FACTORES FISIOLÓGICOS RELACIONADOS CON LA ABSORCION DE
FÁRMACOS
La absorción sistémica o hacia la circulación sanguínea de un fármaco depende de:
1. La propiedades fisicoquímicas del fármacos
2. La naturaleza del producto farmacéutico
3. La anatomía y las funciones fisiológicas del sitio de absorción
Todas estas consideraciones son importantes en el diseño de una forma farmacéutica.
Naturaleza de la membrana celular: Para que ocurra absorción sistémica, el fármaco debe cruzar
desde el sitio de absorción una o más barreras o capas de células hacia la sangre. Para ingresar a las
células, el fármaco debe atravesar la membrana celular. Las membranas son las estructuras más
importantes en las células, actuando como límite entre la célula y el fluido intersticial. Las
membranas también rodean la mayoría de los organelos celulares, y actúan como barreras
selectivas para el pasaje de moléculas. Estas son semipermeables; el agua, algunas moléculas
seleccionadas de pequeño tamaño y aquellas solubles en lípidos cruzan sin problema, pero grandes
moléculas o aquellas altamente cargadas como las proteínas y los fármacos unidos a proteínas no
pueden hacerlo.
Modelo del mosaico fluido para la estructura de la membrana celular.
La membrana está formada por una bicapa de fosfolípidos y proteínas tanto transversales como
superficiales. Estas membranas actúan como potenciadores del transporte en cualquier dirección,
hacia y desde dentro de la célula, así como de receptores de fármacos. Las membranas actuando
como barreras entre varios órganos, tejidos y área de fluidos consistirán de células de diferentes
estructuras y características de membrana. En algunos casos las células estarán unidas de forma
suelta, con el fluido extracelular fluyendo de manera libre entre las células. Los fármacos y otros
compuestos, lipídicos o no, se pueden mover libremente a través de esta barrera. En otras
situaciones, en la barrera puede haber uniones estrechas (tight junctions) entre células previniendo
el movimiento de compuestos no lipídicos.
Figura barrera celular unida de forma laxa o suelta y otro tipo con uniones estrechas.
Estas son estructuras generales de las membranas pero existen barreras en el organismo con ciertas
características particulares que pueden influenciar la acción y distribución de fármacos, en
particular la forma y función de proteínas de membrana, los tamaños de los poros intracelulares y
la distribución no es uniforme entre diferentes órganos.
Ejemplos de algunos tipos de barreras:
Barrera hematoencefálica (BHE): esta barrera entre la sangre y el cerebro posee uniones muy
estrechas, efectivamente eliminando la transferencia entre las células. Adicionalmente, hay algunos
mecanismos específicos de transporte, por ejemplo las p-glicoproteínas, que activamente
promueven la remoción de fármacos y otras sustancias desde el cerebro. Previene la entrada de
sustancias polares (a menudo tóxicas), pero compuestos lipídicos de PM bajo o que sean solubles
en lípidos como halotano, dietiléter (anestésicos), pueden fácilmente penetrar la BHE.
Túbulos renales: En el riñón existe un número importante de sitios para la eliminación de fármacos.
En los túbulos, los fármacos pueden ser reabsorbidos, pero debido a que las membranas son
relativamente no porosas, solo los compuestos lipídicos o no ionizados (sin carga, dependiente del
pH y el pKa) serán reabsorbidos.
Vasos sanguíneos hepáticos: Los capilares están revestidos con una membrana basal, discontinuada
en parte por sinusoides y fenestraciones entrecortadas con células que se mantiene unidas con tight
junctions. El resultado es una barrera que permite una transferencia considerable entre la sangre y
los hepatocitos.
Capilares sanguíneos y membrana glomerular renal: Estas membranas son bastante porosas,
permitiendo que moléculas polares y no polares (de tamaños bastante grandes, de hasta casi el de
la albúmina, 69000 daltons) puedan cruzar sin dificultad. Esto es especialmente útil en el riñón
puesto que permite la eliminación de sustancias polares (fármacos y metabolitos).
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS
Mediados por transportador:
Transporte activo: El organismo posee un número de mecanismos especializados para el transporte
de determinados compuestos, como por ejemplo glucosa y aminoácidos. Algunas veces los fármacos
pueden emplear estos mecanismos como el fármaco 5-fluoro uracilo. El transporte activo requiere
de una molécula carrier y una forma de energía. El proceso es saturable, en contra de gradiente de
concentración, y con posible inhibición competitiva.
Transporte facilitado: Se requiere de un transportador de fármaco en la barrera pero no de energía.
Por ejemplo, transporte de vitamina B12. El proceso de puede saturar si no hay suficiente
transportador y es a favor de gradiente pero más rápido.
P-glicoproteína: los transportadores tipo p-glicoproteína (PGP, MDR1) están presentes de manera
ubicua en todo el cuerpo en órganos como cerebro, hígado, riñón, y el epitelio del tracto
gastrointestinal. Parece ser un componente importante en el proceso de absorción de fármacos,
actuando como bomba de eflujo (en contra de la absorción). Está mediado por un proceso activo,
dependiente de ATP teniendo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de ciertos fármacos.
