- MEDICINĂ INTERi~Ă REUMATOLOGIE
SlJB REDACTIA
't
PAiJLINA CIUREA
EDITURA MEDICALĂ UNIVERSITARĂ CRAIOVA
. . 2013 -
-- Lucrarea a fost aprobată în ConsiîiuTprofesoral afYacuîtaţtTae-Meiuciiil---------~
389/02.02.2013
Descrierea CIP a Bibliotecii N afionale a României
: reumatologie / Paulina Ciurea (sub
Medicină internă
red.)
Craiova : Editura Medicală Universitară, 2013
Bibliografie
Index
ISBN 978-973-106-207-S
I. Ciurea, Paulina (coord.)
616-002. 77(075.8)
EDITURA MEDICALĂ UNIVERSITARĂ CRAIOVA.
Acreditat! CNCSIS Nr. 54/2001
Str. Petru Rareş 2-4, 20065~ Craiova
Tel / Fax: +40 25 I 502 179
e-mail:
editura.medicala.universitara@gmail.com
\
· Copyright© 2013 Edit1:1ra Medicali Universitarii
Toate drepturile asupra acestei ediţii sunt rezervate EMUC. Orice reproducere integrală
sau parţială , prin orice procedeu, a unor pagini din această lucrare, efectuate fru-ă
autorizaţia editorului este ilicită şi constituie o contrafacere. Sunt acceptate reproduceri
strict rezervate utilizării individuale sau citări justificate de interesul ştiinţific, cu
specificarea respectivei citări.
Copyright© 2013 Editura Medicali Universitari
AU rights reserved. This book is protected by copyright. No part of this book may be
reproduced în any form or by any means, including photocoying, or utilized by any
. informaqtion storage and retrival system without ~ritten permision from the copyright
owner.
Tiparul REPROGRAFIA UNIVERSITĂŢII DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA
Comanda 610/2013
Tiraj 200 + 40 ex
AUTORI
Paulina Ciurea
Prof. univ. Disciplina Medicină.
intemă-Reum.atologie
Anca Roşu
Prof. univ. Disciplina Medicină
internă-Reumatologie
FJorentin Vreju
Asist. univ. Disciplina Medicină
internă-Reumatologie
Anca Emanuela Muşetescu
Asist. univ Disciplina Medicină
internă-Reumatologie
Ioana
Cojocaru-Goliţi
Asist. univ Disciplina Medicină
internă-Reumatologie
Cristina Hoancă
Asist. univ Disciplina Medicină
internă-Reumatologie
Tehnoredactare computerizată: Dr. Florentin Vreju
PREFAŢĂ
Dinamica progreselor înregistrate în reumatologie impune o actualizare a
informaţiilor şi aplicării
Faptul
că
lor in practica medicală.
prima
ediţie
a volumului s-a bucurat de aprecieri din partea
sh,1denţilor şi medicilor motivează iniţiativa
de reeditare a acestuia.
Structura primei ediţii este în mare păstrata fn volumul actual abordând
temeţtica curriculară
didactic. De aceea pe
şi
a disciplinei de reumatologie în vederea optimizării procesului
langă
actualizarea domeniilor de patogenie, strategii dignostice
terapeuticet s-a dorit, prin sintetizarea
informaţii/or,
focalizarea procesului de
instruire spre inţelegerea integrată.
Noţiunile
teoretice
şi practice
sunt redate în secvenţa
logică,
având ca sursă o
bibliografie vastă, recentă şi o experienţă solidă rezultată din ingrijirea pacienţi/or.
Considerăm că
este o lucrare pentru toate perioadele de
permite o lecturarefacilă şi accesibilă,
pregătire,
care
aptă pentru rememorare.
Menţinând experienţa expunerii academice, volumul Atfedicină internă -
Reumatologie - editia-2013 - rezultat al efortului de
pregătirea postuniversitară,
echipă,
constituind un real suport
poate fi valorificat
ştiinţific
şi
în
util medicului
specialist.
AUTORII
-Cuprins-
Prefaţă......................................................................................... .
pg.5
Cuprins....................................................................................... .
pg„7
..
.
.
Lupus entematos s1stem1c .......................................................... . pg.9
Sclerode,nnia.............................................................................. . pg.49
II.
. . . D
. .
Po 11m.1oz1ta. em1.atomtoz1ta••••••..••.••.••.•••.••.•.••......•••...••......•..... pg.65
III.
Boala mixtă de ţesut conjunctiv.................................... :............ . pg. 77
IV.
Vasculitele sistemice................................................................... . 85
V.
Poliarterita nodoasă.............. ,.............................................. . pg.85
Gran.ulomatoza Wegener.................................. o••················· pg.91
Angeita alergică şi granulomatoasă Churg - Strauss.......... . pg.95
Arterita cu celule gigan.te............................ ··················.······· pg.99
.
·b·1·
Vascu11.ta de hip~rsens1
1 1zare.............................................. pg. 103
P1.1rp1.lra Henoch - Schonlein.............................................. . pg. 107
Boala Behcet.............................................................................. . pg. 113
VI.
VII. Eritemul nodos ....... ,. ...................................................................... . pg. 119
VIII. Poliartrita reumatoidă................................................................... . pg. 123
Sindromul Sjl>gren....................................................................... . pg. 155
IX.
pondii o artropati..1 seronegati've .................................................. . pg. 161
S
X.
I.
Spondilita anchilozantă....................................................... .
pg. 163
Artnta reactivă...................................................................... ~ .. pg. 177
.
. .
Artrita psonazic ................................................................. . pg. 185
Artritele enteropatice........ ~ .................................................. . pg. 195
ă
XI.
XII.
XIII.
XIV.
Guta.. ., ........ _............. _..............
li . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . , • • • • • • • • • • • " • • • • • • •
A.rtroza. ..•• =,. e •• , . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
pg.201
pg.213
Osteoporoza................................................................................ . pg„227
.b -.;•
._
D merea 1om, ara Joasa ....................................................................... . pg.243
Bibliografie
pg.253
Capitolul I
LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
Detinţie
Lupusul eritematos sistemic este o afecţiune inflamatorie cronică cu etiologie
neprecizată, caracterizată prin:
- o varietate de manifestări clinice„ ca unnare a interesării multisistemice;
- producere în exces a unei diversităţi de autoanticorpi:1 specifici fiind anticorpii
antinucleari - în special anticorpii anti ADN-nativ; lt â;J ~ c.J.~l..,
.
-
evoluţie ondu1antă
-
prognostic variabil, în raport de afectarea viscerală.
cu perioade de exacerbări
şi
remisiuni;
Lupusul eritematos sistemic, prin varietatea manifestărilor clinico-imunologice
pe care le realizează, reprezintă prototipul bolilor imune sistemice.
JAv :&._..~ ~VLv~1v't: ~,c;.J,u.l.. ~
Istoric.
Termenul de lupus, etimologic provenind din latină - cu sensul de « lup .>>,
datează încă din Evul Mediu, definind leziunile cutanate caracteristice bolii, aspectul
fiind
asemănător muşcăturii
de lup.
Moritz Kaposi descrie în 1872 manifestările clinice multisistemice ale bolii.
Secolul XX aduce cele mai importante date de imunologie, patogenie şi histopatologie
- test fals pozitiv pentru lues ( 1907), fenomenul lupic şi celula lupică ( 1948- Hargraves,
Richmond şi Morton), anticoagulantul lupic (1952), anticorp1i antifosfolipidici ( 1957)
în 1971 sunt formulate primele criterii de diagnostic, revizuite ulterior în 1982.
Epidemiologie
Prevalenţa
.
LES - este
estimată
la la 15 - 50 1a 100000 cazuri, mai
înaltă
1'n
mediul urban:
-
diferenţele rasia1e sau etnice sunt pregnante la rasa neagră„ de 3 ori mai
frecvent afectată comparativ cu cea albă, probabiJ în .re1afie cu variabilitatea
genetică şi
-
cu expunerea 1a factori de mediu;
prevalenţă crescută la femei, 90% din cazuri, frecvent în perioada fertilităţii,
vârsta de debut fiind cuprinsă între 15-45 de ani;
la bărbaţi frecvenţa bolH mult mai scăzută; raportul - femei/bărbati este estimat
1a 5/ 1 sau 9/ 1 după diverse statistici.
Etiopatogenie
În determinismul LES sunt implicaţi factori genetici, factori de mediu şi alterări
imune complexe.
►
Predispoziţia genetică
-
-
este argumentata de
agregarea familiala, în asociere cu complexul major de histocompatibilitate
(CMH) şi cu alte boli imune;
riscul crescut de boală la rudele de gradul I ale pacienţilor cu LES şi la gemenii
monozigoţi (25-75%) comparativ cu heterozigoţii (l-3%);
incidenţă crescută a altor afecţiuni autoimune sau a unor anomalii imune;
9
identificarea genelor asociate susceptibilităţii pentru boală, ce aparţin
C.l\-1H de clasă II (HLA-DR, DQ ) şi clasă III (C2, C4); haplotipuri „ cum
sunt HLA-DR2, DR3, HLA-B8 - întâlnite la rasa albă, în timp ce
populaţia de culoare incidenţă mai mare ·a antigenelor HLĂ-DR3 şi
DR7;
.,
relatia regiunilor DQa şi DQP - cu producţia autoanticorpilor de tip anti-Ro şi
-
anti-La ce definesc subseturi clinice de boală;
prezenţa
altor autoanticorpi
antiSmith, anti-UlRNP, antiADN,
antinucleoz~~, anti C 1q;
identificarea. unor gene no11-Clnll localiz.ate la nivelul cromozomilor t, 2 şi 1O:
genele MBP (manose binding protein), TNFa, receptorului limfocitelor T, IL-6,
CRl, allotipurile IgGm şi genele receptorului Fer;
riscul crescut de boală determinat de unele gene ; astfel, polimorfismul
FcyRHA se asociază cu nefrita la afro--americani şi la coreeni, iar al Fc-yRIIIA
se corelează cu LES la hispanici şi populaţia albă.
Rolul factorilor genetici în producerea bolii este argumentat şi de experimentele
pe modele animale. Au fost studiate anumite linii de şoareci (NZB, NZW, NZB/ NZW,
hibridul FI, MRL-lpr, care au dezvoltat lupus în mod spontan.
►
Factorii endocrini
Rolul honnonilor este susinut de:
- predominanţa netă a bolii la femei în perioada fertilită/ii precum şi incidenţa
crescută comparativ cu sexul masc~lin;
- implicarea ca imunomodulato1i, hormonii estrogeni realizează amplificarea
răspunsului imun, în timp ce testosteronul are rol inhibitor;
- alterările metabolismului estrogenilor şi androgenilor - În sensul creşterii 16ahidroxiestronei, care favorizează agravarea bolii precum sau al scăderii
nivelurilor serice ale honnonilor androgeni;
- efectele estrogenilor asupra ,sistemului imunitar privind :creşt~rea duratei de
viaţă a celulelor imune,creşterea producţiei de citokine de către limfocitele Th2
si stimularea limfocitului B în producţia de autoanticorpi,inhibiţia răspunsului
Th 1 şi exprimarea exagerată a CD40L pe limfocitul T, care indirect stimulează
răspunsul Th2 şi conduce la hiperreactivitatea limfocitului B.
De asemenea, uti1i7..area contracepth1elor orale sau a terapiei de substituţie
hormonală, creşte riscul de apariţie al lupusului, cu atât mai mult cu cât durata
administrării este mai prelungită.
Prolactina are niveluri anormal crescute la unii pacienţi cu LES, având posibil
rol de potenţare a activităţii de boală.
►
Factorii de mediu
În apariţia bolii există o implicare variabilă a unor agenţi exogeni cum ar fi:
razele ultraviolete, infecţii virale, bacteriene, medicamente.
Se apreciază că un număr mare de pacienţi cu LES prezintăfotosensibilitate.
Razelor ultraviolete, în particular UV tip B dar şi UV tip A:
- induc apoptoza keratinocitelor;
- facilita.ză expunerea seif-antigenelor de tipul fosfoJipidelor şi nucleoproteinelor
către CPA şi limfocite;
Lupusul etitematos siste1nic
modifica antigenitatea ADN-ului, în sensitl d~naturării acestuia, şi subsecvent
producerea de leziuni la nivelul jonc~unii denno-epidermice şi declanşarea
reacţiilor
imune;
reprezintă
un important factor declanşator, şi de exacerbare a bolii.
Intervenţia infecfii/or virale şi
-
-
-
bacteriene în pat9gcnia bolii este argumentată de:
titruriJe crescute ale anticorpilor antivirali;
evidenţierea unor incluziuni virale în prelevatele de biopsie renală a pacienţilor
cu lupus;
rolul de posibili triggeri al unor agenţi infecţioşi ca: virusul Epstein-Barr,
parvovirusurile, virusul IDV-1, cytomegalovirusul şi fosfolipidele din peretele
enterobacteriilor - apreciaţi ca potenţiali activatori ai limfocitelor B şi T
autoreactive.
Medicamente cum sunt:
hidralazina, procaînamida, D-penicilamina, clorpromazina, minociclin'½
anticorpi anti-1NFa, pot declanşa boala, dezvoltând manifestări clinico-imunologice probabil prin denaturarea antigenelor nucleare sau prin depresia
celulelor T supresoare;
de aur, sulfamidele, anticoncepţionalele, pot agrava agrava boala prin
alterarea structurilor nucleare, mai ales a histonelor - în cazul lupusului indus
sărurile
medicamentos.
►
Anomalilimune în LES
Sunt studiate
şi
acceptate ca
participări
patogenice
următoarele
tipuri de
anomalii imune:
· A. răspuns imun anormal - cu profil şi funcţii particulare pentru limfocitele B şi T;
B. diifunc/ii in imunoreglare - determinate de anomalii ale domeniilor :
toleranţei
imune
2. controlului inhibitor pentru limfocitul T
3. cJearance-ului complexelor imune
· 1.
4. reţelei idiotipice.
C.prezen/a şi intervenJia auloanti"corpilor
A. Răspunsul imun anormal funcţional al limfocitelor B şi T.
în LES se caracterizează prin alterări ale profilului
· În LES, limfocitele B au o serie de alterări ale profilu lui de intervenţie imună
care constau în :
• creşterea numerică - în toate stadiile de diferenţiere;
• accentuarea disponibilităţii de recrutare;
•
creşterea de mai mult de 50 de ori a populaţiei de limfoei te B secretante de
imunoglobuline,care sunt autoreactive faţă de seif-antigene;
• supravieţuirea anonnală a limfocitelor 8 polireactive - prin alterarea
mecanismelor de control ale apoptozei;
• abilitate exagerată pentru răspuns la stimuli de activare - legarea de receptorii
de suprafaţă;
• răspuns de hiperactivare la nivelurile înalte de citokine promotoare - IL-6 şi IL10;
•
potenţial
- probabil intrinsec - de activare policlonală.
11
În LES se constata. şi anomalii ale răsputţSului imun, dependenlţţ de
comportamentul particular al limfocitului T. Sunt importante:
existenţa unui număr redus de limfocite - prin acţiunea anticorpilor specifici
anti-I im foc itari;
- alterări ale raportului CD4+/ CD8+: un raport crescut e asociat cu reducerea
populaţiilor CD8+ şi/sau cu deficit funcţional al CD8+ supresoare; în schimb, un raport
scăzut este consecinţa reducerii populaţiei CD4+ şi/ sau defecte supresoare;
- existenţa unui număr anormal de limfocite T periferice activate - argumente
fiind decelarea markeri1or de activare IL-2R, Fas;
- exprimarea excesivă pe suprafaţă a moleculelor CMH de clasă li;
- hipometilarea deoxicitozinei din genomul limfocitelor T - fie intrinsecă, fie
determinată de inhibitori ai metilării (hidralazina, procainamida) - contribuie la
supraexprimarea antigenului asociat funcţiei limfocitului - LFA-1), consecutiv căreia e
promovată transfonnarea autoreactivă a limfocitului T;
.
- dereglări ale căii de semnalizare extracelulară, implicând ERK (extracellular
regulating kinase), fenomene ce coexistă cu hipometilarea ADN;
- incapacitatea limfocitelor CD4+ de a impune limfocitelor NK o sinteză
eficientă a TGFţi;
- sinteza citokinică crescută pentru IL-2, JL-1 O, IFNy.
Disfuncţiile în imunoreglare - rezultă din acţiunea combinată â
toleranţa imună, controlul inhibitor pentru limfocitul T, clearance-ul
şi ale reţelei ,idiotipice.
B.
i. A11omalii ale toleranJei imune
anomaliilor vizând:
complexelor imune
În mod nonnal, toleranţa imună este mecanismul care elimină saq inactivează
limfocitele B şi T autoreactive.
Sunt acceptate şi documentate 3 mecanisme de inactivare a limfocitelor T
autoreactive:
- moartea timică a limfocitelor T seif-reactive - consecutivă interacţiunii între
receptorul TCR şi autoantigenele legate de moleculele CMH ale celulelor prezentatoare
~~~;
.
- anergia limfocitelor T autoreactive, detenninată de existenia unui unic semnal
de activare (în lipsa semnalelor de activare accesorie secundară);
- supresia limfocitelor T seif-reactive - prin intervenţia de recunoaştere a TCR
de către limfocitele supresoare sau citotox.ice.
În LES, anomaliile toleranţei imune implică deficienţe ale fiecăruia din cele trei
mecanisme.
În privinţa limfocitelor B, a fost probată modalitatea de maturizare functională
şi alternativele de dezvoltare:
- precursorii din măduva osoasă suferă un proces de rearanjament al genei
imunoglobulinice, soldat cu apari/ia limfocitelor B auto/seif-reactive, care exprimă pe
suprafaţă receptorul pentru Ig;
- ulterior, limfocitele B seif-reactive pot fi inactivate sau devin anergice, pot
menţine seif-specificitatea sau pot dobândi o nouă specificitate pentru antigene nonseif.
12
Lupusul eritematos sistemic
Prin ruperea toierantei faţă de autoantigeni, limfocitele T autoreactive pot
mesaju) către limfocitele B, care şi
recunoaşte antigenele seif ca nonself, transmiţând
ele sunt deficiente în controlul seif-reactivităţii.
2. Anomalii ale co11tro/u/ui inhibitor al linifocitului T
Vizează deflcien/e ale celor 2 subseturi celulare limftJcitare responsabile de
controlul inhibitor, regulator al limfocitelor T autoreactive:
- CD8+ supresoare - care îşi exercită funcţia prin contactul celular direct cu
ce]ulele· prezentatoare de antigen;
-
subsetul ce sintetizează factori precwn IL-6 şi IFNy - şi care exercită un
efect de supresie antigen-nonspecifici.
3. Anomalii ale clearance-ului complexe/or imune
S-a constatat că la pacienţii cu LES există o reducere a număm)ui receptorilor
CR I de pe suprafata eritrociteor, pentru complement şi defecte funcţionale ale acestora
pe suprafaţa celulelor, anomalii care detennină un clearance insuficient al C7C solubile şi insolubile .... şi ca urmare, existenţa unei deficienţe de transport către celu!eJe
sistemului fagocitic reticuloendotelial cu funcţie de preluare şi inactivare. Consecinţa
este persistenţa CIC în circulaţie, cu disponibiJitate de depozitare tisulară.
.
Datele studiilor sugerează că nivelul scăzut al CR 1 în LES se datorează
reducerii receptorilor de pe eritrocite în condiţiile activării complementului în
veci~ătatea acestora. Se pare că există o disproporţie între numărul receptorilor CR I şi
abundenţa CIC, caracteristică bolii.
În pJus, fagocitoza CIC e afectată în LES, în legătura cu prezenţa alelelor
FcRyRIIA şi FcRyRIIIA - legarea şi procesul de intemaJizare a Ig în CIC ·fiind
deficitare.
4. Deficiente ale re/elei ~diQtlpice
.
Idiotipurile reprezir1tă secvenţe intrinsec antigenice ale Janţurilor uşoare şi grele
ale Ig, capabile să determine ripostă imună- anticorpii anti-idiotip.
La pacienţii cu LES se observă o dereglare a reţelei idiotipice care conduce la
modificarea producţiei de autoanticorpi. Anticorpii anti-idiotip sunt cei care reglează
idiopatia faţă de anticorpii antiADN în sângele pacienţilor lupici, asociindu-se cu
remisia boJii. Un argument experimental îl reprezintă controlul bolii induse murin prin
administrarea anticorpilor anti-idiotip.
C. Prezenţa şi
intervenţia
autoanticorpilor
Autoanticorpii reprezintă probabil anomalia imună care defineste LES
capacitatea de intervenţie patogenică a acestora fiind determinată de câteva
particu.larităJi:
-
-
imunoglobulinele aparţin IgG;
IgG provin în urma unor mutaţii în regiunile hipervariabile ale lanţurilor uşoare
şi grele;
afinitate crescută pentru seif-antigenele ţintă;
încarcătură cationică - cu atracţie electrică pentru membranele anionice;
capacitatea accentuată de activare a complementului.
Autoanticorpii cu înaltă specificitate pentru LES sunt cei antinucleari (A.AN)
îndreptaţi împotriva acizilor nucleici, proteinelor şi complexelor nucleoproteice:
13
• antiADN
anticorpi anti ADN dublu catenar;
anti-histone -
-
identificaţi
la 90% din
pacienţi cu
LES indus medicamentos
şi
LES idiopatic;
.
anti-antigen proliferativ nuclear (anti-PCNA-proliferating cell nuclear antigen);
anti-Ku;
··
anticorpi anticromatină - incluzând anticorpi anti-nucleozomi, antiÂDNdc,
antihistone. Autoanticorpii antinucleozomi sunt direcţionaţi spre membrana
bazală glomerulară (MBG); legarea e rezultatul cuplării strânse a porţiunilor
cationice ale miezului histonic al nucleozomilor de heparan sulfatul anionic din
MBG.
• anti ARN, anti-rihonucleoproteine:
-
-
anti~Smith (Sm) - prezenţi la ¼ din pacienţi;
anti-RNP;
anti Ro(SS-A), anti La(SS-B);
antiribozomali - direcţionaţi împotriva proteinelor P ribozomale PO, PI, P2,
proteine acide localizate în subunitatea ribozomaţă majoră; aceste proteine au
comună secvenţa C-tenninală, ţintă a atc anti-P.
• anticorpii allti-enolază de tip lgG sunt identificaţi mai frecvent în vasculitele ANCA
- asociate, scleroza sistemică, crioglobulinemia mixtă, dezordinile ht:paticc autoimune ..
În rinichiul hipic, enolaza este supraexprimată la nivel tubular şi detectabilă în
glomeruli (mezangiu, epiteliu visceral şi parietal, semilune), devenind o ţintă
antigenică.
·
constituienţi ai
membranelor diverselor tipuri celulare: eritrocite, limfocite, trombocite, fosfolipide
( cardioHpină, acid fosfatidic, fosfatidilinozitol, fosfatidilserină), neuroni, gangliozide,
~eurofilan1ent, proteină glială fibrilară, proteine de şoc termic. .-
• alte Jinte antigenice comune în LES sunt reprezentate de
►
Implicarea complementului se face prin:
- deficienţele ereditare ale wmr fracţiuni, iniţierea injuriei tisulare ca
urmare a declanşării cascadei complementului şi prin apariţia unor anticorpi
îndreptaţi împotriva componentelor proteice proprii;
·
- deficienţe moştenite ale complementului, în special ale fracţiunilor
precoce ale cascadei complementului C2, C4, C 1q, C3 ... aso~iate cu risc crescut
pentru boală fa anumite populaţii, prin reducerea accentuată a proprietăţilor de
procesare a complexelor imune - opsonizarea şi solubilizarea;
- deficienţe dobândite aJe fracţiunilor Clq, Clr, Cls, C2 ale complementului care intervin prin alterarea cJearence-ului antigenelor seif şi străine;
·
- deficientele
dobândite
ale
complementului,
responsabile
pentru
hipocomplementemie sunt cele datorate factorului nefritic C3 şi anticorpilor anti-C 1q;
- nivelurile serice înalte ale anticorpilor anti-Clq sunt predictive pentru
interesarea nefritică Jupică.
Factoro/ nefritic CJ este un autoanticorp de tip IgG care are disponibilitate de
legare de C3 conve~ declanşând activarea exagerată a complementului pe cale
14
Lupusul eritematos.sistemic
alternă şi
reducerea secundară a nivelurilor de C3. Factorul nefritic C3 este asociat
g!omeruJonefritci 1upice membranoproliforative de tip II.
În lupusul eritematos sistemic) o mare variţtatc de autoanticorpi realizează
distrugeri celulare prin reacţii imune de tip Ii citotoxice şi reacţii de tip IH prin
complexe imune.
ReacJia imună de tip li explică o serie de evenimente cum sunt anemia
hemolitică, trombocitopenia şi leucopenia - prin reacţie directă antigen-anticorp, în care
trigger-ul antigenic este intrinsec membranelor celulare sau este ataşat de suprafaţa.
celulară. Cuplarea antigen-anticorp este succedată de activarea complementului şi liză
celulară.
Reac/ia imzmă de tip 111 implică complexele imune - atât cele generate
intravascular prin cuplarea autoanticorpilor cu antigene specifice, cât şi cele în situ.
Excesul ·de complexe imune circulante determină depunerea tisuiară şi are importante
repercursiuni. lezionale, explicând alterările structurale vasculare, renale, neurologice caracteristice bolii
Evenimentele majore care determină leziunile tisulare în LES, sunt
sintetizate mai jos:
• procesarea de către celulele prezentatoare de antigen a antigenelor - seif
(membranare, nucleare, citoplasmatice) şi nonself ( exogene);
• inducerea unui răspuns din partea populatiei limfocitare B hiperreactive,
stimulată policlonal şi de către citokine (IL-6, IL-1 O);
• ruperea toleranţei faţă de autoantigeni, permite limfocitelor T autoreactive să
recunoască antigenele seif ca NONSELF transmiţând mesajul către limfocitele B;
at
productia necontrolabilă de autoanticorpi cu funcţie patogenică:
• fom1area complexelor antigen-anticorp, urmata de activarea şi fixarea
complementului se soldează cu apoptoză celulară·- cu eliberare de seif-antigene (de
tipuJ nucleozomilor, histonelor proteinei P ribozomale, etc) ce vor parcurge reverbcran:
căile de prezentare via CPA şi limfocite B autoreactive.
A doua cale de interventie patogenică lezională este cea
imune circulante şi a celor genera.te in situ, prin:
•
datorată
complexelor
..
fixarea complementului de către antigen-anticorp şi apoi ataşarea acestora pe
anumite s!ruc.:tv.ri (ex.. membrana bazală glomerulară). Acestă reacţie imună de· tip III,
este posjbilă în contextul unor deficienţe congenitale şi/sau dobândite ale
complementului, precum şi al unei persistenţe anormale a C.IC -- prin Jeficienţe ale
receptorilor pentru complement CRl de pe suprafaţa hematiilor (celulele .,,cărăuş'' a
CIC către sisremul RHE);
•
activarea cascadei complementului de către complexele imune cu formarea
CJa şi C5a, ce stimulează eliberarea aminelor vasoactive din bazofile şi trombocite,
precum şi eliberarea factorilor chemotactici din mastocite şi bazofile;
• creşterea permeabilitatii vasculare, prin interventia aminelor vasoactive, va
favoriza depunerea CI în pereţii vasculari. Se realizează subsecvcnt aderarea şi
agregarea plachetelor Ia nivelul endoteliului vascular şi formarea de microtrombi, w
ischemie şi
necroză vasculară.
15
:În rezumat, se poate afirma că pe fondul geneţic complex al susceptibilitatii
pentru boală, sub influenţa unor factori de mediu, apar anomalii imune ce interesează
limfocitele B, T şi imunoreglarea, determinând producţia anormală de autoanticorpi şi
complexe imune cu funcţii patogenice - evenimente responsabile de manifestările
complexe, multisistemice ale lupusului eritematos sistemic.
Anatomie patologică
în lupusul eritematos sistemic, evenimentele imu.ne complexe au expresii
histopatologice particulare, fHnd descrise leziuni tisulare specifice la nivel renal,
cutanat şi mai ales vascular.
-
Vasculita lu.pică
intereseaza arterele mici, arteriolele şi venulele cu topografie variată;
are o evoluţie histologică stadială, care este iniţiată de edem tisular
juxtavascular şi de un bogat aflux de polimorfonucleare;
infiltratul celular este dominat de limfocite şi plasmocite, asociind prezef!ţa de
depozite de imunoglobuline, complement, fibrină şi corpi hematoxilinici - ca markeri
histopatologici ai distrucţiilor celulare cu eliberarea antigenelor nucleare - reziduuri
nucleare care , au ·afinitate intensă pentru coloraţia cu hematoxilină-eozină. Corpii
hematoxilinici pot fi astfel identificaţi tisular ca structuri omogene.
au
Celulele lupice - polimorfonucleare neutrofile care
fagocitat nucleul
denaturat al altor leucocite sau chiar corpi hematoxilinici, reziduul nuclear fiind
individualizat ca o masă amorfă, colorată în roşu cu eozină.
Celulele lupice pot fi identificate glomerular, endocardic, în revărsatele
pleuropericardice, peritoneale dar şi seric.
.
·
Alte aspecte histopatologice asociate leziunilor vasculare sunt: proliferarea
endotelială, degenerescenţa fibrinoidă, dar şi proliferarea fibroblastica fibroza şi
tromboza.
:
Leziunile cutanate - constau în necroza fibrlnoidă a dermului, infiltrat
limfocitar perivascular, degenerescenţa vacuolară a stratului bazal - aspecte
caracterizând leziunile de tip acut, pentru ca în leziunile cronice să predomine
hiperkeratoza infiltratul limfocitar perifolicutar cu obstrucţia fo1iculului pilos,
depozitele subepidermice constituite din material nuclear apoptotic keratinocitar.
Sediul caracteristic al modificărilor imunopatoJogice este Joncţiunea dermoepidermică unde sunt depozitate electiv IgG, IgM, complement şi complexe imune,
identificate în imunofluorescenţă.
Paniculita lupică, leziune mai rară, constă în transformarea nodulară a de1mului
profund.
Leziunile endocardice reprezintă un prototip al afectării tisulare lupice endocardita Libman-Sachs fiind caracterizată de prezenţa unor mici vegetaţii verucoase
abacteriene, constituite din fibrină, trombi plachetari, complexe imune şi infiltrat
inflamator limfocitar, cu localizare la nivelul ariilor de stres hemodinamic ale cuspelor
mitrală şi aortică
La nivel splenic sunt descrise aspecte de fibroză arteriolară concentrică similara
unui "bulb de ceapă,, (onion - skin), identificate la nivelul corpusculilor malpighieni aspect lezional considerat patognomonic pentru lupusul eritematos sistemic.
16
Lupttsul 1tritematos sistemic
Glomerulii renali - reprezintă structura tisulară cel mai caracteristic afectată.
Leziunile histopatologice glomerulare sunt determinate de complexele imune - fie
circulante, fie produse în situ - care se depun în mezangiu, suhepitelial, subendotelial
(între endoteliu şi membrana bazală).
Aspectele histopatologice sunt obiectivate prin coroborarea datelor fumizate de
microscopia optică, microscopia electronică şi de imunojluorescen/ă.
În microscopie optică se identifică:
proliferarea celulelor mezangiale, prezenţa infiltratului 1îmfopJasmocitar
juxtamezangial şi interstiţial;
- aspecul histopatologic patognomonic pentru glomerulonefrita lupică - cel
denumit ansă de sârmă - wire loop" detenninat de depunerea de imunoglobuline şi
complement în membrana bazală glomerulară, care ia un aspect îngroşat;
in stadii avansate, populatia glomerulară se reduce progresiv, antrenând şi
atrofia tubulară, leziunile dominante şi ireversibile devenind fibroza şi scleroza
microscopia
electronică
surprinde
depozitele
de
imunoglobuline
şi
complement situate subendotelial - cu proliferare endocapilară leziuni endoteliale, dar
şi subepitelial - cu leziuni podocitare şi paucicelularitate de celule poJinucleate.
·
Datele fumizate de examinarea biopsiilor renale permit încadrarea în 6 clase de
glomerulonefrită lupică - în versiunea clasificării OMS (prezentată în detaliu în
secţiunea de explorări paraclinice).
Examenul histopatologic pennite aprecieri arupra gradului de activitate şi a
celui de cronicitate prin cuantificarea unor scoruri care iau in calcul parametri cum
sunt:
- hipercelularitatea glomerulară, necroza fibrinoidă, prezenţa trombilor hialini a
semilunelor celulare, existenţa unui infiltrat leucocitar cu neutrofile, la care se adaugă
prezenţa infiltratului interstiţial cu mononucleare - pennit calculul scorului de
activitate;
scleroza glomerulară prezenţa semilunelor fibroase şi aspectele interstiţiale de
fibroză şi atrofie tubulară - sunt parametrii de apreciere a scorului de cronicitate.
-
Afectarea renală asociată sindromului antifosfolipidic este definită
histopatologic prin:
· • microangiopatia trombotică afectând arteriole1e şi capilarele glomerulare;
• hiperplazie intimală fibroasă - trombi organizaţi cu sau fără recanalizare;
• ocluzie fibroasă sau fibroce1ulară a arterelor şi arteriolelor;
11
atrofie corticală focală;
•
"tiroidizare"
eozinofil ici.
tubulară
- zone extinse de tubi atrofiei
conţinând
cilindrii
Precizarea tipului histopatologic de afectare renală este decisiv în alegerea
programului terapeutic şi în aprecierea prognosticului pacienţilor cu lupus erite~atos
sistemic.
Leziunile neurologice -sunt consecinta unor mecanisme imune sau a unei
vasculopatii noninflarnatorii.
Vasculita prin complexe imune a arterelor cerebrale şi ocluziile vasculare sunt
detenninate
-
de evoluţia acceJerată a aterosclerozei
sindromului antifosfolipidic.
şi
de instabilitatea endoteliului ca
şi
de
prezenţa
17
. - suportul lezional al manifestărilor de neuropatie periferică este demielinizarea
prin degenerescenţă axonală şi procesele de vasculită a vasa nervorum.
Afectarea retiniană este datorată vasculitei, hemoragiilor şi dezvoltării corpilor
citoizi - consecinţă a degenerescentei fibrelor nervului optic, cu posibilă progresie spre
atrofie optică.
Afectarea pulmonară este consecinţa fenomenelor de tibroză difoză, a
vasculitei pulmonare, precum şi a trombozelor in situ şi emboliilor consecutive
sindromului antifosfolipidic.
Seroasele - pleură, pericard şi peritoneu, sunt sedii ale unei inflamaţii cu
caracter acut sau cronic (în cazul peritonitei lupice), cu identificarea depozitelor de
fibrinoid şi exudaţie cu ce]ularitate dominată de limfocite, asociate cu prezenţa
complexelor imune, celulelor lupice şi a anticorpilor antinucleari.
Afectarea articulară, frecventă în LES, este detenninată de sinovită, care
evoluează stadial - iniţial cu exhienta unui infiltrat inflamator perivascular, cu
progresie spre proliferare celulară, depozite de fibrină, iar tardiv proliferare sinovială
moderată, niciodată de amploarea celei din poliartrita reumatoidă.
Afectarea musculară poate fi intrinsecă bolii - având ca suport histopatologic
un proces de miozită cu tendinţă spre atrofie, infiltrat limfocitar şi incluzii
microtubuJare a fibrelor musculare - sau este indusă iatrogen, în cursul tratamentului cu
glucocorticoizi şi antimalarice de sinteză.
Leziunile dezvoltate: la nivel gastrointestinal constau în vascuJită mezenterică
şi hepatită lupoidă, alături de care există leziuni uonspecifice.
Tablou clinic este complex, cele mai frecvente
manifost.ări
sunt cele cutanate,
musculo-scheletale, hematologice şi renale.
► Simptomatologia generală nespecifica include febră moderată (3 8-38,5°C),
fizică, anorexie, scădere ponderală; febra poate fi indicator al activitătii bolii,
trebuie exclusă cauza infecţioasă.
astenie
dar nu
·
► manifestarile
cutanate sunt foarte frecvente, patru dintre acestea - rash-ul malar,
fotosensibilitatea, lupusul discoid şi ulceraţiile, fiind incluse în criteriile de diagnostic.
fotosensibilitatea reprezintă efectul luminii ultraviolete asupra tegumentului,
cu apariţia unui eritem intens pe zonele expuse la soare .
manifestarile
lupus specifice sunt:
• leziuni acute - rash malar (în fluture), eritem generalizat, lupus eritematos buJos
(leziuni veziculare asociate cu \'ascuUtă Jeucocitoclazică);
• lupus cutanat subacur,
• lupus cronic - lupus discoid localizat; lupus discoid generalizat; lupus
profundus.
Leziunile non-lupus specifice includ: paniculită, leziuni urticariene, vasculită,
Iivedo reticularis~ leziuni orale, alopecie, afectări cutanate asociate (psoriazis, lichen
plan, porfirie).
Rash-u/ malar, tipic, se regăseşte la nivelul eminenţelor malare şi piramidei
nazale, tără a interesa însă şanţul naso- labial, dispus sub forma unui eritem ,.,in fluture"
18
(în vespertillio), reliefat sau neted1 ce trebuie diferenţjat de acneea rozacee, dennatita
seboreică, acneea vu1garis.
La un procent scazut de pacienţi~ eritemul se poate prezenta nespecific,
pruriginos, localizat pe alte zone, în special pe cele expuse la radiaţiile solare: frunte,
gât, urechi, menton, faţa dorsală a mâinilor, eminentele tenare şi hipotenare.
Leziunile cutanate subacute constau ·'În erupţii eritematoase policiclice sau
anulare, caracterizând fonna de boală mai puţin severă. Ulterior leziunile eritematoase
devin papu1o-scuamoase, flră însâ a lăsa cicatrici. Caracteristice sunt fotosensibilitatea
asocierea cu titruri crescute ale anticorpilor anti-Ro.
şi
Lupusul discoul poate fi simptom al lupusului cutanat cronic sau este descris în
cadrul lupusului eritematos sistemic. Mai frecvent se regăseşte la nivelul feţei,
scalpului, urechii sau braţelor şi se prezintă sub fonna unui eritem uşor reliefat, cu
infiltrat profund, ce lasă cicatrici hipo- sau hiperpigmentate.
I
Vascu/ita cutanată se poate prezenta sub fonnă de leziuni punctiforme, purpură
urticariene persistente, ulcere cutanate la nivelul degetelor, macule
palpabilă, empţii
eritematoase, livedo reticularis, panicutită.
Aspecte precum livedo reticularis, eritem reticular, uneori acrocianoză, sindrom
Raynaud şi tromboflebît.ă superficială se asociază cu prezenţa anticorpilor
antifosfolipidict Astfel de manifestări sunt reversibile la femeile tinere şi persistente la
persoanele vârstnice, cu arterioscleroză.
Alte tipuri de manifestări cutanate includ:
·- paniculila lupică (lupus profwzdus) - noduli subcutanati
dureroşi asociaţi
deseori cu prezenţa lupusului discoid;
lupus hipertrofic (verucos) ·-· rar în LES.
Lupusul eritematos sever se poate asocia cu prezenţa leziunilor Janeway şi a
nodulilor Osler la nivelul mâinilor şi picioarelor, datorită depunerii de complexe imune
la acest nivel.
Alopecia poate fi:
-
difuză, fără
cicatrice, însoţind leziunile acute sau subacute;
localizată, circumscrisă,
cu cicatrice, fără răspuns la tratament, în cazul
lupusului discoid;
- iatrogen~ secundară tratamentului cu glucocorticoizi, az.athiopnnă, methotrexat
şi ciclofosfamidă.
► Afectarea mucoaselor include ulceraţii aftoase, nedureroase, orale, nasofaringiene
sau vaginale, peteşii Ia nivelul palatului, gingiilor şi chiar la nivelul limbii. În timp se
ajunge Ia eroziuni ale septului nazal şi 1a perforarea acestuia.
/
►
MaoifestăriJe musculo- scheletale
artralgiile apar la peste 90% din pacienţii cu LES, interesarea este
poliarticulară, frecvent simetrică, episodică şi se însoţeşte de redoare matinală la
aproximativ jumătate din pacienţi.
Artritele lupice sunt localizate, în ordinea frecvenţei, la nivelul articulaţiilor
IFP, MCF, RC, genunchi, făcând dificilă diferenţierea de poliartrita reumatoid în
special la pacienţii cu debut artritic. De obicei artrita lupică este neerozivă, deoarece
19
Reumato
procesul inflamator este exudativ şi nu proliferativ însă fonna clinicade lupus asociata
cu factor reumatoid prezent, denumită ,,rhupus'' se prezintă cu- distrugeri articulare,
eroziuni şi deformări importante, ca urmare a inflamaţiei capsulo-ligamentare retractile.
Dacă bolnavul prezintă efuziune articulară, lichidul este transparent, cu
hipocomplementemie şi celularitate sub 3000/ mmc.
Artropada neerozivă Jaccoud se prezintă cu deformări articulare reductibiJe şi
se datorează de obicei fibrozei periarticulare şi laxităţii ligamentare.
Tenosinovita este o manifestare precoce a bolii, ceea ce duce la ruperea
tendoanelor, cu durere de intensitate crescutacu debut brusc.
Osteonecroza este secundară leziunilor vasculitice sau terapiei cu
glucocorticoizi şi interesează cel mai frecvent şoldurile şi mai rar humerusul. Clinic se
prezintă cu durere intensă, asimetrică, apărută la pacienţi tineri, cu o durată a bolii de
aproximativ 4 ani.
Miopatia este mai frecventă la pacienţii cu titru crescut de anticorpi anti RNP şi
poate fi secundară tratamentului cu glucocorticoizi sau antimalarice, hipokaliemiei sau
procesului inflamator.
,itialgiile sunt mai accetuate Ja nivelul coapselor şi braţelor, şi sunt amplificate
de presiunea pe masele musculare, fiind însoţite de slăbiciune musculară la nivelul
centurilor.
Biopsia musculară identifică infiltrat mononuclear perivascular, interstiţial şi
perifascicu)ar, atrofie şi necroză a fibrelor musculare, o miopatie vacuolară sau
modificări nespecifice la pacienţii cu nivel crescut de creatinfosfokinază.
Fibromialgia este una din cauzele importante de mialgie şf contribuie la
deteriorarea stării generale a pacientului. Diferenţierea de o artrită sau miozîtă reale o
face prezenţa puncteior dureroase la presiune şi absenţa slabiciunii musculare.
Alte simptome musculo-scheletale la pacienţii cu LES sunt reprezentate de
formarea de noduli la nivelul tendoanelor, tenosinovite, bursite şi chiar ruperea
tendoanelor.
·
·► Manifestări cardiace
-
Pericardita - este manifestarea cardiacă cea mai frecventă:
asimptomatică, poate apare sub forma unor episoade izolate sau recurente în
orice moment al evoluţid bolii lupice, dar tinde să fie inaugurală;
cantitatea de lichid este redusă, fără a genera tulburări hemodinamice, are
caractere de exudat şi poate asocia prezenţa anticorpilor anti ADNdc şi niveluri
scăzute ale complementului.
t)
Miocardita este rară în LES, aproximativ I 0% din cazuri fiind clinic
simptomatice, suspiciunea de miocardită se ridică în prezenţa tulburărilor de ritm,
cardiomegaliei sau insuficienţei cardiace.
,,
Asocierea LES cu tulburările de ritm, se concretizează cel mai frecvent într-o
tahicardie sinusală; blocurile congenitale apar de obicei la copiii mamelor cu titruri
crescute anti- Ro şi anti- La.
Disfuncţia sistolică sau diastolică se evidenţiază ecocardiografic, procentul de
pacienţi cu disfuncţie ventriculară stângă fiind între 10-30%.
20
Endocardita verucoasă descrisă de Libman şi Sacks:
poate afecta cuspele, muşchii papilari şi endocardul mural;
frecvent implicate sunt valvele mitrală şi aortică şi nu tricuspida;
----~
- valvulopatiile sunt rar sia-nptomatice, diagnosticul stabilindu-se de obicei
ecocardiografic.
··
Apariţia febrei şi a suflurHor cardiace impune investigarea unei posibile
endocardite infecţioase.
Endocardita verucoasă se asociază frecvent cu prezenta titrurilor crescute de
anticorpi antifosfolipidici, iar formarea de trombi, de obicei la nivelul valvei mitrale,
necesită valvuloplastie.
·
Arterita coro11ariană este foarte rară, manifestându-se prin angină sau infarct
miocardic. Vasculita 9ofonariană se asociază cu perioada de activit.ate a bolii, spre
deosebire de boala cdtonariană
ateroscierotică, asociată cu lupusul inactiv.
','t
Hipertensiunea arterială pulmonara este mai rară decât în alte afecţiuni
precum scleroza sistemică sau boala mixtă de ţesut conjunctiv. De obicei
asimptomatică, se poate obiectiva prin ecografie Doppler.
Hipertensiunea arterială sistemit.:ă este mai frecventă la pacienţii cu nefropatie
lupică.
Afectarea vasculară se datorează vasculitelor vaselor mici, sindromului
antifosfolipidic şi modificărilor la nivelul peretelui vascular prin depunere de CIC şi
implică prezenta trombozelor venoase sau arteriale. Sindromul Raynaud este prezent la
peste 30% din cazuri.
LA
(âC .
L
► Manifestările hematologice includ anemia moderata,tipdeinflamator, cu YEM
scăzut, reticulocitoză,
leucopenie (mai puţin de 4000/mmc) şi uneori trombocitopenie
(sub 100000/mmc). De obicei anemia este hemolitică, cu test Coombs pozitiv; printre
cauzele anemiei pot fi incluse şi deficitul de fier secundar sângerărilor sau sindromul
uremic.
prezentă în perioada de activitate a bolii, cu valori sub 4000
limfopenie şi uneori chiar neutropenie. Leucocitoza este secundară
Leucopenia este
clemente/ mmc, cu
infecţiilor sau tratamentului cu glucocorticoizi.
Trombocitopenia este relativ frecventă, ca urmare a prezenţei anticorpilor
antiplachetari, scăderea semnificativă a numărului trombocitelor sub 50000/mmc
manifestându-se prin purpură şi hemoragii. Trombocitopenia prelungită, fără răspuns la
tratament medicamentos poate impune .~lenectorpia, care aduce, însă, un beneficiu
îndoielnic datorită posibilelor complicaţii, cum sunt ":~culita şi infectiile.
Purpura trombotică trombocitopenică, mielofibroza şi anemiă aplastică sunt
manifestări rare, însă purpura trombocitopenică idiopatică poate fi chiar manifestarea
inaugurală al LES.
Tulburările hemostazei sunt consecinţa prelungirii timpului de protrombină, în
prezenta anticoagulantului circulant lupic şi a titrului crescut de anticorpi antifactori de
coagulare VIII, IX şi X.
► Manifestările renale pot fi prezente încă de la debutul bolii, însă asimptomatice,
devenind manifeste clinic în evoluţie prin edeme, abia după conturarea sindromului
nefrotic sau a insuficienţei renale. Proteinuria mai mare de 0,5 g pe 24 ore, prezenţa
hematuriei(> 5 hematii/ câmp) sau a piuriei (>S leucocite/ câmp) în absenţa infecţiei,
împreună cu concentra/ia crescută a creatininei serice reprezintă dovada de boală
renală.
21
Criteriile de· clasificare A CR pentru afectarea renală includ proteinuria
de peste 0,5g / 24h şi sediment urinar cu cilindrii hematici, granuloşi sau
persistentă
roieşti.
.
.
La pacienţii cu hematurie şi proteinurie, precum şi la cei cu rata de filtrare
glomerulară scăzută, se impune biopsia renală cu examinare în microscopie optică şi
imunotluorescentă, care permite identificarea tfpului de nefropatie lupică (Tabel I) şi
predicţia prognostică.
Tabel I.
Nr.
Tipul de
crt
nefropatie
L
Gloin~ruli optic
nonnali sau
gJomerulo'nefiita
cu leziuni
Manifestlri
clinice
Absente
'
Paraclinic
Modifllri
histologice
Hematurie
Depozite tine de Ig
microscopică şi
proteinurie moderată
şi
Prognostic
Favorabil
complement la
nivelul mezangiului
minime
2.
GlomeruJonefrita
mezangială
3.
<.
Glomerulonefrita
focaf4 , • ,
•.,
4.
Glomerul onefrita
proliferativă
difuză
5.
Glomerulonefiita
membranoa~ă
6.
Olomerulonefrita
fibroasă (scleroz.a
glomerulară)
7.
Nefrită
interstiţială
izolată
22
Anticorpi anti ADNdc
Proliferare
Favorabil
si anti ADNm crescut,
mezangială asociată
C l q şi CJ, C4 scăzute, · cu scleroză
CIC prezente.
marginală şi
Proteinurie < 1g!_ zi.
hieercelularitate
Proteinurie modercitâ
Leziuni necrotice şi Moderat
(<2g/ zi), hematurie.
HTA.
proliferative.
depozite Ig şi
dispuse focal în
compJcptent în
mezangiu.
mezangiu şi capilarele
glomerulare. Titru
anticorpi antiADNdc
crescut.
Necroze şi
Nefavorabil
Depozite mari Ig şi
Alterarea
complement,
proliferări ale
semnificativă a
proteinurie importantă, celulelor
funcţiei renale~
mezangiale şi ·
hematurie cu cilindri
evoluţie către
hematici;~ CJ scăzut.
endoteliale~ Peste
,IRC.
