Urine-incontinentie door geneesmiddelen
Nr 5 | 2017 (51) | Pagina 43-48 | Thema-artikel | 24-05-2017
Tags
urine-incontinentie
antipsychotica
α-blokkers
cholinesteraseremmers
hormonale suppletietherapie
oestrogenen
serotonineheropnameremmers
Dit artikel is een vertaling en bewerking voor de Nederlandse situatie van ’Incontinence urinaire: des médicaments
parfois en cause’ dat verscheen in ons Franse zusterblad La Revue Prescrire 2015; 35: 271-274.
Urine-incontinentie is een klacht die soms ingrijpende gevolgen heeft op onder meer het sociale leven en de
levenskwaliteit van de patiënt. Het risico op urine-incontinentie neemt toe met de leeftijd en ook zwangerschap en
bevalling zijn risicofactoren. Daarnaast zijn er ook geneesmiddelen die urine-incontinentie kunnen veroorzaken. In dit
artikel worden de geneesmiddelen besproken waarvan aanwijzingen zijn gevonden dat ze kunnen bijdragen aan het
ontstaan of verergeren van urine-incontinentie (Gebu 2017; 51:43-48).
Inleiding
Urine-incontinentie is het onvrijwillig verliezen van urine en het ontstaat als één of meer elementen die zijn betrokken bij
de continentie niet goed functioneren. Urine-incontinentie kan meerdere oorzaken hebben waarvan het gebruik van
geneesmiddelen er één is. In dit artikel wordt besproken welke geneesmiddelen urine-incontinentie kunnen veroorzaken.
Allereerst komen de anatomie, fysiologie, pathofysiologie en de verschillende vormen van incontinentie aan bod, en
volgt een bespreking van de typen bijwerkingen, het oorzakelijke verband en de categorieën van wetenschappelijk
bewijs. Daarna wordt de wetenschappelijke onderbouwing van het ontstaan van urine-incontinentie door het gebruik van
geneesmiddelen besproken. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.
Anatomie, fysiologie, pathofysiologie en vormen van urineincontinentie
Anatomie en fysiologie. De blaas bestaat uit twee delen. De blaaskoepel is bedoeld voor de opslag van urine en
bestaat uit voornamelijk gladde spieren. De blaas wordt gevuld vanuit de nieren via de ureters. De blaashals is het
onderdeel van de blaas waar de uitgang naar de urethra (plasbuis) zich bevindt en waardoor de urine naar buiten kan
stromen. De blaasuitgang heeft een afsluitmechanisme dat bestaat uit dwarsgestreepte spieren. Bij mannen en vrouwen
wordt de blaas afgesloten door circulair dwarsgestreept spierweefsel in de urethrawand en de bekkenbodemspieren. Dit
is de externe sfincter waarvan de aansturing bewust wordt bepaald.1 Mannen hebben een sfincter in de blaashals die de
blaashals afsluit bij ejaculatie. Dit is de interne sfincter die wordt aangestuurd door het autonome zenuwstelsel. Bij
mannen loopt de urethra door de prostaat.1 2
1 / 11
De blaas kan zich in twee toestanden bevinden: de vullingsfase of de mictiefase. In de vullingsfase zijn de gladde spieren
rond de blaas in rust. De blaas kan daarbij in sterke mate uitzetten, zodat de mictie enige tijd kan worden uitgesteld. De
druk in de blaas blijft relatief laag en dit voorkomt dat urine via de ureters terugstroomt naar de nieren. Ook het
afsluitmechanisme van de blaas moet voldoende druk kunnen opbouwen om te voorkomen dat tijdens de vullingsfase
urine weglekt. Tijdens de mictiefase ontspant het afsluitmechanisme en trekt de blaas samen zodat de urine naar buiten
stroomt.1 3
De blaas wordt grotendeels aangestuurd door het autonome zenuwstelsel en is daarmee niet aan de wil onderhevig. Het
begin van de mictiefase wordt bewust bepaald. De mictiefase wordt vervolgens onwillekeurig aangestuurd door het
parasympathische zenuwstelsel met acetylcholine als neurotransmitter. Acetylcholine werkt via de muscarinereceptoren
in de blaaswand en de blaashals. Door activatie van het parasympatische zenuwstelsel trekt de blaaskoepel samen. De
blaasuitgang opent zich en de urine kan daarmee naar buiten stromen. De vullingsfase wordt aangestuurd door het
sympathische zenuwstelsel met noradrenaline als neurotransmitter. De blaaskoepel bevat voornamelijk β-adrenerge
receptoren en de blaashals en urethra bevatten voornamelijk α -adrenerge receptoren. De β-receptoren zorgen onder
1
invloed van noradrenaline voor ontspanning van het spierweefsel, de α -receptoren geven onder invloed van
1
noradrenaline juist een contractie (tab. 1). Daarmee ontstaat het juiste evenwicht van ontspanning in de blaaskoepel en
aanspanning van de blaashals om continentie te waarborgen. De mictie wordt aangestuurd door de hogere
hersengebieden, en is daardoor willekeurig bepaald en kan bewust worden uitgesteld, begonnen of gestopt.3
Tabel 1. Overzicht van de neurotransmitters en receptoren betrokken bij de continentiefasen en hun
werking.
Fase
deel zenuwstelsel
neurotransmitter
receptor
werking
vullingsfase
sympathisch
noradrenaline
α -adrenerg
contractie blaashals en
1
urethra
mictiefase
parasympathisch
acetylcholine
β-adrenerg
ontspanning blaaskoepel
muscarine
contractie blaaskoepel,
ontspanning blaashals
Pathofysiologie. Urine-incontinentie kan op verschillende manieren ontstaan, waarbij leeftijd een belangrijke rol speelt.
