voltaje son especialmente útiles en el tratamiento de
distintos trastornos que varían desde la cardiopatía hasta
los trastornos de ansiedad.
Como mucho, la clase más grande y más diversa de
los canales iónicos con puerta de voltaje son los canales
del K+ (Figura 4.4C). En la actualidad se conocen casi
100 genes de los canales del K+ y pertenecen a varios
grupos distintos que difieren sustancialmente en sus
propiedades de activación, apertura e inactivación. Algunos tardan minutos en inactivarse, como el caso de
los canales del K+ del axón del calamar (Figura 4.5A).
Otros se inactivan en milisegundos, como es típico de
los canales del Na+ con puerta de voltaje (Figura 4.5B)
y algunos son incluso más rápidos (Figura 4.5C). Estas
propiedades influyen en la duración y la frecuencia de
descarga de los potenciales de acción, con importantes
consecuencias para la conducción axónica y la transmisión sináptica. Incluso otros canales del K+ responden a la
hiperpolarización de la membrana (Figura 4.5D) o a las
concentraciones intracelulares de Ca2+ (Figura 4.5E).
Los canales del K+ 2-P, que son responsables primariamente del potencial de reposo de las neuronas (véase
Capítulo 2), tienen poca puerta dependiente del voltaje
pero son sensibles a las señales químicas (Figura 4.5F).
1
FIGURA 4.5 Propiedades diversas de los canales del
K+. Se expresaron diferentes tipos de canales del K+ en ovoci0
–100
0
100
Potencial de membrana (mV)
1
10 +M Ca2+
1 +M Ca2+
0
–100
0
100
Potencial de membrana (mV)
1
pH 8
pH 6
0
–100
0
100
Potencial de membrana (mV)
tos de Xenopus (véase Recuadro 4C); se utilizó el método de
pinzamiento de voltaje para modificar el potencial de membrana
(arriba) y medir las corrientes resultantes que fluyen a través de
cada tipo de canal. Estos canales del K+ varían mucho en sus
propiedades de compuerta, como se aprecia en sus corrientes
(izquierda) y conductancias (derecha). (A) Los canales KV2.1 tienen
poca inactivación y están estrechamente relacionados con los
canales del K+ de rectificador diferido que participan de la repolarización del potencial de acción. (B) Los canales KV4.1 se inactivan
durante una despolarización. (C) Los canales HERG se inactivan
tan rápidamente que la corriente sólo fluye cuando se elimina
con rapidez la inactivación al final de una despolarización. (D)
Los canales del K+ de rectificación hacia el interior permiten que
fluya más corriente de K+ en potenciales hiperpolarizados que en
despolarizados. (E) Los canales del K+ activados por Ca2+ se abren
en respuesta a los iones Ca2+ intracelulares y, en algunos casos,
a la despolarización de la membrana. (F) Los canales del K+ con
dos poros habitualmente responden a señales químicas, como
pH, más que a cambios en el potencial de membrana. En el caso
de los canales TASK que se muestran aquí, los cambios en el pH
extracelular regulan la apertura de los canales, mientras que los
cambios en el potencial de membrana no lo hacen.
CAPÍTULO 4
Por último, se han identificado varios tipos de canales del Cl−
con puerta de voltaje (véase Figura 4.4D). Estos canales están
presentes en todos los tipos de neuronas, donde controlan la excitabilidad, contribuyen al potencial de membrana de reposo y
ayudan a regular el volumen celular.
Canales iónicos con puerta de ligando
Muchos tipos de canales iónicos responden a señales químicas (ligandos) más que a cambios en el potencial de membrana (Figura
4.4E-G). El más importante de estos canales iónicos con puerta
de ligando en el sistema nervioso es la clase activada por la fijación de neurotransmisores (Figura 4.4E). Estos canales son esenciales para la transmisión sináptica y otras formas de fenómenos
de señalamiento célula a célula analizados en los Capítulos 5-7.
Aunque típicamente los canales iónicos con puerta de voltaje que
subyacen al potencial de acción sólo permiten la permeabilidad a
un ion, los canales activados por ligandos extracelulares suelen ser
menos activos y, a menudo, permiten el flujo de dos o más tipos
de iones.
Otros canales con puerta de ligando son sensibles a las señales
químicas que se originan en el citoplasma de las neuronas (véase
Capítulo 7) y pueden ser selectivos para iones específicos como
K+ o Cl−, o permeables a todos los cationes fisiológicos. Estos canales se distinguen por dominios de fijación del ligando en sus superficies intracelulares que interactúan con segundos mensajeros
como Ca2+, los nucleótidos cíclicos cAMP o cGMP o protones.
Los ejemplos de canales que responden a las señales intracelulares
incluyen los canales del K+ activados por Ca2+ (Figura 4.4F), el
canal de cationes con puerta de nucleótidos cíclicos (Figura 4.4G)
y los canales iónicos que detectan ácidos (acid-sensing ion channels, ASIC). La función principal de estos canales es convertir
las señales químicas intracelulares en información eléctrica. Este
proceso es de particular importancia en la transducción sensitiva,
donde las señales de los segundos mensajeros intracelulares asociadas a los estímulos sensitivos –tales como los olores y la luz–
son traducidas en señales eléctricas por los canales con puerta de
nucleótidos cíclicos.
Aunque muchos de estos canales iónicos con puerta de ligando
se localizan en la membrana de la superficie celular, otros están en
membranas de los orgánulos intracelulares como las mitocondrias
o el retículo endoplasmático. Algunos de estos últimos canales son
selectivamente permeables al Ca2+ y regulan su liberación desde
el interior del retículo endoplasmático hacia el citoplasma, donde
este segundo mensajero puede desencadenar entonces un espectro
de respuestas intracelulares como las descritas en el Capítulo 7.
Canales activados por el estiramiento
y el calor
Otros canales iónicos responden al calor o a la deformación de
la membrana. Los canales iónicos activados por el calor, como
algunos miembros de la familia de genes potenciales de recep-
tores transitorios (TRP), contribuyen a las sensaciones de dolor
y temperatura y ayudan a mediar la inflamación (véase Capítulo
10). A menudo, estos canales se especializan en detectar cambios
específicos de la temperatura y algunos son activados incluso por
el frío. Otros canales iónicos responden a la distorsión mecánica
de la membrana plasmática y son la base de los receptores de estiramiento y los reflejos de estiramiento neuromuscular (véanse
Capítulos 9, 16 y 17). Al parecer, una forma especializada de estos
canales permite la audición al posibilitar que las células ciliadas
auditivas respondan a las ondas sonoras (véase Capítulo 13).
En resumen, esta extraordinaria variedad de canales iónicos
permite que las neuronas generen señales eléctricas en respuesta a
los cambios del potencial de membrana, las aferencias sinápticas,
los segundos mensajeros intracelulares, la luz, los olores, el calor,
el sonido, el tacto y muchos otros estímulos.
Estructura molecular de los canales
iónicos
El conocimiento de la estructura física de los canales iónicos es
de obvia importancia para discernir el modo en que realmente
funcionan. Hasta época reciente, la mayor parte de la información acerca de la estructura de los canales iónicos se obtenía de
manera indirecta de estudios de la composición de aminoácidos
y las propiedades fisiológicas de estas proteínas. Por ejemplo, se
ha aprendido mucho al explorar las funciones de aminoácidos
particulares en el interior de las proteínas utilizando la mutagénesis y la expresión de las proteínas de los canales mutantes en células no neuronales, como ovocitos de Xenopus (véase
Recuadro 4C). Estos estudios han descubierto una arquitectura
transmembrana general común a todas las principales familias
de canales iónicos. Estas moléculas son todas las proteínas integrales de la membrana que atraviesan repetidas veces la membrana plasmática. Las proteínas de los canales del Na+ y del Ca2+
consisten en segmentos repetidos de seis regiones que atraviesan
la membrana y que se repiten 4 veces, con un total de 24 regiones transmembrana (Figura 4.6A, B). Los canales del Na+ o del
Ca2+ están constituidos por una sola de estas proteínas, aunque
otras proteínas accesorias, denominadas subunidades β, pueden
regular la función de estos canales. Típicamente, las proteínas
de los canales del K+ atraviesan la membrana seis veces (Figura
4.6C), aunque existen algunos canales del K+ que lo hacen sólo
dos veces (Figura 4.6D) y otros que la atraviesan cuatro (Figura
4.6F) o siete veces (Figura 4.6E). Cada una de estas proteínas de
los canales del K+ sirve como una subunidad del canal y, característicamente, cuatro de estas subundidades se agregan para forFIGURA 4.6 Topología de las principales subunidades de canales
del Na+, Ca2+, K+ y Cl− con puerta de voltaje. Los segmentos repetidos
▼
66
de los canales del Na+ (A) y Ca2+ (B) están marcados I, II, III y IV; (C-F) los
canales del K+ son más diversos. En todos los casos, se combinan cuatro
subunidades para formar un canal funcional. (G) Los canales de cloruro son
estructuralmente distintos de todos los otros canales con puerta de voltaje.
CANALES IÓNICOS Y TRANSPORTADORES
67
poro es muy apropiada para conducir iones K+; la porción más
estrecha está cerca de la boca externa del canal y está tan contraída que sólo un ion K+ no hidratado puede ajustarse a través
del cuello de botella (Figura 4.7C). Los cationes más grandes,
como Cs+, no pueden atravesar esta región del poro y los cationes más pequeños, como el Na+, no pueden entrar en el poro
porque las “paredes” de este están muy separadas como para
estabilizar un ion Na+ deshidratado. Esta parte del complejo del
canal es responsable de la permeabilidad selectiva al K+ y, por
lo tanto, se denomina filtro de selectividad. A mayor profundidad, dentro del canal hay una cavidad llena de agua que conecta
con el interior de la célula. Evidentemente, esta cavidad recoge
K+ del citoplasma y, utilizando cargas negativas de la proteína,
permite que los iones K+ sean deshidratados a medida que ingresan en el filtro de selectividad. Entonces, estos iones “desnudos”
son capaces de atravesar cuatro sitios de fijación de K+ dentro
del filtro de selectividad para alcanzar finalmente el espacio extracelular (recuérdese que el gradiente de concentración normal
impulsa el K+ fuera de células). La presencia de múltiples (hasta
cuatro) iones K+ en el interior del filtro de selectividad produce
la repulsión electrostática entre los iones, que ayuda a acelerar
su tránsito a través del filtro de selectividad y permite así el flujo
rápido de iones a través del canal.
mar un único canal iónico funcional. La mayoría de los canales
iónicos con puerta de voltaje también contienen un tipo distinto
de hélice transmembrana que posee algunos aminoácidos con
carga positiva y sirve como sensor de voltaje que detecta cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana (estructuras amarillas de la Figura 4.6).
Rod MacKinnon, en la Rockefeller University, adquirió información directa acerca de las características estructurales de los
canales iónicos de estudios de cristalografía de rayos X de canales del K+ de las bacterias (Figura 4.7). La estructura del poro del
canal del K+ fue demostrada en estudios de un canal del K+ de
las bacterias, el cual fue elegido para el análisis porque la gran
cantidad de proteínas del canal necesaria para la cristalografía
podía obtenerse haciendo proliferar gran cantidad de bacterias.
Los resultados de MacKinnon demostraron que el canal está formado por subunidades que atraviesan dos veces la membrana
plasmática; entre estas dos estructuras helicoidales que atraviesan la membrana, existe un asa del poro que se inserta en la
membrana plasmática (Figura 4.7A). Se reúnen cuatro de estas
subunidades para formar un canal (Figura 4.7B). En el centro del
canal montado, es posible observar el poro del canal como un
túnel estrecho a través de la proteína que permite que el K+ fluya
por la proteína y atraviese así la membrana. La estructura del
(A) Canal del Na+
(B) Canal del Ca2+
I
II
III
IV
I
Subunidad `
N
II
III
IV
N
C
C
Subunidad `
C
N
C
N
` Subunidad
N
C
Canales del K+
(E) Activados por Ca2+
(D) Rectificador
hacia adentro
(C) Kv y HERG
(G) Canal del Cl–
(F) 2-P
N
N
C
C
N
C
N
C
N
N
C
Subunidad `
C
68
CAPÍTULO 4
(A)
(B)
Filtro de selectividad
Asa del poro
Ion K+ en
el poro
Hélice del poro
Hélice externa
Hélice externa
Hélice interna
Hélice interna
(C)
Filtro de
selectividad
Iones K+
FIGURA 4.7 Estructura de un canal del K+ bacteriano simple determinada por
cristalografía. (A) Estructura de una subunidad del canal, que consiste en los dominios
de expansión de la membrana y un asa del poro que se inserta en esta. (B) Disposición
tridimensional de cuatro subunidades (cada una de un color diferente) en el interior
del poro del canal. (C) La vía de permeabilidad del canal de K+ consiste en una cavidad
acuosa grande conectada a un filtro de selectividad estrecho. Los dominios helicoidales del
canal señalan cargas negativas (rojo) hacia esa cavidad, lo que permite que los iones K+
(verde) se deshidraten y luego atraviesen el filtro de selectividad. (De Doyle y cols., 1998).
Cavidad llena
de agua
Poro
Hélice del
poro con
carga negativa
Otros estudios cristalográficos de un canal del K+ con puerta
de voltaje del mamífero han arrojado muchas ideas estructurales sobre cómo ocurre la apertura dependiente del voltaje de los
canales iónicos. Como sucede con el canal del K+ de las bacterias descrito antes, cuatro subunidades se reúnen para formar
el canal del K+ con puerta del voltaje (Figura 4.8A). La región
del poro central de este canal es muy similar a la de los canales
del K+ de las bacterias y consiste en dos estructuras que atraviesan la membrana y asas de poro a las que contribuyen cada una
de las cuatro subunidades (Figura 4.8B). Este canal con puerta
de voltaje tiene estructuras adicionales en su cara citoplasmática, como una subunidad β y un dominio T1 que liga la subunidad
β con el canal (véase Figura 4.8A). Aun más importante, cada
subunidad de canal tiene cuatro estructuras de membrana adicionales que forman los sensores de voltaje de este canal. Estos
sensores de voltaje pueden observarse como dominios separados
que se extienden en la membrana plasmática y están vinculados con el poro central de canal (véase Figura 4.8B). Las cargas
positivas en el interior de estos sensores de voltaje permiten el
movimiento dentro de la membrana en respuesta a los cambios
en el potencial de membrana: la despolarización empuja los sensores hacia afuera, mientras que la hiperpolarización tracciona
hacia adentro. Estos movimientos de los sensores ejercen entonces fuerza sobre los vinculadores helicoidales que conectan los
sensores al poro del canal, traccionando el poro del canal para
abrirlo o empujándolo para cerrarlo (Figura 4.8C). Por lo tanto, la puerta dependiente de voltaje de los canales iónicos ahora
puede comprenderse en términos estructurales. Los movimientos precisos del sensor de voltaje que ocurren durante la despolarización de la membrana todavía no están claros y son tema de
un considerable debate. Una hipótesis es que la despolarización
ocasiona que el sensor con forma de silla de montar gire de un
lado de la membrana al otro (Figura 4.8D).
En resumen, los canales iónicos son proteínas integrales de la
membrana con estructuras características que les permiten conducir iones, detectar el potencial transmembrana, inactivarse y
unirse a distintas neurotoxinas. La caracterización detallada de la
estructura de los canales iónicos ha proporcionado un considerable conocimiento acerca del modo en que los iones son conducidos desde un lado de la membrana plasmática al otro, el modo en
que un canal puede ser selectivamente permeable a un ion, cómo
son capaces de detectar cambios en el voltaje de la membrana y
cómo regulan la apertura de sus poros. Es probable que otros tipos de canales iónicos sean similares en su arquitectura funcional.
Este tipo de investigación también ha aclarado el modo en que las
CANALES IÓNICOS Y TRANSPORTADORES
69
(B)
(A)
Transmembrana
Poro
K+
Dominio T1
Sensor
de voltaje
Sensores
de voltaje
2,5 nm
Su bunidad `
2,5 nm
Región del
poro central
mutaciones en los genes de los canales iónicos pueden conducir a
distintos trastornos neurológicos (Recuadro 4D).
(C)
Los transportadores activos crean y
mantienen los gradientes iónicos
Hiperpolarizado
Despolarizado
Ligador
helicoidal
Poro cerrado
(D)
Hiperpolarizado
Poro abierto
Despolarizado
Sensor de voltaje
Dentro de
la célula
Poro cerrado
Poro abierto
Hasta este punto, la explicación de la base molecular del señalamiento eléctrico ha dado por supuesto el hecho de que las
células nerviosas mantienen gradientes de concentración iónica
a través de sus membranas de superficie. Sin embargo, ninguno
de los iones de importancia fisiológica (Na+, K+, Cl− y Ca2+) se
encuentra en equilibrio electroquímico. Dado que los canales
producen efectos eléctricos al permitir que uno o más de estos
iones difundan a favor de sus gradientes electroquímicos, existiría una disipación gradual de los gradientes de concentración
a menos que las células nerviosas pudieran restablecer los iones
desplazados durante el flujo de corriente que ocurre como resultado del señalamiento nervioso y el escape iónico continuo que
ocurre en reposo. Las tareas de generar y mantener gradientes de
concentración iónica para iones particulares son llevadas a cabo
por un grupo de proteínas de la membrana plasmática conocido
como transportadores activos.
Los transportadores activos realizan esta tarea formando complejos con los iones que están translocando. Típicamente, el proceso de fijación y liberación de los iones para su transporte requiere varios milisegundos. En consecuencia, la translocación de
los iones por los transportadores activos es mucho más lenta que
FIGURA 4.8 Estructura de un canal del K+ con puerta del voltaje de un mamífero. (A) El canal incluye cuatro
subunidades (en diferentes colores), donde cada una posee un dominio transmembrana y un dominio T1. Hay una subunidad β fijada a cada dominio T1. (B) Cuando el dominio transmembrana se visualiza desde arriba, puede observarse que
tiene dominios separados para la detección del voltaje y para formar el poro conductor del K+ (K+ indicado por las esferas
negras en el centro del poro). (C) Modelo para puerta dependiente de voltaje del canal del K+. Superior: estructura del
dominio del poro central del canal del K+ con puerta de voltaje en estado abierto (despolarizado). Inferior: la despolarización
empuja el sensor de voltaje hacia la superficie extracelular de la membrana, traccionando del ligador (rojo) y abriendo así el
poro del canal (azul). Por el contrario, la hiperpolarización tira del sensor hacia abajo, empujando sobre este ligador y cerrando el poro del canal. (D) Modelo para movimiento de sensor de voltaje. La despolarización hace que el sensor de voltaje
similar a una silla de montar se mueva hacia la superficie extracelular de la membrana, mientras que la hiperpolarización
hace que se mueva hacia la superficie intracelular. (A, B, de Long y cols., 2005; C, de Tao y cols., 2010; D, de Lee, 2006.)
70
CAPÍTULO 4
RECUADRO 4D Enfermedades causadas por alteración de los canales iónicos
Varias enfermedades genéticas, llamadas en conjunto canalopatías, son el resultado de alteraciones pequeñas pero críticas
en los genes de los canales iónicos (Figura
A). Entre estas enfermedades, las que mejor se han descrito son las que afectan las
células del músculo esquelético. En estos
trastornos, las alteraciones en las proteínas
de los canales iónicos producen miotonía
(rigidez muscular debida a una excitabilidad eléctrica excesiva) o parálisis (debida a excitabilidad muscular insuficiente).
Otros trastornos surgen por defectos de los
canales iónicos en corazón, riñón y oído
interno.
Es mucho más difícil estudiar las canalopatías asociadas con los canales iónicos
localizados en el encéfalo. No obstante,
los canales del Ca2+ con puerta de voltaje han sido involucrados recientemente en
una gama de enfermedades neurológicas
que incluyen ataxia episódica, degeneración espinocerebelosa, ceguera nocturna
y cefaleas migrañosas. La migraña hemipléjica familiar se caracteriza por crisis
de migraña que característicamente duran
entre uno y tres días. Durante estos episodios, los pacientes experimentan cefaleas
intensas y vómitos. Se han identificado
varias mutaciones en un canal de Ca2+ humano en familias con migraña hemipléjica
familiar y cada una de ellas tiene diferentes síntomas clínicos. Por ejemplo, una
mutación en la región formada por poros
del canal produce migraña hemipléjica con
ataxia cerebelosa progresiva, mientras que
otras mutaciones producen sólo los síntomas habituales de la migraña hemipléjica
familiar. Se desconoce de qué modo las
propiedades alteradas de los canales del
Ca2+ conducen a las crisis de migraña.
La ataxia episódica de tipo 2 es un trastorno neurológico en el cual los individuos
afectados sufren crisis recurrentes de movimientos anormales de las extremidades
y ataxia grave. Estos problemas a veces se
acompañan de vértigo, náuseas y cefalea.
En general, las crisis son precipitadas por
estrés emocional, ejercicio o alcohol y duran algunas horas. Las mutaciones en la
ataxia episódica tipo 2 hacen que los canales del Ca2+ se vean truncados en varios
sitios, lo cual puede producir las manifes-
taciones clínicas de la enfermedad al impedir el ensamblaje normal de los canales
del Ca2+ en la membrana.
La ceguera nocturna estacionaria congénita ligada al X es un trastorno retiniano
progresivo que produce ceguera nocturna,
disminución de la agudeza visual, mio-
(A)
Canal del Ca2+
I
II
III
IV
C
N
FHM
EA2
CSNB
Parálisis
Canal del Na+
I
II
III
IV
N
N
C
C
Subunidad `
C
N
GEFS
Miotonía
Parálisis
Canal del Cl–
Canal del K+
(A) Mutaciones genéticas en canales del Ca2+,
canales del Na+, canales del K+ y canales del
Cl− que dan por resultado enfermedades.
Los símbolos en rojo indican los sitios y las
patologías específicas de estas mutaciones. (De
Lehmann-Horn y Jurkat-Kott, 1999.)
C
N
EA1
BFNC
Miotonía
C
CANALES IÓNICOS Y TRANSPORTADORES
71
RECUADRO 4D (continúa)
pía, nistagmo y estrabismo. La ceguera
nocturna estacionaria congénita completa hace que los bastones, fotorreceptores
retinianos sean no funcionantes. La forma
incompleta produce un funcionamiento
subnormal (pero mensurable) de conos y
bastones. Al igual que la ataxia episódica
tipo 2, el tipo incompleto de ceguera nocturna estacionaria congénita es causado
por mutaciones que truncan los canales
del Ca2+. La función retiniana anormal
puede ser el resultado de una disminución
de las corrientes de Ca2+ y de la liberación
40
0
<40
<80
Tipo salvaje
Corriente del Na+ (nA)
Potencial de
membrana (mV)
(B)
Mutantes
de los canales
del Na
0
5
Tiempo (ms)
(B) Las mutaciones en los canales del Na+
retardan la velocidad de inactivación de las
corrientes de Na+. (De Barchi, 1995.)
10
del neurotransmisor desde los fotorreceptores (véase Capítulo 11).
Un defecto en los canales del Na+ del
encéfalo produce la epilepsia generalizada con convulsiones febriles que comienza en el lactante y habitualmente continúa
hasta los primeros años de la pubertad.
Este defecto ha sido mapeado a 2 mutaciones: una en el cromosoma 2 que codifica
una subunidad β para un canal del Na+ con
puerta de voltaje y la otra en el cromosoma 19 que codifica una subunidad β del
canal del Na+. Estas mutaciones retardan
la inactivación del canal del Na+ (Figura
B), lo cual puede explicar la hiperexcitabilidad neuronal subyacente a la epilepsia
generalizada con convulsiones febriles.
Otro tipo de convulsiones, la convulsión neonatal familiar benigna, se debe
a mutaciones en los canales del K+. Esta
enfermedad se caracteriza por convulsiones breves y frecuentes que comienzan en
la primera semana de vida y desaparecen
espontáneamente en algunos meses. La
mutación se ha mapeado por lo menos a
dos genes de los canales del K+ con puerta de voltaje. Una reducción en el flujo
de corriente de K+ a través de los canales
mutados probablemente explica la hiperexcitabilidad asociada con este defecto.
Una enfermedad relacionada, la ataxia
episódica tipo 1, ha sido relacionada con
un defecto en otro tipo de canal del K+
con puerta de voltaje. La ataxia episódica
el movimiento iónico a través de los canales (recuérdese que los
canales iónicos pueden conducir miles de iones a través de una
membrana cada milisegundo). En resumen, los transportadores
activos almacenan energía gradualmente en forma de gradientes de concentración de los iones, mientras que la apertura de
los canales iónicos disipa con rapidez esta energía almacenada
durante eventos relativamente breves de señalamiento eléctrico.
Se han identificado varios tipos de transportadores activos (Figura 4.9). Aunque las tareas específicas de estos transportadores
difieren, todos deben translocar iones en contra de sus gradientes electroquímicos. Esta movilización de iones cuesta arriba requiere el consumo de energía, y los transportadores neuronales
pueden ser clasificados en dos clases sobre la base de su fuente
de energía. Las bombas ATPasas adquieren energía directamente por la hidrólisis del ATP. El ejemplo más sobresaliente de una
bomba ATPasa es la bomba de Na+ (o más correctamente, la bomba ATPasa de Na+/K+), que es responsable de mantener los gra-
tipo 1 se caracteriza por episodios breves
de ataxia. Los canales mutantes inhiben la
función de otros canales de K+ no mutantes y pueden producir síntomas clínicos al
deteriorar la repolarización del potencial
de acción. Las mutaciones en los canales
del K+ del músculo cardíaco son responsables del latido cardíaco irregular de los
pacientes con síndrome Q-T prolongado.
Muchos trastornos genéticos afectan los
canales con puerta de voltaje del músculo
esquelético y son responsables de múltiples enfermedades musculares que producen debilidad muscular (parálisis) o contracción muscular (miotonía).
Bibliografía
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dientes de concentración transmembrana de Na+ y de K+ (Figura
4.9A). Otra es la bomba de Ca2+, que proporciona los principales
mecanismos para eliminar el Ca2+ de las células (Figura 4.9B).
Se han identificado dos tipos diferentes de bomba de Ca2+. Uno,
denominado PMCA, se encuentra sobre la membrana plasmática;
el otro, denominado SERCA, es utilizado para almacenar Ca2+ en
el interior del retículo endoplasmático (véase Capítulo 7).
Una segunda clase de transportador activo no utiliza directamente ATP, sino que, en cambio, depende de los gradientes
electroquímicos de otros iones como fuente de energía. Este
tipo de transportador transporta uno o más iones en contra de su
gradiente electroquímico mientras toma simultáneamente otro
ion (sobre todo, Na+) a favor de su gradiente. A su vez, estos
transportadores pueden ser subdivididos en dos tipos según la
dirección del movimiento de iones. Como lo indica el nombre
del primer tipo, los intercambiadores de iones intercambian
iones intracelulares y extracelulares. Un ejemplo de uno de es-
72
CAPÍTULO 4
Bombas ATPasas
Intercambiadores de iones
(A) Bomba
de Na+/K+
(B) Bomba
de Ca 2+
(C) Intercambiador (D) Intercambia- (E) Cotransportador
Na+/Ca2+
Na+/K+/Cl–
dor Na+/H+
H+
K+
Cotransportadores
Na+
Na
Na+
K+
(F) Cotransportador (G) Cotransportador
Na+/neuroK+/Cl<
transmisores
Na+
Cl<
GABA,
Dopamina
Exterior
Interior
ADP
Na+
ATP
ADP
Ca2+
Ca2+
H+
K+
Cl<
ATP
FIGURA 4.9 Ejemplos de transportadores activos. Algunos transportadores (A,B) son impulsados por la hidrólisis de ATP (bombas ATPasas),
mientras que otros utilizan los gradientes electroquímicos de los iones cotransportados como fuente de energía. Estos últimos pueden ser subdivididos a su vez en intercambiadores de iones que intercambian iones a ambos
lados de la membrana (C, D) y cotransportadores que transportan múltiples
iones en la misma dirección (E-G).
tos transportadores es el intercambiador Na+/Ca2+, que comparte con la bomba de Ca2+ la importante tarea de mantener bajas
las concentraciones intracelulares de Ca2+ (Figura 4.9C). Otro
intercambiador de iones, el intercambiador Na+/H+, regula el pH
intracelular (Figura 4.9D). Los transportadores del segundo tipo,
los cotransportadores, trabajan transportando múltiples iones
en la misma dirección. Dos de estos cotransportadores regulan
la concentración intracelular de Cl− al translocar Cl− junto con el
Na+ o el K+ extracelular; son el cotransportador Na+/K+/Cl−, que
transporta Cl− junto con Na+ y K+ en las células (Figura 4.9E),
y el cotransportador K+/Cl−, que intercambia Cl− intracelular por
K+ extracelular (Figura 4.9F). Como veremos en el Capítulo 6,
los neurotransmisores son transportados en las terminaciones sinápticas y células gliales por medio de otros cotransportadores
(Figura 4.9G). Aunque el gradiente electroquímico del Na+ (o
de otros iones contrarios) es la fuente próxima de energía para
los intercambiadores de iones y los cotransportadores, estos gradientes por último dependen de la hidrólisis de ATP por las bombas ATPasas, como la bomba Na+/K+ATPasa.
Propiedades funcionales de la
bomba Na+/K+
El transportador activo mejor conocido es la bomba Na+/K+. Su
importancia fundamental para la función encefálica es evidente a
partir del hecho de que este transportador representa el 20-40% del
consumo de energía del encéfalo. La bomba de Na+ fue descubierta en las neuronas en la década de 1950, cuando Richard Keynes,
en la Cambridge University, utilizó Na+ radiactivo para demostrar
el flujo hacia el exterior (eflujo) de Na+ bomba-dependiente desde
los axones gigantes del calamar. Keynes y cols. observaron que
este eflujo cesaba cuando se interrumpía el aporte de ATP en el
axón por el tratamiento con venenos metabólicos (Figura 4.10A,
punto 4). Otras condiciones que reducen el ATP intracelular también impiden el eflujo de Na+. Los experimentos demostraron que
la eliminación del Na+ intracelular necesita del metabolismo celular. Otros estudios con K+ radiactivo demostraron que el eflujo de
Na+ se asocia con el influjo simultáneo de K+ ATP-dependiente.
Estos flujos opuestos de Na+ y de K+ son operativamente separables: la eliminación del K+ externo reduce mucho el eflujo de Na+
(Figura 4.10, punto 2) y viceversa. Estos movimientos de Na+ y
de K+ dependientes de la energía implicaban una bomba de Na+/
K+ que hidrolizaba ATP en la generación de los gradientes transmembrana de Na+ y K+. Se considera que la bomba envía alternativamente los iones Na+ y K+ a través de la membrana en un
ciclo impulsado por la transferencia de un grupo fosfato del ATP
a la proteína de la bomba, lo que cambia la bomba desde eliminar
el Na+ intracelular hasta acumular K+ intracelular (Figura 4.10B).
Algunos estudios cuantitativos de los movimientos de Na+ y K+
indican que los dos iones son bombeados a velocidades idénticas.
La velocidad de influjo de K+ es sólo aproximadamente dos tercios
de la velocidad de eflujo de Na+. Por lo tanto, la bomba transporta
2 K+ hacia el interior de la célula por cada 3 Na+ extraídos (véase
Figura 4.10B). Esta estequiometría produce una pérdida neta de un
ion con carga positiva desde el interior de la célula con cada ronda
de bombeado, lo que indica que la bomba genera una corriente
eléctrica que puede hiperpolarizar el potencial de membrana. Por
esta razón, se dice que la bomba de Na+/K+ es electrogénica. Sin
embargo, puesto que las bombas actúan mucho más lentamente
que los canales iónicos, la corriente producida por la bomba de
Na+/K+ es muy pequeña. Por ejemplo, en el axón del calamar, la
corriente eléctrica generada por la bomba es menos del 1% de
la corriente que fluye a través de los canales del Na+ con puerta
de voltaje y afecta el potencial de membrana de reposo en sólo un
milivoltio o menos.
Estructura molecular de las bombas
ATPasas
Estas observaciones implican que la bomba de Na+/K+ debe
mostrar varias propiedades moleculares. Primero, debe fijar
CANALES IÓNICOS Y TRANSPORTADORES
FIGURA 4.10. Movimientos iónicos debi-
(A)
1 Eflujo de Na+
3 Recuperación cuando
5 Recuperación cuando
se restablece el K+
2 Eflujo de Na+ reducido por la eliminación
del K+ externo
se restablece el ATP
4 Eflujo disminuido por los inhibidores
metabólicos, como dinitrofenol, que
bloquean la síntesis de ATP
dos a la bomba de Na+/K+. (A) Medición
del eflujo de Na+ radiactivo del axón gigante
de un calamar. Este eflujo depende del K+
externo y el ATP intracelular. (B) Modelo para
el movimiento de los iones por la bomba de
Na+/K+. Los movimientos activos del Na+ y el
K+ son impulsados por el ATP, el cual fosforila
Eflujo de Na+ (escala logarítmica)
la bomba. La fosforilación cambia la bomba de
exportar Na+ a importar K+. Estos flujos de iones son asimétricos, con 3 Na+ llevados hacia
afuera y 2 K+ hacia adentro. (A, de Hodgkin y
Keynes, 1955; B, de Lingrel y cols., 1994.)
0
(B)
73
50
100
150
Tiempo (min)
200
250
300
K+ que explica estas tres propiedades. Esta bomba
es una proteína grande e integral de la membrana,
1 Fijación de Na+
2 Fosforilación
formada por lo menos por dos subunidades, denominadas α y β. La secuencia primaria muestra que
Exterior
ADP
la subunidad α atraviesa 10 veces la membrana, y
ATP
la mayor parte de la molécula se encuentra sobre
el lado citoplasmático, mientras que la subunidad β
atraviesa la membrana sólo una vez y es predominantemente extracelular. El análisis de su secuencia
Interior
de aminoácidos ha identificado estructuras involuNa+
cradas en algunas de las funciones de la bomba (Figura 4.11B). Un dominio intracelular, el dominio de
fijación de nucleótidos, es necesario para la fijación
y la hidrólisis del ATP, y se ha identificado el ami+
+
noácido fosforilado por el ATP. Un dominio extraK
Na
celular representa el sitio de fijación de la ouabaína.
El análisis cristalográfico de la bomba de Na+/K+
muestra estas estructuras con mucho mayor detalle
(Figura 4.11C). Lo que es más importante es que
estos análisis ponen en evidencia que dos K+ se unen
en el interior de la bomba, dentro del dominio de
expansión de la membrana. Presumiblemente, ello
K+
refleja la conformación de la bomba cuando está
translocando K+ al interior de la célula.
4 El cambio conformacional
3 El cambio conformacional
inducido por la desfosforilación
produce liberación de Na+
Se han obtenido otros conocimientos sobre la
conduce a la liberación de K+
y fijación de K+
base estructural de la translocación de iones para
una Ca2+ATPasa que está estrechamente relacionada con la bomba de Na+/K+. Esta bomba utiliza la
+
+
tanto Na como K ; segundo, debe poseer sitios que fijen ATP hidrólisis del ATP para impulsar la translocación del Ca2+ desde
y reciban un grupo fosfato de este ATP; finalmente, debe fijar el citoplasma a través de la membrana del retículo sarcoplasmáouabaína, la toxina que bloquea esta bomba (Figura 4.11A). Dis- tico, una organela del músculo de almacenamiento intracelular
tintos estudios han identificado la estructura de la bomba de Na+/ de Ca2+ que es análoga al retículo endoplasmático. La bomba
74
CAPÍTULO 4
(A)
(B)
Sitio de fijación
de la ouabaína
(C)
Sitio de fijación
de la ouabaína
2 K+
Exterior
Fijación de
Na+ y K+
C
Exterior
Subunidad `
Exterior
Membrana
Membrana
Membrana
Interior
Interior
ATP
ADP
C
N
+
3 Na+
Subunidad _
Sitio de
fosforilación
Sitio de
fijación
de ATP
Interior
Subunidad `
N
Subunidad _
P
FIGURA 4.11 Propiedades moleculares de la bomba de Na+/K+. (A) Características generales de
la bomba. (B) La subunidad α atraviesa 10 veces la membrana y contiene los aminoácidos importantes
para la fijación de ATP, K+ y ouabaína. (C) Estructura de la bomba de Na+/K+. Se observan los dominios
responsables de la fijación de nucleótidos (NB), fosforilación (P) y dominio actuador (AD). En esta conformación, el ADP ocupa el dominio NB de la bomba y pueden observarse dos K+ (cuadrado interior) en
el dominio transmembrana. Un tercer K+ está unido al dominio P (flecha). (B, de Lingrel y cols., 1994;
C, de Shinoda y cols., 2009.)
de Ca2+, al igual que la de Na+/K+, es una proteína de membrana muy grande que atraviesa 10 veces la membrana y consiste en varios dominios (Figura 4.12A). De forma muy similar
a la bomba de Na+/K+, la de Ca2+ posee un dominio de fijación
de nucleótidos que fija ADP/ATP, mientras que otros dominios
participan en la fosforilación de la bomba y la translocación de
iones. Al igual que la bomba de Na+/K+, la fosforilación de la
bomba de Ca2+ impulsa un ciclo de cambios conformacionales.
Al examinar la estructura de la bomba de Ca2+ en diferentes etapas de este ciclo, se ha aclarado el mecanismo de translocación
de Ca2+. El Ca2+ se une primero en el lado citoplasmático de
la bomba y luego es impulsado a través de la membrana como
resultado de los cambios conformacionales en los dominios de
expansión de la membrana inducidos por la fosforilación, lo que
finalmente conduce a que el Ca2+ sea liberado del otro lado de la
membrana (Figura 4.12B). Al contrario de los canales iónicos,
donde la translocación de iones ocurre por un movimiento basado en la difusión a través de un poro acuoso, la translocación de
Ca2+ por la bomba ocurre por el secuestro del ion profundamente
en el interior de la proteína, lejos del medio acuoso. Esto explica
cómo la bomba es capaz de mover el Ca2+ presente a través de la
membrana y, presumiblemente, también explica cómo la bomba
de Na+/K+ genera un movimiento cuesta arriba de Na+ y K+.
Resumen
Los canales iónicos y los transportadores activos tienen funciones complementarias. El propósito primario de los transportadores es generar gradientes de concentración transmembrana,
los cuales son explotados luego por los canales iónicos para
generar señales eléctricas. Los canales iónicos son responsables
de las conductancias dependientes de voltaje de las membra-
AD
ADP
NB
nas de las células nerviosas. Los canales que subyacen al potencial
de acción son proteínas integrales de la membrana que abren
o cierran poros selectivos para iones en respuesta al potencial
de membrana, lo que permite la difusión de iones específicos
a través de la membrana. El flujo de iones a través de canales
abiertos únicos puede ser detectado como pequeñas corrientes
eléctricas, y la apertura sincrónica de muchos de estos canales
genera las corrientes macroscópicas que producen potenciales
de acción. Algunos estudios moleculares muestran que estos canales con puerta de voltaje tienen estructuras altamente conservadas responsables de características, como la permeabilidad a
los iones, y la sensibilidad al voltaje, así como las características que especifican la selectividad de iones y la sensibilidad a
las toxinas. Otros tipos de canales son sensibles a las señales
químicas, como los neurotransmisores o los segundos mensajeros, o al calor y la deformación de la membrana. La gran cantidad de genes para los canales iónicos crea canales con una
amplia gama de características funcionales, lo cual permite que
diferentes tipos de neuronas tengan un espectro notable de propiedades eléctricas. Las proteínas transportadoras activas son
muy diferentes en estructura y función. La energía necesaria
para mover los iones en contra de un gradiente de concentración
(p. ej., para mantener el potencial de reposo) es proporcionada
por la hidrólisis del ATP o por el gradiente electroquímico de
los iones cotransportados. La bomba de Na+/K+ produce y mantiene los gradientes transmembrana del Na+ y del K+, mientras
que otros transportadores son responsables de los gradientes
electroquímicos para otros iones de importancia fisiológica,
que incluyen Cl−, Ca2+ y H+. En conjunto, transportadores y canales proporcionan una explicación molecular razonablemente
completa de la capacidad de las neuronas de generar señales
eléctricas.
CANALES IÓNICOS Y TRANSPORTADORES
75
(B)
(A)
Fosforilación
Fijación de ATP
Luz del
retículo
sarcoplasmático
2 Ca2+
Citoplasma
P
P
NB
TA
NB
TA
ATP
ADP
FIGURA 4.12 Estructura molecular de
la bomba de Ca2+. (A) Estructura de la
bomba de Ca2+. Están indicados los dominios
ATP
Mg2+
ADP
2 H+
2 Ca2
responsables de la fijación de nucleótidos (NB),
la fosforilación (P) y la actividad de translocación de iones (TA). Se muestra la estructura
de la bomba cuando está unida al ADP; en
+
2 H+
este estado, dos Ca2+ (círculos violetas) son
secuestrados en el interior de las regiones de la
bomba que atraviesa la membrana. Obsérvese
la similitud entre esta estructura y aquella de la
bomba del Na+/K+ que se muestra en la Figura
2 Ca2
+
4.11C. (B) Secuencia hipotética de los cambios
estructurales asociados con la translocación
del Ca2+ por la bomba de Ca2+. Análogo a la
secuencia de acontecimientos involucrados
en la función de la bomba de Na+/K+ (véase
Figura 4.10B), la bomba de Ca2+ sufre un ciclo
de fosforilación y desfosforilación que produce
cambios conformacionales que impulsan el
Ca2+ a través de la membrana. (De Toyoshima
y cols., 2004.)
P Mg2+
Fijación de Ca2+
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5
Transmisión sinápTica
Aspectos generales
EL ENCÉFALO HUMANO CONTIENE POR LO MENOS 100 000 MILLONES DE NEURONAS, cada una con la capacidad de influir en muchas otras células. Sin duda, se requieren mecanismos complejos y altamente eficientes para hacer posible la
comunicación entre este número astronómico de elementos. Esta comunicación se logra con las
sinapsis, que son los contactos funcionales entre las neuronas. Es posible distinguir dos tipos
diferentes de sinapsis (eléctricas y químicas) sobre la base de su mecanismo de transmisión. En
las sinapsis eléctricas, la corriente fluye a través de las uniones en hendidura, que son canales de
membrana especializados que conectan dos células. En cambio, las sinapsis químicas permiten
la comunicación intercelular a través de la secreción de neurotransmisores; estos agentes químicos liberados por las neuronas presinápticas producen flujo de corriente en las neuronas postsinápticas al activar moléculas receptoras específicas. El número total de neurotransmisores no
se conoce, pero es muy superior a 100. Casi todos los neurotransmisores sufren un ciclo similar
de uso: síntesis y empaquetamiento en vesículas sinápticas; liberación desde la célula presináptica; fijación a receptores postsinápticos y, por último, una rápida eliminación, degradación o
ambas. La secreción de neurotransmisores es desencadenada por el influjo de Ca2+ a través de
los canales con puerta de voltaje, que dan origen a un aumento transitorio en la concentración
de Ca2+ en el interior de la terminación presináptica. La elevación en la concentración de Ca2+
hace que las vesículas presinápticas se fusionen con la membrana plasmática presináptica y
liberen su contenido en el espacio entre las células presinápticas y postsinápticas. Si bien aún
no se conoce exactamente de qué modo el Ca2+ desencadena la exocitosis, las proteínas sobre
la superficie de las vesículas sinápticas y en otros sitios de la terminación presináptica median
este proceso. Los neurotransmisores provocan respuestas eléctricas postsinápticas al fijarse a
miembros de un grupo diverso de receptores de neurotransmisores. Existen dos clases principales de receptores: aquellos en los cuales la molécula receptora también es un canal iónico, y
aquellos en los cuales receptor y canal iónico son moléculas separadas. Estos receptores dan
origen a señales eléctricas por la apertura o el cierre de los canales iónicos inducidos por los
neurotransmisores. El hecho de que las acciones postsinápticas de un neurotransmisor particular sean excitadoras o inhibidoras está determinado por la permeabilidad iónica del canal iónico
afectado por el transmisor y por el gradiente electroquímico para los iones permeables.
78
CAPÍTULO 5
Sinapsis eléctricas
Aunque existen muchos tipos de sinapsis en el interior del encéfalo humano pueden dividirse en dos clases generales: sinapsis
eléctricas y sinapsis químicas. Si bien constituyen una minoría definida, las sinapsis eléctricas se encuentran en todos los sistemas
nerviosos y permiten el flujo pasivo y directo de corriente eléctrica de una neurona a otra. La estructura de una sinapsis eléctrica
se muestra esquemáticamente en la Figura 5.1. La neurona que se
encuentra “corriente arriba” (proximal), origen de la corriente, se
denomina elemento presináptico, y la neurona que se encuentra
“corriente abajo” (distal) hacia la cual fluye esta corriente se denomina postsináptica. Las membranas de las dos neuronas comunicantes se aproximan mucho en la sinapsis y en realidad se
conectan por una especialización intercelular llamada unión en
hendidura o unión gap. Las uniones en hendidura contienen canales apareados y alineados con precisión, denominados conexo-
(A)
nes, que se presentan en la membrana de las neuronas presinápticas y postsinápticas; seis conexinas presinápticas se alinean con
seis conexinas postsinápticas para formar un poro (Figura 5.1C).
El poro de un canal conexón es mucho más grande que el poro de
los canales iónicos con puerta de voltaje descritos en el capítulo
anterior. En consecuencia, distintas sustancias pueden difundir
FIGURA 5.1 Estructura de las sinapsis eléctricas. (A) En las sinapsis
eléctricas, ocurren uniones en hendidura entre las membranas presináptica
y postsináptica. (B) Las uniones en hendidura consisten en canales intercelulares que permiten que la corriente fluya pasivamente desde la célula
presináptica a la postsináptica. (C) Las uniones en hendidura consisten en
comploejos hexaméricos formados por la unión de subunidades denominadas conexones, que están presentes tanto en la membrana presináptica
como en la postsináptica. Los poros de los canales se conectan y crean una
continuidad eléctrica entre las dos células. (D) Los conexones consisten en
la proteína integral de la membrana conexina.
(B)
Membrana
presináptica
Microtúbulos
Neurona
presináptica
La corriente iónica fluye a través
de los canales de los conexones
Citoplasma
Mitocondria
Extracelular
Unión en hendidura
Membrana
postsináptica
Neurona
postsináptica
Membrana
presináptica
(C)
(D)
Conexones
Extracelular
Conexina
Conexones
Membrana
postsináptica
3,5
3.5 nm
20 nm
Poros que conectan
el citoplasma de
dos neuronas
N
Citoplasma
C
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
simplemente entre el citoplasma de las neuronas presinápticas y
postsinápticas. Además de los iones, las sustancias que difunden
a través de los poros de la unión en hendidura incluyen moléculas
con pesos moleculares de hasta varios cientos de daltons. Esto
permite que el ATP y otros metabolitos intracelulares importantes,
como los segundos mensajeros (véase Cap. 7), sean transferidos
entre las neuronas. Los conexones están compuestos por una familia especial de proteínas de canales iónicos, las conexinas (Figura 5.1D). Existen varios tipos diferentes de conexinas, halladas
en distintos tipos celulares y que proporcionan uniones en hendidura con diversas propiedades fisiológicas.
(A)
Neurona
presináptica
25
Potencial de membrana (mV)
0
<25
<50
25
Neurona
postsináptica
0
<25
<50
Retardo sináptico breve
(alrededor de 0,1 ms)
0
1
2
Tiempo (ms)
3
4
(B)
0
Potencial de membrana (mV)
<25
<50
Neurona 1
*
*
*
*
*
*
79
Las sinapsis eléctricas funcionan así permitiendo que la corriente iónica fluya pasivamente a través de los poros de la unión
en hendidura desde una neurona a la otra. La fuente habitual
de corriente es la diferencia de potencial generada localmente
por el potencial de acción (véase Cap. 3). Esta disposición tiene
algunas consecuencias interesantes. Una es que la transmisión
puede ser bidireccional; esto es, la corriente puede fluir en cualquier dirección a través de la unión en hendidura, dependiendo
de qué miembro de la pareja acoplada sea invadido por el potencial de acción (aunque algunos tipos de uniones en hendiduratienen características especiales que hacen su transmisión
unidireccional). Otro rasgo importante de la sinapsis eléctrica
es que la transmisión es extraordinariamente rápida: dado que
el flujo pasivo de corriente a través de la unión en hendidura es
casi instantáneo, la comunicación puede ocurrir sin la demora
característica de las sinapsis químicas.
Estas características son evidentes en la operación de la primera sinapsis eléctrica descubierta, localiza en el sistema nervioso
del cangrejo de río. Se observa una señal eléctrica postsináptica en esta sinapsis en una fracción de milisegundo después de
la generación de un potencial de acción presináptico (Figura
5.2A). De hecho, al menos parte de esta breve demora sináptica es causada por la propagación del potencial de acción en la
terminación presináptica, de modo que esencialmente es posible que no exista ninguna demora en la transmisión de señales
eléctricas a través de la sinapsis. Estas sinapsis interconectan
muchas de las neuronas en el circuito que permite al cangrejo de
río escapar de sus depredadores, y minimizan así el tiempo entre
la presencia de un estímulo amenazante y una respuesta motora
que tal vez le salve la vida.
Un propósito más general de las sinapsis eléctricas es sincronizar la actividad eléctrica entre poblaciones de neuronas. Por
ejemplo, las neuronas del tronco encefálico que generan la actividad eléctrica rítmica que subyace a la respiración
están sincronizadas por sinapsis eléctricas, al igual que
las poblaciones de interneuronas en la corteza cerebral,
tálamo, cerebelo y otras regiones encefálicas (Figura
5.2 B). La transmisión eléctrica entre ciertas neuronas
hormonosecretantes del hipotálamo de los mamíferos
asegura que todas las células disparen potenciales de
acción aproximadamente al mismo tiempo y faciliten
así una explosión de secreción hormonal en la circulaFIGURA 5.2 Función de las uniones en hendidura en las
sinapsis eléctricas. (A) Transmisión rápida de señales en una
*
0
sinapsis eléctrica en el cangrejo de río. Un potencial de acción
en la neurona presináptica hace que la neurona postsináptica se
<25
<50
Neurona 2
0
100
200
Tiempo (ms)
300
400
despolarice en la fracción de un milisegundo. (B) Las sinapsis
eléctricas permiten la sincronización de la actividad eléctrica en
las interneuronas del hipocampo. En un par de interneuronas
conectadas por sinapsis eléctricas, la generación de un potencial
de acción en una neurona a menudo conduce a la descarga
sincronizada de un potencial de acción en otra neurona. (A, de
Furshpan y Potter, 1959; B, de Beierlein y cols., 2000.)
80
CAPÍTULO 5
Transmisión de señales en las
sinapsis químicas
las sinapsis químicas que en las eléctricas y se denomina hendidura sináptica. Sin embargo, la característica clave de todas las
sinapsis químicas es la presencia de pequeños orgánulos limitados por membranas llamados vesículas sinápticas en el interior
de la terminación presináptica. Estos orgánulos esféricos están
llenos de uno o más neurotransmisores, las señales químicas
secretadas desde la neurona presináptica, y son estos agentes
químicos que actúan como mensajeros entre las neuronas comunicantes los que proporcionan su nombre a este tipo de sinapsis.
La transmisión en las sinapsis químicas se basa en la secuencia de acontecimientos que se detalla en la Figura 5.3. El proceso se inicia cuando un potencial de acción invade la termina-
La estructura general de una sinapsis química se muestra en
forma esquemática en la Figura 5.3. El espacio entre las neuronas presinápticas y postsinápticas es sustancialmente mayor en
FIGURA 5.3 Secuencia de acontecimientos involucrados en la
transmisión en una sinapsis química típica.
ción. El hecho de que los poros de la unión en hendidura sean
lo suficientemente grandes como para permitir que moléculas
como ATP y segundos mensajeros difundan hacia el interior de
las células también permite que las sinapsis eléctricas coordinen
la señalización intracelular y el metabolismo de las células acopladas. Esta propiedad puede ser de particular importancia para
las células gliales, que forman grandes redes de señalización intracelular a través de sus uniones en hendidura.
Mielina
2
Un potencial de acción invade
la terminación presináptica
transmisor es sinteti1 El
zado y luego almacenado en las vesículas
3 La despolarización de la terminación
presináptica produce la apertura de los
canales del Ca2+ con puerta de voltaje
2+
4 Influjo de Ca a
través de los canales
Vesícula
sináptica
11 Recuperación de la
membrana vesicular
desde la membrana
plasmática
2+
5 El Ca hace que las vesículas
se fusionen con la membrana
presináptica
Moléculas
del transmisor
Ca2+
6 El transmisor es liberado
en la hendidura sináptica
a través de la exocitosis
Célula glial
Moléculas
del
transmisor
Iones
Receptor
del transmisor
Flujo de corriente
postsináptica
7 El transmisor se une a las
moléculas receptoras en la
membrana postsináptica
10 Remoción del neuro-
transmisor por captación glial o degradación
enzimática
A través de
la dendrita
9 La corriente postsináptica
produce un potencial postsináptico excitador o inhibidor
que cambia la excitabilidad de
la célula postináptica
8 Apertura o cierre
de los canales
postinápticos
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
ción de la neurona presináptica. El cambio en el potencial de
membrana causado por la llegada del potencial de acción produce la apertura de los canales del calcio con puerta de voltaje
en la membrana presináptica. Debido al acentuado gradiente de
concentración de Ca2+ a través de la membrana presináptica (la
concentración externa de Ca2+ es aproximadamente de 10-3M,
mientras que la concentración interna de Ca2+ es de alrededor de
10-7M), la apertura de estos canales produce un influjo rápido de
Ca2+ en la terminación presináptica, con el resultado de que la
concentración de Ca2+ del citoplasma en la terminación se eleva
transitoriamente hasta un valor mucho más alto. La elevación de
la concentración presináptica de Ca2+ permite que las vesículas
sinápticas se fusionen con la membrana plasmática de la neurona presináptica. La fusión Ca2+-dependiente de las vesículas
sinápticas con la membrana de la terminación hace que su contenido, principalmente los neurotransmisores, sea liberado en la
hendidura sináptica.
Tras la exocitosis, los transmisores difunden a través de la hendidura sináptica y se unen a receptores específicos sobre la membrana de la neurona postsináptica. La fijación del neurotransmisor a
los receptores abre los canales de la membrana postsináptica (o a
veces los cierra), lo que altera así la capacidad de los iones de ingresar (o salir) en las células postsinápticas. El flujo de corriente
resultante inducido por el neurotransmisor altera la conductancia y (habitualmente) el potencial de membrana de la neurona
postsináptica, lo cual aumenta o disminuye la probabilidad de
que la neurona dispare un potencial de acción. De esta forma, la
información es transmitida de una neurona a otra.
81
el tema de un intenso debate durante la primera mitad del siglo
Un experimento clave que apoyó esta idea fue realizado en
1926 por el fisiólogo alemán Otto Loewi. Trabajando sobre la
idea que presuntamente se le presentó en la mitad de la noche,
Loewi probó que la estimulación eléctrica del nervio vago retarda el latido cardíaco al liberar una señal química. El científico
aisló y perfundió los corazones de dos ranas, controlando las
frecuencias con las que latían (Figura 5.4). Cuando se estimuló
el nervio vago del primer corazón, el latido de este corazón se
hizo más lento. Notablemente, aun cuando el nervio vago del
segundo corazón no había sido estimulado, su latido también se
hizo más lento cuando estuvo expuesto al líquido de perfusión
del primer corazón. Este resultado mostró que el nervio vago
regula la frecuencia cardíaca al liberar una sustancia química
que se acumula en el perfundido. Denominada originariamente
“sustancia del vago”, más tarde se demostró que la sustancia
era acetilcolina (ACh). En la actualidad, se sabe que la ACh es
un neurotransmisor que no sólo actúa sobre el corazón, sino en
distintas dianas postsinápticas en los sistemas nerviosos central
y periférico, predominantemente en la unión neuromuscular de
los músculos estriados y en el sistema motor visceral (véanse
Caps. 6 y 21).
Con los años, fueron surgiendo algunos criterios formales que
identifican de forma definitiva a una sustancia como neurotransmisor (Recuadro 5A). Estos criterios condujeron a la identificación de más de 100 neurotransmisores diferentes, los que pueden clasificarse en dos categorías amplias: neurotransmisores de
xx.
Propiedades de los neurotransmisores
La idea de que la información eléctrica puede transmitirse de
una neurona a la siguiente por medio de señales químicas fue
lugar en que se estimulaba el nervio vago del corazón aislado de la rana,
la frecuencia cardíaca disminuía (panel superior). Si se transfería el líquido
de perfusión del corazón estimulado a un segundo corazón, su frecuencia
Estímulo del nervio disminuía también (panel inferior).
vago del cor azón 1
(B)
Estímulo
Nervio
vago
Solución
transferida
al corazón 2
Fuerza de contracción
(A)
FIGURA 5.4 Experimento de Loewi que demuestra la neurotransmisión química. (A) Disposición experimental de Loewi. (B) En el
Corazón 1
Latido
cardíaco
lento
Tiempo (s)
Fuerza de contracción
Corazón 1
Corazón 2
Corazón 2
Efecto inhibidor del
vago transferido
Tiempo (s)
CAPÍTULO 5
molécula pequeña y neuropéptidos (véase Cap. 6). Contar con
más de un transmisor diversifica el repertorio fisiológico de las
sinapsis. Múltiples neurotransmisores pueden producir diferentes tipos de respuestas en las células postsinápticas individuales.
Por ejemplo, una neurona puede ser excitada por un tipo de neurotransmisor e inhibida por otro. La velocidad de las respuestas
postsinápticas producidas por diferentes transmisores también
difiere, lo que permite el control de la señalización eléctrica en
distintas escalas temporales. En general, los neurotransmisores
de molécula pequeña median acciones sinápticas rápidas, mientras que los neuropéptidos tienden a modular funciones sinápticas en curso y más lentas.
Hasta hace relativamente poco, se pensaba que una neurona
específica producía sólo un único tipo de neurotransmisor. Sin
embargo, ahora está claro que muchos tipos de neuronas sintetizan y liberan dos o más neurotransmisores diferentes. Cuando se
presenta más de un neurotransmisor en el interior de una terminación nerviosa, las moléculas se denominan cotransmisores.
Como diferentes tipos de transmisores pueden ser empaquetados
en distintas poblaciones de vesículas sinápticas, los cotransmisores no necesariamente son liberados de manera simultánea.
Cuando los neurotransmisores peptídicos y de molécula pequeña actúan como cotransmisores en la misma sinapsis, son liberados de modo diferente según el patrón de actividad sináptica: a
menudo, la actividad de baja frecuencia sólo libera neurotransmisores pequeños, mientras que la actividad de alta frecuencia
es necesaria para liberar neuropéptidos de las mismas terminaciones presinápticas. En consecuencia, las propiedades de señalización química de estas sinapsis cambian según la velocidad
de la actividad.
Una transmisión sináptica eficaz requiere un control riguroso de la concentración de neurotransmisores en el interior de la
hendidura sináptica. Por lo tanto, las neuronas han desarrollado
una capacidad muy compleja de regular la síntesis, el empaquetamiento, la liberación y la degradación (o eliminación) de
neurotransmisores para lograr los niveles deseados de moléculas
de transmisor. La síntesis de neurotransmisores de molécula pequeña ocurre localmente en el interior de las terminaciones presinápticas (Figura 5.5A). Las enzimas necesarias para sintetizar
estos transmisores se producen en el cuerpo de las neuronas y
son transportadas hasta el citoplasma de la terminación nerviosa
a una velocidad de 0,5-5,0 milímetros por día por un mecanismo denominado transporte axónico lento. Habitualmente, las
moléculas precursoras necesarias para formar nuevas moléculas
de neurotransmisor son captadas en la terminación nerviosa por
transportadores que se encuentran en la membrana plasmática
de la terminación. Las enzimas sintetizan neurotransmisores en
el citoplasma de la terminación presináptica y luego los transmisores son cargados en vesículas sinápticas mediante transportadores en la membrana vesicular (véase Cap. 4). Para algunos
neurotransmisores de molécula pequeña, los pasos finales de la
síntesis ocurren en el interior de las vesículas sinápticas. La mayoría de los neurotransmisores de molécula pequeña son empaquetados en vesículas de 40 a 60 nm de diámetro, cuyos centros
FIGURA 5.5 Metabolismo de los transmisores de molécula
pequeña y los transmisores peptídicos. (A) Los neurotransmisores
▼
82
de molécula pequeña son sintetizados en las terminaciones nerviosas. Las
enzimas necesarias para la síntesis de los neurotransmisores se forman en
el cuerpo celular de la célula presináptica (1) y son transportadas por el
axón a través del transporte axónico lento (2). Los precursores son captados
en las terminaciones por transportadores específicos, y la síntesis y el
empaquetamiento de los neurotransmisores tienen lugar en el interior de
las terminaciones nerviosas (3). Después de la fusión y la liberación de las
vesículas (4), el neurotransmisor puede ser degradado por vía enzimática.
La recaptación del neurotransmisor (o sus metabolitos) comienza otro ciclo
de síntesis, empaquetamiento, liberación y eliminación (5). (B) Vesículas
pequeñas de centro claro entre una terminación presináptica y una espina
dendrítica en el sistema nervioso central. (C) Los neurotransmisores peptídicos, y las enzimas que modifican sus precursores, son sintetizados en el
cuerpo celular (1). Las enzimas y los propéptidos son empaquetados en
vesículas en el aparato de Golgi. Durante el transporte axónico rápido de
estas vesículas hasta las terminaciones nerviosas (2), las enzimas modifican
los propéptidos para producir uno o más péptidos neurotransmisores (3).
Después de la fusión y la exocitosis de las vesículas, los péptidos difunden
alejándose y son degradados por enzimas proteolíticas (4). (D) Vesículas
grandes de centro denso en una terminación presináptica central que hacen
sinapsis en una dendrita. En los casos típicos estas vesículas contienen
neuropéptidos o, en ocasiones, aminas biógenas. (B y D, de Peters, Palay y
Webster, 1991.)
aparecen claros en micrografías electrónicas; en consecuencia,
estas vesículas se denominan vesículas pequeñas de centro
claro (Figura 5.5B). Los neuropéptidos son sintetizados en el
cuerpo celular de una neurona, lo que significa que el péptido es
producido en un lugar distante de su sitio de secreción (Figura
5.5C). Para resolver este problema, vesículas llenas de péptidos
son transportadas a lo largo de un axón y por la terminación
sináptica mediante el transporte axónico rápido. Este proceso lleva las vesículas a velocidades de hasta 400 mm/día a lo
largo de elementos del citoesqueleto llamados microtúbulos (al
contrario del transporte axónico lento de las enzimas que sintetizan transmisores de molécula pequeña). Los microtúbulos son
filamentos cilíndricos largos de 25 nm de diámetro, presentes
en todas las neuronas y en otras células. Las vesículas que contienen péptidos son movilizadas a lo largo de estas “pistas” de
microtúbulos por proteínas “motores” que requieren ATP como
cinesina. Los neuropéptidos son empaquetados en vesículas sinápticas de un diámetro que varía entre 90 y 250 nm. Estas vesículas son electrodensas en las electromicrografías, de ahí que se
las denomine vesículas grandes de centro denso (Figura 5.5D).
Una vez que un neurotransmisor ha sido secretado en la hendidura sináptica, debe ser eliminado para permitir que la célula
postsináptica participe en otro ciclo de transmisión sináptica. La
eliminación de los neurotransmisores comprende la difusión lejos de los receptores postsinápticos, combinada con recaptación
en las terminaciones nerviosas o las células gliales circundantes,
degradación por enzimas específicas o una combinación de estos
mecanismos. Las proteínas transportadoras específicas eliminan
la mayor parte de los neurotransmisores de molécula pequeña (o
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
(A) Transmisor de molécula pequeña
(C) Neurotransmisores peptídicos
1 Síntesis de
1 Síntesis de
Núcleo
precursores de
nuerotransmisores
y enzimas
enzimas en el
cuerpo celular
RER
Aparato
de Golgi
Microtúbulos
2 Transporte de las enzi-
mas y los precursores
peptídicos a través de las
pistas de microtúbulos
2 Transporte
axónico lento
de las enzimas
Axón
5 Transporte de
precursores en
la terminación
Terminación
Precursor
Enzimas
3 Síntesis y
empaquetamiento
del neurotransmisor
4 El neurotransmisor
difunde y es degradado por enzimas
proteolíticas
3 Las enzimas modifican los precursores
para producir un
neurotransmisor
peptídico
4 Liberación y
difusión del
neurotransmisor
Neurotransmisor
(D)
(B)
Terminaciones
presinápticas
Vesículas
Dendritas
0.5 μm
83
84
CAPÍTULO 5
RECUADRO 5A Criterios que definen un neurotransmisor
Para confirmar que una molécula actúa
como neurotransmisor en una sinapsis química determinada se utilizan tres criterios
primarios:
1. La sustancia debe estar presente en el
interior de la neurona presináptica. Indudablemente, una sustancia química
no puede ser secretada desde una neurona presináptica a menos que esté presente allí. Dado que se necesitan vías
bioquímicas complejas para producir
neurotransmisores, la demostración de
que las enzimas y los precursores necesarios para sintetizar la sustancia están
presentes en las neuronas presinápticas
brinda pruebas adicionales de que la
sustancia es utilizada como neurotransmisor. Sin embargo, obsérvese que,
como los transmisores glutamato, glicina y asparato también son necesarios
para la síntesis proteica y otras reaccio(1)
nes metabólicas en todas las neuronas,
su presencia no es prueba suficiente
para establecerlos como neurotransmisores.
2. La sustancia debe ser liberada en respuesta a la despolarización presináptica, la cual debe ocurrir en forma
Ca2+-dependiente. Otro criterio esencial para identificar a un neurotransmisor es demostrar que es liberado de
la neurona presináptica en respuesta a
la actividad eléctrica presináptica, y
que esta liberación exige el influjo de
Ca2+ en la terminación presináptica.
Cumplir este criterio es un desafío técnico, no solo porque puede ser difícil
estimular selectivamente las neuronas
presinápticas, sino también porque las
enzimas y los transportadores eliminan
eficientemente los neurotransmisores
secretados.
(2)
(3)
1 Neurotransmisor
Potencial
de acción
presente
Terminación
presináptica
Ca2+
Célula postsináptica
Acción de
agonistas o
antagonistas del
neurotransmisor
Ca2+
del
2 Liberación
neurotransmisor
3
sus metabolitos) de la hendidura sináptica, y finalmente vuelven
a entregarlos a la terminación presináptica para su reutilización
(véase Cap. 6).
Liberación cuántica de los
neurotransmisores
Gran parte de las pruebas que condujeron al conocimiento actual de
la transmisión en las sinapsis químicas se obtuvo de experimentos
que examinaron la liberación de ACh en las uniones neuromusculares. Estas sinapsis entre las neuronas motoras espinales y las células
del músculo esquelético son sencillas, grandes y de localización periférica, lo que las hace particularmente indicadas para el análisis
Activación de los receptores del neurotransmisor
3. Se deben presentar receptores específicos para la sustancia en la célula
postsináptica. Un neurotransmisor no
puede actuar sobre su diana a menos
que se presenten receptores específicos para el transmisor en la membrana postsináptica. Una forma de probar
que están los receptores es mostrando
que la aplicación del transmisor exógeno imita el efecto postsináptico de la
estimulación presináptica. Otra forma
más rigurosa de hacerlo es demostrar
que los agonistas y los antagonistas
que alteran la respuesta postsináptica
normal tienen el mismo efecto cuando
la sustancia en cuestión se aplica exógenamente. También se pueden utilizar
métodos histológicos de alta resolución
para mostrar que los receptores específicos están presentes en la membrana
postsináptica (por detección de anticuerpos receptores marcados radiactivamente, por ejemplo).
El cumplimiento de estos criterios establece inequívocamente que una sustancia
dada es utilizada como transmisor en una
sinapsis. Sin embargo, algunas dificultades
prácticas han impedido la aplicación de estos estándares en muchos tipos de sinapsis.
Por esta razón, tantas sustancias deben ser
denominadas neurotransmisores “putativos”.
La identidad de un neurotransmisor en una
sinapsis se demuestra con (1) su presencia,
(2) su liberación y (3) la presencia postsináptica
de los receptores específicos.
experimental. Estas sinapsis ocurren en unas zonas especializadas
llamadas placas terminales por el aspecto de platillo que presenta
las zonas de la fibra muscular en donde el axón presináptico proyecta sus terminaciones (Figura 5.6A). La mayor parte de las primeras
investigaciones sobre la transmisión neuromuscular fue realizada
por Bernard Katz y cols. en el University College, Londres, durante
las décadas de 1950 y 1960, y alcanzando Katz un gran reconocimiento por sus notables contribuciones en el conocimiento de la
transmisión sináptica. Aunque este autor investigó fundamentalmente la unión neuromuscular de la rana, muchos experimentos
posteriores han confirmado la aplicabilidad de sus observaciones a
la transmisión de todas las sinapsis químicas.
Cuando se utiliza un microelectrodo intracelular para registrar el potencial de membrana de una célula muscular, es posi-
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
(A)
Estímulo
FIGURA 5.6 Transmisión sináptica en la unión neuromuscular. (A) Disposición experimental:
Estimular
el axón
Registro
Registro
del potencial
de membrana
postsináptica
Axón
85
el axón de la neurona motora que inerva la fibra muscular es estimulado con un electrodo extracelular,
mientras se inserta un microelectrodo intracelular en la célula muscular postsináptica para registrar sus
respuestas eléctricas. (B) Los potenciales de placa terminal (PPT) provocados por la estimulación de
una neurona motora se encuentran normalmente por encima del umbral y, por lo tanto, producen un
potencial de acción en la célula muscular postsináptica. (C) Los PPT en miniatura (PPTM) espontáneos
se desarrollan en ausencia de estimulación presináptica. (D) Cuando la unión neuromuscular es bañada
en una solución que tiene baja concentración de Ca2+, la estimulación de la neurona motora evoca PPT
cuyas amplitudes están reducidas hasta el tamaño aproximado de los PPTM. (De Fatt y Katz, 1952.)
Célula muscular
50
Potencial
de acción
0
Umbral
<50
<100
0
Potencial de placa
terminal (PPT)
2
4
6
Tiempo (ms)
(D)
(C)
1 mV
Potencial de membrana
postsináptica (mV)
Estimular
el axón motor
Potencial de membrana
postsináptica (mV)
Potencial de membrana
postsináptica (mV)
(B)
MEPP
0
200
400
Tiempo (ms)
ble observar que un potencial de acción en la neurona motora
presináptica provoca una despolarización transitoria de la fibra
muscular postsináptica. Este cambio en el potencial de membrana, llamado potencial de placa terminal (PPT), por lo habitual suficientemente grande como para elevar el potencial de
membrana de la fibra muscular muy por encima del umbral para
producir un potencial de acción postsináptico (Figura 5.6B). El
potencial de acción postsináptico desencadenado por el PPT
hace que la fibra muscular se contraiga. Al contrario de las sinapsis eléctricas, existe una demora acentuada entre el momento
en que la neurona motora presináptica es estimulada y el momento en que ocurre el PPT en la célula muscular postsináptica.
Esta demora es característica de todas las sinapsis químicas.
Uno de los hallazgos fundamentales de Katz, en estudios que
realizó de manera conjunta con Paul Fatt en 1951, fue que los
cambios espontáneos en el potencial de membrana de la célula
muscular ocurren incluso en ausencia de estimulación de la neurona motora presináptica (Figura 5.6C). Estos cambios tienen la
misma forma que los PPT, pero son mucho más pequeños (típicamente, una amplitud inferior a 1 mV, comparada con el PPT
de más de 50 mV). Tanto los PPT como estos fenómenos espontáneos pequeños son sensibles a los agentes farmacológicos
que bloquean los receptores colinérgicos postsinápticos, como
el curare (véase Recuadro 6A). Estos paralelismos y otros entre
los PPT y las despolarizaciones espontáneas condujeron a Katz
y cols. a denominar los hechos espontáneos potencial de placa
terminal en miniatura o PPTM.
La relación entre el potencial de placa terminal completo y los
PPTM fue aclarada mediante un análisis cuidadoso de los PPT. La
magnitud de los PPT proporciona un ensayo eléctrico conveniente
de la secreción de los neurotransmisores desde la terminación de la
Estímulo
del axón motor
PPT subumbral
1 mV
PPTM
espontáneo
0
20 40 60 80 100
Tiempo (ms)
neurona motora; sin embargo, medirlo es complicado por la necesidad de evitar que la contracción muscular desaloje el microelectrodo. El método habitual para eliminar las contracciones musculares es reducir la concentración de Ca2+ en el medio extracelular o
bloquear parcialmente los receptores colinérgicos postsinápticos
con el agente curare. Como es de esperar a partir del esquema que
se muestra en la Figura 5.3, la reducción de la concentración de
Ca2+ reduce la secreción del neurotransmisor y desciende así la
magnitud del PPT por debajo del umbral para la producción del
potencial de acción postsináptico, lo que permite medirlo con mayor precisión. En estas condiciones, la estimulación de la neurona
motora produce PPT muy pequeños que fluctúan en amplitud de
un ensayo a otro (Figura 5.6D). Estas fluctuaciones brindan un conocimiento considerable acerca de los mecanismos responsables
de la liberación del neurotransmisor. En particular, la respuesta
provocada con bajo Ca2+ parece ser el resultado de la liberación
de cantidades unitarias de ACh por la terminación nerviosa presináptica. Por lo tanto, la amplitud de la respuesta provocada más
pequeña es notablemente similar al tamaño de los PPTM aislados
(compárense Figuras 5.6C y D). De acuerdo con esta similitud,
los incrementos en la respuesta del PPT (Figura 5.7A) ocurren en
unidades que tienen aproximadamente el tamaño de PPTM aislados (Figura 5.7B). Estas fluctuaciones “cuánticas” en la amplitud
de los PPT indicaron a Katz y a su colaborador José del Castillo
que éstos estaban formados por unidades individuales, cada una
equivalente a un PPTM.
La idea de que los PPT representan la liberación simultánea
de muchas unidades similares a PPTM puede ser evaluada estadísticamente. Un método de análisis estadístico basado en la
ocurrencia independiente de eventos unitarios (llamado estadístico de Poisson) predice que la distribución de las amplitudes
86
(A)
CAPÍTULO 5
Cantidad de PPTM
Cantidad de PPT
dura sináptica. Aproximadamente en la época en
que Katz y cols. descubrían la liberación cuántica
de neurotransmisor, la microscopia electrónica
Predicción del
20
modelo estadístico
puso en evidencia, por primera vez, la presencia
de vesículas sinápticas en las terminaciones presinápticas. Uniendo estos dos descubrimientos,
15
Katz y otros dos autores propusieron que las vesículas sinápticas cargadas con neurotransmisor
constituían la fuente de los cuantos. Algunos es10
tudios bioquímicos posteriores mostraron que las
vesículas sinápticas eran los repositorios de los
transmisores. Estos estudios han mostrado que
5
la acetilcolina está altamente concentrada en las
vesículas sinápticas de las neuronas motoras,
donde se presenta en una concentración de unos
0
100 mM. Dado el diámetro de una vesícula sinápti0,4
0,8
1,2
1,6
2,0
2,4
2,8
0
ca pequeña de centro claro (~50 nm), una vesícula
Amplitud del PPT (mV)
sináptica contiene aproximadamente 10 000 moFIGURA 5.7 Distribución en cuantos de las am(B)
léculas de neurotransmisor. Este número se coplitudes de los PPT provocados en una solución
rresponde muy bien con la cantidad de ACh que
con baja concentración de Ca2+. Los picos de las
debe aplicarse en una unión neuromuscular para
30
amplitudes de los PPT (A) tienden a desarrollarse en
imitar un PPTM, lo que proporciona otro apoyo a
múltiplos enteros de la amplitud media de PPTM, cuya
la idea de que los cuantos surgen de la descarga
distribución de amplitudes se muestra en (B). La barra
del contenido de una sola vesícula sináptica.
20
más a la izquierda en la distribución de las amplitudes
Para probar que los cuantos son causados por la
en los PPT muestra ensayos en los cuales la estimulafusión de vesículas sinápticas individuales con la
ción presináptica no pudo obtener un PPT en la célula
membrana plasmática, es necesario mostrar que
muscular. La curva roja indica la predicción de un
10
cada vesícula fusionada produce el registro postsimodelo estadístico basado en la presunción de que los
náptico de un único evento cuántico. Este desafío
PPT son el resultado de la liberación independiente de
fue logrado a fines de la década de 1970, cuando
múltiples cuantos similares a PPTM. La equiparación
0
John Heuser, Tom Reese y cols. correlacionaron las
observada, que incluye el número predicho de fracasos,
0
0,4
0,8
mediciones de la fusión vesicular con el contenido
apoya
esta
interpretación.
(De
Boyad
y
Martin,
1955).
Amplitud de los PPTM (mV)
cuántico de los PPT en la unión neuromuscular.
Estos autores utilizaron la microscopia electrónica
de los PPT debe ser similar durante gran cantidad de ensayos de para determinar el número de vesículas que se fusionaron con la
estimulación de la neurona motora, bajo la presunción de que los membrana plasmática presináptica en las terminaciones que haPPT están formados por eventos unitarios como PPTM (véase bían sido tratadas con una droga (4-aminopiridina, o 4-AP) que
Fig. 5.7B). La distribución de las amplitudes de los PPT deter- aumentaba la cantidad de eventos de fusión de vesículas produciminada de manera experimental es compatible con lo esperado dos por los potenciales de acción aislados (Figura 5.8A). Se efecsi la liberación del transmisor de la neurona motora es efecti- tuaron mediciones eléctricas paralelas del contenido cuántico de
vamente cuántica (la curva roja en Figura 5.7A). Estos análisis los PPT así obtenidos. La comparación de la cantidad de fusiones
confirmaron la idea de que la liberación de acetilcolina ocurre de vesículas sinápticas observadas con microscopia electrónica y
en paquetes separados, cada uno equivalente a un PPTM. Por la cantidad de cuantos liberados en la sinapsis mostró que la correlo tanto, un potencial de acción presináptico produce un PPT lación entre las dos medidas era buena (Figura 5.8B). Estos resulpostsináptico porque sincroniza la liberación de muchos cuantos tados aún son una de las líneas más firmes de apoyo para la idea
de que un cuanto de liberación de transmisor se debe a la fusión
de transmisor.
de una vesícula sináptica con la membrana presináptica. La evidencia posterior, basada sobre otro método para medir la fusión de
Liberación de transmisores de las
las vesículas, no ha dejado ninguna duda acerca de la validez de esta
interpretación general de la transmisión de las sinapsis químicas.
vesículas sinápticas
Investigaciones muy recientes han identificado estructuras en el
El descubrimiento de la liberación cuántica de paquetes de interior de la terminación presináptica que conectan las vesículas
neurotransmisor planteó inmediatamente el interrogante de con la membrana plasmática y pueden estar involucradas en la
cómo se forman esos cuantos y cómo se descargan en la hendi- fusión de la membrana (Figura 5.8C).
Sin PPT en
respuesta a la
estimulación
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
(A)
87
(C)
No estimulada
Estimulada
Vesículas sinápticas
Fusión de las
vesículas con la
membrana plasmática
Vesículas fusionadas
Canales del Ca2+
Cantidad de vesículas que se fusionan
(B)
5000
Concentración de 4-AP: 10<3M
representan la fusión de vesículas sinápticas con la membrana presináptica. La imagen es como si se
observaran sobre los sitios de liberación desde el exterior de la terminación presináptica. (B) Comparación del número de fusiones de vesículas observadas con el número de cuantos liberados por un
potencial de acción presináptico. Se varió la liberación del transmisor utilizando una droga (4-AP) que
3000
10<4M
10<5M
1000
0
FIGURA 5.8 Relación entre la exocitosis de vesículas sinápticas y la liberación cuántica de
transmisores. (A) Se utilizó una técnica especial de microscopia electrónica denominada microscopia
de criofractura para visualizar la función de vesículas sinápticas en las terminaciones presinápticas de
neuronas motoras de rana. Izquierda: imagen de la membrana plasmática de una terminación presináptica no estimulada. Derecha: imagen de la membrana plasmática de una terminación estimulada
por un potencial de acción; la estimulación produce la aparición de estructuras similares a hoyuelos que
0
3000
5000
1000
Cantidad de cuantos liberados
afecta la duración del potencial de acción presináptico, cambiando así la cantidad de calcio que ingresa
durante el potencial de acción. La línea diagonal es la relación 1:1 esperada si cada vesícula que se
abriera liberara un único cuanto de transmisor. (C) Estructura fina de los sitios de fusión de las vesículas
de las terminaciones presinápticas de la rana. Las vesículas sinápticas están dispuestas en hileras y están
conectadas entre sí y con la membrana plasmática por distintas estructuras proteináceas (azul). Se cree
que las estructuras verdes en la membrana presináptica, que corresponden a las hileras de partículas
observadas en (A), son canales del Ca2+. (A y B, de Heuser y cols., 1979; C, de Harlow y cols., 2001.)
Reciclado local de las vesículas
sinápticas
La fusión de las vesículas sinápticas hace que se agregue nueva membrana a la membrana plasmática de la terminación presináptica, pero el agregado no es permanente. Si bien una tanda de
exocitosis puede aumentar espectacularmente el área de superficie de las terminaciones presinápticas, esta membrana en exceso
es eliminada en algunos minutos. Heuser y Reese realizaron otro
conjunto importante de experimentos que mostraron que la membrana de la vesícula fusionada es recuperada y captada nuevamente en el citoplasma de la terminación nerviosa (proceso denominado endocitosis). Los experimentos, que volvieron a realizarse
en la unión neuromuscular de la rana, se basaron en el llenado de
la hendidura sináptica con peroxidasa de rábano picante (PRP),
una enzima que produce un producto de reacción denso que puede observarse con el microscopio electrónico. En condiciones experimentales apropiadas, es posible visualizar la endocitosis por
la captación de la peroxidasa en la terminación nerviosa (Figura
5.9). Para activar la endocitosis, se estimuló la terminación presináptica con un tren de potenciales de acción y se siguió el destino
posterior de la PRP mediante microscopia electrónica. Inmediatamente después de la estimulación, se encontró peroxidasa de
rábano picante en orgánulos endocitósicos especiales denominados vesículas con cubierta (Figura 5.9A, B). Sin embargo, algunos
minutos más tarde, las vesículas con cubierta habían desaparecido
y la PRP se encontraba en un orgánulo diferente, el endosoma
(Figura 5.9C). Por último, aproximadamente una hora después de
estimular la terminación, apareció el producto de reacción de la
PRP en el interior de las vesículas sinápticas (Figura 5.9D).
Estas observaciones indican que la membrana de las vesículas
sinápticas es reciclada en el interior de la terminación presináptica a través de la secuencia resumida en la Figura 5.9E. En este
proceso, llamado ciclo de las vesículas sinápticas, la membrana
vesicular reciclada atraviesa diversos compartimientos intracelulares –vesículas con cubiertas y endosomas– y finalmente es
utilizada para formar nuevas vesículas sinápticas. Las vesículas
recién formadas se almacenan en un pool de reserva, anclado en la
membrana plasmática presináptica, y son preparados para participar nuevamente en la liberación de un neurotransmisor. Algunos
experimentos más recientes, que emplearon un marcador fluorescente en lugar de PRP, han determinado el curso temporal del
reciclado de las vesículas sinápticas. Estos estudios indican que
la totalidad del ciclo vesicular requiere aproximadamente 1 minuto, y la gemación de la membrana durante la endocitosis requiere
10-20 segundos. Como puede observarse a partir de la demora de
88
CAPÍTULO 5
(A)
(B)
(C)
(D)
Lavar la PRP
extracelular; esperar
5 minutos
Estimular
brevemente
la terminación
presináptica
1 hora más tarde
3 El endosoma
2
contiene PRP
Las fositas con cubierta y las vesículas
con cubierta contienen PRP
1 Las vesículas
Peroxidasa de rábano
picante (PRP)
4 Las vesículas
sinápticas se
fusionan
sinápticas contienen
PRP
(E)
FIGURA 5.9 Reciclado local de vesículas sinápticas en las
Endosoma
terminaciones presinápticas. (A) La peroxidasa de rábano picante
(PRP) introducida en la hendidura sináptica fue utilizada para seguir
Endocitosis
el destino de la membrana recuperada desde la membrana plasmática presináptica. La estimulación de endocitosis por potenciales de
acción presinápticos hace que la PRP sea captada en las terminaciones
presinápticas a través de una vía que incluye (B) vesículas con cubierta
y (C) endosomas. (D) Finalmente, la PRP se encuentra en las vesículas
Gemación
1 min
10–20 s
sinápticas recién formadas. (E) Interpretación de los resultados que se
muestran en A-D. La fusión de las vesículas con la membrana presináptica regulada por el calcio es seguida por la recuperación endocitósica
de la membrana vesicular a través de las vesículas con cubierta y los
endosomas, y la nueva formación posterior de nuevas vesículas sinápticas. (De Heuser y Reese, 1973.)
1 milisegundo en la transmisión que siguió a la excitación de la
terminación presináptica (véase Fig. 5.6B), la fusión de la membrana durante la exocitosis es mucho más rápida que la gemación
durante la endocitosis. Por lo tanto, todos los pasos de reciclado
interpuestos entre la gemación de la membrana y la refusión posterior de una vesícula se completan en menos de un minuto.
Los precursores de las vesículas sinápticas se producen originariamente en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi
en el cuerpo de las células neuronales. Debido a la larga distancia
entre el cuerpo celular y la terminación presináptica en la mayoría
de las neuronas, el transporte de las vesículas desde el soma no
permitiría el rápido relleno de las vesículas sinápticas durante la
actividad neural continua. Por lo tanto, el reciclado local es muy
apropiado para la anatomía peculiar de las neuronas, lo que brinda
a las terminaciones nerviosas el medio para proporcionar el aporte
continuo de vesículas sinápticas.
