Pharmace
utical
Developme
nt
OPV
Process
Validation
Pemahaman Komprehensif Kualifikasi dan Validasi CPOB
(PRESISI)
VALIDASI PROSES
Herny Prasetya
4 Mei 2023
BPOM
1
AGENDA
Pendahuluan
Tahap 1 Pengembangan Produk dan
Proses
Tahap 2 Proses Validasi
Tahap 3 Verifikasi Proses ongoing
Ringkasan
BPOM
2
REGULASI CPOB 2018
BPOM
3
CPOB 2018 BAB 12 KUALIFIKASI dan VALIDASI
 Prinsip
 Umum
 Pengorganisasian dan Perencanaan
Kualifikasi dan Validasi
 Dokumentasi, Termasuk RIV
 Tahap Kualifikasi untuk Peralatan, Fasilitas,
Sarana Penunjang dan Sistem
 Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP)
/ URS
 Kualifikasi Desain (KD)
 Factory Acceptance (FAT)/Site
Acceptance Test (SAT)
 Kualifikasi Instalasi (KI)
 Kualifikasi Operasional (KO)
 Kualifikasi Kinerja (KK)
 Kualifikasi Ulang
BPOM
 Validasi Proses
 Umum
 Validasi Konkuren
 Validasi Proses Tradisional
 Validasi Proses Kontinu
 Pendekatan Hibrida
 Verifasi Proses On-going Selama
Siklus Hidup Produk
 Verifikasi Transportasi
 Verifikasi Pengemasan
 Kualifikasi Sarana Penunjang
 Validasi Metode Analisis
 Validasi Pembersihan
 Pengendalian Perubahan
4
VALIDASI PROSES - DEFINISI
Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa
proses yang dilaksanakan dalam batas parameter
yang ditetapkan dapat secara efektif dan berulang
menghasilkan produk jadi yang memenuhi
spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan
sebelumnya.
BPOM
5
VALIDASI PROSES
Verifikasi Proses on-going
(OPV) sepanjang siklus hidup
BPOM
6
JENIS VALIDASI PROSES
Validasi Konkuren : Validasi yang
dilakukan pada kondisi di luar
kebiasaan, dtifikasi berdasar
manfaat besar bagi pasien, dimana
pelaksanaan protokol validasi
dilakukan bersamaan dengan bets
validasi yang akan dipasarkan.
Validasi Prospektif : Validasi
yang dilakukan sebelum
pelaksanaan produksi rutin/skala
komersial dari produk yang akan
dipasarkan.
BPOM
7
VALIDASI KONKUREN
 Hanya dalam kondisi di luar kebiasaan, ketika ada rasio manfaatrisiko yang besar bagi pasien
 Harus dijustifikasi
 Harus disetujui oleh Badan POM
 Didokumentasikan secara jelas dalam RIV dan disetujui oleh Kepala
Pemastian Mutu
 Bila telah diadopsi :
 Tersedia data yang memadai untuk mendukung kesimpulan bahwa
tiap bets produk yang dihasilkan seragam dan memenuhi kriteria
keberterimaan
 Hasil dan kesimpulan didokumentasikan secara formal dan
 tersedia bagi Kepala Pemastian Mutu untuk pelulusan bets.
BPOM
8
VALIDASI KONKUREN
 Jadi Validasi Konkuren diterapkan pada produk2 :
 masuk pada kategori life saving
 hanya dibutuhkan dalam jumlah kecil atau sangat kecil (orphan drug)
 obat baru yang dibutuhkan karena pandemic sehingga dibutuhkan kecepatan
ketersediannya
 Dan bukan karena :





masalah pemasaran
perubahan sumber bahan
perubahan proses
perubahan lokasi pembuatan
perubahan2 lain yang dapat memengaruhi mutu produk
Validasi Prospektif
BPOM
9
VALIDASI PROSES
 Validasi retrospektif tidak dapat diterima lagi
 Produk tervalidasi sebelum diedarkan---- prospektif
 Fleksibilitas bagi industri untuk memilih pendekatan validasi
proses
 Pembuktian kapabilitas dan ketangguhan proses produksi
yang menjamin produk memenuhi persyaratan mutu secara
konsisten
 Penggunaan perangkat statistik
BPOM
10
RUANG LINGKUP VALIDASI PROSES
 Validasi produk baru :
 semua kekuatan produk yang akan dipasarkan dan lokasi
pembuatan.