In de vruchtbare levensfase zorgt een hoge oestrogeenconcentratie bij vrouwen voor voldoende slijmcellen in de mucosa
die de blaaswand bedekt en voor een goede doorbloeding. Hierdoor wordt de urethra goed afgesloten. In Gebu 2013; 47:
39-42 werd toegelicht dat uit diverse onderzoeken is gebleken dat er geen relatie bestaat tussen benigne
prostaathyperplasie (BPH) en mictieklachten, of dat deze relatie hooguit zwak is. In de NHG-Standaard ‘Mictieklachten bij
mannen’ is de term BPH dan ook grotendeels verlaten en vervangen door ‘lower urinary tract symptoms’ (LUTS). Wat bij
mannen zowel als vrouwen precies de klachten veroorzaakt is onduidelijk. Factoren die waarschijnlijk een rol spelen zijn
een afname of toename van de elasticiteit van de gladde spierlaag van de blaaswand of verandering in de
bekkenbodemspieren. Bij vrouwen zou ook de afnemende oestrogeenconcentratie in de menopauze nadelig zijn door
een effect op de mucosa die de blaaswand bedekt.2
Vormen van urine-incontinentie. Er zijn verschillende vormen van urine-incontinentie ingedeeld naar de klachten en
de oorzaken.
Stressincontinentie. Deze vorm van incontinentie, die ook wel inspanningsincontinentie wordt genoemd, is onvrijwillig
urineverlies bij fysieke inspanning, zoals bij sport, of bij niezen of hoesten. Stressincontinentie ontstaat zonder aandrang.
Het ontstaat bij niet goed functionerende sluitspieren van de blaas en de urethra.1
Urgency-incontinentie. Aandrangincontinentie ofwel ’urgency/urge’-incontinentie is onvrijwillig urineverlies
samengaand met of direct voorafgegaan door een plotse, onhoudbare mictiedrang. Door overprikkeling of
overgevoeligheid voor prikkels treden onwillekeurige blaascontracties op.1
Overactieve blaas. Dit is een syndroom van klachten van aandrang, frequente mictie zowel overdag als ’s nachts
(nycturie) met of zonder incontinentie.3
Enuresis nocturna. Incontinentie tijdens de slaap wordt enuresis nocturna ofwel bedplassen, genoemd.3-5 De oorzaak
van bedplassen is, anders dan bij incontinentie, een onvoldoende wekreactie bij een overvolle blaas. De
continentiemechanismen zijn verder niet aangedaan.6
Overloopincontinentie.
2 / 11
Dit is een vorm van incontinentie waarbij de blaas overmatig gevuld raakt, bijvoorbeeld door het voortdurend te lang
uitstellen van de mictie, door obstructie van de urethra of door een overmatige urineproductie. De contractiliteit van de
blaas is verminderd of verloren gegaan en er wordt geen mictiedrang ervaren. Uiteindelijk wordt de druk in de blaas te
hoog en lekt urine weg via de urethra.1
Functionele incontinentie. Deze vorm van incontinentie wordt veroorzaakt door factoren buiten de lagere
urinewegen. Dit zijn bijvoorbeeld beperkingen in het lichamelijke of cognitieve functioneren die een normale continentie
onmogelijk maken.3
Afgenomen of afwezig blaasgevoel. Andere continentieproblemen zijn een toegenomen, afgenomen of afwezige
blaas-’sensation’. In het eerste geval ontstaat eerder een aandrang om te urineren, maar anders dan bij
aandrangincontinentie, kan de mictie worden uitgesteld. Bij afgenomen of afwezig blaasgevoel is de aandrang
verminderd of zelfs afwezig, waardoor de blaas zich te sterk kan vullen.5
Reflexincontinentie. Dit berust op het reflectoir samentrekken van de blaas bij afwezigheid van een normale
mictiedrang. Deze vorm van incontinentie kan ontstaan als de remmende invloed vanuit de hersenen op de blaas
verloren gaat, zoals bij een herseninfarct, een dwarslaesie of compressie van het ruggenmerg, of bij de ziekte van
Parkinson.1
Typen bijwerkingen, oorzakelijk verband en categorieën van wetenschappelijk bewijs
Typen bijwerkingen. Er worden twee typen bijwerkingen onderscheiden, namelijk de type I– (ook wel type A
genoemd) en type II-bijwerkingen (ook wel type B genoemd). Type I-bijwerkingen zijn reacties die op grond van de
farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel zijn te verklaren. Ze zijn vaak dosisafhankelijk. Type IIbijwerkingen zijn ongewone (en onvoorspelbare) reacties die niet aan de hand van de farmacologische
eigenschappen van het geneesmiddel kunnen worden verklaard (Gebu 2001; 35: 133-137).
Oorzakelijk verband. Het oorzakelijke verband is van belang om vast te stellen of een reactie daadwerkelijk door
een geneesmiddel is veroorzaakt. Hierover kan onzekerheid bestaan bij casuïstische mededelingen of meldingen bij
bijwerkingencentra. Het verband kan aannemelijk worden gemaakt als kan worden getoond dat de bijwerking
verdwijnt als het geneesmiddel wordt gestaakt (dechallenge) en terugkomt als opnieuw met het geneesmiddel wordt
begonnen (rechallenge). De Naranjo-score, een lijst van beoordelingscriteria waarmee de waarschijnlijkheid van een
bijwerking kan worden vastgesteld, kan hierbij behulpzaam zijn (Gebu 2011; 45: 132).