Papel del calcio en la secreción de
transmisores
Como se observó en los experimentos de Katz y otros descritos en las secciones precedentes, la reducción de la concentración de Ca2+ en el exterior de una terminación nerviosa motora
Gemación
Anclaje
Preparación
Fusión
Exocitosis
Ca2+
1 ms
presináptica reduce el tamaño del PPT (compárense las Figuras
5.6B y D). Además, la medición de la cantidad de cuantos de
transmisores liberados en esas condiciones muestra que la razón
para que el PPT se haga más pequeño es que la reducción de la
concentración de Ca2+ disminuye la cantidad de vesículas que
se fusionan con la membrana plasmática de la terminación. Un
paso importante en el conocimiento acerca de cómo el Ca2+ regula la fusión de las vesículas sinápticas fue el descubrimiento de
que las terminaciones presinápticas tienen canales del Ca2+ con
puerta de voltaje en sus membranas plasmáticas (véase Cap. 4).
La primera indicación de los canales del Ca2+ presinápticos
derivó de Katz y Ricardo Miledi. Estos autores observaron que
las terminaciones presinápticas tratadas con tetrodotoxina (que
bloquea los canales del Na+; véase Cap. 3) podían seguir produciendo un potencial de acción. La explicación para este hallazgo
sorprendente fue que la corriente seguía fluyendo a través de
los canales del Ca2+, que sustituían la corriente transportada comúnmente por los canales del Na+ bloqueados. Los experimentos posterior de pinzamiento de voltaje, realizados por Rodolfo
Llinás y otros autores en una terminación presináptica gigante
de calamar (Figura 5.10A), confirmaron la presencia de canales del Ca2+ con puerta de voltaje en la terminación presináptica
(Figura 5.10B). Estos experimentos mostraron que la cantidad
de neurotransmisor liberada es muy sensible a la cantidad exac-
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
FIGURA 5.10 La entrada de Ca2+ a través de los canales del calcio con
puerta de voltaje presináptica produce la liberación del transmisor.
Registro
(A)
Potencial
de membrana
postsináptica
Neurona
presináptica
Vpre
Pinzamiento de
voltaje
89
(A) Disposición experimental que utiliza una sinapsis extraordinariamente grande del
calamar. El método de pinzamiento de voltaje detecta corrientes que fluyen a través
de la membrana presináptica cuando el potencial de membrana es despolarizado.
(B) Los agentes farmacológicos que bloquean las corrientes que fluyen a través de
los canales del Na+ y del K+ ponen en evidencia una corriente remanente hacia el
Neurona
postsináptica
interior que fluye a través de los canales del Ca2+. Este influjo de calcio desencadena
la secreción del transmisor, según lo que indica un cambio en el potencial de membrana postsináptico. El tratamiento del mismo terminal presináptico con cadmio, un
Ipre
bloqueante de los canales del calcio, elimina tanto la corriente presináptica de calcio
como la respuesta postsináptica. (De Augustine y Eckert, 1984.)
(B)
Potencial
de membrana
presináptica
(mV)
Corriente
presináptica
de calcio
(+A/cm2)
0
–25
–50
–75
Bloqueador del canal del Ca2+
Control
0
–200
0
Potencial de
membrana
postsináptica
(mV)
FIGURA 5.11 Prueba de que una elevación en la concentración presináptica de Ca2+ desencadena la liberación del
transmisor de las terminaciones presinápticas. (A) Mediciones
con microscopia de fluorescencia de la concentración presináptica de
–25
–50
–75
–3
0
3
6
9
12 –3 0
Tiempo (ms)
3
6
9
Ca2+ en la sinapsis gigante del calamar (véase Fig. 5.10A). Un tren
de potenciales de acción presinápticos produce una elevación en la
concentración de Ca2+, según lo demuestra un colorante (denomi-
12
nado fura-2) que da fluorescencia muy intensa cuando aumenta la
concentración de Ca2+. (B) La microinyección de Ca2+ en la terminación presináptica gigante del calamar desencadena la liberación del
transmisor, medida como una despolarización del potencial de mem-
(A)
brana postsináptico. (C) La microinyección de BAPTA, un quelante
del Ca2+, en una terminación presináptica gigante de calamar impide
50 +m
Ca2+
la liberación del transmisor. (A, de Smith y cols., 1993; B, de Miledi,
1971; C, de Adler y cols., 1991.)
Inyección de
Ca2+
Po tencial de membrana
postsináptica (mV)
Po tencial de membrana
postsináptica (mV)
(B)
Potencial de membrana
presináptica (mV)
(C)
< 64
< 65
0
1
2
Tiempo (s)
3
4
25
Inyección de quelador de Ca2
Control
0
<25
<50
<75
25
0
<25
<50
<75
0
1
2
3
4
5
0
Tiempo (ms)
1
2
3
4
5
90
CAPÍTULO 5
Neurotransmisor
de molécula pequeña
en vesículas pequeñas
de centro claro
FIGURA 5.12 Liberación diferencial de cotransmisores neuropeptídicos y de molécula
pequeña. La estimulación de baja frecuencia eleva
preferentemente la concentración de Ca2+ cerca de la
membrana, lo que favorece la liberación del transmisor
de las vesículas pequeñas de centro claro acopladas a
especializaciones presinápticas. La estimulación de alta
frecuencia conduce a un aumento más general en el
Ca2+ que produce la liberación de neurotransmisores
peptídicos desde vesículas grandes de centro denso, y
neurotransmisores de molécula pequeña desde vesículas pequeñas de centro claro.
Neuropéptido
en vesículas
grandes de
centro denso
Aumento localizado
en la concentración
de Ca2+
Estimulación de
baja frecuencia
Liberación preferencial de neurotransmisores de molécula pequeña
Aumento
más difuso en la
concentración de Ca2+
ta de Ca2+ que ingresa. Además, el bloqueo de estos canales del
Ca2+ con fármacos también inhibe la liberación de transmisores
(Figura 5.10B, derecha). Todas estas observaciones confirman
que los canales del Ca2+ con puerta de voltaje están involucrados
directamente en la neurotransmisión. Por lo tanto, los potenciales
de acción presinápticos abren los canales del Ca2+ con puerta de
voltaje, con un influjo de Ca2+ resultante.
El hecho de que el ingreso de Ca2+ en las terminaciones presinápticas eleve la concentración de Ca2+ dentro de la terminación
ha sido documentado mediante imágenes microscópicas de terminaciones llenas con colorantes fluorescentes sensibles al Ca2+ (Figura 5.11A). Las consecuencias de que se eleve la concentración
presináptica de Ca2+ para la liberación de los neurotransmisores
se ha demostrado de dos modos. Primero, la microinyección de
Ca2+ en las terminaciones presinápticas desencadena la liberación
de transmisores en ausencia de potenciales de acción presinápticos (Figura 5.11B). Segundo, la microinyección presináptica de
quelantes del calcio (sustancias químicas que fijan Ca2+ y mantienen amortiguada su concentración en bajos niveles) impide que
los potenciales de acción presinápticos produzcan secreción del
transmisor (Figura 5.11C). Sin duda alguna, estos resultados prueban que una elevación en la concentración presináptica de Ca2+ es
necesaria y suficiente para la liberación de los neurotransmisores.
Por lo tanto, como sucede con muchas otras formas de señalización neuronal (véase Cap. 7), el Ca2+ sirve como segundo mensajero durante la liberación del transmisor.
Aunque el Ca2+ es un desencadenante universal para la liberación de transmisores, no todos los transmisores son liberados con
la misma velocidad. Por ejemplo, aunque la secreción de ACh
de las neuronas motoras sólo requiere una fracción de un milisegundo (véase Fig. 5.6), la liberación de neuropéptidos requiere descargas de alta frecuencia de potenciales de acción durante
muchos segundos. Estas diferencias en la velocidad de liberación
probablemente surgen de diferencias en la disposición espacial
de las vesículas en relación con los canales del Ca2+presinápticos.
Estimulación de
alta frecuencia
Liberación de ambos
tipos de transmisores
Tal vez esto sea más evidente en los casos en que las moléculas pequeñas y los péptidos sirven como cotransmisores (Figura
5.12). Aunque típicamente las vesículas pequeñas de centro claro
que contienen transmisores de molécula pequeña se encuentran
acopladas en la membrana plasmática antes del ingreso de Ca2+,
las vesículas grandes de centro denso que contienen transmisores
peptídicos están más alejadas de la membrana plasmática (véase Fig. 5.5D). Con bajas frecuencias de descarga, la concentración de Ca2+ puede aumentar sólo de modo local en la membrana
plasmática presináptica, en la vecindad de los canales del Ca2+
abiertos, lo que limita la liberación a transmisores de molécula
pequeña desde las pequeñas vesículas de centro claro acopladas.
La estimulación prolongada de alta frecuencia aumenta la concentración de Ca2+ en toda la terminación presináptica, lo que induce
la liberación más lenta de neuropéptidos.
Mecanismos moleculares del ciclo de
las vesículas sinápticas
No se sabe exactamente cómo un aumento en la concentración
presináptica de Ca2+ continúa hasta desencadenar la fusión de
las vesículas y la liberación del neurotransmisor. Sin embargo,
se han obtenido muchos indicios importantes de estudios moleculares que han identificado y caracterizado las proteínas que
se encuentran en las vesículas sinápticas (Figura 5.13A) y sus
patrones de fijación sobre la membrana plasmática presináptica
y el citoplasma. La mayoría de estas proteínas, sino todas ellas,
actúan en uno o más pasos en el ciclo de las vesículas sinápticas.
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
(A)
SNAP25
Vti1a
Sinaptobrevina
FIGURA 5.13 Proteínas presinápticas y sus funciones en el ciclo
de las vesículas sinápticas.
Sinaptotagmina
ATPasa V
(A) Modelo de la organización molecular de una vesícula sináptica. La superficie citoplasmática de la membrana
CIC3
vesicular se encuentra densamente
cubierta por proteínas, de las cuales
sólo se muestra aquí el 70%.
(B) El ciclo del tráfico de vesículas que
se muestra en la Figura 5.9E se sabe
ahora que está mediado por algunas
proteínas presinápticas, que incluyen
algunas de las que se muestran en (A),
y diferentes proteínas participan en
Sinaptofisina
CSP
SNAP29
SV2
VAMP4
SCAMP
Sintaxina
diferentes reacciones. (A, de Takamori
y cols., 2006.)
Sinapsina
(m)unc18
VGLUT
Rab3A
GTPasatrimérica
Otros
transportadores
(B)
Carga de transmisores
Bomba de protones de los
transportadores de transmisores
Pérdida de la cubierta
Clatrina
Auxilina
Hsc-70
Gemación
Endofilina
Sinaptojanina
Gemación
Movilización
Dinamina
Anfifisina
Endofilina
Sinaptojanina
Sinapsinas
Actina
Pool de reserva
Clatrina
Actina
Sindapina
WASP
Sinapsinas
Actina
Anclaje
Cubierta
Proteína fijadora de ATP
SNARE
Clatrina
AP-2
AP-180
Sinaptotagminas
Sinaptobrevina
Ca2+
Fusión
Preparación
SNARE
(m)unc13
(m)unc18/nSec1
NSF
SNAP
Complexina
Tomosina
CAPS
SV2
Snapina
Sintafilina
Rab3a
RIM
Doc2
Sinaptotagmina 1
SNARE
Epsina
Eps-15
Endofilina
Stoned
NSF
SNAP
Sintafilina
SNIP
91
92
CAPÍTULO 5
(B) (1)
(A)
Membrana
de la vesícula
sináptica
Sinaptotagmina
Sinaptotagmina
Sinaptobrevina
Vesícula
Canal del Ca2+
Sinaptobrevina
Ca2+
Sintaxina
SNAP-25
(2) Se forman complejos SNARE para reunir
las membranas
SNAP-25
Sintaxina
Membrana plasmática presináptica
(3) El Ca2+ que ingresa se une a la sinaptotagmina
FIGURA 5.14 Mecanismos moleculares de exocitosis durante la liberación
del neurotransmisor. (A) Estructura del complejo SNARE. El SNARE vesicular, la
sinaptobrevina (azul), forma un complejo helicoidal con los SNARE de la membrana
plasmática sintaxina (rojo) y SNAP-25 (verde). Se muestra también la estructura de la
sinaptotagmina, una proteína vesicular fijadora de Ca2+, con el Ca2+ ligado indicado por
esferas. (B) Modelo para la fusión vesicular desencadenada por Ca2+. Las proteínas
SNARE sobre la vesícula sináptica y la membrana plasmática forman un complejo
(como sucede en A) que aproxima las dos membranas. El Ca2+ se une entonces a
sinaptotagmina, lo que hace que la región citoplasmática de esta proteína catalice la
fusión de la membrana al unirse a SNARE e insertarlos en la membrana plasmática.
(A, de Chapman, 2002.)
Aunque falta todavía un cuadro molecular completo de la liberación de los neurotransmisores, se han deducido los papeles de
varias proteínas involucradas en el ciclo de las vesículas (Figura
5.13B).
Varias líneas de evidencia indican que la proteína sinapsina,
que se une de forma reversible a las vesículas sinápticas, puede mantener fijadas estas vesículas dentro del pool de reserva
uniendo a las vesículas con enlaces cruzados entre sí y a filamentos de actina en el citoesqueleto. La movilización de estas vesículas desde el pool de reserva es causada por la fosforilación de
la sinapsina por proteincinasas, principalmente la proteincinasa dependiente de Ca2+/calmodulina, tipo II (CaMKII; véase
Cap. 7), que permite que la sinapsina se disocie de las vesículas.
Una vez que las vesículas se encuentran libres de sus fijaciones
del pool de reserva, se dirigen hacia la membrana plasmática y
se fijan luego a esta membrana mediante reacciones de anclaje
poco conocidas. Una serie de reacciones de impresión prepara
entonces las membranas vesicular y plasmática para la fusión.
Una gran cantidad de proteínas participan en la preparación e incluyen a algunas que también participan en otros tipos de acontecimientos de fusión de la membrana comunes a todas ellas
(véase Fig. 5.13B). Por ejemplo, dos proteínas originariamente
consideradas importantes para la fusión de las vesículas con la
Ca2+
(4) La sinaptotagmina ligada al Ca2+ cataliza
la fusión al unirse a SNARE y a la
membrana plasmática
membrana del aparato de Golgi, la ATPasaNFS (NEM-sensitive
fusion protein, proteína de fusión sensible al NEM) y SNAP (soluble NFS-attachment proteins, proteínas solubles de fijación al
NFS), también participan en la preparación de las vesículas sinápticas para la fusión. Estas dos proteínas funcionan regulando
la reunión de otras proteínas que se denominan SNARE (SNAP
receptores, receptores del SNAP). Muchas de las otras proteínas
que participan en la preparación –como munc-13, nSec-1, complexina, snapina, sintafilina y tomosina– también interactúan
con los SNARE.
Uno de los propósitos principales de la preparación parece
ser organizar las proteínas SNARE en la conformación correcta
para la fusión de la membrana. Una de las proteínas SNARE,
la sinaptobrevina, se encuentra en la membrana de las vesículas sinápticas, mientras que otras dos proteínas SNARE lla-
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
93
RECUADRO 5B Enfermedades que afectan la terminación presináptica
Distintos pasos en la exocitosis y la endocitosis de las vesículas sinápticas son
puntos diana de algunas enfermedades
neurológicas raras pero debilitantes.
Síndromes miasténicos
En los síndromes miasténicos, la transmisión anormal en las sinapsis neuromusculares conduce a debilidad y fatigabilidad
de los músculos esqueléticos (véase Recuadro 7B). Uno de los ejemplos mejor
conocidos de estos trastornos es el síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert,
complicación ocasional de pacientes con
ciertos tipos de cáncer. Biopsias de tejido
muscular tomadas de pacientes con síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert
permiten efectuar registros intracelulares
idénticos a los que se muestran en la Figura 5.6. Estos registros han demostrado que,
cuando se estimula una neurona motora, se
reduce mucho el número de cuantos contenidos en los PPT individuales, aunque
la amplitud de los PPTM espontáneos es
normal. Por lo tanto, el síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert deteriora la liberación provocada por el neurotransmisor,
pero no afecta el tamaño de los cuantos
individuales.Varias líneas de evidencia indican que esta reducción en la liberación
del neurotransmisor se debe a una pérdida
de canales del Ca2+ con puerta de voltaje
en la terminación presináptica de las neuronas motoras (véase Fig. A); tal vez sean
más notables los estudios anatómicos que
ponen en evidencia una densidad reducida
de proteínas de los canales de Ca2+ en la
membrana plasmática presináptica.
La pérdida de canales del Ca2+ presinápticos en los pacientes con síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert aparentemente
surge por un trastorno autoinmunitario. La
sangre de estos pacientes tiene una concentración muy alta de anticuerpos que se unen
a los canales del Ca2+ y parece probable que
estos anticuerpos sean la causa primaria del
síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert.
Por ejemplo, la eliminación de los anticuerpos contra los canales del Ca2+ de la sangre
de pacientes con síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert mediante plasmaféresis reduce la debilidad muscular. Asimismo, los agentes inmunosupresores también
pueden aliviar los síntomas del síndrome. sinápticas en el interior de la terminación
Tal vez lo más contundente sea que la inyec- de la neurona motora. Las sinapsis neuroción de estos anticuerpos en animales de ex- musculares en algunos de estos pacientes
perimentación produce debilidad muscular tienen PPT con un contenido cuántico rey una transmisión neuromuscular anormal. ducido, déficit especialmente prominente
No está claro por qué el sistema inmunita- cuando la sinapsis es estimulada repetidas
rio genera anticuerpos contra los canales veces. La microscopia electrónica muestra
del Ca2+. La mayoría de los pacientes con que las terminaciones nerviosas motoras
síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert presinápticas tienen una cantidad muy retienen un carcinoma de células pequeñas, ducida de vesículas sinápticas. El defecto
una forma de cáncer de pulmón que puede en la liberación del neurotransmisor eviiniciar de algún modo la respuesta inmuni- dentemente es el resultado de una cantitaria a los canales del Ca2+. Cualquiera sea dad insuficiente de vesículas sinápticas
el origen, la unión de los anticuerpos a los disponibles para la liberación durante la
canales del Ca2+ produce una reducción en actividad presináptica sostenida. Los orílas corrientes de los canales del Ca2+. Es este genes de esta escasez de vesículas no están
defecto inducido por los anticuerpos en la claros, pero podría ser un resultado de un
entrada presináptica de Ca2+, lo que explica deterioro en la endocitosis en la terminala debilidad muscular asociada con el sín- ción nerviosa (véase Fig. A) o por un aporte reducido de vesículas desde el cuerpo
drome miasteniforme de Eaton-Lambert.
Los síndromes miasténicos congénitos celular de una neurona motora.
Otros pacientes que padecen miastenia
son trastornos genéticos que, al igual que
el síndrome miasteniforme de Eaton-Lam- familiar del lactante parecen tener una
bert, también producen debilidad muscu- debilidad neuromuscular que surge por
lar al afectar la transmisión neuromuscu- reducciones en el tamaño de los cuantos
lar. Algunos de estos síndromes afectan la individuales, más que en la cantidad de
acetilcolinesterasa que degrada la acetilco- cuantos liberados. Las terminaciones nerlina en la hendidura sináptica, mientras que viosas motoras de estos pacientes tienen
otros surgen por el
(Continúa en la página siguiente)
ataque autoinmuniLos síndromes miasténicos congénitos
co
nducen
a
un
deterioro
del
re
ciclado
tario de los recepde vesículas
tores colinérgicos
(véase Recuadro
Endosoma
6B). Sin embargo,
algunos síndromes miasténicos
congénitos surgen por defectos
en la liberación de acetilcolina debido a una alteración
Gemación
del tráfico de vesículas
Gemación
(A) Puntos diana
Anclaje
Fusión
presinápticos de
distintos trastornos
neurológicos.
La latrotoxina
desencadena
la fusión de
la vesícula
Preparación
Ca2+
El síndrome
miasteniforme de
Eaton-Lambert ataca
los canales del Ca2+
presinápticos
Los trastornos cognitivos deterioran la señalización transináptica
Las toxinas botulínica y tetánica afectan las proteínas
SNARE involucradas en la
fusión de las vesículas
94
CAPÍTULO 5
RECUADRO 5B (continúa)
vesículas sinápticas en cantidad normal,
pero de tamaño más pequeño. Este hallazgo sugiere un tipo diferente de lesión
genética que altera de alguna forma la formación de nuevas vesículas sinápticas tras
la endocitosis y deja así menos acetilcolina en cada vesícula.
Botulismo y tétanos
El deterioro de la liberación sináptica
del transmisor es el resultado del envenenamiento por bacterias anaerobias Clostridium. Este género de microorganismos
produce algunas de las toxinas más potentes conocidas, que incluyen varias toxinas
botulínicas y la toxina tetánica. Tanto el
botulismo como el tétanos son trastornos
potencialmente fatales.
El botulismo se puede desarrollar por
consumir alimentos que contienen bacterias Clostridium o por la infección de heridas con las esporas de estos organismos
ubicuos. En cualquier caso, la presencia
de la toxina puede producir parálisis de
las sinapsis neuromusculares periféricas
debido a la abolición de la liberación de
neurotransmisores. Esta interferencia con
la transmisión neuromuscular hace que el
músculo esquelético se debilite, y en los
casos extremos produce parálisis del diafragma y otros músculos necesarios para
la respiración. Las toxinas botulínicas también bloquean las sinapsis que inervan los
músculos lisos de varios órganos, y dan origen a disfunción motora visceral.
En los casos típicos, el tétanos es el resultado de la contaminación de heridas
punzantes por bacterias Clostridium que
producen toxina tetánica. Al contrario del
botulismo, la intoxicación tetánica bloquea
la liberación de transmisores inhibidores
desde las interneuronas en la médula espinal. Este efecto produce una pérdida de inhibición sináptica sobre las neuronas motoras espinales, lo que genera hiperexcitación
del músculo esquelético y contracciones
tetánicas en los músculos afectados (de ahí
el nombre de la enfermedad).
Aunque sus consecuencias clínicas son
espectacularmente diferentes, las toxinas
de los clostridios poseen un mecanismo
de acción común: son proteasas altamente específicas que inhiben la liberación de
neurotransmisores al dividir las proteínas
SNARE que participan en la fusión de las
vesículas sinápticas con la membrana plasmática presináptica (Fig. B). La toxina tetánica y las toxinas del botulismo tipos B, D,
F y G dividen específicamente la proteína
SNARE sinaptobrevina de las vesículas.
Otras toxinas botulínicas dividen a la sintaxina (tipo C) y SNAP-25 (tipos A y E), proteínas SNARE halladas sobre la membrana
plasmática presináptica. La destrucción de
estas proteínas presinápticas es la base para
las acciones inhibidoras de las toxinas de
los clostridios sobre la liberación de los
neurotransmisores.
En apariencia, las diferentes acciones de
estas toxinas sobre la transmisión sináptica
en las sinapsis motoras excitadoras versus
inhibidoras es el resultado del hecho de que
estas toxinas son captadas por diferentes tipos de neuronas: mientras las toxinas botulínicas son captadas por neuronas motoras,
la toxina tetánica está dirigida preferencialmente hacia las interneuronas. Se presume
que la captación diferencial de las toxinas
surge de la presencia de diferentes tipos
de receptores de toxina sobre dos tipos de
neuronas.
Conocimientos a partir de la
α-latrotoxina
El lactrodectismo se refiere al dolor muscular intenso y los calambres experimentados por los pacientes mordidos por la
araña viuda negra, Latrodectus. Estos
síntomas surgen por una neurotoxina presináptica llamada α-latrotoxina, presente en el veneno de la araña viuda negra;
esta toxina produce una descarga masiva
de neurotransmisor desde las terminaciones presinápticas. Aunque la liberación
de los neurotransmisores habitualmente
requiere Ca2+, la α-latrotoxina es capaz
de liberar neurotransmisor incluso cuando
el Ca2+ está ausente del medio extracelular. Aunque aún no está claro el modo en
que la toxina desencadena la exocitosis
independiente de Ca2+, sabemos que la
α-latrotoxina se une a dos tipos diferentes de proteínas presinápticas que pueden
mediar sus acciones. Un grupo de compañeros de unión para la α-latrotoxina
son las neurexinas, grupo de proteínas
integrales de la membrana hallado en las
terminaciones presinápticas. Las neurexinas se unen a las sinaptotagmina, el sensor
presináptico de Ca2+, y esta interacción
puede permitir a la α-latrotoxina evitar el
requerimiento habitual de Ca2+ para desencadenar la fusión de las vesículas. Otro
tipo de proteína presináptica que puede
Membrana de la
vesícula sináptica
Sinaptobrevina
BoTX-G
TeTX
BoTX-B
BoTX-D
BoTX-F
BoTX-A
BoTX-C
SNAP-25
BoTX-E
(B) División de las proteínas SNARE por las toxinas de los clostridios. Se indican los sitios de proteólisis de la toxina tetánica (TeTX)
y distintos tipos de toxina botulínica (BoTX). (De Sutton y cols.,
1998.)
Sintaxina
Membrana plasmática presináptica
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
95
RECUADRO 5B (continúa)
unirse a la α-latrotoxina se denomina CL1
(sobre la base de sus nombres anteriores,
receptor independiente de Ca2+ para latrotoxina y latrofilina-1). CL1 es un pariente
de los receptores acoplados a la proteína G
que median las acciones de neurotransmisores y otras señales químicas extracelulares (véase Cap. 7). Por lo tanto, la unión
de α-latrotoxina a CL1 podría activar una
cascada de transducción de señales intracelulares involucrada en las acciones Ca2+independientes de la α-latrotoxina. Aunque
se necesitan otras investigaciones para establecer los papeles definitivos de las neurexinas y CL1 en la acción de α-latrotoxina,
es probable que estas dos proteínas constituyan la base para la potente actividad presináptica de la toxina.
Además de su posible papel en el latrodectismo, las neurexinas han sido vinculadas a distintos trastornos cognitivos.
Se han identificado mutaciones en el gen
de la neurexina en algunos pacientes que
padecen esquizofrenia, una enfermedad
psiquiátrica que produce delirios, alucinaciones y pérdida de expresión emocional
(véase Recuadro 18D). También se sabe
que las neurexinas desempeñan un papel
importante en la señalización a través de la
hendidura sináptica al unirse a una familia
de proteínas de membrana postsinápticas
denominadas neuroliginas. Es importante
señalar que mutaciones en las neuroliginas
se han asociado con autismo, distintos trastornos psiquiátricos caracterizados por deterioro de la interacción social, problemas
de la comunicación y otros trastornos de la
conducta. Aunque no se ha establecido aún
una conexión directa entre neurexinas/neuroliginas y estos trastornos psiquiátricos,
parece probable que defectos en estos patrones de señalización transináptica puedan
servir como mecanismo central subyacente
a algunos trastornos de conducta.
En resumen, no sólo la investigación
sobre el tráfico de vesículas sinápticas ilumina las causas de algunos trastornos neurológicos y psiquiátricos, sino que a su vez
la investigación sobre estas enfermedades
ha proporcionado herramientas, como las
toxinas de los clostridios y la α-latrotoxina,
que han probado ser útiles para dilucidar
los mecanismos básicos de tráfico de vesículas sinápticas.
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madas sintaxina y SNAP-25 se encuentran fundamentalmente en
la membrana plasmática. Estas proteínas SNARE pueden formar
un complejo macromolecular que se extiende por las dos membranas, colocándolas en estrecha aposición (Figura 5.14A). Esta
disposición es muy apropiada para promover la fusión de las dos
membranas, y según varias líneas de evidencia es lo que ocurre
realmente. Una observación importante es que las toxinas que separan las proteínas SNARE bloquean la liberación de neurotransmisor (Recuadro 5B). Además, colocar las proteínas SNARE en
membranas lipídicas artificiales y permitir que estas proteínas formen complejos entre ellas hace que las membranas se fusionen.
Como las proteínas SNARE no fijan Ca2+, otras moléculas
deben ser responsables de la regulación de la liberación de los
neurotransmisores. Varias proteínas presinápticas, que incluyen calmodulina, CAPS y munc-13, son capaces de fijar Ca2+.
Sin embargo, el candidato principal para regular la liberación
de neurotransmisores por el Ca23+ parece ser la sinaptotagmina, proteína hallada en la membrana de las vesículas sinápticas
(véase Fig. 5.14A). La sinaptotagmina se une al Ca2+ en con-
centraciones similares a las requeridas para desencadenar la
fusión vesicular en el interior de la terminación presináptica y
esta propiedad le permite a la sinaptotagmina actuar como sensor del Ca2+, señalando la elevación del Ca2+ en el interior de la
elevación para desencadenar así la fusión vesicular. En apoyo
de esta idea, la interrupción de la sinaptotagmina en las terminaciones presinápticas de ratones, moscas de la fruta, calamar
y otros animales de experimentación deteriora la liberación de
neurotransmisores Ca2+-dependiente. De hecho, la deleción de
sólo uno de los 19 genes de sinaptotagmina de los ratones es una
mutación letal, que hace que los ratones mueran poco después
del nacimiento. No está claro el modo en que la fijación del Ca2+
a la sinaptotagmina podría conducir a exocitosis. Se sabe que el
Ca2+ cambia las propiedades químicas de la sinaptotagmina y
permite que se inserte en las membranas y se una a otras proteínas SNARE. Un modelo admisible es que las proteínas SNARE
aproximan mucho las dos membranas y que los cambios inducidos por el Ca2+ en la sinaptotagmina producen entonces la fusión
final de estas membranas (Figura 5.14B).
96
(A)
CAPÍTULO 5
FIGURA 5.15 Mecanismos moleculares de endocitosis que siguen a la liberación
de neurotransmisores. (A) Las trisquelias individuales de clatrina (izquierda) se reúnen para
Trisquelia
de clatrina
formar cubiertas de membrana (derecha) que participan en la gemación de la membrana durante la endocitosis. (B) Modelo de la gemación de la membrana durante la endocitosis. Después del agregado de la membrana de la vesícula sináptica durante la exocitosis, las trisquelias
de clatrina se unen a la membrana vesicular. Proteínas adaptadoras, como AP-2 y AP180,
ayudan a su fijación. La polimerización de la clatrina hace que la membrana se curve, lo que
permite que la dinamina separe la vesícula con cubierta. La pérdida posterior de la cubierta de
la vesícula, por Hsc-70 y auxilina, da una vesícula sináptica. (A, de Marsh y McMahon, 1999.)
Cubierta
de clatrina
(B)
Citosol
Actina
Clatrina
Hsc-70/auxilina
Exterior de la célula
1 Proteínas adaptadoras
conectan la clatrina
a la membrana
vesicular
Dinamina
2 Trisquelias de clatrina
se reúnen en una
cubierta que cubre
la membrana
3 Se forma el anillo de
dinamina que se separa de la membrana
Aun otras proteínas parecen participar en los pasos posterior
del ciclo de las vesículas sinápticas (Figura 5.15). La proteína
más importante involucrada en la gemación endocitósica de vesículas desde la membrana plasmática es la clatrina. Esta proteína tiene una estructura singular denominada trisquelia porque
tiene un aspecto de tres patas (Figura 5.15A). Durante la endocitosis, las trisquelias de la clatrina se unen a la membrana vesicular que va a ser recuperada (Figura 5.15B). Algunas proteínas,
como AP2 y AP180, conectan la clatrina a las proteínas y los
lípidos de la membrana. Estas proteínas adaptadoras, así como
otras proteínas como la anfifisina, la epsina y Eps-15, ayudan a
reunir las trisquelias individuales en estructuras que se asemejan
a cúpulas geodésicas (véase Figura 5.15A). Estas estructuras cupuliformes forman fositas con cubierta que inician la gemación
de la membrana y aumentan la curvatura de la membrana en
gemación hasta que forma una estructura similar a una vesícula
con cubierta. Otra proteína, llamada dinamina, produce la separación final de la membrana, que completa la producción de
las vesículas con cubierta. Las cubiertas de la clatrina son eliminados entonces por una ATPasa, Hsc70, con otra proteína llamada auxilina, que sirve como cofactor que recluta Hsc70 para
la vesícula con cubierta. Otras proteínas, como sinaptojanina,
también son importantes para la pérdida de revestimiento de las
vesículas. Las vesículas sin cubierta pueden continuar entonces
su viaje a través del proceso de reciclado, para ser rellenadas
finalmente con neurotransmisor debido a las acciones de los
transportadores de neurotransmisores en la membrana vesicular.
Estos transportadores intercambian protones en el interior de la
vesícula por neurotransmisor; el interior ácido de la vesícula es
producido por una bomba de protones que también se localiza en
la membrana vesicular.
4 Vesícula con cubierta
translocada por
filamentos de actina
5 Hsc-70 y auxilina
eliminan la cubierta
de la vesícula
En resumen, una cascada compleja de proteínas que actúan
en un orden temporal y espacial definido permite que las neuronas secreten transmisores. Aunque los mecanismos moleculares
responsables de la secreción de transmisores no están completamente claros, en la actualidad se ha identificado a la mayoría de
las proteínas involucradas en este proceso.
Receptores de neurotransmisores
La generación de señales eléctricas postsinápticas también se
conoce en considerable profundidad. Estos estudios comenzaron
en 1907, cuando el fisiólogo británico John N. Langley introdujo
el concepto de moléculas receptoras para explicar las acciones
específicas y potentes de ciertas sustancias químicas sobre las
células musculares y nerviosas. En la actualidad, sabemos que
los receptores de los neurotransmisores son proteínas introducidas en la membrana plasmática de las células postsinápticas y
tienen un sitio fijador para los neurotransmisores extracelulares
que detecta la presencia de neurotransmisores en la hendidura
sináptica.
Existen dos familias amplias de proteínas receptoras que difieren en su mecanismo de traducir la unión de los transmisores
en las respuestas postsinápticas. Los receptores de una familia
contienen un dominio que atraviesa la membrana y forma un canal iónico (Figura 5.16A). Estos receptores combinan funciones
de unión a transmisores y canales en una sola entidad molecular
y, por lo tanto, se denominan receptores inotrópicos (el griego
tropos significa moverse en respuesta a un estímulo) o canales
iónicos con puerta de ligando.
La segunda familia de receptores de neurotransmisores son los
receptores metabotrópicos, denominados así porque el movi-
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
97
(B) Receptores acoplados a proteína G
(A) Canales iónicos con puerta de ligando
Se une el
Iones 1 neurotransmisor
1 Se une el
neurotransmisor
Neurotransmisor
Receptor
2 El canal
se abre
Proteína efectora
Exterior
de la célula
5 Los iones
fluyen a
través de la
membrana
Interior
de la célula
`
_
Proteína G
3 Los iones fluyen a
través de la membrana
2 La proteína G
FIGURA 5.16 Dos tipos diferentes de receptor de neurotransmisores. (A) Los canales iónicos con puerta de ligando combinan las funciones
de receptor y de canal en un único complejo proteico. (B) Los receptores
metabotrópicos suelen activar proteínas G, que modulan los canales iónicos
directa o indirectamente a través de enzimas efectoras intracelulares y segundos mensajeros.
miento eventual de los iones a través de un canal depende de
los pasos metabólicos interpuestos. Estos receptores no poseen
canales iónicos como parte de su estructura; en cambio, tienen
un dominio intracelular que afecta indirectamente los canales a
través de la activación de moléculas intermedias denominadas
proteínas G (Figura 5.16B). La unión del neurotransmisor a estos receptores activa proteínas G, las que entonces se disocian
del receptor e interactúan directamente con los canales iónicos
o se unen a otras proteínas efectoras, como las enzimas, para
formar mensajeros intracelulares que abren o cierran canales
iónicos. Por esta razón, los receptores metabotrópicos también
son denominados receptores acoplados a la proteína G. Los
acontecimientos de señalización postsináptica iniciados por los
receptores metabotrópicos se tratan en detalle en el Capítulo 7.
Estas dos familias de receptores postsinápticos dan origen a
acciones postsinápticas que varían desde menos de un milisegundo hasta minutos, horas o incluso días. Por lo general, los
receptores ionotrópicos median efectos postsinápticos rápidos.
Son ejemplos los PPT producidos en las sinapsis neuromusculares por la ACh (véase Fig. 5.6B), así como las respuesta
postsinápticas producidas en ciertas sinapsis glutaminérgicas y
GABAérgicas (véase Fig. 5.21B). En estos casos, los potenciales postsinápticos se originan dentro del milisegundo o dos de
un potencial de acción que invade la terminación presináptica
es activada
a
_
Me ns aj er os
i ntr ace lul ar e s
3 Subunidades de proteína G
o mensajeros intracelulares
modulan los canales iónicos
4 Se abre
el canal
iónico
Iones
y duran sólo algunas decenas de milisegundos o menos. Por el
contrario, típicamente la activación de los receptores metabotrópicos produce respuestas mucho más lentas, que varían desde
cientos de milisegundos hasta minutos o incluso más. La lentitud comparativa de las acciones de los receptores metabotrópicos refleja el hecho de que es necesaria la unión de múltiples
proteínas entre sí de manera secuencial para producir la respuesta fisiológica final. Es importante señalar que un transmisor dado
puede activar tanto receptores ionotrópicos como metabotrópicos para producir potenciales postsinápticos rápidos y lentos en
la misma sinapsis.
Cambios en la permeabilidad de la
membrana postsináptica durante la
transmisión sináptica
Al igual que los estudios de la sinapsis neuromuscular marcaron el camino para conocer los mecanismos de liberación de los
neurotransmisores, esta sinapsis periférica ha sido igualmente
útil para conocer los mecanismos que permiten que los receptores de neurotransmisores generen señales postsinápticas. La
unión de ACh a los receptores postsinápticos abre los canales iónicos en la membrana de la fibra muscular. Este efecto puede ser
demostrado directamente utilizando el método de pinzamiento
zonal de membrana (véase Recuadro 4A) para medir las corrientes postsinápticas diminutas que fluyen cuando las dos moléculas de la ACh individual se unen a receptores, como Erwin
Ehner y Bert Sakmann hicieron por primera vez en 1976. La exposición de la superficie extracelular de un parche de membrana
postsináptica a ACh ocasiona que fluyan corrientes de canal único durante algunos milisegundos (Figura 5.17A). Esto muestra
98
CAPÍTULO 5
(A) Medición por pinzamiento de membrana de una única corriente
de receptor de ACh
(B) Corrientes producidas por:
Micropipeta
Receptor de ACh
2
4
(2) POCOS CANALES ABIERTOS
Na+
Número
de canales
abiertos
2 +M de acetilcolina
0
Canal cerrado
2
Canal abierto
0
0
10
20
(3) TODOS LOS CANALES ABIERTOS
I (pA)
0
0
1
2
2
4
6
8
10
12
Tiempo (ms)
FIGURA 5.17 Activación de los receptores colinérgicos en las
sinapsis neuromusculares. (A) Medición de corrientes de receptor
colinérgico único con el método de pinzamiento zonal extracelular de una
porción de membrana extraída de la célula muscular postsináptica. Cuando
se aplica ACh a la superficie extracelular de la membrana pinzada en voltajes negativos, la apertura breve repetida de un único canal puede observarse como corrientes hacia el interior (es decir, iones positivos que fluyen en
la célula). (B) Apertura sincronizada de muchos canales activados por ACh
en una sinapsis con pinzamiento de voltajes negativos. (1) Si se examina un
solo canal durante la liberación de ACh desde la terminación presináptica, el
canal se abre transitoriamente. (2) Si se examinan juntos algunos canales,
la liberación de ACh abre los canales casi sincrónicamente. (3) La apertura
de muchos canales postsinápticos se suma para producir una corriente de
placa terminal macroscópica. (C) En una célula muscular normal (es decir,
sin pinzamiento de voltaje), la corriente de placa terminal hacia dentro
despolariza la célula muscular postsináptica y da origen a un PPT. En el caso
típico, esta despolarización genera un potencial de acción (no se muestra).
que la unión de ACh a sus receptores abre canales iónicos con
puerta de ligando, de forma muy similar a la manera en que los
cambios en el potencial de membrana abren los canales iónicos
con puerta de voltaje (véase Cap. 4).
Las acciones eléctricas de la ACh se multiplican cuando un
potencial de acción en una neurona motora presináptica produce
la liberación de millones de moléculas de ACh en la hendidura
sináptica. En este caso más fisiológico, las moléculas transmisoras se unen a muchos miles de receptores de ACh empaquetados en un denso conjunto sobre la membrana postsináptica,
que abren transitoriamente una cantidad muy grande de canales
iónicos postsinápticos. Aunque los receptores de ACh individuales sólo se abren brevemente (Fig. 5.17B1), la apertura de una
gran cantidad de canales está sincronizada por la breve duración
durante la cual se secreta ACh desde las terminaciones presinápticas (Figura 5.17B2, 3). La corriente macroscópica resultante
de la apertura sumada de muchos canales iónicos se denomina
corriente de placa terminal. Como el flujo de corriente durante
la corriente de placa terminal normalmente es hacia el interior, el
0
Número
de canales
abiertos
0
Corriente de membrana (pA)
Zona de membrana con
el exterior hacia fuera
ACh
0
Número
de canales
abiertos
(1) CANAL ABIERTO ÚNICO
Liberación de ACh por la estimulación de neurona motora
200.000
600.000
300.000
–2
0
2
4
6
8
Tiempo (ms)
10
12
14
(C) Cambio en el potencial postsináptico (PPS) producido
por la corriente de placa terminal
<70
Potencial de <80
membrana
<90
(mV)
<0
–2
0
2
4
6
8
Tiempo (ms)
10
12
14
potencial de membrana postsináptico se despolariza. Este cambio despolarizante en el potencial es el PPT (Figura 5.175C), el
cual de manera típica desencadena un potencial de acción postsináptico al abrir canales del Na+ y del K+ con puerta de voltaje
(véase Fig. 5.6B).
La identidad de iones que fluyen durante la corriente de placa terminal puede determinarse mediante los mismos enfoques
utilizados para identificar los papeles de los flujos de Na+ y K+
en las corrientes subyacentes a los potenciales de acción (véase
Cap. 3). La clave para este análisis es la identificación del potencial de membrana en el cual no fluye ninguna corriente durante
la acción de los transmisores. Cuando el potencial de la célula
muscular postsináptica se controla mediante el método de pinzamiento de voltaje (Figura 5.18A), la magnitud del potencial
de membrana afecta claramente la amplitud y la polaridad de las
corrientes de placa terminal (Figura 5.18B). Por lo tanto, cuando
el potencial de membrana postsináptico se vuelve más negativo
que el potencial de reposo, la amplitud de la corriente de placa
terminal se vuelve más grande, mientras que la corriente está reducida cuando el potencial de membrana se vuelve más positivo.
Aproximadamente en 0 mV, no se detecta ninguna corriente de
placa terminal, e incluso con potenciales más positivos, la corriente invierte su polaridad y se vuelve hacia el exterior en lugar
de hacerlo hacia el interior (Figura 5.18C). El potencial donde
99
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
la corriente de placa terminal se invierte se denomina potencial
de reversión.
Como sucedió con las corrientes que fluían a través de los canales iónicos con puerta de voltaje (véase Cap. 3), la magnitud
de la corriente de placa terminal en cualquier potencial de membrana está dada por el producto de la conductancia iónica activada por ACh (gACh) y la fuerza impulsora electroquímica sobre
los iones que fluyen a través de canales con puerta de ligando.
Por lo tanto, el valor de la corriente de placa terminal está dado
por la relación
donde Erev es el potencial de reversión para la corriente de placa terminal. Esta relación predice que la de placa terminal será
una corriente hacia el interior con potenciales más negativos que
Erev porque la fuerza impulsora electroquímica, Vm − E , es un
rev
FIGURA 5.18 Influencia del potencial de membrana postsináptico
sobre las corrientes de placa terminal. (A) Se realiza un pinzamiento
de voltaje en una fibra muscular postsináptica mediante utilización de dos
electrodos, mientras que la neurona presináptica es estimulada eléctricamente para producir la liberación de ACh de las terminaciones presinápticas.
Esta disposición experimental permite el registro de las corrientes de placa
terminal producidas por la ACh. (B) La amplitud y el curso temporal de las
CPT = gACh (Vm − E )
rev
corrientes de placa terminal generadas por la estimulación de la neurona
motora presináptica mientras se realiza el pinzamiento zonal de voltaje de la
célula postsináptica en cuatro potenciales de membrana diferentes.
(C) La relación entre la amplitud pico de las corrientes de placa terminal y
el potencial de membrana postsináptico es casi lineal, con un potencial de
reversión (voltaje en el cual la dirección de la corriente cambia de dentro
hacia fuera) próximo a 0 mV. Sobre este gráfico también están indicados
(A) Esquema de pinzamiento de voltaje de una fibra muscular
postsináptica
Estímulo
Axón de
neurona motora
postsináptica
Amplificador
de pinzamiento
de voltaje
los potenciales de equilibrio de los iones Na+, K+ y Cl−. (D) La identidad de los
iones permeables a los receptores postsinápticos se pone en evidencia por
el potencial invertido (Erev). La activación de los canales postsinápticos que
sólo son permeables K+ (negro) conduce a corrientes que se revierten en
Ek, cerca de −100 mV, mientras que la activación de los canales del Na+
postsinápticos conduce a corrientes que se revierten en ENa, cerca de +70
mV (rojo). Las corrientes selectivas al Cl− se revierten en Ecl, cerca de −50
Electrodo para el
pasaje de corriente
Fibra muscular
postsináptica
Electrodo
para medir
el voltaje
Terminaciones
presinápticas
mV (amarillo). (A-C, de Takeuchi y Takeuchi, 1960.)
Corri ente de placa terminal (nA)
(B) Efecto del voltaje de membrana sobre las corrientes de placa terminal postsinápticas
–110 mV
–60 mV
Estimular el axón presináptico
Estimular el axón presináptico
200
100
0 mV
+70 mV
Estimular el axón presináptico
Estimular el axón presináptico
0
<100
<200
<300
0
2
4
6
0
2
(D)
(C)
EK ECl
Amplitud de la corriente de placa
terminal (nA)
4
ENa
6
0
Tiempo (ms)
2
Se abren los canales
sólo selectivos para K+
4
Se abren los canales
sólo selectivos al Cl–
300
200
ERev = EK
Potencial
de reversión
100
ERev = ENa
0
<100
ERev = ECl
<200
Se abren los canales
sólo selectivos al Na+
<300
<110
<60
0
+70
Potencial de membrana postsináptica (mV)
<150
<100
<50
0
Potencial de membrana
50
100
6
0
2
4
6
100
CAPÍTULO 5
Amplitud de la corriente de placa
terminal (nA)
(A)
La concentración menor de Na+
en el exterior desplaza el potencial
de reversión hacia la izquierda
(B)
La concentración mayor de K+ en
el exterior desplaza el potencial
de reversión hacia la derecha
200
100
0
FIGURA 5.19 El potencial de reversión
de la corriente de placa terminal cambia
cuando cambian los gradientes iónicos.
(A) La reducción de la concentración externa de
Na+ hace que las corrientes de placa terminal se
reviertan con potenciales más negativos. (B) La
elevación de la concentración externa de K+ hace
que el potencial de reversión sea más positivo.
(De Takeuchi y Takeuchi, 1960).
<100
<200
<300
<110
<60
0
+70
<110
<60
Potencial de membrana postsináptica (mV)
número negativo. Además, la corriente de placa terminal se hace
más pequeña con potenciales que se aproximan a Erev porque la
fuerza impulsora se reduce. Con potenciales más positivos que
Erev, la corriente de placa terminal es hacia fuera porque la fuerza impulsora tiene una dirección invertida (es decir, positiva).
Dado que los canales abiertos para la ACh no son sensibles al
voltaje de la membrana, gACh debe depender sólo de la cantidad
de canales abiertos por la ACh, lo cual depende a su vez de la
concentración de Ach en la hendidura sináptica. Por lo tanto,
la magnitud y la polaridad del potencial de membrana postsináptica determinan la dirección y la amplitud de la corriente de
placa terminal sólo al alterar la fuerza impulsora sobre los iones
que fluyen a través de los canales receptores abiertos por la ACh.
Cuando Vm está en el potencial de reversión, Vm − E es igual
rev
a 0 y no existe ninguna fuerza impulsora neta sobre los iones
que pueden atravesar el canal activado por el receptor. En consecuencia, la identidad de los iones que fluyen durante la corriente de placa terminal puede deducirse observando el modo
en que el potencial de reversión de la corriente de placa terminal
se compara con el potencial de equilibrio para distintas especies
de iones (Figura 5.18D). Por ejemplo, si la ACh fuera a abrir un
canal sólo permeable al K+, entonces el potencial de reversión de
la corriente de placa terminal estaría en el potencial de equilibrio
para el K+, el cual para una célula muscular está próximo a −100
mV. Si los canales activados por la ACh fueran permeables sólo
al Na+, el potencial de reversión de la corriente sería aproximadamente de +70 mV, el potencial de equilibrio del Na+ de las
células musculares; si estos canales fueran permeables sólo al
Cl−, entonces el potencial de reversión sería aproximadamente
de −50 mV. Por este razonamiento, los canales activados por la
ACh no pueden ser permeables sólo a uno de estos iones, porque el potencial de reversión de la corriente de la placa terminal
no está cerca del potencial de equilibrio para ninguno de ellos
(véase Fig. 5.18C). Sin embargo, si estos canales fueran aproximadamente permeables a Na+ y K+, entonces el potencial de
inversión de la corriente de placa terminal estaría entre +70 mV
y −100 mV.
Por lo tanto, el hecho de que las corrientes de placa terminal
se inviertan aproximadamente a 0 mV es compatible con la idea
0
+70
de que los canales iónicos activados por la ACh son permeables tanto al Na+ como al K+. Esta implicación ha sido evaluada
en 1960 por el equipo de esposos de Akira y Noriko Takeuchi
mediante experimentos en los cuales alteraron la concentración
extracelular de estos dos iones. Como se esperaba, la magnitud
y el potencial de reversión de la corriente de placa terminal se
modificaron al alterar el gradiente de concentración de cada ion.
La reducción de la concentración externa de Na+, lo cual vuelve
más negativo el Erev, produjo un desplazamiento negativo en el
Erev (Figura 5.19A), mientras que la elevación de la concentración externa de K+, que hace más positivo el EK, hace que el Erev
se desplace hacia un potencial positivo (Figura 5.19B). Estos
experimentos confirman que los canales iónicos activados por
ACh son, de hecho, permeables tanto al Na+ como al K+.
Aun cuando los canales abiertos para la fijación de ACh a sus
receptores sean permeables tanto al Na+ como al K+, la corriente
de placa terminal es generada fundamentalmente por el influjo
de Na+ (Figura 5.20). Si el potencial de membrana se mantiene
en el EK, la corriente de placa terminal surge totalmente de un
influjo de Na+ porque en este potencial no existe ninguna fuerza
impulsora sobre K+ (Figura 5.20A). En el potencial de membrana de reposo habitual de las fibras musculares de −90 mV, existe una fuerza impulsora pequeña sobre el K+, pero una mucho
mayor sobre el Na+. Por lo tanto, durante la corriente de placa
terminal fluye mucho más Na+ hacia la célula muscular que K+
hacia afuer (Figura 5.20B) a; este influjo neto de Na+ cargado
positivamente constituye la corriente hacia el interior medida
como corriente de placa terminal. En el potencial de reversión
de 0 mV, el influjo de Na+ y el eflujo de K+ están exactamente
equilibrados, de modo que no fluye corriente durante la apertura
de los canales por la fijación de ACh (Figura 5.20D). Con potenciales más positivos que el Erev, el equilibrio se invierte; por
ejemplo, en el ENa no hay influjo de Na+ y existe un gran eflujo
de K+ debido a la fuerza impulsora sobre el K+ (Figura 5.20D).
Potenciales aún más positivos producen eflujo de Na+ y generan
una corriente de placa terminal hacia el exterior más grande.
Si fuera posible medir el PPT al mismo tiempo que la corriente de placa terminal (por supuesto, la técnica de pinzamiento
de voltaje impide mantener constante el potencial de membra-
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
Corrientes
de placa terminal
Flujos iónicos netos
(A)
Potencial
de membrana
postsináptica
Exterior de
la célula
Na+
PPT
ACh
<100 mV
(EK)
Canal
activado
por ACh
Interior
de la célula
(B)
Na+
<90 mV
K+
(C)
Na+
0 mV
(Erev)
K+
(D)
+70 mV
(ENa)
(F)
Amplitud pico de la corriente
de placa terminal (nA)
Amplitud pico del PPT
(mV)
K+
(E)
Hacia fuera
ENa
EK
Hacia dentro
<100 <90
0
+70
Potencial de membrana postsináptica
Despolarizante
EK
101
ENa
Hiperpolarizante
<100 <90
0
+70
Potencial de membrana postsináptica
FIGURA 5.20. Movimientos de Na+ y de K+ durante las corrientes de placa terminal y
los PPT. (A-D) Cada uno de los potenciales postsinápticos (Vpost) indicados a la izquierda produce
diferentes flujos relativos de Na+ y de K+ (flujos iónicos). Estos flujos iónicos determinan la amplitud
y la polaridad de las corrientes de placa terminal, las cuales a su vez determinan los PPT. Obsérvese
que aproximadamente a 0 mV el flujo de Na+ es equilibrado exactamente por un flujo opuesto de
K+, lo que lleva a la ausencia de flujo neto de corriente y, por ello, no hay cambios en el potencial
de membrana. (E) Las corrientes de placa terminal son corrientes hacia el interior con potenciales
más negativos que Erev y corrientes hacia el exterior con potenciales más positivos que Erev. (F) Los
PPT despolarizan a la célula postsináptica en potenciales más negativos que Erev. A potenciales más
positivos que Erev, los PPT hiperpolarizan la célula.
na), se vería que el PPT varía en forma paralela a la amplitud y a la polaridad de la
corriente de placa terminal (Figura 5.20E,
F). En el potencial de membrana de reposo
postsináptico habitual de −90 mV, la gran
corriente de la placa terminal hacia el interior hace que el potencial de membrana se
torne más despolarizado (véase Fig.5.20F).
Sin embargo, en 0 mV, el PPT revierte su
polaridad y, con potenciales más positivos,
el PPT es hiperpolarizante. Por lo tanto, la
polaridad y la magnitud de la corriente de
placa terminal dependen de la fuerza impulsora electroquímica que determina la
polaridad y la magnitud del PPT. Los PPT
se despolarizarán cuando el potencial de
membrana sea más negativo que el Erev, y
se hiperpolarizarán cuando el potencial
de membrana sea más positivo que el Erev.
Entonces, la regla general es que la acción
de un transmisor impulsa el potencial de
membrana postsináptico hacia el Erev para
que se activen los canales iónicos particulares.
Si bien esta explicación se ha focalizado
sobre la unión neuromuscular, mecanismos
similares generan respuestas postsinápticas
en todas las sinapsis. Un principio general
que surge es que la fijación del transmisor
a los receptores postsinápticos produce un
cambio de la conductancia postsináptica a
medida que los canales iónicos se abren (o
a veces se cierran). La conductancia postsináptica está aumentada si (como sucede en
la unión neuromuscular) los canales están
abiertos y está disminuida si los canales están cerrados. En los casos típicos, este cambio de conductancia genera una corriente
eléctrica, la corriente postsináptica (CPS),
la cual, por su parte, modifica el potencial
de membrana postsináptico para producir
un potencial postsináptico (PSP). Como
en el caso específico del PPT en la unión
neuromuscular, los potenciales postsinápticos serán despolarizantes si su potencial de
reversión es más positivo que el potencial de
membrana postsináptico e hiperpolarizantes
si su potencial de reversión es más negativo.
Los cambios de la conductancia y los
potenciales postsinápticos que característicamente los acompañan son el resultado
final de la mayor parte de la transmisión
sináptica química, y concluyen una secuencia de acontecimientos eléctricos y químicos
Potencial de membrana postsináptica (mV)
102
CAPÍTULO 5
ENa
+50
(A)
(D)
(C)
(B)
Potencial
de acción
0
Erev
Umbral <40
<50
Vreposo <60
<70
Erev > Umbral =
excitador
Activar la sinapsis de GABA
PPSE
<110
Erev < Umbral =
inhibidor
PPSI
PPSI
Erev
Activar la sinapsis de
glutamato
EK
Erev
0
1
2
3
Activar la sinapsis de GABA
4
0
1
2
que comienza con la invasión de un potencial de acción en las
terminaciones de una neurona postsináptica. De muchas formas,
los acontecimientos que producen potenciales postsinápticos en
las sinapsis son similares a los que generan potenciales de acción
en los axones; en ambos casos, los cambios de la conductancia
producidos por los canales iónicos conducen al flujo de corriente
iónica que modifica el potencial de membrana.
Potenciales presinápticos excitadores
e inhibidores
Los potenciales postasinápticos alteran finalmente la probabilidad de que un potencial de acción se produzca en la célula
postsináptica. En la unión neuromuscular, la acción sináptica sólo
aumenta la probabilidad de que un potencial de acción se desarrolle en la célula muscular postsináptica; en efecto, la gran amplitud
del PPT asegura que siempre se dispare un potencial de acción.
En muchas otras sinapsis, los potenciales postsinápticos aumentan de modo similar la probabilidad de que se dispare un potencial
de acción postsináptico. Sin embargo, aun otras sinapsis realmente reducirán la probabilidad de que la célula postsináptica genere
un potencial de acción. Los potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) aumentan la probabilidad de que se desarrolle un
potencial de acción postsináptico. Los potenciales postsinápticos inhibidores (PPSI) disminuyen esta probabilidad. Dado que
la mayoría de las neuronas reciben aferencias tanto de sinapsis
excitadoras como inhibidoras, es importante conocer con mayor
precisión los mecanismos que determinan si una sinapsis particular excita o inhibe a su compañera postsináptica.
Los principios de la excitación para la unión neuromuscular
que acabamos de describir son pertinentes a todas las sinapsis excitadoras. Los principios de la inhibición postsináptica son muy
parecidos a los de la excitación, y también son muy generales. En
ambos casos, los neurotransmisores que se fijan a los receptores
abren o cierran canales iónicos en la célula postsináptica. El hecho de que una respuesta postsináptica sea un PPSE o un PPSI
depende del tipo de canal que está acoplado con el receptor y de la
concentración de los iones permeables en el interior y el exterior
3
4 0
Tiempo (ms)
1
2
3
4
FIGURA 5.21 Los potenciales de reversión y los potenciales
umbral determinan la excitación y la inhibición postsinápticas.
(A) Si el potencial de reversión para un potencial postsináptico (0 mV) es
más positivo que el umbral del potencial de acción (−40 mV), el efecto de
un transmisor es excitador y genera potenciales postsinápticos excitadores
(PPSE). (B) Si el potencial de reversión para un potencial postsináptico es
más negativo que el umbral del potencial de acción, el transmisor es inhibidor y genera PPSI. (C) No obstante, los PPSI pueden despolarizar la célula
postsináptica si su potencial de reversión se encuentra entre el potencial de
reposo y el umbral del potencial de acción. (D) La regla general de la acción
postsináptica es: si el potencial de reversión es más positivo que el umbral,
se produce excitación; cuando el potencial de reversión es más negativo
que el umbral, se desarrolla inhibición.
de la célula. De hecho, la única distinción entre la excitación y la
inhibición postsináptica es el potencial de reversión del potencial
postsináptico respecto del voltaje umbral para generar potenciales
de acción en la célula postsináptica.
Consideremos, por ejemplo, una sinapsis neuronal que utiliza
glutamato como transmisor. Muchas de estas sinapsis tienen receptores que, al igual que los receptores para ACh en las uniones
neuromusculares, abren canales iónicos que no son selectivamente permeables a los cationes (véase Cap. 6). Cuando estos receptores para el glutamato son activados, fluye tanto Na+ como K+
a través de la membrana postsináptica, lo que arroja un Erev de
alrededor de 0 mV para la corriente postsináptica resultante. Si
el potencial de reposo de la neurona presináptica es de −60 mV,
el PPSE resultante despolarizará el potencial de membrana postsináptico y llevará hasta 0 mV. En la neurona hipotética que se
muestra en la Figura 5.21A, el voltaje umbral del potencial de acción es de −40 mV. Por lo tanto, el PPSE aumenta la probabilidad
de que esta neurona produzca un potencial de acción y define a la
sinapsis como excitadora.
Como ejemplo de acción postsináptica inhibidora, consideremos una sinapsis neuronal que utiliza GABA como transmisor.
En estas sinapsis, los receptores para el GABA abren canales que
son selectivamente permeables al Cl− y la acción del GABA hace
que Cl− fluya a través de la membrana postsináptica. Consideremos un caso en el que el ECl es de −70 mV, como es típico para
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
103
(A)
FIGURA 5.22 Suma de los potenciales postsinápticos.
Excitadora E1
(A) Un microelectrodo registra los potenciales postsinápticos
producidos por la actividad de dos sinapsis excitadoras (E1 y E2) y
Registro
Potencial
de membr ana
postsináptica
Inhibidora I
una sinapsis inhibidora (I). (B) Respuestas eléctricas a la activación
sináptica. La estimulación de cualquiera de las sinapsis excitadoras
(E1 o E2) produce un PPSE subumbral, mientras que la estimulación
de ambas sinapsis al mismo tiempo (E1 + E2) produce un PPSE
supraliminal que provoca un potencial de acción postsináptico (que
Excitadora E2
se muestra en azul). La activación de la sinapsis inhibidora aislada
(I) produce un PPSI hiperpolarizante. La suma de este PPSI (línea
roja rayada) con el PPSE (línea amarilla rayada) producidos por
una sinapsis excitadora (E1 + I) reduce la amplitud del PPSE (línea
naranja), mientras que la suma con el PPSE supraliminal producido
Cuerpo celular
Axón
Dendritas
por la activación de las sinapsis E1 y E2 mantiene a la neurona postsináptica por debajo del umbral, de modo que no se produce ningún
potencial de acción.
(B)
PPSE
(sinapsis
E1 o E2)
Potencial de membrana
postsináptica (mV)
+20
PPSE
sumados
(Sinapsis E1 + E2)
PPSI
(Sinapsis I)
PPSE + PPSI
sumados
(Sinapsis
E1 + I)
PPSE + PPSI
sumados
(Sinapsis
E1 + I + E2)
0
<20
<40
<60
Umbral
Vrest
E1 or E2
E1
+
E2
I
E1
+
I
E1
+
E2
+
I
Tiempo (ms)
la mayoría de las neuronas, de modo que el potencial de reposo
postsináptico de −60 mV es menos negativo que el ECl. La fuerza
impulsora electroquímica positiva resultante (Vm − Erev) hace que
el Cl− con carga negativa fluya hacia la célula, lo que genera una
PPSI hiperpolarizante (Figura 5.21B). Este PPSI hiperpolarizante
aleja a la membrana postsináptica del umbral para el potencial de
acción de −40 mV y claramente inhibe a la célula postsináptica.
Sorprendentemente, no todas las sinapsis inhibidoras producen
PPSI hiperpolarizantes. Por ejemplo, si el ECl fuera de −50 mV en
lugar de −70 mV, entonces la fuerza impulsora electroquímica negativa haría que el Cl− fluyera hacia fuera de la célula y produciría
un PPSI despolarizante (Figura 5.21C). Sin embargo, la sinapsis
sería aún inhibidora: dado que el potencial de reversión del PPSI
sigue siendo más negativo que el umbral para el potencial de acción (−40 mV), el PPSI despolarizante es aún más negativo que
el umbral para la iniciación del potencial de acción. Otra forma
de pensar en esta situación peculiar es que si otra aferencia excitadora sobre esta neurona llevara el potencial de membrana hasta
−41 mV, inmediatamente por debajo del umbral para disparar un
potencial de acción, entonces el PPSI hiperpolarizaría el potencial
de membrana hasta −50 mV y alejaría el potencial del umbral
del potencial de acción. Por lo tanto, mientras los PPSE siempre
despolarizan a la célula postsináptica, los PPSI pueden hiperpolarizarla o despolarizarla; en realidad, un cambio inhibidor en la
conductancia puede no producir ningún cambio de potencial en
absoluto y ejerce aún un efecto inhibidor al hacer que sea más
difícil para un PPSE provocar un potencial de acción en la célula
postsináptica.
Si bien las particularidades de la acción postsináptica pueden
ser complejas, una regla simple distingue la excitación postsináptica de la inhibición: un PPSE tiene un potencial de reversión más
positivo que el umbral del potencial de acción, mientras que un
PPSI tiene un potencial de reversión más negativo que el umbral
(Figura 5.21D). Intuitivamente, esta regla puede comprenderse
reconociendo que un PPSE tiende a despolarizar el potencial de
membrana de modo que excede el umbral, mientras que un PPSI
siempre actúa manteniendo el potencial de membrana más negativo que el potencial umbral.
Sumación de potenciales de acción
Los potenciales postsinápticos en la mayoría de las sinapsis
del encéfalo son mucho más pequeños que los de la unión neuromuscular; en efecto, los PPSE producidos por sinapsis excita-
104
CAPÍTULO 5
RECUADRO 5C La “sinapsis tripartita”
Hasta este punto, nuestra explicación
ha considerado la señalización entre las
neuronas presinápticas y sus dianas postsinápticos como un diálogo privado entre
estas dos células. Sin embargo, algunas
investigaciones recientes sugieren que esta
conversación sináptica puede involucrar
también a células gliales.
Como mencionamos en el Capítulo 1,
las células gliales sostienen de algunas formas a las neuronas. Por ejemplo, está bien
establecido que la glía regula el entorno
extracelular al eliminar el K+ que se acumula durante la generación del potencial
de acción y al eliminar los neurotransmisores al concluir la transmisión sináptica.
De forma compatible con estos papeles,
la glía parece ocupar casi todo el volumen
no neuronal del encéfalo. Como resultado
de esta disposición, la glía se encuentra
(A) Imagen de microscopia electrónica de una
sinapsis entre una neurona presináptica terminal (pre) y una neurona postsináptica (post)
con una célula glial (astrocito, astro) inmediatamente adyacente a la sinapsis. (B) Estructura
tridimensional de contacto entre una célula
glial (azul) rodeada de dendritas de cuatro
neuronas postsinápticas (diferentes colores).
(De Witcher y cols., 2007).
(A)
astro
en una asociación muy estrecha con las
sinapsis (Fig. A); una sinapsis dada típicamente no está a más de una fracción de
micrómetro de una célula glial. Las células gliales forman prolongaciones extremadamente finas que envuelven las sinapsis (Fig. B), asociación íntima que plantea
la posibilidad de un papel de señalización
para la glía en las sinapsis.
El primer apoyo para este papel provino del descubrimiento de que las células
gliales responden a la aplicación de neurotransmisores. La lista de los neurotransmisores que producen respuestas en la
glía incluye ahora acetilcolina, glutamato,
GABA y muchos otros. Estas respuestas
están mediadas por los mismos tipos de
receptores de neurotransmisores que se
emplean en la señalización sináptica, principalmente los receptores metabotrópicos
que se acoplan a las cascadas de señalización intracelular (véase Fig. 5.16B). En algunos casos, los neurotransmisores producen cambios en el potencial de membrana
de las células gliales. Con mayor frecuencia, estos neurotransmisores producen
cambios transitorios en la concentración
intracelular de calcio dentro de la célula
glial. A menudo se observa que estas señales intracelulares de calcio desencadenan
ondas de calcio que se propagan tanto dentro de una única célula glial, como también entre ellas (Fig. C).
Estas elevaciones transitorias del calcio
intracelular sirven como señales de segundo mensajero (véase Cap. 7) que desencadenan algunas respuestas fisiológicas en la
glía. La respuesta más notable es la liberación de varias moléculas, como glutamato,
GABA y ATP, consideradas tradicionalmente como neurotransmisores. La liberación de estos “gliotransmisores” ocurre
tanto a través de mecanismos de exocitosis desencadenados por el calcio empleado
en las terminaciones presinápticas de las
neuronas (véase Fig. 5.3) como por mecanismos no convencionales de liberación
como la permeabilidad a través de ciertos
canales iónicos.
La capacidad tanto de responder como
de liberar neurotransmisores convierte
a las células gliales en participantes potenciales en la señalización sináptica. En
efecto, se ha observado que la liberación
de neurotransmisores a partir de distintas
terminaciones presinápticas produce respuestas en las células gliales. Además, se
ha observado que la liberación de “gliotransmisores” regula la transmisión en
numerosas sinapsis (Fig. D). En algunos
casos, la glía regula la transmisión de
transmisores a partir de las terminaciones
presinápticas, mientras que en otros casos
alteran la capacidad de respuesta postsináptica.
Esta capacidad de la glía para participar
(C)
pre
6s
12 s
18 s
24 s
post
200 +m
(D)
Respuesta sináptica
(porcentaje del control)
(B)
(C) La aplicación de glutamato (en la flecha)
aumenta el Ca2+ intracelular (blanco) en
células gliales cultivadas. El examen de estas
células en diferentes momentos indica que
150
las señales de calcio se propagan como
una onda a través de la glía vecina. (De
100
Raise
Elevación
Ca2+del
in glial
Ca2+cell
en la célula glial
50
-60
0
60
Tiempo (s)
120
Cornell-Bell y cols., 1990). (D) La elevación
transitoria de Ca2+ en el interior de una única
célula glial (flecha) aumenta la transmisión
en una sinapsis excitadora en el hipocampo.
(De Perea y Araque, 2007.)
TRANSMISIÓN SINÁPTICA
105
RECUADRO 5C (continúa)
en la señalización sináptica ha conducido
al concepto de la sinapsis tripartita, una
unión de tres vías que involucra la terminación presináptica, la prolongación
postsináptica y las células gliales vecinas.
Aunque se discute aún la importancia fisiológica de estas interacciones neuronas-glía, la capacidad recién descubierta
de la glía para liberar neurotransmisores,
similar a las terminaciones presinápticas,
y de responder a ellos, similar a las neuronas postsinápticas, promete modificar
espectacularmente nuestro punto de vista sobre los mecanismos de señalización
encefálica.
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potenciales de acción postsinápticos. ¿De qué modo entonces
pueden estas sinapsis transmitir información si sus potenciales
postsinápticos están por debajo del umbral? La respuesta es que,
típicamente, las neuronas del sistema nervioso central se encuentran inervadas por miles de sinapsis, y los potenciales postsinápticos producidos por cada sinapsis activa pueden sumarse
–en espacio y en tiempo– para determinar el comportamiento de
la neurona postsináptica.
Consideremos el caso sumamente simplificado de una neurona que es inervada por dos sinapsis excitadoras, y cada una
de ellas genera un PPSE subumbral, y una sinapsis inhibitoria
que produce un PPSI (Figura 5.22A). Si bien la activación de
cualquiera de estas dos sinapsis excitadora sola (E1 o E2 en la
Figura 5.22B) produce un PPSE subumbral, la activación de ambas sinapsis excitadoras al mismo tiempo hace que se sumen
dos PPSE. Si la suma de los dos PPSE (E1 + E2) despolariza la neurona postsináptica lo suficiente como para alcanzar el
potencial umbral, aparece un potencial de acción postsináptico.
Por lo tanto, la sumación permite que los PPSE subumbrales
influyan en la producción de potenciales de acción. Asimismo,
FIGURA 5.23 Acontecimientos desde la liberación del neurotransmisor hasta la
excitación o la inhibición postsináptica. La liberación del neurotransmisor en todas las
terminaciones presinápticas sobre una célula conduce a la fijación al receptor, la cual produce la
apertura o el cierre de canales iónicos específicos. El cambio de conductancia resultante hace que
fluya la corriente, lo cual puede modificar el potencial de membrana. La célula postsináptica suma
(o integra) todos los PPSE y los PPSI, lo que conduce a un control momento a momento de la
generación del potencial de acción.
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Liberación
del neurotransmisor
Unión al receptor
Los canales iónicos
se abren o se cierran
El cambio de conductancia
produce flujo de corriente
El potencial postsináptico
cambia
Células postsinápticas
excitadas o inhibidas
La sumación determina
si ocurre o no
un potencial de acción
106
CAPÍTULO 5
un PPSI generado por una sinapsis inhibitoria (I) puede sumarse (hablando en términos algebraicos) con un PPSE subumbral
para reducir su amplitud (E1 + I) o puede sumarse con un PPSE
supraumbral para evitar que la neurona postsináptica alcance el
umbral (E1 + I + E2).
En resumen, la sumación de PPSE y PPSI por una neurona
postsináptica permite que una neurona integre la información
eléctrica provista por todas las sinapsis inhibitorias y excitadoras
que actúan sobre ella en cualquier momento. El hecho de que
la suma de las aferencias sinápticas activas resulte en la producción de un potencial de acción depende del equilibrio entre
excitación e inhibición. Si la suma de todos los PPSE y PPSI
conduce a una despolarización de suficiente amplitud como para
elevar el potencial de membrana por encima del umbral, entonces la célula postsináptica producirá un potencial de acción. Por
el contrario, si prevalece la inhibición, la célula postsináptica se
mantendrá silente. En condiciones normales, el equilibrio entre
PPSE y PPSI cambia continuamente con el tiempo, dependiendo
de la cantidad de sinapsis excitadoras e inhibidoras activas en un
momento dado y de la magnitud de la corriente en cada sinapsis
activa. Por lo tanto la sumación es un tira y afloje inducido por
el neurotransmisor entre todas las corrientes excitadoras e inhibidoras; el resultado de la batalla determina si una neurona postsináptica dispara o no un potencial de acción y, por lo tanto, si se
convierte en un elemento activo en los circuitos nerviosos a los
que pertenece (Figura 5.23). La investigación reciente sugiere
que las células gliales también pueden contribuir a la señalización sináptica (Recuadro 5C).
Resumen
Las sinapsis comunican la información transmitida por los potenciales de acción de una neurona a la siguiente en los circuitos
nerviosos. Los mecanismos celulares que subyacen a la transmisión sináptica están íntimamente relacionados con aquellos que
generan otros tipos de señales eléctricas neuronales, es decir, el
flujo de iones a través de los canales de la membrana. En el caso
de las sinapsis eléctricas, estos canales son uniones en hendidura; el flujo directo pero pasivo de corriente a través de las uniones en hendidura es la base para la transmisión. En el caso de las
sinapsis químicas, los canales con poros más pequeños y más
selectivos son activados por la unión de los neurotransmisores a
los receptores postsinápticos después de la liberación de los neurotransmisores desde la terminación presináptica. La gran cantidad de neurotransmisores en el sistema nervioso puede dividirse
en dos clases amplias: transmisores de molécula pequeña y neuropéptidos. Los neurotransmisores son sintetizados a partir de
precursores definidos por vías enzimáticas reguladas, empaquetados en uno de varios tipos de vesículas sinápticas y liberados
en la hendidura sináptica de una forma Ca2+-dependiente. Muchas sinapsis liberan más de un tipo de neurotransmisor e incluso se pueden empaquetar múltiples tipos de neurotransmisores
dentro de la misma vesícula sináptica. Los agentes neurotransmisores son liberados en la terminación presináptica en unida-
des o cuantos, que reflejan su almacenamiento en el interior de
las vesículas sinápticas. Las vesículas descargan su contenido
en la hendidura sináptica donde la despolarización presináptica
generada por la invasión de un potencial de acción abre los canales del calcio con puerta de voltaje, lo que permite que el Ca2+
ingrese en la terminación presináptica. No se ha establecido aún
cómo el calcio desencadena la liberación del neurotransmisor,
pero están claramente involucradas sinaptotagmina, SNARE y
algunas otras proteínas que se encuentran en el interior de la
terminación presináptica. Los receptores postsinápticos constituyen un grupo diverso de proteínas que traducen la fijación
de neurotransmisores en señales eléctricas al abrir o cerrar los
canales iónicos postsinápticos. Se han desarrollado dos familias
ampliamente diferentes de receptores de neurotransmisores para
llevar a cabo las acciones de señalización postsináptica de los
neurotransmisores. Las corrientes postsinápticas producidas por
la apertura o el cierre sincrónico de los canales iónicos cambian la
conductancia de la célula postsináptica, y así aumentan o disminuyen su excitabilidad. Los cambios en la conductancia que
aumentan la probabilidad de generar un potencial de acción son
excitadores, mientras que aquellos que disminuyen esa probabilidad son inhibidores. Como las neuronas postsinápticas suelen
estar inervadas por muchas aferencias diferentes, el efecto integrado de los cambios en la conductancia subyacentes a todos los
PPSE y los PPSI producidos en una célula postsináptica en cualquier momento determina si la célula dispara o no un potencial
de acción. Los efectos postsinápticos de los neurotransmisores
concluyen con la degradación del transmisor en la hendidura
sináptica, el transporte del transmisor nuevamente hacia las células o la difusión fuera de la hendidura sináptica. La respuesta
producida en una sinapsis dada depende del tipo de neurotransmisor liberado y del complemento postsináptico de receptores y
canales asociados.
Lecturas adicionales
Revisiones
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6
NeurotraNsmisores y
sus receptores
Aspectos generales
LAS NEURONAS DEL ENCÉFALO HUMANO SE COMUNICAN entre
sí, en su mayor parte, liberando mensajeros químicos denominados “neurotransmisores”. Se
conoce actualmente una gran cantidad de neurotransmisores y aún quedan más por descubrir.
El principal neurotransmisor excitador del encéfalo es el aminoácido glutamato, mientras que
el principal neurotransmisor inhibidor es el ácido γ-aminobutírico (GABA). Los neurotransmisores provocan respuestas eléctricas postsinápticas al unirse a los receptores de los neurotransmisores y activarlos. La mayoría de los neurotransmisores son capaces de activar varios receptores diferentes y de generar muchos modos posibles de señalizaciones sinápticas. Después de
activar sus receptores postsinápticos, los neurotransmisores son eliminados de la hendidura
sináptica por los transportadores de los neurotransmisores o por las enzimas degradadoras. Las
anomalías en la función de los sistemas de neurotransmisores contribuyen a una amplia gama
de trastornos neurológicos y psiquiátricos; por lo tanto, muchas terapias neurofarmacológicas
se basan en fármacos que afectan a los neurotransmisores, a sus receptores o a los transportadores responsables de eliminarlos de la hendidura sináptica.
Categorías de neurotransmisores
Se conocen más de 100 neurotransmisores diferentes. Esta gran cantidad de transmisores
permite una gran diversidad en la señalización química entre dos neuronas. Es útil separar esta
variedad de transmisores en dos categorías amplias basadas simplemente en el tamaño (Fig.
6.1). Los neuropéptidos son moléculas transmisoras relativamente grandes compuestas por 3
a 36 aminoácidos. Los aminoácidos individuales, como el glutamato y el GABA, así como las
transmisoras acetilcolina, serotonina e histamina, son mucho más pequeños que los neuropéptidos y, por lo tanto, se los denomina neurotransmisores de molécula pequeña. Dentro de
la categoría de los neurotransmisores de molécula pequeña, las aminas biógenas (dopamina,
noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina) se explican a menudo por separado debido
a que sus propiedades químicas y sus acciones postsinápticas son similares. Las particularidades de síntesis, empaquetamiento, liberación y eliminación difieren para cada neurotransmisor
(Cuadro 6.1). En este capítulo, se describen algunas de las características principales de estos
transmisores y sus receptores postsinápticos.
110
CAPÍTULO 6
NEUROTRANSMISORES DE MOLÉCULA PEQUEÑA
O
+
Acetilcolina
(CH3)3N
AMINOÁCIDOS
H3N
CH2
O
CH3
C
CATECOLAMINAS
CH2
Dopamina
H
C
+
Glutamato
CH2
AMINAS BIÓGENAS
+
CH2
NH3
CH2
NH3
CH2
NH2
COO<
HO
CH2
OH
CH2
OH
COOH
Aspartato
Noradrenalina
H
C
+
H3N
CH2
+
COO<
HO
CH2
OH
COOH
OH
+
GABA
H3N
CH2
CH2
Adrenalina
COO<
CH2
CH2
+
CH3
HO
OH
H
C
+
Glicina
H3N
COO<
INDOLAMINA
H
HO
Serotonina (5-HT)
PURINAS
P
O<
CH2
NH3
N
O
O
CH2
N
NH2
ATP
<
CH2
O
O
P
O<
N
O
O
P
IMIDAZOLAMINA
O
CH2
O
N
N
CH2
Histamina
HN
O<
H
+
N
H
OH OH
NEUROTRANSMISORES PEPTÍDICOS (más de 100 péptidos, habitualmente de 3-30 aminoácidos de longitud)
Ejemplo: metionina encefalina (Tyr–Gly–Gly–Phe–Met)
O
O
+
H3N
H
C
CH2
C
H
N
H
C
H
C
O
H
N
H
C
H
C
O
H
N
H
C
CH2
C
O
H
N
H
C
C
CH2
CH2
S
CH3
OH
Tyr
Gly
Gly
Phe
Met
O<
+
NH3
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
▼
FIGURA 6.1 Ejemplos de neurotransmisores de molécula pequeña y de neurotransmisores peptídicos. Los neurotransmisores
de molécula pequeña pueden subdividirse en acetilcolina, aminoácidos,
purinas y aminas biógenas. Las catecolaminas, denominadas así porque
todas comparten la porción catecol (es decir, un anillo benceno hidroxilado),
forman un subgrupo distinto dentro de las aminas biógenas. La serotonina y
la histamina contienen un anillo indol y un anillo imidazol, respectivamente.
Las diferencias de tamaño entre los neurotransmisores de molécula pequeña y los neurotransmisores peptídicos están indicadas por los modelos de
esferas interpuestas para glicina, noradrenalina y metionina encefalina. (Los
átomos de carbono están en negro; los átomos de hidrógeno, en blanco;
los átomos de nitrógeno, en azul; y los átomos de oxígeno, en rojo).
Acetilcolina
Como mencionamos en el capítulo anterior, la acetilcolina
(ACh) fue la primera sustancia identificada como neurotransmisora. Además de la función de la ACh como neurotransmisor
en las uniones neuromusculares esqueléticas (véase el Cap. 5),
así como en la sinapsis neuromuscular entre el nervio vago y las
fibras del músculo cardíaco, la ACh sirve como transmisor en las
sinapsis en los ganglios del sistema motor visceral y en distintos
lugares dentro del sistema nervioso central. Aunque se sabe mucho sobre la función de la transmisión colinérgica en las uniones
neuromusculares y en las sinapsis ganglionares, no se conocen
bien las acciones de la ACh en el sistema nervioso central.
La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones nerviosas de
los precursores de la acetilcoenzima A (acetilCoA, que es sintetizada a partir de glucosa) y colina, en una reacción catalizada por la
111
colinaacetiltransferasa (CAT; Figura 6.2). La colina está presente en
el plasma en alta concentración (alrededor de 10 mM) y es captada
en las neuronas colinérgicas por un cotransportador de colina Na+dependiente de alta afinidad. Después de la síntesis en el citoplasma
de la neurona, un transportador vesicular de la ACh carga aproximadamente 10 000 moléculas de ACh en cada vesícula colinérgica. La energía necesaria para concentrar ACh dentro de la
vesícula es provista por el pH ácido de la luz vesicular, que permite
al transportador vesicular de ACh intercambiar H+ porACh.
Al contrario de la mayoría de los neurotransmisores de molécula pequeña, las acciones postsinápticas de la ACh en
muchas sinapsis colinérgicas (la unión neuromuscular en particular) no son terminadas por recaptación, sino por una potente
enzima hidrolítica, la acetilcolinesterasa (AChE). Esta enzima
se encuentra muy concentrada en la hendidura sináptica, lo que
asegura una rápida disminución de la concentración de ACh
después de su liberación de la terminación presináptica. La
AChE tiene una actividad catalítica muy alta (aproximadamente
5 000 moléculas de ACh por molécula de AChE por segundo)
e hidroliza la ACh en acetato y colina. La colina producida
por la hidrólisis de la ACh es reciclada al ser transportada
nuevamente hacia las terminaciones nerviosas, donde es utilizada para sintetizar nuevamente ACh.
Entre los muchos fármacos interesantes que interactúan con
enzimas colinérgicas están los organofosforados. Este grupo incluye algunos potentes agentes de la guerra química. Uno de
estos compuestos es el gas nervioso “sarín”, que adquirió notoriedad en 1995 después de que un grupo de terroristas liberó este
gas en el sistema de subterráneos de Tokio. Los organofosfora-
CUADRO 6.1. Características funcionales de los principales neurotransmisores
EFECTO
NEUROTRANSMISOR POSTINÁPTICOa
PRECURSOR(ES)
PASO LIMITANTE DE LA
VELOCIDAD EN LA SÍNTESIS
MECANISMO DE
ELIMINACIÓN
TIPO DE
VESÍCULA
Pequeña, clara
Pequeña, clara
Pequeña, clara
Pequeña, clara
Pequeña, centro
denso o centro
denso irregular
grande
Grande, centro
denso
Grande, centro
denso
Pequeña, clara
ACh
Glutamato
GABA
Glicina
Catecolaminas
(adrenalina,
noradrenalina,
dopamina)
Serotonina (5-HT)
Excitador
Excitador
Inhibidor
Inhibidor
Excitador
Colina + acetilcoA
Glutamina
Glutamato
Serina
Tirosina
CAT
Glutaminasa
GAD
Fosfoserina
Tirosina hidroxilasa
Acetilcolinesterasa
Transportadores
Transportadores
Transportadores
Transportadores,
MAO, COMT
Excitador
Triptófano
Triptófano hidroxilasa
Histamina
Excitador
Histidina
Histidina descarboxilasa
Transportadores,
MAO
Transportadores
ATP
Excitador
ADP
Neuropéptidos
Excitador e
inhibidor
Inhibe la
inhibición
Excitador e
inhibidor
Aminoácidos (síntesis
de proteínas)
Lípidos de membrana
Fosforilación oxidativa
mitocondrial; glucólisis
Síntesis y transporte
Hidrólisis a AMP y
adenosina
Proteasas
Modificación enzimática de
lípidos
Óxido nítrico sintasa
Hidrólisis por FAAH
Grande, centro
denso
Ninguna
Oxidación espontánea
Ninguna
Endocannabinoides
Óxido nítrico
Arginina
Se indica el efecto postsináptico más frecuente; el mismo transmisor puede producir excitación o inhibición postsináptica según los canales iónicos afectados por
la fijación del transmisor (véase el Cap. 5).
a
112
CAPÍTULO 6
FIGURA 6.2 Metabolismo de la acetilcolina
en las terminaciones nerviosas colinérgicas.
