ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y-DƯỢC
KHOA DƯỢC
----o0o----
TÀI LIỆU GIẢNG DẠY
THỰC TẬP SẢN XUẤT THUỐC 2
Dành cho sinh viên Dược
(Tài liệu lưu hành nội bộ)
HUẾ, 2021
MỤC LỤC
BÀI 1. BÀ O CHẾ VIÊN NÉN VITAMIN B1 ........................................................................ 2
BÀI 2. SẢN XUẤT THUỐC BỘT SỦI BỌT HẠ NHIỆT GIẢM ĐAU DÙNG CHO TRẺ
EM ............................................................................................................................................ 19
BÀI 3. SẢN XUẤT PELLET PARACETAMOL BẰNG THIẾT BỊ SẤY TẦNG SÔI ... 32
1
BÀI 1. BÀ O CHẾ VIÊN NÉN VITAMIN B1
(BẰNG PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT)
Mục tiêu
1. Thực hành được kỹ thuật tạo hạt ướt, sấy hạt.
2. Bào chế được thuốc viên bằng phương pháp hạt ướt.
3. Đánh giá được một số đặc tính của hạt, viên.
1. Cơ sở lý thuyết
1.1. Sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt
Trong sản xuất viên bằng phương pháp xát hạt ướt, sự liên kết giữa các tiểu phần
rắn để tạo thành hạt kết tụ là do tác động của một pha lỏng được gọi là tá dược dính
lỏng.
a) Ưu điểm của phương pháp
– Khả năng kết dính và tính chịu nén của khối bột đạt đến mức tối ưu, quy trình xát
hạt ướt tạo ra hạt có kích thước lớn và độ xốp cao, các hạt này sẽ vỡ ra trong quá trình
nén nên tạo được những bề mặt mới giúp viên dính chắc hơn ngay cả khi nén với lực
nén thấp.
– Lượng tá dược dính cần thiết ít hơn trong phương pháp xát hạt khô nhưng sự liên
kết giữa các tiểu phần chất rắn rất tốt.
– Sự phân bố dược chất trong khối hạt đồng nhất nên rất thích hợp cho sản phẩm
có hàm lượng hoạt chất thấp, sự phân bố các chất màu cũng đồng đều hơn.
– Tốc độ hoà tan của dược chất khó tan có thể được cải thiện tốt hơn nếu chọn
được dung môi và tá dược dính thích hợp.
– Các tính chất vật lý của viên như độ mài mòn, thời gian rã thường ổn định hơn so
với viên dập thẳng hoặc xát hạt khô.
b) Nhược điểm
– Phương pháp xát hạt ướt là một quy trình nhiều công đoạn nên cần có nhiều thiết
bị và diện tích đủ để thực hiện tất cả các công đoạn của quy trình.
Thời gian thực hiện quy trình thường dài, nhất là giai đoạn tạo hạt và sấy hạt.
Khả năng nhiễm chéo và hao hụt sản phẩm có thể xảy ra do phải di chuyển bán
thành phẩm từ khu vực này sang khu vực khác.
2
Để có thể sản xuất đươc hạt có chất lượng cao, cần phải thẩm định thận trọng ở
mỗi công đoạn của quy trình sản xuất hạt. Chất lượng của hạt phụ thuộc vào nhiều yếu
tố:
– Độ tan của hỗn hợp bột trước khi xát hạt.
– Kích thước và hình dạng của các tiểu phần dược chất và tá dược.
– Độ nhớt và khả năng kết dính của tá dược dính.
Sơ đồ sản xuất viên theo phương pháp xát hạt ướt
Sự xát hạt ướt có thể được thực hiện theo 2 cách:
- Trộn tá dược dính dạng rắn vào khối dược chất và các tá dược khác (giai đoạn
trộn khô), sau đó phun dung môi để tạo thành khối ẩm.
- Phối hợp tá dược dính với dung môi để tạo thành tá dược dính lỏng dạng dung
dịch, hỗn dịch hoặc khối nhão, dùng tá dược dính lỏng để làm ẩm khối bột.
3
c) Các thiết bị dùng trong quy trình xát hạt ướt kinh điển
Giai đoạn trộn khô
Ở giai đoạn trộn khô có thể dùng máy trộn lập phương, máy trộn hình V, máy trộn
đinh ốc vô tận.
Máy trộn hình V
Máy trộn đinh ốc vô tận
Giai đoạn trộn ướt
Các máy dùng để trộn tá dược dính vào khối bột phải có khả năng trộn mạnh như
máy trộn hành tinh, máy trộn Z.
Giai đoạn xát hạt: Khối ẩm có thể được tạo hạt bằng máy xát hạt đu đưa hoặc máy
ép đùn (extruder).
Nguyên lý hoạt động của máy xát hạt đu đưa là ép khối bột ẩm qua một lưới để tạo
thành các hạt có kích thước tương đối bằng nhau và có độ xốp cao.
Máy ép đùn tạo ra các sợi cốm ngắn, do lực ép mạnh nên sợi cốm ít có độ xốp, hạt
tạo thành sau giai đoạn sấy sẽ cứng hơn hạt được điều chế bằng máy xát hạt đu đưa.
Máy trộn hành tinh
Giai đoạn sấy
Nguyên tắc hoạt động của máy ép đùn
Hạt có thể được sấy bằng tủ sấy có dòng khí đối lưu hoặc bằng máy sấy tầng sôi.
Hiện nay máy sấy tầng sôi được ứng dụng nhiều do khả năng sấy cao, giảm được thời
gian sấy nên có thể tăng năng suất và hạn chế được hư hỏng dược chất.
Giai đoạn rây sửa hạt
4
Hạt sau khi sấy được làm nhỏ bằng máy xát hạt đu đưa đến kích thước cần thiết
sau đó thêm tá dược trơn bóng. Thời gian trộn tá dược không nên dài quá để tránh hạt
bị vỡ.
Xát hạt ướt bằng máy trộn và xát hạt cao tốc
Máy trộn và xát hạt cao tốc (high speed mixer = high speed granulator) có thể thực
hiện được cả ba công đoạn của quy trình xát hạt ướt là trộn khô, trộn ướt và tạo hạt.
Thiết bị gồm một thùng trộn bằng thép, ở đáy thùng trộn có một cánh trộn có chức
năng trộn khô và trộn ướt. Khi trộn ướt, tá dược dính được cho vào bằng cách phun
hoặc đổ qua một cửa mở trên nắp.
Trên thành thùng trộn có một cánh tạo hạt quay với tốc độ cao, có chức năng cắt
khối ẩm thành các hạt có kích thước không đều nhau (trong khoảng 1,4 ÷ 2,4 mm).
Khi xát hạt bằng máy xát hạt cao tốc, lượng chất lỏng cần thiết ít hơn so với quy trình
xát hạt kinh điển, nên cần phải tăng nồng độ tá dược dính.
Máy tạo hạt cao tốc
Thùng trộn của máy tạo hạt cao tốc
Hạt điều chế bằng máy tạo hạt cao tốc thường có độ xốp cao hơn các phương pháp
kinh điển. Trong sản xuất bằng máy tạo hạt cao tốc, thời gian trộn khô cần được kiểm
soát nghiêm ngặt, nếu thời gian trộn quá lâu, kích thước tiểu phần của dược chất và tá
dược thay đổi có thể ảnh hưởng đến độ phóng thích dược chất của viên sau này.
d) Tạo hạt bằng máy tầng sôi
Trong kỹ thuật tạo hạt bằng máy tạo hạt tầng sôi, sự kết tụ của các tiểu phần và sự
sấy xảy ra đồng thời trong cùng một thiết bị và thời gian thực hiện rất nhanh. Hạt được
tạo ra bằng máy tạo hạt tầng sôi thường có kích thước rất đồng đều nên không cần qua
giai đoạn rây sửa hạt. Hạt có độ xốp và tính chịu nén rất cao. Viên được sản xuất bằng
máy tạo hạt tầng sôi thường dễ rã và dễ hoà tan.
5
Nguyên tắc hoạt động của máy tạo hạt tầng sôi
Bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi, kích thước của hạt được kiểm soát dễ dàng nên
có thể không cần phải qua giai đoạn sửa hạt.
1.2. Kiểm tra kiểm soát trong quá trình sản xuất viên nén
Cùng với những quy định của GMP, sự thẩm định quy trình sản xuất viên nén phải
được thực hiện nhằm đảm bảo quy trình sản xuất ổn định, đảm bảo thành phẩm và các
bán thành phẩm của từng giai đoạn sản xuất đạt các tiêu chuẩn chất lượng như đã dự
kiến. Sự thẩm định quy trình sản xuất viên nén gồm các mục tiêu chính là thiết lập –
quản lý hồ sơ, các kiểm tra kiểm soát trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm thành
phẩm.
Sự thẩm định quy trình phải được đề cập đến ngay từ giai đoạn nghiên cứu xây
dựng công thức (giai đoạn R và D) và phải được thực hiện tốt ở giai đoạn sản xuất trên
quy mô công nghiệp.
Theo FDA, sự đảm bảo chất lượng của sản phẩm bắt nguồn từ các kiểm soát chất
lượng thận trọng và có hệ thống ở tất cả các giai đoạn chủ yếu của quy trình sản xuất
bao gồm: lựa chọn nguyên liệu, xây dựng và thiết kế mô hình sản xuất, thực hiện các
kiểm tra – kiểm soát trong quá trình sản xuất và kiểm tra chất lượng sản phẩm.
