Dorilarning salbiy ta’sirlari Reja: 1. Asosiy fashakologik ta’siri bilan birga 2. Kechadigan salbiy ta’sirlari 3. Dorilarning zaharli ta’siri 4. Dorilarga allergik reaksiyalar 5. Dorilarga urganib solish (qaramlik) 6. «to‘xtatish» sindromi 7. «ug‘irlash» sindromi Jsst ma’lumotlariga ko‘ra, dorilarni davolash, tashxis qo‘yish va kasalliklarning oldini olish maqsadida ishlatish jarayonida kuzatiladigan organizm uchun zararli ta’siri dorilarning salbiy ta’siri deb hisoblanadi. Dorilarning salbiy ta’siri patogeneziga qarab quyidagi guruhlarga bo‘linadi: 1. Asosiy farmakologik ta’siri bilan birga kechadigan salbiy ta’sirlar. 2. Zaharli ta’siri. 3. Allergik ta’siri. 4. Dorilarga o‘rganib qolish. Aniq klinik holatlarda davolash maqsadida yuborilgan dori moddalari bir vaqtning o‘zida turli ko‘rinishdagi sezuvchan qurilmalarga ta’sir qilishi natijasida kuzatiladigan va davolash maqsadlariga javob bermaydigan ta’sirlarga salbiy ta’sir deyiladi. Masalan, yurak glikozidlari terapevtik miqdorda miofibrillalardagi q +, na+ atfazani falajlab yurak mushagi qisqarishini kuchaytiradi, bir vaqtning o‘zida tomirlardagi k+ na+, atfazani falajlash hisobiga periferik qon tomirlar qarshiligiii kuchaytirishi mumkin. Bu holatda yurak glikozidlarining keyingi ta’siri salbiy ta’sir hisoblanadi. Antianginal, gipotenziv maqsadlarda yuborilgan kalsiy nasosini falajlovchilar, oshqozonichak tizilgisi tomonidan ich qotishiga sabab bo‘lishi mumkin, bularning keyingi ta’siri ularning salbiy (noxush) ta’siri hisoblanadi. Yallig‘laiishga yoki allergiyaga qarshi ishlatiladigan glyukokortikoidlar qandli diabet, podagra, oshqozonichak tizilmasida eroziv yaralar chaqirishi mumkin, ularning keyingi ta’siri salbiy (noxush) ta’sir hisoblanady. Spazmolitik maqsadlarida yuborilgan atropin sulfat chaqirgan og‘iz qurishi, yurak urishlar sonynyng haddan tashqari ortishi ham uning salbiy ta’sirlari hisoblanadi. Ba’zi dorilarning salbiy ta’siri ularning terapevtik ta’siri natijasida ham kelib chiqishi mumkin. Masalan, ta’sir doirasi keng antibiotiklar chaqiradigan ich ketish ularga chidamli stafilokokklar o‘sishi yoki ular chaqiradigan disbakterioz natijasida kelib chiqishi mumkin. Dorilariing salbiy ta’siri ularning miqdoriga bog‘liq bo‘lmaydi. Dorilarning zaharli ta’siri Dorilarning zaharli ta’siri, dorining qon plazmasidagi miqdori ortib ketishi, yoki to‘qima qurilmalarining doriga sezuvchanligi ortib ketishi natijasida kelib chiqishi mumkin. Birinchi holatda dorining zaharli ta’siri bemor uchun adekvat miqdor yuborilganda yoki dorilar farmakokinetikasi o‘zgargan holatlarda (ularning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi kamayganda va uning sof ko‘rinishdagi miqdori ortib ketganda, dorilar biotransformatsiyasi sekinlashganda, buyraklar bilan chiqib ketishi susayganda) yuz berishi mumkin. Dorilar kinetik ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi bir vaqtda ishlatilgan dorilarning o‘zaro ta’siri hamda dorilar kinetikasida ishtirok etuvchi ferment tizilmalari faoliyatining buzilishi bilan ham bog‘liq bo‘lishi mumkin. Dorilarning zaharli ta’sirining