Ateromatosis
Algunos conceptos básicos, atero deriva de atheros que significa pasta o crema o consistencia semi
liquida y esclerosis deriva de escleros que es dureza. Es importante que conozcan la diferencia entre
arterioesclerosis que es un proceso natural de envejecimiento de las arterias y como les decía en
los pacientes mayores sobre los 50 años comienza el envejecimiento arterial y esto es que van
perdiendo la capacidad de elasticidad de la arteria y por lo tanto se van poniendo más rígidas.
Distinto es la ateroesclerosis o ateromatosis que es un proceso patológico en el cual se van
acumulando lípidos, células inflamatorias, plaquetas, etc, en las capas de la arteria y va formando
placas. Esta ateromatosis ateroesclerosis se da principalmente en grandes arterias como la aorta,
las coronarias, las carótidas, las arterias iliacas y femorales, son una causa de cardiopatía coronaria,
de enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial oclusiva sistémica.
Es importante que revisemos la histología arterial ya que
deben entender en qué lugar es donde ocurre la formación
de las placas. En el dibujo podemos ver que este es el
lumen de la arteria y esta es la capa más interior que es el
endotelio, recuerden que el endotelio es una capa de una
célula con uniones entre ellas que impermeabiliza el lumen
de la arteria con las capas más externas. Luego dentro de
la capa o la túnica interna o íntima, está el endotelio, está
el subendotelio y la lámina elástica interna, luego viene la
túnica media que está compuesta por estos músculos lisos
y una lámina elástica externa, y finalmente hacia afuera
está la túnica externa o adventicia donde está
principalmente los vasos que nutren a todas estas células
de las arterias que son adventicios, y es la capa más externa.
La ateroesclerosis comienza como un proceso insidioso, alrededor del año de edad más o menos, y
sus síntomas o síndromes (no sé cuál de las dos dice) recién se pueden ver alrededor de 40 años
después.
Como les decía atheros significa masa blanca o semi líquida y escleros es endurecimiento. Las
lesiones son principalmente lipídicas, o sea una acumulación lipídica con un núcleo blando, esto
generalmente son lípidos libres oxidados o glicosilados, y por encima llevan un recubrimiento
endurecido tanto de colágeno como de tejido conectivo como células musculares que han migrado
hacia la capa íntima. En las grandes arterias en general la acumulación se da en la capa íntima y en
las arterias medianas se tiende a acumular un poco más en la capa muscular. Como les decía el
material es inflamatorio, contiene citoquinas, prostaglandinas, tromboxanos, células inflamatorias,
leucocitos, macrófagos y además estas lipoproteínas oxidadas y glicosilada que son bastante tóxicas,
todo esto mezclado es lo que se llama placa o placa ateromatosa.
Endotelio
El endotelio vascular está formado por una capa de células con uniones entre ellas.
Disfunción endotelial
La disfunción endotelial va a favorecer la formación de placa ateromatosa a través de, por ejemplo,
exponer el factor tisular que se encuentra en la membrana basal, al exponer el factor tisular
comienza a haber una activación planetaria, los monocitos van a migrar a través de las uniones
también intercelulares porque el endotelio se hace más permeable o podría decirse menos
impermeable, y éstos monocitos van a migrar hacia el espacio subendotelial en donde se van a
convertir en macrófagos. Además, hay una pérdida de la capacidad fibrinolítica que tiene el
endotelio cuando el endotelio no funciona bien o hay disfunción.
Como la membrana del endotelio está más permeable hay paso de LDL circulante en la sangre a
espacios más subendoteliales y, por lo tanto, acumulación. Este LDL en general va a tender a
oxidarse y glicosilarse, y esto va a generar mayor inflamación y mayor adhesión de los monocitos
los cuales van a ir entrando hacia el subendotelio convirtiéndose en macrófagos.
Hay factores de riesgo modificables para la disfunción endotelial como, por ejemplo, tratar la
dislipidemia, tratar la hipertensión, suspender el tabaco, tratar la diabetes mellitus, evitar el
sedentarismo y tratar la hipertrigliceridemia, pero también hay factores no modificables que son
bastante genéticos como el antecedente familiar y además la edad y el sexo que favorecen la
disfunción endotelial. Hay factores protectores demostrados para la disfunción endotelial que
quiere decir que evitan la disfunción endotelial como el ejercicio, el HDL alto y el consumo de
antioxidantes.
Aterogénesis
Esto es cómo se genera la placa ateromatosa. Todo parte por una disfunción endotelial, donde hay
internalización como les decía de este LDL circulante, este LDL se deposita en el subendotelio y ahí
es donde sufre procesos de oxidación, glicosilación, agregación y se convierte en un LDL bastante
tóxico, esto hace que los monocitos se internalicen para fagocitar este LDL tóxico y se conviertan en
macrófagos.