50% din glQmeruli
titru anticorpi
HTA
afectaţi. Depozite
antiADNdc crescut.
subendoteliale,..
semilune.
Perete capilar
Proteinurie masivă, CJ
Moderat
HTA,
îngroşat prin Ig şi
valori nonnale,
sindrom
complement ·
anticorpi anti SM
nefrotic, IR
subepitelial.
Qrezenţi.
eroS!:esivll
.Leziuni obliterante
Nefavorabil
IRC
Insu.flei enţă
ale glomerulilor;
renală,
sclerozl
I-ITA.
glomerul~,
semilune şi scleroză
vasculara.
Infiltrat
Nefavorabil
Se asociază cu
limfoplasmocitar şi
GN
zone de necroză
proliferative
tubulară. Depozite
difuze.
IgG şi complement
în interstiţiu.
--~)
J -".:,
Minime~u
absente.
Rar sindrom
nefrotic sau
HTA.
Moderate-
Tabel I
► Manifestări
pulmonare
Afectarea pulmonară implică mai frecvent pneumonita acută lupică şi
pleurezia..
Pneumonita /upică este relativ rară şi se manifestă similar unei boli
infecţioase, cu febră, dispnee, tuse, hemoptizie·'Şi durere de tip pleural. Titrul crescut de
anticorpi anti-Ro se asociază cu pneumonia interstiţială. Pentru diagnostic este necesara.
radiografia pulmonară, ce poate decela infiltrate difuze sau atelectazii, iar în anumite
cazuri se impune bronhoscopia pentru a exclude infecţiile. Fonna cronică de
pneumonită lupică se manifestă prin dispnee de efort şi tuse neproductivă.
Pleurezia este frecventă, în asociere cu efuziunile pericardice. Afectarea
p Jeura1ă poate fi uni sau bilaterală, cu remis ie în zile sau săptămâni.
In, plus faţă de procesul inflamator cauzat de complexele imune, afectarea
pulmonară poate fi cauza.tă şi de embolia puhnonară.
Afectarea pulmonară în lupus se asociază cu un prognostic nefavorabil, cu
evoluţie către boală pulmonară restrictivă severă şi chiar exitus.
•-
Alte manijestări pulmonare rare sunt:
atelectaziile recurente prin disfuncţia diafragmului (neuropatie frenică);
sindromul de detresă respiratorie acută şi hemoragiile masive intra-alveolare;
hipertensiune pulmonară de tip arterial prin vasculopatie fibrozantă.
►
Manifestări neurologice
Afectarea sistemlllui nervos central reprezintă una dintre manifestările cele
mai severe ale lupusului, incluzând:
- manifestări neurologice focale: accidente vasculare ischemice, atacuri
ischemice tranzitorii, trombozele sinusurilor venoase, sindromul GuillainBarre, ataxia cerebeloasă, coreea, mono şi polinevrite multiplex, mielita
transversă.
-
manifestări difuze: convulsii generaliz.ate, cefaleea rebelă, stări confuzionale
acute, meningită aseptică, sindromul cerebral organic, coma.
manifestări psihiatrice: tulburări de memorie şi concentrare, depresie şi
anxietate, disfuncţii cognitive, tulburări afective, de comportament, psihoza
delirantă halucinatorie, demenţa.
ManifestlJ.rile psihice impun diferenţierea de cele induse de glucocorticoizi sau
de alte etiologii.
Nevrita optică reprezintă exprimarea clinică a interesării nervilor cranieni, dar
este relativ rară. Retinopatia lupică este mai frecventă, se datorează vasculitei retiniene
şi se corelează cu activitatea bolii.
► :Manifestările
gastro-intestinale sunt
co~secinţa
vasculitei
mezenterice
şi
consumului de AINS.
Serozita peritoneală are drept cauze peritonita lupică, pancreatita lupică,
infarctul intestinal sau infecţiile. Prezenta revărsatului peritoneal persistent este
consecinţa dezechilibrelor presiunii coloidosmotice din insuficienta cardiacă
congestivă, sindromul nefrotic sau ciroza.
23
se datorează vasculitei
intestinale, fiind asociat cu vasculita periferică, trombocitopenia, prezenţa factorului
reumatoid. Vasculita intestinală se poate manifesta şi prin hemoragie digestivă,
hemoragie intraperitoneală şi perforaţie intestinală. Vasculita vaselor mici intestinale,
cu ulcere ale mucoasei conturează enterita lupică.
Abdomenul acut c!iirurgical din boala
lupică
Pancreatita lupică se datorează arteritei sau altor leziuni vasculare, infarctului
pancreatic şi consumului de glucocorticoizi.
Hepatita . Alterarea testelor de citoliză este identificată la aproximativ ¼ din
coexistând cu hepatomegalia şi splenomegalia
pacienţi,
Sindromul antifos/olipi,Jic este responsabil de tromboze în diferite teritorii, cu
apariţia
infarctelor hepatice, splenice sau intestinale.
Explorări
►
paraclinice
Examenul hematologic
Hemoleucograma poate surprinde următoarele modificări:
anemie, frecventă de cauze multiple;
.- adesea 'normocromă, nonnocitară moderată prin inflamaţie cronică sau ca
urmare a hemolizei .autoimune prin acţiunea anticorpilor îndreptaţi împotriva
antigenelor de suprafată eritrocitare, cu pozitivarea testului Coombs;
alte cauze de anemie în LES sunt: pierderile digestive de sânge, deficitul ·de
eritropoietină prin
insuficienţă renală cronică,
consumul de medicamente
imunosuprcsoare, antiinflamatoare nesteroidiene şi glucocorticoizi.
- leucopenie cu limfopenie -scăderea
4000/mmc şi a limfocitelor sub 1500/mmc,
numărului
de leucocite la valori de 2500-
poate fi produsă prin intervenţia anticorpilor limfocitotoxici, secundară
medulare, distrucţiei periferice a leucocitelor, sau este indusă medicamentos;
disfuncţiei
este un indicator al bolii active şi se corelează cu severitatea bolii; creşterea
numărului de leucocite poate fi determinată de complicaţiile infecţioase ale bolii sau
consecutiv administrării de glucocorticoizi.
- trombocitopenia, cu sau fără purpură, poate fi o manifestare precoce de LES,
precedând apariţia altor manifestări clinice; se datorează prezenţei anticorpilor
antitrombocitari, trombopoiezei ineficiente sau hipersplenismului, consumului de
medicamente.
►
Sindromul inflamator
VSH-ul este frecvent crescuta în perioadele de activitate a bolii, dar nu este o
explorare utilă pentru monitorizarea evoluţiei;
- CRP-ul nu se corelează cu VSH-ul, fiind de obicei nonnală (anticorpii antiCRP se asociază cu boala activă) sau uşor crescută, atunci când sunt prezente
artrita sau serozita; valorile mult crescute sugerează prezenţa complicaţiilor
infecţioase.
►
Teste imunologice
creşterea imunoglohuli11,elor
policlonală ca expresie a activării
•
24
este obişnuită , frecvent fiind întâlnită o gamapatie
policlonale a limfocitelor B;
Lupusul eritematos sistemic
•
modificări a.Ie complementului:
titrul scăzut al complementului hemolitic CHSO şi fracţiunilor C3 şi C4
~-· consecinti~.,consumului tor prin formarea de complexe imune;
conswnuUr_~tiunilor C3 şi C4 se asociază cu leziunile renale ;
- · pot ex.ista deficienţe congenitale ale fracţiunilor C2 şi C4;
-
•
formarea de autoanticorpi (Tabel II):
anticorp! ~ţ#jnucleari (A.AN) - au ca ţintă acizii nucleici, proteine· şi complexe
-
-
nucleoproteice
, :•
sunt. 4.~tect.aţi cel mai frecvent prin imunofluorescenţă indirectă şi ELISA; sunt
decelaţhl&·peste 95% dintre bolnavi fiind consideraţi testul de "screening",
datorită înaltei sensibilităţi pentru LES, însă cu specificitate scăzută;
AAN pot fi întâlniţi la 5% din populaţia normală, fără semnificaţie patogenică,
dar în titru scăzut ( < 1/320), de tip pătat sau omogen
.
.
un număr redus de pacienţi cu LES activ ( 1-2%) sunt AAN seronegativi ·,în
imunofluorescenţă - aceşti pacienţi prezintă anticotpi împotriva aritigeţtelor
nucleare SS-A/Ro, substratul antigenic folosit pentru imunofluorescenţă
co!!_ynftnd. o~cantitate insuficientă de antigen pentru a putea fi detectat;
,li:.,,~ .. ,., .. f
,.
.. ,~,~'
-· ~-,
..........
Imunofluorescenta indirectă identifică aspecte ale nucleelor în funcţie de
detennina.Qtu1 antigenic. implicat:
•'p,.
•
'l
•
'
a) omogen (difuz): ac anti-nucleoproteine (ADN-histone) şi anti-histone- lupus
indus medicamentos;
b) periferic (in~lar): ac anti-ADNdc-LES;
c) pJtat: ac anti-antigene nucleare de extracţie - anti-Sm, anti-SS.:A/Ro, anti„SSB/La - LES, sindromul Sjogren, boala mixta de ţesut conjunctiv,
scleroză
sistemică;
d) nucleolar: anticorpi anti-ribonucleoproteine nucleolare- LES, scleroză sistemică;
·
Anticorpi în LES
TargetuJ antigenic
Frecvenţă
în
Tabel II.
Importanta clinică
LES
antinucleari "
antigene nucleare
multiple
95%
anti-ADNdc •
ADNdublu helix
60-90%
anti-ADNmc
anti-Sm „
ADNmono helix
proteinele B, B', D, E
90%
10-30%
anti-histone
Hl, H2A, H2B, H3, H4
50-70%
w
test de screening
markeri cu înaltă
sensibilitate pentruLES;
în absenţa lor diagnostic
improbabil
specificitate înaltă pentru
LES; prezenţi in formele
active de boală, cu
afectare renală
nespecifici LES
înalt S,Pecifici peqţŢU
IgS; se asociază cu
afectarea renală şi a
SNC; indicatori ai
formelor active de b ală
25
Reumatologie
anti-RNP •
ribonucleoproteine
A, C, 68kDa
anti-Ul-RNP
ARN nuclear mic
10-30%
10%-
medicamentos
boala uşoară, 4lll:im.,
miozită, fenomen
Ra:maud
manifestări asociate bo Iii
mixte de ţesut
proteine de 52, 60k.Da
legate de ARN
citoplasmatic (hY 1-
anti-Ro(SS-A) •
(rJ.. 5~a}.
20-60%
hY5)
anti-La (SS~B)
sd, ~ÎQiC~n
proteină de 48kDa
legată de o varietate
1
15-40%
de obicei asociat cu ac
I0-30%
bloc conienital
trop,boze arteriale
de
,
~
fosfolipide acide
cardio Hpina
fosfatidilserina
fosfatidilinozitol
acid fosfatic
antieritrocitrui ,,
antilimfocitari •
ag. de suerafată
CD45 - tirozin
fosfataza
de pe suprafata
limfocitelor; CD4+,
antitrombocitari
.,
?~ti- proteină P
•
CD8+
a~ de suerafată
proteinele ribozomale
PO, Pl, P2
·-
anti-Ro
ARN
anticardiolipină
conjunctiv:
fotosensibilitate, lupus
subacut,
b_loc congenital,
< 10%
70%
şi
venoase recurent!"
avorturi spontane
trombocitopenie
Vl'.l'Rt fals 2oz1tiv
aJJemic b~molitică
limfopenie
disfunctii ale Li T
~
< 10%
10-15%
trombocitQ~~nie
marker diagnostic înalt
spedfic pentru LES,
la pacienţi cu boală
activă,
anti-neuronali
111
·anti-proteine de
stres (hsp)
►
Explorarea
ag. de suprafata ale
neuronilor si limfocitelor
70 -90%
hsp70
hse90
40-50%
renală
utilă
pentru monitorizarea
tulburări afective şi de
como12rtament
afecţ,_qre difuză a SN C:
psihoză, convulsii
generalizate
sindrom cerebral orBanic
necunoscută
evoluţiei,
aprecierea,
prognosticului şi stabilirea atitudinii terapeutice.
Sunt obligatorii pentru diagnostic detenninăriJe:
• proteinuriei, patologică> 0,5g / 24 ore, sau un scor dipstick calitativ> 3+ ;
• cilindrwiei - prezenţa cilindrilor hematici, hialini, granuloşi!' sau micşti;
Suplimentar, alte criterii care definesc prezenţa afectării renale în lupusul
eritematos sistemic sunt:
• hematuria > 5 hematii/câmp cu magnificaţie înaltă;
• leucocituria > S leucocite/câmp cu magnificaţie înaltă, sau ambele în absenţa
infecţiei;
I
26
lupusul eritematos sistemic
creşterea vdlor;Jor seftce ale creatininei, scăderea clearance-ului creatininei.
•
Diagnosticul de certitudine al tipului de afectare renală se stabileşte în urma
puncţiei biopsie renală care în microscopie optic~ imunofluorescenţă sau microscopie
electronică poate vizualiza modificările glomerulare,
prognosticului şi în abordarea terapeutică.
cu impact în stabilirea
.~
Organizaţia Mondială
a Sănătăţii (OMS)., a clasificat nefrita
în funcţie de modificările identificate prin biopsie renală:
lupică
(Tabel III)
Tabel ID.
I. glomeruli normali
în toate tehnicile
a)
b)
normali în MO, cu depozite în
li.
modificări
a)
lărgirea
b)
IIIa.
a)
b)
IIIb.
a)
b)
imunofluorescenţă şi
microscopie electronică
mezangiale pure (mezanwopatie)
mezangiului şi/sau hipercelularitate mezangia.lă uşoară
hipercelularitate me:zangială moderată
glomerulonefrită segmentară focală
cu leziuni necrozante active
cu leziuni active şi sclerozante
glomerulonefrită proliferativă focală
cu leziuni necrozante active
cu leziuni active şi sclerozante
IV. glomerulonefrită difuză
fără leziuni segmentare
a)
c~ leziuni necrozante active
b)
c) . cu leziuni active şi sclerozante
d)
cu leziuni sclerozante
V. g]omerulonefrită membranoasă difuză
a)
glomerulonefrită membranoasă pură
asociată cu leziuni din cls II
b)
asociată cu leziuni din cls Ul
c)
d)
asociată cu leziuni din cls IV
VI. glomerulonefrită sclerozantă avansată
Biopsia, renală nu este
·-
I,
t
I
însă
unanim acceptată ca explorare de rutină pentru
cuantificarea' şi) monitorizarea afectării renale în boala lupică. Pe baza aspectelor
vizualizate ta biopsia renală se poate calcula un scor de activitate şi respectiv, de
cronicitate, util în stabilirea prognosticului.
►
Explorarea imagistică in LES
Explorarea radiologică - este utilă pentru evaluarea formelor erozive de artrită,
a arţritei Jaccoud (artita simetrică cu deviaţia ulnară a degetelor, defonnări în gât de
lebădă şi butonieră), a fracturilor osteoporotice precum şi evaluarea afectării viscerale pulmonare, cardiace, gastrointestinale. Scintigrafia se practică pentru aprecierea
gradului de afectare pulmonară în embolii şi infarcte pulmonare, precum şi în faza
precoce a osteonecrozei de cap femural.
27
Ultrasonografia de părJi moi este utilizată pentru vizµ~Jii.at'ea inflamaţiilor
sinoviale, ale tendoanelor şi ligamentelor, a rupturilor tendinoase, a chistelor sinoviale,
revărsatelor articulare.
·
Ultrasonografia generală poate diagnostica
abdominale, ale rinichiului, sau cordului.
şi
evalua anomalii ale viscerelor
Examenul computer tomografie este util în special în monitorizarea afectării
pleuropulmonare, mai ales tehnica de înaltă. rezoluţie, în aprecierea• pneumopatiei, a
fibrozei pulmonare, emboliilor sau complicaţiilor infecţioase precum şi a afectării
sistemului nervos central.
RezonanJa magnedcă nuclearii prezintă avantajele vizualizării . directe a
structurî1or musculo-ligamentare, identificând tenosinovitele, rupturile sau întreruperile
tendoanelor şi ligamentelor, bursitele, osteonecroza de cap femural - consecinţă a
corticoterapiei, şi are valoare în mod deosebit în diagnosticul şi monitorizarea afectării
sistemului nervos central.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de lupus eritematos sistemic este sugerat de polimorfismul
manifestărilor clinice, de afectările multisistemice - unele severe, confinnarea fiind
obţinută prin determinări imunologice specifice şi, pentru unele localizări, prin
examene histopatologice.
Colegiul American de Reumatologie - ACR (American College of
Rheumatology) a propus încă din 1971 standardizarea diagnosticului prin fommlarea
unor criterii clinice, biologice şi imunologice - revizuind-I~ ulterior succ~siv în 1982 şi
1997.
Tabelul de mai jos cuprinde criteriile ACR - 1997, diagnosticul poz~tiv al· LES
fiind afinnat când sunt reunite - simultan sau succesiv_: l_!lirtiQJ 4 s,iţeri{:
,.~--4«J
i . WU:-'M4l -fu'9 .
~
'
Criterii - detalii descriptive, precizări
1. rash malar - eritem faciaJ fix, cu respectarea şanţului naso-Iabial
;
,'
2. lupus discoid - placarde erit~matoase cu cruste keratozice aderente
3. fotosensibilitate - rash cu distribuţie pe zone expuse Ia UV
4. ulceraţii orale - ulceraţii indolore orale sau nasofaringiene
5. artrite - durere, tumefacţie şi exudat - la nivelul a două sau mai multe
artrita are caracter noneroziv
6. serozită
• pleurita/pleurezie
anamneză
de durere pleurală/
pleurală( obiectivată de medic) respectiv revărsat lichidian pleural
articulaţii;
·
frecătură
sau
pericardită - obiectivată
frecăturii pericardice
•
28
prin: ECG sau ecografic sau prin
auscultaţi~
Lupusul eritematos sistemic
7. afectare renală
• proteinurie> 0,5g/24h, persistentă
sau .
• cilindrurie - cilindri celulari granuloşi, hematici, micşti
8. afectare neurologică
• convulsii sau
anamneză
de convulsii tonico-clonice
• psihoză - excluzând etiologia iatrogenă, metabolică( uremie, cetoacidoz~
diselectrolitemie
9. afectare hematologică
• anemie hemolitică- test Coombs pozitiv, reticulocitoză
sau
• leucopenie < 4000/mm3 - persistând la 2-.: 2 determinări
sau
• limfopenie< 1500/ mm3 - persistând la 2: 2 determinări
sau
• trombocitopenie< 100000 mm3 - fără determinism iatrogen
1O„ anomalii imunologice
• prezenţa anticorpiJor anti .ADNdc
sau
• prezenţa anticorpilor anti Sm
sau
•
agticorpi antifosfolipidici -
obiectivaţi
prin:
prezenţa
de titruri crescute a anticorpilor anticardiolipinici IgG, lgM
test fals pozitiv pentru lues - persistent> 6 Juni, confinnat prin teste de
fluorescenţă sau de imobilizare a spirochetei
prezenţa anticoagulantului lupic
11. prezenţa anticorpilor antinucleari - titruri anormale a1e AAN (determinaţi
prin IF sau tehnici echivalente), în absenţa medicamentelor inductoare de !upus
Pentm situatiile in care criteriile minim necesare diagnosticului nu sunt
întrunite la debut, diagnosticul de LES fiind unul de aşteptare, necesitând monitorizare
atentă pentru surprinderea apariţiei oricărui criteriu suplimentar.
În 2012 SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) au propus
un nou set de criterii de clasificare, cu o sensibilitate mult mai mare, comparativ cu cele
propuse de ACR in I 997:
I
Criteriile clinice şi imunologice de clasificare SLICC
Criterii clinico/paraclinice
1. Lupus acut cutanat, incluzând:
Rash malar, cu excepţia leziunilor discoide
Lupus bulos
Leziunile de necro 1ic~ epidermică toxică specifică LES
Rash maculo-papular
Rash fotosensibil
în absenţa dermatomiozitei
29
sa\1 lupus suba~ut cutanat (leziuni psoriaziforme nonindurate şi/sau leziuni
:.:«•·--·
· ··anhlare policlice ce se ·remit fără cicatrice, deşi ocazional prezintă depigmentare
postinflamatorie sau telangiectazii)
2. lupus cronic cutanat, inclusiv:
Rash discoid clasic
Localizat (facial)
Generalizat
Lupus vemcos, hipertrofic
Panicuiita lupi că (lupus profundus)
Leziuni ale mucoaselor
Lupus tumidus
Leziuni asemănătoare degerăturilor
Overlap lupus discoid /Hchen plan
3. Ulcere orale
La nivelul palatului: buca1/ lingual sau ulcere nazale
în absenta altor cauze precum: vasculite,
herpetic, Bll
boală
Behcet,
infecţie
cu virus
artrită reactivă
4. alopecie fără cicatrici (subţiere difuză sau fragilitate a firelor de păr, cu fire rupte
vizibile)
în absenţa altor cauze precum alopecia aereata, medicamente, droguri,
deficienţă de }ier sau alopecie androgenică.
5. Sinovită ce afectează cel puţin 2 articulaţii, caracterizată prin tumefacţie sau efuziune
Jichidiană
6.
Serozită:
Pleurezie tipică pentru mai mult de I zi,
Sau efuziune pleurală
Sau frecătură pleurală.
Durere pericardică tipică (ce apare la clinostatism şi dispare 'în poziţia aplecat) pentru
mai mult de o zi
Sau pericardită
Sau frecătură pericardică
Sau pericardită evidentă pe ECG
În absenţa altor cauze, precum infecţiile, uremia sau pericardita Dressler
7. Afectare renală
Raport proteinurie/ creatinină (sau proteinuria/24h) echivalent pentru 500 mg
proteine/24 ore
Sau hematurie
8. Afectare neurologică
convulsii
psihoză
Mononevrita multiplex
În absenţa altor cauze precum vasculita
Mielita
Neuropatie periferică sau craniană
În absenţa altor cauze precum vasculitele, infecţiile sau diabetul zaharat
Stare confuzionala acută
În absenţa altor cauze precum cele toxice, metabolice, uremie
9. Anemia hemolitică
30
·1 O. Leucopenia <4000immc
În absenţa altor cauze precum sindromul Felty, droguri, hipertensiune portaiă
Sau
Limfopenie < I000/mmc
În absenţa altor cauze cunoscute precum admini5trarea de medicamente, infecţii
11. Trombocitopenia <100000/mmc
În absenta altor cauze precum administrarea <le droguri, hipertensiunea protală.,,
purpura trombotică trombocitopenică
Criteriile imunologice:
1. anticorpi antinucleari crescuţi
2. anticorpi anti ADNdc peste limita oferită de laborator (sau> de 2 ori valoarea
normală, dacă se foloseşte ELISA)
3. anticorpi anti-Sm: prezenţa anticorpilor împotr1va antigenelor nucleare Sm
4. anticorpi antifosfoHpidici pozitivi, detetminaţi astfel:
Test pozitiv pentru anticoagulantul lupic
Test VDRL fo1s pozitiv
Valori medii sau mari pentru titrul anticorpilor anticardioHpină (IgA, fgG, or lgM)
Test pozitiv pentm anticorpii anti P2 glicoproteina I (IgA, IgG, or IgM)
5. Complement scăzut: C3 /C4 / CH50
6. Test Coombs direct pozitiv, în absenţa anemiei hemolitic~
Se poate pune diagnosticul de lupus eritematos sistemic, în cazul prezenţei a cel
4 criterii clinico-paraclinice şi imunologice, inciuzând cel puţin un criteriu
clinico-paraclinic şi unu] imunologic,
puţin
Rămân
înaJt sugestive pentru diagnostic: vârsta tânării, sexul feminin,
fenomenele de fotosensibilitate, manifestările cutanate, articulare, asociate Ia debut
şi/sau asociind în evoluţie pleurezie/pericardită, afectare neurologică, renală, febră,
adenopatii, sp!enomegalie. Identificarea markerHor imunologici ai bolii - anticorpii
anti-ADN dublu catenar ş,i anti•-Sm -- conferă specificitate criteriilor clinice,
reprezentând argumente decisive în cazurile incerte.
Diagnostic
diferenţial
Diagnosticul de lupus eritematos sistemic prezintă dîficultă-ţi mai aies la debut.,
când nu este conturat complet tablouJ clinico-biologic şi imunologic caracteristic. De
aceea, se impune diferenţierea de afec·ţiuni cum sunt:
-
sindromul Felty - care asociază manifestări de artrită simetrică a articulaţiilor
mici cu bicitopenie - leucopenfo şi trombocitopenie - splenomegalie; artrita are
caracter eroziv, distructiv cu aspecte imagistice specifice poliartritei
reumatoide, în plus, lipsesc mâfkerii imunoiogici caracteristici LES;
reumatoidă - poate fi confundată cu LES cu expresie prevalent
articulară inaugurală, mai ales Ia debutul ambelor afecţiuni, când lipsesc alte
criterii adiţionale pentru diagnostic; pot coexista fenomenul Raynaud, factorul
reumatoid, reactanţi de fază acută la niveluri crescute şi uneori chiar anticorpii
poliartrita
antinucleari - în schimb, identificarea anticorpiilor antiCCP poate face
distincţia în favoarea poliartritei reumatoide. Dificultăţi importante apar în
condiţia overlap syndrome - PR şi LES, când tabloul imunologic poate tranşa
diagnosticul;
31
hoala mixtă de Jesut conjunctiv - impune asocierea unor criterii clinice edemul inâinilor, sinovită, miozită, fenomen Raynaud, acroscleroză - cu un
criteriu serologic major ·- anticorpi anti U 1-70 RNP la titru ~ 1: 1600; lipsesc
con~tant anticorpii antiADNdc şi antiSm;
poliorterita nodoasă - reuneşte manifestări po Iimorfe, cu interesări
multisistemice - cutanate, cardiovasculare, neurologice, renale, digestive,
articulare similare LES, asociind prezenţa FR, a FAN şi a scăderii
complementului; PAN afectează însă prevalent sexul masculin, în decadele 5 6, afectarea vasculitică este dominantă, obiectivată angiografic şi
histopatologic, nivelurile serice ale pANCA pot fi crescute iar markerii virali
VHB sau VHC sunt obiectivaţi fa 1O - 50% din pacienţi; lipsesc însă
fenomenele de fotosensibilitate, anticorpii antiADNdc şi antiSm,
antîcardiolipînici;
granulomatoza Wegener - cu prezenţa leziunilor cutanate, neurologice şi
articulare poate sugera clinic lupusul eritematos sistemic; distincţia în. plan
clinic este realizată de semnele afectării tractului respirator superior~ pulmonare
şi oculare precum şi de identificarea înalt specifică a anticorpilor cANCA anti
PRJ;
-
~·itidromul C/turg-Strauss - are similitudini cu LES - fenomene purpuricc,
fenomen Raynaud, afectare glomerulară, pleurală, cardiacă şi neurologică, însă
este realizată de prezenţa manifestărilor respiratorii caracteristice accese astmatice severe cu agravări ce premerg manifestările vasculitei,
sinuzita maxilară, rinita alergică, polipoza nazală, insuficienţa respiratorie - ca
şi tabloul biologic specific (eozinofilie - constantă şi car~cterîstică,
> 1000/mm3, IgE serice crescute, anticorpii ANCA - caracteristic asociaţi bolii,
mai ales tipul antimieloperoxidazic.
distincţia
afecJiuni hematologice - de tipul leucemiilor acute şi cronice, limfoamelor, pot
sugera LES prin existenţa febrei, adenomegalii)or, splenomegaliei, afectării
articulare, pleurale şi neurologice - însă există un tablou hematologic periferic
şi medular caracteristic şi lipsesc anticorpii antiADNdc şi antiSm.
Diagnosticul diferenţial poate fi analizat pentru multiple afecţiuni neurologice, renale, pieuropulmonare, cardiovasculare, mio-articulare - în care însă nu
se regăsesc afectarea multisistemică şi contextul imunologic particular şi specific
lupusului eritematos sistemic.
Forme clinice
►
Lupusul eritematos cutanat subacut - se caracterizează prin:
prezenţa unor leziuni cutanate distincte (macule eritematoase, papule, plăci
anulare, cu contur policiclic, uneori scuamoase) cu evoluţie recurentă;
- o afectarea predominant musculo-scheletală cu frecvenţă crescută a artritelor;
- lipsa afectării sistemului nervos central şi a celei renale, conferind un
prognostic favorabil;
- prezent.a anticorpilor anti-SS-A/Ro sau antî-ADNmc, la cei mai mulţi pacienţi,
uneori în absenţa anticorpilor antinucleari.
·
32
►
Lupusul eritematos discoid - sunt prezente leziuni cutanate cronice în absenţa
afect~.ri sistemice.
leziuni cutanate prezente Ia nivelul feţei, scalpului, urechilor sunt eritematoase
şi evoluează cu atrofie centrală şi dcatrice, cu pierdţ~ea definitivă a apendicilor prin
oricăr,ei
obstrucţte folicufară,
forma
►
telangiectazii, alopecie definitivă. fn 5% din cazuri poate vira spre
sistemică.
Lupusul latent-- defineşte
situaţia
în care:
sunt prezente doar unul sau două criterii ACR pentru LES şi o serie d(:
clinîco-biologice sugeE;tive de boală autoimună;
pot fi prezente febra, astenia fizic~ atralgiile~ adenopatia, cefaleea, neuropatiile,
modificări biologice VSH crescut, hipocomplementemie, hipergamma-
manifestări
globulinemie, FR. prezent.
Unii antori recomandă încadrarea ca boală nediferenţiată de 1esut corţjunctiv:;
prognost:cul ·fiind bun ,datorită evoluţiei fie spre LES în general fâră afectarea
sî3tenrn1ui nervos central ş; renală, fie staţionară.
.►
Lupusul indus medicamentos
Consumul anumitor medicamente (Tabel IV) la indîvi.zii susceptibili genetic
poate detennina apariţia unui sindrom clinico-biologic simllar LES (lupus-like),
accemuarea afecţiunii preexistente sau simpla prezenţă a pe1turbări!or imunologice în
absenţa manifestărilor clinice.
Au rost raportate numeroase substanţe farmacologice implicate în apariţia
!upusului indus medicamentos, existând asocieri fenne dovedite în studii clinice şi
medicamente posibil impHcate.
T.ahel IV
î\-fodicamente_ _ ferm a~ociate . . l\1edicamente posibil asociate LES
LES (J..idaooe~o/
Carbamazepina
Amiodarona
Cl9rproma.zina
Interferonul
D-oenicilamîna
AtenoJ,olui
Fenitoina
Hidra!azina
Izoniazida
Jvfetildopa
Procainamida
S lfasalazina
i~~lorriat~I~iî~
PsoralenuJ
Estrogen ii
Spirono!actona
Etanerceptul
Statinele
Săm.rile de aur
Streptomicina
Acidul nalidixic
Captoprilul
Penicilina
Contraceptivele orale
Proctololul
Infliximabul
Diclofenacul
Tetraciclina
.ciinică este similară LE;:eori d:forenţierea fii~1d-=;;kil~
deşi manifestările
de
clinice în lupusul indus medicamentos sunt mai puţin severe.
Predomină simptomele musculoscheletale - artralgii şi mai rar artrite, ·1nsoţite
revărsat articular, mialgii, febră, afectarea pleuropuJmonar~ pericardică - serozită,
mult mai rar rash-ul malar sau discoid.
Afectarea renală de tip glomeru1onefrită şi a sistemului nervos central sunt
neobişnuite în lupusul indus medicamentos, sugerând mai degrabă afecţiuni
preexistente.
Din punct de vedere biologic, lupusul indus medicamentos
particularităţi:
prezintă urrnătoarele
• anticorpi antinucleari pr~zenţi, cel mai frecvent având ca target antigenic
histonele sau complexele histone -ADN;
• anticorpii antî-AONdc lipsesc, justificând evoluţia benignă, fără manifestăi;
renale şi nervoase;
• anticorpii antifosfolipide pot fi prezenţi (anticoagulantul lupic, anticorpii
anticardiolipină, VDRL fals pozitiv), de obicei fără asocierea fenomenelor trombotice;
• pot fi prezente anemia, leucopenia, trombocitopenia, pozitivarea testului
Coombs cu frecvenţă redusă comparativ cu LES;
• rar, poate fi prezentă hipocomplementemia.
Măsurile terapeutice vizează în principal recunoaşterea agentului medicamentos
şi întreruperea administrării. In cazul pozitivării anticorpilor antinucleari în
absenţa manifestărilor clinice, nu este necesară stoparea administrării, ci doar o
monitorizare atentă.
O astfel de situaţie poate fi întâlnită la administrarea de agenţi anti- TNFa, când
pozitivarea ANA, anticorpilor anti-ADNdc este adesea descrisă, cu sau fără preţenţa
implicat
simptomelor de tip lupus-like.
Simptomele constituţionale şi musculo-scheletale se remit la administrarea de
antialgice, antipiretice, de tipul aspirinei sau altor AINS, dozele mici de prednison fiind
uneori necesare pentru serozitele simptomatice, persistente.
În mod obişnuit simptomatologia se remite Ia 4 - 6 săptămâni de la întreruperea
medicamentului implicat, rareori fiind necesare 6 - I2 luni pentru rezoluţia completă a
simptomelor.
►
Lupusul şi sarcina. Lupusul neonatal
La pacientele cu lupus eritematos sistemic sarcina este recomandată:
numai când boala este în remisiune clinico-biologică, pentru cel puţin şase luni.
în general rata fertilităţii este normală, exceptând pacientele la care s-a
administrat ciclofosfamidă, responsabilă de insu'ficienţă ovariană.
· factorii de risc asociaţi cu un prognostic nefavorabil în cursul sarcinii sunt:
afectarea renală, cardiacă, pulmonară şi a sistemului nervos central.
Utilizarea oricărui drog trebuie evitată în timpul sarcinii Ia pacientele cu LES,
atunci când nu este impusă de apariţia complicaţiilor:
• apariţia recăderii în timpul sarcinii sau exacerbarea bolii (proteinurie,
trombocitopenie, hipocomplementemie) recomandă utilizarea glucocorticoizilor; sunt
indicaţi prednisonul, prednisolonul sau metilprednisolonul care nu traversează placenta,
cu evitarea corticosteroizilor fluorinaţi (dexametazonă, betametazonă) care cresc riscul
de avort spontan, întârzierea creşterii intrauterine, hipertensiune.. - preecplampsie,
tulburări de maturaţie cerebrală a fătului;
· 1'
' ·
• •
• în condiţiile unei boli active, pot fi utilizate antimalaricele de sinteză hidroxiclorochina, atât în timpul sarcinii cât şi al lactaţiei, fără creşterea semnificativă a
riscului de malfonnaţii fetale;
• cic1osporina poate fi menţinută în sarcină, în doză minimă eficientă., sub
controlul tensiunii arteriale şi al funcţiei renale, alăptarea nefiind însă recomandată;
• azathioprina trebuie evitată înainte şi în timpul sarcinii,
• methotrexatul şi ciclofosfamida trebuie întrerupte înainte şi în cursul sarcinii,
datorită riscului teratogen crescut.
34
Lupusul eritematos sistemic
Avortul 1pontan în cursul sarcinii la pacientele cu LES sau naşterea de feţi
morţi, se datorează prezenţei anticorpHor antifosfoiipidici (titruri crescute de anticorpi
IgG antîcardîo1ipină, sau anticoagulant lupic), dar folosirea protocoalelor. terapeutice
actuale - administrarea de heparină asociată cu aspirină - au crescut rata naşterilor de
feţi
vii la 70-90%.
V n alt aspect important de patologie fetaiă se referă Ja transmiterea maternoa anticorpi/or anti-Ro şi anti-La, independent de patologia maternă (LES,
sindrom Sjogren, sau anomalie serologică asimptomatică) care poate determina:
• bloc congenital decelat de obicei între săptămânile 18 - 24 de gestaţie sau 1a
naştere, cu prognostic nefavorabil, necesitând cardiostimularea Ia peste 50% din nounăscuţi sau evoluând cu deces;
• rash fotosensibil ce apare după expunerea nou-născutului la soare;
• mai rar coJestază şi citopenii (în specia] trombocitopenie, posibil prin
fetală
traversarea placentei de către anticmpii anti-plachetari materni);
manifestările non-cardiace aJe lupusului neonatal se remit până
odată cu cleara.nce-ul anticorpiJor materni din circulaţie.
•
luni,
la vârsta de
şase
Managementul acestei patologii fetale presupune:
• screeninguI matern pentru anticorpii anti-Ro, monitorizarea ritmului cardiac
fetal, şi în condiţiile decelării blocului 1·n perioada intrauterină, administrarea de
glucocorticoizi
(dexametazonă, betametazonă),
de imunoglobuline intravenoase sau
p lasmaforeză;
• ţvitarea expunerii Ia soare a nou-..născutului până la vârsta de şase luni~ rareod
fiind necesar tratamentul topic cu gLucocorticoizj, cu evitarea celor fluorinaj:i sau a ceJor
cu potenţă mare, datorită efectelor sistemice nedorite;
·
• trombocitcpenia poate necesita administrarea de glucocorticoizi.
►
Sindromul antifosfolipidic
.
Sindromul antifosfolipidic (sindromul Hughes) se defineşte prin prezenţa
trombozelor vasculare recurente şi a avorturilor spontane repetate, pe fondul unor
perturbări
imunologice detenninate de prezenţa anticorpilor antifosfolipidici.
ާbloul
clinic este dominat de prezenţa: ·
a) trombozelor:
• sunt afectate vase de calibru mare, mediu şi mic;
• cel mai frecvent localizate la nivelul sistemului venos profund şi superficial aJ
membrelor inferioare, fiind responsabile de complicaţii redutabile - embolii şi infarcte
pulmonare, respectiv hipertensiune arterială pulmonară secundară emboliilor recurente;
• ocluzii venoase pot fi prezente la nivelul vaselor hepatice, sistemului port,
vaselor mezenterice, pelvine, renale, vena cavă inferioară şi superioară;
• tromboza arterială în teritoriul arterelor cerebrale este responsabilă de atacurile
ischemice tranzitorii, accidentele vasculare cerebrale, evenimente ocluzive repetate,
silenţioase
la nivelul vaselor mici, având ca rezultat apariţia demenţei şi convulsiilor;
• alte teritorii arteriale predispuse la tromboză sunt: arterele coronare --· infarcte
miocardice, retină - tromboza arterei centrale a retinei, brahiale, mezenterice - infarcte
enteromezentedce, splenice.
b) complicaţiilor obstetricale:•
• pot surveni în orice moment al sarcinii, predominant trimestrul II-III;
35
• ocluzia trombotică a vaselor placentare şi infarctul placentar determină avort
spontan, anomalii fetale sau naşteri premature;
• moartea fetală constituie cel mai specific e~ement în sprijinul diagnosticului, iar
avorturile recurente cel mai sensibil element;
·
• pierderile de sarcină apar la 85% din (emeile cu LES şi anticoagulant lupic şi
la 50% din femeile cu titru crescut aJ anticorpilor IgG anticardiolipină.
c) manifestări/or cutanate:
• livedo reticularis;
• ulceraţii cutanate;
• necroze Ia nivelul pulpei degetelor;
a gangrenă digitală;
• hemoragii subunghiale;
• leziuni pseudo-vasculitice, purpură necrotizantă;
a flebite superficiale;
• anetoderma.
d) manifestărilor hematologice:
• trombocitopenie, de obicei moderată, la valori de 50000-100000/n;m~, rareori
la valori sub 50000/mmc cu apariţia hemoragiilor;
• anemie hemolitică autoimună, cu test Coombs pozitiv;
• sin~rp~ Evans: coexistenţa anemiei hemolitice cu trombocitopenia.
Criteriile de diagnostic revizuite reunesc elemente clinice şi de laborator,
pentru diagnosti.c fiind ...n.,~9~şare cel puţin un criteriu clinic şi unul de laborator.
Criterii clinnce:
•
tromboze vasculare
- cel puţin un episod clinic de tromboză arterială, venoasă, sau pe vase mici, la
nivelul oricărui ţesut ·sau organ;
- confirmarea trombozei - studii imagistice şi histopatologice - tromboză fără
semne de inflamaţie a peretelui vascular;
morhidumeadesardnă
•
-
o moarte fetală inexplicabilă, cu fetus mortbJogic normal, Ia ?. 1O
săptămâni de gestaţie;
cel puţin o naştere prematură a unui făt morfologic normal sub 34 săptămâni
de gestaţie prin eclampsie, pre-eclampsie sau insuficienţă placentară;
cel puţin trei avorturi spontane consecutive inexplicabile la mai puţin de 1O
săptămâni de gestaţie, cu excluderea anomaliilor cromozomiale, anatomice,
honnonaJe.
cel
puţin
Criterii de laborator:
• anticoagulant lupic (AL) - prezent în plasmă, în cel
printr-un interval liber de minim 12 săptămâni;
puţin două
ocazii separate
•
anticorpi a11tlcardiolipină (aCL) - decelaţi în pla5mă prin ELISA, de tip IgG sau
IgM, în titru mediw'mare (> 40 GPL/ MPL), în cel puţin două ocazii separate printrun interval liber de minim 12 săptămâni;
•
anticorpi and-P2GPI - de tip IgG sau IgM,
36
decelaţi
prin ELISA, în cel
puţin două
Lupusul eritematos sistemic
ocazii separate printr-un interval liber de minim 12 săptămâni.
Există
o serie de manifestări asociate frecvent sindromului antţfosfolipidic, dar
neincluse în criteriile de diagnostic revizuite:
afectarea valvulară cardiacă: regurgitare sau stenoză mitrală sau aortică;
livedo rcticuJaris;
trombocitopenia sub I 00000/mmc şi anemia hemolitică autoimună;
nefropatia sau insuficienţa renală;
- manifestările neurologice: non~focal~, sindrom multipJe sclerosis-like,
mielopatii, coree;
hipertensiunea arterială sistemică şi pulmonară;
aCL de tip IgA ;
anticorpii anti-~2GPI de tip IgA.;
anticorpii anti-fosfatidilserină;
anticmpii anti-fosfatidiletanoJamină;
anticorpii anti-protrombină;
anticorpii anti complex fosfatidilserină-protrombină.
Managementul eficient al pacienţilor cu sindrom antifosfolipidic presupune:
"' profila~ia primară a pacienţior cu aPL dar fără manifestări clinice:
·-- doză mică de aspirină 75- I 00mg/zi;
- hidroxiclorochină, conferă protecţie la pacienţii cu LES;
- doză mică de aspirină + warfarină (INR ~ 1,5);
- întreruperea consumului de contraceptive orale, a fumatulu(, tratarea HTA,
disHpîdemiei, diabetului;
- heparină fracţionată subcutan pentru acoperirea situaţiilor cu risc înalt intervenţii chirurgicale, zboruri pe distanţe lungi;
,
tratamentu! trombozelor arteriale şi venoase:
anticoagulare pe termen lung, Ia pacienţii cu sindrom antifosfo1ipidic şi
eveniment trombotic în antecedente; tromboze recurente -· anticoagulare
indefin itli;
ta.rget: TNR = 2 -3;
Ja întreruperea anticoagulării există un risc de tromboză majoră recurentă;
prudenţă la cei cu AL prezent, scade tinpuJ de protrombină şi INR-u1 nu
reflectă gradul real de anticoagulare;
rolul steroizilor şi aJ drogurilor imunosupresoare este incert.
•
picrderiie recurente de sarcină:
se preferă anticoaguJarea în defavoarea steroizilor;
aspirină 75-1 OOmg/zi, aspirină + heparină (doză mică 5000UI, sau heparine cu
greutate moleculară mică, întrerupte la 6-12 săptămâni post-partum; la
asocierea trombozei se administrează•şi warfarină post-partum;
imunoglobuline i.v. - la paciente cu istoric obstetrical nefavorabil, pierderi
recurente de sarcină sub heparină;
heparina şi warfarina sunt compatibile cu alăptarea;
•
trombocitopenia beneficiază de glucocorticoizi,
imunoglobuline i.v., warfarină, sp1enectomie.
dapsonă,
danazol,
clorochină,
37
►
Neurolup11sul
Neurolupusul sau afectarea neuro-psihiatrică în LES constituie, după afectarea
a doua cauză de deces 1a aceşti pacienţi.
Manifestările neuro-psihiatrice ·sunt variate,. adesea diagnosticul pozitiv şi
diferenţial fiind extrem de dificil:
a) manifestări focale: accidente vasculare cerebrale ischemice - pe vasele mari şi mici
prin microinfarcte repetate determină apariţia atrofiilor cerebrale, atacuri ischemice
tranzitorii, convulsii focale - consecinţa microinfarctelor şi hemoragiilor, tromboze de
sinusuri venoase, mielită 'transversă - prin demielinizare şi vasculopatie, poJineuropatii
periferice şi craniene, mononevrite multiplex., sindrom Gµillan-Barre, ataxie
cerebeJoasă, coree, cel mai probabil prin interevenţia anticorpilor antifosfolipidîci;
b) manifestări non-specifice (difuze): cefalee refractară, convulsii generali7.ate, stări
confuzionale acute, alterarea stării de conştienpi, comă, sindrom cerebral organic,
renală
meningită :aseptică;
c) manifest,lri neuro-psihiatrice: disfuncţii cognitive, tulburări de memorie şi
concentrare, modificări de dispozitie cu depresie şi anxietate, tulburări afective şi de
comportament, demenţă, psihoză delirantă şi/sau halucinatorie datorată bolii sau
consumului de glucocorticoizi.
în ·patogeneza manifestărilor neurologice sunt implicate mai· ~uÎte ",,,ecanisme
care acţionează izolat sau simultan:
• interactiunea antigen-anticorp şi formarea de complexele imune circulante;
• forn,area de anticorpi: anti-neuronali, anti.,,neurofilament, anti-proteină acidă
glială
fibrilară,
anti-proteină
2 asociată microtubulilor, anti-gangliozide,
Hmfocitotoxici, anti-proteină P ribozomală;
• ischemia mediată prin anticorpii antifosfolipidici;
• producţia locală de citokine proinflamatorii;
• microtromboze şi vasculopatie non-.inflamatorie;
• afectarea barierei hemato-encefalice prin inflamaţia sistemică;
• medicamente: glucocorticoizi, AINS;
• infecţii.
t Explorarea paraclinică constă în utilizarea:
•
•
•
•
metodelor imagistice;
examenul LCR;
teste serologice;
· ,·
teste neuropsihiatrice de evaluare a funcţiei motorii sau a abilităţii cognitive;
;?<
Metodele imagistice:
CT - explorare accesibilă, poate evidenţia parenchimul normal sau atrofia şi
edemul cerebral, calcificări, infarcte, hemoragii, leziuni expansive, complicaţii
infecţioase intracraniene, colecţii lichidi~ne subdurale;
~- IRM - metodă foarte sensibilă, poate identifica infarcte acute sau subacute,
edemul vasogenic, atrofia cerebrală, .dilataţii ale sistemului·\ ventricular; este
utilă în evaluarea progresiei leziunilor dar fără capacitatea de a diferenţia
leziunile acute de cele cronice;
- mai puţin utilizate - IRM cu spectroscopie, tomografie cu emisiţ. de pQziţroni,
examen Doppler transcranian;
,
·. ' : · ,. ·.
EEG cu traseu modificat Ja 50-90% , surprinde încetinirea undelor theta şi
38
Lupusul eritematos .vivtemic
delt,a,
prezenţa
undelor ascuţite.
Examenul lichidului cefalorahidian evidenţiază la 40-50% din pacienţii cu
neuro1upus o uşoară creştere a proteinelor şi pleiocîtoză, uneori niveluri crescute de IL6 şi IFN-a.; markerii imunologici decelaţi cel mai frecvent în LCR sunt anticorpii
antilimfocitotoxici, prezenţi la 80% din cei cu encefalopatie lupfoă.
·'
Testele serologice presupun detenninări ale anticorpilor anti-proteină P
ribozomală, anti-neuronali, antifosfolipidici.
:fyjanagemenm,I manifestărilor neuropsihiatrice este complex şi presupune:
• identificarea cauzei:
- consumul de glucocorticoizi sau AI.N'S impunând întreruperea administrării;
- infecţiile - administrarea antibioterapiei;
sindromul antifosfolipidic - anticoagulare;
- psihozele, convulsiile, mielopatia, neuropatiile periferice, sindromu) cerebral
organic pot răspunde la administrarea de glucocorticoizi - doze mari de
prednison, puls terapie cu metilprednisolon şi la administrarea de
irnunosupresoare - ciclofosfamidă, methotrexat intratecal, imunoglobuline
intravenos.
• terapie simptomatică cu anticonvulsivante, droguri psihoactive, neuroleptice.
Evoluţie şi
prognostic
Dia8f:1.0sticul precoce al bolii, evaluarea corect.ă a. gradului de afectare viscerală,
utilizarea terapiilor imunosupresoare au crescut considerabil speranţa de viaţă a
pacienţilor cu lupus eritematos sistemic, de Ja mai puţin de 50% la cinci ani, în anii
1950, la peste 95% în anii 1990, cu creşteri similare la zece ani (85-90%).
Afectarea renală - cu evolutie spre insuficienţă renală, afectarea neurologică şi
cardiovasculară •- ateroscleroza accelerată şi trombozele> sunt tipurile de afectare
viscerală care detennină prognosticul. Rasa neagră, vârsta tânără la debut, statusu 1
socio-economic precar se asociază cu un prognostic nefavorabil.
