Síndrome circadiano: una nueva
entidad
Se ha implicado al síndrome circadiano en varias
enfermedades crónicas, entre ellas la diabetes tipo 2 y la
enfermedad cardiovascular
Autor: Zimmet P, Alberti K Journal of Internal Medicine, 2019
INDICE: 1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Resumen

El síndrome metabólico es un conjunto de factores de riesgo cardiometabólico y
enfermedades asociadas con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2.

La etiología subyacente de este síndrome ha sido objeto de mucho debate. Más
recientemente el interés se centró sobre la participación del sistema circadiano, un
importante regulador de casi todos los aspectos de la salud y el metabolismo.

Se ha implicado al síndrome circadiano en varias enfermedades crónicas, entre ellas la
diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular.

En la actualidad hay evidencia creciente que conecta los desórdenes del ritmo circadiano con
los componentes del síndrome metabólico, pero también con sus principales enfermedades
asociadas, como los trastornos del sueño, la depresión, el hígado graso y la disfunción
cognitiva.

Los autores proponen que el desorden circadiano podría ser un importante factor etiológico
subyacente del síndrome metabólico y se sugiere llamarlo ‘síndrome circadiano’.
Introducción
> Reloj circadiano y desorden metabólico
El sistema circadiano es el principal regulador de casi todos los
aspectos de la salud y el metabolismo. El cerebro humano tiene un
“reloj corporal” maestro que se encuentra en el núcleo
supraquiasmático del hipotálamo y determina nuestros ritmos diarios,
fenómeno también descrito en casi todos los organismos vivientes.
Este reloj maestro regula el metabolismo corporal a través del
control de las funciones corporales, la sincronización de los relojes
periféricos en casi todas las células del cuerpo, entre ellas los tejidos
principales como el corazón, el hígado, el músculo y el tejido adiposo.
Los ritmos circadianos son afectados por las señales
ambientales
La luz es el principal estímulo que influye sobre el reloj circadiano
maestro, activando o desactivando los genes que controlan la función
del reloj interno de cada persona. Otros factores ambientales son el
cambio de temperatura y el consumo de alimentos, que afectan
principalmente a los relojes periféricos.
Una perspectiva general importante la constituye la creciente epidemia
global de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y de enfermedad
cardiovascular (ECV) frente a los enormes cambios producidos en
Occidente en las décadas recientes con la globalización y la
modernización.
Entre ellos se encuentran los cambios en la exposición a la
luz debidos al extenso uso de la luz artificial, la temperatura ambiental
controlada, la disponibilidad constante de alimentos, el estrés social y
laboral, el creciente trabajo por turnos, el vuelo en jets con cambios en
las zonas horarias y los cambios en la alimentación. En vista de esto se
sugirió que los trastornos del ritmo circadiano resultantes podrían
contribuir de manera importante en las epidemias globales
contemporáneas de DMT2, ECV y obesidad.
El sistema circadiano regula la expresión de los genes, la liberación de diversas hormonas, la
temperatura corporal, el patrón de actividad, el gasto de energía y otras funciones corporales
importantes. Es por estos motivos que interesa sobremanera la relación de la alteración circadiana
con el metabolismo de la glucosa y de otros componentes del síndrome metabólico.
> Componentes del síndrome metabólico y desorden
circadiano
El síndrome metabólico, el grupo de factores de riesgo
cardiometabólico y enfermedades asociadas, es responsable de grandes
costos sanitarios y socioeconómicos, debido principalmente a la
morbimortalidad resultante por enfermedades no trasmisibles, entre
ellas obesidad, DMT2, ECV, cáncer y trastornos del estado de ánimo.
Se asocia con frecuencia con otras enfermedades, como trastornos del
sueño y depresión, trastornos cognitivos e hígado graso no alcohólico
(HGNA).
La alteración de los ritmos circadianos se ha asociado con obesidad,
DMT2, ECV e hipertensión, todos componentes del síndrome
metabólico. Los trabajadores por turnos o las personas que duermen
mal son más propensos a sufrir obesidad y DMT2 debido a alteración
del reloj circadiano.
