醫檢新知
肌無力症研究與治療之進展
An Update of Myasthenia Gravis
財團法人新光吳火獅紀念醫院
核子醫學科 1、神經內科 2 鄭如華 1、葉建宏 2、陳錦薰 1、沈業有 1
前言
肌無力症是一種自體免疫疾病，人體內應該用來抵禦外侮的免疫系統卻製造出不正
常的自體抗體來攻擊自己的肌細胞，導致肌肉無法正常運作，出現肌肉無力的現象。至於
肌無力症的致病機轉為何？目前仍眾說紛紜，很可能與個人的免疫系統、組織抗原型態及
胸 腺 的 病 變 有 關 。 文 獻 指 出 有 60-70% 肌 無 力 症 患 者 伴 隨 有 胸 腺 增 殖 腫 大 (thymic
hyperplasia)，另有 15%肌無力症患者有胸腺腫瘤(thymoma)。少部分肌無力患者則合併有
其他自體免疫疾病，如紅班性狼瘡(SLE)及甲狀腺機能亢進(Graves’ disease)等。
臨床表現
肌無力症，顧名思義，其臨床表現為肌肉易疲勞而無力，症狀會隨著肌肉的重覆使
用而加重，但在休息或睡眠後可以得到一定程度的改善。就波及的肌肉部位不同，肌無力
症呈現各種不同的症狀：最常見的是眼皮下垂與眼球肌肉無力所造成的複視；其次是舌頭
或講話與吞嚥的肌肉無力，會發生講話帶鼻音、含混不清及吞嚥困難的症狀；更嚴重的則
侵犯肩部、臀部及四肢的肌肉而致四肢無力；一旦影響呼吸的肌肉(如橫隔膜肌等)，則會
造成呼吸困難甚而導致死亡；然而隨著急症加護的進步，因肌無力症而致死的案例現已非
常罕見。有 85%的肌無力患者其病程往往會在發病的三年內進展到全身。
表 1. Osserman Staging of myasthenia gravis
等級
特徵
臨床表現
I
眼肌無力症
II
輕度廣泛型肌無力症
由眼肌蔓延至四肢及延髓所支配的肌肉皆表現無力
III
中度廣泛型肌無力症
全身肌無力，講話與吞嚥的肌肉無力，呼吸肌肉已受影響
IV
重度廣泛型肌無力症
嚴重侵犯橫隔膜肌及呼吸肌
V
危象肌無力症
眼皮下垂，複視
呼吸危象，需仰賴呼吸器維生
流行病學
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根據美國肌無力基金會統計，在美國肌無力症的發生率大概是十萬分之十四；而根
據新光醫院所成立的中華民國肌無力症關懷協會統計，台灣的肌無力症發生率約為十萬分
之八，即台灣地區共約有兩千多名肌無力患者。肌無力症發病的年齡有兩個高峰期，20~40
歲間以女性為主，而 50 歲以上則是男性較多（國人多發生在 50-60 歲，白種人多發生在
70-80 歲）
，隨著平均壽命的延長，發病的年齡和男性患者的數目也有增加的趨勢，一般來
說，男性患者比女性患者約為 2:3。
遺傳學
就遺傳因素而言，統計發現有 30%肌無力患者其母系親屬中必有肌無力或其他自體
免疫疾病之患者。與肌無力症有關的基因包括：HLA、AchR-α-subunit、TCR gene 等。肌
無力症在白種人的發生似乎與 HLA-A1、B8、DQB1、DR3 及 DR52a 之關係較為密切；而
根據新光醫院神經科邱浩彰主任的研究顯示：在台灣，如果合併有 HLA-Bw46 與
HLA-DR9，多以年輕發病以及眼肌型肌無力為主要表徵。也正由於這種免疫基因型態的
表現不同，台灣的肌無力患者在發病年齡及疾病嚴重度上來說一般較國外來得為輕。Kanai
的研究則指出 HLA-DQ6 與亞裔眼肌型肌無力嬰幼兒患者有關。HLA-DR2 則多與伴有胸
腺腫瘤之女性肌無力患者有關。
血清免疫學診斷與研究
目前臨床上已經發展出許多方法用來幫助對肌無力症的診斷，這包括了神經生理學
的檢查及實驗室的血清免疫學診斷。就實驗室血清免疫學診斷的部份，自 1879 年至今，
已累積有大量的研究證實高達約 80-90%的肌無力症是由於患者體內出現乙醯膽鹼受體抗
體(acetylcholine receptor antibodies，AchR Ab) ，此種自體抗體會在神經肌肉接合處
(neuromuscular junction)阻礙乙醯膽鹼與其受體的結合，進而導致神經肌肉傳導障礙，這一