ikkinchi sababi to‘qima qurilmalarining doriga sezuvchanligi ortib ketishi — idiosinkraziya hisoblanadi va tug‘ma (genetik determinatsiyalangan) yoki turli kasalliklar natijasida orttirilgan bo‘lishi mumkin. Dorilarga sezuvchanlikning ortib ketishi dorilar biotransformatsiyasi bosqichida uchrab, dorilarning turli biologyk reatyontlar bilan o‘zaro ta’syry natyjasida yuz beradi. Buning asosiy sabablaridan biri dori biotransformatsiyasida qatnashadigan fermentlarning yo‘qligi yoki ular faolligining susayishidir. Masalan, salitsilatlar, sulfanilamidlar va nitrofuranlar keltirib chiqaradigan gemoliz ko‘proq glukoza6fosfatdegidrogenazalar yetishmasligi natijasida kelib chiqadi. Dorilarning zaharli ta’siri mahalliy (terining qitiqlanishi natijasida turli teri toshmalari, nekroz, tromboflebit) yoki umumiy (gipoglikemiya — antidiabetik dorilar, gipotenziya qon bosimini tushiruvchi dorilar, depressiya — antidepressantlar, markaziy simpatolitiklar) ko‘rinishida uchrashi mumkin. Dorilarning zaharli ta’siri ko‘proq terapevtik diapazoni kam bo‘lgan, ayniqsa, organizmda to‘planish xususiyati yuqori bo‘lgan dorilar (antiaritmik, aminoglikozidlar, sitostatiklar) ishlatilganda uchraydi. Buyraklar orqali o‘zgarmagan holda ajraladigan dorilar (yurak glikozidlari) yoki jigarda metabolizmga uchraydigan dorilar (antiaritmik, trankvilizatorlar)ning qondagi miqdori bu a’zolar faoliyati buzilganda ortib ketishiga va salbiy ta’sirlari paydo bo‘lishiga sabab bo‘ladi. Dorilarning jigar biotraisformatsiyasida ishtirok etuvchi fermentlar tizilmasi ishining falajlanishi dorining qondagi miqdori ortib ketishining asosida yotadi. Ferment tizilmasining falajlanishi qaytar yoki qaytmas darajada bo‘lishi mumkin. Dorining to‘qima qurilmalari bilan bog‘lanishi (kovalent, elektrostatik bog‘lanishlar) dorilardan qaytmas zaharlanishlarga sabab bo‘ladi. Dorilardan zaharlanishning umumiy qonunlarini kuzatib, hayot uchun zarur a’zolar faoliyati buzilgan hollarda o‘ziga xos kechishini esda tutish kerak. Jigar gepatotsitlari qobig‘i jarohatlanganda, yuqori reaksiyali tabiatga ega bo‘lgan (peroksidlar va gidroperoksidlar) sof radikallar hosil bo‘ladi. Dori moddalari o‘zaro ta’sirga kirishib bu qurilmalar yuzasida o‘ziga xos o‘zgarishlar yuz berishi mumkin, bu o‘zgarishlar hujayra butunligi buzilishiga olib kelishi mumkin. Masalan, metgemoglobin hosil qiluvchi dori moddalari gemoglobinning kislorod tashish faolligi falajlanishiga olib kelishi mumkin. Ba’zi guruhdagi dorilar eritrotsitlarni buzib gemolizga sabab bo‘lishi mumkin. Organizmda pirouzum, sut kislota, mayda molekulali Moy kiblogalary miqdbrynyng ortyshi, koayetishmyychiligi, elektr va kislotaishqor muvozanatining buzilishi, k+, na+ atfaza faolligining susayishi, membranalar o‘tkazuvchanligining ortishi dorilarning zaharly ta’siri yuzaga chiqish patogenezida katta o‘rin tutishy mumkyn. Ba’zi dorilarning birlamchi zaharli ta’siri natijasida antigenlar hosil bo‘lib, antitela biosinteziga va organizm sezuvchanlygining ortib kyotishyga sabab bo‘lishi mumkin. Shu sababli ba’zi vaqtlarda d,orilarning zaharli ta’sirini bir vaqtning