Trước khi dập viên, nhân viên đảm bảo chất lượng phải tiến hành kiểm tra tình
trạng vệ sinh và nhãn của các thùng nguyên liệu, các thiết bị dùng trong dây chuyền
sản xuất phải trong tình trạng vệ sinh sạch sẽ và có phiếu ghi tên sản phẩm, hàm luợng
và số lô của sản phẩm sẽ tiến hành.
Khi bắt đầu dập viên tiến hành hiệu chỉnh máy để có thể dập được viên đạt những
tiêu chuẩn chất lượng như đã dự kiến trên các chỉ tiêu cảm quan, khối lượng trung
6
bình, độ cứng, độ mài mòn và thời gian rã. Các viên được dập trong giai đoạn hiệu
chỉnh máy phải được để riêng và tiêu huỷ.
Trong giai đoạn dập viên các chỉ tiêu vật lý của viên như hình dạng cảm quan,
màu, mùi, độ dày, đường kính, độ mài mòn, độ cứng, sai số khối lượng và thời gian rã
sẽ thường xuyên được kiểm tra và ghi thành hồ sơ. Các thử nghiệm kiểm tra trong quá
trình dập viên nhằm phát hiện những sự cố xảy ra trong quá trình dập viên. Nguyên
nhân của những sự cố thường gặp là do tình trạng của hạt chưa đạt như sự trộn của các
thành phần chưa đồng nhất, tỷ lệ hạt mịn quá nhiều, lưu tính kém, nhiễm chéo, tá dược
trơn chưa phù hợp.
Các mẫu sẽ được lấy trong quá trình dập viên, được kiểm tra và quy trình sản xuất
sẽ được hiệu chỉnh cho đến khi cho ra sản phẩm đạt yêu cầu. Trong vài trường hợp
như sai số khối lượng hoặc thời gian rã không đạt, thì phải loại bỏ tất cả những viên đã
dập trước khi phát hiện và sửa chữa. Số lượng mẫu mỗi lần lấy tuỳ thuộc vào cỡ lô và
tính chất của sản phẩm. Nếu máy có nhiều cửa ra thuốc, thì các viên ra từ một cửa
được xem như một máy độc lập và được kiểm tra riêng.
Thời điểm lấy mẫu tuỳ thuộc vào cỡ lô, thông thường trong sản xuất có thể lấy
mẫu như sau:
– Kiểm tra khi bắt đầu dập viên: cảm quan, khối lượng viên, độ dày, đường kính,
độ cứng, độ mài mòn và thời gian rã.
– Kiểm tra cảm quan cách mỗi giờ.
– Kiểm tra độ mài mòn, độ cứng, độ dày, đường kính, khối lượng trung bình và
thời gian rã cách mỗi 2 giờ.
– Kiểm tra khi kết thúc dập viên: cảm quan, khối lượng viên, độ dày, đường kính,
độ cứng, độ mài mòn và thời gian rã.
Độ đồng nhất và cảm quan viên nén có thể được đánh giá bằng cách quan sát, màu
của viên có thể được đánh giá bằng cách so với viên chuẩn.
Sai số độ dày cho phép thường được áp dụng là ± 5%. Độ dày của viên nén thường
thay đổi từ lô sang lô do độ xốp của hạt khác nhau, tốc độ máy dập khác nhau hoặc lực
nén trên viên khác nhau.
1.3. Vai trò của hạt trong quá trình sản xuất viên nén
Xát hạt là một quy trình công nghệ nhằm liên kết các tiểu phần rắn lại với nhau
thành những khối kết tụ có kích thước tương đối đồng nhất trong khoảng 0,1 ÷ 2,0mm,
7
trong sản xuất viên nén thường dùng hạt có kích thước trong khoảng 0,5 ÷ 1,5mm.
Sự xát hạt nhằm các mục đích chính là tăng lưu tính và khả năng chịu nén của khối
bột, như vậy sẽ giúp cho viên có khối lượng đồng nhất và có độ bền cơ học đạt tiêu
chuẩn. Sự xát hạt còn giúp tránh được sự phân lớp của khối bột ở các giai đoạn tiếp
theo sau khi đã trộn với dược chất, giảm bay bụi và tránh được ô nhiễm chéo trong quá
trình sản xuất viên nén.
Trước đây, giai đoạn sản xuất hạt chưa được quan tâm nhiều, các nhà sản xuất chỉ
quan tâm đến chất lượng của viên hơn là chất lượng của hạt, thực ra chất lượng của
viên luôn luôn phụ thuộc vào chất lượng của hạt. Ngày nay, sự kiểm tra tiêu chuẩn
chất lượng của hạt và các kiểm tra kiểm soát trong quá trình tạo hạt phải được thực
hiện để đảm bảo quy trình sản xuất luôn luôn ổn định. Chất lượng của hạt ảnh hưởng
đến nhiều chỉ tiêu của viên nén như thời gian rã, độ hoà tan, độ cứng, độ mài mòn.
Nếu chất lượng hạt không ổn định, sẽ mất rất nhiều thời gian để xử lý các vấn đề nảy
sinh trong dây chuyền sản xuất. Thành phần công thức và quy trình xát hạt khác nhau
sẽ cho hạt có những tính chất khác nhau.
1.3.1. Kích thước và hình dạng hạt
Kích thước và hình dạng có ảnh hưởng trực tiếp đến khối lượng trung bình của
viên nén. Hạt càng lớn và có dạng càng gần hình cầu thì lưu tính càng cao. Tuy nhiên
hạt quá lớn sẽ rã khó, nên làm viên khó rã.
1.3.2. Diện tích bề mặt
Diện tích bề mặt của hạt giữ vai trò quan trọng trong trường hợp dược chất không
tan hoặc ít tan trong nước. Trong những trường hợp này, cỡ hạt và đặc biệt là diện tích
bề mặt của hạt có ảnh hưởng đáng kể tới tốc độ hoà tan.
1.3.3. Tỷ trọng
Tỷ trọng ảnh hưởng đến hệ số nén, độ xốp của viên, thời gian rã, độ phóng thích
dược chất và hình dạng cảm quan của viên.
Hạt có tỷ trọng lớn, thể chất cứng rắn cần có lực nén lớn để có thể liên kết và biến
dạng khi tạo thành viên. Tuy nhiên lực nén cao sẽ tạo viên có thời gian tan rã chậm và
khó phóng thích dược chất. Có những trường hợp viên rã ngay nhưng hạt không thể rã
được để phóng thích hoạt chất. Hạt chắc cứng ít bị mài mòn, ma sát trong quá trình
nén dập cao. Tỷ trọng biểu kiến của hạt được xác định theo phương trình:
8
M – Khối lượng của hạt; Vb – Thể tích biểu kiến của
hạt.
Thể tích chiếm chỗ của khối hạt có thể xác định bằng
ống đong có chia vạch: một mẫu thử đã được cân khối
lượng chính xác, được cho vào ống đong, sau đó ống
được gõ nhẹ cho đến khi không ghi nhận được sự giảm
thể tích nữa. Trong trường hợp gõ thủ công phải chuẩn
hoá cách gõ, hoặc có thể dùng thiết bị xác định tỷ trọng
biểu kiến thiết kế theo mô hình sau:
Hệ số nén C (%)
Mô hình nguyên tắc
hoạt động của thiết bị xác
định thể tích biểu kiến
b – Tỷ trọng biểu kiến trước khi gõ.
u– Tỷ trọng biểu kiến sau khi gõ.
Hệ số nén lớn thể hiện tính chảy của hạt kém và ngược lại.
1.3.4. Độ bền và độ xốp
Độ bền và độ xốp của hạt là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến:
– Phân bố cỡ hạt.
– Khả năng nén hạt dính vào nhau: hạt quá cứng sẽ khó dập viên.
1.3.5. Tính chảy (độ trơn chảy – lưu tính)
Đặc tính chảy của dòng tiểu phân chất rắn chịu tác động lực ma sát, sức căng bề
mặt, lực cơ học gây ra bởi sự cài vào nhau giữa các hạt có góc cạnh khác nhau, lực
tĩnh điện, lực dính hoặc lực Van der Waals…
9
Tất cả các lực này có thể ảnh hưởng lên tính chất chảy của hạt. Chúng còn có thể
ảnh hưởng lên các tính chất khác của hạt:
– Cỡ hạt và phân bố cỡ hạt.
– Hình dáng hạt.
– Kết cấu hạt hoặc độ thô của hạt.
– Năng lượng bề mặt.
– Diện tích bề mặt.
– Với bột mịn ( 150 µm) lực ma sát và lực Van der Waals chiếm ưu thế.
– Với hạt ( 150 µm) được sản xuất bằng phương pháp xát hạt ướt, lực ma sát
thường chiếm ưu thế hơn lực Van Der Waals.
– Khi kích thước của hạt tăng lên các tính chất vật lý, tính chất cơ học và sự sắp
xếp của chúng thay đổi theo.
1.3.6. Góc nghỉ
Phương pháp xác định góc nghỉ là phương pháp đơn giản để đánh giá lưu tính một
cách gián tiếp. Để thu được kết quả tương đối ổn định cần chuẩn hoá thao tác đổ hạt.
Hạt được đổ qua một phễu gắn cố định. Đo đường kính và chiều cao của khối hạt hình
chóp từ đó tính được góc α.
