Skrypt embrio
Na podstawie ,,Embriologii'' Thomasa W. Sadlera
Regulacja i przekazywanie sygnałów na poziomie molekularnym
Genom – kompletna informacja konieczna do uwtorzenia organizmu
Geny – kodują białka [mRNA], rRNA, tRNA, miRNA, lncRNA; w naszym organizmie około
23000 (liczba białek około 5 razy większa)
Poziomy regulacji ekspresji genów:
• transkrypcji podlegają różne geny
• transkrypt może podlegać modyfikacjom
• mRNA może podlegać wybiórczej translacji
• produkt (białka) może być modyfikowany
Transkrypcja
Chromatyna – DNA + białka (głównie histonowe)
Nukleosom – 140 p.z. + oktamer histonowy (2x[H2A, H2B, H3, H4]); między nimi DNA
łącznikowy + H1
Forma aktywna to euchromatyna, nieaktywna – heterochromatyna.
Struktura genu
•
•
•
•
•
•
•
Region promotorowy – wiąże polimerazę DNA; zawiera kasetę TATA
Region inicjacji transkrypcji
Miejsce inicjacji translacji (pierwszy aminokwas)
Introny – odcinki kodujące
Eksony – odcinki niekodujące
Kodon terminacji translacji
Sekwencja poli-A (3') -> stabilność mRNA w cytoplazmie
Przyłączenie polimerazy – konieczność przyłączenia domeny wiążącej czynników
transkrpcyjnych do promotora lub enhancera; domena transaktywacyjna zmienia aktywność
genu.
Transkrypcja: 5'->3'
Enhancery – sekwencje wzmacniające, nie muszą występować przy promotorze; regulują timing i
lokalizację ekspresji – białko PAX – trzy różne enhancery – rozwój trzustki, cewy nerwowej,
oka; białko SSH
Hamowanie transkrypcji – silencery.
Metylacja cytozyny w regionie promotora – zahamowanie transkrypcji
Metylacja odpowiada za imprinting genomu (trwałe wyciszenie jednego allelu) – podlega około
40-60 genów na etapie spermato/oogenezy.
nRNA/preRNA -> splicing -> jedno białko
nRNA -> alternatywny splicing -> kilka izoform (np. WT1 – rozwój gonad i nerek), poza tym
modyfikacje potranslacyjne.
Indukcja – jedna grupa komórkek lun tkanek oddziałuje na inną, zmieniając jej dunkcje i
przenzacznie
Sygnał przekazywany jest przez indutor do komórki docelowej, posiadającej zdolność odpowiedzi
(kompetnecję), która jest zależna od obecności czynnika kompetencji.
Przy indukcji przekaz następuje w obu kierunkach.
Interakcje nabłonkowo – mezenchynatyczne:
• nabłonek jelita (end) – mezenchyma -> tworzenie wątroby i trzustki
• nabłonek ekt – mezenchyma zawiązka kończyn -> wzrost i różnicowanie kończyny
• nabłonek zawiązka moczowodu – mezoderma metanefryczna -> powstanie nefronów
Nabłonek – nabłonek: indukcja soczewki przez nabłonek kielicha ocznego
Przekazywanie sygnałów międzykomórkowych
Parakrynowe – dyfuzja białek na niewielką odległość
LIGAND -> RECEPTOR – domena zewnątrzkomórkowa -> AKTYWACJA domeny
cytoplazmatycznej*-> Aktywna KINAZA –>kaskada FOSFORYLACJI - > aktywacja CZYNNIKA
TRANSKRYPCYJNEGO -> zmiania aktywności genu
CZYNNIKI PARAKRYNOWE (wzrostu i różnicowania)
• FGF (czynnik wzrostu fibroblastów)
◦ receptory – aktywność kinaz tyrozynowych
◦ Udział w:
▪ angiogenezie
▪ stymulacji wzrostu aksonu
▪ różnicowaniu mezodermy
▪ rozwój zawiązków kończyn i części mózgu – FGF8
• rodzina Hedgehog – geny Indian, desert, sonic
◦ szlak SSH (sonic)
▪ SHH -> zahamowanie białka Patched (Ptc) -> uwolnienie białka Smoothened
(Smo) -> aktywacja rodziny GLI -> regulacja ekspresji genów docelowych
▪ do końca N białka przyłącza się cholesterol -> związanie z błoną komórkową ->
uwolnienie przez białko Dispatched -> powstawanie gradientu stężenia SSH
(podstawa działania jako mofrogenu)
▪ Udział w:
• rozwój łoża naczyniowego
• tworzenie osi ciała
• powstawanie mezodermy pośrodkowej
• różnicowanie: układu nerwoego, kończyn, mięśni gładkich, serca, jelita, gardła i
od chuja innych rzeczy(Sadler str. 10)
*receptor oprócz ww. posiada również domenę śródbonową
• Białka WNT
◦ szlak niekanoniczny uczestniczy w reorganizacji komórek w płaszczyźnie tkanki (PCP) i
wydłużaniu zbieżnym (neurulacja, gastrulacja, wydłużanie cz. odpływowej cewy
sercowej, dośrodkowe przesunięcie fałdów bocznych).
▪ WNT -> receptor Frizzled, białka błonowe Celsr i Vangl -> [białka Prickle (Pk) i
Diego (Dg)] -> białka Rho i Rac -> aktywacja kinazy c-Jun (JNK) -> zmiany
cytoszkieletu, kontrola specyficznych czynników transkrypcyjnych
◦ Udział w:
▪ tworzeniu somitów
▪ powstawaniu układu moczowego i płciowego
▪ rozwoju kończyn i śródmózgowia
Mutacje VANGL -> defekty cewy nerwowej
•
•
•
•
•
TGF-beta (30 białek)
◦ należą:
▪ TGF-beta właściwe
• wytwarzanie macierzy międzykomórkowej
• rozgałęzienia nabłonka (rozwój płuc, nerek, gruczołów ślinowych)
▪ białka morfogenetyczne kości (BMP)
• indukuje powstanie tkanki kostnej
• migracje, podziały, apoptoza komórek
▪ hormon antymullerowski (AMH)
▪ aktywiny
serotonina -> receptory 5-HT -> białko G
◦ lateralizacja, gastrulacja, rozwój serca
GABA
epiferyna (adrenalina)
norepiferyna (noradrenalina) – apoptoza
Jukstakrynowe – bez udziału czynników uwalnianych
komórka – komórka (kontakt bezpośredni)
◦ szlak Notch (4 białka, 5 ligandów Jagged1,2 i Delta1-3)
▪ ligand DSL (Delta/Serrate/LAG-2) -> receptor przezbłonowy Notch – odczepienie
cytoplazmatycznego fragmentu -> połączenie z represorem Notch w jądrze ->
zniesienie działania represora, ekspresja genów
▪ Udział (ogólnie: apoptoza, proliferacja, transformacja nabłonek-mezenchyma)
• tworzenie somitów
• różnicowanie komórek nerwowych
• angiogeneza
• tworzenie przegrody międzykomorowej
• różnicowanie limfocywów T B
• różnicowanie komórek rzęskowych ucha środkowego
Mutacje JAG1/NOTCH2 – zespół Alagille'a; JAG1 – tetralogia Fallota (obie dotyczą serca).
• ligandy macierzy komórkowej (kolagen, proteoglikany) – integryny (laminina,
fibronektyna; połączenie z aktyną)
• połączenia typu neksus
Białko Notch nie jest morfogenem (pytanie z bazy) – morfogen z definicji jest ligandem (w szlaku
NOTCH jest to DSL)
•
Gametogeneza
•
Gamety powstają z pierwotnych komórek rozrodzczych (PGC)
◦ epiblast (tydzień 2.) -> przez smugę pierwotną (gastrulacja) -> ściana pęcherzyka
żółtkowego -> zawiązki gonad (5. tydzień); w czasie migracji liczne mitozy
Z PGC lub komórek epiblastu (pluripotentnych) mogą powstać potworniaki (guzy zawierające
struktury z trzech listków zarodkowych.