Los macrófagos van a exponer en su membrana este Scavenger receptor que son los que se van a
encargar de fagocitar este LDL oxidado que se va a acumular en el citoplasma, y por eso estos
macrófagos están tan llenos de grasa dentro de su citoplasma que se llaman células espumosas.
Los macrófagos van a liberar radicales libres que oxidan a más LDL resultando más LDL oxidado, esto
es tan tóxico para el endotelio que además genera más inflamación y llama aún más monocitos,
esto sigue aumentando la disfunción endotelial y además al activar, al presentar y exponer factores
que no se exponen normalmente se van a activar las plaquetas y van a comenzar a ver depósitos de
fibrina. Las plaquetas y los monocitos activados van a liberar factores de crecimiento además de
músculo liso y de matriz extracelular, lo cual va a favorecer formación de músculo liso y matriz
extracelular fuera de sus capas normales.
Además, estos macrófagos que ingieren las LDL oxidadas y que se transformaron en células
espumosas, en el centro de la placa van a ir liberando a través de necrosis porque estos macrófagos
se van intoxicando con estas LDL y van induciendo apoptosis y van muriendo. Al morir liberan estas
LDL oxidadas tóxicas que tienen en el citoplasma y esto genera una tremenda cascada inflamatoria,
por lo tanto, la placa se va generando a través de más y más inflamación.
Patogénesis
La patogénesis de la placa ateromatosa se divide en bastantes etapas. La primera y la más inicial y
más precoz son las estrías grasas o lipídicas que son la acumulación de macrófagos en la íntima,
donde se comienzan a formar desde niños como hasta más o menos los 20 años de edad, luego la
evolución posterior puede ser a permanecer estáticas o evolucionar hacia una placa fibrosa y de
núcleo graso. Si el endotelio se daña y los monocitos y macrófagos se siguen adhiriendo, los
macrófagos van a ingerir estas lipoproteínas y comienza la placa ateromatosa fibrosa.
Luego de todo esto comienza a proliferar el músculo liso y a medida que esto va creciendo va
invadiendo el lumen de la arteria y va tapando hacia el lumen de la arteria. Los macrófagos liberan
mediadores de inflamación, lo que hace que pueda haber trombosis e incluso oclusión completa del
vaso sanguíneo, la trombosis es la peor complicación de la placa, pero además estas placas pueden
complicarse con ulceración, con hemorragias y con depósito de tejido cicatricial que podría seguir
favoreciendo una estenosis en el vaso sanguíneo.
Relevancia clínica
La relevancia clínica de las placas de ateromatosas están dada principalmente porque los síntomas
comienzan como 20 años después de que comienza todo el proceso aterogénico, las estenosis
inferiores al 50% del lumen no producen una disminución de la reserva coronaria en el caso del
corazón, pero, es decir, que limitan significativamente los aumentos de flujo coronario que
acompañan a los aumentos de la demanda. A medida que va aumentando el grado de estenosis se
observa una progresiva disminución de la reserva coronaria apareciendo evidencias de insuficiencia
del riesgo coronario cuando aumenta la demanda.
Las estenosis mayores al 90% pueden producir insuficiencia coronaria incluso en condiciones
basales sin aumento demanda de oxígeno, es decir, en reposo. Cuando existe una estenosis crítica
que es considerada mayor al 70% en una arteria epicárdica, por ejemplo, los vasos intramiocárdicos
y de resistencia están al máximo de su dilatación por lo que el flujo va a depender directamente de
la presión de perfusión y del grado estenosis. Es importante que una estenosis mayor al 50% va a
provocar que la arteria esté dilatada para mantener el flujo, una estenosis menor al 50% la verdad
es que bastante asintomática. Una estenosis mayor al 70% ya puede presentar síntomas de
isquemia, por ejemplo, en el ejercicio,
ya que a pesar de la vasodilatación el
lumen que queda para que pase la
sangre es muy disminuido.
Es importante aquí en diferenciar entre
la placa estable y una placa inestable.
Esta es una arteria normal sin placa
ateromatosa, esta es una arteria con
una placa estable, la placa estable en
general tiene un núcleo lipídico, pero
está cubierta por harto tejido
conectivo y harta capa muscular y esta
capa ha crecido bastante hacia el
lumen, lo cual va a generar una
estenosis significativa, pero tienen
poco riesgo de romperse. A diferencia
de la placa inestable que tiene alto
riesgo de ruptura ya que tiene una
capa muscular y de tejido conectivo
muy delgada y es muy fácil que los
macrófagos liberen metaloproteinasas
que puedan romper esta capa que
tienen en el núcleo lípidos y estos
lípidos pueden ser expuestos al lumen,
una vez que el lípido se expone al
lumen va a generar activación de las
plaquetas y esto podría generar un trombo con el riesgo de tapar completamente la arteria y de
tapar completamente el flujo sanguíneo o bien parcialmente y provocar isquemia.