Nếu: α  30o: Hạt chảy tốt.
α ≥ 40o: Hạt chảy kém.
2. Chuẩn bị
2.1. Đặc điểm nguyên phụ liệu
Nguyên phụ liệu
STT
Tiêu chuẩn
1
Thiamin nitrat
DĐVN
2
Tinh bột sắn
DĐVN
3
Lactose
BP 2016
4
Talc
DĐVN IV
5
Mg.stearat
DĐVN IV
6
Cồn 96
DĐVN IV
10
7
Bông mỡ
Đạt tiêu chuẩn cơ sở của nhà SX
8
Lọ nhựa, nắp nút
DĐVN IV
9
Parafin
DĐVN IV
2.2. Máy móc thiết bị
Tên máy móc
STT
Đơn vị
Số lượng
1
Chày cối sứ
Chiếc
1
2
Lưới rây các loại (125,150,1000)
Chiếc
3
3
Bếp đun cách thủy
Chiếc
1
4
Tủ sấy tĩnh
Chiếc
1
5
Khay pha chế
Chiếc
1
6
Máy dập viên
Chiếc
1
7
Cân các loại
Chiếc
3
8
Bàn đếm viên
Chiếc
4
9
Thùng chứa
Chiếc
3
10
Cốc thủy tinh nấu hồ
Chiếc
2
11
Nồi đun parafin
Chiếc
1
12
Bếp đun
Chiếc
1
2.3. Chuẩn bị trang thiết bị, nguyên liệu
-
Các nguyên liệu, hoá chất liên quan phải đa ̣t tiêu chuẩ n.
-
Tất cả các dụng cụ dùng pha chế phải được vệ sinh sạch sẽ.
-
Phòng pha chế phải được vệ sinh sạch.
3. Cách tiến hành
3.1. Sơ đồ các giai đoạn sản xuất
Thiamin nitrat
Tinh bột, Lactose
Xay rây,
Cân nguyên liệu
11
Trộn bột kép
Nhào trộn
Hồ tinh bột 10 %
Xát hạt
Sấy hạt
Magnesi stearat, talc
Sửa hạt khô
Kiểm nghiệm bán
thành phẩm
Trộn hạt khô
Bao bì đóng gói, nhãn
Dập viên
Rửa, sấy khô, in SKS
Đóng gói, dán nhãn
Kiểm nghiệm thành
phẩm
Nhập kho
3.2. Mô tả qui trình sản xuất
3.2.1. Công thức bào chế cho 1000 viên
STT
1
2
3
4
5
6
7
7
8
Nguyên phụ liệu
Thiamin nitrat
Tinh bột sắn
Lactose
Tinh bột nấu hồ 10%
Talc
Magnesi stearat
Nước tinh khiết
Bông mỡ
Parafin
12
Số lượng
10,0 g
45,0 g
75,0 g
3,0 g
2,6 g
1,3 g
Vừa đủ
Vừa đủ
Vừa đủ
9
10
Cồn 70o
Lọ nhựa, nhãn
Vừa đủ
Vừa đủ
3.2.2. Bào chế
3.2.2.1. Chuẩn bị nguyên liệu
-
Xay, rây thiamin nitrat, lactose, tinh bột qua lưới rây 150, cân chia lô theo công
thức (chú ý kỹ thuật cân). Rây talc, magnesi stearat qua lưới rây125, cân lượng sử
dụng theo công thức. Cân tinh bột và nước dùng để nấu hồ tinh bột 10%.
3.2.2.2. Chuẩn bị hồ tinh bột 10%
-
Dùng khối lượng nước bằng với khối lượng tinh bột để phân tán tinh bột thành
hỗn dịch đồng nhất trong nồi nấu hồ.
-
Đun sôi lượng nước còn lại trong một nồi khác, cho từ từ vào hỗn dịch tinh bột
đã phân tán đều ở trên, vừa cho vừa khuấy đều đến khi hồ hoá hoàn toàn.
-
Cân tổng lượng hồ, bổ sung nước đến vừa đủ khối lượng yêu cầu, khuấy đều.
3.2.2.3. Trộn tạo hạt
-
Trộn đều các nguyên liệu thiamin nitrat, lactose, tinh bột (chú ý kỹ thuật trộn).
Rây hỗn hợp qua lưới rây 200, cho vào cối sứ, trộn đều.
-
Thêm từ từ hồ tinh bột 10% vào cối trộn, tiếp tục trộn đến khi thu được khối ẩm
dính.
3.2.2.4. Xát hạt
-
Xát hạt qua lưới rây số 1000.
3.2.2.5. Sấy hạt
-
Cho hạt vào các khay sấy, đưa vào tủ sấy, sấy hạt ở nhiệt độ 50-60oC trong
khoảng 2,5-3 giờ đến khi độ ẩm của hạt đạt khoảng 3 – 4%.
3.2.2.6. Sửa hạt khô
-
Rây hạt khô thu được qua lưới rây số 1000.
3.2.2.7. Trộn tá dược trơn
-
Trộn hạt khô thu được với talc và magnesi stearat đã chuẩn bị ở mục 3.1. trong
một thiết bị trộn thích hợp.
-
Lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm để định lượng hàm lượng thiamin và
đánh giá độ đồng đều hàm lượng.
-
Xác định khối lượng trung bình của viên cần dập.
3.2.2.8. Dập viên:
13
-
Lắp đặt chày cối cho máy dập viên và kiểm tra toàn bộ hệ thống máy dập.
-
Cho hạt vào phễu chứa hạt của máy dập, điều chỉnh khối lượng, độ rắn của viên
đến mức yêu cầu.
-
Tiến hành dập viên, trong quá trình dập viên thường xuyên kiểm tra khối lượng
trung bình viên (cứ 5 phút kiểm tra một lần). Lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm
để kiểm tra độ rã của viên (khoảng 7-8 kP), kiểm tra các tiêu chuẩn khác của viên nén.
-
Viên đạt yêu cầu chuyển sang đóng gói.
3.2.2.9. Đóng gói, dán nhãn
-
Phòng đóng gói phải được vệ sinh sạch.
-
In số kiểm soát, hạn dùng phù hợp vào nhãn.
-
Lau cồn để vệ sinh chai, nút, sấy khô.
-
Đun chảy parafin trong một dụng cụ chứa thích hợp.
-
Dùng bàn đếm đóng 100 viên trong một chai, cho bông chống sóc vào lọ, đậy nút
trong, nhúng parafin để làm kín, đậy nút ngoài.
-
Đóng chai vào hộp giấy, mỗi hộp chứa 400 lọ, dán kín bằng băng dính.
-
Lấy mẫu kiểm nghiệm thành phẩm.
-
Chuyển nhập kho khi có kết quả kiểm tra chất lượng sản phẩm đạt yêu cầu.
3.3. Kiểm tra chất lượng
3.3.1. Tính chất: Viên nén tròn dẹt, màu trắng, mùi đặc trưng, cạnh và thành viên lành
lặn, đường kính viên 7 mm.
3.3.2. Độ tan rã: Không quá 15 phút.
3.3.3. Độ đồng đều khối lượng:  7,5 % so với khối lượng trung bình của một viên.
3.3.4. Định tính:
Đối với viên chứa thiamin hydroclorid: Phép thử A và B.
Đối với viên chứa thiamin nitrat: Phép thử A và C.
Cân một lượng bột viên tương ứng với khoảng 50 mg vitamin B1, thêm 25 ml nước,
lắc kỹ, lọc (dung dịch A).
A. Lấy 10 ml dung dịch A, tiếp tục tiến hành như mô tả ở phép thử định tính B
trong chuyên luận “Thiamin hydroclorid”, bắt đầu từ “thêm 1 ml dung dịch acid
acetic 2 M (TT)…”.
Thêm 1 ml dung dịch acid acetic 2 M (TT) và 1,6 ml dung dịch natri hydroxyd 1
M (TT) , đun nóng trên cách thủy 30 phút, để nguội. Thêm 5 ml dung dịch natri
14
hydroxyd 2 M (TT) , 10 ml dung dịch kali fericyanid 5 % (TT) và 10 ml n-butanol
(TT), lắc mạnh 2 phút. Lớp butanol ở trên cho huỳnh quang xanh lam rõ, đặc biệt
khi quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 365 nm. Làm lại phản ứng nhưng
dùng 0,9 ml dung dịch natri hydroxyd 1 M và 0,2 g natri sulfit (TT) thay cho 1,6 ml
dung dịch natri hydroxyd 1 M, lớp butanol không có huỳnh quang.
B. Dung dịch A cho phản ứng A của ion clorid (Phụ lục 8.1).
Thử sự có mặt của ion Clorid
A. Hòa tan một lượng chế phẩm tương ứng với 2 mg ion clorid trong 2 ml
nước hoặc dùng 2 ml dung dịch theo chỉ dẫn trong chuyên luận. Acid hóa bằng
dung dịch acid nitric 2 M (TT), thêm 0,4 ml dung dịch bạc nitrat 2 % (TT). Lắc và
để yên, có tủa màu trắng, lổn nhổn tạo thành. Lọc lấy tủa, rửa tủa 3 lần, mỗi lần với
1 ml nước, phân tán tủa trong 2 ml nước và thêm 1,5 ml dung dịch amoniac 10 M,
tủa tan dễ dàng.