Mitoza i mejoza (w dużym skrócie)
•
•
•
•
mitoza (2n -> 2n)
◦ poprzedzona replikacją DNA (mejoza tak samo xddd)
◦ profaza – kondensacja (chromosomy profazowe: chromatydy siostrzane, połączone
centromerem)
◦ metafaza – chromosomy metafazowe w płaszczyźnie równikowej
◦ anafaza – rozdział centromerów (wrzeciono kariokinetyczne) do biegunów
◦ telofaza
mejoza (2n->1n)
◦ podział redukcyjny i ekwacyjny
◦ szczególnie długa profaza I
▪ leptoten – pojawienie się chromosomów
▪ zygoten – chromosomy homologiczne łączą się w pary za pomocą kompleksów
synaptonemalnymi
▪ pachyten – crossing over
▪ diploten – rozdzielenie par, połączenie w miejscu wymiany
▪ diakineza – zanik otoczki jądrowej i jąderka
50% ciąż – spontaniczne poronienie, 25% - defekty chromosomalne
Nieprawidłowości chromosomalne (10% wad)
◦ Liczbowe: poliploidia (3n,4n itd.), aneuploidia (nondysjunkcja mejotyczna, nondysjunkcja
mitotyczna na wczesnym etapie rozwoju -przyczyna mozaikowatości, translokacje
niezrównoważone, np. 14q + 17q -> dodatkowy chormosom 21) – trisomie, monosomie
▪ Zespół Downa (***21, głównie nondysjunkcja mej., rzadziej translokacja i mozaikowatość)
– upośledzenie umysłowe, zmiany twarzoczaski, wday serca i hipotonia, białaczki, choroby
tarczycy, przedwczesne starzenie
▪ Zespół Edwardsa (***18) – niedorozwój umysłowy, wady serca, kończyn, nerek, syndaktylia,
zgięte palce – zazwyczaj poronienie, rzadziej śmierć do 2. miesiąca
▪ Zespół Pataua (***13) – niedorozwój umysłowy, rozszczep wargi i podniebienia,
holoprozencefalia,wady oka; śmierć w 1. miesiącu
▪ Zespół Klinefeltera (XXY, może występować ciałko Barra) – niepłodność, niedorozwój jader,
ginekomastia
▪ Zespół Turnera (X) – w większości przypadków spontaniczne poronienie; dysgenezja (brak)
gonad (jajników), niski wzrost, płetwiasta szyja, szeroka KLP, brak ciałka Barra: gł.
nondys.mejoztyczna plemników i mozaikowatość
▪ (47, XXX) – dwa ciałka Barra, niskie poczucie własnej wartości
◦ Nieprawidłowości strukturalne
▪ zespół kociego krzyku (delecja 5p) – dziwny płacz (p. nazwa), upośledzenie umysłowe, wady
serca
▪ Zespoły przyleglych genów (mikrodelecje w kompleksach przyległych genów)
• zespół Angelmana (cz.15q matki)
• zespół Pradera-Willego (cz. 15q ojca)
• zespół Millera-Diekera (cz. 17p/22q)
zespół łamliwego chromosomu X (powtórzenia CGG Xq) – umiarkowany niedorozwój
umysłowy
Mutacje pojedynczych genów (fenyloketonuria,homocystynuria, galaktozemia)
Metody diagnostyczne: FISH, mikromacierze, sekwencjonowanie eksomowe (S24-25)
•
•
•
Oogeneza*
•
•
•
•
•
•
•
•
PGC
oogonia – liczne mitozy, do 3 mies. otoczone przez płaskie komórki nabłonkowe – komórki
pęcherzykowe
oocyt I rzędu (diploten profazy I, zahamowanie tuż przed porodem pod wpływem OMI,
wiele z nich ulega atrezji) + komórki pęcherzykowate -> pęcherzyk pierwotny
kilka pęcherzyków ulega aktywacji
komórki pęcherzykowe zmieniają kształt na sześcienny, dzielą się, wytwarzają wiele warstw
– komórki ziarniste (na błonie podstawnej – osłonka pęcherzyka); pęcherzyk
pierwszorzędowy
komórki ziarniste i oocyt wytwarzają osłonkę przejrzystą (oba typy komórek łączą się przez
nią mikrokosmkami); komórki torebki: osłonka wewnętrzna (wydzielnicza) i zewnętrzna
(włóknista); wypełnione płynem szczeliny -> przestrzeń antralna; pęcherzyk antralny
warstwa kom. ziarnistych przy oocycie – wzgórek jajonośny
wyrzut LH -> dokończenie mejozy (I ciałko kierunkowe), dojście do metafazy II na 3h
przed owulacją (oocyt II rzędu) -> pęcherzyk Graafa (zazwyczaj dojrzewa jeden)
Spermatogeneza*
• PGC (poprzedzona powstaniem kanalików nasieniotwórczych w okresie dojrzewania)
• spermatogonia A
• spermatogonia B
• spermatocyty I rzędu (22 dni profazy I, dokończenie mejozy I)
• spermatocyty II rzędu (mejoza II)
• spermatydy
LH -> komórki Leydiga -> testosteron -> spermatogeneza
FSH -> komórki Sertolego -> płyn kanalikowy, akspresja receptorów dla androgenów
Spermiogeneza*
• ok. 74 dni
• tworzenie akrosomu
• kondensacja jądra – zamiast histonów protaminy
• tworzenie szyjki, wstawki, witki
• pozbycie się cytoplazmy – ciałka resztkowe, fagocytowane przez komórki Sertolego
*Procesy są streszczane z Sadlera, znacznie dokładniejszy opis – Sawicki/Bez spójników
Pęcherzyk może zawierać 2 lub trzy oocyty I rzędu (zazwyczaj degenerują); nieprawidłowe
plemniki występują bardzo często (10%; olbrzymie, karłowate, złączone)
Pierwszy tydzień
•
FSH i LH wydzielane przez przedni płat przysadki pod wpływem gonadoliberyny (GnRH)
◦ FSH
▪ stymuluje dojrzewanie 15-20 pęcherzyków (brak FSH – atrezja)
▪ stymuluje dojrzewanie komórek pęcherzykowych (później ziarnistych); proliferację
tych komórek pobudza czynnik wzrostu i różnicowania 9 (GDF9, należy do
nadrodziny TGF-beta)
•
Komórki ziarniste i komórki osłonki wewnętrznej wytwarzają estrogeny
◦ testosteron/androstendion (komórki osłonki wewnętrznej) -> estron/17-beta-estradiol
i inne (komórki ziarniste)
◦ estrogeny powodują:
▪ wejście błony śluzowej macicy w fazę folikularną
▪ rozrzedzenie śluzu szyjki macicy (przygotowanie na przejście plemników)
▪ stymulację wydzielania LH
Gwałtowny wyrzut LH w połowie cyklu -> aktywacja MPF – wejście w mejozę II; uwypuklenie
powierzchni jajnika (znamię pęcherzyka) -> stymulacja kolagenazy przez LH, trawienie włókien
pęcherzyka; wzorst poziomu prostaglandyn -> owulacja (komórki wzgórka – wieniec
promienisty) -> oocyt przedostaje się do jajowodu (wychwyt – strzępki, transport – rzęski,
skurcze); komórki ziarniste tracą kontakt z oocytem
Podczas owulacji występuje ból (Mittelschmerz) i podwyższenie temperatury; przy zbyt niskim
poziomie gonadotropin owulacja może nie nastąpić; środki stymulujące zwiększają ryzyko ciązy
mnogiej.
Ciałko żółte
•
•
LH -> komórki ziarniste -> komórki luteinowe -> progesteron (oksytocyna, neurofizyna)
LH -> komórki osłonki wewnętrznej –> komórki paraluteinowe -> relaksyna
•
•
•
ciałko żółte - > progesteron + estrogeny -> faza wydzielnicza (progesteronowa)
zapłodnienie -> HCG (trofoblast) -> ciałko żółte ciążowe (prod. do 4 mies.)
jeżeli nie dojdzie do zapłodnienia (24h od owulacji), następuje luteoliza i powstaje ciałko
białawe (spadek stęż. progesteronu – przyspieszenie krwawienia)
Zapłodnienie
zachodzi w bańce jajowodu
musi zajść:
◦ kapacytacja – usunięcie osłonki glikoproteinowej i białek płynu nasiennego z błony
komórkowej przy akrosomie
◦ reakcja akrosomowa – uwolnienie enzymów (m. in. akrozyny i enzymów
tryspynopochodncyh)
• Zapłodnienie dzielimy na trzy fazy:
◦ penetracja wieńca promienistego
◦ penetracja osłonki przejrzystej (wiązanie plemnika* i uwolnienie enzymów, np.
akrozyny i hialuronidazy – zależne od ZP3) -> uwolnienie enzymów z ziaren korowych
oocytu -> reakcja korowa
◦ fuzja błon oocytu i plemnika (integryny i ich ligandy; wnika główka i witka)
▪ reakcja korowa i reakcja osłony – zapobieganie polispermii
▪ dokończenie mejozy II (powstaje przedjądrze żeńskie i ciałko kierunkowe II)
▪ aktywacja metaboliczna komówki jajowej
▪ jądro plemnika tworzy przedjądrze męskie; w obu przedjądrzach następuje
replikacja, następnie zaś mitoza.
