KUALIFIKASI SARANA PENUNJANG KRITIS INDUSTRI FARMASI Arip Saripudin ( Teknik & Pemeliharaan PT Bio Farma) Kamis, 4 Mei 2023 #HoldingBUMNFarmasi PENUNJANG FARMASI Sistem Pengolahan Air Sistem Tata Udara Sistem Udara Bertekanan Reference • Commisioning and Qualifiacation of Pharmaceutical Water and Steam Systems, 2007, ISPE • WHO Expert Committee on Spesification for Pharmaceutical Preparations, WHO TRS 970 Annex 2, Geneva, 2012 • Petunjuk Teknis Sarana Penunjang Kritis Industri Farmasi, 2013, BPOM, RI • Pharmaceutical Engineering Guides for New Renovated Facilities, Vol 4, Water and Steam System, 2nd Edition, 2011, ISPE • Bioprocessing Equipment, 2012, ASME-BPE • 100S-BL-AIR, Spesifikasi Air dan Uap Murni • 100K-QLF-WTP Rev.4 #HoldingBUMNFarmasi Kualifikasi Sistem Pengolahan Air Sistem Purified Water, Water for Injection, dan Pure Steam merupakan sistem yang memiliki dampak langsung terhadap kualitas produk sehingga perlu dikualifikasi. Kualifikasi Sistem Pengolahan Air Impact Assesment dan Quality Risk Assesment Kualifikasi Desain (DQ) Commisioning Kualifikasi Instalasi (IQ) dan Operasional (OQ) Kualifikasi Kinerja (PQ) Impact Assesment dan Quality Risk Assesment • Diperlukan untuk mengetahui perlu atau tidaknya melakukan kualifikasi secara menyeluruh pada suatu system pengolahan air. • Hal ini diperlukan mengingat tidak semua system pengolahan air, termasuk jika ada perubahan atau modifikasi dari system pengolahan air, bersifat kritikal serta berdampak langsung terhadap produk Commisioning • Dapat merupakan bagian dari FAT dan SAT. • Proses meliputi verifikasi gambar dan layout seperti P&ID alat, konstruksi alat, layout mesin dalam ruangan, gambar isometrik pipa, gambar titik pengelasan, gambar slope, layout use point di ruangan. Zero deadleg, no pressure leak Kualifikasi Instalasi (IQ) dan Operasional (OQ) • Jika persyaratan yang harus terpenuhi pada saat IQ OQ telah dilakukan pada saat commissioning, maka ringkasan laporan IQ OQ dapat langsung dibuat berdasarkan commissioning. • Jika ada persyaratan yang belum terpenuhi dan ada prosedur yang harus diverifikasi ulang, maka lakukan pengujian tambahan pada tahap ini. • Parameter yang harus diverifikasi pada tahap ini adalah : fungsi UV Lamp, instrument yang terpasang telah dikalibrasi, Steam Quality Test untuk Pure Steam (NCG, Dryness, dan Superheated Steam) Kualifikasi Kinerja (PQ) • Pastikan telah tersedia : jadwal aktivitas validasi, layout use point system distribusi PW, WFI dan PS, Risk Analysis klasifikasi setiap use point WFI • Tahap I → Sampling dan pengujian setiap hari di seluruh use point (termasuk return loop) dan sampling point yang ditentukan pada tahap proses pengolahan air (unit PTW, unit PW, unit distilasi, unit PSG) selama 14 hari berturut-turut. • Tahap II → Skema sama dengan tahap I • Tahap III → Sampling di setiap use point dan sampling point return loop selama satu tahun (mengikuti frekuensi monitoring rutin sesuai dok. 100K-MON-AIR) Klasifikasi Perubahan • Minor → modifikasi, aktivitas penggantian part yang tidak sejenis (berbeda spesfikasi), perubahan konfigurasi system pre-treatment untuk penambahan kapasitas, ataupun perubahan pada program kontrol, tetapi tidak merubah tujuan desain asli. Contoh : instalasi alat tambahan seperti klorinator baru, filter, softener; penambahan