La síntesis de la acetilcolina a partir de la colina y
de la acetilCoA necesita de la colina acetiltransferasa. La acetilCoA deriva del piruvato generado por
glucólisis, mientras que la colina es transportada
en las terminaciones mediante un cotranspor-
Glucosa
Piruvato
tador Na+-dependiente (ChT). La acetilcolina es
almacenada en vesículas sinápticas mediante
un transportador vesicular (VAChT). Después
Terminación presináptica
de la liberación, la acetilcolina es metabolizada
ChT
Acetil CoA
Na+
Colina
Colina
O
CH3
+
CoA
S
C
HO
CH2
+
N
CH2
rápidamente por la acetilcolinesterasa y la colina
es transportada nuevamente hasta la terminación
mediante el cotransportador Na+-dependiente.
(CH3)3
Colina acetiltransferasa
Acetilcolina
O
CH3
C
O
CH2
CH2
+
N
(CH3)3
VAChT
Acetato
Acetilcolina
Acetilcolinesterasa
CH3
<
C OO
Colina
+ HO
CH2
CH2
+
N
(CH3)3
Célula postsináptica
Receptores de la acetilcolina
dos pueden ser letales porque inhiben la AChE y hacen que se
acumule acetilcolina en las sinapsis colinérgicas. Este aumento
de la acetilcolina despolariza la célula postsináptica y la hace
refractaria a la liberación posterior de ACh, y así provoca parálisis neuromuscular y otros efectos. La alta sensibilidad de los
insectos a los inhibidores de la AChE convirtió a los organofosforados en insecticidas populares.
Muchas de las acciones postsinápticas de la acetilcolina están
mediadas por el receptor colinérgico nicotínico (nAChR), denominado así porque la nicotina, un estimulante del SNC, también se une a estos receptores. El consumo de nicotina produce
cierto grado de euforia, relajación y finalmente adicción, efectos
que se cree están mediados por los nAChR. Como se describió
en el Capítulo 5, los nAChR son canales catiónicos no selectivos
que generan respuestas postsinápticas excitadoras. Algunas toxinas se unen específicamente a los receptores nicotínicos y los
bloquean (Recuadro 6A). La disponibilidad de estos ligandos
altamente específicos –en particular, un componente del veneno
de víbora llamado “α-bungarotoxina”– ha proporcionado una
forma útil para aislar y purificar el nAChR. En consecuencia, los
nAChR representan el tipo ionotrópico de receptores de neurotransmisores mejor estudiado, y el descubrimiento de su organización molecular proporciona conocimientos profundos sobre el
funcionamiento de los receptores ionotrópicos.
Los receptores nicotínicos son complejos proteicos grandes
que consisten en cinco subunidades. En la unión neuromuscular,
el nAChR contiene dos subunidades α, cada una de las cuales
tiene un sitio de fijación que se une a una sola molécula de acetilcolina. Ambos sitios de fijación de la ACh deben estar ocupados
por el receptor para ser activados, de modo que solo concentraciones relativamente altas de acetilcolina activan estos receptores. Estas subunidades también se unen a otros ligandos, como la
nicotina y la α-bungarotoxina. Las subunidades α se combinan
hasta con otros cuatro tipos de subunidad: β, δ y γ o ε– en la
relación 2α:1β:1δ:1γ/ε. Los nAChR neuronales difieren de los
del músculo en que carecen de sensibilidad a α-bungarotoxina
y solo comprenden dos tipos de subunidades de receptores (α y
β), que están presentes en una relación 3α:2β.
Cada subunidad del receptor contiene una región extracelular
grande (que, en las subunidades α, contiene el sitio de fijación de la
ACh) y cuatro dominios que atraviesan la membrana (Figura 6.3A).
Los dominios transmembrana de las cinco subunidades individua-
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
(A)
(B)
Sitio fijador de
la acetilcolina
(C)
FIGURA 6.3 Estructura del receptor nACh.
(A) Estructura de la subunidad α del receptor.
Sitios
fijadores
de la
acetilcolina
Cada subunidad atraviesa cuatro veces la membrana; la subunidad α contiene además un sitio
de fijación para la acetilcolina en su dominio extracelular. (B) Cinco subunidades se reúnen para
formar un receptor colinérgico nicotínico (AChR)
b
`
Exterior
de la célula
Membrana
plasmática
completo. (C) Vista del AChR desde la perspectiva
de la hendidura sináptica. Se aprecia la disposición
de las cinco subunidades, donde cada subunidad
_
Poro
contribuye con una hélice transmembrana que
_
a
Citoplasma
forma el poro del canal.
(D) Vista transversal del dominio transmembrana del AChR. Los orificios en cualquiera de los
extremos del poro del canal son muy grandes, y el
poro se estrecha en la puerta del canal. La esfera
turquesa indica la dimensión de un ión sodio
(0,3 nm de diámetro). (E) Modelo de la compuerta del AChR. La fijación de ACh a sus sitios
(E)
(D)
Extracelular
ACh
Poro
113
fijadores sobre las dos subunidades α produce
un cambio conformacional en parte del dominio
extracelular, que hace que las hélices formadoras
de poros se muevan y abran la puerta del poro.
(F) Se reúnen distintas subunidades para formar
receptores ionotrópicos de neurotransmisores.
(A-C de Unwin, 2005; D, E de Miyazawa y cols.,
2003.)
Puerta
Citoplasma
(F)
Receptor
nACh
AMPA
NMDA
Cainato
GABA
Glicina
Serotonina
Purinas
Subunidades (se requieren
combinaciones de
4 o 5 para
cada tipo
de
receptor)
_<
GluA1
GluN1
GluK1
_<
_<
5-HT3A
P2X1
`
5-HT3B
P2X2
`<
GluA3
GluN2A
GluK2
`<
a
GluA3
GluN2B
GluK3
a<
5-HT3C
P2X3
b
GluA4
GluN2C
GluK4
b
5-HT3D
P2X4
GluN2D
GluK5
¡
5-HT3E
P2X5
¡
GluN3A
e
P2X6
GluN3B
d
P2X7
l<
les unidas forman un canal con un poro central que atraviesa la
membrana (Figura 6.3B, C). El ancho de este poro (Figura 6.3D) es
sustancialmente más grande que el de los poros de los canales iónicos con puerta de voltaje (véase la Figura 4.7), lo que es compatible
con la capacidad relativamente baja de los nAChR para discriminar
entre diferentes cationes. En el interior de este poro hay una constricción que puede representar la puerta del receptor. Se cree que la
unión de la acetilcolina con las subunidades α produce un cambio
de conformación que reorganiza los dominios transmembrana del
receptor, que, de este modo, abren la puerta y permiten que los
iones difundan a través del poro del canal (Figura 6.3E).
En resumen, el nACh es un canal iónico con puerta de ligando.
La íntima asociación de los sitios de fijación de la ACh de este
receptor con el poro del canal permite la rápida respuesta a la
ACh característica de estos receptores. Esta disposición general
–varias subunidades receptoras que se reúnen para formar un
canal iónico con puerta de ligando– es característica de todos los
receptores ionotrópicos en las sinapsis de acción rápida, lo que
al mismo tiempo explica su importancia en varias enfermedades
neuromusculares (Recuadro 6B). En la Figura 6.3F se resumen
las subunidades utilizadas para formar otros tipos de receptores
de neurotransmisores ionotrópicos.
114
CAPÍTULO 6
RECUADRO 6A Neurotoxinas que actúan sobre los receptores postsinápticos
Las plantas y los animales venenosos se
encuentran ampliamente distribuidos en la
naturaleza. Las toxinas que sintetizan han
sido utilizadas para distintos fines, que incluyen la caza, la curación, la alteración del
sensorio y, de forma más reciente, la investigación. Muchas de estas toxinas tienen
una acción potente sobre el sistema nervioso y, a menudo, interfieren en la transmisión
sináptica al tener por diana los receptores
de los neurotransmisores. Los venenos hallados en algunos organismos contienen un
único tipo de toxina, mientras que otros
contienen una mezcla de decenas o incluso
centenas de toxinas.
Dado el papel central de los receptores
de la acetilcolina en la mediación de la
contracción muscular en las uniones neuromusculares de muchas especies, no es
sorprendente que gran cantidad de toxinas
naturales interfieran en la transmisión en
esta sinapsis. De hecho, la clasificación de
los receptores de la acetilcolina nicotínicos
y muscarínicos se basa sobre la sensibilidad
de estos receptores a los alcaloides vegetales tóxicos nicotina y muscarina, los cuales
activan los receptores de la acetilcolina nicotínicos y muscarínicos, respectivamente.
La nicotina deriva de las hojas desecadas
de la planta de tabaco Nicotinia tabacum
y la muscarina del hongo rojo venenoso
Amanita muscaria. Ambas toxinas son estimulantes que producen náuseas, vómitos,
confusión mental y convulsiones. La intoxicación con muscarina también puede
conducir al colapso circulatorio, el coma y
la muerte.
El veneno α-bungarotoxina, uno de los
muchos péptidos que en conjunto constituyen el veneno de la víbora krait rayada,
Bungarus multicinctus (Figura A), bloquea
la transmisión en las uniones neuromusculares y es utilizado por la víbora para paralizar a su presa. Esta toxina de 74 aminoácidos bloquea la transmisión neuromuscular
al unirse de forma irreversible a los receptores de la acetilcolina nicotínicos, e impedir así que la ACh abra los canales iónicos
postsinápticos. La parálisis se produce porque los músculos esqueléticos ya no pueden ser activados por las neuronas motoras.
Como resultado de su especificidad y de su
alta afinidad por los receptores nicotínicos,
la α-bungarotoxina ha contribuido mucho
al conocimiento de la molécula del receptor de la acetilcolina. Otras toxinas de las
víboras que bloquean los receptores nicotínicos son la α-neurotoxina de la cobra y
el péptido de la víbora de mar erabutoxina.
La misma estrategia utilizada por estas víboras para paralizar a su presa fue adoptada por los aborígenes sudamericanos que
empleaban curare, una mezcla de toxinas
vegetales de Chondrodendron tomentosum,
como veneno en la punta de las flechas para
inmovilizar a sus presas. El curare también
bloquea los receptores nicotínicos; el agente activo es el alcaloide δ-tubocurarina.
Otra clase interesante de toxinas animales
que bloquean selectivamente los receptores
de la acetilcolina y otros receptores incluye
los péptidos producidos por los caracoles
cónicos marinos cazadores de peces (Figura B). Estos caracoles coloridos matan a
los pequeños peces “disparándoles” flechas
envenenadas. El veneno contiene cientos de
péptidos, conocidos como “conotoxinas”,
muchas de las cuales están dirigidas contra proteínas importantes en la transmisión
sináptica. Hay péptidos de conotoxina que
bloquean los canales del Ca2+, los canales
del Na+, los receptores del glutamato y de
la acetilcolina. El conjunto de respuestas
fisiológicas producidas por estos péptidos
sirve para inmovilizar a cualquier presa que
desafortunadamente se encuentre con el
caracol cónico. Muchos otros organismos,
incluidos moluscos, corales, gusanos y ranas, también utilizan toxinas que contienen
bloqueantes específicos de receptores de la
acetilcolina.
Otras toxinas naturales poseen efectos
que alteran el sensorio o la conducta y, en
algunos casos, han sido utilizadas durante miles de años por los chamanes y, más
recientemente, por los médicos. Dos ejemplos son las toxinas alcaloides vegetales
que bloquean los receptores muscarínicos:
la atropina de la belladona y la escopola-
(A)
(B)
(C)
(A) Víbora krait rayada Bungarus multicinctus.
(B) Un caracol cónico marino (especie de los
Conus) utiliza dardos venenosos para matar
a los peces pequeños. (C) Semilla de betel,
Areca catechu, que crece en Malasia. (A, Robert Zappalorti/Photo Researchers, Inc.; B, Zoya
Maslak y Baldomera Olivera, University of Utah;
C, Fletcher y Baylis/Photo Researchers, Inc.)
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
115
RECUADRO 6A (continúa)
mina del beleño. Dado que estas plantas
crecen de forma salvaje en muchas partes
del mundo, la exposición no es infrecuente
y el envenenamiento con cualquiera de las
toxinas también puede ser fatal.
Otra neurotoxina postsináptica que, al
igual que la nicotina, es utilizada como
droga social, se encuentra en las semilla
del betel, Areca catechu (Figura C). El
mascado del betel, si bien se desconoce en
los Estados Unidos de América, es practicado hasta por el 25% de la población de
la India, Bangladés, Sri Lanka, Malasia y
las Filipinas. El mascado de estas semillas
produce euforia causada por la arecolina,
un alcaloide agonista de los receptores nicotínicos. Al igual que la nicotina, la arecolina es un estimulante del sistema nervioso
central que produce adicción.
Muchas otras neurotoxinas alteran la
transmisión en las sinapsis no colinérgicas. Por ejemplo, los aminoácidos hallados
en algunos hongos, algas y semillas son
potentes agonistas de los receptores del
glutamato. Los aminoácidos excitotóxicos
cainato, provenientes del alga roja Digenea simplex y quiscualato, de la semilla de
Quisqualis indica, son utilizados para separar dos familias de receptores del glutamato
no NMDA (véase el texto). Otros activadores aminoácidos neurotóxicos de los receptores de glutamato incluyen ácido iboténico y ácido acromélico, hallados ambos en
hongos, y el domoato, el cual se desarrolla
en algas de agua dulce, algas marinas y mejillones. Otro grupo grande de neurotoxinas
peptídicas bloquea los receptores del glutamato. Estas incluyen las α-agatoxinas de la
araña de red “en embudo”, la NSTX-3 de
la araña tejedora de esferas, la jorotoxina
de la araña Joro y la β-filantotoxina del veneno de la avispa, así como muchas toxinas
del caracol cónico.
Todas estas toxinas de las que nos ocupamos hasta ahora se dirigen contra las
sinapsis excitadoras. Sin embargo, los receptores del GABA y de la glicina inhibidores no han sido pasados por alto por las
exigencias de la supervivencia. La estricnina, un alcaloide extraído de las semillas
de Strychnos nux-vomica, es la única droga
conocida con acciones específicas sobre la
transmisión en las sinapsis glicinérgicas.
Puesto que la toxina bloquea los receptores de la glicina, el envenenamiento con
estrictina produce hiperactividad en la médula espinal y en el tronco del encéfalo, y
conduce a convulsiones. La estricnina se
utiliza desde hace mucho tiempo en el comercio como veneno contra los roedores,
aunque en la actualidad son más populares
otras alternativas como el anticoagulante
cumadina porque son más seguros para los
seres humanos. Las neurotoxinas que bloquean los receptores del GABAA incluyen
los alcaloides vegetales como bicuculina
Una segunda clase de receptores colinérgicos es activada por
la muscarina: un alcaloide venenoso hallado en algunos hongos
(véase, Recuadro 6A); y, por lo tanto, se los denominan receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR). Estos receptores son
metabotrópicos y median la mayor parte de los efectos de la ACh
en el encéfalo. Al igual que otros receptores metabotrópicos, los
mAChR tienen siete dominios helicoidales que atraviesan la
membrana (Figura 6.4A). La ACh se une en un único sitio de
fijación sobre la superficie extracelular del mAChR; este sitio
de fijación está formado por asas que conectan varias de las hélices transmembrana (Figura 6.4B). La unión de la acetilcolina
en este sitio produce un cambio de conformación que permite
a las proteínas G unirse al dominio citoplasmático del mAChR
(Figura 6.4A).
Se conocen cinco subtipos de mAChR (Figura 6.4C) que están acoplados a diferentes tipos de proteínas G, lo que produce
así distintas respuestas postsinápticas lentas. Los receptores colinérgicos muscarínicos tienen una expresión importante en el
de la dicentra (Dutchman’s breeches) y la
picrotoxina de Anamirta cocculus. El dieldrín, un insecticida comercial, también
bloquea estos receptores. Al igual que la
estricnina, estos agentes son estimulantes
potentes del sistema nervioso central. El
muscimol, una toxina de un hongo que
es un potente depresor así como un alucinógeno, activa los receptores del GABAA. Un análogo sintético del GABA, el
baclofeno, es un agonista de los receptores del GABAB que reduce los PPSE en
algunas neuronas del tronco del encéfalo,
y es utilizado clínicamente para reducir la
frecuencia y la gravedad de los espasmos
musculares.
La guerra química contra las especies
ha dado origen así a un conjunto enorme
de moléculas cuyo punto diana son las sinapsis de todo el sistema nervioso. Si bien
estas toxinas están ideadas para doblegar
la transmisión sináptica normal, también
proporcionan un conjunto de herramientas
potentes para comprender los mecanismos
postsinápticos.
Bibliografía
Lewis, R. L. and L. Gutmann (2004) Snake
venoms and the neuromuscular junction.
Seminars Neurol. 24: 175-179.
Olivera, B. M. (2006) Conus peptides:
Biodiversity-based discovery and exogenomics. J.
Biol Chem. 281: 31173-31177.
estriado y en otras distintas regiones del encéfalo anterior, donde
activan canales del K+ rectificadores hacia el interior o canales
del K+ activados por el Ca2+, los cuales ejercen de ese modo una
influencia inhibidora sobre los efectos motores mediados por la
dopamina. En otras partes del encéfalo, como en el hipocampo,
los mAChR son excitadores y actúan cerrando los canales del
K+ tipo KCNQ. Estos receptores también se encuentran en los
ganglios del sistema nervioso periférico. Por último, los mAChR median las respuestas colinérgicas periféricas de los órganos efectores autónomos como el corazón, el músculo liso y las
glándulas exocrinas, y son responsables de la inhibición de la
frecuencia cardíaca por el nervio vago. Muchos fármacos actúan
como agonistas o antagonistas de los mAChR; los bloqueantes
de los receptores colinérgicos muscarínicos que son útiles desde
el punto de vista terapéutico incluyen atropina (utilizada para
dilatar la pupila), escopolamina (efectiva para prevenir la enfermedad del movimiento) e ipratropio (útil para el tratamiento
contra el asma).
116
CAPÍTULO 6
(A)
(B)
FIGURA 6.4 Receptores muscarínicos y
otros receptores metabotrópicos.
Acetylcholine
Acetilcolina
fijada
bound
to mAChR
al mAChR
Extracelular
(A) Estructura prevista del mAChR M1 humano.
Este receptor atraviesa 7 veces la membrana
plasmática y tiene un dominio citoplasmático,
que se une a las proteínas G y las activa, así
como un dominio extracelular que se une a la
Membrana
plasmática
acetilcolina. (B) Vista de la superficie extracelular
del mAChR que muestra la acetilcolina (esferas
coloreadas) unida a su sitio de fijación.
Citoplasma
(C) Variedades de receptores metabotrópicos
Sitio fijador
de la proteína G
de los neurotransmisores. (A, B de Peng y cols.,
2006, cortesía de W. Goddard.)
(C)
Clases de
Muscarínicos
receptores
Subtipos de
receptores
Histamina
Serotonina
Purinas
Alfa
H1
5-HT1A
Adenosina
D2
_A
H2
5-HT1B
A1
mGlu
D3
_B
H3
5-HT1D
A2A
M
Clase II
D4
_D
H4
5-HT1E
A2B
M
mGlu
D5
_A
5-HT1F
A3
_B
5-HT2A
P2Y
Clase III
_C
5-HT2B
P2Y1
mGlu
Beta
5-HT2C
P2Y2
mGlu
`
5-HT4
P2Y4
mGlu
`
5-HT5A
P2Y6
mGlu
`
5-HT6
P2Y11
5-HT7
P2Y12
Glutamato
GABAB
M
Clase I
GABAB1
D1
M
mGlu
GABAB2
M
mGlu
Dopamina Adrenérgicos
P2Y13
P2Y14
Glutamato
El glutamato es el transmisor más importante para la función
encefálica normal. Casi todas las neuronas excitadoras del sistema nervioso central son glutamatérgicas y se estima que más
del 50% de todas las sinapsis encefálicas libera este neurotransmisor. Durante el traumatismo encefálico, ocurre una liberación
excesiva de glutamato que puede producir daño encefálico “excitotóxico” (Recuadro 6C, p. 121).
El glutamato es un aminoácido no esencial, que no atraviesa
la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, debe sintetizarse en
las neuronas a partir de precursores locales. El precursor más
prevalente de la síntesis de glutamato es la glutamina, que es
captada en las terminaciones presinápticas por el transportador
2 del sistema A (SAT2) y metabolizada luego a glutamato por
la enzima mitocondrial glutaminasa (Figura 6.5). La glucosa
metabolizada por las neuronas también puede ser utilizada para
sintetizar glutamato por la transaminación de 2-oxoglutarato,
intermediario del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (Krebs). El
glutamato sintetizado en el citoplasma presináptico es empaquetado en vesículas sinápticas por los transportadores vesiculares
de glutamato (VGLUT). Se han identificado por lo menos tres
genes para estos transportadores y diferentes transportadores
vesiculares de glutamato participan en el empaquetamiento de
glutamato en las vesículas en diferentes tipos de terminaciones
sinápticas glutamatérgicas.
Una vez liberado, el glutamato es eliminado de la hendidura sináptica por los transportadores de aminoácidos excitadores
(EAATS). Estos transportadores representan una familia de cinco cotransportadores de glutamato Na+-dependientes diferentes.
Algunos transportadores de aminoácidos excitadores están presentes en las células gliales y otros en las terminaciones presinápticas. El glutamato transportado en las células gliales por
medio de los transportadores de aminoácidos excitadores es convertido en glutamina por la enzima glutaminasintetasa. La glutamina es transportada luego hacia el exterior de las células gliales
por un transportador diferente, el transportador 1 del sistema N
(SN1), y transportado en las terminaciones nerviosas por medio
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
117
RECUADRO 6B Miastenia grave: una enfermedad autoimmunitaria de las sinapsis
neuromusculares
La miastenia grave, enfermedad que interfiere en la transmisión entre las neuronas
motoras y las fibras del músculo esquelético, afecta aproximadamente a 1 de cada
200 000 personas. Descrita originariamente por Thomas Willis en 1685, la característica de esta enfermedad es la debilidad
muscular, sobre todo, durante la actividad
sostenida (Figura A). Si bien la evolución
es variable, la miastenia afecta comúnmente los músculos que controlan los párpados
(da por resultado la caída del párpado o ptosis) y los movimientos oculares (da por resultado la visión doble o la diplopía). Otros
puntos diana frecuentes de la enfermedad
son los músculos que controlan la expresión facial, la masticación, la deglución y
la palabra.
Un indicio importante de la causa de la
miastenia grave provino de la observación
clínica de que la debilidad muscular mejora tras el tratamiento con inhibidores de la
acetilcolinesterasa, la enzima que normalmente degrada la acetilcolina en la unión
neuromuscular (véase la Fig. A). Algunos
estudios del músculo obtenidos por biopsia de pacientes miasténicos mostraron que
tanto los potenciales de la placa terminal
(PPT) como los potenciales de la placa terminal en miniatura (PPTM) son mucho más
pequeños que lo normal (Figura B).
Ya que tanto la frecuencia de los PPTM
como el contenido cuántico de los PPT
son normales, al parecer la miastenia grave
comprende un trastorno de las células musculares postsinápticas. En efecto, la microscopia electrónica muestra que la estructura
de las uniones neuromusculares está alterada; los cambios incluyen ensanchamiento
de la hendidura sináptica y reducción aparente en la cantidad de receptores de la acetilcolina en la membrana postsináptica.
Una observación fortuita condujo al descubrimiento de la causa subyacente de estos
cambios a comienzos de la década de 1970.
Jim Patrick y Jon Lindstrom, que trabajaban entonces en el Salk Institute, intentaban
obtener anticuerpos contra los receptores
de la acetilcolina nicotínicos inmunizando
conejos con los receptores. Inesperadamente, los conejos inmunizados desarrollaron
debilidad muscular, que mejoró después
del tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa. La investigación posterior
mostró que la sangre de los pacientes miasténicos contiene anticuerpos dirigidos contra el receptor de la acetilcolina y que estos
anticuerpos están presentes en las sinapsis
neuromusculares. La eliminación de los anticuerpos mediante plasmaféresis mejora la
debilidad. Finalmente, la inyección de suero de pacientes miasténicos en ratones produce efectos miasténicos (porque el suero
transporta anticuerpos circulantes).
Registro electromiográfico
de los potenciales de acción
musculares (mV)
(A)
Normal
8
Miastenia grave
4
0
–4
Cantidad de PPTM
(B)
0
20
40
60
80
0
20
40 60 80
Tiempo (ms)
15
Miastenia
grave
10
Normal
Estos hallazgos indican que la miastenia
grave es una enfermedad autoinmunitaria
dirigida contra los receptores de la acetilcolina nicotínicos. La respuesta inmunitaria
reduce la cantidad de receptores funcionales en la unión neuromuscular y, finalmente, los destruye disminuyendo la eficiencia
de la transmisión sináptica. La debilidad
muscular se desarrolla porque las neuronas
motoras son menos capaces de excitar a
las células musculares postsinápticas. Esta
secuencia causal también explica por qué
los inhibidores de la colinesterasa alivian
los síntomas.
Los inhibidores aumentan la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica, lo que permite una activación más eficaz
de los receptores postsinápticos que aún no
han sido destruidos por el sistema inmunitario. A pesar de todos estos hallazgos, todavía no está claro qué es lo que lleva al sistema inmunitario a producir una respuesta
autoinmunitaria contra los receptores de la
acetilcolina.
Bibliografía
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Vincent, A. (2002) Unravelling the pathogenesis
of myasthenia gravis. Nature Rev. Immunol. 2:
797-804.
0 20 40 60 80
La miastenia grave reduce la eficiencia de la transmisión neuromuscular. (A) Los electromiogramas muestran respuestas musculares obtenidas por la estimulación de los nervios motores. En los individuos normales, cada estímulo de una sucesión provoca la misma respuesta
contráctil. Por el contrario, la transmisión se fatiga rápidamente en los pacientes miasténicos,
pero puede ser restablecida parcialmente administrando el inhibidor de la colinesterasa
neostigmina. (B) Distribución de las amplitudes de los potenciales de la placa terminal en
miniatura (PPTM) en las fibras musculares de los pacientes miasténicos y en controles. El
5
0,05
0,10 0,20
0,50
1
Amplitud de los PPTM (mV)
2
3
tamaño más pequeño de los PPTM en los miasténicos se debe a una cantidad disminuida
de receptores postsinápticos. (A, de Harvey y Lilienthal, 1941; B, de Elmqvist y cols., 1964.)
118
CAPÍTULO 6
FIGURA 6.5 La síntesis del glutamato y
el ciclo entre las neuronas y la glía. La
SN1
SAT2
Célula glial
Terminación
presináptica
Glutamina
Glutamina
COO<
+
H3N
CH
Glutamina
sintetasa
O
CH2
CH2
C
NH2
Glutamato
Glutaminasa
COO<
+
NH3
CH
CH2
CH2
COO
Glutamato
EAAT
VGLUT
Célula
postsináptica
gliales, el glutamato es convertido en glutamina
por la glutamina sintetasa y liberado por las
células gliales a través del transportador SN1.
La glutamina es captada en las terminaciones
nerviosas a través de transportadores SAT2 y
convertida nuevamente en glutamato por la
glutaminasa. Después, el glutamato es cargado
<
a
Gl u ta m
acción del glutamato liberado en la hendidura
sináptica es terminada por la captación en las
células gliales (y las neuronas) circundantes a
través de los transportadores de aminoácidos
excitadores (EAAT). En el interior de las células
en las vesículas sinápticas a través de transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT) para
completar el ciclo.
to
Receptores de glutamato
del SAT2. Esta secuencia global de acontecimientos se denomina ciclo de glutamato-glutamina (véase la Fig. 6.5). Este ciclo
permite que tanto células gliales como terminaciones presinápticas cooperen para mantener un aporte suficiente de glutamato
para la transmisión sináptica y terminar la acción postsináptica
del glutamato.
Existen varios tipos de receptores ionotrópicos de glutamato
(véase Fig. 6.3F). Los receptores de AMPA, los receptores de
NMDA y los receptores de cainato se denominan según los
agonistas que los activan: AMPA (α-amino-3-hidroxil-5-metil4-isoxazol-propionato), NMDA (N-metil-d-aspartato) y ácido
caínico, respectivamente. Todos estos receptores son canales
catiónicos con puerta de glutamato que permiten el pasaje de
Na+ y K+, de modo similar a los nAChR. Por ello, la activación
de los receptores de AMPA, cainato y NMDA siempre produce
respuestas postsinápticas excitadoras.
La mayoría de las sinapsis centrales posee tanto receptores de
AMPA como de NMDA. A menudo, se utilizan fármacos antagonistas que bloquean selectivamente estos receptores para
identificar las respuestas sinápticas mediadas por cada tipo de
receptor. Estos experimentos muestran que los PPSE producidos
por los receptores de NMDA son más lentos y duran más que
los producidos por los receptores de AMPA (Figura 6.6A). Los
PPSE generados por los receptores de AMPA habitualmente son
mucho más grandes que los producidos por otros tipos de receptores ionotrópicos del glutamato, de modo que los receptores de
AMPA representan los mediadores primarios de la transmisión
excitadora en el encéfalo. Las funciones fisiológicas de los receptores de cainato no están tan bien definidas; en algunos casos,
estos receptores se encuentran en las terminaciones presinápticas y sirven como mecanismos de retroalimentación para regular la liberación del glutamato. Cuando se encuentran sobre las
células postsinápticas, los receptores del cainato generan PPSE,
que se elevan rápidamente pero disminuyen más lentamente que
los mediados por los receptores de AMPA (Figura 6.6B).
Los receptores de NMDA tienen propiedades fisiológicas que
los separan de los otros receptores ionotrópicos de glutamato.
Tal vez el hecho más importante sea que el poro del canal del
receptor de NMDA permite el ingreso de Ca2+ además de Na+ y
de K+. En consecuencia, los PPSE producidos por los receptores
de NMDA aumentan la concentración de Ca2+ en el interior de
la neurona postsináptica, y el Ca2+ actúa entonces como segundo
mensajero para activar las cascadas de señalizaciones intracelulares (véase el Cap. 7). Otra propiedad clave es que el Mg2+
bloquea el poro de este canal en los potenciales de membrana
hiperpolarizados, mientras que la despolarización empuja el
Mg2+ fuera del poro (Figura 6.6). Esto implica una dependencia
peculiar del voltaje al flujo desde la corriente a través del receptor (línea roja en la Figura 6.6D); la eliminación del Mg2+ extracelular evita el comportamiento (línea azul), lo que demuestra
que el Mg2+ confiere la dependencia del voltaje. A causa de esta
propiedad, los receptores de NMDA dejan pasar cationes (principalmente Ca2+) solo cuando el potencial de membrana postsináptico se encuentra despolarizado, como durante la activación
de aferencias excitadoras fuentes o durante la descarga del potencial de acción en la célula postsináptica. Este requerimiento
de la presencia coincidente tanto de glutamato como la de la despolarización postsináptica para abrir los receptores de NMDA
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
(A)
(B)
0
Amplitud del PPSE (pA)
119
0
NMDA
–25
–5
AMPA
–75
–10
Cainato
–20
AMPA
–30
0
25
(C)
50
Tiempo (ms)
75
100
Hiperpolarizado,
el Mg2+ lo bloquea
Poro del
canal
0
100
200
Tiempo (ms)
FIGURA 6.6 Respuestas postsinápticas mediadas por los re-
Despolarizado, sin
el bloqueo de Mg2+

ceptores del glutamato ionotrópicos. (A) Contribuciones de los
Mg
Na
Ca
Glutamato
Mg
K
(D)
150
PPSE (pA)
100
0
Glutamato
+ Mg2
<100
Glutamato,
sin Mg2
<150
<100
<50
0
50
Potencial de membrana (mV)
receptores del AMPA y del NMDA a los PPSE en una sinapsis entre
una célula piramidal presináptica y una interneurona postsináptica
en la corteza visual. El bloqueo de los receptores del NMDA pone en
evidencia un PPSE grande y rápido mediado por los receptores del
AMPA, mientras que el bloqueo de estos últimos pone en evidencia
un componente más lento del PPSE mediado por los receptores del
NMDA. (B) Contribuciones de los receptores del AMPA y del cainato
a los PPSE en miniatura en las sinapsis excitadoras formadas entre
las fibras musgosas y las células piramidales CA3 en el hipocampo.
Los antagonistas farmacológicos muestran que el componente de los
PPSE mediado por los receptores del AMPA es más grande y más
rápido que el mediado por los receptores del cainato. (C) Bloqueo
dependiente del voltaje del poro del receptor del NMDA por Mg2+. En
potenciales hiperpolarizados, el Mg2+ reside en el interior del poro del
canal y lo bloquea (izquierda). La despolarización del potencial de
membrana empuja el Mg2+ fuera del poro, de modo que la corriente
puede fluir a través de los receptores de los NMDA activados por
glutamato. En presencia de Mg2+ (rojo), el bloqueo del Mg2+ del
poro del canal impide el flujo de corriente en los potenciales de
membrana hiperpolarizados. Si se elimina el Mg2+ extracelular, no
hay bloqueo del poro del canal. (A, de Watanabe y cols., 2005; B, de
Mott y cols., 2008.)
50
<50
300
100
es ampliamente considerado subyacente a ciertas formas de
almacenamiento de la información sináptica, como la plasticidad sináptica a largo plazo (véase el Cap. 8). Otra característica
poco habitual es que la apertura de la puerta de los receptores de
NMDA requiere un coagonista: el aminoácido glicina, que está
presente en el medioambiente extracelular del encéfalo.
Al igual que otros receptores ionotrópicos, los receptores de
AMPA están compuestos por múltiples subunidades. Las cuatro
subunidades diferentes del receptor de AMPA se designan de
GluA1 a GluA4 (véase Fig. 6.3F). Cada subunidad tiene varios
dominios diferentes, que incluye un dominio extracelular para
fijar el ligando que es responsable de la fijación del ligando, y un
dominio transmembrana que forma parte del canal iónico (Figura 6.7A). Estas subunidades están organizadas en la estructura
tetramérica que se muestra en las Figuras 6.7B-D. Al contrario
de los nAChR, la estructura extracelular de los receptores de
AMPA es asimétrica y, por lo tanto, se ve diferente cuando se
la visualiza desde las superficies frontal y lateral (Figura 6.7B,
C). El receptor de AMPA tiene forma de Y (Figura 6.7B), y los
dominios extracelulares grandes de las subunidades se estrechan
hacia abajo a medida que el receptor atraviesa la membrana
plasmática (Figura 6.7D). Los dominios extracelulares para fijar
el ligando tienen una forman característica en “concha de almeja”, donde el glutamato y otros ligandos se unen en el interior
de la apertura de la concha (círculo de la Figura 6.7C). El dominio transmembrana consiste en unas hélices que forman tanto
el poro del canal como una puerta que ocluye el poro cuando el
glutamato no está unido al receptor. La unión del glutamato hace
120
CAPÍTULO 6
(A)
(B)
N
Dominio
de amino
terminal
(ATD)
Dominio
del ligando
(LBD)
Glutamato
(C)
(D)
ATD
Receptor
antagonista
del AMPA
LBD
Extracelular
Dominio
de la transmembrana
(TMD)
Membrana
plasmática
C
Dominio del carboxilo
terminal (CTD)
TMD
Poro
Citoplasma
(E)
(F)
Cerrado
Glutamato
GluN1
GluN2A
Abierto
Glicina
GluN2A
Glutamato
Puerta
Poro
FIGURA 6.7 Estructura del receptor del AMPA. (A) Estructura de
dominio de una subunidad del receptor del AMPA. La parte más grande
de cada subunidad es extracelular y consiste en dos dominios: el dominio
aminoácido (ATD) y el dominio de fijación del ligando (LBD). Además, el
dominio transmembrana (TMD) forma parte del poro del canal iónico, y un
dominio carboxiterminal (CTD) conecta el receptor con las proteínas intracelulares. (B-D) Estructura cristalográfica del receptor del AMPA. Cada una de
las cuatro subunidades está indicada en un color diferente. (B) Desde esta
perspectiva, se aprecia la forma en Y del receptor del AMPA. (C) Después
de rotar 90 grados el receptor, se observan las dimensiones asimétricas. Se
aprecia un dominio de fijación del ligando que está ocupado por un fármaco antagonista (en círculos). (D) Las vistas transversales del receptor del
AMPA en dos posiciones diferentes (flechas grises) muestran las relaciones
que la estructura de la concha se “cierre”; este movimiento hace
entonces que las hélices el interior del dominio transmembrana
se muevan y abran así el poro del canal (Figura 6.7E).
Los receptores de NMDA también son conjuntos tetraméricos de subunidades. Existen tres grupos de subunidades del
receptor de NMDA (GluN1, GluN2 y GluN3), con un total de
siete tipos diferentes de subunidades (véase Fig. 6.3F). Mientras las subunidades GluN2 fijan el glutamato, las subunidades
GluN1 y GluN3 fijan la glicina. Los tetrámeros del receptor
de NMDA típicamente están compuestos por dos subunidades
que fijan glutamato (GluN2) y dos subunidades que fijan glici-
espaciales entre las subunidades y también demuestran los cambios en
la forma que ocurren a lo largo del receptor. (E) Modelo para la apertura
con puerta del receptor del AMPA por el glutamato. Se muestra el dominio
transmembrana (hélices azules) y parte del dominio fijador de ligando
extracelular. La fijación del glutamato cierra la estructura en forma de concha
de almeja del dominio fijador del ligando, lo que conduce al movimiento
de las hélices de la puerta (flechas laterales) que abre el poro del canal.
(F) Modelo de la estructura de un receptor del NMDA que consiste en las
subunidades GluN1 y GluN2A. El dominio fijador de ligando de GluN2A se
une al glutamato, mientras que el dominio fijador de ligando
de GluN1 se une a la coagonista, la glicina. (A, E de Traynelis y cols., 2010;
B-D y F de Sobolevsky y cols., 2009.)
na (GluN1). En algunos casos, la GluN3 reemplaza a algunas
subunidades GluN2. Esta mezcla de subunidades asegura que
el receptor se una tanto al glutamato liberado de las terminaciones presinápticas como al coagonista glicina del ambiente.
Se cree que las subunidades del receptor de NMDA forman una
estructura que se asemeja mucho a los receptores de AMPA
(Figura 6.7F).
Además de estos receptores ionotrópicos del glutamato, hay
tres tipos de receptores del glutamato metabotrópicos (mGluR)
(véase Fig. 6.4C). Estos receptores, que modulan de manera indirecta los canales iónicos postsinápticos, difieren de los
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
121
RECUADRO 6C Excitotoxicidad en la lesión encefálica aguda
La excitotoxicidad se refiere a la capacidad del glutamato y de los compuestos
afines para destruir neuronas a través de la
transmisión sináptica prolongada. Normalmente, la concentración de glutamato liberado en la hendidura sináptica se eleva hasta
niveles altos (aproximadamente, 1 mM),
pero se mantiene en esta concentración solo
durante algunos milisegundos. Si se acumulan concentraciones anormalmente elevadas
en la hendidura, la activación excesiva de los
receptores neuronales del glutamato puede,
literalmente, excitar a las neuronas hasta
producir la muerte.
El fenómeno de la excitotoxicidad fue descubierto en 1957, cuando D. R. Lucas y J. P.
Newhouse observaron de manera accidental
que, si se alimenta a ratones lactantes con
glutamato de sodio, se destruyen las neuronas de la retina. Alrededor de una década
después, J. Olney en la Washington University amplió este descubrimiento al demostrar
que, en el encéfalo, se desarrollan regiones
de pérdida neuronal inducida por el glutamato. El daño está limitado evidentemente
a las células postsinápticas –las dendritas
de las neuronas diana estaban groseramente
tumefactas–, mientras que las terminaciones
presinápticas estaban conservadas. Olney
también examinó la potencia relativa de los
análogos del glutamato y observó que sus
acciones neurotóxicas corrían paralelas a su
capacidad para activar los receptores postsinápticos del glutamato. Además, los antagonistas de los receptores del glutamato eran
eficaces para bloquear los efectos neurotóxicos del glutamato. A la luz de esta evidencia, Olney postuló que el glutamato destruye
las neuronas por un mecanismo similar a la
transmisión en las sinapsis glutamatérgicas
excitadoras, y acuñó el término excitotóxico
para referirse a este efecto.
Las pruebas de que la excitotoxicidad
es una causa importante de daño neuronal después de la lesión encefálica se obtuvieron fundamentalmente del estudio
de las consecuencias de la reducción del
flujo sanguíneo. La causa más frecuente
de reducción del flujo sanguíneo encefálico (isquemia) es la oclusión de un vaso
sanguíneo cerebral (es decir, un accidente
cerebrovascular; véase el Recuadro B del
Apéndice). La idea de que la actividad
sináptica excesiva contribuye a la lesión
isquémica surgió de la observación de
que las concentraciones de glutamato y
de aspartato en el espacio extracelular que
rodea a las neuronas aumentan durante la
isquemia. Además, la microinyección de
antagonistas de los receptores de glutamato en animales de experimentación protege a las neuronas del daño inducido por
la isquemia. En conjunto, estos hallazgos
sugieren que la acumulación extracelular
de glutamato durante la isquemia activa de
manera excesiva los receptores de glutamato, y que, de alguna forma, esto desencadena una cadena de acontecimientos
que conduce a la muerte neuronal. Presumiblemente, la disminución del aporte de
oxígeno y glucosa eleva los niveles extracelulares de glutamato al hacer más lenta
la eliminación de glutamato dependiente
de energía en las sinapsis.
En la actualidad, los mecanismos excitotóxicos han sido involucrados en otras
formas agudas de lesión neuronal, que
incluyen hipoglucemia, lesión traumática
y convulsiones intensas repetidas (denominadas estado de mal epiléptico). Por lo
tanto, el conocimiento de la excitotoxicidad tiene importantes consecuencias en
el tratamiento contra distintos trastornos
neurológicos. Por ejemplo, el bloqueo de
ionotrópicos en su acoplamiento a las vías de transducción de
señales intracelulares (véase el Cap. 7) y en su sensibilidad a
los agentes farmacológicos. La activación de muchos de estos
receptores conduce a la inhibición de los canales postsinápticos
del Ca2+ y del Na+. A diferencia de los receptores glumatatérgicos ionotrópicos excitadores, los mGluR producen respuestas
postsinápticas más lentas que pueden excitar o inhibir las células
postsinápticas. En consecuencia, los papeles fisiológicos de los
mGluR son muy variados. Aunque no se conoce de modo com-
los receptores de glutamato podría, en
principio, proteger a las neuronas del daño
debido a un accidente cerebrovascular,
traumatismo u otras causas. Lamentablemente, los ensayos clínicos de antagonistas de los receptores de glutamato no han
permitido mejorar mucho el resultado del
accidente cerebrovascular. Es probable
que la ineficacia de este tratamiento muy
lógico se deba a varios factores, uno de los
cuales es el desarrollo de una lesión excitotóxica sustancial muy poco después de
la isquemia, antes de la iniciación típica
de tratamiento. También es probable que
la excitotoxicidad sea solamente uno de
los varios mecanismos por los cuales la
isquemia daña las neuronas; otra causa
podría ser el daño secundario a la inflamación. Con todo, las intervenciones farmacológicas dirigidas contra todos estos
mecanismos se muestran muy promisorias
para minimizar la lesión encefálica después de un accidente cerebrovascular y
otras causas.
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biochemistry of neuronal necrosis: Rogue
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pleto la estructura de los mGluR, se sabe que sus dominios que
fijan glutamato son muy similares a los dominios con forma de
concha que fijan los ligandos en los receptores ionotrópicos del
glutamato (véanse la Figuras 6.7A, B). Se cree que la organización general de los mGluR es muy similar a la de otros receptores metabotrópicos, como el mAChR (véase la Figura 6.4A) –es
decir, siete dominios helicoidales que atraviesan la membrana y
conectan el dominio extracelular de fijación del ligando al dominio intracelular que activa las proteínas G–.
122
CAPÍTULO 6
El GABA y la glicina
La mayoría de las sinapsis inhibidoras en el encéfalo o en
la médula espinal emplea el ácido γ-aminobutírico o la glicina
como neurotransmisores. Al igual que el glutamato, el GABA
fue identificado en el tejido encefálico durante la década de
1950. Los detalles de su síntesis y degradación fueron descubiertos poco después gracias a la investigación de Ernst Florey
y Eugene Roberts. En la misma época, David Curtis y Jeffrey
Watkins mostraron por primera vez que el GABA puede inhibir la capacidad de las neuronas de los mamíferos para disparar
potenciales de acción. Los estudios posteriores de Edward Kravitz y cols. establecieron que el GABA es un neurotransmisor
inhibidor en las sinapsis neuromusculares de la langosta. En la
actualidad, se sabe que hasta un tercio de las sinapsis del encéfalo utiliza el GABA como neurotransmisor inhibidor. El GABA
se halla más comúnmente en las interneuronas del circuito local,
aunque las células de Purkinje del cerebelo brindan un ejemplo
de neuronas de proyección GABAérgicas (véase el Cap. 19).
El precursor predominante en la síntesis del GABA es la glucosa, que es metabolizada a glutamato por las enzimas del ciclo
de los ácidos tricarboxílicos. (El piruvato y el glutamato también
pueden actuar como precursores del GABA). La enzima ácido
glutámico descarboxilasa (GAD), la cual se encuentra casi exclusivamente en las neuronas GABAérgicas, cataliza la conversión
de glutamato a GABA (Figura 6.8A). La enzima requiere un cofactor, el fosfato de piridoxal, para realizar su actividad. Como
el fosfato de piridoxal deriva de la vitamina B6, una deficiencia
de esta vitamina en la dieta puede conducir a una reducción de la
síntesis del GABA. La importancia de este hecho quedó aclarada
tras relacionar una trágica serie de muertes de lactantes con la
omisión de vitamina B6 en las fórmulas para su alimentación. La
falta de vitamina B6 redujo mucho el contenido de GABA del
encéfalo, y la pérdida posterior de inhibición sináptica produjo
convulsiones que, en algunos casos, fueron fatales. Una vez sintetizado el GABA, es transportado hacia las vesículas sinápticas
a través del transportador vesicular de aminoácidos inhibidores
(vesicular inhibitory amino acid transporter, VIAAT).
El mecanismo de eliminación del GABA es similar al del glutamato: tanto las neuronas como las células gliales contienen
cotransportadores de Na+-dependientes de alta afinidad para el
GABA. Estos cotransportadores se denominan “GAT”, y se han
identificado varias formas. La mayor parte del GABA es convertida finalmente en succinato, el cual es metabolizado además en
el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, que media la síntesis del
ATP celular. Se requieren dos enzimas mitocondriales para su
degradación: la GABA transaminasa y la succínico semialdehído
deshidrogenasa. También existen otras vías para la degradación
del GABA, la más notable de estas conduce a la producción de
γ-hidroxibutirato, un derivado del GABA que fue utilizado como
droga “date rape” (drogas que facilitan el abuso sexual en las
citas). La administración oral de γ-hidroxibutirato puede producir euforia, déficit de memoria e inconciencia. Presumiblemente,
estos efectos surgen por acción sobre las sinapsis GABAérgicas
(A)
Degradación
del GABA
Célula glial
Glucosa
Terminación
presináptica
Na+
GAT
Glutamato
COO<
+
NH3
CH
CH2
CH2
Na+
COO<
Ácido glutámico descarboxilasa
+ fosfato de piridoxal
GABA
+
H3N
CH2
CH2
CH2
COO<
GABA
VIAAT
Célula
postsináptica
Receptores del GABA
(B)
Terminación
presináptica
Glucosa
Transportador
de glicina
Célula glial
Na+
Serina
+
H3N
H
C
COO<
COOH
Na+
Serina hidroximetiltransferasa
Glicina
+
H3 N
H
C
COO<
H
Glicina
Célula
postsináptica
VIAAT
Receptores de glicina
FIGURA 6.8. Síntesis, liberación y recaptación de los neurotransmisores inhibidores del GABA y de la glicina. (A) El GABA es
sintetizado a partir de glutamato por la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAT), la cual requiere fosfato de piridoxal. (B) La glicina puede ser sintetizada por algunas vías metabólicas; en el encéfalo, la principal precursora es
la serina. Los transportadores de alta afinidad terminan las acciones de estos
transmisores y devuelven GABA o glicina hacia las terminaciones sinápticas
para reutilizarlos; ambos transmisores son cargados en las vesículas sinápticas mediante el transportador vesicular de aminoácidos inhibidores (VIATT).
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
123
en el sistema nervioso central. La inhibición de la degradación
del GABA produce un aumento del contenido tisular de GABA
y un incremento de la actividad inhibidora sináptica.
Las sinapsis GABAérgicas emplean tres tipos de receptores
postsinápticos denominados GABAA, GABAB y GABAC. Los
GABAA y GABAC son receptores ionotrópicos, mientras que el
GABAB es metabotrópico. Al igual que otros receptores ionotrópicos, GABAA Y GABAC son pentámeros reunidos a partir de
una combinación de muchos tipos de subunidades (véase Fig.
6.3F). Como consecuencia de esta diversidad de subunidades, la
composición y la función de los receptores del GABAA difieren
mucho entre los tipos neuronales. Aunque aún no se ha resuelto
la estructura de los receptores del GABAA, es probable que su
estructura sea similar a los nAChR (véase la Figura 6.3).
Los receptores ionotrópicos del GABA son canales iónicos
con puerta de GABA, y el Cl- es el principal ión permeable bajo
condiciones fisiológicas (Figura 6.9A). El potencial de reversión
para el Cl- es más negativo que el umbral para la descarga neuronal (véase Fig. 5.21) debido a la acción del cotransportador
K+/Cl- (véase Fig. 4.9F), que mantiene baja la concentración
intracelular de Cl-. Por lo tanto, la activación de los receptores
GABAérgicos produce el influjo de Cl- con carga negativa que
inhibe a las células postsinápticas (Figura 6.9B). En los casos en
que la concentración postsináptica de Cl- es elevada –por ejemplo, en las neuronas en desarrollo–, los receptores del GABAA
pueden excitar a sus puntos diana postsinápticos (Recuadro 6D).
Los fármacos que actúan como agonistas o moduladores de
los receptores del GABA, como las benzodiacepinas y los barbitúricos, se utilizan clínicamente para el tratamiento de la epilepsia y son sedantes y anestésicos eficaces. Todos los sitios de
unión para el GABA, los barbitúricos, los corticosteroides y la
picrotoxina se encuentran en el interior del dominio del poro
del canal (Figura 6.9B). Otro sitio, llamado “sitio de fijación de
las benzodiacepinas”, se ubica en el exterior del poro y modula la actividad del canal. Las benzodiacepinas, como diazepam
(Valium) y clordiazepóxido (Librium) son fármacos que reducen la ansiedad y aumentan la transmisión GABAérgica al unirse a las subunidades α y β de algunos receptores GABAérgicos
y se utilizan, desde el punto de vista terapéutico, para la anestesia y el control de la epilepsia. Otra sustancia que puede alterar
la actividad de los circuitos inhibidores mediados por el GABA
es el alcohol; al menos algunos aspectos del comportamiento
del bebedor son causados por las alteraciones mediadas por el
alcohol sobre los receptores ionotrópicos del GABA.
Los receptores metabotrópicos del GABAB también se encuentran distribuidos de modo amplio en el encéfalo. Al igual
que los receptores ionotrópicos del GABA, los receptores del
GABAB son inhibidores. Sin embargo, en lugar de activar canales selectivos para Cl-, la inhibición mediada por el GABAB se
debe, a menudo, a la activación de los canales del K+. Un segundo mecanismo para la inhibición mediada por el GABAB es el
bloqueo de los canales del Ca2+, que también hiperpolariza las
células postsinápticas. Se cree que la estructura de los receptores
del GABAB es similar a la de los otros receptores metabotrópicos, aunque los receptores del GABAB parecen reunirse como
heterodímeros de subunidades B1 y B2.
La distribución del aminoácido neutro glicina en el sistema
nervioso central es más localizada que la del GABA. Aproximadamente el 50% de las sinapsis inhibidoras en la médula espinal
utiliza glicina; la mayor parte de las otras sinapsis inhibidoras
(A)
(B)
Benzodiazepina
Subunidad _
Poro del
canal
Potencial de membrana (mV)
GABA
0
Estímulo
sobre la neurona
presináptica
–50
Barbitúricos
0
50
100
150
200
250
Tiempo (ms)
300
350
400
FIGURA 6.9 Receptores ionotrópicos del GABA. (A) Los receptores ioCorticosteroides
Picrotoxina
Iones
cloruro
notrópicos del GABA contienen dos sitios de fijación para el GABA y muchos
sitios que se unen a los fármacos y modulan estos receptores. Los iones
cloruro (esferas verdes) fluyen a través del poro formado en el centro del
receptor; dependiendo del gradiente electroquímico del cloruro, el flujo neto
de cloruro puede dirigirse hacia el interior o el exterior de la célula. (B) La
estimulación de una interneurona GABAérgica presináptica, en el momento
indicado por la flecha, produce una inhibición transitoria del disparo del
potencial de acción en su blanco postsináptico. Esta respuesta inhibidora es
causada por la activación de los receptores postsinápticos del GABAA. (B, de
Chavas y Marty, 2003.)
124
CAPÍTULO 6
RECUADRO 6D Acciones excitadoras del GABA en el encéfalo en desarrollo
Aunque el GABA normalmente funciona
como un neurotransmisor excitador en el
encéfalo maduro, en el encéfalo en desarrollo excita a sus células diana. Esta inversión
notable de la acción surge de los cambios
evolutivos en la homeostasis del Cl- intracelular. Los mecanismos involucrados en este
cambio fueron estudiados más extensamente en neuronas corticales. En las neuronas
jóvenes, la concentración intracelular de
Cl- está controlada principalmente por el
cotransportador de Na+/K+/Cl-, que bombea
cloro hacia el interior de las neuronas y produce una concentración intracelular elevada
de Cl− (Figura A, izquierda). A medida que
las neuronas siguen desarrollándose, comienzan a expresar el cotransportador K+/
Cl-, que bombea Cl- fuera de las neuronas
y desciende su concentración intracelular
(Figura A, derecha). Estos desplazamientos
en la homeostasis del Cl- pueden hacer que
su concentración intracelular caiga varias
veces en la primera o dos primeras semanas
de desarrollo posnatal (Figura B).
Como los receptores ionotrópicos del
GABA son canales impermeables al Cl-, el
flujo de iones a través de estos receptores
varía según la fuerza impulsora electromagnética sobre el Cl-. En las neuronas jóvenes,
donde la concentración intracelular de Cles alta, el ECl es más positivo que el potencial de reposo. En consecuencia, el GABA
despolariza estas neuronas. Además, el ECl
a menudo es más positivo que el umbral,
de modo que el GABA puede excitar estas
neuronas para que disparen potenciales de
acción (Figura C). Como se describe en el
texto, la menor concentración intracelular
de Cl- de las neuronas maduras hace que
el ECl sea más negativo que el umbral del
potencial de acción (y, a menudo, más negativo que el potencial de reposo), lo que
conduce a respuestas inhibidoras al ácido
γ-aminobutírico.
¿Por qué sufre el GABA este cambio en
sus acciones postsinápticas? Aunque la lógica de este fenómeno todavía no es completamente clara, al parecer las respuestas
despolarizantes al GABA producen actividad eléctrica que controla la proliferación,
migración, crecimiento y maduración de
las neuronas, y determina la conectividad
sináptica. Una vez que estos procesos del
desarrollo completaron, el circuito nervio-
(A) El cambio en el desarrollo de la expresión de los transportadores del Cl- reduce su concentración
intracelular, y revierte así la dirección del flujo de Cl- a través de los receptores del GABA. (B) Las
imágenes de la concentración intracelular de cloruro entre los días 5 y 20 después del nacimiento
(izquierda) demuestran una reducción progresiva de la concentración intracelular de Cl- (derecha).
(C) Los cambios del desarrollo en la concentración intracelular de cloruro hacen que las respuestas
del GABA se desplacen desde la despolarización en las neuronas jóvenes (6 días de vida) (izquierda) hacia la hiperpolarización en las neuronas más viejas (10 días de vida) (derecha) cultivadas a
partir de la médula espinal del pollo. (B, de Berglund y cols., 2006; C, de Obata y cols., 1978.)
2 Cl–
Respuestas
despolarizantes
Receptor
del GABA
Exterior de
la célula
Respuestas
hiperpolarizantes
Cl–
Cl–
K+
Concentración
elevada de [Cl–]
Cl–
Concentración
baja de [Cl–]
Interior
de la célula
Interior
de la célula
Bibliografía
Berglund, K. and 8 others (2006) Imaging
synaptic inhibition in transgenic mice expressing
the chloride indicator, Clomeleon. Brain Cell
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Neurona madura
Neurona inmadura
Exterior de la célula
Na+ K+
(C)
Potencial de membrana (mV)
(A)
so resultante requiere la transmisión inhibidora que también puede ser provista por el
ácido γ-aminobutírico. Se necesitan nuevas
investigaciones para apreciar el significado completo de las acciones excitadoras
del GABA, así como para comprender los
mecanismos subyacentes a la expresión del
cotransportador K+/Cl-, los cuales hacen
finalizar la breve carrera del GABA como
neurotransmisor excitador.
6 días
–10
–30
–50
GABA
–70
GABA
0
[Cl–] (mM)
(B)
10 días
25
60
120 0
40 mM
20
15
–
[Cl ]
10
5
0
0
0
5 10 15 20 25
Días posnatales
5 días
10 días
20 días
60
120
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
utiliza GABA. La glicina es sintetizada a partir de la serina por
la isoforma mitocondrial de serina hidroximetiltransferasa (véase Fig. 6.8B) y es transportada hacia las vesículas sinápticas por
medio del mismo transportador vesicular de aminoácidos inhibidores que carga GABA en las vesículas. Una vez liberada de
la célula presináptica, la glicina es rápidamente eliminada de
la hendidura sináptica por los transportadores de glicina en la
COO<
Tirosina
CH2
CH
+
NH3
125
membrana plasmática. Las mutaciones en los genes que codifican algunas de estos transportadores conducen a hiperglicinemia, enfermedad neonatal devastadora caracterizada por letargia, convulsiones y retardo mental.
Los receptores de la glicina también son canales del Cl- con
puerta de ligando y su estructura general imita a la de los receptores del GABAA. Los receptores de glicina son pentámeros que
consisten en mezclas de los cuatro tipos de subunidades α, junto
con la subunidad β accesoria (véase Fig. 6.3F). La estricnina
produce un bloqueo potente sobre los receptores de la glicina,
lo cual puede explicar las propiedades tóxicas de ese alcaloide
vegetal (véase Recuadro 6A).
HO
Aminas biógenas
O2
Tirosina
hidroxilasa
COO<
Dihidroxifenilalanina
(DOPA)
CH2
CH
+
NH3
H
CH
+
NH3
H
CH
+
NH3
H
CH
+
NH2
HO
OH
CO2
DOPA
descarboxilasa
Dopamina
CH2
HO
OH
O2
Dopamina-`
hidroxilasa
OH
Noradrenalina
CH
HO
OH
RCH3
Feniletanolamina-Nmetiltransferasa
R
OH
Adrenalina
CH
CH3
HO
OH
Los transmisores aminas biógenas regulan muchas funciones encefálicas y también se encuentran en estado activo en el sistema
nervioso periférico. Como las aminas biógenas están implicadas
en una gama tan amplia de comportamientos (que varían desde
funciones homeostáticas centrales hasta fenómenos cognitivos
como la atención), no es sorprendente que los defectos en la
función de las aminas biógenas estén implicados en la mayoría
de los trastornos psiquiátricos. La farmacología de las sinapsis
aminérgicas tiene una importancia crítica para la psicoterapia,
y los fármacos que afectan la síntesis, la unión a los receptores
o el catabolismo de estos neurotransmisores son algunos de los
agentes más importantes en el arsenal con que cuenta la farmacología moderna (Recuadro 6E). Muchas drogas de abuso también actúan sobre las vías de las aminas biógenas.
Existen cinco aminas biógenas neurotransmisoras bien definidas: las tres catecolaminas –dopamina, noradrenalina (norepinefrina) y adrenalina (epinefrina)–, histamina y serotonina (véase la Fig. 6.1). Todas las catecolaminas (llamadas así
porque comparten la porción catecol) derivan de un precursor
común, el aminoácido tirosina (Figura 6.10). El primer paso en
la síntesis de las catecolaminas es catalizado por la tirosina hidroxilasa en una reacción que requiere oxígeno como cosustrato
y tetrahidrobiopterina como cofactor para sintetizar dihidroxifenilalanina (DOPA). La histamina y la serotonina son sintetizadas
a través de otras vías, como se describe más adelante.
• La dopamina está presente en varias regiones encefálicas
(Figura 6.11A), aunque la principal área del encéfalo que contiene dopamina es el cuerpo estriado, que recibe las principales
aferencias de la sustancia nigra y desempeña un papel esencial
en la coordinación de los movimientos corporales. En la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, las neuronas dopaminérgicas
de la sustancia nigra degeneran, lo que conduce a una disfunción
motora característica (véase Recuadro 18A). También se cree
que la dopamina está involucrada en la motivación, la recompenFIGURA 6.10 Ruta biosintética para los neurotransmisores de las
catecolaminas. El aminoácido tirosina es el precursor de las tres catecolaminas. El primer paso en esta vía de reacciones, catalizada por la tirosina
hidroxilasa, es limitante de la velocidad.
126
CAPÍTULO 6
RECUADRO 6E Las aminas biógenas neurotransmisoras y los trastornos psiquiátricos
La regulación de los neurotransmisores
del tipo aminas biógenas está alterada en
distintos trastornos psiquiátricos. En efecto, la mayoría de los agentes psicotrópicos
(definidos como los fármacos que alteran
el comportamiento, el estado de ánimo o la
percepción) afecta de manera selectiva uno
o más pasos en la síntesis, el empaquetamiento o la degradación de las aminas
biógenas. Determinar cómo funcionan estos fármacos ha sido extremadamente útil
para comenzar a comprender los mecanismos moleculares que subyacen a algunas
de estas enfermedades.
Sobre la base de sus efectos en los seres
humanos, los agentes psicoterapéuticos
pueden ser divididos en varias categorías amplias: antipsicóticos, ansiolíticos,
antidepresivos y estimulantes. El primer
agente antipsicótico utilizado para mejorar trastornos como la esquizofrenia fue la
reserpina, que se desarrolló en la década
de 1950 y fue utilizada inicialmente como
agente antihipertensivo; la reserpina bloquea la captación de la noradrenalina en
las vesículas sinápticas y, por lo tanto, produce la depleción del transmisor en las terminaciones aminérgicas y la disminución
de la capacidad de la división simpática
del sistema motor visceral para producir
la vasoconstricción (véase el Cap. 21).A
partir de un efecto colateral importante en
los pacientes hipertensos tratados con reserpina, la depresión, sugirió la posibilidad
de utilizarlo como agente antipsicótico en
pacientes con agitación y ansiedad patológica (su capacidad para producir depresión
en individuos mentalmente sanos también
sugirió que los transmisores aminérgicos
están involucrados en los trastornos del estado de ánimo; véase Recuadro 29E).
Si bien la reserpina ya no se utiliza como
agente antipsicótico, su éxito inicial estimuló el desarrollo de los agentes antipsicóticos como clorpromazina, haloperidol
y benperidol, los cuales, en las últimas
décadas, han cambiado radicalmente el
enfoque del tratamiento contra los trastornos psicóticos. Antes del descubrimiento
de estos fármacos, los pacientes psicóticos
eran hospitalizados durante períodos prolongados y, a veces, indefinidamente, y, en
la década de 1940, eran sometidos a medidas extremas como la lobotomía frontal
(véase Recuadro 26C).
Ahora, los agentes antipsicóticos modernos permiten que la mayoría de los pacientes sean tratados de forma ambulatoria
después de una breve estancia hospitalaria. Es importante señalar que la eficacia
clínica de estos fármacos se correlaciona
con su capacidad para bloquear los receptores de la dopamina encefálicos, lo que
implica que la activación de los receptores
de la dopamina contribuye a ciertos tipos
de enfermedad psicótica. Se siguen realizando muchos esfuerzos para desarrollar
agentes antipsicóticos con menos efectos
colaterales y para descubrir el mecanismo
y el sitio de acción de estas medicaciones.
La segunda categoría de fármacos psicoterapéuticos es la de los agentes ansiolíticos. Se estima que los trastornos de
ansiedad afectan del 10 al 35% de la población, lo cual los convierte en los trastornos psiquiátricos más frecuentes. Las
dos formas principales de ansiedad patológica –las crisis de angustia y el trastorno
de ansiedad generalizada– responden a los
fármacos que afectan la transmisión aminérgica. Los agentes utilizados para tratar
los trastornos de angustia incluyen (1) los
inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (inhibidores de la MAO o IMAO) necesarios para el catabolismo de las aminas
neurotransmisoras, y (2) los bloqueantes
de los receptores de la serotonina. Los
agentes más eficaces para el tratamiento
contra el trastorno de la ansiedad generalizada han sido las benzodiacepinas, como
clordiazepóxido (Librium®) y diazepam
(Valium®). Al contrario de la mayoría de
los otros agentes psicoterapéuticos, estos
agentes aumentan la eficacia de la transmisión en las sinapsis de GABAA, en lugar
de actuar en las sinapsis aminérgicas.
Los antidepresivos y los estimulantes
también afectan la transmisión aminérgica. Gran cantidad de fármacos se utilizan clínicamente para tratar los trastornos
depresivos. Las tres clases principales de
antidepresivos –inhibidores de la MAO,
antidepresivos tricíclicos y bloqueantes
de la recaptación de la serotonina, como
fluoxetina (Prozac®) y trazodona– influyen en distintos aspectos de la transmisión
aminérgica. Los inhibidores de la MAO,
como la fenelzina, bloquean la degradación de las aminas, mientras que los antidepresivos tricíclicos, como desipramina,
bloquean la recaptación de la noradrenalina y de otras aminas. El antidepresivo
extraordinariamente popular fluoxetina
(Prozac®) bloquea de manera selectiva la
recaptación de las catecolaminas. También
se han utilizado estimulantes como la anfetamina para tratar algunos trastornos depresivos. La anfetamina estimula la liberación de noradrenalina de las terminaciones
nerviosas; el “vuelo” transitorio como resultado del consumo de anfetamina puede
reflejar el opuesto emocional de la depresión que sigue a veces a la depleción de
la noradrenalina inducida por la reserpina.
A pesar de la cantidad relativamente
pequeña de neuronas aminérgicas en el
encéfalo, esta larga enumeración de las
acciones farmacológicas destaca la importancia crítica de estas neuronas en el mantenimiento de la salud mental.
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NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
(A) Dopamina
Cuerpo calloso
Corteza
cerebral
Al estriado
Tálamo
Cerebelo
Sustancia nigra y área
tegmental ventral
Protuberancia Bulbo
raquídeo
(B) Noradrenalina
A la médula
espinal
Cuerpo calloso
Corteza
cerebral
Tálamo
Cerebelo
Locus cerúleo
ProtubeA la médula
rancia Bulbo
espinal
raquídeo
(C) Adrenalina
Cuerpo calloso
Corteza
cerebral
Tálamo
Hipotálamo
Protuberancia
Cerebelo
Neuronas
adrenérgicas
bulbares
Bulbo
raquídeo
A la médula
espinal
FIGURA 6.11 Distribución en el encéfalo humano de las neuronas que contienen los neurotransmisores de las catecolaminas.
Se muestran las neuronas y sus proyecciones (flechas) que contienen los
neurotransmisores de las catecolaminas. Las flechas curvas a lo largo del perímetro de la corteza indican la inervación de las regiones corticales laterales
que no se muestran en este plano mediosagital de corte.
127
sa y el refuerzo, y muchas drogas de abuso funcionan afectando
las sinapsis dopaminérgicas en el SNC (Recuadro 6F). Además
de estas funciones en el SNC, la dopamina también desempeña
otras funciones poco conocidas en algunos ganglios simpáticos.
La dopamina es producida por la acción de la DOPA descarboxilasa sobre la DOPA (véase Fig. 6.10). Tras su síntesis en
el citoplasma de las terminaciones presinápticas, la dopamina es almacenada en las vesículas sinápticas por medio de un
transportador vesicular de monoaminas (vesicular monoamine
transporter, VMAT). La acción de la dopamina en la hendidura sináptica concluye con la recaptación de dopamina en las
terminaciones nerviosas o en las células gliales circundantes
por un cotransportador de dopamina Na+-dependiente, denominado “DAT”. Al parecer, la cocaína produce sus efectos psicotrópicos uniéndose al DAT e inhibiéndolo, lo que arroja un
aumento neto en la liberación de dopamina desde áreas encefálicas específicas. La anfetamina, otra droga adictiva, también
inhibe el DAT y el transportador para noradrenalina (véase más
adelante). Las dos enzimas principales involucradas en el catabolismo de la dopamina son la monoaminooxidasa (MAO) y la
catecol O-metil-transferasa (COMT). Tanto las neuronas como
la glía contienen MAO mitocondrial y COMT citoplasmática.
Los inhibidores de estas enzimas, como fenelzina y tranilcipromina, son utilizados en la práctica clínica como antidepresivos
(véase Recuadro 6E).
Una vez liberada, la dopamina actúa exclusivamente activando los receptores acoplados a la proteína G. Uno de
estos, el receptor dopaminérgico D3, se muestra en la Figura
6.12A. La estructura de este receptor se asemeja mucho a la
de otros receptores metabotrópicos, como el receptor mACh
(véase la Figura 6.4A), excepto porque su sitio de fijación al
ligando es optimizado por la fijación a la dopamina. La mayoría
de los subtipos de receptores de la dopamina (véase Fig. 6.4C)
actúa activando o inhibiendo la adenililciclasa (véase el Cap. 7).
En general, la activación de estos receptores contribuye a comportamientos complejos: por ejemplo, la administración de
agonistas de los receptores de dopamina produce hiperactividad y comportamiento estereotipado repetitivo en animales de
laboratorio. La activación de otro tipo de receptor de dopamina
en el bulbo raquídeo inhibe los vómitos. Por lo tanto, los antagonistas de estos receptores se utilizan como eméticos para
inducir el vómito después del envenenamiento o de la sobredosis de una droga. Los antagonistas de los receptores de dopamina también pueden producir catalepsia, un estado en el cual
es difícil iniciar los movimientos motores voluntarios, lo que
sugiere una base para esta característica presente en algunas
psicosis.
• La noradrenalina (también llamada “norepinefrina”) es utilizada como neurotransmisora en el locus cerúleo, un núcleo del
tronco del encéfalo que se proyecta de forma difusa a distintos
puntos diana o blanco del encéfalo anterior (Figura 6.11B) e influye en el sueño y la vigilia, en la atención y en la conducta
alimentaria. Tal vez las neuronas noradrenérgicas más sobresalientes sean las células ganglionares simpáticas, que emplean
128
CAPÍTULO 6
RECUADRO 6F Adicción
La adicción a las drogas es una enfermedad crónica y recurrente con consecuencias
médicas, sociales y políticas evidentes. La
adicción (también denominada “farmacodependencia”) es un trastorno persistente de la
función encefálica en el cual se desarrolla un
consumo compulsivo de drogas a pesar de
las serias consecuencias negativas para el individuo afectado. El manual diagnóstico de
la American Psychiatric Association define
“adicción” en términos de dependencia física y de dependencia psicológica (en la que
un individuo persiste en el consumo de drogas a pesar de las consecuencias adversas).
La gama de sustancias que pueden generar este tipo de dependencia es amplia; los
agentes primarios de abuso actualmente son
opioides, cocaína, anfetaminas, marihuana,
alcohol y nicotina. La adicción a agentes
más “socialmente aceptables”, como el alcohol y la nicotina, a veces se considera menos
problemática; pero, de hecho, involucran
consecuencias médicas y conductuales tan
importantes como las de las drogas de abuso
consideradas más peligrosas. Es importante
destacar que el fenómeno de la adicción no
está limitado al comportamiento humano,
sino que se puede demostrar en animales de
laboratorio. La mayor parte de estos mismos
agentes es autoadministrada si se brinda a
los primates, roedores u otras especies la
oportunidad de hacerlo.
Además de la compulsión para obtener el
agente de abuso, una característica importante de la adicción a muchas drogas es la aparición de una constelación de características
fisiológicas y emocionales negativas –denominadas, en general, “síndrome de abstinencia”– cuando no se ingiere la droga. Los
signos y síntomas de la abstinencia son diferentes para cada agente de abuso, pero, en
general, se caracterizan por aspectos opuestos a los de la experiencia positiva inducida
por la droga propiamente dicha. Consideremos, por ejemplo, la cocaína, droga que se
estima era consumida regularmente por 5 a 6
millones de estadounidenses durante la década de 1990 con unos 600 000 consumidores
regulares adictos o en alto riesgo de adicción.
El efecto positivo de la droga fumada o
inhalada como polvo en forma de base libre
de alcaloide es un “vuelo” casi inmediato,
pero que generalmente dura unos minutos y
conduce a un deseo de más droga tan solo
10 minutos a media hora después. El “vuelo”
es descrito como una sensación de bienestar, autoconfianza y satisfacción. Por el contrario, cuando no cuentan con la droga, los
consumidores habituales experimentan depresión, somnolencia, fatiga, un deseo irresistible de consumo y una sensación general
de malestar.
Otro aspecto de la adición a la cocaína o a
otros agentes es la tolerancia, definida como
una reducción en la respuesta a la droga con
la administración repetida. La tolerancia se
desarrolla como consecuencia del consumo
persistente de algunas drogas, pero es particularmente importante en los casos de adicción, ya que la dosis necesaria para experimentar el efecto deseado debe aumentarse
de manera progresiva.
Aunque es correcto decir que la neurobiología de la adicción no se conoce de forma
completa, para la cocaína y muchos otros
agentes de abuso, los efectos adictivos involucran la activación de los receptores de
la dopamina en regiones encefálicas críticas
que participan en la motivación y en el refuerzo condicional (véase Cap. 29). Las más
importantes de estas áreas son el sistema dopaminérgico del mesencéfalo, especialmente, sus proyecciones desde el área ventrotegmental hacia el núcleo accumbens. Agentes
como la cocaína parecen actuar elevando las
concentraciones de dopamina en estas áreas,
lo que hace que este transmisor se encuentre
más disponible para los receptores al interferir en la recaptación de la dopamina liberada
en la sinapsis mediante el transportador de
dopamina. Se cree que el refuerzo y la motivación de los comportamientos de consumo
de la droga están relacionados con las proyecciones hacia el núcleo accumbens.
La droga opioide de uso más frecuente es
la heroína. La heroína es un derivado de la
amapola del opio y no se encuentra legalmente disponible para fines clínicos en los
Estados Unidos de América. Se estima que
el número de adictos a la heroína en los Estados Unidos es entre 750 000 y un millón de
individuos. Las sensaciones positivas producidas por la heroína, descritas en general
como “el rush”, a menudo se comparan con
la sensación del orgasmo sexual y comienzan en menos de un minuto después de la
inyección intravenosa. Luego hay una sensación de bienestar general (“on the nod”,
estar volando) que dura alrededor de una
hora. Los síntomas de abstinencia pueden
ser intensos: inquietud, irritabilidad, náuseas, dolor muscular, depresión, insomnio, y
sensación de ansiedad y de malestar.
Los aspectos reforzadores de la droga se
relacionan con el mismo circuito dopaminérgico en el área ventrotegmental y en el
núcleo accumbens que el de la cocaína; aunque, por cierto, participan otras áreas, sobre
todo los sitios de receptores opioides descritos en el Capítulo 10.
Es interesante destacar que la adicción a la
heroína o a cualquier otro agente no es una
consecuencia inevitable del consumo de la
droga, sino que depende fundamentalmente
del entorno. Por ejemplo, los veteranos de
Vietnam que se habían vuelto adictos a la heroína allí, en general, perdieron su adicción
al volver a los Estados Unidos. Asimismo,
los pacientes que reciben otros opioides (p.
ej., morfina) contra afecciones dolorosas pocas veces se vuelven adictos.
El tratamiento contra cualquier forma de
adicción es difícil y debe ajustarse a las circunstancias del individuo. Además de tratar
los problemas agudos de la abstinencia y
la “destoxificación ” deben modificarse los
patrones de comportamiento, lo cual puede
llevar meses o años. La adicción es, por lo
tanto, un estado patológico crónico que requiere una monitorización continua de los
individuos susceptibles durante toda la vida.
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Disorders, 4th Edition (DSM IV). Washington,
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NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
FIGURA 6.12 Receptores metabotrópicos
para los neurotransmisores de las catecolaminas. (A) Estructura del receptor de la
dopamina D3. Al igual que todos los receptores
metabotrópicos, el receptor D3 atraviesa 7 veces
la membrana plasmática y tiene un dominio
citoplasmático que se une a las proteínas G y las
activa, así como un dominio extracelular que se
une a la dopamina. (B) Estructura del receptor
adrenérgico β2 y de su proteína G asociada.
(Izquierda) En ausencia de ligando, el dominio
citoplasmático del receptor β2 no está unido a
la proteína G (subunidades α, β y γ). (Derecha)
La unión del ligando (agonista β indicado por las
(A)
129
(B)
Sitio de fijación
de la dopamina
Sitio de fijación de
noradrenalina/adrenalina
Inactivo
Activo
Extracelular
Membrana
plasmática
Citoplasma
_
Sitio de fijación
de la proteína G
esferas de colores) al sitio de fijación extracelular
para noradrenalina (NE) y adrenalina (Epi) hace
que el receptor β2 se una a la subunidad α de
la proteína G, lo que a su vez induce un cambio
espectacular en la estructura de esta subunidad.
`
a
`
a
_
(A, de Chien y cols., 2010; B, de Wall y cols.,
1995, Rasmussen y cols., 2007 y Rasmussen y
cols., 2011.)
noradrenalina como principal transmisor periférico en esta división del sistema motor visceral (véase Cap. 21).
La síntesis de noradrenalina requiere dopamina β-hidroxilasa,
la cual cataliza la producción de noradrenalina a partir de la dopamina (véase Fig. 6.10). La noradrenalina es almacenada luego
en las vesículas sinápticas mediante el mismo VMAT que participa en el transporte vesicular de la dopamina. La noradrenalina
es eliminada de la hendidura sináptica por el transportador de
noradrenalina (norepinephrine transporter, NET), un cotransportador Na+-dependiente que también es capaz de captar dopamina. Como mencionamos antes, el NET sirve como punto diana molecular de la anfetamina, la cual actúa como estimulante al
producir un aumento neto en la liberación de noradrenalina y de
dopamina. Una mutación en el gen NET es una causa de intolerancia al ortostatismo, trastorno que produce mareos al incorporarse. Al igual que la dopamina, la noradrenalina es degradada
por la MAO y la COMT.
La noradrenalina, al igual que la adrenalina, actúa sobre los
receptores α- y β-adrenérgicos (véase Fig. 6.4C). Ambos tipos
de receptores están acoplados a la proteína G; de hecho, el receptor β-adrenérgico fue el primer receptor metabotrópico de
neurotransmisores que se ha identificado. Como se muestra en
la Figura 6.12B, la estructura de este receptor es muy similar a
la de otros receptores metabotrópicos (como el receptor de la
dopamina de la Figura 6.12A). La fijación de noradrenalina o de
adrenalina produce pequeños cambios en la estructura de este
receptor, lo que permite la unión de la proteína G (Figura 6.12,
derecha). Esto, a su vez, produce cambios mayores en la forma
de la subunidad α de la proteína G, el primer paso en una serie
de reacciones que permiten a la proteína G regular las cascadas
de señalización intracelular (véase Cap. 7).
Actualmente, se han identificado dos subclases de receptores
α-adrenérgicos. En general, la activación de los receptores α1
produce una lenta despolarización relacionada con la inhibición
de los canales del K+, mientras que la activación de los receptores α2 produce una lenta hiperpolarización debido a la activación de un tipo diferente de canal del K+. Existen tres subtipos
de receptores β-adrenérgicos, dos de los cuales se expresan en
muchos tipos de neuronas. Los agonistas y los antagonistas de
los receptores adrenérgicos, como el betabloqueante propranolol
(Inderol®), son utilizados en la clínica para distintos trastornos
que varían desde arritmias cardíacas hasta cefaleas migrañosas.
Sin embargo, la mayor parte de las acciones de estos fármacos
recae sobre los receptores del músculo liso, sobre todo, en los
aparatos cardiovascular y respiratorio (véase Cap. 21).
• La adrenalina (también denominada “epinefrina”) se halla
en el encéfalo en niveles mucho menores que cualquier otra catecolamina y también se presenta en menos neuronas encefálicas
que otras catecolaminas. Las neuronas del sistema nervioso central que contienen adrenalina están principalmente en el sistema
tegmental lateral y en el bulbo raquídeo, y proyectan hacia el
hipotálamo y el tálamo (Figura 6.11C). No se conoce la función
de estas neuronas que secretan adrenalina.
La enzima que sintetiza adrenalina, la feniletanolamina-N-metiltransferasa (véase la Figura 6.10), solo está presente en neuronas que secretan adrenalina. Por otra parte, el metabolismo de la
adrenalina es muy similar al de la noradrenalina. La adrenalina es
almacenada en vesículas a través del transportador vesicular de
monoaminas. No se identificó ningún transportador de la membrana plasmática específico para adrenalina, aunque el NET es capaz
de transportarla. Como ya mencionamos, la adrenalina actúa tanto
sobre los receptores α-adrenérgicos como los β-adrenérgicos.
130
CAPÍTULO 6
(A) Histamina
(B) Serotonina
Cuerpo calloso
Corteza
cerebral
Tálamo
Cerebelo
Núcleo tuberomamilar del
hipotálamo
Cuerpo calloso
Corteza
cerebral
Protuberancia Bulbo
raquídeo
A la médula
espinal
Tálamo
Cerebelo
ProtubeA la médula
Núcleos del rafe rancia
Bulbo
espinal
raquídeo
FIGURA 6.13 Distribución en el encéfalo humano de las neuronas
que contienen histamina o serotonina. Los diagramas muestran la
distribución de neuronas y sus proyecciones (flechas) que contienen histamina (A) o serotonina (B). Las flechas curvas a lo largo del perímetro de la
corteza indican la inervación de las regiones corticales laterales que no se
muestran en este plano mediosagital de corte.
• La histamina se encuentra en las neuronas del hipotálamo que
envían proyecciones escasas pero difusas a casi todas las regiones
del encéfalo y de la médula espinal (Figura 6.13A). Las proyecciones histamínicas centrales median el despertar y la atención, de
modo similar a las proyecciones colinérgicas y noradrenérgicas
centrales. La histamina también controla la reactividad del sistema vestibular. Las reacciones alérgicas o el daño tisular producen
liberación de histamina de los mastocitos en el torrente sanguíneo.
La estrecha proximidad de los mastocitos a los vasos sanguíneos
junto con las acciones potentes de la histamina sobre los vasos
sanguíneos también plantean la posibilidad de que la histamina
pueda influir en el flujo sanguíneo encefálico.
La histamina es producida a partir del aminoácido histidina por
una histidina descarboxilasa (Figura 6.14A) y es transportada en
vesículas mediante el mismo VMAT que las catecolaminas. No
se identificó aún ningún transportador de la membrana plasmática para la histamina. La histamina es degradada por las acciones
combinadas de la histamina metiltransferasa y la monoaminooxidasa.
Los tres tipos conocidos de receptores de la histamina son todos
receptores metabotrópicos (véase Fig. 6.4C). Debido a la importancia de los receptores de la histamina en la mediación de las
respuestas alérgicas, se desarrollaron muchos antagonistas de los
receptores de la histamina como agentes antihistamínicos. Los antihistamínicos que atraviesan la barrera hematoencefálica, como
la difenhidramina (Benadryl®), actúan como sedantes al interferir
en las funciones de la histamina sobre el despertar del sistema
nervioso central. Los antagonistas del receptor H1 también se utilizan para prevenir la enfermedad del movimiento, tal vez debido
al papel de la histamina para controlar la función vestibular. Los
receptores H2 controlan la secreción de ácido gástrico en el siste-
ma digestivo, lo que permite que los antagonistas de este receptor
sean utilizados en el tratamiento contra distintos trastornos gastrointestinales (p. ej., úlceras pépticas).
• La serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), fue inicialmente considerada una sustancia que aumentaba el tono vascular en
virtud de su presencia en el suero (de ahí el nombre de “serotonina”). La serotonina se encuentra fundamentalmente en grupos
de neuronas en la región del rafe de la protuberancia y del tronco
del encéfalo superior, las cuales tienen amplias proyecciones con
el encéfalo anterior (Figura 6.13B) y regulan el sueño y la vigilia
(véase Cap. 28). La 5-HT ocupa un lugar prominente en la neurofarmacología porque gran cantidad de agentes antipsicóticos que
son útiles en el tratamiento contra la depresión y la ansiedad actúan sobre las vías serotoninérgicas (véase Recuadro 6E).
La 5-HT es sintetizada a partir del aminoácido triptófano, el
cual es un requerimiento esencial de la dieta. El triptófano es
captado en las neuronas por un transportador de la membrana
plasmática e hidroxilado en una reacción catalizada por la enzima triptófano-5-hidroxilasa (Figura 6.14B), el paso limitante
de la velocidad para la síntesis de 5-hidroxitriptamina. El almacenamiento de 5-HT en las vesículas sinápticas es realizada por
el VMAT, que también es responsable del almacén de otras monoaminas en las vesículas sinápticas. Los efectos sinápticos de
la serotonina concluyen con el transporte retrógrado hacia las
terminaciones nerviosas a través de un transportador específico
de serotonina (SERT). Muchos agentes antidepresivos son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que
inhiben el transporte de 5-HT mediante el transportador específico de serotonina. Tal vez el ejemplo mejor conocido del ISRS
sea la fluoxetina (Prozac®) (véase Recuadro 6E). La vía catabólica primaria para 5-HT está mediada por la monoaminooxidasa
Se han identificado gran cantidad de receptores serotoninérgicos. La mayoría de estos receptores son metabotrópicos (véase
Fig. 6.4C). Estos fueron relacionados con determinados comportamientos, que incluyen las emociones, el ritmo circadiano,
la conducta motora y el estado de alerta mental. El deterioro de
la función de estos receptores se considera responsable de mu-
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
(A)
COO<
Histidina
CH2
HN
CH
+
NH3
N
Histidina
descarboxilasa
CH2
HN
FIGURA 6.14 Síntesis de histamina y de serotonina. (A) La histamina es sintetizada a partir del aminoácido histidina. (B) La serotonina deriva del aminoácido triptófano por un proceso de dos pasos que necesita las enzimas triptófano-5-hidroxilasa y
una descarboxilasa.