*PH20 łączy się z ZP2, SKR z ZP3; fertylina z integrynami (Sawicki)
•
•
Metody antykoncepcyjne:
• metody mechaniczne:prezerwatywy, diafragma, kapturek naszyjkowy, gąbka dopochwowa
hormonalne
◦ u kobiet hormony estrogenne i progestageny (hamowanie wydzielania FSH i LH; zagęszczanie
śluzu szyjki macicy; czysty progesteron lub progesteron/estrogeny)
◦ u mężczyzn syntetyczny androgen (hamowanie FSH i LH; faza testowa)
• antykoncepcja awaryjna:
◦ czysty progesteron/progesteron i estrogeny
◦ mifepriston – środek wykazujący działanie poronne, w większości krajów niedopuszczony lub
ściśle kontrolowany (bardzo aktualny Sadler)
◦ octan uriprystalu
• Metody chirurgiczne: wazektomia, salpingektomia
Niepłodność
• zwiększenie stęż. FSH – cytrynian klomifenu
• techniki wspomaganego rozrodu – zapłodnienie pozaustrojowe, ICSI (zwiększone ryzyko ciązy
mnogiej)
•
Bruzdkowanie
2 komórki -> seria podziałów mitotycznych (komórki – blastomery – zmniejszają objętość po
każdym podziale) -> po 3. podziale maksymalizacja kontaktu – kompaktacja -> 16 komórek,
wewnętrze niespolaryzowane (między nimi połączenia metaboliczne), zewnętrzne spolaryzowane
-> morula (3. dzień)
Blastocysta
•
•
•
•
morula przedostaje się do jamy macicy, między komórkami wewn. zaczyna się gromadzić
płyn, tworzy się jama blastuli (blastocel)
-> kom. wewn. -> embrioblast; zewn. -> trofoblast
osłonka przejrzysta zanika
ok. 6. dnia implantacja (komórki trofoblastu na biegunie węzła zarodkowego)
◦ L-selektyny błony komórkowej trofoblastu + mucynopodobne ligandy nabłonka
macicy
◦ dalsza penetracja: integryna trofoblastu + laminina (jej receptory pobudzają
przyleganie) i fibronektyna (jej receptory pobudzają migrację) macierzy
pozakomórkowej
◦
Embrionalne komórki macierzyste pozyskuje się za pomocą klonowania reprodukcyjnego (z zarodków in
vitro) lub terapeutycznego (transfer jądra komórki somatycznej); w celach terapeutycznych można też
wykorzystać dorosłe komórki multipotentne.
Naturalne poronienia (patrz wyżej) zmniejszają częstość występowania wad wrodzonych.
Badanie przesiewowe w kierunku wad wrodzonych – przy użyciu PCR.
Zmiany w błonie śluzowej macicy
•
•
•
faza wzrostu (folikularna) pod kontrolą estrogenów, równolegle ze wzrostem pęcherzyków
jajnikowych
faza wydzielnicza (progesteronowa) – spiralizacja gruczołów i tętnic, błona trójwarstwowa,
w tej fazie następuje implantacja
faza miesiączkowa (złuszczania) – złuszczenie warstwy zbitej i gąbczastej (zostaje
podstawna z tętnicami podstawnymi/prostymi), krwawienie
Tydzień drugi (dwublaszkowa tarcza zarodkowa)
Dzień ósmy
•
•
•
zróżnicowanie trofoblastu w okolicy ponad embrioblastem na dwie warstwy:
◦ `cytotrofoblast - wewnętrzna, komórki jednojądrowe; występują figury mitotyczne
◦ syncycjotrofoblast – zewnętrzna, liczne jądra, brak wyraźnych granic, brak figur
zróżnicowanie embrioblastu:
◦ hipoblast – małe, sześcienne komórki pokrywające od góry jamę blastocysty
◦ epiblast – wysokie, walcowate komórki
▪ W obrębie epiblastu pojawia się jamka, która stworzy jamę owodniową
▪ komórki przylegające do cytotrofoblastu – amnioblasty
▪ komórki epiblastu i amnioblasty – wyściółka jamy owodniowej
w miejscu implantacji błona śluzowa rozpulchniona, bogato unaczyniona, kręte gruczoły –
śluz, glikogen
Dzień dziewiąty
•
•
•
ubytek w błonie śluzowej -> skrzep
na biegunie zarodkowym w syncycjotrofoblaście pojawiają się wakuole -> ich zlanie:
lakuny (stadium lakunowe trofoblastu)
na biegunie przeciwnym komórki hipoblastu tworzą błonę zewnętrznej jamy ciała (błonę
Heusera) na wewnętrznej powierzchni cytotrofoblastu; błona wraz z hipoblastem wyścieła
zewnątrzzarodkową jamę ciała (pierwotny pęcherzyk żółtkowy)
Dzień jedenasty – dwunasty
•
•
•
•
•
blastocysta zanurzona w ścianie macicy, nabłonek pokrywa ubytek, niewielkie uwypuklenie
w syncycjotrofoblaście sieć lakun dobrze rozwinięta (zwłaszcza biegun zarodkowy,
przeciwny – głównie cytotrofoblast)
◦ syncycjotrofoblast wrasta w ścianę macicy i uszkadza śródbłonek naczyń zatokowych
matki; krew wlewa się do lakun -> początek krążenia maciczno-łożyskowego
nowy rodzaj komórek między wewnętrzną powierzchnią cytotrofoblastu i zewnętrzną
powierzchnią pierwotnego pęcherzyka żółtkowego – mezoderma pozazarodkowa
(pochodzenie: komórki pęcherzyka żółtkowego – część ogonowa smugi pierwotnej
epiblastu*)
◦ mezoderma ta wypełnia przestrzeń między trofoblastem a błoną zewnątrzzarodkowej
jamy ciała
◦ tworzą się w niej duże rozstępy -> pozazarodkowa (kosmówkowa) jama ciała, otacza
pierwotny pęcherzyk żółtkowy i owodnię poza miejscem, gdzie znajduje się szypuła
łącząca
◦ pozazarodkowa mezoderma trzewna – wyścieła cytotrofoblast i owodnię
◦ pozazarodkowa mezoderma trzewna – pokrywa pęcherzyk żółtkowy
wzrost trofoblastu znacznie szybszy niż tarczy zarodkowej (0,1-0,2mm)
błona śluzowa macicy – komórki wielokątne, wypełnione glikogenem i lipidami; zrąb ulega
rozpulchnieniu, gromadzi się płyn przesiąkowy – reakcja doczesnowa
*baza uwzględnia obie odpowiedzi
Dzień trzynasty
•
•
•
•
•
błona śluzowa całkowicie zagojona
pierwsze kosmki w trofoblaście – kolumny komórek cytotrofoblastu + pokrywające je
syncytium -> kosmki pierwotne
z hipoblastu powstają komórki wędrujące po wewnętrznej powierzchni pierwotnego
pęcherzyka żółtkowego – w obrębie tej jamy tworzą nową jamę – wtórny (ostateczny)
pęcherzyk żółtkowy (znacznie mniejszy). Duże fragmenty pęcherzyka odłączają się od
niego i tworzą torbiele, często spotykane w jamie kosmówkowej.
Jama pozazarodkowa (kosmówkowa) się powiększa – część mezodermy pokrywającej
cytotrofoblast nosi nazwę blaszki kosmówki
Mezoderma pozazarodkowa przechodzi przez jamę kosmówkową tylko w obrębie szypuły
łączącej (brzusznej) – późniejszego sznura pępowinowego
Syncycjotrofoblast wytwarza hCG (ludzką gonadotropinę kosmówkową), którą można wykryć
testem radioimmunologicznym pod koniec 2. tygodnia.
Z punktu widzenia układu immunologicznego matki zarodek jest ciałem obcym. Przed odrzuceniem
chroni go zmniejszenie znaczenia odporności komórkowej na rzecz humoralnej (zwiększa ryzyko
wystąpienia na przykład grypy [również wyższa śmiertelność], łagodzi natomiast objawy chorób
autoimmunizacyjch komórkowcyh – stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów;
objawy chorób związanych z odpornością humoralną [toczeń rumieniowaty układowy] nasilają
się.\
Miejsca nieprawidłowej implantacji (prawidłowo: przednia/tylna ściana trzonu):
• ujście wewnętrzne cieśni maciny -> zasłonięcie ujścia (łożysko przodujące) -> krawienie w
drugiej połowie ciąży i podczas porodu
• ciąża pozamaciczna (ektopowa): dowolne miejsce jamy brzusznej, jajnik, jajowód (2% ciąż,
9% zgonów związanych z ciążą)
◦ jajowód (95%, bańka – 80%)
◦ zatoka Douglasa (zagłębienie odbytniczo-maciczne)
◦ otrzewna
◦ jajnik (pierwotna ciąża jajnikowa)
Wady blastocysty:
• zaśniady groniaste -> rozwój trofoblastu i wytworzenie błony podobnej do łożyska mimo
braku lub niewielkiej ilości tkanki węzła zarodkowego
◦ cały genom zaśniadów pochodzi od ojca (efekt zapłodnienia oocytu bez jądra i
zduplikowanie materiały genetycznego plemnika – ojcowskie geny regulują
powstawanie trofoblastu)
◦ zasniady wytwarzające dużą ilość hCG -> inwazyjny zaśniad lub rak kosmówki
Często dochodzi do przedimplantacyjnych lub poimplantacyjnych niepowodzeń reprodukcyjnych –
do momentu, w którym powinna wystąpić menstruacja, przeżywa ok. 42% zarodków.
