Вроден имунитет
Катедра Биология, Медицински факултет,
Медицински университет – София
Що е имунитет
• Заобиколени сме от патогени, за които сме ресурс.
• За да оцелеем, трябва да ги отблъснем. Успешната защита на
организма от патогените се нарича имунитет.
• Органите и клетките, осъществяващи имунитета, общо се
наричат имунна система.
Що е вроден имунитет
• Част от защитните ни механизми са готови да действат с пълна
сила срещу патогена още преди той да се е появил. Те се
наричат естествен или вроден имунитет.
• Вроденият имунитет е неспецифичен, защото е насочен общо
срещу патогените, а не срещу конкретен патоген.
• Вроденият имунитет не повишава ефективността си при
следващи срещи със същия патоген.
Таблицата дава основните механизми
на вродения имунитет и го сравнява с придобития,
който ще разгледаме другаде
Преведено от www.austincc.edu
Механизми на вродения имунитет
1. Бариери (външни защити)
Най-добре е врагът да се държи отвън.
Преведено от http://www.acad.polyu.edu.hk
Къде се
намират
бариерите
Кожата и
лигавиците
действат като
бариери по
различни
начини, но с
обща цел.
Кожа
Много малко патогени могат да проникнат през здрава кожа.
Катедра
Биология,
МУ –
София
Лигавици
• Слузестият секрет обхваща патогените и им пречи да прилепнат
към епителните клетки.
• Сълзите, слюнката и урината отмиват патогените. (Жените са
по-податливи на инфекции на отделителната система поради
по-късия пикочен канал; пиенето на течности помага за
профилактиката и лечението на тези инфекции.)
• Ресничките на
дихателния път
тласкат секрета и
уловените в него
частички към гърлото.
Когато този механизъм
не работи, напр. при
първична цилиарна
дискинезия или
кистофиброза, се
развиват хронични
дихателни инфекции.
http://currentsinbiology.tumblr.com
Строеж на
ресничка
Leigh et al. (2009)
http://en.wikipedia.org
Първичната цилиарна
дискинезия е
автозомно-рецесивно
разстройство, при
което всички реснички
(и камшичетата на
сперматозоидите) са
неподвижни. Най-често
мутацията е в гена за
двигателния белтък
динеин. На снимката се
вижда как динеиновите
“ръчички” на 9-те
периферни двойки
микротубули просто
липсват.
Още за лигавиците
• Техният секрет съдържа ензима лизозим, който разгражда
бактериалните клетъчни стени.
• Солната киселина в стомаха убива повечето патогени.
• Някои от оцелелите загиват при прехода в червото от “pH-шок”.
• Червата и влагалището имат нормална микрофлора, която се
конкурира с патогените. При жените в репродуктивна възраст
влагалището “отглежда” лактобацили, като секретира гликоген.
Лактобацили във
влагалищна намазка
(Verhelst et al., 2005)
2. Борба с патогени в тъканите
(вътрешни защити)
За да функционира организмът нормално, вътрешната му среда
трябва да е свободна от всякакви други организми.
Епителът на кожата и лигавиците е граница, отвъд която не се
допускат дори бактериите от нормалната микрофлора.
Кожата и лигавиците обаче често се нараняват, което отваря
път за инфекции. Някои патогени могат да проникнат и през
здрава лигавица.
Защитните механизми срещу проникнали в тъканите патогени
са два типа: хуморални (чрез разтворени белтъци) и клетъчни
(чрез пряко действие на клетки).
2.1. Клетъчни защитни механизми
Повечето клетки, които защитават организма от патогени, спадат
към разнородната група на левкоцитите ("бели кръвни клетки",
макар че не винаги се намират в кръвта).
Родословие на кръвните клетки и техните тъканни производни (хемопоеза)
F. Ishikawa (2011), Towards a radical treatment for leukemia
2.1.1. Фагоцитоза
Способността за фагоцитоза е примитивен белег на
еукариотната клетка. При гръбначните има не хранителна,
а защитна функция.
www.zazzle.com
Видове фагоцити
Два типа наши клетки са фагоцити: неутрофилите и макрофагите.