CO2
Histamina
H
CH
+
NH3
COO<
Triptófano
CH2
CH
+
NH3
N
O2
Triptófano
5-hidroxilasa
COO<
5-Hidroxitriptófano
CH2
CH
+
NH3
H
CH
+
NH3
N
L-aminoácidos
aromáticos
descarboxilasa
CO2
Serotonina (5-hidroxitriptamina)
HO
diana para una amplia variedad de agentes terapéuticos que incluyen ondansetrón (Zofran®) y granisetrón (Kytril®), utilizados en
la prevención de náuseas posoperatorias y emesis inducida por
quimioterapia.
El ATP y otras purinas
N
(B)
HO
131
CH2
N
chos trastornos psiquiátricos, como depresión, trastornos de ansiedad y esquizofrenia (véase el Capítulo 29) y los fármacos que
actúan sobre los receptores serotoninérgicos constituyen tratamientos eficaces para algunos de estos trastornos. La activación
de los receptores de la serotonina también media la saciedad y
el menor consumo de alimento, razón por la cual algunos agentes a veces son útiles para el tratamiento de los trastornos de la
conducta alimentaria.
Solo un grupo de receptores de la serotonina, denominados
“receptores 5-HT3”, son canales iónicos con puerta de ligando
(véase la Figura 6.3F). Se trata de canales catiónicos no selectivos y, por lo tanto, median respuestas postsinápticas excitadoras.
Su estructura general, con canales funcionales formados por la
unión de múltiples subunidades, es similar a la de otros receptores ionotrópicos descritos en el capítulo. Se conocen dos tipos de
subunidades 5-HT3, y forman canales funcionales al unirse como
un heteromultímero. Los receptores serotoninérgicos son puntos
Todas las vesículas sinápticas contienen ATP, que es liberado
junto con uno o más neurotransmisores “clásicos”. Esta observación plantea la posibilidad de que el ATP actúe como cotransmisor. Desde la década de 1920, se sabe que la aplicación extracelular de ATP (o sus productos de degradación AMP y adenosina)
pueden producir respuestas eléctricas en las neuronas. La idea de
que algunas “purinas” (denominadas así debido al anillo purínico; véase Fig. 6.1) también son neurotransmisoras ha recibido
ahora considerable respaldo experimental. El ATP actúa como
neurotransmisor excitador en las neuronas motoras de la médula
espinal, y en los ganglios sensitivos y autónomos. También se demostraron acciones postsinápticas del ATP en el sistema nervioso
central, específicamente, en las neuronas del asta dorsal y en un
subgrupo de neuronas del hipocampo. Las enzimas extracelulares degradan el ATP liberado a adenosina, que posee su propio
conjunto de acciones de señalización. Por lo tanto, la adenosina
no puede ser considerada un neurotransmisor clásico porque no
es almacenada en vesículas sinápticas ni liberado en la forma de
Ca2+-dependiente. Algunas enzimas, como la apirasa y la ecto-5’
nucleotidasa, así como los transportadores de nucleósidos participan en el rápido catabolismo y en la eliminación de las purinas de
las localizaciones extracelulares.
Los receptores de ATP y adenosina se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema nervioso y en muchos otros tejidos.
Actualmente, se conocen tres clases de estos receptores purinérgicos. Una de estas clases consiste en receptores ionotrópicos
denominados receptores P2X (véase Fig. 6.3F). La estructura de
estos receptores es algo singular entre los receptores ionotrópicos
porque cada subunidad tiene solo dos dominios transmembrana
(Figura 6.15A). Además, solo se requieren tres de estas subunidades para formar un receptor trimérico (Figura 6.15B). Al igual
que todos los receptores ionotrópicos, un poro se localiza en el
centro del receptor P2X y forma un canal catiónico no selectivo.
Por lo tanto, los receptores P2X median respuestas postsinápticas
excitadoras. Los receptores purinérgicos ionotrópicos se encuentran ampliamente distribuidos en las neuronas centrales y periféricas. En los nervios sensitivos, desempeñan evidentemente un
papel en la mecanosensibilidad y en el dolor; sin embargo, no se
conoce su función en la mayoría de las otras células.
Las otras dos clases de receptores purinérgicos son receptores
metabotrópicos acoplados a la proteína G (véase Fig. 6.4C). Las
dos clases difieren en su sensibilidad de los agonistas: un tipo
132
CAPÍTULO 6
(A)
(C)
(B)
Cuerpo
Cabeza
Aleta
derecha
Sitio de
fijación
de ATP
Aleta izquierda
Poro
Aleta
dorsal
Extracelular
Uña
Membrana
plasmática
Citoplasma
N
C
(D)
Sitio de fijación
de la adenosina
Extracelular
FIGURA 6.15 Receptores purinérgicos. (A) Subunidad de un receptor
ionotrópico P2X4. Cada subunidad tiene un dominio transmembrana que
consiste en dos estructuras helicoidales que forman parte de un canal, así
como un dominio extracelular grande que incluye el sitio de fijación del ATP.
La forma de la subunidad recuerda a un delfín, con las estructuras codificadas por color como se indica en el recuadro. (B) Vista lateral de un receptor
P2X4; este receptor es un trímero de tres subunidades, y cada subunidad se
Membrana
plasmática
muestra con un color diferente. Se propone que el sitio de fijación del ATP
está en el centro del dominio extracelular. (C) Vista superior del receptor
P2X4, que indica el poro del canal de localización central. (D) Estructura
de un receptor metabotrópico A2A de adenosina. Este receptor tiene la
estructura de dominio que atraviesa 7 veces la membrana característica
Citoplasma
Sitio de fijación
de la proteína G
es estimulado preferencialmente por la adenosina, mientras que
el otro es activado preferencialmente por el ATP. En la Figura
6.15D, se muestra un ejemplo del primero: el receptor de la adenosina A2A. Ambos tipos de receptores se encuentran en todo
el encéfalo, y en los tejidos periféricos como el del corazón, del
tejido adiposo y del riñón. Las xantinas como la cafeína y la
teofilina bloquean los receptores de la adenosina, y se considera
que esta actividad es responsable de los efectos estimulantes de
estos agentes.
Neurotransmisores peptídicos
Muchos péptidos conocidos como hormonas también actúan
como neurotransmisores. Algunos transmisores peptídicos han
sido involucrados en la modulación de las emociones (véase
Cap. 29). Otros, como la sustancia P y los péptidos opioides,
participan en la percepción del dolor (véase Cap. 10). Otros
péptidos, como las hormonas melanocitoestimulante, adreno-
de los receptores metabotrópicos y se muestra con un agente antagonista
ocupando el sitio de fijación de la adenosina. (A-C, de Kawate y cols., 2009;
D, de Jaakola e Ijzerman, 2010.)
corticotrofina y β-endorfina, regulan respuestas complejas al
estrés.
Los mecanismos responsables de la síntesis y del empaquetamiento de los transmisores peptídicos son fundamentalmente
diferentes de los utilizados para los neurotransmisores de molécula pequeña y son muy similares a la síntesis de proteínas
secretadas desde células distintas de las neuronas (enzimas
pancreáticas, por ejemplo). Las neuronas que secretan péptidos
generalmente sintetizan polipéptidos que son mucho más grandes que el péptido “maduro” final. El procesamiento de estos
polipéptidos, que se denominan prepropéptidos (o preproproteínas), tiene lugar por una secuencia de reacciones en varios
orgánulos intracelulares. Los prepropéptidos son sintetizados
en el retículo endoplasmático rugoso, donde se elimina la secuencia señal de aminoácidos, es decir, la secuencia que indica
que el péptido va a ser secretado. El polipéptido restante, denominado propéptido (o proproteína), atraviesa luego el aparato
de Golgi y es empaquetado en vesículas en la red trans-Golgi.
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
(A)
Secuencia
señal
FIGURA 6.16 Procesamiento proteolítico de
los prepropéptidos. Se muestra acá la preproo-
Preproopiomelanocortina
Prepropéptido
piomelanocortina (A) y la preproencefalina A (B).
Por cada prepropéptido, la secuencia señal está
indicada en color naranja a la izquierda; las localizaciones de los productos peptídicos activos están
indicadas por diferentes colores. La maduración de
Proopiomelanocortina
Propéptido
ACTH
133
`-lipotropina
Péptido activo
los prepropéptidos comprende la división de la secuencia señal y otro procesamiento proteolítico. Este
procesamiento puede producir algunos péptidos
neuroactivos diferentes como ACTH, γ-lipotropina
a-lipotropina
`-endorfina
Péptidos activos
(B)
Secuencia
señal
y β-endorfina (A) o múltiples copias del mismo
péptido, como met-encefalina (B).
Pre-proencefalina A
Prepropéptido
Proencefalina A
Propéptido
Péptidos activos
Met-encefalina
Met-encefalina
Leu-encefalina
Los estadios finales del procesamiento de los neurotransmisores
peptídicos se desarrollan después del empaquetamiento en vesículas y comprenden la división proteolítica, la modificación de
los extremos del péptido, la glucosilación, la fosforilación y la
formación de enlaces disulfuro.
Los precursores propéptidos son típicamente más grandes que
sus productos peptídicos activos y pueden dar origen a más de
una especie de neuropéptido (Figura 6-16). Eso significa que se
pueden liberar múltiples péptidos neuroactivos de una única vesícula. Además, los neuropéptidos a menudo son liberados de
forma conjunta con los neurotransmisores de molécula pequeña. Por lo tanto, las sinapsis peptidérgicas a menudo producen
respuestas postsinápticas complejas. Los péptidos son catabolizados en fragmentos de aminoácidos inactivos por enzimas
llamadas “peptidasas”, que habitualmente se localizan sobre la
superficie extracelular de la membrana plasmática.
La actividad biológica de los neurotransmisores peptídicos
depende de su secuencia de aminoácidos (Figura 6.17). Sobre
la base de sus secuencias de aminoácidos, los transmisores neuropéptidos han sido agrupados de manera no muy estricta en
cinco categorías: péptidos de encéfalo/intestino, péptidos opioides, péptidos hipofisarios, hormonas liberadoras hipotalámicas
y una categoría general que contiene otros péptidos que no se
clasifican con facilidad.
El estudio de los neuropéptidos comenzó hace más de 60
años con el descubrimiento accidental de la sustancia P (Figura
6.17A): un agente hipotensor potente y un ejemplo de la primera
categoría de péptido. (El nombre peculiar deriva del hecho de
que esta molécula era un componente no identificado de extractos secos en polvo de encéfalo e intestino). Este péptido de 11
aminoácidos está presente en altas concentraciones en el hipocampo, en la neocorteza y también en el tracto gastrointestinal
humanos; de ahí su clasificación como péptido de encéfalo/intestino. También es liberado de las fibras C (véase Cuadro 9.1),
las ramas aferentes de diámetro pequeño de los nervios periféricos que transmiten información acerca del dolor y de la temperatura (y señales autónomas posganglionares). La sustancia P es
un neurotransmisor sensitivo de la médula espinal, donde su liberación puede ser inhibida por péptidos opioides que provienen
de las interneuronas de la médula espinal, lo que conduce a la
supresión del dolor (véase Cap. 10). La diversidad de los neuropéptidos es destacada por el hallazgo de que el gen que codifica
la sustancia P codifica algunos otros péptidos neuroactivos que
incluyen la neurocinina A, el neuropéptido K y el neuropéptido
γ.
Una categoría especialmente importante de neurotransmisores
peptídicos es la familia de los “opioides” (Figura 6.17B). Estos
péptidos se denominan así porque se unen a los mismos receptores
postsinápticos activados por el opio. La amapola del opio es cultivada por lo menos desde hace 5 000 años y sus derivados utilizan
como analgésico, al menos desde el Renacimiento. Los ingredientes activos del opio son una variedad de alcaloides vegetales, predominantemente morfina. La “morfina”, denominada así en honor
a Morfeo, dios griego de los sueños, sigue siendo uno de los analgésicos más eficaces en uso actualmente, a pesar de su potencial adictivo (véase Recuadro 6F). Los opioides sintéticos como meperidina
y metadona también se usan como analgésicos, y el fentanilo, droga
con una potencia analgésica 80 veces superior a la de la morfina, es
utilizado ampliamente en la anestesiología clínica.
134
CAPÍTULO 6
(A) Péptidos de encéfalo/intestino
Sustancia P (YN 7YV 3`Z 7YV .SU .SU 7OL 7OL .S` 3L\ 4L[
Octapéptido de
colecistocinina (CCK-8) (ZW ;`Y 4L[ .S` ;YW 4L[ (ZW 7OL
Péptido intestinal
/PZ (ZW (SH =HS 7OL ;OY (ZW (ZU ;`Y ;OY (YN 3L\ (YN 3`Z .SU 4L[ (SH =HS 3`Z 3`Z ;`Y 3L\ (ZU :LY 0SL 3L\ (ZU
vasoactivo (VIP)
(B) Péptidos opioides
Propiedades de los aminoácidos
Leucina encefalina ;`Y .S` .S` 7OL 3L\
Hidrofóbicos
_-endorfina ;`Y .S` .S` 7OL 4L[ ;OY :LY .S\ 3`Z :LY .SU ;OY 7YV 3L\ =HS ;OY
Dinorfina A ;`Y .S` .S` 7OL 3L\ (YN (YN 0SL (YN 7YV 3`Z 3L\ 3`Z ;YW (ZW (ZU .SU
Polares, sin carga
Ácidos
Básicos
(C) Péptidos hipofisarios
Vasopresina *`Z ;`Y 7OL .SU (ZU *`Z 7YV
(YN
3`Z
.S`
Oxitocina *`Z ;`Y 0SL .SU (ZU *`Z 7YV 3L\ .S`
Hormona adrenocorticotrófica
:LY ;`Y :LY 4L[ .S\ /PZ 7OL (YN ;YW .S` 3`Z 7YV =HS .S` 3`Z 3`Z (YN (YN 7YV =HS 3`Z =HS ;`Y 7YV
(ACTH)
(D) Péptidos liberadores hipotalámicos
Hormona liberadora
de tirotrofina (TRH) .S\ /PZ 7YV
Hormona liberadora de
hormona luteinizante (LHRH) .S\ /PZ ;YW :LY ;`Y .S` 3L\ (YN 7YV .S`
Somatostatina 14 (SH .S` *`Z 3`Z (ZU 7OL 7OL ;YW 3`Z ;OY 7OL ;OY :LY *`Z
(E) Péptidos diversos
Angiotensina II (ZW (YN =HS ;`Y 0SL /PZ 7YV 7OL
Neuropéptido Y ;`Y 7YV :LY 3`Z 7YV (ZW (ZU 7YV .S` .S\ (ZW (SH 7YV (SH .S\ (ZW 3L\ (SH (YN ;`Y ;`Y :LY (SH 3L\ (YN /PZ ;`Y 0SL (ZU 3L\ 0SL ;OY (YN .SU (YN ;`Y
Neurotensina .S\ 3L\ ;`Y .S\ (ZU 3`Z 7YV (YN (YN 7YV 0SL 3L\
FIGURA 6.17 Secuencia de aminoácidos de los neuropéptidos. Los
neuroendopéptidos tienen longitud variable, pero habitualmente contienen
entre 3 y 36 aminoácidos. La secuencia de aminoácidos determina la actividad biológica de cada péptido.
Los péptidos opioides fueron descubiertos en la década de
1970 durante la búsqueda de endorfinas, compuestos endógenos que imitan las acciones de la morfina. Se tenía la esperanza
de que estos compuestos fueran analgésicos y de que su comportamiento arrojara luz sobre la adicción a las drogas. En la
actualidad, se han identificado los ligandos endógenos de los
receptores de opioides como una familia de más de 20 péptidos
opioides agrupados en tres clases: las endorfinas, las encefalinas
y las dinorfinas (Cuadro 6.2). Cada una de estas clases se libera
a partir de un prepropéptido inactivo (preproopiomelanocortina,
preproencefalina A y preprodinorfina), derivado de distintos genes (véase Fig. 6.16). El procesamiento de los precursores opioides es efectuado por enzimas procesadoras específicas de los
tejidos que son empaquetadas en vesículas, junto con el péptido
precursor, en el aparato de Golgi.
Los péptidos opioides están ampliamente distribuidos en todo
el encéfalo y a menudo se localizan junto con otros neurotransmisores de molécula pequeña, como el GABA y la 5-hidroxitriptamina. En general, estos péptidos tienden a ser depresores.
Cuando se los inyecta de forma intracerebral en animales de
experimentación, actúan como analgésicos; sobre la base de
esta prueba y de otras, es probable que estén involucrados en los
mecanismos que subyacen a la analgesia inducida por la acupuntura. Los opioides también participan en comportamientos
complejos como la atracción sexual y en las conductas agresivas
o sumisas. Asimismo tendrían un papel en algunos trastornos
psiquiátricos como la esquizofrenia y el autismo, aunque las
pruebas de ello son tema de debate. Lamentablemente, la administración repetida de opioides conduce a la tolerancia y a la
adicción.
Casi todos los neuropéptidos inician sus efectos activando receptores acoplados a las proteínas G. El estudio de estos receptores metabotrópicos de péptidos en el encéfalo ha sido difícil
porque se conocen pocos agonistas y antagonistas específicos.
Los péptidos activan sus receptores con bajas concentraciones
(nM a μM) en comparación con las concentraciones requeridas
para activar los receptores de los neurotransmisores de molécula pequeña. Estas propiedades permiten a los puntos diana
postsinápticos de los péptidos localizarse alejados de las terminaciones presinápticas y modular las propiedades eléctricas de
las neuronas que simplemente se encuentran en la vecindad del
sitio de liberación del péptido. La activación de los receptores
de los neuropéptidos es especialmente importante para regular
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
135
CUADRO 2. Péptidos opioides endógenos
NOMBRE
SECUENCIA DE AMINOÁCIDOSa
Endorfinas
α-Endorfina
α-Neoendorfina
β-Endorfina
γ-Endorfina
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Val-Lys-Asn-AlaHis-Lys-Gly-Gln
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu
Encefalinas
Leu-encefalina
Met-encefalina
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Dinorfinas
Dinorfina A
Dinorfina B
a
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
Obsérvese la homología inicial, indicada por las letras en bastardilla
la eferencia posganglionar desde los ganglios simpáticos y la
actividad del intestino (véase Cap. 21). Los receptores de neuropéptidos –sobre todo, el receptor del neuropéptido Y– también
están involucrados en la iniciación y en el mantenimiento de la
conducta alimentaria que conduce a la saciedad o la obesidad.
Otros comportamientos adjudicados a la activación de los receptores de péptidos incluyen la ansiedad y las crisis de angustia, y los antagonistas de los receptores de la colecistocinina son
útiles desde el punto de vista clínico en el tratamiento de estas
afecciones. Se han desarrollado otros fármacos útiles que tienen
como diana los receptores opioides. Tres subtipos bien definidos
de receptores de opioides (μ, δ y κ) desempeñan un papel en los
mecanismos de recompensa y adicción. El receptor de opioides
μ ha sido identificado específicamente como sitio primario para
la recompensa de la droga mediada por las drogas opioides.
Neurotransmisores no convencionales
Además de los neurotransmisores convencionales ya descritos, también se utilizan algunas moléculas poco comunes para la
señalización entre las neuronas y sus puntos diana. Estas señales
químicas pueden considerarse neurotransmisores debido a sus
funciones en la señalización interneuronal y porque su liberación desde las neuronas está regulada por el Ca2+. Sin embargo,
en comparación con otros neurotransmisores, no son convencionales, porque no son almacenados en vesículas sinápticas
ni son liberados de las terminaciones presinápticas a través de
mecanismos de exocitosis. De hecho, estos neurotransmisores
no convencionales no necesitan ser liberados desde las terminaciones presinápticas y, a menudo, se asocian con señalización
retrógrada (es decir, desde las células postsinápticas nuevamente
hacia las terminaciones presinápticas).
• Los endocannabinoides constituyen una familia de señales
endógenas relacionadas que interactúan con los receptores de
cannabinoides. Estos receptores son las diana moleculares del
∆9-tetrahidrocannabinol, el componente psicoactivo de la planta
de marihuana, Cannabis (Recuadro 6G). Aunque no fueron definidos aún, algunos miembros de este grupo emergente de señales químicas, la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG)
son considerados endocannabinoides. Estas señales son grupos
de ácidos grasos no saturado con cabeza polar y se producen por
la degradación enzimática de los lípidos de membrana (Figura
6.18A, B). La producción de endocannabinoides es estimulada
por una señal de segundo mensajero en el interior de las neuronas
postsinápticas; en los casos típicos, una elevación en la concentración de Ca2+ postsináptica. Aunque el mecanismo de liberación de los endocannabinoides no es bien conocido, es probable
que estas señales hidrofóbicas difundan a través de la membrana
postsináptica para alcanzar los receptores de cannabinoides en
otras células cercanas. La acción de los endocannabinoides concluye con el transporte, mediado por transportadores, de estas
señales nuevamente al interior de la neurona postsináptica. Allí
son hidrolizados por la hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).
Se han identificado por lo menos dos tipos de receptores de
cannabinoides y la mayor parte de las acciones de los endocannabinoides en el SNC está mediada por el tipo denominado
“CB1”. El CB1 es un receptor acoplado a la proteína G que se
relaciona con los receptores metabotrópicos para la ACh, el glutamato y los otros neurotransmisores convencionales. Se sintetizaron varios compuestos relacionados estructuralmente con los
endocannabinoides que se unen al receptor CB1 (Figura 6.18C).
Estos compuestos actúan como agonistas o antagonistas del receptor CB1 y sirven como herramientas para dilucidar las funciones
fisiológicas de los endocannabinoides y como elementos diana
para desarrollar agentes útiles desde el punto de vista terapéutico.
Los endocannabinoides participan en varias formas de regulación sináptica. La acción mejor documentada de estos agentes
es la inhibición de la comunicación entre las células diana postsinápticas y sus aferencias presinápticas. En el hipocampo y en
el cerebelo, además de otras regiones encefálicas, los endocannabinoides sirven como señales retrógradas para regular la liberación del GABA en ciertas terminaciones inhibidoras. En estas
136
CAPÍTULO 6
(A)
Alkyl
O
C
O
O
Acyl
C
O
Fosfatidiletanolamina
CH2
FIGURA 6.18 Señales de endocannabinoides involucradas en la
transmisión sináptica. Posible mecanismo de producción de los endocan-
CH
nabinoides. (A) anandamida y (B) 2-AG. (C) Estructura del agonista del receptor
de endocannabinoides WIN 55,212-2 y el antagonista rimonabante. (A, B, de
CH2
Freund y cols., 2003; C, de Iversen, 2003.)
O
–O
N-Aciltransferasa
P O
(C)
O

O
NH3
O
C
O
O
C
O
CH2
CH
N-arquidonoil
fosfatidiletanolamina
N
CH2
CH3
WIN 55,212–2
O
O
–O
Fosfolipasa D
P O
N
O
O
O
NH
HO
N
O
O
N
NH2
N
Anandamida
N
Cl
Cl
(B)
Acilo
Araquidonilo
Rimonabant
O
C
O
O
C
O
Cl
CH
CH2
O
Fosfatidilinositol
Fosfolipasa C
CH2
–O
OH
O
O
1,2-Diacilglicerol
(1,2-DAG)
C
O
O
C
O
Fosfolipasa A1
O
P
OH
OH HO OH
Inositol
CH2
HO
O
CH
C
CH
O
CH2
CH2
O
Lisofosfatidilinositol
OH
CH2
–O
P O
O
1,2-Diacilglicerol
lipasa
HO
O
C
CH2
CH
O
CH2
OH
2-Araquidonilglicerol
(2-AG)
OH
OH
OH HO OH
Lisofosfolipasa C
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
137
RECUADRO 6G La marihuana y el encéfalo
El uso medicinal de la planta de la marihuana, Cannabis sativa (Figura A), se
remonta a miles de años. Las antiguas civilizaciones –que incluyen tanto la sociedad griega como la romana en Europa, y
las culturas hindú y china en Asia– sabían
que esta planta era capaz de producir relajación, euforia y algunas otras acciones
farmacológicas. En épocas más recientes,
el uso medicinal de la marihuana en su mayor parte ha desaparecido (aunque sigue
siendo útil para aliviar los síntomas de los
pacientes oncológicos terminales); el uso
recreativo de la marihuana (Figura B) se
ha vuelto tan popular que algunas sociedades despenalizaron su uso.
La comprensión de los mecanismos encefálicos que subyacen a las acciones de la
marihuana progresó con el descubrimiento
de que un cannabinoide, el ∆9-tetrahidrocannabinol (THC; Figura C), es el componente activo de la marihuana. El hallazgo
condujo al desarrollo de derivados sintéticos, como WIN55, 212-2 y rimonabante
(véase Fig. 6.18), que han servido como
herramientas útiles para sondear las acciones encefálicas del ∆9-tetrahidrocan(C)
(A)
CH3
nabinol. Es de particular interés el hecho
de que los receptores para estos cannabinoides existan en el encéfalo, muestren
variaciones regionales pronunciadas en su
distribución y sean especialmente ricas las
áreas encefálicas –como la sustancia nigra
y el caudado putamen– que fueron relacionadas con el abuso de drogas (Figura
D). La presencia de estos receptores encefálicos para cannabinoides condujo, a su
vez, a una investigación de los compuestos
cannabinoides endógenos en el encéfalo,
que culminó en el descubrimiento de los
endocannabinoides como el 2-AG y la
anandamida (véase Fig. 6.18). Este descubrimiento fue paralelo a la identificación
de los péptidos opioides endógenos, que
fueron el resultado de la búsqueda de compuestos endógenos similares a la morfina
en el encéfalo (véase el texto y el Cuadro
6.2).
Dado que el THC interactúa con los
receptores encefálicos de endocannabinoides –sobre todo, el receptor CB1– es
probable que estas acciones sean responsables de las consecuencias conductuales
del consumo de marihuana. En efecto,
69-Tetrahidrocannabinol (THC)
OH
H 3C
O
Cannabis sativa
(B)
CH2
CH2
CH2
CH2
CH3
CH3
(D)
Caudado putamen
Hipocampo
Cerebelo
muchos de los efectos bien documentados
de la marihuana son compatibles con la
distribución y con las acciones de los receptores CB1 en el encéfalo. Por ejemplo,
los efectos de la marihuana sobre la percepción podrían deberse a los receptores
CB1 en la neocorteza; los efectos sobre el
control psicomotor, a los receptores de endocannabinoides en los ganglios basales y
el cerebelo; los efectos sobre la memoria
a corto plazo, a los receptores de cannabinoides en el hipocampo; y los efectos
bien conocidos de la marihuana como
estimulante del apetito, a las acciones hipotalámicas.
Aunque aún se está investigando las
conexiones formales entre estas consecuencias conductuales de la marihuana y
los mecanismos encefálicos subyacentes,
algunos estudios de las acciones de esta
droga han arrojado una comprensión fundamental de los mecanismos sinápticos
básicos que prometen dilucidar mejor el
modo de acción de una de las drogas más
populares en todo el mundo.
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(A) Hoja de Cannabis sativa, planta de marihuana. (B) Fumar hojas de Cannabis cultivada es un método popular
para lograr los efectos euforizantes de la marihuana. (C) Estructura del THC (∆9-tetrahidrocannabinol), el ingrediente activo de la marihuana. (D) Distribución de los receptores encefálicos CB1, visualizados por examen de la fijación
de CP-55,940, un ligando del receptor CB1. (B, fotografía © Henry Diltz/Corbis; C, de Iversen, 2003; D, cortesía de
M. Herkenham, NIMH).
138
CAPÍTULO 6
(A)
Interneurona inhibidora
(B)
(C)
Despolarización
Después de la
despolarización
Tratado con rimonabante
Amplitud del CPSI (%)

Neurona
piramidal
Registro
Estímulo
CPSI (pA)
0
–
Control
–
–




Tiempo (ms)
FIGURA 6.19 Control retrógrado de la liberación del GABA
mediado por endocannabinoides. (A) Disposición experimental. La
estimulación de una interneurona presináptica produce liberación de GABA
en una neurona piramidal postsináptica. (B) Las corrientes postsinápticas
inhibidoras (CPSI) producidas por la sinapsis inhibidora (control) tienen una
amplitud reducida tras una despolarización breve de la neurona postsinápti-
sinapsis, la despolarización de la neurona postsináptica produce
una reducción transitoria en las respuestas postsinápticas inhibidoras (Figura 6.19). La despolarización reduce la transmisión
sináptica al elevar la concentración de Ca2+ en el interior de la
neurona postsináptica. Esta elevación en el Ca2+ desencadena
la síntesis y liberación de endocannabinoides desde las células
postsinápticas. Los endocannabinoides se dirigen luego hacia
las terminaciones presinápticas y se unen a los receptores CB1
sobre estas terminaciones. La activación de los receptores CB1
inhibe la cantidad de GABA liberado en respuesta a los potenciales de acción presinápticos, y que reduce así la transmisión
inhibidora. Los mecanismos responsables de la reducción en la
liberación del GABA no se conocen bien, pero es probable que
involucren efectos sobre los canales del Ca2+ o en los canales del
K+ con puerta de voltaje en las neuronas presinápticas.
• El óxido nítrico (NO) es una señal química poco común
pero especialmente interesante. El NO es un gas producido por
la acción de la óxido nítrico sintasa, enzima que convierte el
aminoácido arginina en un metabolito (citrulina) y simultáneamente genera NO (Figura 6.20). En el interior de las neuronas,
la NO sintasa neuronal está regulada por la unión del Ca2+ a la
proteína sensora de Ca2+ calmodulina (véase Cap. 7). Una vez
producido, el NO puede atravesar la membrana plasmática, lo
que indica que el NO generado en el interior de una célula puede
viajar a través del medio extracelular y actuar en el interior de
células cercanas. Por lo tanto, esta señal gaseosa tiene una gama
de influencias que se extiende mucho más allá de la célula de
origen, y difunde algunas decenas de micrómetros de su sitio
de producción antes de ser degradada. Esta propiedad convierte
al NO en un agente potencialmente útil para coordinar las actividades de múltiples células en una región muy localizada y puede
mediar ciertas formas de plasticidad sináptica que se propagan
en el interior de pequeñas redes de neuronas.
Todas las acciones conocidas del NO están mediadas en el

100
75
50
Control
25
0
–20
0
20
40
Tiempo (ms)
60
ca. Esta reducción en la corriente postsináptica inhibidora se debe a que se
libera menos GABA desde la neurona presináptica. (C) La reducción en la
amplitud de la corriente postsináptica inhibidora producida por la despolarización postsináptica dura algunos segundos y está mediada por endocannabinoides, porque es impedida por el antagonista de los receptores de
endocannabinoides rimonabante. (B, C, de Ohno-Shosaku y cols., 2001.)
interior de sus células diana; por esta razón, a menudo se lo
considera un segundo mensajero más que un neurotransmisor.
Algunas de estas acciones del NO se deben a la activación de la
enzima guanilil ciclasa, la cual luego produce el segundo mensajero cGMP en el interior de las células diana (véase el Cap. 7). Otras
acciones del NO son el resultado de la modificación covalente
de las proteínas diana a través de la nitrosilación: el agregado
de un grupo nitrilo a aminoácidos seleccionados en el interior
de proteínas. El NO se degrada espontáneamente al reaccionar
con oxígeno para producir óxidos de nitrógeno inactivos. Como
resultado, las señales de NO duran solo un período breve, del orden de segundos o menos. La señalización del NO evidentemente
regula distintas sinapsis que también emplean neurotransmisores
convencionales; hasta ahora, las terminaciones presinápticas que
liberan glutamato constituyen el punto diana mejor estudiado
del NO en el sistema nervioso central. El NO también puede
estar involucrado en algunas enfermedades neurológicas. Por
ejemplo, se ha propuesto que el desequilibrio entre la generación
de óxido nítrico y superóxido subyace a algunas enfermedades
neurodegenerativas.
Resumen
Las complejas operaciones sinápticas que ocurren en los
circuitos neurales de todo el encéfalo surgen por la acción de
gran cantidad de neurotransmisores, los cuales actúan sobre una
cantidad incluso mayor de receptores postsinápticos de neurotransmisores. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del encéfalo, mientras que el GABA y la glicina son los
principales neurotransmisores inhibidores. Las acciones de estos neurotransmisores de molécula pequeña en los casos típicos
son más rápidas que las de los neuropéptidos. Por lo tanto, los
neurotransmisores de molécula pequeña median la transmisión
sináptica cuando es esencial una respuesta rápida, mientras que
NEUROTRANSMISORES Y SUS RECEPTORES
Otras células diana
Óxido
nítrico
Guanilil ciclasa
Arginina
GTP
COO<
+
NH3
CH
NO
sintasa
NH
CH2
139
CH2
CH2
NH
C
cGMP
O2
Óxido
nítrico
NH2
Citrulina
Distintos
óxidos de
nitrógeno
+
Proteincinasa G
COO<
+
NH3
CH
O
CH2
CH2
CH2
NH
C
NH2
FIGURA 6.20 Síntesis, liberación y terminación del NO.
los transmisores neuropeptídicos, así como las aminas biógenas
y algunos neurotransmisores de molécula pequeña, tienden a
modular la actividad en curso en el encéfalo o en los tejidos
diana periféricos de una forma más gradual y continua. Se han
desarrollado dos familias bien diferentes de receptores de neurotransmisores que llevan a cabo las acciones de señalización
postsináptica de los neurotransmisores. Los canales iónicos ionotrópicos o con puerta de ligando combinan el receptor para
los neurotransmisores y el canal iónico en una entidad molecular
y, por lo tanto, dan origen a respuestas eléctricas postsinápticas
rápidas. Los receptores metabotrópicos regulan la actividad de
los canales iónicos postsinápticos de modo indirecto, habitualmente a través de proteínas G, e inducen respuestas eléctricas
más lentas y más duraderas. Los receptores metabotrópicos son
especialmente importantes para regular el comportamiento, y
los fármacos dirigidos a estos receptores han sido valiosos en
la clínica para el tratamiento de una amplia gama de trastornos
conductuales. La respuesta postsináptica en una sinapsis dada
está determinada por la combinación de subtipos de receptores,
de subtipos de proteínas G y de canales iónicos que son expresados en la célula postsináptica. Dado que cada una de estas
características puede variar tanto en cada neurona como entre
ellas, es posible una gran diversidad de efectos mediados por
transmisores. Los fármacos que influyen en las acciones de los
transmisores tienen una enorme importancia en el tratamiento
de los trastornos neurológicos y psiquiátricos, y en un amplio
espectro de otros problemas médicos.
Lecturas adicionales
Revisiones
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141
CAPÍTULO 2
7
Señalización
molecular en el
interior de laS
neuronaS
Aspectos generales
LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN ELÉCTRICOS Y QUÍMICOS hacen posible que una célula nerviosa reciba información y la transmita a la otra. Este
capítulo enfoca los acontecimientos que ocurren en el interior de las neuronas y otras células,
los cuales son desencadenados por la interacción de una señal química con su receptor. En general, el procesamiento intracelular comienza cuando las señales químicas extracelulares, como
los neurotransmisores, las hormonas y los factores tróficos, se unen a receptores específicos
localizados sobre la superficie o en el interior del citoplasma o del núcleo de las células diana.
Esta unión activa los receptores y, al hacerlo, estimula cascadas de reacciones intracelulares que
comprenden proteínas fijadoras de GTP, moléculas de segundos mensajeros, proteincinasas,
canales iónicos y muchas otras proteínas efectoras cuya modulación modifica transitoriamente
el estado fisiológico de la célula diana. Estas mismas vías de transducción de señales intracelulares también pueden producir cambios duraderos al alterar la transcripción de genes, y afectar
así la composición proteica de las células diana de forma más o menos permanente. La gran
cantidad de componentes involucrados en las vías de señalización intracelular posibilita un
control temporal y espacial preciso sobre la función de las neuronas individuales y, por esa vía,
la coordinación de la actividad eléctrica y química en las poblaciones de neuronas relacionadas
que comprenden circuitos y sistemas neurales.
Estrategias de señalización molecular
La comunicación química coordina el comportamiento de las células nerviosas y gliales
individuales en los procesos fisiológicos que varían desde la diferenciación neural hasta el
aprendizaje y la memoria. En efecto, la señalización molecular finalmente media y modula
todas las funciones encefálicas. Para llevar a cabo esta comunicación, se ha desarrollado una
serie de vías de señalización química extraordinariamente diversas y complejas. Los capítulos
anteriores han descrito con cierto detalle los mecanismos de señalización eléctrica por medio
de los cuales las neuronas generan potenciales de acción para conducir la información. Esos
capítulos también describieron la transmisión sináptica, una forma especial de señalización
química que transfiere información de una neurona a otra. Sin embargo, la señalización química
no está limitada a las sinapsis. Otras formas bien caracterizadas de comunicación química son
la señalización paracrina, cuya acción es más amplia que la transmisión sináptica y compren-
142
CAPÍTULO 7
de la secreción de señales químicas en un grupo de células diana
cercanas, y la señalización endocrina, que se refiere a la secreción de hormonas en el torrente sanguíneo, desde donde pueden
alcanzar puntos diana de todo el cuerpo (Figura 7.1).
La señalización química de cualquier tipo requiere tres componentes: una señal molecular que transmite información de
una célula a otra, una molécula receptora que transduce la información proporcionada por la señal y una molécula diana que
media la respuesta celular (véase Figura 7.1A). La parte de este
proceso que tiene lugar dentro de los límites de la célula diana
se denomina transducción de señales intracelulares. Un buen
ejemplo de transducción en el contexto de la comunicación intercelular es la secuencia de acontecimientos desencadenada por
la transmisión sináptica química (véanse Fig. 7.1B y Cap. 5): los
neurotransmisores son la señal, los receptores del neurotransmisor son el receptor transductor y la molécula diana es un canal iónico que se altera y produce la respuesta eléctrica de la
célula postsináptica. En muchos casos, la transmisión sináptica
activa vías intracelulares adicionales que tienen distintas consecuencias funcionales. Por ejemplo, la unión del neurotransmisor
noradrenalina a su receptor activa proteínas fijadoras de GTP,
lo que produce segundos mensajeros en el interior de la célula
diana postsináptica, activa cascadas enzimáticas y finalmente
(A)
Célula
de señalización
FIGURA 7.1 Señalización química.
Señal
(A) Los componentes esenciales de la
señalización química son: células que
inician el proceso al liberar moléculas
Receptor
de señalización; receptores específicos
sobre las células diana; moléculas diana
segundos mensajeros y respuestas
Molécula diana
celulares posteriores. (B) Las formas de
comunicación química incluyen transmisión sináptica, señalización paracrina y
señalización endocrina.
Respuesta
(B)
modifica las propiedades químicas de numerosas moléculas diana en el interior de la célula afectada.
Una ventaja general de la señalización química en los contextos intercelular e intracelular es la amplificación de señales. La
amplificación se desarrolla porque las reacciones de señalización individuales pueden generar un número mucho mayor de
productos moleculares que el de moléculas que inician la reacción. En el caso de la señalización por noradrenalina, por ejemplo, una sola molécula de noradrenalina que se une a su receptor
puede generar muchos miles de moléculas de segundo mensajero (como AMP cíclico), lo que ocasiona una amplificación de
decenas de miles de fosfatos transferidos a las proteínas diana
(Figura 7.2). Una amplificación similar tiene lugar en todas las
vías de transducción de señales. Como los procesos de transducción a menudo están mediados por un conjunto secuencial de
reacciones enzimáticas, cada una con su propio factor de amplificación, una pequeña cantidad de moléculas de señal finalmente
puede activar una cantidad muy grande de moléculas diana. Esta
amplificación garantiza que la respuesta fisiológica se produzca
frente a otras influencias que potencialmente la contrarrestan.
Otra razón para estos esquemas de transducción de señales
complejas es la posibilidad de control preciso del comportamiento celular en una amplia gama de circunstancias. Algunas
interacciones moleculares transfieren la información rápidamente, mientras que otras son más lentas y duran más. Por ejemplo, las cascadas de señalización asociadas con la transmisión
sináptica en las uniones neuromusculares le permiten a una persona responder con rapidez a las señales cambiantes, como la
trayectoria de una pelota arrojada, mientras que las respuestas
más lentas desencadenadas por las hormonas de la médula suprarrenal (adrenalina y noradrenalina) secretadas durante un juego
de competencia produce efectos más lentos (y más duraderos)
sobre el metabolismo muscular (véase Cap. 21) y el estado emocional (véase Cap. 29). Para codificar información que varía con
tanta amplitud en el tiempo, la concentración de las moléculas de
señalización pertinentes debe estar cuidadosamente controlada.
Por un lado, la concentración de toda molécula de señalización
Sináptica
Paracrina
Endocrina
Capilar
Moléculas diana
en células distantes
Receptores
activados
Moléculas
diana
Moléculas
diana
Señales
transportadas
en el torrente
sanguíneo
SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS
Receptor
Proteínas G
Adenililciclasa
Proteincinasas
AMP
cíclico
Fosfatos
transferidos
a proteínas
diana
143
FIGURA 7.2 Amplificación en las
vías de transducción de señales.
La activación de un único receptor por
una molécula de señalización, como el
neurotransmisor noradrenalina, puede
conducir a la activación de numerosas
proteínas G en el interior de las células.
Estas proteínas activadas pueden
unirse a otras moléculas de señalización, como la enzima adenilil-ciclasa.
Cada molécula de enzima activada
genera gran cantidad de moléculas de
cAMP. El cAMP se une a otra familia
de enzimas, las proteincinasas, y las
activa. Estas enzimas pueden entonces
fosforilar muchas proteínas diana.
Aunque no todos los pasos de esta
vía de señalización comprenden una
Amplificación
Sin
amplificación
Amplificación
Sin
amplificación
en el interior de la cascada de señalización debe retornar a los valores subliminales antes de la llegada del otro estímulo. Por otro
lado, el mantenimiento de los intermediarios en una vía de señalización activada es fundamental para una respuesta sostenida.
La presencia de múltiples niveles de interacciones moleculares
facilita el cronometrado intrincado de estos acontecimientos.
Activación de las vías de señalización
Los componentes moleculares de estas vías de transducción
de señales siempre son activados por una molécula de señalización química. Estas moléculas de señalización pueden agruparse
en tres clases: moléculas de señalización impermeables a la
célula, permeables a la célula y asociadas a la célula (Figura
(A) M oléculas impermeables
a la célula
Moléculas
de
señalización
(B) Moléculas permeables
a la célula
Amplificación
amplificación, globalmente la cascada
produce un aumento tremendo en la
potencia de la señal inicial.
7.3). Las dos primeras clases son moléculas secretadas y, por
lo tanto, pueden actuar sobre células diana alejadas del sitio de
síntesis o liberación de la señal. Las moléculas de señalización
impermeables a la célula se caracterizan por unirse a receptores
asociados con las membranas celulares. En la actualidad, se han
identificado cientos de moléculas secretadas, que incluyen los
neurotransmisores analizados en el Capítulo 6, proteínas como
factores neurotróficos (véase Cap. 23) y hormonas peptídicas
como glucagón, insulina y distintas hormonas de la reproducción. En general, estas moléculas de señalización son de vida
corta, porque son metabolizadas rápidamente o porque son internalizadas mediante endocitosis una vez unidas a sus receptores.
Las moléculas de señalización permeables a la célula pueden
atravesar la membrana plasmática para actuar directamente so-
(C) Moléculas asociadas
a la célula
Moléculas
de señalización
Moléculas
de señalización
FIGURA 7.3 Tres clases de moléculas de
señalización. (A) Las moléculas impermeables
a la célula, como neurotransmisores, no pueden
atravesar fácilmente la membrana plasmática
de la célula diana y deben unirse a la porción
extracelular de las proteínas receptoras transmembrana. (B) Las moléculas permeables a la
célula pueden atravesar la membrana plasmática
Receptores
transmembrana
Receptor
Receptor
intracelular
Núcleo
y unirse a receptores en el citoplasma o el núcleo
de las células diana. (C) Las moléculas asociadas a células se presentan sobre la superficie
extracelular de la membrana plasmática. Estas
señales activan receptores sobre las células diana
solo si están directamente adyacentes a la célula
de señalización.
144
CAPÍTULO 7
bre receptores que se encuentran en el interior de la célula. Los
ejemplos incluyen muchas hormonas esteroides (glucocorticoides, estradiol y testosterona) y tiroideas (tiroxina), y los retinoides. Estas moléculas de señalización son relativamente insolubles en soluciones acuosas y a menudo son transportadas
en la sangre y otros líquidos extracelulares unidas a proteínas
transportadoras específicas. De esta forma, pueden persistir en
el torrente sanguíneo durante horas o incluso días.
Las moléculas del tercer grupo, de señalización asociadas a la
célula, se disponen sobre la superficie extracelular de la membrana plasmática. En consecuencia, solo actúan sobre otras células cuando estas se encuentran en contacto físico con la célula
que transporta estas señales. Los ejemplos incluyen proteínas
como las integrinas y moléculas de adhesión a células nerviosas
(NCAM), que influyen en el crecimiento axónico (véase Cap. 23).
Las moléculas de señalización ligadas a la membrana ofrecen
más dificultades para su estudio, pero indudablemente son importantes para el desarrollo neuronal y otras circunstancias en
1 La señal
se une
2 El canal
se abre
Canal
cerrado
3 Los iones fluyen a través
de la membrana
(C) Receptores acoplados a proteína G
1 La señal
se une
Receptor
1 La señal
_
_
2 La proteína
G se une
`
Tipos de receptores
Cualquiera sea la naturaleza de la señal de iniciación, las respuestas celulares están determinadas por la presencia de receptores a los que se unen específicamente las moléculas de señalización. La unión de las moléculas señal produce un cambio
conformacional en el receptor, el que entonces desencadena la
cascada posterior de señalización en el interior de la célula afectada. Dado que las señales químicas pueden actuar en la membrana plasmática o en el citoplasma (o el núcleo) de la célula
diana, no es sorprendente que los receptores se encuentren en
realidad a ambos lados de la membrana plasmática. Los receptores para las moléculas de señalización impermeables son proteínas de expansión de la membrana. El dominio extracelular de
estos receptores contiene el sitio de unión para la señal, mientras
que el dominio intracelular activa las cascadas de señalización intracelulares una vez
que se une la señal. Se ha identificado una
(B) Receptores ligados a la enzima
gran cantidad de estos receptores, los cuales han sido agrupados en familias definidas
1 La señal
se une
por el mecanismo utilizado para transducir
Enzima
la unión de señales en una respuesta celular
2
activada
(Figura 7.4).
Los receptores ligados a los canales
(también denominados canales iónicos con
puerta de ligando) tienen funciones de receptor y transductor como parte de la misma molécula proteica. La interacción entre
la señal química y el sitio de fijación del receptor produce la apertura o el cierre de un
Enzima inactiva
Sustrato
Producto
poro del canal iónico en parte de la misma
molécula. El flujo iónico resultante cambia
3 La enzima genera un
el potencial de membrana de la célula diana
producto
y, en algunos casos, también puede conducir
a la entrada de iones Ca2+ que sirven como
(D) Receptores intracelulares
señal de segundo mensajero en el interior de
la célula. Son buenos ejemplos los receptoMolécula
res ionotrópicos de los neurotransmisores
de señalización
descritos en el Capítulo 6.
Los receptores ligados a enzimas tamEl
re
ceptor
activado
2
regula la transcripción
bién tienen un sitio de fijación extracelular
para las señales químicas. El dominio intra-
(A) Receptores ligados a los canales
Iones
las cuales el contacto físico entre las células proporciona información acerca de la identidad celular.
`
se une
Proteína G
3 Proteína G
activada
Receptor
FIGURA 7.4 Categorías de receptores celulares. Las moléculas de señalización impermeables a
la membrana pueden unirse a receptores ligados a
los canales (A), receptores ligados a enzimas (B) o
receptores acoplados a proteínas G (C) y activarlos.
Las moléculas de señalización permeables a la
membrana activan receptores intracelulares (D).
SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS
celular de estos receptores es una enzima cuya actividad catalítica está regulada por la unión de una señal extracelular. La
gran mayoría de estos receptores son proteincinasas, a menudo
tirosincinasas, que fosforilan las proteínas diana intracelulares
y modifican así la función fisiológica de las células diana. Son
miembros destacables de este grupo la familia Trk de receptores
de neurotrofinas (véase Cap. 23) y otros receptores para factores
de crecimiento.
Los receptores acoplados a la proteína G regulan reacciones intracelulares por un mecanismo indirecto que comprende
una molécula transductora intermedia, denominada proteínas
de fijación de GTP (o proteínas G). Como todos estos receptores comparten la característica estructural de atravesar la
membrana plasmática siete veces, también se los denomina receptores 7-transmembrana (o receptores metabotrópicos; véase
Cap. 5). Se han identificado cientos de receptores ligados a la
proteína G diferentes. Ejemplos bien conocidos incluyen el receptor β-adrenérgico, el tipo muscarínico de receptor colinérgico, receptores metabotrópicos para glutamato, receptores para
sustancias odoríferas en el sistema olfatorio y muchos tipos de
receptores para hormonas peptídicas. La rodopsina, una proteína
β-transmembrana sensible a la luz de los fotorreceptores retinianos, es otra forma de receptor ligado a la proteína G (véase
Fig. 11.9).
Los receptores intracelulares son activados por moléculas de
señalización permeables a la célula o lipofílicas (Figura 7.4D).
Muchos de estos receptores conducen a la activación de cascadas de señalización que producen nuevo mRNA y proteínas en
el interior de la célula diana. A menudo, estos receptores comprenden una proteína receptora ligada a un complejo proteico
inhibidor. Cuando la molécula de señalización se une al receptor, el complejo inhibidor se disocia para exponer un dominio de
fijación de DNA sobre el receptor. Entonces, esta forma activada
del receptor puede moverse hacia el núcleo e interactuar en forma directa con el DNA nuclear, lo que conduce a una alteración
de la transcripción. Algunos receptores intracelulares se localizan fundamentalmente en el citoplasma, mientras que otros están en el núcleo. En cualquier caso, una vez que estos receptores
son activados pueden afectar la expresión genética al alterar la
transcripción del DNA.
Proteínas G y sus puntos diana
moleculares
Tanto los receptores ligados a la proteína G como los ligados a
enzima pueden activar cascadas de reacciones bioquímicas que
finalmente modifican la función de las proteínas diana. Para ambos tipos de receptores, el acoplamiento entre la activación del
receptor y sus efectos posteriores son las proteínas fijadoras de
FIGURA 7.5 Tipos de proteína fijadora de GTP. (A) Las proteínas G
heterotriméricas están compuestas por tres subunidades distintas (α, β y
γ). La activación de los receptores produce la unión de la proteína G y hace
que la subunidad α cambie GDP por GTP, lo que lleva a una disociación de
las subunidades α y βγ. Las acciones biológicas de estas proteínas G son
terminadas por hidrólisis de GTP, la cual se incrementa por medio de las
proteínas activadoras de la GTPasa (GAP). (B) Las proteínas G monoméricas
utilizan mecanismos similares para transmitir señales desde los receptores
activados de la superficie celular a los puntos diana intracelulares. La unión
de GTP estimula las acciones biológicas de estas proteínas G, y su actividad
es finalizada por la hidrólisis de GTP, la cual está regulada también por
proteínas GAP.
(A) Proteínas G heterotriméricas
(B) Proteínas G monoméricas
Molécula de señalización química
Molécula de señalización química
Receptor
`
_
145
Receptor
a
GTP
GDP
Proteína
efectora
Proteína G
`
GDP
GTP
_
GDP
a
GAP
Activo
Ras
Ras
GDP
GTP
Inactivo
_
GDP
GAP
146
CAPÍTULO 7
GTP. Existen dos clases generales de proteínas fijadoras de GTP
(Figura 7.5). Las proteínas G heterotriméricas están compuestas por tres subunidades distintas (α, β y γ). Existen muchas subunidades α, β y γ diferentes, lo que permite una cantidad asombrosa de permutaciones de proteína G. Independientemente de
la composición específica de la proteína G heterotrimérica, su
subunidad α se fija a nucleótidos de guanina, ya sea GTP o GDP.
La fijación de GDP permite entonces que la subunidad α se fije a
las subunidades β y γ para formar un trímero inactivo. A su vez,
la fijación de una señal extracelular a un receptor acoplado a la
proteína G permite que dicha proteína se fije al receptor y hace
que el GDP sea reemplazado por GTP (Figura 7.5A). Cuando el
GTP está ligado a la proteína G, la subunidad β se disocia del
complejo βγ y activa la proteína G. Tras la activación, tanto la
subunidad α ligada al GTP como el complejo βγ libre pueden
unirse a moléculas efectoras corriente abajo que median distintas respuestas en la célula diana.
La segunda clase de proteínas fijadoras de GTP son proteínas
G monoméricas (también denominadas proteínas G pequeñas). Estas GTPasas monoméricas también transmiten señales
desde receptores de la superficie celular activados hasta puntos
diana intracelulares como el citoesqueleto y el aparato de tráfico
de vesículas de la célula. La primera proteína G pequeña fue
descubierta en un virus que produce tumores sarcomatosos en
la rata y por ello se la denominó ras. Ras es una molécula que
ayuda a regular la diferenciación y proliferación celular al transmitir señales desde las cinasas de los receptores hasta el núcleo;
la forma viral de la ras es defectuosa, lo que explica la capacidad
del virus para producir proliferación celular descontrolada que
conduce a los tumores. Se sabe que ras está implicada en varias
Neurotransmisor
Receptor
Noradrenalina
formas de señalización neuronal, como la potenciación sináptica
a largo plazo (véase Cap. 8). Desde el descubrimiento de ras, se
han identificado gran cantidad de GTPasas pequeñas que pueden
dividirse en cinco subfamilias diferentes con distintas funciones.
Por ejemplo, algunas participan en el tráfico de vesículas en la
terminación presináptica o en otro sitio de la neurona, mientras
que otras desempeñan un papel central en el tráfico de proteínas
y RNA hacia el núcleo y desde él.
La finalización de la señalización por las proteínas G heterotriméricas y monoméricas está determinada por la hidrólisis
de GTP a GDP. La velocidad de la hidrólisis de GTP es una
propiedad importante de una proteína G particular que puede
ser regulada por otras proteínas, denominadas proteínas activadoras de GTPasa (GAP). Al reemplazar GTP por GDP, las GAP
devuelven las proteínas G a su forma inactiva. Las GAP fueron
reconocidas primero como reguladoras de proteínas G pequeñas, pero recientemente se ha observado que proteínas simples
regulan las subunidades α de las proteínas G heterotriméricas.
Por ello, las proteínas G monoméricas y triméricas funcionan
como cronómetros moleculares activos en su estado ligado al
GTP, y se vuelven inactivas cuando han hidrolizado el GTP ligado a GDP (Figura 7.5B).
Las proteínas G activadas alteran la función de muchos efectores corriente abajo. La mayoría de estos efectores son enzimas
FIGURA 7.6 Vías efectoras asociadas con receptores acoplados
a proteínas G. En los tres ejemplos que se muestran, la unión de un
neurotransmisor a uno de estos receptores conduce a la activación de una
proteína G y al reclutamiento posterior de vías de segundos mensajeros. Gs,
Gq y Gi se refieren a tres tipos diferentes de proteína G heterotrimérica.
Glutamato
Dopamina
mGluR
Dopamina
D2
`adrenérgico
Proteína G
Gs
Proteína
efectora
Segundos
mensajeros
Efectores
posteriores
Acción
diana
Adenilil-ciclasa
cAMP
Proteincinasa A
Aumentan la fosforilación
de proteínas
Gq
Fosfolipasa C
Diacilglicerol
Proteincinasa C
Gi
Adenilil-ciclasa
IP3
Liberación
de Ca2+
Aumentan la fosforilación de proteínas y
activan proteínas fijadoras de calcio
cAMP
Proteincinasa A
Disminuyen la fosforilación
de proteínas
SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS
que producen segundos mensajeros intracelulares. Las enzimas
efectoras incluyen adenil-ciclasa, guanilil-ciclasa, fosfolipasa
C y otras (Figura 7.6). Los segundos mensajeros producidos
por estas enzimas desencadenan las cascadas de señalización
bioquímica complejas, que se analizan en la sección siguiente.
Como cada una de estas cascadas es activada por subunidades
de proteínas G específicas, las vías activadas por un receptor
particular están determinadas por la identidad específica de las
subunidades de proteína G asociadas con él.
Además de activar moléculas efectoras, las proteínas G también pueden unirse directamente y activar canales iónicos. Por
ejemplo, algunas neuronas, así como las células del músculo
cardíaco, tienen receptores acoplados a la proteína G que fijan
acetilcolina. Como estos receptores también son activados por el
agonista muscarina, habitualmente se los denomina receptores
muscarínicos (véanse Caps. 6 y 21). La activación de los receptores muscarínicos puede abrir canales del K+, e inhibir así la
frecuencia con la cual la neurona dispara potenciales de acción,
o hacer más lento el latido cardíaco de las células musculares
cardíacas. Se cree que estas respuestas inhibidoras son el resultado de las subunidades βγ de las proteínas G que se fijan a los
canales del K+. La activación de las subunidades α también puede conducir al rápido cierre de los canales del Ca2+ y del Na+ con
puerta de voltaje. Como estos canales transportan hacia el interior corrientes involucradas en la generación de los potenciales
de acción, su cierre hace más fácil que las células diana disparen
(véanse Caps. 3 y 4).
En resumen, la fijación de señales químicas a sus receptores
activa cascadas de transducción de señales en el citosol de las
células diana. En el interior de estas cascadas, las proteínas G
cumplen una función fundamental como elementos de transducción molecular que acoplan los receptores de membrana a sus
efectores moleculares en el interior de la célula. La diversidad
de proteínas G y sus puntos diana corriente abajo conduce a muchos tipos de respuestas fisiológicas. Al regular directamente la
compuerta de los canales iónicos, las proteínas G pueden influir
en el potencial de membrana de las células diana.
Segundos mensajeros
Las neuronas utilizan diferentes segundos mensajeros como
señales intracelulares. Estos mensajeros difieren en el mecanismo por el cual son producidos y eliminados, así como en sus
puntos diana y en sus efectos corriente abajo (Figura 7.7A). Esta
sección resume las características de algunos de los principales
segundos mensajeros.
• Calcio. El ion calcio (Ca2+) tal vez sea el mensajero intracelular más común en las neuronas. En efecto, pocas funciones
neuronales son inmunes a la influencia –directa o indirecta– del
Ca2+. En todos los casos, la información es transmitida por una
elevación transitoria en la concentración citoplasmática de calcio, lo cual favorece la unión del Ca2+ a gran cantidad de proteínas fijadoras de Ca2+ que sirven como puntos diana moleculares.
Uno de los puntos diana del Ca2+ mejor estudiados es la calmo-
147
dulina, una proteína fijadora de Ca2+ abundante en el citosol de
todas las células. La fijación del Ca2+ a la calmodulina activa esta
proteína, la cual luego inicia sus efectos por medio de la unión
a otros puntos diana corriente abajo, como las proteincinasas.
Comúnmente, la concentración de iones Ca2+ en el citosol es
muy baja, por lo general de 50-100 nanomolar (10-9 M). La concentración de iones Ca2+ en el exterior de las neuronas –en el
torrente sanguíneo o el líquido cefalorraquídeo, por ejemplo– es
de varios órdenes de magnitud más grande; en los casos típicos,
2+
de varios milimoles (10-3 M). El importante gradiente de Ca es
mantenido por algunos mecanismos (Figura 7.7B). Lo más importante para este mantenimiento son dos proteínas que traslocan Ca2+ desde el citosol hasta el medio extracelular: una ATPasa
denominada bomba de calcio y un intercambiador Na+/Ca2+,
el cual es una proteína que reemplaza el Ca2+ intracelular por los
iones sodio extracelulares (véase Capítulo 4). Además de estos
mecanismos de membrana plasmática, el Ca2+ también es bombeado al retículo endoplasmático y las mitocondrias. Así, estos
orgánulos pueden servir como sitios de almacenamiento de iones Ca2+ que más tarde son liberados para participar en procesos
de señalización. Por último, las células nerviosas contienen otras
proteínas fijadoras de Ca2+ –como calbindina– que sirven como
amortiguadores del Ca2+. Estos amortiguadores se unen de forma reversible al Ca2+ y disminuyen así la magnitud y la cinética
de las señales del Ca2+ en el interior de las neuronas.
Los iones Ca2+ que actúan como señales intracelulares entran
en el citosol por medio de uno o más tipos de canales iónicos
permeables al Ca2+ (véase Cap. 4). Estos pueden ser canales del
Ca2+ con puerta de voltaje o canales con puerta de ligando en la
membrana plasmática, y ambos permiten que el Ca2+ fluya a favor de su gradiente y hacia la célula desde el medio extracelular.
Además, otros canales hacen que el Ca2+ sea liberado desde el
interior del retículo endoplasmático hasta el citosol. Estos canales que liberan Ca2+ intracelular tienen compuertas, de modo que
pueden ser abiertos o cerrados en respuesta a distintas señales
intracelulares. Uno de estos canales es el receptor de trifosfato
de inositol (IP3). Como su nombre lo indica, estos canales están
regulados por IP3, un segundo mensajero descrito con cierto detalle más adelante. Un segundo tipo de canal liberador de Ca2+
intracelular es el receptor de rianodina, que recibe este nombre
por un fármaco que se une a estos receptores y los abre parcialmente. Entre las señales biológicas que activan los receptores
de rianodina se encuentran el Ca2+ citoplasmático y, al menos
en las células musculares, la despolarización de la membrana
plasmática.
Estos distintos mecanismos para elevar y eliminar iones Ca2+
hacen posible el control preciso del momento oportuno y la localización de la señalización del Ca2+ en el interior de las neuronas
y, de esa manera, que el Ca2+ controle muchos eventos de señalización diferentes. Por ejemplo, los canales del Ca2+ con puerta
de voltaje permiten que las concentraciones de Ca2+ se eleven localmente de forma muy rápida en el interior de las terminaciones
presinápticas para desencadenar la liberación del neurotransmisor, como ya se describió en el Capítulo 5. Las elevaciones más
148
CAPÍTULO 7
FIGURA 7.7 Segundos mensajeros neuro-
(A)
Segundo
mensajero
Ca2+
nales. (A) Mecanismos responsables de producir
y eliminar segundos mensajeros, así como los
Fuentes
Puntos diana
intracelulares
Mecanismos
de eliminación
Membrana plasmática:
Canales del Ca2+
con puerta de voltaje
Distintos canales
con puerta de ligando
Calmodulina
Proteincinasas
Proteinfosfatasas
Canales iónicos
Sinaptotagmina
Muchas otras proteínas
fijadoras de Ca2+
Membrana plasmática:
Intercambiador Na+/Ca2+
Bomba de Ca2+
Retículo
endoplasmático:
Receptores de IP3
puntos diana corriente abajo de estos mensajeros. (B) Proteínas involucradas en la entrega
Retículo endoplasmático:
Bomba de Ca2+
de calcio al citoplasma y la eliminación de calcio
del citoplasma. (C) Mecanismos de producción
y degradación de nucleótidos cíclicos. (D) Vías
Mitocondria
involucradas en la producción y la eliminación de
diacilglicerol (DAG) e IP3.
Receptores de
rianodina
AMP cíclico
La adenilil-ciclasa
actúa sobre el ATP
Proteincinasa A
Canales con puerta de
nucleótidos cíclicos
Fosfodiesterasa de cAMP
GMP cíclico
La guanilil-ciclasa
actúa sobre el GTP
Proteincinasa G
Canales con puerta de
nucleótidos cíclicos
Fosfodiesterasa de cGMP
IP3
La fosfolipasa C actúa
sobre PIP2
Receptores de IP3
sobre el retículo
endoplasmático
Fosfatasas
Diacilglicerol
La fosfolipasa C actúa
sobre PIP2
Proteincinasa C
Distintas enzimas
(C)
(B)
2+
2+
Canal del Ca
con puerta de
voltaje
Canal del Ca
con puerta de
ligando
Adenililciclasa
Intercambiador Bomba
Na+/Ca2+
de Ca2+
Na+
H+
ATP
Canal con puerta de
nucleótidos cíclicos
ATP
Guanililciclasa
GTP
cAMP
Canal con puerta de
nucleótidos cíclicos
cGMP
ADP
Retículo
endoplasmático
PKA
Fosfodiesterasa
de cAMP
Retículo
endoplasmático
Fosfodiesterasa
de cGMP
AMP
[Ca2+]i
Proteínas efectoras
fijadoras de Ca2+
Receptor
de rianodina
Fosfatidilinositol
bifosfato (PIP2)
ADP
Diacilglicerol
Fosfolipasa C
Bomba de Ca2+
Proteínas
amortiguadoras fijadoras de Ca2+
PKC
Fosfatasas
Inositol
Mitocondria
GMP
(D)
[Ca2+]i
ATP
Receptor
de IP3
PKG
IP3
Ca2+
Receptores
de IP3
SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS
lentas y más difusas en la concentración de Ca2+ regulan una
amplia variedad de otras respuestas, que incluyen la expresión
genética en el núcleo celular.
• Nucleótidos cíclicos. Otro grupo importante de segundos
mensajeros son los nucleótidos cíclicos, especialmente el monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) y el monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) (Figura 7.7C). El AMP cíclico es un
derivado de la molécula común de almacenamiento de energía,
ATP. El AMP cíclico se produce cuando las proteínas G activan
la adenilil-ciclasa en la membrana plasmática. Esta enzima convierte el ATP en cAMP al eliminar dos grupos fosfato del ATP.
El GMP cíclico es producido de modo similar a partir de GTP
por acción de la guanilil-ciclasa. Una vez que la concentración
intracelular de cAMP o de cGMP está elevada, estos nucleótidos pueden unirse a dos clases diferentes de puntos diana. Los
puntos diana más frecuentes de la acción de los nucleótidos cíclicos son las proteincinasas, ya sea la proteincinasa cAMP-dependiente (PKA) o la proteincinasa cGMP-dependiente (PKG).
Estas enzimas median muchas respuestas fisiológicas al fosforilar proteínas diana, como se describe en la sección siguiente.
Además, cAMP y cGMP pueden unirse a ciertos canales iónicos
con puerta de ligando, e influir así en la señalización neuronal.
Estos canales con puerta de nucleótidos cíclicos son particularmente importantes en la fototransducción y otros procesos de
transducción sensitiva, como la olfación. Las señales de los nucleótidos cíclicos son degradadas por fosfodiesterasas, enzimas
que dividen los enlaces fosfodiéster y convierten el cAMP en
AMP o el cGMP en GMP.
• Diacilglicerol e IP3. Hay que destacar que los lípidos de
membrana también pueden convertirse en segundos mensaje-
149
ros intracelulares (Figura 7.7D). Los dos mensajeros más importantes de este tipo son producidos a partir de bifosfato de
fosfatidilinositol (PIP2). Este componente lipídico es separado
por la fosfolipasa C, enzima activada por ciertas proteínas G y
por iones calcio. La fosfolipasa C divide el PIP2 en dos moléculas más pequeñas que actúan cada una como segundos mensajeros. Uno de estos mensajeros es diacilglicerol (DAG), molécula
que se mantiene dentro de la membrana y activa a la proteincinasa C, la cual fosforila las proteínas sustrato en la membrana
plasmática y en otros sitios. El otro mensajero es trifosfato de
inositol (IP3), molécula que abandona la membrana celular y difunde en el interior del citosol. El IP3 se une a sus receptores,
canales que liberan calcio desde el retículo endoplasmático. Por
lo tanto, la acción de IP3 es producir otro segundo mensajero
(¡tal vez un tercer mensajero, en este caso!) que desencadena
un espectro completo de reacciones en el citosol. Las acciones
de DAG e IP3 concluyen cuando ciertas enzimas convierten las
dos moléculas en formas inertes que pueden ser recicladas para
producir nuevas moléculas de PIP2.
La concentración intracelular de estos segundos mensajeros
cambia dinámicamente con el tiempo, lo que permite un control
muy preciso sobre los puntos diana corriente abajo. Estas señales pueden localizarse también en comportamientos pequeños en
el interior de células únicas o propagarse a través de grandes distancias, incluso entre las células a través de las uniones en brecha (véase Cap. 5). El conocimiento de la dinámica temporal y
espacial compleja de estas señales de segundo mensajero ha sido
muy favorecida por el desarrollo de las técnicas de imágenes que
visualizan los segundos mensajeros y otras señales moleculares
en el interior de las células (Recuadro 7A).
RECUADRO 7A Imágenes dinámicas de señalización intracelular
Los adelantos espectaculares en nuestro
conocimiento del encéfalo a menudo se
basan en el desarrollo de nuevas técnicas
experimentales. Esto seguramente ha sido
cierto para nuestro conocimiento de la
señalización intracelular en las neuronas,
que se ha beneficiado mucho de la invención de las técnicas de imágenes que permiten la visualización directa de los procesos de señalización en el interior de las
células vivas. El primer adelanto –y muy
posiblemente el más importante– provino
del desarrollo, por Roger Tsien y cols., del
colorante fluorescente fura-2 (Figura A).
Los iones calcio se unen al fura-2 y hacen
que cambien las propiedades de fluorescencia del colorante. Cuando se introduce
fura-2 en el interior de las células y luego
se obtienen imágenes de ellas con un microscopio de fluorescencia, este colorante
sirve como informador de la concentración
intracelular de Ca2+. Las imágenes con
fura-2 nos han permitido detectar la dinámica espacial y temporal de las señales
del Ca2+ que desencadenan innumerables
procesos en el interior de las neuronas y
las células gliales; por ejemplo, el fura2 se utilizó para obtener la imagen de la
señalización del Ca2+ durante la liberación
de neurotransmisores que se muestra en la
Figura 5.11A.
El refinamiento posterior de la estructura química de fura-2 ha proporcionado
muchos otros colorantes fluorescentes
indicadores de Ca2+ con diferentes propiedades de fluorescencia y distintas sensibilidades al Ca2+. Uno de estos colorantes es
el Calcio Verde, que fue utilizado para obtener imágenes de los cambios dinámicos
en la concentración del Ca2+ producidos en
el interior de las dendritas de las células
de Purkinje del cerebelo por el mensajero
intracelular IP3 (Figura B). Otros adelantos han conducido a indicadores para visualizar la dinámica espacial y temporal
de otras señales de segundos mensajeros,
como cAMP.
Otro adelanto notable en las imágenes
dinámicas de los procesos de señalización
provino del descubrimiento de una proteína fluorescente verde aislada por primera
vez de la medusa Aequorea victoria. La
proteína fluorescente verde (GFP) es una
proteína que, como su nombre lo indica,
es brillantemente fluorescente (Figura C).
La clonación molecular del gen GFP permite obtener técnicas de imágenes para
visualizar la expresión de los productos
génicos marcados con fluorescencia GFP.
El primer uso de este tipo de la GFP fue en
experimentos con el gusano Caenorhabdi(Continúa en la página siguiente)
150
CAPÍTULO 7
RECUADRO 7A (continúa)
(A)
O
O
–O
C
C
H 2C
O–
–O
O
O
C
C
H 2C
CH2
N
CH2
N
O
CH2 CH2
O
(A) Estructura química del colorante indicador de Ca2+ fura-2. (B) Imágenes de
O–
los cambios en la concentración intracelular de Ca2+ producida en una neurona
cerebelosa de Purkinje por las acciones del segundo mensajero IP3. (C) Estructura molecular de la proteína fluorescente verde. GFP tiene forma de lata, con la
porción fluorescente contenida en el interior de la lata. (D) Expresión de GFP en
una neurona piramidal de la corteza cerebral del ratón. (A, de Grynkiewicz y cols.,
1985; B, de Finch y Augustine, 1998; C,  Armand Tepper, Leiden University; D,
de Feng y cols., 2000.)
O
CH3
N
(B)
(C)
(D)
O
C
O–
O
tis elegans, en los cuales Martin Chalfie y
cols. volvieron fluorescentes las neuronas
al inducir la expresión de GFP en estas
células. Muchos experimentos posteriores
han utilizado la expresión de GFP en el
encéfalo de mamíferos para obtener imágenes de la estructura de neuronas individuales (Figura D).
Las estrategias de genética molecular
hacen posible fijar GFP a casi cualquier
proteína, lo que permite así obtener imágenes mediante microscopia de fluorescencia de la distribución espacial de las
proteínas marcadas. De esta forma ha sido
posible visualizar cambios dinámicos en
la localización de las proteínas neuronales durante eventos de señalización. Por
ejemplo, la Figura 8.11 muestra el uso de
imágenes de GFP para controlar la activación de la proteincinasa Ca2+/calmodulinadependiente tipo II durante la potenciación sináptica prolongada.
Como sucedió con fura-2, el refinamiento posterior de la GFP ha conducido a
muchos adelantos. Uno de ellos es la producción de proteínas que dan fluorescencia en colores distintos del verde, lo cual
permite obtener imágenes simultáneas de
múltiples tipos de proteínas o múltiples
tipos de neuronas. Otros refinamientos
han conducido a técnicas para controlar la
actividad enzimática de proteincinasas y
otras proteínas de señalización.
De la misma forma en que el desarrollo de la técnica de tinción de Golgi abrió
nuestros ojos sobre la composición celular del encéfalo (véase Cap. 1), el estudio
de la señalización intracelular en el encéfalo ha sido revolucionado por fura-2,
GFP y otros métodos dinámicos de imágenes. No existe ningún fin a la vista para
el potencial de estos métodos de imágenes de iluminar aspectos nuevos e importantes de la señalización encefálica.
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SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS
Los blancos de los segundos
mensajeros: proteincinasas y
fosfatasas
151
(Figura 7.9A). La subunidad catalítica de PKA fosforila los residuos de serina y treonina de muchas proteínas diana diferentes.
Aunque esta subunidad es similar a los dominios catalíticos de
otras proteincinasas, distintos aminoácidos permiten que la PKA
Como ya se mencionó, en general los segundos mensajeros re- se una a proteínas diana específicas, lo cual permite que solo
gulan las funciones neuronales al modular el estado de fosforila- esos puntos diana sean fosforilados en respuesta a señales de
ción de las proteínas intracelulares (Figura 7.8). La fosforilación cAMP intracelular.
• Proteincinasa Ca2+/calmodulina-dependiente tipo II (CaM(agregado de grupos fosfato) cambia de forma rápida y reversible la función de las proteínas. Las proteínas son fosforiladas KII). Los iones Ca2+ que se unen a calmodulina pueden regular
por una amplia variedad de proteincinasas; los grupos fosfato la fosforilación/desfosforilación de proteínas. En las neuronas,
son eliminados por otras enzimas denominadas proteinfosfata- la proteincinasa Ca2+/calmodulina-dependiente más abundansas. El grado de fosforilación de una proteína diana refleja así un te es la CaMKII, una proteincinasa de Ser/Thr multifuncional.
equilibrio entre las acciones competitivas de las proteincinasas CaMKII está compuesta por aproximadamente 14 subunidades,
y las fosfatasas, lo que integra un conjunto de vías de señaliza- y en el encéfalo se encuentran los tipos α y β. Cada subunidad
ción celular. Los sustratos de proteincinasas y fosfatasas inclu- contiene un dominio catalítico y uno regulador, así como otros
yen enzimas, receptores de neurotransmisores, canales iónicos y dominios que permiten que la enzima se oligomerice y se dirija
a la región correcta en el interior de la célula. Ca2+/calmodulina
proteínas estructurales.
Las proteincinasas y las fosfatasas actúan sobre los residuos activa CaMKII por el desplazamiento del dominio inhibidor del
de serina y de treonina (Ser/Thr cinasas o fosfatasas) o los resi- sitio catalítico (Figura 7.9B). CaMKII fosforila gran cantidad de
duos de tirosina (Tyr cinasas o fosfatasas) de sus sustratos. Al- sustratos, que incluyen canales iónicos y otras proteínas involugunas de estas enzimas actúan específicamente solo sobre una o cradas en la transducción de señales intracelulares.
• Proteincinasa C (PKC). Otro grupo importante de proteincipocas proteínas diana, mientras que otras son multifuncionales
y tienen una amplia gama de proteínas sustrato. La actividad nasas de Ser/Thr es la proteincinasa C (PKC). PKC son cinasas
de proteincinasas y fosfatasas puede ser regulada por segundos monoméricas diversas activadas por los segundos mensajeros
mensajeros, como cAMP o Ca2+, o por señales químicas extra- DAG y Ca2+. DAG causa que la PKC se mueva desde el citocelulares, como factores de crecimiento (véase Cap. 23). En ge- sol hasta la membrana plasmática, donde también se une a Ca2+
neral, los segundos mensajeros activan Ser/Thr cinasas, mientras y fosfatildilserina, un fosfolípido de membrana (Figura 7.9C).
que las señales extracelulares activan Tyr cinasas. Aunque miles Estos acontecimientos atenúan la autoinhibición y ocasionan
de proteincinasas se expresan en el encéfalo, relativamente po- que la PKC fosforile distintos sustratos proteicos. PKC también
difunde a sitios distintos de la membrana plasmática –como el
cas funcionan como reguladores de señalización neuronal.
• Proteincinasa cAMP-dependiente (PKA). El efector prima- citoesqueleto, sitios perinucleares y el núcleo– donde fosforila
rio de cAMP es la proteincinasa cAMP-dependiente (PKA). otras proteínas sustrato. La activación prolongada de PKC puede
PKA es un complejo tetramérico de dos subunidades catalíticas lograrse con ésteres de forbol, compuestos promotores de tumoy dos subunidades inhibidoras (reguladoras). El cAMP activa a res que activan la PKC imitando a DAG.
• Proteínas tirosincinasas. Dos clases de proteincinasas transla PKA por fijación a las subunidades reguladoras y ocasiona
que libere subunidades catalíticas activas. Este desplazamien- fieren grupos fosfato a residuos de tirosina sobre las proteínas
to de los dominios inhibidores es un mecanismo general para sustrato. Las tirosincinasas del receptor son proteínas transmemla activación de varias proteincinasas por segundos mensajeros brana con un dominio extracelular que se une a los ligandos de
proteínas (factores de crecimiento, factores neurotróficos o citosinas) y un dominio catalítico
Proteína
intracelular que fosforila las proteínas sustratos
relevantes. Las tirosincinasas que no son del reATP
ceptor son enzimas citoplasmáticas o ligadas a
Segundos
Segundos
la membrana que se activan indirectamente por
mensajeros
mensajeros
señales extracelulares. La fosforilación de tirosina es menos frecuente que la fosforilación de
ADP
Proteinfosfatasa
Ser/Thr y a menudo sirve para reclutar moléculas
Proteincinasa
de señalización para la proteína fosforilada. Las
Fosfoproteína
tirosincinasas son particularmente importantes
para el crecimiento y la diferenciación celular
FIGURA 7.8 Regulación de las proteínas celulares por fosforilación. Las proteincina(véanse Caps. 22 y 23).
sas transfieren grupos fosfato (Pi) de ATP a residuos serina, treonina o tirosina sobre las proteí• Proteincinasa activada por mitógeno
nas sustrato. Esta fosforilación altera de forma reversible la estructura y función de las proteínas
(MAPK). Además de las proteincinasas que son
celulares. La eliminación de grupos fosfato es catalizada por proteinfosfatasas. Tanto las cinasas
activadas directamente por segundos mensajeros,
como las fosfatasas son reguladas por distintos segundos mensajeros intracelulares.
152
CAPÍTULO 7
FIGURA 7.9 Mecanismo de activación de las
proteincinasas. Las proteincinasas contienen
varios dominios especializados con funciones es-
(A) PKA
Inactiva
pecíficas. Cada una de las cinasas posee dominios
catalíticos homólogos responsables de transferir
grupos fosfato a proteínas sustrato. Estos dominios
catalíticos son mantenidos inactivos por la presen-
Dominios
catalíticos
Dominio
regulador
cia de un dominio autoinhibidor que ocupa el sitio
catalítico. La unión de segundos mensajeros, como
cAMP, DAG y Ca2+, al dominio regulador apropiado
de la cinasa elimina el dominio autoinhibidor y
permite que se active el dominio catalítico. En
algunas cinasas, como PKC y CaMKII, los dominios
autoinhibidor y catalítico forman parte de la misma
molécula. En otras, como PKA, el dominio autoinhibidor es una subunidad separada.
Fosforila
sustratos
cAMP
Activa
(B) CaMKII
Inactiva
Fosforila
sustratos
algunas de estas moléculas pueden ser actiActiva
vadas por otras señales, como fosforilación
Ca2+/CaM
por otra proteincinasa. Son ejemplos importantes de estas las proteincinasas activadas
por mitógeno (MAPK), también denominaDominio
Dominio
das cinasas reguladas por señales extracelucatalítico
regulador
lares (ERK). Las MAPK fueron identificadas por primera vez como participantes en
el control del crecimiento celular, y en la
(C) PKC
actualidad se sabe que tienen muchas otras
funciones de señalización. Por lo general,
las MAPK están inactivas en las neuronas
pero se activan cuando son fosforiladas
por otras cinasas. De hecho, las MAPK
Inactiva
forman parte de una cascada de cinasas en
Activa
la cual una proteincinasa fosforila y activa
Dominio
Dominio
regulador
a la proteincinasa siguiente en la cascada.
catalítico Fosforila
DAG
A menudo, las señales extracelulares que
sustratos
Ca2+
desencadenan estas cascadas de cinasas
PS
son factores de crecimiento extracelulares
que se unen a las tirosincinasas del receptor que, por su parte, activan proteínas G
monoméricas como ras. Una vez activadas,
las MAPK pueden fosforilar factores de transcripción, proteínas sa de Ser/Thr más prevalente en las células de mamíferos. La
que regulan la expresión genética. Entre la amplia variedad de actividad de PP1 está regulada por varias proteínas inhibidoras
otros sustratos de MAPK existen varias enzimas, que incluyen expresadas en las neuronas. PP2A es una enzima con múltiples
otras proteincinasas y proteínas del citoesqueleto.
subunidades y una amplia gama de sustratos que se superponen
Las proteinfosfatasas mejor caracterizadas son las fosfatasas con PP1. PP2B, o calcineurina, está presente en altas concentrade Ser/Thr PP1, PP2A y PP2B (también llamada calcineurina). ciones en las neuronas. Un rasgo característico de esta fosfataEn general, las proteinfosfatasas muestran menos especificidad sa es su activación por Ca2+/calmodulina. PP2B está compuesta
de sustrato que las proteincinasas. Su especificidad limitada pue- por una subunidad catalítica y otra reguladora. Ca2+/calmodulina
de surgir del hecho de que las subunidades catalíticas de las tres activa PP2B fundamentalmente por la fijación a una subunidad
proteinfosfatasas principales son altamente homólogas, aunque catalítica y desplazamiento del dominio regulador inhibidor. En
cada una de ellas aún se asocia con puntos diana o subunidades general, PP2B no tiene los mismos puntos diana moleculares
reguladoras específicas. La PP1 desfosforila un amplio conjun- que CaMKII, aun cuando ambas enzimas son activadas por Ca2+/
to de proteínas sustrato y probablemente sea la proteinfosfata- calmodulina.
SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS
En resumen, la activación de los receptores de membrana puede producir cascadas complejas de activación enzimática, lo que
conduce a la producción de segundos mensajeros y fosforilación o desfosforilación de proteínas. Estas señales citoplasmáticas producen distintas respuestas fisiológicas rápidas al regular
transitoriamente la actividad enzimática, los canales iónicos, las
proteínas del citoesqueleto y muchos otros procesos celulares.
En las sinapsis excitadoras, estos componentes de señalización
a menudo están contenidos en el interior de las espinas dendríticas, que parecen servir como compartimientos de señalización
especializados en el interior de las neuronas (Recuadro 7B).
Además, estas señales pueden propagarse hasta el núcleo para
producir cambios duraderos en la expresión genética.
Señalización nuclear
Los segundos mensajeros producen cambios prolongados en la
función neuronal al promover la síntesis de nuevo RNA y proteínas. La acumulación resultante de nuevas proteínas requiere
de por lo menos 30-60 minutos, marco temporal acorde con la
magnitud más lenta de las respuestas mediadas por los flujos de
iones o la fosforilación. Asimismo, la reversión de estos acontecimientos requiere horas a días. En algunos casos, los “cambios”
genéticos pueden “producirse” para alterar permanentemente una
neurona, como en la diferenciación neuronal (véase Cap.22).
La cantidad de proteínas presente en la célula está determinada primariamente por la velocidad de transcripción del DNA
Cromosoma
153
a RNA (Figura 7.10). El primer paso en la síntesis de RNA es
la descondensación de la estructura de cromatina para proporcionar sitios de fijación para el complejo de la RNA polimerasa
y para las proteínas activadoras transcripcionales, también
llamadas factores de transcripción. Las proteínas activadoras
transcripcionales se unen a los sitios de fijación presentes sobre
la molécula de DNA cerca del comienzo de la secuencia del gen
diana; ellas también se unen a otras proteínas que promueven el
desenrrollamiento del DNA. El resultado neto de estas acciones
es permitir que la RNA polimerasa, un complejo enzimático, se
una sobre la región promotora del DNA y comience la transcripción. Además de aclarar el promotor para la RNA polimerasa, las proteínas activadoras pueden estimular la transcripción
al interactuar con el complejo de la RNA polimerasa o con otras
proteínas activadoras que influyen en la polimerasa.
Las cascadas de la transducción de señales intracelulares regulan la expresión genética al hacer pasar las proteínas activadoras
transcripcionales de un estado inactivo a uno activo, en el cual
pueden unirse al DNA. Esta conversión se produce de varias formas. Las proteínas activadoras clave y los mecanismos que les
permiten regular la expresión genética en respuesta a eventos de
señalización se resumen brevemente en las secciones siguientes.