o‘zida allergik ta’sir deb qarash xam mumkin. (masalan, layel sindromi, toksikodermiya). Dorilarning zaharli ta’siri ularning ko‘proq ayrim a’zolarga tanlab ta’sir qilishiga bog‘liq bo‘ladi (jigar, buyraklar, o‘rta quloq, markaziy asab tizilmasiga tanlab ta’siri). Dorilar erkak va ayol jinsiy hujayralarining takomillanishiga ta’sir qilib, xromosomalar aberratsiyasi va mutatsiyasiga ta’sir qilishi mumkin. Dorilarga allergik reaksiyalar Allergik reaksiyalar ko‘p dorilarga xos bo‘lib, organizmni oldindan. Doriga sezuvchanligi oshgan bemorlarda uchraydi. Dorilarga allergiya ularning miqdoriga bog‘liq bo‘lmagan holda uchraydi. Allergik reaksiyalarning kuchi dorining xossalari, kiritish yo‘li, bemorning individual va spetsifik sezuvchanligi bilan belgilanadi. Dorilarga allergiya asosida mayda molekulali dori moddalarining qon plazmasi proteinlari bilan birikib antigen xususiyatli birikmalar—«gaptenlar» hosil qilishi yoki oqsillarning atsetillanishi ularga antigenlik tabiatini berishi yotadi. To‘qimalarning allergiyalanishi 4 xil ko‘rinishda yuz berishi mumkin. Birinchi tipdagi allergik reaksiyalar benzilpenitsillin, streptomitsin, novokain, v vitamini, turli vaksina va zardoblar qayta yuborilganda uchraydi va anafidaktik shok, bronxlar spazmi yoki eshakem kabi klinik belgilar bilan namoyon bo‘ladi. Dorilarga anafilaksiya immunologik jarayon bo‘lib, semiz hujayralar va bazofillarda uchraydigan ige antigeni ishtirokida kechadi (semiz hujayra va bazofil Larning buzilyshi ko‘p miqdordagi allergiya myodiatorlari gistamin, bradikinin, serotonin), sekinlik bilan reaksiyaga kirishuvchi a substansiya hosil bo‘lishi bilan kechadi. Birinchi tipdagi allergik reaksiyalar ichida bemor hayoti uchun eng xavflisi anafilaktik shok bo‘lib, allergiya mediatorlari ta’sirida periferik mayda qon tomirlar o‘tkazuvchanligining ortishi, qon bosimining tushib ketishi, trombotsitlar yopishqoqlik xususiyatining kuchayib ketishi kabi klinik belgilar bilan kechadi. Xinidin, fenatsetin, salitsilatlar, sulfanilamidlar, penitsillinlar, sefalosporinlar, metildofa va boshqa qator dorilar periferik qon shaklli elementlari yuzasidagi oqsillar bilan birikib sitotoksik ta’sir qiluvchi antigen kompleksini hosil qiladi. Bu antigen kompleksi gumoral antitelalar hosil bo‘lishini kuchaytiradi, hosil bo‘lgan antitelalar qon shaklli elementlari yuzasiga so‘rilib, ularniing buzilishigatsitotoksik immun jarayonga sabab bo‘ladi (ikkinchi tipdagi reaksiya). Bu jarayonning rivojlanishida faollovchi antitelalar kompleksi hosil bo‘lishi asosiy o‘rin tutadi. Sitotoksik ta’sir etuvchi bu moddalar — anemiya, trombotsitopeniya va agranulotsitozga sabab bo‘ladi. Uchinchi tipdagi allergik reaksiyalar igm, igg immunoglobulinlarni biriktiruvchi zaharli immunkomplekslar hosil bo‘lishi bilan bog‘liq. Bu komplekslar qon tomirlari bazal membranasida va ularni o‘rab turgan to‘qimalarda topilgan. Hosil bo‘lgan komplekslar gistaminni, kinin tizilmasini faollashtiradi va trombotsitlar yopishqoqligini oshirib, mikrotromblar paydo bo‘lishini va qon tomirlarni toraytiruvchi aminlar hosil bo‘lishini