Blue Histology
Моноцит
(кръвен
макрофаг)
Неутрофил
(неутрофилен
гранулоцит)
Неутрофили
- Дребни
- Сегментирано ядро
(“полиморфоядрени”)
- В кръвообращението
- Краткоживеещи (1-2 дни)
Макрофаги
- По-едри
- Несегментирано ядро
(“мононуклеарни”)
- В различни тъкани
- Дългоживеещи
Мононуклеарна фагоцитна система
След кратък престой в кръвта моноцитите се настаняват в тъканите
като резидентни (тъканни) макрофаги. В различните тъкани те имат
различна морфология и, за жалост, имена.
Дендритните клетки, наречени така заради разклонените си
израстъци, са родствени на макрофагите и често се отнасят към тях.
Пример: Лангерхансовите клетки в кожата.
Тъкан (орган)
Кръв
Съединителна тъкан
Бял дроб
Черен дроб
Бъбрек
Гръдна кухина
Коремна кухина
Кожа
Става
Кост
Мозък
Име на мононуклеарните фагоцити
Моноцити
Хистиоцити
Алвеоларни макрофаги
Купферови клетки
Гломерулни мезангиални клетки
Плеврални макрофаги
Перитонеални макрофаги
Лангерхансови клетки
Синовиални клетки тип A
Остеокласти
Микроглия
Макрофаг под сканиращ електронен микроскоп (fineartamerica.com)
Разпознаване на обекта
Схемата показва
свързването на
Тол-подобния
рецептор TLR4 с
неговия лиганд –
бактериален
липополизахарид
(LPS). TLR4 подава
сигнал, който води
до ендоцитоза и
лизозомно
разграждане.
Клетките на вродения имунитет разпознават не определена
молекула от патогена, а цялостния облик на повърхността му, найвече вида и гъстотата на въглехидратните остатъци. Рецепторите,
отговорни за това разпознаване, се наричат “образ-разпознаващи
рецептори” (pattern recognition receptors), за да се разграничат от
специфичните рецептори за антиген на В- и Т-лимфоцитите.
Образ-разпознаващите рецептори на фагоцитите са от групата на
т. нар. Тол-подобни рецептори (Toll-like receptors).
Смилане на обекта
След това фагоцитът се прилепя към жертвата, поглъща я и
слива лизозомите си с фагозомата. Патогенът се убива чрез два
вида механизми: кислород-зависими (активни форми на кислорода)
и кислород-независими (лизозим, белтъци, увреждащи мембраната
и др.). Следва смилане от хидролитични ензими. Накрая мехурчето
с несмлените остатъци се слива с клетъчната мембрана.
Фагоцит в действие
Макрофаг с три погълнати микроспоридии (паразитни първаци).
Vemuganti et al., 2005
http://classes.midlandstech.edu
2.1.2. Извънклетъчно убиване
Този процес е функция на еозинофилите и NK-клетките.
Използва се, когато обектът е твърде едър за фагоцитоза.
Еозинофилите убиват паразити чрез дегранулация
Еозинофил в кръвна натривка
http://fyeahmedlab.tumblr.com
Еозинофилите, или
еозинофилните гранулоцити,
имат много гранули (лизозоми)
също като неутрофилите. Но
вместо да погълнат обекта, те
чрез екзоцитоза изливат върху
него съдържимото на гранулите
(извънклетъчна дегранулация).
Еозинофилите са главното
оръжие на вродения имунитет
срещу хелминтите. Намират се
в кръвта и субмукозните тъкани,
откъдето е най-вероятно да
дойде паразит.
NK-клетките убиват наши клетки чрез цитотоксичност
NK-клетките (natural killer – естествени убийци) са тип
лимфоцити. Те разпознават заразените с вирус клетки и някои
ракови клетки чрез образ-разпознаващи рецептори.
NK-клетките имат гранули с
белтък, наречен перфорин. Той се
излива върху прицелната клетка и
образува пори в мембраната й. NKклетката секретира и специална
протеаза (гранзим), която влиза в
прицелната клетка през порите от
перфорин и дава сигнал за апоптоза.