• CREB. La proteína de fijación al elemento de respuesta al
cAMP, que habitualmente se denomina CREB (cAMP response element binding), es un activador transcripcional de amplia
distribución (Figura 7.11). Por lo general, la CREB se une a su
sitio de fijación sobre el DNA (llamado elemento de respuesta al
Cromatina en “collar de cuentas”
UAS
Proteína activadora
transcripcional
UAS
Complejo
coactivador
UAS
Unión de la proteína
activadora transcripcional
Unión de complejo
coactivador
la transcripción de DNA a RNA. La
cromatina condensada (A) es desconden-
Unión de RNA
polimerasa
RNA polimerasa
y factores asociados
UAS
Cromatina
condensada
FIGURA 7.10 Pasos involucrados en
Sitio de inicio del RNA
Comienza la transcripción
sada en una matriz de cuentas sobre una
cadena de DNA (B) en la cual un sitio activador corriente arriba (upstream activator
site, UAS) está libre de proteínas y unido
por una proteína activadora transcripcional
(factor de transcripción) específico de
secuencia. Entonces, la proteína activadora transcripcional se une a complejos
coactivadores, lo cual hace que la RNA
polimerasa con sus factores asociados se
una al sitio de inicio de la transcripción e
inicie la síntesis de RNA.
154
CAPÍTULO 7
RECUADRO 7B Espinas dendríticas
Muchas sinapsis del encéfalo involucran protrusiones dendríticas microscópicas denominadas espinas (Figura A). Las
espinas se distinguen por la presencia de
puntas globulares denominadas cabezas de
espinas, que sirven como sitio postsináptico de inervación por las terminaciones
presinápticas. Las cabezas de las espinas
están conectadas a los tallos principales de
las dendritas por conexiones estrechas denominadas cuellos de las espinas (Figura
B). Inmediatamente por debajo del sitio
de contacto entre las terminaciones y las
cabezas de la espina están las estructuras
intracelulares denominadas densidades
postsinápticas (Figura C). El número, el
tamaño y la forma de las espinas dendríticas son muy variables y, al menos en algunos casos, pueden cambiar dinámicamente
con el tiempo (véase Fig. 8.15). Se ha descrito que las propiedades de las espinas se
encuentran alteradas en algunos trastornos
neurodegenerativos (como la enfermedad
de Alzheimer) y trastornos psiquiátricos
(como el autismo y la esquizofrenia).
Desde la primera descripción de estas
estructuras por Santiago Ramón y Cajal
a fines del siglo xix, las espinas dendríticas han fascinado a generaciones de neurocientíficos e inspiraron muchas especulaciones sobre su función. Una de las
primeras conjeturas fue que el cuello estrecho de la espina aísla eléctricamente las
sinapsis del resto de la neurona. Dado que
el tamaño de los cuellos de la espina puede
cambiar, este mecanismo podría hacer que
el efecto fisiológico de las sinapsis individuales varíe con el tiempo, lo cual aporta un mecanismo celular para formas de
plasticidad sináptica como la potenciación
prolongada y la depresión prolongada. Sin
embargo, algunas mediciones posteriores
de las propiedades de los cuellos de las espinas indican que estas estructuras serían
relativamente inefectivas para atenuar el
flujo de corriente eléctrica entre las cabezas de las espinas y las dendritas.
Otra teoría –actualmente el concepto
funcional más popular– postula que las espinas crean compartimientos bioquímicos.
Esta idea se basa en otra de que el cuello de
la espina podría impedir la difusión de las
señales bioquímicas desde la cabeza de la
espina hasta el resto de la dendrita. Varias
(A)
3 +m
50 +m
5 +m
(A) Dibujos clásicos de espinas dendríticas de Ramón y Cajal. Izquierda, dendritas de neuronas
piramidales corticales. Derecha, imágenes de mayor amplificación de varios tipos diferentes de
espinas dendríticas.
observaciones resultan compatibles con
esta idea. Primero, las mediciones muestran que el cuello de la espina sirve en
efecto como barrera contra la difusión, y
retarda la velocidad del movimiento molecular por un factor de 100 o más. En segundo lugar, las espinas se encuentran solo en
las sinapsis excitadoras, donde se sabe que
la transmisión sináptica genera muchas señales difusibles, principalmente el segundo
(B)
mensajero Ca2+. Por último, las imágenes
de fluorescencia muestran que las señales
sinápticas de Ca2+ pueden estar restringidas
realmente a las espinas dendríticas en ciertas circunstancias (Figura D).
No obstante, existen contraargumentos
de la hipótesis de que las espinas proporcionan compartimientos bioquímicos relativamente aislados. Por ejemplo, se sabe
que otros segundos mensajeros, como IP3,
(C)
Dendrita
Terminación
presináptica
Densidad
postsináptica
Cuello de
la espina
Espina
Cabeza de
la espina
Dendrita
1 +m
Densidad
postsináptica
1 +m
(B) Reconstrucción de alta resolución con el microscopio
electrónico de una región pequeña de la dendrita de una
neurona piramidal del hipocampo. (C) Microfotografía
electrónica de un corte transversal a través de una sinapsis
excitadora. (B, de Harris, 1994; C, de Kennedy, 2000.)
SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS
155
RECUADRO 7B (continúa)
(D) Señal localizada de Ca2+ (verde) producida en
la espina de una neurona piramidal del hipocampo
tras la activación de una sinapsis glutamatérgica. (E)
(D)
Las densidades postsinápticas incluyen docenas de
moléculas de transmisión de señales, que incluyen los
receptores glutamatérgicos (NMDA-R; mGluR), los re-
1 +m
(E)
NMDA–R
CaMKII
PSD–95
Calirina
Rac
ceptores de tirosinacinasa (RTK) y muchas moléculas
de transducción de señales intracelulares, principalmente la proteincinasa CaMKII. (D de Sabatini y cols.,
2002; E de Sheng y Kim, 2002.)
RTK
PSD–95
NMDA–R
PSD–95
AKA
SPAR
Src
PKA
PYK2
PP2B
PP1
SynGAP
Rap
Ras
Raf
MEK
ERK
mGluR
PSD–95
PSD–95
nNOS
GKAP
GKAP
H
Shank
(mango)
Densidad
postsináptica
de la espina
H
Shank
H
H
H
H
Retículo
endoplasmático
así como la proteína G monomérica ras,
pueden difundir fuera de la cabeza de la
espina y en el interior de la vaina dendrítica. Esta diferencia en la difusión presumiblemente se debe al hecho de que estas señales duran más que las señales de Ca2+, lo
que les permite el tiempo suficiente como
para superar la barrera de difusión del
cuello de la espina. Otro punto relevante
es que las señales postsinápticas de Ca2+
son altamente localizadas, incluso en las
sinapsis excitadoras que no tienen espinas.
Por lo tanto, al menos en algunos casos,
las espinas no son necesarias ni suficientes
para localizar la señalización sináptica de
los segundos mensajeros.
Una idea final y menos controvertida es
que el propósito de las espinas es servir
como reservorios donde pueden concentrarse proteínas de señalización (como los
Receptores
de IP3
puntos diana moleculares corriente debajo
de Ca2+. IP3 y ras). Consistente con esta
posibilidad, los receptores de glutamato
se encuentran altamente concentrados en
las cabezas de las espinas, y la densidad
postsináptica comprende docenas de proteínas involucradas en la transducción de
señales intracelulares (Figura E). Según
este punto de vista, la cabeza de la espina
es el destino para las moléculas de señalización durante la reunión de las sinapsis,
así como el punto diana de los segundos
mensajeros que son producidos por la activación local de receptores glutamatérgicos. Investigaciones recientes indican que
las espinas también pueden atrapar moléculas que están difundiendo a lo largo de
la dendrita, lo que podría ser un medio
de concentrar estas moléculas en el interior de las espinas.
Aunque la función de las espinas dendríticas sigue siendo enigmática, Ramón
y Cajal indudablemente estaría encantado
con el enorme grado de atención que estas pequeñas estructuras sinápticas siguen
captando y el progreso real que se ha logrado en el conocimiento de las distintas
tareas que son capaces de realizar.
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156
CAPÍTULO 7
cAMP, o CRE), ya sea como un homodímero o ligada a otro factor de transcripción estrechamente relacionado. En las células no
estimuladas, la CREB no está fosforilada y tiene poca o ninguna actividad transcripcional. Sin embargo, la fosforilación de la
CREB potencia mucho la transcripción. Varias vías de señalización pueden hacer que la CREB sea fosforilada. Tanto la PKA
como la vía del ras, por ejemplo, pueden fosforilar la CREB.
La CREB también puede ser fosforilada en respuesta a un aumento del calcio intracelular, en cuyo caso el sitio CRE también se denomina CaRE (calcium response element, elemento
de respuesta al calcio). La fosforilación calcio-dependiente de
CREB es causada primariamente por la cinasa Ca2+/calmodulina
cinasa IV (de la familia de la CaMKII) y por la MAP cinasa, la
cual conduce a una fosforilación prolongada de la CREB. La
fosforilación de la CREB debe mantenerse el tiempo suficiente
para que se produzca la transcripción, aun cuando la actividad
eléctrica neuronal solo eleve transitoriamente la concentración
intracelular de calcio. Estas cascadas de señalización pueden
potenciar la transcripción mediada por la CREB al inhibir una
proteinfosfatasa que la desfosforila. Por lo tanto, la CREB es un
ejemplo de la convergencia de múltiples vías de señalización en
un único activador transcripcional.
Se han identificado muchos genes cuya transcripción está regulada por la CREB. Entre los genes sensibles a la CREB se
hallan el gen temprano inmediato, c-fos (véase más adelante), la
neurotrofina BDNF (véase Cap. 23), la enzima tirosina hidroxilasa (la cual es importante para la síntesis de neurotransmisores
FIGURA 7.11 Regulación transcripcional por la CREB. Múltiples vías
de señalización convergen activando cinasas que fosforilan la CREB. Estas
incluyen PKA, Ca2+/calmodulina cinasa IV y MAP cinasas. La fosforilación de
la CREB permite que se una a coactivadores (no se muestran en la figura),
que luego estimulan la RNA polimerasa a comenzar la síntesis de RNA. El
RNA es procesado y exportado al citoplasma, donde sirve como mRNA para
la traducción en proteínas.
Canal del Ca2+
Receptor acoplado
a la proteína G
Tirosincinasa
del receptor
Ca2+
Señal
eléctrica
Exterior celular
`
Interior celular
_
Adenilatociclasa
Proteína G
heterotrimérica
Ca2+
cAMP
ras
Proteincinasa A
MAP
cinasa
Ca2+/calmodulina
cinasa IV
Traducción
mRNA
CREB
mRNA
Transcripción
DNA
CRE/CaRE
RNA
polimerasa
Genes diana
Núcleo
Proteína recién
sintetizada (p. ej., enzima,
proteína estructural,
canales iónicos)
SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS
catecolaminérgicos; véase Cap. 6) y muchos neuropéptidos (que
incluyen somatostatina, encefalina y hormona liberadora de corticotrofina). También se considera que la CREB media cambios
duraderos en la función encefálica; por ejemplo, aprendizaje
espacial, sensibilización conductual, memoria a largo plazo del
comportamiento condicionado por sustancias odoríferas y plasticidad sináptica prolongada (véanse Caps. 24 y 25).
• Receptores nucleares. Los receptores nucleares para los
ligandos permeables a la membrana también son activadores
transcripcionales. El receptor para las hormonas glucocorticoideas ilustra un modo de acción de estos receptores. En ausencia
de hormonas glucocorticoideas, los receptores se localizan en el
citoplasma. La unión de los glucocorticoides ocasiona que el receptor se despliegue y se mueva hasta el núcleo, donde se une a
un sitio de reconocimiento específico sobre el DNA. Esta unión
del DNA activa el complejo RNA polimerasa pertinente para
iniciar la transcripción y la posterior expresión genética. Por lo
tanto, un acontecimiento regulador crítico para los receptores de
esteroides es su translocación hasta el núcleo para permitir la
unión al DNA.
Los receptores para la hormona tiroidea (TH) y otros receptores nucleares no esteroides ilustran un segundo modo de regulación. En ausencia de TH, el receptor está unido a DNA y
sirve como potente represor de la transcripción. Después de su
unión a TH, el receptor sufre un cambio de conformación que
finalmente abre el promotor para la unión de la polimerasa. Por
ello, con la unión a TH el receptor pasa de ser un represor a ser
un activador de la transcripción. Algunas hormonas regulan la
expresión genética a través de estos receptores nucleares.
• c-fos. Una estrategia diferente de regulación genética se
aprecia en la función de la proteína activadora transcripcional, c-fos. En las células en reposo, c-fos está presente en
concentración muy baja. Sin embargo, la estimulación de la
célula diana hace que se sintetice c-fos, y la cantidad de esta
proteína se eleva espectacularmente en 30-60 minutos. Por lo
tanto, c-fos es considerado un gen temprano inmediato porque su síntesis es desencadenada directamente por el estímulo. Una vez sintetizada, la proteína c-fos puede actuar como
activador transcripcional para inducir la síntesis de genes de
segundo orden. Estos se denominan genes de respuesta retardada porque su actividad está retardada por el hecho de
que un gen temprano inmediato –c-fos, en este caso– debe ser
activado primero.
Múltiples señales convergen sobre c-fos y activan diferentes factores de transcripción que se unen por lo menos a tres
sitios distintos en la región promotora del gen. La región reguladora del gen c-fos contiene un sitio de fijación que media la
inducción transcripcional por citosinas y factor neurotrópico
ciliar. Otro sitio es el punto diana de factores de crecimiento,
neurotrofinas a partir de ras y cinasa C, y un CRE/CaRE que
puede unirse a CREB y responder así a cAMP o a la entrada de
calcio resultante de la actividad eléctrica. Además de las interacciones sinérgicas entre estos sitios c-fos, las señales transcripcionales pueden integrarse convergiendo sobre el mismo
157
activador, como CREB.
Por lo general, los eventos de señalización nuclear conducen
a la generación de un complejo grande y relativamente estable
compuesto por una proteína activadora transcripcional funcional, proteínas adicionales que se unen a la proteína activadora,
y la RNA polimerasa y proteínas asociadas ligadas en el sitio de
inicio de la transcripción. La mayoría de los eventos de señalización relevantes actúan para “sembrar” este complejo al generar
una proteína activadora transcripcional activa por fosforilación,
al inducir un cambio conformacional en el activador con fijación
de ligando, al estimular la localización nuclear, al eliminar un
inhibidor o simplemente al formar más proteína activadora.
Ejemplos de transducción de señales
neuronales
El conocimiento de las propiedades generales de los procesos
de transducción de señales en la membrana plasmática, en el
citosol y en el interior del núcleo hace posible considerar cómo
funcionan estos procesos conjuntamente para mediar funciones
específicas en el encéfalo. Tres vías importantes de transducción
de señales ilustran algunos de los papeles de los procesos intracelulares de transducción de señales en el sistema nervioso.
• NGF/TrkA. El primero de estos es la señalización por
el factor de crecimiento nervioso (NGF). Esta proteína es
miembro de la familia de los factores de crecimiento de las
neurotrofinas y es necesaria para la diferenciación, la supervivencia y la conectividad sináptica de las neuronas simpáticas y
sensitivas (véase Cap. 23). El NGF funciona uniéndose a un receptor de tirosincinasa de alta afinidad, TrkA, que se encuentra
sobre la membrana plasmática de estas células diana (Figura
7.12). La unión de NGF ocasiona que los receptores TrkA se
dimericen y entonces la actividad intrínseca de tirosina cinasa
de cada receptor fosforila a su receptor compañero. Los receptores TrkA fosforilados desencadenan la cascada ras, que
conduce a la activación de múltiples proteincinasas. Algunas
de estas cinasas se translocan hasta el núcleo y ponen en funcionamiento activadores de la transcripción como CREB. Este
componente basado en ras de la vía de la NGF es el principal
responsable de la inducción y el mantenimiento de la diferenciación en las neuronas sensibles al NGF. La fosforilación de
TrkA también ocasiona que este receptor estimule la actividad de la fosfolipasa C, lo cual aumenta la producción de IP3
y DAG. El IP3 induce la liberación de Ca2+ desde el retículo
endoplasmático, y el diacilglicerol activa la PKC. Estos dos
segundos mensajeros parecen tener por puntos diana muchos
de los mismos efectores corriente abajo como ras. Por último,
la activación de los receptores TrkA también produce la activación de otras proteincinasas (como Akt cinasa) que inhiben la
muerte celular. Por lo tanto, esta vía media fundamentalmente
la supervivencia NGF-dependiente de las neuronas simpáticas
y sensitivas descritas en el Capítulo 23.
• Depresión prolongada. Se puede observar un interjuego en-
158
CAPÍTULO 7
Dímero de NGF
FIGURA 7.12 Mecanismo de acción de NGF. El NGF se une
a un receptor de tirosina cinasa de alta afinidad, TrkA, sobre la
TrkA
Exterior celular
Interior celular
membrana plasmática para inducir la fosforilación de TrkA en
dos residuos diferentes de tirosina. Estas tirosinas fosforiladas
sirven para unir distintas proteínas adaptadoras o fosfolipasa
C (PLC), las cuales a su vez activan tres vías de señalización
importantes: la vía de PI 3 cinasa que conduce a la activación
de Akt cinasa, la vía de ras que conduce a MAP cinasas y la vía
de PLC que conduce a la liberación del Ca2+ intracelular y a la
activación de PKC. Las vías de ras y de PLC estimulan principalmente los procesos responsables de la diferenciación neuronal,
Vía de PI 3 cinasa
Vía de ras
Vía de PLC
Proteínas adaptadoras
GEF
Fosfolipasa C
PI 3 cinasa
ras
Akt cinasa
Cinasas
IP3
MAP cinasa
Supervivencia
celular
Liberación
de Ca2+ del
RE
DAG
PKC
Excrecencia de neuritas
y diferenciación neuronal
tre varias señales intercelulares en las sinapsis excitadoras que
inervan las células de Purkinje en el cerebelo. Estas sinapsis son
fundamentales para el flujo de información a través de la corteza
cerebelosa, lo que a su vez ayuda a coordinar los movimientos
motores (véase Cap. 19). Una de las sinapsis se produce entre
las fibras paralelas y sus células de Purkinje diana. La depresión prolongada es una forma de plasticidad sináptica que hace
que las sinapsis de las fibras paralelas se vuelvan menos eficaces
(véase Cap. 25). Cuando las fibras paralelas están activas, liberan
el neurotransmisor glutamato en las dendritas de las células de
Purkinje. Esto activa los receptores tipo AMPA, los cuales son
canales iónicos con puerta de ligando (véase Cap. 6), y produce
un pequeño PPSE que despolariza brevemente la célula de Purkinje. Además de esta señal eléctrica, la transmisión sináptica de
las fibras paralelas también genera dos segundos mensajeros en
el interior de la célula de Purkinje (Figura 7.13). El glutamato
liberado por las fibras paralelas activa los receptores metabotrópicos de glutamato, lo cual estimula a la fosfolipasa C a producir
IP3 y DAG. Cuando solo las sinapsis de las fibras paralelas están
activas, estas señales intracelulares no son suficientes para abrir
los receptores de IP3 o estimular la PKC.
La depresión prolongada es inducida cuando las sinapsis de las
fibras paralelas son activadas al mismo tiempo que las sinapsis
glutamatérgicas de las fibras trepadoras que también inervan las
células de Purkinje. Las sinapsis de las fibras trepadoras producen PPSE grandes que despolarizan fuertemente el potencial de
mientras que la vía de PI 3 cinasa lo hace en la supervivencia
celular.
membrana de la célula de Purkinje. Esta despolarización permite que el Ca2+ entre en la célula de Purkinje
a través de los canales del Ca2+ con puerta de voltaje.
Cuando ambas sinapsis se activan simultáneamente, la
elevación en la concentración intracelular de Ca2+ causada por la sinapsis de las fibras trepadoras aumenta la
sensibilidad de los receptores de IP3 a la IP3 producida
por las fibras de sinapsis paralelas y permite que se
abran los receptores de IP3 en el interior de la célula
de Purkinje. Esto libera Ca2+ desde el retículo endoplasmático y eleva aun más la concentración de Ca2+
localmente cerca de las sinapsis de las fibras paralelas.
Esta elevación mayor en el Ca2+, junto con el DAG
producido por las sinapsis de fibras paralelas, activa la PKC. A
su vez, esta fosforila algunas proteínas sustrato. Finalmente, estos procesos de señalización cambian los receptores tipo AMPA
en la sinapsis de las fibras paralelas, de modo que estos receptores producen señales eléctricas más pequeñas en respuesta al
glutamato liberado de las fibras paralelas. Este debilitamiento de
la sinapsis de las fibras paralelas es la causa final de la depresión
prolongada.
En síntesis, la transmisión en las sinapsis de las células de
Purkinje produce señales eléctricas y señales químicas breves
que duran mucho más. La interacción temporal entre estas señales permite que se produzca la depresión prolongada solo
cuando están activas tanto las sinapsis de las fibras paralelas
como las de las fibras trepadoras. Las acciones de IP3, DAG
y Ca2+ también están restringidas a partes pequeñas de la dendrita de la célula de Purkinje, lo cual es un rango espacial más
limitado que los PPSE, que se propagan en la totalidad de la
dendrita y el cuerpo celular de la célula de Purkinje. Por lo
tanto, al contrario de las señales eléctricas, las señales de segundos mensajeros pueden crear información precisa acerca de
la localización de las sinapsis activas y permiten que se desarrolle la depresión prolongada solo en la vecindad de las fibras
paralelas activas.
• Fosforilación de la tirosina hidroxilasa. Un tercer ejemplo
de señalización intracelular en el sistema nervioso es la regulación de la enzima tirosina hidroxilasa. La tirosina hidroxilasa
SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN EL INTERIOR DE LAS NEURONAS
159
FIGURA 7.13 Señalización en las sinapsis de las
vías paralelas cerebelosas. El glutamato liberado
por las fibras paralelas activa los receptores tipo AMPA
y metabotrópicos. El último produce IP3 y DAG en el
interior de la célula de Purkinje. Cuando se conjuga con
Terminación
presináptica
de fibra paralela
una elevación en el Ca2+ asociado con la actividad de
las sinapsis de las fibras trepadoras, el IP3 hace que el
Na
mGluR
Glutamato
Receptor
de AMPA
Ca2+ sea liberado del retículo endoplasmático, mientras
que el Ca2+ y el DAG juntos activan a la proteincinasa
C. Estas señales juntas cambian las propiedades de
los receptores AMPA para producir una depresión
prolongada.
Na
Fosfolipasa C
Depresión
prolongada
DAG
PKC
Espina
dendrítica
de la célula
de Purkinje
Ca2+
La fibra trepadora
despolariza el VM
PIP 2
IP3
Liberación
de Ca2+
Ca2+
Retículo
endoplasmático
gobierna la síntesis de los neurotransmisores catecolaminérgicos: dopamina, noradrenalina y adrenalina (véase Cap. 6).
Algunas señales, entre ellas la actividad eléctrica, otros neurotransmisores y NGF, aumentan la velocidad de síntesis de catecolaminas al incrementar la actividad catalítica de la tirosina
hidroxilasa (Figura 7.14). El rápido aumento de la actividad de
la tirosina hidroxilasa se debe en gran parte a la fosforilación
de esta enzima.
La tirosina hidroxilasa es un sustrato para varias proteincinasas, como PKA, CaMKII, MAPcinasa y PKC. La fosforilación
produce cambios conformacionales que aumentan la actividad
catalítica de la tirosina hidroxilasa. Los estímulos que elevan
cAMP, Ca2+ o DAG pueden aumentar la actividad de tirosina
hidroxilasa e incrementar así la velocidad de biosíntesis de catecolaminas. Esta regulación por varias señales diferentes posibilita el control estrecho de la actividad de la tirosina hidroxilasa,
e ilustra el modo en que varias vías diferentes pueden convergen
para influir en una enzima clave involucrada en la transmisión
sináptica.
Resumen
Existen distintas vías de transducción de señales en el interior
de todas las neuronas. En los casos típicos, la activación de estas
vías es iniciada por señales químicas como neurotransmisores
y hormonas. Estas moléculas se unen a receptores que incluyen
canales iónicos con puerta de ligando, receptores acoplados a la
proteína G y receptores de tirosincinasa. Muchos de estos receptores activan proteínas G heterotriméricas o monoméricas que
regulan cascadas enzimáticas intracelulares, canales iónicos o
ambos. Un resultado frecuente de la activación de estos receptores es la producción de segundos mensajeros, como cAMP,
Ca2+ e IP5 que se unen a las enzimas efectoras. Son efectores
particularmente importantes las proteincinasas y las fosfatasas,
que regulan el estado de fosforilación de los sustratos, y por lo
tanto, su función. Estos sustratos pueden ser enzimas metabólicas u otras moléculas de transducción de señales, como canales
iónicos, proteincinasas o factores de transcripción que regulan
la expresión genética. Los ejemplos de factores de transcripción
son CREB, receptores de hormonas esferoides y c-fos. Con esta
160
CAPÍTULO 7
FIGURA 7.14 Regulación de la tirosina hidroxilasa por la fosforilación de proteínas. Esta
enzima gobierna la síntesis de los neurotransmisores
catecolaminérgicos y es estimulada por algunas señales intracelulares. En el ejemplo que se muestra aquí,
la actividad eléctrica neuronal (1) produce influjo de
Ca2+ (2). La elevación resultante en la concentración
de Ca2+ intracelular (3) activa las proteincinasas (4),
las cuales fosforilan a la tirosina hidroxilasa (5) para
estimular la síntesis de catecolaminas (6). Esto a su
vez aumenta la liberación de catecolaminas (7) y
potencia la respuesta postsináptica producida por la
sinapsis (8).
1 Potencial
de acción
Tirosina
hidroxilasa
2 Influjo de
4 Activación
calcio
de proteincinasas
Ca2+
5 Tirosina
hidroxilasa
fosforilada
3 Activación de
segundos mensajeros
Ca2+
6 Aumento
Proteincinasa
Canal
de calcio
de la síntesis de
catecolaminas
7 Aumento en la liberación
del neurotransmisor
8 Aumento de la respuesta
postsináptica
plétora de componentes moleculares, las vías de transducción de
señales intracelulares generan respuestas en una amplia gama
de momentos y distancias, que aumentan y refinan mucho la
capacidad de procesamiento de la información de los circuitos
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8
Plasticidad sináPtica
Aspectos generales
LAS CONEXIONES SINÁPTICAS ENTRE LAS NEURONAS proporcionan el “cableado” básico del circuito encefálico. Sin embargo, al contrario del cableado de un
dispositivo electrónico como un ordenador, la conectividad sináptica entre las neuronas es una
entidad dinámica que está cambiando constantemente en respuesta a la actividad neural y a otras
influencias. Estos cambios en la transmisión sináptica surgen de algunas formas de plasticidad
que varían en escala temporal desde milisegundos a años. La mayoría de las formas breves de
plasticidad sináptica afecta la cantidad de neurotransmisor liberado desde las terminaciones
presinápticas en respuesta a un potencial de acción presináptico. Varias formas de plasticidad
sináptica a corto plazo –que incluyen facilitación, amplificación y potenciación– aumentan la
liberación del neurotransmisor y son causadas por las acciones persistentes de los iones calcio en
el interior de la terminación presináptica. Otra forma de plasticidad a corto plazo, la depresión
sináptica, disminuye la cantidad de neurotransmisor liberado y, al parecer, se debe a una depleción de la actividad-dependiente de las vesículas sinápticas que están listas para la exocitosis.
Las formas prolongadas de plasticidad sináptica alteran la transmisión sináptica en las escalas
temporales de 30 minutos o más. Son ejemplos de esta plasticidad a largo plazo la potenciación
prolongada y la depresión prolongada. Estas formas prolongadas de plasticidad sináptica se
originan en mecanismos moleculares que varían en el tiempo: los cambios iniciales en la transmisión sináptica se originan en modificaciones postraduccionales de las proteínas existentes,
principalmente cambios en el tráfico de los receptores glutamatérgicos, mientras que las fases
posteriores de modificación sináptica son el resultado de cambios en la expresión genética, que
producen cambios duraderos en la transmisión sináptica, que incluyen la proliferación de sinapsis, que pueden arrojar modificaciones esencialmente permanentes de la función encefálica.
Plasticidad sináptica a corto plazo
Las sinapsis químicas pueden experimentar cambios plásticos que refuerzan o debilitan la
transmisión sináptica. Los mecanismos de la plasticidad sináptica ocurren en escalas temporales que varían desde milisegundos hasta días, semanas o más. Las formas a corto plazo de
plasticidad, aquellas que duran algunos minutos o menos, se observan fácilmente durante la activación repetida de cualquier sinapsis química. Existen varias formas de plasticidad sináptica a
corto plazo que difieren en su curso temporal y en sus mecanismos subyacentes.
CAPÍTULO 8
100
60
40
Potencial
de membrana
postsináptico (mV)
–63
–65
20
10
30
Tiempo (s)
Respuesta postsináptica (mV/ms)
–65
0
0,5
Cantidad de facilitación
Depresión fuerte
y rápida
20
0
0,30
[Ca2+] intermedia
0,25
Depresión más
lenta mezclada con aumento
0,20
0,15
0,10
0,15
[Ca2+] 0,1 Normal
Aumento solo
0,10
0,05
0,4
0,00
0,3
(D)
0,2
0,1
0,0
Normal [Ca2+]
80
Facilitación
(B)
Estímulo
(C)
0
0
50
10
20
30
40
Intervalo entre los estímulos (ms)
FIGURA 8.1 Formas de plasticidad sináptica prolongada. (A) Facilitación en la sinapsis gigante del calamar. Un par de potenciales de acción
presinápticos produce dos potenciales postsinápticos excitadores (PPSE).
A causa de la facilitación, el segundo PPSE es más grande que el primero.
(B) Al variar el intervalo temporal entre los pares de potenciales de acción
depresión, y deja solo un aumento (abajo). (D) La depresión sináptica en la
sinapsis neuromuscular de la rana aumenta en proporción a la cantidad de
transmisor liberado desde la terminación presináptica. (E) La aplicación de
un estímulo tetánico de alta frecuencia (barra) en los axones presinápticos
que inervan la neurona motora espinal produce una potenciación postetánica que persiste por un par de minutos una vez que termina el tétanos. (A,
B, de Charlton y Bittner, 1978; C, de Swandulla y cols., 1991; D, de Betz,
1970; E, de Lev-Tov y cols., 1983.)
La facilitación sináptica es un aumento rápido en la fuerza
sináptica que ocurre cuando dos o más potenciales de acción invaden la terminación presináptica con pocos milisegundos entre
sí (Figura 8.1A). Al variar el intervalo temporal entre los potenciales de acción presinápticos, se puede observar que la facilita-
10
15
20
Tiempo (s)
25
30
0,6
0,4
0,2
0
(E)
0
1
2
3
4
5
6
Cantidad relativa de liberación de transmisor
6,0
Respuesta postsináptica (mV)
El descenso de la concentración externa de Ca hasta un nivel intermedio
reduce la liberación del transmisor y produce una mezcla de depresión
y aumento (intermedio). La mayor reducción del Ca2+ externo elimina la
2+
5
0,8
presinápticos, se puede observar que la facilitación decae en el curso temporal de décimas de milisegundos. (C) En condiciones fisiológicas normales,
un estímulo tetánico de alta frecuencia (barra más oscura) produce una
depresión pronunciada del PPSE en la sinapsis gigante del calamar (arriba).
0
1,0
Cantidad relativa de depresión
(A)
Potencial
de membrana
presináptico (mV)
164
Potenciación
postetánica
4,5
3,0
Estímulo
1,5
0
20
40
60
80
100
Tiempo (s)
120
140
160
ción producida por el primer potencial de acción dura decenas
de milisegundos (Figura 8.1B). Existe abundante evidencia que
indica que la facilitación es el resultado de la elevación prolongada de las concentraciones presinápticas de calcio después de
la actividad sináptica. Aunque el ingreso de Ca2+ en el interior
PLASTICIDAD SINÁPTICA
165
(A)
Estímulos
presinápticos
de la terminación presináptica ocurre uno o dos milisegundos
después de la aparición de un potencial de acción (véase Fig.
5.10B), los mecanismos que devuelven el Ca2+ a los niveles de
reposo son mucho más lentos. Por lo tanto, cuando los potenciales de acción aparecen próximos unos a otros en el tiempo,
el calcio aumenta en el interior de la terminación y permite que
un potencial de acción presináptico posterior libere más neurotransmisor. El punto diana de esta señal de Ca2+ residual no está
claro aún: una posibilidad es la ocupación parcial de los sitios
de fijación del Ca2+ de la sinaptotagmina, la proteína sensora del
Ca2+ que desencadena la liberación de Ca2+.
Oponiéndose a la facilitación, se encuentra la depresión sináptica, que hace que se reduzca la liberación del neurotransmisor durante una actividad sináptica sostenida (Figura 8.1C,
arriba). Un indicio importante de la causa de la depresión sináptica proviene de observaciones de que la depresión depende de la
cantidad de neurotransmisor que ha sido liberado. Por ejemplo,
el descenso de la concentración externa de Ca2+, para reducir el
número de las cantidades liberadas por cada potencial de acción presináptico, reduce la velocidad de la depresión (Figura
8.1C). Asimismo, la intensidad de la depresión es proporcional
a la cantidad de transmisor liberado desde la terminación pre-
Potencial de membrana
postsináptico (mV)
<80
<90
<100
0
100
200
Tiempo (ms)
300
Cantidad relativa de liberación
de transmisor
(B)
Disminución
de la facilitación
y del aumento
Aumento
sináptica (Figura 8.1D). Estos resultados condujeron a la idea
de que la depresión está causada por la depleción progresiva
de un grupo de vesículas sinápticas que se encuentran disponibles para la liberación: cuando las velocidades de liberación
son altas, estas vesículas sufren una depleción rápida y producen mucha depresión; la depleción se hace más lenta a medida
que la velocidad de liberación se reduce, lo que arroja menos
depresión. Según esta hipótesis de la depleción vesicular, la
depresión hace que decline la fuerza de la transmisión hasta
que este grupo se recupera por la movilización de las vesículas
desde el grupo de reserva. Son coherentes con esta explicación
las observaciones de que se observa más depresión después de
que se reduce el tamaño del grupo de reserva por alteración
de la sinapsina, una proteína que mantiene las vesículas en el
grupo de reserva (véase Cap. 5).
Otras formas de plasticidad sináptica, como la potenciación
y el aumento, también son producidas por la actividad sináptica repetida y sirven para aumentar la cantidad de transmisor
liberado desde las terminaciones presinápticas. Tanto el aumento como la potenciación incrementan la capacidad de los iones
calcio entrantes para desencadenar la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana plasmática, pero trabajan en escalas
temporales diferentes. Mientras el aumento se eleva y
decae en algunos segundos (Figura 8.1C, panel inferior), la potenciación actúa en una escala temporal de
decenas de segundos a minutos (Figura 8.1E). Como
resultado de este curso temporal lento, la potenciación
puede superar mucho al estímulo tetánico que la induce
y esto se denomina a menudo potenciación postetánica. Aunque se considera que tanto el aumento como
la potenciación surgen de la elevación prolongada de
las concentraciones presinápticas de calcio durante la
actividad sináptica, los mecanismos responsables de
esta forma de plasticidad son poco conocidos. Se ha
propuesto que el aumento es el resultado del Ca2+ que
refuerza las acciones de la proteína presináptica munc13, mientras que la potenciación puede surgir cuando
el Ca2+ activa las proteincinasas presinápticas que con(30 segundos
tinúan hasta los sustratos fosforilados (como la sinapdespués)
sina) que regulan la liberación de los transmisores.
Durante la actividad sináptica repetitiva, estas for-
Potenciación
postetánica
FIGURA 8.2 Plasticidad a corto plazo en la sinapsis
neuromuscular. (A) Un tren de estímulos eléctricos (arriba)
aplicados en el nervio motor presináptico produce cambios
en la amplitud del potencial postexcitador (PPE) (abajo). (B)
Cambios dinámicos en la liberación del transmisor causados

Depresión
Facilitación
Potenciación
Disminución
de la depresión

0
100
200
Tiempo (ms)
300
por el interjuego de varias formas de plasticidad a corto plazo.
La facilitación y el aumento del PPE ocurren al inicio del tren de
estímulos y son seguidos por una depresión pronunciada del
PPE. La potenciación comienza tarde en el tren de estímulos y
persiste durante muchos segundos después de terminado el
estímulo, lo que conduce a una potenciación postetánica. (A, de
Katz, 1966; B, de Malenka y Siegelbaum, 2001.)
166
CAPÍTULO 8
mas de plasticidad a corto plazo pueden interactuar para hacer
que la transmisión sináptica cambie de formas complejas. Por
ejemplo, en la sinapsis neuromuscular periférica, la actividad
repetida produce primero la acumulación de Ca2+ que permite
la facilitación y luego el aumento para reforzar la transmisión
sináptica (Figura 8.2). La depleción producida en las vesículas
sinápticas hace entonces que domine la depresión y debilita la
(A)
sinapsis. Los potenciales de acción presinápticos que ocurren
dentro del minuto o dos de la terminación del estímulo tetánico
liberan más neurotransmisor por la persistencia de la potenciación postetánica. Aunque sus contribuciones relativas varían de
una sinapsis a otra, estas formas de plasticidad sináptica a corto
plazo producen un cambio dinámico en la transmisión de todas
las sinapsis químicas como consecuencia de la historia reciente
de actividad sináptica.
Manto
La plasticidad sináptica a largo plazo
subyace a la modificación del
comportamiento en Aplysia
Sifón
Cola
Cabeza
La facilitación, la depresión, el aumento y la potenciación modifican la transmisión sináptica en las escalas temporales de un
par de minutos o menos. Aunque probablemente estos mecanismos sean responsables de muchos cambios breves en el circuito
encefálico, no pueden proporcionar la base para los cambios en
la función encefálica que persisten durante semanas, meses o
años. Muchas sinapsis muestran formas prolongadas de plasticidad sináptica que son sustratos plausibles para cambios más permanentes en la función encefálica. Debido a su duración, estas
formas de plasticidad sináptica pueden ser correlatos celulares
de aprendizaje y memoria. Por lo tanto, se ha realizado un gran
esfuerzo por comprender cómo se generan.
Un obstáculo obvio para explorar la plasticidad sináptica en los
encéfalos de los seres humanos y de otros mamíferos es la enorme cantidad de neuronas y la complejidad de las conexiones si-
Branquia
(B)
Superficie
dorsal
Conectivo
izquierdo
Conectivo
derecho
Cuerpos
celulares
del ganglio
Nervio
del sifón
Nervio
pericardiogenital
Ensayo 1
Retracción de la branquia
(% de la primera respuesta)
Contacto
con el sifón
0
Ensayo 6
Contacto
con el sifón
4
8
12
Tiempo (s)
0
4
8
12
Tiempo (s)
0
(E)
200
150
Sin descarga
100
Con una
descarga
en la cola
50
Única descarga
en la cola
0
Ensayo 13
–2
0
2
Tiempo (horas)
Ensayo 14
Contacto
con el sifón
Retracción de la branquia
(% de la primera respuesta)
Magnitud de la contracción
de la branquia
(C)
(D)
Nervio
branquial
Descarga en la cola
y contacto en el sifón
4
8
12
Tiempo (s)
1000
0
4
8
12
Tiempo (s)
Descargas en la cola
4 trenes diarios,
por 4 días
100
4
0
Sin descargas
2
4
6
Tiempo (días)
del reflejo de retirada de la branquia en
Aplysia. (A) Esquema del animal (comúnmente
conocido como babosa de mar). (B) Ganglio
abdominal de Aplysia. Los cuerpos celulares
de muchas de las neuronas involucradas en la
retirada de la branquia pueden reconocerse por
su tamaño, forma y posición en el interior del
ganglio. (C) Cambios en el comportamiento de
retirada de la branquia debido a la habituación y
a la sensibilización. La primera vez que se toca el
sifón, la branquia se contrae vigorosamente. Los
contactos repetidos producen contracciones más
pequeñas de la branquia debido a la habituación.
Posteriormente, cuando se aparea un contacto
con el sifón con una descarga eléctrica en la cola,
se restablece la contracción grande y rápida de la
branquia, resultado de la sensibilización a corto
plazo. (D) Se observa sensibilización a corto plazo
de la respuesta de retirada de la branquia después
4 descargas
únicas en
la cola
4 trenes de
descargas
en la cola
500
FIGURA 8.3 Sensibilización a corto plazo
8
del apareamiento de un único golpe en la cola
con un contacto con el sifón. (E) Las aplicaciones
repetidas de descargas en la cola producen una
sensibilización prolongada de la respuesta de retirada de la branquia. (De Squire y Kandel, 1999.)
PLASTICIDAD SINÁPTICA
nápticas. Una forma de resolver este dilema es examinar la plasticidad en sistemas nerviosos mucho más alejados. La presunción
de esta estrategia es que la plasticidad es tan esencial que sus
fundamentos celulares y moleculares esenciales probablemente
estén conservados en los sistemas nerviosos de organismos muy
diferentes. Este abordaje resultó exitoso a la hora de identificar
varias formas de plasticidad sináptica a largo plazo y para demostrar que estas formas subyacen a formas simples de aprendizaje.
Eric Kandel y cols., en la Universidad de Columbia se ocuparon de estas cuestiones utilizando el molusco marino Aplysia californica (Figura 8.3A). Esta babosa marina tiene solo
algunas decenas de miles de neuronas, muchas de las cuales
son muy grandes (hasta 1 mm de diámetro) y se encuentran en
localizaciones estereotipadas en el interior de los ganglios que
conforman el sistema nervioso del animal (Figura 8.3B). Estos
atributos hacen práctico controlar la actividad eléctrica de células nerviosas identificables específicas y definir así los circuitos
sinápticos involucrados en la mediación del repertorio limitado
de comportamientos de Aplysia.
Aplysia muestra varias formas de plasticidad conductual. Una
forma es la habituación, proceso que hace que el animal se vuelve menos reactivo ante la aparición repetida de un estímulo. La
habituación se encuentra en muchas otras especies, incluido el
ser humano. Por ejemplo, al vestirnos inicialmente experimentamos sensaciones táctiles debido a la ropa que estimula nuestra
piel, pero la habituación hace rápidamente que estas sensaciones
desaparezcan. Asimismo, un contacto leve en el sifón de Aplysia
conduce a la retracción de la branquia, pero la habituación hace
que la retracción de la branquia se vuelva más débil durante la
estimulación repetida del sifón (Figura 8.3C). La respuesta de
retracción de la branquia de Aplysia muestra otra forma de plasticidad denominada sensibilización. La sensibilización es un
proceso que permite a un animal generalizar una respuesta contraria que es desencadenada por un estímulo nocivo a otros distintos estímulos no nocivos. En las Aplysia que se habituaron al
contacto con el sifón, la sensibilización de la retirada de la branquia se produce al aparear un estímulo eléctrico fuerte en la cola
del animal con otro tacto leve del sifón. Este apareamiento hace
que el estímulo del sifón nuevamente desencadene la retracción
fuerte de la branquia (Figura 8.3C, derecha) porque el estímulo
nocivo de la cola sensibiliza al reflejo de retirada de la branquia
al tacto leve. Incluso después de un estímulo aislado en la cola,
el reflejo de retracción de la branquia sigue potenciado por lo
menos por una hora (Figura 8.3D). Esto se puede considerar una
forma simple de memoria a corto plazo. Con un apareamiento
repetido de los estímulos en la cola y en el sifón, este comportamiento puede alterarse durante días o semanas (Figura 8.3E), y
demuestra también una forma simple de memoria a largo plazo.
La pequeña cantidad de neuronas en el sistema nervioso de
Aplysia hace posible definir los circuitos sinápticos involucrados en la retracción de la branquia y controlar la actividad de
las neuronas individuales en estos circuitos. Aunque finalmente
cientos de neuronas están involucradas en la producción de este
comportamiento simple, las actividades solo de algunos tipos
167
diferentes de neuronas pueden explicar la retracción de la branquia y su plasticidad durante la habituación y la sensibilización.
Estas neuronas críticas incluyen neuronas mecanosensibles que
inervan el sifón, neuronas motoras que inervan los músculos de
la branquia e interneuronas que reciben aferencias de distintas
neuronas sensitivas (Figura 8.4A). El contacto con el sifón activa las neuronas mecanosensoriales, que forman sinapsis excitadoras que liberan glutamato tanto en las interneuronas como
en las neuronas motoras; por lo tanto, el contacto con el sifón
aumenta la probabilidad de que ambos puntos diana postsinápticos produzcan potenciales de acción. Las interneuronas forman
sinapsis excitadoras sobre las neuronas motoras, por lo que aumenta más la probabilidad de que las neuronas motoras disparen
potenciales de acción en respuesta a la estimulación mecánica
del sifón. Cuando las neuronas motoras son activadas por la excitación sináptica sumada de las neuronas sensitivas y las interneuronas, liberan acetilcolina que excita a las células musculares
de la branquia, produciendo su retracción.
Tanto la habituación como la sensibilización parecen surgir
de cambios plásticos en la transmisión sináptica en este circuito.
Durante la habituación, la transmisión en la sinapsis de los receptores glutamatérgicos entre las neuronas sensitivas y motoras
está deprimida (Figura 8.4B, izquierda). Se considera que esta
depresión sináptica es responsable de disminuir la capacidad de
los estímulos en el sifón para evocar contracciones de la branquia durante la habituación. Muy similar a la forma a corto plazo
de depresión sináptica descrita en la sección precedente, esta depresión es presináptica y se debe a una reducción en el número
de vesículas sinápticas disponibles para la liberación. Por el contrario, la sensibilización modifica la función de este circuito al
reclutar neuronas adicionales. La descarga en la cola que evoca
la sensibilización activa neuronas sensitivas que la inervan. A su
vez, estas neuronas sensitivas excitan interneuronas moduladoras que liberan serotonina en las terminaciones presinápticas de
las neuronas sensitivas del sifón (véase Fig. 8.4A). La serotonina
aumenta la liberación del transmisor desde las terminaciones de
las neuronas sensitivas del sifón, y conduce a un aumento de
la excitación sináptica de las neuronas motoras (Figura 8.4B).
Esta modulación de la sinapsis neurona sensitiva-neurona motora dura aproximadamente una hora (Figura 8.4C), lo que es
similar a la duración de la sensibilización a corto plazo de la
retracción de la branquia producida por la aplicación de un único
estímulo en la cola (Figura 8.3D). Por lo tanto, al parecer, la sensibilización a corto plazo se debe al reclutamiento de elementos
sinápticos adicionales que modulan la transmisión sináptica en
el circuito de retracción de la branquia.
El mecanismo considerado responsable del aumento de la
transmisión de los receptores del glutamato durante la sensibilización a corto plazo se muestra en la Figura 8.5A. La serotonina
liberada por las interneuronas facilitadoras se une a los receptores acoplados a la proteína G sobre las terminaciones presinápticas de las neuronas sensitivas del sifón (paso 1), lo que estimula
la producción del segundo mensajero, cAMP (paso 2). El AMP
cíclico se une a las subunidades reguladoras de la proteincinasa
168
CAPÍTULO 8
FIGURA 8.4 Mecanismos sinápticos subyacentes a la sensibilización a corto plazo.
(A)
Neurona
sensitiva
Piel
del sifón
(A) Circuito neural que participa en la sensibilización. Normalmente, en contacto con la piel
del sifón activa neuronas sensitivas que excitan
interneuronas y neuronas motoras de la branquia,
lo que ocasiona una contracción del músculo de
Branquia
Descarga
del estímulo
Cola
la branquia. Una descarga en la cola del animal
estimula neuronas moduladoras que alteran la
transmisión sináptica entre las neuronas sensitivas
Neurona
motora
Interneurona
del sifón y las neuronas motoras de la branquia,
Neurona
sensitiva
lo que conduce a la sensibilización. (B) Cambios
de la eficacia sináptica en la sinapsis sensitivomotora durante la sensibilización a corto plazo.
Interneurona
moduladora
Estímulo en el nervio de la cola
(B)
0 min
20 min
50 min 20 s
50 min
Potencial de 0
acción de la
neurona <25
sensitiva
(mV)
<50
las neuronas sensitivas en las neuronas motoras,
que incrementa el PPSE en las neuronas motoras
y hace que estas exciten más intensamente el
músculo de la branquia. (C) Curso temporal de la
facilitación de la transmisión inducida por la sero-
<40
PPSE de la
neurona
motora
(mV)
<50
tonina en la sinapsis sensitivomotora. (De Squire
y Kandel, 1999.)
0
(C)
Antes de la sensibilización, la activación de las
neuronas sensitivas del sifón produce un PPSE en
las neuronas motoras de la branquia. La activación
de las interneuronas moduladoras serotoninérgicas aumenta la liberación de transmisor desde
100 200 300 0
Tiempo (ms)
100 200 300
Tiempo (ms)
0
100 200 300
Tiempo (ms)
0
100 200 300
Tiempo (ms)
500
PPSE de
la neurona
300
motora
(% del
control)
100
0
0
10
20
30
Tiempo (min)
40
50
A (PKA; paso 3), las cuales liberan subunidades catalíticas de
PKA que son capaces entonces de fosforilar varias proteínas,
incluidos probablemente los canales del K+ (paso 4). El efecto
neto de la acción de la PKA es reducir la probabilidad de que
los canales de K+ se abran durante un potencial de acción presináptico. Este efecto prolonga el potencial de acción presináptico
y abre así más canales de Ca2+ presinápticos (paso 5). Existen
pruebas de que la apertura de los canales del Ca2+ presinápticos
también es aumentada directamente por la serotonina. Por último, el influjo elevado de Ca2+ en las terminaciones presinápticas
aumenta la cantidad de transmisor liberado en las neuronas motoras durante un potencial de acción de las neuronas sensitivas
(paso 6). En resumen, una cascada de transducción de señales
que involucra neurotransmisores, segundos mensajeros, proteincinasas y canales iónicos media la sensibilización a corto plazo
de la retracción de la branquia. Esta cascada finalmente aumenta
la transmisión sináptica entre las neuronas sensitivas y motoras
en el interior del circuito de retracción de la branquia.
Se considera que el mismo incremento de la liberación de glutamato inducido por la serotonina que media la sensibilización
a corto plazo también subyace a la sensibilización a largo plazo.
Sin embargo, durante la sensibilización a largo plazo, este circuito se ve afectado hasta durante varias semanas. La duración
prolongada de esta forma de plasticidad se debe evidentemente a
los cambios en la expresión genética y, por lo tanto, a la síntesis
proteica (Figura 8.5B). Con el entrenamiento repetido (es decir,
descargas adicionales en la cola), la PKA activada por serotonina involucrada en la sensibilización a corto plazo también fosforila ahora –y, por lo tanto, activa– al activador transcripcional
CREB. Como se describe en el Capítulo 7, la fijación del CREB
a los elementos de respuesta al cAMP (CREs) en las regiones
reguladoras del DNA nuclear aumenta la velocidad de transcripción de los genes corriente abajo. Primero, el CREB estimula la
síntesis de una enzima, la ubicuitina hidroxilasa, que estimula
la degradación de la subunidad reguladora de la PKA. Esto produce un aumento persistente en la cantidad de subunidad catalítica libre, lo que indica que algo de la PKA es persistentemente
activa y ya no requiere que se active la serotonina. El CREB
también estimula otra proteína activadora transcripcional denominada C/EBP, la que estimula la transcripción de otros genes
desconocidos que producen el agregado de terminaciones sinápticas, lo que produce un aumento prolongado de la cantidad de
PLASTICIDAD SINÁPTICA
FIGURA 8.5 Mecanismo de refuerzo presináptico subyacente a la sensibilización
(A)
Canal del K+
Interneurona
facilitadora
Canal
del Ca2+
Neurona
motora
5
Adenililciclasa
Ca2+
K+
4
2
cAMP
1
Subunidades
3 catalíticas
6
169
conductual. (A) La sensibilización a corto plazo se
debe a un refuerzo agudo de la PKA-dependiente
de la liberación de glutamato desde las terminaciones presinápticas de las neuronas sensitivas. Véase
la explicación en el texto. (B) La sensibilización
a largo plazo se debe a cambios en la expresión
genética, que conducen a la síntesis de proteínas
que cambian la actividad de la PKA y conducen
a cambios en el crecimiento de las sinapsis. (De
Squire y Kandel, 1999.)
ATP
los priones (véase Recuadro 19A), lo que
podría permitir que se mantenga activo en
perpetuidad y, por lo tanto, medie cambios
Subunidades
reguladoras
permanentes en la estructura sináptica.
Estos estudios de Aplysia y la investiReceptor del
gación relacionada en otros invertebraNeurona
glutamato
dos, como la mosca de la fruta (Recuadro
sensitiva
8A), condujeron a varias generalizaciones
sobre la plasticidad sináptica. Primero, la
plasticidad sináptica puede conducir claramente
a cambios en la función de circui(B)
to y, finalmente, a plasticidad conductual.
Neurona
Esta conclusión desencadenó un intenso
CREB
Interneurona
motora
facilitadora
interés en los mecanismos de la plasticidad
Núcleo
sináptica. En segundo lugar, estos cambios
plásticos en la función sináptica pueden
PKA
ser efectos a corto plazo que se basan en
persistente
una modificación postraduccional de las
cAMP
proteínas sinápticas existentes, o pueden
DNA
ser cambios a largo plazo que requieren
Ubicuitina
cambios en la expresión génica, síntesis de
hidrolasa
nuevas proteínas y proliferación de nuevas
sinapsis (o la eliminación de las existentes). Por lo tanto, al parecer, los cambios a
Proteínas no identificadas
responsables del crecimiento
corto y largo plazo en la función sináptica
sináptico
Neurona
tienen diferentes bases mecánicas. Como
sensitiva
C/EBP
veremos en las secciones siguientes, estas
generalizaciones se aplican a la plasticidad
sináptica en el encéfalo de los mamíferos
sinapsis entre las neuronas sensitivas y motoras. Estos incremen- y, de hecho, han ayudado a guiar nuestro conocimiento de estas
tos estructurales no se observan después de la sensibilización a formas de plasticidad sináptica.
corto plazo. Pueden representar la causa final del cambio duradero en la fuerza global de las conexiones de los circuitos relevantes que producen un refuerzo de la respuesta de retracción de Potenciación a largo plazo en una
la branquia. Otra proteína involucrada en la facilitación sináp- sinapsis del hipocampo
tica a largo plazo es una proteína fijadora del elemento de poSe ha identificado plasticidad sináptica a largo plazo en el inliadenilación citoplasmático, cuya denominación algo confusa
es CPEB (cytoplasmatic polyadenilation element binding). Esta terior del encéfalo de los mamíferos. Aquí, algunos patrones de
proteína activa los mRNA y puede ser importante para el control actividad sináptica producen un aumento duradero de la fuerza
local de la síntesis proteica. Lo más importante es que CPEB sináptica, conocida como potenciación a largo plazo (LTP),
tiene propiedades de autosustentabilidad, como las proteínas de mientras que otros patrones de actividad producen una disminuReceptor de Proteína G
la serotonina
Proteincinasa A
170
CAPÍTULO 8
RECUADRO 8A Genética del aprendizaje y de la memoria en la mosca de la fruta
Estos estudios condujeron a la identificación de una cantidad siempre creciente
de mutaciones de gen único que interrumpen el aprendizaje o la memoria en las
moscas. Los estudios conductuales y moleculares de los mutantes (dados los nombres imaginativos pero descriptivos como
dunce, rutabaga y amnesiac) sugirieron
que una vía central para el aprendizaje y la
memoria en la mosca es la transducción de
señales mediada por el nucleótido cíclico
cAMP. Por lo tanto, los productos génicos
de los loci dunce, rutabaga y amnesiac
son, respectivamente, una fosfodiesterasa
(que degrada cAMP), una adenililciclasa (que convierte el ATP en cAMP) y un
transmisor peptídico que estimula adenililciclasa. Esta conclusión sobre la importancia del cAMP fue confirmada por el
hallazgo de que la manipulación genética
del factor de transcripción CREB también
interfiere con el aprendizaje y con la memoria en las moscas normales.
Estas observaciones en Drosophila concuerdan con las conclusiones alcanzadas
en estudios de Aplysia y en mamíferos
(véase el texto), que destacan la importancia del aprendizaje y la memoria mediados
por cAMP en una amplia gama de otras
especies.
Bibliografía
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Weiner, J. (1999) Time, Love, Memory: A Great
Biologist and His Quest for the Origins of Behavior. New York: Knopf.
100
Desempeño de las moscas de la
fruta de tipo salvaje y mutantes
(Drosophila melanogaster) en una
tarea de aprendizaje olfatorio. El
desempeño de los mutantes dunce
y rutabaga en esta tarea está disminuido por lo menos en un 50%.
Las moscas mutantes en ambos
loci dunce y rutabaga muestran
incluso una disminución mayor del
desempeño, lo que sugiere que los
dos genes interrumpen aspectos
diferentes del aprendizaje, pero
que están relacionados. (De Tully,
1996.)
ción duradera de la fuerza sináptica, conocida como depresión
a largo plazo (LTD) por sus siglas en inglés. Potenciación y depresión a largo plazo son términos amplios que solo describen la
dirección del cambio en la eficacia sináptica; de hecho, pueden
participar diferentes mecanismos celulares y moleculares en la
producción de ambas en diferentes sinapsis de todo el encéfalo.
En general, la potenciación y la depresión a largo plazo son producidas por diferentes historias de actividad y están mediadas
80
Índice de rendimiento
Como parte del renacimiento del análisis genético de los organismos simples
a mediados de la década de 1970, varios
investigadores reconocieron que la base
genética del aprendizaje y de la memoria
podría ser estudiada efectivamente en la
mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. En el cuarto de siglo que ha pasado,
este abordaje arrojó algunas ideas fundamentales. Aunque por cierto los mecanismos del aprendizaje y de la memoria fueron uno de los problemas más difíciles que
enfrentaron los genetistas de Drosophila,
sus esfuerzos resultaron sorprendentemente exitosos. Descubrieron algunas mutaciones genéticas que alteran el aprendizaje
y la memoria, y la identificación de estos
genes ha proporcionado un marco de trabajo útil para estudiar los mecanismos celulares de estos procesos.
El problema inicial en este trabajo fue
desarrollar pruebas conductuales para poder identificar el aprendizaje anormal o los
defectos mnésicos en poblaciones grandes de moscas. Este desafío fue cubierto
por Seymour Benzer y sus colegas Chip
Quinn y Bill Harris en el California Institute of Technology, quienes desarrollaron las pruebas de aprendizaje olfatorio y
visual que se convirtieron en la base para
la mayoría de los análisis posteriores de
aprendizaje y memoria en la mosca de la
fruta (véase la figura). Paradigmas conductuales que apareaban olores o luz con
un estímulo adverso permitieron a Benzer
y cols. evaluar el aprendizaje asociativo
en las moscas. El diseño de un aparato de
prueba ingenioso controló las señales sensoriales no relacionadas con el aprendizaje
que previamente habían complicado estas
pruebas conductuales. Además, el aparato
permitió evaluar gran cantidad de moscas
con relativa facilidad y acelerar el análisis
de poblaciones con mutagénesis.
Drosophila
melanogaster
60
40
20
0
Tipo salvaje
dunce
rutabaga
Mutantes
de un solo gen
dunce, rutabaga
Mutantes dobles
por diferentes complementos de vías de transducción de señales
intracelulares en las células nerviosas involucradas.
La plasticidad sináptica a largo plazo ha sido muy estudiada en las sinapsis excitadoras del hipocampo de los mamíferos.
El hipocampo es especialmente importante en la formación o
en la recuperación de algunas formas de memoria (véase Cap.
31). En los seres humanos, las imágenes funcionales muestran
que el hipocampo es activado durante ciertos tipos de tareas de
PLASTICIDAD SINÁPTICA
171
FIGURA 8.6 Circuito trisináptico del hipocampo. El corte a través del diafragma del
hipocampo de un roedor muestra vías excitadoras y conexiones sinápticas. Se ha observado
Hipocampo
potenciación a largo plazo (signos más) en cada una de las tres conexiones sinápticas que
se muestran aquí.
Colaterales
de Schaffer
Células
piramidales
CA1
CA1
CA3
Células
grano
Células
piramidales Fibras
CA3
de Mossy
Circunvolución
dentada
Vía perforante
(desde la corteza
entorrinal)
memoria y que el daño de esta región del encéfalo conduce a
una incapacidad para formar ciertos tipos de nuevas memorias.
En los roedores, algunas neuronas del hipocampo solo disparan
potenciales de acción cuando un animal se encuentra en ciertas
localizaciones. Estas “células de lugar” parecen codificar memorias espaciales, interpretación apoyada por el hecho de que el
daño del hipocampo impide que las ratas desarrollen eficiencia
en las tareas de aprendizaje espacial (véase Fig. 31.10). Aunque
muchas otras áreas encefálicas participan en el proceso complejo de la formación, del almacenamiento y de la recuperación de
la memoria, estas observaciones impulsaron a muchos investigadores a estudiar la plasticidad sináptica a largo plazo de las
sinapsis del hipocampo.
La investigación sobre potenciación a largo plazo comenzó a
fines de la década de 1960, cuando Terje Lomo y Timothy Bliss,
que trabajaban en el laboratorio de Per Andersen en Oslo, Noruega, descubrieron que algunos segundos de estimulación eléctrica
de alta frecuencia pueden aumentar la transmisión sináptica en el
hipocampo del conejo durante días o incluso semanas. Sin embargo, más recientemente, el progreso en el conocimiento del mecanismo de la potenciación a largo plazo se basó principalmente en
estudios in vitro de cortes de hipocampo vivo. La disposición del
hipocampo permite cortarlo de modo que la mayoría de los circuitos relevantes queden intactos. En estos preparados, los cuerpos
celulares de las neuronas piramidales se ubican en una capa única
densamente empaquetada que es fácilmente evidente (Figura 8.6).
Esta capa está dividida en varias regiones distintas, y las principales son CA1 y CA3. “CA” se refiere a cornu Ammonis –el latín
para el cuerno de Amón–, el cuerno del carnero que se asemeja a
la forma del hipocampo. Las dendritas de las células piramidales
en la región CA1 forman una banda gruesa (el estrato radiado),
donde reciben sinapsis de las colaterales de Schaffer, los axones
de las células piramidales en la región CA3.
Gran parte de la investigación sobre potenciación a largo plazo
se ha concentrado en las conexiones sinápticas entre las colaterales de Schaffer y las células piramidales CA1. La estimulación
eléctrica de las colaterales de Schaffer genera potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) en las células CA1 postsinápticas
(Figura 8.7A,B). Cuando se estimulan las colaterales de Schaffer
solo dos o tres veces por minuto, el tamaño del PPSE evocado
en las neuronas CA1 se mantiene constante. Sin embargo, una
sucesión breve de estímulos de alta frecuencia en los mismos
axones produce potenciación a largo plazo, que se evidencia
como un aumento prolongado en la amplitud del PPSE (Figura
8.7B, C). Aunque no se conoce la duración máxima de la potenciación a largo plazo, puede durar más de un año en algunos
casos (Figura 8.7D). La duración prolongada de la potenciación
a largo plazo muestra que esta forma de plasticidad sináptica es
capaz de servir como mecanismo para el almacenamiento prolongado de información. La potenciación a largo plazo ocurre
en cada una de las tres sinapsis excitadoras del hipocampo que
se muestran en la Figura 8.6, y en sinapsis de distintas regiones
encefálicas, incluida la corteza, la amígdala y el cerebelo.
La potenciación a largo plazo de la sinapsis de las colaterales
de Schaffer muestra varias propiedades que la convierten en un
mecanismo atractivo para el almacenamiento de información.
Primero, la potenciación a largo plazo requiere una actividad
fuerte tanto en las neuronas presinápticas como postsinápticas.
Si se aparean potenciales de acción en un pequeño número de
colaterales de Schaffer presinápticas –lo que induce la liberación
de transmisores que producen PPSE subumbral que normalmente no darían una potenciación a largo plazo– con una despolarización fuerte de la célula CA1 postsináptica, las sinapsis de las
colaterales de Schaffer activadas sufren potenciación a largo plazo (Figura 8.8). Este aumento de la transmisión sináptica ocurre solo si las actividades apareadas de las células presinápticas
y postsinápticas están estrechamente ligadas en el tiempo, de
modo que la despolarización postsináptica intensa ocurre dentro de los 100 ms de la liberación del neurotransmisor desde
las colaterales de Schaffer. Este requerimiento de una actividad
presináptica y postsináptica coincidente es el postulado central
de una teoría de aprendizaje diseñada por Donald Hebb en 1949.
Este autor propuso que la actividad coordinada de una terminación presináptica y una neurona postsináptica fortalecería la conexión sináptica entre ellas, precisamente como se observa para
la potenciación a largo plazo. Esto indica la participación de un
detector de coincidencias que permite que la potenciación a
largo plazo ocurra solo cuando tanto las neuronas presináptica y
postsináptica están activas. El postulado de Hebb también resultó útil para considerar el papel de la actividad neuronal en otras
funciones encefálicas, principalmente el desarrollo de circuitos
neurales (véase Cap. 24).
172
CAPÍTULO 8
Neuronas
piramidales
CA3
(A)
FIGURA 8.7 Potenciación a largo plazo de las sinapsis de colaterales de Schaffer-CA1. (A) Disposición para registrar la transmisión
Neuronas
piramidales
CA1
sináptica. Dos electrodos estimuladores (1 y 2) activan poblaciones
separadas de colaterales de Schaffer, y proveen las vías sinápticas de
prueba y control. (B) Izquierda. Respuestas sinápticas registradas en
una neurona CA1 en respuesta a estímulos únicos de la vía sináptica
1, minutos antes y 1 hora después de un tren de estímulos de alta
Registro
Colaterales
de Schaffer
frecuencia. El estímulo de alta frecuencia aumenta el tamaño del PPSE
inducido por un estímulo único. Derecha. El tamaño del PPSE producido por estimulación de la vía sináptica 2, que no recibió estimulación
Estímulo 1
Po tencial de membrana
PPSE (mV)
(B)
de alta frecuencia, no se modifica. (C) Curso temporal de los cambios
Estímulo 2
en la amplitud de los PPSE inducidos por la estimulación de las vías 1
y 2. La estimulación de alta frecuencia de la vía 1 (barra más oscura)
produce un refuerzo prolongado de los PPSE en esta vía (puntos vio-
Vía1
Vía 2
Estímulo
<50 Estímulo
Después de la
tetanización
<55
<60
Antes de la tetanización
<65
0
25
(C)
50
75
100
0
Tiempo (ms)
Después de la
tetanización de
la vía 1
leta). Esta potenciación a largo plazo (LTP) de la transmisión sináptica
en la vía 1 persiste durante varias horas, mientras que la amplitud de
los PPSE producidos por la vía 2 (puntos anaranjados) sigue siendo
constante. (D) Los registros de PPSE del hipocampo in vivo muestran
que la estimulación de alta frecuencia puede producir una potenciación
a largo plazo que dura más de un año. (A-C, de Malinow y cols., 1989;
Antes de la tetanización
D, de Abraham y cols., 2002.)
de la vía 1
100
25
50
75
Estimulación
de alta frecuencia
300
Amplitud del PPSE
(% del control)
Vía 1
200
Vía 2
LTP de
la vía tetanizada
100
0
<15
(D)
Amplitud de PPSE
(% del control)
140
15
30
Tiempo (min)
45
60
Estimulación
de alta frecuencia
120
100
80
0
60
120
180
Tiempo (días)
240
300
360
Una segunda propiedad que la convierte en un mecanismo nervioso atractivo para el almacenamiento
de información es que la potenciación a largo plazo es específica de la aferencia: cuando es inducida
por la activación de una sinapsis, no ocurre en otras
sinapsis inactivas que hacen contacto con la misma
neurona (véase Fig. 8.7C). Por lo tanto, la potenciación a largo plazo está limitada a las sinapsis activadas más que a todas las sinapsis sobre una célula
dada (Figura 8.9A). Esta característica de la potenciación a largo plazo es compatible con su participación en la formación de memorias (o, al menos,
el almacenamiento selectivo de información en las
sinapsis). Si la activación de un conjunto de sinapsis
condujera a la potenciación de todas las otras sinapsis –incluso a las inactivas–, sería difícil potenciar
de manera selectiva conjuntos particulares de aferencias, como se requiere presumiblemente para almacenar información específica.
Otra propiedad importante de la potenciación a
largo plazo es la asociatividad (Figura 8.9B). Como
señalamos, la estimulación débil de una vía no desencadenará por sí sola la potenciación a largo plazo.
Sin embargo, si una vía es activada débilmente al
mismo tiempo que una vía vecina en la misma célula
es activada intensamente, ambas vías sinápticas experimentan potenciación a largo plazo. Este refuerzo
selectivo de conjuntos de aferencias sinápticas activadas de manera conjunta se considera a menudo
un análogo celular del aprendizaje asociativo, donde dos estímulos son necesarios para que ocurra el
aprendizaje. El tipo de aprendizaje asociativo mejor
Neurona
piramidal
CA3
Colaterales
de Schaffer
Neurona
piramidal
CA1
Registro
Cambio en la amplitud del PPSE (mV)
Pulsos fuertes de despolarización
apareados con PPSE
Prueba

LTP

173
conocido es el condicionamiento clásico (de Pávlov). Más genéricamente, se espera asociatividad en cualquier red de neuronas
que vincula un conjunto de información con otra.
Aunque claramente existe una brecha entre conocer la potenciación a largo plazo de las sinapsis del hipocampo y conocer
aprendizaje, memoria y otros aspectos de la plasticidad conductual en los mamíferos, esta forma de plasticidad sináptica a largo plazo proporciona un mecanismo plausible para los cambios
neurales persistentes en una parte del encéfalo que se sabe participa en ciertos tipos de memorias.
Estímulo

PLASTICIDAD SINÁPTICA
Mecanismos que subyacen a la
potenciación a largo plazo
En la actualidad, se conocen bien los fundamentos moleculares
de la potenciación a largo plazo (LTP). Un adelanto clave fue el
0
10
20
30
40
50
60
descubrimiento de que los antagonistas de tipo NMDA del reTiempo (min)
ceptor del glutamato impiden la potenciación a largo plazo, pero
no tienen ningún efecto sobre la respuesta sináptica evocada por
FIGURA 8.8 El apareamiento de la actividad presináptica y postla estimulación de baja frecuencia de las colaterales de Schaffer.
sináptica produce potenciación a largo plazo. Los estímulos únicos
Aproximadamente al mismo tiempo, se apreciaron por primeaplicados en una aferencia sináptica de la colateral de Schaffer inducen PPSE
ra vez las propiedades bioquímicas singulares del receptor de
en la neurona CA1 postsináptica. Estos estímulos aislados no producen
NMDA. Como se describió en el Capítulo 6, el canal del receptor
ningún cambio en la fuerza sináptica. Sin embargo, una polarización breve
de NMDA es permeable al Ca2+ pero es bloqueado por Mg2+. Esta
del potencial de membrana de la neurona CA1 (por aplicación de pulsos de
propiedad proporciona una idea crítica sobre el modo en que la
corriente a través del electrodo de registro), juntamente con los estímulos de
las colaterales de Schaffer, conduce a un incremento persistente en los PPSE. potenciación a largo plazo es inducida selectivamente por la actiLTP: potenciación a largo plazo. (De Gustafsson y cols., 1987.)
vidad de alta frecuencia. Durante la transmisión sináptica de baja
frecuencia, el glutamato liberado por las colaterales de Schaffer
se une a receptores glutamatérgicos tanto de
(A) Especificida d
(B) Capacidad de asociación
tipo NMDA como de tipo AMPA/cainato.
Aunque ambos tipos de receptores se unen a
Vía 1:
Vía 1:
glutamato, cuando la neurona postsináptica
activa
estimulación fuerte
se encuentra en su potencial de membrana
de reposo normal, el poro del canal del reSinapsis
Sinapsis
ceptor del NMDA será bloqueado por iones
fortalecida
fortalecida
Mg2+ y no habrá flujo de corriente (Figura
Vía 2:
Vía 2:
8.10, izquierda). Bajo estas condiciones, el
inactiv a
estimulación débil
PPSE estará mediado completamente por los
receptores de AMPA. Dado que el bloqueo
Sinapsis
Sinapsis
del receptor de NMDA por el Mg2+ es voltajeno fortalecida
no fortalecida
dependiente, la función de la sinapsis cambia
mucho cuando la célula postsináptica se despolariza. Por lo tanto, la estimulación de alta
frecuencia (como en la Figura 8.7) producirá
la suma de PPSE, que conduce a una despolarización prolongada que expulsa Mg2+ desde
FIGURA 8.9 Propiedades de la potenciación a largo plazo en una neurona piramidal
el poro del canal de NMDA (Figura 8.10, deCA1 que recibe aferencias sinápticas de dos conjuntos independientes de axones
recha). La eliminación del Mg2+ permite que
de colaterales de Schaffer. (A) Una actividad fuerte inicia la potenciación a largo plazo en las
el Ca2+ entre en la neurona postsináptica, y el
sinapsis activas (vía 1) sin iniciar la potenciación a largo plazo en las sinapsis inactivas cercanas (vía
incremento resultante en la concentración de
2). (B) La estimulación débil de la vía 2 sola no desencadena la potenciación a largo plazo. Sin
Ca2+ en el interior de las espinas dendríticas
embargo, cuando el mismo estímulo débil de la vía 2 es activado juntamente con la estimulación
de la célula postsináptica se conviertan en el
fuerte de la vía 1, ambos conjuntos de sinapsis se fortalecen.
desencadenante de la potenciación a largo
174
CAPÍTULO 8
FIGURA 8.10 El canal del receptor de NMDA
se puede abrir sólo durante la despolari-
En potencial de reposo
Durante la despolarización postsináptica
Terminación
presináptica
zación de la neurona postsináptica de su
potencial de reposo normal. La despolarización
expulsa Mg2+ del canal de NMDA, y permite que la
corriente fluya hacia el interior de la célula postsináptica. Esto conduce a la entrada de Ca2+, lo que
a su vez desencadena la potenciación a largo plazo
(LTP). (De Nicoll y cols., 1988.)
Glutamato
Na+
Receptor
de AMPA
Terminación
presináptica
El Mg2+ bloquea
el receptor NMDA
Na+
Receptor
de AMPA
Receptor
de NMDA
Espina
dendrítica
de la neurona
postsináptica
Varios tipos de observaciones confirmaron que una elevación
en la concentración de Ca2+ en la neurona CA1 postsináptica
–el resultado del ingreso de Ca2+ a través de los receptores de
NMDA– sirve como señal de segundo mensajero que induce la
potenciación a largo plazo. Los estudios de imágenes mostraron
que la activación de los receptores de NMDA produce aumentos
en las concentraciones postsinápticas de Ca2+. Además, la inyección de quelantes del Ca2+ bloquea la inducción de potenciación
a largo plazo, mientras que la elevación de las concentraciones
de Ca2+ en las neuronas postsinápticas potencia la transmisión
sináptica. En la neurona postsináptica, el Ca2+ induce una potenciación a largo plazo al activar cascadas complejas de transducción de señales que incluyen, por lo menos, dos proteincinasas activadas por Ca2+: proteincinasa dependiente de Ca2+ y
calmodulina (CaMKII) y proteincinasa C (PKC; véase Cap. 7).
La CaMKII, que es la proteína postsináptica más abundante en
FIGURA 8.11 Actividad de CaMKII en la dendrita de una neurona
piramidal CA1 durante la potenciación a largo plazo. (A) El grado
de activación de CaMKII (indicado por la escala a seudocolor abajo) en una
espina dendrítica aumenta en forma notable durante la estimulación que induce potenciación a largo plazo. (B) Curso temporal de cambios transitorios
en la actividad de CaMKII asociado con el potenciación a largo plazo. (De
Lee y cols., 2009.)
30 s después
de la estimulación
Dendrita
1+m
Espina
Alta
Baja
CaMKII activity
Estímulo
(B)
Cambio en la CaMKII
(% del máximo)
Durante
la estimulación
Na+
Ca2+
LTP
plazo. Por lo tanto, el receptor de NMDA se comporta como un
detector de coincidencias moleculares: El canal de este receptor
se abre (para inducir potenciación a largo plazo) solo cuando ocurren dos eventos de manera simultánea: el glutamato se une al
receptor y la célula postsináptica es despolarizada para aliviar el
bloqueo por el Mg2+ del poro del canal.
Estas propiedades del receptor de NMDA pueden explicar
muchas de las características de la potenciación a largo plazo.
En primer lugar, el requerimiento de una actividad presináptica
y postsináptica coincidente y fuerte para inducir potenciación
a largo plazo (véase Fig. 8.8) surge porque la actividad presináptica libera glutamato, mientras que la despolarización postsináptica coincidente alivia el bloqueo de Mg2+ del receptor de
NMDA. La especificidad de la potenciación a largo plazo (véase
Fig. 8.9A) puede explicarse por el hecho de que los canales de
NMDA se abrirán solo con las aferencias sinápticas que están
activas y liberan glutamato, que confinan así la potenciación a
largo plazo a estos sitios aun cuando los PPSE generados en las
sinapsis activas despolaricen la neurona postsináptica. Con respecto a la asociatividad (véase Fig. 8.9B), una aferencia débilmente estimulada libera glutamato, pero no puede despolarizar
lo suficiente la célula postsináptica como para aliviar el bloqueo
de Mg2+. Sin embargo, cuando se estimulan intensamente las
aferencias vecinas, proporcionan la despolarización “asociativa”
necesaria para aliviar el bloqueo.
Control
Receptor
de NMDA
Na+
Na+
(A)
El Mg2+
es expulsado
del canal
Ca2+
100
50
0
0
1
Tiempo (min)
2
PLASTICIDAD SINÁPTICA
175
RECUADRO 8B Sinapsis silentes
Corriente excitadora
postsináptica (pA)
(B)
Varias observaciones indican que los (A) Estimulación
receptores del glutamato postsinápticos
10 +m
están regulados dinámicamente en las si<65 mV
napsis excitadoras. Las primeras ideas sobre este proceso provinieron del hallazgo
de que la estimulación de algunas sinapsis
glutamatérgicas no genera ninguna señal
eléctrica cuando la célula postsináptica se
encuentra en su potencial de membrana
55 mV
de reposo normal (Figura A). Sin embargo, una vez que la célula postsináptica es
despolarizada, estas “sinapsis silentes” o
silenciosas, pueden transmitir respuestas
AMPA-R
eléctricas postsinápticas robustas. El heNMDA-R
0
5
10
15
20
cho de que la transmisión en estas sinapAMPA-R y NMDA-R
Tiempo (ms)
sis pueda ser encendida o apagada según
el potencial de membrana postsináptico (A) Evidencia electrofisiológica de sinapsis silentes. La estimulación de algunos axones no activa
sugiere un medio interesante y simple de las sinapsis cuando la célula postsináptica se mantiene en un potencial negativo (-65 mV, trazado
superior). Sin embargo, cuando la célula postsináptica es despolarizada (+55 mV), la estimulamodificar el circuito neural.
Las sinapsis silenciosas son especialmen- ción produce una respuesta robusta (trazado inferior). (B) Localización inmunofluorescente de los
te prevalentes durante el desarrollo y fueron receptores de NMDA (verde) y de los receptores de AMPA (rojo) en una neurona del hipocampo
halladas en muchas regiones encefálicas, cultivada. Muchas espinas dendríticas son positivas para los receptores de NMDA, pero no para los
incluido el hipocampo, la corteza cerebral receptores de AMPA, las cuales indican que sólo tienen sinapsis los receptores de NMDA. (A, de Liao
y la médula espinal. El “silencio” de estas y cols., 1995; B, cortesía de M. Ehlers.)
sinapsis se debe evidentemente al bloqueo
dependiente del voltaje de los receptores sinapsis excitadoras que carecen de recep- NMDA no están tan íntimamente ligados
de NMDA por el Mg2+ (véanse el texto y tores de AMPA, sino más bien una clase a las sinapsis excitadoras, sino que están
Cap. 6). En el potencial de membrana de temprana en la maduración oncogénica de dirigidos a través de mecanismos celulares
reposo normal, la liberación presináptica la sinapsis glutamatérgica (Figura D). Evi- independientes. Esta composición de los
de glutamato no produce ninguna respuesta dentemente, los receptores de AMPA y de receptores glutamatérgicos específicos de
postsináptica en estas sinapsis porque sus
(Continúa en la página siguiente)
receptores de NMDA están bloqueados por
2+
el Mg . Sin embargo, la despolarización de
Receptor de NMDA
AMPA-P + NMDA-R
(D)
la neurona postsináptica desplaza el Mg2+, y (C)
NMDA-R
de la sinapsis
de la sinapsis
esto permite que la liberación de glutamato Juvenil
silente solamente
funcional
induzca respuestas postsinápticas mediadas Pre
Terminación
Maduración
por los receptores de NMDA.
presináptica
Post
El glutamato liberado en las sinapsis
Hendidura
Adulto
sináptica
silenciosas evidentemente solo se une a
Pre
receptores de NMDA. Entonces, ¿de qué
Post
modo la liberación de glutamato evita acNMDA-R
tivar a los receptores de AMPA? La expliAMPA-R
cación más probable es que estas sinapsis
0.1 +m
pueden tener solo receptores de NMDA.
Espina postsináptica NMDA-R
NMDA-R AMPA-R
Algunos experimentos inmunocitoquímicos demuestran que algunas sinapsis excitadoras tienen solo receptores de NMDA (C) Microscopia electrónica de sinapsis excitadoras en el estrato radiado CA1 del hipocampo de
(puntos verdes en la Figura B). Estas si- ratas de 10 días de vida (juveniles) o de 5 semanas de vida (adultas) con doble marcación para
napsis que solo cuentan con receptores receptores de AMPA y receptores de NMDA. Está indicada la terminación presináptica (pre), la
de NMDA son particularmente abundan- hendidura sináptica y la espina postsináptica (post). Los receptores de AMPA son abundantes en la
tes al comienzo del desarrollo posnatal y sinapsis del adulto, pero están ausentes en la sinapsis de los más jóvenes. (D) Diagrama de madudisminuyen en los adultos (Figura C). Por ración de la sinapsis glutamatérgica. Al comienzo del desarrollo posnatal, muchas sinapsis excitadolo tanto, al menos algunas sinapsis silen- ras contienen solo receptores de NMDA. A medida que las sinapsis maduran, se reclutan receptores
tes no representan una clase separada de de AMPA. (C, de Petralia y cols., 1999.)
176
CAPÍTULO 8
RECUADRO 8B (continúa)
la sinapsis implica mecanismos sofisticados para regular la localización de cada
tipo de receptor. Los cambios dinámicos
en el tráfico de receptores de AMPA y de
NMDA pueden fortalecer o debilitar la
transmisión sináptica y son importantes
en la potenciación a largo plazo y en la
depresión a largo plazo, así como en la
maduración de las sinapsis glutamatérgicas.
Aunque las sinapsis silentes han comenzado a murmurar sus secretos, queda
mucho por aprender sobre su importancia fisiológica y sobre los mecanismos
moleculares que median el reclutamiento
rápido o la eliminación de receptores de
AMPA sinápticos.
Bibliografía
Derkach, V. A., M. C. Oh, E. S. Guire and T.
R. Soderling (2007) Regulatory mechanisms of
AMPA receptors in synaptic plasticity. Nature
Rev. Neurosci. 8:101-113.
Gomperts, S. N., A. Rao, A. M. Craig, R. C. Malenka and R. A. Nicoll (1998) Postsynaptically
las sinapsis de las colaterales de Schaffer, parece desempeñar un
papel especialmente importante. Esta enzima es activada durante los estímulos que inducen potenciación a largo plazo (Figura
8.11), y la inhibición farmacológica o la deleción genética de
CaMKII previenen la potenciación a largo plazo. Los puntos
diana corriente abajo de estas cinasas, que no se conocen aún
completamente, al parecer incluyen receptores de AMPA y muchas otras proteínas de señalamiento.
Al parecer el fortalecimiento de la transmisión sináptica durante
la potenciación a largo plazo se origina en un incremento en la
sensibilidad de la célula postsináptica al glutamato. Varias observaciones recientes indican que las sinapsis excitadoras pueden regular dinámicamente sus receptores postsinápticos de glutamato e
incluso pueden agregar nuevos receptores de AMPA a las sinapsis
“silentes” que no los tenían antes (Recuadro 8B). La “expresión”
o mantenimiento de la potenciación a largo plazo aparentemente se debe a esta inserción de receptores de AMPA en la membrana postsináptica (por oposición a la “inducción” de potenciación a largo plazo, que se basa en la activación de receptores de
NMDA). El incremento resultante en la densidad de los receptores
FIGURA 8.12 Agregado de receptores de
(A)
Antes de la LTP
Después de la LTP
20 pA
Espina
10
Dendrita
5
0
1 µm
(B)
(C)
180
Estimulación
pA
160
40
Antes de la LTP
20
140
0
120
40
pA
Respuesta del glutamato (% del control)
silent synapses in single neuron cultures. Neuron
21: 1443-1451.
Liao, D., N. A. Hessler and R. Malinow (1995)
Activation of postsynaptically silent synapses
during pairing-induced LIP in CA1 region of
hippocampal slice. Nature 375: 400-404.
Luscher, C. R. A. Nicoll, R. C. Malenka and D.
Muller (2000) Synaptic plasticity and dynamic
modulation of the postsynaptic membrane. Nature Neurosci. 3: 545-550.
Petralia, R. S. and six others (1999) Selective
acquisition of AMPA receptors over postnatal
development suggests a molecular basis for silent
synapses. Nature Neurosci. 2: 31-36.