Niekiedy w dniu 13. występuje krwawienie – zwiększony dopływ krwi do lakun; może zostać uznane
za krwawienie miesiączkowe (przesunięcie w czasie wizyty u lekarza, błędne określenie daty
porodu).
Schematy: LifeMap Discovery
Hipoblast zwany jest też endodermą pierwotną, a epiblast ektodermą pierwotną; ta nomenklatura została
zastosowana na poniższym rysunku.
Tydzień trzeci (trójblaszkowa tarcza zarodkowa)
Gastrulacja
•
•
•
•
•
•
•
•
utworzenie smugi pierwotnej na powierzchni epiblastu (początek koło dnia 14., wyraźnie
widoczny około 15.-16. dnia) – przednie wybrzuszenie (węzeł pierwotny) otacza dołek
pierwotny
migracja komórek epiblastu w kierunku smugi, przyjęcie butelkowatego kształtu,
oddzielenie epiblastu i przejście pod niego – inwaginacja (obniżenie ekspresji Ekadheryny spajającej epiblast przez FGF8 – syntetyzowany przez komórki smugi)
część komórek wypiera hipoblast (endoderma)
komórki pozostałe w epiblaście – ektoderma
między nimi mezoderma (kontorla specyfikacji: FGF8 -> regulacja ekspresji genu
BRACHYURY)
przedni koniec tarczy – błona ustno-gardłowa – mały obaszar silnie przylegających do
siebie komórek endo i ektodermy (przyszły otwór jamy ustnej)
międy błoną a przednim końcem struny grzbietowej – płytka przedstrunowa (mezoderma
migrująca przez strunę grzbietową, patrz dalej) – powstaje z komórek wcześnie migrujących
przez węzeł pierwotny w kierunku przednim (później rola w indukcji przodomózgowia)
komórki listków zarodkowych (prawdopodobnie głównie mezodermy) zaczynają
rozprzestrzeniać się na boki i do przodu, migrują poza granicę tarczy, omijają z dwóch stron
płytkę przedstrunową i docierają do mezodermy pozazarodkowej (pokrycie woreczka
żółtkowego i owodni)
Formowanie struny grzbietowej
komórki prekursorowe srouny grzbietowej -> wnikają przez węzeł pierwotny, docierają do
płytki przedstrunowej -> interkalacja do hipoblastu (dwuwarstwowa płytka struny
grzbietowej w linii pośrodkowej)-> hipoblast zastępowany przez komórki endodermy –
oddzielenie komórek struny grzbietowej -> proliferacja komórek, utworzenie zwartego sznura
(ostatecznej struny pierwotnej)
•
•
•
•
•
Położenie: pod rynienką nerwową; cendrum sygnalizacyjne dla indukcji szkieletu osiowego.
Najpierw powstaje koniec przedni; struna rozciąga się od płytki przedstrunowej do dołka
pierwotnego
w miejscu wglębienia dołka jama owodni i woreczka żółtkowego połączone czasowo
kanałem nerwowo-jelitowym
w tylnej części taczny zarodkowej błona stekowa (przypomina ustno-gardłową) - ściśle
połączona ekotderma i ektoderma
tylna ściana woreczka żółtkowego tworzy mały uchyłek, wnikający do szypuły łączącej –
omocznię (uchyłek omoczniowo-jelitowy) – ok. 16. dzień
◦ u człowieka szczątkowy, może mieć znaczenie w wadach rozwojowych pecherza
moczowego
◦
Osie ciała
•
•
inicjacja prawdopodobnie na etapie moruli (P-T i G-B wcześniej)
oś przednio-tylna (P-T)
◦ ustanowiona na etapie blastocysty
◦ migracja (w kierunku głowy) komórek, które utworzą przednią endodermę trzewną
(AVE) w dogłowowym końcu ednodermy dwublaszkowej tarczy zarodkowej ->
•
•
ekspresja czynników transkrpycyjnych OTX2, LIM1, HESX1 i sekrecyjnych cerebrus
i lefty1 (TGF-beta) -> hamowanie aktywności nodal (TGF-beta)
◦ z tyłu: brak ekspresji cerebrus i lefty1 -> ekspresja nodal -> powstanie i utrzymanie
smugi pierwotnej (jeżeli jest, NODAL zwiększa ekspresję genów odpowiedzialnych za
powstanie kezodermy grzbietowej i brzusznej, a także struktur głowy i ogona
oś grzbietowo-brzuszna (G-B)
◦ BMP4 (TGF-beta)/FGF wydzielane w całej tarczy zarodkowej -> wentralizacja
mezodermy (nerki [przyosiowa], krew, mezoderma ściany ciała [boczna])
◦ aktywność BMP blokowana przez przez inne geny węzła pierowtnego (węzeł –
organizator)
◦ CHORDYNA (aktywowana przez GOOSECOID)/noggina/folistatyna – dorsalizacja
mezodermy -> powstanie struny grzbietowej, somitów i somitomerów; pózniej udział w
indukcji układu nerwowego w okolicy głowowej
◦ HNF-3beta – utrzymuje węzeł pierwotny, indukuje regionalną specyficzność
przodomózgowia i śródmózgowia (bez tego czynnika nieprawidłowa gastrulacja, brak
śródmózgowia i przodomózgowia)
◦ gen BRACHYURY (T) (ekspresja w węźle, prekursorach struny grzbietowej i samej
strunie, regulacja migracji przez smugę) -> specyficzne do sekwencji białko (domena
wiążąca – T-box – rodzina T-box obejmuje ponad 20 genów) -> regulacja formowania
mezodermy grzbietowej w regionach doogonowych środkowych (brak – dysgenezja
ogonowa [skrócenie osi]) c
Lateralizacja (L-P)
◦ FGF8 -> ekspresja NODAL
◦ lewa strona
▪ wysokie stężenie serotoniny (5-HT) -> MAD3 -> ograniczenie ekspresji NODAL
do lewej strony (linię pośrodkową ustanawiają (i zapobiegają jej przekroczeniu
przez NODAL geny ustanawiające linię pośrodkową: SONIC HEDGEHOG,
LEFTY1 i ZIC3 [na chromosomie X, koduje czynnik transkrypcyjny z motywem
palca cynkowego]) -> kaskada sygnałów z udziałem LEFTY2 -> zwiększenie
ekspresji PITX2 (gen homeotyczny) -> ustanowienie lewostronności
◦ prawa strona
▪ ekspresja MAO -> degradacja serotoniny
▪ możliwy udział czynnika SNAIL
◦ gradient stężeń Nodal – prawdopodobnie rzęski lub połączenia typu neksus
Przeznaczenie migrujących komórek
•
•
•
•
•
migrujące w części dogłowowej (n)
◦ struna grzbietowa
◦ płytka przedstrunowa
przez węzeł i część przednią smugi (pm)
◦ mezoderma przyosiowa (somitomery i somity)
środkową część sumgi (im)
◦ mezoderma pośrednia (układ moczowo-płciowy)
bardziej doogonowo (lpm)
◦ mezoderma boczna (ściana ciała)
najbardziej doogonowo (eem)
◦ mezoderma pozazarodkowa (kosmówka, patrz wyżej)
Wzrost tarczy zarodkowej
•
rozwój od glowy (specyficzne różnicowanie w połowie 3. tygodnia) do ogona (pod koniec
•
4. tygodnia)
inwaginacja powierchniowych komórek smugi pierwotnej, migracja do przodu i na boki
trwa do końca 4. tygodnia (następnie regres i zanik smugi)
Rozwój trofoblastu
•
•
•
•
•
•
kosmek pierwotny – cytotrofoblast (rdzeń) pokryty syncycjotrofoblastem
kosmek drugorzędowy – penetracja rdzenia przez mezodermę w kierunku doczesnej
kosmek trzeciorzędowy (ostateczny komsek łożyskowy) – różnicowanie komórek krwi i
małych naczyń w kosmku, połączenie z naczyniami mezodermy płyty kosmówkowej i
szypuły łączącej
◦ ww. naczynia wchodzą w kontakt z z wewnątrzzarodkowym układem krwionośnym
(połączenie łożyska z zarodkiem)
penetracja syncytium przez cytotrofoblast, dojście do endometrium; wejście pasm
cytotrofoblastu w kontakt między sobą, utworzenie zewnętrznej pokrywy