ko‘paytiradi. Allergik zararlanish rivojlangan joyga qarab vaskulit, dermatit, nefrit, alveolitlar ko‘rinishida namoyon bo‘lishi mumkin. Komplementning ortiqcha faollashuvi natijasida kininlar, serotonin, gistaminning ortishi natijasida anafilaktik shok rivojlanishi mumkin. Bu tipdagi (iv tip) allergik reaksiya zardob kasalligi kelib chiqishida asosiy o‘rin tutadi. Penitsillinlar, sulfanilamidlar va qator boshqa dori moddalari yuborilgach 8—10 kundan keyin zardob kasalligiga o‘xshash simptomlar (teri toshmalari, teri qichishi, tana haroratining ko‘tarshshshi, artralgiya va limfoadenopatiya) yuzaga kelishi mumkin. Iv tipdagi allergik reaksiyalar ko‘proq dori yuborilgandan so‘ng 24—48 soatdan keyin astasekinlik bilan rivoj topadigan (tuberkulin tipida) allergik reaksiya bilan xarakterlanib, hujayra immuniteti ko‘rinishida kechadi. Bu tipdagi allergik reaksiyalarning asosiy mediatori limfokininlar (yuqori molekulali polipeptid, oqsil yoki glikoproteid tabiatli) bo‘lib, sensibilizatsiyalangan tlimfotsitlarning allergenlar bilan o‘zaro ta’siri natijasida hosil bo‘ladi. Bu tipdagi allergik reaksiyalar dermatit hamda ko‘chirib o‘tkazilgan a’zolar (buyrak, jigar)ning organizm tomonidan qabul qilinmasligi ko‘rinishida bo‘lib, allergenlar transdermal yo‘l bilan tushganda uchraydi. Dorilarga nisbatan paydo bo‘ladigan reaksiyalarning klinik belgilari rivojlanish tezligiga qarab 3 turga (tipga) bo‘linishi mumkin. Birinchi turdagi reaksiyalarrga: eshakem, bronxial astma, gemolitik anemiya, anafilaktik shok kirib, bu reaksiyalar dori yuborilgach o‘tkir, ba’zan bir necha daqiqalar yoki bir soat davomida kelib chiqadi. Dori kiritilgach bir necha soat yoki kunlardan keyin kelib chiqadigan reaksiyalar o‘rtacha tezlikda yoki sekinlik bilan rivojlanadi va shilliq parda yoki teri tomonidan (eshakem, dermatit, angionevrotik shish, eksfoliativ dermatit, nekrotik epidermoliz, kon’nyuktivit), kollagenozlar (periartriit, teri sili, artralgiya), qonning zararlanishi (agranulotsitopeniya, aplastik anemiya, trombotsitopeniya), tana haroratining ko‘tarilishi, rinit, bronxial astma, buyraklar, jigar, yurakqon tizilmasi faoliyatining buzilishi ko‘rinishida kechishi mumkin. Dori moddalari salbiy ta’sirlarining klinik kechishini og‘irengilligiga qarab quyidagi guruhlarga bo‘lish mumkin; o‘lim bilan tugaydigan (fetal ko‘rinishi) anafilaktik shok; og‘ir (morganyiadamsstoks sindromi), layel sindromi bilan kechadigan salbiy ta’sirlar; dori berish to‘xtatilgach kelib chiqqan noxush ta’sirlarda davo talab qiladigan o‘rtacha og‘irlikda kechadigan salbiy ta’sirlar; dori berishni to‘xtatish yoki miqdorini kamaytirish, maxsus davo talab qilmaydigan va dori berish to‘xtatilishi bilan o‘tib ketadigan yengil salbiy ta’sirlar. Dorilar chaqiradigan salbiy ta’sir xavfini to‘g‘ri aniqlash uchun dorilardan kelib chiqadigan salbiy ta’sirlarning kelib chiqishini ko‘paytiradigan va ularning kechishini og‘irlashtiradigan omillarni hisobga olish kerak: — dori moddalari ta’sir qiladigan a’zo va tizilmalarning funksional holatini; — dori to‘g‘ridanto‘g‘ri ta’sir qiladigan a’zolarning yashirin