 Validasi bila terjadi perubahan
 Produk transfer – transfer lokasi pembuatan
 Verifikasi on-going (OPV) sepanjang siklus hidup
 Diperlukan pengembangan produk dan proses yang tangguh agar
validasi proses berhasil
BPOM
11
PROCESS VALIDATION A LIFECYCLE
APPROACH
FDA & WHO
Stages Nomenclature
1
Nomenclature PIC/S and
CPOB 2018
Process Design
Pharmaceutical Development
2.1
Qualification of
Utilities and
equipment
Qualification
2.2
Process Validation :
# Traditional
Process
Performance
# Continuous Process Verification
Qualification (PPQ) (CPV)
# Hybrid
3
Continued
Process
Verification (CPV)
BPOM
Ongoing Process Verification during
lifecycle (OPV)
12
PROCESS VALIDATION A LIFECYCLE APPROACH
Tahap 2 – Validasi
Proses: Semua
desain proses
dievaluasi untuk
Tahap 1 – Pengembangan
memastikan
Produk & Proses
kapabilitas dan
Mendefinisikan atibut mutu
dan keberulangan
produk yang akan dipasarkan saat produksi skala
dan proses produksinya serta komersial
semua pengendalian berdasar Traditional,CPV,
pemahaman yang diperoleh
Hibrida.
saat pengembangan dan scale
up
Tahap 3 –
Verifikasi
proses Ongoing
sepanjang
siklus hidup:
Kelangsungan
pemastian
bahwa proses
selalu terkendali
didapat dari
produksi rutin
BPOM
13
TAHAP 1
PENGEMBANGAN PRODUK & PROSES
BPOM
14
BPOB 2018 Bab 12
Butir 12.37
Pengembangan produk :
 Secara tradisional atau
 pendekatan verifikasi
kontinu.
Referensi :
ICH Q8 (R2) 2009
Part II Annex
BPOM
15
Tahap I: PENGEMBANGAN PROSES (1)
1. Pendekatan secara tradisonal - :
 pengembangan dilakukan secara empiris terhadap satu variable
tiap kali;
 cara pembuatan yang tetap, validasi dilakukan pada skala
penuh (komersial, pengawasan dalam proses dilakukan secara
off-line);
 pengawasan mutu dilakukan pada produk antara, ruahan dan
produk jadi; dan
 penentuan CQAs dan CPPs.
BPOM
16
PENGEMBANGAN PROSES
(2)
2. Pendekatan secara verifikasi kontinu / penerapan quality by design (QbD) :
berdasarkan kajian risiko dan pendekatan saintifik yang:
 mengaitkan pemahaman akan atribut mutu kritis dari bahan dan parameter
proses dengan atribut mutu produk;
 konsep strategi pengendalian untuk menghasilkan proses yang robust;
 proses produksi yang dapat disesuaikan dalam rentang design space;
 proses kontrol menggunakan PAT (Process Analytical Technology),
tracking dan trending dari proses operation untuk mendukung perbaikan
berkelanjutan pasca persetujuan registrasi; dan
 pengawasan mutu digeser ke depan, dilakukan saat proses berlangsung
 Design space yang memungkinkan proses fleksibel
BPOM
17
Profil Target Mutu Produk
QTPP
ICH Q8 Pharmaceutical
Development
ICH Q9 Quality Risk Management
Pengembangan Produk
Identifikasi
Atribut Mutu Kritis = CQA
Identifikasi
MQA : BAO & Eksipien
•Paramenter Proses Kritis/CPP
Tetapkan Parameter
Pengawasan Material&
Proses
Atribut Mutu
CQA
MQA &
Parameter Proses
CPP
CQAs/CPPs
Control Strategy
Dampak Atribut Mutu
Terhadap Pasien
Dampak Variasi Terhadap
CQA (FMEA)
Sumber Variasi
(FMEA)
Transfer/Validasi Proses
PP & PQMS
ICH Q10 PQS – SMIF Bab 1 Butir 1.4 h) & i)
BPOM
18
MRM


MRM diterapkan pada seluruh mata rantai
pengembangan untuk mengidentifikasi formula
dan proses yang mempunyai potensi risiko tinggi
dan untuk menentukan studi apa saja yang perlu
dilakukan untuk mengerti produk dan proses
yang dikembangkan untuk memformulasi
control strategy
Tiap risiko dikembangkan lebih lanjut setelah
tahap pengembangan, untuk mengurangi risiko
yang telah diidentifikasi untuk menambah
pengertian akan proses dan perbaikan
berkelanjutan pada produk.