類的肌無力稱之為 AchR Ab-seropositive myasthenia gravis (SPMG)。然而，臨床上仍可觀
察到約 10-20%肌無力病例其血清中測不到 AchR Ab，這一類肌無力症則歸類為 AchR
Ab-seronegative myasthenia gravis (SNMG)。臨床發現約有 50%眼肌型肌無力症(ocular
myasthenia)患者是屬於 SNMG。
除了研究最為成熟的 acetylcholine receptor 之外，文獻上尚有許多證據顯示其他的
postsynaptic neuromuscular junction antigens 亦可能成為自體免疫攻擊的標靶、引發補體反
應(complement activation)，造成運動終板突觸後肌細胞膜的破壞與炎症反應，進而導致肌
無力症。
Strauss 與 Aarli 等研究發現：在伴有胸腺腫瘤之肌無力患者體內可分析出一類會同時
攻擊橫紋肌細胞內抗原(如 titin、RyR-ryanodine receptor)及胸腺腫瘤上皮細胞的自體抗體。
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這類型的肌無力患者通常為 SPMG，亦即血中可同時測得 AchR Ab 及 anti-titin 或 anti-RyR
等自體抗體，其症狀一般較為嚴重且治療難度較高。
Hoch 等人於 2001 年在約 50-70% SNMG 患者血清中測到另一種自體抗體：antibodies
to muscle-specific tyrosine kinase (MuSK)，而且，MuSK Ab 不存在於 SPMG 患者體內。其
研究已成為目前解開肌無力病理機轉的最熱門課題。免疫學發現 MuSK 為 110 kDa 酪氨
酸酵素，存在於神經肌肉接合處突觸後的肌肉細胞膜上，其功能與神經肌肉傳導時所引發
的 agrin-induced clustering of AChRs 有密切相關，並在神經肌肉接合處的形成及突觸後的
分化機轉中扮演重要的角色。因此，MuSK Ab 的存在會抑制 agrin-induced clustering of
AChRs，阻礙神經肌肉傳導的發展，進而導至肌肉無法正常收縮。不同的是，雖然在不同
個體間，AchR Ab 的濃度顯然與肌無力臨床表現的嚴重程度無關，但在 SNMG 患者，MuSK
Ab 的存在似乎與肌無力臨床表現的嚴重程度呈正相關。
有趣的是，在 2002 年，Plested 等人亦指出肌無力的另一種可能性：一種非 IgG 抗體
型的血清因子，藉由促進 AchR 的磷酸化抑制 AchR 的功能，導至肌肉無法正常收縮。而
且，此種非 IgG 抗體型血清因子的活性與患者是否為 MuSK Ab 陽性顯然無關。此外，如
striational antibodies、anti-myosin、anti-actin、anti-actomyosin 及 anti-rapsyn 等自體抗體與
肌無力相關的可能性，亦值得做進一步的研究與證實。
臨床診斷
一、藥物試驗(edrophonium test)
Edrophonium (Tensilon®)為一種乙醯膽鹼酯解酵素(acetylcholine esterase)的抑制劑。利用靜脈注射將 10mg
的 edrophonium 打入體內，有 90%的肌無力患者可在數分鐘內得到症狀的明顯改善。其藥效很短，少有
副作用。然而，edrophonium test 陽性反應並非只對肌無力症具特異性，亦可能出現在少數其他神經肌肉
疾病之病例。
二、吞嚥困難的診斷
吞嚥的評估有：(一)臨床檢查包括唇、舌、及軟顎力量的測試。(二)螢光攝影檢查 - 利用食物混合鋇劑，
讓病人吞嚥，再用 X 光螢光機觀察食物在吞嚥時的動作是否順利。
三、神經生理學檢查
(一)連續電刺激反應肌電圖(repetitive nerve stimulation test of electromyography)
利用電極刺激運動神經，再記錄肌肉的反應電位振幅。在正常情況下，利用每秒三次的電刺激，其肌肉