Cele mai frecvente decese sunt datora.te activităţii de boală şi·· infecţiilor, far în
mai mică măsură complicaţiilor cardiovasculare - tromboze.
Metode de evaluare a pacienţilor cu LES
Polimorfismul şi severitatea manifestărilor clinice au impus necesitatea unei
monitorizări continue în vederea aprecierii:
•
•
•
•
•
gradului de activitate a bolii;
tipului şi severităţii afectării de organ;
parametrilor care definesc remisiunea bolii;
criteriilor de includere în studii clinice;
opţiunilor şi răspunsului terapeutic.
Sunt utilizaţi şi validaţi în practică mai mulţi indici:
• SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activit)r Index /SELENA
SLEDAI/ SLEDAI 2001
• SLAM Systemic Lupus Activity Measure
• BILAG British Isles Lupus Assessment Group
• ECLAM European Consensus Lupus Activicy Measurement
Calitatea vieţii este apreciată folosind chestionarele:
39
•
•
HAQ Health Assessment Questionnaire
SF-36 Short Form 36
1 Tratament
Afecţiune complexă
sub aspect patogenic şi al polimorfismului manifestărilor
clinice - multe cu risc vital - lupusul eritematos sistemic obligă la adoptarea unui
management terapeutic, diferenţiat, adaptat în dinamica evoluţiei afecţiunii.
Obiectivele tratamentului sunt:
-
limitarea expunerii Ia factorii de risc exogeni;
controlul patogenic al manifestărilor severe de afectare sistemică;
inducerea şi menţinerea remisiunilor durabile ale bolii;
limitarea efectelor iatrogene ale terapiei imunosupresoare;
profilaxia complicaţiilor cu risc vital.
-
Sunt individualizate 2 direcţii majore în abordarea terapeutică a pacienţilor cu
lupus:
1. tratamentul conservator - care se adresează expresiei cutanate şi/sau
mioarticulare a boJii;
2. tratamentul cu viză patogenică - cu indicaţii în foţ1nele severe de
visceralizare ale bolii.
1. Tratamentul conservator
.
Se adresează fonnelor de lupus eritematos fără expresie sistemică:
lupus discoid;
-
lupus eritematos subacut;
vasculite urticariene;
fenomene de fotosensibilitate.
Măsurile terapeutice vizează protecfia împotriva acfiunii ultravioletelor - mai
ales UVB, cu lungimi de undă de 290-320nm dar şi UVA (Â=320-400nm) - radiaţiilor
infraroşii şi chiar luminii fluorescente. Acestea implică:
- contraindicaţia formală pentru expunerea la soare;
- utilizarea mijloaceJor de protecţie-ecranare: ochelari. de so~e, pălării,
îmbrăcăminte adecvată în sezoanele însorite;
utilizarea mij Joacelor topice de ecranare a radiaţiilor UV: creme şi loţiuni cu
produse de tipul acidului paraaminobenzoic, benzofenone, salicilaţi,
avobenzone; se apreciază ca eficient un factor de protecţie solară (SPF) de
minim 30.
► Manifestările
abordări
•
tratamente topice
40
dermatologice polimorfe ale bolii implică însă un spectru larg de
terapeutice: .
topice cu glucocorticoizi - fluorinaţi sau nu, de tipul triamcino1on acetonid,
budesonid, clobetazol, betametazon dipropionat - care pot controla leziunile
cutanate dar prezintă efecte adverse cum sunt atrofia cutanată, depigmentări,
dezvoltarea telangiectaziilor dar şi recăderi la stoparea aplicării;
topice cu tacrolimus 0,1% - eficiente în lupusul discoid şi leziunile subacute se bazeaz.ă pe efectele patogenice locale de atenuare a hiperactivităţii
limfocitelor T;
topice cu retinoizi - tretinoinul poate aduce beneficii în cazurile refractare.
Lupusul edtematol' sistemic
•
tratamente sistcmicf;
-·
-··· acţionează patogenic prin penetrar~a rapidă a
peretelui celular, stabilizarea membranelor Iizozomale şi prin inhibarea
procesului de preluc.:rere şi prezentate a antigenului precum şi a funcţiei
antimalarice de
sinteză
limfocitului T; asociază efecte de scădere a sintezei citokinice - TNFa, IL-1 ~
JL-6~ iFNy, fL<~. Efectele fotoprotectoare sunt consccutjve legării de melanina
tegumentară.
-
-
Hidroxic!orochina ·-· în doză iniţială de 400 mg/zi până ia inducerea efectului,
cu reducere progresivă a dozelor şi eventual cu administrare discontinuă - es1e
eficientă în 50-80% din cazurile de lupus disoid şi lupus subacut.
retinoizii - de tipul etetrinat în doze de I mg/kg şi scădere progresivă după
amorsarea efectelor terapeutice:,
dapsona -- în do;c:e de 50 mg/zi, poate atenua manifestările cutanate, dar poate
detennina ri3cuti hematoiogke - anemie aplastică~ anemie hemolitică~
methemoglobinurie;
sistemică sunt rezervaţi cazurilor seveze~
nonresponsive la topice, antimalarice de sinteză şi retinozii administraţi
sistemic; efectele sunţ prompte~ cu un control optim al manifestărilor cutanate
dar cu marcat poten ţiaJ iatrogen.
•- glucocorticoizii -- în administrare
► Mt1n.ifestări!e urtict1lare ale
frecvente şj impun de obicei
lupusului eritematos - artralgiile dar şi artrita sunt
o abordare terapeutică fannacologică cu A1NS,
antimalarice <le sinten1, metotrexat sau cu 1eflunomid.
-
antib;/lamatoarele ,umsteroidiene •·- neselective sau COX-2-specifice se
recomandă
cu prudenţă ia pacienţii cu LES, date fiind riscurile de reducere a filtrării
glomerulare, de hiperpotasemie, de afoctare tubulo-intcrstiţială dar şi cde de gastro şi
hepatotoxicitate; pentru ibuprofon a fost documentat riscul de meningită aseptică.
UtHizarea AINS necesită selecţie atentl a cazurilor ·şi monitorizare nefrologică şi
gastroenterologică.
de 400 mg/zi reprezintă
tratamentu! de ptj_mă .int.enţie a manifest.ărilo~ ..articulare~ evaluarea eficienţei se impune
Ia int,;;rvaJ de 3 - 6 luni, di.nd se poate ajusta doza la 200 mg/zi sau administrarea
devine discontinuă iar pentru nonresponde.ri se optează pentru alternative. În cursul
terapiei cu antimalarice trebuie supravegheat riscul retinopatiei prin monitorizare
•--
a1ttimalaricele de sinte.,ă -· hidroxiclorochina în
doză
oftalmologică;
methotrexat - anaiog structurai al acidului folie, se
leagă
de dihidrofolatreductază pe care o inactive~ă, inhibând astfel sinteza timidilatului, acidului inozinic şi
a aJtor metaboliţi purinicî; In doze de 15 - 20 mg/săptămână, in asociere cu acid foJinic
l mg/zi per os, MTX controlea7.A eficient manifestările articulare; efectele adverse de
tipul depresiei medulare, citolizei hepatice, tibrozei pulmonare;- stomatitei aftoase impun supraveghere clinică şi paraclinică periodică;
2. Tratamentul patogenic
IntervenţiiJe fannacologice de tip imunosupresor sunt decisive în încercarea de
control al manifestărilor sistemice severe, cu potenţial letal, caracteristice LES.
Se uti !izează singure sau în asocieri sinergice:
• glucoco1ticoi.zii;
41
• cicJofosfamida;
• az.athioprina;
o mîcofenolatul mofetil;
• ciclosporina;
• methotrexat;
• terapii biologice - proteina de fuziune~CTLA4-Ig, anticorpi monoclonali antiCD154, rituximab (anticorpi monoclonali anti-CD20);
• plasmafereza, leucoplasmafereza, crioforeza;
• gamaglobuline iv.
Glucocorticoizii
Reprezintă cea mai qomună alegere terapeutică pentru controlul manifestărilor
sistemice severe cum sunt:
-
vascuJita lupică;
-
glomero1opatiile lupice proliferative;
neurolupusul --: sindroame demielinizante, status confuzional acut, neuropatii
periferice, mielopatie;
poliserozita;
-
-
~_ncmia hemolitică;
--
trombocitopenia;
tnânifestări cutanate şi articulare nonresponsive Ia regimuri terapeutice minim
inva.z_ive.
Regimurile terapeutice care pot fi alese funcţie de severitate, grad de activitate,
tip de afectare şi riscuri vitale - pot fi:
doză înaltă, - zilnică - constă în administrarea de prednison sau
metilprednisolon în doză iniţială de 1 - 1,5 mg/kg/zi pentru 4 - 8 săptămâni, cu
monitorizarea clinico- paraclinică a răspunsului terapeutic şi scădere treptată, cât mai
•
terapia în
rapidă
a dozelor, până la doza de întreţinere a efectelor.
Intervalu] de instalare a efectelor glucocorticoizilor depinde de tipul afectării
viscerale:
- 1-2 săptămâni - pentru sefozite, vascuHtă, anemie hemolitic4, trombocitopenie,
afecterea SNC;
2-1 Osăptămâni - pentru nefrita Iupică proliferativă.
Utilizarea acestui regi~ terapeutic este grevat de risuri crescute pentru: infecţii,
creştere ponderală, hipertensiune arterială, psihoze cortizonice, · hiperglicemie,
hipopotasemie, osteoporoză, necroză osoasă ischemică, cataract~ virilizare.
puls - terapia intravenoasă - cu metilprednisolon în doze de 0,5-1 g/zi ( 10-30
mg/kg) timp de 3-5 zile consecutive - prezintă avantajele instalării rapide a răspunsului
şi a creşterii proporţiei d,e responderi; ţt5tfel rata de răspuns creşte la ¾ din pa~ienţii cu
nefrită Iupică, vasculită, neurolupus, trombocitopenie - la care efectele se instalează în
•
decurs de zile.
O indicaţie electivă a puls-terapiei cu glucocorticoizi o reprezintă formele de
~~vă, cu evoluţie accelerată a deteriorării funcţiei renale (retenţie':
azotată, proteinurie - rapid progresive), la care remanenţa: efectelor durează
aproximativ 12 luni, în comparatie cu regimul cu doze zilnice de prednison. De
42
----------------·--------------------Lupusuleriiemaiiis sistemic·· asemenea, o indi~aţie a puls-terapiei o reprezintă cazurile refractare la glucocorticoizi
administraţi zilnic în asociere cu ciclofosfamidă i. v.
Efectele puls-terapiei sunt c.onsolidate prin administrare ulterioară a
prednisonului.:.. 40... 60 mg/zi per os.
Avantaje ale puls-terapiei sunt efectele adverse cumulative ale
glucocorticoizilor relativ mai reduse. Trebuie .~tent monitorizate riscuri vitale de tipul
morţii subite, aritmiilor, ascensiunilor tensionale, convulsiilor - care sunt asociate puls-
terapiei.
•
terapia
discontinuă
- cu administrarea a unei doze duble de prednison --
respectiv 100-120 mg la fiecare 48 ore, reprezintă o modalitate terapeutică care
limitează riscurile de supresie a axului hipotalamo-hipofizar ca şi pe cele de dezvoitare
a hipercorticismului. În schimb, eficienţa scade în comparaţie cu celelalte 2 regimuri
terapeutice.
Indiferent de tipul schemei terapeutice adoptate, la reducerea dozelor există
riscul apariţiei fenomenelor de "sevraf'' cortizonîc, constând în artrită/artralgii, greaţă,
vărsături, febră - simptome cu durată de câteva zile.
Pe parcursul terapiei cu glucocorticoizi este necesară monitorizarea glicemiei,
ionogramelor serice şi urinare, hemoleucogramei, markerilor turn-over-uiui osos/ DMO
apreciată osteodensitometric, dar şi examinări cardiovasculare, oftalmologice şi
supravegherea potenţialelor infecţii.
Ciclofosfamida
Este. un agent alkilant citotoxic care are efecte imunosupresoare interesând atât
imunitatea celulară cât şi pe cea umorală. Are indicaţii în:
- ~ă, rapid progresivă;
tţoml:iocjţopenje;
afectarea SNC;
afectarea pulmonară interstiţială.
Există trei modalităţi de prescriere a ciclofosfamidei:
• fn monoierapie - 2-3 mg/kg/zi, per os - posologie cu riscuri mai mari pentru
cistita hemoragică, şi c.anceml de vezică urinară;
• în monoterapie puls- 8-20 mg/kg sau 0,5-lglm2 suprafaţa corporală i.v. lunar, 6
luni consecutiv, ulterior cu spaţierea dozei la interval de 3 luni pentru încă 24 de !uni;
pentru limitarea riscurilor urologice, se indică asocierea cu mesna (cu rol de inactivare a
unui metabolit iritant pentru uroteliuJ vezical) i. v. în doze echivalente celor de
ciclofosfamidă.
•
în asocieri:
ciclofosfamidă
1,5- 2,5 mg/kg/zi p.o. în asociere cu az.athioprină- 1,5-2,5 mg/kg/zi
p.o.
ciclofosfamidă 1,5 azathioprină 1,5 - 2,5
2,5 mg/kg/zi p.o. asociat cu prednison 40 - 60 mg/zi şi cu
mg/kg/zi p.o.
Toxicitatea este mai mare în comparaţie cu alţi agenţi citotoxici şi
imunosupresori, efectele adverse severe constând î11: toxicitate medulară cumulativă supresie medulară, cu leucopenie, insuficienţă ovariană ireversibilă, azoospermie,
cistită hemoragică şi riscuri carcinogenice (mai ales cancere vezicale şi limfoame
nonHodgkiniene).
43
Un efect advers major al tratamentului cu ciclofosfamidă este cel infecţios pentru genneni oportunişti de tipul Pneumocystis carinii, Candida, stafilococi, gram-negativi şi herpes zoster.
Monitorizarea tratamentului cu ciclofosfamidă implică explorări biologice hemoleucogramă, examenul de urin_ă, supravegherea riscului de infecţii şi de
malignitate.
Azathioprina
Azathioprina este un derivat purinic având ca principal metabolit activ 6thioguanina. Acest citotoxic interferă cu adenina şi guanina prin supresia acidului
inozinic.
În doze de l - 3 mg/kg/zi azathioprina realizează lent, în 6 - 12 luni, controlul
activităţii. De aceea se preferă asocierile de imunosupresoare - azathioprina în adiţie la
glucocorticoizi (fie puls-terapie, fie în doză orală zilnică), asociere care conferă
protecţie faţă de recăderi la reducerea dozelor de glucocorticoizi.
Toxicitatea Ja azathioprină constă în: risc infecţios - mai ales pentru h~rpes
zoster, insuficienţă ovariană, supresie medulară, afectare hepatică, escaladarea
~msceptibilităţii pentru cancer.
1Wicofenolatul mofetil
Este un inhibitor reversibil şi selectiv al inozin-monofosfat dehidrogenazci,
enzimă pivotală în sinteza purinică de novo, cu efect de inhibiţie a încorporării
guanozin-nucleotidelor în structura ADN-ului. Dat fiind rolul în prodt1cţia acizilor
nucleici, micofenolatul·mofetil are o intervenţie terapeutică .de tip antimetabolitic. Este
un regim terapeutic utilizat în profilaxia rejetului allogre(el(?t• .. , ,,.. _/ _ ..-·.
Indicaţiile administrării micofenolatului mofetil sunţ_re.ji~ze.ii4f.ţţ de formele
proliferative .!!e_n
luru~ă, singur sau în asociere cu doze mari de glucocorticoizi.
Reprezintă şi o a temativă terapeutică în c,azurile refractare. la glucocorticoizi şi/sau
ciclofosfamidă.
·
Dozele sunt cuprinse între 1 şi 3g/zi, uzual 2g/zi, posologie Ia. care se
înregistrează un răspuns terapeutic relativ precoce, .în 6-8 săptămâni, durata
tratamentului fiind estimată optim Ia 6-12 luni. Remisiunile sunt apreciate la 95% la 12
luni de terapie, comparabile cu cele obţinute cu ciclofosfamidă. În schimb, rata
recăderî!or la 24 luni este semnificativ mai înaltă pentru micofenolatul mofetil.
Utilizarea micofenolatului mofetil este limitată de costurile crescute şi de efecte
adverse cum sunt intoleranţa digestivă (sindrom cmetizant, diaree), hematologice
(leucopenia) şi riscul crescut de infecţii şi de cancere.
~
1
Ciclosporina
Utilizată
în doze de Smg/kg/zi, ciclosporina are indicaţii în tratamentul
trombocitopeniei şi în cazurile de ~ nonresponsive la asocieri de
glucocorticoizi şi citotoxice - cu condiţia existenţei unei funcţii renale cvasinormale sau
cu moderată alterare.
Administrarea ciclosporinei trebuie monitorizată în vederea identificării
efectelor adverse, nefrotoxicitatea fiind cea mai redutabilă. Alte manifestări constau în
hipertensiune arterială, parestezii, tremor extrapiramidal, hipertrofie gingivală,
hipertricoză.
44
Lupusui eritematos sistemic
1,1ethotrexat
Are indicaţie electivă în tratamentul afectărilor cutanate şi articulare refractare
la antimalarice de sinteză şi/sau glucocorticoizi în doze .reduse. Eficienta în nefrita
lupică rămâne controversată, în ciuda unor rezultate în controlul activităţii bolii reducerea scorurilor de activitate.
·
Leflunomida - reprezintă o alternativă aflată în studiu, dozele propuse fiind
cele indicate în poliartrita reumatoida - de 20 mg/zi.
Efectele adverse constau în: anorexie, diaree, dispepsie, vărsături, creşteri ale
transaminazelor, leucopenie, afectare cutanată (rash, alopecie~ prurit, eczeme),
hipertensiune, dureri precordiale, infecţii de căi respiratorii, ameţeli, cefalee, parestezii.
Monitori~ea tratamentului impune supravegherea hemoleucogramei şi a
transaminazelor hepatice.
Gf!mmaglohuline în administrare i11travenoa.îă
Efectele terapeutice se bazează pe intervenţii patogenice constând în
solubilizarea ·complexelor imune şi interferarea căilor de semnalizare celulară, vizând
populaţiile limfocitare T şi B.
Sunt indicate în controlul formelor active de boală, mai ales în trombocitopenie,
cu rezultate contradictoiii în nefrita lupică şi în leziunile cutanate.
.Plasmafereza, crioforeza, leucoplasmafereza
Reprezintă metode de "epurare" a autoanticorpilor şi complexelor imune
circulante, normalizându-le temporar nivelurile serice. Nu reprezintă opţiuni uzuale
datorită dificultăţii tehnice (cu asigurarea căii vasculare de abord), costurilor crescute,
dar şi rebound-ului dezech.ilibrelor imune, detenninate de suprimarea temporară a
efectelor de control de tip feed-back negativ· exercitat asupra sintezei de autoanticorpi
de către limfocitele B. Ca atare, se impune asocierea· citotoxicelor în proximitatea
şedinţelor de plasmafereză.
Sunt indicate în formele intens active cu determinări sistemice, cu risc vital,
refractare la regimuri terapeutice convenţionale maximale.
Terapii imunoablative
de inducere ~ remisiunii bolii în situaţii critice.
Constau în stimularea eliberării în circulaţie a celulelor stern, cu recoltarea şi
cultivarea celulelor stern autologe, urmată de administrarea de doze mieloablative de
ciclofosfamidă, asociind irad.iere corporeală totală sau administrarea de globulină
antitimocitară şi succedate de reperfuzarea celulelor stern.
Reprezintă modalită.ţi
Procedura implică riscuri majore - infecţioase şi hemoragice - într-un interval
de 14 zile post-intervenţional, interval necesar reconstituirii capitalului
!eucotromboc:itar de securitate.
Eficienţa constă în instalarea unor remisiuni durabile pentru ½ - ¾ din pacienţi,
recăderile fiind mai uşor controlabile şi mai rare.
Modif,catorii de răspuns biologic
Medicamentele modificatoare de răspuns biologic reprezintă opţiuni terapeutice
novatoare - care interferă cu paliere patogenice implicate în nefrita lupică cum sunt:
1. interceptarea citokinelor
2. influenţarea interacţiunilor celulare limfocitare
3. interceptarea complexelor imune
45
4. stimulatori ai toleranţei imune
interceptarea citokine/or -vizează antagonizarea anticorpilor specifici anti IL1O şi antiIL-6;
• interceptarea complexelor imune - se poate realiza atât la nivelul formării cât şi
al depozitării acestora; este posibilă prin neutralizarea anticorpilor prin peptide
specifice sau p.rin anticorpi antiidiotip sau prin interceptarea fracţiunii CS, interferând
cu cascada complementului;
• injlen/area interac/iuni/or limfocitare - reprezintă probabil modalitatea cea mai
studiată, bazata pe rolului moleculelor costimulatoare CD40 şi CD40L în sinteza
autoanticorpilor din LES, Se cunoaşte statusul de supraexprimare limfocitară a CD40L
ce coexistă cu niveluri serice crescute ale CD40 la pacienţii cu nefrită Jupică.
Astfel, administrarea anticorpilor antiCD40L:
- stabilizează activitatea bolH,
- reduce populaţiile iimfocitare B secretante de de anticorpi antiADN de tip IgM
şi IgG, subsecvent reducând nivelurile de antiADNdc şi ie restabileşte pe cele
•
~o.
.
Efectele adverse constau în accidente tromboembolice, care le limitează utilizarea.
altă verigă interceptată la nivelul căilor de costimulare este cea a CTLA 4,
supraexprimată post-activare de limfocitele T , cu afinitate crescută pentru CD80 de pe
limfocitul B şi de pe celulele prezentatoare de antigen. Ca urmare, legarea de CD80 este
preferată CD28, consecinţele fiind efecte inhibitoare asupra limfocitului B.
Administrarea proteinei de fuziune CTLA4-Ig, singură sau în asociere cu
ciclofosfamida, ameliorează progresia şi prognosticul nefritei lupice.
Administrarea receptorilor pentru BlyS (a lymphocyte stimulator) determină
diminuarea nivelurilor serice crescute ale BlyS la pacienţii cu LES, cu ameliorarea
O
activităţii
bolii.
Tratamentul comorbidităţilor
Hipert,msiunea arterială
Este un factor de risc independent pentru progresia insuficienţei renale şi
afectării cardiovasculare, având ca detenninism patogenic hiperreninemia- creşterea
nivelurilor de angiotensină, secundar nefritei proliferative.
Se administrează inhibitori ai enzimei de conversie/antagonişti ai receptorilor
de angiotensină şi diuretice - terapie care ameliorează proteinuria şi progresia bolii
renale, fenomenul Raynaud şi reduce incidenţa complicaţiilor vasculare. Efectele
adverse precoce constau În hiperpotasemie, care trebuie monitorizată atent.
Evenimentele trombotice
Sunt frecvente în lupusul eritematos sistemic, reprezentând un important factor
prognostic.
Microvasculopatia renală - intra şi extraglomerulară poate asocia şi
determinare trombotică - microangiopatia trombotică cu sau fără relaţie cu SAFL.
Existenţa unui eveniment trombotîc - arterial sau/şi venos face obligatorie
terapia anticoagulantă standard -- heparină sodică sau heparine cu greutate moleculară
mică, urmate de administrarea anticoagulantelor orale (acenocumarol, warfarină) toată
viaţa sub stricta monitorizare a INR. Asemeni terapiei SAFL, este considerat.ă
favorabilă asocierea cu aspirină în doze mici, antiagregante plachetare - 80 mg/zi.
46
Lupusul eritematos sistemic
Antimalaricele de sinteză s-au dovedit eficiente în controlul dezechilihrelor
complexe ale endoteliului vascular, având şi un efect complementar hipolipemfant şi
antiaterogen. Sunt recomandate doze iniţiale de hidroxicJorochină de 400 mg/zi, urmate
de doze de întreţinere de 200 mg/zi.
Pacienţilor aflaţi în tratament cu doze mari de glucocorticoizi, li se recomandă
asocierea antimalaricelor de sinteză, care contracarează dezechilibrele endoteliale ale
prostacic1inei.
Particularităţile terapiei antitrombotice sunt prezentate detaliat în secţiunea
sindromului antifosfolipidic.
Dislipidemia
Este un factor de risc major pentru progresia arteriolosclerozei. Alterările
profilului lipidic sunt frecvent consecinţa sindromului nefrotic din tabloul nefritei
lupice. Administrarea statinelor corectează dislipidemia, asociind un efect de stabilizare
a endoteliului vascular - argumente ce motivează includerea precoce a statinelor în
programul terapeutic al pacienţilor cu lupus eritematos sistemic.
-
Managementul insuficienţei re11ale cronice
Insuficienţa renală impune măsuri igieno-dietetice şi terapeutice:
restricţie de sare, proteine şi potasiu ;
reducerea expunerii la nefrotoxice;
corecţia anemiei - prin administrare parenterală de eritropoietină.
umană
recombinată;
reducerea acidozei metabolice - prin administrare de carbonat de calciu
bicarbonat de sodiu - sub controlul parametrilor rezervei alcaline;
administrarea l ;25-dihidroxi vitaminei D;
-
hemodializa cu sau fără terapie
imunosupresivă concomitentă;
profilaxia şi tratamentul prompt al
i.nfocţiilor.
şi/sau
SCLERODERMIA
Definiţie
Scleroderm.fa {.îcleroza sistemică) este o afecţiune a ţesutului conjunctiv,
determinată de acumularea de matrix extracelylar~predo~inant colagen, la nivel de
tegument, vase şi viscere. {cl.t,1 C,:11.c/ n,...;t>'U'.'c~,,,
, <ift1l /.,
Etimologic, tennenul
sclerodermie deriv' din limba greacă: "scleros'' =dur,
,,derm" = piele.
ei
, Clasificare
► Sclerodermia localizată - formă ce afecteaz.~ strict tegumentul şi reuneşte ca
entităţi clinice:
• Sclerode.rmia in bandă, "en coup de sabre" - frecventă la copii, sub forma
unor benzi' gălbui de 2~5 cm, localizată la nivelul membrelor şi frunţii; atrofierea şi
retracţia
musculaturii subiacente; rareori pozitivarea AAN.
• Sclerode.rmia În plăci sau morfeea - circumscrisă sau generalizată, apar plăci
de piele dură, sidefie, uscată, fără păr, adeseori cu un chenar liliachiu, localizată la
nivelul trunchiului şi membrelor; uneori se pozitivează anticorpii antinucleari.
►
În funcţie de extensia interesării cutanate şi de prezenţa afectării viscerale
sclerodermia sistemică se clasifică în două subtipuri:
• Sclerodermia sistemică cu afectare cutanată difuză - afectarea feţei,
extremităţilor proximale, distale şi a trunchiului asociind şi manifestări viscerale
multiple şi severe;
Sclerodermia sistemică cu afectare cutanată limitată -- interesarea cutanată
este limitată la nivelul membrelor, distal de coate şi genunchi, afectarea feţei şi gâtului;
•
Sindromul CREST (C-calcinoza subcutanată, R-fenomen Raynaud, E dismoti1itate esofagiană, S - sclerodactiJie, T - telangiectazii) se consideră ca fiind o
formă limitată de sclerode1mie;
·
• Scleroza sistemică ,,sine scleroderma"-:- clinic, aparent fără afectare
dar cu afectare viscerală, vasculară şi caracteristici serologice;
cutanată,
• Sindromul overlap - fotn1ă de boală care îndeplineşte criterii pentru
sclerodennia sistemică şi concomitent pentru lupus eritematos sistemic, poliartrită
reumatoidă sau polimiozită/derr.oatomiozită;
• Boala nediferenJiaJă de ţesut conjunctiv - fenomen Raynaud şi caracteristici
clinice sau de laborator pentru sclerodemtia. sistemică (anticorpi specifici sclerodermiei,
capilaroscopie anormală, edem al degetelor şi leziuni ischemice).
Istoric
Recunoaşterea afecţiunii ca entitate s-a realizat la mijlocul secolului XIX,
denumirea de sclerodennie fiindu-i atribuită, de către Gintrac 111 1847.
49
. Reumatologie
·
Maurice Raynaud descrie în 1865 fenomenul care-i poartă numele, în timp ce
Winterbauer descrie sindromul CREST.
· . ,,
Epidemiologie
Este o boală rară, cu o prevalenţă crescută a fonnei limitate la populaţia.
a celei difuze la populaţia afto-americană.
_
Femeile sunt mai frecvent afectate decât bărbaţii (3:.1), boala debutând de
obicei între 30 şi~~~: ~i.~~i,.~.~te ~oJ~~.r~~\l~
.
.
,;
Etiopatogenie
► Factori de risc: expunerea la silicaţi, hidrocarburi aromate (benzenul,
toluenul), policlorura de vinil, pentazocină şi bleomicină, parafină şi silicon.
caucaziană şi
~~pi1;:,·J,)
·,
►
F,ctorii genetici:
agregarea familială este de aproximativ 2%;
pr~zenţa HLAB l * 11 la populaţia caucaziană., şi a HLAB 1* I 502 la populaţia
asiatică.
►
Patogeneza „ secvenţele patogenice includ:
leziunea vasculară
activarea imună, :'', •
t'
sinteza excesivă a motricei extracelulare.
Modificările celulelor endoteliale sunt de tipul tumefacţie·i şi disrupţiei şi
conduc la:
scăderea producţiei
-
. endoteliale de prostaciclină;
stimularea agregării plachetare şi exprimarea moleculelor de adeziune;
activarea trombocitară cu eliberarea factorilor fiprob1astici TGF ~ şi PDGF;
stimularea fibrogene~ei;
implicarea citokînelor direct în proliferarea fibrobl~tilor şi sinte,µ matriceală
de colagen;
,
· .
, :,
eliberarea factorilor de creştere cu rol în medierea si proliferarea c.elulelor
vasculare şi conjunctive, în special fibroblaşti.
··
·
I!
.
Imunitatea umor,;,lll este susţinută de:
-
-
hipergammalobulinemie policlonală, prezenţa factorului reumatoid;
anticorpi specifici: anticorpi împotriva mai multor antigene -- topoizomeraza I,
antigene centromerice, fibrilarina-1, ARN-polimeraza, PM-Scl, ARN I, II, III;
anticorpi împotriva colagenului de tip I, m, IV şi VI; ,
· ·,
anticorpi anti-membrana celulelor endoteliale şi antilaminină.
Imunitatea celuţarlJ este sugerată de:
-
50
scăderea limfocitelor T
supresoare, creşterea raportului CD4+/CD8+;
scăderea nwnărului şi funcţiei celulelor NK;
Ia nivelul cutanat - înfiltrat cu celule CD4+, iar la nivel pulmonar limfocite
CDS+;
creşterea serică a lL-2 şi a receptorilor solubili ai IL-2, consecinţa intervenţiei
limfocitelor T, corelat cu activitatea şi progresia bolii;
Sclerodermia
prezenţa
mastocitelor în dermul lezional cu rol în eliberarea mediatorilor
vasoactivi.
.
Acumularea În exces de colagen (I, III,., IV, i, [), fihrnnectină şi
·giicozaminoglic,mi in dermul profund şi vir;cere reprezintă elementul patogenic
definitoriu din scleroza sistemid'i.
·
Anatomie patologică
-
Biopsia cuta1iată evidenţiază:
acumularea excesivă a matricei extracelulare la nivelul dennului;
subţierea epidcrmului;
mănunchiuri compacte fonnate din fibre de colagen paralele cu epidermul,
asociate cu infiltrate de celule inflamatorii mononucleare (în stadiile precoce de
:Scl~roză sistemică),
predominruît celule T, dispuse perivascuiar;
obliterarea foliculară si a glandelor sudoripare şi sebacee.
LeziÎutile vasclllare sunt reprezenatate de
angiopa.tia scJcrodermică;
pro1îfera.re intimală coIJ1.-:entrică şi fibroză
arteriolelor şi arterelor mici şi ocluzia lumenului.
periadventiceală
la nivelul
Tablou dink
debutul cu fenomen Raynaud, bilateral!" simetric ce precede manifestările
clinice cn lfo1i sau ani. Se întâlneşte Ja peste 95% din pacienţi, este sever şi se complică
cu ulceraţii digitale, dureroase, torpide care se pot suprainfecta şi
►
Ma.aife3tările
,•
edematoasă;
e
indurativă (scleroasă);
••
atrofică.
1ăsa
cîcatrki stelate.
cutanate parcurg trei .faze:
În stadiul edematos întâlnim:
degete cu aspect pufos, tumefiate, cu pielea întinsă, cu senzaţia de reducere a
flexibilităţii cutanate ]a nivelul extremităţilor distale ale membrelor;
-
eritem şi pmrit ce pot însoţi edemul;
uscăcjunea
tegumentară
prin
reducerea
secreţiei
ş;
glandelor sebacee
sudoripare, cu posibilitatea apariţiei fisurilor şi a celulitei sau paronichiei.
-·
În stadiul de fib.roză progresivă se evidenţiază:
tegumente indurate, îngroşate, aderente la faţă, gât, torace superior şi abdomen~
zone indemne la niveiui toraceiui posterior sau periareoiare sau de indurare ia
nivelul feţei posterioare a gâtului, pe flancuri sau abdomen;
ştergerea pliurilor de expresie periorbitale şi periorale;
subţierea buzelor cu reducerea deschiderii orale„ aspect de microstomie;
retracţie gingivală prin fibroză şi resorbţie osoasă cu protruzia dinţilor frontali;
nas efilat şi aspectul imobil, inexpresiv al feţei, de „icoană bizantină";
sclerodactilie prin modificări fibrotice la nivel digital.
51
-
-
Alte modificări cutanate:
depigmentări predominant la nivelul scalpului, sprâncenelor, torace,Iui superior
sau la locul cicatricilor post-traumatice, conferind aspectul de ,~ar~ şi piper'';
hiperpigmentare difuză sau sub fonnă de pJăci.
Stadiul atrofie implică:
tegumente întinse, subţiate, ce se pot ulcera spontan sau secundar
traumatismelor minore,
afectare predominant la nivelul extremităţilor distale ale membrelor (degete,
mână):
-
fixarea în flexie a articulaţiilor digitale cu reducerea mobilităţii mâinii,
atrofia muşchilor interosoşi.
Telanglectaziile - anse capilare dilatate la nivelul feţei, toracelui superior,
mâinilor şi mucoaselor (buze, limbă), întâlnite cu predilecţie în forma limitată de
sclerodermie (sindrom CREST) şi în stadiile evolutive, în cea difuză.
Calcificările subcutanate
mai frecvente în forma limitată, la pacienţii cu anticorpi anti-centromer;
apar prin depunerea de cristale de hidroxiapatită la nivelul pulpei degetelor, pe
, suprafeţele d~ extenşi~ cl:le antebraţelor, coatelor, în bursele seroase retroolecraniană şi pre-rotulfanâ, sauita~ocul traumatismelor;
- se pot ulcera şi infecta, sau sunt asimptomatice, intratisulare;
- idenificate radiologic ca mici opacităţi rotunde sau ova1are cu diametrul de 2Smm, asemănătoare unor depozite muriforme sau în ciorchine.
-
-
UlceraJiile' digitale:
relativ frecvente~ în anotimpul rece;
dimensiuni variabile, de la foarte mici şi superficiale Ia leziuni mai profunde, de
1-2 cm care se pot infecta şi necroza;
tratate, se pot vindeca în 6-9 săptăm~i cu cicatrici de aspectul unei „muşcături
de şobolan", la pulpa degetelor.
·
·
~vu.:.s·k'
mari . al~ membrelor, cu fenomene
► Manifestări muscµloscheletale w
1\),\,
.s,~·
artralgii ale articulaţiilor
inflamatorii
moderate, fixe sau migratoii, persistente, fără a lăs~ şechele;
- crepitaJii pergamentoase, determinate de existent~ unor depozite fibrinoase la
nivelul tendoanelor (de extensie şi flexie a degetelo~ şi mâinii, tendonul
tricepsului brahialt tendoanele patelare şi tendoanele anterior' şi posterior tibial,
peroneal, tendonul lui Ahile), asociate cu afectare cardiacă şi renală;
- sindromul de tunel carpian prin tenosinovita si fibroza tecilor tendinoase de la
nivelul articulaţiei radiocarpiene;
-- mialgii/miozita în fomia difuză.
-
►
Manifestări
•
A(ectarea tractului gastrointestinal.
viscerale
Esofagul este cel mai frecvent şi precoce afectat, însă toate segµi~ntele tractului
gastrointestinal pot fi implicate, prin:
- motilitate anormală, secundară disfuncţiilor cauzat~ de afectarea în~aţiei
prin
1
..
sistemul nervos autonom;
· .. , ·, · ,
,
· .,
~'
'
,.
!
'
1
52
,
,
-
alterări ale microvascularizafiei şi sistemului imun;
atrqfia musculaturii netede şifibroza tisulară.
-
Afectarea t;rofaringelui:
reducerea deschiderii aperturii orale şi uscăciunea muc.casei cu perturbări ale
masticaţiei şi deglutiţiei;
-
disfagia orofaringiană şi apariţia sialo,o;et
/"retenţia sau aspirarea alimentelor, regurgitare naiaiă şi tuse în timpul
deglutiţiei;
.-
resorbţii
ale oaselor alveolare, prin îngroşarea membranei colagene alvcolodentare, eroziunea laminei dura cu ma!aliniamentul şi în final căderea dinţil0r.
-
Afectarea esofagului în cele 2/3 inferioare, prin leziuni ale submucoasei:
disfagie pentru solide, dispepsie; esofagită de reflux, pirozis, regurgitaţii,
stricturi, tulburari de motilit.ate.
Afectarea stvmacufui şi a intestinului subJire ~ redusă comparativ cu cea
esofagiană:
" -'I\A-'- t>-:i.:.str.., -~~~ L.fc s~~t.}~~
·
- stagnarea alimentelor 501ide şi agravarea refluxului esofagian;
- meteorism, greaţă, vărsături, saţietate precoce şi inapetenţă;
- ectazia vasculară gastrică antrală (GAVE) sau „watermelon stomach" diagnosticată prin gastroscopie ce evidenţiază gastrita antrală şi falduri
vasculare longitudinale;
meteorism, modificări de tranzit, constipaţie - diaree, distensie abdomina1ă,
durere, malabsorbţie, stază intestinală cu proliferare bacteriană;
-· complicaţii rare: pseudo-obstrucţia intestinală, perforaţia intestinului subţire,
pneumatoza chistică intestinală şi volvulusul intestinului subţire.
Afectarea colonului şi anorectală:
--
-
....
Av,,:,,p~1Â.:J""-tk~
regiunea anorectală este cel mai frecvent afectată;
colonul este afectat prin: dezvoltarea de diverticuli la nivelul colonului
transvers şi descendent pe marginea antimezenterică;
incontinenţ.'l. fecală;
...
tttcL.1..
.
alte simptome rare: prolapsul rectal~ pe oraţia şi infarctul colonie;
sângerarea gastro-intestin~Jă secundară esofagitei de reflux sau telangiectaziilor
de la nivelul stomacului, intestinului subţire şi colonului.
"t''l>e:;(
• Afectarea ptdmonară „ apare 1a peste 70% din pacienţi, este principala cauză
de mortalitate şi este reprezentată de:
1
""
• "
t •" • , ,.,
· · . . r.
•
r.
•
.
rr•b
1 roza pu,monara m„ers lJiuia - caracteristica 1orme1 ai1uzc, unp 11că
intervenţia factorilor de risc:
- genetici (HLA DR3 / DR 52a);
- imunologici specifici: anti-topoizomerază I/anti-U3RNP şi amihistone;
- rasa neagră.
1•
Afectarea interstiţială pulmonară apare la ¾ din
di,îpnee şi tusea seacă şi prezenta ralurilor subcrepitant~.
pacienţi şi
se
manifestă
prin
53
Hipertensi1mea arterială pulmonară' .. complicaţie cu· caracter progresiv,
izolată sau asociată fibrozei pulmonare interstiţiale, cu risc
cutanată_ limitată şi cu anticorpi anti-centromer prezenţi.
.. tt.tb6 .. ~ ~ b tt,n,Î,
-
·-
crescut de apariţie în forma
Clinic apare:
dispnee expiratorie, fatigabilitate;
accentuarea componentei pulmonare a zgomotului 2, zgomot 3 de galop;
semne de cord pulmonar - undă A a pulsului venos jugular, hepatomegalie şi
edeme periferice.
·
Alte tipuri de afectare pulmonară mai puţin întâlnite: pneumonia de aspiraţie,
hemoragia pulmonară, bronşiolita obliterantă, reacţiile pleurale, pneumotoraxul,
telangiectaziile endobronşice.
•
Afectarea cardiacă de obicei asimptomatică, sau manifestată prin:
dispnee, palpitaţii, angină;
'
pericardită, insuficienţă cardiacă congestivă;
-
-
~
•
aritmii: extrasistole ventriculare, dublete sau multifocaJe, mai rar, extrasistole
atriale şi tahicardia supraventriculară;
ischemie coronariană şi infarct miocardic - rare;
de'ecte de per.J:.·..,ie ce pot induce tuJbµrări de kinetic;s a p·eretelui ventriculi1r.
;/;i~,p,.:t U.~ sd'
UM
t4
l
".
"
,.
~ "
Afectarea renali
cauză de mortalitate la 10-15% din pacienţi;~
exprimată de criza sclerodermic/1 renală caracterizată de: insuficienţă renală
acută, debutul brusc al hipertensiunii arteriale moderate sau severe manifestată
prin cefalee, tulburari de vedere, semne de IVS, confuzie sau convulsii, ( deşi
unii pacienţi pot rămâne nonnotensivi), proteinurie_ şi cilindrurie, nivel crescut
al reninei plasmatice, asocierea anemiei hemolitice microangiopatice şi
trombocitopenie.
Factorii de risc pentru criza
sclerodennică renală şi
de pronostic nefavorabil
sunt:
afectarea cutanată difuză r~pid progresivă;
rasa neagră;
vârsta înaintată;
-
crepitaţiile
tendoanelor;
prezenţa anticorpilor anti-ARNpolimerază III;
utîlizarea dozelor mari de glucocorticoizi;
valori ale creatininei peste 3 mg/dl.
• Afectarea sistemului nervos
- posibil prin proces difuz degenerativ;
neuropatie trigeminală, mai rar mono- şi poHnevrite periferice;
neuropatli compresive de tipul sindromului de tunel carpian sau compresiunea
nervului ulnar Ia nivelul cotului;
tulburări depresive.
• Endocrinopatia .
hipotiroidism subclinic, cu titruri crescute de anticorpi antitiroidieni;
fibrozarea tiroidei.
54
Scierotlermîa
Sarcina - agraveză manifestările gastrointestinale, cardiopulmonare şi creşte
riscul apariţiei crizei scJeroderrnice renale.
Malignitatea - incidenţă crescută a cancerului pulmonar, hepatic, cutanat,
esofagian.
<I
Explorări paraclinice
• VSII - nonnală sau moderat crescută;
• hemoleucograma
anemia uşoară sau moderată, anemie hemolitică microamdooatică..
- leucocitoză; - ~
- rar, eozinofilie.
• anomalii imunoserologice:
hipergamaglobu~inemie policlonală;
- anticorpi antinucleari !a peste 90% din pacienţi, ptedominant de aspect
nucleolat sau pătat în imunofluorescenţă;
aniic_orpi anti..Sc/ 70 (antitf0JZ,Vizomer'7tă-l) ~soci~ti,\cu fonn~Je„difuze de boală
şi cu afectare viscerală; 1t
~nticorpi anfi„centromer· în forma limitată (sindrom CRES1) ce 'asociază
hîpertensilll1:ea ~rterială pulmonară şi uneori ciro.21!, biJiară primitivă;
- FR poate fi p:rezf;nt la titru mic;
- anticorpi anti-SS-A şi/sau SS-B la pacienţii cu sindrom Sjogren;
anticorpi anti-ARN polimera~ asociaţi cu criza renală, afectarea cardiacă,
forma cutanată difuză, crepitaţiile tendoanelor şi cu mortalitate crescută;
anticorpi antiU3 snRNP- în afectarea pulmonară şi cutanată difuză;
anticorpi anti-UlsnRNP;
rareori: anticorpi anti-colagen, antiHmfocite, complexe imune, criog1obuline,
celule LE;
- complementul seric este 11om1al;
limfoc.itele B sunt normale, iar numărul celulelor T este scăzut;
hidroxiprolinuria poate fi crescută.
1>
Diagnostic pozitiv
Criteriile actuale stabiHte de Colegiul American de Reumatologie pentru
diagnosticul sclerozei sistemice includ:
• îngroşarea proxima/li a tegumentului - criteriu major;
• dovezi ale iscl1emiei ~gitale, sclerodactilia şi ftbroza pulmonară - criterii
minore.
Pentru
două
susţinerea
c11agnost1culu1 pozitiv sunt necesare un criteriu major
şi
sau mai multe criterii minore.
"' Diagnosticul diferenţial
1. Alte cauze de fenomen Raynaud
Reumatologice şi autoimune
Tabel I
SCL, LES, DMJP.M, PR
vasculite: Takayasu, cu celule gigante,
tromhangeită obliterantă
55
ciroză biliară primitivă,
Agresiuni fizice
sdr. canal carpian, sdr. defileu toracic
traumă vibratorie, degeră~ă, . .
lezarea· ·vâselor
compresiuni susţinute -
mari,
cârjă
Arteriopatii obstructive
ateroscleroză brahiocefa/ică
• tromboză, embolie, compresiuni externe
migrenă sau cefalee vasculară,.
angină pectorală Prinzmetal
Boli endocrine
· sdr carcinoid, feocromocitom .
Boli ~eurologice
poliomielită, siringomie/ie, hemiplegie
Tumori maligne
carcinom ovarian, limfom angiocentric
Elemente anonnale în sânge criog/ohu/inemie, criofibrinogenemie,
ag/utinin<J la. rece, par,_apr.,qf~ineinie,.. __ . _:
policitemie
·
,. ,
Infecţii
parvovirus }Jl9, Helico~~~ţ'!_~fl!'?~L~ "
Substanţe chimice şi
bleomicină, vinb/astină, clorură âe pofi~inil,
··· · betablocante : ..~. · · --·,.:·.. · :-... ,._
medicamentoase
alcaloizi' de secară cornută, metisergid
interferoni
...... _____
estrogeni şi progesteron, 'nicotină ' ' ' .
Diverse
anorexie nervoasă, a/goneui'oâistrojie.
Boli vasospastice
~M.
..«
·.
.
,,
·,,.
,ţ
,
•
~- - , ...
1;:'
2. Sclerodemiile localizate.
3. · Ăite ·colag~noz~ (lupus erite~atos şisţ~µiic,. poliai,trită , reumatoidă,
poJimiozită) .
.
·'
4. Cauze de modificări cutanate scleroderm-like
Scleredemul : - îngroşare tegumentară simetrică la nivelul trunchiului, umerilor şi
spatelui
· ·· · ·
.. apare frecvent în diabetul zaharaţ fenomenul Raynaud.
Sindroamele de suprapunere (overlap)
AfecJiunl·endocrine:.
•
•
Sclerodactilia diabetică:
apare în diabetul zaharat tip I; ·
tegumente îngroşate şi cerate pe faţa dorsală a degetelor, asociată cu limitarea
mobilităţii articulare;
· '
, ,..
- lipsesc fenomenul Raynaud, ulceraţiile digitale, .: calci~osis cuiis şi anticorpii
specifici sclerozei sistemice.
· '
·
Mixedemul
- apare în hipotiroidism
- caracterizat prin îngroşarea şi uscăciunea pielii.
Amiloidoza - depunerea de amiloid AL la nivel cutanat duce Ia
tegumentelor, biopsia cutanată fiind esenţială pentru diagnostic.
Fasciita eozinofilică (Sindromul Shulman, fasciita difuză cu eozinofilie):
56
îngroşarea
Sclerodermia
aderenţa tegumentului
articulaţiile pumnului şi
de fascia subiacentă, predominant proximal de
gleznei, fără afectarea mâinilor şi picioarelor;
-- eozinofilie sangvină, VSH moderat crescută, hipergamaglobulinemie discretă
sau moderată, nivel seric normal al enzimelor musculare;
- aspectul tegumentar tipic este de coajă de portocală (peau d'orange) şi colapsul
venelor superficiale la ridicarea membrelor;
- muşchii sunt indemni sau pot exista infiltrate limfocitare, fibroză interstiţială şi
atrofie.
Boala grefă-contra-gazdă cronică:
-
modificări
cutanate de tjp sclerodenn-like, localizate sau difuze;
secundar transplantului hematopoietic allogenic, ·sau posttransfuzional la gazde
imunosupresate;
-
lipseşte
-
prezenţa
fenomenul Raynaud;
anticorpilor antinucJeolari şi antimitocondriali.
Modificări de tip scleroderm i11duse medicamentos: chimioterapiceJe (bleomicfoa),
analgezicele (pentazocina) sau vitaminele (K şi B12).
Expunerea la agen/i de mediu: solvenţi organici derivaţi ai petrolului, L-triptofan.
Evaluarea pacienţilor cu scleroză sistemică
•
două
încadrarea în una dintre cele
constă
forme de
în:
boală,
în
funcţie
de extinderea
afectării cutanate (difuză sau limitată);
•
extinderea şi tipul afectării viscerale.