BPOM
19
Quality Target Product Profile
(QTPP)
“A prospective summary of the quality characteristics of a
drug product that ideally will be achieved to ensure the
desired quality, taking into account safety and efficacy of the
drug product”.
(ICH Q8)
Define the
Quality Target
Product Profile
(QTPP)
20
BPOM
Quality Target Product Profile (QTPP)
Profil Target Mutu Produk
QTPP merupakan dasar untuk mendesain pengembangan produk.
Pertimbangan QTPP termasuk antara lain, :
 Indikasi, rute administrasi, bentuk sediaan, sistem
pelepasan&penghandaran dll.
 Dosis, kekuatanmisal disolusi, kinerja erodinamis) yang sesuai
 Wadah, kemasan
 Pelepasan, pengantaran dan atribut bahan aktif yang
memengaruhi kinerja farmakokinetik (misal disolusi, sifat
erodinamis) yang diperlukan ada pada bentuk sediaan produk
yang dikembangkan
 Atribut mutu produk lain (misal sterilitas, kemurnian, stabilitas,
dan pelepasan banah aktif, dll.) yang sesuai untuk produk yang
akan dipasarkan
BPOM
21
CRITICAL QUALITY ATTRIBUTES (CQA)
ATRIBUT MUTU KRITIS
“Suatu set atribut mutu baik fisis, kimiawi maupun
biologis dan mikrobiologis, mempunyai batasan,
rentang atau distribusi yang akan menentukan mutu
produk”
(ICH Q8)
Identify the
CQAs
BPOM
22
Penetapan CQAs
Contoh Pengembangan Tablet Acetriptan (1)
Spesifikasi
Quality
Attribute of
the DP
Target
CQA?
Justification
Identification
Positive for acetriptan
Yes*
Though identification is critical for safety and efficacy, this
CQA can be effectively controlled by the quality
management system and will be monitored at drug product
release. Formulation and process variables do not impact
identity. Therefore, this CQA will not be discussed during
formulation and process development
Assay
100% w/w of label
claim
Yes
Assay variability will affect safety and efficacy. Process
variables may affect the assay of the drug product. Thus,
assay will be evaluated throughout product and process
development.
Content
Uniformity
(CU)
Conforms to USP
<905> Uniformity of
Dosage Units
Yes
Variability in content uniformity will affect safety and efficacy.
Both formulation and process variables impact content
uniformity, so this CQA will be evaluated throughout product
and process development.
Dissolution
NLT 80% at 30 minutes
in 900 mL of 0.1 N HCl
with 1.0% w/v SLS
using USP apparatus 2
at 75 rpm
Yes
Failure to meet the dissolution specification can impact
bioavailability. Both formulation and process variables affect
the dissolution profile. This CQA will be investigated
throughout formulation and process development.
BPOM
23
Penetapan CQAs
Contoh Pengembangan Tablet Acetriptan (2)
Quality
Attribute
of the DP
Target
CQA?
Justification
Degradatio
n Products
ACE12345:
NMT 0.5%,
Any unknown
impurity: NMT
0.2%,
Total
impurities:
NMT 1.0%
Yes
Degradation products can impact safety and must be controlled based
on compendial/ICH requirements or RLD characterization to limit patient
exposure. ACE12345 is a common degradant of acetriptan and its target
is based on the level found in near expiry RLD product. The limit for total
impurities is also based on RLD analysis. The target for any unknown
impurity is set according to the ICH identification threshold for this drug
product. Formulation and process variables can impact degradation
products. Therefore, degradation products will be assessed during
product and process development.
Residual
Solvents
USP <467>
option 1
Yes*
Residual solvents can impact safety. However, no solvent is used in the
drug product manufacturing process and the drug product complies with
USP <467> Option 1. Therefore, formulation and process variables are
unlikely to impact this CQA.
Water
Content
NMT 4.0%
w/w
No
Generally, water content may affect degradation and microbial growth of
the drug product and can be a potential CQA. However, in this case,
acetriptan is not sensitive to hydrolysis and moisture will not impact
stability.
Microbial
Limits
Meets relevant
pharmacopoei
a criteria
Yes*
Non-compliance with microbial limits will impact patient safety. However,
in this case, the risk of microbial growth is very low because roller
compaction (dry granulation) is utilized for this product. Therefore, this
BPOM
CQA will not
be discussed in detail during formulation and process
development.