電位振幅不會有衰退的情況(decremental response)。但是肌無力患者在連續電刺激下，其肌肉電位會有逐
漸衰退的現象。此種檢查操作簡便，唯其對肌無力症診斷特異性不高，有約 50%肌無力患者呈陰性結果，
而且其它肌肉或周圍神經疾患亦有可能出現連續電刺激反應衰退的現象。
(二)單纖維肌電圖 (single fiber electromyography，SFEMG)
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利用細小的電極來記錄同一運動單位所支配的兩肌肉織維的電位波。當針極的位置適中時，可同時記錄
到肌肉的電位，利用儀器將此一電位波固定來觀察另一肌電波的變動情況，此現象稱為〝jitter〞
，可以
MCD(mean consecutive difference)值量化之。在正常的神經肌肉傳導時，MCD 值小於 50µs；而隨著神經
肌肉傳導阻斷的現象增加，MCD 值也會變大。此外，根據新光醫院神經科的資料顯示，MCD 值與血清
中的 AchR Ab 濃度有正相關。由於單織維肌電圖對肌無力的診斷準確率比連續電刺激反應肌電圖要高，
現在已成為神經學專家們用來衡量神經肌肉傳導的標準工具，量化結果亦可應用於治療效果之評估。
四、胸腺電腦斷層攝影
用來診斷有無胸腺增生擴大或胸腺腫瘤。
治療策略
由於肌無力症是一種自體免疫疾病，故其治療決策以『達到免疫上的緩解、並維持
此緩解』為目標，基本上分為『症狀療法』及『免疫導向療法』兩種。所謂『症狀療法
(symptomatic treatment)』乃指不積極抑制肌無力自體免疫攻擊的發生、但設法將此自體免
疫攻擊所造成的影響控制到最低，如乙醯膽鹼酯解酵素抑制劑之使用；而『免疫導向療法
(immune -directed treatment)』則是減低肌無力自體免疫攻擊的發生率，如使用免疫抑制
劑、血漿分離術及靜脈注射免疫球蛋白療法、胸腺切除手術。
一、藥物治療
(一) 乙醯膽鹼酯解酵素抑制劑(acetylcholine esterase inhibitors)
此類藥物為肌無力治療的首選，如 physiostigmine 及 neostigmine 等，屬於症狀療法。藉由抑制
乙醯膽鹼酯解酵素之功能、減緩神經肌肉接合處可用乙醯膽鹼之水解、提高乙醯膽鹼濃度，進
而提升神經肌肉傳導的刺激與肌肉收縮強度。臨床上最常用的第一線藥物為 pyridostigmine
bromide (Mestinon®)，又戲稱之為大力丸，是一種可逆性的乙醯膽鹼酯解酵素抑制劑，可明顯
改善肌無力症患者的症狀。
由於目前已知的乙醯膽鹼酯解酵素抑制劑皆作用在乙醯膽鹼酯解酵素所共有的活性處，因此可
能造成 muscarinic side effects - 亦即非骨骼肌的其他組織或器官被乙醯膽鹼過度刺激，導致支
氣管痙攣、胃腸不適、腹瀉、噁心、流口水、多汗、瞳孔縮小、心搏徐緩等副作用；此時可謹
慎配合使用 muscarinic antagonists (如 propantheline) 即可拮抗此類副作用。
(二) 免疫抑制劑(immunosuppressive agents)
為典型的免疫導向療法。當肌無力症患者的症狀無法只以乙醯膽鹼酯解酵素抑制劑控制時，就
須 以 免 疫 抑 制 劑 治 療 。 常 用 的 免 疫 抑 制 劑 有 類 固 醇 ( 如 Prednisolone®) 、 azathioprine
(Imuran®)、cyclosporine A、cyclophosphamide、methotrexate 等。治療嚴重肌無力症，類固醇
是最常使用且有效的免疫抑制劑，效果快且顯著，但也有潛在一系列的副作用，如體重增加、
高血壓、焦慮/憂鬱/失眠、潰瘍、伺機性感染、骨質疏鬆等。Azathioprine 的副作用較類固醇少，
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但可能造成白血球/血小板減少或肝功能受損，多在達到疾病緩解後、逐步降低類固醇使用劑
量的過程做為 steroid-sparing medication 輔助使用。Cyclosporine A 為一種 T 細胞抑制劑，多應