100
Induce LTP
80
–20
0
Después
de la LTP
20
20
40
Tiempo (min)
60
80
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Tiempo (ms)
AMPA postsinápticos durante la potenciación a largo plazo. (A) Mapas espaciales de la
sensibilidad al glutamato de una dendrita de la
neurona del hipocampo antes y después de 120
minutos de la inducción de la potenciación a largo
plazo (LTP). La escala en color indica la amplitud
de las respuestas a la aplicación de glutamato
sumamente localizada. La potenciación a largo
plazo produce un aumento de la respuesta de una
espina dendrita al glutamato debido a un incremento en la cantidad de receptores de AMPA en
la membrana de la espina. (B) Curso temporal de
los cambios en la sensibilidad al glutamato de las
espinas dendríticas durante la potenciación a largo
plazo. La inducción de potenciación a largo plazo
en el tiempo = 0 hace que aumente la sensibilidad
al glutamato durante más de 60 minutos. (C) La
potenciación a largo plazo induce respuestas de
los receptores de AMPA en las sinapsis silentes del
hipocampo. Antes de inducir potenciación a largo
plazo, no se obtienen PPSE en -65 mV en esta
sinapsis silente (trazado superior). Después de inducir potenciación a largo plazo, el mismo estímulo
produce PPSE que están mediados por receptores
de AMPA (trazado inferior). (A, B, de Matsuzaki y
cols., 2004; C, de Liao y cols., 1995.)
PLASTICIDAD SINÁPTICA
Glutamato
Terminación
presináptica
Na+
Receptores
de AMPA
Ca2+
Na+
Se insertan receptores
de AMPA adicionales
Ca2+/
calmodulina
cinasa II
Proteincinasa C
Fosforilación
del sustrato
Espina
dendrítica
de la neurona
postsináptica
de AMPA en la espina postsináptica incrementa la respuesta de
la célula postsináptica al glutamato liberado (Figura 8.12A), lo
que arroja el fortalecimiento de la transmisión sináptica que puede
durar mientras se mantenga la potenciación a largo plazo (Figura
8.12B). En las sinapsis silentes, donde la actividad sináptica no
genera ninguna respuesta postsináptica en el potencial de reposo
normal, la potenciación a largo plazo agrega receptores de AMPA
de modo que la sinapsis puede producir respuestas postsinápticas
(Figura 8.12C).
En resumen, las vías de señalamiento molecular involucradas
en la potenciación a largo plazo en la sinapsis colateral de Schaffer-CA1 son bien conocidas. El Ca2+ que ingresa a través de los
receptores de NMDA postsinápticos conduce a la activación de
proteincinasas que regulan el tráfico de los receptores de AMPA,
por lo que aumenta así la respuesta postsináptica al glutamato liberado de la terminación presináptica (Figura 8.13). En algunas
(A)
(B)
Control
Amplitud de los PPSE
(% del control)
250
de glutamato, el canal de NMDA se abre sólo cuando la célula
postsináptica está suficientemente despolarizada. Los iones Ca2+
que entran en la célula a través del canal activan proteincinasas
postsinápticas como CaMKII y PKC. Estas cinasas postsinápticas
desencadenan una serie de reacciones que conducen a la inser-
circunstancias, la potenciación a largo plazo también
puede aumentar la capacidad de las terminaciones presinápticas para liberar glutamato. Como la potenciación a
largo plazo es desencadenada claramente por las acciones del Ca2+ en el interior de la neurona postsináptica,
esta potenciación de la función presináptica requiere la
propagación de una señal retrógrada (tal vez NO; véase
Cap. 6) desde la espina postsináptica nuevamente hasta
las terminaciones presinápticas. Se observan aún otras
formas de potenciación a largo plazo en otras sinapsis
y, en algunos casos, se basan en mecanismos de señalización diferentes de los involucrados en la potenciación
a largo plazo en la sinapsis colateral de Schaffer-CA1.
El esquema de la Figura 8.13 puede explicar los cambios en la transmisión sináptica que ocurren en la primera o dos primeras horas después de inducir la potenciación a
largo plazo. Sin embargo, también existe una fase más tardía que
depende de los cambios en la expresión genética y de la síntesis
de nuevas proteínas. Las contribuciones de esta fase tardía pueden
observarse tratando sinapsis con agentes que inhiben la síntesis
proteica: el bloqueo de la síntesis previene la potenciación a largo
plazo medida varias horas después de un estímulo, pero no afecta la medida en los primeros momentos (Figura 8.14). Esta fase
tardía de la potenciación a largo plazo parece ser iniciada por la
proteincinasa A, que continúa hasta activar los factores de transcripción como CREB, que estimulan la expresión de otras proteínas. Aunque la mayoría de estas proteínas recién sintetizadas no
fueron identificadas aún, incluyen otros reguladores transcripcionales, proteincinasas y receptores de AMPA (Figura 8.15A). No
se sabe aún el modo en que estas proteínas contribuyen a la fase
tardía de la potenciación a largo plazo. Existen pruebas de que el
Se agrega inhibidor
de la síntesis de proteínas
300
200
FIGURA 8.14 Papel de la síntesis de proteínas en
el mantenimiento de la potenciación a largo plazo.
250
(A) La estimulación repetitiva a alta frecuencia (flecha)
induce la potenciación a largo plazo que persiste durante
muchas horas. (B) El tratamiento con anisomicina, un inhi-
200
150
150
100
100
50
FIGURA 8.13 Mecanismos de señalización que subyacen a la potenciación a largo plazo. Durante la liberación
ción de nuevos receptores de AMPA en la espina postsináptica y
a un aumento de la sensibilidad de la espina al glutamato.
Ca2+
Receptor
de NMDA
50
0
4
2
6
Tiempo (horas)
8
177
0
2
4
6
Tiempo (horas)
8
bidor de la síntesis proteica (en la barra), produce la caída
de la potenciación a largo plazo algunas horas después
de la estimulación de alta frecuencia (flecha). (De Frey y
Morris, 1997.)
178
CAPÍTULO 8
Fase inicial
(A)
FIGURA 8.15 Mecanismos responsables de
los cambios duraderos en la transmisión si-
Fase tardía
Ca2+
Receptor
de AMPA
náptica durante la potenciación a largo plazo. (A) El componente tardío de la potenciación a
largo plazo (LTP) es el resultado de la PKA, la cual
activa al regulador transcripcional CREB, que activa
la expresión de algunos genes que producen
Terminación
presináptica
Receptor
de NMDA
Receptor
de AMPA
Ca2+
Receptor
de NMDA
Proteínas de crecimiento
de la sinapsis
Ca2+/
calmodulina
Espinas
dendríticas
de la neurona
postsináptica
Proteincinasas
ATP
cAMP
Reguladores
transcripcionales
CREB
cambios duraderos en la actividad de PKA y en la
estructura de las sinapsis. (B,C) Cambios estructurales asociados con la potenciación a largo plazo
en el hipocampo. (B) Se visualizaron las dendritas
de una neurona piramidal CA1 mediante el relleno
de la célula con un colorante fluorescente. (C) Se
pueden observar nuevas espinas dendríticas (flechas blancas) aproximadamente 1 hora después
de un estímulo que induce potenciación a largo
plazo. La presencia de nuevas espinas plantea la
posibilidad de que la potenciación a largo plazo
pueda surgir, en parte, de la formación de nuevas
sinapsis. (A, de Squire y Kandel, 1999; B y C, de
Engert y Bonhoeffer, 1999.)
Proteincinasa A
(B)
(C)
Vista superior
Vista lateral
LTP
centes a la sensibilización del comportamiento en
Aplysia. Ambos consisten en una fase transitoria
temprana que se basa en las proteincinasas para
producir cambios postraduccionales en los canales
de membrana, y ambos tienen fases prolongadas
más tardías que requieren cambios en la expresión
genética mediados por CREB. Ambas formas de
plasticidad sináptica a largo plazo probablemente
estén involucradas en la escasez prolongada de información, aunque no se estableció firmemente el
papel de la potenciación a largo plazo en el almacenamiento de la memoria en el hipocampo.
Mecanismos subyacentes a la
depresión a largo plazo
50 +m
número y el tamaño de los contactos sinápticos aumentan durante
la potenciación a largo plazo (Figura 8.15B, C). Por lo tanto, es
probable que algunas de las proteínas recién sintetizadas durante la fase tardía de potenciación a largo plazo estén involucradas
en la construcción de nuevos contactos sinápticos que sirven para
volver la potenciación a largo plazo esencialmente permanente.
En conclusión, al parecer, la potenciación a largo plazo en
el hipocampo de los mamíferos tiene muchos puntos paralelos
con los cambios a largo plazo de la transmisión sináptica subya-
Si simplemente las sinapsis siguen aumentando
en fuerza como resultado de la potenciación a largo
plazo, finalmente alcanzarían cierto nivel de eficacia
máxima, lo que hace difícil la codificación de nueva información. Por lo tanto, para que el fortalecimiento sináptico sea útil, otros procesos deben debilitar de modo
selectivo conjuntos específicos de sinapsis, y la depresión a largo
plazo es uno de estos procesos. A fines de la década de 1970, se
observó que ocurría depresión a largo plazo (LTD) en las sinapsis
entre las colaterales de Schaffer y las células piramidales CA1
en el hipocampo. Mientras la potenciación a largo plazo en estas
sinapsis requiere una estimulación breve de alta frecuencia, la depresión a largo plazo ocurre cuando las colaterales de Schaffer son
estimuladas a baja frecuencia –aproximadamente, 1 Hz– durante
PLASTICIDAD SINÁPTICA
(A)
179
Célula
piramidal
CA3
Colaterales
de Schaffer
Amplitud de los PPSE
(% del control)
(B)
Célula
piramidal
CA1
Registro
150
100
LTD
Estímulo
de 1 Hz
50
0
Estímulo
15
30
45
Tiempo (min)
60
75
FIGURA 8.16 Depresión sináptica a largo plazo en el
(C)
Glutamato
Terminación
presináptica
hipocampo. (A) Procedimientos electrofisiológicos utilizados
para controlar la transmisión en las sinapsis de las colaterales
de Schaffer sobre las neuronas piramidales CA1. (B) La estimulación de baja frecuencia (1 por segundo) de los axones de las
colaterales de Schaffer produce una depresión a largo plazo (LTD)
de la transmisión sináptica. (C) Mecanismos que subyacen a la
depresión a largo plazo. Una elevación de baja amplitud en la
Na+
Receptores
de AMPA
Ca2+
Receptor
de NMDA
Ca2
Internalización de los
receptores de AMPA
de las colaterales de Schaffer. (B, de Mulkey y cols., 1993.)
+
Na+
Proteinfosfatasas
Espina
dendrítica
de la neurona
postsináptica
concentración de Ca2+ en la neurona CA1 postsináptica activa las
proteinfosfatasas postsinápticas, que producen la internalización
de los receptores de AMPA postsinápticos, por lo que disminuye
así la sensibilidad al glutamato liberado desde las terminaciones
Defosforilan
sustratos
períodos prolongados (10-15 minutos). Este patrón de actividad
deprime el PPSE durante varias horas y, al igual que la potenciación a largo plazo, es específico de las sinapsis activadas (Figura
8.16A, B). Más aun, la depresión a largo plazo puede borrar el
incremento en el tamaño de los PPSE debido a la potenciación
a largo plazo y, por el contrario, esta última puede borrar la disminución del tamaño de los PPSE debido a la depresión a largo
plazo. Esta complementariedad sugiere que la depresión a largo
plazo y la potenciación a largo plazo afectan inversamente la eficiencia sináptica al actuar en un sitio común.
En realidad, tanto la potenciación como la depresión a largo
plazo en las sinapsis colaterales de Schaffer-CA1 comparten varios elementos clave. Ambas requieren la activación de los receptores de los glutamatos de tipo NMDA y el ingreso resultante
del Ca2+ en la célula postsináptica. El principal determinante de
que surja una potenciación o una depresión a largo plazo parece
ser la naturaleza de la señal de Ca2+ en la célula postsináptica:
elevaciones pequeñas y lentas en el Ca2+ conducen a la depresión, mientras que los incrementos grandes y rápidos en el Ca2+
desencadenan la potenciación. Como señalamos antes, la poten-
ciación a largo plazo se debe, al menos parcialmente, a
la activación de las proteincinasas, que fosforilan sus
proteínas diana. Por otra parte, la depresión a largo plazo parece ser el resultado de la activación de fosfatasas
Ca2+-dependientes, que dividen los grupos fosfato de
sus moléculas diana (véase Cap. 7). La evidencia que
apoya esta idea es que los inhibidores de la fosfatasa
previenen la depresión a largo plazo, pero no bloquean
la potenciación a largo plazo. Los diferentes efectos del
Ca2+ durante ambas pueden originarse en la activación
selectiva de proteinfosfatasas y cinasas por diferentes tipos de
señales de Ca2+
Aunque no se identificaron aún los sustratos de las fosfatasas
que son importantes en la depresión a largo plazo, es posible que
esta y la potenciación a largo plazo fosforilen y desfosforilen el
mismo conjunto de proteínas reguladoras para controlar la eficacia de la transmisión en la sinapsis colateral de Schaffer-CA1. Al
igual que la potenciación a largo plazo, en esta sinapsis, se asocia
con la inserción de receptores de AMPA, la depresión a largo plazo se asocia a menudo con una pérdida de receptores de AMPA sinápticos. Esta pérdida probablemente surge por la internalización
de receptores de AMPA en la célula postsináptica (Figura 8.16C),
debido al mismo tipo de mecanismos de endocitosis dependiente
de clatrina importantes para el reciclado de las vesículas sinápticas en la terminación presináptica (véase el Cap. 5).
Se observa una forma muy diferente de depresión a largo plazo en el cerebelo. La depresión a largo plazo de las aferencias
sinápticas sobre las células de Purkinje del cerebelo fue descrita
por primera vez por Masao Ito y cols. en Japón a comienzos de
la década de 1980. Las neuronas de Purkinje del cerebelo reciben
180
CAPÍTULO 8
(A)
Espinas
dendríticas
Fibras
paralelas
(C)
Fibra
trepadora
Espina
dendrítica
de la célula
de Purkinje
Fibras
paralelas
Sinapsis
debilitada
La fibra trepadora
se despolariza Vm
Axón de la
célula grano
(D)
Terminación
presináptica de
la fibra paralela
Registro
Cuerpo de la
célula de Purkinje
Célula
grano
Receptores
de AMPA
Glutamato
mGluR
Axón
Fibra trepadora
Estimulación de
la fibra trepadora
Fibras paralelas
Amplitud del PPSE (mV )
(B)
Internalización de los
receptores de AMPA
Depresión a
largo plazo
PIP2
Fosforilan
proteínas
sustrato
Par fibra paralela y
fibra trepadora
Fosfolipasa C
DAG
PKC
7
6
Ca2+
5
La fibra trepadora
se despolariza en V
4
Espina
dendrítica
de la célula
de Purkinje
Se libera
Ca2+
3
0
IP3
−20
0
20
40
Tiempo (min)
60
80
Ca2+
Retículo
endoplasmático
FIGURA 8.17 Depresión a largo plazo en el cerebelo. (A) Disposición experimental. Se registraron las respuestas sinápticas de las
células de Purkinje después de la estimulación de las fibras paralelas
y de las fibras trepadoras. (B) El apareamiento de la estimulación
de las fibras trepadoras (CF) y de las fibras paralelas (PF) produce
depresión a largo plazo, que reduce el PPSE de las fibras paralelas.
(C) La depresión a largo plazo requiere la despolarización de la célula
de Purkinje, producida por la activación de las fibras trepadoras, y
señales generadas por las sinapsis activas con las fibras paralelas. (D)
Mecanismo subyacente a la depresión a largo plazo cerebelosa. El glutamato liberado por las fibras paralelas activa tanto los receptores de
AMPA como los receptores glutamatérgicos metabotrópicos (mGluRs).
Los mGluRs activados producen dos segundos mensajeros, DAG e IP3,
que interactúan con Ca2+ que entra cuando la actividad de las fibras
trepadoras abre los canales de Ca2+ con puerta de voltaje. La liberación resultante de Ca2+ desde el retículo endoplasmático conduce a
un mayor incremento de la concentración intracelular de Ca2+ y a la
activación de la PKC; esto desencadena la internalización dependiente
de clatrina de los receptores de AMPA postsinápticos, lo que debilita
las sinapsis de las fibras paralelas. (B, de Sakurai, 1987.)
dos tipos distintos de aferencias excitadoras: fibras trepadoras y
fibras paralelas (Figura 8.17A; véase Cap. 19). La depresión a
largo plazo reduce la fuerza de la transmisión en la sinapsis de las
fibras paralelas (Figura 8.17B) y recientemente se demostró que
deprime la transmisión también en la sinapsis de las fibras trepadoras. Esta forma de depresión a largo plazo ha sido implicada en
el aprendizaje motor que media la coordinación, la adquisición
y el almacenamiento de movimientos complejos en el interior
del cerebelo. Si bien el papel de la depresión a largo plazo en el
aprendizaje motor cerebeloso sigue siendo controvertido, ha sido
un sistema modelo útil para comprender los mecanismos moleculares de la plasticidad sináptica prolongada.
La depresión a largo plazo cerebelosa es asociativa porque
ocurre solo cuando las fibras trepadoras y las fibras paralelas
son activadas al mismo tiempo (Figura 8.17C). En este caso,
la asociatividad surge por las acciones combinadas de dos vías
distintas de transducción de señales que son activadas en la célula de Purkinje postsináptica debido a la actividad de las si-
Potencial de membrana
postsináptico (mV)
+40
0
–60
0
(B)
Pre Post
20
40
60
Tiempo (ms)
Potencial de membrana
postsináptico (mV)
Estimulación postsináptica
antes de la presináptica
+40
0
–60
Post Pre
0
20
40
60
Tiempo (ms)
Amplitud de los PPSE (% del control)
Estimulación presináptica
antes de la postsináptica
(A)
Amplitud de los PPSE (% del control)
PLASTICIDAD SINÁPTICA
180
LTP
100
Pre + post
–20
–10
0
10
Tiempo (min)
Amplitud de los PPSE (% del control)
20
30
Estímulo
potenciación a largo plazo (LTP) del PPSE. (B) La
plazo (LTD) del PPSE. (C) La dependencia compleja
de la plasticidad sináptica del momento de la espiga
depende del intervalo entre la actividad presináptica
y la actividad postsináptica. Si la neurona presináptica se activa 40 ms o menos antes que la neurona
140
100
LTD
Post + pre
60
un potencial de acción que se sobreagrega al PPSE.
El gráfico de la derecha muestra que la aplicación
repetitiva de este paradigma de estímulo produce
inversión en el orden de la estimulación, de modo
que se excite la neurona postsináptica antes que
la neurona presináptica, produce depresión a largo
180
–20
–10
0
10
Tiempo (min)
20
30
postsináptica, ocurre la potenciación a largo plazo.
Por el contrario, cuando la neurona postsináptica
es activada 40 ms o menos antes que la neurona
presináptica, ocurre la depresión a largo plazo. Si el
intervalo entre los dos eventos es mayor de 40 ms,
no se observa plasticidad sináptica dependiente del
momento de la espiga. (De Bi y Poo, 1998.)
100
Post antes
que pre
Pre antes
que post
60
40
20
0
–20
–40
–60
nas de hipocampo cultivadas. (A) El gráfico
de la izquierda muestra que la estimulación de una
neurona presináptica (Pre) produce un PPSE en la
neurona postsináptica; la aplicación de un estímulo
posterior en la neurona postsináptica (Post) produce
140
(C)
80
FIGURA 8.18 Plasticidad sináptica dependiente del momento de la espiga en neuro-
Estímulo
60
181
–80
–40
40
80
0
Intervalo entre la actividad presináptica
y la postsináptica (ms)
napsis de las fibras trepadoras y paralelas. En la primera vía,
el glutamato liberado de las terminaciones de las fibras paralelas se activa en dos tipos de receptores, el tipo AMPA y los
receptores glutamatérgicos metabotrópicos (véase Cap. 6). La
unión del glutamato al receptor de AMPA conduce a la despolarización de la membrana, mientras que la fijación al receptor
metabotrópico produce los segundos mensajeros trifosfato de
inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) (véase Cap. 7). La segunda vía de transducción de señales, iniciada por la activación de
las fibras trepadoras, produce un influjo de Ca2+ a través de los
canales con puerta de voltaje y un incremento posterior en la
concentración intracelular de Ca2+. Estos segundos mensajeros
funcionan juntos para producir una elevación amplificada de la
concentración intracelular de Ca2+, debido a que el IP3 y el Ca2+
actúan juntos sobre los receptores IP3, que desencadena la libe-
ración de Ca2+ de los depósitos intracelulares, y la activación
sinérgica de PKC por Ca2+ y DAG (Figura 18.7D). Por lo tanto,
la propiedad asociativa de la depresión a largo plazo cerebelosa
parece surgir tanto de los receptores IP3 como de la PKC que
sirven como detectores de coincidencia. Aunque las proteínas
sustratos de la PKC corriente abajo no están determinadas todavía, al parecer los receptores de AMPA representan una de
las proteínas fosforiladas por la PKC. La consecuencia de la
activación de la PKC es producir una internalización de los receptores de AMPA a través de una endocitosis dependiente de
clatrina (Figura 8.17D). Esta pérdida de los receptores de AMPA
disminuye la respuesta de la célula de Purkinje postsináptica al
glutamato liberado desde las terminaciones presinápticas de las
fibras paralelas. Por lo tanto, al contrario de la depresión a largo
plazo del hipocampo, la depresión a largo plazo cerebelosa necesita la actividad de una proteincinasa, más que una fosfatasa,
y no involucra la entrada de Ca2+ a través del tipo de NMDA
de receptor glutamatérgico (que no está presente en las células
de Purkinje maduras). Sin embargo, el efecto neto es el mismo
en ambos casos: la internalización de los receptores de AMPA
es un mecanismo frecuente para la menor eficacia de las sinapsis
del hipocampo y cerebelosas durante la depresión a largo plazo.
Como sucede con la potenciación a largo plazo en la sinapsis de
las colaterales de Schaffer del hipocampo, y para la plasticidad
sináptica prolongada en Aplysia, el CREB parece ser necesario
para una fase tardía de depresión a largo plazo cerebelosa. No se
sabe aún qué proteínas son sintetizadas como consecuencia de
la activación del CREB.
182
CAPÍTULO 8
Plasticidad dependiente del momento
de la espiga
tica (Figura 8.18A, B). La relación entre el intervalo temporal
y la magnitud del cambio sináptico es una función muy sensible del intervalo temporal, sin que se observen cambios si las
actividades presináptica y postsináptica están separadas por
100 milisegundos o más (Figura 8.18C).
Como el momento preciso de la actividad presináptica y postsináptica determina la polaridad de estas formas de plasticidad
sináptica a largo plazo, se las denomina plasticidad dependiente del momento de la espiga (STDP). Aunque no se conocen
bien aún los mecanismos involucrados, al parecer las propiedades de este tipo de plasticidad se originan en las diferencias
en las señales de Ca2+ postsinápticas dependientes del tiempo.
Cuando específicamente un potencial de acción postsináptico
ocurre después de la actividad presináptica, la despolarización
resultante aliviará el bloqueo de los receptores de NMDA por el
Mg2+ y producirá una cantidad relativamente grande de influjo
Las secciones anteriores muestran que la potenciación a largo
plazo y la depresión a largo plazo son iniciadas preferentemente
por diferentes velocidades de actividad sináptica repetitiva: la
potenciación a largo plazo requiere actividad de alta frecuencia
y la depresión es inducida por la actividad de baja frecuencia.
Sin embargo, la relación temporal precisa entre la actividad en
las células presinápticas y postsinápticas también es un determinante importante de la cantidad y de la dirección de la plasticidad sináptica a largo plazo. En una frecuencia dada (baja)
de actividad sináptica, la depresión a largo plazo ocurrirá si la
actividad presináptica es precedida por un potencial de acción
postsináptico, mientras la potenciación a largo plazo ocurre si el
potencial de acción postsináptico sigue a la actividad presináp-
RECUADRO 8C Epilepsia: efecto de la actividad patológica sobre el circuito neural
a los de la epilepsia humana. Las manifestaciones conductuales
de las crisis epilépticas en los seres humanos varían desde la contracción leve de una extremidad hasta la pérdida de conocimiento
y las convulsiones incontrolables. Aunque muchas personas muy
Inicio de la convulsión
Fp2 – F4
F 4 – C4
Posición del electrodo de registro
La epilepsia es un trastorno encefálico caracterizado por crisis periódicas e impredecibles mediadas por la descarga rítmica
de grandes grupos de neuronas. Parece probable que la actividad anormal genera cambios plásticos en el circuito cortical
que son críticos para la patogenia de la enfermedad.
La importancia de la plasticidad neuronal en la epilepsia está
indicada más claramente por un modelo animal de producción
de crisis denominado autoencendido (kindling). Para inducirlo,
se implanta un electrodo estimulador en el encéfalo, a menudo
en la amígdala (componente del sistema límbico que hace y
recibe conexiones con la corteza, el tálamo y otras estructuras
límbicas, incluido el hipocampo; véase Cap. 29). Al comienzo
de este experimento, la estimulación eléctrica leve, en forma
de un tren de baja amplitud de impulsos eléctricos, no tiene
ningún efecto discernible sobre el comportamiento del animal
ni sobre el patrón de actividad eléctrica en el encéfalo (se utilizaron típicamente ratas o ratones de laboratorio para estos
estudios). A medida que esta estimulación débil es repetida
una vez al día durante varias semanas, comienza a producir indicaciones conductuales y eléctricas de crisis. Este fenómeno
es esencialmente permanente; incluso después de un intervalo
de un año, el mismo estímulo débil desencadenará nuevamente
una crisis. Por lo tanto, la estimulación débil repetitiva produce
cambios a largo plazo en la excitabilidad del encéfalo que el
tiempo no puede revertir. Por lo tanto, la palabra autoencendido
es muy apropiada: un único fósforo puede iniciar un incendio
devastador.
Los cambios en los patrones eléctricos de la actividad encefálica detectados en los animales con autoencendido se asemejan
Electroencefalograma (EEG) registrado durante una convulsión. Los trazados
muestran actividad rítmica que persistió mucho más que la duración de
este registro. Este patrón anormal refleja la descarga sincrónica de gran
cantidad de neuronas corticales (las designaciones son distintas posiciones
de los electrodos sobre la cabeza; véase Recuadro 28C). (De Dyro, 1989.)
C 4 – P4
P4 – O 2
FP1 – F3
F 3 – C3
C 3 – P3
P3 – O 1
0
1
2
Tiempo (s)
3
4
PLASTICIDAD SINÁPTICA
de Ca2+ a través de los receptores de NMDA presinápticos, lo que
produce una potenciación a largo plazo. Por el contrario, cuando el potencial de acción postsináptico ocurre antes del potencial
de acción presináptico, la despolarización asociada al potencial
de acción postsináptico cederá para el momento en que ocurre
el PPSE. Esta secuencia de acontecimientos reduce la cantidad
de entrada de Ca2+ a través de los receptores de NMDA, lo que
conduce a la depresión a largo plazo. Se ha postulado que otras
señales, como los endocanabinoides (véase Cap.6), también pueden ser necesarios para la inducción de la depresión a largo plazo
durante la plasticidad dependiente del momento de la espiga.
El requerimiento de una relación temporal precisa entre la
actividad presináptica y postsináptica significa que la plasticidad dependiente del momento de la espiga puede realizar varios tipos nuevos de computación neuronal. Esta plasticidad
puede proporcionar un medio para codificar la información
183
sobre causalidad. Por ejemplo, si una sinapsis genera un PPSE
supraumbral, el potencial de acción postsináptico resultante seguirá rápidamente a la actividad presináptica y la potenciación
a largo plazo resultante codificaría el hecho de que el potencial
de acción postsináptico fuera el resultado de la actividad de esa
sinapsis. La plasticidad dependiente del momento de la espiga
también podría servir como mecanismo para la competencia entre las aferencias sinápticas: es más probable que las aferencias
más fuertes generen PPSE supraumbrales y que sean reforzadas
por la potenciación a largo plazo resultante, mientras que las
aferencias más débiles no generarían potenciales de acción postsinápticos correlacionados con la actividad presináptica. Existen
pruebas de que la plasticidad dependiente del momento de la
espiga es importante para la función del circuito neural, como
la determinación de mapas de orientación en el sistema visual
(véase Cap. 12).
RECUADRO 8C (continúa)
destacadas sufrieron epilepsia (Alejandro Magno, Julio César, Napoleón,
Dostoievski y Van Gogh, por nombrar
solo algunos), obviamente las crisis de
suficiente intensidad y frecuencia pueden interferir en muchos aspectos de la
vida cotidiana. Más aún, las convulsiones
incontrolables pueden conducir a excitotoxicidad (véase Recuadro 6C). Está afectada hasta un 1% de la población, lo que
convierte a la epilepsia en uno de los problemas neurológicos más frecuentes.
El pensamiento moderno sobre las
causas (y posibles curaciones) de la epilepsia se concentra en dónde se originan
las crisis y en los mecanismos que vuelven hiperexcitable la región afectada. La
mayor parte de la evidencia sugiere que la
actividad anormal en áreas pequeñas de la
corteza cerebral (denominados “focos”)
proporciona los desencadenantes para
una crisis que luego se propaga a otras
regiones conectadas a través de sinapsis.
Por ejemplo, una crisis que se origina en
el área para el pulgar de la corteza motora derecha se apreciará primero como un
movimiento descontrolado del pulgar izquierdo que posteriormente se extiende a
otros músculos más proximales de la extremidad, mientras que una crisis que se
origina en la corteza de asociación visual
del hemisferio derecho puede ser anunciada por alucinaciones complejas en el
campo visual izquierdo. Por lo tanto, las
manifestaciones conductuales de las crisis
proporcionan indicios importantes para
el neurólogo que busca señalar la región
anormal de la corteza cerebral.
Las crisis epilépticas pueden ser causadas por distintos factores adquiridos o
congénitos, que incluyen el daño cortical
por traumatismo, accidente cerebrovascular, tumores, disgenesia cortical congénita (falta de crecimiento apropiado de
la corteza) y malformaciones vasculares
congénitas. Una forma rara de epilepsia,
la encefalitis de Rasmussen, es una enfermedad autoinmunitaria que aparece cuando el sistema inmunitario ataca el encéfalo, y utiliza tanto agentes humorales (es
decir, anticuerpos) como celulares (linfocitos y macrófagos) que pueden destruir
las neuronas. Algunas formas de epilepsia
son hereditarias y se han demostrado más
de una docena de genes que subyacen a
tipos inusuales de epilepsia. Sin embargo, la mayoría de las formas de epilepsia
familiar (como la epilepsia mioclónica juvenil y el pequeño mal) son causadas por
la herencia simultánea de más de un gen
mutante.
No existe prevención ni curación efectiva de la epilepsia. Los tratamientos farmacológicos que inhiben con éxito las crisis
se basan en dos estrategias generales. Un
abordaje es aumentar la función de las
sinapsis inhibidoras que utilizan el neurotransmisor GABA; el otro es limitar la
descarga de los potenciales de acción que
actúan sobre los canales del Na+ con puerta de voltaje. Las medicaciones anticomiciales de uso habitual incluyen carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (Dilantin)
y ácido valproico. Estos agentes, que
deben ingerirse diariamente, inhiben con
éxito las crisis en el 60-70% de los pacientes. En una pequeña fracción de ellos, la
región epileptógena puede ser resecada
quirúrgicamente. En los casos extremos,
los médicos recurren al corte del cuerpo
calloso para prevenir la propagación de las
crisis (principalmente de los individuos
con “encéfalo dividido” descritos en el
Capítulo 27 que padecen epilepsia intratable). Una de las principales razones para
controlar las crisis epilépticas es prevenir
los cambios plásticos más permanentes
que aparecen como consecuencia de la actividad neural anormal y excesiva.
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184
CAPÍTULO 8
En resumen, las formas de plasticidad sináptica dependientes de la actividad producen cambios en la transmisión sináptica que modifican las conexiones funcionales dentro de los
circuitos neurales y entre ellos. Estos cambios de la eficacia y
la geometría local de la conectividad sináptica pueden proporcionar una base para el aprendizaje, la memoria y otras formas
de plasticidad encefálica. Los cambios en la transmisión sináptica dependientes de la actividad también pueden participar
en algunas patologías. Patrones anormales de actividad neuronal, como los que ocurren en la epilepsia, pueden estimular
cambios anormales en las conexiones sinápticas que pueden
aumentar más la frecuencia y la gravedad de las convulsiones (Recuadro 8C). A pesar de los adelantos sustanciales en el
conocimiento de las bases celulares y moleculares de algunas
formas de plasticidad, simplemente no se conoce el medio por
el cual los cambios selectivos de la fuerza sináptica codifican
memorias y otras modificaciones conductuales complejas en el
encéfalo del mamífero.
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Artículos originales importantes
Resumen
Las sinapsis muestran muchas formas de plasticidad que
ocurren en un rango temporal amplio. En los tiempos más cortos (segundos a minutos), la facilitación, el aumento, la potenciación y la depresión proporcionan modificaciones rápidas,
pero transitorias, en la transmisión sináptica. Estas formas de
plasticidad cambian la cantidad de neurotransmisor liberado de
las terminaciones presinápticas y se basan en alteraciones en
la señalización del Ca2+ y de los grupos de vesículas sinápticas
en las terminaciones recientemente activas. Las formas más
prolongadas de plasticidad sináptica, como la potenciación a
largo plazo y la depresión a largo plazo, también se basan en el
Ca2+ y en otros segundos mensajeros intracelulares. Al menos,
algunos de los cambios sinápticos producidos por estas formas prolongadas de plasticidad son postsinápticos, causados
por cambios en el tráfico de receptores de neurotransmisores,
aunque también pueden ocurrir alteraciones en la liberación de
neurotransmisores desde la terminación presináptica. En estas
formas más duraderas de plasticidad, la fosforilación de las
proteínas y los cambios en la expresión genética superan mucho el período de actividad sináptica y pueden producir cambios en la fuerza sináptica que persisten durante horas, días o
incluso más. La plasticidad sináptica prolongada puede servir
como mecanismo neural para muchas formas de plasticidad
encefálica, como el aprendizaje de nuevos comportamientos o
la adquisición de nuevos recuerdos.
Lecturas adicionales
Revisiones
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UNIDAD II
Sensibilidad y
procesamiento
sensitivo
LA SENSIBILIDAD IMPLICA LA CAPACIDAD
CAPÍTULO 9
Sistema somatosensitivo:
Tacto y propiocepción
CAPÍTULO 10
Dolor
CAPÍTULO 11
El ojo
CAPÍTULO 12
Vías visuales centrales
CAPÍTULO 13
Sistema auditivo
CAPÍTULO 14
Sistema vestibular
CAPÍTULO 15
Sentidos químicos
para traducir, codificar y finalmente percibir la información
generada por los estímulos que se originan en el medioambiente
externo e interno. Gran parte del encéfalo se dedica a estos
aspectos. Aunque los sentidos básicos –la sensibilidad
somática, la visión, la audición, la sensación vestibular y los
sentidos químicos– son muy diferentes entre sí, algunas reglas
fundamentales gobiernan la forma en que el sistema nervioso se
ocupa de cada una de estas diversas modalidades. Las células
nerviosas altamente especializadas denominadas “receptores”
convierten la energía asociada con las fuerzas mecánicas, la
luz, las ondas sonoras, las moléculas odoríferas o las sustancias
químicas ingeridas en señales neurales –señales sensitivas
aferentes– que transmiten información acerca del estímulo al
encéfalo. Estas señales sensitivas aferentes activan las neuronas
capaces de representar tanto la naturaleza cualitativa como
cuantitativa del estímulo (qué es y qué intensidad tiene) y, en
algunas modalidades (sensibilidad somática, visión, audición), la
localización del estímulo en el espacio (dónde está).
La evaluación clínica de los pacientes habitualmente requiere
una evaluación de los sistemas sensitivos con el fin de inferir la
naturaleza y la localización de posibles problemas neurológicos.
Por lo tanto, el conocimiento de dónde y cómo se transducen,
transmiten, representan y procesan las diferentes modalidades
sensitivas resulta esencial para conocer y tratar una amplia
variedad de enfermedades. En consecuencia, estos capítulos que
se refieren a la neurobiología de la sensibilidad también introducen
algunas de las principales relaciones estructura/función en los
componentes sensitivos del sistema nervioso.
En la página anterior:
Corte vertical de la retina del pollo, visualizado mediante tinción
por anticuerpos. En la parte superior, están los fotorreceptores
(bastones y conos; gris), que transducen la energía luminosa en
señales eléctricas. Las señales resultantes se pasan a las capas intermedias de la retina (amarillo y rojo), que procesan aún más esta
información. Las células ganglionares de la retina (anaranjadas)
en la región intermedia de la imagen transmiten la información
procesada hasta el tálamo. Las regiones azules en la parte inferior
de la imagen son las capas de las fibras retinianas. (Microfotografía
cortesía de Andy J. Fischer.)
189
CAPÍTULO 2
9
SiStema
SomatoSenSitivo:
tacto y propiocepción
Aspectos generales
EL SISTEMA SOMATOSENSITIVO posiblemente sea el más diverso de los sistemas sensitivos, y media una gama de sensaciones –tacto, presión, vibración, posición de las
extremidades, calor, frío y dolor– que son traducidas por receptores en el interior de la piel
o en los músculos y transmitidas a distintos puntos diana en el sistema nervioso central. No
es sorprendente que esta maquinaria neurobiológica compleja pueda dividirse en subsistemas
funcionalmente distintos con conjuntos diferentes de receptores periféricos y vías centrales. Un
subsistema transmite la información desde los mecanorreceptores cutáneos y media las sensaciones de tacto fino, vibración y presión. Otro se origina en receptores especializados que se
asocian con músculos, tendones y articulaciones, y es responsable de la propiocepción: nuestra
capacidad para percibir la posición de nuestras propias extremidades y otras partes del cuerpo
en el espacio. Un tercer subsistema se origina en receptores que proporcionan información sobre estímulos dolorosos y cambios en la temperatura y el tacto grueso. Este capítulo se enfoca
en los subsistemas táctil y propioceptivo; los mecanismos responsables de las sensaciones de
dolor, temperatura y tacto grueso se consideran en el capítulo siguiente.
Las fibras aferentes transmiten información
somatosensitiva al sistema nervioso central
La sensación somática se origina en la actividad de las fibras nerviosas aferentes cuyas prolongaciones periféricas se ramifican en el interior de la piel o en el músculo (Figura 9.1 A). Los
cuerpos celulares de las fibras aferentes residen en una serie de ganglios que se ubican a lo largo
de la médula espinal y en el tronco del encéfalo, y se consideran parte del sistema nervioso
periférico. Las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales y de los ganglios de los nervios
craneales (para el cuerpo y la cabeza, respectivamente) son las conexiones críticas que aportan
al sistema nervioso central circuitos con información sobre los acontecimientos sensitivos que
ocurren en la periferia.
Los potenciales de acción generados en las fibras aferentes por acontecimientos que ocurren
en la piel o en el músculo se propagan a lo largo de la fibra y atraviesan el cuerpo celular situado
en los ganglios hasta que alcanzan las terminaciones presinápticas de las fibras, que se localizan en distintas estructuras diana del sistema nervioso central (Figura 9.1B). Los componentes
190
CAPÍTULO 9
Corteza cerebral
Corteza somatosensitiva
(A)
(B)
Células del ganglio
de la raíz dorsal
Tálamo
Fibra aferente
mecanosensitiva
Tronco del encéfalo
Ganglio trigeminal
(receptores sensitivos
para la cara)
Médula espinal
Fibra aferente para
el dolor y la temperatura
Terminaciones
receptoras
Ce rvical
FIGURA 9.1 Las aferencias somatosensitivas transmiten información desde la superficie cutánea hasta los circuitos centrales. (A) Los cuerpos celulares de las fibras aferentes
Receptor sensitivo
Torácica
Ganglios de
la raíz dorsal
(receptores sensitivos
para el cuerpo)
somatosensitivas que transmiten información sobre el cuerpo residen en una serie de ganglios de
las raíces dorsales que se sitúan a lo largo de la médula espinal; aquellos que transmiten información sobre la cabeza se encuentran en primaria lugar en los ganglios trigeminales.
(B) Las neuronas seudounipolares en los ganglios de las raíces dorsales dan origen a prolongaciones periféricas que se ramifican en el interior de la piel (o del músculo) y a prolongaciones centrales que hacen sinapsis con neuronas localizadas en la médula espinal y en niveles superiores del
sistema nervioso. Las prolongaciones periféricas de las aferencias de los mecanorreceptores están
encapsuladas por células receptoras especializadas; las aferencias que transmiten información del
dolor y de la temperatura (termoalgésica) finalizan como terminaciones libres.
Lumbar
Fibra aferente
encapsulada
Sacra
(A)
Exterior de
la fibra aferente
periféricos y centrales de las fibras aferentes son continuos, y están unidos al cuerpo
celular en los ganglios mediante una sola
prolongación. Por esta razón, las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales
se denominan a menudo seudounipolares.
A causa de esta configuración, la conducción de la actividad eléctrica a través de la
membrana del cuerpo celular no es un paso
obligatorio para transmitir la información
a los puntos diana centrales. No obstante,
los cuerpos celulares de las aferencias sensitivas desempeñan un papel crítico para
mantener la maquinaria celular que media
la transducción, la conducción y la transmisión por las fibras aferentes sensitivas.
El mecanismo fundamental de la
transducción sensitiva –el proceso de
convertir la energía de un estímulo en una
señal eléctrica– es similar en todos las
aferencias somatosensitivas: un estímulo altera la permeabilidad de los canales
catiónicos en las terminaciones nerviosas aferentes, que genera una corriente
Interior de la
fibra aferente
(B)
Estímulo débil
Potencial
del receptor
Na+
Canales iónicos
cerrados
Estímulo moderado
Potencial
del receptor
Membrana
estirada, canales
iónicos abiertos
Estímulo fuerte
Potencial
del receptor
Potencial
de la espiga
Umbral
FIGURA 9.2 Transducción en la aferencia de un mecanorreceptor. Se muestra aquí la prolongación de un corpúsculo de Pacini. (A) La deformación de la cápsula conduce a un estiramiento de
la membrana de la fibra aferente, lo que aumenta la probabilidad de abrir los canales catiónicos de la
membrana sensibles al estiramiento. (B) La apertura de los canales catiónicos conduce a la despolarización de la fibra aferente (potencial del receptor). Si la aferencia está suficientemente despolarizada,
se genera un potencial de acción que se propaga hasta los puntos diana centrales.
SISTEMA SOMATOSENSITIVO: TACTO Y PROPIOCEPCIÓN
despolarizante conocida como potencial del receptor (o del
generador) (Figura 9.2). Si el potencial del receptor es de
suficiente magnitud, alcanza el umbral para la generación de
potenciales de acción en la fibra aferente; la tasa de descarga
resultante de potenciales de acción es más o menos proporcional a la magnitud de la despolarización, como se describe en
los Capítulos 2 y 3.
Las fibras aferentes a menudo están encapsuladas por células
receptoras especializadas llamadas mecanorreceptores, que
ayudan a sincronizar la fibra aferente a las características particulares de la estimulación somática. Las fibras aferentes que
no tienen células receptoras especializadas se denominan terminaciones nerviosas libres y son especialmente importan-
191
tes en la sensibilidad al dolor (véase el Capítulo 10). Las aferencias que poseen terminaciones encapsuladas generalmente
tienen umbrales más bajos para la generación de potenciales
de acción y, por lo tanto, son más sensibles a la estimulación
sensitiva que las terminaciones nerviosas libres.
Las aferencias somatosensitivos
muestran distintas propiedades
funcionales
Las aferencias somatosensitivos difieren de forma significativa en sus propiedades de respuesta. Estas diferencias, tomadas
RECUADRO 9A Dermatomas
Cada ganglio de la raíz dorsal (o sensitivo) y su nervio espinal asociado nace
de una serie repetida de masas de tejido
embrionario denominadas somitas (véase
el Cap. 22). Este hecho del desarrollo explica la disposición segmentaria global de
los nervios somáticos (y los puntos diana
que inervan) en el adulto. El territorio inervado por cada nervio espinal se denomina
dermatoma. En los seres humanos, el área
cutánea de cada dermatoma se definió en
los pacientes en los que están afectadas
las raíces dorsales específicas (como en el
C2
C3
C4
C5
Cervicales
Torácicos
Ramas nerviosas
trigeminales
S1
La inervación que nace de un solo ganglio de la raíz dorsal y su nervio
espinal se denomina “dermatoma”. El conjunto completo de dermatomas sensitivos se muestra aquí para un adulto típico. El conocimiento
de esta disposición es particularmente importante para definir la
Sacros
Lumbares
C5
C6
C7
C8
Lumbares
lidad algésica proporciona una evaluación
más precisa de la lesión de un nervio segmentario que el examen de las respuestas
al tacto, la presión o la vibración. Sin embargo, la distribución segmentaria de los
propioceptores no sigue un mapa dermatómico, sino que se relaciona de manera más
íntima con el patrón de inervación muscular. A pesar de estas limitaciones, el conocimiento de los dermatomas es esencial en
la evaluación clínica de los pacientes neurológicos; sobre todo, para determinar el
nivel de una lesión medular.
localización de las lesiones medulares (y de otro tipo) sospechosas. Los
números se refieren a los segmentos espinales por los que cada nervio
recibe su nombre. (De Rosenzweig y cols., 2002.)
T1
T2
T3
T4
T5
T6
T7
T8
T9
T10
T11
T12
L1
L2
L3
L4
L5
Sacros
herpes zóster o “culebrilla”), o después de
la interrupción quirúrgica (para aliviar el
dolor u otras razones). En estos estudios,
se observa que los mapas de los dermatomas varían entre los individuos. Más aún,
los dermatomas se superponen de forma
sustancial, de modo que la lesión de una
raíz dorsal individual no conduce a la pérdida completa de sensibilidad en la región
cutánea relevante, y la superposición es
más extensa para el tacto, la presión y la
vibración que para el dolor y la temperatura. Por lo tanto, el examen de la sensibi-
S2
Torácicos
Cervicales
192
CAPÍTULO 9
(A)
(C)
Dedo 4
Lado izquierdo
Dedo 3
Lado derecho
Dedo 2
Dedo 1
Pulgar
Palma
Antebrazo
a
Brazo
Hombro
c
Frente
Mejilla
Nariz
Labio
superior
Frecuencia
de espigas
b
a
b
c
a
b
c
a
b
c
Mama
Espalda
(B)
Vientre
Puntas del
compás
Muslo
Pantorrilla
Planta
Dedo
0
en conjunto, definen distintas clases de aferencias, cada una de
las cuales aporta contribuciones singulares a la sensibilidad somática. El diámetro axónico es un factor que diferencia las clases de aferentes somatosensitivas (Cuadro 9.1). Las aferencias
sensitivas de mayor diámetro (designados Ia) son los que inervan los receptores sensitivos de los músculos. La mayor parte de
la información correspondiente al tacto es transmitida por fibras
de diámetro ligeramente menor (aferentes Aβ) y la información
sobre dolor y temperatura es transmitida incluso por fibras de
menor diámetro (Aδ y C). El diámetro axónico determina la
velocidad de conducción del potencial de acción y es muy consistente con las propiedades de los circuitos centrales y con las
distintas demandas conductuales para las que se emplea cada
tipo de aferente sensitivo (véase el Cap. 16).
Otra característica que distingue a las aferencias sensitivas es
el tamaño del campo receptivo: el área de la superficie cutánea
cuya estimulación conduce a un cambio importante en la frecuencia de los potenciales de acción (Figura 9.3A). Una región
dada de la superficie corporal es inervada por aferentes sensitivos que varían mucho en el tamaño de sus campos receptivos.
El tamaño del campo receptivo en gran parte es función de las
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Umbral medio de discriminación de dos puntos (mm)
50
FIGURA 9.3 Campos receptivos y umbral de discriminación de dos
puntos. (A) Patrones de actividad en tres fibras aferentes mecanosensitivas
con campos receptivos a, b y c superpuestos sobre la superficie cutánea.
Cuando los estímulos de discriminación de dos puntos están poco separados
(puntos e histograma verdes), existe un único foco de actividad neural, y
la aferencia b dispara de forma más activa. A medida que los estímulos se
separan y alejan (puntos e histograma rojos), la actividad de las aferencias a y
c aumenta y la actividad en b disminuye. Con alguna distancia de separación
(puntos e histograma azules), la actividad en a y c excede a la de b en tal
medida que es posible identificar dos focos separados de estimulación. Este
patrón diferencial de actividad forma la base para el umbral de discriminación
de dos puntos. (B) El umbral de discriminación de dos puntos en los dedos
es mucho más fino que en la muñeca a causa de las diferencias en los tamaños de los campos receptivos aferentes –es decir, la distancia de separación
necesaria para producir dos focos distintos de actividad neural en la población
de aferentes que inervan la muñeca es mucho mayor que aquella para las
aferencias que inervan el pulpejo de los dedos. (C) Diferencias en el umbral
de discriminación de dos puntos en la superficie del cuerpo. La agudeza
somática es mucho mayor en los dedos de las manos y pies, y en el rostro
que en los brazos, piernas o torso. (C, de Weinstein, 1968.)
características de ramificación de la aferencia en el interior de
la piel; las arborizaciones más pequeñas conducen a campos receptivos más pequeños. Además, existen variaciones regionales
SISTEMA SOMATOSENSITIVO: TACTO Y PROPIOCEPCIÓN
193
CUADRO 9.1 Aferentes somatosensitivos que conectan receptores con el sistema nervioso central
FUNCIÓN SENSITIVA
TIPO DE RECEPTOR
Propiocepción
Huso muscular
TIPO DE AXÓN
AFERENTEA
Axón
Ia, II
Tacto
Corpúsculos de Merkel, Meissner, Pacini
y Ruffini
DIÁMETRO
DEL AXÓN
VELOCIDAD DE
CONDUCCIÓN
13-20 μm
80-120 m/s
6-12 μm
35-75 m/s
1-5 μm
5-30 m/s
0,2-1,5 μm
0,5-2 m/s
Mielina
Aβ
Dolor, temperatura
Terminaciones nerviosas libres
Dolor, temperatura,
prurito
Terminaciones nerviosas libres
(amielínicas)
Aδ
C
Durante las décadas de 1920 y 1930, hubo una virtual artesanía que clasificó los axones de acuerdo con su velocidad de conducción. Se distinguieron tres categorías principales, llamadas A, B y C. La A comprende los axones más grandes y más rápidos y la C, los más pequeños y más lentos. Los axones de los mecanorreceptores generalmente pertenecen a la categoría A. El grupo A se divide, además, en subgrupos denominados α (el más rápido), β y δ (el más lento). Para hacer
aún más confusa la cuestión, los axones aferentes de los músculos se clasifican habitualmente en cuatro grupos adicionales –I (el más rápido), II, III y IV (el más
lento)– con subgrupos denominados con letras romanas minúsculas.
(De Rosenzweig y cols., 2005.)
a
sistemáticas en el tamaño promedio de los campos receptivos
aferentes que reflejan la densidad de fibras aferentes que inervan
el área. Los campos receptivos de las regiones que tienen una
densa inervación (dedos de manos y pies, labios) son relativamente pequeños comparados con aquellos del antebrazo o del
dorso que están inervados por una cantidad menor de fibras aferentes (Figura 9.3B).
Las diferencias regionales en el tamaño y en la densidad de
inervación del campo receptivo son los principales factores que
limitan la exactitud espacial con la cual se pueden percibir los
estímulos táctiles. Por lo tanto, las medidas de discriminación
de dos puntos –la distancia mínima interestímulo necesaria para
percibir dos estímulos aplicados simultáneamente como distintos– varían mucho en la superficie cutánea (Figura 9.3C). En
el pulpejo de los dedos, los estímulos (puntos de indentación
Estímulo
De adaptación lenta
FIGURA 9.4 Los mecanorreceptores de adaptación lenta y rápida proporcionan diferente información. Los receptores de adaptación lenta siguen respondiendo
De adaptación rápida
0
1
2
Tiempo (s)
producidos, por ejemplo, por la punta de un compás) se perciben
como diferentes cuando están separados más o menos por 2 mm,
pero los mismos estímulos aplicados en el antebrazo no se perciben como distintos hasta que están separados por ¡40 mm!
Las aferencias sensitivas se diferencian además por la dinámica temporal de su respuesta a la estimulación sensitiva. Algunos
aferentes descargan rápidamente cuando se presenta por primera vez un estímulo, luego quedan silentes en presencia de una
estimulación continua; otros generan una descarga sostenida en
presencia de un estímulo continuo (Figura 9.4A). Se cree que las
aferencias de adaptación rápida (aquellas que quedan quiescentes frente a una estimulación continua) son particularmente
efectivos para transmitir información sobre los cambios en la
estimulación continua, como los producidos por el movimiento del estímulo. Por el contrario, las aferencias de adaptación
lenta son más apropiadas para proveer información sobre los
atributos espaciales del estímulo, como el tamaño y la forma. Al
menos para algunas clases de fibras aferentes, las características
de adaptación son atribuibles a las propiedades de las células receptoras que la encapsulan. Las aferencias de adaptación rápida
asociados a los corpúsculos de Pacini (véase luego) se convierten
en aferentes de adaptación lenta cuando se elimina el corpúsculo.
3
4
a un estímulo, mientras que los receptores de adaptación rápida responden solo al inicio
(y a menudo al final) de la estimulación. Estas diferencias funcionales permiten a los
mecanorreceptores proporcionar información tanto sobre las cualidades estáticas (a través de los receptores de adaptación lenta) como dinámicas (a través de los receptores
de adaptación rápida) de un estímulo.
194
CAPÍTULO 9
Por último, las aferencias sensitivas responden de modo diferente a las cualidades de la estimulación somatosensitiva.
Debido a diferencias en las propiedades de los canales de las
aferencias sensitivas o en las propiedades de filtro de las células receptoras especializadas que encapsulan muchas aferencias
sensitivas, los potenciales generadores son producidos solo por
un conjunto restringido de estímulos que recaen sobre una fibra
aferente dada. Por ejemplo, las aferencias encapsuladas en el
interior de las células receptoras en la piel responden enérgicamente a la deformación mecánica de la superficie cutánea, pero
no a los cambios en la temperatura o a la presencia de fuerzas
mecánicas o sustancias químicas que se sabe producen sensaciones dolorosas. Los últimos estímulos son especialmente eficaces
para impulsar las respuestas de las aferencias sensitivas conocidas como nociceptores (véase el Cap. 10), que terminan en la
piel como terminaciones nerviosas libres. Los otros subtipos de
mecanorreceptores y nociceptores se identifican sobre la base
de sus respuestas distintas a la estimulación somática.
Aunque una aferente sensitiva dada puede dar origen a múltiples ramas periféricas, las propiedades de transducción de
todas las ramas de una fibra aislada son idénticas. En consecuencia, las aferencias sensitivas somáticas constituyen vías
paralelas, que difieren en la velocidad de conducción, en el
tamaño del campo receptivo, en la dinámica y en las características del estímulo efectivo. Como se hará patente, estas vías
diferentes se mantienen separadas a través de varios estadios
Terminaciones
nerviosas libres
Corpúsculo
de Meissner
Complejo
neuritacélula de
Merkel
Corpúsculo
de Ruffini
de procesamiento central, y su actividad contribuye a la extracción de la información somatosensitiva necesaria para el control apropiado tanto de los movimientos orientados a objetivos
como reflexivos.
Mecanorreceptores especializados en
la información táctil receptiva
Conocemos mejor la contribución de las distintas vías aferentes a la sensación cutánea ejercida sobre las porciones glabras
(lampiñas) de la mano (es decir, la palma y el pulpejo de los
dedos). Estas regiones de la superficie cutánea están especializadas en proporcionar una imagen neural de alta definición de
los objetos manipulados. El tacto activo, o háptica, comprende
la interpretación de patrones espaciotemporales complejos de
estímulos que probablemente activen muchas clases de mecanorreceptores. En efecto, la manipulación de un objeto con la mano
puede proporcionar a menudo suficiente información como para
identificar el objeto, capacidad denominada estereognosia. Al
registrar las respuestas de las aferencias sensitivas individuales
en los nervios de seres humanos y primates no humanos, fue
posible caracterizar las respuestas de estas aferencias bajo condiciones controladas y obtener nociones de su contribución a la
sensibilidad somática. Actualmente consideramos cuatro clases
distintas de aferencias mecanorreceptoras que inervan la piel
glabra de la mano (Figura 9.5; Cuadro 9.2).
Las aferencias de las células de Merkel son fibras de adaptación lenta que representan un 25%
de las aferencias mecanosensitivas de la mano. Son
especialmente ricas en el pulpejo de los dedos, y
representan las únicas aferencias que muestrean la
información de las células receptoras localizadas
en la epidermis. Los complejos “célula de MerkelEpidermis
neurita” se ubican en los extremos de las crestas
epidérmicas primarias: extensiones de la epidermis en la dermis subyacente que coinciden con
las crestas prominentes (huellas digitales) sobre la
superficie de los dedos de la mano. Sigue siendo
poco claro el papel exacto de las células de Merkel
en la transducción somatosensitiva. Las células de
Merkel son células excitables que expresan canales del calcio sensibles al voltaje y moléculas que
son requeridas para la liberación de las vesículas
Dermis
sinápticas. Sin embargo, los potenciales de acción
parecen surgir de canales iónicos mecanosensibles
en la membrana de la fibra aferente, lo que sugiere
FIGURA 9.5 La piel alberga distintos mecanorreceptores con diferente morfología. Este esquema
Corpúsculo
de Pacini
Lecho
subcutáneo
representa la piel lisa y sin vello (glabra) del pulpejo de un
dedo. En el Cuadro 9.2 se resumen las principales características de los distintos tipos de receptores. (De Johansson y
Vallbo, 1983.)
SISTEMA SOMATOSENSITIVO: TACTO Y PROPIOCEPCIÓN
195
CUADRO 9.2 Sistemas aferentes y sus propiedades
CAMPO RECEPTOR PEQUEÑO
Localización
Diámetro del axón
Velocidad de conducción
Función sensitiva
Estímulo efectivo
Área del campo receptivoa
Densidad de inervación (pulpejo
del dedo)
Agudeza espacial
Respuesta a la indentación
sostenida
Rango de frecuencia
Sensibilidad pico
CAMPO RECEPTOR GRANDE
MERKEL
MEISSNER
PACINI
RUFFINI
Extremo de las crestas
del sudor epidérmicas
7-11 μm
40-65 m/s
Percepción de la forma
y de la textura
Papilas dérmicas (cerca de
la superficie de la piel)
6-12 μm
35-70 m/s
Detección de movimiento;
control del agarre
Dermis
Bordes, puntas,
ángulos, curvatura
9 mm2
Movimiento de la piel
Dermis y tejidos más
profundos
6-12 μm
35-70 m/s
Percepción de eventos
distantes a través de vibraciones transmitidas;
uso de herramientas
Vibración
60 mm2
100/cm2
150/cm2
Totalidad del dedo o de
la mano
20/cm2
0,5 mm
Sostenida (adaptación
lenta)
0-100 Hz
5 Hz
3 mm
Ninguna (adaptación
rápida)
1-300 Hz
50 Hz
10+ mm
Ninguna (adaptación
rápida)
5-1000 Hz
200 Hz
7+ mm
Sostenida (adaptación
lenta)
0-? Hz
0,5 Hz
2 μm
6 μm
0,01 μm
0,08 μm
40 μm
300 μm
22 mm2
6-12 μm
35-70 m/s
Fuerza tangencial; forma
de la mano; dirección
del movimiento
Estiramiento de la piel
10/cm2
Umbral para la vibración o indentación rápidas
Mejor
Promedio
8 μm
30 μm
Áreas de campo receptivo según se miden con la indentación rápida de 0,5 mm.
(De K. O. Johnson, 2002.)
a
que las células de Merkel sirven para modular la actividad de las
aferencias más que como sitio de transducción. Las aferencias
de las células de Merkel tienen la resolución espacial más alta de
todos las aferencias sensitivas: las aferencias de Merkel individuales pueden resolver detalles espaciales de 0,5 mm. También
son sumamente sensibles a los puntos, a los bordes y a la curvatura, lo que los convierte en idealmente adecuados para procesar
la información sobre forma y textura.
Las aferencias de Meissner son fibras de adaptación rápida
que inervan la piel incluso de manera más densa que las aferencias
de Merkel, lo que explica un 40% de la inervación mecanosensitiva de la mano humana. Los corpúsculos de Meissner se ubican
en los extremos de las papilas dérmicas adyacentes a las crestas
primarias y más próximos a la superficie cutánea (véase la Fig.
9.5). Estos receptores alargados están formados por una cápsula
de tejido conectivo que comprende varias laminillas de células de
Schwann. El centro de la cápsula contiene de 2 a 6 fibras nerviosas aferentes que terminan como discos entre las láminas de las
células de Schwann; se cree que esta configuración contribuye a
la respuesta transitoria de estas aferencias a la estimulación somática. Debido –al menos, en parte– a su estrecha proximidad con la
superficie cutánea, los aferentes de Meissner son más de cuatro
veces más sensibles a la deformación cutánea que las aferencias
de Merkel; sin embargo, sus campos receptivos son más grandes
que las aferencias de Merkel, y, por lo tanto, transmiten señales
con una resolución espacial reducida (véase Cuadro 9.2).
Los corpúsculos de Meissner son particularmente eficientes en
la transducción de información sobre vibraciones de relativa baja
frecuencia (3-40 Hz) que tienen lugar cuando se mueven objetos
texturados en contacto con la piel. Existen evidencias que sugieren que la información transmitida por las aferencias de Meissner
es responsable de la detección del deslizamiento entre la piel y
un objeto que se sostiene en la mano, información esencial de
retroalimentación para el control eficiente de la prensión.
Las aferencias de Pacini son fibras de adaptación rápida que
representan el 10-15% de la inervación mecanosensitiva de la
mano. Los corpúsculos de Pacini se localizan en la profundidad
de la dermis o en el tejido subcutáneo; su aspecto se asemeja al
de una pequeña cebolla, con capas concéntricas de membranas
rodeando a una única fibra aferente (véase la Fig.9.5). Esta cápsula laminar actúa como filtro y permite que solo las perturbaciones transitorias en las altas frecuencias (250-350 Hz) activen
las terminaciones nerviosas. Los corpúsculos de Pacini se adaptan más rápidamente que los corpúsculos de Meissner y tienen
un umbral de respuesta más bajo. Las aferencias de Pacini más
sensibles generan potenciales de acción para los desplazamientos de la piel de hasta 10 nanómetros. Como son tan sensibles,
los campos receptivos de las aferencias de Pacini a menudo son
grandes y es difícil definir sus límites. Las propiedades de las
aferencias de Pacini los hacen apropiados para detectar las vibraciones transmitidas a través de los objetos que hacen contacto
con la mano o que son tomadas en ella –lo que sin duda tiene
196
CAPÍTULO 9
importancia para el uso hábil de las herramientas (p. ej., utilizar
una llave inglesa, cortar el pan con un cuchillo, escribir).
Las aferencias de Ruffini son fibras de adaptación lenta y son
los mecanorreceptores cutáneos menos conocidos. Las terminaciones de Ruffini son especializaciones capsulares fusiformes
alargadas que se hallan localizadas en la profundidad de la piel,
y en ligamentos y tendones (véase la Figura 9.5). El eje mayor
del corpúsculo suele estar orientado paralelo a las líneas de estiramiento en la piel; por lo tanto, los corpúsculos de Ruffini son
particularmente sensibles al estiramiento cutáneo producido por
el movimiento de los dedos o de la extremidad; representan alrededor del 20% de los mecanorreceptores en la mano humana.
Aunque existen todavía algunas dudas sobre su función, se cree
que los corpúsculos de Ruffini responden especialmente a los
estímulos generados de manera interna, como el movimiento de
los dedos de la mano. La información aportada por las aferencias de Ruffini contribuye, junto con los receptores musculares,
a proporcionar una representación exacta de la posición de los
dedos de la mano y de su conformación (véase la sección siguiente sobre propiocepción).
Los diferentes tipos de información que transmiten las aferencias sensitivas a las estructuras centrales se demuestran muy
bien en los experimentos llevados a cabo por K. O. Johnson y
cols., que compararon las respuestas de diferentes aferencias según
se movía el pulpejo de un dedo a través de una hilera de letras
de Braille en relieve (Figura 9.6). Indudablemente, todos los tipos de aferencias son activadas por esta estimulación, pero la
información que aporta cada tipo varía enormemente. El patrón
de actividad en las aferencias de Merkel es suficiente para reco-
nocer los detalles del patrón de Braille, y las aferencias de Merkel aportan una versión ligeramente más grosera de este patrón.
Pero estos detalles se pierden en la respuesta de las aferencias
de Pacini y de Ruffini; presumiblemente estas respuestas tienen
más que ver con rastrear el movimiento y la posición del dedo
que con la identidad específica de los caracteres del Braille.
Mecanorreceptores especializados
en la propiocepción
Mientras los mecanorreceptores cutáneos proporcionan información derivada de estímulos externos, otra clase importante de
receptores brinda información sobre las fuerzas mecánicas que
se originan en el cuerpo propiamente dicho, sobre todo, en el
sistema musculoesquelético. El propósito de estos propioceptores (“receptores para lo propio”) es, fundamentalmente, brindar
información detallada y continua sobre la posición en el espacio
de las extremidades y de otras partes del cuerpo. Los mecanorreceptores de bajo umbral –que incluyen los husos neuromusculares, los órganos tendinosos de Golgi y los receptores articulares–
proporcionan este tipo de información sensitiva, esencial para la
ejecución exacta de los movimientos complejos. La información
sobre la posición y el movimiento de la cabeza resulta particularmente importante; en este caso, los propioceptores están
integrados con el sistema vestibular sumamente especializado,
que se considera por separado en el Capítulo 14. (Los propioceptores especializados también existen en el corazón y en los
vasos sanguíneos mayores para proporcionar información sobre
Hilera de receptores en un dedo
que se mueve a través de una hilera
de letras Braille en relieve
“A” “B” “C”
FIGURA 9.6 Simulación de los patrones de actividad
en diferentes aferencias mecanosensitivas en el pulpejo de un dedo. Cada punto en los registros de respuesta
Célula de Merkel
representa un potencial de acción registrado de una única
fibra aferente mecanosensitiva que inerva el dedo humano
Corpúsculo de Meissner
cuando se mueve a través de una hilera de tipo Braille. Una
línea horizontal de puntos en el gráfico de tipo raster, representa el patrón de actividad enla aferencia como resultado
de mover el patrón de izquierda a derecha a través del dedo.
Después, se desplazó la posición del patrón (en relación con
la punta del dedo) por una pequeña distancia y el patrón se
movió nuevamente a través del dedo. La repetición de este
Corpúsculo de Ruffini
patrón varias veces produce un registro que simula el patrón
de actividad que surgiría en una población de aferencias
cuyos campos receptivos se sitúan a lo largo de una línea
en el pulpejo del dedo (puntos rojos). Solo las aferencias de
las células de Merkel de adaptación lenta (panel superior)
proporcionan una representación de alta fidelidad del patrón
Corpúsculo de Pacini
10 mm
Braille –es decir, los puntos Braille individuales pueden distinguirse solo en el patrón de la actividad neural aferente de
Merkel. (De Phillips y cols., 1990).
SISTEMA SOMATOSENSITIVO: TACTO Y PROPIOCEPCIÓN
la presión arterial, pero estas neuronas se consideran parte del
sistema motor visceral; véase el Cap. 21).
El conocimiento más detallado sobre la propiocepción proviene de estudios de los husos musculares, que se encuentran en
todos los músculos estriados (esqueléticos), salvo en algunos.
Los husos musculares consisten en cuatro a ocho fibras musculares intrafusales rodeadas por una cápsula de tejido conectivo.
Las fibras intrafusales están distribuidas entre las fibras extrafusales del músculo esquelético, que son las verdaderas fibras
productoras de fuerza (Figura 9.7A) y en una disposición paralela a ellas. Las aferencias sensitivas se enrollan alrededor de la
porción central del huso intrafusal y, cuando el músculo es estirado, la tensión sobre las fibras intrafusales activa canales iónicos con puerta mecánica en las terminaciones nerviosas, lo que
desencadena potenciales de acción. La inervación del huso muscular se origina en dos clases de fibras: terminaciones primarias
y secundarias. Las terminaciones primarias se originan en los
axones sensitivos mielínicos más grandes (aferencias del grupo
197
Ia) y tienen respuestas de adaptación rápida a los cambios en la
longitud muscular; por el contrario, las terminaciones secundarias (aferencias del grupo II) producen respuestas sostenidas a
longitudes musculares constantes. Se cree que las terminaciones
nerviosas transmiten información sobre la dinámica de las extremidades –la velocidad y la dirección del movimiento–, mientras
que las terminaciones secundarias brindan información sobre la
posición estática de las extremidades.
Los cambios en la fuerza muscular no son los únicos factores
que impactan en la respuesta de las aferencias fusales. Las fibras
intrafusales por sí solas son fibras contráctiles y están controladas por un conjunto separado de neuronas motoras (neuronas
motoras γ) que se ubican en el asta ventral de la médula espinal.
Aunque las fibras intrafusales no agregan fuerza apreciable a la
contracción muscular, los cambios en la tensión de las fibras intrafusales tienen un impacto importante sobre la sensibilidad de
las aferencias fusales a los cambios en la longitud muscular. Por
lo tanto, para que los circuitos centrales proporcionen un relato
(B) Órgano tendinoso de Golgi
(A) Huso muscular
Axón de
neurona
motora _
Fibras
musculares
extrafusales
Cápsula
Aferente
axónico Ib
Fibras
musculares
extrafusales
Fibras
musculares
intrafusales
Axón de
neurona
motora a
Axones
aferentes
del grupo Ia
Cápsula
(tejido
conectivo)
que rodea
el huso
Axones
aferentes
del grupo II
Axón
Tendón
Fibrillas
de colágeno
FIGURA 9.7 Propioceptores en el sistema musculoesquelético. Estos
“autorreceptores” aportan información acerca de la posición de las extremidades
y de otras partes del cuerpo en el espacio. (A) Un huso muscular y varias fibras
musculares extrafusales. Las fibras musculares intrafusales especializadas del
huso están rodeadas por una cápsula de tejido conectivo. (B) Los órganos de
Golgi son mecanorreceptores de bajo umbral que se encuentran en los tendones; aportan información sobre los cambios en la tensión muscular.
198
CAPÍTULO 9
exacto de la posición de las extremidades y el movimiento, se
debe tener en cuenta el nivel de actividad del sistema γ. (Para
una explicación más detallada de la interacción del sistema γ, así
como de la actividad de las aferencias del huso, remítase a los
Capítulos 16 y 17).
La densidad de los husos en el músculo humano varía. Los
músculos grandes generan movimientos gruesos y tienen relativamente pocos husos; por el contrario, los músculos extraoculares y los músculos intrínsecos de la mano y del cuello están
ricamente cargados de husos, lo que refleja la importancia de
los movimientos oculares precisos, la necesidad de manipular
objetos con gran fineza y la demanda continua de una posición
precisa de la cabeza. Esta relación entre la densidad de los receptores y el tamaño muscular es compatible con la generalización
de que el aparato sensitivo motor en todos los niveles del sistema
nervioso es mucho más rico para las manos, la cabeza, los órganos de la palabra y otras partes del cuerpo que se utilizan para
realizar tareas especialmente importantes y exigentes. Los husos
están ausentes en algunos músculos, como los del oído medio,
que no requieren el tipo de retroalimentación que proporcionan
estos receptores.
Mientras los husos musculares se encuentran especializados
detectar cambios en la longitud muscular, los mecanorreceptores de bajo umbral en los tendones informan al sistema nervioso central sobre los cambios en la tensión muscular. Estos
mecanorreceptores, denominados órganos tendinosos de Golgi, están formados por ramos de aferencias del grupo Ib distribuidas entre las fibras de colágeno que forman los tendones
(Figura 9.7B). Cada órgano tendinoso de Golgi está dispuesto
en serie con una pequeña cantidad (10-20) de fibras musculares
extrafusales. En conjunto, la población de órganos tendinosos
de Golgi para un músculo dado proporciona una muestra exacta
de la tensión que existe en el músculo.
Sigue siendo un área de investigación activa el modo en que
cada una de estas aferencias propioceptivas contribuye a la percepción de la posición, del movimiento y de la fuerza de las
extremidades. Los experimentos que utilizaron vibradores para
estimular los husos de músculos específicos proporcionaron una
evidencia firme de que la actividad de estas aferencias puede dar
origen a sensaciones vívidas de movimiento en las extremidades inmovilizadas. Por ejemplo, la vibración del músculo bíceps
conduce a la ilusión de que el codo se está moviendo hasta una
posición extendida, como si el bíceps fuera estirado. Se han producido ilusiones similares de movimientos en músculos posturales y faciales. En algunos casos, la magnitud del efecto es tan
grande que produce la percepción de que es anatómicamente
imposible; por ejemplo, cuando se hizo vibrar de modo enérgico un músculo extensor de la muñeca, los sujetos informaron
que la mano se hiperextendió hasta el punto en que casi estuvo
en contacto con el dorso del antebrazo. En todos estos casos,
solo ocurre la ilusión si se ocluye la vista del sujeto para que no
pueda ver la posición de la extremidad, lo que demuestra que
incluso a través de aferencias propioceptivas aisladas se puede
proporcionar indicios sobre la posición de las extremidades: en
condiciones normales tanto las señales somáticas como visuales
desempeñan papeles importantes.
Antes de estos estudios, se consideraba que la fuente primaria
de información propioceptiva sobre la posición y el movimiento de
las extremidades surgía de los mecanorreceptores en las articulaciones y a su alrededor. Estos receptores articulares se asemejan a muchos de los receptores que se encuentran en la piel,
incluidas las terminaciones de Ruffini y los corpúsculos de Pacini.
Sin embargo, los individuos que se han sometido a reemplazos
articulares artificiales mostraron solo déficit menores para juzgar
la posición o el movimiento de las extremidades, y la anestesia de
una articulación como la de la rodilla no tuvo ningún efecto sobre
el juicio de la posición o el movimiento articular. Aunque contribuyen poco a la propiocepción de las extremidades, los receptores
articulares parecen ser importantes a la hora de juzgar la posición
de los dedos de las manos. Junto con las señales cutáneas provenientes de las aferencias de Ruffini y de las aferencias de los husos
musculares que contribuyen a la representación fina de la posición
de los dedos de la mano, los receptores articulares desempeñan un
papel protector al señalar las posiciones situadas por debajo de los
límites del rango de movimiento articular normal de los dedos.
Vías centrales que transmiten
información táctil del cuerpo:
sistema columna dorsal-lemnisco
medial
Los axones de las aferencias mecanosensitivas cutáneos entran
en la médula espinal a través de las raíces dorsales; la mayoría
asciende homolateralmente a través de las columnas dorsales
(también llamadas cordones posteriores) de la médula hasta la
parte inferior del bulbo raquídeo, donde hacen sinapsis sobre las
neuronas de los núcleos de las columnas dorsales (Figura 9.8A).
El término columna se refiere al aspecto columnar macroscópico de estas fibras cuando discurren a lo largo de la médula
espinal. Estas neuronas de primer orden en la vía pueden tener
prolongaciones axónicas muy largas: las neuronas que inervan
las extremidades inferiores, por ejemplo, tienen axones que se
extienden a través de toda la longitud de la médula.
Las columnas dorsales de la médula espinal están organizadas
topográficamente de modo que las fibras que transmiten información desde las extremidades inferiores se ubican más mediales y
discurren en un haz circunscrito conocido como fascículo grácil
(del latín fasciculus, ‘haz’; gracilis, ‘delgado’), mientras que aquellas que transmiten información de las extremidades superiores,
del tronco y del cuello se ubican en un haz más lateral conocido
como fascículo cuneiforme (“haz con forma de cuña”). A su vez,
las fibras de estos dos tractos terminan en diferentes subdivisiones
de los núcleos de las columnas dorsales: una subdivisión medial,
el núcleo grácil, y una subdivisión lateral, el núcleo cuneiforme.
Las neuronas de segundo orden en los núcleos de las columnas dorsales envían sus axones a la porción somatosensitiva del
SISTEMA SOMATOSENSITIVO: TACTO Y PROPIOCEPCIÓN
(A)
199
(B)
Cerebro
Corteza
somatosensitiva
primaria
Núcleo ventral
posterolateral
del tálamo
Núcleo ventral
posteromedial
del tálamo
Mesencéfalo
Lemnisco
trigeminal
Lemnisco
medial
Ganglio
trigeminal
Protuberancia
media
Lemnisco
medial
Lemnisco
medial
Bulbo
raquídeo
rostral
Fibras arciformes
internas
Bulbo
raquídeo
caudal
Receptores
Núcleo
mecanosensitivos
principal
del complejo desde el rostro
trigeminal
Núcleo grácil
(vías desde la parte
inferior del cuerpo)
Núcleo cuneiforme
(vías desde la parte
superior del cuerpo)
Tracto grácil
Tracto cuneiforme
Médula
espinal
cervical
Médula espinal
lumbar
Receptores
mecanosensitivos
desde la parte
superior del cuerpo
Receptores
mecanosensitivos
desde la parte
inferior del cuerpo
FIGURA 9.8 Esquema de las vías mecanosensitivas principales. (A) La vía cordonal posterior-lemnisco medial transmite
información mecanosensitiva desde el tercio posterior de la cabeza
y del resto del cuerpo. (B) La porción trigeminal del sistema mecanosensitivo transmite información similar desde el rostro.
200
CAPÍTULO 9
tálamo. Los axones que salen de los núcleos de las columnas
dorsales son identificados como fibras arciformes internas. Las
fibras arciformes internas posteriormente cruzan la línea media y luego forman un tracto alargado de modo dorsoventral,
conocido como lemnisco medial. La palabra lemnisco significa
‘cinta’; las fibras arciformes internas se cruzan en equis entre sí,
por lo que se denomina “decusación del lemnisco medial”, pues
remite al numeral romano x o decem (10). En un corte transversal a través de la médula, como el que se muestra en la Figura
9.8A, los axones del lemnisco medial que transmiten información desde las extremidades inferiores se localizan de modo ventral, mientras que aquellos relacionados con las extremidades
superiores se localizan en el dorso. A medida que el lemnisco
medial asciende a través de la protuberancia y del mesencéfalo,
rota 90 grados lateralmente, de modo que las fibras que representan la parte superior del cuerpo finalmente se localizan en la
porción medial del tracto y las que representan la parte inferior
del cuerpo están en la porción lateral. Los axones del lemnisco
medial hacen sinapsis con neuronas talámicas localizadas en el
núcleo ventral posterolateral (VPL).
Las neuronas de tercer orden en el VPL envían sus axones a
través de la cápsula interna para terminar en el giro poscentral
de la corteza cerebral, región conocida como corteza somatosensitiva primaria o SI. Las neuronas en el VPL también envían
axones a la corteza somatosensitiva secundaria (SII), región
más pequeña que se ubica en el margen superior del surco lateral.
Vías centrales que transmiten
información táctil desde el rostro:
sistema trigeminotalámico
La información de los mecanorreceptores del rostro es transmitida centralmente por un conjunto separado de neuronas de
primer orden que se localizan en el ganglio trigeminal (nervio
craneal V) (Figura 9.8B). Las prolongaciones periféricas de estas
neuronas forman las tres subdivisiones principales del nervio trigémino (las ramas oftálmica, maxilar y mandibular). Cada rama
inerva un territorio bien definido del rostro y de la cabeza, que incluye los dientes y las mucosas de las cavidades oral y nasal. Las
prolongaciones centrales de las células del ganglio trigeminal forman las raíces sensitivas del nervio trigémino; entran en el tronco
del encéfalo a nivel de la protuberancia para terminar en neuronas
del complejo trigeminal del tronco encefálico.
El complejo trigeminal tiene dos componentes principales: el
núcleo principal y el núcleo espinal. (Más tarde se considerará por separado un tercer componente: el núcleo mesencefálico
trigeminal.) La mayoría de las aferencias que transmiten información desde los mecanorreceptores cutáneos de bajo umbral termina en el núcleo principal. En efecto, este núcleo corresponde
a los núcleos de la columna dorsal que transmiten información
mecanosensitiva del resto del cuerpo. El núcleo espinal contiene
neuronas sensibles al dolor, a la temperatura y al tacto grueso, y
se explicará con mas detalle en el Capítulo 10. Las neuronas de
segundo orden de los núcleos trigeminales del tronco del encéfalo
dan axones que atraviesan la línea media y ascienden hasta el núcleo ventral posteromedial (VPM) del tálamo a través del tracto
trigeminotalámico (también denominado lemnisco trigeminal).
Las neuronas en el VPM envían sus axones a las áreas corticales
SI y SII.
Vías centrales que transmiten
información propioceptiva del
cuerpo
Al igual que sus análogos para la sensibilidad cutánea, los
axones de las aferencias propioceptivas entran en la médula espinal a través de las raíces dorsales y, en gran parte de su recorrido, viajan con los axones que transmiten información cutánea.
Sin embargo, algunas diferencias en las vías de la médula espinal para las vías propioceptivas reflejan el papel importante que
desempeña la información propioceptiva en la regulación refleja
del control motor y en la percepción.
Primero, cuando entran en la médula espinal, muchas de las
fibras de las aferencias propioceptivas se bifurcan en las ramas
ascendentes y descendentes, las que, a su vez, envían ramas colaterales a varios segmentos medulares (Figura 9.9). Algunas ramas colaterales penetran en el asta dorsal de la médula espinal y
hacen sinapsis en neuronas situadas allí, así como en neuronas
del asta ventral. Estas sinapsis median, entre otras cosas, reflejos
segmentarios como el reflejo “rotuliano” o el reflejo miotático
descritos en el Capítulo 1; los Capítulos 16 y 17 describen estos
reflejos con más detalle.
Segundo, la información aportada por las aferencias propioceptivas es importante no solo para nuestra capacidad de percibir la posición de las extremidades; también es esencial para las
funciones del cerebelo: una estructura que regula el momento
oportuno de las contracciones musculares necesarias para realizar los movimientos voluntarios. En consecuencia, la información propioceptiva alcanza circuitos corticales más altos que las
ramas de las vías que también se dirigen al cerebelo, y algunos
de estos axones discurren a través de los tractos de la médula
espinal cuyos nombres reflejan su asociación con esta estructura.
La asociación con las vías cerebelosas es especialmente clara
para la vía que transmite información propioceptiva para la parte
inferior del cuerpo hasta los núcleos de la columna dorsal. Las
aferencias propioceptivas de primer orden que entran en la médula espinal entre los niveles mediolumbar y torácico (L2-T1)
hacen sinapsis en las neuronas del núcleo de Clarke, situado en
la cara medial del asta dorsal (véase Fig. 9.9, vía roja). Las aferencias que ingresan por debajo de este nivel ascienden a través
de la columna dorsal y luego hacen sinapsis con neuronas en el
núcleo de Clarke. Las neuronas de segundo orden del núcleo de
Clarke envían sus axones a la columna lateral posterior homolateral de la médula espinal, donde viajan hacia arriba hasta el
nivel del bulbo raquídeo en el tracto espinocerebeloso dorsal.
Estos axones continúan en el cerebelo, pero en su recorrido, dan
SISTEMA SOMATOSENSITIVO: TACTO Y PROPIOCEPCIÓN
Hacia el cerebelo y los núcleos
de la columna dorsal
Aferentes de los
husos musculares,
parte superior del
cuerpo
Médula
espinal
lumbar
FIGURA 9.9 Vías propioceptivas para la parte superior e inferior del cuerpo. Las aferencias propioceptivas para la parte inferior del cuerpo
hacen sinapsis sobre neuronas en el asta dorsal y
ventral de la médula espinal y en neuronas del núcleo de Clarke. Estas neuronas envían sus axones
a través del tracto espinocerebeloso dorsal hasta
los núcleos de la columna dorsal y el cerebelo. Las
Médula
espinal
cervical
Médula
espinal
torácica
201
Tracto
espinocerebeloso
dorsal
aferencias propioceptivas para la parte superior
del cuerpo también tienen sinapsis en las astas
dorsales y ventrales, pero luego ascienden a través
de los núcleos de la columna dorsal. Las neuronas
diana propioceptivas de los núcleos de la columna
dorsal envían sus axones a través de la línea media
y ascienden a través del lemnisco medial hasta el
núcleo ventral posterior (véase Fig. 9.8).
pos celulares de las neuronas propioceptivas de primer orden para el rostro tienen
Aferencias de los
una localización inusual: en lugar de resihusos musculares,
dir en el ganglio trigeminal, se encuentran
parte inferior del
dentro del sistema nervioso central, en el
cuerpo
núcleo mesencefálico del trigémino, un
conjunto bien definido de neuronas situadas en la extensión lateral de la región gris
central del mesencéfalo. Al igual que sus
análogos en los ganglios trigeminal y de las
raíces dorsales, estas neuronas seudounipolares tienen prolongaciones periféricas que
inervan husos musculares y órganos tendinosos de Golgi asociados con la musculatura facial (sobre todo,
de los músculos de la mandíbula) y prolongaciones centrales que
incluyen proyecciones hasta los núcleos del tronco encefálico
responsables del control reflejo de los músculos faciales. Aunque no está clara la vía exacta, la información proveniente de las
aferencias propioceptivas en el núcleo mesencefálico del trigémino también alcanza el tálamo y está representada en la corteza
somatosensitiva.
Núcleo
de Clarke
Médula
espinal
sacra
colaterales que hacen sinapsis con neuronas situadas inmediatamente por fuera del núcleo grácil (para este propósito, las “neuronas propioceptivas” de los núcleos de la columna dorsal). Los
axones de estas neuronas de tercer orden se decusan, se unen al
lemnisco medial, y acompañan a las fibras de los mecanorreceptores cutáneos en su recorrido hasta el VPL del tálamo.
Los aferencias propioceptivas de primer orden provenientes de
las extremidades superiores tienen un recorrido similar al de los
mecanorreceptores cutáneos (véase Fig. 9.9, vía azul). Entran
en la médula espinal y discurren a través de la columna dorsal
(fascículo cuneiforme) hasta el nivel del bulbo raquídeo, donde
hacen sinapsis sobre neuronas propioceptivas en los núcleos de
la columna dorsal. Las neuronas de segundo orden envían sus
axones a través de la línea media, donde se unen al lemnisco
medial y ascienden hasta el VPL del tálamo.