24
Penetapan CQAs
Contoh Pengembangan Suspensi Produk ABCD
Quality
Attribute of
the DP
Target
Identification
CQA?
Justification
Positive for API
Yes*
Though identification is critical for safety and efficacy, this
CQA can be effectively controlled by the quality management
system and will be monitored at drug product release.
Formulation and process variables do not impact identity.
Therefore, this CQA will not be discussed during formulation
and process development
Assay
100% w/w of label claim
Yes
Assay variability will affect safety and efficacy. Process
variables may affect the assay of the drug product. Thus,
assay will be evaluated throughout product and process
development.
Content
Uniformity
(CU)
Conforms to
Phamacopoeia
Yes
Variability in content uniformity will affect safety and efficacy.
Both formulation and process variables impact content
uniformity, so this CQA will be evaluated throughout product
and process development.
Release rate
Conforms to
Pharmacopoeia
Yes
Failure to meet the dissolution specification can impact
bioavailability. Both formulation and process variables affect
the dissolution profile. This CQA will be investigated
throughout formulation and process development.
BPOM
25
Penetapan CQAs
Contoh Pengembangan Suspensi Produk
ABCD
Quality
Attribute of
the DP
Target
Viscosity
As internal
specification
developed by
R&D
Sedimentation
Rate
Meet relevant
limit
Resuspendability
Meet relevant
limit set by
R&D
Microbial
count/sterility
Meets relevant
pharmacopoei
a criteria
CQA?
Justification
BPOM
26
QRM (Risiko) Bahan Aktif
Chemical
Stability
Flow Properties
Process
Impurities
Degradation
Products
Low
Medium
Low
Low
Low
High
Medium
Low
High
Low
Low
Low
Low
High
High
High
Low
Low
Low
Low
Low
Medium
Low
Low
Low
Low
High
Low
Solubility
Dissolution
Hygroscopicity
Content
Uniformity
Particle Size
Distribution
Assay
Solid State
Form
DP CQAs
High
Risk is unacceptable. Further investigation is needed to reduce the risk.
Medium
Risk is acceptable. Further investigation may be needed in order to reduce the risk.
Low
Broadly acceptable risk. No further investigation is needed.
BPOM
27
VARIABILITAS BAHAN
 Critical Material Atribut : atribut yang akan memengaruhi mutu
ptoduk maupun manufacturability, misal antara lain




Ukuran partikel
Bentuk dan/atau distribusi partikel
Kemurnian, kelarutan
Zeta potential (untuk suspensi)
 Untuk produk biologi ---- > CPOB Aneks 2 Pembuatan Bahan
dan Produk Biologi untuk Penggunaan Manusia
 Bagian B : Pedoman Spesifik untuk Jenis Produk Tertentu
BPOM
28
CPP = Critical Process
Parameter
Parameter Proses Kritis =
suatu parameter proses
yang variabilitasnya
memengaruhi CQA, oleh
sebab itu harus dipantau
atau dikendalikan untuk
memastikan proses akan
menghasilkan produk
dengan mutu yang sudah
ditentukan.
BPOM
29
Contoh : Matrix Risiko Penentuan CPP
BPOM
30
Low risk
Process Development Contoh
Medium risk
High risk
Penilaian risiko
Drug substance
particle size
Mixing
Dispersing
In vivo
performance
Dissolution
Assay
Degradation
Content
uniformity
Appearance
Stability
content
Stability
physical
BPOM
31
Final mixing
Fillind
Sumber Variasi – Diagram Tulang Ikan
(DAT)
Pertanyaan : why, where, who, when, how
Material
Measure
Man
bahan aktiftraining SamplingPenangan
bahan pembantu- metode
- kualifikasi
sampel
uji inline/off-line
pengalaman KESERAGAMAN
kalibrasi -
- desain
akurasi -- kualifikasi
Machine
muatan- waktu kelembaban-
KADAR
- Suhu
- kecepatan
Milleu
Method/Procedure
BPOM
32
CONTROL STRATEGY
Untuk memastikan proses selalu terkendali
 Dirancang dan dibuat dari pengetahuan tentang produk dan
proses yang memastikan kinerja proses dan mutu produk yang
sesuai
 Pengendalian ini dapat termasuk :


Parameter dan atribut dari BAO atau sumber bahan (dalam hal
produk=BAO) dan bahan2 lain





Contoh virus,placenta
Kondisi operasional fasilitas dan peralatan,
Pengawasan dalam proses,
Spesifikasi obat jadi dan metode analisis terkait
Frekuensi dari monitoring dan pengendalian
BPOM
33
CONTROL STRATEGY



Merupakan dasar untuk menetapkan kriteria PP&PQMS suatu
produk (salah satu elemen SMIF)
Dikembangkan selama pengembangan produk, dimodifikasi saat
transfer teknologi dan dikonfirmasi salama validasi proses, terus
diperbaiki selama Produksi skala komersial.