cytotrofoblastycznej; stopniowe otoczenie trofoblastu
kosmki dochodzące od płyty kosmówki do doczesnej podstawnej – palowe/czepne
◦ od ich bocznej powierzchni odchodzą kosmki wolne/końcowe -> wymiana substancji
około 19.-20. dnia jedyny kontakt zarodka z trofoblastem – szypuła łącząca
Teratogeneza gastrulacji
• duże dawki alkoholu (ok. 2. tygodnia od zapłodnienia) – niszczenie komórek w linii
pośrodkowej przedniej części tarczy zarodkowej (holoprozencefalia; połączenie komór
bocznych, oczy blisko siebie [hipoteloryzm])
• dysgnezja kaudalna (sirenomelia) – niewwystarczająca ilość mezodermy w odcinku
ogonowym – hipoplazja i zrośnięcie kończyn dolnych, nieprawidłowe kręgi, agenezja nerek,
zarośnięty odbyt, anomalie układu płciowego (korelacja z cukrzycą; u myszy
nieprawidłowości BRACHYURY, WNT, ENGRAILED)
Nowotwory związane z gastrulacja
• Resztki smugi pierwotnej w odcinku krzyżowo-guzicznym -> proliferacja -> potworniaki
okolicy krzyżowo-guzicznej (głównie płody żeńskie)
Wady wrodzone przy lateralizacji – zaburzenia osi L-P (głównie związane z 5-HT; potencjalny
teratogen – SSRI [kat. D])
• situs solitus – normalne położenie narządów
• situs inversus – odwrócenie trzewi
◦ ryzyko współistnienia inncyh wad nie jest podwyższone (za to u potomstwa jest)
◦ niewielkie podwyższenie ryzyka wad serca
◦ 20% pacjentów – rozstrzenie oskrzeli i zespół Kartagenera (nieprawidłowość rzęsek
prowadzi do chronicznego zapalenia zatok)
• situs ambiguous (heterotaksja) – jeden lub kilka narządów w niewłaściwej pozycji
(dekstrokardia), inwersja (np. komory serca po przeciwnych stronach), izomeryzm (np. dwa
takie same przedsionki)
◦ lewostronna bilateralność – olisplenia (kilka śledzion)
◦ prawostronna – asplenia
◦ podwyższone ryzyko wad wrodzonych -malformacje linii pośrodkowej: wady cewy
nerwowej, atrezja odbytu, rozszczep podniebienia
◦ mutacja ZIC3 -> heterotaksja powiązana z chromosomem X – wady cewy nerwowej,
malformacje kończyn, przepuklina pępowinowa, malformacje serca
Okres zarodkowy – 3.-8. tydzień
Pochodne ektodermy
•
•
•
•
•
indukcja układn nerwowego
◦ FGF -> (ekspresja chordyny i nogginy) -> hamowanie aktywności BMP4 (pod
wpływem tego czynnika następuje wytawrzanie naskórka z ektodermy i płytek
boccznych i pośrednich z mezodermy) -> indukcja płytki nerwowej
◦ noggina, chordyna i folistatyna – znajdują się w węźle pierwotnym, strunie
grzbietowej i mezodermie przedstrunowej -> hamowanie BMP; powstawanie z
mezodermy struny grznietowej i mezodermy przyosiowej
◦ WNT3a, FGF -> indukcja struktur ogonowych płytki nerwowej (tyłomózgowie i rdzeń
przedłużony)
◦ RA (kwas retinowy) -> modelowanie osi głowa – cz. ogonowe (regulacja ekspresji
genów homeotycznych (p. dalej) zmiana segmentów głowowych w bardziej doogonowe
neurulacja
◦ wydłużanie płytki nerwowej, uniesienie bocznych fragmentów – tworzenie rynienki
nerwowej (dzień 20.-21.)
◦ fuzja fałdów nerwowych w linii pośrodkowej w okolicy 5. somitu (okolica szyjna, ok.
22.-23. dzień), fuzja podąża w obu kierunkach – powstanie cewy nerwowej, kontakt z
jamą owodni – neuropor przedni (głowowy) i tylny(ogonowy)
◦ zamknięcie neuroporu przedniego – dzień 25. (18-20 somitów)
◦ tylnego – dzień 28. (25 somitów) – koniec neurulcji
◦ ogonowy fragment cewy – rdzeń kręgowy (długi, wąski), głowowy – szerszy, ma
zgrubienia (pęcherzyki mózgowia).
Komórki grzebienia nerwowego
◦ komórki bocznych krawędzi – grzebień neuroektodermy - (styku płytki nerwowej i
powierzchniowej ektodermy) oddzielają się od sąsiednich komórek; ich populacja
aktywnie przemieszcza się do mezodermy podścieliska, przekształcając w tkankę
mezenchymatyczną (nie mylić z mezodermą)
◦ noggina i chordyna -> pośrednie stężenia BMP -> indukcja (razem z FGF i WNT)
PAX3 i innych czynników transkrypcji -> druga fala czynników transkrypcji (SNAIL,
FOXD3 -> swoistość grzenienia, SLUG -> pobudzenie migracji)
◦ drogi migracji (po zamknięciu cewy nerwowej):
▪ droga grzbietowa przez skórę: melanocyty
▪ droga brzuszna (przednia część każdego somitu): zwoje czuciowe, neurony
współczulne, neurony jelita, lemocyty, komórki rdzenia nadnerczy
▪ komórki grzebienia fałdów nerwowych czaszkowych (przed zamknięciem cewy) ->
szkielet czaszkowo-twarzowy, neurony zwojów czaszkowych, melanocyty etc.
◦ Komórki grzebienia czasami nazywamy czwartym listkiem zarodkowym
◦ Z grzebienia powstają (poza ww.): opony mózgowe (przodomózgowie), komórki
glejowe, lemocyty, zwoje przywspółczulne przewodu pokarmowego, odontoblasty,
przegroda stożkowo-pniowa serca, komórki C tarczycy, mięśnie gładkie naczyń
krwionośnych twarzy i przodomózgowia, skóra twarzy i szyi
w głowowej części zarodka powstają zgrubienia ektodermy -> plakody słuchowe (później
pęcherzyki uszne) i plakody soczewki
pochodzenie ektodermalne: CNS, PNS, nabłonek zmysłowy ucha, oka, nosa, naskórek i jego
wytwory, przysadka mózgowa, szkliwo zebów
Defekty cewy nerwowej (NTD)
•
•
•
niezamknięcie w części głowowej – brak mózgowia (anencefalia)
w pozostałych -rozszczepienie kręgosłupa (spina bifida), najczęściej w części krzyżowolędźwiowej
działania prewencyjne: suplementowanie kwasu foliowego: 400 mikrogramów, w pierwszym
trymestrze ciąży i przed zapłonieniem 4000 mikrogramów.
Pochodne mezodermy
•
•
•
•
usytuowanie w pobliżu linii środkowej, proliferacja, pogrubiona płytka – mezoderma
przyosiowa, położona bocznie cienka warstwa – płytka boczna
◦ płytka poczna dzieli się na dwie warstwy – somatyczną/ścienną (pokrywa owodnię) i
trzewną (pokrywa pęcherzyk żółtkowy) – obie wyścielają jamę ciała
wewnątrzzarodkową (zachowuje ciągłość z zewnątrzzarodkową
połączenie mezoderma przyosiowa-płytka boczna -> mezoderma pośrodkowa
mezoderma przyosiowa
◦ segmentacja rozpoczyna się na początku 3. tygodnia; od głowy doogonowo
◦ powstałe segmenty – somitomery – koncentrycznie ułożone zwoje dookoła środka
◦ zmiana struktury - epitelializacja – somity
◦ pierwszy koło 20. dnia (okolica podpotyliczna), następnie trzy (około) na dobę, do
końca 5. tygodnia jest ich 42-44 (4 potyliczne, 8 szyjnych, 12 piersiowych, 5
lędźwiowych, 5 krzyżowych, 8-10 ogonowych)
▪ 1 somit i 5-7 ostatnich zanikają, pozostałe – szkielet osiowy
◦ regulacja molekularna: cykliczna ekspresja określonej liczby genów (Notch [stężenie
wzrasta przed wytworzeniem somitu, po wytworzeniu spada] i WNT)
▪ Notch -> inne geny odpowiedzialne za segmentację
▪ granice somitu wytyczają FGF8, WNT3a (stężenie wyższe doogonowo), RA (stęż.