atau penghilangan satu use point; relokasi use point existing, perubahan rute aliran pipa. Sistem yang terkena dampak perlu diverifikasi (uji tambahan). • Major→ perubahan terhadap desain asli. Lakukan CIP SIP jika aktivitas membuat system terekspos udara luar/lingkungan. Contoh : penambahan unit operasi baru termasuk untuk system PTW, penambahan loop baru atau sub loop, instalasi alat tambahan seperti storage vessel. Sistem yang terkena dampak perlu dikualifikasi ulang sesuai prosedur IQ, OQ, PQ. Pemantauan Sistem Pengolahan Air Frekuensi dan Jadwal • Frekuensi pemantauan WFI dilakukan berdasarkan analisa resiko untuk setiap use point. Dari hasil identifikasi resiko didapatkan use point WFI dengan klasifikasi kritikal dan non kritikal. Loop WFI yang didalamnya terdapat use point kritikal, maka akan dilakukan sampling secara daily sampling. • Frekuensi pemantauan Pure Steam, Purified Water, Pretreatment Water / Tap Water dan Raw Water mengikuti tabel terlampir (lampiran 1). • Frekuensi pemantauan sampling point di mesin (WTP) dilakukan minimal satu bulan sekali. • Jika jadwal sampling jatuh pada hari libur, maka dilakukan pergeseran jadwal sampling menjadi setelah hari libur tanpa merubah jadwal sampling lain, jika ada. • Jika use point terletak di ruangan yang sedang direnovasi sehingga ruangan tersebut unclassified, maka pada use point tersebut tidak dilakukan sampling sampai hasil pemantauan mikrobiologi kualifikasi ruangan tersebut menunjukkan hasil memenuhi syarat. Pastikan use point tidak digunakan dan dalam keadaan tertutup untuk mencegah masuknya kontaminan dari ruangan. • Jika hasil pemantauan mikrobiologi kualifikasi telah didapat dan menunjukkan hasil memenuhi syarat, lakukan pemantauan use point sesuai jadwal sampling rutin. Spesifikasi Air (100K-BL-AIR) Parameter Raw Water Pre-Treatment Water Pemerian - Larutan jernih, tidak berbau, tidak berwarna pH - 6.5 – 8.5 Klorida - 250 mg/L Sulfat - 250 mg/L Kesadahan - 500 mg/L Mangan - 0.4 mg/L Besi - 0.3 mg/L Zat Organik - 10 mg/L Zat Padat terlarut - 500 mg/L Bioburden - 500 CFU/mL Keberadaan patogen spesifik - Tidak ditemukan Escherichia coli Permenkes No. 492 / 2010, Tentang Persyaratan Kualitas Air Minum Spesifikasi Air (100K-BL-AIR) Parameter Purified Water (4611) Water For Injection (4609) Pure Steam (4612) TOC ≤ 0.5 mg/L ≤ 0.5 mg/L ≤ 0.5 mg/L Konduktivitas Sesuai dengan tahapan uji dan tabel konduktivitas Endotoksin - < 0.25 EU/mL < 0.25 EU/mL Bioburden < 100 CFU/mL < 10 CFU/100 mL - Keberadaan patogen spesifik Tidak ditemukan Escherichia coli Tidak ditemukan Pseudomonas aeruginosa dan Escherichia coli - pH * - - - * Jika hasil pengukuran pH pada tahap 3 di luar range 5-7, maka konduktivitas tidak memenuhi syarat USP 42, NF 37, 2018 Wewenang dan Tanggung Jawab 1. Pelaksanaan sampling dilakukan oleh personil yang sudah terkualifikasi. 2. Kepala Dept. Mekanik dan Kepala Seksi WTP bertanggung jawab dalam pengoperasian dan pemeliharaan sistem pengolahan air serta melakukan tindakan yang diperlukan apabila terjadi hasil uji out of alert atau out of specification yang disebabkan oleh gangguan sistem. 3. Kepala Dept. terkait dimana use point / sampling point air berada, atau unit kerja yang telah diberi tugas, bertanggung jawab atas pengambilan sampel monitoring air. 4. Div. Pengujian Mutu bertanggung jawab dalam melakukan pengujian sampel air sesuai dengan spesifikasi dan prosedur baku yang berlaku. 