Pertimbangan terpenting adalah :
 Atribut kritis dari produk
 Parameter proses dan atribut material yang memengaruhi atibut
kritis produk
BPOM
34
TAHAP 2
VALIDASI PROSES
BPOM
35
PRASYARAT VALIDASI PROSES (1)
Menetapkan CQAs dan CPPs
CQA : suatu set atribut mutu baik fisis, kimiawi maupun
biologis yang paling memengaruhi mutu, khasiat dan
keamanan suatu produk.
CPP : parameter proses yang variabilitasnya berdampak
pada CQA dan karena itu perlu dimonitor dan/atau
dikendalikan untuk memastikan bahwa proses akan
menghasilkan mutu yang dikehendaki.
Dasar penetapan kritis atau tidak kritis didokumentasikan
dengan jelas, dengan mempertimbangkan hasil penilaian
risiko.(12.41)
BPOM
36
PRASYARAT VALIDASI PROSES (2)
Ukuran bets sama dengan bets yang dimaksudkan untuk skala
komersial dan penggunaan ukuran bets lain hendaklah dijustifikasi.
(12.42)
Peralatan, fasilitas, sarana penunjang, dan sistem yang digunakan untuk
validasi proses sudah dikualifikasi. (12.43)
Metode pengujian divalidasi sesuai tujuan penggunaannya.(12.43)
Pemahaman proses dari studi pengembangan dapat diakses oleh bagian
pembuatan (12.44)
Pelatihan personil (12.45)
Pemasok bahan telah dikualifikasi (12.46)
BPOM
37
PROTOKOL VALIDASI (1)
 Menjelaskan : (12.55)
 parameter proses kritis/critical process parameter
(CPP),
 atribut mutu kritis/critical quality attribute (CQA) dan
 kriteria keberterimaan terkait
yang hendaklah berdasarkan pada data pengembangan
atau pemahaman proses yang terdokumentasi.
 Cakupan protokol : 12.56
BPOM
38
PROTOKOL VALIDASI (2)
a)penjelasan singkat tentang proses dan mengacu Prosedur Pengolahan Induk;
b)fungsi dan tanggung jawab;
c)ringkasan CQA untuk diinvestigasi;
d) ringkasan CPP dan batasan yang terkait;
e)ringkasan atribut dan parameter lain (tidak kritikal) yang akan diinvestigasi atau
dipantau selama kegiatan validasi, dan alasan penyertaannya;
f) daftar peralatan/fasilitas yang akan digunakan (termasuk alat ukur/alat
pantau/alat perekam) termasuk status kalibrasi;
g)daftar metode analisis dan validasi metode, yang sesuai;
h)usulan parameter pengawasan selama-proses dengan kriteria keberterimaan
dan alasan pemilihan masing-masing pengawasan selama-proses;
i) pengujian tambahan yang akan dilakukan, dengan kriteria keberterimaan;
j) pola pengambilan sampel dan alasannya;
k)metode mencatat dan mengevaluasi hasil; dan
l) proses pelulusan bets dan sertifikasi bets (bila diperlukan).
39
BPOM
Jumlah bets tergantung pada beberapa factor, termasuk :
 variabilitas proses
 kompleksitas dari produk/proses
 makin banyak variabilitas >>>makin banyak
 makin kompleks >>> makin banyak
 pemahaman proses yang didapat selama pengembangan
 data pendukung yang diapat saat transfer teknologi
 pengalaman yang dari produk/proses yang sejenis
BPOM
40
VALIDASI PROSES – KRITERIA KEBERTERIMAAAN
Pemenuhan persyaratan sesuai CPOB, antara lain :
 Bahan awal dari pemasok yang terkualifikasi
 Peralatan dan sistem terkualifikasi
 Metoda pengujian tervalidasi
 Proses pembersihan tervalidasi
Hasil analisa memenuhi persyaratan spesifikasi produk yang sesuai dengan
Ijin Edar
Persyaratan nilai kapabilitas proses (process capability-Cpk) dan kinerja
proses (process performance-Ppk) terpenuhi, yang menunjukkan
keberulangan proses -- inti dari validasi
BPOM
41
Validasi Proses - Tool
Process Capability Index/ CpK = Indeks Kemampuan Proses
CpK merupakan ukuran sebenarnya dari kemampuan proses :
X  LSL
CpK 
3s
atau
USL  X
3s
LSL = Batas Spesifik Bawah (Lower Spesification Limit)
USL = Batas spesifik Atas (Upper Specification Limit)
X = rata-rata
s = Deviasi Standar
CpK : hasil bagi selisih antara nilai rata-rata proses dan batas spesifikasi
terdekat dengan setengah dari variasi proses atau 3 sigma.