B. Cho vào ống nghiệm một lượng chế phẩm tương ứng khoảng từ 10 đến 20
mg ion clorid hay một lượng theo chỉ dẫn trong chuyên luận. Thêm 1 ml kali
permanganat 5 % (TT) và 1 ml acid sulfuric (TT), đun nóng, sẽ giải phóng khí
clor có mùi đặc biệt, khí này làm xanh giấy tẩm hồ tinh bột có kali iodid (TT) đã
thấm nước.
C. Dung dịch A cho phản ứng A của ion nitrat (Phụ lục 8.1).
Thử sự có mặt của ion Nitrat
A. Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong 2 ml nước hoặc dùng 2 ml dung dịch theo chỉ dẫn
trong chuyên luận. Thêm từ từ 2 ml acid sulfuric (TT), trộn và để nguội. Cho cẩn thận
(không trộn) dọc theo thành ống nghiệm 1 ml dung dịch sắt (II) sulfat 1,5 % (TT) . Ở miền
tiếp giáp giữa hai chất lỏng có một vòng màu nâu.
B. Trộn 0,1 ml nitrobenzen (TT) với 0,2 ml acid sulfuric (TT), thêm một lượng
chế phẩm đã tán nhỏ tương ứng với khoảng 1 mg ion nitrat hoặc một lượng dung dịch
theo chỉ dẫn trong chuyên luận, để yên 5 phút, làm lạnh trong nước đá vài phút, vừa
lắc vừa thêm từ từ 5 ml nước, sau đó 5 ml dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT) và 5 ml
aceton (TT), lắc rồi để yên. Lớp chất lỏng ở trên có màu tím thẫm.
3.3.5. Định lượng:
a/ Theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV
15
Tiến hành bằng phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động, điều kiện sắc ký và cách tiến hành: Như mô tả trong chuyên luận “Thuốc tiêm
Thiamin hydroclorid”.
Dung dịch chuẩn: Dung dịch thiamin hydroclorid chuẩn hay thiamin nitrat chuẩn trong
dung dịch acid hydrocloric 0,005 M (TT), có nồng độ chính xác khoảng 0,05 mg/ml.
Dung dịch thử: Cân 20 viên, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên
tương ứng với khoảng 100 mg thiamin hydroclorid hay thiamin nitrat, thêm 70 ml dung
dịch acid hydrocloric 0,005 M (TT) , để siêu âm 10 phút, pha loãng với dung dịch acid
hydrocloric 0,005 M (TT) thành 100,0 ml, lắc đều. Lọc, loại bỏ dịch lọc đầu. Pha loãng
5,0 ml dịch lọc với dung dịch acid hydrocloric 0,005 M (TT) thành 100,0 ml, lắc đều.
Tính hàm lượng thiamin hydroclorid, C12H17ClN4OS.HCl, hay thiamin nitrat,
C12H17N5O4S trong viên dựa vào diện tích (hay chiều cao) của pic chính trên sắc ký đồ
thu được của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và nồng độ C12H17ClN4OS.HCl hay
C12H17N5O4S của dung dịch chuẩn.
b/ Theo tiêu chuẩn Dược Điển Việt Nam III
Phương pháp cân: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên, nghiền thành
bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1g thiamin
hydroclorid (hoặc thiamin nitrat). Lắc kỹ với 60ml dung dịch acid hydroclorid (4ml
acid hydroclorid đậm đặc (TT) pha với 100ml nước). Lọc. Rửa cắn nhiều lần với dung
dịch acid trên. Chuyển toàn bộ dịch lọc và nước rửa sang một bình định mức 100ml rồi
thêm nước vừa đủ đến vạch. Lấy chính xác 50ml dung dịch trên, đun sôi, cho thêm
nhanh từng giọt 4ml dung dịch acid silicowolframic 10% (TT) vừa mới lọc. Tiếp tục
đun sôi trong 4 phút, lọc nóng qua phễu thủy tinh số 4 (đường kính lỗ xốp 10-16m) đã
cân bì để lấy tủa silicowolframic. Rửa tủa với 50ml hỗn hợp đang sôi gồm 1 thể tích
acid hydroclorid đậm đặc (TT) và 19 thể tích dung dịch acid silicowolframic 0,2%
(TT). Sau đó rửa tiếp bằng aceton (TT) 2 lần, mỗi lần 5ml. Sấy tủa ở 100-105oC trong
1 giờ. Để nguội 10 phút và để trong bình hút ẩm chứa dung dịch acid sulfuric 38%
trong 2 giờ rồi cân. Cần chú ý khi trong viên chứa tá dược có tác dụng với acid
silicowolframic và bì trước khi cân phải được sấy như phễu có tủa.
1g tủa thiamin silicowolframic tương đương với 192,9mg thiamin HCl
(C12H17ClN4OS.HCl)
Hàm lượng thiamin HCl từ 95,0 đến 105,0% so với lượng ghi trên nhãn.
16
c/ Phương pháp đo quang
Cân chính xác khoảng 25mg thiamin, hoà tan trong bình định mức 100ml, dung
môi là dung dịch acid hydroclorid 0,1N, lắc cho đến khi tan hết. Thêm dung dịch HCl
0,1N vừa đủ tới vạch. Lắc; lọc bỏ 20ml dịch lọc đầu. Hút chính xác 5ml dịch lọc cho
vào bình định mức 100ml. Thêm dung dịch HCl 0,1N vừa đủ tới vạch, lắc đều.
Ghi phổ hấp thụ của dung dịch này trong khoảng bước sóng từ 200nm đến
340nm.
3.3.6. Độ hòa tan
Thiết bị kiểu cánh khuấy
Cánh khuấy được xoáy chặt khít với trục quay. Lắp đặt trục quay không lệch quá 2
mm so với trục của bình và mép dưới của cánh khuấy cách đáy bình từ 23 mm đến 27
mm. Thiết bị vận hành sao cho cánh khuấy quay nhẹ nhàng, không lắc lư.
Phương pháp thử
Cho một thể tích quy định môi trường hòa tan đã đuổi khí vào bình, làm ấm đến
nhiệt độ 36,5 °C đến 37,5 °C. Nếu không có chỉ dẫn khác, dùng một viên nén hay
nang.
Trong trường hợp dùng thiết bị kiểu cánh khuấy, cho viên nén hay nang chìm
xuống đáy bình trước khi quay cánh khuấy. Có thể dùng dây xoắn kim loại hay thủy
tinh giữ viên thuốc nằm dưới đáy bình. Chú ý loại bọt khí khỏi bề mặt viên. Cho thiết
bị vận hành ngay lập tức với tốc độ quay được chỉ dẫn trong chuyên luận riêng.
Lấy mẫu thử sau 45 phút, hoặc sau các khoảng thời gian đã chỉ định, hay lấy mẫu
liên tục. Lấy mẫu tại vị trí nằm giữa bề mặt môi trường hòa tan và nắp giỏ hay cạnh
17
trên của cánh khuấy, cách thành bình ít nhất 10 mm, hoặc từ môi trường chảy liên tục
sau buồng dòng chảy qua. Ngoại trừ trường hợp dòng liên tục với thiết bị kiểu giỏ
quay hay cánh khuấy (khi lượng chất lỏng lấy ra quay trở lại bình thử) và lấy mẫu
một lần, phải thêm một thể tích môi trường hòa tan bằng thể tích mẫu thử đã lấy hoặc
dùng phép tính hiệu chỉnh.
Lọc mẫu ở 36,5 °C đến 37,5 °C và xác định lượng hoạt chất được hòa tan bằng
phương pháp chỉ dẫn trong chuyên luận riêng. Thiết bị (giấy) lọc phải trơ, hấp thụ
không đáng kể hoạt chất trong mẫu, không chứa các chất có thể bị chiết ra bởi môi
trường hòa tan gây trở ngại cho qui trình phân tích đã chỉ dẫn, và có cỡ lỗ xốp thích
hợp.
Lặp lại toàn bộ thử nghiệm trên với năm viên khác. Khi chỉ định dùng một viên
cho vào thiết bị thử, nếu không có chỉ dẫn khác trong chuyên luận riêng, lượng hoạt
chất được hòa tan của mỗi viên trong số sáu viên đem thử không được ít hơn 70 %
lượng hoạt chất ghi trên nhãn. Nếu có một viên không đạt yêu cầu, thử lại với sáu viên
khác và tất cả đều phải đạt.
Khi chỉ định dùng hai hay nhiều viên hơn cho vào thiết bị thử, tiến hành thử sáu
lần liên tiếp. Trong mỗi lần thử, nếu không có chỉ dẫn khác trong chuyên luận riêng,
lượng hoạt chất được hòa tan tính theo mỗi viên không được ít hơn 70 % lượng hoạt
chất ghi trên nhãn. Không được phép thử lại.
3.3.6. Hạn dùng: 36 tháng.
3.3.7. Công dụng, liều dùng: Như trong đơn hướng dẫn.
3.3.8. Bảo quản: Đóng gói trong chai nút kín, bảo quản nơi khô mát, tránh nóng ẩm
và ánh sáng.
3.3.9. Nhãn: Đúng qui chế.
3.4. An toàn lao đô ̣ng
-
Thực hiện đúng nội qui phòng thí nghiệm
-
Sinh viên có đủ trang bị bảo hộ
4. Mô tả kết quả, viết báo cáo
-
Trình bày các giai đoạn/quy trình thực tế trong bào chế viên nén B1.
-
Trình bày các số liệu thực tế ghi nhận được trong quá trình bào chế viên nén B1.