Se debate sobre la existencia de una etiología subyacente común que
explicaría este agrupamiento de determinantes de riesgo
cardiometabólico y las enfermedades asociadas. Hay numerosas
hipótesis al respecto, pero escaso consenso sobre la etiología. Los
autores de ese trabajo proponen el concepto de síndrome circadiano
como el síndrome metabólico o más.
En su trabajo de 2011 ‘The Metabolic Syndrome: time to get off the
merry-go-round’, Gerry Reaven acordó con la crítica del síndrome que
efectúan Zimmet y col, debido a la falta de homogeneidad de los
componentes del síndrome, sus criterios diagnósticos y puntos de corte
y la cantidad de componentes necesarios para el diagnóstico.
Cuestionó el valor del síndrome metabólico para identificar personas
aparentemente sanas, pero con aumento del riesgo de ECV y DMT2.
Argumentó que, de toda la vasta información publicada sobre el
síndrome metabólico muy poca había proporcionado nuevos
conocimientos fisiopatológicos y no apoyó la utilidad de este síndrome
como categoría diagnóstica. Reaven refuerza así los argumentos de los
autores para crear el síndrome circadiano.
El síndrome metabólico solo reconoce unos pocos de los
componentes etiológicos de lo que constituye el síndrome
circadiano propuesto y no dice prácticamente nada sobre su
verdadera etiología.
Al incluir las enfermedades como nuevos componentes e incorporar la
función del sistema circadiano, tenemos una base etiológica mucho
más sólida. Además, proporciona un constructo fisiopatológico más
lógico y una plataforma clínica para la intervención y prevención de
una diversidad de enfermedades no trasmisibles y no solo la ECV y la
DMT2.
Más recientemente se sugirió que la epigenética participa como
conductora del conjunto cardiometabólico. La metilación del ADN es el
mecanismo por el que factores como la alimentación y el ejercicio
pueden modificar la predisposición genética a la enfermedad.
Repasando la metilación del ADN en trastornos metabólicos, Barries y
Zierath observaron que es una importante modificación epigenética
que controla la expresión de los genes en los estados fisiológicos y
patológicos. Señalaron que trastornos metabólicos como la diabetes y
la obesidad se asocian con alteraciones profundas de la expresión de
los genes a través de la metilación del ADN causada por factores
genéticos y ambientales.
Cambios epigenéticos como la metilación del ADN y la modificación de
las histonas se pueden transmitir a través de las generaciones, ya sea
directamente, al persistir a través de la meiosis o indirectamente a
través de la replicación en la generación siguiente de las condiciones
ambientales en las que se produjo el cambio epigenético. Además, el
medio ambiente actual aumenta el riesgo de enfermedades metabólicas
crónicas y ECV. Los procesos epigenéticos son un mecanismo clave que
altera la susceptibilidad individual al desarrollo de enfermedades no
trasmisibles como la DMT2 y la ECV.
> El síndrome metabólico: controversia sobre su
importancia y su definición
El término síndrome metabólico sigue siendo el más aceptado para
describir este conjunto de factores de riesgo de ECV relacionados
metabólicamente a pesar de firmes intentos de descartarlo como
entidad clínica.
En 2005, una declaración conjunta de la American Diabetes
Association (ADA) y la European Association for the Study of
Diabetes (EASD) ‘The Metabolic Syndrome: time for a critical
appraisal’ afirmó que la definición del síndrome metabólico era poco
precisa, que no había certeza con respecto a su patogénesis y que se
dudaba acerca de su valor como marcador de riesgo de ECV.
Señalaron también la falta de demasiada información importante como
para que se lo considerara como un síndrome.
Independientemente de esto, diferentes organizaciones propusieron
componentes y criterios diagnósticos contradictorios para el síndrome
metabólico en las últimas décadas. Se creó así mucha confusión,
afectando adversamente los intentos de obtener consenso universal
sobre el tema.
En 2009, un consorcio formado por las siguientes
instituciones: International Diabetes Federation (IDF), Task Force on
Epidemiology and Prevention, National Heart, Lung, and Blood
Institute, American Heart Association, World Heart
Federation, International Atherosclerosis Society e International
Association for the Study of Obesity, emitió una declaración
conjunta, ‘Harmonizing the Metabolic Syndrome’. El objetivo fue
proporcionar la base para confirmar los componentes clave que
definían al síndrome metabólico.