yoki aniq kasallik holati, jigar, buyraklar faoliyatining buzilishi natijasida dorilar biotransformatsiyasi klinik kechishining og‘irengilligi,u yoki bu tizilmaning zararlanish tabiati va og‘irengilligi bilan belgilanadi. Dorilarning so‘rilishi va biotransformatsiyasida oshqozonichak tizilmasi katta o‘rin tutadi. Shu sababli oshqozonichak tizilmasi tomonidan kelib chiqadigan dorilarning salbiy ta’siri patogenetik kelib chiqish mexanizmiga qarab turlicha bo‘lishi mumkin. Oshqozonichak tizilmasi tomonidan uchraydigan salbiy ta’sirlar kelib chiqishi dori moddalarining bu tizilmadan to‘g‘ridanto‘rri ta’sirlanishi yoki dorilarning jigar va ichakdagi biotransformatsiyasining izdan chiqishidan vujudga kelishi mumkin. Bunda dori yoki uning metabolitlarining bu a’zolar bilan ta’sirining davomiyligi va tabiati katta o‘rin tutadi. Oshqozonichak tizilmasi tomonidan dorilar chaqiradigan allergik reaksiyalar tez yoki astasekinlik bilan rivojlanishi mumkin. Ular klinik belgilariga qarab, turlituman bo‘ladi va dorilar chaqiradigan kasalliklar ichida katta guruhni tashkil qiladi va oshqozonichak tizilmasida yaralar paydo bo‘lishi, gastrit, enterit, gepatitlar ko‘rinishida kechadi. Dorilarga allergik reaksiya natijasida jigar kam zararlanadi va bu zararlanish jigar parenximasining yallig‘lanishi natijasida kelib chiqadigan tiqilib qolish sariqligi ko‘rinishida kechadi. Masalan, izoniazid jigar parenximasini zararlasa, fenotiazinlar — tiqilib qolish sariqligini vujudga keltiradi. Siydik ajratuvchi a’zolarning dorilarni organizmdan ajralib chiqish o‘rnining o‘ziga xosligi tufayli ular dorilarning salbiy ta’siriga ko‘proq uchraydi. Buyrak tizilmasida va buyraklar limfa bo‘shliqlarida qonga nisbatan dorilar miqdori yuqori bo‘lishi hamda buyraklar qon aylanishining yuqoriligi, buyrak Larning dori biotransformatsiyasi va eliminatsiyasidagi o‘rni, buyraklar to‘qimasining dorilar bilan uzoq vaqt to‘qnashuvi ularning salbiy ta’sir qilishi uchun qulay imkoniyat yaratadi. Dorilarning eng xavfli salbiy ta’siri nefrit va nekronefroz hisoblanadi. Buyraklar to‘qimasi zararlanishining patogenetik mexanizmida ko‘proq buyrak to‘qimasining dorilardan to‘g‘ridanto‘g‘ri zaharlanishi yotadi. Ba’zan nefronning zararlanish asosini immun javobning buzilishi tashkil qilib, bunda ko‘proq nefron qurilmalari, asosan bazal membrana oqsil denaturatsiyasi yotadi. Aitibiotiklar, sitostatiklar proksimal kanalchalar va genli halqasi fermentlari tizilmasi ingibitorlari bo‘lib, ularda qaytmas o‘zgarishlarga sabab bo‘lib, faoliyatining buzilishiga olib keladi. Ba’zi hollarda dorilar va ularning metabolitlari nefron strukturalari bazal membranasi, kanalchalar, tomirlar atrofida va interstitsiyda to‘planib qolishi ham mumkin. Ularning buyrak jomchalarida to‘planib qolishi buyraktosh kasalligiga olib kelishi mumkin. Bunga sulfanilamidlar misol bo‘la oladi. Dorilar chaqiradigan nefropatiyalar simob, oltin, sulfanilamidlar, antibiotiklar, analgetiklar ishlatilganda ko‘proq uchraydi. Nefropatiya simptomlari, laboratoriya o‘zgarishlariga qarab buyrakning qaysi k%ismi, ya’ni buyrak jomchalari