18
BÀI 2. SẢN XUẤT THUỐC BỘT SỦI BỌT HẠ NHIỆT GIẢM ĐAU
DÙNG CHO TRẺ EM
Mục tiêu
- Bào chế được thuốc bột sủi bọt hạ nhiệt giảm đau dùng cho trẻ em.
- Đánh giá được chất lượng thuốc bột sủi bọt hạ nhiệt giảm đau.
1. Cơ sở lý thuyết
1.1. Định nghĩa
Thuốc bột là dạng thuốc rắn, gồm các hạt nhỏ, khô tơi, có độ mịn xác định, có
chứa một hay nhiều loại dược chất. Ngoài dược chất, thuốc bột còn có thể thêm các tá
dược như tá dược độn, tá dược hút, tá dược màu, tá dược điều hương, vị ...
Thuốc bột có thể dùng để uống, để pha tiêm hay để dùng ngoài.
Thuốc bột để uống được sử dụng sau khi đã hoà tan hoặc phân tán trong nước hoặc
chất lỏng thích hợp. Thuốc cũng có thể được nuốt trực tiếp. Thuốc bột để uống được
trình bày theo chế phẩm một liều hay chế phẩm nhiều liều.
Thuốc bột dùng ngoài được đóng gói một liều hoặc nhiều liều. Thuốc có thể được
dùng đắp, rắc trực tiếp lên da, vết thương hoặc được hoà tan, phân tán trong chất lỏng
thích hợp để nhỏ, rửa hoặc thụt.
Thuốc bột để pha thuốc tiêm thường được trình bày theo chế phẩm một liều trong
lọ thuỷ tinh, vô khuẩn, có kèm theo ống dung môi thích hợp. Thuốc được hoà tan
thành dung dịch hoặc được phân tán đều dưới dạng hỗn dịch trước khi tiêm.
Trong y học cổ truyền, thuốc bột được gọi là thuốc tán.
Thuốc bột là dạng thuốc đã được sử dụng từ rất lâu. Nhưng ngày nay, với sự ra đời
của các dạng thuốc mới đi từ thuốc bột như thuốc viên nén, thuốc viên nang,... nên
thuốc bột dạng thành phẩm đã giảm đáng kể, chủ yếu là dạng bán thành phẩm (bột
thuốc) để điều chế các dạng thuốc trên. Trong thực tế, các dạng thuốc rắn (thuốc viên
nén, viên nang,...) đều được điều chế từ dược chất rắn nên hình dạng tiểu phân, kích
thước tiểu phân, lực liên kết tiểu phân, khả năng trơn chảy của bột ảnh hưởng nhiều
đến sinh khả dụng của dạng thuốc. Chính vì thế, ngày nay, người ta nghiên cứu khá
nhiều về bột thuốc để nâng cao sinh khả dụng của các dạng thuốc rắn.
1.2. Ưu, nhược điểm của thuốc bột
1.2.1. Ưu điểm
19
- Kỹ thuật điều chế thuốc bột đơn giản, không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ
đóng gói và vận chuyển.
- Thích hợp cho trẻ em. Trẻ em thường không thể nuốt được viên nén hay viên
nang.
- Thuốc bột ở dạng rắn nên ít xảy ra tương kỵ hoá học do đó có thể phối hợp nhiều
loại dược chất khác nhau trong cùng một công thức.
- Chế phẩm dạng rắn bền vững về mặt hoá học hơn chế phẩm dạng lỏng. Tuổi thọ
của kháng sinh được điều chế dưới dạng thuốc bột từ 2 - 3 năm, nhưng nếu được pha
với nước thì chỉ từ 1 - 2 tuần. Vì vậy, hiện nay, nhiều loại dược chất không bền về mặt
hoá học thường được bào chế dưới dạng thuốc bột để pha dung dịch hay hỗn dịch
uống hoặc tiêm. Chẳng hạn, thuốc bột amoxycilin, erythromycin,... pha thuốc uống;
thuốc bột penicilin pha thuốc tiêm,...
- Thuốc bột để uống của những dược chất tan trong nước sẽ có tốc độ hoà tan
nhanh hơn thuốc viên nén hay viên nang. Vì thế, sự hấp thu dược chất từ thuốc bột
cũng nhanh hơn từ thuốc viên nén và viên nang tương ứng.
- Sinh khả dụng cao hơn các dạng thuốc rắn khác vì có diện tích tiếp xúc với môi
trường hoà tan lớn và ít bị tác động bởi các yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế như đối
với viên nén, viên nang nên thuốc bột dễ giải phóng dược chất.
- Từ hỗn hợp bột có thể được bào chế thành những dạng phân liều khác như viên
nén, viên nang, thuốc bột phân liều để pha thành dung dịch hay hỗn dịch uống hoặc
tiêm, thuốc bột dùng ngoài, thuốc bột dùng hít,...
1.2.2. Nhược điểm
- Thuốc bột rất dễ hút ẩm do diện tích tiếp xúc lớn.
- Thuốc bột không thích hợp với những dược chất có mùi vị khó chịu, dược chất bị
mất hoạt tính trong môi trường dạ dày. Trong trường hợp này, thuốc sẽ được điều chế
dưới dạng viên bao tan trong ruột.
- Thuốc bột từ dược liệu khó uống.
1.3. Phân loại thuốc bột
Có nhiều cách phân loại thuốc bột
Phân loại theo thành phần có thuốc bột đơn và thuốc bột kép. Thuốc bột đơn là
thuốc bột mà trong thành phần chỉ có 1 dược chất. Thuốc bột kép là thuốc bột mà
trong thành phần có từ 2 dược chất trở lên.
20
Phân loại theo cách phân liều đóng gói có thuốc bột không phân liều và thuốc
bột phân liều. Thuốc bột không phân liều còn gọi là thuốc bột đa liều hay thuốc bột
nhiều liều, khi điều chế xong, thuốc bột được đóng gói toàn bộ vào một bao bì thích
hợp rồi cấp phát cho bệnh nhân, khi dùng bệnh nhân tự chia liều theo chỉ dẫn. Thuốc
bột không phân liều thường là thuốc bột dùng ngoài. Thuốc bột phân liều còn gọi là
thuốc bột đơn liều hay thuốc bột một liều, sau khi điều chế thuốc bột được đóng gói
thành từng liều một. Thuốc bột phân liều thường là thuốc bột dùng để uống hoặc tiêm.
Phân loại theo cách dùng có thuốc bột uống, thuốc bột tiêm và thuốc bột dùng
ngoài.
Thuốc bột kháng sinh để pha siro uống: với những bệnh nhân có khó khăn khi
uống thuốc dạng viên nén hoặc viên nang, chẳng hạn những trẻ em nhỏ, nếu thuốc
được điều chế dưới dạng lỏng sẽ thích hợp hơn. Tuy nhiên, nhiều kháng sinh không
bền về mặt vật lý và hoá học nếu được điều chế dưới dạng lỏng (dung dịch hoặc hỗn
dịch). Vấn đề này có thể được khắc phục bằng cách điều chế thành dạng bột hoặc cốm,
đóng vào bao bì thích hợp để pha siro trước khi uống.
Thuốc bột để tiêm: những dược chất được dùng qua đường tiêm nhưng không bền
trong dung dịch phải được điều chế ngay trước khi sử dụng. Khi đó, thuốc sẽ được
trình bày dưới dạng bột vô trùng trong lọ thuỷ tinh kèm theo ống nước cất hoặc dung
môi thích hợp. Bột có thể chứa tá dược, chẳng hạn tá dược tạo dung dịch đẳng trương
khi thuốc tiêm được hoàn nguyên.
Thuốc bột để xoa - rắc: thuốc bột để xoa - rắc chứa những thành phần được dùng
với mục đích phòng bệnh, làm trơn hoặc tác dụng trên bề mặt. Chỉ những bột vô trùng
mới được sử dụng cho vết thương hở, ví dụ thuốc bột chlohexidin. Những thuốc bột
cho mục đích làm trơn hoặc cải thiện bề mặt da không cần vô trùng nhưng chúng
không được chứa những mầm gây bệnh. Ví dụ bột talc và kaolin có thể chứa mầm gây
uốn ván và hoại tử, vì vậy, chúng cần được tiệt trùng ở 160oC trong ít nhất 1 giờ trước
khi phối hợp vào công thức.
1.4. Kỹ thuật điều chế
1.4.1. Kỹ thuật điều chế bột thuốc
1.4.1.1. Các đặc tính của tiểu phân dược chất rắn ảnh hưởng đến sinh khả dụng
của thuốc, được vận dụng trong kỹ thuật bào chế
21
Bột thuốc là cơ sở cấu tạo của tất cả các dạng thuốc rắn (thuốc bột, viên nén, viên
nang,...). Do đó, tính chất của tiểu phân như kích thước tiểu phân, hình dạng tiểu phân,
lực liên kết tiểu phân và độ trơn chảy của khối bột có ảnh hưởng rất lớn đến tính sinh
khả dụng của các dạng thuốc rắn.
Kích thước tiểu phân:
Khi kích thước tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi
trường hoà tan tăng, vì thế, tốc độ hoà tan của dược chất tăng, khi đó, tốc độ hấp thu
tăng và tác dụng dược lý của thuốc cũng sẽ tăng. Điều đó có nghĩa là kích thước tiểu
phân ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Ví dụ: grisesofulvin dạng bột siêu mịn
sinh khả dụng tăng gấp đôi so với bột mịn, vì thế, liều dùng được giảm một nửa.