La p-glicoproteína actúa sobre un amplio rango de fármacos de PM entre 250-1850 daltons, tales
como ciclosporina A, digoxina, b-bloqueadores, antibióticos y otros. El sistema se ha descrito como
uno de multiresistencia a fármacos (mutli-drug resistance, MDR). Adicionalmente, la p-glicoproteína
posee muchos sustratos en común con el citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), y aparentemente el
sistema no solo transporta fármacos hacia el lumen intestinal sino que causa metabolismo
significativo de algunos fármacos como la ciclosporina A. Algunos sustratos clínicamente
significativos son digoxina, ciclosporina A, fexofenadina, paclitaxel, tacrolimus, nortriptilina, y
fenitoína. Algunos fármacos actúan como inhibidores de la p-GP como la atorvastatina (AUC de
digoxina aumenta), ciclosportina A (AUC de paclitaxel aumenta), jugo de uva (AUC de paclitaxel
aumenta), y verapamil. Se ha reportado que la rifampicina y la hierba de San Juan aumentan la
expresión de p-GP.
Transporte pasivo: La mayoría de los fármacos cruzan las membranas biológicas por transporte
pasivo (difusión pasiva). La difusión ocurre cuando la concentración de un lado de la membrana es
mayor que la del otro lado. El fármaco difunde a través de la membrana en un intento de igualar las
concentraciones a ambos lados. Si el fármaco se distribuye en la membrana lipídica, se puede
establecer un gradiente de concentración y la velocidad de transporte a través de la membrana
puede ser descrita por la Ley de Fick:
𝑣𝑒𝑙𝑜𝑐𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑑𝑖𝑓𝑢𝑠𝑖ó𝑛 =
𝑑𝑀 𝐷 ∗ 𝐴
=
∗ (𝐶ℎ − 𝐶𝑙 )
𝑑𝑡
𝑥
D es el coeficiente de difusión. Este parámetro está relacionado con el tamaño y la solubilidad lipídica
del fármaco, así como la viscosidad del medio de difusión. A es el área superficial de la membrana, a
mayor área mayor difusión. La superficie de la mucosa intestinal posee vellosidades y
microvellosidades, y es mucho más grande que la del estómago. Esta es la razón por qué la absorción
es mucho más grande en intestino comparada con estómago. X es el grosor de la membrana (esta
membrana en los pulmones es bastante delgada y por ello la absorción por inhalación es muy rápida).
(Ch-Cl) es la diferencia de concentración. Dado que V, el volumen de distribución es al menos 4 L, la
concentración en sangre o plasma será mucho menor comparada con la concentración en el TGI. Este
gradiente permite la completa y rápida absorción de fármacos por vía oral.
𝑀𝑔
𝑑𝑀 𝐷 ∗ 𝐴 ∗ 𝐶ℎ 𝐷 ∗ 𝐴 ∗ 𝑀𝑔
=
=
= 𝑘𝑎 ∗
𝑑𝑡
𝑥
𝑥 ∗ 𝑉𝑔
𝑉𝑔
Es decir, en muchos casos de absorción desde el TGI el proceso es de primer orden. En la expresión
anterior Vg es el volumen disponible en el lumen de TGI y Mg es la cantidad (masa) de activo presente
en el lumen, o sea, la dosis del fármaco.
La difusión pasiva interviene en el paso de sustancias susceptibles disolverse en los constituyentes
de la membrana, se realiza a favor de gradiente de concentración. Una molécula difunde mientras
más pequeño sea su tamaño, depende del balance lipolífico-hidrofílico, que a su vez está medido
por el coeficiente de reparto (Kp) lípido/agua. Si el tamaño no le permite pasar la membrana por
difusión simple entonces el fármaco debiera estar en su forma ionizada liposoluble. El grado de
ionización de una molécula depende de los siguientes factores:
-la constante de disociación de la moléculas, medida a través de su pka
-el pH del medio en el sitio de absorción.
Estos principios de relacionan por la ecuación de Henderson Hasselbach:
Pinocitosis: Partículas de mayor tamaño no son capaces de atravesar membranas o espacios
intersticiales y para ellas existen otros procesos. Estos implican el atrapamiento de partículas por la
membrana celular por invaginaciones de la membrana, incorporándolas a la célula. El proceso se
denomina pinocitosis (parecido a la fagocitosis). Ejemplos de pinocitosis afecta a compuestos como
la vitamina A, D, E y K, y algunos péptidos en recién nacidos.
Características fisiológicas del Tracto gastrointestinal.
pH
membrana
bucal
Aprox.6
delgada
esófago
6-7
estómago
1,5-4,5
descomposición
, ácidos débiles
no ionizados
Muy gruesa,
sin
absorción
normal
Duodeno
5-7, ducto biliar,
propiedades
surfactantes
6-7
Intestino
delgado
Intestino
grueso
6,8-9
Irrigación
sanguínea
Buena,
absorción
rápida
-------
Área
superficial
pequeña
Tiempo de tránsito
pequeña
Corto,
unos
segundos
buena
pequeña
no
normal
buena
Muy grande
30 min (líquidos). 120 min
(alimentos sólidos), el
vaciado de estómago
retardado puede reducir
la absorción
Muy corto (15 cm), efecto
ventana
normal
buena
Muy grande
Aprox. 3 horas
no
------
buena
Muy grande,
250 m2
Extenso, hasta 24 h
Colon
distante,
recto sí.
Corto, a menos que sea
controlado
pocos
Bypass del
hígado?
si
-------
no