yoki kanalchalari va interstitsiyning ko‘proq zararlanganligini farqlash uni davolashda vrach taktikasini tanlashga yordam beradi. Yurak qon tomirlarining dorilardan zararlanishi fleboskleroz, flebit, vaskulitlar ko‘rinishida kechishi mumkin. Sulfanilamidlar, dikumarinlar, rezerpin preparatlari miokardit, perikarditga sabab bo‘lishi mumkin. Dorilar nafas yo‘llari orqali kiritilganda yuqori nafas yo‘llarining qitiqlanish belgilari (tumov, hiqildiq shishi, traxeobronxit) yuzaga kelishi mumkin. Qon hosil qiluvchi a’zolar va periferik qon tomonidan dorilar: dvs sindromi, pansitopeniya, agranulotsitoz belgilarini chaqirishi mumkin. Keyingi yillarda dorilarga ruhiy va jismoniy o‘rganib qolishga qarshi kurashga katta e’tibor berilmoqda. Dorilarga urganib solish (qaramlik) Dorilarga o‘rganib qolish inson ruhiy va jismoniy vujudida ma’lum o‘zgarishlar bilan kechadigan holat bo‘lib, ma’lum guruhdagi dorilarni inson ruhiy va jismoniy kayfiyatida yengillik sezish uchun ichadi, o‘rganib qolgan dorilarni kiritish to‘xtatilganda ruhiy va jismoniy jihatdan og‘ir iztirobga tushadi. Dorilarga o‘rganib qolish (qaramlik) ma’lum shartli reflektor aloqalar yoki dorilarning markaziy asab tizilmasida kechayotgan ba’zi neyromediator va biokimyoviy jarayonlarga ta’siri bilan bog‘liq. Opiy guruhiga kiruvchi og‘riq qoldiruvchi dorilarga qaramlik ularning opiat qurshshalari yoki endogen ligandlari (endorfin va enkefalinlar) ta’siridan bo‘lsa kerak degan taxminlar bor. Dorilarga ruhiy qaramlik markaziy asab sistemasiga ta’sir qiluvchi dorilarga patologik talpinish bo‘lib, bu dorilar to‘xtatilganda inson ruhiy kayfiyatida abstinensiya (kayf) ko‘rinishida kechadigan diskomfort yuzaga keladi. Dorilarga jismoniy qaramlik o‘rganib qolingan dorilarni organizmga kiritish to‘xtatilganda abstinensiya (kayf) hodisasi bilan tavsiflanadigan holat hisoblanadi (opiy guruhidagi dorilar). Hozirgi kunda bunday holatlarning oldini olish va davolash bilan narkologik markazlar shug‘ullanadi. «To‘xtatish» sindromi Iste’mol qilib yurilgan ba’zi dorilarni kiritish to‘xtatilganda kelib chiqadigan organizm holati bo‘lib, bunda kasallikning qaytalanishi kuzatiladi. Masalan, klofelin berish to‘xtatilganda gipertoniya (xafaqon) xuruji, xinidin to‘xtatilganda yurak ritmi buzilishining kuchayishi, antianginal dorilar to‘xtatilganda yurak sohasidagi og‘riqning kuchayishi kuzatilishi mumkin. «Ug‘irlash» sindromi Ba’zi bir dorilar ayrim a’zo yoki uning ma’lum sohasi faoliyatini yaxshilash hisobiga a’zoking qolgan qismi faoliyatining buzilishiga sabab bo‘lishi mumkin. Masalan, kuchli vazodilyatatorni ishlatish qon tomirlari normal a’zo yoki tizilmalar faoliyatini yaxshilash hisobiga qon tomirlari sklerozga uchragan a’zo (yurak) yoki uning biror qismiga qon kelishini kamaytirib, ishemiyaga olib kelishi mumkin. Masalai, stenokardiya og‘irlashishi mumkin. Doriga chidamlilik, dori samarasizligi dori miqdorini ko‘paytirish hisobiga qoplanadi, bu esa o‘z navbatida dorining zaharli (salbiy) ta’sirini keltirib chiqaradi. Bu hodisa asosida ko‘proq doriga individual sezuvchanlikning kamayishi yotadi.