wyższe w okolicy głowowej)
◦ różnicowanie somitów:
▪ komórki brzusznej i przyśrodkowej ściany -> utrata nabłonkowego charakteru ->
sklerotom (kręgi, żebra)
▪ grzbietowo-środkowe + brzuszno-boczne -> prekursory komórek mięścniowych ->
migracja pod dermatom (powstaje z części somitu pomiędzy ww.) ->
dermomiotom -> skóra właściwa tylnej części ciała, mięśnie konczyn, tylnej cześci
i ściany ciała
▪ brzuszno-boczne -> do warstwy pocznej płytki mezodermalnej -> muskulatura
ściany ciała (mm. zewnętrzne, wewnętrzne, poprzeczne i skośne)
▪ każdy miotom i dermatom otrzymuje unerwienie z segmentu pochodzenia; każdy
somit wytwarza swój skerotom, miotom i dermatom
▪ molekularna regulacja:
• NOGGIN, SSH (struna grzbietowa, spodnia część cewy nerwowej)-> brzusznośrodkowy fragment somitu -> sklerotom -> PAX1 -> kość i chrząstka
• WNT (grzbietowa część cewy nerwowej) -> PAX3 -> dermomiotom
◦ WNT -> grzbietowo-środkowa część somitu -> gen MYF5 ->
primaksjalne (leżące dookoła cewy) prekursory mięśni
◦ zależność między BMP i WNT -> gen MYOD -> primaksjalne i
abaksjalne (leżące poza cewą) prekursory mięśni
◦ NT-3 (neutrofina 3; grzbietowa część cewy nerwowej) -> skóra tylnej
części ciała
mezoderma pośrodkowa
◦ struktury moczwo-płciowe (okolica szyjna i górna piersiowa -> segmentowane
nefrotomy; część doogonowa -> niesegmentowane pasmo nerkotwórcze
mezoderma płytek bocznych
◦ wastwa ścienna i trzewna
◦ mezoderma trzewna + ektoderma -> fałdy bocznej ściany ciała -> razem z fałdami
głowowymi i ogonowymi zamykają brzuszną ścianę ciała; z endodermą zarodkową
tworzy ścianę jelita
◦ mezoderma ścienna: mostek, kończyny (skóra właściwa, tkanka łączna, kości,
mięśnie), skóra właściwa ściany ciała; poza tym warstwa otaczająca
wewnątrzzarodkową jamę ciała wytwarza błony mezotelialne (surowicze)
• krew i naczynia krwionośne
◦ waskulogeneza – powstanie naczyń de novo
▪ FGF2 -> rozwój wysp krwiotwórczych (wytwarzanie hemangioblastów z komórek
mezodermy; lokalizacja: mezoderma trzewna [otaczająca pęcherzyk żółtkowy],
mezoderma płytek bocznych itp.) -> hemangioblasty*
• HOXB5 -> FLK1 (receptor dla VEGF) -> przyłączenie VEGF -> powstanie
komórek macierzystych hematopoezy z części środkowej wyspy, z części
obwodowej powstają angioblasty (proliferacja i przejście w śródbłonek pod
wpływem VEGF) -> ustalenie pierwotnego łoża naczyniowego (aorta, żyły
zasadnicze)
◦ angiogeneza – tworzenie naczyń przez odgałęzienia istniejących (VEGF)
◦ modelowanie naczyń (ogólnie: PDGF [płytkopochodny czynnik wzrostu], TGFbeta)
▪ SHH -> VEGF -> szlak NOTCH -> ekspresja EFRYNY B2 (receptor: Eph,
aktywność kinazy tyrozynowej) -> powstawanie tętnic, tłumienie powstawania żył
▪ NOTCH -> gen EPHB4 -> powstawanie żył
▪ czynnik transkrypcji PROX1 -> naczynia limfatyczne
*właściwe komórki macierzyste hematopoezy wywodzą się z komórek otaczających aortę (okolica
aorta-gonady-pranercze, AGM) -> kolonizacja watroby (narząd krwiotwórczy 2.-7. mies.);
kolonizacja szpiku (od 7. mies. Funkcja krwiotwórcza
•
Naczyniaki włosowate - nienormalnie duże skupienia naczyń (czynnik: IGF2); najczęstsze guzy u
dzieci; szczególnie często w obrębie twarzy – rozproszone (szereg powikłań: owrzodzenia,
bliznowacenia, czopowanie dróg oddechowych) lub zogniskowane.
Pochodne endodermy
•
•
•
powstaje głównie przewód pokarmowy
wniknięcie znacznej części endodermy i wytworzenie cewy jelitowej jest z znacznej mierze
spowodowane wzrostem zarodka w kierunku głowowo-ogonowym i zamknięciem bocznych
fałdów ciała (17.-28. dzień)
◦ wybrzuszanie tarczy zarodkowej do jamy owodni
◦ wygięcie zarodka i przyjęcie pozycji płodowej wskutek fałdowania okolicy głowowej i
ogonowej w stronę brzuszną
◦ fałdy boczne zamykają brzuszną ścianę ciała - wadliwe zamknięcie – defekty brzusznej
ściany ciała
◦ zarodek zajmuje pozycje w jamie owodni
◦ w okolicy pępka – szypuła łącząca i przewód żółtkowy
endoderma wytwarza cewę jelitową, która dzieli się na jelito przednie, środkowe i tylne
◦ jelito przednie – na głowowym końcu przejściowo zamknięte przez błonę ustnogardłową (rodzielenie: prymitywna ektodermalna jama ustna/gardło – część
endodermalnego jelita przedniego), przerwanie w 4. tygodniu
◦ jelito środkowe – połączenie z pęcherzykiem żółtowym (przewód żółtkowy)
•
•
•
◦ jelito tylne – górna część end. kanału odbytu oddzielona od dolnej (ekt.; proktodeum,
prostnica) błoną stekową (przerwanie około 7. tygodnia)
częściowe włączenie omoczni do ciała zarodka (stek/cloaca), reszta w szypule łączącej; do
5. tygodnia przewód żółtkowy, omocznia i naczynia pępkowe są tylko w okolicy pępka
Rola pęcherzyka żółtkowego: dostarczanie komórek płciowych i pierwszych komórek krwi
Z endodermy powstaje:
◦ nabłonek przewodów oddechowych, pęcherza moczowego, cewki moczowej, jamy
bębenkowej i przewodu słuchowego
◦ miąższ tarczycy, przytarczyc, wątroby i trzustki
◦ zrąb siateczkowaty migdałków i grasicy
Geny homeotyczne
•
•
•
•
•
posiadają homeodomeny – motyw wiążący DNA (homeoblok)
występują w zgrupowaniach (clusters)
kodują czynniki transkrpycyjne
oś głowa-ogon (+powstawanie pochodnych listków zarodkowych) u ludzi: HOXA, HOXB,
HOXC, HOXD – każde zgrupowanie na innym chromosomie, geny każdej grupy mają
numery 1-13
grupa paralogiczna – geny o tym samym numerze, należące do różnych zgrupowań
(HOXA1, HOXB1 etc.)
Wygląd zewnętrzny w drugim miesiącu
•
•
•
około 28 somitów, łuki gardłowe pod koniec 4. tygodnia
wiek określany somitami, od 2. miesiąca poprzez CRL (długość ciemieniowo-siedzeniowa)
Zmiana wyglądu:
◦ pojawienie się kończyn (górnej – 26.-27. dzień, o wiosłowatym kształcie 31.-35.),
dolnej (28.-30.)