Hiện nay, nhiều dược chất được dùng ở dạng bột siêu mịn, đặc biệt là các corticoid
và các kháng sinh ít tan trong nước như hydrocortison acetat, dexamethason,
prednisolon, sulfamid, cloramphenicol, novobiocin,...
Tuy nhiên, khi kích thước tiểu phân giảm, một số tác dụng không mong muốn của
thuốc tăng, dược chất dễ hút ẩm hơn,... Do đó, cần nghiên cứu mức độ nghiền mịn
thích hợp cho từng dược chất.
Hình dạng tiểu phân
Hình dạng tiểu phân ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy và lực liên kết của khối
bột. Tiểu phân hình cầu trơn chảy tốt hơn tiểu phân hình khối (lactose phun sương trơn
chảy tốt hơn lactose tinh thể), vì tiểu phân hình cầu có bề mặt tiếp xúc giữa các tiểu
phân nhỏ nhất. Do đó, một trong những biện pháp để cải thiện độ trơn chảy là phun
sương để tạo ra tiểu phân hình cầu.
Tuy nhiên, các tiểu phân hình cầu làm cho khối bột xốp, tỷ trọng biểu kiến thấp,
khó nén chặt. Trong khi đó, lực liên kết giữa các tiểu phân hình lập phương rất lớn, có
thể dập thẳng thành viên mà không cần tá dược dính.
Lực liên kết tiểu phân
Bao gồm lực kết dính, lực bám dính và lực tĩnh điện.
Lực kết dính là lực xảy ra giữa 2 bề mặt giống nhau (tiểu phân - tiểu phân). Bản
chất của liên kết này là lực van der Waals, lực này tăng khi kích thước tiểu phân giảm
và độ ẩm tương đối của không khí tăng. Lực kết dính tăng, độ trơn chảy giảm.
Lực bám dính là lực liên kết xảy ra giữa 2 bề mặt khác nhau (tiểu phân - thành
phễu). Bản chất của lực này cũng như lực kết dính. Hiện tượng bám dính xảy ra khi
22
bột chảy qua phễu khi đóng thuốc bột vào bao bì, khi đóng thuốc vào nang hoặc khi
dập viên (bột dính phễu, viên dính cối, chày) nên phải dùng các tá dược chống dính để
khắc phục.
Lực tĩnh điện, trong quá trình chảy, bề mặt tiểu phân có thể tích điện, nhất là với
các dược chất ion hoá. Lực tĩnh điện này làm tăng sức hút liên tiểu phân, làm cho bột
khó chảy và dễ liên kết hơn.
Độ trơn chảy của khối bột
Độ trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến khả năng phân phối bột vào bao bì thuốc
bột, vào nang cứng khi đóng nang hoặc vào buồng nén khi dập viên. Do đó, ảnh hưởng
đến sự biến thiên về hàm lượng dược chất, biến thiên về khối lượng, sự thay đổi lực
nén của các dạng thuốc này, dẫn đến thay đổi sinh khả dụng của chúng.
Độ trơn chảy của khối bột được đánh giá bằng tốc độ chảy của khối bột qua một
phễu có đường kính chuôi phễu và góc chảy xác định. Thông thường, lấy 50 - 100 g
bột, cho chảy qua phễu đo, xác định thời gian chảy t và tính tốc độ chảy Vc = m/t
(g/giây).
Tốc độ chảy của khối bột phụ thuộc chủ yếu vào tính chất của tiểu phân như kích
thước tiểu phân, hình dạng tiểu phân, lực liên kết liên tiểu phân,... và điều kiện ngoại
cảnh như độ ẩm không khí, lực rung tác động lên phễu,...
Ngoài ra, độ trơn chảy của khối bột còn được biểu thị bởi góc chảy, cân 50 g hạt,
cho hạt chảy qua phễu có kích thước xác định, đo độ cao h (chiều cao của hình chóp)
và đường kính d của khối bột (đường kính đáy). Tính góc theo công thức sau: tg =
2h/d.
- Góc α > 65o, bột dính, không chảy.
- Góc α từ 25 - 30o, bột chảy tốt.
- Góc α < 25o, bột không dính, chảy rất tốt.
Trong thực tế, người ta có thể cải thiện độ chảy của khối bột bằng nhiều cách:
- Thay đổi phân bố kích thước tiểu phân bằng cách rây bớt bột mịn, thêm bột thô
vào khối bột; tạo hạt.
- Thay đổi hình dạng tiểu phân như tạo ra nhiều tiểu phân có dạng hình cầu.
- Giảm liên kết tiểu phân bằng cách sấy khô bột, cho thêm các chất chống ẩm như
magnesi oxyd, cho thêm tá dược trơn.
- Tăng cường tác động cơ học như rung, lắc phễu.
23
- Dùng các chất làm tăng độ trơn chảy, các tá dược chống dính, điều hoà sự chảy
như talc, magnesi stearat, silicon, aerosil,... với tỷ lệ thích hợp.
1.4.1.2. Điều chế bột thuốc
Tuỳ theo tính chất của nguyên liệu mà áp dụng phương pháp và chọn lựa dụng cụ
thích hợp. Tuy vậy, phương pháp phân chia cơ học vẫn là phương pháp phổ biến nhất
(xem phần kỹ thuật nghiền tán chất rắn).
1.4.2. Kỹ thuật điều chế thuốc bột
Với thuốc bột đơn, điều chế qua các giai đoạn như với bột thuốc.
Với thuốc bột kép, điều chế qua 2 giai đoạn chính là nghiền bột đơn và trộn bột
kép.
1.4.2.1. Nghiền bột đơn
Nghiền riêng từng chất. Chất có khối lượng lớn được nghiền trước. Chất có tỷ
trọng lớn được nghiền mịn hơn chất có tỷ trọng nhỏ.
1.4.2.2. Trộn bột kép
Dụng cụ: ở quy mô nhỏ dùng cối chày có dung tích gấp 5 lần lượng bột nếu bột có
tỷ trọng trung bình và gấp 10 lần nếu bột có tỷ trọng nhỏ; quy mô lớn dùng các loại
máy trộn chạy bằng điện.
Nguyên tắc trộn bột kép: để việc trộn bột được dễ dàng và nhanh chóng đạt độ
đồng nhất, người ta đưa ra nguyên tắc trộn đồng lượng nghĩa là lượng bột cho vào
tương đương lượng bột có sẵn trong cối.
Để đảm bảo nguyên tắc trên, tiến hành trộn dược chất có khối lượng nhỏ nhất trước
sau đó thêm dần những chất có khối lượng lớn hơn.
Bột có tỷ trọng lớn được trộn trước, bột có tỷ trọng nhẹ được trộn sau tránh bay bụi
gây ô nhiễm không khí.
Thuốc bột chứa chất màu, phải bao chất màu lại bằng cách lót cối với một chất
không màu, cho chất có màu vào, sau đó thêm dần chất không màu còn lại, trộn kỹ đến
khi thu được khối bột đồng nhất.
24
Các loại máy trộn bột (hình mang tính minh hoạ):
Các kiểu trống trộn (a); Máy trộn có đinh xoắn và chuyển động kiểu hành tinh (b);
Máy trộn có đinh ốc xoắn (c); Máy trộn kiểu ném và cuốn xoáy (d); Máy nhào trộn (e).
1.5. Các yêu cầu chất lượng chung
1.5.1. Tính chất
Quan sát màu sắc bằng mắt thường, dưới ánh sáng tự nhiên, với một lượng bột vừa
đủ, được phân tán đều trên một tờ giấy trắng mịn. Bột phải khô tơi, không bị ẩm, vón,
màu sắc đồng nhất.
1.5.2. Độ ẩm
Xác định độ ẩm thuốc bột theo phương pháp Xác định mất khối lượng do làm khô
(Phụ lục 9.6), hoặc Định lượng nước (Phụ lục 10.3), tùy theo chỉ dẫn trong chuyên
luận riêng.
Thuốc bột không được chứa hàm lượng nước quá 9,0%, trừ các chỉ dẫn khác.
1.5.3. Độ mịn
Nếu không có chỉ dẫn khác, độ mịn của thuốc bột được xác định qua phép thử Cỡ
bột và rây (Phụ lục 3.5).
Thuốc bột phải đạt độ mịn quy định trong chuyên luận.
1.5.4. Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2).
25
Trừ khi có chỉ dẫn khác, phép thử này áp dụng cho thuốc bột để uống, để tiêm
được trình bày trong các đơn vị đóng gói 1 liều, trong đó có các dược chất có hàm
lượng dưới 2 mg hoặc dưới 2% (kl/kl) so với khối lượng bột đóng gói trong 1 liều.
Phép thử đồng đều hàm lượng được tiến hành sau phép thử định lượng và hàm
lượng dược chất đã đạt trong giới hạn qui định.
1.5.5. Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3).
Những thuốc bột không qui định thử độ đồng đều hàm lượng thì phải thử độ đồng
đều khối lượng.
Nếu thuốc bột chứa nhiều hoạt chất, thì chỉ khi tất cả các dược chất đã được thử độ
đồng đều hàm lượng mới không thử độ đồng đều khối lượng.
Khi không có chỉ dẫn riêng, độ chênh lệch được tính theo tỷ lệ phần trăm so với
khối lượng trung bình bột thuốc trong một đơn vị đóng gói.