Tabel II
.Elemente de particularizare a sclerodermie sistemice
Sclerodermie sistemkă
forma
<2 ani
istoria fenomenului
Raynaud
debut
difuză
edem al degetelor, artralgU,
fenomen Râynaud, atingere
Sclerodermfo sistemică
forma limitată
> 2 ani
fenomen Raynaud
(>90%)·
.
viscerală
crepitaţii
la nivelul
tendoanelor
extinderea afectării
cutanate
ac anti-topoizomerază I
ac anti-centromer
afectare viscerală precoce
afectare gastrointestinală
afectare pulmonară
afectare cardiacă
afectare renală
60%
<I%
membre, trunchi
membre, faţă
30-40%
<5%
< 3 ani
90% - precoce
70% - precoce
50% - precoce
25%- precoce
<5% J..l.V
60-70% /Yt
tardivă > 3 ani
70%- precoce
60%- tardiv
50% -tardiv
rară
Evaluarea ex.tinderii şi tipului afectării viscerale
► Afectarea gastrointestinală
• Tranzitul barital esogastrointestinal:
57
diminuarea sau absenţa peristaltismului. esofagian în 2/3 inferioare;
- dilatarea şi atonia porţiunii inferioare a esofagului, semnele refluxului
gasţroesofagian şi a ulceraţiilor, stricturi;
dilatarea,. atonia şi întârzierea evaculrii gastrice; ·
anse jejunale dilatate şi atone, cu floculare neregulată şi hipersegmentare;
pneumatoza intestinală: chiste sau linii hipertransparente, asociate eventual cu
, pneumoperitoneu minor. ·
• lrigografia - dilatarea
implantare.
şi
atonia colonului; diverticuli coloniei cu bază largă de
;·
.
'
• Manometria 'şi cineesofagografta - manometria ~ste mai sensibilă în detectarea
tulburărilor de motilitate. Acurateţea diagnostică · creşte substanţial prin utilizarea
radiocinematografiei.
l
• Esofagos<;opla evidenţiaza esofagita de reflux, candidoza, stricturile esofagiene sau
esofagului Barrett.
• pH-metria - măsurarea pH-1Jlui pe 24 ore poate fi. o metodă utilă în cuantificarea
gr~dului şi f~cventei refluxului aci~ în cazuri refracta~e t~rap~utic. ·
• Detectarea proliferării bacteriene „ prin metode inva,ziye de tipul aspiraţiei intestinale
şi non-invazive,, utilizând; testul resp_i~~tor cu hidrogen glucoză.
'
)'a
► Afţ~tarea pulmonari
',"
,
•.
• Radiografia toracică decelează fibroza în stadiile âvansate
· reticulo-nodu lare bilaterale în. l~bi_i inferiori pulmonari ..'· :. ·- 1 ,
„
sub formă de trenee
•,, Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon (DLCO)
metod! foarte sensibilă~ utilă precoce;
· indîcator al evoluţiei nefavorabile. ;
• Testele func/ionale ventilatorii: scăderea CV şi a compliantei pulmonare.
• Computer tomografia de înaltă rezolufie (HRCT):
,utilă în aprecierea modificărilor pre~oce pulmonare;
aspectul de opacifiere ·în- ,.,sticlă mată'r la bazele pulmonare - indică prezenţa
alveolitei active şi afectare pulmonară progresivă.
• Lavajul bronho-alveolar (BAL) apreciază alveolita activă şi inflamaţi~ cu
depistarea unei hipercelularităţi în care predomină neutrofil„Je, eozinofilele ş1
limfocitele CD 8+.
, ,, . , ,
• ECG -ul: suprasolicitarea cordului drept cu HVD.· şi, de,vi~re axială dreaptă
determinate de hipertensiunea arterială pulmonară.
·
• Ecocardiograjia Doppler - aprecierea p~siunii din artera· pul~onară.
• Cateterizarea cordului drept - măsurarea precisă a presiunii din artera pulmonară.
• Determinarea BNP (/Jrain natriuretic peptJdes) şi NT-pro :ilNP - metodă de
screening a hipertensiunii arteriale pulmonare.
e,,,- ► Afectarea cardiacă
• ECG-ul poate surprinde tulburările de ritm şi de conducere.
• Ecocardiograju, evidenţiează epanşament pericardic' asimptomatic cJinic sau
-
disfuncţie miocardică.
58
► Afectarea renală
Explorarea jimcJiei renale (uree, creatinină, clearance) pentru cuantificarea
insuficienţei renale.
~ Arteriografia renală indică: obstruarea neregulată a arterelor~ aspectu) tortuos al
c
arterelor intedobulare, persistenţa fazei arterial~, şi absenţa nefrogramei.
►
Afectarea osteoarticulară
• Radiografia:
-:
tumefacţia
părţilor
moi
şi
osteoporoza
juxtaarticulară,
sau calcinoza
subcutanată;
îngustările
-
de
spaţiu
articular, eroziunile sau anchiloza sunt rare.
osteoliza falangelor distale (acroosteoliza) reaJizează aspectul ascuţit al
până
falangelor,
radială,
la forme mutHante. Rareori, interesează capul ,;ubital, stiloida
stemoclaviculare şi acromiociaviculare, unghiul
articulaţiile
mandibulei.
Evoluţie.
Prognostic. Complicaţii
Evoluţia:
variabilă
în
funcţie
Infgrmele difuze -
de fonna de extindere cutanată şi de modalitatea de debut.
evoluţie severă,
mai ales. Ia vârstnicii de sex masculin
şi
Ia
cei cu afectare viscerală.
în forma limitatăv - prognostic bun, evoluţie continuă, poate asocia după l 0-20
de ani - hipe11ensiune arterială pu!monară.
Prognosticul:
depinde de ·precocitatea şi severitatea atingerii viscerale: renale, pulmonare,
cardiace, digestive.
mai sever la bărbaţi decât la femei, la cei cu debut tardiv, după vârsta de 40 de
ani, ia <.:ei care asociază haplotipul DRJ şi anticorpi anti-topoizomerază I.
Tratament
Tratamentul sclerozei sistemice presupune:
realizarea unui diagnostic corect şi precoce;
• clasificarea corectă în funcţie de extinderea afectării cutanate şi visceralţ;
• stratificarea riscului;
• screenin!:,rul celor mai frecvente complicaţii;
• educarea pacientului în vederea conştientizării impactului bolii asupra stiJuJui
de viaţa şi relaţiilor socio-umane.
•
►
Tratamentul fenomenului Raynaud
Tratamentul nonfarmacologic:
- protejarea mâinilor şi picioarelor prin îmbrăcăminte groasă în anotimpul rece;
evitarea expunerii !a temperatură ambientală joasă;
evitarea fumatului, stresului, a medicamentelor de tipul ergotaminei,
contraceptivelor orale şi betablocantelor.
şi diminuarea atacurilor va~ospastice,
fluxului sanguin, vindecarea leziunilor ulcerative, include:
Tratamentul. farmacologic pentru prevenirea
creşterea
59
• Blocantele canalelor de calciu - nifedipina 20-90mg/zi, nic~rdipioa 2060mg/zi, felodipina 5-1 0mg/zi, amlodipina 5-1 0mg/zi, diltiazemul 30-60mg/zi, cu
monitorizarea tensiunii arteriale şi efectelor adverse: cefalee, hipotensiune art~al~
edeme, prurit, pirozis.
·
• Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei - pot proteja împotriva crizei
renale sclerodermice: caetoprilul, enalapriluJ, losartanul.
• Prostaglandinele - PG El, PG E2, PG 12 (prostaciclina)· - eficace şi bine
tolerate în tratamentul ischemiilor digitale preoce, ulcerelor şi gangrenei digitale.
IlogrosttJJ, un analog de PG 12, se administrează parenteral, începând cu
5mg/kg/h~ cu creştere până la 15-20mg/kg/h, dacă pacientul tolerează şi nu apar
cefalee~ greaţa, vărsăturile şi hipotensiunea arterială. AlprostadiluI (PG E 1) poate fi
utilizat la cei care nu tolerează iloprostul.
~- =
• Antagoniştii serotoninei - ~tanserina se foloseşte în doze de 20 - 40 mg de 2
ori pe zi. Reacţiile adverse pot fi cefaleea, edemele, ameţeala, xerostomia şi
xeroftalmia, scotoamele.
• Inhibitorii recaptării serotoninei - fluoxetina 20mglzi, suplimentar activităţii
saJe antidepresive prezintă efecte favorabile asupra fenomenului Raynaud.
·
• Antagoniştii receptorilor pentru endotelină - b9sentanuI - benefic în
tratamentul şi reducerea incidenţei ulceraţiilor.
şi
• P_entoxi,[!Jina - favorizează circulaţia periferic~ scăzând vâscozitatea sângelui
crescând saturaţia tisulară in oxigen. Se administrează în doze de 600 mg de 2 ori pe
zi.
Metodele chirurgicale constau în:
simpatectomie
•-
lombară
- pentru fenomenul Raynaud sever al membrelor
inferioare;
simpatectomie cervicală - pentru fenomenul Raynaud limitat la mâini;
simpatectomia digitală sau microarterioliza radicală - în tratamentul ischemiei
izolate la unul sau două degete;
·
în gangrenă . . debridarea chirurgicală sau amputaţia.
► Terapiile imunomodulatoare indicate în: afe~tarea renal~ hipertensiunea
pulmonară sau alveolita fibrozantă.
Ciclofosfamida ... utilitate limitată de alveolita fibrozantă; pentru alte indicaţii,
administrarea este grevată de riscul crescut al infecţiilor cu agenţi oportunişti, sterilităţii
şi neoplaziilor secundare.
Methotrexatul - limitat de riscul pneumonitei eozinofilice şi fibrozei hepatice.
Efectele methotrexatului sunt evidente în sindroamele de suprapun~re în care domină
artrita.
limitată
►
Ciclosporina A - în formele agresive de scleroză sistemică difuză, utilizare
de riscul crescut de nefrotoxicitate şi de riscul crizei sclerodennice renale.
Terapia antifibrozantă
D-Penicila»Ji,na - agent antifibrozant, fara
diferenţe
semnificative între administrarea
dozelor mari (750-IO00mg/zi) şi dozelor joase (125mg/1a 2 zile);
utilă în fonnele localizate, în sclerodermia la copil, în sindroamele overlap
- efecte secundare: glomerulonefrită cu sindrom nefrotic, anemie aplastică,
leucopenie, trombocitopenie.
60
Sclerodermia
►
Tratamentul afectărilor '\!isceraie
Tratamentul afectării pulmonare
În afectarea pulmon(tr/i interstlJială tratamentul vizează: eliminarea sau
diminuarea
inflamaţiei interstiţiale şi
alterării funcţiei
Agenţi
inflamaţiei,
alveolare, controlul
prevenirea
pulmonare şi a procesului fibrotic, potenţial ireversibil.
terapeutici
utilizaţi:
colchicina, acidul para-aminobenzoic,
clorambucilul:- EDTA-ul disodic, metisergidul şi methotrexatul rară efecţ în ameliorarea
funcţiei
pulmonare.
Agenfii terapeutici imuno.supresori jndicaţi în alveolita fibrozantă dovedită prin
lavaj bronho-alveolar:
G!ucoconicoizii: în combinaţie cu alţi agenţi imunosupresori de tipul
ciclofosfamidei şi azathioprinei.
Ciclofosfamida administrată p.o (în doza iniţială de lmg/kg/zi până la maxim
2mg/kg/zi) sau i. v în puls-uri lunaie, timp de 6 luni (7 50-1000mg/m 2 suprafaţă
corporală), cu efecte favorabile în alveolita fibrozantă activă.
Azathioprina poate fi considerată o aJtemativă la pacienţii la care nu se poate
administra dcJofosfamidă.
Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmo11are
•
Antagoniştii
rcceptoriJor de endotelină-1
Bosentanul: antagonist neselectiv al receptorilor de
endotelină-1
care pare
eficace şi sigur.
risc al
Sitaxentanul: antagonist selectiv al receptorului de tip A pentru endotelină- l, cu
hepatice mai scăzut comparativ cu bosentanul.
toxicităţii
prostaciclină
Prostanoizii utilizaţi sub diferite forme de prezentare: intrevenos, subcutanat,
inha]ator sau ca agenţi orali.
Epoprostenolul „ cu o rată a perfuziei de 2,2ng/kg/minut cu titrare ulterioară
• Analogi de
de-a lungul a 12 săptămâni până la doza maximă de 1l,2ng/kg/minut.
Treprostinilul este un analog de prostaciclină stabil care se administrează
subcutanat utHizând o pompă de microperfuzie.
Iloprostulul analog de prostaciclină chimic stabil, utilizat iniţial în tratamentul
ulcerelor cutanate digitale asociate sclerozei sistemice, cu efecte favorabile asupra
hipertensiunii arteriale pulmonare pe termen scurt şi lung.
• Inhibitorii de fosfodiesterază-5
Sildenqfilul şi tadalafilul:
cu efecte favorabHe asupra rezistenţei vasculare;
ca alternativă la prostanoizi penttu pacienţii cu simptome
care nu tolerează sau nu răspund la bosentan.
uşoare şi
moderate
Se utilizează frecvent terapia combinată, folosind droguri cu mecanisme
diferite de acţiune: sildenafil - bosentan, bosentan - epoprostenol.
Terapia de susJinere este reprezentată de:
-
blocante ale canalelor de calciu,
suplimentare cu oxigen,
61
diuretice,
dig italice,
anticoagulante.
Tratamentul afectării renale
In criza sclerodermică
(captopril, enalapri/).
De evitat:
renală:
inl1ibitori~ enzimei de conversie a angiotensinei
·
antihipertensive parenterale (nitroprusiat de sodiu intravenos sau lahetalol)
pentru riscul crescut de hipovolemie şi hipoperfuzie renală,
diureticele şi agenţii nefrotoxici de tipul A.INS.
La cazurile care
necesită susţinerea
funcţiei
hemodializa de scurtă durată sau dializa peritoneală,
renale poate fi
necesară
iar în cazuri rare transplantul renal.
Tratamentul afect4rii gastrointestinale
1'tlăsurile
•
•
•
•
•
igieno-dietetice pot fi foarte utile:
igiena cavităţii orale pentru prevenirea cariilor,
mese mici şi dese,
evitarea clinostatismu1ui postprandial,
interzicerea fumatului,
reducerea consumului de alcool, cafea, ceai, ciocolată, substanţe care reduc
presiunea sfincterului esofagian inferior.
Tratamentul afectării esofagiene vizează:
ameliorarea refluxului
inhibitorii pompei de protoni ( omeprazol,
Iansoprazol) şi blocanţii receptorilor H2,
ameliorarea hipomotilită/ii
prokinetice de tipul cisapridului şi
metoclopramidului;
ameliorarea simptomelor determinate de stricturi - dilataţii prin esofagoscopie.
Afectarea gastrică de tipul ectaziei venoase antrale poate fi tratată prin
fotocoagulare laser. Rezecţia gastrică este impusă numai de telangiectaziile numeroase
şi neresponsive la coagulare.
Afectarea intestinului suhJire presupune managementul malabsorbţiei,
steatoreei, dismotilităţii, pseudo...obstrucţiei recurente prin: antibioterapie, cu
schimbarea acesteia la fiecare patru săptămâni pentru prevenirea rezistenţei bacteriene.
Au fost utilizate: tetraciclină, augmentin, trimetoprim, ciprofloxacin,
cefalosporine şi metronidazol.
În pseudo-obstrucJie, rezecţiile chirurgicale sunt de obicei neindicate datorită
afectării intestinale difuze şi existenţei aderenţelor;
pneumatoza chistică intestinală şi pneumoperitoneul se tratează prin reducerea
aportului alimentar de lactoză, sorbitol, fructoză şi fibre;
incontinenţa fecală asociată cu diaree beneficiază de antibioterapie şi mijloace
nespecifice de tipul dietei sărace in fibre, agenţi antidiareici (loperamid),
răşini fixatoare de acizi biliari (colestiramina);
- prokineticele pot fi utilizate în tratamentul constipaţiei.
62
Sclerodermia
Trata.mentul afectării cardiace
-
antiaritmice1e sunt rezervate aritmii/or semnificative hemodinamic;
tulburările de conducere impun implantarea de pacemaker;
afectarea pericardică: antiinflamatoare non:steroidiene, glucocorticoizi,
drenajul revărsatelor semnificative clinic;
,·
miocardita: glucocol'ticoizii sau imunosupresocirele.
Tratamentul
afectării
cutanate
Deşi scleroz:a cutanată este prezentă în aproape toate formele de sclerodermie,
rareori tratamentul este dictat de manifestările cutanate, afectarea viscerală fiind
decisivă în instituirea. tratamentului.
Tratamentul manifestărilor cutanate include:
- administrarea de at,tihistaminice pentru calmarea pruritului;
- vasodilatatoare orale, locale (nitroglicerina) sau parenterale;
antibioterapie şi debridare chirurgicală sau chimică în cazu! ulcerelor trofice
complicate cu infecţie;
tratament chirurgical local, în cazul nodulilor calcinotici subcutanaţi;
creme hidratante şi emoliente;
pentru tratamentul telangiectaziilor se poate folosi laser terapia cu 'lumină
pulsată.
Tratamentul
manifestărilor
musculoscheletale:
antiinţl~atoare nesteroidiene, indicate în: artralgii, artrite şi mialgii, cu
prudenţă la pacienţii cu funcţie renală alterata şi în esofagita de reflux;
glucocorticoizii de evitat datorîtă efectelor secundare pe tennen lung ş1 a
riscului de precipitare a crizei sclerodermice renale;
fizioterapia şi terapia ocupaţională pe ttnnen lung.
63
POLII'tfiOZITA / DERJVJATOMIOZITA
Definiţie
Polimiozita (PM) şi dermatomiozita (DM) reprezintă cele mai comune miopatii
interesează musculatura scheletică proximală şi tegumentul. Polimiozita
afectează. numai muşchii scheletici, iar dermatomiozita asociază şi erupţia cutanată
inflamatorii, ce
caracteristică
Epidemiologie
PM şi DM se întâlnesc cu o frecvenţă scăzută - de aproximativ 3 ori mai rar
decât LES şi de 2 ori mai frecvent decât SS.
Factorii ce cresc riscul de boală includ rasa neagră, sexul feminin (raport F/B =
3/2), creşterile nivelurilor honnonale şi sarcina. PM este mai frecventă la adult„
majoritatea cazurilor debutând între 40-60 ani şi numai 20% la vârste sub 15 ani.
DM poate apărea, de asemenea, ·I.a orice vârstă, dar cu două vârfuri de
incidenţă: la copii între 10-15 ani, când predomină fonna de DM asociată cu vasculita,
iar la adulţi - în jurul vârstei de 50.
Etiopatogenie
Cauza miozitelor este incomplet elucidată, dar în patogeneză au fost
atât factorii imuni cât şi cei de mediu ce intervin în context genetic.
•
implicaţi
Predispoziţia genetică
În PM este relativ frecventă prezenţa antigenului de histocompatibilîtate HLADR3, în asociere cu HLA-B8 şi DRw52, în special la pacienţii cu anticorpi anti Jo I
prezenţi, existând o creştere a frecvenţei de până Ia 75% a haplotipurilor DR3
(DRBl *0301, DQBl *0201).
De asemenea, DM ar putea fi în relaţie cu anumite tipuri HLA (DR3, DR5,
DR7), iar polimorfismul INF a a fost asociat cu fotosensibilitatea la pacienţii cu DM.
• :Factori imuni - Asocierea PM cu alte boli autoimune (tiroidita Hashimoto, ciroza
biliară primară etc.) sugerează rolul autoimunităţii în patogenia bolii. Diferiţi
autoa,nticorpi se regăsesc 1a 20% din pacienţii cu DM/PM, rolul lor fiind incert:
Anticorpi antinucleari - îndreptaţi împotriva antigenelor nucleare,
Anticorpi antitransfer R.VA-sintetaza - îndreptaţi împotriva antigene/or
citoplasmatice.
Intervenţii imune celulare şi umorale
Studii recente sugerează existenţa unor mecanisme patogenice diferite în care
ponderea prin mediere imună celulară sau umorală este diferită în DM şi PM. Astfef
DM se pare că ar fi produsă de o injurie vasculară, cu microangiopatie şi ischemie
vasculară, complement-mediată, în timp ce PM are drept cauză efectul citotoxic direct
al limfocitelor CD8+ pe muşchi si nu se evidenţiază microangiopatia şi ischemia
musculară care există în DM.
Rolul citokinelor în procesul imuno-inflamator a fost demonstrat de studiile
imunohistochimice pe biopsii musculare.
Citokinele derivate din celulele T {IL2, IL 4, IL5, IFNy), cele derivate din
macrofage (IL 1, IL6 şi TNF a) şi moleculele de adeziune a leucocitelor faciliteaz.ă.-
65
aderarea şi transmigrarea celulelor T activate prin peretele endotelial. .Recent, a fost
identificată şi HMGB-1.
Prezenţa factorului reumatoid şi anticorpilor antinucleari Ja 20% din pacienţi,
împreună cu hipergamaglobulinemia policlonală şi prezenţa, la copil, a depozitelor
focale de complement, IgG şi IgM în pereţii vaselor afectate - reprezintă argumente
pentru implicarea imunităţii umorale.
•'
• Factorii infecţiosi ca posibili triggeri sunt reprezentaţi de virusuri şi paraziţi.
Virusurile: picomavirusurile şi retrovirusurile - recunosc ca mecanism
mimetismul molecular. La copiii cu PM pot fi decelate concentraţii crescute de
anticorpi anti-Coxsackie B. HIV sau virusul uman limfotrop ic T (HTL V) pot fi posibili
factori declanşatori.
ParaziJil, ca Toxoplasma Gondii, Borre/ia burgdorferi, Trypanosoma cruzi sunt
consideraţi1 ca factori etiologici.
• Expunerea la radiaţii ultraviolete ar putea fi un factor de risc pentru
în special în fonnele cu anticorpi anti M.l pozitivi
apariţia
DM,
• Medicamente
precum
hidroxiureea,
clorochina,
hidroxiclorochina,
glucocorticoizii, D penicilamina, slatinele, chinidina, zidovudina pot detennina
manifestări cutanate asemănătoare D~f.
Există ·studii recente care sugerează relaţia dintre cancer şi DM, însă, foarte rar
ablaţia tumorii duce la vindecarea miozitei, fapt ce nu susţine posibila implicare a anticorpilor antineoplazici cu specificitate încrucişată pentru muşchi.
Printre alţi factori posibil implicaţi în patogenia miozitelor sunt şi implanturile
cu silico11 sau injecJiile cu colagen.
Tablou clinic
Debutul poate fi subacut, în cateva săptămâni, sau insidios, dezvoltându-se pe
parcursu) mai multor luni şi se manifestă prin :
Simptome generale reprezentate de:
- febră - frecventă în formele cu debut rapid;
-
Qlcere
astenia - simptom obişnuit;
scăderea în greutate - frecventă şi importantă.
Copiii prezintă manifestări extramusculare mai
gastro-intestinale şi infecţii.
frecvent decât adulţii, în special
Manifestări musculare
-
slăbiciunea musculară bilaterală şi simetrică, cu
predominantă la nivelul centurilor pelvine şi scapulare.
debut insidios, cu
Afectarea musculaturii segmentelor proximale ale membrelor inferioare face ca
mersu) să fie Jegănaţ limitat ca durată, realizând dificultate la urcatul şi coborâtul
scărilor, mersul devenind imposibil; pacientul nu se poate ridica de pe scaun fără
ajutorul mâinilor (semnul taburetu/uz).
Slăbiciunea muşchilor centurii scapulare face dificilă sau imposibilă ridicarea
braţelor, îmbrăcatul şi pieptanatul.
Flexorii gâtului sunt adesea interesaţi, cu imposibilitatea ridicării capului de pe
pernă.
-
66
interesarea musculaturii faringelui posterior în 20% din cazuri,
disfagie înaltă şi uneori false căi ce expun la pneumonia de asipraţie;
determină
afectarea vălului palah'n detennină voc~ nazonată şi rejluarea lichidelor pe
nas:
interesarea muşchilor laringelui se exprimă prin disfonie şijenă respiratorie.
Musculatura distală este afectată mai
(la 25% din pacienţi). Muşchii faciali,
oculomotori şi masticatori rămân indemni, cu excepţia asocierii cu miastenia gravis.
lvfialgiile sunt moderate ca intensitate) şi.Jopalizate la nivelul muşchilor afect.aţi
sau în muşchii cu forµ musculară intactă. In PM cronică durerile sunt discrete
sau absente.
- Edemul, prin inflamaţia musculară, detennină o tumefiere a muşchilor" cu
consistenţă „păstoasă" a acestora.
Afectarea mnsculară în DM este de cele mai multe ori similară celei din PM, cu
implicarea simetrică a musculaturii proximale, existând însă cazuri de dennatomiozită
fără miozită (dermatomyositis sine myositis) sau DM amiopatică.
rar
klanifestări cutanate
Prezenţa semnelor cutanate şi musculare caracterizează dermatomiozita.
Interesarea tegumentului constă într-un rash heliotrop specific ce acompaniază,
sau mai frecvent precede slabiciunea musculară.
• Eritemul - de obicei periorbitaI ''în ochelari'', de culoare lîJiachie, alteori apare pe
nasului
pomeţi şi rădăcina nasului. Uneori se extinde pe toată faţa cu excepţia vârfului
şi regiunii periorale. Poate fi localizat pe suprafeţele de extensie ale membrelor.
• papule Gottron - considerate patognomonice DM - papule eritematoase, uşor
denivelate, uneori de aspect scuamos sau psoriaziform, la nivelul coatelor, genunchilor,
faţa dorsală a articulaţiilor metacarpofalangiene şi metacarpienc1or şi inte1falangienelor,
uneori de-a lungul ligamentelor rotuliene şi tendonului Achille, la nivelul decolteului eritem in V (pete, plăci sau zone mai extinse de eritem pe gât, regiunea superioară a
toracelui anterior, umeri) sau pe regiunea toracică posterioară şi umeri - semnul şalului,
cu accentuare după expunerea la soare, sau la nivelul şoldurilor - semnul buzunarului.
Se poate asocia pruritul.
• La mâini apar modificări sub fom1ă de telangiectazii periunghiale vizibile clinic sau
doar la capilaroscopie şi /sau ţnodificări caracteristice cuticulare, cu hipertrofia cuticulei
şi mici infarcte hemoragice. Paniculita. urticaria şi hiperkeratoza palmelor cu linii
orizontale „murdare" dau aspectul de "mâna de mecanic" (erupţie de tip exfoliativ cu
localizare pe faţa palmară a primelor 3 degete).
• afectarea scalpului este relativ comună, manifestându-se printr-o de1matită
psoriazifonnă eritemato-violacee dificil de diferenţiat de dermatita seboreică sau chiar
de psoriazis.
• în forma cronică se întâlneşte aspectul de poikilodermie: atrofie epidermică,
telangiectazii, pigmentare brună sau depigmentare şi eventual zone de scleroză dem1ică.
purpură, echimoze, bule, noduli subcutanaţi, livedo
reticularis, alopecie, leziuni ale mucoasei bucale ( eritem, ulceraţii aftoide, pete
• Alte leziuni cutanate posibile:
albicioase).
• Edemul însoţeşte eritemul
braţe,
feţei, acesta
fiind fenn şi dureros. Se poate localiza şi pe
coapse şi rareori este generalizat.
67
aponevrotică şi subcutanată
• Calcinoza
este mai
frecventă
la copil
şi rară
la adult.
Sunt depozite de cristale ·de hidroxiapatită care declanşează o reacţie inflamatorie
cronică cu fibro7.ă. de vecinătate, cu aspect de noduli fermi, galbeni sau de culoarea
pielii.. Se poate localiza Ia nivelul coatelor, genunchilor şi rareori pe torace şi abdomen;
ocazional pot fistuliza Ia nivelul pielii, caz în care se poate suprapune o infecţie.
· Manifestări articulare
• artralgii sau artrite neerozive, tranzitorii, simetrice care pot preceda cu mai multe
săptămâni sau luni manifestările musculare şi cutanate, sunt de. tip oJigo- sau poliarticular şi interesează mai frecvent pumnii, metacarpofalangienele, interfalangienele
-P(_oximale şi genunchii; se vindeca în câteva săptămâni sau luni.
„ Manifestări viscerale
.-- Manifestarile digestive - disfagia pentru solide şi lichide, semn de gravitate şi
prognostic sever, secundar disfagîei pot apărea pneumoniile de aspiraţie. Prin afQptarea
musculaturii laringiei:ie se instalează disfonia şi dizartria.
' ., ' :· ·
•, ia copii apar ulceraţiile prin afectarea vasculară, cel mai frecvent lct nivelul
esofagului şi duodenului cu fonnare de pseudodiverticuli. Mai pot fi prezente: dureri
abdominale, hematemeza, melena, vasculita mezenterică.
·,
• afectarea miocardului, de obicei asimptomatică, se evidenţiază prin modificări EKG
(tulburări de repolarizare, microvoltaj al complexelor QR-S), fracţie de ejecţie scăzută,
cardiomiopatie dilatativă, aritmii tranzitorii (blocuri ~trio-ventrkulare, tahiaritmii).
-Pericardita a fost semnalată rareori, cu efuziune lichidiană redusă.
.
I
I
I,,•
• fibrpza
manifestă
pulmonară interstiţială
poate fi
inaugurală
sau apare în.
evoluţia
PM, se
prin dispnee şi tuse seacă, sau este evidenţiată riurilai radiologic şi prin teste
funcţionale. Sindromul restrictiv este rareori accentuat' .de afectarea muşchilor
intercostali şi a diafragmului. Pleurezia este excepţional .de rară.
• Afect~ea renală este rară, manifestată prin proteinurie şi hematurie microşcopică.
• Alte manifestări posibile, dar rare: alterări retiniene (exudate vatoa~e, hemoragii),
splenomegalle, adenopatii superficiale, amiloidoza secundqră.
Sindrom overlap
PM şi; mai puţin frecvent, DM pot fi asociate cu alte boli de colagen.
Un sindrom overlap bine definit apare la pacienţii cu· DM' care prezintă şi
manifestări de sclerodennie sistemică sau boală mixtă de ţesut conjunctiv, asociind
manifestări precum: îngroşarea dermului, hipomotilitatea esofagiană, microangiopatia,
depozitele dii calciu. Pacienţii cu sindrom overlap pot prezenta titruri crescute de
anticorpi anti-U 1/ U2 RNP, PM- Scl sau SS-A.
AfecJiuni maligne
,
.,
: ..
Deşi
toate miopatiile inflamatoare au un risc crescut de asociere cu neoplaziile,
în special la grupurile de vârstă înaintată, incidenţa acestora pare· sa fie crescută în
special la pacienţii cu DM şi mai puţin Ia cei cu PM. Astfel, între ! 0-50 % din pacienţii
cu DM prezintă o neoplazie, iar cei cu DM fără miozită au un risc chiar mai mare.
DM amiopatică se caracterizează prin manifestări cutanate şi biopsie musculară
specifice OM, în absenţa simptomatologiei şi a modificărilor biologice.
68
Polimiozlta. Dermatomiozita
Explorări
paraclinice:
Semne de distrugere musculară:
creşterea endmelor musculare -
•
CK, transaminaza gluta.mic-oxalacetică
(TGO), lactat dehîdrogenaza (LDH). Cea mai sensibila enzimă este creatinkinaza (CK)
(valori nonnale Ia femei <l 90U/l, la bărbaţi <300U/I), cu !11are valoare diagnostică şi
prognostică, fiind un marker al răspunsului la tratament. In PM poate fi crescută de
aproape 1O de ori normalul, în timp ce în DM, poate atinge valori foarte înalte, până la
1000 Ulmi.
•
alte enzime de origine musculară: aldolaza, transaminaza glutamic- piruvica
(TGP sau alanil aminotransferaza serica - ALT) pot fi de asemenea crescute, fiind utile
pentru diagnosticul pozitiv şi monitorizarea răspunsului la terapie.
•
mioglobuii11emia este crescută la aproximativ 70% din cazuri, corelându-se cu
activitatea bolii, iar mioglobinuria este mult mai rară şi semnifică distrugere musculară
acută şi întinsă.
Modificările reactanţilor serici
de fază acută a inflamaţiei:
- VSH (crescut > 50 mm/h) Ia 1/2 din pacienţi, considerat criteriu de activitate a
bolii; normal în PM cronică;
- alfa 2-globulinele, CRP, fibrinogenul, au valori crescute în perioadele de
activitate a bolii.
Anomalii imunologice
Anomaliile imunologice ce ar putea defini subtipu.rile de boală includ anticorpi
ce au fost denumiţi anticorpi miozită~specifici (MSA) şi apar la aproximativ 30 % din
pacienţii cu PM sau DM.
1. Anticorpii specifici miozitei (MSA)
anticorpi anti-histidil-tARN sintetază-JgG (anti-Jo 1, PL-7, PL-12, OJ EJ, KS)
se găsesc la 30-40% din PM asociată cu fibroza pulmonară interstiţială; se asociază cu
HLA DRw52; specificitate >95%;
·
- anticorpi anti SRP ( anti - particulă de recunoaştere a semnalului) - asociaţi cu
debut brusc şi agresivitate a bolii; specificitate - 93%. Se asociază cu DR5.
- anticorpi anti-Mi2 - cu mare specificitate pentru DM, dar cu sensibilitate
redusă, fiind prezenţi numai la 15-20% din pacienţii cu OM; se asociază cu leziuni
periunghiale şi cu HLA DRw53, DR7; sunt îndreptaţi împotriva antigenelor Mi-2alfa
(CHD3 - chromodomain helicase DNA hinding protein 3) şi Mi-2beta (CHD4 chromodomain helicase DNA binding protein 4).
-
Tabel/
Anticorpii specifici miozitei
Anticorpi anti-histidil-tARN sintetază - IgG
(anti Jol)
lUanifestări
clinice
fibroză pulmonară interstiţială
artrită
mâna de mecanic
febră,
maifrecvenţi în P M
Anticorpi anti SRP
slăbiciune musculară severă, acută
afectare
mialgii
cardiacă
mai frecven/i in PM
69
Anticorpi anti-Mi2
dennatomiozită clasică
rash în V
semnul şalului
leziuni
periunghiale,
exage_rată a cuticulei
papule Gottron
creştere
2. Anticorpi asociaţi miozitei:
-
·anticorpii antinucleari evidenţiaţi prin imunofluorescenţă, de tip omogen sau
pătat se găsesc la majoritatea cazurilor;
.[actorul reumatoid se evidenţiază mai rar;
S-au descris mai mulţi anticorpi precipitanţi f aJă de antigene nucleare
solubile:
- anticorpi anti-KU -IgG - la 25% din PM asociate cu
manifestări
de
sderodermie, în special la pop~laţia japoneză; specificitate de 99%;
anticorpi anti-RNP la I 0% din cazurile de PM;
- anticorpi anti PMJ sau PM-Scl (10% din cazuri); se asociaz.ă cu DR3 şi apar în
.. cazurile de sindrom overlap, in asociere cu SS.
- anticorpi KJ - îndreptaţi împotriva unui factor neidentificat, implicat în
translaţia proteinelor.
Antigenele CA 125 şi Ca 19-9 pot fi utile în diagnosticarea riscului tumoral la
cu DM şi PM. Prin urmare, testarea acestor markeri ar trebui inclusă în
explorarea· ~ancerului la pacieriţii cu OM şi PM, în special Ia cei fără boală pulmonară
pacienţii
interstiţială.
EMG - metodă sensibil~ dar nespecifică. Modificările electromiografice de tip
miopatic, sunt reprezentate d~:
-. potenţiale fibrHatorH şi de iritabilitate la locul de introducere a acului;
- complexe polifazice cu potenţiale de durată scurtă şi amplitudine mai mică;
- salve de potenţiale de acţiune repetitive cu frecvenţă înaltă (pseudomiotonice ).
SFEMG (single jiber EMG) este anonnală atât Ia pacienţii cu PM cât şi la cei
cuDM. .
Biopsia
-
-
musculară:
efectuată
dintr-o zonă afectată (cvadriceps, deltoid sau biceps), la distanţă de
tendoane, cu condiţia ca muşchiul să nu fie complet atrofiaţ trebuie să conţină
epidenn, derm, hipoderm şi muşchi (fragment de cel puţin I cm lungime).
confinnă diagnosticul în 50-80% din cazuri şi ad~ce informaţii diferite în relaţie
cu fazele evolutive ale bolii.
Modificările
histologice în PM acută sau subacută includ:
- degenerescen/a focală sau extinsă a fibrelor musculare de tip hialin, granulos,
vacuolar sau dispariţia completă a c~toplasmei fibrei, topografia fibrelor
degenerate este frecvent anarhică; în fiecare fascicul există fibre alterate şi fibre
intacte, rară nici o sistematiz.are;
- necroza fibrelor musculare,·
-
70
semne de regenerare musculară:
Polimiozita. Dermatomiozita
-
irtfiltrat celular (in special cu limfocite, macrofage, câteva p1asmocite, rare
eozinofile sau neutrofile) dispus perivascular (de obicei perivenular)~ mai puţin
interstiţial;
În fazele tardive, la biopsia
musculară
se
rem~rcă
ftbroza endo-
şi perimisială,
atrofie perifasciculară.
Miozita cronică determină variaţii mari în diametml transversal ai fibielor
musculare, fibroză interstiţială şi în stadii avansate calcificări muscu!are.
La aâuJt nu există vasculită musculară, care este însă obişnuită la copil.
Examinarea imunobistochimică a biopsiilor musculare din DM, identifică
infiltrat Jimfocitar fonnat din celule CD4+ şi macrofage cu dispoziţie perivasculară şi
interfasciculară., un procent mai mare de celule B, un raport mai mare de celule CD4+/
CD8+ precum şi absenţa relativă a invaziei limfocitare în fibrele musculare non-necrotice.
În PM efectul citotoxic direct este mediat de către celulele T CD8+ citotoxice şi
nu se evidenţiază microangiopatie şi ischemie musculară ca în DM. A fost identificat un
infiltrat mononuclear format din macrofage şi limfocite T, în special CD8+, cu
distribuţie endomisia1ă intrafasciculară.
Alte investigaţii:
IRiW -
arată
o
creştere
a
intensităJii
semnalului în
muşchii afectaţi şi ţesuturile
înconjurătoare;
scintigrafia miocardică,·
moâificări ale transferului alveolo-capilar;
te!fl de evaluare a reziste11Jei musculare.
-
Scorul de evaluare a
'-=
5
4
3
2
rezistenţei
musculare
Rezistenţa normală
Forţa scâ.zută, dar contrac/ia posibilă împotriva unei
Contracţie musculară cu mişcare antigravitaţională
Contracţie
musculară
cu
mişcare posibilă.
rezistente
doar
qupă
eliminarea
gravitaţiei
1
Contracţie foră mişcare
o
Absen/a C()ntracţiei
Diagnostic pozitiv
Pentru diagnosticul pozitiv ai de PM/ OM se folosesc criteriile Bohan şi Peter:
- slăbiciunea musculaturii extremităţilor şi muşchilor posteriori ai gâtului,
progresând pe perioade de săptămani sau luni, cu sau fără disfagie sau afectarea
musculaturii respiratorii;
-- modificări histologice de miozită Ia biopsia musculară, cu necroza fibrelor
musculare de tip I sau 2, fagocitoză, regenerare, atrofie perifascicu]ară, variatie în
mărimea fibrelor şi infiltrat inflamator;
- creşterea conce11traJiei serice a enzimelor musculare (în special CK, dar şi
aldolaza, GOT, LDH).
71
- modificări EMG de tip miopatic, cu potenţiale polifazice scurte, fibrilaţii
spontane secundare•iritabilităţii inserţionale şi descărcărilor bizare de înaltă frecvenţă.
-
modificările c11Janate.
·
·
Diagnostic diferenfial
Se face cu afecţiuni ce pot determina un sindrom miopatic şi anume:
• afecţiunile neuromusculare - caracterizate prin slăbiciune musculară
distală,
asimetrică,
se asocia.zi cu afectare senzorială şi a nervilor cranieni.
·
- Distrofiile musculare (distrofm musculara Duchenne şi distrofia musculară
Becker), afecţiuni cu determinism genetic, cu istoric familial, pot debuta în copilărie
sau adolescenţă, se poate însoţi de atrofie musculară, de modificări de poziţie a
şcapulei, mers hiperlordotic şi pseudohipertrofia muşchilor gambei, evoluează
progresiv, până la insuficienţă respiratorie. Distrofia musculară fascio-scapulohumerald este o afecţiune transmisă autozomal dominant cu prognostic bun.
· - Atrofiile muşchilor spinali - boli cu transmitere autozomal recesivă . ce
determină degenerarea celule)or coamelor anterioare, cu slăbiciune mai degrabă
localizată
decât
difuză.
Scleroza
laterală amiotrofică
este
asociată
cu denervarea
motoneuronilor inferiori, semne de motoneuron superior şi paralizii bulbare şi
pseudo bulbare.
·
- Miastenia gravis şi sindromul Eaton-Lamben - afectiuni ale joncţiunii neuromusculare, caracterizate prin slăbiciunea musculaturii proximale. În miastenia gravis,
afectarea musculaturii extraoculare şi bulbare sunt elementele de diferenţiere de PM.
Sindrom_ul Eaton-Lambert, frecvent asociat neoplaziilor, este caracterizat prin
slăbiciune musculară care diminuă la efort şi prin manifestări ale sistemului nervos
autonom.
• miopatiile medicamentos-induse de - glucocorticoizi, colchicina, clorochina şi
hidroxiclorochina se asociază cu neuromiopatie axonală. D-penicilamina, hidra1azina şi
procainamida induc miopatii mediate imun.
• miozitele infecţio35e se succed unor infecţii bacteriene, virale sau sunt cauzate de
paraziţi şi fungi, necesitând diferenţiere de PM.
- Infec/iile bacteriene cu Streptococous, Stafilococcus, Clostridium perfiingens
etc. pot determina miozite şi beneficiază de tratament cu antibiotice.
·
- lnfecJiile virale cu virusuri gripale, coxsakie, adenovirusuri, virusul EpsteinBarr, CMV pot cauza miopatii, multe putând fi confundate cu PM.
- Para.zi/ii, cum ar fi toxoplasma, pot determina o boala acută sau subacută
polimiozitei.
• miopatiile metabolice sunt determinate de tulburări ale metabolismului energetic al
asemănătoare
muşchiului.
Miopatiile metabolice primare sunt asociate cu defecte biochimice cunoscute
în metabolismului glicogenului (prin deficit de miofosforilază), metabolismul lipldelor
(prin deficit de camitină) şi în cel al mioadenilat-dezaminazei.
Miopatiile metabolice secundare pot fi atribuite unor dezechilibre electrolitice
variate (dereglările ionilor de Ca, Mg, K, Na) şi endocrine (sindromul Cushing,
hiperparatiroidismul, acromegalia, boala Addison, hiperaldosteronisrnul, sindromul
carcinoid, hipo- şi hipertiroidismul). Miopatia hipokaliemică poate să apară după
administrarea prelungită de diuretice şi carbenoxolone.
72
Polimiozita.
Rabdomioliza este
consecinţa necrozei musculare, cauzată de: traumă, droguri
şi toxine, infecţii virale (Influenza, Coxsackie, herpes, HIV) şi bacteriene (stafilococ,
legionella), afecţiuni metabolice, boli conjunctivo-vasculare mediate imun. Complicaţia
majoră a rabdomiolizei este necroza acută tubulară, cu riscul insuficienţei renale,
corelată cu nivelul seric al CK, K şi P, nivelul mioglobinuriei.
Afectarea cutanată necesită diagnosticul diferenţial cu manifestările cutanate
din LES,· sindromul mialgie-eozinofilie ( unde lipseşte eritemul); sindromul Shulman
(jasciita eozinojilică - se manifestă prin indurarea pielii, asociată cu contracturile
musculare).
Forme clinice
PM idiopatică
primară - debut insidios sau precedat de un episod febril, cu
fenomene inflamatorii articulare, musculare şi fenomen Raynaud, 25% dintre bolnavi
prezintă disfagie, iar 1/3 au manifestări cardiace.
DM idiopatică primară asociază manifestări de PM cu afectarea tegumentară,
prezenţa de calcificări ale părti1or moi şi apare Ia 30 % dintre bolnavi. Există form~ cu
evoluţie acută sau subacută precum şi forme în care atingerea musculară şi sindromul
inflamator sunt discrete, iar semnele cutanate au aspectul de poikilodennie.
PM/DM asociată cu neoplazia este rară la copii şi creşte cu vârsta la adult.
Precede diagnosticul neoplaziei, poate evolua concomitent sau poate să apară în
evoluţia unei neoplazii, fiind necesare explorări complexe. Cele mai frecvente
neoplasme asociate sunt cele bronhopulmonare, mamare, ovariene, uterine, colo-rectale
şi gastrice.
DM infantilă asociată cu vasculită - predomină fenomenele vasculiticc care
duc la apariţia de leziuni necrotice în piele, rinichi, tract gastrointestinal. Hemoragiile şi
perforaţiile gastro-intestinale sunt consecinţele vasculitei mezenterice. Calcificările
cutanate prezente la nivelu] musculaturii periarticulare sub fonna unor noduli duri
(depozite de fosfat bazic de ca1ciu - apatită) se accentuează progresiv până Ja aspectul
de calcinosis cutis univer.salis.
Evoluţie. Prognostic
Evoluţia PM/ DM este variabilă, fiind o boală cronică, ce evolue.ază cu perioade ·
de remisiuni sau exacerbări. Uneori invaliditatea reziduală este moderată sau discretă,
alteori, datorită diminuării forţei musculare se poate ajunge la un grav handicap.
Decesul poate surveni în câteva luni sau ani, la adult prin complicaţii cum ar fi
pneumonia de aspiraţie, neoplaziile, insuficienta cardiacă, iar la copii, prin perforaţie
sau hemoragie intestinală.
Factorii de prognostic sever sunt:
- vârsta peste 50 ani,
- disfagia,
- lipsa răspunsului terapeutic.
Tratamentul PM/DM
-
Obiective:
suprimarea procesului inflamator muscular,
reducerea distrucţiilor musculare progresive
limitarea extensiei inflamaţiei, a afectării viscerale şi a comorbiditătilor.
73
Tratament non-farmacologic
. .
- Repausul la pat cu evitarea mişcărilor active în timpul p.useul_ui inflamator.
- Mişcarea pasivă este indicată pentru a menţine mobilitatea şi a preveni
contracturile, odată cu ameliorarea simptomelor se pot efectua mişcări active asistate
şi ulterior exerciJii active.
·
- Kinetoterapia poate instrui pacientul într7un program de exerciţii.
- Purtarea unui guler cervical în cazul slăbiciunii muşchilor flexori ai gâtului.
- Educarea deglutiJiei prin poziţia mai ridicată a capului în clinostatism, pentru
.o.revenirea riscului aspiraţiei, folosirea antisecretoriilor sau blocanţilor H2.
Tratamentul farmacologic
- medicaţia de prima intenţie la pacienţii cu PM/DM, · se
prednison în doze de 1-2 mg/kg/zi ( doza maximă 100 mg), se urmăreşte
atingerea remisiunii aparente (îmbunătăţirea rezistenţei musculare şi normalizarea
valorilor CI( şi VSH precum şi a aspectului EMG) ce poate fi obţinută în aproximativ
6-8 săptămâni de la iniţierea tratamentului, moment în care doza de prednison se reduce
gradat cu JO mg pe lună până la o doză de 30-40 mg, când se trece Ia administrarea
alternă (la 2 zile) pe o perioadă lungă de timp de_ aproximativ 1-2 ani.
In formele cu manifestări viscerale severe şi ameninţătoare de viaţă, se indică
puls terapie cu metilprednisolon l g/zi 3 zile succesiv urmată de corticoterapie orală.
Pe perioada corticoterapiei, unii pacienti cu răspuns bun la glucocorticoizi, pot
dezvolta din nou slăbiciune musculară, ceea ce sugerează fie puseu inflamator al boJii,
fie o miopatie cortizonică. În aceste condiţii se procedează la creşterea dozelor de
glucocorticoizi sau scăderea rapidă a dozelor şi urmărirea efectelor.
Glucocorticoizii
administrează
Ineficienţa corticoterapiei
se poate datora:
- administrării unei doze insuficiente;
- scăderii rapide a dozelor zilnice;
- erorii diagnostice;
- asocierii bolii reumatice cu o neoplazie;
- prezenţei unei miopatii postcortizonice.
In funcţie de răspunsul la administrarea glucocorticoizilor se diferenţiază forme
responsive şi forme refractare la corticoterapie.
În cazul rezistenţei 1a glucocorticoizi (lipsa răspunsului la corticoterapie în doze
mari timp de 6 săptămâni), sau dependenţei de glucocorticoizi (prezenţa semnelor
clinice şi biologice de activitate a suferinţei la o doz.a < 0,25 mg/kg/zi), se indică
tratamentul cu imunosupresoare.
• Metotrexatul în doze săptămânale de 5-15 mg p.o sau 15-50 mg i. v, fiind necesară
monitorizarea hepatică, pulmonară şi hematologică.
• Azathioprina în doză orală de 2-3 mg/kg/zi ( doz.a maximă uzuală de 150 mg/zi) în
priză unică; estţ utilizată mai ales la adult în scheme în care medicaţia imunosupresivă
este folosită alternativ cu corticoterapia.
Studiile indică beneficiul adus de utilizarea orală; o data pe săptămână a
Metotrexatului şi Azathioprinei zilnic, la pacienţii la care corticoterapia împreună cu
un alt agent sunt ineficiente.