Ако клетката не умре доброволно
NK-клетки в кръвна натривка
чрез апоптоза, тя се лизира с още
Снимка Peter Maslak
перфорин чрез некроза.
Извънклетъчното убиване на наши собствени клетки се нарича
цитолиза или цитотоксичност. Извършват го и макрофагите. Те
секретират белтъка тумор-некротизиращ фактор (TNF), който при
определени обстоятелства предизвиква апоптоза.
2.2. Хуморални защитни механизми.
Комплемент
Има два основни хуморални защитни фактора:
• При нараняване кръвта се съсирва и прегражда пътя на
патогените.
• Кръвната плазма съдържа т. нар. комплемент – набор от
белтъци с изключително важна защитна роля.
Системите на съсирването и комплемента имат редица
прилики:
• Състоят се от плазмени белтъци, синтезирани в черния дроб.
• Повечето от тях са протеази, които нормално са във вид на
неактивни предшественици (пробелтъци).
• Главната им функция е да реагират на стимул, породен от
външно нараняване.
• Стимулът кара компонентите им да се активират един друг
чрез ограничена протеолиза, образувайки каскада.
Означения на компонентите на комплемента
• Повечето белтъци от комплемента се означават с C и номер,
свързан с хронологията на откриването им.
• След срязването им на две части по-голямата се означава с b,
а по-малката – с a.
• Ако даден компонент има ензимна активност, това се посочва с
хоризонтална черта над означението му.
Алтернативен път на комплемента
• Каскадата на комплемента има само един край, но няколко
възможни начала, наречени пътища (на активиране) на
комплемента.
• Тук ще разгледаме само един път на комплемента. Понеже е
бил открит втори, той се нарича “алтернативен”.
• Активира се от полизахариди от клетъчните стени на
бактериите и гъбите.
Начални етапи (до C3-конвертазата)
•
•
•
•
•
•
•
Най-важен измежду белтъците на комплемента е C3.
Той е неустойчив и понякога спонтанно се разпада до C3a и C3b.
По-важен е по-големият фрагмент C3b. Ако остане в плазмата, се
разгражда бързо. Но ако се адхезира върху микроб, се стабилизира.
Друг компонент, фактор B, се присъединява към C3b.
Протеаза, наречена фактор D, го реже до Ba и Bb. Малкото парче Ba
напуска.
Комплексът C3bBb има ензимна активност. Той срязва C3 до C3a и
C3b, затова се нарича C3-конвертаза.
C3bBb се стабилизира чрез свързване на допълнителен белтък –
пропердин или фактор P (не е показан).
www.mayamarkov.com
Действие на C3-конвертазата
• C3-конвертазата разгражда C3 много по-бързо, отколкото това
става спонтанно.
• Микробната повърхност около ензима скоро се облепя с
фрагменти C3b.
• Всеки от тях може да се включи в нова С3-конвертаза, така че
процесът се усилва чрез положителна обратна връзка.
www.mayamarkov.com
C3b улеснява фагоцитозата
• Фагоцитите имат по повърхността си рецептори за C3b.
• Затова поглъщат много по-лесно обекти, покрити с C3b.
• Такова улесняване на
фагоцитозата се нарича
опсонизация (от гр.
“застройвам, подготвям
за трапезата”).
“Парфюмът ми? Това
са всъщност
активирани белтъци от
комплемента. Харесва
ли ти?”
kriotawelt.blogspot.com
Крайни етапи
• Продуктът C3b може да се свърже и със самата C3-конвертаза.
• Полученият комплекс C3bBb3b е с променена ензимна активност.
Наричаме го C5-конвертаза, защото разгражда друг компонент на
комплемента – C5, до C5a и C5b.
• C5a се отделя, а C5b остава върху прицелната повърхност.
• С него последователно се свързват други белтъци, всеки от които
се ориентира по предишния: C6, C7, C8 и няколко молекули C9.
Комплексът C5b-C9 се нарича мембрано-атакуващ комплекс.
• C9 наподобява перфорина. Вмъква се в прицелната повърхност и
образува цилиндричен канал, пропусклив за вода и йони.
www.mayamarkov.com
Каналът, образуван от C9
• До 16 молекули C9 се свързват в цилиндър, който отваря пора с
диаметър 10 nm.