Rotura y erosión de placa
Es importante como les decía en la
complicación que es la rotura y la
erosión de la placa. Un 80% de la
ruptura de la capa fibrosa va a
generar un contacto del material
lipídico con la sangre, este contacto
del material lipídico con la sangre
va a generar totalmente la
activación de las plaquetas y va a
tener un efecto muy trombogénico
que finalmente va a terminar
obstruyendo el lumen de la arteria y tapando el flujo y, por lo tanto, la zona que está irrigada por
esa arteria va a sufrir isquemia.
En este diagrama se ve como este es
el endotelio, el subendotelio y este
es el lumen de la arteria, aquí se
puede ver como hay activación y
agregación plaquetaria a través de
la exposición de matriz extracelular
y factor tisular que contiene el
núcleo lipídico y la membrana basal
del endotelio, esto es altamente
trombogénico e inicia la adhesión y
la agregación, igualmente las
plaquetas presentan un puente de
unión y se van uniendo a través de
fibrinógeno,
y
como
las
características fibrinolítica del
endotelio están alteradas en la
disfunción endotelial no es capaz
lisar este trombo.
Complicación trombótica
La complicación trombótica de las placas es la génesis de los síndromes coronarios agudos,
principalmente los síndromes coronarios agudos están dados por placas inestables, como les decía
es una placa que contiene una cobertura bastante delgadita que es fácil de romper, una vez que se
rompe esta capa de muscular y matriz extracelular se expone el contenido lipídico del núcleo de la
placa aterogénica y esto va a generar una respuesta trombogénica, si el trombo ocluye parcialmente
el lumen puede generar angina inestable o infarto no Q, y si el trombo ocluye totalmente el lumen
y no hay flujo que pase por ahí va a generar seguro un infarto.
Trombo
La patogenia del trombo ocurre cuando se empiezan a activar las plaquetas, en este caso también
participan los factores de coagulación. El factor 8 está unido normalmente el factor Von
Willenbrand, pero cuando la plaqueta se une porque se separa el factor 8 del factor Von Willenbrand
y se expone el factor Von Willenbrand, a través de la glicoproteína Ib la plaqueta se une a este factor
Von Willenbrand. Además, a través de la glicoproteína IIb/IIIa se va a unir al fibrinógeno y a otra
plaqueta, y va a formar estos puentes dentro de las plaquetas, esto va a empezar a formar un
trombo.
El colágeno expuesto además se va a unir a la glicoproteina Ia/IIa, y va a seguir activando plaquetas,
el factor tisular junto al factor VII activado va a activar toda la cascada de coagulación, y finalmente
a esto además se le van a unir leucocitos y se va a formar un entramado leucoplaquetario que no se
va a romper dado que la capacidad fibrinolítica del endotelio está alterada.
En la adhesión va a haber entrada de calcio hacia el citoplasma de la plaqueta lo cual va a provocar
cambios morfológicos en la plaqueta y este se va a poner proagregante y procoagulante, la
agregación plaquetaria va a activar además la glicoproteína IIb/IIIa que va a ejercer un cambio
conformacional y se va a ligar al fibrinógeno como les había dicho antes. Como les decía estos
puentes de plaquetas-fibrinógeno-plaqueta van a ser la base del trombo plaquetario.
Además hay activación de la coagulación y la trombina se empieza a generar desde la protrombina,
como les decía el factor tisular se expresa en la membrana basal la cual se va a unir al factor VII y lo
va a activar, esto a la vez activa el factor IX y el factor X y comienza la transformación de protrombina
trombina, y a su vez la trombina se va a mantener activando a más factor VII.
La trombina además va a participar activando el factor V y el factor VIII que van a separar al factor
Von Willenbrand del factor 8 y eso va a continuar aún el ciclo porque se van a seguir activando más
plaquetas.
La unión de fibrinógeno a fibrina le da más fuerza al trombo, y los monocitos activados a través de
un receptorMAC1 se van a unir a ese fibrinógeno y a las glicoproteínas IIb/IIIa y van a formar como
les decía estos agregados plaqueto-leucocitarios y con todo esto se va a ir formando el trombo que
va a ir ocluyendo el lumen de la arteria.
Retrombosis
La complicación más frecuente y la verdad que hay que evitar cuando hay una trombosis es la
retrombosis, porque la trombosis y la lisis son procesos simultáneos y dinámicos, la lisis está
facilitada a veces por tratamiento antitrombótico, pero hay que tener cuidado que no ocurra una
retrombosis.
La lisis de un trompo implica siempre la tendencia a la retrombosis, sus determinantes van a ser
cuánto trombo residual quedó, la activación del plasminógeno por fibrinolítico exógenos y no
fibrinolíticos intrínsecos del cuerpo, ver si hubo edema o disección de la placa que eso puede
generar otro trombo, y también hay que evaluar el grado estenosis residual que haya quedado dado
que si se puede retrombosar y la estenosis es muy grande un trombo pequeño podría tapar
completamente el flujo.