BPOM
42
Process Capability Index/ CpK
BPOM
43
PENDEKATAN VALIDASI PROSES :
Tradisional
Verifikasi Proses Kontinu (CPV)
Hibrida
BPOM
44
VALIDASI PROSES TRADISIONAL
 Sejumlah bets produk diproduksi dalam kondisi rutin untuk
memastikan reprodusibillitas.
 Jumlah bets dan jumlah sampel :
 didasarkan pada prinsip manajemen risiko mutu,
 memungkinkan dibuat rentang variasi normal dan tren serta
 menghasilkan cukup data untuk dievaluasi -- populasi
 justifikasi untuk memberikan tingkat kepastian yang tinggi
bahwa proses mampu menghasilkan produk yang bermutu
secara konsisten
 Pada umumnya 3 bets berturut turut dalam kondisi rutin
 Data dari 3 bets dapat ditambahkan pada data yang diperoleh
dari bets berikutnya sebagai bagian dari pelaksanaan
verifikasi on-going
BPOM
45
PROSES PRODUKSI – GRANULASI BASAH
supermixer
Penimbangan
bahan
Fluidized
bed dryer
Cone Mill
Pencampuran kering, pembasahan, granulasi
Pengeringan
Penyalutan Tablet
Tablet kempa
Pengisian kapsul
Pencampuran akhir
BPOM
46
SAMPLING Contoh yang akan ditemui di IF
VP Tradisional
Pencampuran
MA2X
■ Homogenitas pada proses blending –
kunci mutu!
■ Strategi pengambilan sample
■ Lokasi pengambilan sampel, label, wadah
■ Penyimpanan
■ Transportasi
■ Alat untuk sampling
MA1X
MT2X
MT1X
MT3X
MT4X
MB1X
MA3X
MB3X
MA3X
Keterangan :
- X menyatakan lot : X = 1 untuk lot ke 1.
X = 2 untuk lot ke 2.
- M
: Menunjukkan sampel diambil pada fase mixing.
- A
: Sampel yang diambil dari bagian atas
- T
: Sampel yang diambil dari bagian tengah .
- B
: Sampel yang diambil dari bagian bawah / dasar
Pengambilan sampel
• Risiko pada keseragaman
campuran
• Risiko pada integritas sampel
• Risiko pada penyiapan sampel uji
BPOM
47
PROSES PRODUKSI – SUSPENSI
Desain mixer
Memasukkan
API
Penimbangan
bahan
or
Final mixing
Pelarutan & Pencampuran
Latrutan pembawa
atau
Pengisian
BPOM
48
PENGISIAN – INJEKSI SUSPENSI
Larutan
suspensi
Rubber
stoppers
Jumlah jarum pengisi
49
BPOM
Rencana Pengambilan Sample –
Larutan, suspensi, semi solida
 Pengambilan contoh proses pencampuran
 Larutan vs suspensi : jumlah contoh beda berdasar
analisa resiko
 Lokasi : tangki pencampuran vs transfer ke wadah
penampungan
 Pengambilan contoh pada tangki vs pengisian
 Pengambilan contoh pengisian
 Sampling plan berdasar frekuensi/ waktu
 Bagaimana jaminan homogenitas saat pengisian, saat
istirahat, ada masalah mesin dll.
BPOM
50
VERIFIKASI PROSES KONTINU (1)
 Pendekatan alternatif terhadap validasi proses dengan melakukan
pemantauan dan penilaian kinerja proses produksi secara kontinu.