• Бактерия с дебела стена ще издържи на действието на C9, но
много други прицелни клетки ще бъдат лизирани.
Електронно-микроскопски снимки и схема на канала от С9 (Janeway et al., 2005)
Крайният резултат от каскадата на комплемента – комплексите C9
образуват отвори в мембраната на прицелната клетка.
• Възпалението е активиране на вродените защити (и клетъчни, и
хуморални) на място, засегнато от нараняване или инфекция.
• Основните му признаци са известни от древността: болка,
температура, зачервяване, оток и загуба на функция.
• За възпалението отговарят два типа клетки с костно-мозъчен
произход: мастоцитите и базофилите (базофилните гранулоцити).
• Те съдържат гранули, пълни с хистамин и други медиатори на
възпалението.
• Мастоцитите се
разполагат най-вече в
съединителната тъкан
под кожата, под
лигавиците и около
кръвоносните съдове
(т.е. където е найвероятно да нахлуят
патогени). Базофилите
са в кръвта.
www.ufrgs.br
2.3. Възпаление
Как се развива възпалението
• Щом получи сигнал, мастоцитът или базофилът се дегранулира,
т.е. отделя гранулите си чрез екзоцитоза.
• Като сигнали служат различни микробни съставки, фрагментите
С3а и С5а от комплемента и др.
• При нараняване някои мастоцити просто се разкъсват, със същия
резултат – съдържанието на гранулите им се освобождава.
• Медиаторите на възпалението не могат да навредят на патогена.
Те обаче мобилизират срещу него вродените защитни механизми.
Базофил (immunology-allergy.org)
Мастоцит (www.bu.edu/histology)
Действие на медиаторите на възпалението
• Капилярите се разширяват (мястото се зачервява) и стените им
стават по-пропускливи.
• В резултат кръвна плазма, носеща хуморални защитни фактори,
нахлува от капилярите в околната тъкан и причинява оток.
• При разширението на капиляра между клетките от стената му
остават празнини. Левкоцити от кръвта, привлечени чрез
хемотаксис, минават през празнините. Това се нарича диапедеза.
• Температурата на мястото се
повишава, за да се ускорят
всички процеси.
• Медиаторите и отокът
причиняват болка, а тя ни кара
да щадим възпаления орган.
Диапедеза: лилавата клетка е
фагоцит, розовите – съдов
ендотел. Върху клетките са
показани белтъци, участващи в
адхезията и хемотаксиса.
(Опростено от Kunkel & Butcher, 2003)
Пример за местно възпаление
След порязване мастоцитите отделят хистамин, който кара
близките капиляри да се разширят. От тях прииждат неутрофили и
моноцити. Моноцитите узряват до макрофаги. Неутрофилите,
дендритните клетки и макрофагите отделят вещества, стимулиращи
възпалението. Неутрофилите и макрофагите освен това
фагоцитират проникналите бактерии.
http://cnx.org
http://www.biologymad.com
Системни ефекти на възпалението
Възпалението в
резултат на инфекция
може да засегне цялото
тяло. Активираните
макрофаги отделят
белтъка интерлевкин 1
(IL-1). Той действа и на
мозъка. Води до висока
температура, умора,
сънливост и липса на
апетит. Това улеснява
борбата с патогените.
Схемата показва как IL-1
действа на мозъка и
надбъбречните жлези. PVN
е паравентрикулното ядро
в хипоталамуса. Опростено
от Turnbull & Rivier (1999).
3.4. Интерферони
Интерферон алфа и бета са главно вродено защитно средство
срещу вируси. Тези белтъци се синтезират и секретират от
заразените с вирус клетки и се свързват с рецептори по
съседните клетки като сигнал за вирусна опасност. Това
предизвиква синтеза и активиране на два важни ензима.
Първият е протеинкиназа и инактивира
фактора на инициация
на транслацията eIF-2
чрез фосфорилиране.
Вторият ензим е
рибонуклеаза, която
разгражда мРНК.
Така клетката спира
да синтезира
собствените си
белтъци, за да не
позволи синтеза на
вирусни.
http://cnx.org
www.studyblue.com