Categorieën van wetenschappelijk bewijs. In Gebu 2012; 46: 25-29 werden de categorieën van
wetenschappelijk bewijs ten aanzien van bijwerkingen uiteengezet. De hoogste bewijscategorie (A) wordt
vertegenwoordigd door het gerandomiseerde onderzoek (of meta-analysen daarvan). Een voorwaarde is wel dat dat
gerandomiseerde onderzoek voldoende statistische zeggingskracht heeft om verschillen in bijwerkingen te kunnen
tonen. Observationeel onderzoek, bijvoorbeeld patiëntcontrole- en cohortonderzoek, is vaak geschikter om
(zeldzame) bijwerkingen op te sporen (categorie B). De resultaten uit observationeel onderzoek kunnen echter zijn
vertekend door het ontbreken van randomisatie. De andere categorieën zijn: uitgebreide meldingen bij
bijwerkingencentra (C), gegevens uit de registratietekst (D), casuïstische mededelingen en meldingen bij nationale
bijwerkingencentra (E). Dwarsdoorsnede-onderzoeken en patiëntenseries kunnen worden ingedeeld tussen categorie
B en E. In dwarsdoorsnede-onderzoek worden de aan- en afwezigheid van een uitkomst (in dit geval urineincontinentie) en blootstelling aan een geneesmiddel tegelijkertijd gemeten. Categorie F, bestaande uit de mening
van deskundigen of gegevens ontleend aan leerboeken of overzichtsartikelen zonder duidelijke bronvermelding, blijft
in dit artikel buiten beschouwing.
Geneesmiddelen en urine-incontinentie
Hieronder worden de geneesmiddelen besproken waarvan aanwijzingen bestaan dat ze urine-incontinentie kunnen
veroorzaken. Daarbij wordt uitgegaan van die geneesmiddelen die de continentiemechanismen op directe wijze
beïnvloeden. Klachten als een sterkere mictiedrang of frequentere mictie worden niet onder urine-incontinentie
gerekend. Ook acute urineretentie (met als gevolg lekken van urine en dus acute urine-incontinentie) en
geneesmiddelen die een overproductie aan urine kunnen veroorzaken maar niet direct de oorzaak zijn van urineverlies,
worden niet besproken. Ook enuresis nocturna als gevolg van geneesmiddelengebruik wordt hier buiten beschouwing
gelaten. Mits bekend zal de oorzaak en de vorm van de urine-incontinentie worden aangegeven, of het een type I- of
type II-bijwerking betreft, en tot welke categorie van wetenschappelijk bewijs het besproken onderzoek behoort (zie
3 / 11
boven). Alleen het bewijs van de hoogste categorie wordt besproken.
Geneesmiddelen met invloed op het autonome zenuwstelsel. In theorie kunnen geneesmiddelen die een α - of β1
adrenerg of een parasympathicomimetisch effect hebben (pag. 44), zoals de parasympathicomimetica (samentrekken
blaas en blaasuitgang), α -blokkers (relaxatie blaasuitgang en urethra) en de β-blokkers (contractie blaas), de
1
blaasfunctie beïnvloeden (type I/A-bijwerking). De β-blokkers worden niet besproken omdat er in de literatuur geen
aanwijzingen zijn gevonden dat ze het risico op urine-incontinentie vergroten.
Atypische antipsychotica. Klassieke antipsychotica hebben een antagonistisch effect op de dopamine (D) -receptor.
2
Atypische antipsychotica hebben in mindere mate een antagonistisch effect op de D -receptor, maar worden
2
voornamelijk gekenmerkt door blokkering van serotoninereceptoren (Gebu 2003; 37: 93-100). Een aantal atypische
antipsychotica heeft ook een α-blokkerende werking en kunnen daarmee in theorie urine-incontinentie veroorzaken.
Clozapine en quetiapine worden ingedeeld bij de zeer sterke α-blokkers, chloorprotixeen, olanzapine, paliperidon,
periciazine, pipamperon, risperidon en sertindol hebben een sterke α-blokkerende werking.7 In de literatuur zijn
onderzoeken over urine-incontinentie als bijwerking gepubliceerd over clozapine, olanzapine, quetiapine en risperidon.
De meeste onderzoeken gaan over clozapine. Vanaf het begin van de negentiger jaren van de vorige eeuw zijn
casuïstische mededelingen (bewijs categorie E),8-12 patiëntenseries (categorie B-E)13-16 over clozapine, olanzapine en
risperidon gepubliceerd. In deze publicaties werd een associatie van clozapine met urine-incontinentie vermoed, omdat
de urine-incontinentie was ontstaan nadat met het gebruik van clozapine werd begonnen. Bij het gebruik werd een
frequentie van voorkomen gevonden van ongeveer 30 tot 40% van de patiënten.13-15 Bijwerkingencentrum Lareb
publiceerde een rapport over het voorkomen van urine-incontinentie bij quetiapine.17 Tot juni 2005 kregen zij 130
meldingen binnen over bijwerkingen bij quetiapine waarvan drie over urine-incontinentie. Inmiddels heeft Lareb negen
meldingen van urine-incontinentie over quetiapine ontvangen.18 De ’reporting odds ratio’ (ROR), het aantal meldingen
over een specifieke bijwerking ten opzichte van het totale aantal meldingen bij een bepaald geneesmiddel, een maat
waarmee het relatieve risico (RR) kan worden benaderd, is 4,2 (95% BI 1,5-9,5). De ROR heeft echter hooguit een
signalerende functie (Gebu 2013; 47: 51-56). In de productinformatie van quetiapine wordt de bijwerking urineretentie
genoemd (frequentie ≥1/1000, <1/100).19 In hoeverre er bij de gemelde cases ook sprake kan zijn van een
overloopincontinentie door urineretentie, is niet duidelijk. In het oorspronkelijke Lareb-rapport wordt aangegeven dat het
overeenkomstige cijfer uit het gegevensbestand van het ’Uppsala Monitoring Centre’, het bijwerkingencentrum van de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), een ROR van 2,5 (1,6-3,9) was. Meldingen van urine-incontinentie kwamen
daarmee vaker voor dan op grond van het totaal aantal meldingen bij quetiapine zou kunnen worden verwacht
(categorie C).17
α-blokkers bij hypertensie en/of mictieklachten. Op grond van hun α-blokkerende werking valt bij een aantal
middelen tegen hoge bloeddruk en/of mictieklachten de bijwerking urine-incontinentie te verwachten. Er zijn uitsluitend
onderzoeken gepubliceerd naar incontinentieklachten bij gebruik van een α-blokker als antihypertensivum bij vrouwen.