Llegaron a la conclusión de que existe un conjunto de factores de riesgo
para la ECV y la DMT2, que se conoce como síndrome metabólico.
Estos factores de riesgo son hipertensión, dislipidemia (aumento de los
triglicéridos y disminución del colesterol de las lipoproteínas de alta
densidad, aumento de la glucosa en ayunas y obesidad central.
Agregaron que se debería emplear un solo conjunto de puntos de corte
para todos los componentes excepto la circunferencia de la cintura.
Sin embargo todavía quedaba la incertidumbre sobre la existencia de
una característica etiológica común y central para explicar el
agrupamiento de estos factores de riesgo y además las enfermedades
asociadas como los trastornos del sueño, la depresión y el HGNA.
Esto proporciona las bases para la propuesta sobre la evidencia que
relaciona no solo el agrupamiento cardiometabólico, sino también sus
enfermedades asociadas. Cada vez más investigaciones las asocian con
alteraciones del ritmo circadiano y la epigénetica.
Los autores proponen que el conjunto del síndrome metabólico
y las enfermedades asociadas se consideren todos juntos y se
los denomine síndrome circadiano.
Hay evidencia creciente para relacionar estos factores de riesgo
cardiometabólico y las enfermedades asociadas con las alteraciones del
ritmo circadiano, lo que sugiere que todos o la mayoría de los
componentes del conjunto podrían tener una etiología común.
La evidencia sugiere que las alteraciones del ritmo circadiano corporal
pueden tener una importancia central. Así, es razonable proponer que
la alteración circadiana podría conducir a este conjunto frecuente de
factores de riesgo y enfermedades, entre ellos DMT2, ECV,
envejecimiento, hipertensión, apnea del sueño, HGNA y depresión, así
como algunos otros factores de riesgo de ECV, como la dislipidemia.
Debido a esto y a la creciente evidencia de vinculación con el ritmo
circadiano es que los autores proponen modificar la versión actual
“armonizada” del síndrome metabólico, incluir las enfermedades
asociadas y denominarlo “síndrome circadiano”.
La siguiente revisión proporciona la base para la sugerencia de los
autores de que las alteraciones del ritmo circadiano serían la base del
agrupamiento de lo que parecieran ser fenómenos biológicos
separados. Desarrollos recientes en epigenética también podrían
proporcionar la base para conocer mejor los mecanismos
fisiopatológicos de lo que hoy llamamos síndrome metabólico.
El interés en este concepto del papel esencial del ritmo circadiano en la
salud y la enfermedad no es nuevo. En 2006, Staels, en su trabajo
‘When the clock stops ticking, Metabolic Syndrome explodes’, señaló
estudios, recientes en ese momento, que mostraban que la alteración
del ritmo circadiano producía cambios fisiopatológicos parecidos al
síndrome metabólico.
En 2008 en un editorial, ‘The clock stopped, never to go again….’
Grant sugirió que el conocimiento completo de la función del reloj
corporal endógeno podría tener consecuencias importantes en
nuestro punto de vista sobre enfermedades complejas como la diabetes
y la ECV.
Esta afirmación fue profética, ya que los ritmos circadianos están
enredados tan estrechamente con el ciclo de sueño-despertar, la
conducta alimentaria, la temperatura corporal, numerosas funciones
endócrinas y de los órganos importantes como el corazón, los riñones y
el hígado.
La alteración del reloj central del cuerpo, y por consiguiente de los
relojes periféricos, podría tener consecuencias importantes para la
salud.
Ya se mencionó la posible asociación entre la creciente epidemia global
de ECV y DMT2 y los enormes cambios sociales de las últimas décadas.
Estas circunstancias son fundamentales en la patogenia de la obesidad,
la DMT2 y la ECV y en las epidemias modernas de enfermedades no
trasmisibles. Se destaca asimismo la importancia de la epigenética.
> Alteración circadiana y asociaciones con factores de
riesgo
Aquí se analizan los datos de investigaciones acerca de los
componentes de riesgo y las comorbilidades (Cuadro).