5. Div. Penjamin Mutu bertanggung jawab dalam mereview, menyimpan dan membuat trend analisis hasil pengujian. Kualifikasi Personel 100K-SIS-35 • Kualifikasi Personel • Rekualifikasi Personel ✓Rekualifikasi Berkala (per 3 tahun) ✓Kualifikasi Ulang Kualifikasi Personel Penyusun Jadwal • Training 100K-MON-AIR Petugas Sampling dan Penyelia • Training 100K-MON-AIR • Training 204K-SAM-PROD • Training pengemasan alat (SOP Dept. terkait) • Sampling Air 3 kali dengan hasil MS (kualifikasi inisial) • Sampling Air 1 kali dengan hasil MS (rekualifikasi berkala) Laporan Deviasi dan Investigasi OOA • Buat Laporan Deviasi sesuai dok.# 100K-SIS-20. • Lakukan investigasi menggunakan formulir data lampiran 18 OOS • Segera informasikan secara langsung ke QA dalam waktu kurang dari 24 jam sejak ditemukan penyimpangan. • Buat Laporan Deviasi sesuai SOP # 100K-SIS-20, serahkan ke QA • Tindakan yang diperlukan dapat berupa, tetapi tidak terbatas pada: ▪ Investigasi untuk mengetahui akar penyebab masalah ▪ Review catatan pengambilan sampel, catatan penyiapan botol sampel, catatan pelatihan pengambil sampel, preventive maintenance, dan catatan kalibrasi ▪ Review hasil monitoring/pemeriksaan sebelum dan setelah tanggal kejadian ▪ Buat risk analysis terkait risiko penggunaan air oleh user & QA. ▪ Penanganan penyebab masalah atau tindakan perbaikan yang dilakukan dapat berupa penggantian spare part, rekalibrasi, dll HVAC for Cleanrooms & Environmental Requirements (Kualifikasi dan monitoring HVAC) #HoldingBUMNFarmasi Code & Standard Kualifikasi Cleanroom 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Pedoman CPOB BPOM 2018 ISO 14644-1, 2015 TRS WHO 961, 2011 TRS WHO 1019, 2020 Environmental Monitoring of Clean Room in Vaccine Manufacturing Facilities, Geneva, WHO, 2012 Draft Annex 1 Eudralex 2022. The Rules Governing Medicinal Products in European Union, Vol 4 Pharmaceutical Engineering Guide for New & Renovated Facilites Vol.5 : Commisioning and Qualification 111K-HVAC-01 100K-QLF-CLNR #HoldingBUMNFarmasi Definisi Cleanroom Cleanroom adalah ruangan yang dikontrol jumlah partikel udara dan parameter yang relevan (Temperatur, Kelembaban dan Tekanan) yang dikontruksi dan digunakan dengan sedemikian rupa sehingga mencegah timbul, tumbuh dan tertahannya partikel atau kontaminan didalam ruangan (ISO 14644-1) Particle Monitoring (Particle Counter) Environmental Monitoring (Setting Plate) Based on TRS WHO no 961 thn 2011 Annex 6 #HoldingBUMNFarmasi Kualifikasi HVAC Cleanroom IQ •Verifikasi Drawing (Layout, Kelas, Setpoint, Sensor, ID tagging, System lainnya) •Verifikasi komponen system HVAC (blower, filter, alat ukur instrumentasi, bahan, dll) •Verifikasi Instalasi Jalur ducting (cross contaminasi bio+ / bio-) •Verifikasi Tagging Jalur ducting & pipa •Verifikasi posisi, jumlah dan spesifikasi HEPA filter •Verifikasi instalasi alarm THP ruangan OQ •Verifikasi fungsi HVAC •Verifikasi fungsi alarm THP ruangan •Uji integrity HEPA filter •Balancing Perbedaan Tekanan Ruangan (Room to Room & Overlapping Issue) •Pengukuran ACH sesuai kelas ruangan •Uji Flow Pattern B, C, D non – unidirectional & arah aliran sesuai tekanan •Uji Recovery Partikel < 20 menit •Containment