 Untuk produk yang dikembangkan berdasarkan pendekatan
quality by design (QbD)
 proses pengembangan telah ditetapkan secara ilmiah,
 strategi pengendalian, yang memberikan tingkat kepastian
mutu produk yang tinggi
 Memerlukan antara lain :
 personel yang memahami prinsip QbD,
 sistem dan prosedur yang komprehensif
 perangkat statistik,
 dukungan manajemen (contoh: penggantian pemasok bahan
aktif dan eksipien tidak dapat serta merta),
BPOM
51
VERIFIKASI PROSES KONTINU (2)
 Pengendalian proses dan mutu produk secara in-line, online atau at-line (mana yang sesuai) secara ekstensif pada
tiap bets
 mencakup evaluasi strategi pengendalian proses secara
regular, dapat menggunakan :
 Process Analytical Technology (PAT) dan
 pengendalian proses secara statistik multivariate
 Jumlah bets ditentukan dan dijustifikasi untuk menunjukkan
tingkat kepastian yang tinggi bahwa proses mampu
menghasilkan produk yang bermutu secara konsisten.
BPOM
52
IN-LINE, ON-LINE, AT-LINE &
OFF-LINE
 In-line : peralatan analisis langsung ditempatkan
pada bahan/produk yang sedang diproses
 On-line : sampel dialihkan/dialirkan dari wadah proses melalui
peralatan analisa dan dikembalikan
 At-line : sampel diambil dari peralatan proses dan dianalisa di
area proses
 Off-line : sampel diambil dari proses, dibawa ke laboratorium
untuk dilakukan
BPOM
53
STRATEGI PENGENDALIAN
CONTROL STRATEGY
 Validasi Proses bertujuan membuktikan bahwa penerapan
control strategi yang dibuat saat pengembangan dapat
menghasilkan ;
 Keberulangan proses
 Mengurangi variabilitas
 Pemenuhan CQA
 Dapat :





Atribut mutu bahan yang perlu dikendalikan
In-process controls
Parameter proses kritis diidentifikasi saat pengembangan
Usulan rentang operasional pada produksi skala komersial
Merupakan dasar penting untuk Validasi Proses
BPOM
54
CONTROL STRATEGY – FINAL BLENDING & LUBRICATION
Attributes or
Parameters
Factor
Actual data for
the exhibit batch
Range Studied
Proposed range
for commercial
scale
Purpose of control
Final Blending and Lubrication Process Parameter
Number of
Revolution
Blend uniformity*
Blender Fill Level
Lubrication
100 (25 rpm,
min)
100 revolutions
100 revolutions
+/- 38% (1 kg in 4 L
+/- 56% (50 kg in 150 +/- 50% ( 150 kg in
blender)
+/- 49%
L blender)
500 L blender
( 5 kg in 15 L blender)
Number of Revolution 75 (25 rpm 3 mins)
Blender Fill Level
4
75 (25 rpm 3 mins)
To ensure consistent
mixing of granules
and
talc
75 (25 rpm 3 mins)
+/- 38% (1 kg in 4 L
+/- 56% (50 kg in 150 +/- 50% ( 150 kg in
blender)
+/- 49%
L blender)
500 L blender
( 5 kg in 15 L blender)
To ensure lubricant is well
distributed and to void
over
lubrication
Final Blending and Lubrication Process In-Process Controls
Blend Uniformity
% RSD < 5%
Blend Assay
95.0-105.0% w/w
In-line NIR method
BPOM
55
PAT = PROCESS ANALYTICAL
TECHNOLOGY
 ICH Q8 : sistem untuk mendesain, menganalisis dan
mengendalikan pembuatan produk (API/Obat) melalui
pengukuran atribut mutu kritis dan kinerja proses pada saat
proses berjalan, dari bahan, produk dalam proses dan proses dengan tujuan
pemastian mutu produk akhir.
 Tujuan PAT untuk menambah pemahaman tentang proses yang dapat memfasilitasi
pengembangan proses yang robust/handal yang memastikan pembuatan ptoduk yang
secara konsisten memenuhi persyaratan.
 Menggunakan peralatan antara lain near infrared spectroscopy (NIRS); biosensors,
Raman spectroscopy, focus beam reflectance measurement dan lain2 yang sesuai.
 Rujukan :
 FDA Guidance for Industry - PAT - A Frameworuntuk k for Innovative
Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance, Sept 2004
 ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
BPOM
56
Multipoint NIRS
BPOM
57
PENDEKATAN HIBRIDA
 Hibrida dari pendekatan tradisional dan verifikasi proses kontinu, digunakan :
 proses telah tervalidasi dengan pendekatan tradisional
 sudah diperoleh pengetahuan dan pemahaman yang tinggi mengenai
produk dan proses yang diperoleh dari pengalaman pembuatan
 mempunyai data riwayat bets
 perubahan dengan pendekatan QbD
 Dapat digunakan untuk
 kegiatan validasi pasca perubahan atau
 selama verifikasi proses on-going meskipun
meski pada awalnya divalidasi dengan menggunakan pendekatan
tradisional.