Vías centrales que transmiten
información propioceptiva del
rostro
Al igual que la información de los mecanorreceptores cutáneos, la información propioceptiva proveniente del rostro es
transmitida a través del nervio trigémino. Sin embargo, los cuer-
Componentes somatosensitivos
del tálamo
Cada una de las distintas vías somatosensitivas ascendentes
que se originan en la médula espinal y en el tronco encefálico
converge en el complejo ventral posterior del tálamo y terminan de forma organizada (Figura 9.10). Una de las características de organización de este complejo, que ilustra el patrón de
las terminaciones aferentes, es una representación del cuerpo y
de la cabeza. Como ya mencionamos, el núcleo ventral posterolateral (VPL), situado más lateralmente, recibe proyecciones
del lemnisco medial que transmiten información somatosensitiva del cuerpo y de la parte posterior de la cabeza, mientras
que el núcleo ventral posteromedial (VPM), situado más me-
202
CAPÍTULO 9
Corteza somatosensitiva
primaria (SI)
Corteza parietal
posterior
FIGURA 9.10 Diagrama de las porciones
somatosensitivas del tálamo y sus puntos
diana correspondientes en la circunvolución poscentral. El complejo nuclear ventral
Corteza
somatosensitiva
1
4
7
3b
posterior comprende el VPM, que transmite la
información somatosensitiva transportada por el
sistema trigeminal desde el rostro, y el VPL, que
transmite esta información desde el resto del
cuerpo. En el recuadro superior, se observa la or-
2
5
3a
Surco
central
Circunvolución
poscentral
Núcleo ventral
posteromedial
(VPM)
ganización de la corteza somatosensitiva primaria
en la circunvolución poscentral; aquí, en un corte
a través de la circunvolución desde adelante hacia
Tálamo
atrás. (De Brodal, 1992, y de Jones y cols., 1982.)
Corteza somatosensitiva
secundaria
(SII)
Núcleo ventral
posterolateral
(VPL)
Complejo VP
dialmente, recibe axones del lemnisco trigeminal que transmiten
información somatosensitiva del rostro. Además, las señales que
transmiten diferentes tipos de información somatosensitiva –por
ejemplo, aquellas que responden a diferentes tipos de mecanorreceptores, a las aferencias del huso muscular o a los órganos
tendinosos de Golgi– terminan en poblaciones separadas de
células de relevo dentro del complejo ventral posterior. Por lo
tanto, la información aportada por diferentes receptores somatosensitivos se mantiene segregada en su pasaje a los circuitos
corticales.
Corteza somatosensitiva
primaria
proyecta hasta neuronas corticales situadas en la capa 4 de la
corteza somatosensitiva primaria (véase Recuadro 26A para una
descripción de la laminación cortical). La corteza somatosensitiva primaria en los seres humanos (también llamada SI) se
sitúa en el giro poscentral del lóbulo parietal y comprende cuatro
regiones distintas o campos, denominados áreas 3a, 3b, 1 y 2 de
Brodmann (Figura 9.11A). Estudios de mapeos en seres humanos y en otros primates muestran además que cada una de estas
cuatro áreas corticales contiene una representación separada y
(A)
Área 1
Corteza
somatosensitiva
primaria (S1)
La mayoría de los axones que se originan en neuronas del complejo ventral posterior del tálamo se
Corteza
somatosensitiva
secundaria (S2)
región de la corteza humana a partir de la cual la se registra
actividad eléctrica luego de realizar una estimulación mecanosensitiva en diferentes partes del cuerpo. (Los pacientes del
(B)
Tronco
Cuello
Cabeza
Hombro
Brazo
Codo
Antebrazo
estudio fueron sometidos a procedimientos neuroquirúrgicos,
los cuales eran necesarios para llevar a cabo este mapeo). Si
bien actualmente los métodos por imágenes modernos están
refinando estos datos clásicos, el mapa somatotópico humano
maria, por las mismas razones (véase Cap. 19). (De Penfield y
cols., 1953, y de Corsi,1991.)
Área 3a
Área 3b
FIGURA 9.11 Orden somatotópico en la corteza somatosensitiva primaria humana. (A) Representación de la
definido por primera vez en la década de 1930 en general
mantuvo su validez. (B) Diagrama que muestra la representación somatotópica de partes del cuerpo de medial a lateral.
(C) Dibujo del homúnculo construido sobre la base de ese
mapeo. Obsérvese que la cantidad de corteza somatosensitiva dedicada a las manos y al rostro es mucho mayor que la
cantidad relativa de superficie corporal en estas regiones. Se
observa una desproporción similar en la corteza motora pri-
Área 2
Medial
Pierna
Pies
Dedos del pie
Genitales
Mano
Dedos 5
4
3
2
Pulgar
Ojos
Nariz
Rostro
Labio superior
Labio inferior
Mentón
Garganta
Lengua
Lateral
Dientes, mandíbula,
encías
(C)
SISTEMA SOMATOSENSITIVO: TACTO Y PROPIOCEPCIÓN
completa del cuerpo. En estos mapas somatotópicos, el pie, la
pierna, el tronco, los miembros anteriores y la cara están representados en una disposición medial a lateral, como se muestra
en la Figura 9.11B.
Una característica sobresaliente de los mapas somatotópicos,
reconocida poco después de su descubrimiento, es su falta de
representación del cuerpo humano en las proporciones reales.
Cuando los neurocirujanos determinaron la representación del
cuerpo humano en la corteza sensitiva (y motora) primaria,
el homúnculo (“hombrecillo”) definido por estos procedimientos
de mapeo tenía un rostro y manos macroscópicamente agrandados, en comparación con el torso y las extremidades proximales
(Figura 9.11C). Estas anomalías se originan porque la manipulación, la expresión facial y la palabra son extraordinariamente
importantes para los seres humanos y requieren muchos circuitos, tanto centrales como periféricos, para gobernarlos. Por
lo tanto, en los seres humanos, la médula espinal cervical está
agrandada para acomodar los circuitos extras relacionados con la
mano y con la extremidad superior, y, como afirmamos antes, la
densidad de los receptores es mayor en regiones como las manos
y los labios.
Estas distorsiones también son evidentes cuando se comparan mapas topográficos entre las especies. Por ejemplo, en el
cerebro de la rata, una cantidad desmesurada de corteza somatosensitiva está dedicada a representar sus grandes bigotes componentes clave de la aferencia somatosensitiva para ratas y ratones
(Recuadro 9B), mientras que los mapaches tienen una representación exagerada de sus patas y el ornitorrinco de su hocico. En
RECUADRO 9B Patrones de organización dentro de las cortezas sensitivas: módulos
encefálicos
En los últimos 40, años distintas observaciones aclararon que, en muchas partes
del encéfalo, hay una subestructura repetida en el interior de los mapas corticales somatosensitivos (y en muchos otros). Esta
subestructura adquiere la forma de unidades llamadas módulos, y cada módulo
comprende cientos o miles de células nerviosas en patrones repetidos. La ventaja
de estos patrones repetidos para la función
encefálica aún es, en parte, un misterio;
sin embargo, para los neurobiólogos, esos
patrones repetidos proporcionan indicios
importantes sobre la conectividad cortical
y los mecanismos por los que la actividad
neural influye en el desarrollo encefálico
(véanse Caps. 22 y 23).
En la década de 1920, el neuroanatomista español Rafael Lorente de Nó observó
por primera vez que la corteza somatosensitiva primaria comprende unidades
elementales de células conectadas verticalmente, sobre la base de sus estudios en
la rata. Sin embargo, la importancia de la
modularidad cortical siguió en gran parte
sin explicación hasta la década de 1950,
203
cuando algunos experimentos electrofisiológicos indicaron una disposición de unidades repetidas en los encéfalos de gatos y
posteriormente en monos. Vernon Mountcastle, un neurofisiólogo de Johns Hopkins
University School of Medicine, observó
que la penetración con microelectrodos
verticales en la corteza somatosensitiva
primaria de estos animales encontraba células que respondían al mismo tipo de estímulo presentado en la misma localización
sobre la superficie corporal. Poco después
del trabajo pionero de Mountcastle, David
Hubel y Torsten Wiesel descubrieron una
disposición similar en la corteza visual
primaria del gato. Tomadas en conjunto,
estas y otras observaciones condujeron a
Mountcastle al punto de vista más general
de que “el patrón elemental de organización de la corteza cerebral es una columna de orientación vertical o un cilindro
de células capaz de cumplir funciones de
aferencias-eferencias de complejidad considerable”. Desde estos descubrimientos a
fines de la década de 1950 y comienzos de
la de 1960, el punto de vista de que los cir-
(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(Continúa en la página siguiente)
Ejemplos de subestructuras modulares repetidas en el encéfalo de los mamíferos. (A) Columnas
de dominancia ocular en la capa IV de la corteza visual primaria (V1) del mono Rhesus. (B) Unidades repetidas denominadas “blobs” en las capas II y III en V1 de un mono ardilla. (C) Tiras en
las capas II y III en V2 de un mono ardilla. (D) Toneles en la capa IV en la corteza somatosensitiva
primaria de una rata. (E) Glomérulos del bulbo olfatorio de un ratón. (F) Unidades repetidas denominadas “barreloides” en el tálamo de una rata. Estos y otros ejemplos indican que la organización
modular es frecuente en el encéfalo. Estas unidades son del orden de cien a varios cientos de
micrones. (De Purves y cols., 1992.)
(F)
204
CAPÍTULO 9
RECUADRO 9B (continúa)
cuitos modulares representan una característica fundamental de la corteza cerebral
de los mamíferos ganó amplia aceptación
y muchas de estas entidades se describen
ahora en distintas regiones corticales (véase la figura).
Este conjunto de indicios para el patrón de los circuitos condujo a muchos
neurocientíficos a la conclusión, como
Mountcastle, de que los módulos son una
característica fundamental de la corteza
cerebral, esencial para la percepción, la
cognición y, tal vez, incluso la conciencia. A pesar de la prevalencia de los módulos, surgen algunos problemas con el
punto de vista de que las unidades modulares son universalmente importantes
en la función cortical. Primero, si bien se
observan con facilidad circuitos modulares de una clase dada en los encéfalos
de algunas especies, no se hallaron en
las mismas regiones encefálicas de otros
animales, a veces íntimamente relacionados. Segundo, no todas las regiones de la
corteza de los mamíferos están organizadas de forma modular. Tercero, no se
determinó una función constante de los
módulos, a pesar de todo el esfuerzo y la
especulación. Por lo tanto, esta característica sobresaliente de la organización
de la corteza somatosensitiva y de otras
regiones corticales (y algunas subcorticales) es un enigma.
Referencias
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cortical column would that be? Front. Neuroanat.
4 (May 31): 16.
Hortox, J. C. and D. L. Adams (2005) The cortical column: A structure without a function. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B 360: 837-862.
resumen, las aferencias sensitivas (o las eferencias motoras) que
son particularmente importantes para una especie dada tienen
relativamente más representación cortical.
Aunque la organización topográfica de varias áreas somatosensitivas es similar, las propiedades funcionales de las neuronas
Hacia las áreas
corticales motora
y premotora
Hacia la amígdala
y el hipocampo
Corteza somatosensitiva secundaria
3a
3b
1
Áreas
parietales
5, 7
2
Complejo ventral posterior del tálamo
FIGURA 9.12 Las conexiones en el interior de la corteza somatosensitiva establecen jerarquías funcionales. Las aferencias desde
el complejo ventral posterior del tálamo terminan en las áreas 3a, 3b, 1 y
2, con la máxima densidad de las proyecciones en el área 3b. Esta área a
su vez proyecta de forma considerable a las áreas 1 y 2, y las funciones de
estas áreas dependen de la actividad del área 3b. Todas las subdivisiones de
la corteza somatosensitiva primaria proyectan a la corteza somatosensitiva
secundaria; las funciones de SII son dependientes de la actividad de SI.
Hubel, D. H. (1988) Eye, Brain, and Vision.
Scientific American Library. New York: W. H.
Freeman.
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cortex gets its spots). Trends Neurosci. 15: 362369.
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structural organization of layer IV in the somatosensory region (SI) of mouse cerebral cortex.
The description of a cortical field composed of
discrete cytoarchitectonic units. Brain Res. 17:
205-242.
de cada región son distintas. Los experimentos llevados a cabo
en primates no humanos indican que las neuronas de las áreas 3b
y 1 responden primariamente a estímulos cutáneos, mientras que
las neuronas en el área 3a responden principalmente a la estimulación de los propioceptores; las neuronas del área 2 procesan
tanto estímulos táctiles como propioceptivos. Estas diferencias
en las propiedades de respuesta reflejan, al menos en parte, conjuntos paralelos de aferencias provenientes de clases de neuronas funcionalmente distintas en el complejo ventral posterior.
Además, un rico patrón de conexiones corticocorticales entre
las áreas SI contribuye significativamente a la elaboración de
las propiedades de respuesta SI. El área 3b recibe la mayor parte
de las aferencias del complejo ventral posterior y proporciona
una proyección particularmente densa hacia las áreas 1 y 2. Esta
disposición de las conexiones establece una jerarquía funcional
en la cual el área 3b sirve como primer paso obligatorio en el
procesamiento cortical de información somatosensitiva (Figura
9.12). Compatible con este punto de vista, las lesiones del área 3b
en primates no humanos producen déficit profundos en todas las
formas de sensaciones táctiles mediadas por mecanorreceptores
cutáneos, mientras que las lesiones limitadas a las áreas 1 y 2 conducen a déficit parciales y a una incapacidad para utilizar la información táctil para discriminar la textura de los objetos (déficit del
área 1) o el tamaño y la forma de los objetos (déficit del área 2).
Existen incluso parcelaciones más finas de poblaciones de neuronas funcionalmente distintas dentro de áreas corticales únicas.
Sobre la base de sus análisis de penetraciones con electrodos en
la corteza somatosensitiva primaria, Vernon Mountcastle fue el
primero en sugerir que las neuronas con propiedades similares
de respuesta podrían estar agrupadas juntas en “columnas” funcionalmente distintas que atraviesan la profundidad de la corteza.
205
SISTEMA SOMATOSENSITIVO: TACTO Y PROPIOCEPCIÓN
3b
(A)
1
(B)
8
Pie
DV
Pierna posterior
11
K
Panículos del pie
IV
V
III
II
I
DI
F
3b
1
Brazo
DIV
DIII
DII
Mentón
Tronco
Distal
Labio
inferior
Boca
Labio
superior
9
H
E
D
C
2
B
5
1
Medio
A
Proximal
(C)
Brazo
De adaptación lenta
K
H
J
L
I
G
C
11
9
10
B
5
8
3
A
D
9
6
7
E
H
Mentón
La
bio
Labio inf.
superior
De adaptación rápida
F
DV
II
I
DI
6
0,5 mm
4
3
F
J
I
Panículos
de la mano
IV
III
L
Foot
A. leg
Mano
DV
10
G
7
1
4
2
FIGURA 9.13 Las neuronas de la corteza somatosensitiva primaria
forman columnas funcionalmente distintas. (A) El mapa somatosensitivo primario del mono cara de búho se basó, al igual que para el ser humano de la Figura 9.11, en la reactividad eléctrica de la corteza a la estimulación periférica. La amplificación de la derecha muestra las áreas 3b y 1 de
Brodmann, que proyectan la mayor parte de la información mecanosensitiva
cutánea. La disposición generalmente es similar a la determinada en los
seres humanos. Obsérvese la presencia de regiones que están dedicadas a
la representación de los dedos individuales. (B) La organización modular de
las respuestas dentro de la representación de un único dedo, que muestra
la localización de las penetraciones con electrodos que encontraron res-
Más allá de la SI: vías
corticocorticales y descendentes
La información somatosensitiva se distribuye desde la corteza
somatosensitiva
primaria hasta los campos corticales de “orden
puestas de adaptación rápida (azul claro) y lenta (azul oscuro) dentro de la
superior”.
Uno
de
estos centros corticales de orden superior, la
representación del cuarto dedo. (C) Distribución de los campos receptivos
corteza
somatosensitiva
secundaria (SII), se ubica en el marde adaptación lenta y adaptación rápida utilizados para obtener el gráfico de
gen superior del surco lateral (véanse Figs. 9.10 y 9.11). La SII
(B). Aunque los campos receptivos de estas diferentes clases de aferencias
se superponen sobre la superficie cutánea, están segregados dentro de la
recibe proyecciones convergentes de todas las subdivisiones de
representación cortical. (A, de Kaas, 1983; C, de Sur y cols., 1984.)
la SI y estas aferencias son necesarias para la función de la SII;
las lesiones de SI eliminan las respuestas somatosensitivas de las
neuronas SII. El área SII envía proyecciones hacia las estructuras límbicas, como la amígdala y el hipocampo (véanse Cap. 29
Estudios posteriores de penetraciones con electrodos finamente y 31). Se cree que estas últimas vías desempeñan un papel muy
espaciados en el área 3b proporcionaron fuerte evidencia en apo- importante en el aprendizaje y la memoria táctil.
yo de esta idea, lo que demostró que las neuronas con respuestas
Las neuronas en SI también proyectan hacia las áreas pariea mecanorreceptores de adaptación rápida y lenta se agrupaban tales posteriores al área 2, sobre todo, las áreas 5a y 7b. Estas
en zonas separadas dentro de la representación de un único dedo áreas reciben proyecciones directas del área 2 y, a su vez, envían
(Figura 9.13). Se han descrito grupos similares de neuronas que aferencias a neuronas de las áreas motora y premotora del lóbulo
responden preferencialmente a diferentes aferencias somatosen- frontal. Es una vía importante mediante la cual la información
sitivas en las áreas 1 y 2. Esta organización modular de las áreas derivada de aferencias propioceptivas que señalan el estado accorticales, característica fundamental de la organización cortical, tual de ganancias en la contracción muscular accede a circuitos
es especialmente pronunciada en las áreas corticales visuales que inician movimientos voluntarios. En términos generales, las
(véase Cap. 11). Aunque estos patrones reflejan la especificidad proyecciones desde la corteza parietal hasta la corteza motora
en los patrones subyacentes de las conexiones talamocorticales y son fundamentales para integrar la información sensitivomotora
corticocorticales, la importancia funcional de las columnas sigue (véanse Caps. 20 y 26, que consideran las funciones de las regiosiendo poco clara (véase Recuadro 9B).
nes de “asociación” de la corteza cerebral).
206
CAPÍTULO 9
Por último, una característica fundamental, pero a menudo
descuidada del sistema somatosensitivo, es la presencia de proyecciones descendentes masivas. Estas vías se originan en campos corticales sensitivos y discurren hasta el tálamo, el tronco
del encéfalo y la médula espinal. En efecto, las proyecciones
descendentes desde la corteza somatosensitiva superan en número a las vías somatosensitivas ascendentes. Aunque su papel
fisiológico no es bien conocido, en general se acepta (con cierto
apoyo experimental) que las proyecciones descendentes modulan el flujo ascendente de información sensitiva a nivel del tálamo y del tronco del encéfalo.
3
2
5
1
Representación
de la mano
Corteza somatosensitiva
(C) Representación
de la mano dos
meses después de
la amputación
del dedo 3
(B) Representación de
la mano normal
5
Rostral
El análisis de los mapas de la superficie cerebral en la corteza
somatosensitiva primaria y las respuestas a patrones alterados de
actividad en las aferencias periféricas resultaron efectivos a la hora
de comprender el potencial para la reorganización de los circuitos
corticales en los adultos. Jon Kaas y Michael Merzenich fueron
los primeros en explorar esta cuestión al examinar el impacto de
las lesiones periféricas (p. ej., el corte de un nervio que inerva la
mano o la amputación de un dedo) sobre los mapas topográficos
de la corteza somatosensitiva. Inmediatamente después de la lesión, se observó que la región correspondiente de la corteza no
respondía. Sin embargo, después de algunas semanas, el área que
no respondía se volvió reactiva a la estimulación de las regiones
vecinas de la piel (Figura 9.14). Por ejemplo, al amputar el tercer
dedo, las neuronas corticales que antes respondían a la estimulación de ese dedo respondían ahora a la estimulación de los dedos 2
o 4. Por lo tanto, la representación central de los dedos restantes se
había ampliado para abarcar el territorio cortical que había perdido sus aferencias principales. Este “remapeo funcional” también
ocurre en los núcleos somatosensitivos del tálamo y del tronco
del encéfalo; en efecto, algo de la reorganización de los circuitos
corticales puede depender de esta plasticidad subcortical concomitante. Este tipo de adaptación del sistema somatosensitivo pue-
4
1
3b
4
Plasticidad en la corteza cerebral
del adulto
(A)
(A) Cerebro del mono búho
3
3
2
2
1
1
1
FIGURA 9.14 Cambios funcionales en la corteza somatosensitiva
después de la amputación de un dedo. (A) Esquema de la corteza
somatosensitiva en el mono cara de búho, que muestra la localización aproximada de la representación de la mano. (B) Representación de la mano en
el animal antes de la amputación; los números corresponden a diferentes
dígitos. (C) Mapa cortical determinado en el mismo animal dos meses después de la amputación del dedo 3. El mapa ha cambiado sustancialmente;
las neuronas en el área que antes respondían a la estimulación del dedo
3 ahora responden a la estimulación de los dedos 2 y 4. (De Merzenich y
cols., 1984.)
de contribuir a la alteración de la sensibilidad de los miembros
“fantasma” después de la amputación (véase Recuadro 10D). Se
han demostrado cambios plásticos similares en las cortezas visual,
auditiva y motora, lo que sugiere que cierta capacidad para reorganizarse después de la privación periférica o de una lesión es una
propiedad general de la neocorteza madura.
Después de la estimulación
diferencial
4
2
Lateral
Antes de la estimulación
diferencial
4
Caudal
2
(C)
5
4
1
(B)
5
3
5
FIGURA 9.15 Expansión funcional de una representación cortical debido a una tarea conductual
repetitiva. (A) Un mono cara de búho fue entrenado
en una tarea que requería el uso importante de los dedos 2, 3 y, en ocasiones, 4. (B) Mapa de los dedos en la
corteza somatosensitiva primaria antes del entrenamiento. (C) Después de varios meses de “práctica”, una región
más grande de la corteza contenía neuronas activadas
1 mm
por los dedos utilizados en la tarea. Obsérvese que las
disposiciones específicas de las representaciones de los
dedos son algo diferentes de aquellas del mono que se
muestran en la Figura 9.14, lo que indica la variabilidad
de la representación cortical en animales particulares (De
Jerkins y cols., 990.)
SISTEMA SOMATOSENSITIVO: TACTO Y PROPIOCEPCIÓN
También pueden ocurrir cambios apreciables en la representación cortical en respuesta a los cambios fisiológicos en la experiencia sensitiva o motora. Por ejemplo, si un mono es entrenado
para utilizar un dedo específico para una tarea particular que se
repite muchas veces, la representación funcional de ese dedo,
determinada mediante mapeo electrofisiológico, puede expandirse a expensas de los otros dedos (Figura 9.15). De hecho, pueden detectarse cambios importantes en los campos receptivos
de las neuronas somatosensitivas cuando se bloquea transitoriamente un nervio periférico con un anestésico local. La pérdida
transitoria de aferencias sensitivas desde un área pequeña de piel
induce una reorganización reversible de los campos receptivos
de las neuronas corticales y subcorticales. Durante este período,
las neuronas asumen nuevos campos receptivos que responden a
la estimulación táctil de la piel que rodea a la región anestesiada.
Una vez que ceden los efectos del anestésico local, los campos
receptivos de las neuronas corticales y subcorticales retornan a
su tamaño habitual. La experiencia frecuente de un área anestesiada de la piel que se percibe desproporcionadamente grande –como se experimenta, por ejemplo, después de la anestesia
dental– puede ser consecuencia de este cambio transitorio.
A pesar de estas observaciones intrigantes, no se conoce el
mecanismo, el propósito ni la importancia de la reorganización
de los mapas sensitivomotores que ocurre en la corteza del adulto. Indudablemente, ocurren cambios en los circuitos corticales
del encéfalo del adulto. Sin embargo, siglos de observaciones
clínicas indican que estos cambios pueden tener un valor limitado para la recuperación de la función después de la lesión cerebral y es muy probable que puedan conducir a síntomas que
impidan hacer nada más que mejorar la calidad de vida después
del daño neural. Dado su carácter rápido y reversible, la mayoría
de estos cambios en la función cortical probablemente refleje
alteraciones en la fuerza de las sinapsis ya presentes. En efecto,
encontrar formas para prevenir o redirigir los eventos sinápticos
que subyacen a la plasticidad inducida por la lesión podría reducir el impacto a largo plazo del daño encefálico agudo.
Resumen
Los componentes del sistema somatosensitivo procesan información transmitida por los estímulos mecánicos que inciden
sobre la superficie corporal (mecanorrecepción cutánea) o que
son generados en el cuerpo propiamente dicho (propiocepción).
El procesamiento somatosensitivo es realizado por neuronas distribuidas en varias estructuras encefálicas que están conectadas
por vías ascendentes y descendentes. La transmisión de la información mecanosensitiva aferente desde la periferia hasta el
encéfalo comienza con distintos tipos de receptores que inician
potenciales de acción. Esta actividad es transmitida centralmente a través de cadenas de células nerviosas, denominadas neuronas de primer, de segundo y de tercer orden. Las neuronas de
primer orden se localizan en los ganglios de las raíces dorsales
y de los nervios craneales. Las neuronas de segundo orden se sitúan en los núcleos del tronco encefálico. Las neuronas de tercer
207
orden se encuentran en el tálamo, desde donde proyectan hacia
la corteza cerebral. Estas vías están dispuestas topográficamente
en todo el sistema, y la cantidad del espacio cortical y subcortical asignada a las distintas partes del cuerpo es proporcional a
la densidad de los receptores periféricos. Estudios en primates
no humanos muestran que regiones corticales específicas corresponden a cada submodalidad funcional; por ejemplo, el área 3b
procesa la información proveniente de receptores cutáneos de
bajo umbral, mientras que el área 3a procesa aferencias provenientes de propioceptores. Por lo tanto, al menos dos criterios
amplios operan en la organización del sistema somatosensitivo:
modalidad y somatotopía. El resultado final de esta interacción
compleja es la representación perceptual unificada del cuerpo y
su interacción continua con el entorno.
Lecturas adicionales
Revisiones
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CAPÍTULO 9
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209
CAPÍTULO 2
10
Dolor
Aspectos generales
AUNQUE RESULTA NATURAL SUPONER que las sensaciones asociadas con
los estímulos nocivos surgen de la estimulación excesiva de los mismos receptores que generan
otras sensaciones somáticas (como las explicadas en el Capítulo 9), no sucede así. La percepción de los estímulos nocivos, denominada nocicepción, depende de receptores y vías específicos. Además, la respuesta de un organismo a los estímulos nocivos es multidimensional, y
comprende componentes discriminativos, afectivos y motivacionales. La distribución central de
la información nociceptiva es correspondientemente compleja, y comprende múltiples áreas en
tronco del encéfalo, tálamo y encéfalo anterior. Dada la importancia fundamental del dolor en
la práctica clínica (tanto como diagnóstico y como foco del tratamiento) y los muchos aspectos
de la fisiología y la farmacología del dolor que no se conocen aún de forma perfecta convierten a
la nocicepción en un área de investigación extremadamente activa.
Nociceptores
Las terminaciones de las células nerviosas relativamente poco especializadas que inician la
sensación de dolor se denominan nociceptores (noci deriva del latín nocere, “herir”). Al igual
que otros receptores cutáneos y subcutáneos, transducen distintos estímulos en potenciales del
receptor, que a su vez desencadenan potenciales de acción aferentes. Más aun, los nociceptores,
al igual que otros receptores somatosensitivos, surgen de los cuerpos celulares en los ganglios
de las raíces dorsales (o el ganglio trigeminal) que envían una prolongación axónica a la periferia y la otra a la médula espinal o el tronco encefálico (véase Figura 9.1).
Dado que los axones nociceptivos periféricos culminan en “terminaciones libres” no especializadas desde el punto de vista morfológico, por convención se categoriza a los nociceptores
según las propiedades de los axones asociados con ellos (véase Cuadro 9.1). Como se describió en el capítulo anterior, los receptores somatosensitivos responsables de la percepción
de estímulos mecánicos inocuos se asocian con axones mielínicos que tienen velocidades de
conducción relativamente rápidas. Por el contrario, los axones asociados con los nociceptores
conducen en forma relativamente lenta, y son solo algo mielínicos o, lo que es más común,
amielínicos. En consecuencia, los axones que transmiten información acerca del dolor caen
en el grupo Aδ de axones amielínicos, que conducen a alrededor de 5-30 m/s, o en el grupo
de fibras C de axones amielínicos, que conducen a velocidades en general inferiores a 2 m/s.
210
CAPÍTULO 10
(A)
(B)
Registrar
Estímulo
de calor
Nociceptor
45°C
Estímulo
Termorreceptor
no nociceptivo
(C)
FIGURA 10.1 Base neuronal del dolor. Demostración experimental de que la nocicepción involucra neuronas especializadas,
no simplemente una descarga excesiva de las neuronas que
responden a las intensidades normales del estímulo. (A) Disposi-
Termorreceptor
Magnitud de
la respuesta
aferente
(potenciales
de acción por
segundo)
ción para el registro transcutáneo de las fibras nerviosas. (B) En el
rango del estímulo doloroso, los axones de los termorreceptores
disparan potenciales de acción con la misma frecuencia que en
temperaturas inferiores; sin embargo, la cantidad y la frecuencia
de los potenciales de acción en la fibra nociceptiva aumentan.
(Obsérvese que los 43 ºC son el umbral aproximado para el
dolor.) (C) Resumen de resultados. (De Fields, 1987.)
Por lo tanto, aun cuando la conducción de toda la información
nociceptiva es relativamente lenta, hay vías rápidas y lentas para
el dolor.
Hace cierto tiempo, en algunos estudios llevados a cabo tanto en seres humanos como en animales de experimentación se
demostró que los axones de conducción rápida que controlan
la sensación somatosensitiva no participan en la transmisión
de dolor. En la Figura 10.1 se muestra un experimento típico
de este tipo. Los axones periféricos que responden a estímulos
mecánicos o térmicos no dolorosos, no descargan a una mayor
frecuencia cuando los estímulos dolorosos se aplican en la misma región de la superficie cutánea. Por otra parte, los axones
nociceptivos comienzan a descargar solo cuando la fuerza del
estímulo (un estímulo térmico en el ejemplo de la Figura 10.1)
alcanza niveles elevados; con la misma intensidad del estímulo,
otros termorreceptores descargan con una frecuencia no diferente de la frecuencia máxima ya lograda en el intervalo de temperatura no dolorosa, lo que indica que hay tanto termorreceptores
nociceptivos como no nociceptivos. Igualmente importante, una
estimulación directa sobre las aferencias somatosensitivas de
gran diámetro a cualquier frecuencia, no produce sensaciones
descritas como dolorosas. Por el contrario, las fibras Aδ y C de
conducción más lenta y menor diámetro son activas cuando se
entregan estímulos dolorosos; asimismo, cuando se estimulan
en forma directa en los seres humanos producen sensaciones de
dolor.
Entonces, ¿cómo consiguen estas diferentes clases de nociceptores dar lugar a la percepción del dolor? Como ya mencionamos, una forma para determinar la respuesta es estimular di-
Nociceptor
0
40
45
Temperatura (°C)
50
ferentes nociceptores en seres humanos voluntarios mientras se
anotan las sensaciones comunicadas. En general, se describieron
dos categorías de sensaciones dolorosas: un primer dolor agudo y una sensación más tardía difusa y más duradera que suele
llamarse segundo dolor (Figura 10.2A). La estimulación de los
axones Aα y Aβ de conducción rápida en los nervios periféricos
no produce la sensación de dolor. Sin embargo, cuando se eleva
la intensidad del estímulo hasta un nivel que activa un subgrupo
de fibras Aδ, se comunica una sensación de hormigueo o, si la
estimulación es de intensidad suficiente, una sensación de dolor
agudo. Si se incrementa aun más la intensidad del estímulo, de
modo que entren en juego los axones de las fibras C de conducción lenta y diámetro pequeño, se experimenta una sensación de
dolor más sordo y duradero. También es posible anestesiar de
manera selectiva las fibras C y las fibras Aδ; en general, en estos
experimentos de bloqueo selectivo se confirmó que las fibras Aδ
son responsables del primer dolor y que las fibras C responden
por el segundo dolor más sordo y duradero (Figura 10.2B,C).
Se sabe ahora que los nociceptores Aδ de conducción más
rápida pertenecen a dos clases principales. Las fibras tipo i Aδ
responden a una estimulación mecánica y química peligrosamente intensa pero tienen umbrales de calor relativamente altos,
mientras que las fibras tipo ii Aδ tienen sensibilidades complementarias –es decir, umbrales para el calor mucho más bajos,
pero umbrales muy altos para la estimulación mecánica–. Por lo
tanto, el sistema Aδ tiene vías especializadas para la transmisión
del calor y los estímulos nociceptivos mecánicos. La mayoría
de los nociceptores de fibras C amielínicas de conducción más
lenta responden a todas las formas de estímulos nociceptivos
–térmicos, mecánicos y químicos– y por lo tanto se dice que
son polimodales. Sin embargo, los nociceptores de las fibras C
también son heterogéneos, con subgrupos que responden preferentemente al calor o a la estimulación química más que a la estimulación mecánica. Otros subtipos de nociceptores de fibras C
responden especialmente a los irritantes químicos, las sustancias
ácidas o el frío. En resumen, cada una de las clases principales
de aferencias nociceptivas está compuesta por múltiples subtipos con diferentes perfiles de sensibilidad.
Intensidad subjetiva del dolor
DOLOR
(A)
Fibra Aδ
Fibra C
(B)
Primer
dolor
Segundo
dolor
211
(C)
Tiempo
FIGURA 10.2 Primero y segundo dolor. El dolor puede separarse en
una percepción temprana de dolor agudo y una sensación más tardía de
una cualidad más sorda y quemante. (A) El primero y el segundo dolor,
como se denomina a estas sensaciones, son transmitidos por axones diferentes, como puede demostrarse por (B) el bloqueo selectivo de los axones
mielínicos de conducción más rápida que transmiten dolor o (C) el bloqueo
de las fibras C de conducción más lenta que transmiten la sensación del
segundo dolor. (De Fields, 1990.)
Transducción y transmisión de las
señales nociceptivas
Dada la variedad de estímulos (mecánicos, térmicos y químicos) que pueden originar sensaciones dolorosas, la transducción
de señales nociceptivas es una tarea compleja. Si bien persisten
muchos interrogantes, algunas nociones provienen de la identificación de receptores específicos asociados a la sensación de
calor nocivo. El umbral para percibir un estímulo térmico como
nocivo es de alrededor de 43 °C (110 °F) y este umbral doloroso corresponde a la sensibilidad de los subtipos de terminaciones nociceptivas de fibras Aδ y C. El receptor que confiere esta
sensibilidad al calor también confiere sensibilidad a la capsaicina, el ingrediente de los pimientos chiles responsable de las
parestesias o la sensación ardiente producida por los alimentos
picantes (Recuadro 10A). El denominado receptor vanilloide
(TRPV1), que se encuentra tanto en las fibras C como en las Aδ,
es miembro de una familia más grande de canales del potencial
transitorio de receptor (TRP), identificada por primera vez en
estudios de las vías de fototransducción en las moscas de las
fruta que actualmente se sabe que comprenden gran cantidad
de receptores sensibles a diferentes intervalos de calor y frío.
Desde el punto de vista estructural, los canales TRP se asemejan
a los del potasio con puerta de voltaje o a los canales con puerta
de nucleótidos cíclicos, con seis dominios transmembrana con
un poro entre los dominios 5 y 6. En condiciones de reposo, el
poro del canal está cerrado. En el estado activado abierto, estos
receptores permiten la entrada de sodio y calcio que inicia la
generación de potenciales de acción en las fibras nociceptivas.
Como el mismo receptor responde al calor y a la capsaicina, no
es sorprendente que muchas personas experimenten que el gusto
del chile es “caliente”. Sin embargo, un enigma es por qué el
sistema nervioso ha desarrollado receptores que son sensibles
a una sustancia química en los pimientos chiles. Como sucede
con otros compuestos vegetales que activan selectivamente los
receptores neurales (véase la explicación de los opioides, pp.
224-225), parece probable que los receptores TRVP1 detecten
sustancias endógenas cuya estructura química se asemeja a la
capsaicina. De hecho, algunas pruebas recientes sugieren que
los “endovainilloides” son producidos por tejidos periféricos en
respuesta a la lesión y que estas sustancias, junto con otros factores, contribuyen a la respuesta nociceptiva a la lesión.
Los receptores responsables de la transducción de formas
mecánicas y químicas de estimulación nociceptiva no son tan
bien conocidos. Se han identificado algunos candidatos diferentes para los mecanotransductores, incluidos otros miembros de
la familia TRP (TRPV2 y TRPA1) y algunos miembros de la
familia ASIC (canales iónicos sensibles al ácido, “acid-sensing
ion channels”). Los canales TRP también parecen ser responsables de la detección de irritantes químicos en el entorno. Se
ha demostrado que TRPA1 en particular es sensible a un grupo
diverso de irritantes químicos, que incluyen los ingredientes picantes en las plantas de mostaza y ajo, así como irritantes volátiles presentes en el gas de las lágrimas, los gases de escape
de los vehículos y los cigarrillos. El subtipo de canal ASIC3 es
expresado específicamente en los nociceptores y también está
bien representado en las fibras que inervan el músculo esquelético y cardíaco. Se cree que los canales ASIC3 son responsables
del dolor muscular y cardíaco resultado de los cambios en el
pH asociado con isquemia. La base molecular compleja de la
mecanonocicepción y la quimionocicepción es un área de investigación activa fundamental para el conocimiento de los pasos
iniciales en las vías neurales que contribuyen al dolor.
Los potenciales graduados que se originan en receptores de
las ramas distales de las fibras nociceptivas deben transformar-
212
CAPÍTULO 10
RECUADRO 10A Capsaicina
La capsaicina, el principal ingrediente
responsable de la acritud de los pimientos
picantes, es ingerida diariamente por más
de un tercio de la población del mundo. La
capsaicina activa respuestas en un subgrupo de fibras C nociceptivas (nociceptores
polimodales) al abrir canales iónicos con
puerta de ligando que permiten el ingreso de Na+ y Ca2+. Uno de estos canales,
TRPV1, se clonó y se observó que era activado por capsaicina, ácido y anandamida (un compuesto endógeno que también
activa los receptores de cannabanoides) y
por el calentamiento del tejido hasta unos
43 °C. En consecuencia, es probable que la
anandamida y la temperatura sean los activadores endógenos de estos canales. Los
ratones cuyos receptores TRPV-1 fueron
eliminados genéticamente beben soluciones de capsaicina como si fueran agua. Se
encontraron receptores de capsaicina en
los nociceptores polimodales de todos los
mamíferos, pero no están presentes en las
aves (lo que ha conducido a la producción
de alpiste mezclado con capsaicina a prueba de ardillas).
Cuando se aplica a las membranas mucosas de la cavidad oral, la capsaicina actúa como irritante y produce reacciones
protectoras. Cuando se inyecta en la piel,
genera un dolor ardiente e hiperalgesia a
los estímulos térmicos y mecánicos. Las
aplicaciones repetidas de capsaicina también desensibilizan las fibras dolorosas e
impiden que los neuromoduladores como
la sustancia P, VIP y somatostatina sean
liberados por las terminaciones nerviosas
periféricas y centrales. En consecuencia,
la capsaicina se utiliza clínicamente como
agente analgésico y antiinflamatorio. Suele aplicarse en forma tópica en una crema
(al 0,075%) para aliviar el dolor asociado
(A)
con artritis, neuralgia posherpética, mastectomía y neuralgia del trigémino. Por
lo tanto, este notable irritante químico no
solo da placer al gusto en gran escala, sino
que también es útil para aliviar el dolor.
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(B) Capsaicina
CH3O
Chile rojo
Habanero
O
N
H
HO
Jalapeño
(D)
Capsaicina
Ca2+
Na+
Calor
(C)
H+
Exterior
Interior
(A) Algunos pimientos populares que contienen capsaicina. (B) Estructura
química de la capsaicina. (C) Molécula de la capsaicina. (D) Diagrama del
Receptor
VR-1
canal de receptor de VR-1/capsaicina. Este canal puede ser activado por capsaicina intercelularmente o por calor o protones (H+) en la superficie celular.
se en potenciales de acción para ser transmitidos a las sinapsis
en el asta dorsal de la médula espinal. Los canales del sodio y
del potasio con puerta del voltaje son fundamentales para este
proceso (véase Capítulo 4), y un subtipo específico de canal
del sodio –Nav1.7– parece ser especialmente importante para
la transmisión de la información nociceptiva. La alteración de
la actividad de Nav1.7 es responsable de distintos trastornos de
dolor humano. Las mutaciones del gen NAV1.7 que conducen
a la pérdida de la función de este canal producen incapacidad
para detectar estimulación nociva, mientras que las mutaciones
que conducen a hiperexcitabilidad del canal se asocian con trastornos dolorosos que causan sensaciones ardientes intensas. El
gen NAV1.8 es expresado intensamente por los nociceptores de
fibras C y, sobre la base de estudios en ratones, la proteína se ha
asociado con la transmisión de información mecánica y térmica
nociva. El desarrollo de anestésicos locales específicos de estas
DOLOR
sustancias de los canales del sodio puede seguir siendo la clave
para el tratamiento de distintos síndromes dolorosos intratables.
Las vías centrales del dolor son
distintas de las vías
mecanosensitivas
Las vías responsables del dolor se originan con otras neuronas sensitivas en los ganglios de las raíces dorsales y, al igual
que otras células nerviosas sensitivas, los axones centrales de las
células nerviosas nociceptivas ingresan en la médula espinal a
través de las raíces dorsales (Figura 10.3A). Cuando estos axones de proyección central alcanzan el asta dorsal de la médula
espinal, se ramifican en colaterales ascendentes y descendentes,
los que forman el tracto dorsolateral de Lissauer (llamado así
en honor al neurólogo alemán que describió esta vía por primera
vez a fines del siglo xix). En los casos típicos, los axones del
tracto de Lissauer se dirigen hacia arriba y hacia abajo por uno
o dos segmentos de la médula espinal antes de penetrar en la
sustancia gris del asta dorsal. Una vez allí, los axones dan origen
(A)
Izquierda
Derecha
Axón ascendente
del tracto
anterolateral
Aferencia
nociceptivo
Ganglio de la
raíz dorsal
Tracto de
Lissauer
(B)
Fibra C
Fibra Ab
Zona marginal
Sustancia
gelatinosa
Núcleo
propio
Base del
asta dorsal
1
2
3
4
5
6
Decusación
213
a ramas que hacen contacto con neuronas de segundo orden situadas en las láminas de Rexed 1, 2 y 5. (Las láminas de Rexed
son las divisiones descriptivas de la sustancia gris medular en el
corte transversal, llamadas así en honor al neuroanatomista que
describió estos detalles en la década de 1950; véanse Cuadro A1
y Figura A6 en el Apéndice). Las láminas 1 y 5 contienen neuronas de proyección cuyos axones discurren hasta los puntos diana
en el tronco encefálico y el tálamo. La lámina 2 contiene las interneuronas de la médula espinal. Estas terminaciones aferentes
están organizadas en una forma específica de las láminas; por
ejemplo, las fibras C terminan exclusivamente en las láminas de
Rexed 1 y 2, mientras que las fibras Aδ terminan en las láminas
1 y 5. Las aferencias nociceptivas (Aβ) terminan primariamente
en la lámina 5, y un subgrupo de las neuronas de la lámina 5
recibe aferencias convergentes desde aferencias nociceptivas y
no nociceptivas. Estas neuronas multimodales de la lámina 5 se
denominan neuronas de rango dinámico amplio. Algunas de
ellas reciben también aferencias sensitivas viscerales, lo que las
convierte en un sustrato probable del dolor referido (es decir, el
dolor que se origina en el daño de los órganos viscerales pero
que es percibido erróneamente como proveniente de una localización somática). El ejemplo clínico más común es la angina,
en la cual la escasa perfusión del músculo cardíaco es percibida
erróneamente como dolor en la pared torácica, el hombro y el
brazo y la mano izquierdos (Recuadro 10B).
Los axones de las neuronas de segundo orden en las láminas
1 y 5 del asta dorsal de la médula espinal atraviesan la línea
media y ascienden hasta el tronco del encéfalo y el tálamo en el
cuadrante anterolateral (también denominado ventrolateral) de
la mitad contralateral de la médula espinal (Figura 10.3B). Por
esta razón, la vía neural que transmite información sobre dolor
y temperatura a los centros superiores se denomina a menudo
sistema anterolateral, para distinguirla del sistema de columna
dorsal-lemnisco medio que transmite información mecanosensitiva (véase Capítulo 9).
Los axones que transmiten información para el sistema anterolateral y el sistema columna dorsal-lemnisco medio discurren
en diferentes partes de la sustancia blanca de la médula espinal.
Esta diferencia proporciona un signo de relevancia clínica que es
útil para definir la localización de una lesión en la médula espinal. Los axones de las neuronas de primer orden para el sistema
FIGURA 10.3 Sistema anterolateral. (A) Las aferencias primarias en
los ganglios de las raíces dorsales envían sus axones a través de las raíces
dorsales para terminar en el asta dorsal de la médula espinal. Las aferencias
se ramifican y discurren por varios segmentos hacia arriba y debajo de la
médula espinal en el tracto de Lissauer y dan origen a las ramas colaterales
que terminan en el asta dorsal. Las neuronas de segundo orden en el asta
dorsal envían sus axones (negro) a través de la línea media para ascender
hasta niveles superiores en la columna anterolateral de la médula espinal.
(B) Las aferencias de las fibras C terminan en las láminas de Rexed 1 y
2 del asta dorsal, mientras que las fibras Aδ terminan en las capas 1 y 5.
Los axones de segundo orden en las láminas 1 y 5 cruzan la línea media y
ascienden hasta los centros superiores.
214
CAPÍTULO 10
RECUADRO 10B Dolor referido
Es sorprendente, pero hay pocas neuronas
en el asta dorsal de la médula espinal especializadas solo en la transmisión del dolor visceral (interno). Como es evidente,
nosotros reconocemos ese dolor, pero se
transmite centralmente a través de las neuronas del asta dorsal que también están involucradas en el dolor cutáneo. Como resultado de esta disposición, la enfermedad
de un órgano interno a veces se percibe
como dolor cutáneo. Como consecuencia,
el paciente puede concurrir a la consulta
médica por dolor en un sitio que no es el de
origen real; esto se denomina dolor referi-
do. El ejemplo clínico más frecuente es el
dolor anginoso (el que surge del músculo
cardíaco cuando no es perfundido con la
sangre suficiente) atribuido a la pared torácica superior, con irradiación al brazo y la
mano izquierdos. Otros ejemplos importantes son el dolor vesicular referido a la
región escapular, el dolor esofágico referido a la pared torácica, el dolor ureteral (p.
ej., por la evacuación de un cálculo renal)
referido a la pared abdominal inferior, el
dolor vesical referido al periné y el dolor
del apéndice inflamado referido a la pared
abdominal inferior que rodea el ombligo.
El conocimiento del dolor referido puede
conducir a un diagnóstico más certero que,
de otro modo, podría omitirse.
Bibliografía
Capps, J. A. and G. H. Coleman (1932) An
Experimental and Clinical Study of Pain in the
Pleura, Pericardium, and Peritoneum. New York:
Macmillan.
Head, H. (1893) On disturbances of sensation
with special reference to the pain of visceral
disease. Brain 16: 1-32.
Kellgrew, J. H. (1939-1942) On the distribution
of pain arising from deep somatic structures with
charts of segmental pain Clin. Sci. 4: 35-46.
Corazón
Urinario/vesical
Uréter izquierd o
Próstata
Esófago
Ejemplos de dolor que surgen de un trastorno visceral
referido a una región cutánea (color).
columna dorsal-lemnisco medio entran en la médula espinal, giran y ascienden por las columnas dorsales homolaterales en todo
el camino en la médula, donde hacen sinapsis sobre las neuronas
de los núcleos de la columna dorsal (Figura 10.4A). Los axones
de las neuronas de los núcleos de la columna dorsal atraviesan
luego la línea media y ascienden hasta el tálamo homolateral.
Por el contrario, el punto de cruzamiento para la información
transmitida por el sistema anterolateral se ubica en el interior
de la médula espinal. Las neuronas de primer orden que constituyen al sistema anterolateral terminan en el asta dorsal, y las
neuronas de segundo orden en el asta dorsal envían sus axones
a través de la línea media y ascienden en la mitad contralateral
de la médula espinal (en el asta anterolateral) hasta sus puntos
diana en el tálamo y el tronco encefálico.
Debido a esta diferencia anatómica en el sitio de decusación,
una lesión unilateral de la médula espinal conduce a síntomas
del sistema columna dorsal-lemnisco medio (pérdida de sensibilidad de tacto, presión, vibración y propiocepción) del lado del
cuerpo homolateral a la lesión, y síntomas anterolaterales (déficit de percepción de dolor y temperatura) del lado contralateral
DOLOR
215
FIGURA 10.4 Vías nociceptivas y
mecanosensitivas. Como se muestra
aquí, el sistema anterolateral (azul) cruza y
asciende por la columna anterolateral de la
médula espinal, mientras que el sistema de
columnas dorsales-lemnisco medial (rojo)
asciende por la columna dorsal homolateral. Una lesión restringida a la mitad izquierda de la médula espinal produce pérdida
sensitiva disociada y déficit mecanosensitivo en la mitad izquierda del cuerpo, con
la aparición de un déficit termoalgésico del
lado derecho.
Sensibilidad
normal
Columna
dorsal
Lesión
Columna
anterolateral
Zona de pérdida
completa de
sensibilidad
Lesión
(torácica inferior)
Disminución
de la sensibilidad de
discriminación de dos
puntos, vibración y
propiocepción
Disminución de
la sensibilidad
termoalgésica
Aferencias
nociceptivos
Aferencias
mecanorreceptores
Derecha
Izquierda
Derecha Izquierda
RECUADRO 10C Vía de las columnas dorsales para el dolor visceral
En los Capítulos 9 y 10 se presenta un
marco de trabajo para considerar las vías
neurales centrales que transmiten señales
mecanosensitivas inocuas y señales dolorosas desde los orígenes cutáneos y somáticos profundos. Si se consideran solo las
señales derivadas del cuerpo por debajo de
la cabeza, la información mecanosensitiva
discriminativa y propioceptiva viaja hasta el tálamo ventral posterior a través del
sistema columna dorsal-lemnisco medial
(véase Figura 9.6A), mientras la información nociceptiva se dirige hasta los mismos relevos talámicos (y otros) a través de
los sistemas anterolaterales (véase Figura
10.3A).
No obstante, ¿de qué modo las señales
dolorosas que surgen en los órganos viscerales de la pelvis, el abdomen y el tórax
ingresan en el sistema nervioso central y
finalmente alcanzan la conciencia? La respuesta se obtuvo a partir de un componente recién descubierto de la vía de columnas
dorsales-lemnisco medial que transmite la
nocicepción visceral. Aunque en el Capítulo 21 se presentará más información sobre
los sistemas que reciben y procesan la información sensitiva visceral, en este punto
vale la pena considerar este componente
de las vías del dolor y el modo en que esta
vía particular comenzó a tener impacto en
la medicina clínica.
Las aferencias viscerales primarias de
las vísceras pelvianas y abdominales entran en la médula espinal y hacen sinapsis
sobre neuronas de segundo orden en el asta
dorsal de la médula espinal lumbosacra.
Como se explica en el Recuadro 10B y en
el Capítulo 21, algunas de estas neuronas
de segundo orden son células que dan origen a los sistemas anterolaterales y contribuyen a los patrones de dolor visceral
referido. Sin embargo, otras neuronas –tal
vez fundamentalmente las que dan origen
a las señales nociceptivas– hacen sinapsis
sobre neuronas en la región gris intermedia de la médula espinal cerca del conducto central. Por su parte, estas neuronas no
envían sus axones a través de la sustancia
blanca anterolateral de la médula espinal
(como podría esperarse para una vía para
el dolor), sino por las columnas dorsales
en una posición muy cercana a la línea
media (véase Figura A). Asimismo, neuronas de segundo orden en la médula espinal
torácica que transmiten señales nociceptivas desde las vísceras torácicas envían sus
axones rostralmente a través de las columnas dorsales a lo largo del tabique intermedio dorsal, cerca de la división de los
fascículos grácil y cuneiforme. Estos axones de segundo orden hacen sinapsis luego
en los núcleos de las columnas dorsales en
el bulbo raquídeo caudal, donde las neuronas dan origen a las fibras arciformes que
forman el lemnisco medial contralateral y
finalmente hacen sinapsis sobre las neuronas de proyección talamocorticales en el
tálamo ventral posterior.
En la actualidad, esta proyección sensitiva visceral de los cordones posteriores
parece ser la vía principal por la cual las
sensaciones dolorosas originadas en las
vísceras son detectadas y discriminadas.
Varias observaciones apoyan esta conclusión: 1) las neuronas en el núcleo ventral
posterolateral, el núcleo grácil y cerca del
conducto central de la médula espinal responden a la estimulación visceral nociva;
2) las respuestas de las neuronas en el núcleo ventral posterolateral y el núcleo grácil a esa estimulación se reducen mucho
con las lesiones espinales de las columnas
dorsales (Figura B), pero no con lesiones de la sustancia blanca anterolateral, y
3) la infusión de fármacos que bloquean la
transmisión sináptica nociceptiva en la región gris intermedia de la médula espinal
(Continúa en la página siguiente)
216
CAPÍTULO 10
RECUADRO 10C (continúa)
(A)
Cerebro
(B) Lesión simulada
Lesión de columna dorsal
Antes de
la cirugía
4 meses
después
de la cirugía
(C)
Complejo nuclear ventral
posterior del tálamo
Aguja
Corteza
insular
Columna
dorsal
Asta
dorsal
Mesencéfalo
Tracto
gastrointestinal
Núcleo
grácil
Núcleo
cuneiforme
Lemnisco
medial
Bulbo
raquídeo
Células del ganglio
de la raíz dorsal
Médula espinal
sacra bloquea las respuestas de las neuronas en el núcleo grácil a la estimulación
visceral nociva, pero no a la estimulación
cutánea inocua.
El descubrimiento de este componente sensitivo visceral en el sistema de columnas dorsales-lemnisco medial ayudó
a explicar por qué la sección quirúrgica
de los axones que se encuentran en la
porción medial de las columnas dorsales
(procedimiento denominado mielotomía
de la línea media) genera un alivio importante del dolor debilitante que aparece
como consecuencia de los cánceres viscerales en el abdomen y la pelvis. Aunque
(A) Vía para el dolor visceral en el sistema de columnas dorsales-lemnisco medial. Para simplificar, solo se muestran las vías que median el dolor visceral desde la pelvis y el abdomen inferior.
Como comparación, también se muestra el componente mecanosensitivo de este sistema para
la discriminación de los estímulos táctiles y el sistema anterolateral para la detección de estímulos cutáneos termoalgésicos (véanse también las Figuras 9.6 y 10.3A). (B) La evidencia empírica
que apoya la existencia de la vía para el dolor visceral que se muestra en (A). Se observó que
un aumento de la actividad neural con las técnicas de RM funcional en el tálamo de monos que
fueron sometidos a una distensión nociva del colon y el recto, lo que indica el procesamiento del
dolor visceral. Esta actividad fue abolida por la lesión de las columnas dorsales en T10, pero no
por una cirugía “simulada”. (C) Arriba, un método de mielotomía puntiforme de la línea media
para alivio del dolor visceral grave. Abajo, corte de la médula espinal torácica (T10) con tinción
para mielina de un paciente que se sometió a una mielotomía de la línea media para el tratamiento del dolor por cáncer de colon que no se controló con analgésicos. Después de la cirugía,
el paciente experimentó alivio del dolor durante los tres meses restantes de su vida. (B, de Willis
y cols., 1999; C, de Hirshberg y cols., 1996; dibujo tomado de Nauta y cols., 1997.)
DOLOR
217
RECUADRO 10C (continúa)
el desarrollo inicial de este procedimiento quirúrgico precedió a la dilucidación
de esta vía para el dolor visceral, estos
descubrimientos nuevos renovaron el
interés en la mielotomía de la línea media como intervención neuroquirúrgica
paliativa para los pacientes oncológicos
cuyo dolor por otra parte es inmanejable.
En realidad, el conocimiento preciso de
la vía sensitiva visceral en las columnas
dorsales condujo a refinamientos nuevos
que permiten un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo (“puntiforme”)
que intenta interrumpir los axones de segundo orden de esta vía tan sólo en un
segmento medular (en los casos típicos,
un nivel torácico medio o inferior; Figura
C). Al hacerlo, este procedimiento ofrece
cierta esperanza a los pacientes que luchan por mantener una calidad de vida
razonable en circunstancias extraordinariamente difíciles.
Bibliografía
Al-Chaer, E. D., N. B. Lawand, K. N. Westlund
and W. D. Willis (1996) Visceral nociceptive
input into the ventral posterolateral nucleus of the
thalamus: a new function for the dorsal column
pathway. J. Neurophysiol. 76: 2661-2674.
Al-Chaer, E. D., N. B. Lawand, K. N. Westlund
and W. D. Willis (1996) Pelvic visceral input into
the nucleus gracilis is largely mediated by the
postsynaptic dorsal column pathway. J. Neurophysiol. 76: 2675-2690.
del cuerpo (Figura 10.4B). Los déficits se deben a la interrupción de las fibras que ascienden desde los niveles inferiores de
la médula; por esta razón, incluyen todas las regiones del cuerpo
(del lado contralateral u homolateral) que están inervadas por
segmentos medulares que se encuentran por debajo del nivel de
la lesión. Este patrón de pérdida sensitiva disociada (dolor y
temperatura contralateral, tacto y presión homolateral) es una
característica de las lesiones de la médula espinal y, juntamente
con los signos dermatómicos locales (véase Recuadro 9A), se
pueden utilizar para definir el nivel de la lesión. (Véase Recuadro 10C para una excepción importante a la disociación funcional de los sistemas de columna dorsal-lemnisco medio y anterolateral para el dolor visceral.)
Vías paralelas del dolor
Las fibras de segundo orden en el sistema anterolateral proyectan hacia algunas estructuras diferentes en el tronco encefálico y
el encéfalo anterior, lo que deja claro que el dolor es procesado
por una red diversa y distribuida de neuronas. Aunque no está claro el significado pleno de este patrón complejo de conexiones, estos destinos centrales probablemente medien aspectos diferentes
de la respuesta sensitiva y conductual ante un estímulo doloroso.
Un componente de este sistema media los aspectos discriminativos sensitivos del dolor: localización, intensidad y calidad
del estímulo nocivo. Se cree que estos aspectos del dolor dependen de la información transmitida a través del núcleo ventral
posterolateral (VPL) hasta las neuronas en la corteza somatosensitiva primaria y secundaria (Figuras 10.5 y 10.6A). (La vía para
transmitir la información del rostro al núcleo ventral posteromedial o VPM se considera en la siguiente sección.) Aunque los
axones del sistema anterolateral se superponen a los del sistema
Becker, R., S. Gatscher, U. Sure and H. Bertalanffy (2001) The punctate midline myelotomy
concept for visceral cancer pain control - case
reort and review of the literature. Acta Neurochir.
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visceral pain due to advanced stomach cancer.
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Nauta, H. and 8 others (2000) Punctate midline
myelotomy for the relief of visceral cancer pain.
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Willis, W. D., E. D. Al- Chaer, M. J. Quast and K.
N. Westlund (1999) A visceral pain pathway in
the dorsal column of the spinal cord. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 96: 7675-7679.
de la columna dorsal en los núcleos ventrales posteriores, estos axones tienen conexiones con diferentes clases de neuronas
de relevo, de modo que la información nociceptiva se mantiene
segregada hasta el nivel de los circuitos corticales. Consistente
con la mediación de los aspectos discriminativos del dolor, los
registros electrofisiológicos provenientes de las neuronas nociceptivas en S1 muestran que estas neuronas tienen pequeños
campos receptivos localizados –propiedades compatibles con
las medidas conductuales de localización del dolor–.
Otras partes del sistema transfieren información sobre los
aspectos afectivos-emocionales del dolor: la sensación desagradable, el miedo y la ansiedad, y la activación autónoma que
acompañan a la exposición a un estímulo nocivo (la reacción
clásica de “lucha o huida”; véase Capítulo 21). Los puntos diana
de estas proyecciones incluyen varias subdivisiones de la formación reticular, las capas profundas del colículo superior, la
sustancia gris central, el hipotálamo y la amígdala. Además, un
conjunto distinto de núcleos talámicos que se localizan mediales al núcleo ventral posterior, que aquí agrupamos como los
núcleos talámicos de la línea media (véase Figura 10.5), se cree
que desempeñan un papel importante en la transmisión de señales nociceptivas tanto a la corteza cingular anterior como a la
ínsula (la región de la corteza que se localiza en la pared medial
de la fisura lateral). Los registros electrofisiológicos en seres humanos, que muestran que las neuronas cingulares responden a
los estímulos nocivos, apoyan el papel de la corteza cingular
anterior en la percepción del dolor. Más aún, los pacientes que
se han sometido a cingulotomías informan una atenuación de la
sensación desagradable que acompaña al dolor.
Las pruebas provenientes de estudios de imágenes funcionales en seres humanos apoyan el punto de vista de que
diferentes regiones encefálicas median los aspectos sensiti-
218
CAPÍTULO 10
Sensitivo-discriminativa
FIGURA 10.5 Dos aspectos distintos de la
Afectivo-motivacional
Corteza
somatosensitiva
(S1-S2)
Corteza cingular
anterior
Corteza insular
experiencia del dolor. El sistema anterolateral
transmite información a diferentes partes del tronco
del encéfalo y el encéfalo anterior que contribuyen
a diferentes aspectos de la experiencia de dolor:
Núcleo ventral
posterior
aquellos que son responsables de la discriminación
sensitiva del dolor y las que son responsables de las
repuestas afectivas y motivacionales al dolor.
Amígdala
Hipotálamo
Sustancia gris
periacueductal
Núcleos talámicos
de la línea media
Colículo
superior
Formación
reticular
SISTEMA ANTEROLATERAL
vos-discriminativos y afectivos-motivacionales del dolor. La
presentación de un estímulo doloroso conduce a la activación
tanto de la corteza somatosensitiva primaria como de la corteza cingular anterior; sin embargo, al utilizar la sugerencia hipnótica para aumentar o disminuir selectivamente la sensación
desagradable de un estímulo doloroso, ha sido posible separar
la respuesta neural a los cambios en la intensidad de un estímulo doloroso de los cambios en su sensación desagradable.
Los cambios de intensidad se acompañan por cambios en la
actividad de las neuronas en la corteza somatosensitiva, con
pocos cambios en la actividad de la corteza cingular, mientras
que los cambios en la sensación desagradable están altamente
correlacionados con cambios en la actividad de las neuronas en
la corteza cingular.
A partir de esta descripción, resulta evidente que la experiencia plena del dolor involucra la acción cooperativa de una red
extensa de regiones del encéfalo anterior cuyas propiedades
solo estamos comenzando a comprender. En efecto, los análisis
de imágenes encefálicas a menudo se refieren al amplio conjunto de áreas cuya actividad se asocia con la experiencia del
dolor –incluida la corteza somatosensitiva, la corteza insular, la
amígdala y la corteza cingular anterior– como matriz del dolor.
En resumen, la naturaleza extendida de la representación del dolor no resulta sorprendente dado que el dolor es una experiencia
multidimensional con efectos sensitivos, motores, emocionales/
afectivos y cognitivos. Una representación extendida también
explica por qué las ablaciones de la corteza somatosensitiva no
suelen aliviar el dolor crónico, aun cuando deterioran gravemente la percepción mecanosensitiva contralateral.
Vías del dolor y la
temperatura para el
rostro
La información sobre la estimulación nociva y térmica del rostro se origina en las neuronas de primer orden situadas en el ganglio
trigeminal y en los ganglios asociados a los
nervios craneales vii, ix y x (Figura 10.6B).
Después de ingresar en la protuberancia, estas
pequeñas fibras trigeminales mielínicas y amielínicas descienden hasta el bulbo raquídeo y forman el tracto trigeminal espinal
(o el tracto espinal del nervio craneal v) y terminan en dos subdivisiones del complejo trigeminal espinal: la porción interpolar
y la porción caudal. Los axones provenientes de las neuronas de
segundo orden en estos dos núcleos trigeminales atraviesan la línea media y terminan en distintos puntos diana del tronco encefálico y el tálamo. Al igual que sus análogos en el asta dorsal de
la médula espinal, estos puntos diana pueden ser agrupados en
aquellos que median los aspectos discriminativos del dolor y los
que median los aspectos afectivos/motivacionales. Se considera
que los aspectos discriminativos del dolor facial están mediados
por proyecciones hacia el núcleo ventral posteromedial (a través del tracto trigeminotalámico) y proyecciones desde el VPM
hasta la corteza somatosensitiva primaria y secundaria. Los aspectos afectivos/motivacionales están mediados por conexiones
hacia distintos puntos diana en la formación reticular y el mesencéfalo, y por los núcleos de la línea media del tálamo, que dan
aferencias a las regiones cingular e insular de la corteza.
Otras modalidades mediadas por el
sistema anterolateral
Aunque el sistema anterolateral desempeña un papel fundamental en la mediación de la nocicepción, también es responsable de transmitir otra información inocua diferente a los centros
superiores. Por ejemplo, en ausencia del sistema de las columnas
dorsales, el sistema anterolateral parece ser capaz de mediar lo
DOLOR
(A)
(B)
Cerebro
Cerebro
219
Corteza
somatosensitiva
primaria
Núcleo ventral
posteromedial
del tálamo
Mesencéfalo
Núcleo ventral
posterolateral
del tálamo
Mesencéfalo
Tracto
trigeminotalámico
Tracto
espinotalámico
Protuberancia
media
Protuberancia
media
Información
termoalgésica
desde el rostro
Bulbo
raquídeo
medio
Bulbo
raquídeo
medio
Tracto espinal
del nervio trigémino
(axones aferentes)
Bulbo
raquídeo
caudal
Bulbo
raquídeo
caudal
Sistema
anterolateral
Médula espinal
cervical
Información
termoalgésica desde
la parte superior
del cuerpo
(excluido el rostro)
Médula espinal
lumbar
Información
termoalgésica desde
la parte inferior
del cuerpo
Núcleo
espinal del
complejo
trigeminal
FIGURA 10.6 Vías discriminativas del dolor. Comparación
de las vías que median los aspectos discriminativos de dolor y
temperatura para (A) el cuerpo y (B) el rostro.
220
CAPÍTULO 10
que habitualmente se denomina “tacto no discriminativo”, una
forma de sensibilidad táctil que carece de la resolución espacial
fina que solo puede ser provista por las columnas dorsales. Por
lo tanto, después del daño del sistema columna dorsal-lemnisco
medial, queda una forma cruda de sensibilidad táctil, en la cual
están aumentados los umbrales de discriminación de dos puntos
y está muy afectada la capacidad para identificar los objetos solo
a través del tacto (estereognosia).
Como ya mencionamos, el sistema anterolateral es responsable de mediar la sensación inocua de la temperatura. Se cree
que la sensación de calor y frío corresponde a conjuntos separados de aferencias primarias: las fibras para el calor que
responden con un aumento de las frecuencias de descargas a
los aumentos de la temperatura, y las fibras para el frío que
responden con un aumento de las descargas a las disminuciones de la temperatura. Ninguna de estas aferencias responde a
la estimulación mecánica, y se distinguen de las aferencias que
responden a temperaturas consideradas dolorosas (calor nocivo, por encima de 43 °C; o frío nocivo, por debajo de −17 °C).
La identificación reciente de canales de TRP con sensibilidad
a temperaturas en el rango inocuo –TRPV3 y TRPV4 que responden a temperaturas calientes y TRPM8 que responden a
temperaturas frías– plantea la posibilidad de líneas marcadas
para la transmisión de calor y de frío, comenzando a nivel de
la transducción y continuando dentro de las vías centrales.
Consistente con esta idea, la información aportada por las aferencias del calor y el frío inocuos es transmitida a los centros
superiores por distintas clases de neuronas secundarias que residen en la lámina 1 de la médula espinal.
En efecto, el punto de vista emergente sobre la lámina 1 es
que consiste en algunas clases distintas de neuronas selectivas
de modalidad que transmiten los tipos de información sensitiva
nociva e inocua al sistema anterolateral. Estas incluyen clases
individuales de neuronas que son sensibles a distintos estímulos:
dolor agudo (primero), dolor ardiente (segundo), calor inocuo,
frío inocuo, histamina (media la sensación de “prurito”), estimulación mecánica lenta (“tacto sensual”) y una clase de aferencias
que inerva músculos y detecta el ácido láctico y otros metabolitos que son liberados durante la contracción muscular. Esta última podría contribuir al “ardor” o dolor que puede acompañar al
ejercicio extenuante.
¿Es la lámina 1 simplemente una mezcla ecléctica de células
con diferentes propiedades, o un tema unificador podría explicar
esta diversidad? Se ha propuesto que el sistema de la lámina 1
funciona como la aferencia sensitiva de una red que es responsable de representar el estado fisiológico del cuerpo –modalidad
que ha sido denominada interocepción, para distinguirla de la
exterocepción (tacto y presión) y de la propiocepción–. Estas
aferencias impulsan los mecanismos homeostáticos que mantienen un estado interno óptimo. Algunos de estos mecanismos
son automáticos, y los cambios necesarios para mantener la homeostasis pueden estar mediados por una adaptación reflexiva
del sistema nervioso autónomo (véase Capítulo 21). Por ejemplo, los cambios en la temperatura evocan reflejos autónomos
(p. ej., sudoración o escalofríos) que contrarrestan un desequilibrio en la temperatura óptima del cuerpo. Las alteraciones
homeostáticas a veces son demasiado grandes como para estar mediadas por reflejos autónomos aislados y requieren una
adaptación conductual (p. ej., colocarse o sacarse un suéter)
para restablecer el equilibrio. En esta concepción, las sensaciones asociadas con la activación del sistema de la lámina 1 –ya
sean placenteras o nocivas– motivan la iniciación de conductas
apropiadas para mantener la homeostasis fisiológica del cuerpo.
Sensibilización
Tras un estímulo doloroso asociado con daño tisular (p. ej.,
cortes, raspones y hematomas), los estímulos en el área de la lesión y en la región circundante, que por lo común se percibirían
como poco dolorosos, se perciben como significativamente más
dolorosos, fenómeno denominado hiperalgesia. Un buen ejemplo de hiperalgesia es el aumento de sensibilidad a la temperatura que se desarrolla después de una quemadura solar. Este efecto
se debe a cambios en la sensibilidad neuronal que ocurren a nivel de los receptores periféricos y en sus puntos diana centrales.
La sensibilización periférica es el resultado de la interacción
de los nociceptores con la “sopa inflamatoria” de sustancias liberadas cuando se daña el tejido. Estas sustancias se originan en
nociceptores activados o en células no neuronales que residen
en el interior del área lesionada o migran hacia ella. Los nociceptores liberan péptidos y neurotransmisores como sustancia
P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y
ATP, todos los cuales contribuyen a la respuesta inflamatoria
(vasodilatación, sudoración y liberación de histamina desde los
mastocitos). La lista de células no neuronales que contribuyen a
esta “sopa inflamatoria” incluye mastocitos, plaquetas, basófilos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, queratinocitos
y fibroblastos. Estas células son responsables de liberar protones
extracelulares, ácido araquidónico y otros metabolitos lipídicos,
bradicinina, histamina, serotonina, prostaglandinas, nucleótidos,
factor de crecimiento nervioso (NGF) y muchas citocinas, (entre
las cuales la principal es la interleucina-1β) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). La mayoría de estas sustancias interactúan directamente con los receptores o los canales iónicos de
las fibras nociceptivas, y aumentan su respuesta (Figura 10.7).
Por ejemplo, la respuesta del receptor TRVP1 al calor puede ser
potenciada por la interacción directa del canal con protones o
metabolitos lipídicos. NGF y bradicinina también potencian la
actividad de los receptores TRVP1, pero lo hacen de forma indirecta a través de las acciones de receptores separados en la
superficie celular (TrkA y receptores de bradicinina, respectivamente) y sus vías de señalamiento intracelular asociadas. Se
considera que las prostaglandinas contribuyen a la sensibilización periférica al unirse a receptores acoplados a las proteínas
G que aumentan los niveles de AMP cíclico en el interior de los
nociceptores. Las prostaglandinas también reducen la despolarización umbral necesaria para generar potenciales de acción a
través de la fosforilación de una clase específica de canales del
DOLOR
221
FIGURA 10.7 Respuesta inflamatoria al daño tisular. Las
sustancias liberadas por los tejidos dañados aumentan la respuesta
de las fibras nociceptivas. Además, la activación eléctrica de los
nociceptores produce la liberación de péptidos y neurotransmisores
Lesión
tisular
que contribuyen más a la respuesta inflamatoria.
Plaquetas
Macrófago
ATP
Bradicinina
5–HT
Prostaglandina
Histamina
Mastocito
o neutrófilo
H+
IL-1β NGF TNF-α
Sustancia P
Vaso
sanguíneo
Sistema
anterolateral
CGRP,
sustancia P
Cuerpo celular
del ganglio de
la raíz dorsal
Médula espinal
sodio resistentes a la TTX que se expresan en los nociceptores.
Las citocinas también pueden impactar en los receptores, pero
su principal contribución a la hiperalgesia es el resultado de la
potenciación de la respuesta inflamatoria a través de una mayor
producción de prostaglandinas, NGF, bradicinina y protones extracelulares.
El presunto propósito de la cascada de señalización química
compleja que se origina en el daño local no es solo proteger el
área lesionada (como resultado de las percepciones dolorosas
producidas por estímulos comunes cercanos al sitio del daño),
sino también promover la cicatrización y preservar contra la infección por medio de los efectos locales como el aumento del
flujo sanguíneo y la migración de los leucocitos hasta el sitio.
La identificación de los componentes de la sopa inflamatoria y
sus mecanismos de acción es un área fértil de investigación en la
búsqueda de analgésicos potenciales (compuestos que reducen
la intensidad del dolor). Por ejemplo, los denominados AINE
(agentes antiinflamatorios no esteroides), que incluyen aspirina e ibuprofeno, actúan por la inhibición de la ciclooxigenasa
(COX), una enzima importante para la biosíntesis de prostaglandinas. La interferencia con la señalización de neurotrofina
o de citocinas se ha convertido en una estrategia importante para
controlar la enfermedad inflamatoria y el dolor resultante. El
bloqueo de la acción de TNF-α con un anticuerpo neutralizan-
te ha sido significativamente eficaz para el tratamiento
de las enfermedades autoinmunitarias, incluida la artritis
reumatoidea, lo que conduce a una reducción espectacular tanto de la destrucción tisular como de la hiperalgesia
asociada. Asimismo, se ha demostrado que los anticuerpos anti-NGF previenen y revierten los signos conductuales de hiperalgesia en modelos animales.
La sensibilización central se refiere a un aumento dependiente de la actividad y de inicio inmediato en la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal de la médula espinal que sigue a los niveles elevados de actividad en las
aferencias nociceptivas. En consecuencia, los niveles de
actividad en las aferencias nociceptivas que estaban por
debajo del umbral antes del acontecimiento sensibilizante
se vuelven suficientes como para generar potenciales de
acción en las neuronas del asta dorsal, y contribuyen con
un aumento de la sensibilidad al dolor. Aunque la sensibilización central se desencadena en las neuronas del asta
dorsal por la actividad en los nociceptores, los efectos se
generalizan a otras aferencias que se originan en los mecanorreceptores de umbral bajo. Así, los estímulos que en
condiciones normales serían inocuos (como el cepillado
de la superficie de la piel) activan neuronas de segundo
orden en el asta dorsal que reciben aferencias nociceptivas, y
dan origen a una sensación de dolor. La inducción de dolor por
un estímulo normalmente inocuo se denomina alodinia. En los
casos típicos, este fenómeno se desarrolla inmediatamente después del acontecimiento doloroso y puede superar en duración al
estímulo por varias horas.
Al igual que su análogo periférico, algunos mecanismos diferentes contribuyen a la sensibilización central. Una forma de
sensibilización central, denominada “elevación”, comprende un
aumento progresivo en la frecuencia de descarga de las neuronas del asta dorsal en respuesta a la activación repetida de baja
frecuencia de las aferencias nociceptivas. Una correlación conductual del fenómeno de elevación ha sido estudiada al examinar
la intensidad percibida de dolor en respuesta a múltiples presentaciones de un estímulo nocivo. Aunque la intensidad de la
estimulación es constante, la intensidad percibida aumenta con
cada presentación del estímulo. La elevación solo dura el período de estimulación y se origina en la suma de los potenciales
sinápticos lentos evocados en las neuronas del asta dorsal por
las aferencias nociceptivas. La despolarización sostenida de las
neuronas del asta dorsal es en parte resultado de la activación
de canales del calcio dependientes del voltaje de tipo L y en
parte de la eliminación del bloqueo de los receptores de NMDA
por el Mg. La eliminación del bloqueo de magnesio aumenta la
222
CAPÍTULO 10
RECUADRO 10D Miembros fantasma y dolor fantasma
Luego de la amputación de una extremidad, casi todos los pacientes experimentan
una ilusión de que el miembro faltante sigue presente. Si bien esta ilusión habitualmente disminuye con el tiempo, persiste
en cierto grado durante toda la vida del
amputado y a menudo puede reactivarse
por la lesión del muñón u otras alteraciones. Estas sensaciones fantasma no están
limitadas a las extremidades amputadas;
se comunican mamas fantasma luego de la
mastectomía, genitales fantasma después
de la castración y sensación fantasma de
toda la mitad inferior del cuerpo después
de la sección de la médula espinal. Esta
sensación también es común después del
bloqueo nervioso local para cirugía. Durante la recuperación de la anestesia del
plexo braquial, por ejemplo, es frecuente que el paciente experimente un brazo
fantasma, percibido como entero e intacto, pero desplazado del brazo real. Cuando se visualiza el brazo real, el miembro
fantasma parece “saltar” al brazo y puede
emerger y volver a entrar de manera intermitente mientras la anestesia desaparece.
Estos fantasmas sensitivos demuestran que
la maquinaria central para el procesamiento de la información somatosensitiva no
está ociosa en ausencia de estímulos periféricos; al parecer, los mapas sensitivos
centrales y los sistemas de procesamiento
siguen operando en forma independiente
de la periferia para organizar estas sensaciones extrañas.
Los fantasmas podrían ser simplemente
una curiosidad –o un indicio provocativo
sobre el procesamiento somatosensitivo
de orden superior– si no fuera por el hecho
de que una cantidad sustancial de amputados también sufren dolor fantasma. Este
problema frecuente suele describirse como
una sensación de hormigueo o ardor en
la parte faltante. Sin embargo, a veces, la
sensación se convierte en un dolor mucho
más grave que los pacientes experimentan
cada vez como más debilitante. De hecho,
el dolor fantasma es una de las causas más
frecuentes de síndromes de dolor crónico,
trastorno de tratamiento extraordinariamente difícil. Debido a la naturaleza difusa
del procesamiento central del dolor, la ablación del tracto espinotalámico, porciones
del tálamo o incluso de la corteza somatosensitiva primaria por lo general no alivia el
malestar que perciben estos pacientes.
Es interesante destacar que se desarrolla
una reorganización funcional considerable
de los mapas somatotópicos en la corteza
somatosensitiva primaria de los amputados. Esta reorganización comienza inmediatamente después de la amputación y
tiende a evolucionar durante varios años.
Uno de los efectos de este proceso es que
las neuronas que perdieron sus aferencias
originales (esto es, de la extremidad amputada) responden a la estimulación táctil
de otras partes del cuerpo. Una consecuencia sorprendente es que la estimulación del
rostro, por ejemplo, puede experimentarse
como si se hubiera tocado el miembro faltante.
Otros indicios de que el fenómeno del
miembro fantasma es resultado de una representación central es la experiencia de
los niños nacidos sin extremidades. Estos
individuos tienen ricas sensaciones fantasma, a pesar de que nunca desarrollaron
una extremidad. Esta observación sugiere
que hay una representación completa del
cuerpo independientemente de los elementos periféricos que se mapeen. Sobre
la base de estos resultados, Ronald Melzack propuso que la pérdida de una extremidad genera un desequilibrio interno entre
la representación del cuerpo en el encéfalo
y el patrón de aferencias táctiles periféricas que alcanza la neocorteza. La consecuencia sería una sensación ilusoria de que
la parte del cuerpo ausente sigue presente
y es funcional. Con el tiempo, el encéfalo
puede adaptarse a esta pérdida y alterar su
representación somática intrínseca para
adaptarse mejor a la nueva configuración
del cuerpo. Este cambio podría explicar
por qué la sensación fantasma aparece casi
inmediatamente después de la pérdida de
la extremidad, pero su intensidad suele
disminuir con el tiempo.
Bibliografía
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the brain. The D.O. Hebb Memorial Lecture. Can.
Psychol. 30: 1-14.
Melzack, R. (1990) Phantom limbs and the concept of a neuromatrix. Trends Neurosci. 13: 88-92.
Nashold, B. S., Jr. (1991) Paraplegia and pain. In
Deafferentation Pain Syndromes: Pathophysiology
and Treatment, B. S. Nashold, Jr. and J. OvelmenLevitt (eds.). New York: Raven Press, pp. 301-319.
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Phantoms in the Brain. New York: William Morrow & Co.
Solonen, K. A. (1962) The phantom phenomenon
in amputated Finnish war veterans. Acta. Orthop.
Scand. Suppl. 54: 1-37.
Dibujos de brazos y piernas fantasma sobre la
base de las comunicaciones de los pacientes.
El fantasma está indicado por una línea rayada,
donde las regiones coloreadas muestran las
partes que se experimentan más vívidamente.
Obsérvese que algunos fantasmas se encuentran telescopados en el muñón. (De Solomen,
1962.)
DOLOR
sensibilidad de la neurona del asta dorsal al glutamato, el neurotransmisor en las aferencias nociceptivas.
Se cree que otras formas de sensibilización central que duran
más tiempo del período de estimulación sensitiva (p. ej., alodinia) involucran un refuerzo de los potenciales postsinápticos
similar a la potenciación a largo plazo muy parecido a lo descrito
para el hipocampo (véase Capítulo 8). Estos efectos dependen
de las elevaciones del Ca2+ en las neuronas de la médula espinal
postsinápticas a los nociceptores mediadas por el receptor de
NMDA. También se considera que la reducción del nivel de inhibición GABAérgica o glicinérgica contribuye a los síndromes
dolorosos persistentes al aumentar la excitabilidad de las neuronas de proyección del asta dorsal. La microglia y los astrocitos
también contribuyen al proceso de sensibilización central, sobre
todo cuando existe una lesión del nervio. Por ejemplo, las citocinas liberadas de la microglia promueven la transcripción difusa
de la enzima COX-2 y la producción consiguiente de prostaglandinas en las neuronas del asta dorsal. Como se describió para
las aferencias nociceptivas, el aumento de las concentraciones
de prostaglandinas en las neuronas del SNC aumenta la excitabilidad neuronal. Por lo tanto, los efectos analgésicos de los
fármacos que inhiben la transcripción de COX-2 se deben a las
acciones tanto en la periferia como en el interior del asta dorsal.
A medida que el tejido lesionado cicatriza, la sensibilización
inducida por mecanismos periféricos y centrales habitualmente
disminuye y el umbral para el dolor retorna a los niveles previos a la lesión. Sin embargo, cuando las propias fibras aferentes
o las vías centrales se dañan –una complicación frecuente en
las condiciones patológicas que incluyen diabetes, zóster, sida,
esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular– estos procesos pueden persistir. El trastorno resultante se denomina dolor
neuropático: una experiencia crónica e intensamente dolorosa
difícil de tratar con medicaciones analgésicas convencionales.
(Véase Recuadro 10D para una descripción detallada del dolor
neuropático asociado con la amputación de una extremidad.) El
dolor neuropático puede surgir espontáneamente (es decir, sin
ningún estímulo) o puede ser producido por estímulos leves que
son comunes a la experiencia cotidiana, como el tacto suave y
la presión de la ropa, o las temperaturas cálidas o frías. Los pacientes a menudo describen su experiencia como una sensación
ardiente constante interrumpida por episodios de dolor lacerante, pinchazos o descargas eléctricas. Dado que la discapacidad y
el estrés psicológico asociados con el dolor neuropático crónico
pueden ser intensos, gran parte de la investigación actual está
dedicada a conocer mejor los mecanismos de la sensibilización
periférica y central con la esperanza de desarrollar terapias más
efectivas para este síndrome discapacitante.
Control descendente de la percepción
del dolor
Respecto de la interpretación del dolor, los investigadores han
observado desde hace mucho que existe una diferencia entre la
223
realidad objetiva de un estímulo doloroso y la respuesta subjetiva a él. Algunos estudios modernos de esta discrepancia aportaron cierta comprensión acerca del modo en que ciertas circunstancias afectan la percepción del dolor y, acerca de la anatomía
y la farmacología del sistema del dolor.
Durante la Segunda Guerra Mundial, Henry Beecher y cols.,
en la Escuela Médica de Harvard, realizaron una observación
fundamental. En el primer estudio sistemático de este tipo, observaron que los soldados que sufrían lesiones graves a menudo experimentaban poco o ningún dolor. En efecto, muchos de
los heridos expresaban su asombro por esta extraña disociación.
Beecher, un anestesista, arribó a la conclusión de que la percepción del dolor depende de su contexto. Por ejemplo, el dolor
de un soldado herido en el campo de batalla presumiblemente
estaría mitigado por los beneficios imaginarios de alejarse del
peligro, mientras que una lesión similar en un contexto doméstico presentaría un entorno de circunstancias muy diferentes que
podrían exacerbar el dolor (pérdida de trabajo, problemas económicos, etc.). Estas observaciones, junto con el efecto placebo
bien conocido (que se explica a continuación), dejaron claro que
la percepción del dolor está sometida a una modulación central;
en efecto, todas las sensaciones están sometidas por lo menos
a cierto grado de este tipo de modificación. Esta afirmación no
debe tomarse como un reconocimiento vago sobre la importancia de las influencias psicológicas o “arriba-abajo” sobre la
experiencia sensitiva. Por el contrario, entre los científicos en
neurociencia y los neurólogos se desarrolló un conocimiento
gradual de estos efectos “psicológicos” como reales e importantes, como cualquier otro fenómeno neural. Esta apreciación
ha proporcionado un punto de vista mucho más racional de los
problemas psicosomáticos en general y del dolor en particular.