Leak Test PQ #HoldingBUMNFarmasi •Pemantauan THP at rest & operation 5 hari berturut turut •Kualifikasi Partikel & Mikrobiologi •Sanitasi & Fumigasi Re-Kualifikasi HVAC Cleanroom Renovasi Alat / Ruangan Non Rutin Dampak mati listrik Penggantian Hepa Filter Rekualifikasi Ruangan Uji Integrity hepa ACH Rutin 1 tahun sekali #HoldingBUMNFarmasi Verifikasi THP Kualifikasi partikel & mikrobiologi at rest at operation Persyaratan Udara Cleanroom 1. Setpoint Temperature = 16 – 25 °C 2. Setpoint Humidity = 45 – 55 % RH 3. Setpoint Perbedaan Tekanan antar ruangan beda kelas 15Pa ± 5 Pa tidak boleh ada overlapping 4. Setpoint ACH kelas B = 40 – 60 x ; C = 20 - 40 x ; D = 5 – 20 x 5. Recovery partikel ≤ 20 menit 6. Flow pattern non-unidirectional 7. Containment Leak Test max kebocoran ≤ 1% 8. Integrity HEPA H14 < 0,005% ; H13 < 0,05% #HoldingBUMNFarmasi Sistem AHU Kualifikasi AHU meliputi IQ & OQ vendor persetujuan biofarma #HoldingBUMNFarmasi Sistem Chiller Kualifikasi Chiller meliputi IQ & OQ vendor persetujuan biofarma #HoldingBUMNFarmasi Sistem Pemantauan GMS Kualifikasi GMS meliputi IQ,OQ,PQ, CSV vendor persetujuan biofarma #HoldingBUMNFarmasi PM & Checklist Kualifikasi BMS & GMS meliputi IQ ,OQ, PQ dan CSV vendor persetujuan biofarma #HoldingBUMNFarmasi PM & Checklist Kualifikasi BMS & GMS meliputi IQ ,OQ, PQ dan CSV vendor persetujuan biofarma #HoldingBUMNFarmasi Kualifikasi Sistem Kompresor Udara 100K-QLF-CA Rev#3 Kualifikasi Sistem Kompresor Udara • Sistem Compressed Air dan distribusinya perlu dipantau konsistensinya dalam menghasilkan CA yang sesuai dengan spesifikasi sehingga perlu dikualifikasi. • Terdiri dari 2 komponen utama : Suplai/generator (termasuk kompresor dan sistem pengolahan udara), Sistem distribusi dan penyimpanan. • Setiap perubahan/modifikasi melalui mekanisme Change Control. • Setiap penyimpangan hasil uji dan periode PM dilaporkan melalui mekanisme deviasi. Kualifikasi Sistem Kompresor Udara Impact Assesment dan Quality Risk Assesment Kualifikasi Desain (DQ) Commisioning Kualifikasi Instalasi (IQ) dan Operasional (OQ) Kualifikasi Kinerja (PQ) Kualifikasi Sistem Kompresor Udara Pembuatan URS • Parameter yang harus dipenuhi oleh sistem (dew point, partikel dan microba, kadar oli, tekanan, flow rate) • Persyaratan dasar sistem Compressed Air harus terpenuhi : ✓ Desain suplai → kompresor, filter inlet udara, intercooler dan aftercooler (heat exchanger), air receiver, moisture separator, dryer, filter, traps-drain-purge, redundancy filter ✓ Desain sistem distribusi → peningkatan kebutuhan CA harus mempertimbangkan kapasitas sistem yang tersedia, tekanan yang dibutuhkan pada use point kritikal perlu diukur, tentukan dasar konsep desain sistem distribusi, serta pemilihan material yang memenuhi syarat, risk analysis untuk identifikasi potensi back flow, pressure reducing valve • Operasional sistem dan pemeliharaannya • Sistem kontrol atau monitoring (termasuk alarm) • Persyaratan fasilitas (skid size, lokasi penempatan sistem, dll) • Dokumen rujukan (site drawing, regulasi) Impact Assesment dan Quality Risk Assesment • Diperlukan untuk mengetahui perlu atau tidaknya melakukan kualifikasi secara menyeluruh pada suatu sistem Compressed Air. • Hal ini diperlukan mengingat tidak semua sistem Compressed Air, termasuk jika ada perubahan atau