• Ciclofosfamida administrată intravenos (doza totală 1200mg) în asociere cu metilprednisolonul (doza totală 3 g) este benefică în forma juvenilă de OM cu vasculită.
74
Polimiozita. Dermatomiozita
Alţi
agenţi
terapeutici utilizaţi în cazul rezistenţei la corticoterapie şi
imunosupresoare:
• Hidroxiclorochina, iniţial în doză de 400mg/zi timp de 4 săptămâni, urmată de 200
mg/zi timp de 6-8 săptămâni, în tratamentul leziunilor cutanate din DM, se utilizează pe
perioade limitate de timp datorită efectului miotoxic.
• Ciclosporina A în doze mici de 2,5-7,5 mg/kg/zi este indicată în boala juvenilă sau
la pacienţi adulţi care nu răspund la alte tratamente.
• Imunoglobulinele sunt active în DM şi îmbunătăţesc forţa musculară la anumiti
pacienţi cu PM.
• Plasmafereza, /im/afereza, iradierea totală reprezintă abordări terapeutice
neconvenţionale care nu par să aibă utilitate clinică.
Tratamentul chirurgical al tumorii în caz de asociere a miopatiei cu neoplazia
nu pare să amelioreze substanţial sau să vindece boala.
Algoritm terapeutic în PM/ DM
glucocorticoizi
31uni
6-12 luni
_______
factori de risc prezenţi (
,.__
/
Ldoze CS
cu 10 mg/ lună
ameliorare foiţă
musculară+
J. CK
!Recăderi
reducere
forţă
musculară, ţCK
___,
evolutie nefavorabilă
non- responderi
miopatie
cortizoni că??
, r
MTX/AZA
pulsterapie +
MTXI AZA/CF
1'doze CS + MTX/
AZAJCF
75
BOALA MIXTĂ DE ŢESUT CONJUNCTIV
Definiţie
Boala mixtă de ţesut conjunctiv este un sindrom care reuneşte elemente clinice
de lupus eritematos sistemic, scleroză sistemică, polimiozită şi poliartrită reumatoidă, în
prezenţa unui titru crescut aJ anticorpilor anti U 1-RNP.
Istoric
Afecţiunea a fost descrisă de Sharp în l 972 ca sindrom overlap (conectivi tă
intricată), însă in prezent se considera a fi entitate clinica distinctă.
•
•
•
În contextul conceptual controversat se delimitează trei noţiuni distincte:
boala nediferenţiată de ţesut conjunctiv;
boala mixtă de ţesut conjunctiv (sindromul Sharp);
sindrorunele overlap sau de suprapunere.
Boala
nediferenţiaJă
de /esut conjunctiv defineşte un grup heterogen de
sau biologice înalt sugestiye pentru o
criteriile de diagnostic pentru o boală
pacienţi, care prezintă caracteristici clinice
afecţiune autoimună, fără a îndeplini însă,
inflamatorie reumatismală.
În evoluţie aceşti pacienţi se pot diferenţia în poliartrită reumatoidă, Jupus
eritematos sistemic, scleroză sistemică, spondi1oartropatii, sau diagnosticu) de boală
nediferenţiată de ţesut conjunctiv poate persista pentru mai mulţi ani.·
Simptomele pacienţilor cu boală nediferentiată de ţesut conjunctiv sunt
reprezentate de:
• fenomenul Raynaud (80%);
• artraf gii (70%), artrite (40%);
• fotosensibilitate (25%), alopecie (20%), rash maJar (10%);
• sc1erodactilie (10%);
• anemie (5%), leucopenie (25% ), sau trombocitopenie ( 15%).
Factori predictivi ai evoluţiei spre o boală reumatismală autoimună sunt:
• pentru LES: anticorpi anti-ADNdc, anti-Sm, anticardiolipină, VDRL fals
pozitiv, pattem ANA omogen, test Coombs pozitiv, serozită, leziunile cutanate de tipu]
lupusului discoid şi alopecie,
• pentru SC'L: fenomenul Raynaud, modificări capilaroscopice de tipul zonelor
avasculare şi capilarelor gigante, prezenţa anticorpilor anti-centromer.
Abordarea teiapeutică a pacienţilor cu boală nediferenţiată de ţesut conjunctiv
presupune monitorizarea atentă a pacienţilor, şi tratamentul manifestărilor clinice.
Sindroamele overlap sau de suprapunere definesc situaţii în care sunt
îndeplinite criterii de diagnostic pentrn două sau mai multe afecţiuni reumatismale
inflamatorii, cele mai frecvente sindroame overlap sunt:
• LES - PR: cunoscut iniţial ca "rhupus", include cazurile de lupus cu artrite
erozive şi noduli reumatoizi;
• PM-SCL: asociază prezenţa a două tipuri distincte de anticorpi - anti- PM-Scl
şi anticorpii anti-Ku.
77
Tratamentul sindroamelor overlap se bazează pe managementul bolilor
componente.
Epidemiologie
Boala debutează între 15 şi 35 de ani, cu o prevalentă de patru ori mai redusa
comparativ cu lupusul eritematos sistemic.; pr..edomină la sexul femeiesc, cu un raport
pe sexe de 9: 1 (F/B), fără evidenţe asupra influenţei etnice în prevalenţa bolii.
Etiopatogenie - actual există teorii care implică factori de mediu şi genetici.
Factorii de mediu incriminaţi în declanşarea bolii sunt:
• factori infecfioşi ce intervin prin mimetism molecular între molecula de U 1RNP şi structura unor retrovirusuri animale, citomegalovirusul şi virusul Epstein-Barr,
având drept consecinţă pierderea toleranţei imune a organismului;
• substanţe chimice: siliciul şi clorura de vinil sunt singure.le a căror implicare a
fost dovedită; rolul medicamentelor nefiind demonstrat.
Factorii genetici BMŢC asociaz.ă un profil genetic de tip HLA-DRI, HLADR4 şi mai rar HLA-DR2.
-
-
Mecanismul mediat imun este susţinut de:
titrul persistent crescut de anticorpi anti. .Ul-RNP,
hipergamaglobulinemi,
hipocomplemerttemiei,
prezenta complexelor imune circulante,
limfopenie în perioadele de activitate ale bolii,
infiltrat cronic inflamator limfoplasmocitar în organe şi ţesuturi.
Anatomie
patologică
anatomo-patologică caracteristica în BMŢC este reprezentată de
vasculită, responsabilă de apariţia hipertensiunii arteriale pulmonare, prin proliferarea
Leziunea
mediei la nivelul arteriolelor pulmonare, aspect identificat de asemenea la nivelul
vaselor din miocard şi rinichi.
·
Aspectul lezional este frecvent înt.âlnit în scleroza sistemică şi diferă de
aspectul anatomopatologic prezent 'in LES, cu infiltrate inflamatorii perivasculare şi
necroză fibrinoidă.
Tablou clinic
Simptomatologia nespecifică la debut,
iar ulterior simptome şi semne
caracteristice formelor definite de boli inflamatorii imun mediate(LES, SS, PM, PR),
fac adesea dificilă stabilirea diagnosticului de boală mixtă de ţesut conjunctiv.
Pentru definitivarea tabloului clinic este necesara monitorizarea pacientilor pe
termen lung.
Manifestări musculoscheletale
Artralgii/artrite - intereseaza articulaţîi1e mici, simetric, variind de la o
ca în LES, la forme erozive (30 - 70%), uneori deformante,
predominant Ia cazurile cu FR prezent, şi mai rar afectare mono- sau oligoarticula,ră .
sinovită neerozivă
Evoluţia
leziunilor articulare este benigna, sunt prezente osteopeni~ şi
eroziunile marginale de dimensiuni mici~ bine delimitate, defonnările în "gât de lebădătl
78
"butonieră"doar la 30% din pacienţi şi mult mai rar artrita mutilantă sau artropatia
sau
nonerozivă
Jaccoud.
Miopatia şi miozita - prezente la 15 - 75%; debut acut, însoţit de febra,
identică clinic şi histopatologic cu cea din polimiozită, evoluând cu slăbiciunea
musculaturii proximale si cu raspuns favorabil doze mari de glucocorticoizi.
!~
ilfanifestări cutaneo-mucoase
Sunt cele întâlnite in LES sau SS:
edemul degetelor sau al mâinilor, cu aspectul de "mâini pufoase", modificări
întâlnite de altfel şi în stadiile iniţiale ale sclerozei sistemice;
fenomenul Raynaud, care apare în evoluţie la 96% din pacienţi iar în formele
severe detennină ulceraţii ale pulpei degete1or, sclerodactilie, calcinosis cutis,
rar leziuni de tip morphea;
leziunile lupus-like includ plăcile discoide, leziunile de lupus subacut, rash-ul
malar, fotosensibilitatea, alopecia, ulceraţiile orale, rar perforaţia de sept nazal;
sindrom sicca - xerostomîe, xeroftalmie şi mai rar leziunile de tip vascuJită -
-
1/
-~ivo reticuJaris,AVascuJită leucocitoclazică, sau rash-ul dennatomiozitic.
~¼
-
l/V'>c~J1 ~
nifestări pulmonare- sunt
frecvente în85%; sunt descrise:
fibroza pulmonară interstiţială -adesea asimptomatica, sugerata de dispnee;
identificată prin ~T de înaltă rezoluţie la 67% din pacienţii ; iar radiografic
evidentiata de infiltrate reticulare bazale bilaterale; cea mai utilă explorare este
scăderea capacităţii de difuziune a monoxidului de carbon, modificată precoce;
-
afectarea pleurala - este prezentă la 40% din pacienţi sub forma pleuritelor şi a
revărsatelor pleurale mici, cu carecter de exudat; adesea asimptomatice sau
manifestate prin durerea pleurală, dispnee de efort cu evoluţia favorabilă sub
corticoterapie;
-
hipertensiunea arterială pulmonară apare 'în evoluţie Ja 20 - 30% din pacienţi
şi conferă caracterul de gravitate în BMŢC, fiind principala cauză de deces;
prezenta crescută anticorpilor anticardiolipină, anti-celulă endotelială, respectiv
a concentraţiei markerilor de activare a celulelor endoteliaJe (factorul von
Willebrand, trombomodulina) se corelează cu prezenţa hipertensiunii arteriale
pulmonare în BMŢC.
Manifestări cardiace-
-
sunt mai rare decât cele pulmonare .(30%):
pericardita cea mai frecventă, cu epanşament în cantitate redusă;
miocardita apare rar, sugerata de apariţia tulburărilor de ritm, de conducere şi a
insuficienţei cardiace;
prolapsul valvei mitrale se întâlneşte la 25% din pacienţi;
dilatarea cavităţilor drepte şi· insuficienţa cardiacă dreaptă sunt secundare
hipertensiunii arteriale pulmonare.
Manifestări gastrointestinale-
-
sunt similare celor din sclerodennie:
dismotilitatea esofagiană este întâlnită la 45 - 85% din pacienţi, cu scăderea
peristaltismului în 2/3 inferioare a1e esofagului cu apariţia consecutivă a
refluxului gastroesofagian şi a esofagitei de reflux;
79
manifestări gastrointestinale mai rar asociate sunt: hepatita autoimună, ciroza
biliară primitivă, vasculita mezenterică, enteropatie exudativ~ sindrom BuddChiari, pancreatită.
Manifestări renale - cu frecventa rară, datorată caracterului protector renal. al
-
anticorpilor anti-Ul RNP:
glomerulonefiita membranoasă uşoară asociată cu proteinurie, mai rar aparcrize renale hipertensive prin depunerea de fibrină şi prolife.rarea intimată la
nivelul vaselor mici renale.
·
-
Manifestări hematologice
uşoară inflamatorie, mai rar cea hemolitică
limfopenie - sunt frecvente în evoluţia bolii.
anemie
-
autoimună,
leucopenia cu
trombocitopenie mediată imun sau purpura trombocitopenică, mai rar şi pot fi
asociate cu prezenţa anticorpilor antifosfolîpidici.
Manifestări
neurologice - manifestările neuropsihice lipsesc, la 25% din
cazuri fiind prezente doar manifestări discrete - nevralgia trigeminală, manifestare
prezentă şi în sclerodermia cu afectare neurologică.
Explorări
paraclinice
Examenul hemaJo/ogic
•
anemie, la 75% din
pacienţi, moderată, nonnocromă, normocitară,
inflamaţiei cronice, şi mai· rar ca urmare a hemolizei
secundara
autoimune cu pozitivarea testului
Coombs;
leucopenie (75%) cu limfopenie (scăderea numărului de leucocite la valori de
2500-4000/mm3 şi a limfocitelor sub 1500/tnrn3) este un indicator al bolii active şi se
corelează cu severitatea bolii;
• trombocitopenia autoimună cu sau fără purpură este rară .
Sindromul inflamator
• VSH şi CRP - sunt crescute în perioadele de activitate' ale bolii, corelându-se
cu gradul de activitate.
Teste imunologice
• frecvent hipergamaglobulinemie, predominant de tip lgG;
• complementul normal sau crescut , Ia un ¼ din cazuri' poate fi prezentă
•
hipocomplementemia, fără semnificaţie clinică;
• complexele imune circulante sunt adesea crescute;
• - anti-Ul-RNP de tip IgG, îndreptaţi împotriva unei proteine de 68 de kDa a
complexului Ul-RNP, cu specificicate înaltă pentru BMŢC; au aspect pătat în
imunofluorescenţă indirectă, similar anticorpilor anti-Sm şi anti-La; titrufi mai mari de
J: 1600, determinaţi prin hemaglutinare, reprezintă criteriul serologic obligatoriu
pentru BM[C, corelându-se cu gradul de activitate a bolii;
• FR este prezent la 50 - 70% din pacienţi, în special la cei cu forme erozive de
artrită;
anti-ADNdc şi anti-Sm sunt absenţi;
.
anticorpii antifosfolipidici decelaţi, la 15% din pacienţi, se corelează cu prezenţa
trombocitopeniei şi hipertensiunii arteriale pulmonare şi mai puţin cu trombozele sau
avorturile recurente;
• testul VDRL este fals pozitiv la 10% din pacienţii cu BMŢC;
•
•
80
• anticorpi anti-celulă endoteJiaJă, anti-nuc1eozomi, anti-fibrilină 1
anti-celulă endotelială ;titruri crescute ale endoteJinei 1 şi factorului von
anticorpilor
Wîllebrand,
corelate cu evenimentele trombotice repetate.
Evaluarea completă a pacienţilor cu BMŢC presupune identificarea gradului de
afectare viscerală pulmonară, cardiacă, gastrointestinală, utilizând explorări biologice şi
imagistice specifice.
Diagnostic pozitiv
Cele mai utilizate criterii de diagnostic în boala
înaltă specificitate, sunt cele propuse de A1arcon-Segovia:
•
mixtă
de
ţesut
conjuctiv, cu
Criterii clinice:
1. edem al mâinilor;
2. acroscleroză cu sau Îară sclerodacti lie;
3. fenomen Raynaud;
4. miozită demonstrată biologic sau histologic;
5. sinovită.
• Criteriul serologic: prezenţa anticorpilor anti-U 1 RNP în titru > l: 1600,
prin metoda de hemaglutinare.
Diagnosticu) pozitiv impune prezen/a obligatorie a criteriului serologic alături
de cel puţin trei criterii clinice. În mod particular, trebuie menţionată necesitatea celui
de-al patrulea criteriu clinic - artrita sau miozita, în condiţiile prezenţei criteriului
serologic şi a edemului digital, fenomenului Raynaud şi acrosclerozei, pentru
diferenţierea de scleroza sistemice.
decelaţi
Diagnostic diferenţial se impune cu:
-
sindroamele de suprapunere sau "overlap" - când sunt întrunite criteriile de
diagnostic pentru două sau mai multe boli de ţes~1t conjunctiv;
boala nediferenţiata de ţesut conjunctiv - când nu sunt întrunite criteriile de
diagnostic pentru o boală specifică de ţesut conjunctiv, dar există caracteristici
ci inico-biologice înalt sugestive pentru o astfel de afecţiune.
Evoluţie şi. prognostic sunt favorabile
în absenta afectării severe
neurologice si nefavorabil în prezenta hipertensiunii arteriale pulmonare
renale
ş1
Tratament
In managementul BMŢC să utilizeza tratamentul manifestărilor similare din lupusul
eritematos sistemic, scleroza sistemică, polimiozită şi poliartita reumatoidă.
►
Tratamentul manifestăriior muscuJo-scheletale presupune o atitudine
diferenţiată:
• artralgiile şi artritele neerozive beneficiază de tratament simptomatic cu AINS, dar
informele persistente se indica doze mici de glucocorticoizi sau antimalarice de sinteză
- hidroxiclorochină 200 - 400 mg/zi;
• artritele erozive, deformante răspund la droguri remisive utilizate în poliartita
reumatoidă: methotrexat, leflunomida;
• fenomenul miozitic acut, însoţit de febră beneficiaza de doze mari de glucocortcoizi
O, 5 - 1 mg/kg/zi, iar în condiţiile persistenţei titrurilor crescute ale enzimelor musculare
pot fi utiHzate methotrexatul, azathioprina sau imunoglobulinele intravenos.
81
►
Tratamentul fenomenului Raynaud
Măsuri nonfarmacologice vizează:
o protejarea extremităţilor prin îmbrăcăminte groasă în anotimpul rece;
o reducerea expunerii la frig;
o evitarea fumatului, stresului, a medicamentelor de tipul ergotaminei,
contraceptivelor orale, şi betablocantelor.
•.
Tratamentul fannacologic îşi propune prevenirea şi diminuarea atacurilor
vasospastice, cu creşterea fluxului sanguin şi vindecarea leziunilor ulcerative utilizand:
• blocantele canalelor de calciu - nifedipina 20-90mg/zi, nicardipina 20-60mg/zi,
felodipina 5-1 0mglzi, amlodipina 5-1 0mg,'zi, diltiazem 60mg, sub controlul tensiunii
arteriale;
• inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei - captopriJul, enalaprilul, şi
blocanţii receptorilor pentru angiotensină II - losartanul;
• proslaglandine/e - PG El, PG E2, PG I2 (prostaciclina) iloprostul, un analog de
PGI2, adminiştrat parentera 5mg/kg/h cu creştere până la 15-20mglkg/h, dacă pacientul
tolerează şi nu apar cefalee~ greaţa, vărsăturile şi hipotensiunea arterială;
• antagoniştii serotoninei- ketanserina este indicată în doze de 20 - 40 mg de 2 ori
pe zi;
• inhibitorii recaptării serotoninei - fluoxetina 20mg/zi, care pe Janga efectele
antidepresive influenteaza fenomenului Raynaud
• vasodilatatoare - pentoxifiJina, creşte saturaţia tisulară în oxigen, prezintă efecte
imunologice şi antiinflamatoare prin inhibarea sintezei de TNF-a., a degradării
polimorfonuclerelor şi a eliberării de ioni superoxid;
• antagoniştii receptorilor pentru endotelină - bosentanul, este benefic în tratament
şi în reducerea incidenţei ulceraţiilor.
►
Tratamentul afectării pulmonare
Pleuritele şi pleureziile se remit la administrarea de AINS, rareori fiind
necesară intrqducerea unei doze mici de glucocorticoid.
Alveolita activă dovedită prin lavaj bronho-alveolar sau CT de înaltă rezoluţie,
constituie indicaţie pentru dozelor mari de glucocorticoizi în puls-terapie şi
ciclofosfamidei în puls de 500-lO00mg/doză repetat lunar, iar ulterior, pentru
menţinerea răspunsului terapeutic, utilizarea azathioprinei în doză de 2mg/kg/zi.
Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare din include:
• analogi de prostaciclină - prostanoizii; treprostinilul este un analog de prostaciclină
stabil, administrat subcutanat, i/oprostul este un analog de prostaciclină indicat în
tratamentul ulceratiilor digitale,
• antagonişti ai receptorilor de endotelină-1; bosentanul este un antagonist neselectiv
al receptorilor de endotelină-1, eficace şi sigur; sitaxentanul este un antagonist selectiv
al receptorului de tip A pentru endotelina-1 ,cu un risc al toxicităţii hepatice mai scăzut,
comparativ cti bosentanul;
• inhibitori de fosfodiesteraza-5 - sildenaftlul şi tadalafilu/ indicate ca alternativă la
prostanoizi la pacienţii cu simptome uşoare şi moderate care nu tolerează sau nu
răspund la bosentan.
• terapia sup01:tivă reprezentata de blocante ale canalelor de calciu, diuretice şi
digitalice, anticoagulante şi suplimentare cu oxigen.
82
Boala mixtă de /esut conjunctiv
►
Tratamentul afectării gastrointestinale
• măsuri igieno-dietetice: mese mici şi frecvente, evitarea clin~statismului postprandial,
interzicerea fumatului, reducerea consumului de alcool„ cafea, ceai, ciocolată;
• tratamentu] refluxului gastroesofagian utilţ_zand inhibitorii pompei de protoni
( omeprazol, Jansoprazo)) sau blocanţii receptorilor H2, în timp ce hipomotilitatea poate
beneficia de glucocorticoizi în doză medie de 25mg/zi şi prokinetice de tipul
cisapridului şi metocJopramidului iar simptomele detenninate de stricturi pot necesita
dilataţii prin esofagoscopie.
►
Tratamentul afectării cardiace
În pericardită :antiinflamatoarele non-steroidiene sau glucocorticoizi.
Miocardita impune utilizarea glucocorticoizilor în doză de 1mg/kg/zi sau a
imunosupresoarelor - azathioprină, mycophenolat mofetil, ciclofosfamidă.
►
Tratamentul manifestărilor renale
Deşi afectarea renală este neobişnuită în BMŢC, atunci când este identificată
glomcrulonefrita membranoasă, pot fi utilizaţi inhibitorii enzimei de conversie,
gJucocorticoizii în combinaţie cu ciclofosfamida sau mycophenolatul mofetil.
►
-
Tratamentul manifestărilor neurologice
cefaleea vasculară beneficiază de AINS, doze mici de antidepresive triciclice,
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei;
sistarea administrării de AINS în caz de men.ingită aseptică;
nevralgia trigeminală nu răspunde la administrarea de glucocorticoizi şi
imunosupresoare dar poate beneficia de terapie simptomatică cu analgezice,
anticonvulsivante, antidepresive.
►
Tratamentul manifestărilor hematologice
Anemia şi leucopenia uşoară nu necesită tratament ;prezenta citopeniifor
autoimune severe impune utilizarea dozelor crescute de g]ucocorticoizi iar în cazuri
refractare, imunoglobuline iv, danazo1, sau splenectomie.
83
Capitolul V
POLIARTERITA NODOASĂ
Definiţie
Poliarterita nodoasă (PAN) este o vasculită sistemică necrozantă ce afectează
arterele musculare de calibru mediu şi mic, în special renale.
Istoric
Primele încercări de descriere a bolii aparţin lui Karl von Rokitanski, în
1842 iar Kussmaul şi Maier în 1866 relatează pentru prima dată în literatură, un
caz de arterită necrotizantă pe care o denumesc "periarterită nodoasăn.
Epidemiologie
Afecţiune rară,
cu incidenţa variabila în funcţie de studiile populaţionale
şi criteriile de diagnostic utilizate.
Predomină la sexul masculin ( 1,5: 1), la toate rasele, vârsta medie de
debut fiind 50 de ani, cu un vârf al incidenţei în cea de-a şasea decadă.
Etiopatogenie
În majoritate poliarterita nodoasă este idiopatică, însă in etiologia
acesteia au fost implicaţi agenţi infecţioşi reprezentaţi de:
• vi.rusul hepatitic B (în special la cei cu abuz de droguri intravenoase), cu
o prevalenţă de 30%;
• virusul hepatitic C;
• virusul imunodeficienţeî umane;
• virusurile cu tropism respirator.
PAN poate fi asociată:
• bolilor de tesut conjunctiv- artrită reumatoidă, sindrom Sjogren;
• crioglobulinemiei mixte;
• leucemiei cu tricoleucocite;
• sindroamelor mielodisplazice sau altor hemopatii maligne.
Mecanismele patogenice implicate în PAN sunt încă incomplet elucidate.
Virusul hepatitic B are rol in formarea complexelor imune patogene ca
mecanism de activare a celulelor endoteliale şi iniţiere a leziunii vasculare.
Antigeneie infecţioase sau tumorale intervin in migrarea celulelor
inflamatorii şi activarea endoteliul vascular, cu eliberarea
mediatorilor
proinf1amatori şi declanşarea subsecventă a inflamaţiei, necrozei şi ocluziei
vasculare.
Alte argumente în favoarea patogenezei imune sunt scăderea
complementului seric, prezenţa crioglobulinelor, a complexelor imune
circulante, a factorului reumatoid şi creşterea y-globulinelor serice.
85
Reumatologie
Anatomie patologică
Modificările
sunt prezente exclusiv Ia nivelul arterelor medii şi mici de
constau în:
- inflamaţie necrotizantă focală şi segmentarq localizeazta la nivelul
bifurcaţiilor arterelor, circumferenţia/, de tip panarterită, venele nefiind
implicate direct, ci prin extinderea extravasculară a leziunilor
tip muscular,
şi
(periarterită),
- infiltrat
inflamator
pleiomorf cu polimorfonucleare, celulele
mononucleate (macrofage, limfocite) şi necroză fibrinoidă care poate
interesa doar intima sau tot peretele vascular,
- afectarea integritatatii peretelui vascular, cu întreruperea laminei
elastice interne şi externe ce permite formarea anevrismelor,
trombozelor şi a dilataţiilor anevrismale,
.. ocluzie vasculară consecutivă proliferarii fibroblastice şi endoteliale.
Leziunile de tip granulomatos lipsesc, sau sunt foarte rare.
Sediile frecvente ale leziunilor sunt rinichiul, ficatul, tubul digestiv,
pancreasul, cordul, nervii periferici, muşchii, tegumentul. Afectarea SNC este
neobişnuită, arterele pulmonare nu swit afectate iar leziunile arterelor bronşice
sunt rare.
Tablou clinic
Pacientul cu poliarterită nodoasă poate prezenta simptome ş1 semne
polimorfe, de afectare multisistemică.
► Manifestări generale : astenie fizică, scădere ponderală, alterarea stării
generale, artralgii, mialgii, pe fondul unei stări febrile ce poate persista
mai multe săptămâni.
·
► Manifestiri cutanate survin la 25-60% iar spectrul leziunilor consta în:
purpură palpabilă
- Iivedo reticularis
- noduli subcutanaţi
eritem maculo-papulos
- bule sau vezicule
►
86
- infarcte, ulceraţii şi necroze, localizate în special la nivelul degetelor,
perimaleolar, pretibial.
Manifestări renale, - la 35--60% din pacienţi predomina afectarea
vasculară (rar glomerulara) prin interesarea arterelor
interlobare,
arcuate, interlobulare, arteriolele aferente, cu apariţia în evoluţie, prin
obstrucţie arterială, a infarctelor corticale multiple, anevrismelor,
hematoamelor perirenale, şi în final, a insuficienţei renala.
- la 50% din pacienţii intalnim HTA prin activarea sistemului renină­
angiotensină în urma ischemiei renale, şi mai rar consecinţa afectării
glomerulare; este mai frecventă la cei care asociază infecţia cu virus
hepatitic B,
- proteinurie de nivel subnefrotic asociată cu hematurie microscopică,
Vasculite sistemice
durerea în flancuri prin infarcte renale sau ruptura anevrismelor de
artere renale, cu apariţia hematoamelor perirenale.
► l\'fanifestări neurologice
Neuropatia periferică - la 70% din pacienţii cu PAN, pnn afectarea
inflamatorie, obliterantă, a vasa nervorum:
debutul este brusc, cu durere vie si parestezii pe traiectul nervului
periferic, însoţite de instalarea în scurt timp a deficitului motor,
diminuarea forţei musculare, amiotrofie, areflexie;
localizeazată cu predilecţie la nivelul membrelor inferioare asimetrică,
evolueaz.a spre mononevrita extensivă sau multiplex, determinată de
infarcte produse Ia nivel de vasa nervorum, ale mai multor nervi
periferici, motori sau senzitivi.
Afectarea sistemului nervos central, rară, se manifestă prin cefalee,
convulsii, accidente vasculare cerebrale, hemoragii meningeene, paralizii de
nervi cranieni, mielite, sindrom bulbopontinocerebelos.
► Manifestări gastrointestinale
Durerea abdominală-- datorată vascularitei mezenterice; alte simptome sunt
greaţa, vărsăturile, diareea, sau constipaţia.
Vasculita tractului gastrointestinal superior sau inferior poate detennina
apariţia hematemezei, melenei sau hematocheziei. Complicaţii grave sunt
perforaţiile intestinale jejunale şi mai rar colice, apendiculare, veziculare.
Afectarea hepatică este adesea subclinică, doar cu creşterea fosfatazei
alcaline, fără creşteri ale bilirubinei sau transaminazelor.
► Manifestări cardiovasculare
Angina pectorală şi infarctul miocardic (adesea silenţios) sunt neobişnuite,
deşi afectarea miocardului prin inflamaţia şi ocluzia
ramurilor mici ale
coronarelor este frecventă in poliarterită nodoasă. Expresia afectării miocardul~i
sunt tulburările de ritm, de conducere şi tulburările de repolarizare. Pericardita
este rară şi poate fi consecinţa insuficienţei renale în stadiu uremic.
► Manifestări musculoscheletale
Artralgiile şi artritele cu localizare la nivelul articulaţiilor mari ale
membrelor inferioarţ sunt asimetrice, neerozive, nedefonnante, autolimitate;
mai frecvente la pacienţii cu antigen HBs prezent.
Afectarea musculaturii este frecventă, cu mialgii şi slăbiciune musculară, uneori
cu durere intensă şi claudicaţie prin afectarea ischemică a arterelor musculare.
► Afectarea pulmonară este rară,fiind prezente infiltratele pulmonare,
fibroza pulmonară interstiţială, nodulii sau revărsault pleural.
► Afectarea oculară -prin retinopatie ischemică, cu hemoragii şi exudate
retiniene, neuropatie optică ischemică sau secundare hipertensiunii arteriale
maligne.
► Afectarea testiculară se manifestă prin orhită, cu durere şi tumefacţie
locală.
87
Reumatologie
► Alte manifestări rare descrise sunt: ulcerele orale, otita, sinuzita,
afectarea glandelor mamare şi a uterului, afectarea arterei temporale cu
claudicaţie t.emporo-mandibulară.
Explorări
paraclinice
,
Testele de laborator utilizate pentru diagtiosticarea poliart~ritei nodoase sunt
nespecifice şi includ:
'
• hemoleucograma completă - anemie nonnocromă, normocitară,
trombocitoză, la 20-30% din pacienţi eozinofilie, rareori. leucocitoză cu
predominanta neutrofilelot;
• sindromul biologic inflamator - valori crescute ale VSH, fibrinogen,
CRP, a2-globuline;
• explorarea funcţiei renale: proteinurie, hematurie, uree, creatinină, cu
identificarea retenţiei azotate;
• explorarea funcţiei hepatice: fosfatază alcalină, transaminaze, bilirubină;
• explorarea virusologică hepatică: antigenul HBs este identificat la 7-54
% din pacienţii cu PAN, mai rar anticorpii anti-VHC;
• explorări imwiologice nespecifice PAN: FR, complexele imune
circulante, crioglobulinele, AAN în titruri reduse, rareori scăderi ale
complementului C3 şi C4. Decelarea anticorpilor ANCA cu specificitate
pentru proteinaza-3 sau mieloperoxidază pledează împotriva PAN, cei de
tip p-ANCA fiind prezenţi la 30% din pacienţi;
• radiografia toracica este utilă pentru excluderea vasculitelor care
afectează predilect plămânul;
• hemoculturile sunt necesare pentru excluderea cauzelor infecţioase de
febră;
•
•
studiile arteriografice la nivelul arterelor mezenterice sau renale pot
pune în evidenţă stenoze segmentare. alternând cu porţiuni de arteră
normală sau dilatată, ocluzii vasculare, tromboze, anevrisme saccifonne
sau fusiforme la nivelul arterelor medii şi mici de tip muscular;
biopsia cu examen histopatologic- este de elecţie pentru diagnostic,
indicând inflama/ia necrozantă la nivelul vaselor musculare de calibru
mediu şi mic. ·Este utilă la pacienţii cu dureri musculare şi claudicaţie,
fiind pozitivă la 50% din cazuri ,în timp ce biopsia nervului sural indică
vascularita vaseî nervorum mono sau polinevrită.
Diagnostic pozitiv
.
Criteriile de diagnostic propuse de Colegiul American de Reumatologie
pentru poliarterita nodoasă în 1990 includ:
l. scădere ponderală, mai mare de 4 kg de la debutul bolii în absenţa dietei
sau altor factori;
2. livedo reticularis la nivelul extremităţilor sau trunchiului;
88
Vasculite sistemice
3. durere sau sensibilitate testiculară în absenţa infecţiilor, traumatismelor
sau altor cauze;
4. mialgii difuze (excluzând musculatura centurilor), slăbiciune musculară
sau sensibilitatea musculaturii membrelor inferioare;
5. mono sau polineuropatii;
6. apariţia hipertensiunii cu TAD peste 90mmHg;
7. creşterea ureei peste 40mg/dl (14,3µmoli/l) sau a creatirunei peste
1,5mg/dl (l 32µmoli/1), în absenta desbidratarii sau obstrucţiei;
8. prezenţa antigenului HBs sau a anticorpilor în ser;
9. modificări arteriografice de tipul anevrismelor sau ocluziilor arteriale, în
afara celor detem1inate de ateroscleroză, displazie fibromusculară sa.u
cauze non-inflamatoare;
1O. biopsie a arterelor de calibru mediu şi mic <.;are să identifice prezenţa
~
neutrofilelor la nivelul peretelui arterial.
Sunt necesare trei din cele zece criterii pentru
susţinerea
diagnosticului
de poliarterită nodoasă.
Este importantă confirmarea suspiciunii clinice prin biopsie din zone
pielea, nervul sural, testicolul, muşchiul scheletic sau artera
uşor accesibile:
temporală.
Diagnostic
diferenţial
manife!'tărilor
este extrem de dificii prin prisma
heterogenitătii
clinice.
Pot fi luate în discuţie:
-
boli conjunctivo-vasculare - lupusul eritematos sistemic, poBartrita
reumatoidă;
vascuiite Schonlein;
în special poliangeita microscopică, purpura Henoch-
-
infecţiile
-
endocardita infecţioasă;
neoplaziile;
emboliile colesterolice;
septicemice cu stafilococ sau gonococ;
disecţiile
şi
arteriale.
Prezen_ţa fe_nomenelor vascularitice este cea care indică biopsia cutanată
examenul histopatologic, obligatoriu pentru precizarea diagnosticului şi
clasificarea vasculitei.
Evoluţie şi
prognostic
În absenţa tratamentului, prognosticul este nefavorabil, urmat cel mai
adesea de deces în primul an de boală, cu o supravieţuire la 5 ani mai mică de
15%.
Factorii de risc asociaţi cu un prognostic sever sunt:
• afectarea cardiacă
•
afectarea gastrointestinală
89
Rel!,matologie
•
•
•
•
•
afectarea SNC
proteinuria> 1g/24h
prezenta insuficienţei renale la debut
vârsta la debut peste 50 de ani
comorbidităţi: afecţiuni maligne, qoli cardiace sau cerebrovasculare
preexistente, diabetul zaharat.
·
Utilizarea glucocorticoizilor şi a terapiilor imunosupresoare a crescut
supravieţuirea la 5 ani între 50 şi 80%, evoluţia pacienţilor fiind marcată de
recăderi frecvente în special la reducerea dozelor de glucocorticoizi utilizaţi
pentru controlul bolii.
·
·
Tratamţnt
-indicaţi în toate formele de boală in doze mari de
prednison 1mg/kg/zi, în administrare zilnică,cu reducerea treptată a dozei cu 5-
Glucocorticoizi
10mg la 1-2 săptămâni
odată
cu normalizarea VSH-uluL
Formele moderate şi severe, rapid progresive, cu afectare viscerală
importantă necesită asocierea imunosupresoarelor la terapia cu glucocorticoizi,
ca de altfel şi situaţiile când doza zilnică de prednison este insuficientă pentru
controlul bolii sau se tentează reducerea dozei de glucocorticoizi
Se recomanda ciclofosfamida, atât în administrare per os .(1,5 2mg/kg/zi) cât şi în puls terapie (600 - 750mg/m2 lunar, timp de 12 luni), cu
reducerea semnificativă a mortalităţii.
·
Asocierea metilprednisolon - ciclofosfamidă creşte supravieţuirea la
85% pe termen lung, durata tratamentului fiind de 6 până la 12 luni.
Pentru men/inerea remisiunii se poate utiliza azathioprina, cu acelaşi
efect ca şi ciclofosfamida.
Tratamentul PAN asociat cu prezenta antigenuluiHBs creştere riscul
replicării virale la administrarea glucocorticoizilor în asociere cu ciclofosfamida,
în regim standard. Se încearcă terapia antivirală cu interferon a sau vidarabină
concomitent cu tratamentul convenţional pentru PAN.
Plasmafereza, mycofenolatul mofetil, imunoglobulinele intravenoase sau
agenţi antî-TNFa nu au demonstrat beneficii în practica curentă în tratamentul
PAN.
Măsuri precum: întreruperea fu1mţtului, tratamentul dislipîdemiei, hipertensiunii
arteriale, diabetului zahaharat, utilizarea judicioasă a glucocorticoizilor în raport
cu riscul aterogen pot reduce morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor cu PAN.
90
GRANULOJ\'IATOZA WEGENER
Definiţie
Gra.riulomatoza '\Vegencr este o vascuJarrtă a vaselor de calibru mediu şi mic.
cu caracter i1ţf!amator granulomatos şi nec?otic - care poate afecta orice organ dar cu
interesare predilectă a tractului respirator superior) plămânilor şi rinichilor.
fsto!'iC
Prima descriere datează din 1931, când H. Kiinger comunică un caz fatal de
defmmare na.zală, bronhopneumonie şi glom~mlonefritâ. F. Wegener
descrie ulterior manifestări simiJarc- pe care Ie denumeşte '·granu1omatoză rinogen kă
cu interesarea sistemului arterial şi rinichilor".
pansinuzită, otită,
Date epidemfologke
lncidcnţa anuală este apreciat 1a 8,5 cazuri noi/ I milion locuitori. Nu există
diferenţe semnificative între sexe, apare fo varste adulte 40-50ani si există o prevalenţă.
rasială pentru caucazienii originari din nordul Europei.
Etîopatogenie
În det~rminismul boiH intervin:
- factorii de mediu (particule de azbest, siliciu, ciment etc.) ce induc prin inhalare
un
răspuns
inflamator granu!omatos;
-- nu s„a stabilit relaţia cu genele complexului major de histocompatibilitate;
- limfocitele T CD4+, care sintetizează în exces TNFa ( prin promovarea unuj
fenotip Th 1);
•- sinteia de ffNyq de către mononucleare acti'vate via IL·~ 12;
-· anticorpii ANCA ~- 90-95% din pacienţii cu granulomatoză Wegener au
niveluri serice semnificative a.le c-ANCA ... anticorpi anti--proteinază 3(PR3), substrat
conţinut în citoplasma neutrofilelor şi monocitelor, care detennină un aspect de
imunofluorescenţă citoplasmatică de tip granular,
inflamaţiei prin degranuJarea neutrofilelor activate.
rolul lor fiind de amplificare a
Anatomie patologică
Triada granulomatoză, necroză, vasculită - este patognomonică. Biopsiîle
efectuate la nivelul organelor predilect afectate evidenţiază:
e pulmonar - necroză vasculară - multiple neutrofHe în pcicţii vasculari,
încojurate de histiocite dispuse ''în coroană"j cu tendinţă Ia confluenţă şi aspect lezional
geografic;
·
- granuloame cu celule gigante;
- bronşiolită obliterantă;
• renal - aspect de glomerulonefrită necrotică segmentară cu formare de
semilune şi tromboze precoce ale anselor capilare; caracteristic - în imunofluorescenţă
depozitele de lg şi C' sunt sporadice sau absente - justificând termenul de
glomerulonefrită "pauciimună"; granuloamele renale sunt o excepţie.
• nazal, sinusal" subglotic -aspecte nespecifice de inflamaţie acută sau cronică.
91
Tablou clinic
Debutul bolii acut sau insidios, dar cu potenţial de evoluţie fulminantă după
perioade îndelungate de simptomatologie moderată.
Pot exista manifestări generale nespecifice, febra şi scăderea ponderală
asociindu-se însă episoadelor de activitate ale bolii.
Tractul respirator superior este ţinta predilectă a afectiunii, la 90% din
pacienţi se evidentiaza :
• obstrucţie nazală, epistaxis, rinoree, cruste nazale hemoragice;
• eroziuni şi perforaţie de sept nazal „ cu prăbuşirea piramidei şi aspect
caracteristic de nas„ în şa";
• sinuzită etmoidală, sfenoidală şi/sau max.ilară.
La nivelul regiunii traheale suhglotice se poate constitui o stenoză - sursă de
wheezing, durere, tuse, sau stridor subacut.
Urechea medie - manifestări nespecifice de otită medie, se pot asocia simptome
vestibulare - vertij, tinitus şi chiar paralizie de nerv VIII prin compresiune inflamatorie.
La nivel pulmonar - apariţia de noduli diseminaţi, multipli, cu dispoziţie
bilaterală şi cu tendinţă la escavare - care pot fi asimptomatici (constataţi radiologic)
sau evoluează către infiltrate complicate cu hemoragie alveolară, cu hemoptizii
fulminante şi insuficienţă respiratorie acută.
Afectarea renală - hematurie şi proteinurie subnefrotică , apreciindu-se că la
momentul diagnosticului 1/5 din pacienţi au leziuni glomerulare. Se poate instala rapid
insuficienţei reanale rapid progresive (zile, săptămâni).
Afectarea ·oculari -este proptosis-ul prin masa granulomatoasă retroorbitală
care generează diplopie şi cecitate - prin efect compresiv pe nervului optic.
Manifestările neurologice - de tipul mononeyritei multiplex sunt rare. La 1/10
din bolnavi sunt constatate neuropatii ale nervilor cranieni, pahimeningite.
Manifestările articulare includ poliartralgii, mpno, oligo sau poliartrite fără
caracter distructiv, autorezolutive.
Alte manifestări, fără specificitate, datorate vascu1itei sunt: nodulii
subcutanaţi, purpură palpabilă, infarcte digitale, ulceraţii cutanate.
Explorări
paraclinice
biologice uzuale evidenţiază:
anemie cronică normocromă, normocitară;
Determinările
•
•
•
•
•
•
trombocitoză şi leucocitoză;
proteinurie neselectivă nonnefrotică;
hematurie, cilindrurie;
retenţie azotată - proporţională cu gradul insuficienţei renale;
VSH, proteina C-reactivă - crescute în perioadele de activitate.
Profilul imunologic al bolii constă în prezenţa anticorpilor cANCA anti-PR3 identificati in titruri crescute in perioadele de activitate
·
Evaluări imagistice pentru visceralizările bolii:
- examinări radiologice convenţionale - ale sinusurilor, toracelui;
examene CT şi IRM - toracice, craniene;
bronhoscopie.
92
Vasculite sistemice
Prelevarea biopsiilor se realizează prin toracoscopie, toracotomie şi/sau
bronhoscopic, prin puncţie biopsic ren~lă.
Diagnostic pozitiv
Au existat mai multe criterii de consens în diagnosticul vasculitdor ANCAasociate - implicit pentru granulomatoza Wegener:
• criteriile ACR - i 990 - care nu luau i'n calcul anticorpii ANCA;
it
criteriile Conferinţei de consens Chapel llill ~ 1991 -· recunosc aportu! ANCA
dar, reduc rolul decisiv al criteriului histopatologic;
• criteriile de consens ale Agenţiei Europene - 2007 - care reprezintă un algoritm
de diagnostic ce include pe cele ACR şi Chapel Hîll, adiţional încuzand markeri
surogat - cu referire la simptome sugestive pentru granulomatoză la nivelul tradului
respirator superior:
-
crust~ hemomgice nazale persistente > 1 lună sau ulceraţii nazale;
sinuzită cronică, otită medie sau mastoidită persistând> 3 luni;
stenoză subglotică;
-
masă pseu<lotumorală retroorbitală;
prăbuşire/ difi)rmitate
a piramidei nazafo.
La nivelul tractuhai respirator inferior:
- evidenţă radiologică a infiltratelor persistente, noduliJor sau cavităţilor
persistente> 1 Jună;
-· stenoze bronşice.
Pentru diagnosticul prezumptiv e suficientă prezenţa unui singur marker
surogat. Asocierea prezentei anticorpilor ANCA susţine diag1tosticul pozltiv - eh iar Şi
în absenţa examenului histopatologic caracteristic.
Diagnostic diferenţial - se impune cu :
- afecţiunile grupului vas<.;ulitelor ANCA~asociate: vasculita Churg-Strnuss.,
poliangeita microscopică, poliarterîta nodoasă ( algoritm anterior);
sindromul Goodpasture;
vasculite sectfndare - din poliartrita reumatoidă, LES, sindromul Sjogren;
vasculite cu celule gigante;
vasculite prin hipersensibilizare·- purpura Henoch-Sch6n!ein;
infecţii HIV, TBC;
sarcoidoza.
Tratament
Glucocorticoizii şi ciclofosfamida reprezintă singure sau în asociere tratamentul
csentiai în granulomatoza Wegener.
În formele severe- terapie cu Ciclofosfamidă în adminstrare orală, în doză de 2
mg/kg/zi pentru inducerea. remisiunii: pentru minim 12 Juni şî ulterior se tatonează
scăderea prudentă a dozelor. Efectele adverse cum sunt - aplazia medulară, cistita
hemoragică, tumorile vezicale - trebuie monitorizate atent - se recomandată efectuarea
hemoleucogramei 1a interval de 2 săptămâni;neutropenia creste riscul infecţilor
oportuniste. Se sisteaza temporară în cazul leucopeniei sub 4000/mm3, reluarea terapiei
se face cu doze mai mici
93
- Reumatologie
Glucocorticoizii se admistrea7A oral - Prednison - l mg/kg/zi sau în pulse...
terapie Metilprednisolon - lg/zi - 72 ore consecutiv/lună pentru inducerea remisiunii,
asociat ciclofosfamidei. Ulterior dozele se scad treptat pe parcursul a 6 -12 luni.
În formele limitate ale bolii - fără afectare r-enală, pulmonara, neurologică remisiunea poate fi atinsă la 75% din
20mg/săptămână cu Prednison.
pacienţi
prin asocierea de Methotrexat
-~
In cazurile refrdcf:are se pot administra:
- methotrexat-în doze mici, discontinue- 15-20mg/săptămână;
- · Jnfli'-cimab, Etanercept - s-au dovedit eficace în trialuri clinice restrânse;
- Rituximab- este propus ca terapie de salvare în cazurile cu evoluţie folminantă
- insuficienţă renală, insuficienţă respiratorie!J afectare neurologică.
Alternative terapeutice sunt: plasmafereza, administrarea de Leflunomidă,
Mycofenoţat
rnofetil, imunoglobuline. Efectele terapeutice sunt inconstante, nevalidate.
Există şi intervenţii nonfa.rmacologice, chirurgicale, care se adresea7ă
leziunilor stenotice subglotice şi bronşice.
Evoluţie.
Prognostic
Prognosticul granulomatozei Wegener a fost substanţial îmbunătăţit de
asocierea terapeutică a ciclofosfamîdei şi glucocortîcoizi1or.
Mortalitatea este apreciată in pocent de 12- 13%, cauzele decesului fiind:
- insuficienţa renală, insuficienţa respiratorie;
- iatrogene - infecţii oportuniste, cancer de vezică urinară, leucemii, limfoame,
aplazie medulară.
Regimurile terapeutice actuale au la dispoziţie mai multe alternative,
ameliorând prognosticul şi speranţa de viaţă a pacienţilor.
94
Ct~pitolul V
SINDROMUL CHURG-STRAUSS .
l)efinîţie
Sindromul Churg-Strauss sau vasculita alergică şi granulomatoasă este
a 1~aselor mici caracterizaţă prin hipereozinofilie, tablou clinic de
rinită alergică şi aspect histopat,:>1ogic de granu1omatoză
afec.ţiunea vascuiitică
astm hronşk: se.ver,
extravasculară.
Istoric
Afecţiunea
a fost descrisă în 1951 de către L. Strauss şi J. Churg ca maladie
avtm.J simiJitudini cu poliruterit,a nodoasă, dar individualizându-se prin marcată
infiltrare eozinofilică tisu]ară, fiind ulterior complet definită, subliniindu-se importanţa
markerul'u( imunologic al bolii - anticoYpii aniimieloperoxidazici - anticitoplas,nă
~.J'JH 1l',i.-~
! .. ·"' ( A ~ :,· v A \
t.U
.,11 n ..-~"i/
.•• •A. ,• ••
JJi:.
u/r
Date epidemiologice
s;ndromul Churg•-Strauss este o afectiune
sporadice.
Incidenţa
mai mare se
'inregistrează
rară,
fiind înregistrate doar cazuri
la paci~nţii astmatici din mediul rural,
. Je sau l.egate de sex.