20 21
In een onderzoek uit 2012 werd in een cohort van 959 vrouwen tussen de 70 en 80 jaar onderzocht of het gebruik van
specifieke klassen van antihypertensiva was geassocieerd met het ontstaan van urine-incontinentie.21 Deze vrouwen
werden gedurende vier jaar gevolgd. 2,5% van de 959 vrouwen gebruikten een α-blokker (doxazosine, terazosine of
prazosine) tegen hoge bloeddruk. Aan het einde van de periode van vier jaar werd aan de vrouwen gevraagd of zij in het
afgelopen jaar last hadden gehad van het lekken van urine. Urine-incontinentie werd gedefinieerd als het ten minste één
keer per week lekken van urine. In het onderzoek werd het type incontinentie en de invloed op de kwaliteit van leven
niet meegenomen. Het gebruik van α -blokkerende middelen was statistisch significant geassocieerd met het ontstaan
1
van urine-incontinentie (odds ratio OR 4,47 [1,79-11,21]). Er werd geen associatie gevonden tussen andere
antihypertensiva en het ontstaan van urine-incontinentie. De auteurs geven aan dat het kleine aantal ingesloten
patiënten de betrouwbaarheid van de resultaten heeft verminderd (categorie B).21
α -blokkers worden genoemd in de ’Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions’ (STOPP)-criteria van potentieel
1
ongeschikte geneesmiddelen voor oudere patiënten, gebruikt in de multidisciplinaire richtlijn polyfarmacie bij ouderen.22
Daarin wordt aangeraden te staken met het gebruik van selectieve α -blokkers bij dagelijkse incontinentie, omdat de
1
incontinentieklachten kunnen ontstaan of toenemen. Zoals in Gebu 2011; 45: 85-90 werd beschreven zijn de
aanbevelingen gebaseerd op een scala van argumenten, zoals consensus, economische motieven en de mening van
deskundigen. Van de criteria is niet aangetoond dat ze het risico op ziekenhuisopnamen en mortaliteit verminderen. In
een cohortonderzoek bleek daarentegen wel dat het vóórkomen van bijwerkingen significant was geassocieerd met in de
STOPP-criteria genoemde potentieel ongewenste medicatie.23
Cholinesteraseremmers. Cholinesteraseremmers verminderen de afbraak van acetylcholine en hebben daarmee een
parasympathicomimetische werking. In 2015 werd een onderzoek gepubliceerd naar de bij minder ernstige dementie
4 / 11
gebruikte cholinesteraseremmers rivastigmine en galantamine.24 Uit een gegevensbestand met voorschrijfgegevens
werden patiënten geselecteerd die cholinesteraseremmers kregen voorgeschreven. Er werd geen significant verschil
gevonden in het voorkomen van urine-incontinentie voor en na de aanvang van het gebruik van rivastigmine of
galantamine (categorie B).24
Hormonale suppletietherapie. Het mechanisme waarmee systemische hormonale suppletietherapie (HST, oraal en
transdermaal) urine-incontinentie kan veroorzaken, is niet bekend. Er zijn echter aanwijzingen uit observationeel
onderzoek dat behandeling met oestrogenen de stevigheid van de urethra en de omliggende weefsels kan aantasten
door afbraak van collageen (type II/B).25 De relatie tussen het ontstaan van urine-incontinentie en het gebruik van HST
is aangetoond in twee grote gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken.25 26
In 2005 werd een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd naar het ontstaan van urine-incontinentie bij het
gebruik van systemische HST ten opzichte van placebo bij postmenopauzale vrouwen tussen 50 en 79 jaar.26 Dit
onderzoek vormde een onderdeel van het zogenoemde ’Women’s Health Initiative’ (WHI), een uitgebreid onderzoek naar
de werkzaamheid en bijwerkingen van HST. In totaal werden 23.296 vrouwen in het deelonderzoek ingesloten. De
incidentie van urine-incontinentie werd onderzocht vanaf het eerste voorschrift van HST of van placebo tot één jaar na
aanvang van de HST. Continentiestatus werd bepaald met behulp van een vragenlijst die door de vrouwen zelf werd
ingevuld. Een deel van de vrouwen met HST kreeg een combinatie van een progestageen met een oestrogeen, een deel
kreeg alleen oestrogeen. Urine-incontinentie werd gedefinieerd als één of meerdere keren in de week ongewild
urineverlies. Van de vrouwen die aan het begin van het onderzoek continent waren, hadden 834 van de 2.650 vrouwen
in de HST-combinatiegroep incontinentieklachten ten opzichte van 563 van de 2.507 placebogebruikers (31 vs. 22%,
relatief risico RR 1,39 [1,27-1,52]). Dit gold voor 557 van de 1.526 vrouwen die alleen oestrogeen kregen ten opzichte