modifikasi dari sistem, bersifat kritikal serta berdampak langsung terhadap produk Commisioning • Dapat merupakan bagian dari FAT dan SAT. • Proses meliputi verifikasi kesesuaian sistem yang telah terpasang dengan spesifikasi desain Kualifikasi Instalasi (IQ) dan Operasional (OQ) • Jika persyaratan yang harus terpenuhi pada saat IQ OQ telah dilakukan pada saat commissioning, maka ringkasan laporan IQ OQ dapat langsung dibuat berdasarkan commissioning. • Jika ada persyaratan yang belum terpenuhi dan ada prosedur yang harus diverifikasi ulang, maka lakukan pengujian tambahan pada tahap ini. Kualifikasi Kinerja (PQ) • Pastikan telah tersedia : jadwal aktivitas validasi, layout use point system distribusi Compressed Air dan Risk Analysis klasifikasi setiap use point CA (kontak produk) • Sampling dan pengujian setiap hari di titik sampling setelah compressor, header sentral, use point kritikal dan titik terjauh dalam sistem distribusi selama 3 hari berturut-turut. Klasifikasi Perubahan • Minor → perubahan pada sistem untuk penambahan kapasitas, ataupun perubahan pada program kontrol, tetapi tidak merubah tujuan desain asli. Contoh : penambahan atau penghilangan satu use point; relokasi use point existing, perubahan rute aliran pipa. Perubahan terkena dampak perlu dilakukan verifikasi/uji tambahan • Major → perubahan pada sistem yang memiliki potensi berdampak pada kualitas Compressed Air yang di distribusikan. Lakukan sanitasi dan flushing jika aktivitas membuat system terekspos udara luar/lingkungan. Contoh : perubahan pada unit pengolahan, perubahan pipa distribusi, penambahan pemipaan. Perubahan terkena dampak perlu dikualifikasi ulang sesuai prosedur IQ, OQ, PQ. Pemantauan Kompresor Udara dan Process Gases 100K-QLF-CA Rev#3 Kelas Kualitas Udara (ISO 8573-1 : 2010) Kelas Kualitas Udara (ISO 8573-1 : 2010) Spesifikasi (100S-BL-CA) 1 2 Mengikuti kelas ruangan Kompresor Udara Fungsi • Pneumatic valve pada alat • Transfer atau dispensing media dan larutan • Dying alat gelas dan kemasan • Leak test tangki dan otoklaf • Process air pada fermentor, tangki, otoklaf • CIP SIP mesin filling • Filtrasi • Jika memerlukan udara steril → compressed air dialirkan pada filter 0.2 µm (di ujung use point atau tersambung langsung pada peralatan) • Uji kualitas udara dilakukan 1x setiap tahun (pada use point kritis, based risk analysis) → belum diatur pada WHO TRS, namun comply dengan ISPE Good Practice : Process Gases Prosedur Kerja 1. Sebelum melakukan tahapan-tahapan dalam prosedur kerja ini, setiap operator diharuskan memperhatikan aspek K3 dengan menggunakan alat pelindung diri yang diperlukan. 2. Lakukan uji pada use point kritis (ditentukan berdasarkan risk analysis yang berlaku). 3. Lakukan uji kualitas udara secara periodik satu tahun sekali (100S-BL-CA). 4. Jika diperlukan udara steril, maka CA dialirkan melalui filter udara 0.2 µm (terpasang pada use point atau connect ke alat). 5. Lakukan uji integrity filter dan penggantian filter udara (berdasarkan ketentuan direct dan indirect contact terhadap produk). 6. Jika hasil integrity filter setelah proses TMS, laporkan melalui mekanisme penanganan penyimpangan (100K-SIS-20) 7. Saat melakukan uji kualitas udara, gunakan pakaian ruang berkelas sesuai dengan prosedur baku 100K-GOWN-01. 