. 1-erenţe raii;ta
f.ara d'f'
.4
Etiopatogenie
În efiâlogia sindromului Churg-Strauss au fost incriminaţi:
-- factorii de mediu ce acţioneaza ca trigger cum sunt: alergeni inhaf atori, alergeni
ex.ogeni de tip vaccinuri, desensibilizări, dar şi expunerile la pesti•:;ide;
- antagoniştii receptorilor penlru leucotl'iene (LRA - foukotriene receptor
antagonists) utilizaţi în tratamentul astmului bronşic;
- arrticorpii antidioplasmt,,'i neutr~filicâ (ANC.:A) cu rol patogenic i'n apariţia şi
progresia leziuni.lor ;~ndoteliale. ANCA activează neutrofi1e!e cu eliberare de enz.in1e
proteolitice iizozomale, chiar şi antigene ANCA~ dar şi radicali Hbed ui oxigenului;
-·- rolul dominant al unui r{i.spuns r;itokinic cu pattern CD4+ Th de tip 2 caracterizat prin producţie excesivă de lL.~4, IL-5, [L-13 - amorsat sub acţiunea unor
factori de mediu;
- implicarea JL-4 în producţia de imunoglobuline spre tipul IgE şi a cuplului IL3-IL-5 în reglarea prolifor;ărîi eozinofiklor.
Anatomie patologică
Tabloul lezional al sindromului Chu.rg-Strauss are două aspecte specifice:
vasculita - arterelor şi venelor de calibru mic, de elecţie din teritoriul
pulmonar, cu aspect granulomatos ( mici granu1oame cu centru necrotic, înconjurate de
eozinofile, histiocite şi celule epiteliale "'în coroană", cu topografie extravasculară);
- vasculita necrotică„ coexistând cu granuloame extravascu]are cu eozinofile.
'reritoriile interesate sunt plămânli, splina, tractul gastrointestinal, rinichii şi
cordul.
Tablou cliuic
S-au identificat stadii succesive de expresie
clinică
a bolii:
95
I. manifestări premonitorii de tip alergic - polipoza nazală, rinită alergică şi mai
ales astm bronşic - ce pot preceda cu pânâ la 30 ani debutul vasculitei;
2. manifestările de vasculită sunt dominate de manifestările pulmonare,
neurologice, cardiace, gastointestinale, cutanate, renale;
3. rem_isii şi recurenţe a.te manifestărilor determinate de infiltratele eozinofilice.
.1.ţ,/anifestdrile respiratorii constau în :
- accese astmatice severe, cu necesar de · corticoizi inhalator . şi/sau pe cale
generală, cu agravări ce preced manifestările vasculitei;
- sinuzită maxilară;
- rinită alergic~ polipoză nazală;
insuficienţă. respiratorie;
- revărsate pleurale uni/bilaterale - rare, cu aspect de extidat bogat în eozinofile.
Manifestările neurologice, identificate la 3/4 din pacienţi, sunt reprezentate de:
- hipoestezie sau hiperestezie,
- durere
deficit motor.
de obicei asimetrică - în teritoriul nervilor sciatic, median, radial sau cubital sub aspectul de mononevrită multiplex sau mononeuropatie mult(p1ă - cu prognostic
favorabil sub terapie Dacă se instalează sechele, acestea ,sunt mai frecvent senzoriale.
Afectarea SNC este sporadică, consecinţa vasculitei cerebrale, manifestă sub
forma convulsiilor, accidentelor vasculare şi deficitelor cognitive .
.Manifestările cardiace sunt frecvente, constând în:
- cardiomiopatie - datorată infiltratelor eozinofi1ice mioc~rdice - cu prognostic
nefast;
insuficienţă cardiacă sever.a, cu progresie rapidă;
angină pectorală şi accidente coronariene· acute - consecinţe ale vasculitei
coronare, regăsite însă 1a un număr redus de pacienţi.
·
Prin evoluţia rapidă spre deteriorare a fracţiei de· ejecţie - af~ctarea miocardică
reprezintă un factor predictiv major.
Manifestările gastrointestinale sunt expresia vasculitei mezenterice. Se descriu:
- . dureri a:bdominale
,
obstrucţie a intestinului subţire
perforaţii intestinale
hemoragie intestinală
ulceraţii duodenale şi jejunale.
Manifestările renale sunt - datorate glomerulonefritei segmentare şi focale,
infiltratelor şi granuloamelor eozinofilice.
,,
Manifestările cutanate sunt obiectivate la 50- 70% din pacienţi: purpură, noduli
subcutanaţi - roşii-violacei, localizaţi simetric la nivelul membrelor şi scalpului, leziuni
urticariene, fenomen Raynaud şi livedo reticularis.
·
Explorari paraclinice
Explorările
biologice evidenţiază:
- anemie
_
- eozinofilie - constantă şi caracteristică, > 1OOO/mm~· la aproape toţi
sporadic eozinofilele pot depăşi 50000/ mm3;
- reactanţii de fază acută - VSH accelerată, CRP Ia niveluri crescute;
96
pacienţii;
Vasculite sistemice
-
IgE serice crescute;
- factor reumatoid - prezent ia 1/2 din cazuri;
anticorpii ANCA - sunt detectaţi la 50-85% din _pacienţi, fiind caracteristici si
asociaţi bolii - mai ales tipul antîmîeloperoxidazic.
Sunt necesare şi explorări specifice fiecătţti tip de interesare viscerală:
- radiagrajîa toracicâ - obiectivează infiltrate lobare/segmentare, infiltrate
difuze interstiţiale, infiltrate nodulare fără tendinţă la excavare, pleurezii uni/bilaterale
reduse cantitativ;
- ecogrqfia cardiacă - i<lentiffoă reducerea importantă a fracţiei de ejecţie;
electrocardiograma - tulburări de repolarizare, tulburări de ritm şi conducere;
- electromiografia - identifică interesarea axonală;
JR,!vf şi C'Tcerebrală- utile în evaluarea afectării SNC;
endoscopia digestivă - pune în evidenţa prezenţa ulceraţiilor, hernOiagiilor
enterale;
-· puncţia biopsie renală- stabileşte tipul afectării glomerulare.
Diagnostic pozitiv
Din 1990, American CoIJege of Rheumatology (ACR) a sintetizat criteriile de
diagnostic pentru sindromul Churg-Strauss:
I. astm - istoric de dispnee expiratorie/wheezing sau raluri auscultate în expir;
2. eozinqfilia - > l O% din leucocite;
3. mono/polineuropatie - constatarea dezvoltării mono/polineuropatiei, secimdare
vascuhtei;
4. infiltrate pulmonare - de tip migrator sau tranzitoriu, evidenţiabile radiologic;
5. anomalii ale sinusurilor paranazale - istoric de durere sinusală de tip
acut/cronic, sau obiectivare radiologică a opacefierii sinusurilor paranazale;
6. eozinofile extravasculare - existenţa unor acumulări extravasculare de
~ozinofile, în vecinătatea arteriolelor şi venuleJor.
Coexistenţa r, oricăror 4 din cele 6 criterii este suficientă pentru formularea
diagnosticului pozitiv - cu o sensibilitate de 85% şi specificitate cvasiabsolută - 99, 7%.
În practica clinică pot fi utile criteriile clinice fommfate de lanham ( l 984):
asocierea de astm cu eozinofilie > 1500/mmJ şi cu simptome de vasculită sistemică,
interesând minim 2 arii extrapulmonare. Criteriile sunt creditate cu sensibilitate şi
specificitate de 95 %.
Diagnosticul dife:rential se impune cu:
• poliarterita
nodoasă
organice ale vasculitei, lipsesc
însă
în privinţa similitudinii manifestărilor sistemice,
astmul şi leziunile pulmonare, iar anticorpii ANCA
sunt foarte rar prezenţi în PAN;
• granulomatoza Wegener - alături de care formează grupul vasculitelor asociate
ANCA - în care istoricul manifestărilor alergice, astmul, eozinofilia sunt sporadice şi
atenuate; în schimb, afectările căilor respiratorii superioare şi cele renale sunt de tip
necrotic, severe; sub aspect imunologic, anticorpii ANCA sunt caracteristici ambelor
afecţiuni, dar pentru granulomatoza Wegener sunt specifici cei anti proteinază- 3;
• sindromul hipereozinofilic - definit de asocierea eozinofiliei medulare şi
periferice cu infiltrarea eozinofilică a organelor - dar lipsesc: astmul, manifestările
alergice, aspectul histologic de granuloame;
97
.Reumatologie
• pneumonia eozin.ofilică cronică - are doar manifestări pulmonare, lipsind
vasculita şi granuloamele.
Evoluţie şi
prognostic
Prognosticul
favorabil de la introducerea schemelor terapeutice cu
glucocorticoizi şi ciclofosfa111idă, supravieţuirea Ia 1O ani de la debut este atinsă la 80%
din pacienţi.
Cauzele de mortalitate sunt determinate de interesările vasculitice viscerale:
insuficienţa cardiacă, insuficienţa renală, hemoragiile cerebrale şi intestinale,
insuficienţa respiratorie, complicaţii iatrogene.
Tratament
Intervenţia terapeutică de primă intenţie în
sindromul Churg-Strauss constă în
administrarea glucocorticoizilor
prednison
1mg/kg/zi.
Puls,terapia cu
metîlpredniso!on - lg/zi, la intervale de 24h - timp de 1 - 3 zile consecutiv, este
considerată terapie "de salvare" în condiţiile vasculitei sistemice cu risc vital sau· de
sechele.
Ciclofosjamida este indicată când există unul sau mai mulţi factori predictori
negativi:
cardiomiopatie
manifestări ale SNC
manifestări gastrointestinale
proteinurie > l W24h
creatinină serică> 1,5mg %
Se consideră eficientă doza de 2mg/kg/zi, în asociere cu glucoco1tico1zii pentru
12 luni.
Pentru limitarea efectelor adverse, se poate adm_instra puls-terapia - 0,6mg/m2
Ia interval de 14 zile ( 2 doze), apoi 1a 6 şi 12 luni.
Interferonul a - 'in doze mari, 9 - 63 milioane unităţi/ săptămână, realizează un
control temporar al vasculitei, cu recăderi la sistarea administrării.
Imunoglobulinele în doză d~ 2gtl:g i.v. au efect în vasculitele ANCA-asociate;
sunt indicate în cazuri refractare Ia glucocorticoizi şi ciclofosfiun idă.
98
Capitolul V
ARTERITA CU CELULE GIGANTE
Definiţie
Aiterita c.u celule gigante (boala Horton~ arterita temporală) este o vasculită
cronică ce afectează vasele medii şi mari, frecvent arţera temporală si artera oftalmică.
Epidemiologie
..,
Este o boală rară, ce afectează aproape excfusiv rasa albă, cu o incidenţă mai
mare în nordul Europei şi la populaţia nord-americană la persoanele peste 50 de ani,
fiind de trei ori mai frecventa Ja temei.
Etiopa togen i.e
Etiologia arteritei cu celule gigante nu este cunoscuta dar pot fi
factori:
• genetici - agregarea familială, incidenţa crescută
implit;aţi
antigenelor de cias;, II
HLA-DRB l *04 pîedispune !a forme severe <le boală şi complicaţii oculare;
• imunologi - mecanismul imun mediat celular este sustinut de infiltratu.!ni
celular mononuclear, format din limfocite, macrofage şi celule gigante ia nivelul
vaselor afectate, predominenta infiltratului de limfocite T CD4+ la nivelul diferitelor
situsuri vasculitice;
infecţioşi - leziunile vasculare apar posibil prin reactivitate încrucişată după
expunerea Ja antigene infecţioase: 5Mherpes virus, virusul parainfluenza tip 1,
parvovirusul B 19.
i.i
Anatomie patologică
Leziunile vasculitice sunt panarteriale (toate straturile arteriale pot fi afectate) şi
afoctează vasul segmentar (zone de inflamaţie alternează cu ţesut nonnal), uneori şi
porţiuni mai lungi ale unei artere.
Histologjc predomină;
infiltratul inflamator cu limfocite T, plasmocite, histiocite şi cdule gig:inte, rare
poJimorfonucleare neutrofile şi eozinofile, Ia nivelul laminei elastfoe interne, externe şi
adventicei,
-·· îngroşarea intimală, fragmemtare fibrelor elastice şi musculare din tunica medie
cu necroza peretelui arterial, fragmentarea laminei elastice interne, microtromboze.
Modificările anatomopatologice ale ce.lorlalte organe afectate în arterita
giganto-celulară apar ca o consecinţă a ischemiei.
Tablou clinic
Debutul insidios, cu simptome şi semne nespecifice- febra, astenia fizică,
anorexia, scăderea ponderală şi alterarea stării generale, ce pot persista saptamini sau
luni.
" Ce/aleea -frecvent ca simptom de debut, ia peste 2/3 din pacient intensă,
persistentă, cu exacerbări intermitente ce poate iradia la nivelul feţei şi gâtului.
• arterele temporal.e pot fi îngroşate, uneori nodu lare, sensibile la palpare, cu
eritem si edem al tegumentu lui, cu pulsaţii prezente iniţial, însă în evolutie reduse sau
absente~ fiind posibilă căderea părului sau necroza tegumentului scalpului.
99
Reuniaiologie
• Tul/Jurările de vedere la 25-50% din pacienţi cu riscul de cecitate definitivă
prin afectarea ischemică a nervului optic:
- secundare inflamaţiei cu tromboza ramurilor arterei oftalmice ·frecvent ciliare
scurte posterioare;
- precedate de tulburări vizuale tranzito~j: fosfene, scotoame, amaurosis fugax,
ambliopie sau diplopie tranzitorie, însă în genera.I debutul este brusc, cu pierderea
ireversibilă a acuităţii vizuale;
- afectarea este unilaterală, dar poate deveni bilaterală în I - 2 săptămâni, dacă
nu se instituie prompt terapia cu glucocorticoizi pentru prevenirea cecităţii.
Examenul fundului de ochi evidenţiază edem şi paloare a discului ·optîc:t
hemoragii retiniene, exudate vătoase şi în stadiile tardive atrofia nervului optic.
• Claudicaţia intermitentă a muşchilor maseterini, cu durere la masticaţie,
eventual trit5mus (afectarea arterei maxilare);
o
Claud,icaţia muşchilor limbii (afectarea arterei faciale), pierderea gustului,
tulburări de deglutiţie poate să apară în procent de 50%;
• 1tlanifestările neurologice - la 30% din pacienţi: mononevrite multiplex sau
polinevrite, atacuri ischemice tranzitorii, accidente vasculare cerebrale, deficite
neurologice cerebeloase, afectarea arterelor vertebro-bazilare sau carotide;
• Simptome respiratorii apar Ia 10% din pacienţi, mai frecvent tuse seacă şi
dureri faringiene;
• Afectarea aortei prin formarea. de anevrisme, disecţia de aortă fiind o
complicaţie ·potenţial fatală; în evoluţia bolii, pot apărea regurgitare aortică şi
insuficienţă cardiacă congestivă afectarea arterelor coronare este rară;
• ClaudicaJia membrelor s11perloare apare prin afectarea ramuri lor ce se
desprind din arcul aortic, arterele axilare şi subclavie, pot fi afectate arterele brahiale
sau radiale.
e
Simptome musculoscheletale de tipul mono sau oligoartritelor, tenosinovitelor,
sindromului de canal carpian, edemului extremităţilor distale, cu sau fără ulceraţii,
fenomenului Raynaud;
• Polimialgia reumatică poate coexista, (apare înainte, simultan sau consecutiv)
arteritei cu celule gigante. În polimialgie sunt prezente:·
- afectarea musculaturii centurilor scapulară, pelvină si a cefei bilaterala,
simetrică,
•- durerea musculară cu dificultate la ridicarea mâinilor, urcatul treptelor,
- forţa musculară de ,obicei neafectată, în stadiile avansate apare atrofia
musculară,
- redoarea matinală cu durata de peste 30 de minute.
Explorări
paraclinice
• sindrom biologic inflamator intens- VSH > I 00mm/h şi valori crescute ale
proteinei C reactive, fibrinogenului, a2-globulinelor;
• hemoleucograma - anemie normocromă nonnocitară , valori normale sau
crescute ale leucocitelor, trombocitbz.ă. reactivă;
• complementu) seric este nonnal sau uşor crescut;
• factorul reumatoid este absent, anticorpii antinucleari pot fi în titru crescut dar
fără specificitate diagnostică;
100
v,,sculite sistemice
• anticorpii anticardioHpină pot fi prezenţi (marker predictiv independent pentm
riscul de complicaţii vasculare, 1·n titru crescut la pacienţii cu boală activă şi scade sub
corticoterapie;
• creşteri ale fosfatazei alcaline, uneori creşteri moderate ale transaminazelor;
• nivete pfasmatfoe crescute ale factorului VIII/von Willebrand;
• nivele serice crescute ale JL-6) corelate cu activitat~a clinică a bolii;
biopsia de arteră tempornlă. poate fi frecvent fals negativă datorită:
carm;terului focal al bolii (ex: fragmente foarte scurte de inflamatie
e
vasculară
sub 350µ.m),
- afectării arterei temporale superficiale, elementelor care ţin de caracteristicile
fragmentului prelevat~
- iniţierii terapiei cu corticosteroizi;
Fragmentu) de biopsie se prclevează la nivelui segmentului arterial clinic
afe<~tat, pe o lungime de 2cm şi se fac secţiuni seriate; o biopsie negativă de arteră
temprală nu exclude diagnosticul, o treime din pacienţii cu simptome şi semne specîfice
prezent.ând biopsii negative; biopsia de arteră facială sau occipitală sunt indicate în
prezenţa simptomelor şi semnelor de afectare clinică.
Uiagnostic pozitfr
Diagnosticul prezumtiv se pune Ja:
• pacienţii vârstnici, peste 50 de ani, febrili, cu cefalee temporală persistentă,
• pierdere bruscă a acuită.ţH vizuale,
• simptome de polimia1gie reumatică~
11
valori crescute ale VSH-ului.
Diagnosticul de certitudine se bazează pe:
aspectul tipic al biopsiei de
însă
arteră. temporală,
dar o biopsie
negativă
11u
infirrnă
diagnosticul.
răspunsul favorabil Ja terapia <.~u corticosteroizi
Co.iegiul American de. Reumatologie a fonnulat un set de criterii de clasificare;
identificarea a trei din cele cinci criterii stabileşte cu sensibilitate şi specificitate
crescută diagnosticul de arterită giganto-celulară (Hunder şi colaboratorii):
I. vârsta la debut peste 50 de ani;
2. cefalee localizată cu debut recent;
3. semne de afectare a arterei temporale: sensibilitatea la pa1pare, diminuarea
pulsului, cu excepţia afectării arterelor cervicale prin aterosclerozft;
4. VSH > 50 mm/h- prin metoda Westergren;
. artem1ia
. l'"' anonna.a
I"'
•
de t... :o... s1· ~ ,.... n....-....,.,, ... +"
u:wpsre
-- specimen
5. ....
Ul p
..., "-'U f 1 \.·LI..-U.a. vasculitci,
caracterizat prin predominenţa infiltratului cu mononucleare sau inflamaţie
l.
granulomatoasă.
Diagnostic diferential
o
Diagnosticul diferenţial este dificil şi se face cu:
alte vasculite: polimialgia reumatică., arterita Takayasu, poHartedta nodoasă,
granulomatoza Wegener
• neoplazii
• miopatii, boli musculare inflamatorii, polim1ozita
101
e
alte boli de ţesut conjunctiv
mielomul multiplu
•
• leucemii, limfoame
•
•
spondilodiscartroza cervicală
înfecţii
bacteriene, endocardita infectioasă
Adesea diagnosticul pozitiv este unul de excludere.
Evoluţie şi prognostic
Evoluţia este favorabilă consecutiv administrării corticoterapiei, arterita cu
celule gigante fiind autolimîtată la câteva luni sau ani. Majorit&tea pacienţilor au
remisiuni complete care se menţin după întreruperea tratamentului, însă reducerea dozei
de glucocorticoid trebuie făcută lent, .pentru prevenirea recăderilor.
Cecitatea este depistată la 15-20% din pacienţii cu arterită giganto-ce1ulară şi
apare frecvent înainte de prezentarea Ia medic.
Tratament
Pacienţii cu arterită giganto--celulară beneficiază de terapia cu corticosteroizi.
În formele necomplicate prin simptome sau semne de ischemie ( scăderea
acuităţii vizuale), este recomandată o doză iniţială de 20-40 mg/zi de prednison, în doză
unică timp de opt săptămâni, urmată de scăderea treptată cu 5 mg Ja 3-4 săptămâni,
până Ia o doză de întreţinere de 10mg/zi apoi scadera mult mai lent, cu 1mg la 6-8
săptămâni, recăderile pot apare la reduceriea rapida a dozelor.
În afectare oculară posibilă sau definită sunt indicate 40-80mglzi de prednison,
timp de 8 săptămâni, cu scădere la 20mg/zi pentru următoarele 4 săptămâni, ulterior
reducerea corticoterapiei realizându-se similar formelor necomplicate. Poate fi utilizată
şi puls-terapia cu metilprednisolon, în doză de I000mg/zi pentru 3 zile, urmată apoi de
terapie orală cu I mg/kg/zi, maxim 60mg/zi şi scădere progresivă a dozelor.
Tratamentu] dureaza 1-2 ani, în vederea prevenirii recăderilor.
102
Capitolul V
VASCULITE DE HIPERSENSIBILIZARE
Definiţie
Vasculitele de hipersensibilizare cuprind un grup heterogen de sindroame
clinice, particularizate de inflamaţia vaselor mici. - arteriole, capilare, venule, produsă
prin depunerea de complexe imune, ca unnare a··unei reacţii de tip III, determinată de
expunerea la un antigen şi clinic dominată de afectarea cutanată.
Epidemiolog.ie
Deşi incidenţa
a vasculite1or de hipersensibilitate nu este cunoscută, pare a fi
mai mare dec~lt a vasculitelor necrozante. Debutul. bolii este după vârsta de 16 ani, la
adult, cu o frecventă mai mare în decada a cincea şi cu uşoară predominanţă la femei.
Etiopatogenie
Evenim'entul patogenic în vasculitele de hipersensibilitate îl constituie
depunerea complexelor imune: fiind sus-ţinut de depunerea acestora ta nivelui leziunilor,
prezenta complexelor so!ubile în ser şi hipocomplementetnia.
Antigenele cauzale sunt multiple, de Ja agenţi infecţioşi, medicamente,
substanţe proteice, până la antigene de origine endogenă.
•
Antigene exogene:
micro9rganisme (bacterii, micobacterii, virnşi, paraziţi);
chimice (insecticide, ierbicide, produşi petrolieri);
medicamente (agenţi antiinfecţioşi, chimioterapice, AINS:- antihipertensive,
diuretice, anticoagulante, anticonvulsivante ).
Cel mai probabil. substanţele chimice şi medicamentete ·se comportă ca
haptene, legându-se covalent de molecule necunoscute ale gazdei, inducând un răspuns
imun.
-
substanţe
JAgenţi
Chimioterapice
antiin facţioşi
Penicilină
Methotrexat
Doxicicl ină
Ciclofosfamidă
Oftoxacină
Busutfan
Ampicilină
Gentamicină
I AlNS
I
Acid acetil salicilic
Indometacin
Clindamicină
AtenoJol
Ibuprofen
Acebuto]ol
Flurbiprofen
Naproxen
Amiodaronă
Procainamidă
Chinidină.
Biseptol
Rifampicină
Antihipertensive
Diuretfoe
Anticoa2ulante
Captopril
tenoxicam
Diciofenac
Diltiazem
Furosemid
lzoniazidă
Spironolactonă
Aciclovir
Hidroclorotiazidă
Zidovudină
Heparină
Warfarină
Streptokinază
Alte substanţe
Amitriptilina
Fenitoina
Carbamazepina
Subst. contrast
iodate
Allopurino1
Co!chicina
D~penicilamina
Metformin
Cirnetidina
lnterferon a
Terbutalina
Vaccinarea
BCG
VitaminaB6
• Antigene endogene:
ADN-ul, sau o imunoglobulină-IgM care fonnează complexe imune cu
anticorpii anti-ADN (în LES), respectiv anti-IgG (FR în PR);
103
I
antigenele tumorale care formează cu anticorpii complexe imune, realizând
vascularita asociată neoplaziilor.
Antigenele endogene sunt proteine proprii organismului care în anumite boli au
rol de antigen şi fonnează complexe imune cu anticorpii respectivi.
Antigenul exogen sau endogen reacţionează cu IgE de pe suprafaţa mastocitelor
cu eliberarea consecutivă a factorului de activare plachetară, a prostaglandinelor ş~
leucotrienelor, factori care vor activa trombocitele cu eliberare de ·amine vasoactive,
răspun7.ătoare de edemul şi vasodilataţia de la nivelul venulelor postcapilare. Se
formea 7 ă
complexe imune cu greutate
moleculară
mare care se depun pe
suprafaţa
luminală a vaselor sangvine, cu atragerea neutrofileior ce migrează şi traversează pereţii
vasculari. Enzimele lizozomale eliberate de la nivelul polimorfonuclearelor neutrofile
determină afectarea endoteliului vascular cu disrupţia acestuia, edem şi creşterea
permeabilităţii, cu extravazarea hematiilor şi, în plan clinic, apariţia leziunilor de
purpură palpabilă.
Anatomie patologică
·
În vasculita de hipersensibilizare, prezenţa purpurei palpabile se traduce în plan
anatomo-patologic prin vasculită ieucocitoclazică la nivelul vaselor de calibru mic:
arteriole, capilare şi în special venule postcapi!are.
Se descriu aspecte /1/stologice în funcţie de stadiul leziunilor:
• în stadiul acut - sub 24 de ore, la nivelul vaselor afectate:
·-
necr~ză fibrinoidă,
înfiltrat celular cu neutrofile în grosimea şi în jurul peretelui vascular, uneori cu
depunerea de lg .şi C, tumefacţia endoteliului şi distrugerea integrităţii
vasculare; o parte diţ1 polimorfonuclearele neutrofile sunt alterate sau distruse,
far prin evidenţierea resturilor nucleare (leucocitoclazie)., se realizează aspectul
caracteristic vascularitei leucocitoclazice.
• în stadiul subacut, se evidenţiază un infiltrat inflamator mixt cu polimorfonucleare şi
celule mononucleate;
• stadiul cronic este caracterizat de infiltratul inflamator dominat de celule
mononucleate.
Tablou clinic
Simptomatologia clinică este
polimorfă,
cu
predominanţa
leziunilor cuta.nate de
tip purpură palpabilă;
-
104
localizate de obicei la nivelul zonelor declive - membre inferioare, fese şi
regiunea presacrat.ă, datorită efectelor forţelor hidrostatice asupra venulelor
postcapilare;
mai rar şi la nivelul membrelor superioare, toracelui sau în vecinătatea
cicatricilor;
iniţial leziunile sunt de aspect eritemato-papulos, urticarian progresând rapid
spre purpură;
survin episodic şi se pot întinde pe durata a 2-4 săptămâni;
pot fi pruriginoase sau chiar uşor dureroase şi pot lăsa zone hiperpigmentate;
în formele mai severe - mici noduli dermici, edem pe faţa dorsală a picioarelor
şi perim~leolar, vezicule, bule sau ulceraţii.·
Alte simptome generale sunt febra, aitralgiile, mialgiile, Jimfadenopati~
alterarea stării generale, anorexia.
Alanifestări/e Yiscerale sunt rare:
qfe.ctarea
renală,
cu hematurie, proteinurie,
glomerulonefrită proliferativă
cu
depunere de IgG şi complement, nefrită interstiţială şi foarte rar insuficienţă
renală;
afectare pulmonară- infiltrate pulmonare şi pleurezie;
<tfectarea hepaticii, cardiacă sau a sistemului nervos central.
Organe afectate
clinice
articulaţii
plămâni
manifestări
„
proporţie
45%
- artrite, artralgii
20%
- infiitrate pulmonare
tub digestiv - dureri abdominale,
15%
melenă
sistem nervos - (parestezii
nivelul membrelor)
la.
10%
====--===--=-=:.====---==---=---!""'-=-=--
.--.......w::;:;..m.u.zz.,....~===·==-.·
Cel mai adesea simptomatologia este acută, survine la şapte până la zece zile de
la expunerea antigenică, timp suficient formării compiexelor antigen-anticorp şi se
remit odata cu clearance-u! antigenului.
Formele cronice de boală sunt asociate infecţiilor cronice cu virusuri hepatitice
B şi C, sau cde detem1inate de antigene tumorale sau autoantigene (ADNdc, Ig).
Explorări paraclinice
Testele de laborator sunt nespecifice în vascu1ita de hipersensjbiJizare. Pot fi întâlnite:
•
creşterea moderată
•
leucocitoză cu
1t
scăderea
complementului seric;
crioglobulinelor;
a VSH;
sau tără eozinofilie;
•
prezenţa
•
prezenta FR, ADNdc;
•
virnsurile hepatitice B şi C;
afectarea renală: hematurie, proteinurie, cilindrii celulari.
Biopsia cutanată este utilă în leziunile recente şi poate stabili diagnosticul,
punând în evidenţă vasculita leucocitoclazică.
•
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul vasculitei de hipersensibilizare se stabileşte pe baza consumului
de medicamente sau a prezenţei infecţiilor în antece9ente, a manifestărilor clinice de tip
purpură palpabilă, susţinute de aspectul biopsiei ce identifică vasculita Ieucocitoclazică.
Colegiul American de Reumatologie a stabilit în 1990 criteriile de diagnostic
pentm vasculita de hipersensibilizare, fiind necesare minim· trei din cele cinci criterli
pentru stabilirea diagnosticului pozitiv:
•
vârsta la debut peste 16 ani;
105
•
•
•
•
recunoaşterea consumului de medicamente ca posibil factor precipitant, fa
debutul simptomatologiei;
purpura palpabilă, ·fără trombocitopenie;
rash maculopapular, leziuni plate sau reliefate 1a nivelul uneia sau mai multor
regiuni cutanate;
.,
biopsie cutanată ce include arteriole şi venuJe, cu aspect de vasculită
leucocîtoclazică.
Diagnostic diferenţial
Se impune cu alte cauze de purpură palpabilă, incluzând vasculitele sistemice
Wegener, PAN şi cu sindroarne clinice care pot simula vasculita:
-
. bacteriemia;
endocardita bacteriană subacută;
anevrismele micotice;
embolii ateromatoşi şi mîxomatoşi;
-
eritemul multiform;
purpura posttraumatică;
trombocitopenia.
Evoluţie
Evoluţia vasculitei de hipersensibilizare este variabilă, în mod obişnuit formele
pur cutanate fiind autolimitate, cu remiterea simptomatologiei odată cu clearance-uJ
antigenic.şi mult mai rar evoluează cr(?nic, recurent timp de luni sau an~.
Formele de boală cu atingere viscerală renală, digestivă, pulmonară - pot fi
grevate de complicaţii severe şi potenţial fatale.
Vasculite!e medicamentoase, uneori cu risc vital, se vindecă odată cu
înlăturarea agentului ·declanşator.
Tratament
În tratamentul vasculitelor de hipersensibilizare este esenţială identificarea
consumului de medicamente, sau a infecţiilor, rezoluţia simptomatologiei cutanate fiind
rapidă, odată cu îndepărtarea stimulului antigenic.
La pacientii cu afectare viscerală sau cutanată severă se utilizează
corticoterapia per os 0,5-1 mg/kg/zi, puls terapia cu metilprednisolon. În absenţa
răsăpunsului sau în cazul contraindicaţiei la glucocorticoizi se apelează la
imunosupresoare (ciclofosfamida, azathioprina) sau plasmafereza.
Alte opţiuni terapeutice sunt colchlcina şi dapsona pentru tratamentul
leziunilor cutanate.
Ameliorarea pruritului la pacienţii la care se asociază şi urticaria se poate
realiza cu antiltistami11ice.
106
„
PURPURA BENOCH-SCHONLEJN
Definiţie
Purpura Henoch-SchonJein reprezintă forma sistemică a vascu1itei vaselor
mici, caracterizată prin tetrada: purpură palpabilă (localizată mai frecvent pe
membrele inferioare şi fese), artralgii sau artrite, manifestări gastrointestinale şi
afectare renală.
Epidemiologie
Purpura Henoch-Schonlein se
întâlneşte cu predilecţie la copii între 3 şi 15
ani şi mai rar ia adulţi, cu afectare predominantă la sexul masculin şi rasa alba,
precedata o infecţie de căi respiratorii supedoare (streptococîcă).
de
'
Etiopatogenie
Ca posibili triggeri în declanşarea bolii au fost incriminaţi:
~- agenJii infecţioşi (Mycoplasma pneumoniae, Y ersinia, virusul Epstein-Barr,
hepat1tic B, adenovirusurile, parvovirusul B19; cytomegalovirusul);
- vaccinările, muşcăturile de insecte, imunizarea, intoleranţa alimentară
(lapte, ouă, peşte);
- medicamentele (penicilină, ampicilină, eritromicină, chinină, chinidină,
tiazide).
Purpura Henoch-Schonlein este o vasculită Jeucocitoclazică a vaselor mici
(venule postcapilare), caracterizată de:
complexe imune ce conţin lgA la nivelul ţesuturilor şi organelor;
activarea complementului pe calea alternă;
identificarea titrurilor crescute ale IgA şi ale anticorpilor anticardiolipină de
tip IgA şi TGF-ţl
Anatomie patologică
· Pe fragmentele de biopsie cutanată se identifică vasculita leucocitoclazică a
venulelor postcapilare cu depunerea de IgA şi depozite de C3, fibrină şi infiltrate
celulare inflamatorii cu neutrofile şi monocite. La nivel renal, purpura HenochSchonlein determină modificări de tip glomerulQne:fiită focală şi segmentară,
proliferare mezangială sau glomerulonefrită difuză.
Manifestări
clinice
Tetra.da clasică în purpura Henoch-Schonlein include:
• purpură palpabilă, fără trombocitopenie sau modificări ale testelor de
coagulare;
• artralgii sau artrite;
• manifestări gastrointestinale;
• semne de afectare renală.
107
Leziunile cutanate de tip purpură nontrombocitopenică:
sunt obligatorii pentru diagnostic;
apar fu evoluţie la toţi pacienţii, doar la 50--75% din cazuri ca manifestare de
debut;
- sunt dispuse simetric la nivelul zonelor dependente de gravitaţie - membre
inferioare, fose;
iniţial, sunt eritematoase, maculare, de tip urticarian, şi pot fi pruriginoase;
- evoluţia spre apariţia peteşiilor lenticulare şi a purpurei palpabile, leziuni ce
pot conflua cu formarea echimozelor, placardelor eritemato-papuloase şi rareori a
leziunilor nec.rotice;
edem la 20-40% din pacienţi, Ia nivelul picioarelor, gambelor dar şi la
nivelul feţei dorsale a mâinilor, periorbital, la nivelul scalpului şi urechilor;
- se remit în 1. .2 săptămâni, rară a lăsa cicatrici, dar cu posibile zone
hiperpigmentate.
Artralgiile şi artritele:
- sunt frecvente şi pot preceda erupţia cutanata cu câteva zile;
- afectează predominant articulaţiBe mari ale membrelor inferioare (genunchi,
glezne) şi mai rar articulaţiile membre lor superioare (coate, pumn);
au caracter tranzitoriu, migrator şi evoluţie autolimitată;
-· sunt neerozive, nedeformante;
inflamaţia articulara este adesea, tără revărsat articular sau erîtem focal.
Afectarea gastrointestinală - simptomele gastrointestinale sunt:
de obicei benigne: grea~ vărsături, dureri abdominale c-olicative, diaree sau
constipaţie, ileus paralitic tranzitoriu;
- manifestări severe de tipul hemoragiilor gastrointestinale, durerilor
colicatîve intense cu oprirea tranzitului intestinal, ischemiei sau necrozei intestinale,
perforaţiei sau invaginaţiei intestinala ileoileală;
se instalează de obicei i'n prima săptămână după apariţia leziunilor purprice.
Semnele de afectare renală prezente la 50% din pacienţi;
cu incidenţă mai mare a glomerulonefritei după vârsta de nouă ani;
se manifestă la copii prin hematurie microscopică izolată, proteinurie
discretă sau moderat~ în primele trei luni de la instalarea purpurei;
•- hematuria macroscopică, sindromul nefrotic, hipertensiunea arterială şi
-:-
insuficienţa renală
sunt rare
şi afectează
în special adultul;
- evoluţie excelentă, cu remiterea spontană a simptomatologiei
redus cu recurenţă şi boală renală reziduală progresivă.
şi
in procent
Afectarea genito-urinară
se datorează inflamaţiei şi hemoragiei vaselor scrotale,
- poate precede apariţia erupţiei cutanate.
cJinic, apar durerea şi tumefacţia scrotală, care pun impune diferenţierea de
torsiunea testiculară.
Ultrasonografia Doppler şi scintigrafia cu trasor radioactiv pun în evidenţă
modificările fluxului sanguin testicular, scăzut la copiii cu torsiune testiculară şi
108
Vasculite sistemice
nonnal sau crescut la cei cu inflamaţie scrotală în contextul purpurei Henoch-
Schonlein.
Afectarea sistemului nervos central include, cu o frecvenţă redusă cefaleea,
convulsiile, ataxia, deficitele neurologice., focale, hematoamele subdurale,
hemoragiile corticale, infarctele şi hemoragiile intra-parenchimatoase, neuropatiile
periferice dar şi manifestări1e psihiatrice minore.
Afectarea tractul.ui respirator impJică scăderea capacităţii de transfer a
monoxidului de carbon, prin alterarea membranei alveolo~capilare de către
complexele imune circulante.
·
Explorltj paraclin.ice
" liemqleucogra;r,a completă . . leucocitoză cu n.eutrofilie (>20000
Ieucocite/mm3 ), Ia pacienţii şi anemie secundară sângerărilor intestinale oculte sau
manifeste;
• VSJI moderat crescută;
• concentr(lf._ţia serică de lgA este crescută la 50-70% din pacient cu decelarea
complexelor imune circulante ce conţin IgA;
• C3 seric este 11onnal;
• anticorpii anti11ucleari sunt absenţi;
• examenul sumar de 11rină poate indica prezenţa hematiilor, leucocite1or, a
cilindrilor celulari şi a proteinuriei.
• Explorări imagistice:
- radiografia abdominală simplă evidenţiază:
- îngroşarea peretelui intestinal;
- ştergerea pliurilor intestinale;
·- anse dilatate datorită reducerii motiJităţii intestinale;
- invaginaţia
submucoasă.
intestinală,
defecte de umplere prin ocluzie vasculară din
- ecografia ahdomin11Jă este utilă în depistarea hematoamelor de perete intestinal, a
lichidului peritoneal;
·- ecografia Doppler şi imagistica folosind trasori radioacti11i reaJîzează
diagnosticul diferenţial între inflamaţia scrotaJă si torsiunea testiculară;
- endoscopia digestivii superioară identifică prezenţa peteşiilor şi a hemor~giilor;
- eroziunile şi ulceraţiile prezente Ia nivelul duodenului, stomacului şi colonului;
- biopsia cutanată, de mucoasă intestlnaiă şi renală.
Criterii de diagnostic
Colegiul American de Reumatologie (ACR) a stabilit criterii pentru purpura
Henoch-Schonlein, în vederea diferenţierii de vasculita de hipersensibilizare;
afecţiuni
ce au ca trăsătură comună vasculita leucocitoclazică a vaselor mici.
Criteriile utilizate pentru diagnosticul purpurei Henoch-Schonlein includ:
•
•
purpură palpabilă;
vârsta la debut :5 20 de ani;
109
• angor intestinal - dureri abdominale difuze, cu accentuare post-prandial sau
ischemie intestinală;
o sângerare gastrointestinală - melenă) hematochezie sau test pozitiv pentru
sângerare ocultă în scaun;
• hematurie - macroscopică sau microscopică;
Q)
absenţa administrării oricărui medicament la debut care .să fi declanşat
simptomatologia.
Diagnosticul purpurei Henoch~Schonlein impune prezenţa a trei di11 cele
şase criterii.
Diagnostic dilerenţial presupune delimitarea de:
► entităţile în care apar modificări de coagulare sau trombocitopenie:
•
•
purpura trombocitopenică idiopatică;
sindromul hemolitic-uremic;
•
septicemia;
•
•
leucemiile;
coagulopatii -- ~emofilia.
► afecţiuni care evoluează cu purpură şi număr
modţ/icări ale testelor de coagulare:
1t
normal de trombocite,
fără
edemul hemoragic acut al copilului;
vasculita. de hipersensibilizare;
•
•
•
granulomatoza Wegener;
sindromu) Churg-Strauss;
•
poliangeîta microscopică;
o
lupusul eritematos sistemic;
•
infecţiile
hepatice cronice cu virus B şi C.
Afectarea articulară din purpura Henoch-Schonlein impune diferenţierea de
artritele din:
• lupusul eritematos sistemic;
o
artrita reumatoidă juvenilă;
• reumatismul articular acut;
•
artrita septică.
Cauzele de durere abdominală la copil sunt reprezentate de:
•
•
apendicita acută;
•
•
infarctul intestinal;
invaginaţia intestinală idiopatică:
perforaţia intestinală.
Afectarea renală din purpura Henoch-Schoniein este similară celei din
nefropatia cu IgA
110
Vasculite sisten,ice
Evoluţie.
Prognostic
afocţiunea evoluează
durează
în unul sau mai multe pusee, clinic similare, ce
una-două săptămâni;
fiecare nou episod de boală este de durată mai scurtă şi intensitate mai
redusă;
recăderile
sunt exceptionaledupa un an de remisiune;
insuficienţa renală cronică este excepţională la coptl,
morbiditatea, la copii, apare pr.in complicaţii gastrointestinale şi în special
prin invaginaţie ileoileaiă, mai rar ischemie sau perforaţie intestinală.
-
Purpura Henod1~Schonlein - este mult mai rară la adult:
atingerea renala mai frecventă şi mai severă~
evoluţia spre insuficienţă renaJă progresivă 1a aproximativ 15% din cazuri:
recăderile„ care nu sunt rare, pot surveni;, uneori cu evoluţie cronică.
·Tratament
Tratamentu I purpurei Henoc.h •Schonlein presupune:
de su3ţinere;
repaus 1a pat, ce poate reduce edemui membrelor inferioate şi durerea;
hidratare corespunzătoare;
măsuri
•
•
•
(I
monitorizare
•
alte
s.ângerare
•
funcţiilor
vitale;
măsuri suportive includ: transfuziile
gastrointestinală importantă;
monitorizare
şi
de
masă eritrocitară
corectarea balantei hidro-c)et;trolitice la
la
pacienţii
pacienţii
cu
cu afectare
renai:1;
-
• susţinere perioperatorit.: în cazul invaginaţiei intestinale;
• tmiiitiflamatoarele non-steroidie11e:
utiie pentru ameliorarea simptomatologiei articulare;
fără a creşte riscul de hemoragie gastrointestinală la copiii cu
vascuiită
intestinală.;
rară
-·
agravarea purpurei cutanate;
se impune prudenţii la adultii cu afectare
renală datorită
riscului de
insuficienţă
renală.
•
glucocorticoizii sunt utilizate doze de l-2mg/kg/zi de prednison, iar la
pacienţii
la care administrarea orală este dificilă, se preferă administrarea parenterală
de metilprednisolon;
• tratamentul nefropatiei glomerulare include- glucocorticoizii per os sau în
puls-terapie, cic1ofosfamida, azathioprina, ciclosporina, plasmafereza, anticoagulantele (heparina), antiagregantele plachetare (dipiridamolul).
111
BOALA BEHf;ET
Definiţie
Boala Beh~et este o vasculită multisistemică de cauză necunoscută,
caracterizată prin aftoză orală şi genitală recurentă, şi oricare din afectările sistemice:
oculară, cutanată, neurologică, vasculară sau articulară.
·
Istoric
Afecţiunea
a fost menţionată de Hipocrate, însă descrierea a fost
de către medicul dermatolog HuXusi Beh~et.
făcută
în 1936
Epidemiologie
Boala Beh~et este întâlnită mai frecvent în ţările situate de-a lungul vechiului
drum al mătăsii„ care unea Asia îndepărtată de bazinul mediteranean.
În Europa şi America de Nord prevalenţa bolii este redusă.
Afecţiunea este mai frecventă la bărbaţi, cu debutul în a doua şi a treia decadă
de viaţă.
Etiopatogenie
Boala Beh9et afectează arterele şi
imună aberantă declanşat! de expunerea la
venele de orice calibru, prin activitatea
triggeri probabil
infecţioşi,
ce intervin în
context genetic.
fi
Profilul genetic susţinut de:
predispozitie muJtJfactorială;
- absenta un pattern de transmitere mendelian;
agregarea familială ce sugerează transmiterea genetică;
- antigenul HLA-B51 - markerul genetic cel mai puternic asociat cu boala,
prezent 1a numai 20% din pacienţi;
asocierea unor gene non-HLA precum: polim01:ftsmul genei ICA}✓.t-1, oxid
nitric sintetazei endoteliale, sau gena care codifică pentru VEGF.
• Reactivitatea imună implică:
- antigenele bacteriene ce reacţionează
încrucişat cu peptidele umane- proteine
de şoc termic produse la nivel celular ca răspuns la stres, recunoscute de
celulele T şi anticorpi;
·
titrurile crescute a]e anticorpilor împotriva epitopilor proteinelor de şoc termic
micobacteriene, similare proteinelor de şoc tennic umane;
intervenţia antigenelor streptococice în reactivitatea încrucişată demonstrată de
reacţiile de hipersensibilitate, nivelele serice crescute de anticorpi antiStreptococcus sanguis, agent microbian prezent Ia nivelul cavităţii orale.
Rolul factorilor infecţioşi este astfel susţinut de periodicitatea bolii ritmată de
infecţii şi de ameliorarea simptomatologiei la administrarea de antibiotice.
Imunitatea celulară
împotriva seif-antigenelor, detennină perturbări
reprezentate de:
113
de celule T y-o în circulaţie şi la nivelul situsurilor
inflamatorii,
- creşterea raportului CD4/ CD8, prin reducerea celulelor T supresoare.
Activarea neutrofllică: creşte capacitatea de adeziune a polimorfonuc1eare1e
neutrofile la celulele endoteliale, datorată supraexpriinării markerilor de adeziune CDI la, CD18, ICAM-1 _pe suprafaţa celulară,... ,;::u concentraţii crescute ale ICAM-1
seric.
Implicarea complexelor imune şiformarea de auto,mticorpi se traduce prin:
nivele serice crescute ale complexelor imtme ciiculante şi depozite la nivelul
leziunilor inflamatorii, în special în formele cu afectare neurologică, oculară şi
creşterea subpopulaţiei
cutanată;
·
prezenţa anticorpilor serici, tară specificitate de boală: antfooi-pi anti--antigene
ale mucoasei orale, anti„celulă endotelială, antiwa. tropomiozină sau kinectînă
(proteină transmembranară din reticulul endoplasmatic).
Cltoklµele: IL-4, IL-10, IL-13 in titruri crescute, iar titrurile serice ale IL-8t IL12 şi 1NF-a se corelează cu gradul de activitate al bolii.
Activarea endotelltllă sugerată de valori serice crescute ale oxidului nitric,
homocisteinei, factorului VIII, XI şi von Willebrand, antitrombinei HI şi fibrinogenului,
ca şi nivele scăzute ale proteinei C activate şi trombomodulinei solubile.
Anatomie patologică
La nivelul le.r.iunilor c.utanate se evidenţiază:
infiltratul limfocitar cu distribuţie perivasculară,
uneori vasculită Ieucocitoclazică,
-- tumefacţia celulelor endoteliale,
extravazare hematică,
necroză fibrinoidă la niveluljoncţiunii dermo-epkţermice. ·
Modificările histopatologice la nivel vu.scular sunt generate de tromboze, iar la
nivelul .zonelor de inserţie a acului pentru testul patergic, de infiJtratul neutrofilic.
Leziunile neurologice focale constau în infiltrat limfocitar perivenular, glioză,
nee-roză şi pierdere neuronală.
-
l\tlanifestări clinice
Leziuni tutaneomucoase reprezintă elementul definitoriu al bolii.
• UlceraJiile orale -·afte orale multiple, extensive, rotimde, cu dimensiuni de la câţiva
milimetri până la câţiva centdmetri, apar precoce în evoluţia bolii, sunt frecvent
recurente, dar pot fi şi prezente continuu.
l.Tlceraţiile genitale
apar la aproximativ 75% din pacienţi;
la nivelul scrotului la bărbaţi şi vulvar, vaginal sau cervical la femei;
recurenţă inferioară celor orale şi se vindecă cu cicatrici;
se pot complica cu epididimită sau salpingită.
• Manifestările c11Janate polimorfe includ:
eritemul nodos (paniculita septală),
nodulii subcutanaţi,
leziunile acneiforme frecvent asociate cu artrita,
I 14
tromboflebjta superficială.,
purpura palpabilă,
leziunile de tip pyodenna gangrenosuin.
• lleacJia patergică - relativ specifică pentru boala Beh9et:
reprezintă o reacţie de hipersensibî1itate tisulară !a traumă;
apariţia unei papule eritematoase sau pustulă, mai mare de 5
răspuns local la 24-48 de ore de 1a înţepătura cutanată cu un ac.
Afec·tarea oculară este prezentă la 25-75% dintre pacienţi prin:
e
Uveita „ tipic
bilaterală, recurentă,
mm, apărută ca
cu afectarea tractului uveal, anterior
şi posterior
(panuveita).
uveita anterioară se poate complica cu hipopion în camera anterioară, f.~tor de
prognostic nefavorabil;
ct
uveita posterioară implică. de asemenea o morbiditate crescută.
lezlu11.ili retinlene constau în exudate, hemoragii., edem papilar;
vascullta retinitmă-; ocluzia vasculară retiniană sau nevrita optică pot conduce ia
scăderea marcată a acuităţii vizuale şi chiar la cecitate ... în absenţa tratamentului
imunosupresor adecvat.