 Biasa digunakan untuk revalidasi (bukan untuk produk baru)
BPOM
58
JIKA BETS VALIDASI akan DIPASARKAN
 prosedur pelulusan ditetapkan lebih dulu
 kondisi produksi sepenuhnya memenuhi persyaratan
CPOB,
 memenuhi kriteria keberterimaan validasi, dan
 kriteria verifikasi proses kontinu (jika digunakan), serta
 sesuai dengan dokumen Izin Edar atau dokumen Uji Klinik
yang disetujui.
BPOM
59
TAHAP 3
VERIFIKASI PROSES ONGOING
BPOM
60
Verifikasi Proses On-going selama Siklus Hidup
Produk
 Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses selalu dalam
keadaan terkendali selama produksi skala komersial.
 Berlaku untuk semua pendekatan : tradisional, CPV dan hibrida
 Untuk memantau mutu produk
 memastikan bahwa keadaan terkendali dipertahankan sepanjang siklus
hidup produk dengan evaluasi tren proses yang relevan
 Pemantauan lebih sering dari PMP (Butir 12.63)
 untuk mendapatkan data yang cukup untuk melakukan analisis tren dari
bets yang diproses
 menggunakan perangkat statistik yang cocok.
 Luas dan frekuensi dikaji secara berkala, produk baru dilakukan lebih sering
 OPV dilakukan terhadap CPPs dan CQAs untuk membuktikan process
capabilities and robustness
 Selama tidak ada perubahan : OPV dapat menggantikan revalidasi berkala
BPOM
61
Verifikasi Proses On-going selama Siklus Hidup
Produk
Butir 12.65 :
 Dilakukan berdasarkan protokol terpisah yang disetujui
 Laporan untuk mendokumentasikan hasil yang diperoleh.
 Gunakan perangkat statistik yang sesuai untuk mendukung
 Kesimpulan tentang variabilitas dan kapabilitas proses
 untuk memastikan keadaan terkendali.
Butir 12.66 :
 Mendukung PMP terkait status validasi produk.
 OPV bukan PMP
 Pertimbangkan perubahan dan kebutuhan tindakan tambahan
BPOM
62
Bagaimana Produk Legacy(Existing)
Langsung ke Tahap III (OPV)
 Menentukan CQAs
 Menentukan MQAs
 Menentukan CPPs
 Protokol OPV
 Pemantauan sepanjang siklus hidup
BPOM
63
RINGKASAN
BPOM
64
VALIDASI PROSES
Pengembangan
Validasi Proses
• CQA
• CPP
• Strategi
pengendalian
SEVERITY
Verifikasi Proses
On-going
• Memonitor
kinrja proses
(process
Performance)
dan variabilitas
sepanjang
siklus hidup
• 3 pendekatan
• Pembuktian
efektivitas
strategi
pengendalian
• Menentukan
sumber
variabilitas
X
OCCURANC
E
X
DETECTABILITY
REPRESENT RISK TO PATIENTS
BPOM
65
BPOM
66
CONTROL STRATEGY
 Strategi pengendalian
 Sumber variasi
 Bahan
 CPPs
 Dapat sebagai in-process control
 Dapat sebagai atribut mutu, misal viskositas
 Memastikan proses dapat terkendali untuk secara berulang
menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan – aman,
berkahsiat dan bermutu
BPOM
67
VALIDASI PROSES
• Pendekatan retrospektif tidak bisa diterima
• Fleksibilitas bagi industri untuk memilih
pendekatan validasi proses
• Produk tervalidasi sebelum diedarkan
• Pembuktian kapabilitas dan ketangguhan
proses produksi yang menjamin produk
memenuhi persyaratan mutu secara
konsisten
BPOM
68
VERIFIKASI PROSES ONGOING
OPV pembuktian status
tervalidasi/terkendali sepanjang siklus
hidup produk
Aktivitas permanen yang secara konstan
memonitor proses pembuatan, sigap &
tanggap nenghadapi perubahan dan selalu
mencari peluang untuk perbaikan
OPV mendukung PMP
69
BPOM