8. Perubahan terkait Compressed Air dilaporkan melalui mekanisme Change Control. Uji Partikel, Dew Point, Kadar Oli • • • • • Lakukan uji sesuai dengan prosedur alat Catat hasil uji pada formular data Beri paraf pada print out hasil uji, fotokopi print out, lalu tempel pada formulir data (Lampiran 1) Review formular data oleh supervisor Dept. Pendingin dan Bangunan Serahkan formulir data ke QA untuk di review Uji Mikroba • • • • • • Gunakan microbial air sampler Setelah pengambilan sampel dilakukan, beri label yang berisi identitas sampel, kirim ke Dept. PMM Inkubasi sampel; 14 hari (20-25°C) Hitung jumlah koloni dan identifikasi mikroba yang didapat Catat hasil uji pada formular data, serahkan ke Divisi QA Jika ada pertumbuhan (namun masih MS), identifikasi, lakukan investigasi, dan buat kesimpulan Form Permohonan Sampel Wewenang dan Tanggung Jawab 1. Pelaksanaan sampling dilakukan oleh personil yang sudah terkualifikasi. 2. Kepala Dept. Pendingin dan Bangunan bertanggung jawab dalam pengoperasian dan pemeliharaan sistem Compressed Air termasuk sistem distribusi, sampling dan uji kualitas CA. Serta melakukan tindakan yang diperlukan apabila terjadi hasil uji out of alert atau out of specification yang disebabkan oleh gangguan sistem 3. Kepala Dept. terkait dimana use point / sampling point CA berada, atau unit kerja yang telah diberi tugas, bertanggung jawab atas penanganan use point tsb (termasuk integrity test filter dan penggantiannya) 4. Dept. Pengujian Mutu Mikrobiologi bertanggung jawab dalam melakukan pengujian sampel CA sesuai dengan spesifikasi dan prosedur baku yang berlaku. 5. Div. Penjamin Mutu bertanggung jawab dalam mereview dan menyimpan data hasil pengujian. Kualifikasi Personel 100K-SIS-35 • Kualifikasi Personel • Rekualifikasi Personel ✓Rekualifikasi Berkala (per 3 tahun) ✓Kualifikasi Ulang Kualifikasi Personel Penyusun Jadwal • Training 100K-MON-CA Petugas Sampling dan Penyelia • Training 100K-MON-CA • Training 204K-SAM-PROD • Training pengemasan alat (SOP Dept. terkait) • Sampling Air 3 kali dengan hasil MS (kualifikasi inisial) • Sampling Air 1 kali dengan hasil MS (rekualifikasi berkala) Laporan Deviasi dan Investigasi OOS OOA • Buat Laporan Deviasi sesuai dok.# 100K-SIS-20. • Lakukan investigasi menggunakan formulir data lampiran 18 • • • Segera informasikan secara langsung ke QA dalam waktu kurang dari 24 jam sejak ditemukan penyimpangan. Buat Laporan Deviasi sesuai SOP # 100K-SIS-20, serahkan ke QA Tindakan yang diperlukan dapat berupa, tetapi tidak terbatas pada: ▪ Investigasi untuk mengetahui akar penyebab masalah ▪ Review catatan pengambilan sampel, catatan penyiapan botol sampel, catatan pelatihan pengambil sampel, preventive maintenance, dan catatan kalibrasi ▪ Review hasil monitoring/pemeriksaan sebelum dan setelah tanggal kejadian ▪ Buat risk analysis terkait risiko penggunaan air oleh user & QA. ▪ Penanganan penyebab masalah atau tindakan perbaikan yang dilakukan dapat berupa penggantian spare part, rekalibrasi, dll Referensi • • • • Petunjuk Teknis Sarana Penunjang Kritis Industri Farmasi, 2013, BPOM RI ISPE Good Practice Guide : Process Gases, 2011 International Standard ISO 8573-1, 3rd Edition, 2010 ISPE Good Practice Guide : Sampling for Pharmaceutical Water, Steam, and Process Gases, 2016 • 100K-SIS-EM, Prosedur Baku Pemantauan Lingkungan