Afectarea neurologică se întâlneşte până la 5% din pacienţi, cu predilecţie Ia
bărbaţi, reprezentată de:
o mtmifestăn1e neurologice focale - grevate de o evoluţie nefavorabilă;
•
• tromboza venoasii cerebrală: cefalee, edem papilar şi hipertensiune intra<.~raniană;
~
alte manlfe6·tărl neurologice pot fi: encefalita, meningita aseptică, vasculita arterelor
cerebrale;
• nervii periferici sunt rar afectaţi.
Afectarea sistemului ven<?s este cea mai
tromboza
inferioare,
venoasă
superficială
şi
frecventă şi c.onstă în:
profundă.,
predominant la membrele
tromboza de venă cavă superioară şi inferioară,
tromboza venelor supra.hepatice (sindrom Budd-Chiari),
trombembolism pulmonar, rareori.
Afectarea sistemului arterial - inflamaţia peri- şi endovasculară determinând
hemoragii, stenozări, ocJuzii sau anevrisme arteriale.
Vasculita vasa vasorum este elementul ,.patogenic major•. Afectarea vaselor
mari, a aortei şi ramurilor ei, asociază un risc vital. Interesarea arterelor pulmonare prin
tromboză şi fonnarea de anevrisme, în a~ociere cu tromboflebita periferică ( sindrom
Hughes-Stovin), este înalt sugestivă pentru boala. Beh9et.
Afecta:a·ea articulară se manifestă prin:
• artrite neerozive, nedefonnante, asimetrice care interesează articulaţiile mari şi
medii (genunchi, glezn~ cot);
• rareori, sacroiliita poate fi evidenţiată la pacienţii cu antigen HLA-B27 prezent.
Afectarea cardiacă - de obicei asimptomatică, însă pot fi prezente: pericardita,
miocardita, endocardita, endomiocardofibroza, insuficienţa valvulară, tulburările de
ritm şi de conducere, anevrismele septale, arterita coronariană.
Afectarea gastrointestinală:
• ulceraţiile gastrointestinale la nivelul ileonului tenninal, cecului şi colonului
ascendent, determinând dureri abdominale, diaree;
~ spJenomega1ia este prezentă la 20% din pacienţi.
115
Afectarea pulmonară este rară, fiind prezente:
• opacităţi nodulare sau reticulo-nodulare;
• infarcte pulmonare;
• hemoragii.
Afectarea renală este:
• rară, se menţionează glomerulonefrită proliferativă focală, difuză sau membranoasă.
co manifestată prin proteinurie, hematurie şi afectare uşoară a funcţiei r~nale, rareori cu
progresie spre insuficienţă renală.
• amiloidoza poate complica boala Beh9et şi se manifestă clinic prin sindrom nefrotic.
Explorări
paraclinice
Nu există un test de laborator pentru diagnosticul de certitudine în boala
Befo;et.
ReactanJii de fază acută pot fi moderat crescuţi (VSH, CRP),
însă
cu activitatea de
boală.
fără
a se corela
·
Poate fi prezentă anemia normocromă, normocitară, sau leucocitoza.
ft'Jodificări imunologice: creşteri ale imunoglobulinelor, în special IgA, ale
complexelor imune circulante şi/sau complementului. Factorul reumatoid, anticorpii
antinucleari sau anticitopJasma neutrofile1or sunt de regulă absenţi.
Au fost descrise titruri serice crescute ale ICAM-1 şi a altor molecule cu
impHcaţii patogenice:-homocisteina, trombo-modulina, PAI-I, IJ:.,-4, IL-10, IL-13, ce
par a se corela cu activitatea de boală.
Examenul lichidului cefalorahidian evidenţiază proteine în concentraţii
crescute, pleocitoză sugerând un prognostic nefavorabil, cu un risc crescut al
evenimentelor neurologice ulterioare.
'
Diagnostic pozitiv
Criteriile actuale de diagnostic pozitiv stabilite în 1990 presupun prezenţa:
• aftozei orale recurente, observate de medic sau de pacient, de minim 3 ori pe an şi
minim două, din următoarele criterii:
• ulcera/ii genitale recurente;
e leziuni oc1dare: uveită anterioară, uveită posterioară, prezenţa de celule în vitros la
examinarea cu lampa cu fantă, vasculită retiniană, observate de oftalmolog;
• leziuni cutanate: eritem nodos, pseudofoliculită, leziuni papulo-pustuloase, noduli
acneifonni, pseudo-vasculită, apărute la pacienţi trecuţi de vârsta adolescenţei şi fără
tratement anterior cu glucocorticoizi;
• test patergic pozitiv, cu dezvoltarea unei papule 2: 2mm Ia 24-48 de ore după
introducerea unui ac la nivelul pielii.
Diagnostic.diferen'ţial necesită
deosebirea de afecţiuni ce pot fi:
Cauze de ulcera/ii orale:
·
-
116
infecţia
cu herpes simplex,
pemfigusul,
lichenul plan,
ulcerele orale benigne,
lupusul eritematos sistemic,
administrarea de methotrexat.
Boala /Jehţet
AfecJiuni sistemice ce prezintă manifestări clinice similare:
lupusul eritematos sistemic,
bolile inflamatorii intestinale,
spondiloartropatiile seronegative,
artritele reactive,
alte vasculite sistemice,
sarcoidoza,
-
scleroza multiplă,
infecţii sistemice cu mycobacterii:- virusuri coxsackie
-
afecţiunile
-
sau echo,
maligne.
Evoluţie. Prognostic
Evoluţia bolii este cu remisiuni şi recurenţe
periodică a manifestărilor cutancomucoase, oculare,
periodice, şi necesită monitorizarea
vasculare şi neurologice.
Factori de prognostic nefavorabil sunt:
•
vârsta tânără,
ii
sexul masculin,
• afectarea neurologică, oculară, vasculară şi pulmonară.
în primii ani de evoluţie a bolii predomină afectarea cutaneomucoasă, articulară
şi oculară, iar în evoluţie afectarea sistemului nervos central şi vasculară.
Afectarea oculară, neurologică şi. vasculară se pot ameliora sub terapie, însă 'in
majoritatea cazurilor nu sunt complet reversibile, evoluţia fiind progresivă în timp, în
ciuda terapiei imunosupresoare.
Tratament
O~iectivele terapeutice vizează:
• supresia inflamaţiei
• prevenirea leziunilor viscerale.
}ţf,anifestările cutaneomucoase beneficiază de tratament cu: anestezice locale,
glucocorticoizi topici sau intralezional, colchicină 1-2 mg/zi - cu rezultate eficiente în
reducerea frecvenţei ulcerelor genitale, a eritemului nodos şi artritei, dapsonă, sucralfat
topic.
În aftoza severă,
recurentă,
refractară 1a tratament
se administrează
glucocorticoizi, thalidomidă ( 200mg/zi, efecte favorabile la pacienţii cu aftoză bipolară
severă, dar cu efecte secundare majore: polineuropatie periferică, teratogeneză),
azathioprină (1-2,5mg/kg/zi) sau methotrexat (7,5-25mg/săptămână).
~rtrita răspunde la colchicină şi antiinflamatoare nonsteroidiene, iar în cazurile
refractare răspunsuri favorabile pot fi obţinute cu glucocorticoizi, sulfasalazină,
methotrexat, sau interferon a.
Afectarea oculară: midriatice topice, glucocorticoizi şi agenţi imunosupresori.
Azathioprina, în doză de 2,Smg/kg/zi s-a dovedit eficientă în menţinerea
acuităţii vizuale, administrarea ei precoce în cursul bolii, în asociere cu glucocorticoizi,
având rolul de a preveni afectarea oculară severă.
Terapia combinată azathioprină - ciclosporină „ glucocorticoizi este utilizată în
cazurile severe sau refractare Ia monoterapie. Reducerea frecvenţei episoadelor
recurente de uveită este citată la utilizarea de interferon a, infliximab şi etanercept, dar
cu experienţă limitată de numărul redus de studii.
117
· Leziunile arteriale beneficiază de tratament cu glucocorticoizi şi
imunosupresoare, în cazul în care nu necesită intervenţie chirurgicală (rupturi
anevrismale, ischemie severă), preferată fiind ciclofosfamida.
Trom.bozele venoase pot impune terapia anticoagulantă şi antiagregantă
plachetară, deşi nu există dovezi suficiente priyind eficienţa acestora. La pacienţii cu
tromboze venoase profunde recurente se consideră utilă imunosupresia cu ciclosporină
A, ciclofosfamidă şi azathioprină.
sistemică importantă
oculară, neurologică, gastrointestinală,
sau
iin:unosunresoare.
În funcţie de severitatea manifestărilor cHn.i~e, se adm.mistrea.7.ă prednison
Afectarea
-
vasculară necesit.ă terapie cu glucocorticoizi şi
1mg/kg/zi timp de o lună cu scăderea progresivă a dozelor sau puls-terapie cu
metilprednisolon, 1g/zi timp de 3 zile pentru afectarea viscerală cu risc vital.
În formele moderate se preferă azathioprina şi methotrexat-ul, în timp ce în
formele .îevere, în special cu vasculită sistemică sau afectare neurologică este utilizată
ciclofosfamida (lmg/kg/zi per os, doză unică matinală sau 0,75-lg/m2 puls terapie
lunară) sau ciclosporina A (3-7mg/kg/zi).
În cazurile cu afecta.re gastroiot(l.stiuală, se pot utiliza sulfasalazina,
thalidomida sau azathioprina şi uneori intervenţii chirurgicale de salvare (rezecţii
intestinale largi).
Ciclosporina A nu se recomandă 1a pacienţii cu afectare neurologică centrală,
decât in cazul afectării inflamatorii oculare.
Pentru afectarea sistemică, terapia imimosupresoare se indică 18 - 24 de luni,
în funcţie de răspunsul clinic şi severitatea bolii, uneori administrarea fiind nece:sară pe
termen nelimitat.
118
Capitolul VII
ERITEIVIUL NODOS
· Definiţie
Eritemul nodos
reprezintă o reacţie de hipersensibilitate întârziată la antigene,
subcutanaţi roşii sau violacei, de obicei cu localizare la
ce constă în apariţia unor noduli
,,nivelul membrelor inferioare.
.~
~pidemiologie
Este o afecţiune rară care apare mai frecvent Ja femei (4: 1), poate surveni atât
în copilărie, cât şi la vârste de peste 70 de ani, dar cel mai des este întâlnită între 20 şi
40 de ani.
Etiopatogenie
În etiologia eritemului nodos au fost implicaţi:
►
A~en/i
infecţioşi:
e infecţii streptococice cu localizare nazofaringiană, dentar~ ginecologică;
• primointecţia tuberculoasă;
• infecţii cu Yersinia enterocolitica şi pseudotuberculosis, Salmonella
gastroenteritis, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter;
• infecţii virale: mononucleoza infecţioasă, hepatita virală B şi C, infecţia
cu parvovirus B19, cu Epstein-Barr, filV;
·
• micoze: blastomicoza, histoplasmoza, coccidiomicoza;
• leptospiroza;
• tularemia;
• boli cu transmitere sexuală: sifilis, gonoree;
• infecţia cu Chlamydia psittaci.
► Boli sistemice
inflamatorii, neoplazice sau vasculare
• sarcoidoza, care împreună cu
eritemul nodos, febra, artralgiile şi
adenopatia
hilară
pulmonară
îmbracă
tabloul
clinic
al
sindromului L~fgre11.
• boala Crohp şi colita ulcerativă;
• boala Whipple;
• lupusul eritematos sistemic;
• dennaţo şi polimiozita;
• sclerodermia;
• boala Beh~t;.
• arterita Takayasu;
• arterita cu celule gigante;
• granulomatoza Wegener;
• policondrita recidivantă;
• boala Hodgkin;
·
• limfoame non-hodgkinîene;
• leucemii acute;
• spondilita anchilozantă şi artrita
reactivă
• excepţional cancere viscerale;
• sindromul Sweet.
119
►
Consumul de medicamente
• contraceptive orale şi terapia de substituţie hormonală;
• antibiotice:sulfamide,
penicilină;
• vaccinul hepatitic B;
• zafirlukast, montelukast;
isotretinoin;
• sărurile de aur;
• unele AJNS, aspirina ;
• omeprazolul;
• aspartam.
@
► Predispoziţia genetică: prezenţa antigenului HLA B8 este asbciată·cu un tisc
crescut de apariţie a eritemului nodos.
► Sarcina„ în special în cel de-aJ doilea trimestru, patologie ce· poate reveni
odată cu sarcinile următoare sau Ia administrarea contraceptivelor orale.
► Idiopatic ( 15--20%)
Anatomie patologică
Din punct de vedere histopatologic, eritemul nodos este o ltipodermită :reptfllă
panicu/ită detenninată de inflamaţia
obişnuit fără asocierea vasculitei.
-
septurilor
ţesutului
gras subcutanat, în mod
În faza acută
apare edemul, lărgirea septurilor interJobu lare, infiltratul
inflamator polimorf format din polimorfonucleare neutrofile~ limfocit~ şi histiocite,
depozite de fibrină.
·
Leziunile cronice se caracterizează prin reducerea dimensiunilor lobulilor,
fibroză şi prezenţa granulorunelor Meischer septa1e cu
dispoziţie radiala,
patognomonice pentru eritemul nodos.
Tablou clinic
Boala debutează cu:
simptomatologie pseudo-gripală cu febră (38-39°C) şi astenie fizică;
artralgiile sau artritele pot preceda erupţia cutanată cu 2-4 săptămâni, sau survin
simultan cu aceasta şi afectează frecvent genunchii, pumnul şi gleznele, dar pot
fi interesate şi alte sedii articulare;
erupţia cutanată exprimată prin noduli roşii„vîolacei dispuşi la nivelul
membrelor inferioare, pretibial, dureroşi, palpabili, care evoluează spre
vindecare într-o perioadă de două până la opt săptămâni, fără a lăsa cicatrici.
Nodulii sunt iniţial eritematoşi, apoi evoluează similar unei echimoze, cu
nuanţele clasice ale biligenezei, au diametrul de până Ia câţiva centimetri, fermi, bine
delimitaţi, mobili pe planurile profunde, dureroşi spontan şi la palpare, limitând mersul.
Eritemul nodos evoluează acut, dar pacienţii pot prezenta pusee care se pot
repeta 1a 1-2 luni, sub denumirea de eritem nodos migrans, paniculită subacută.
120
Explorări
paraclinice
,
Contextul etiopatogenic variat în care poate surveni eritemul nodos impune
efectuarea unor teste diagnostice utile privind agentul infecţios sau afecţiunea
inflamatorie cauza)e:
• hemoleucograma completă „ leucocitoză cu predominanţa neutrofilelor în infecţii,
citopenii în LES;
• reactanJil de fază o.cută ... VSH, fibrinogen, CRP pot fi crescute, în special în
contextul unei boli inflamatorii sistemice;
·
• titrul anticorpilor a11ti--streptolizină-O la momentul diagnosticului şi după 2-4
săptămâni pentm obiectivarea infecţiei streptococice;
• IDR la tuberculină pentru obiectivarea hipe1Teactivităţii la Mycobacterium
tuberculosis;
e teste ltepatice (aminotransferazele serice, FA, bilirubina);
• ureea şi creatini11a serice;
• calcemia care poate fi crescută în sarcoidoză;
• radiografia toraco-pleuro-mediastino...ţ,ulmonară în vederea evidenţierii
adenopatiilor hilare bilaterale (în cazul sarcoidozei) sau unilaterale (în cazul
neoplaziilor)~ tuberculozei. sau infecţiilor fhngice.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticu] eritemului nodos este clinic.
Biopsia nu este necesară în mod obişnuit ·pentru diaghostic, neaducând
argumente etiologice, dar poate fi utilă pentru excluderea altor hipodennite, în cazurile
în care nodulii lipsesc ta nivelul membrelor lnferiore, sau a nodulilor care persistă peste
'Opt săptămâni sau se ulcerează.
Este necesară efectuarea unei biopsii suficient de profonde pentru realizarea
unui diagnostic histopatologic corect.
Diagnostic diferenţial cu:
• paniculite cu evoluJie suhacută sau
cro.nică
(biopsia fiind necesară pentru
precizarea diagnosticului);
• tromboflebitele supe,jiciale;
• vasculitele cl4tanate;
• infecJiile ţesutului subcutanat determinate de bacterii saµ fungi;
• celulitele /esutului subcutanat;
• înJepături de insecte.
Paniculita lobulară neutrofilică idiopatică (Boala Weber-Christian)
presupune: noduli inflamatori subcutanaţi multipli, recurenţi, cu localizare la nivelul
coapselor, feselor, abdomenului, braţelor, febră, artralgii, mialgii şi uneori dureri
abdominale, la femei tinere de vârstă medie. Procesul inflamator poate afecta ţesutul
gras cu orice localizare, fiind descrise câteva cazuri de paniculită mezenterică, de
afectare viscerală cardiacă, pulmonară, renală şi hepatică.
Panicul/ta nodu/ară (eritemul indurat) este: o vasculită nodulară cu tendinţă Ia
recurenţă şi ulcerare care apare în contextul primoinfecţiei tuberculoase.
Panicu/Ita pancreatică sau citosteatonecroza cutanată nodu/ară (paniculită
lobulară) apare la pacienţi cu afecţiuni pancreatice (pancreatită cronică, pseudochist sau
121
cancer de pancreas, pancreatită secundară litiazei coledociene, isc.herniei pancreatic.e
· sau post-traumatice) sub forma nodulilor subcutanaţi cu aspect inflamator, asociaţi cu
poliartralgii, poliartrite şi necroza tesutului gras medular osos.
Paniculita post-steroidică este o complicaţie rară cu patogeneză necunoscută,
ce apare la copiii trataţi cu glucocorticoizi pentru o serie de afecţiuni sistemice, la care
se întrerupe terapia. Leziunile se remit la reintroducerea terapiei cu glucocorticoizi.
,Paniculita llpoatroflcă este descrisă la copii asociată afecţiunilor autoirnune
(artrita idiopatică juvenil~ diabetul zaharat tip I, tiroidita autoimună). Se caracterizează
prin apariţia unor leziuni nodulare eritematoase la nivelul membrelor inferioare, care se
vindecă
cu atrofie subcutanată.
Pattlcwita calcifiantă apare la pacienţi cu
metabolisin fosfo-calcîc alterat, sub fonna unor noduli
insuficienţă renală cro11ică şi
eritematoşi, induraţi şi sensibili
care pot progr~sa spre necroză şi ulcerare, cu răspuns slab la tentativele de corectare a
metabolismului fosfo-calcic şi prognostic nefavorabil. Paratîroidectomia şi/sau
transplantul renal pot încetini evoluţia.
lupică apare la 1-3 % din pacienţii cu lupus
subcutanaţi roşii-violacei, sensibili, ia nivelul
Lupus profunJus sau panicul/ta
eritematos, în special discoid, ca noduli
feţei, braţelor şi coapselor.
·
PanicuJita asociată vosculitelor, ca .în cazul poHarteritei nodoase, în care
leziunile nodulare se însoţesc de alte manifestări dermatologice - livedo reticularis,
purpură, necroze şi semne sistemice.
Tratament
Eritemul nodos este o afecţiune autolimitată, fiind necesară în mod obişnuit
decelarea afecţiunii cauzele şi tratamentul specific.
·
În absenţa unei cauze, se recomandă tratament simpţomatic, cu evitarea
terapiilor agresive.
Repausul la pat şi ridicarea membrelor inferioare într-un plan. superior patului
precum şi aplicarea compreselor reci sunt utile pentru controlul simptomelor, cu
reducerea durerilor şi scăderea duratei de evoluţie a erupţiei.
Pacienţii pot beneficia de aspirină sau alte AINS în timp ce în formele recurente
se pot administra iodura de potasiu (300-900mg/zi), glucocorticoizi (po sau
triamcinolon acetonid intralezional}, colchici11ă, hldroxiclorocl,ină sau chiar un age11t ·
imunosupresor (ciclosporina) în doz,e uzuale.
În fonnele idiopatice de eritem nodos, glucocortico~ii nu sunt
recomandaţi,
aceştia având un efect rapid în ameliorarea simptomatologiei· clinice, a leziunilor
cutanate, a simptomelor generale, sau a artritei dar cu riscul mascării unor afecţiuni
neoplazice, infecţioase sau inflamatorii.
122
. Capitolul,Vlll
POLIARTRITĂ RE~L~TOIDĂ
Definitie
.
'Poliartrita reumatoidă (PR) este o afecţiune sistemică de tip autoimun, cronică,
cu etiopatogenie încă incertă, caracterizată prin inflamaţie a sinoviei ·articulare, cu
evoluţie distructivă şi marcat potenţial invalidant, asociind multiple afectări
extraarticuJare.
Istoric
Personalităţi ale istoriei cum sunt Constantin al
IX-iea, împăratul Imperiului
Bizantin la începutul primului mileniu, regina Scoţiei Maria Stuart - au suferit de
afecţiuni
poliarticulare cu caracter simetric, di7.ahilitant.
În 1:676, Sydenham consemnează o descriere a bolii, mai ales din perspectiva
caracterului distructiv-deformant articular. În 1800. Landre-Beauvais realizează prima
descriere completă a tabloului poliartritei reumatoide ·- sub denumirea de "gută astenică
primitivă".
Termenul de poliartrită reumatoidă datează din 1876, când sir Alfred Garrod defineşte·
sub această denumire artrita inflamatorie cu afectare simetrică.
Epidemiologie
Incidenţa anuală a AR este - în 201 O - de 30 de cazuri/I 00.000 de locuitori.
Prevalenţa afecţiunii diferă de Ia 1% în populaţia caucaziană, la 5% în cadrul
populaţiilor de ameriindieni (Blackfeet, Pima şi Chippewa), cel mai mic ~rocent-0.1 %
fiind atins printre locuitorii Africii rurale - cu afectarea maJoritară a sexului feminin Ia
care chiar şi după vârsta de 65 de ani, procentul rămâne peste pragul de 5%.
Vârsta pacienţilor diagnosticaţi cu AR nu are limite distincte, însă vârful maxim
atins la debut se regăseşte la pacienţi cu vârste cuprinse între 30 şi 55 de ani.
Etiologie
Nu se cunosc cu certitudine factorii cauzaH ai poliartritei reumatoide.
Susceptibilitatea genetică este contextul în care se exprimă factorii de mediu şi
autoimunitatea, ca răspuns faţă de seif-antigene.
Susceptibilitatea pentru
boală
Importanta factorilor genetici este relevată de:
- rata de concordanţă la gemenii monozigoţi de 30-50%;
-
-
rolul esenţial în exprimarea fondului genetic al genelor complexului major de
histocompatibilitate;
asocierea fermă a PR cu un factor de risc genetic conferită de existenţa
epitopului comun (,,shared epitope'') situat în cea de-a treia. subunitate
hipervariabilă a lanţurilor~ din structura HLADR4;
prezenţa genelor HLA-DRB*0401, DRB*OlOI, D~*0404 şi DRB*1402 la
populatia caucaziana.
Factori de mediu
La un individ predispus genetic diverşi agenţi patogeni infecţioşi ar putea
induce declanşarea precoce a bolii, ipoteze plauzibile ar fi:
123
• homologia structurală
sinoviale/cartilaginoase;
dintre
componentele.. antigenice
infecţioase
şi
cele
• izolarea microorganismelor cu potenţial patogen de la nivel sinovial;
• titrul înalt al antkorpilor anti - Epstein-Barr la pacienţii cu PR;
• posibilitatea parvovirusul B 19 de infectare directă a sinovialei dar şi prin efecte
asupra sinoviocitelor de tip B cărora le faciliteaaza migrare;
e alţi agenţi infecţioşi precum:
Afycoplasma (mai ales arthritidis) participa ca superantigene iar
lvfycobacteria - acţionează prin mimetism molecular cu secvenţa de aminoacizi
a lanţurilor
p;
-
Virusul Epstein-Barr intervine prin mimetism molecular cu secvenţa epitopuiui
de susceptibilitate;
Virusul rubeolic a fost identificat în lichidul sinovial al unor pacienţi cu artrită.
ADN viral aparţinând Cytomegalovirus şi Herpes virus a fost detectat în
artropatii inflamatorii; nefiind confinnată participarea etiologică în poliartrita
-
Retrovirusuri cum sunt Visna lentivirus
reumatoidă;
şi
HTLV„J au reprodus, pe modele
animale şi pe culturi celulare de sinoviocite, promovarea sintezei de citokine
proinflamatorii, similară PR.
Unica asociere certă - documentată corespunzător în unnă cu peste 10 ani între PR şi un factor de mediu este cea cu statusul de fumător. Fumatul este corelat
pozitiv cu prezenţa anticorpilor anti-CCP şi a FR, riscul
a dezvolta AR creşte direct
proporţional cu numărul de ţigarete/zi şi cu durata totală a consumului acestora.
Confonn unui studiu longitudinal finlandez şi consumul de cafea ar avea o
asociere cu dezvoltarea acestei maladii.
Un alt factor - consumul de alcool.:.,;. pare a scădea riscul dezvoltării PR - în
mod special tipul cu anticorpi anti-CCP prezenţi, la indivizii cu un consum de peste 80
mg de etanol/săptămână s-a ·înregistrat o scădere cu aproximativ 50% a riscului PR~ însă
aceste date nu au putut fi confirmate de mai multe studii.
Deşi în patogeneza altor maladii au fost implit)aţi invariabil un număr crescut
de factori nutriţionali, în ceea ce priveşte PR, rolul lor e discut.abil:
vitamina D, spre exemplu, este un important modulator al homeostaziei osului,
dar şi al inflamaţiei prin intermediul receptorului specific " VDR;
vitamina C, seleniul sau cuprul par a avea o relaţie invers proporţională cu
debutul poliartritei.
·
·
Expunerile profesionale - la praf de cărbune, granit, siliciu, în industria
produselor piscicole precum şi în industria solvenţilor organici - au fost incriminati
determinand un trend evolutiv nefavorabil poliartritei reumatoide.
de
Autoimunuatea
Rolul unui răspuns imun anormal faţă de seif-antigene a fost discutat în
etiologia bolii. Au fost investigate antigene specifice asociate cartilajului- colagenul de
tip II, glicoproteina gp39, fibronectina şi antigene fără relaţie cu structurile
cartilaginoase (peptidele citrulinate, proteinele de şoc termic, calpastatina), dar mai ales
factorii reumatoizi.
Factorii reumatoizi
Descrişi de Waaler şi Rose încă din anii 1950, factorii reumatoizi au definit
caracterul autoimun al bolii şi au fost vreme de decenii markerii cardinali ai poliartritei
124
reumatoide. Prezenţa sau absenţa FR permite precizarea seropozitivită:ţii, respecti~
seronegativităţiî bolii. FR pot fi identificaţi Ia 40% din cazurile de poliru1rită precoce,
pentru ca în cursul evoluţiei să fie detectaţi la 60-75% din pacienţi.
Factorii reumatoizi:
.
sunt autoanticorpi de tip IgM, IgG sau/şi IgA, direcţionaţi spre fragmentu) Fe
al IgG-regîunea cheie în interacţiunea cu FcR şi fixarea complementului;
-
autoanticorpi împotriva subclasei IgG3 se produc preferential . de Hmfocitele
sinovialei reumatoide;
în serul pacienţilor sunt decelaţi şi FR„ IgG 1 şi FR-IgO2, precum şi FR-IgA,
însă ~peciticitatea pentru PR o au FR-IgM,aceasta crescand în concordanţă
cu titrul lor;
factorii reumatoizi aparţinând celorlalte subtipuri, preced cu câţiva ani debutuJ
simptomatologiei poliarticulare;
IgM este fonna mai des întilnită, dar si IgA. ar avea o specificitate mai bună în
ceea ce priveşte artrita reumatoidă;
FR - lgM la titruri înalte şi în mod particular IgA, se corelează pozitiv- cu
prognosticul de boală, severitatea în ceea ce priveşte: progresia afecţiunii,
afectarea articulară (~roziunile evidenţiate radiologic), dar şi manifestările
extraarticulare - precum, nodulii reumatoizi şi fenomenul vasculitic.
Deşi la aproximativ 60-80% dintre pacienţii cu artrită reumatoidă se decelează
un titru crescut al factorilor reumatoizi, nu putem discuta de importanţa lor in fonnele
precoce de boală. În plus, specificitatea acestora este destul de redus~ sunt prezenţi în
numeroase afecţiuni (sindromul Sjogren, crioglobulinernie mixtă, infocţii cronice.
Trebuie menţionat şi faptul că până la I 5% dintre indivizii sănătoşi pot prezenta la un
moment dat valori peste Bmita nonnala admisă a factorilor 'reumatoizi, la aceasta se
adaugă şi o dependenţă de vârsta subiectului în momentul
FR apare în titru ridicat la vârstnici.
testării
- întrucât, statistic -
Anticorpii anii..,peptide ciclice citrulinate - biomarketii cu specificitatea cea mai înaltiL·
- sunt anticorpii anti- peptide ciclice citrulinate (anticorpi anti-CCP)
cu
până
la 14 ani anterior debutului
afecţiunii,
în sângele
prezenţi
pacienţilor
ce vor
dezvolta artrită reumatoidă.
Un interes major îl reprezintă însă o peptidă citrulinată ciclică (CCP)~.
recunoscută în majoritatea cazurilor de poliartrită reumatoidă şi care reprez.intă
antigenul utilizat pentru testele ELISA.
-
S-au utiHzat iniţial:
teste de laborator care detectau anticorpii îndreptaţi împotriva unei peptide :
citrulinate sintetice - aşa-numitul test de generaţie I, cu specificitate net
superioară FR (91 - 96% versus 74-91 % );
ulterior s-au introdus în practica medicală testele de generaţia a II-a cu o
specificitate şi mai înaltă - 90 - 97%;
recent, la aceste două metode de evaluare paraclinică s-a adaugat detenninarea
valorilor a doi anticorpi şi anume, testul de generaţia a III-a pentru ACPA şi
anticorpii anti- vimentină citru1inată (anticorpi anti.- MCV).
125
Patogenie
.
În patogenia poliartritei reumatoide intervin procese complexe, interre1aţi_onate,
implicând o mare diversitate de populaţii celulare - limfocite T şi B, macrofage,
monocite, fibroblaşti, celule endoteliale, sinoviocite (fibroblast--like şi macrofag-like),
celule dendritice, polimorfonucleare neutrofile, osteoclaste - citokine (TNFa, JL„ J, IL6, IL-8, IL-15, IL-17, IL-18), chemoldne, molecule de adeziune, factori de creştere!
MMP (matrix metaloproteinaze), prostaglandine, oxid nitric, produşi metabolici ai
stesului oxidativ.
În ·cursul inflamaţiei sinoviale se produc evenimente cum sunt hiperplazia
celulară, neoangiogeneza., influxul masiv de celule proinflamatorii, care cooperează - cu
pru1iciparea citokinelor, chemokinelor şi metaloproteinazelor.
·
►
Rolul celulelor prezentatoare de antigen (CPA) este de reglator în
echilibrului î•ntre imunitate şi toleranţă. , poliartrita reumatoidă
caracterizandu„se prin pierderea toleranţei faţă de seif-constituenţi - cu participarea
celulelor dendritice (CD)
menţinerea
-
-
-
intervin in iniţierea şi întreţinerea evenimentelor imune, argumentate de
identificarea celulelor dendritice mature şi activate în sinoviala reumaţoidă şi
lichidul sinovial;
celule dendritice provin din precursori monocitari din măduva hematogenă,
care migrează în sângele periferic ca celule dendritice imature;
interceptează antigenele, le procesează şi le asociază cu cele ale CMH
corespunzătoare;
.
migreaza către organele limfoide unde interacţ.ionează. cu limfocitele T şi B;
celulele dendritice imature au o mare capacitate de preluare a antigenelor prin
fagocitoză, macropinocitoză şi endociţoză mediată de receptori - mai ales Fc
yR, cu exprimare consecutivă a multipli TLR (toll-Iike receptors). Fc yR sunt
receptori specifici IgG;
S-a demonstrat o expresie anonnală a Fc yRII în serul şi sinoviala reumatoidă.
TLR
~
toll-like receptors --
reprezintă
o categorie de receptori
implicaţi
în
recunoaşterea de către sistemul imunitar a unor semnale "de alarmă"de provenienţă
exogenă şi endogenă (aggrecan, fibronectină, proteina de şoc termic, acid hialuronic).
Sub influenţa stimulării, TLR determină activare imună - maturarea celulelor dendritice
şi ulterior eliberarea citokinelor şi chemokinelor cu funcţie proţnflamatorie.
Limfocitul T
Evenimentul iniţial care se află la baza PR este probabil activarea antigen dependentă a limfocitului T cu eţecte de:
activare şi proliferare a intimei sinoviale şi a celulelor endoteliale;
•- recrutare şi activare a celulelor proiinflamatorii cu sediu medular cât şi sanguin;
producţie de citokine şi proteaze de către macrofage şi celule fibroblast - like şi
producţia de autoanticorpi.
·
Populaţia limfocitară de tip T, cu fenotip CD4+ reprezintă majoritatea
celularităţii sinoviei reumatoide şi doar aproximativ 5% este alcătuită din limfocite de
tip B sau plasmocite.
În poliartrita reumatoidă cu evoluţie îndelungată, sinovia deja conţine un număr
foarte mare de celule T care pot fonna pseudo - structuri limfoide. Distribuţia
Iimfocitelor T în ţesut diferă de Ia agregate limfocitare discrete la adevărate straturi
126
dense de. celule mononucleare în care limfocitele T se localizează în regiuniJe
perivasculare. Aceste infiltrate conţin celule T de memorie de dimensiuni mici, CD4+,
cu citoplasmă redusă, dar si 1imfocite T CD8+.
Limfocitul B
În derularea cercetărilor privind rolul patogenic al limfocitului B au fost
relevate funcţii suplimentare printre care:
·'
- prezentarea antigenelor ctltre limfocitele T CD4+ sau secreţia citokinică;
•- procesul local de expansiune clonală fără a beneficia de aceeaşi capacitate de
maturare şi expansiune a celulelor B antigen-specifice comparativ cu organele
Jimfoide veritabile;
- productia focala a celor trei izotipuri de FR în concentraţie superioară celei
decelate serologic;
secretia de celule B sinoviale a anticorpilor cu specificitate antigenică înaltă.
-
Procesul
inflamator
este
menţinut
prin
interacţiunea
mononucleare' infiltratîve şi populaţiile celulare sinoviale„ dar
stimulatoare de tip autocrin a citokinelor „ 1NFo„ IL-1 f}, IL-6.
dintre
şi
celulele
prin efectele
►
Profilul citokhtic în poliartrita rtumatoidă
Citokinele sunt proteine solu.bile lipsite de activitate enzimatică dar cu
comprtament de hormon-Hke, esenţiale în comun.icarea intercelulară. Au o serie de
caracteristici cum sunt:
-
p]eiotropismul - definit prin abilitatea de a îndeplini funcţii multiple, sau
-
versati1itatea";
reglarea reciprocă;
efect overlap, de suprapunere~ sau de promovare sinergică a unui efoct unic.
Rolurile esenţiale ale citokinel9r se exercită în procesele inflamatorii, imune, în
4
'
cele de creştere, diferentiere şi remodelare.
TN1'a
TNfa sau caşectina est.e un membru al superfamiliei de factori proinflamatori
- TNFp, CD40L, RANKL, CD3OL, TWEAK-TNF-like and weak apoptosis, NGF
(nerve groVrth factor).
După sinteză, TNFa este integrat în
acţiunea unei serinmetaloproteinaze
membranară a acestuia.
prin
membrana celulară; fiind ulterior eliberat
care clivează domeniu] de ancorare
Are efecte antitumorale, producând apoptoza celulelor maligne din Jinii
celulare, detenninând necroză hemoragfoă tumorală prin acţiune duală, pe endoteliul
vascular şi pe sistemul fibrinolitic.
TNFa. are un efect de stimulare a sintezei hepatocitare a reactanţilor de fază
acu~ similar IL-1, IL-6, IL-12, responsabili de febră, neutron.He.
-
TNF a are funcţii multiple:
induce răspuns in-flamator - cu profil Th 1; ·
promotor al sintezei de TNFa de către macrofage, rezultând un răspuns
autoîntreţinut;
stimulează producţia altor factori
-
proinflamatori: IL-6, IL-1, IL-8;
induce exprimarea moleculelor de adeziune ICAM-1;
promovează sinteza de Mt\ifP - mai ales la nivel fibroblastic;
stimulează producţia de oxid nitric;
127
-
stimulează proliferarea şi activarea celulelor cu potenţial imun - limfocite T,
sinoviocite, celule endoteliale (cu exprimare preferenţială a moleculelor de
adeziune şi promovarea fenomenului de marginaţie leucocitară), fibrobiaşti;
participă la recrutarea şi migrarea neutrofilelor;
-
induce sinteza C3 la nivelul macrofagelor şi flbroblaştilor;
- efect proangiogenetic;
- efect procoagu1ant;
.
-· promotor al destructurării cartiJajului şi osului.
în poliartrita. reumatoidă, s-au identificat niveluri serice crescute şi prezenţa,
certificată imunohistochimic, a ThfF a în sinoviala reumatoidă, martor al unei activităţi
intense ale boiii. Rolul patogenic primordial al 1NFa. este argumentat de efectele
terapeutice ale inhibitorilor TNFa în inducerea remisiunii bolii.
JL-1
Este citokina proinflamatorie dominantă "in patogeneza polirutritei reumatoide.
Sedii ale sintezei sunt macrofagul activat antigenic (sursa cea mai importantă de fL-1 ),
limfocitul, fibroblastul, neutrofilul şi osteoclastul.
Func/iile IL-1 sunt complexe:
stimulează proliferarea limfocitară - Th şi B;
•-
stimulează
sinteza de 'I1'ffa şi de IL-6;
.
stimulează sinteza de IL-2 de către limfocitul Th - cu efect autocrin şi de
activare consecutivă a limfocitelor T, NK, B dar şi a macrofagelor;
-
efecte proa:ngiogenetice;
promotor al proliferării fibroblaştilor;
prin intermediul IL-1 ~ - promovează activarea osteoclaştilor;
- efect de stimuJare a sintetazei inductibile a NO:
- promovarea exprimării ciclooxigenazei-2 şi producţiei de prostaglandine PGE2 ..
Ca şi pentru TNFa, şi pentru IL-1 s-au decelat niveluri înalte în ser şi lichidul
sinovial, structurile vasculare sinoviale, dar şi în macrofagelor activate - plasate în
proximitatea celulelor sinoviale cu comportament fibroblast-Hke.
Este cunoscut că poliartrita reumatoidă este o boală a dezechilibmlui
citokinelor, cu predominanta celor proinflamatoare. IL-1 este citokina puternic
proinflamatorie, fiind mediato1111 principal al distrucţiei cartilajului şi osului.
!"
•
•
Cu toate acestea, TNFa a fost identificat ca citokină _;'cheie" în patogeneza
bolii, devenind ţinta realistă a terapiei biologice pentru că inhibarea acesteia are două
consecinţe majore: efectul antiinflamator per se şi efectul reglator realizat prin
inhibarea acţiunii IL--1. ·
O serie intreaga de noi citokine este intens
studiată,
iar cele mai relevante
ar fi:
IL-6 - produsa de macrofage, sinoviocite fibroblast-like, limfocitelor T şi B; cu
funcţii de promotor al diferenţierii şi activării limfocitelor B, cu creşterea sintezei de
imunoglobuline, dar şi efecte comune cu ale IL-1 şi 1NF a în sinteza hepatică a
reactanţilor fazei acute a inflamaţiei cum sunt proteina C reactivă şi fibrinogenul;
IL-2 - produsă de limfocitele Thl, cu efect autocrin şi de activare
limfocitelor T, NK, B dar şi a macrofagelor;
128
consecutivă
a
Poliartrita reumtltoidă
JL-15 sintetizată de macrofagele activate, fiind· ·un promotor al actiunii
stimulatorii a limfocitelor T pentru sinteza de 1NFa de către macrofagele sinoviale;
lL-J8„ o citokină proinflamatorie prezentă în articulaţia reumat~idă, ce poate
stimula răspunsul Thl, promovând diferenţierea celulelor CD4+, sau poate activa direct
macrofagele pentru a produce mediatori proinflamatori de tipul TNF-a şi IL-32;
şi
JL.J2- citokină inductibilă în monocite şi celulele endoteliale,. nivelul ei seric
în lichidul sinovial fiind strâns corelat cu severitatea bolii.
►
.Factori de creştere
VEGF- vascular endothelial growthfactor- produs al macrofagelor activate,
este cel mai redutabil factor proangiogenetic, cu rol de puternic mitogen pentru celulele
endoteliale. Alături de moleculele de adeziune de tipul ICAM-1, VEGF promovează
neoangiogeneza şi invazia panusului reumatoid.
·
FGF - fibroblast growth factor - produs de macrofagele activate şi de
mastocitele cantonate perivascular, are funcţii de proliferare pentru sinoviocite]e d~ tip
B şi rol proangiogenetic. Sinoviocitele exprimă receptori pentru FGF, dezvoltând un
răspuns proliferativ Ia expunerea la 'FGF.
Participă la hiperplazia fibroblaştilor la nivelul sinovialei reumatoide.
'
..
PDGF - platelet-derived growth factor - are drept sursă trombocitele, dar şi
macrofagele şi celulele endoteliale „ având ro1ul de stimulare a proliferării celulelor
musculare netede, sinoviocitelor şi fibrobl.aştilor, a sintezei colagenului.
TGFP - transforming · growth facior
P-
este un produs de sinteză al
macrofagelor, identificat ca un important factor supresor penfru limfocitele T. Reduce
expresia receptorilor pentru IL-1 şi promovează sinteza colagenului la nivelul
fibroblaştilor. TGF~ a fost identificat din abundenţă în sinoviala reumatoidă.
► Angiogeneza - reprezintă unul din evenimentele cardinale în patogenia
constă în apariţia
microcirculaţia tisulară existentă.
poliartritei reumatoide si
unor' noi capilare sanguine!' dezvoltate din
în poliartrita reumatoidă, panusul articular este o structură intens vascularizată;
care invadează cartilajul articular, în mod nonnal avascular, facilitând traficul şi
produselor de sinteză a populaţiilor celulare implicate în
limfocite T şi B, fibroblaşti, plasm(?cite, neutrofiJe, sinoviocite.
acţiunea distructivă a
inflamaţie -macrofage,
Factori promotori ai angiogenezei sunt consideraţi:
-
VEGF - cel mai potent factor ·angiogenetic;
moleculele de adeziune - E-selectina, VCAM-1, endoglh;i (receptor al TGFP);
FGF - fibrobJast growth factors;
PDGF-platelet detived gro-vvih factor;
trombina;
proteina C activată -- cu efecte proangiogenetice via activării gelatinazei A;
-
IL-1 şi IL-8;
PAF - platelet activating factor;
-
PGEI, PGE2.
Au fost identificaţi şi factori care se opun în mod fiziologic angiogenezei:
factorul plachetar 4, trombospondina, angiostatina, endostatina, IL-13, .IFNy şi. TIMPs.
129
În poliartrita reumatoidă, echilibrul dinamic al angiogenezei este afectat,
realizându-se un veritabil switch angiogenetic la nivel sinovial prin excesul factorilor
proangiogenetici.
Anatomie patologică
·
.
în poliartrita reumatoidă sunt implicate şi,afectate trei tipuri de structuri tisulare
articulare - membrana sinovială, cartilajul şi osul. ,,Actorul" principal este reprezentat
de sinoviala articulară care evoluează stadial - modificările histologice unnează
cronologia evenimentelor patogenice, cu identificarea a trei "vârste" histopatologice ale
sinovialei reumatoide:
• stadiul exudativ - corespunde etapei precoce de boală, nu are particularităţi, fiind
caracterizat de acumularea de neutrofile, deteriorări ale celulelor endoteliale. ·Sunt de
remarcat: . prezenţa ''discretă" a limfocitelor, tromboze la nivelul microcirculaţiei,
alterări de fienneabilitate şi edem sinovial Identificarea în acest stadiu a unui infiltrat
macrofagic şi pfasmocite este ·malt predictiv pentru evoluţie erozivă, rapid-distructivă.
• :itadiu.l infil:trativ-proliferativ - coresp.unde' implicării celulare şi cito.kinice majore,
fiind dominat de 2 populaţii celulare sinoviocitare - macrofag-Hke şi fibroblast-like ... cu
marcat potenţial proliferativ
pmangiogenetici).
şi
de
sinteză
(citokine, Ml\1P, factori de
creştere,
factori
• stadiul gran11lomatos - este definit de constituirea panusului articular. macroscopic
similar unui ţ~sut de granulaţie, expansiv, cu aspect <;ie hipertrofie viloasă.
Structură tisulară proprie poliartritei reumatoide; panusul e caracterizat prin prezenţa
aşa-numitelor panocite, celule mezenchimale cu comportament hibrid - fibroblast-Hke
(marker - producţie electivă de colagen tip I) şi condrocit-like (marker - conţinutul de
vimentină)
în final, .fibroza devine modificarea histologică dominantă a panusului, cu
epuizare celulară şi citokinică şi care corespunde în plan clinic stadiului de anchiloză
articulară, cu marcată disabilitate.
Tablou clinic
Polirtrita reumatoidă este o boală cronică autoimună, cu afectare atât articulară
cât şi extraarticulară.
Debutul bolii este:
- de obicei insidios (Ia peste 50% din cazuri) prin: durere, redoare matinală şi
tumefacţie articulară sau prin semne generale (subfebrilitate, astenie,
inapetenţă);
,
acut sau subacut la o treime din pacienţi - ÎJ1stalare în câteva zile cu: durere,
tumefacţie articulară şi impotenţă funcţională;
alte
modalităţi
- mai rare - de debut: reumatismul palindromic; polimialgia
reumatică.
►
Afectarea articulară consta in- redoare matinală, durere de repaus,
tum~facţie şi sensibilitate la palpare, deformări articulare şi limitarea mobilităJii.
Interesarea este simetrică, articulaţiile cel mai frecvent afectate fiind cele
diartrodiale, precum interfalangienele, metacarpofalangienele, metatarso„falangienele şi
radiocubitocarpienele.
130
Poliartrita reumatoidă
Redoarea matinală este obiectivată la examenul fizic ca limitare a mişcării ce
variază pe perioada zilei. Astfel, pacientul prezintă dimineaţa impotenţă funcţională la
nivelul unor articulaţii, cu obţinerea funcţiei nonnale după aproximativ l oră.
TumefacJia articulară este un simptom deosebit de important pentru diagnostic
şi totodată pentru monitorizarea răspunsului la tratament. Tumefacţia recunoaşte drept
cauze proliferarea sinovialei, acumularea de lichid intraarticular şi proliferarea osoasă,
primele două fiind mai specifice poliartritei reumatoide.
Efuziunea articulară are o contribuţie importantă la creşterea tumefacţiei.
Presiunea crescută intra.articulară (în flexie), în prezenţa lichidului articular duce la
hemi~a unei părţi djn sinovială şi fonnarea chistului Baker, iniţial descris la nivelul
articulaţiei genunchiului.
·
• Afectar·ea articufatiilor mâinilor - este considerată patognomonică, fiind
reprezentată de durerea şi tumefacţia articulaţiilor IPP, MCF şi RC, tenosinovita
flexorilor şi extensorilor, slăbiciune şi atrofie musculară.
Tenosinovita flexorilor degetelor are prognostic nefavorabil, cu posibilitatea
rupturii tendoanelor. Sinovita infi1trativă şi eroziunile osoase produc lezearea
tendonului. Cel mai frecvent afectat este flexorul lung al policelui.
Compresia nervului median în tunelul carpian (sindromul de canal carpian)
datorită inflamaţiei ruticu!aţiilor carpului şi scăderii elasticitătii ligamentului transvers
al carpului, cu durere şi parestezii la nivelul degetelor I-III, poate constitui unui dintre
semnele precoce de prezentare ale bolii. Compresia prelungWi a nervului mediaµ poate
duce la atrofia muscuJaturii tenare. Obiectivarea sindromului de canal carpian se
realizează prin percuţia carpului pe faţa palmară (semnul Tinei) sau prin flexia
încheieturii mâinii pentru 60 secunde (s~mnul Phalen), având ca rezultat apariţia durerii
sau paresteziilor la nivelul degetelor I-III.
Afectarea clasică a mâinilor în poliartrita reumatoidă (Fig. 1) poate avea aspect
de:
de clirtiJă - datorită deviaţiei cubitale a degetelor, începând cu indexul,
care, împreună cu rotaţia carpului faţă de radius duce la aspectul în zig- zag;
- mână în spate de cămilă - datorită tumefacţiei în articulaţiile RC şi MCF
, împreună cu atrofia musculaturii interosoase;
·- mână de pianist şi afectarea supinaJiei şi pronaJiei - datorită subluxaţiei
posterioare a capului cubital, prin interesarea articulaţiilor RCC;
- degete fuziforme - datorită tumefacţiei articulaţiilor IFP;
- degete u, gât de lebădă - f/exia IFD, cu hiperextensia lFP, se datorează fie
tracţiunii tendoanelor ex.tensorilor degetelor şi ruperii tendonului extensorilor ]a
nivelul articulaţiei IFD, fie unei hemieri votare la nivelul articulaţiei IFP, cu
limitarea locală a flexiei şi hiperextensie ineficientă în articulaţia IFD;
- degete in butonieră „ J1exia IFP şi hiperextensie în IFD, se datorează scurtării
şi mperfr tendonului central al extensorului comun al degetelor la nivel IFP:: cu
menţinerea articulaţiei IFD în hiperextensie; tendoanele laterale devin flexoare
ale articulaţiei IFP;
·- police in baionetă - prin fixarea primului metaca1)ian în adducţie şi în
antepoziţie cu hiperextensia MCF şi flexia interfafangienelor;
-
labă
131
artrită mutilantă (mâna în ochelari de operă) apare tardiv, prin
. articulare şi osoase severe, cu lungirea degetelor (telescopare)
distrugeri
sau cu
posibilitatea unei ~ohiHzări articulare anormale chiar la tracţ_iune uşoară.·
Fig. 1.