van 368 van de 1.547 placebogebruikers (36 vs. 24%, RR 1,53 [1,37-1,71]). 429 van de 2.650 vrouwen in de HSTcombinatiegroep ontwikkelden stressincontinentie ten opzichte van 218 van de 2.507 placebogebruikers (16 vs. 9%, RR
1,87 [1,61-2,18]). 266 van de 1526 vrouwen in de oestrogeengroep ontwikkelden stressincontinentie ten opzichte van
131 van de 1.547 vrouwen in de placebogroep (17 vs. 8,5%, RR 2,15 [1,77-2,62]). Het risico op urge-incontinentie
verschilde niet in de combinatiegroep maar was hoger in de oestrogeengroep, met 210 van de 1.526
oestrogeengebruikers ten opzichte van 184 van de 1.457 placebogebruikers (14 vs. 12%, RR 1,32 [1,10-1,58]). Bij
vrouwen die aan het begin van het onderzoek al incontinentieklachten hadden was de frequentie daarvan ten opzichte
van placebo verhoogd bij zowel vrouwen uit de HST-combinatiegroep (RR 1,38 [1,28-1,49]) als bij vrouwen in de
oestrogeengroep (RR 1,47 [1,35-1,16]) (categorie A).26
In datzelfde jaar werden gegevens van een vergelijkbaar gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd.25 In de
zogenoemde ’Heart Estrogen/progestin Replacement Study’(HERS), werden 1.228 postmenopauzale vrouwen van
gemiddeld 66 jaar ingesloten. 597 kregen HST met een oestrogeen en een progestageen, 611 vrouwen kregen placebo.
De vrouwen waren continent bij aanvang van het onderzoek en werden gedurende vier jaar gevolgd. In die vier jaar
meldden ten minste 382 van de 597 vrouwen die HST kregen één of meerdere keren last te hebben gehad van
incontinentie in de week voorafgaand aan het controlebezoek, voor de placebogroep was dit 302 van de 611 vrouwen.
Het Number Needed to Harm NNH (het aantal patiënten dat moet worden behandeld alvorens één ongunstige uitkomst
wordt verkregen) voor HST was zeven [5,0-11,1] ten opzichte van placebo. Voor urge-incontinentie was het NNH negen
[5,8-16.6] en voor stressincontinentie was het NNH zeven (4,6-9,4) ten opzichte van placebo (categorie A).25
In een meta-analyse uit 2012 werd de werkzaamheid van systemische HST met alleen oestrogenen bij urineincontinentie vergeleken met placebo bij in totaal 6.151 vrouwen in totaal zes onderzoeken, waaronder een deel van het
bovengenoemde WHI-onderzoek.27 De primaire uitkomstmaat was de werkzaamheid in het verbeteren van de
incontinentie (verminderen of verdwijnen), zoals gerapporteerd door de patiënt zelf. De onderzoekers vonden een RR
van 1,32 (1,17-1,48) voor de oestrogenen ten opzichte van placebo (categorie A). Dit resultaat werd vooral bepaald door
het eerder genoemde WHI-onderzoek. De overige onderzoeken lieten een positief resultaat zien van HST, maar de
patiëntenaantallen van deze onderzoeken waren veel kleiner, variërend van 22 tot 69 vrouwen ten opzichte van 5.920
vrouwen in het WHI-onderzoek.27
Het ontstaan van urine-incontinentie bij HST is in tegenspraak met de eerder genoemde theorie dat oestrogenen zouden
beschermen tegen het ontstaan van urine-incontinentie. Er zijn hiermee sterke aanwijzingen dat de theorie dat
oestrogenen beschermen tegen het ontstaan van urine-incontinentie onjuist is.
SSRI’s. Met name van venlafaxine, maar ook van paroxetine en sertraline zijn in de literatuur casuïstische mededelingen
gepubliceerd van patiënten die na aanvang van het gebruik urge-incontinentie ontwikkelden (categorie E).28-30 Het
mechanisme waarmee SSRI’s urine-incontinentie kunnen veroorzaken is grotendeels onbekend (type II/B-bijwerking). Er
zijn een aantal theorieën waarvoor nog geen bewijs is geleverd. Verondersteld wordt dat SSRI’s de cholinerge
5 / 11
transmissie versterken door de invloed op de serotonerge receptoren in de blaaskoepel, maar deze theorie is onbewezen.
28-31 In 2012 werd een onderzoek gepubliceerd naar de kans op urine-incontinentie bij het gebruik van de SSRI’s
(paroxetine, fluoxetine, fluvoxamine en sertraline).31 Uit een gegevensbestand met voorschrijfgegevens werden
patiënten geselecteerd die deze SSRI’s kregen voorgeschreven. De gegevens over het gebruik van geneesmiddelen
tegen incontinentie of van incontinentiemateriaal van een jaar vóór het eerste voorschrift werden vergeleken met de
gegevens na de aanvang van de SSRI’s. Daarbij werd aangenomen dat voorschriften van geneesmiddelen tegen
incontinentie of voorschriften van incontinentiemateriaal een maat waren voor de aanwezigheid van urine-incontinentie.