Cuadro. Componentes relacionados con el aparato cardiovascular
Arritmias
Relacionados con el
aparato
cardiovascular
Hipertensión
Lípidos
Obesidad
Glucemia
Inicio de infarto de miocardio
Muerte súbita de causa cardíaca
Ausencia de declinación nocturna de la presión arterial
Alteración de la homeostasis de los lípidos
Alteración del ritmo diurno de la grasa adiposa
Alteración de los ritmos diarios de la glucemia e intolerancia a la
Hígado graso
Depresión
Trastornos del sueño
glucosa
Alteración de la acumulación de triglicéridos, inflamación, estrés
oxidativo y disfunción mitocondrial
Aumento de la tasa de depresión
Pérdida de sueño y sueño fuera de los tiempos normales
Se notificaron oscilaciones circadianas para la regulación fisiológica de
las ECV, entre ellas la frecuencia cardíaca y la presión arterial, para
enfermedades cardíacas como las arritmias y hay asimismo variación
circadiana en el inicio del infarto de miocardio y la muerte súbita
cardíaca.
Estudios en seres humanos y en animales sugieren que los relojes
circadianos no solo son importantes conductores de los ritmos en la
fisiología y la patología de la ECV, sino también en la prevención y el
tratamiento de enfermedades.
La base es la estrecha asociación entre obesidad, diabetes mellitus y
ECV como componente clave del síndrome metabólico, así como los
efectos directos que el reloj circadiano impone sobre la función
miocárdica. El efecto es directo a través del reloj circadiano
cardiomiocítico e indirecto a través de efectos centrales y periféricos
del reloj sobre la conducta y el medio ambiente neurohumoral.
> Hipertensión
En la mayoría de las personas sanas hay variación diurna de la presión
sistólica y diastólica, en general paralela a la variación circadiana de los
sistemas que regulan la presión arterial, como la actividad simpática, el
cortisol y la aldosterona.
La presión desciende por la noche, típicamente al finalizar la misma y
al despertar la presión asciende. La falta de descenso tensional
nocturno, en forma de hipertensión nocturna, tiene riesgo significativo
de morbimortalidad cardiovascular que excede en mucho el de la
hipertensión que se ve en el consultorio.
La hipertensión sin descenso nocturno (nondipping hypertension)
se ha asociado con resistencia a la insulina, obesidad, síndrome
metabólico y diabetes tipo 2.
La apnea del sueño puede ser un denominador común importante
que relaciona la obesidad y el síndrome metabólico con la hipertensión
sin descenso nocturno. La mejor oxigenación a través de presión
positiva continua nocturna reduce la hipertensión nocturna, así como
la secreción de catecolaminas y aldosterona.
Adaptar el tratamiento a los ritmos corporales personlaiza y optimiza el
tratamiento de la hipertensión y puede ser una opción eficaz para
disminuir el riesgo de ECV. Asimismo, la variación del patrón tensional
diurno y nocturno parece ser un importante factor pronóstico de daño
de órgano blanco y episodios cardiovasculares.
> Lípidos
Los lípidos tienen un papel fundamental en el riesgo y tratamiento de
la ECV y metabólica, incluida su función como componentes del
síndrome metabólico. En la actualidad existe evidencia creciente que
sugiere que los relojes circadianos son importantes en la homeostasis
lipídica, en especial en relación con la ECV, pero también con la
nutrición y otras funciones corporales.
> Obesidad
Además del reloj hipotalámico central, hay relojes periféricos en tejidos
clave incluido el tejido adiposo. Al ser la obesidad, especialmente la
abdominal, un componente clave del síndrome metabólico, tiene un
papel importante en el riesgo de DMT2 y en la sensibilidad a la
insulina, así como en la ECV.
Se mencionó la importancia de los ritmos circadianos, entre ellos el
reloj circadiano dentro de los adipocitos, en el desarrollo de obesidad.
Como ya se dijo, hay también una relación estrecha entre la obesidad y
la apnea obstructiva del sueño.
> Glucemia, tolerancia a la glucosa y efecto circadiano
Se sabe hace años que la tolerancia a la glucosa tiene un patrón diurno.
La glucemia es más alta por la tarde, lo que indica que la tolerancia a la
glucosa disminuye durante la tarde debido al ritmo circadiano del
cuerpo. Este ritmo es independiente de la alimentación y depende
del funcionamiento del reloj central.