用於移植，但可能造成腎功能受損。Cyclophosphamide 則為很強的 B/T 淋巴細胞抑制劑，有極
強之骨髓抑制作用，易導致嚴重伺機性感染。
免疫抑制劑可在免疫系統的許多階段產生抑制作用，並減少因自體免疫活動所導致的傷害。在
肌無力症患者，免疫抑制療法會明顯減少 AchR Ab 濃度及週邊血液 CD4+及 CD2+/CD4+ T cell
的數目，因此此種療法須配合嚴密的劑量監控。
二、血漿分離術及靜脈注射免疫球蛋白療法
當肌無力症病情急速惡化或對傳統免疫療法反應不佳時，必需以緊急免疫療法來迅速調整病人
之免疫機能進而改善病情。此類治療包括兩大主流：血漿分離術(plasmapheresis) 及靜脈注射免疫
球蛋白(intravenous immunoglobulin，簡稱 IVIG)。此類處置屬於免疫導向療法，作用快但效果維持
不久，通常約一至二個月。
(一) 血漿分離術 (plasmapheresis)
由於在個別肌無力症患者體內自體抗體之濃度與病情嚴重度有正相關，因此，利用血漿分離術
直接除去血漿中自體抗體即可達到明顯改善臨床症狀之目的。血漿交換術(plasma exchange)首
先在 1976 年獲致成功療效；80 年代雙重過濾血漿分離術(double filtration plasmapheresis)及免
疫吸附血漿分離術(immunoadsorption plasmapheresis)問市後也成功應用於肌無力症之治療。新
光吳火獅紀念醫院更在 1993 年底成血液淨化中心為肌無力症患者提供血漿分離術治療療程。
大体而言，三種不同血漿分離術療法對肌無力症之療效大致接近。每次療程約可達到至少 50%
以上之 AchR Ab 清除率。
(二) 靜脈注射免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulin，簡稱 IVIG)
此療法運用於肌無力症治療肇源於 1984 年法國 Gajdos 等人及德國 Fateh-Moghadam 等人，乃
是將大量各種免疫球蛋白(polyclonal human Ig)打入肌無力患者體內，調節其免疫機能。其治療
之理論相當複雜，至今尚無定論；可能之免疫機轉如下：(1) IVIG 係由幾百至幾千正常人血清
濃縮而來，其中所含之 anti-idiotypic antibody 可能可以對抗 AchR Ab，而達到改善臨床症狀之
結果。(2) 大量 IgG 注入體內會使 AchR Ab 與其受體間之結合解離。(3) IgG 作用在 B 淋巴細
胞，亦可抑制乙醯膽鹼受體抗體的製造。(4) 大量 IgG 可直接干擾補體與 AchR Ab 之結合。綜
合以上複雜之免疫調節機轉，IVIG 可在不降低血中 AchR Ab 濃度的情形下，成功改善肌無力
症病情。
三、胸腺切除術
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1939 年 Alfred Blalock 首先發表切除胸腺與胸腺瘤可使肌無力症病患之病情得到緩
解，此後，已有無數的文獻支持此論點，屬於長程的免疫導向療法。Keynes(1949)及
Simpson(1958)則提出年輕之肌無力患者對胸腺切除之反應較佳。因此，目前對於肌無力
症病患除了藥物治療外，胸腺切除手術已成為根治肌無力症的基本手段。對於那些以藥物
治療效果不彰或者服藥副作用大，而病患年齡輕、發病期不長的肌無力患者，80﹪施以胸
腺切除手術可以得到輔助性的良好治療效果。
結論
由於肌無力症的病理機轉眾說紛紜，目前臨床上亦無法根治肌無力症，所有的治療
決策皆為治標，以『達到免疫上的緩解、並維持此緩解』為目的；但此類手段不具特異性，
難免同時壓制了正常該有的免疫功能，造成魚與熊掌難以兼得的窘境。全球有大量的研究
投入在肌無力症或相關自體免疫疾病的病理機轉及治療上，若能釐清其基因學上之相關分
子與標的抗原，相信應可發展出更具特異性的肌無力症治療模式、維持正常免疫功能之完
整性。
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