1.5.6. Định tính
Theo chuyên luận riêng
1.5.7. Định lượng
Theo chuyên luận riêng
1.5.8. Giới hạn nhiễm khuẩn
Các thuốc bột có nguồn gốc dược liệu, nếu không có chỉ dẫn trong chuyên luận
riêng, phải đáp ứng yêu cầu Thử giới hạn nhiễm khuẩn (Phụ lục 13.6).
1.5.9. Ghi nhãn
Đối với thuốc bột trong một đơn vị đóng gói 1 liều phải ghi tên và hàm lượng
dược chất.
Thuốc bột đóng gói nhiều liều phải ghi tên, lượng dược chất trên tổng khối lượng.
Trên nhãn phải ghi tên và lượng chất bảo quản chống vi khuẩn, hạn dùng, điều
kiện bảo quản.
1.5.10. Bảo quản
Thuốc bột phải được bảo quản trong đồ đựng kín. Để nơi khô mát.
1.5.11. Thuốc bột để uống
Thuốc bột để uống có thể dùng nuốt trực tiếp hoặc được sử dụng sau khi đã hòa
tan hay phân tán trong nước hoặc chất lỏng thích hợp. Thuốc bột để uống phải đáp ứng
các yêu cầu chất lượng chung của thuốc bột. Ngoài ra thuốc bột sủi bọt phải đạt yêu
cầu sau:
26
Độ tan
Cho một lượng bột tương ứng với một liều vào một cốc thuỷ tinh chứa 200 ml
nước ở 15 - 25oC, xuất hiện nhiều bọt khí bay ra. Khi hết bọt khí, thuốc phải tan hoàn
toàn. Thử như vậy với 6 liều đơn. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu mỗi liều thử đều tan trong
vòng 5 phút, trừ khi có chỉ dẫn riêng.
2. Chuẩn bị
2.1. Yêu cầu
-
Vận dụng được kỹ thuật bào chế thuốc bột để bào chế bột sủi bọt hạ nhiệt
giảm đau chứa paracetamol.
-
Pha được 5 gói thuốc bột sủi bọt hạ nhiệt giảm đau chứa paracetamol 150 mg
đạt tiêu chuẩn DĐVN V.
2.2. Thành phần
Công thức:
Paracetamol
150 mg
Acid citric khan
200 mg
Natri hydrocarbonat
300 mg
(Tá dược khác như các loại đường: mannitol, aspartam, isomalt; bột
hương vị cam)
2.3. Phân tích
-
Phân tích tính chất, đặc điểm, vai trò của các thành phần trong công thức
thuốc bột sủi bọt?
-
Công dụng và cách dùng của chế phẩm
3. Cách tiến hành
3.1. Kỹ thuật pha chế:
Pha 5 gói bột sủi bọt hạ nhiệt giảm đau chứa paracetamol 150 mg.
-
Chuẩn bị dụng cụ pha chế, 5 gói đựng thành phẩm sạch, khô.
-
Cân rây các thành phần theo công thức.
-
Trộn riêng các thành phần paracetamol và natri hydrocacbonat theo nguyên
tắc đồng lượng.
-
Trộn nhanh với acid citric khan.
-
Rây hỗn hợp bột qua rây 355.
-
Nghiền hỗn hợp bột đã rây. Có thể rây qua rây 180, 250 (nếu cần).
27
-
Đóng thuốc vào túi đủ khối lượng trong điều kiện nhiệt độ dưới 25oC và độ
ẩm thấp, hàn túi.
-
Ghi nội dung nhãn và dán nhãn đúng quy định.
3.2. Đánh giá chất lượng chế phẩm
Theo DĐVN V, thuốc bột sủi bọt phải đạt các tiêu chí sau:
3.2.1. Tính chất
Phương pháp: Quan sát màu sắc bằng mắt thường, dưới ánh sáng tự nhiên, với
một lượng bột vừa đủ, được phân tán đều trên một tờ giấy trắng mịn.
Yêu cầu: Bột phải khô tơi, không bị ẩm, vón, màu sắc đồng nhất.
3.2.2. Độ ẩm
Phương pháp: Xác định độ ẩm thuốc bột theo phương pháp xác định mất khối
lượng do làm khô (Phụ lục 9.6, DĐVN 5), hoặc Định lượng nước bằng thuốc thử Karl
Fischer (Phụ lục 10.3, DĐVN 5) hoặc tùy theo chỉ dẫn trong chuyên luận riêng.
Yêu cầu: Thuốc bột không được chứa hàm lượng nước quá 9,0 %, trừ khi có các
chi dẫn khác.
3.2.3. Độ mịn
Phương pháp: Nếu không có chỉ dẫn khác, độ mịn của thuốc bột được xác định
qua phép thử “Cỡ bột và rây” (Phụ lục 3.5, DĐVN 5).
Yêu cầu: Thuốc bột phải đạt độ mịn quy định trong chuyên luận.
Bột nửa mịn (355/ 180) là bột mà không ít hơn 95 % phần tử qua được rây số
355 và không quá 40 % qua được rây số 180.
Bột mịn (180/ 125) là bột mà không ít hơn 95 % phần tử qua được rây số 180
và không quá 40 % qua được rây số 125.
3.2.4. Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2, DĐVN 5)
Trừ khi có chỉ dẫn khác, phép thử này áp dụng cho thuốc bột để uống, để tiêm,
được trình bày trong các đơn vị đóng gói 1 liều, trong đó có các được chất có hàm
lượng dưới 2 mg hoặc dưới 2 % (kl/kl) so với khối lượng bột đóng gói trong 1 liều.
Phép thử đồng đều hàm lượng được tiến hành sau phép thử định lượng và hàm
lượng dược chất đã đạt trong giới hạn qui định.
3.2.5. Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)
28
Những thuốc bột không qui định thử độ đồng đều hàm lượng thì phải thử độ
đồng đều khối lượng. Nếu thuốc bột chứa nhiều hoạt chất, thì chỉ khi tất cả các dược
chất đã được thử độ đồng đều hàm lượng mới không thử độ đồng đều khối lượng.
Khi không có chỉ dẫn riêng, độ chênh lệch được tính theo tỷ lệ phần trăm so
với khối lượng trung bình bột thuốc trong một đơn vị đóng gói.
3.2.6. Định tính
Tham khảo DĐVN V (Viên sủi paracetamol)
A. Trong nước ấm, thuốc hòa tan và sủi bọt mạnh, tạo thành dung dịch hơi đục.
B. Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) cùa dung dịch trong phần Định lượng trong
khoảng bước sóng từ 230 nm đến 350 nm. Phổ thu được phải có cực đại hấp thụ ở
bước sóng 257 nm.
C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bản mỏng: Silica gel GF254
Dung môi khai triển: Toluen - aceton - cloroform (10:25:65). Dung dịch thử: Lấy
một lượng bột viên tương ứng với 0,1 g paracetamol, hòa tan vừa đủ với 100 ml
ethanol 96 % (TT).
Dung dịch đối chiếu (1): Dung dịch có chứa 0,1 % paracetamol chuẩn trong
ethanol 96 % (TT).
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 0,25 g 4’-cloroacetanilid (TT) và 0,1 g
paracetamol chuẩn trong vừa đủ 100 ml ethanol 96 % (TT).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 40 µl mỗi dung dịch thử, dung
dịch đối chiếu (1), dung dịch đối chiếu (2). Cho dung môi khai triển vào bình sắc ký
không lót giấy và đặt ngay bản mỏng vừa chấm các dung dịch vào bình. Triển khai sắc
ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Lấy bản mỏng ra để khô hoàn toàn ở nhiệt độ
phòng. Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính thu được trên
sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí, kích thước, màu sắc với vết thu
được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1).
Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2) cho hai vết tách
rõ ràng riêng biệt, vết tương ứng với 4’-cloroacetanilid phải có giá trị Rf cao hơn.
3.2.7. Tạp chất
Tạp chất liên quan (DĐVN V – Viên sủi bọt)
Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và tránh ánh sáng.
29
Pha động: Hỗn hợp gồm 250 thể tích methanol (TT) có chứa 4,6 g/1 dung dịch
tetrabutylamoni hydroxyd 40%, 375 thể tích dung dịch dinatri hydrophosphat 0,05 M,
375 thể tích dung dịch natri dihydrophosphat 0,05 M.
Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột thuốc tương đương với khoảng 0,2
g paracetamol vào bình định mức 10 ml, thêm 8 ml pha động, lắc siêu âm, thêm pha
động vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc.
Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 20,0 ml bằng pha
động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (2): Chứa 0,002% 4-aminophenol (TT) và 0,002%
paracetamol chuẩn trong pha động.
Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng dung dịch chứa 0,02% 4 '-cloroacetanilid
(TT) trong methanol (TT) bằng pha động để thu được dung dịch chứa 0,00002 % 4’cloroacetanilid
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 µm). Cột Zorbax Rx
C8 là phù hợp.
Nhiệt độ cột: 35 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 245 nm.
Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 µl,
Cách tiến hành:
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiến hành sắc ký dung dịch đối chiếu (2), độ
phân giải giữa 2 pic tương ứng với 4-aminophenol và paracetamol không nhỏ hơn 4,0.
Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian bằng 12 lần thời gian lưu của pic
paracetamol.