▪ promienie palców (36.-42. dzień, rodzielenie 43.-49.) - rowki (pierwsze w
zawiązkach ręki)
▪ inne przewężenia nadają trzyczęściowy charakter
▪ długie kończycy o wyodrębnionych palcach – 50.-56. dzień
▪ zawiązki kończyny górnej na poziomie 4. szyjny – 1. piersiowy somit – unerwienie
przez plexus brachialis
◦ uszy (plakoda 24.-25. dzień, pęcherzyk 28.-30.), oczy (plakoda 28.-30. dzień,
pigmentacja siatkówki – 43.-49.), nos
◦ twarz
Płód i łożysko: od 3. miesiąca do urodzenia
Rozwój płodu:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
od 9. tygodnia do urodzenia -> okres płodowy
długość płodu – ciemieniowo-pośladkowa (CRL) lub cieniemiowo-piętowa (CHL)
zwiększenie długości – 3.-5. miesiąc; masy – 8. i 9. miesiąc
dlugość ciąży: 280 dni/40 tygodni od ostatniej prawidłowej miesiączki lub 266 dni/38
tygodni od zapłodnienia
zmiany w kolejnych miesiącach
◦ 3. miesiąc (głowa: 1/2 CRL)
▪ twarz nabiera ludzkiego wyglądu
▪ oczy przemieszczają się na stronę brzuszną
▪ kończyny osiągają długość proporcjonalną do reszty ciała (dolne słabiej rozwinięte)
▪ pierwotne punkty kostnienia w 12. tygodniu
▪ możliwość ustalenia płci
◦ 4. i 5. miesiąc – (głowa – 1/3 CHL)
▪ szybki przyrost długości
▪ CRL ok . 15 cm
▪ waga poniżej 500g
▪ płód pokryty meszkiem, brwi i włosy na głowie
▪ ruchy płodu w 5. miesiącu
◦ 6. miesiąc
▪ czerwona i pomarszczona skóra (prak podskórnej tkanki łącznej)
▪ ok. 6,5 mies. - CRL – 25 cm, 1100g
◦ miesiąc 8.-9. (okres urodzeniowy – głowa – 1/4 CHL)
▪ zaokrąglenie – odkładanie tłuszczowej tkanki podskórnej
▪ płód pokryty mazią płodową
▪ pod koniec życia wewnątrzmacicznego czaszka ma największą objętość, masa płodu
3000-3400g; CRL 36cm, CHL 50cm
czas porodu – zazwyczaj w czasie 10-14 dni od wyznaczonej daty (znacznie wcześniej –
wcześniaki, znacznie później - przenoszone)
komplikacja w ustalniu ostatniej prawidłowej miesiączki – krwawienie podczas
implantacji
ocena wieku od 7. do 14. tygodnia – ultrasonograficzne badanie CRL
od 16. do 30. tygodnia – wymiar dwuciemieniowy, obwód głowy i brzucha, długość kości
udowej
Niska masa urodzeniowa
• średnia masa noworodka – 2500-4000g, długość 51cm
• niska waga urodzeniowa LBW – waga poniżej 2500g bez względu na wiek ciąży
• terminy uwzględniające wiek ciążowy – wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu
(IUGR), zbyt mały jak na wiek ciążowy płodu (SGA)
• niemowlęta z IUGR -> patologicznie małe, niska przeżywalność, ryzyko problemów
neurologicznych, wad wrodzonych, niedomogi oddechowej, hipoglikemii, hipokalcemii, a w
życiu dorosłym zaburzenia metboliczne (hipoteza Barkera)
• największe znaczenie: tryb życia matki, przebyte choroby, zaburzenia chromosomalne, ciąże
mnogie
• IGF1 -> promowanie mitozy i procesów metabolicznych
• mutacja w genie kodującym IGF1 -> IUGR (w okresie wewnątrzmacicznym wydzielanie
•
IGF1 niezależne od GH [somatotropiny]) – objawy widoczne w rozowju prenatalnym i
postnatalnym
mutacja genu dla GH -> brak syntezy i wydzielania IGF1 -> karłowatość typu Larona
(widoczna w rozwoju postnatalnym)
Błony płodowe, łożysko
•
•
•
9. tydzień rozwoju – zmiany w łożysku -> zwiększenie pola powierzchni kontaktu,
większenie ilości płynu owodniowego -> zmiany w rozmieszczeniu błon płodowych
zmiany w trofoblaście:
◦ połączenie naczyń włosowatych kory kosmków palowych z z naczyniami w blaszce
kosmówki i szypule łączącej -> pozazarodkowy układ naczyniowy
◦ krew do łożyska dostarczana przez tętnice spiralne
▪ erozja ścian tętnic - komórki cytotrofoblastu (uwalniane z końców kosmków
czepnych) -> migracja do końcowych części naczyń spiralnych, zastępowanie
komórek środbłonka -> naczynia hybrydowe – przekształcenie z naczyń
wysokooporowych o małej średnicy w naczynia niskooporowe o dużej średnicy
(ziwększenie przepływu krwi)
od kosmków palowych odgalęziają się do przestrzeni lakunarnych kosmki wolne (końcowe,
rozgałęzione)
◦ początkowo ze wszystkich elementów, około 4 tygodnia z syncycjum i śródłbonka
naczyń krwionośnych (zanika mezoderma pozazardokowa i cytotrofoblast)
◦ syncycjum może się odrywać i wypadać do krwi (zazwyczaj bezobjawowa degeneracja)
Stan przedrzucawkowy -> przyczyna nieznana (prawdopodobny związek z zaburzeniami
cytotrofoblastu) -> białkomocz, podwyższone ciśnienie -> opóźnienie wzrostu płodu, śmierć płodu
lub matki
Kosmówka kosmata, doczesna podstawna
•
•
biegun zarodkowy -> kosmówka kosmata; przeciwzarodkowy – gładka
doczesna – czynnościowa warstwa błony śluzowej macicy, złuszcza się w czasie porodu
◦ doczesna nad kosmówką kosmatą – doczesna podstawna (zbite komórki, zawartość
klikogenu i tłuszczu)
◦ doczesna na biegunie przeciwzarodkowym – torebkowa (degeneracja wraz z rozwojem
worka kosmówkowego)
◦ kosmówka gładka łączy się z położoną po przeciwnej stronie doczesną ścienną ->
zamknięcie światła macicy
◦ kosmówka kosmata + błona podstawna doczesnej -> łożysko
◦ owodnia + kosmówka -> błona owodniowo-kosmówkowa (pęknięcie – odejście wód)
Budowa łożyska
•
•
•
•
ograniczenia: od strony płodu blaszka kosmówki; od strony matki doczesna podstawna
strefa łącząca – komórki trofoblastu i doczesnej (komórki olbrzymie obu elementów, od
strony płody głównie syncycjotrofoblast; strefa bogata w bezpostaciowy materiał
zewnątrzkomórkowy)
4.-5. miesiąc -> przegrody doczesnowe -> wrastają do przestrzeni międzykomórkowych,
nie dochodzą do kosmówki
◦ rdzeń – komórki matki, pokryte syncytium
◦ dzielą łożysko na liścienie o zachowanych połączeniach
łożysko dojrzałe
◦ średnica: 15-25cm, grubość 3cm, 500-600g
•
•
◦ wydalone po 30 minutach od urodzenia dziecka jako popłód
◦ zbudowane z 15-20 liścieni
◦ powierzchnia płodowa – blaszka kosmówki
▪ naczynia kosmówkowe biegną w kierunku sznura pępowinowego
▪ kosmówka pokryta owodnią
▪ przyczep sznura – zazwyczaj mimośrodkowo (rzadziej poza łożyskiem – w błonę
kosmówki – przyczep welonowaty)
krążenie łożyskowe (krótko, bo wszystko było)
◦ łożysko – 150 ml krwi, wymieniana 3-4 razy/min
◦ powierchnia kosmówki – 4-14m^2
◦ wymiana w kosmkach, w których nabłonek naczyń płodu styka się bezpośrednio z
syncytium; w kosmkach często rąbek szczoteczkowy
◦ ludzkie łożysko – typ krwiokosmówkowy; krew matki i płodu raczej się nie miesza
czynność łożyska
◦ wymiana gazów (tlen, tlenek węgla, dwutlenek węgla) -> dyfuzja bierna
◦ wymiana substancji odżywczych
◦ przekazywanie przeciwciał matczynych
▪ kompetencja odpornościowa płodu – koniec 3. tygodnia (wytworzenie układu
dopełniacza)
▪ immunoglobuliny IgG -> transportowane od matki ok. 14. tygodnia
▪ wytwarzanie hormonów – prawdopodobnie w syncycjotrofoblaście
• progesteron (koniec 4. miesiąca, zdolność łożyska do utrzymania ciąży)
• estrogeny (głównie estriol – wzrost macicy, rozwój gruczołów sutkowych)
• ludzka gonadotropina kosmówkowa – podtrzymywanie ciałka żółtego (do 2.