Een beperking van een dergelijke selectie is dat niet met zekerheid valt te zeggen of deze juist is. Patiënten die wel
incontinent zijn geworden maar geen geneesmiddelen daarvoor gebruiken, of patiënten die incontinentiemateriaal op
eigen kosten kopen werden bijvoorbeeld niet meegenomen in dit onderzoek. 1.278 patiënten werden geselecteerd en
dienden als hun eigen controle (patiëntcontrole-onderzoek). Er bleek een significant verschil in het voorkomen van urineincontinentie in de periode dat een SSRI werd gebruikt ten opzichte van de periode dat geen SSRI werd gebruikt (RR 1,75
[1,56-1,97]). Per 1.000 patiënten ontstonden 14 extra gevallen van urine-incontinentie in de groep die werd behandeld
met SSRI’s (categorie B).31
Overige geneesmiddelen. Naast bovengenoemde geneesmiddelgroepen bestaan nog enkele andere geneesmiddelen
die het risico op urine-incontinentie zouden kunnen verhogen. Dit zijn echter geneesmiddelen die minder vaak worden
gebruikt of waarvan slechts enkele gevallen zijn beschreven. Het mechanisme waarmee deze geneesmiddelen urineincontinentie veroorzaken is nog niet volledig opgehelderd (type II/B-bijwerking).
Ook bij gabapentine zijn casuïstische mededelingen van urine-incontinentie vastgesteld. Het mechanisme waarmee
gabapentine urine-incontinentie kan veroorzaken is niet bekend. Een mogelijke theorie is dat gabapentine via GABA B
receptoren de externe blaassfincter ontspant.32
Gonadoreline-agonisten, gebruikt bij prostaatkanker, kunnen eveneens urine-incontinentie veroorzaken. Het
mechanisme hierbij is onbekend. In een onderzoek bij patiënten met prostaatkanker ontwikkelden 29% van de patiënten
die zowel radiotherapie als gosereline kregen urine-incontinentie tegenover 16% van de patiënten die alleen
radiotherapie kregen. Dit was een statistisch significant verschil.33 34 Ook bij trastuzumab, een oncolyticum dat wordt
gebruikt bij borstkanker, zijn aanwijzingen gevonden dat het blaasproblemen kan geven, mogelijk door een toxische
werking op de urotheliale cellen waarbij urgency-incontinentie en pijnlijke mictie ontstaat.35
Tabel 2. Overzicht geneesmiddelen die urine-incontinentie kunnen veroorzaken.
Groep
onderzochte geneesmiddelen
type bijwerking
hoogste
type incontinentie
categorie bewijs
atypische
clozapine
I (α -blokkade)
C
niet gespecificeerd
I (α -blokkade)
B
niet gespecificeerd
II
A
stress en urge
II
B (E voor
urgency
1
antipsychotica
quetiapine
risperidon
α1-blokkers
doxazosine
1
prazosine
terazosine
HST
combinatie oestrogeen/progestageen
alleen oestrogeen
SSRI's
Paroxetine
venlafaxine)
fluoxetine
fluvoxamine
sertraline
venlafaxine
Ge-Bu Plaatsbepaling
6 / 11
Wanneer één van de continentiemechanismen faalt ontstaat urine-incontinentie. Het aantal
gevallen van urine-incontinentie neemt toe met de leeftijd bij zowel mannen als vrouwen. De
exacte oorzaak daarvan is niet opgehelderd. Urine-incontinentie komt voor in verschillende
vormen waaronder stressincontinentie, urge-incontinentie en overloopincontinentie. Urineincontinentie kan echter ook worden veroorzaakt door het gebruik van geneesmiddelen. In dit
artikel is de wetenschappelijke onderbouwing van urine-incontinentie door het gebruik van
geneesmiddelen uiteengezet. Alleen van hormonale oestrogeensuppletie is in gerandomiseerd
dubbelblind onderzoek aangetoond dat zij urine-incontinentie kan veroorzaken. Van de
geneesmiddelen die het autonome zenuwstelsel beïnvloeden, zoals de atypische
antipsychotica en de α-blokkers is in observationeel onderzoek een relatie met urineincontinentie vastgesteld. Bij de eveneens het autonome zenuwstelsel beïnvloedende
cholinesteraseremmers werden in observationeel onderzoek geen aanwijzingen gevonden dat
deze urine-incontinentie kunnen veroorzaken. Belangrijk is dat uit een aantal van deze
onderzoeken bekend is dat bij het staken van het gebruik van het geneesmiddel de klachten
verdwenen. Dit versterkt het bewijs voor een associatie van het gebruik met de bijwerking.
Voor de SSRI’s is een mogelijke associatie met het ontstaan van urine-incontinentie
aangetoond. Andere geneesmiddelen die met urine-incontinentie worden geassocieerd zijn
gabapentine, gonadoreline-antagonisten en trastuzumab.
De hoeveelheid onderzoek naar de bijwerking urine-incontinentie is beperkt, en de
bewijscategorie is laag. Een positieve uitzondering hierop vormt de HST. Paradoxaal genoeg
kwam dit doordat van HST voorheen een positieve werking bij urine-incontinentie werd
vermoed en de werkzaamheid in grootschalig gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd
onderzocht. Om goed onderzoek naar bijwerkingen te kunnen doen, ontbreken meestal de
financiële middelen, omdat daarvoor zelden een goed verdienmodel bestaat.