Yêu cầu:
Trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử: Pic tương ứng với 4-aminophenol
không được có diện tích lớn hơn diện tích pic 4-aminophenol thu được trên sắc ký đồ
của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %). Pic tương ứng với 4’-cloroacetanilid; không được
có diện tích lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (10
ppm). Bất kỳ pic tạp nào khác không được có diện tích lớn hơn diện tích pic chính trên
sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,25%).
30
1.2.7. Định lượng
Hàm lượng paracetamol, C8H9NO2, từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên
nhãn.
Theo chuyên luận riêng.
Cân 05 gói, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn (nếu cần). Cân
chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,150 g paracetamol cho vào bình
định mức 200 ml, thêm từ từ 50 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M và chờ cho dung
dịch hết sủi bọt, thêm 100 ml nước lắc kỹ 15 phút. Thêm nước đến định mức, lắc đều.
Lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Pha loãng 10,0 ml dịch lọc thành 100,0 ml với nước.
Lấy chính xác 10 ml dung dịch này cho vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 10
ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M. Pha loãng với nước đến định mức. Đo độ hấp thụ
ánh sáng (Phụ lục 4.1) của dung dịcd thu được ở bước sóng 257 nm, cốc đo dày 1 cm.
Dùng dung dịch natri hydroxyd 0,01M làm mẫu trắng. Tính hàm lượng paracetamol,
C8H9NO2, theo A (1%, l cm). Lấy 715 là giá trị A (1 %, l cm), ở bước sóng 257 nm.
1.2.8. Độ tan
Cho một lượng bột tương ứng với một liều vào một cốc thủy tinh chứa 200 ml
nước ở 15 °C đến 25 °C, xuất hiện nhiều bọt khí bay ra. Khi hết bọt khí, thuốc phải tan
hoàn toàn. Thử như vậy với 6 liều đơn. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu mỗi liều thử đều tan
trong vòng 5 phút (trừ khi có chỉ dẫn riêng).
3.4. An toàn lao đô ̣ng
-
Thực hiện đúng nội qui phòng thí nghiệm
-
Sinh viên có đủ trang bị bảo hộ
4. Mô tả kết quả, viết báo cáo
-
Trình bày các giai đoạn/quy trình thực tế trong bào chế thuốc bột paracetamol.
-
Trình bày các số liệu thực tế ghi nhận được trong quá trình bào chế thuốc bột
paracetamol.
31
BÀI 3. SẢN XUẤT PELLET PARACETAMOL BẰNG THIẾT BỊ SẤY
TẦNG SÔI
Mục tiêu học tập:
1. Trình bày được phương pháp sản xuất pellet paracetamol bằng thiết bị sấy tầng
sôi.
2. Phân tích được đặc điểm của các thành phần trong công thức bao.
3. Thực hành được kỹ thuật bao pellet trơ bằng phương pháp bồi dần.
4. Đánh giá được sơ bộ một số chỉ tiêu chất lượng của pellet paracetamol sản xuất
được.
1. Cơ sở lý thuyết
Bao pellet bằng máy tầng sôi
Trong kỹ thuật tạo hạt/bao bằng máy tạo hạt tầng sôi, sự kết tụ của các tiểu phân và
sự sấy xảy ra đồng thời trong cùng một thiết bị và thời gian thực hiện rất nhanh. Hạt
được tạo ra bằng máy tạo hạt tầng sôi thường có kích thước rất đồng đều nên không
cần qua giai đoạn rây sửa hạt. Hạt có độ xốp và tính chịu nén rất cao.
Nguyên tắc hoạt động của máy tạo hạt tầng sôi
Ưu điểm của phương pháp tạo hạt/bao bằng thiết bị sấy tầng sôi:

Thời gian sấy ngắn, trung bình 30 - 50 phút (tùy thuộc vật liệu sấy) rất thích
hợp cho các hoạt chất không bền nhiệt (các vitamin, các protein, các nội tiết tố
...)

Không xảy ra hiện tượng quá nhiệt cục bộ trong khối bột/cốm/hạt
32

Thời gian tạo hạt ngắn, độ đồng đều cao

Dễ dàng lấy mẫu kiểm tra theo dõi chất lượng sản phẩm trong khi máy vẫn hoạt
động

Súng phun có thể lắp đặt ở các vị trí khác nhau: phía trên bồn sấy, ngang thân
bồn sấy hoặc dưới đáy bồn sấy

Có thể điều chỉnh chính xác lưu lượng dung dịch bơm đến súng phun bằng máy
bơm nhu động

Nếu lắp đặt thêm một cảm biến trong thiết bị (on-line sensor) để đo tức thời
(real time) và liên tục kích thước hạt cốm, có thể giám sát toàn bộ quá trình tạo
cốm.
Phương pháp tạo hạt/bao trong máy sấy tầng sôi là quá trình kết tập các tiểu phân
bột lơ lửng trong buồng sấy nhờ luồng không khí cấp vào buồng sấy và bằng chất lỏng
(tá dược dính) được phun vào buồng sấy. Các tiểu phân bột khi lơ lửng trong buồng
sấy được thấm ướt từ từ với dung dịch tá dược dính và trở nên có khả năng dính với
các tiểu phân khác để từ từ tạo thành hạt cốm.
Trong phương pháp này, quá trình tạo cốm được tiến hành trong thiết bị sấy tầng
sôi có súng phun tá dược dính. Việc cấp tá dược dính bằng súng phun có thể tiến hành
theo cách phun từ trên xuống, phun ngang hoặc phun từ dưới lên vào trong buồng sấy
có chứa hỗn hợp bột.
a/ Phun đỉnh (phun từ trên xuống): Súng phun dịch được bố trí phía trên, dịch phun
xuống phía dưới, ngược chiều với vật liệu sấy và dòng khí sấy. Công dụng: Tạo hạt
bằng cách kết dính các hạt bột mịn.
b/ Phun đáy (phun từ dưới lên): Súng phun dịch được bố trí phía dưới, dịch phun
theo hướng thẳng đứng, cùng chiều với vật liệu sấy và dòng khí sấy. Công dụng: bao
hạt pelett (hạt pellet đã được tạo trước bằng máy vê viên) bằng dung dịch huyền phù
hoặc đường.
c/ Phun ngang: Súng phun dịch được bố trí sát phía trên đĩa quay, dịch phun theo
hướng nằm ngang, tiếp tuyến với đường kính gần mép ngoài của đĩa, cùng chiều với
vật liệu sấy. Công dụng: Bao viên bột, bao huyền phù hoặc bao viên đường.
Các thông số cần kiểm soát trong quá trình tạo hạt bằng sấy tầng sôi:
- Tốc độ quạt hút
- Nhiệt độ khí vào
33
- Tốc độ dịch phun
- Áp suất dịch phun
2. Chuẩn bị
2.1. Đặc điểm thành phẩm
Sản phẩm có hình cầu hoặc gần cầu, màu trắng, kích thước khoảng 1,0 mm, bề
mặt nhẵn.
2.2. Công thức sản xuất (tính cho 250 g pellet)
Thành phần
STT
Tỉ lệ % (kl/kl)
Khối lượng (g)
1
Pellet trơ
85
212,5
2
Paracetamol
10
25
3
HPMC E5
5
12,5
Tổng cộng
100
250
2.3. Dụng cụ, thiết bị
- Máy bao tầng sôi
- Tủ sấy
- Rây 0,180 mm; 0,250 mm; 1,0 mm; 1,5 mm
- Cân phân tích
- Máy khuấy từ
- Ống đong, cốc có mỏ
- Máy đo quang
- Cân phân tích độ ẩm
3. Cách tiến hành
3.1. Chuẩn bị dịch bao
- Rây paracetamol, HPMC qua rây số 180.
- Cân nguyên liệu theo công thức.
- Tiến hành pha hỗn dịch paracetamol 18% (kl/tt) trong nước có chứa HPMC 5%
(kl/kl) (Methocel E5) để thu được hàm lượng paracetamol tương ứng là 10% (kl/kl).
(Thể tích nước khoảng 50ml).
3.2. Bao từng lớp paracetamol trên pellet trơ
 Sử dụng thiết bị bao tầng sôi với các thông số bao như sau:
+ Đường kính miệng vòi phun: 1 mm.
+ Áp lực khí phun dịch: 1,2 bar.
34
+ Tốc độ phun dịch: 1-2 ml/phút (hoặc tốc độ phun 15g/phút).
+ Lưu lượng dòng khí vào: mức 90%.
+ Nhiệt độ dòng khí vào: 70-75oC.
+ Nhiệt độ sản phẩm: 45oC
 Sau khi phun hết lượng dịch bao, để sấy pellet trong 10 phút. Chuyển pellet ra
khay, để nguội, bảo quản trong túi nylon.
3.3. Lựa chọn và đánh giá pellet
Sử dụng rây 1,0 mm và 1,5 mm để lấy pellet có phân đoạn kích thước từ 1,0 mm1,5 mm (nếu có).
Đánh giá sự thay đổi khối lượng pellet trước và sau khi bao bằng thiết bị sấy tầng
sôi.
3.4. An toàn lao động
-
Thực hiện đúng nội qui phòng thí nghiệm
-
Sinh viên có đủ trang bị bảo hộ.
4. Mô tả kết quả, viết báo cáo
-
Trình bày các giai đoạn thực tế trong quá trình bào chế pellet paracetamol.
-
Trình bày các số liệu thực tế ghi nhận được trong quá trình bào chế pellet
paracetamol.
35
36