miesiąca); wzkaźnik ciąży
• somatomammotropina – podobny do hormonu wzrostu; daje płodowi
pierwszeństwo w pobieraniu glukozy z krwi matki (u matki lekkie objawy
cukrzycy), promuje rozwój gruczołu sutkowego
Choroba hemolityczna płodu i noworodka
• przedostanie się komórek krwi plodu do krwi matki -> izoimmunizacja -> odpowiedź
matczyna atakuje komórki płodu -> choroba hemolityczna (nazywana wcześniej
erytroblastozą płodową)
• w rzadkich przypadkach powoduje silną anemię, która prowadzi do obrzęku płodowego
• najcięższe przypadki: CDE (Rhesus) – matka – Rh-, płód Rh+ (zazwyczaj uczulenie podczas
pierwszej ciąży; prewencja – podanie immunoglobuliny Rh w 28. tygodniu)
• znacznie słabsza odpowiedź: antygeny AB0
Bariera łożyskowa
• przez łożysko mogą swobodnie przechodzić leki i ich metabolity (w większości), znaczna
liczba wirusów, hormony steroidowe (syntetyczny estrogen DES – rak jasnokomórkowy
pochwy, nieprawidłowości szyjki macicy, zaburzenia rozwojowe jąder płodu)
• kokaina lub heroina mogą spowodować nałóg u płpdu
Owodnia i sznur pępowinowy
•
5. tydzień – przez pierścień pępkowy pierwotny (połączenie owodniowo-ektodermalne)
przechodzą:
◦ szypuła łącząca (owodnia, 2 tętnice i żyła pępkowa)
◦ szypuła pęcherzyka żółtkowego + naczynia krwionośne żółtkowe
◦ kanał łączący wewnątrzzarodkową i pozazarodkową jamę ciała
•
•
•
•
•
•
pęcherzyk – w jamie kosmówkowej (między kosmówką a owodnią)
dalszy rozwój -> owodnia pokrywa szypułę łączącą i szypułę pęcherzyka żółtkowego ->
szunr pępowinowy pierwotny
◦ część dalsza – szypuła pęcherzyka żółtkowego, naczynia pępkowe
◦ część bliższa – pętle jelitowe, pozostałość omoczni
3. miesiąc – owodnia zarasta jamę kosmówkową, pęcherzyk żółtkowy stopniowo zarasta
występuje fizjologiczna przepuklina pępkowa – pętle jelitowe okresowo wypchnięte do
przestrzeni pozazarodkowej sznura pępowinowego, pod koniec 3. miesiąca wracają
po zarośnięciu omoczni, jamy i przewodu żółtkowego (z naczyniami) w sznurze zostają
naczynia otoczone galaretą Whartona (tkanka bogata w proteoglikany)
tętnice pępkowe – typ mięśniowy
Zmiany w łożysku pod koniec ciąży (możliwa zmniejszona wymiana substancji)
•
•
•
•
zwiększenie ilości tkanki łącznej włóknistej w rdzeniu kosmka
pogrubienie błony podstawnej naczyń włosowatych płodu
zmiany zarostowe naczyń włosowatych kosmków
odkładanie fibrynoidu na powierchni kosmków (białawy wygląd liścieni)
Płyn owodniowy
•
•
•
•
•
•
•
•
•
pochodzenie: głównie krew matki, komórki owodniowe
30ml (10. tydzień) -> 450ml (20. tydzień) -> 800-1000ml (37. tydzień)
funkcje:
◦ absorbcja wstrząsów
◦ zapobieganie przyleganiu zarodka do owodni
◦ umożliwienie ruchów płodu
wymieniany co trzy godziny
od 5. miesiąca płód wypija ok 400ml/24h
wskaźnik AFI (wykład) -> wyliczenie wysokości słupa owodniowego (wartość 5-18
prawidłowa, poniżej małowodzie, powyżej wielowodzie)
Nieprawidłowości sznura pępowinowego
◦ sznur po urodzeniu poskręcany (węzły rzekome) -> wyraz ruchu; zbyt krótki sznur –
zaburzenia ruchu
◦ czasem brak jednej z tętnic – zwiększone ryzyko wad serca
Pasma owodniowe – pasma po pęknięciu owodni, tworzą zaciśnięcia pierścieniowate ->
amputacje, zniekształcenia twarzoczaszki
Płyn owodniowy
◦ skąpowodzie – poniżej 400ml; powód: niewykształcenie nerek
◦ wielowodzie – 1500-2000ml; cukrzyca matki, zaburzenia OUN
◦ przedwczesne pęknięcie błon (PROM) – powszechna przyczyna przedwczesnego porodu
Błony płodowe u bliźniąt
•
•
dizygotyczne – osobne łożysko (mogą się zrosnąć), worek kosmówkowy (zrośnięcie –
przyczyna mozikowatości erytrocytów), owodnię
monozygotyczne
◦ rodzielenie w stadium dwóch komórek – własne łożysko i worek kosmówkowy
◦ stadium wczesnej blastocysty – wspólne łożysko i worek kosmówkowy, oddzielne
jamy owodniowe
◦ rozdzielenie w stadium dwublaszkowym tarczy zarodkowej – wszystko wspólne
Poród
•
•
•
•
nieznany czynnik wywołujący – ,,wycofanie się z utrzymania ciąży'' bądź indukcja aktywna
ostatnie 2-4 tygodnie – przygotwanie do porodu
okresy
◦ zgładzenie i rozszerzanie szyjki macicy (wywołany skurczami)
◦ poród płodu (głównie zwiększone ciśnienie jamy brzusznej, wspomagane skurczami)
◦ poród łożyska i błon płodowych (skurcze macicy, wspomagane zwiększonym ciśnieniem
w jamie brzusznej)
skurcze
◦ początkowo co 10min, następnie częściej niż co 1min, trwają 30-90s
Nieprawidłowości związane z ciązami bliźniaczymi
• wysoki wskaźnik umieralności, zachorowalności, porodu przed czasem
• bliźniak znikający
• zespół przetaczania krwi – ciąże monozygotyczne jednokosmówkowe – nierównomierne
zaopatrzenie (jeden bliźniak większy od drugiego), zazwyczaj śmierć obu płodów
• bliźniaki zrośnięte (prawdopodobnie nieprawidłowa ekspresja GOOSECOID)
◦ thoracophagus (przednia część KLP)
◦ craniophagus (w obrębie czaszki)
◦ pygophagus (okolica grzbietowa)
• pary bratersko-siostrzane: testosteron zaburza rozwój bliźniaka żeńskiego
Wady wrodzone, diagnostyka prenatalna
•
•
•
opis wad wrodzonych – teratologia, dysmorfologia
nieznaczne anomalie – 15% noworodków (małe uszy, znamiona pigmentowe i zbyt krótkie
szczeliny powiekowe)
okres największego ryzyka: 3.-8. tydzień ciąży
Typy nieprawidłowości
•
•
•
•
•
malformacje -zachodzą podczas organogenezy; brak danego narządu, zaburzona
konfiguracja; zazwyczaj 3.-8. miesiąc, heterotaksja (situs ambiquus) – 2. tydzień
dysrupcje (przerwania) – wady już istniejących narządów
deformacje – wynik działania sił mechanicznych (np. stopa końsko-szpotawa)
zespół – kilka wad w charakterystyczym zestawieniu, o znanej przyczynie
asocjacja (skojarzenie) – nielosowe pojawienie się kilku wad rozwojowych (VACTERL –
wady kręgów, atrezja odbytu, wady serca, przetoka tchawiczo-przełykowa, wady nerek i
kończyn)
Prawa teratologii
wrażliwość na teratogenezę zależy od gentoypu zarodka i jego interakcji z otoczeniem.
Matczyny genom również ma znaczenie (odporność na infekcje, metabolizm leków etc.)
• wrażliwość na teratogenezę jest uzależniona od stadium rozwojowego (patrz wyżej)
• postawanie nieprawidłowości zależy od dawki i czasu ekspozycji
• teratogeny wpływają specyficznie na komórki i tkanki, powodując zaburzoną embriogenezę
(patogenezę)
• nieprawidłowości rozwojowe manifestują się śmiercią, malformacjami, zaburzeniami
funkcjonalnymi i zahamowaniem rozwoju
Wady i teratogeny – tabela s. 132 Sadler, tego się nie da skrócić + do zapamiętania SSRI (patrz
wyżej) + jeśli będzie pytanie o teratogeny na kolosie, proponuję radosne strzelanie
•
Prewencja wad rozwojowych:
• sól wzbogacona jodem – zapobieganie kretynizmowi
• soplementacja kwasu foliowego – zmniejszenie ryzyka wad cewy nerwowej (patrz wyżej)
Teratogeneza związana z czynnikiem męskim:
• ekspozycja na czynniki szkodliwe, zaawansowany wiek -> zwiększenie ryzyka mutacji
komórek płciowych (ryzyko wczesnego poronienia, wad wrodzonych, niskiej wagi
urodzeniowej, mutacji autosomalnych dominujących)
Diagnostyka prenatalna
•
•
•
•
•
USG – możliwość oceny wieku (patrz wyżej) i rozwoju somatycznego (diagnozowanie
defektów cewy nerwowej, anomalii brzusznej ściany ciała, wad serca i twarzoczaszki);
badanie przezierności karkowej (NT) – wykrywanie zespołu Downa (wartość diagnostyczna
w 11.-14. tygodniu)
badanie biochemiczne krwi matki
◦ poziom AFP (alfa-fetoproteiny) – szczytowe stężenie ok. 14. tygodnia (wady cewy
nerwowej, przeuklina pępkowa, wytrzewienie jelit, wynicowanie pęcherza moczowego,
pasma owodniowe itd.- stężenie AFP wzrasta; zespół Downa, trisomia 13. chromosomu
-> poziom AFP maleje)
◦ markery drugiego semestru (hCG, estriol, inhibina A)
amniocenteza – pobranie z jamy owodniowej 20-30ml płynu, zwykle wykonuje się je do
14. tygodnia ciąży
◦ wykrywanie zaburzeń chromosomalnych, okerślenie kariotypu płodu
◦ badanie markerów biochemicznych (AFP, acetylocholinoestraza)
biopsja kosmówki – pobranie fragmentu kosmówki kosmatej – analiza genetyczna, wada:
częste zaburzenia chromosomalne komórek kosmówki
Wskazania do badań prenatalnych
◦ wiek matki powyżej 35. roku życia
◦ choroby genetyczne w rodzinie
◦ choroba metaboliczna matki
◦ nieprawidłowy wynik USG i badań biochemicznych
Terapia płodu
•
•
•
•
transfuzja wewnątrzmaciczna – wprowadzenie krwi do sznura pępowinowego pod kontrolą
USG (w przypadku np. niedokrwistości)
leczenie płodu
◦ farmakoterapia pośrednia
◦ farmakoterapia bezpośrednia – wkłucie domięśniowe w okolicy pośladków lub sznur
pępowinowy
chirurgia płodu – np. operacje ex utero
terapia genowa, komórki macierzyste – brak immunokompetencji do 18. tygodnia, brak
ryzyka odrzutu komórek macierzystych; terapia genowa – choroby metaboliczne (TaySachsa, mukowiscydoza)