Urine-incontinentie kan de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden en daarmee is het aan te
raden het geneesmiddelengebruik bij patiënten met urine-incontinentie te controleren. Ook
kan bij patiënten met bestaande continentieproblemen eventueel al vooraf naar een
alternatief voor bovengenoemde geneesmiddelen worden gezocht. Voor het verkrijgen van
bewijs voor een directe relatie tussen geneesmiddel en bijwerking is het van belang dat
artsen, apothekers en patiënten vermoede bijwerkingen melden. Bij voorkeur zo adequaat
mogelijk, met informatie over een mogelijke tijdsrelatie, comedicatie of andere mogelijke
oorzaken.
Tabel 3. Stof- en merknamentabel
7 / 11
Stofnaam
merknaam®
chloorprotixeen
Truxal
clozapine
merkloos, Leponex
doxazosine
merkloos, Cardura
fluoxetine
merkloos, Prozac
fluvoxamine
merkloos, Fevarin
gabapentine
merkloos, Neurontin
galantamine
merkloos, Reminyl
gosereline
Zoladex
olanzapine
merkloos, Zypadhera, Zyprexa
paliperidon
Invega, Trevicta, Xeplion
paroxetine
merkloos, Seroxat
periciazine
Neuleptil
pipamperon
merkloos, Dipiperon
quetiapine
merkloos, Seroquel
risperidon
merkloos, Risperdal
rivastigmine
merkloos, Exelon
sertindol
Serdolect
sertraline
merkloos, Zoloft
terazosine
Hytrin
trastuzumab
Herceptin
venlafaxine
merkloos, Efexor
Trefwoorden: urine-incontinentie, antipsychotica, α-blokkers, cholinesteraseremmers,
hormonale suppletietherapie, oestrogenen, serotonineheropnameremmers
Literatuurreferenties
1. Teunissen D, Dekker JH, Lagro-Janssen LAM, Berghmans LCM, Uijen JHJM, Mientjes GHC, et al. NHG-Standaard
’Incontinentie voor urine bij vrouwen’ (tweede herziening). Huisarts Wet 2015; 58: 368-375.
2. Blanker MH, Breed SA, van der Heide WK, Norg RJC, de Vries A, Wolters RJ, et al. NHG-Standaard ’Mictieklachten
bij mannen’. Huisarts Wet 2013: 56: 114-122.
3. Bosch JLHR, Prins A. Urologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum,? 2010.
4. CBO-richtlijn ‘Urine-incontinentie bij vrouwen’. Utrecht: CBO & Landelijk Expertisecentrum Verpleging &
Verzorging (LEVV, nu V&VN), 2012.
8 / 11
5. Haylen BT, Ridder D de, Freeman RM, Swift SE, Berghmans B, Lee J, et al. An International Urogynecological
Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor
dysfunction. Int Urogynecol J 2010; 21: 5–26.
6. Boomsma LJ, Van Dijk PA, Dijkstra RH, Van der Laan JR, Van der Meulen P, Ubbink JTh, et al. NHG-Standaard
‘Enuresis nocturna’. Huisarts Wet 2006; 49: 663-671.
7. Informatorium Medicamentorum. KNMP: ‘s Gravenhage, 2017.
8. Passier JLM, Bemelmans BLH, Puijenbroek EP van. Antipsychotica soms oorzaak urine-incontinentie. Tijdschr
Huisartsgeneesk 2004; 21: 92-93.
9. Cop E, Oner P, Oner O. Risperidone and double incontinence in a child with autism. J Child Adolesc
Psychopharmacol 2011; 21 : 647-648.
10. Hergüner S, Mukaddes NM. Risperidone-induced double incontinence. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry 2008; 32: 1085-1086.
11. Mendhekar DN, Duggal HS. Clozapine-induced double incontinence. Indian J Med Sci 2007; 61: 665-666.
12. Sagar R, Varghese ST, Balhara YP. Olanzapine-induced double incontinence. Indian J Med Sci 2005; 59: 163-164.
13. Warner JP, Harvey CA, Barnes TRE. Clozapine and urinary incontinence. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 207209.
14. Lin CC, Bai YM, Chen JY, Lin CY, Lan TH. A retrospective study of clozapine and urinary incontinence in Chinese inpatients. Acta Psychiatr Scand 1999; 100: 158-161.
15. Fuller MA, Borovicka MC, Jaskiw GE, Simon MR, Kwon K, Konicki PE. Clozapine-induced urinary incontinence:
incidence and treatment with ephedrine. J Clin Psychiatry 1996; 57: 514-518.
16. Kumazaki H, Watanabe K, Imasaka Y, Iwata K, Tomoda A, Mimura M.
Risperidone-associated urinary incontinence in patients with autistic disorder with mental retardation. J Clin
Psychopharmacol 2014; 34: 624-626.
17. Quetiapine and micturation disorders. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Augustus 2005. Via:
https://databankws.lareb.nl/Downloads/kwb_2005_3_queti.pdf.
18. Informatie over aantal meldingen bij quetiapine. Kennisbank Lareb 2017. Via: www.lareb.nl.
19. Productinformatie quetiapine (Seroquel®), via: https://www.ema.europa.eu/, human medicine’s, EPAR’s.
20. Marshall HJ, Beevers DG. Alpha-adrenoceptor blocking drugs and female urinary incontinence: prevalence and
reversibility. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 507-509.
21. Peron EP, Zheng Y, Perera, S, Newman AB, Resnick NM, Shorr RI, et al. Antihypertensive drug class use and
differential risk of urinary incontinence in community-dwelling older women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012;
67: 1373-1378.
22. Knol W, Verduijn MM, Lelie-van der Zande ACAM, van Marum RJ, BrouwersJRBJ, van der Cammen TJM, et al.
Onjuist geneesmiddelgebruik bij ouderen opsporen. De herziene STOPP- en START-criteria. Ned Tijdschr
Geneeskd. 2015;159:A8904.