Es así como la alteración de los ritmos circadianos alterará
la homeostasis de la glucosa y que la prueba de tolerancia oral a la
glucosa y la glucemia en ayunas siempre se deben realizar por la
mañana, de lo contrario el resultado puede ser un falso diagnóstico de
diabetes.
> Enfermedades asociadas y síndrome circadiano
• Hígado graso
La alteración circadiana podría ser importante en la patogénesis del
hígado graso no alcohólico, que en la actualidad es la enfermedad
hepática más frecuente en los países occidentales. Está muy asociado
con el síndrome metabólico y su frecuencia continúa en aumento junto
con las epidemias de obesidad y de síndrome metabólico.
La homeostasis metabólica se relaciona con el reloj circadiano y este
participa en la regulación de la acumulación de triglicéridos hepáticos,
la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Todos
estos pueden contribuir a la patogénesis del HGNA.
• Depresión
Está comprobado que la depresión se asocia con la DMT2. Casi todos
los pacientes con trastornos afectivos, entre ellos depresión, muestran
alteraciones significativas de los ritmos circadianos. La fototerapia y
otros tratamientos que afectan el reloj circadiano se emplean para la
depresión. Es probable que estos tratamientos permitan
la resincronización del ritmo circadiano.
• Trastornos del sueño
Las personas que sufren privación crónica del sueño o trabajan por
turnos tienen alto riesgo de obesidad, DMT2 y síndrome metabólico.
Estudios sugieren que estas situaciones producen desalineación entre
los ciclos de sueño–vigilia, ayuno–alimentación y el ciclo luz–
oscuridad. Esto a su vez produce procesos fisiológicos afectados por
desequilibrio circadiano, entre ellos el metabolismo de la glucosa y los
lípidos y la presión arterial, con el alto riesgo consiguiente de sufrir
DMT2 y ECV.
Un estudio reciente demostró cambios epigenéticos en la metilación
del ADN en los genes del reloj circadiano. Esto solo sucede en
trastornos como la obesidad y la DMT2.
Conclusión
La evidencia acumulada que relaciona la alteración del ritmo
circadiano con cambios en los hábitos de vida en nuestra sociedad
exige hacer más hincapié en esta relación para prevenir de las
enfermedades no trasmisibles.
Hasta ahora el síndrome metabólico fue el centro, pero no se debe
ignorar que sus enfermedades asociadas están también potencialmente
vinculadas a través de la alteración del sistema circadiano y/o
modificaciones epigenéticas.
Desde hace tiempo ha sido un desafío para los investigadores
determinar si los componentes y las comorbilidades del síndrome
metabólico tienen el mismo origen etiológico. Desde una visión general
holística, parece más que una coincidencia que cada uno de los
componentes de riesgo cardíaco y las enfermedades clave se puedan
vincular directamente a la alteración circadiana que implica trastornos
de los relojes corporales central y periféricos.
Reconocer la relación con la alteración circadiana brinda la
oportunidad de profundizar el conocimiento de las vías etiopatogénicas
que conducen a lo que ahora sugerimos como el ‘síndrome circadiano’.
Esta conexión con factores de riesgo conductuales tiene importantes
consecuencias para el tratamiento y la prevención de las enfermedades
no trasmisibles.
El síndrome metabólico es responsable de enormes costos
socioeconómicos. Por lo tanto, presentado en la perspectiva del
‘síndrome circadiano’ y en relación con nuestro modo de vida actual,
puede contribuir a desarrollar mayor interés en la prevención de la
carga global de enfermedades no trasmisibles. Esto implica un ataque
concertado y global, especialmente sobre la ‘diabesidad’ (la asociación
de diabetes tipo 2 y obesidad) y la ECV, los problemas de salud pública
más importantes de nuestros tiempos.
Reconocer el vínculo entre los factores conductuales de riesgo y la
desorganización circadiana, el riesgo y la etiología de las enfermedades
no trasmisibles más importantes, entre ellas la DMT2 y la ECV, tiene
consecuencias significativas para la prevención no farmacológica y las
estrategias terapéuticas.
Con el reconocimiento del ‘síndrome circadiano’, la medicina
circadiana a través del tiempo y momento de exposición a la luz, el
ejercicio, el consumo de alimentos, administración de medicamentos y
el sueño, probablemente tendrá mucha mayor importancia para
mantener la salud individual y poblacional en el futuro (Box 1).
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
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