El efecto placebo
La palabra placebo significa “complaceré”, y el efecto placebo
se define como una respuesta fisiológica después de la administración de un “remedio” farmacológicamente inerte. El efecto
placebo tiene una larga historia de uso (y abuso) en medicina,
pero su realidad es indiscutible. En un estudio clásico, los estudiantes de medicina recibieron una de dos píldoras diferentes, se
les indicó que una era sedante y la otra, estimulante. De hecho,
ambas píldoras contenían solo ingredientes inertes. De los estudiantes que recibieron el “sedante”, más de dos tercios comunicaron que habían sentido somnolencia, y los que tomaron dos
píldoras se sintieron más somnolientos que los que tomaron una.
Por el contrario, una gran fracción de los estudiantes que tomó el
“estimulante” comunicaron que se sentían menos cansados. Más
aún, ¡alrededor de un tercio de todo el grupo comunicó efectos
colaterales que variaron desde cefaleas y mareos hasta parestesias en las extremidades y una marcha tambaleante! Solo 3
de los 56 estudiantes del grupo informaron que las píldoras que
habían recibido no tuvieron ningún efecto.
En otro estudio de este tipo general, el 75% de los estudiantes que sufrieron dolor posoperatorio en las heridas relataron un
224
CAPÍTULO 10
alivio satisfactorio después de una inyección de solución salina
estéril. Los investigadores que llevaron a cabo este estudio observaron que aquellos que respondieron eran indistinguibles de
los que no lo hicieron, tanto en la gravedad aparente de su dolor
como en sus características psicológicas. Más notablemente, el
efecto placebo en los pacientes posoperatorios puede ser bloqueado con naloxona, un antagonista competitivo de los receptores de opiáceos, lo que indica una base farmacológica sustancial para el alivio del dolor experimentado (véase la siguiente
sección en el texto). Además, algunos estudios de imágenes
muestran que la administración de un placebo con la expectativa
de que representa un agente analgésico se asocia con la activación de receptores endógenos de opiáceos en regiones encefálicas corticales y subcorticales que forman parte de la matriz del
dolor, que incluyen las regiones cingular anterior e insular de la
corteza y la amígdala.
Una interpretación errónea frecuente sobre el efecto placebo
es el punto de vista de que los pacientes que responden a un reactivo sin importancia terapéutica no sufren dolor real, sino solo
lo “imaginan”. Ciertamente esto no es así. Entre otras cosas, el
efecto placebo probablemente explica la eficacia de la anestesia con acupuntura y la analgesia que a veces puede lograrse
mediante la hipnosis. En China, la cirugía a menudo se lleva a
cabo bajo el efecto de una aguja (que con frecuencia transmite una corriente eléctrica pequeña) insertada en localizaciones
dictadas por antiguos atlas de acupuntura. Antes de la llegada
de las técnicas anestésicas modernas, las operaciones como las
tiroidectomías para el bocio se realizaban comúnmente sin un
malestar extraordinario, sobre todo en las poblaciones donde el
estoicismo era la norma cultural.
Los mecanismos de alivio del dolor en el campo de batalla,
en la anestesia por acupuntura y con la hipnosis supuestamente
están relacionados. Aunque solo están comenzando a comprenderse los mecanismos por medio de los cuales el encéfalo afecta
la percepción del dolor, el efecto no es mágico ni un signo de un
intelecto sugestionable. En resumen, el efecto placebo es muy
real.
Base fisiológica de la modulación
del dolor
El conocimiento de la modulación central de la percepción del
dolor (sobre la cual supuestamente se basa el efecto placebo)
avanzó mucho con el hallazgo de que la estimulación eléctrica o
farmacológica de ciertas regiones del mesencéfalo produce alivio del dolor. Este efecto analgésico surge de la activación de las
vías descendentes que modulan el dolor que proyectan hasta el
asta dorsal de la médula espinal (así como el núcleo trigeminal
espinal) y regulan la transmisión de información a los centros
superiores. Una de las principales regiones encefálicas que producen este efecto se localiza en la sustancia gris periacueductal
del mesencéfalo. La estimulación eléctrica en esta zona en los
animales de experimentación no solo produce analgesia por cri-
terios conductuales, sino que se demostró que inhibe la actividad
de las neuronas de proyección nociceptivas en el asta dorsal de
la médula espinal.
Otros estudios de las vías descendentes hasta la médula espinal que regulan la transmisión de la información nociceptiva
han mostrado que se originan en algunos sitios del tronco encefálico, incluido el núcleo parabraquial, el rafe dorsal y el locus
cerúleo, y la formación reticular medular (Figura 10.8A). Los
efectos analgésicos de la estimulación de la sustancia gris periacueductal están mediados a través de estos sitios en el tronco
encefálico. Estos centros emplean muchos neurotransmisores
diferentes (p. ej., noradrenalina, serotonina, dopamina, histamina, acetilcolina) y pueden ejercer tanto efectos facilitadores
como inhibidores sobre la actividad de las neuronas en el asta
dorsal. La complejidad de estas interacciones se vuelve incluso
mayor por el hecho de que las proyecciones descendentes pueden ejercer sus efectos sobre distintos sitios en el asta dorsal,
incluidas las terminaciones sinápticas de las aferencias nociceptivas, interneuronas excitadoras e inhibidoras, y las terminaciones sinápticas de otras vías descendentes, así como por el
contacto con las neuronas de proyección propiamente dichas.
Aunque en principio estas proyecciones descendentes se consideraban como un mecanismo que servía primariamente para
inhibir la transmisión de señales nociceptivas, ahora es evidente que estas proyecciones brindan un equilibrio de influencias
facilitadoras e inhibidoras que determina, por último, la eficacia de la transmisión nociceptiva.
Además de las proyecciones descendentes, las interacciones
locales entre las aferencias de los mecanorreceptores y los circuitos neurales en el interior del asta dorsal pueden modular la
transmisión de información nociceptiva hasta los centros superiores (Figura 10.8B). Se cree que estas interacciones explican
la capacidad para reducir la sensación del dolor agudo al activar
los mecanorreceptores de umbral bajo –por ejemplo, si usted se
quiebra la tibia o se golpea un dedo del pie, una reacción natural
(y efectiva) es frotar enérgicamente el sitio de la lesión durante
uno o dos minutos–. Estas observaciones, apoyadas por experimentos en animales, condujeron a Ronald Melzack y Patrick
Wall a proponer que el flujo de información nociceptiva a través
de la médula espinal es modulado por la activación simultánea
de las grandes fibras mielínicas asociadas con los mecanorreceptores de bajo umbral. Aun cuando una más profunda investigación condujo a la modificación de algunas de las propuestas
originales en la teoría de la puerta del dolor de Melzack y
Wall, esta propuesta estimuló muchas investigaciones sobre la
modulación del dolor y ha destacado la importancia de las interacciones sinápticas en el interior del asta dorsal para modular la
percepción de la intensidad del dolor.
El adelanto más interesante en este esfuerzo por comprender
los mecanismos centrales de la regulación del dolor ha sido el
descubrimiento de los opioides endógenos. Durante siglos ha
sido evidente que los derivados del opio, como la morfina, son
analgésicos potentes (en realidad, aún son fundamentales en la
terapia analgésica). En la era moderna, algunos estudios en ani-
DOLOR
(A)
225
(B)
Corteza
somatosensitiva
Amígdala
Fibra Aβ
(mecanorreceptor)
Neurona de circuito
local inhibidora
Sistema
anterolateral
Sustancia
gris periacueductal
Núcleo
parabraquial
Hacia las
columnas
dorsales
Hipotálamo
Formación
reticular del
bulbo raquídeo
Locus
cerúleo
Fibra C
(nociceptor)
Neurona de
proyección
del asta dorsal
Núcleos
del rafe
Hacia
el sistema
anterolateral
Asta dorsal de la médula espinal
(C)
FIGURA 10.8 Sistemas descendentes que modulan la transmisión
de las señales dolorosas ascendentes. (A) Estos sistemas modula-
Aferencias descendentes,
p. ej., núcleos del rafe
dores se originan en la corteza somatosensitiva, el hipotálamo, la sustancia
gris periacueductal del mesencéfalo, los núcleos del rafe y otros núcleos del
Terminal axónico
de neurona de circuito
local que contiene encefalina
bulbo raquídeo rostroventral. En cada uno de estos sitios, así como en el
asta dorsal, se desarrollan efectos moduladores complejos. (B) Teoría de la
Neurona de
proyección
del asta dorsal
puerta del dolor. La activación de mecanorreceptores modula la transmisión
de la información nociceptiva hacia los centros superiores. (C) Papel de las
neuronas de circuitos locales que contienen encefalina en el control descendente de la transmisión de señales nociceptivas.
males han mostrado que distintas regiones encefálicas son susceptibles a la acción de los agentes opioides, sobre todo –y significativamente– la sustancia gris periacueductal y otras fuentes de
proyecciones descendentes. Además, existen neuronas sensibles
a los opioides en el asta dorsal de la médula espinal. En otras palabras, las áreas que producen analgesia cuando son estimuladas
también responden a los opioides administrados por vía exógena. Parece probable entonces que los agentes opioides actúan
en la mayoría o en todos los sitios que se muestran en la Figura
10.8 para producir sus espectaculares efectos de alivio del dolor.
La acción analgésica de los opioides condujo a los investigadores a sospechar la existencia de receptores encefálicos y
medulares específicos para estos fármacos mucho antes de las
décadas de 1960 y 1970, cuando se identificaron realmente estos receptores. Como es improbable que esos receptores existan
con el propósito de responder a la administración exógena de
opio y sus derivados, aumentó la convicción de que debía haber compuestos endógenos similares a los opioides para explicar la evolución de los receptores de opioides (véase Capítulo
6). Se han aislado y estudiado intensamente varias categorías
Fibra C
(nociceptor)
de opioides endógenos del encéfalo. Estos agentes se encuentran en las mismas regiones involucradas en la modulación de
las aferencias nociceptivas, aunque cada una de las familias de
péptidos opioides endógenos tiene una distribución algo diferente. Los tres grupos principales –encefalinas, endorfinas y
dinorfinas (véase Cuadro 6.2)– están presentes en la sustancia
gris periacueductal. Las encefalinas y las dinorfinas también se
hallaron en el bulbo raquídeo ventral y en regiones de la médula
espinal involucradas en la regulación del dolor.
Uno de los ejemplos más convincentes del mecanismo por el
cual los opioides endógenos modulan la transmisión de la información nociceptiva se desarrolla en la primera sinapsis en la vía
para el dolor entre las aferencias nociceptivas y las neuronas de
proyección en el asta dorsal de la médula espinal (véase Figura
10.8B). Una clase de neuronas de circuito local que contienen
encefalina en el asta dorsal hacen sinapsis con las terminaciones
axónicas de las aferencias nociceptivas, los que a su vez hacen
sinapsis con las neuronas de proyección del asta dorsal. La liberación de encefalina en las terminaciones nociceptivas inhibe su
liberación de neurotransmisor en la neurona de proyección, y re-
226
CAPÍTULO 10
ducen así el nivel de actividad que pasa a los centros superiores.
Las propias neuronas de circuito local que contienen encefalina
son los puntos diana de las proyecciones descendentes, lo que
proporciona así un mecanismo poderoso por el cual los centros
pueden disminuir la actividad transmitida por las aferencias nociceptivas.
De forma similar, los efectos analgésicos de la marihuana
(Cannabis) condujeron al descubrimiento de los endocannabinoides. Se sabe que los cannabinoides administrados por vía
exógena suprimen las neuronas nociceptivas en el asta dorsal
de la médula espinal sin alterar la actividad de las neuronas no
nociceptivas. Actualmente, sabemos que los cannabinoides endógenos del SNC actúan como neurotransmisores; son liberados
desde las células despolarizadas y viajan hasta las terminaciones
presinápticas, donde activan a los receptores de cannabinoides
(CB1) a través de un mecanismo de señalamiento retrógrado. Se
cree que las acciones de los endocannabinoides disminuyen la liberación de neurotransmisores como GABA y glutamato, y modulan así la excitabilidad neuronal. La evidencia de un efecto directo de los endocannabinoides sobre la transmisión de señales
nociceptivas proviene de estudios que muestran que los efectos
analgésicos inducidos por la estimulación eléctrica de la sustancia gris periacueductal pueden ser bloqueados si se administran
antagonistas de CB1. Además, al parecer la estimulación a los
estímulos nocivos aumenta el nivel de los endocannabinoides
en la sustancia gris periacueductal, hallazgo que apoya un papel
importante para estas moléculas en el control descendente de la
transmisión del dolor.
La historia de los compuestos antinociceptivos endógenos es
impresionante si se analizan las conexiones entre la fisiología,
la farmacología y la investigación clínica para arrojar un conocimiento más rico de la modulación intrínseca del dolor. Finalmente, esta información ha comenzado a explicar la variabilidad
subjetiva de los estímulos dolorosos y la notable dependencia de
la percepción del dolor sobre el contexto de la experiencia. Muchos laboratorios están explorando los mecanismos precisos por
los cuales el dolor es modulado, motivados por los beneficios
clínicos (y económicos) enormes que surgirían del conocimiento aún más profundo del sistema del dolor y sus características
moleculares.
Resumen
El dolor, desde una perspectiva tanto estructural como funcional, es una modalidad sensitiva extraordinariamente compleja.
Dado que el dolor es un medio importante para advertir a un animal acerca de las circunstancias peligrosas, los mecanismos y las
vías que regulan la nocicepción son amplios y redundantes. Un
conjunto distinto de aferencias para el dolor con receptores de
membrana conocidos como nociceptores traduce la información
nociva y transmite esta información a las neuronas del asta dorsal de la médula espinal. La vía central principal responsable de
transmitir los aspectos discriminativos del dolor (localización,
intensidad y calidad) difiere de la vía mecanosensitiva primariamente en que los axones centrales de las células de los ganglios
de las raíces dorsales hacen sinapsis en neuronas de segundo
orden en el asta dorsal; los axones de las neuronas de segundo
orden cruzan luego la línea media en la médula espinal y ascienden hasta los núcleos talámicos que transmiten información
hasta la corteza somatosensitiva de la circunvolución poscentral.
Otras vías que comprenden algunos centros en el tronco del encéfalo, el tálamo y la corteza median las respuestas afectivas y
motivacionales a los estímulos dolorosos. Las vías descendentes
interactúan con los circuitos locales en la médula espinal para
regular la transmisión de señales nociceptivas hasta los centros
superiores. Los investigadores han logrado un progreso enorme
en el conocimiento del dolor en los últimos 25 años, y mucho
más parece probable, dada la importancia del problema. Ningún
paciente está más angustiado ni es más difícil de tratar que aquel
con dolor crónico, un subproducto devastador de la función protectora de esta modalidad sensitiva vital.
Lecturas adicionales
Revisiones
Basbaum, A. I., D. M. Bautista, G. Scherrer and D. Julius (2009) Cellular and
molecular mechanisms of pain. Cell 139: 267-28’4.
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DOLOR
Artículos originales importantes
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Libros
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York: Prometheus Books.
Wall, P. D. and R. Melzack (1989) Textbook of Pain. New York: Churchill
Livingstone.
229
CAPÍTULO 2
11
El ojo
Aspectos generales
EL SISTEMA VISUAL HUMANO ES EXTRAORDINARIO debido a la cantidad y calidad de información que aporta acerca del mundo. Una mirada rápida es suficiente para
describir la localización, el tamaño, la forma y la textura de los objetos y, si están en movimiento,
su dirección y su velocidad. Igualmente notable es la posibilidad de discernir la información visual
entre una amplia gama de intensidades de los estímulos, desde la luz débil de las estrellas por la
noche hasta la luz solar brillante. En los dos capítulos siguientes, se describen los mecanismos moleculares, celulares y de orden superior que nos permiten ver. Las etapas iniciales del proceso de la
visión comprenden la transmisión y la refracción de la luz por la óptica del ojo, la transducción de
la energía luminosa en señales eléctricas por los fotorreceptores y la codificación de estas señales
por medio de las interacciones sinápticas en el interior de los circuitos neurales de la retina.
Anatomía del ojo
El ojo es una esfera llena de líquido encerrada por tres capas de tejido (Figura 11.1). Solo la
capa más interna, la retina, contiene neuronas que son sensibles a la luz y capaces de transmitir
señales visuales hasta los puntos diana centrales. La capa de tejido inmediatamente adyacente
presenta tres estructuras distintas pero continuas denominadas en conjunto tracto uveal. El
componente mayor del tracto uveal es la coroides, compuesta por un lecho capilar rico (importante para la nutrición de los fotorreceptores de la retina) y por una elevada concentración de un
pigmento que absorbe la luz, la melanina. El cuerpo ciliar se extiende desde la coroides hasta
cerca de la parte frontal del ojo y es un anillo de tejido que rodea el cristalino y presenta un
componente muscular importante para ajustar el poder de refracción del cristalino, y un componente vascular (los denominados procesos ciliares) que produce el líquido que llena la parte
anterior del ojo. El componente más anterior del tracto uveal es el iris, la porción coloreada
del ojo que puede observarse a través de la córnea. Contiene dos conjuntos de músculos con
acciones opuestas, que permiten ajustar el tamaño de la pupila (el orificio de su centro) bajo el
control neural. La esclerótica forma la capa tisular más externa del ojo y está compuesta por
un tejido fibroso blanco resistente. Sin embargo, en la parte anterior del ojo esta capa externa
opaca se transforma en la córnea, un tejido transparente especializado que permite que los
rayos de luz entren en el ojo.
230
CAPÍTULO 11
Más allá de la córnea, los rayos de luz atraviesan dos ambientes
líquidos distintos antes de impactar en la retina. En la cámara
anterior, inmediatamente por detrás de la córnea y por delante del
cristalino, se ubica el humor acuoso, un líquido acuoso y claro
que aporta nutrientes a ambas estructuras. El humor acuoso es
producido por los procesos ciliares en la cámara posterior (la
región entre el cristalino y el iris) y fluye en la cámara anterior
a través de la pupila. La cantidad de líquido producido por los
procesos ciliares es considerable: se estima que todo el volumen
de líquido de la cámara anterior se reemplaza 12 veces al día. Por
lo tanto, la velocidad de producción del humor acuoso debe equilibrarse con una velocidad de drenaje comparable desde la cámara anterior para asegurar una presión intraocular constante. Una
red especializada de células que se ubica en la unión del iris y la
córnea es responsable del drenaje acuoso. La falta de un drenaje
suficiente conduce a un trastorno conocido como glaucoma, en
el que los niveles elevados de presión intraocular pueden reducir
la irrigación del ojo y, finalmente, dañar las neuronas retinianas.
El espacio entre el dorso del cristalino y la superficie de la retina está lleno de una sustancia gelatinosa y espesa denominada
humor vítreo, que representa alrededor del 80% del volumen del
ojo. Además de mantener la forma del ojo, el humor vítreo contiene células fagocíticas que eliminan sangre y otros detritos que,
de otra forma, podrían interferir con la transmisión de la luz. Sin
embargo, la capacidad de limpieza del humor vítreo es limitada,
como lo atestigua una gran cantidad de individuos de edad media
y ancianos con “flotadores” vítreos. Estos son grupos de desecho
demasiado grandes para ser fagocitados que permanecen y arrojan
sombras molestas sobre la retina; en los casos típicos, surge cuando la membrana vítrea que envejece se separa del globo ocular,
muy alargado en los individuos miopes (Recuadro 11A).
Formación de imágenes en la retina
La visión normal requiere que los medios ópticos del ojo sean
transparentes, y tanto la córnea como el cristalino son ejemplos
notables de especializaciones tisulares que logran un nivel de
transparencia que compite con el que se encuentra en materiales inorgánicos como el cristal. No sorprende que ciertas alteraciones en la composición de la córnea o el cristalino puedan
reducir significativamente su transparencia y tener consecuencias graves para la percepción visual. En efecto, las opacidades
del cristalino conocidas como cataratas explican más o menos el 50% de los casos de ceguera en el mundo, y casi todas
las personas mayores de 70 años experimentan cierta pérdida
de transparencia en el cristalino que termina por degradar la
calidad de la experiencia visual. Felizmente, hay tratamientos
quirúrgicos satisfactorios para las cataratas que pueden restablecer la visión en la mayoría de los casos. Además, el reconocimiento de que un factor importante en la producción de
cataratas es la exposición a la radiación solar ultravioleta (UV)
aumentó la conciencia del público acerca de la necesidad de
proteger el cristalino (y la retina) reduciendo la exposición a la
luz UV mediante uso de lentes para sol.
Pupila
Iris
Córnea
Humor acuoso
en la cámara anterior
Fibras de la
zónula
Cámara posterior
Músculo
ciliar
Cristalino
Coroides
Esclerótica
Humor vítreo
Retina
Fóvea
Papila óptica
Nervio óptico
y vasos retinianos
FIGURA 11.1 Anatomía del ojo humano.
Más allá de transmitir de manera eficiente la energía luminosa,
la función principal de los componentes ópticos del ojo es lograr
una imagen enfocada sobre la superficie de la retina. La córnea
y el cristalino son los principales responsables de la refracción
(inclinación) de la luz necesaria para la formación de imágenes
enfocadas sobre los fotorreceptores de la retina (Figura 11.2).
La córnea es responsable de la mayor parte de la refracción necesaria, como puede apreciarse si se consideran las imágenes
turbias y fuera de foco que se experimentan al nadar debajo del
Sin acomodación
Córnea
Humor
acuoso
Con acomodación
Iris
Músculo
ciliar
Cristalino
Humor vítreo
Fibras de
la zónula
FIGURA 11.2 Acomodación en el ojo humano. El diagrama que
muestra la porción anterior del ojo humano en el estado sin acomodación
(izquierda) y con acomodación (derecha). La acomodación para enfocar
objetos cercanos comprende la contracción del músculo ciliar, el cual reduce
la tensión en las fibras de la zónula y permite que la elasticidad del cristalino
aumente su curvatura (flechas amarillas).
EL OJO
231
RECUADRO 11A La miopía y otros defectos de refracción
Las discrepancias ópticas entre los distintos componentes del ojo hacen que la
mayoría de la población humana tenga alguna forma de defecto de refracción, conocido como ametropía. A las personas que
no pueden enfocar con claridad un objeto
distante se las llama miopes (Figura B). La
miopía puede producirse porque la superficie corneana es demasiado curva o porque
el globo ocular es demasiado alargado. En
cualquiera de los casos, con el cristalino lo
más plano posible, la imagen de los objetos distantes se enfocan por delante de la
retina y no sobre ella.
A los sujetos que no pueden enfocar
sobre objetos cercanos se los denomina
hipermétropes. La hipermetropía puede
presentarse porque el globo ocular es demasiado corto o el sistema de refracción
es demasiado débil (Figura C). Aun con el
cristalino en su estado más redondeado, la
imagen está fuera de foco sobre la superficie retiniana (se enfoca en algún punto
por detrás de la retina). Tanto la miopía
como la hipermetropía pueden corregirse
mediante lentes apropiadas –cóncavas (negativas) y convexas (positivas), respectivamente– o mediante la técnica cada vez más
popular de la cirugía corneana.
La miopía es, con mucho, la ametropía
más frecuente; se estima que el 50% de la
población de los Estados Unidos está afectada. Dada la gran cantidad de personas
que necesitan gafas, lentes de contacto o
cirugía para corregir este defecto de refracción, uno naturalmente se pregunta cómo se
arreglaban los individuos miopes antes de
que se inventaran las gafas hace solo algunos siglos. A partir de lo que se sabe en el
presente acerca de la miopía, la visión de
la mayoría de los individuos puede haber
sido considerablemente mejor en tiempos
antiguos. La base para esta afirmación es
el hallazgo sorprendente de que el crecimiento del globo ocular está muy influido
por la luz enfocada que cae sobre la retina.
Este fenómeno fue descrito por primera vez
en 1977 por Torsten Wiesel y Elio Raviola
en la Escuela Médica de Harvard Medical
School. Ellos estudiaron monos criados con
sus párpados suturados (el mismo enfoque
utilizado para demostrar los efectos de la
privación visual sobre las conexiones corticales en el sistema visual; véase Capítulo
24), procedimiento que priva al ojo de las
imágenes retinianas enfocadas. Estos autores observaron que los animales que crecían hasta la madurez en estas condiciones
mostraban una elongación del globo ocular.
El efecto de la privación de la luz enfocada parece ser local, ya que el crecimiento
anormal del ojo se produce en animales de
experimentación, aun cuando se corta el
nervio óptico. En efecto, si solo se priva de
luz enfocada a una porción de la superficie
retiniana, solo crece en forma anormal esa
región del globo ocular.
Aunque el mecanismo de control del
globo ocular mediado por la luz no se conoce plenamente, muchos expertos creen
ahora que la prevalencia de miopía se debe
a cierto aspecto de la civilización moderna –tal vez aprender a leer y escribir a
una edad temprana– que interfiere con el
control normal por retroalimentación de
la visión sobre el desarrollo ocular y conduce a un alargamiento anormal del globo
ocular. Un corolario de esta hipótesis es
que si los niños (o más probablemente sus
padres) quisieran mejorar su visión, podrían lograrlo practicando la visión lejana
para equilibrar la “sobrecarga” de trabajo
cercano. Por supuesto, en la práctica, la
mayoría de los individuos quizá elegirían
utilizar gafas o lentes de contacto, o someterse a una cirugía corneana en lugar de
participar en la onerosa práctica cotidiana
que se presume sería necesaria. Mucho
más, no todos están de acuerdo en que este
remedio sería eficaz, y algunos investigadores (y laboratorios) exploran la posibilidad de una intervención farmacológica
durante la infancia, época en la que se
presume que se genera el desarrollo ocular
anormal. En cualquier caso, es notable que
la privación de luz enfocada sobre la retina
produzca un crecimiento compensador del
ojo y que este circuito de retroalimentación se altere con tanta facilidad.
Aun los individuos con una visión normal (emetrópica) cuando son adultos jóvenes finalmente experimentan dificultad
para enfocar sobre objetos cercanos. Una
de las muchas consecuencias del envejecimiento es que el cristalino pierde su
elasticidad; como resultado, se reduce en
forma gradual la curvatura máxima del
cristalino que puede lograrse cuando se
(A) Emetropía (normal)
(B) Miopía (miope)
(C) Hipermetropía (hipermétrope)
Defectos de refracción. (A) En el ojo normal, con
los músculos ciliares relajados, una imagen de
un objeto distante se enfoca sobre la retina.
(B) En la miopía, los rayos luminosos se enfocan
por delante de la retina. (C) En la hipermetropía,
las imágenes se enfocan en un punto más allá
de la retina.
contrae el músculo ciliar. El punto cercano (el más próximo que se puede enfocar con claridad) retrocede y los objetos
(como este libro) deben alejarse cada vez
más del ojo para poder enfocarlos sobre la
retina. En algún momento, por lo general
a comienzos de la edad media, la capacidad de acomodación del ojo se encuentra
tan reducida que las tareas visuales cercanas como la lectura se vuelven difíciles o
imposibles (Figura D). Este trastorno se
denomina presbicia y puede corregirse
mediante lentes convexas para tareas de
visión cercana o mediante lentes bifocales
si también se presenta miopía (que requiere una corrección negativa).
La corrección bifocal presenta un problema particular para los que prefieren los
lentes de contacto. Dado que los lentes
de contacto flotan sobre la superficie de
la córnea, no funciona contar con la corrección para distancia arriba y la corrección cercana abajo (como sucede con las
gafas bifocales convencionales) (aunque
recientemente se han utilizado lentes de
contacto “polifocales” con cierto éxito).
(Continúa en la página siguiente)
CAPÍTULO 11
RECUADRO 11A (continúa)
(D)
(D) Cambios en la capacidad del cristalino
para redondearse (acomodarse) con la edad.
El gráfico también muestra cómo cambia
acomodación, una medida óptima del poder
de refracción del cristalino, se expresa en
dioptrías. (De Westheimer, 1974.)
¡Una solución sorprendentemente eficaz
de este problema para algunos individuos
que utilizan lentes de contacto fue colocar
un lente para corrección cercana en un ojo
y otro para corrección lejana en el otro!
El éxito de este enfoque es otro testimonio
de la notable capacidad del sistema visual
para adaptarse a una amplia variedad de
demandas poco comunes.
Bibliografía
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Control of Eye Growth. Ciba Foundation Symposium 155. Chichester: Wiley.
Coster, D. J. (1994) Physics for Ophthalmologists. Edinburgh: Churchill Livingston.
14
13
12
0,07
11
10
9
8
7
6
0,1
Rango de
acomodación
0,2
5
4
3
2
1
0
Punto cercano (m)
el punto cercano (el punto más próximo al
ojo que se puede enfocar con claridad). La
Amplitud de la acomodación (dioptrías)
232
0,5
1,0
15
20
25
30
35
40
45
Edad (años)
Kaufman, P. L. and A. Alm (eds.) (2002) Adler’s
Physiology of the Eye: Clinical Application, 10th
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Extreme myopia produced by modest changes in
agua. El agua, por oposición al aire, tiene un índice de refracción próximo al de la córnea; en consecuencia, la inmersión
en agua prácticamente elimina la refracción que se desarrolla
en condiciones normales en la interfase aire/córnea; por lo tanto,
la imagen ya no está enfocada en la retina. El cristalino tiene un
poder de refracción considerablemente menor que la córnea; sin
embargo, la refracción aportada por el cristalino es ajustable y
permite que los objetos ubicados a diferentes distancias del observador se coloquen en un foco definido.
Los cambios dinámicos en el poder de refracción del cristalino se denominan acomodación. Cuando observamos objetos
distantes, el cristalino se torna relativamente delgado y plano,
y tiene el poder de refracción más bajo. Para la visión cercana,
el cristalino se torna más grueso y redondeado, y tiene el poder
de refracción mayor (véase Figura 11.2). Estos cambios son resultado de la actividad del músculo ciliar que rodea al cristalino. Este último es mantenido en el lugar por bandas de tejido
conectivo de disposición radial llamadas fibras de la zónula y
que están fijadas al músculo ciliar. Por lo tanto, la forma del cristalino está determinada por dos fuerzas opuestas: la elasticidad
del cristalino, que tiende a mantenerlo redondeado (al extraerlo
del ojo, el cristalino se vuelve esférico), y la tensión ejercida
por las fibras de la zónula, que tiende a aplanarlo. Cuando se
visualizan objetos distantes, la fuerza de las fibras de la zónula
es mayor que la elasticidad del cristalino, y este adopta la forma
más aplanada, apropiada para visualizar a distancia. Para enfocar objetos más cercanos, es necesario relajar la tensión en las
50
55
60
65
70
early visual experience. Science 201: 1249-1251.
Wallman, J. and J. Winawer (2004) Homeostasis
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Wiesel, T. N. and E. Raviola (1977) Myopia
and eye enlargement after neonatal lid fusion in
monkeys. Nature 266: 66-68.
fibras de la zónula, lo que permite que la elasticidad intrínseca
del cristalino aumente su curvatura. Esta relajación se logra por
la contracción similar a un esfínter del músculo ciliar. Dado que
este músculo forma un anillo alrededor del cristalino, cuando
se contrae, los puntos de inserción de las fibras de la zónula se
mueven hacia el eje central del ojo y reducen así la tensión sobre
el cristalino. Lamentablemente, los cambios en la forma del cristalino no siempre pueden producir una imagen enfocada sobre la
retina, en cuyo caso solo es posible lograr una imagen nítida con
ayuda de lentes correctivos adicionales (véase Recuadro 11A).
Los ajustes en el tamaño de la pupila también contribuyen a
la claridad de las imágenes formadas sobre la retina. Al igual
que las imágenes formadas por otros instrumentos ópticos, las
generadas por el ojo están afectadas por aberraciones esféricas
y cromáticas, que tienden a enturbiar la imagen retiniana. Como
estas aberraciones son máximas para los rayos de luz que pasan
más alejados del centro del cristalino, el estrechamiento de la
pupila reduce tanto la aberración esférica como la cromática, al
igual que el cierre del diafragma del iris en el lente de una cámara mejora la nitidez de una imagen fotográfica. La reducción del
tamaño de la pupila también aumenta la profundidad del campo,
o sea, la distancia dentro de la cual se observan los objetos sin
que estén borrosos. Sin embargo, una pupila pequeña también
limita la cantidad de luz que alcanza la retina y, en condiciones
de iluminación tenue, la agudeza visual se vuelve limitada por
la cantidad de fotones disponibles más que por las aberraciones
ópticas. Por lo tanto, una pupila ajustable proporciona un medio
EL OJO
233
Mácula amarilla
FIGURA 11.3 Superficie interna de la retina, vista con un oftal-
Fóvea
moscopio. El disco óptico es la región donde los axones de las células
ganglionares abandonan la retina para formar el nervio óptico; también se
caracteriza por la entrada y la salida, respectivamente, de las arterias y venas
Disco óptico
(papila)
Rama
de la vena
oftálmica
Rama de la
arteria oftálmica
oftálmicas que irrigan la retina. La mácula lútea puede observarse en el centro del eje óptico (el disco óptico tiene una localización nasal); la mácula es
la región de la retina que tiene la máxima agudeza visual. La fóvea es una
depresión u hoyo, de aproximadamente 1,5 mm de diámetro que se sitúa
en el centro de la mácula.
fotorreceptores. El daño de esta región de la retina, como ocurre
en la degeneración macular relacionada con la edad, tiene un
impacto devastador sobre la percepción visual (Recuadro 11C).
Circuito retiniano
eficaz para reducir las aberraciones ópticas, mientras aumenta
al máximo la profundidad del campo en la medida en que lo
permiten los diferentes niveles de iluminación. El tamaño de la
pupila está controlado por inervación de las divisiones simpática
y parasimpática del sistema motor visceral, que a su vez están
modulados por varios centros del tronco del encéfalo (véanse
Capítulos 20 y 21).
A pesar de su localización periférica, la retina, que es la porción neural del ojo, es en realidad parte del sistema nervioso
central. Durante el desarrollo, la retina se forma como una evaginación del diencéfalo denominada vesícula óptica, que sufre
una invaginación para formar la copa óptica (Figura 11.4; véase
también Capítulo 22). La pared interna de la copa óptica da ori-
La superficie de la retina
FIGURA 11.4 Desarrollo del ojo humano. (A) La retina se desarrolla
Mediante el uso de un oftalmoscopio, la superficie interna de
la retina o fondo de ojo puede visualizarse a través de la pupila
(Figura 11.3). Muchos vasos sanguíneos, arteriales y venosos,
se abren en abanico sobre la superficie interna de la retina. Estos
vasos sanguíneos se originan en la arteria y la vena oftálmicas,
que ingresan en el ojo a través de un área circular blancuzca
conocida como disco óptico o papila óptica. El disco óptico
también es el sitio donde los axones retinianos abandonan el ojo
y discurren a través del nervio óptico para alcanzar las estructuras diana en el tálamo y el mesencéfalo. Esta región de la retina
no contiene fotorreceptores y, debido a que es insensible a la luz,
produce los fenómenos perceptivos conocidos como punto ciego
(Recuadro 11B). Además de ser un reparo retiniano conspicuo,
el aspecto del disco óptico es una medida útil de la presión intracraneana. El espacio subaracnoideo que rodea al nervio óptico se
continúa con el del encéfalo; en consecuencia, los incrementos
en la presión intracraneana –signo de problemas neurológicos
graves como las lesiones ocupantes– pueden detectarse como
una tumefacción del disco óptico.
Otra característica sobresaliente del fondo de ojo es la mácula lútea, una mancha ovalada que contiene pigmento amarillo
(xantófilo), de más o menos 3 milímetros de diámetro y situada
cerca del centro de la retina. La mácula es la región de la retina
que aporta una alta agudeza visual (la capacidad para reconocer
los detalles finos). La agudeza es máxima en el centro de la mácula, una pequeña depresión o pozo en la retina denominada fóvea. El pigmento xantófilo tiene un papel protector al filtrar las
longitudes de onda ultravioletas que podrían ser nocivas para los
como una evaginación del tubo neural, denominada vesícula óptica.
(B) La vesícula óptica se invagina para formar la copa óptica. (C, D) La
pared interna de la copa óptica se convierte en la retina neural, mientras
que la pared externa se convierte en el epitelio pigmentario. (A-C, de Hilfer
y Yang, 1980; D, cortesía de K. Tosney.)
(A) Embrión de 4 mm
(B) Embrión de 4,5 mm
Copa óptica
Ventrículo
Vesícula óptica
(C) Embrión de 5 mm
(D) Embrión de 7 mm
Formación
del cristalino
Cristalino
Retina
Epitelio
pigmentario
234
CAPÍTULO 11
RECUADRO 11B El punto ciego
Parece lógico suponer que un defecto
del campo visual, o escotoma, resultaría evidente para cualquier individuo que
padeciera de esta patología. Sin embargo, cuando el déficit afecta una región
periférica del campo visual, a menudo el
escotoma pasa inadvertido hasta que un
accidente automovilístico u otro percance
pone claramente de manifiesto el déficit
sensitivo. De hecho, todos nosotros tenemos un escotoma fisiológico: el “punto
ciego”, una brecha en cada campo visual
monocular que corresponde a la localización del disco óptico (la región de la retina
libre de receptores donde el nervio óptico
abandona el ojo; véase Figura 11.1).
Para localizar el “punto ciego” de nuestro ojo derecho, sostenga este libro aproximadamente a 30 cm de su rostro, cierre
el ojo izquierdo y fije la vista en la X del
recuadro dibujado abajo. Tome un lápiz
con su mano derecha y, sin alterar la fijación, mueva lentamente la punta hacia la
X desde el lado derecho de la página. En
algún punto, la punta (en realidad, todo
el extremo) del lápiz desaparece. Marque
ese punto y siga moviendo el lápiz hacia
la izquierda hasta que vuelva a aparecer
y luego haga otra marca. Usted puede determinar los bordes del punto ciego en el
eje vertical de la misma forma moviendo
el lápiz hacia arriba y abajo a lo largo del
plano de la página de modo que su camino
caiga entre las dos marcas horizontales.
Para probar que no se percibe la información del espacio visual delimitado por las
marcas, coloque una moneda en el interior
del área demarcada. Cuando usted fija la
mirada en la X con ambos ojos y cierra el
ojo izquierdo, la moneda desaparece.
¿Cómo podemos no tomar conciencia
de un defecto tan grande (por lo común de
5-8°) en el campo visual? El disco óptico
se localiza en la retina nasal de cada ojo.
Con ambos ojos abiertos, la información
sobre la región correspondiente del campo
visual está disponible desde la retina temporal del otro ojo. Pero esto no explica por
qué el punto ciego no es detectada cuando
se cierra un ojo. Cuando se visualiza el
mundo con un solo ojo, el sistema visual
parece “llenar” la parte faltante de la escena con la información aportada por las
regiones que rodean al disco óptico. Para
observar este fenómeno, observe lo que
sucede cuando el lápiz se ubica a través de
la representación del disco óptico: notablemente, ¡se ve completo! Aunque algunos registros electrofisiológicos han mostrado que las neuronas en la corteza visual
gen a la retina, mientras que la pared externa origina el epitelio
pigmentario retiniano. Este epitelio es una estructura delgada
que contiene melanina y reduce la dispersión retrógrada de la luz
que ingresa en el ojo y, como veremos, desempeña un papel crítico en el mantenimiento de la maquinaria de fototransducción
de los fotorreceptores retinianos.
Consistente con su estado como porción plena del sistema
nervioso central, la retina muestra un circuito neural complejo
que convierte la actividad eléctrica graduada de las neuronas fotosensibles especializadas –los fotorreceptores– en potenciales
de acción que discurren hasta los puntos diana centrales a través
cuyos campos receptivos se ubican en la
representación del disco óptico pueden
ser activadas por la estimulación de las regiones que rodean al disco óptico del ojo
contralateral –lo que sugiere que el relleno
del punto ciego se basa en los mecanismos
que integran la información de diferentes
puntos en el campo visual– el mecanismo
de este fenómeno no está claro. Herman
von Helmholtz señaló en el siglo xix que
puede ser que esta parte del mundo visual
sea simplemente ignorada y se completa
el lápiz a través del punto ciego porque el
resto de la escena “colapsa” a su alrededor.
Bibliografía
Fiorani, M., M. G. P. Rosa, R. Gattass and C. E.
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(ed.). New York: Dover Publications. Trans, of
3rd German Ed., 1910. Pp. 204ff.
de axones en el nervio óptico. Aunque tiene los mismos tipos
de elementos funcionales y neurotransmisores que se encuentran en otras partes del sistema nervioso central, la retina no
comprende tantas clases de neuronas, y están organizadas de
una forma que ha sido menos difícil de desentrañar que los
circuitos de otras áreas del encéfalo.
Hay cinco clases básicas de neuronas en la retina: fotorreceptores, células bipolares, células ganglionares, células
horizontales y células amacrinas. Los cuerpos celulares y las
prolongaciones de estas neuronas están apilados en capas alternantes, y los cuerpos celulares se sitúan en las capas nuclear in-
EL OJO
235
RECUADRO 11C Degeneración macular
Se estima que seis millones de personas
en los Estados Unidos sufren un trastorno
conocido como degeneración macular relacionada con la edad (DME), que produce
una pérdida progresiva de la visión central.
Como la visión central es fundamental
para la vista, las enfermedades que afectan
la mácula (véase Figura 11.1) limitan gravemente la capacidad para realizar tareas
visuales. En efecto, la DME es la causa
más frecuente de pérdida de visión en las
personas mayores de 55 años y su incidencia aumenta con el porcentaje creciente de
ancianos en la población.
El problema subyacente, que aún se
comprende poco, es la degeneración de los
fotorreceptores. En general, los pacientes
notan por primera vez una visión central
borrosa cuando realizan tareas como la
lectura. Las imágenes también pueden
aparecer distorsionadas. Se utiliza un papel para gráficos, conocido como rejilla
de Amsler, como una prueba sencilla para
detectar los signos incipientes de DME.
Al enfocar sobre un punto marcado en el
centro de la rejilla (que se asemeja a un
trozo de papel milimetrado), el paciente
puede evaluar si las líneas paralelas y perpendiculares sobre la rejilla parecen borrosas o distorsionadas. A menudo, la visión
central borrosa progresa hasta la presencia
de puntos ciegos en el interior de la visión
central, y en la mayoría de los casos ambos
ojos terminan por afectarse.
Aunque claramente el riesgo de desarrollar DME aumenta con la edad, no se
conocen las causas de la enfermedad. En
distintos estudios se ha considerado la influencia de factores hereditarios, enfermedad cardiovascular, factores ambientales
como el tabaquismo y la exposición a la
luz y causas nutricionales. En efecto, puede ser que todos ellos contribuyan al riesgo
de sufrir DME.
En términos descriptivos, la degeneración macular se divide ampliamente en dos
tipos. En la forma exudativa-neovascular,
o DME “húmeda”, que constituye alrededor del 10% de los casos, hay un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos debajo
de la mácula. Estos pierden líquido y sangre dentro de la retina y producen daño en
los fotorreceptores. La DME húmeda tiende a progresar con rapidez y puede producir daño grave; en tan solo unos meses,
es posible desarrollar una pérdida rápida
de la visión central. El tratamiento para
esta forma de la enfermedad es la terapia
con láser. Al transferir energía térmica, el
haz de láser destruye los vasos sanguíneos
con pérdida debajo de la mácula y hace así
más lenta la velocidad de pérdida visual.
Una desventaja de este enfoque es que la
energía térmica elevada transmitida por el
haz también destruye el tejido sano cercano. Una mejoría en el tratamiento con
láser de la DME comprende un fármaco
activado por la luz dirigido hacia los vasos
sanguíneos anormales. Una vez que el fármaco se administra, se aplican pulsos de
láser de energía relativamente baja en los
vasos sanguíneos anormales para estimular el fármaco, que a su vez destruye los
vasos sanguíneos anormales con un daño
mínimo para el tejido circundante.
El 90% restante de los casos de DME
son de la forma no exudativa o “seca”.
En estos pacientes hay una desaparición
gradual del epitelio pigmentario retiniano,
que conduce a áreas circunscritas de atrofia. Como la pérdida de fotorreceptores sigue a la desaparición del epitelio pigmentario, las áreas retinianas afectadas tienen
poca función visual o ninguna. La pérdida
de visión por la DME seca se desarrolla
de manera más gradual, en los casos típicos en el curso de muchos años. Estos pacientes suelen retener cierta visión central,
aunque la pérdida puede llegar a afectar la
realización de las tareas que requieran ver
detalles. Lamentablemente, en este momento no hay un tratamiento para la DME
seca. Un enfoque nuevo, radical y bastante
interesante que ofrece algo promisorio implica la reposición quirúrgica de la retina
alejada del área anormal.
En ocasiones, la degeneración macular
aparece en individuos mucho más jóvenes.
Gran parte de estos casos es consecuencia
de distintas mutaciones, cada una de ellas
con sus propias manifestaciones clínicas y
causas genéticas. La forma más frecuente
de degeneración macular juvenil se conoce como enfermedad de Stargardt, que se
hereda de forma autonómica recesiva. Por
lo general, los pacientes reciben el diagnóstico antes de los 20 años de edad. Aunque la progresión de la pérdida visual es
variable, la mayoría de estos pacientes se
considera legalmente ciega alrededor de
los 50 años. Las mutaciones que produce
la enfermedad de Stargardt se identificaron
con el gen ABCR, que codifica una proteína que transporta retinoides a través de la
membrana de los fotorreceptores. Por lo
tanto, el ciclo visual de la regeneración de
los fotopigmentos puede estar interrumpido en esta forma de degeneración macular,
presumiblemente por proteínas disfuncionales codificadas por el gen anormal
(véase Figura 11.6). Es interesante destacar que el gen ABCR se expresa solo en
los bastones, lo que sugiere que los conos
pueden tener sus propias enzimas del ciclo
visual.
En las formas esporádicas de DME, se
ha identificado la variación en la secuencia
en dos genes involucrados en la cascada
completa –factor B y factor H– como factores de riesgo, lo que implica que la cascada completa es un punto diana terapéutico potencial para algunas formas de DME.
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Valley, MD, maintains a web site that provides
updated information about many forms of retinal
degeneration: www.blindness.org
RetNet provides updated information, including
references to original articles, on genes and mutations associated with retinal diseases: www.sph.
uth.tmc.edu/RetNet
236
CAPÍTULO 11
(B)
(A) Corte de retina
Epitelio
pigmentario
Cone
Cono
Cone
Cono
Bastón
Rod
Bastón
Rod
Cone
Cono
Rod
Bastón
Segmentos
externos
de los fotorreceptores
Distal
Célula
Horizontal
horizontal
cell
Laterallateral de
Flujo
information
información
flow
Luz
Célula
Bipolar
bipolar
cell
Célula
Amacrine
amacrina
cell
Célula
Ganglion
cell
ganglionar
Cono
Espacio
citoplasmático
Membrana
plasmática
óptico
optic nerve
To nervio
Al
Segmento
externo
Cilio
Núcleo
Vesículas
sinápticas
Capa
de fibras
nerviosas
FIGURA 11.5 Estructura de la retina. (A) Corte de la retina que muestra la
Segmento
interno
Segmento
interno
Capa
de células
ganglionar es
Luz
Mitocondria
Terminación
sináptica
Capa
nuclear
interna
Bastón
Discos
Segmento
externo
Capa
plexiforme
externa
Capa
plexiforme
interna
Proximal
(C)
Virtical information flow
Vertical
Capa
nuclear
externa
Terminación
sináptica
disposición global de las capas retinianas. (B) Diagrama del circuito básico de la retina.
Una cadena de tres neuronas –fotorreceptor, célula bipolar, célula ganglionar– proporciona la vía más directa para transmitir la información visual hasta el encéfalo. Las
células horizontales y las células amacrinas median las interacciones laterales en las
capas plexiforme externa y plexiforme interna, respectivamente, Los términos interna y
externa designan distancias relativas desde el centro del ojo (interna, cerca del centro
del ojo; externa, lejos del centro del ojo, o hacia el epitelio pigmentario). (C) Diferencias estructurales entre bastones y conos. Aunque generalmente tienen una estructura
similar, los bastones y los conos difieren en su tamaño y su forma, y en la disposición
de los discos membranosos en sus segmentos externos.
terna, nuclear externa y en la capa de células ganglionares, y las
prolongaciones y los contactos sinápticos se localizan en las capas plexiforme interna y plexiforme externa (Figura 11.5A, B).
La retina contiene dos tipos de fotorreceptores: bastones y
conos (Figura 11.5B, C). Ambos tipos tienen un segmento externo (adyacente al epitelio pigmentario), compuesto por discos
membranosos que contienen fotopigmento sensible a la luz, y
un segmento interno que contiene el núcleo celular y da origen
a las terminaciones sinápticas que hacen contacto con células
bipolares u horizontales.
Una cadena de tres neuronas –célula fotorreceptora a célula
bipolar a célula ganglionar– es la vía más directa de flujo de
información desde los fotorreceptores hasta el nervio óptico. La
absorción de luz por el fotopigmento en el segmento externo de
los fotorreceptores inicia una cascada de acontecimientos que
cambia el potencial de membrana del receptor y, por lo tanto, la
cantidad de neurotransmisor liberado por las terminaciones del
fotorreceptor. (Este proceso, denominado fototransducción, se
explica en detalle más adelante en el capítulo.) Las sinapsis entre las terminaciones del fotorreceptor y las células bipolares (y
EL OJO
237
RECUADRO 11D Retinitis pigmentaria
La retinitis pigmentaria (RP) se refiere
a un grupo heterogéneo de trastornos oculares hereditarios caracterizados por una
pérdida progresiva de la visión debida a
una degeneración gradual de los fotorreceptores. Se estima que 100 000 individuos en los Estados Unidos tienen retinitis
pigmentaria. A pesar del nombre, la inflamación no es una parte prominente del
proceso patológico; en cambio, las células
de los fotorreceptores parecen morir por
apoptosis (determinada por la presencia de
fragmentación del DNA).
La clasificación de este grupo de trastornos bajo una denominación se basa en las
características clínicas comunes observadas en estos pacientes. Las características
de la RP son ceguera nocturna, reducción
de la visión periférica, estrechamiento de
los vasos retinianos y la migración del
pigmento desde el epitelio pigmentario
retiniano interrumpido hasta la retina,
formando grumos de distintos tamaños, a
menudo próximos a los vasos sanguíneos
retinianos.
En los casos típicos, los pacientes primero notan dificultad para ver por la noche
debido a la pérdida de los fotorreceptores
de los bastones; entonces, los fotorreceptores conos restantes se convierten en la
fuente principal de la función visual. Después de muchos años, los conos también se
degeneran, lo que conduce a una pérdida
progresiva de la visión. En la mayoría de
los pacientes con RP, los defectos campimétricos comienzan en la periferia media,
entre los 30° y los 50° desde el punto de
fijación de la fóvea. Las regiones defectuosas crecen en forma gradual y dejan islotes de visión en la periferia y
un campo central contraído, trastorno conocido como visión en
túnel. Cuando el campo visual
se contrae hasta 20° o menos,
o la visión central es de 20/200
o peor, el paciente se categoriza
como legalmente ciego.
Los patrones de herencia indican que la RP puede transmitirse
en una forma ligada al cromosoma
X, autosómica dominante o recesiva.
En los Estados Unidos, el porcentaje de
estos tipos genéticos se estima en el 9, el
16 y el 41%, respectivamente. Cuando
solo un miembro de un árbol genealógico
tiene RP, el caso se clasifica como “simple”, lo que representa alrededor de un
tercio de todos los casos.
Entre los tres tipos genéticos de RP, la
forma autosómica dominante es la más
leve. A menudo, estos pacientes retienen
una buena visión central hasta los 60 años o
más. Por el contrario, aquellos con la forma
recesiva ligada al cromosoma X de la enfermedad suelen declararse legalmente ciegos
alrededor de los 30 a 40 años de edad. Sin
embargo, la gravedad y la edad de inicio de
estos síntomas varía mucho entre los pacientes con el mismo tipo de RP, e incluso
dentro de la misma familia (cuando presumiblemente todos los miembros afectados
tienen la misma mutación genética).
Hasta el presente, se identificaron mutaciones inductoras de RP en 30 genes.
Muchos de estos codifican proteínas específicas de los fotorreceptores, y varios
se asocian con la fototransducción en los
bastones. Entre los últimos están los genes
para rodopsina, subunidades de la fosfodiesterasa del cGMP y el canal con puerta
de cGMP. Se observaron numerosas mutaciones en cada uno de estos genes clonados. Por ejemplo, en el caso del gen de la
rodopsina, se identificaron 90 mutaciones
diferentes entre los pacientes con RP autosómica dominante.
La heterogeneidad de la RP en todos los
niveles, desde las mutaciones genéticas
hasta los síntomas clínicos, tiene implicaciones importantes para comprender la
patogenia de la enfermedad y para el diseño de los tratamientos. Dada la etiología molecular compleja de la RP, es poco
probable que un solo mecanismo celular
explique la enfermedad en todos los casos.
Más allá de la mutación o de la secuencia
causal específica, la pérdida de visión que
es más crítica para los pacientes con RP
se debe a la degeneración gradual de los
conos. En muchos casos, la mutación que
produce la RP afecta a proteínas que no se
expresan ni siquiera en los conos; el ejemplo fundamental es la rodopsina, el pigmento visual específico de los bastones.
Por lo tanto, la pérdida de conos puede ser
un resultado indirecto de una mutación específica de los bastones. La identificación
de mecanismos celulares que producen
directamente degeneración de los conos
debería conducir a un mejor conocimiento
de esta patología.
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Aspecto característico de la retina en
pacientes con retinitis pigmentaria. Obsérvense los grupos oscuros de pigmento que
constituyen el sello de este trastorno.
238
CAPÍTULO 11
las células horizontales) ocurren en la capa plexiforme externa;
más específicamente, los cuerpos celulares de los fotorreceptores constituyen la capa nuclear externa, mientras que los cuerpos
celulares de las células bipolares se sitúan en la capa nuclear
interna. A su vez, las prolongaciones axónicas cortas de las células bipolares hacen contactos sinápticos sobre las prolongaciones dendríticas de las células ganglionares en la capa plexiforme
interna. Los axones mucho más grandes de las células ganglionares forman el nervio óptico y transmiten información sobre la
estimulación retiniana al resto del sistema nervioso central.
Los otros dos tipos de neuronas retinianas, células horizontales y células amacrinas, tienen sus cuerpos celulares en la capa
nuclear interna y poseen prolongaciones que están limitadas a
las capas plexiformes externa e interna, respectivamente (véase
Figura 11.5B). Las prolongaciones de las células horizontales
permiten interacciones laterales entre los fotorreceptores y las
células bipolares que se cree mantienen la sensibilidad del sistema visual al contraste sobre una amplia gama de intensidades de
luz o luminancia. Las prolongaciones de las células amacrinas
son postsinápticas a las terminaciones de las células bipolares
y presinápticas a las dendritas de las células ganglionares. Se
considera que diferentes subclases de células amacrinas realizan
distintas contribuciones a la función visual. Por ejemplo, un tipo
de célula amacrina tiene un papel obligatorio en la vía que transmite información desde los fotorreceptores de los bastones hasta
las células ganglionares de la retina. Se cree que otro tipo es
fundamental para generar las respuestas selectivas de dirección
que muestra un subgrupo especializado de células ganglionares.
La variedad de células amacrinas muestra la regla más general:
incluso con solo cinco clases básicas de neuronas retinianas puede
haber una considerable diversidad dentro de una clase dada. Esta
diversidad también es un sello de las células ganglionares de la
retina y la base para las vías que transmiten diferentes tipos de información hacia los puntos diana centrales de una forma paralela,
tema que se considera con mayor detalle en el Capítulo 12.
Epitelio pigmentario de la retina
La disposición espacial de las capas retinianas al principio parece
contradictoria: los rayos de luz deben atravesar varios elementos
no sensibles a la luz y la vasculatura retiniana (que se ramifica extensamente sobre la superficie interna de la retina) antes de alcanzar los segmentos externos de los fotorreceptores, que es donde se
absorben los fotones (véase Figura 11.5A, B). La razón para esta
característica curiosa de la organización retiniana reside en la relación especial que existe entre los segmentos externos de los fotorreceptores y el epitelio pigmentario. Las células que conforman el
epitelio pigmentario de la retina tienen prolongaciones largas que
se extienden en la capa de fotorreceptores, rodeando los extremos
de los segmentos externos de cada fotorreceptor (Figura 11.6A).
El epitelio pigmentario desempeña dos papeles fundamentales
para la función de los fotorreceptores de la retina. En primer lugar, los discos membranosos del segmento externo, que albergan
el fotopigmento sensible a la luz y otras proteínas involucradas
en la fototransducción, tienen un tiempo de vida relativamente
limitado de unos 12 días. Se forman de manera continua nuevos discos del segmento externo cerca de la base del segmento,
mientras se eliminan o “desprenden” los discos más antiguos
en la punta del segmento externo (Figura 11.6B). Durante su
vida, los discos se mueven más progresivamente desde la base
del segmento externo hasta la punta, donde el epitelio pigmentario desempeña un papel esencial en la eliminación de los discos
receptores gastados. El desprendimiento comprende el “pinzamiento” de un conjunto de discos receptores por la membrana
del segmento externo del fotorreceptor. Luego, este conjunto de
discos encerrado es fagocitado por el epitelio pigmentario (Figura 11.6C). El segundo papel del epitelio, como destacaremos con
más detalle en la siguiente sección, es regenerar las moléculas de
fotopigmento una vez que han estado expuestas a la luz. El fotopigmento es reciclado continuamente entre el segmento externo
del fotorreceptor y el epitelio pigmentario.
Estas consideraciones, junto con el hecho de que los capilares
en la coroides subyacente al epitelio pigmentario representan la
fuente primaria de nutrición para los fotorreceptores retinianos,
presumiblemente explica por qué bastones y conos se encuentran
en la parte más externa y no en la capa más interna de la retina. En
efecto, las interrupciones en esta relación normal entre el epitelio
pigmentario y los fotorreceptores retinianos tiene graves consecuencias para la visión (Recuadro 11D, página precedente).
Fototransducción
En la mayoría de los sistemas sensitivos, la activación de un
receptor por el estímulo apropiado causa la despolarización de
la membrana celular, lo que finalmente estimula un potencial de
acción y la liberación del transmisor en las neuronas con las que
hace contacto. Sin embargo, en la retina los fotorreceptores no
muestran potenciales de acción; más bien, la activación por la
luz produce un cambio graduado en el potencial de membrana
y una alteración correspondiente en la velocidad de liberación
del transmisor en las neuronas postsinápticas. En efecto, gran
parte del procesamiento en el interior de la retina está mediado
por potenciales graduados, sobre todo porque los potenciales de
acción no son necesarios para transmitir información sobre las
distancias relativamente cortas involucradas.
Tal vez sea más sorprendente saber que la luz que brilla sobre un fotorreceptor, sea un bastón o un cono, conduce la membrana a la hiperpolarización y no a la despolarización (Figura
11.7). En la oscuridad, el receptor se encuentra en estado despolarizado, con un potencial de membrana de aproximadamente
–40 mV (que involucra las porciones de la célula que liberan
transmisores). Los aumentos progresivos en la intensidad de la
iluminación hacen que el potencial a través de la membrana del
receptor se torne más negativo, respuesta que se satura cuando
el potencial de la membrana alcanza unos –65 mV. Aunque el
signo del cambio de potencial puede parecer extraño, el único
requisito lógico para el procesamiento visual ulterior es una relación coherente entre los cambios de luminancia y la veloci-
EL OJO
(A)
Retículo
endoplasmático Mitocondria
(B)
Célula del epitelio pigmentario
Pigmento
239
Los discos se desprenden
y son fagocitados
Segmento
externo
Aminoácidos
marcados
Segmento
interno
0
3
6
9
Días después de la inyección del radiomarcador
12
(C)
Los discos
se enrollan
Bastones
dad de liberación del transmisor desde las terminaciones de los
fotorreceptores. Como en otras células nerviosas, la liberación
del transmisor desde las terminaciones sinápticas del fotorreceptor depende de los canales de Ca2+ sensibles al voltaje en la
membrana del terminal. Por lo tanto, en la oscuridad, cuando los
fotorreceptores están relativamente despolarizados, la cantidad
de canales del Ca2+ abiertos en la terminación presináptica es
alta, y le corresponde una velocidad de liberación del transmisor
también grande; en la luz, cuando los receptores están hiperpolarizados, la cantidad de canales del Ca2+ abiertos está disminuida,
al igual que la velocidad de liberación del transmisor. La razón
para esta disposición inusual, comparada con otras células receptores sensitivas, se desconoce.
En la oscuridad, fluyen cationes (tanto Na+ como Ca2+) en el
segmento externo a través de los canales de membrana con puer-
El extremo
se torna esférico
El extremo
se separa
del bastón
El extremo es
engullido por el
epitelio pigmentario
FIGURA 11.6 Eliminación de los discos de fotorreceptores
por el epitelio pigmentario. (A) Las puntas de los segmentos
externos de los fotorreceptores están introducidos en el epitelio pigmentario. Las prolongaciones de las células epiteliales se extienden
hacia abajo entre los segmentos externos. (B) La duración de la
vida de los discos de los fotorreceptores se observa en el movimiento de aminoácidos marcados con radiactividad e inyectados en
el segmento interno e incorporados en los discos. Los discos marcados migran desde la porción interna a la porción externa del segmento externo en un período de 12 días. (C) Los discos gastados
son eliminados del segmento externo y fagocitados. El fotopigmento proveniente de los discos entra en el epitelio pigmentario, donde
sufrirá un ciclo bioquímico nuevamente a discos de fotorreceptores
“recién nacidos”. (A, de Oyster, 1999; B, C, de Young, 1971.)
Potencial de membrana (mV)
Destello de luz
Respuesta al destello menos intenso
−40
FIGURA 11.7 Hiperpolarización de un fotorreceptor. Este
−45
registro intracelular proviene de un único cono estimulado con
diferentes cantidades de luz (el cono ha sido tomado de la retina
−50
−55
−60
Respuesta al destello más intenso
−65
0
100
200
300
Tiempo (ms)
400
500
600
de una tortuga, lo que explica el curso temporal relativamente
largo de la respuesta). Cada trazado representa la respuesta a una
luz breve cuya intensidad se hizo variar. En los niveles más altos
de luz, la amplitud de la respuesta se satura (en unos -65 mV).
La respuesta hiperpolarizante es característica de los fotorreceptores de los vertebrados. (De Schnapf y Baylor, 1987.)
240
CAPÍTULO 11
Na+
pero el mismo esquema se aplica a los conos.
(A) En la oscuridad, las concentraciones de GMPc
en la membrana del segmento externo son altas;
el cGMP se une a canales permeables al Na+ en
la membrana y los mantiene abiertos permitien-
Segmento externo
del bastón
cGMP
cGMP
cGMP
cGMP
Ca2+
Na+
Disminución del
cGMP
do el ingreso de sodio y otros cationes, lo que
despolariza la célula. (B) La absorción de fotones
conduce a una disminución en las concentraciones de cGMP, lo que cierra los canales de
cationes y conduce a la hiperpolarización de los
K+
K+
0
receptores.
0
Interior
Segmento
interno del
bastón
Ca2+
FIGURA 11.8 Canales con puerta de GMP
cíclico y cambios inducidos por la luz en la
actividad eléctrica de los fotorreceptores.
Este esquema simplificado muestra un bastón,
(B) Luz
(A) Oscuridad
Segmento externo
del bastón
Interior
Exterior
Entrada de Na+
Salida de K+
Despolarización
Segmento
interno
del bastón
ta del nucleótido monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) de
una forma similar a la de otros sistemas de segundos mensajeros
(véase Capítulo 7). A esta corriente hacia el interior se le opone
una corriente hacia el exterior mediada por los canales selectivos
para el potasio en el segmento interno. Por lo tanto, el estado
despolarizado del fotorreceptor en la oscuridad refleja la contribución del influjo de Na+ y de Ca2+, que actúa para despolarizar
la célula y la salida de K+, que actúa para hiperpolarizar la célula
(Figura 11.8A). La absorción de luz por el fotorreceptor reduce
la concentración de cGMP en el segmento externo y conduce a
su vez a un cierre de los canales con puerta de cGMP en la membrana del segmento externo y, en consecuencia, a una reducción
en el flujo hacia el interior de Na+ y Ca2+. Como resultado, la
carga positiva (transportada por el K+) fluye hacia el exterior de
la célula más rápidamente de lo que lo hace la carga positiva
(transportada por Na+ y Ca2+) hacia el interior y la célula se hiperpolariza (Figura 11.8B).
La serie de cambios bioquímicos que por último conduce a
una reducción en los niveles de cGMP comienza cuando un fotón es absorbido por el fotopigmento en los discos de los receptores. Este contiene un cromóforo absorbente de luz, el retinal
(un aldehído de vitamina A) acoplado a una de varias proteínas posibles llamadas opsinas. Las diferentes opsinas afinan
la absorción de luz de la molécula hacia una región particular
del espectro; en efecto, es el componente proteico diferente del
fotopigmento en los bastones y los conos que contribuye a la
especialización funcional de estos dos tipos de receptores.
La mayor parte de lo que se conoce acerca de los acontecimientos moleculares de la fototransducción se obtuvo de experimentos en bastones, en los cuales el fotopigmento es rodopsina.
Los siete dominios transmembrana de la molécula de opsina
atraviesan la membrana de los discos en el segmento externo
y forman un bolsillo en el cual reside la molécula de retinal
Exterior
Disminución
de la entrada de Na+
Salida de K+
Hiperpolarización
(Figura 11.9A). Cuando el retinal de la rodopsina absorbe un
fotón de luz, se rompe uno de los enlaces dobles entre los átomos de carbono de la molécula de retinal y su configuración
cambia del isómero 11-cis a retinal todo-trans (Figura 11.9B);
esta modificación desencadena entonces una serie de alteraciones en el componente proteico de la molécula. Por su parte, los
cambios conducen a la activación de un mensajero intracelular
llamado transducina, que activa una fosfodiesterasa que hidroliza cGMP. Todos estos acontecimientos tienen lugar dentro de
la membrana del disco. La hidrólisis por la fosfodiesterasa en
la membrana del disco reduce la concentración de cGMP en todo
el segmento externo, y disminuye así la cantidad de moléculas
de cGMP disponibles para unirse a los canales en la superficie
de la membrana del segmento externo, lo que conduce a su vez
al cierre del canal (Figura 11.9C).
Una de las características importantes de esta cascada bioquímica compleja iniciada por la captura de fotones es que proporciona una amplificación enorme de las señales. Se ha estimado
que una sola molécula de rodopsina activada por la luz puede
activar 800 moléculas de transducina, aproximadamente el 8%
de las moléculas de transducina sobre la superficie del disco.
Aunque cada molécula de transducina solo activa una molécula de fosfodiesterasa, cada una de estas a su vez es capaz de
catalizar la degradación de hasta seis moléculas de cGMP. En
consecuencia, la absorción de un fotón único por una molécula
de rodopsina conduce al cierre de alrededor de 200 canales iónicos o cerca del 2% de la cantidad de canales en cada bastón
que están abiertos en la oscuridad. Esta cantidad de cierres de
canales produce un cambio neto en el potencial de membrana
de alrededor de 1 mV.
Una vez iniciada, otros mecanismos limitan la duración de esta
cascada amplificadora y restablecen las distintas moléculas a sus
estados inactivados. La rodopsina activada es rápidamente fos-
EL OJO
(A)
(B)
C
Luz
11
Retinal
11-cis
N
FIGURA 11.9 Fototransducción en los fotorreceptores
de bastones. (A) La rodopsina reside en la membrana del
disco del segmento externo de los fotorreceptores. Los siete
dominios transmembrana de la molécula de opsina encierran
12
Opsina
241
la molécula de retinal sensible a la luz. (B) La absorción de un
fotón de luz por el retinal conduce a un cambio en la configuración desde el 11-cis al isómero todo-trans.
(C) Cascada de segundos mensajeros de la fototransducción.
El cambio en el isómero retinal activa a la transducina, lo que
a su vez activa a una fosfodiesterasa (PDE). Esta fosfodiesterasa hidroliza entonces al cGMP, lo que reduce su concentración
en el segmento externo y conduce al cierre de los canales en
la membrana del segmento externo.
Retinal 11-cis
11
12
Retinal todo-trans
(C)
cantidad importante de moléculas activas de
fotopigmento.
GMP
GMP
La magnitud de esta amplificación varía
GMP
Na+
con
los niveles prevalentes de iluminación,
cGMP
cGMP
cGMP
fenómeno conocido como adaptación a la
luz. Con bajos niveles de iluminación, los
Na+
fotorreceptores son los más sensibles a la
Ca2+
luz. A medida que los niveles de iluminación aumentan, la sensibilidad disminuye,
lo que impide que los receptores se saturen,
Luz
Disco
Canal
y así se incrementa mucho el intervalo de
cerrado
Rodopsina
intensidades de luz sobre el cual operan. La
Membrana
del disco
concentración de Ca2+ en el segmento exterTransducina
γ
no parece desempeñar un papel clave en la
α
β
GTP
α
modulación de la sensibilidad de los fotoPDE
rreceptores inducida por la luz. Los canales
GTP
GDP
Interior
Exterior
con puerta de cGMP en el segmento externo
de la célula
de la célula
son permeables tanto al Na+ como al Ca2+
(Figura 11.10B); por lo tanto, el cierre de
forilada por la rodopsina cinasa, lo que permite que la proteína estos canales inducido por la luz conduce a una disminución
arrestina se una a la rodopsina. La arrestina ligada bloquea la neta en la concentración interna de Ca2+. Esta reducción descapacidad de la rodopsina activada para activar la transducina, y encadena algunas modificaciones en la cascada de la fototransasí trunca efectivamente la cascada de fototransducción.
ducción, todas las cuales tienden a reducir la sensibilidad del
El restablecimiento del retinal a una forma capaz de señalar la receptor a la luz. Por ejemplo, la disminución en el Ca2+ aucaptura de fotones es un proceso complejo conocido como ciclo menta la actividad de la guanilato ciclasa, la enzima sintetizade retinoides (Figura 11.10A). El retinal todo-trans se disocia dora de cGMP, lo que conduce a un incremento en los niveles
de la opsina, se difunde en el citoplasma del segmento externo, de cGMP. Asimismo, la disminución del Ca2+ incrementa la
se convierte en retinol todo-trans y se transporta por el epite- actividad de la rodopsina cinasa, lo que permite que se una más
lio pigmentario mediante una proteína chaperona, la proteína arrestina a la rodopsina. Por último, la disminución del Ca2+
fijadora de retinoides interreceptores (IRBP, interphotorre- aumenta la afinidad de los canales con puerta de cGMP por
ceptor retinoid binding protein; véase Figura 11.10A), donde el cGMP, lo cual reduce el impacto de la disminución de los
finalmente enzimas apropiadas lo convierten en retinal 11-cis. niveles de cGMP inducidos por la luz. Los efectos reguladores
Una vez que se transporta de nuevo hacia el segmento externo del Ca2+ sobre la cascada de la fototransducción son solo una
a través de la IRBP, el retinal 11-cis se recombina con opsina parte del mecanismo que adapta la sensibilidad del retinal a los
en los discos receptores. El reciclaje de rodopsina tiene una im- niveles de iluminación de fondo; otra contribución importante
portancia fundamental para mantener la sensibilidad a la luz de proviene de las interacciones neurales entre las células horilos fotorreceptores. Aun con niveles intensos de iluminación, la zontales y las terminaciones de los fotorreceptores (véase más
velocidad de regeneración es suficiente como para mantener una adelante).
Membrana del segmento
externo
Canal
abierto
242
CAPÍTULO 11
(A)
Retinol 11-cis
Epitelio
pigmentario
Retinal 11-cis
Éster de retinil todo-trans
OH
Retinal
11-cis
FA
Retinal
todo-trans
Retinol
todo-trans
Especialización funcional
de los sistemas de
bastones y conos
Los dos tipos de fotorreceptores, bastones
y conos, se distinguen por la forma (de la que
Fotoisomerización
deriva su nombre), el tipo de fotopigmento
que contienen, su distribución a través de la
retina y el patrón de conexiones sinápticas.
OH
Rh
Rh*
Estas propiedades reflejan la especialización
OH
Retinol
de los sistemas de bastones y conos (los retodo-trans
HO
ceptores y sus conexiones en el interior de
IRBP
IRBP
la retina) para diferentes aspectos de la visión. El sistema de los bastones tiene muy
Luz
baja resolución espacial, pero es en extremo
sensible a la luz; por lo tanto, está especia(B)
lizado en la sensibilidad a expensas de la
resolución. Por el contrario, el sistema de
Luz
los conos tiene muy alta resolución espacial,
pero es relativamente insensible a la luz; por
lo tanto, está especializado en la agudeza a
Membrana del segmento
externo
expensas de la sensibilidad. Las propiedades
del sistema de los conos también permiten
que los seres humanos y muchos otros animales vean el color.
Rodopsina
Disco
En la Figura 11.11 se muestra el intervalo
Transducina
Membrana
de iluminación sobre el que operan los basdel disco
Ca2+
tones y los conos. Con los niveles más bajos
cGMP
Ca2+
PDE
de iluminación, los bastones son los únicos
cGMP
receptores activados. Esta percepción meGMP
Na+
diada por los bastones se denomina visión
GuanilatoNa+
escotópica. La dificultad para efectuar disRodopsinciclasa
Ca2+
cinasa
criminaciones visuales finas en condiciones
GTP
de luz muy baja, donde solo está activo el
Ca2+
sistema de los bastones, es una experiencia
Rh+-P
Interior
Exterior
frecuente. El problema es fundamentalmende la célula
de la célula
te la resolución escasa del sistema de los
bastones (y, en menor medida, la pérdida
FIGURA 11.10 Ciclo de los retinoides y fotoadaptación.
de la percepción de color en la luz tenue, porque los conos no
(A) Después de la fotoisomerización, el retinal todo-trans es
participan en grado importante). Aunque los conos comienzan a
convertido en retinol todo-trans y es transportado por la proteína
contribuir con la percepción visual aproximadamente a la luz de
chaperona IRBP al epitelio pigmentario. Allí, en una serie de
pasos, es convertida en 11-cis retinal y transportado nuevamenuna estrella, la discriminación espacial con este nivel de luz aún
te al segmento externo (otra vez a través de IRBP), donde se
es muy baja.
recombina con opsina. (B) Adaptación de los fotorreceptores. El
A medida que aumenta la iluminación, los conos se vuelven
calcio del segmento externo inhibe la actividad de la guanilato
cada vez más dominantes para determinar lo que se ve y son
ciclasa y la rodopsina cinasa, y reduce la afinidad de los canales
el determinante principal de la percepción en condiciones tales
con puerta de cGMP por el cGMP. El cierre inducido por la luz
como la iluminación normal de interiores o la luz solar. La conde los canales en la membrana del segmento externo conduce
tribución de los bastones a la visión desaparece casi por complea una reducción de la concentración de Ca2+ y a una reducción
to en la denominada visión fotópica, dado que su respuesta a la
en la inhibición de estos elementos de la cascada mediada por
luz se satura, esto es, el potencial de membrana de los bastones
Ca2+. En consecuencia, la sensibilidad de los fotorreceptores a la
individuales ya no varía en función de la iluminación porque
captura de fotones está reducida.
todos los canales están cerrados (véase Figura 11.9). La visión
mesópica se desarrolla con niveles de luz en los que contribuyen
tanto los bastones como los conos (p. ej., al anochecer). A partir
OH
EL OJO
Luz de una estrella Luz de luna
Iluminación del interior
243
Luz solar
Luminancia del
papel blanco en:
Sin visión de colores
Agudeza deficiente
Buena visión de colores
Mejor agudeza
Escotópica
Función visual
Mesópica
Mesopic
Umbral
de los conos
Umbral
absoluto
−6
Fotópica
−4
Comienza
la saturación
de los bastones
2
0
Luminancia (log cd/m−2)
−2
FIGURA 11.11 Gamas de valores de luminancia sobre las cuales
opera el sistema visual. Con los niveles más bajos de iluminación, solo
están activados los bastones. Los conos comienzan a contribuir con la percepción aproximadamente al nivel de la luz de una estrella y son los únicos
receptores que funcionan en condiciones relativamente brillantes.
de estas consideraciones, debería estar claro que la mayor parte
de lo que consideramos la “vista” normal está mediado por el
sistema de los conos, y que la pérdida de la función de los conos
es devastadora, como la que se desarrolla en los individuos ancianos que sufren degeneración macular (véase Recuadro 11.C).
Los individuos que perdieron la función de los conos son legalmente ciegos, mientras que los que perdieron la función de los
bastones solo experimentan dificultad para ver con niveles bajos
de iluminación (ceguera nocturna).
Las diferencias en los mecanismos de transducción utilizados
por los dos tipos de receptores son un factor importante en la capacidad de bastones y conos para responder a rangos diferentes
(B)
(A)
Estímulo luminoso
15-30
bastones
Corriente interior (pA)
0
Bastón
Rod
–10
–20
–30
Corriente interior (pA)
Oftalmoscopia
indirecta
Mejor
agudeza
4
Posible
daño
6
8
de intensidad de luz. Por ejemplo, los bastones producen una respuesta fiable ante un solo fotón de luz, mientras que se necesitan
más de 100 fotones para producir una respuesta comparable en
un cono. Sin embargo, no es que los conos no capturen fotones
eficazmente. Más bien, el cambio en la corriente producido por
la captura de fotones únicos en los conos es comparativamente
pequeño y difícil de distinguir del ruido de fondo.
Otra diferencia es que la respuesta de un cono individual no se
satura con niveles altos de iluminación constante, como lo hace
la respuesta de los bastones. Aunque los bastones y los conos se
adaptan para operar en un rango de valores de dominancia, los
mecanismos de adaptación de los conos son más eficaces. Esta
diferencia en la adaptación es aparente en el curso temporal de
la respuesta de los bastones y los conos a destellos de luz. La
respuesta de un cono, incluso a un destello de luz brillante que
produce el cambio máximo en la corriente del fotorreceptor, se
recupera en unos 200 milisegundos, más de cuatro veces más
rápido que la recuperación de los bastones
(Figura 11.12A).
La disposición de los circuitos que transmiten la información hacia las células ganglionares retinianas también contribuye a las diferentes características de la visión escotópica
y fotópica. En la mayor parte de la retina, las
1 célula
bipolar
de bastón
FIGURA 11.12 Respuestas diferenciales de los conos y
bastones de los primates. (A) Registros con electrodos de
succión de la reducción de la corriente hacia el interior producida
por destellos de intensidad de luz sucesivamente mayor. Con
los destellos moderados a largos, la respuesta de los bastones
continuó durante más de 600 ms, mientras que aún con los des-
1 cono
tellos evaluados más brillantes, la respuesta de los conos retorna
al basal (con una depresión exagerada) aproximadamente a los
0
0
50% de descoloración
Cone
Cono
–10
200 ms. (B) Diferencia en la cantidad de convergencia en la vía
–20
1 célula
bipolar
de cono
0
200
Tiempo (ms)
400
600
de bastones y conos. Cada célula bipolar de los bastones recibe
sinapsis de 15-30 bastones. Ocurre convergencia adicional en
localizaciones corriente abajo en la vía de los bastones (véase texto). Por el contrario, en el centro de la fóvea, cada célula bipolar
recibe sus aferencias de un único cono y hace sinapsis con una
única célula ganglionar. (A, de Baylor, 1987.)
244
CAPÍTULO 11
señales de bastones y conos convergen sobre las mismas células
ganglionares; o sea, las células ganglionares individuales responden tanto a las aferencias de conos como de bastones, en
función del nivel de iluminación. Sin embargo, las primeras
etapas de las vías que conectan bastones y conos con las células ganglionares en su mayor parte son independientes. Por
ejemplo, la vía desde los bastones hasta las células ganglionares
comprende una clase distinta de célula bipolar que, al contrario
de las células bipolares de los conos, no hace contacto con las
células ganglionares retinianas. En cambio, las células bipolares
de los bastones hacen sinapsis con las prolongaciones dendríticas de una clase específica de célula amacrina que forma uniones en hendidura y sinapsis químicas con las terminaciones de
las células bipolares de los conos; a su vez, estas prolongaciones
hacen contactos sinápticos sobre las dendritas de las células ganglionares en la capa plexiforme interna. En consecuencia, los
circuitos que relacionan los bastones y los conos con las células
ganglionares de la retina difieren espectacularmente en su grado de convergencia (Figura 11.12B). Cada célula bipolar de un
bastón hace contacto con una célula amacrina dada. Por el con-
trario, el sistema de los conos es mucho menos convergente. Así,
cada célula ganglionar retiniana que domina la visión central
(denominada célula ganglionar enana) recibe aferencias solo de
una célula bipolar de un cono, que a su vez hace contacto con un
solo cono. La convergencia convierte el sistema de los bastones
en un mejor detector de la luz, porque señales pequeñas de muchos bastones se acumulan para generar una respuesta mayor en
la célula bipolar. Al mismo tiempo, la convergencia reduce la resolución espacial del sistema de los bastones, dado que la fuente
de una señal en una célula bipolar de un bastón o en la célula
ganglionar retiniana podría haber provenido de cualquier sitio
dentro de un área relativamente grande de la superficie retiniana.
Por supuesto, la relación uno a uno entre conos y células bipolares y ganglionares es justo lo que se necesita para aumentar la
agudeza al máximo.
Distribución anatómica de bastones
y conos
La distribución de bastones y conos por la superficie de la retina también tiene consecuencias importantes para la visión. A
pesar de que la percepción con los niveles típicos de luz diurna
está dominada por la visión mediada por los conos, el número
total de bastones en la retina humana (alrededor de 90 millones) excede en mucho el número de conos (aproximadamente
4,5 millones). En consecuencia, la densidad de los bastones es
muy superior a la de los conos en la mayor parte de la retina
(Figura 11.13A). Sin embargo, esta relación cambia de manera
espectacular en la fóvea, una región altamente especializada de
(A)
con un pico agudo en el centro de la fóvea (la fovéola). Por el contrario, los
bastones están presentes en alta densidad en la mayor parte de la retina,
con un descenso brusca en la fóvea; los bastones están ausentes en la
fovéola. Los cuadros muestran el aspecto frontal de los cortes a través de
160
140
120
100
Bastones
80
60
Papila óptica
3
Densidad de receptores (mm−2 × 10 )
FIGURA 11.13 Distribución de los fotorreceptores en la retina
humana. (A) Los conos están presentes en baja densidad en toda la retina,
los segmentos externos de los fotorreceptores en diferentes excentricidades.
El aumento de densidad de los conos en la fóvea se acompaña por una
reducción notable del diámetro de sus segmentos externos. Obsérvese también la ausencia de receptores en el disco óptico, donde los axones de las
Bastones
40
20
0
80
60
Temporal
Conos
40
Conos
20
0
20
40
Eccentricity
Excentricidad
(degrees)
(grados)
60
80
Nasal
células ganglionares se reúnen para abandonar la retina. (B) Esquema del
corte transversal a través de la fóvea. Las capas celulares y los vasos sanguíneos suprayacentes están desplazados de modo que la luz está sometida a
un mínimo de dispersión antes de que los fotones golpeen los segmentos
externos de los conos en la fovéola.
(B)
Epitelio
pigmentario
Conos
Capilares
Bastones
Células bipolares
Coroides
Capa nuclear
externa
Capa nuclear
interna
Capa de células
ganglionares
Zona
avascular
Fovéola
Fóvea
Células ganglionares
EL OJO
la retina central que mide cerca de 1,2 milímetros de diámetro (véase Figura 11.1). En la fóvea (que literalmente significa
“pozo”), la densidad de los conos aumenta casi 200 veces y alcanza, en su centro, la densidad máxima de empaquetamiento
de receptores en cualquier otro sitio de la retina. Esta densidad
elevada se logra al disminuir el diámetro de los segmentos externos de los conos, de modo que los conos de la fóvea se asemejen en su aspecto a los bastones. El aumento de densidad de
los conos en la fóvea se acompaña de una disminución brusca
de la densidad de los bastones. De hecho, los 300 μm centrales
de la fóvea, denominados la fovéola, están totalmente libres de
bastones (Figura 11.13B).
La densidad en extremo elevada de receptores de conos en la fóvea, y la relación uno a uno con las células bipolares y las células
ganglionares retinianas (véase Figura 11.12), proporciona a este
componente del sistema de los conos la capacidad de mediar una
gran agudeza visual. A medida que disminuye la densidad de conos con la excentricidad y aumenta el grado de convergencia hacia
las células ganglionares de la retina, se reduce mucho la agudeza.
Esta disminuye en un 75%, a sólo 6 grados por fuera de la línea de
la visión, lo que puede apreciarse con facilidad si se intenta leer
las palabras de cualquier línea de esta página que se encuentran
alejadas de aquellas que están en la línea de visión. La restricción
de la visión de máxima agudeza a una región tan pequeña de la
retina es la razón principal por la cual los seres humanos pasan
tanto tiempo moviendo sus ojos (y sus cabezas) –para dirigir, en
efecto, las fóveas de ambos ojos hacia los objetos de interés (véase
Capítulo 20)–. También es la razón por la cual los trastornos que
afectan el funcionamiento de la fóvea tienen efectos tan devastadores sobre la visión (véase Recuadro 11C). Por el contrario, la
exclusión de los bastones de la fóvea y su presencia en alta densidad lejos de la fóvea explican por qué el umbral para detectar un
estímulo luminoso es menor fuera de la región de visión central.
Es más fácil observar un objeto de luz tenue (como una estrella
débil) mirando un poco lejos de ella, así la luz estimula la región
de la retina más rica en bastones (véase Figura 11.13A).
Otro rasgo anatómico de la fóvea que contribuye a la agudeza
superior del sistema de conos es el desplazamiento de las capas
(A)
Corta
100
Bastones
Intermedia
Absorbanci