23. Hamilton H, Gallagher P, Ryan C, Byrne S, O’Mahony D. Potentially inappropriate medications defined by STOPP
criteria and the risk of adverse drug events in older hospitalized patients. Arch Intern Med 2011; 171: 1013-1019.
24. Kröger E, Van Marum R, Souverein P, Carmichael PH, Egberts T. Treatment with rivastigmine or galantamine and
risk of urinary incontinence: results from a Dutch database study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24: 276285.
25. Steinauer JE, Waetjen LE, Vittinghoff E, Subak LL, Hulley SB, Grady D, et al. Postmenopausal hormone therapy:
does it cause incontinence? Obstet Gynecol 2005; 106: 940-945.
26. Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, Barnabei VM, Iglesia C, et al. Effects of estrogen with and
without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005; 293: 935-948.
27. Cody JD, Jacobs ML, Richardson K, Moehrer B, Hextall A. Oestrogen therapy for urinary incontinence in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD001405.
28. Votolato NA, Stern S, Caputo RM. Serotonergic antidepressants and urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic
Floor Dysfunct 2000; 11: 386-388.
29. Polimeni G, Salvo F, Cutroneo P, Nati G, Russo A, Giustini ES, et al. Venlafaxine-induced urinary incontinence
resolved after switching to sertraline. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 247-248.
30. Hansen LK. Venlafaxine-induced increase in urinary frequency in 3 women. J Clin Psychiatry 2004; 65: 877-878.
31. Movig KL, Leufkens HG, Belitser SV, Lenderink AW, Egberts AC. Selective serotonin reuptake inhibitor-induced
urinary incontinence. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11: 271-279.
32. Kibar S, Demir S, Sezer N, Köseo?lu BF, Dalyan Aras M, Kesikburun B. Gabapentin-induced urinary incontinence: a
rare side effect in patients with neuropathic pain. Case Rep Neurol Med. 2015; 2015: 341573.
9 / 11
33. Anoniem. Goséréline - Zoladex°. Cancer de la prostate localement avancé : un intérêt ? peser au cas par cas. Rev
Prescrire 2000; 20: 101-102.
34. Anoniem. Leuproréline - Eligard°, Enantone° LP, triptoréline - Décapeptyl° LP ou autre. Cancers de la prostate
"localement avancés" : des "me too" évalués a minima. Rev Prescrire 2007; 27: 412.
35. Hinkel A, Strumberg D, Noldus J, Pannek J. Observation of de novo bladder dysfunction under treatment with Her2neu antibodies. Urol Int 2011; 86: 80-84.
Gerelateerde artikelen
Quetiapine bij primaire slapeloosheid?
20-03-2023 | Leo M.L. Stolk
Levomepromazine in de palliatieve setting
02-02-2023 | Tim Ewoldt
Interacties met geneesmiddelen bij schildklieraandoeningen
23-05-2022 | Suzanne de Klerk, Loes Ariaans, Gideon Lansbergen, Thiemo F. Veneman, Sander D. Borgsteede
Amisulpride: een nieuw leven bij schizofrenie?
18-03-2021 | Erik P. Schwarz
Menopauzale hormoontherapie en borstkanker
11-03-2020 | Frans M. Helmerhorst, Jan P. Vandenbroucke, Hein J.E.M. Janssens
Geen plaats voor antipsychotica bij delier in het ziekenhuis?
05-05-2019 | Hein J.E.M. Janssens
Placebo’s en placebo-effecten
22-12-2016 | Mw L. Bogaard en mw J. Zaal
Geneesmiddelengerelateerde cariës en erosie*
30-07-2015
Geneesmiddelengeïnduceerde draaiduizeligheid
04-06-2015
Geneesmiddelengeïnduceerde cornea-afwijkingen
08-01-2015 | Dit artikel is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.
Medicamenteuze behandeling van aspecifieke mictieklachten bij mannen
03-05-2013 | dr M.H. Blanker
Antipsychotica tijdens de zwangerschap
01-04-2011 | mw prof. dr L.T.W. de Jong-van den Berg, mw drs P. Kölling, met dank aan mw L.E.M. Knuif
Ouderen en geneesmiddelen: duizeligheid en vallen
01-09-2003 | mw drs J.O. Daal, dr J.J. van Lieshout
Farmacogenetica: geneesmiddelentherapie aangepast aan het genotype van de patiënt?
01-03-2003 | prof. dr A. de Boer, mw drs A.H. Maitland-van der Zee
Behandeling van overgangsklachten
01-10-2002 | dr F.M. Helmerhorst, drs D. Bijl
Preventieve postmenopauzale oestrogeensuppletie
01-07-2001 | dr F.M. Helmerhorst, drs D. Bijl
Tibolon (Livial®), een alternatief bij peri- en postmenopauzale klachten? / Flunarizine (aanvulling)
01-10-1989 | dr J.F.F. Lekkerkerker
Oestrogenen in de postmenopauze
16-01-1988
10 / 11
Medicamenteuze behandeling van acne vulgaris
18-11-1982
Onrust over oestrogenen
26-11-1976
Plasmacholesterolverlagende geneesmiddelen (2)
15-11-1974
Oestrogenen rond de menopauze
30-11-1973
Dydrogesteron en dysmenorrhoea / De praktizerende arts en het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen
10-05-1968
Copyright © 2023 Ge-Bu. Alle rechten voorbehouden. | https://www.ge-bu.nl
11 / 11