Mână reumatoidă
• Afectarea articulaţiei cotului prin:
- proliferare sinovială palpabilă la nivelul articu·laţiei radio-humerale.
- tumefacţia, durerea articulară şi limitarea mobilităţii, cu fixarea antebraţului în
. flexie sunt simptomele principale
.
- epicondilita, bursitele o1ecraniene şi nodulii reumatoi~i la nivelul bursei şi de-a
lungul suprafeţei de extensie ulnare a ar frecvent (Fig....,.,.....-----,
2) .
_Fig. 2. Bursită olecraniană
Articulaţia umărului este interesată frecvent şi se manifestă prin:
- durere nocturnă, sensibilitate la palpare şi limitarea mobilităţii.
- afectarea manşetei rotatorilor este secundară sinovitei şi duce la limitarea
.
•
abducţiei şi rotaţiei,
- afectarea articulaţiei glenohumerale duce la apariţia durerii atât în repaus cât şi
la mobilizare, cu impotenţă funcţională marcată.
- bursita subacromială este frecventă şi se poate prezenta ca o tumefacţie
palpabilă a regiunii anterioare a umărului.
- mai rar, poate fi interesată articulaţia acromioc1avicu1ară
- afectarea articulaţiilor sternoclaviculare este ocazională.
• Genunchiul este afectat, în procent ridicat (>70%) în evoluţia bolii, prin:
-- proliferarea sinoviei şi efuziuni lichidiene abundente
132
Poliartrita reumatoidă
sinovita se poate identifica· relativ uşor prin prezenţa sensibilităţii Ia palpare şi
tumefacţiei articulare
- obiectivarea prezenţei lichidului articular se face prin evidenţierea şocului
rotulian sau prin apariţia unei tumefacţii mediale la compresia laterală a genunchiului în
extensie (s~mnul cocoa~ei) (Fig. 3).
-
\
\
Fig.3. Aspect al genunchiului în PR
I
\
flexi* genuchiului poate duce la creşterea presiunii intraarticulare datorită
prezenţei lichidului, cu hernierea posterioară a membranei sinoviale prin capsula
1
articulară şi formarea chistelor Baker. Presiunea crescută are drept urmare creşterea
dimensiunilor chistelor, cu ruperea lor şi fuzarea în musculatura gambei şi mai rar în
cea a coapsei, cu durere şi tumefacţie difuză, simptomatologie ce poate genera confuzia
cu tromboflebita profundă.
Artrita persistentă a genunchiului duce la atrofia muşchiului cvadriceps, fixarea
articulaţiei în flexie şi deformare în valgus sau varus.
-
este interesată tardiv, dar se prezintă cu o simptomatologie
severă. Atrita şoldului duce Ia impotenţă funcţională marcaţă, cu durere importantă, în
special la rotaţiile interne sau externe şi abducţie.
•
•
Articulaţia şoldului
Articulaţiile
-
piciorului prezintă:
sensibilitate 1a palpare şi, în timp deformări, realizând în
evoluţie un tablou comple": de picior reumatoid (Fig. 4).
durere,
tumefacţie,
Fig. 4. Picior reumatoid, cu degete în ciocan şi subluxafia dorsală a
falangelor în articulaţia MTF
133
Reumatologie
Procesul patogen majoleste sinovita cronică la nivelul articuÎaţiilor MTF - înalt
cu sarcina
sugestivă fiind interesarea MTF I, subtalară şi talocalcanean~ care, împreună
crescută în aceste articulaţii puce la modîficări structurale importante:
-
migrarea laterală · a talusului - prin subluxaţie subtalară. datorită afectării
tendonului tibial posterior sau chiar ruper,ea acestuia;
picion1l plar,
-
-
degetele în ciocan (datorită asemănării cu ciocanul de la clapele de pian) fixarea degetelor în flexie prin scurtarea tendonului flexorilor;
subluxaţia dorsală a falangelor în articulaţia MTF, cu redi~tribuirea greutăţii
pe capetele metatarsului şi apariţia calusurilor. Pacienţii acuză durere şi
senzaţie de ,.pietre tn pantofi"'';
·
ha,lwc valgus prin deformarea articulaţiei MTF a ha'!ucelui datorită sarcinii în
articulaţie.
talocalcaneană
pronaţie şi supinaţie.
Sinovina
• Glezna este
deformări
afectată
se
obiectivează
prin durere Ia
mai rar, în special în primele stadii
şi
mişcările
de obicei nu
prezintă
majore.
• Coloana vertebrală cervicală reprezintă zona de elecţie axială pentru
reumatoidă: -- afectarea tardivă, după 1O ani de boală, mai frecvent Ia cei
mutilantă (dat~rită consumuJui de glucocorticoizi),
-
pasive de
poliartrita
cu artrită
durere occipitală, accentuată de mers, contractură musculară.
în evoluţie determină listezis şi subluxaţii care pot duce la radiculopatii cu
disfimctii sfincteriene, defidte senzoriale, la accidente ischemice tranzitorii
(datorită fluctuaţiei presiunii arteriale), semne cerebeloase.
complicaţia majoră este tetrapareza spastică datorată subluxaţiei Ia nivelul
articulaţiei atlanto-axiale, cu prognostic sever.
• Articulaţia temporo-mandibulară este afectată la peste 25% din pacienţi şi se
prezintă cu proliferare sinovială palpabilă, crepitaţii şi durere exacerbată de masticaţie.
Majoritatea pacienţilor însă, nu descriu durerea decât la întrebarea ţintită.
• Sinovita articulaţiei cricoaritenoidiene este prezentă la peste 60% din pacienţi, sub
fonna senzaţiei de corp străin, voce slabă, răguşită, stridor, în special nocturne.
Inflamaţia severă poate duce la dispnee importantă ce impune traheotomie.
► Afectarea extraarticulară apare de obicei tardiv,
aproape întotdeauna numai la pacienţi cu FR prezenţi.
după
cele articulare
şi
Nodulli reumatoizi:
• sunt prezenţi la aproximativ 1/3 din pacienţi;
• de obicei pe suprafeţele de extensie;
• dimensiuni variabile (Fig. 5) şi consistenţă moale sau dură;
• mobili faţă de ţesuturile subiacente, sau aderenţi la periost;
• factorul precipitant pare să fie trauma locală;
• histologic prezintă o zonă centrală necrotică, mărginită de o zonă de fibroblaşti
aşezaţi sub forniă de palisadă, histiocite şi macrofage;
• complicaţii: fistulizarea nodulilor cu apariţia ulcerelor cutanate şi suprainfecţie.
134
Poliartrita reumatoidă
.
.
Vasculit~ reumatoidă este o panarterită cu unnătoarele caracteristici;
toate· straturile vaselor prin infiltrare de celule mononucleare, cu necroză
fibrinoidă prezentă la nivelul leziunilor active;
, variate . manifestări clinice precum neuropatia periferică (prin afectarea vasa
nervorum), purp·ura palpabilă (prin vasculitl! leucocitoclazică), ulcera/ii cutanate,
claudicaţie sau infarcte viscerale (la nivel cardiac, pulmonar, intestinal, renal, hepatic,
testicular), arterită distală cu evoluţie până la gangrenă;
~ afectează
• prezenţa vasculitei. _se asociază cu sexul masculin, titru crescut de FR, cu
eroziunilor şi a nodulilor reumatoizi.
prezenţa
S-a con&1atat o asociere fyecventă şi precoce a ateroscforozei Ia pacienţii cu
poliarttită reumatoidă, cortsiderându. .se că vasculita ar putea fi
factor important în
apariţia acesteia.
·
un
t
Ganglionii limfatici pot fi măriţi în dimensiuni, cu diferite forme, dar sunt
rareori palpabili. În pro~ent foarte mic, debutul poliartritei reumatoide este însoţit de
limfadenopatie generalizată.
Afectarea pulmonară se prezintă sub mai multe forme:
• Pleurezia este de ·cele mai multe ori asimptomatică, rareori manifestă prin durere
pleurală, mai frecvent obiectivată necropsic. Lichidul pleural, uneori în cantitate mare,
este de tip exudat, cu glucoză şi complement scăzute, proteine şi LDH crescute şi FR
prezent~ ~e poate asocia pericardita, în special la cei cu vârstă înaintată.
• Boala pulmonară nodu/ară - cu noduli unici sau grupaţi ce pot cavita, cu fonnarea
unei fistule bronhopleurale. Localizarea subpleurală a nodulilor poate duce la ruperea
pleurei, cu . apariţia pneumotoraxului. Nodulii unici apar radiografic sub fonnă de
opacităţi rotund-ovalare;. pentru diagnosticul diferenţial este necesară biopsia.
S~ndromul Cap/an, întâlnit la lucrătorii în mină, presupune asocierea pneumoconiozei
cu poliartrita reumatoidă, şi apariţia fibrozei granulomatoase obliterative.
,,. Fihroza interstiJlală, de multe ori secundară tratamentului cu methotrexat, poate
avea drept cauză creşterea reactivităţii celulelor mesenchimale. Radiografia evidenţiază
un model difuz reticular sau reticulonodular pe ambele arii pulmonare. În evoluţie
imaginea radiologică se poate prezenta sub fonna unui fagure de miere. Lichidul de
lav<lj bronhoalveolar prezintă unu număr crescut de limfocite chiar şi la pacienţii fără
modificări radiologice importante.
• Pneumonia
insuficienţă
interstiţială poate evolua uneori până la bronşiolită şi
ulterior
resp~atorie.
• Boală obstructivă respiratorie - fie prin afectarea căilor respiratorii mici în cadrul
unei exocrinopatii generalizate (sindromul Sjogren), fie prin afectarea articulaţiei
cricoaritenoidiene. •
Afectarea cardiaci implică atingerea tuturor structurilor cardiace:
• Miocardita poate prezenta un proces granulomatos este asemănător celui de Ia
nivelul nodulilor reumatoizi, localizarea miocardică ducând la tulburări de ritm sau de
conducere (până !a bloc atrioventricular complet, permanent).
• Pericardita este asociată cu prezenţa nodulilor reumatoizi şi test pozitiv pentru FR.
135
• E11docardita este consecinţa localizării procesului granulomatos la nivelul valvelor,
cu apariţia insuficienţelor sau stenozelor. Localizările predilecte sunt valvele mitrală şi
aortică.
• Vasculita arterelor coronare se
complică
cu
atereoscleroză· şi
ulterior
angină
sau
chiar infarct miocardic.
Afectarea renală este rar datorată poliartritei reumatoide, mai frecvent
secundară tratamentului e,u analgezice (necroză papilară), A.INS, D-penicilamină, săruri
de aur (nefropatie membranoasă) şi ciclosporină. Una din complicaţiile importante ale
poliartritei reumatoide este reprezent1.tă de amiloîdoză, manifestată prin sindrom
nefrotic.
neurologică se manifestă clinic prin apariţia sindroamelor de
proliferării sinoviale (sindromul de ·canal carpian), sau subluxaţiei
prin vasculita vasa nervorum ( cu parestezii, hiporeflexie şi paralizii).
Afectarea
compresie datorate
atlanto-axiale, sau
Afectarea oculară presupune:
• diverse forme evolutive de sclerită (până Ia scleromalacia perforans, - perforarea
sc!erei de către un nodul reumatoid localizat subiacent),
rt1
keratoconjunctivită
irită, iridociclită
hidrpxiclorochină.
•
sicca (în asocierea sindromului Sjogren),
(ultimele
două
mai rar)
şi
retinopatie
secundară
tratamentului cu
Pielea este afectată secundar vasculitelor. Manifestările cutanate sunt
.. reprezentate de eritem palmar, hemoragii subunghiale, purpură pal.pabilă şi ulceraţii ce
se pot suprainfecta.
Afectarea digestivă este secundară fie vasculi tei de Ia nivel digestiv
(mezenterică, hepatică), fie, mai frecvent, consumului de AINS şi glucocorticoizi. Este
necesară monitorizarea hepatică la pacientii în tratament cu DMARD. Complicaţiile
digestive sunt reprezentate de gastroduodenite~ ulcere gastroduodenale, ulceraţii
intestinale, perforaţii şi hemoragii digestive.
pierderea de ţesut
osos fiind mai crescută la femei în postmenopauză şi la pacienţii cu boală· activă.
Pierderea de substanţă osoasă periarticular sau juxtaarticular este consecinţa producerii
locaţe de citokine inflamatorii. Osteoporoza generalizată poate fi evidenţiată prin DXA
(dual electron X- ray absorbtiometry) şi prin dozarea excreţiei urinare de derivaţi ai
piridolinei şi duce la deformări osoase şi risc crescut de fracturi.
Afectarea
osoasă
este
frecventă
în poliartrita
reumatoidă,
Afectarea musculară inc1ude atrofia musculară, miozita inflamatorie,
electromiografie şi miopatia cortizonică.
evidenţiabilă
Complicaţiile
hematologice ale poliartritei reumatoide includ anemii şi
hemoragii severe, trombocitoze reactive, tromboembolii, manifestări hemoragice prin
hipocoagulabilitate.
Explorări paraclinice
► Sindromul inflamator
Fără a avea specificitate diagnostică,
cei mai utilizaţi reactanţi de fază acută în
evaluarea poliartritei reumatoide sunt viteza de sedimentare a
eritrocitelor (VSB) şi proteina C reactivă (CRP).
diagnosticul
136
şi
Poliartrita reumatoidă
• VSII este un parametru care depinde de concentraţia plasmatică a
fibrinogenului, accelerată încă de la debutul bolii, (30 - 60mm la lh), depăşind
100mm/oră în cursul puseelor acute.
• Proteina C reactivă este prezentă în titruri crescute, se corelează cu semnele
clinice de inflamaţie articulară si este un indicator,. fidel al răspunsului la tratament.
În monitorizarea gradului de activitate de boală cel mai utilizat parametru este
VSH, deşi valorile CRP se corelează mai bine cu activitatea de boală.
În evaluarea progresiei şi prognosticului pacienţilor cu poliartJ.ită reumatoidă,
importanţa t~eactanţilor de_fază acută rezidă din:
·
- creşterile CRP şi VSH -. asociate cu progresia radiologică la 6 respectiv 12 luni de
evoluţie;
- corelarea. reactru1ţilor de fază acută cu sinovita precoce
identificate priQ rezonanţă magnetică.
1
şi apariţia eroziunilor
Toate aceste observaţii au condus Ja. ideea potrivit căreia~ normalizarea
reactanfilor de fază ai:ută se constitui~ în criteriu al răspunsului la h atament.
4
► l\lodificările imunologice presupun decelarea
rnumatoizi, anticorpilor .anti- peptide ciclice citrulinate.
serologică
a titrului: factorilor
\
Alţi anticorpi potenţiţtl asociaţi cu
poliartrita reumatoidă sunt îndreptaţi~,;
•i!_tlpotriva: cqJ?lponentelor cartilajului, colagenului de tip II, proteinelor nucleare şi
aproteinelor de stress. .
► Alte teste imunologice - Complexele imulle circulante pot fi crescute în timp
ce complementul total şi fracţiunile sale sunt normale sau crescute.
►
Examenul hematol()gic
Hemoleucograma poat~ indica următoarele.modificări:
• anemie cel mai frecvent "inflamatoare", sideroprivă, datorată incapacităţii de
reutilizare a fierului, prin stocarea în sistemul reticu1oendotelial, utilă în aprecierea
activităţii
tulburarea
bolii; aite cauze de anemie în polîrutrîta
maturaţiei
medulare
şi
reumatoidă
sunt: hîpersplenismul,
mielosupresia. detenninate de imunosupresoare,
hemoliza mai rar, pierderile digestive secundare consumului de antiinflamatoare,
glucocorticoizi, deficitul~i de acid folie consecutiv administrării de methotrexat;
• numărul de leucocite este de obicei normal, însă 25% din cazuri pot prezenta
leucocitoză moderată, în special la pacienţii aflaţi sub corticoterapie; leucopenia este
mult mai rară în poliartrita reumatoidă, fiind însă prezentă în sindromul Felty;
• trombocitele sunt normale, rar fiind prezente fie trombocitopenia ca rezultat al
hipersplenismului, fie trombocitoza,. în fonnele foarte active de boală.
►
Examenul lichidului sinovial
În poliartrita reumatoidă lichidul articular are unnătoarele caracteristici:
• exudat, serocitrin sau galben-verzui, uşor translucid, uneori neomogen datorită
prezenţei flocoanelor de fibrină;
• vâscozitatea este scăzută, datorită reducerii cantităţii de a9id hialuronic, consecutiv
inflamaţiei âcti ve;
137
.J
•
conţinutul
proteic este redus la jumătate,' comparativ cu serul;
• glicoproteinele, fibrinogenul şi produşii săi de degradare, haptoglobina, uneori
ccruloplasmina, transferina şi unele clase de imunoglobuline sunt crescute;
•
concentraţia
glucozei poate fi
scăzută;
• FR sunt prezenţi întotdeauna. în 1ichidul sinovial în formele seropozitive;
.- concentraţia complementului este scăzută, datorită activării de către complexele
imune formate de FR;
.
3
$
celularitatea lichidului este bogată: PJJN între 10000/mm şi 50000/mm3; pot fi
evidenţiate ragocite - polimorfonucleare sau macrofage libere în lichîdul sinovial care
au fagocitat complexe imune - cu aspect caracteristic de incluziuni vizibile în lumină
ultravioletă.
►
Examenul membranei sinoviale
Membrana sinovfolă prelevată artroscopic prezintă modificări de sinovită
viloasă, utile în scop diagnostic numai în formele mono sau oligoarticu1are dificil de
diferenţiat. de alte reumatisme inflamatoare.
·
► Explorarea imagistică în poliartrita reumatoida oferă modificări
car~cteristice ce reflectă în mod fidel severitatea, progresia, precum şi răspunsul Ia
tratament.
Dezvoltarea noilor tehnologii imagistice permite o mai bună caracterizare a
suferinţei articulare precum si elemente de diagnostic precoce.
Evaluarea radiograjlcă
În stadiile incipiente modificările radiologice pot lipsi, pot fi nespecifice sau
imposibil de vizualizat. Primele modificări vizibile la nivelul articulaţiilor mici ale
mâinilor sunt tumefierea părţilor moi periarticulare~ datorată edemului, exudaţiei şi
proliferării sinoviale, creşterea transparenţei epifizelor la nivelul articulaţiilor MCF,
IFP, MTF, cu aspectul de osteoporoză "în bandă" sau "tigratău.
Leziunile radiologice caracteristice apar însă în stadii tardive_, distmctive ale
bolii şi sunt reprezentate de eroziuni, geode şi pensări ale interliniului articular.
Modificări radiologice in poliartita reumatoidă
(stadial/zarea după c,:iteriile
Steinbrocker)
Stadiul
I
II
HI
IV
138
Modificări radiologice
Fără leziuni distructive,
Osteoporoză,
evential osteoporoză;
cu saufără eventuale leziuni distructive osoase şi
cartilaginoase uşoare; deformările sunt absente, dar poate fi prezentă
limitarea mobilităţii; atrofii musculare de vecinătate;
Osteoporoză, leziuni distructive ale osului şi cartilajului; subluxaţii şi
devieri fără anchilozăfibroasă sau osoasă; atrofii musculare extensive,·
posibil noduli subcutanaţi,·
La modificările stadiului III se adaugă semnele de anchiloză o.soasă.
Primele care apar sunt eroziunile marginale, vizibile 1a baza falangei proximale
sau a metacarpienelor, În zonele denudate de cartilaj, la locul inserţiei capsulosinoviale.
Geodele se prezintă sub forma unor zone de hipertransparenţă rotundă sau
ovalară circumscrisă, flu conturate, de mici dimensiuni, la nivelul oaselor carpului,
epifizelor metacarpienelor, metatarsienelor, falangelor sau stiloidelor radiale şi ulnare
(Fig 5).
Fig. 5.
Modificări
distructive în poliartrita reumatoidă
Pensarea interliniului articular traduce distrugerea cartilajului articular prin
panus, În evoluţie inter1iniul articular căpătând aspect crenelat, ulterior cu apariţia
subluxaţiilor şi anchilozelor.
Rezonan/a magnetică constituie la momentul actual cea mai utilă metodă
de diagnostic şi evaluare, extrem de utilă în stadiile precoce de boală, când
poate evidenţia prezenţa eroziunilor marginale, a chistelor subcondrale, revărsatului
articu Iar sau a chistelor sinoviale în stadiile infraradiologice.
Avantajele acestei metode de explorare, comparativ cu explorarea radiologică
standard, sunt:
• vizualizarea directă a cartilajului articular hialin şi fibrocartilajului, a tendoanelor
şi ligamentelor - pot fi vizualizate tenosinovitele, rupturile sau întreruperile tendoanelor
şi ligamentelor,. fasciita plantară, bursitele;
imagistică
• capacitatea de evaluare a activităţii bolii şi monitorizarea răspunsului la tratament realizate prin injectarea intravenoasă a unei substanţe de contrast pe bază de gadoliniu,
care poate localiza prezenţa şi extinderea proliferării sinoviale la nivel articular.
Imaginile îmbogăţite cu gadoliniu permit diferenţierea între panusul inflamator şi
prezenţa revărsatului articular;
• evaluarea
cervicale.
complicaţiilor
determinate la nivelul coloanei vertebrale, în particular,
►
Ultrasonografia- utilă:
• în evaluarea inflamaţiilor sinoviale şi ale tendoanelor, rupturilor tendinoase, a
chistelor sinoviale, revărsatelor articulare sau a rupturilor coafei rotatorilor;
• in ghidare puncţiilor articulare exploratorii sau injectarii de glucocorticoizi
intraarticular, în burse sau tendoane;
139
• evaluarea osteoporozei periarticulare la nivelul mâinii şi în mod deosebit detecţia
precoce a eroziunilor osoase. Nu este însă o metodă standardizată şi necesită studii
suplim~ntare. Alte explorări utile în poliartrita reumatoidă sunt: radiografia de înalt
detaliu, radiografia de kilovoltaj, Artrografia, · scintigrafia şi tomografia
compuJeriz,ată.
Diagnostic pozitiv
Stabilirea diagnosticului de poli:;utrită reumatoidă reprezintă încă o provocare -datorită dificultăţilor de unîformizare a criteriilor pentru diagnostic în stadiile precoce şi
foarte precoce de boală, înaintea instalării distrucţiilor disabilitante ale articulaţiilor,
ştiut fiind că leziunile articulare sunt dezvoltate în primele 12 - 24 de luni de la debut.
•
•
•
•
•
•
•
Sunt acceptate criteriile ARA - American Rheumatism Association ( 1987):
redoare matinală de minim 60 minute, persistând minim 6 săptămâni;
artrită în minim 3 sedii articulare, simultane - confirmate de medic;
artrita articulaţiilor mici ale mâiniJor-metacarpofalangiene/interfalangiene
p.roximale;
,
artrită simetrică, persistentă pentru minim 6 săptămâni;
prezenţa nodulilor reumatoizi - observată de medic;
prezenţa. factorului reumatoid;
existenta semnelor radiologice caracteristice - osteoporoză juxtaarticulară,
eroziuni marginale.
Existenţa
a cel puţin 4 din cele 7 criterii -
reprezintă condiţia
obligatorie
pentru diagnosticul de poliartrită reumatoidă.
Criteriile ARA pot fi inoperante în stadiile iniţiale, precoce ale bolii; nodulii
reumatoizi, factorul reumatoid şi mai ales semnele radiologice pot fi abs<mte. Este
cunoscut că expresia IRM a bolii precede semnele radiologice, confinnând diagnosticul
precoce şi chiar foarte precoce în cazul artritelor echivoce.
Criteriile de clasificare formulate in 2010
În 2010 EULAR ( European League against Rheumatism) şi ACR (Colegiu]
American de Reumatologie) au publicat un set de criterii, ce presupun pentru prima
dată încluderea în evaluare a titrului ant~corpilor anti-CCP, cu rol în clasifiaarea PR şi
mai puţin în diagnosticul precoce:
Populaţia ,,pută"
Pacienţii
l )cel
(Cine trebuie testat?)
care prezintă:
puţin
1 articulaţie cu sinovită evidentă clinic -
2) sinovită ce nu poate fi încadrată în
altă
tumefacţie
patologie
CRITERII DE CL.\SIFICARE .PENTRU PR (încadrare a dovezilor A-D)
- un scor ~ 6/10 este absolut necesar pentru încadrarea unui pacient în
diagnosticul de PR definită
140
Poliartrita reumatoidă
A. Mectarea articulara:
1 articulaţie mare (umăr, cot, şold, genunchi, gleznă)
o
2-10 articulaţii mari
1
1-3 articulaţii mi~i (cu sau tără implicarea articulaţiilor mari)
2
4-10 articulaţii mici (cu sau
3
firă
> 1O articulaţii (cu afecta:rea a
implica.rea articulaţiilor mari)
Cf;i puţin
unei
articulaţii
mici)
5
Do Serologie (,este necesar cel puţin un rezuhat serologic pentru
clasificare)
o
FR şi anticorp.i anti... CCP negativi
2
FR po::Eitiv în titru redus sau anticorpi anti -CCP
prezenţi
în titru
3
:redus
FR pozitiv în titru înalt sau anticorpi anti -CCP orezenţi în titru înalt
C. Reactanţii de fw acută (este necesar cel puţin un rezultat serologic
·,. · pentru cJasificare)
CRP cu valoare norma.lă şi VSB cu valoare normală
o
Titru alterat al CRP sau VSH
1
D. Durata si.mptomatologiei
< 6 săptămâni
o
~
1
6 săptămâni
Dfag~osticul pozitiv trebuie completat cu cel clinico-funcJional, ca1·e
4 c.lase funcţionale - în funcţie de gradul de afectare a activităţilor
individualizează
fizice:
·- clasa I r- capacitate fizică neafectată, activitate fizică nonnală;
- clasa 11 - activităţi fizice posibile, dar există durere şi limitare a mobilităţii;
-
clasa III-prezervare doar a capacităţii de autoîngrijire;
clasa IV -- imobilizare, handicap locomotor major, pierderea abilităţilor pentru
autoîngrijire.
Diagnosticul diferenţial
La debut, poliartrita
,tablou cltnic similar:
•
reumatoidă
trebuie diferenţiată de multiple afecţiuni cu
artrita psoriazică - forma poliarticulară - diferită prin prezenţa psoriazisului,
seronegativitatea constantă, absenţa nodulilor reumatoizi şi aspectele
radiologice patognomonice - pennit diagnosticul corect;
•
guta poliartic11lară - poate mima afectarea articulară a PR, dar nivelurile
crescute ale acidului uric seric, identificarea cristalelor patognomonice de urat
141
monosodic în lichidul sinovial, pattem:.ul caracteristic ale modificărilor
radiologice·- tranşează diagnosticul;
•
spondilita anchilozantă cu debut perifer.ic - interesează mai ales articulaţiile
mari, ale membrelor inferioare, coexistă cu entezitele, Iombosacralgiile cu
caracter specific, în prezenţa HLA-B27 şi a modificărilor imagistice
caracteristice ( sacroiliace, enteziţke); FR'este constant absent;
•
artritele reactive - apar în context etiopatogenic distinct - episod infecţios
enteral, genitourinar ce precede artrita cu aproximativ 1 lună - se exprimă
clinic mai ales ca oligoartrită asimetrică, aditivă, interesând ~ai ales genunchii
_şi articulaţiile tibiotarsiene, în absenta FR;
•
artrozele - mai ales fonnele erozive (mai frecvente Ia femei de
vârstă medie)
cara~terizate prin modificări inflamatorii în ruticulaţîile interfalangiene
proximale, în absenţa sinovitei şi a epanşamentelor sinoviale, în absenţa
factorului reumatoid şî manifestărilor extraarticulare caracteristice poliartritei
reumatoide.
•
Colageno1::ele care includ;
- lupusul eritematos si.vtemic - exprimă markeri specifici, fiind definit pe
baza propriîlor criterii de diagnostic. Dificultăţi majore pot apărea în cazurile de
suprapunere - overlap LES - PR;
- sclerodermia, dermatomiozita, polimiozita --lipseşte caracterul proliferativ al
sinovitelor, iar contextul sistemic şi markerii imuni sunt specifici;
- /Joala mixtă de Jesut conjunctiv -prezenţa sclerodactiliei, fenomenului
Raynaud, dismotilităţii esofagjene, miozitei şi a markerului imunologic anticorpi antiU 1„RNP -
precizează
diagnosticul;
Boala Still a adultului „ caracterizată prin artralgii saij artrite, initia1
evoluţie poliarticulare, fixe, simetrice, la nivelul articulaţiilor
genunchilor, gleznelor, pumnilor şi coate1or, cu debut acut, pe fondul unei stări febrile,
•
oligoarticulare, în
peste 39° C, concomitent cu erupţie maculopapulară, localizată la nivelul trunchiului
sau în porţiunea proximală a membrelor. Sunt prezente limfadenopatie,
hepatosp1enomegalie, manifestlµ'i serozitice şi cardio-pulmonare, iar paraclinic sunt
semnificative: sindromul inflamator intens, leucocitoza peste I O.OOO- 15.000/ mm 3 cu
neutrofi!ie peste 80%, trombocitoza şi anemia, cu creşterea marcată a feritinei, precum
şi absenţa FR şi a AAN.
4'
reumatismul articular acut - care survine în context infecţios (infecţii cu
streptococ j3 hemolitic tip A, care evoluează cu poliartrită acută, interesând articulaţiile
mari, cu caracter fluxionar, nedefonnant, non-distructiv; diagnosticul de reumatism
articular acut se fonnulează conform criteriilor Jones, în absenţa constantă a FR,
nodulilor reumatoizi şi a modificărilor radiologice articulare;
• artritele infecJioase . bacteriene - survin în context infecţios sistemic
(stafilococ, steptococ viridans, bacili Gram-negativi) care pot evolua cu veritabile
poliartrite - dar hemoculturile şi culturile din lichidul sinovial tranşează diagnosticul;
i
• artritele virale- determinate de virusurile rubeolic, VHC, parvovirusul B19,
HIV -diagnosticul este tranşat de testele virusologice şi serologice specifice virale;
142
Poliartrita reumatoidă
•
boală multisistemică, produsă de o spirochetă, Borrelia
şi asociază manifestări cardiace, neurologice şi cuta.nate (eritem migrator).
boala Lyme -
burgdorferi
Diagnosticul e confinnat serologic - titruri de anticorpi anti„ B. burgborferi - ce cresc
dinamic;
•
sarcoidoza - are un tablou clinic de
subcutanaţi şi
polisinovită simetric~ asociată cu noduli
prezenţi
în titruri mici; diagnosticul este precizat prin examenul
lichidului de lavaj bronhiolo-alveolar şi de aspectul histologic de granulom epiteloid
fără
f'R
cazeificare Ia nivelul sinoviei;
•
sindroame para11eoplazice - de tipul osteoartropatiei hipertrofice pneumice,
evoluează
cu poliartrită, hipocratism digital, apărute în contextul malignităţii, cel mai
frecvent bronşice;
•
hemopatii maligne -- limfoameJe non-Hodgkin, leucemiile acute Hmfoblastice -
pot asocia în tabloul clinic poliartrită simetrică,
hepatospenomegalie şi tablou hematologic caracteristic;
febră
dar
şi
adenomegalii~
• alte afecţiuni: hidartroza intermitentă, fibromialgia, polimialgia reumatică,
febra familială mediteraneeană.
Forme clinice particulare
În funcţie de vârsta de debut, tipul acestuia, ca şi de simptomatologie şi
~voluţie, poliartrita reumatoidă se poate prezenta sub mai multe forme dintre care
menţionăm:
poliartrita reumatoidă a vârstnicului apare în mod brusc pe fond artrozic Ia
persoane peste 65 ani, care prezint.ă sindrom inflamator uşor de obiectivat, cu absenţa
-
factorilor reumatoizi. Această fonnă de PR impune .diferenţierea de poI imialgia
reumatică, care este susţinută de afectarea musculaturii .scapulare, pe.Ivim~ sau a cefei,
de valori crescute ale VSH de peste 60 mm/h şi răspuns prompt Ja administrarea de
glucocorticoizi. Evoluţia poliartritei reumatoide a vârstnicului este favorabilă, cu
răspuns la corticoterapie în doze mici şi DMARD.
- sindromul Felty asociază manifestărilor articulare anemia, neutropenia,
. adenopatia, modificări de coloraţie tegumentară cu fotosensibilitate (pigmentarea
zonelor expuse la lumină), splenomegalie, febră, ulcere· de gambă şi complicaţii
infecţioase. Scăderea în greutate, nodulii subcutanaţi şi sindromul Sjăgren secundar
sunt frecvente.
Modificările
prezenţa anticorpilor
serologice sunt prezente la majoritatea pacienţilor, incluzând
antinucleari (ANA) şi a complexelor imune circulante, precum şi
un titru crescut de FR- IgG.
Forme clinico - evolutive
Din punct de vedere clinico- evolutiv, poliartrita
reumatoidă se prezintă sub 3
minimă afecta.re articulară, medie, cu
repetarea puseelor la anumite intervale, cu afectare poliarticulară, respectând pattemul
de simetrie, severă, cu evoluţie progresivă, cu afectare poliarticulară şi cu deformări
forme:
uşoară,
cu
evoluţie
de
scurtă durată,
cu
importante.
143
.Evaluarea pacientului cu poliartrită. ·reumatoidă
Atât la momentul diagnosticului cât şi periodic în evoluţie, este obligatorie
evaluarea atentă _a pacientului cu poliartrită reumatoidă - pentru :
-
cuantificarea activităţii bolii;
identificarea remisiunii şi a recăderilor;
aprecierea răspunsului terapeutic;
identificarea manifestărilor iatrogene;
managementul terapeutic flexibil.
Evaluarea se realizează pe mai multe paliere:
A. Palierul clinic vizează focaliza.rea pe 2 tipuri de domenii;
" subiectiv - pacientul fiind solicitat să aprecieze:
dur3:ta redorii matinale - de la momentul trezirii până la completa dispariţie a
senzaţiei de înţepenire (,,stiffness") articulară;
- intensitatea durerii - apreciată pe o scală vizuală analogă V AS ·de Ia O Ia
l 00mm (O = durere absentă, 100= durere insuportabilă); ·
- activitatea globală a bolii- apreciată pe o scală vizuală analogă VAS de la O la
100mm; calitatea vieţii - în relaţie cu funcţionalitatea articulară - apreciată prin
chestionarul de calitate a ·vieţii HAQ (Health Assessment Questionnaire), care
reprezintă o succesh.me de 20 de itemi:
• obiectiv - se
tumefiate;
axează
'in principal pe cuantificarea
articulaţiilor
dureroase
şi
a celor
..
numărul articulaţiilor
-
dureroase (NAD);
numărul articulaţiilor tumefiate (NAT).
Numărătoarea articulară vizează articulaţiile potenţial·
afectate de boală - 68
în varianta simplificată propusă de EULAR „ 28 :articulaţii astfel: 2 scapulohumerale, 2 - coate, 2 ·- radiocubitocarpiene, 1O - metacarpofalangiene, 1O interfalangiene proximale, 2 - genunchi.
articulaţii,
B. Palierul paraclinic vizează:
• determinări obligatorii: VSH (metoda Westergren), CRP - dozare cantitativă,
hemoleucogramă, creatinină, TGP, TGO, examenul de urină;
• deter:minări complementare: FR - detenninare c antitativă şi discriminativă (IgM,
lgA), anticorpii antipeptid ciclic citrulinat (anti-CCP - 1 şi 2), complementul seric,
CIC, anticorpii antinucleari, anticorpii anti'-Sa (anti. .vimentină);
• examenul lichidului sinovial. - artrocenteza este facultativă, putând identifica:
celularitatea, nivelul glucozei, nivelurile de C2, C4, C3, FR, !i,aptoglobină;
• evaluarea radiologică: sunt obligatorii radiografii-perechi ale mâinilor şi picioarelor,
la nivelul cărora se cuantifică scorul eroziunilor şi/sau pensărilor spaţiilor articulare. Au
fost descrise multiple sisteme de evaluare şi cuantificare radiografică a modificărilor
osteoarticulare din artrit,a reumatoidă, cele mai cunoscute fiind sistemele propuse de
Sharp (care cuantifică eroziunile osoase pe 34 de articulaţii de la nivelul mâinii şi
pumnului pe o scală de la O la 5 şi pensările de spaţii articulare la nivelul a 36 de
articulaţii pe o scală de Ia O la 4, separat pentru fiecare articulaţie) şi Larsen (care
atribuie un grad per articulaţie pentru a descrie toate modificările radiografi~e, dar nu
evaluează pensările articulare şi ia în calcul 20 de articulaţii digitale şi 1-4 regiuni ale
1
articulaţiei
144
RCC).
. Poliartrita reumatoidă
• ecografia articulară, explorarea IRM - nu sunt incluse în protocoale standard de
evaluare, ele pot fi însă utile în cazuri selecţionate, funcţie de accesibilitatea tehnică.
Sunt obligatorii explorări standard: radiografia toracică, EKG - precum şi
evaluarea determinărilor extraarticulare, sistemice ale poliartritei reumatoide ecografie Doppler cardiacă, evaluare spirometrică, examen oftalmologic, examen IRM
al SNC, dar şi biopsii (vasculare, pleuropulmonare, renale, hepatice, etc). Aceste
examinări sunt oportune la debut şi în evoluţie, ori de câte ori datele clinice sugerează
afectări sistemice.
Protocolul de evaluare este decisiv în apreciarea stadiului
progresiei bolii şi a răspunsului terapeutic.
afecţiunii,
a
Remisiunea este definită de ARA - American Rbeumatism Association - ca
status caracterizat de
existenţa
a minim 5 din
unnătoarele
criterii, identificate minim 2
luni consecutive:
- redoare matinală < 15 minute sau absentă;
- absenţa durerii articulare spontane;
- absenţa durerii articulare la presiune şi mobilizare;
- absenta sinovitei - tumefacţiei ţesuturilor moi juxtaarticulare;
absenţa fatigabi1ităţii;
-
VSH < 30mm/1h sau/şi CRP < 20 mg/I.
Evaluarea activităţii bolii şi a răspunsului terapeutic
Activitatea. bolii este apreciată pe baza unor parametri clinici
AstfeJ, poliartrita reumatoidă activă este definită de:
• existenţa a minim 5 articula/ii dureroase
• minim 2 dintre:
- redoare matinală> 60 minute;
- VSH> 28mm/1h;
- CRP > 20mg/I.
şi
biologici.
De actualitate este evaluarea activităţii cu ajutorul DAS28 - Disease Activity
Score - care se calculează după o formulă complexă cu 4 variabile - DAS28(4V):
DAS28 = 0.56 X ✓(NAD28) + <,.28 X ✓ (NAT28) + 0.70 X ln(VSH) + 0.014 X GH
în care GH (general health) poate fi înlocuit cu aprecierea globală a activităţii bolii
evaluată de pacient pe o scală vizuală analogă VAS O- 100mm.
DAS28 (3V) este varianta cu 3 variabile, în situaţiile în care nu sunt disponibile
date privind GH sau evaluarea globală a activităţii.
Aprecierea activităţii cu ajutorul scorului DAS28 permite încadrarea în 3
intervale:
- activitate redusă - DAS28 < 3,2;
- activitate moderată- 3,2 :$ DAS28 :$ 5,1;
- activitate intensă - DAS28 > 5, 1.
Remisiunea este apreciată de EULAR Ia un scor DAS44 < 1,6 - echivalent
criteriilor ARA de remisiune.
145
> 2,4 S 3,7
activitate
crescută
> 1,6 S 2,4
activitate
activitate
moderată
redusă
REMISIUNE
Scorurile DAS28 sunt utile şi în cuantificarea unitară a răspunsului la diferite
regimuri terapeutice - funcţie de scăderea scorurilor:
• > 1,2 - răspuns favorabil;
• 0,6 şi~ 1,2 - răspuns moderat;
• ~ 0.6 - răspuns nefavorabil.
O alternativă la criteriile EULAR de răspuns, este reprezentată de indexurile
compozite ACR20, ACR50 şi A.CR70 care apreciază procentual ameliorarea unor
parametri clinici şi biologici în cursul tratamentului.
De exemplu, un răspuns ACR20 este acceptat dacă pacientul are cel puţin:
• 20% î11.1bunătăţir~ a NAD şi
• 20% îmbunătăţire a NAT şi
• 20% îmbunătăţire a minim 3 din următoarele 5 criterii:
- durerea apreciată pe VAS,
evaluarea globală a activităţii bolii (V AS) de către pacient,
- evaluarea globală a activităţii bolii (V AS) de către medic,
- scorul dizabilităţii - HAQ,
- reactanţii fazei acute- VSH / CRP.
În practica reumatologică actuală este utilizat preferenţial scorul DAS ş1
criteriile EULAR de apreciere a răspunsului la tratament.
Prognostic
Sunt apreciaţi ca factori cu impact prognostic nefavorabil:
seropozitivitatea pentru FR - mai ales 1gA-FR;
seropozitivitatea pentru anti-CCP, predilect anti-CCP2;
sinovită severă, persistentă- NAD, NAT - crescute;
VSH, CRP - crescute;
HLA-DR4 Shared Epitope - pozitiv;
existenţa manifestărilor extraarticuJare - de tipul nodulilor reumatoizi;
status funcţional alterat;
·
·
146
Polia,·trita reumatoidă
· -
status socio-economic precar.
Se apreciază că cea mai înaltă valoare predictivă pentm evoluţie rapid
distructivă, erozivă - este combinaţia între pozitivitatea HLA-DR4 Shared Epitope
pozitivitatea anticorpilor anti-CCP2.
şi
Stratificarea posibilităţilor evolutive - prin monitorizarea FR, anticorpi antiCCP, a seorurilor :radiologice, reactanţilor de fază acută, fondu.lui genetic - este
necesară pentru selecţia adecvată a intervenţiilor terapeutice, pentm predicţia
răspunsurilor la tratament.
Tratament
De precocitatea diagnosticului depinde iniţierea terapiei remîsive, în ';ereastra
de oportunitate", înaintea dezvoltării leziunilor erozive şi defonnante.
Obîectivele terapeutice ţintite sunt
• ameJiorareâ simptomatologiei prin controlul durerii şi inflamaţiei;
• prevenirea, încetinirea. şi ştoparea distrucţiilor şi defonnădlor articulare;
:, prezervarea funcţiei articulare, prevenirea complicaţiilor şi ameliorarea
calităţii
vieţii;
• prevenirea şi reducerea dizabilitătii, a handicapului motor.
►
Terapia simptomatică •·
Antiinflamatoarele non-steroidiene se constituie în principala terapie
simptomatică
•
a poliartritei reumatoide deoarece:
ameliorează
durerea şi tumefacţiile articulare;
• reduc sindromul biologic inflamator nespecific;
• nu influenţează progresia bolii, a leziunilor distructive articulare;
• nu au efecte asupra leziunilor extraarticulare;
·
• efectul este de scurtă duram, numai pe durata administrării, de tip antiinflamator
analgezic;
se pot asocia terapiei remisive;
• prezintă un risc crescut de reacţii adeverse.
şi
@
Evaluarea factorilor de risc
şi
a profilului
pacienţilor
care utilizează antiinflamatoare vizează următoarele
cu
poliartrită reumatoidă
situaţii:
pacient vârstnic;
• ulcer gastro-duodenal în antecedente, istoric de sângerare;
• utilizarea concomitentă a anticoagulantelor şi glucocorticoizilor;
• insuficienţă hepatică, insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă congestivă;
• trombocitopenie sau disfuncţie plachetară;
• sarcină;
• intoleranţă la salicilaţi, astm bronşic.
11
Comparativ cu AINS standard non-selective, inhibitorii selectivi COX-2 a
avantajul protecţiei gastrointestinale şi a lipsei efectelor semnificative asupra funcţiei
plachetare, cu menţiunea unui risc individual crescut al evenimentelor cardiovasculare.
147
Glucocorticoizii
încă
Utilizarea glucocorticoizilor în tratamentul poliartritei reumatoide constituie
un subiect de controversă.
Corticoterapia locală - este utilă în fonnele mono sau oligoarticuJare, prin
efectul antiinflamator local. Utiţizarea infiltraţiilor intraarticulare folosind
glucocorticoizi cu durată lungă de acţiune (triamcinolon hexacetonid, metîlprednisolon)
ameliorează simptomele şi semnele generate de inflamaţie, cu riscuri privind utilizarea
repetată Ja nivelul aceleiaşi articulaţii legate de agravarea distrucţiilor cartilaginoase şi a
escala.dării riscurilor septice.
sistemică - s-a dovedit extrem de eficace în poliartrita
limitată de toxicitatea pe termen lung. Indicaţiile
poliartrita reumatoidă includ:
Corticoterapia
reumatoidă,
utilizarea fiindu-i
glucocorticoizilor în
• uti!izarea puls-terapiei în puseele de activitate de boală sau în formele cu
marâfestări clinice sistemice severe;
e pe termen scurt, în doze mari, pentru combaterea toxicităţii medîcamento~.se
(săruri
de aur - trombocitopenie, methotrexat - leucopenie);
• în fonnele agres1ve cu afectare extraarticulară de tip vasculită reumatoidă
(ulceraţii cutanate, neuropatie periferică, mononevrită multiplex, fibroză pulmonară
interstiţială rapid progresivăi arterită coronariană, ischemie intestinală);
• concomitent cu iniţierea terapiei remisive, în doze mici pe durată. scurtă până
·
• în fonncle de boală moderat active, în care terapia remisivă nu controlează
activitatea bolii;
• ca terapie de elecţie pentru controlul activităţii bolii în timpul sarcinii.
ta instalarea efectului acesteia;
Controversele provin din limitările impuse de. efectele adverse instalate pe
tennen lung, consecutiv consumului de glucocorticoizi· P,er os în doze zilnice. Au fost
descrise: incidenţă crescută a hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat, infecţiilor,
cataractei şi osteoporozei.
Pierderea de masă osoasă se estimează la 50% din pacienţii trataţi cu
glucocorticoizi pe o perioadă de minim 6 luni. Deşi poliartrita reumatoidă este o cauză
de osteoporoză secundară~ glucocorticoizii determină o pierdere de os independentă, în
manieră dependentă de doză.
În consecinţă, pacienţii cu poliartrită reumatoidă în tratament cronic cu
glucocorticoizi prezintă un risc crescut de fractură, impunându-se detem1it1area
densităţii minerale osoase (DXA) şi managementul adecvat al osteoporozei
g1ucocorticoid-induse.
-
-
Produsele de tip GC utîlîzate sunt:
Prednison - comprimate - 5mg/comprimat;
Medrol (methylprednisolon) - comprimate în doze de 16, 32 mg/comprimat;
Lemod Solu /Sollumedrol - flacoane - 125, 250, 500mg/ flacon;
Dexametazona - fiole - 8mg/2ml;
Diprophos - fiole- 2mg+Smg/ ml betametazona diropionat + betametazona
sodiu fosfat.
148
Poliartrita· reumatoidă
Terapia remisivă
Din studiile de eficacitate, tolerabititate şi siguranţă, s-a concluzionat că
metotrexatul şi sulfasa.Iazina ar fi cei mai valoroşi agenţi terapeutici de primă linie
)
Metotr~xatul - utilizat încă din 1970 în tratamentul psoriazisului şi artritei
psoriazice; actual este agenn1l terapeutic cel mai utilizat atât în monoterapia cât şi în
terapia remisivă combinată a poliartritei reumatoide;
reprezintă DMARD--ul cel mai bine tolerat chiar şi la 5 ani de la iniţierea
terapiei;
acţiunea sa terapeutică se instalează rapid, în numai câteva săptămâni de la
prima doză;
- întârzie apariţia de noi eroziuni la nh,elul articulaţiilor afectate de boală;
utilizarea MTX în terapia combinată ca şi agent de bază creşte eficacitatea
terapeutică fără să crească şi nivelul toxicităţii în acelaşi timp;
se pot creşte dozele de MTX rapid- de la 7,Smg/săptămână la
20mg/săptămfi.nă„ în doar 8 săptămâni.
Terapiei cu metothrexat i se adaugă un supliment cu acid folie în doze de
5mg/săptămână sau, în funcţie de decizia clinicianului, lmg/zi. Acea~tă adiţie de acid
folie este necesară pentru reducerea fenomenelor gastrointestinale cum ar fi greaţa sau
ulceraţiile muco-membra..floase de 1a nivel intestinal.
Conform normelor Colegiului American de Reumatologie (ACR) MTX
- se ţa administra la pacienţi ce nu sunt consumatori cronici de alcool;
- cu funcţie hepatică nealterată si serologie negativă pentru virusuri1e B şi C;
- se vor efectua la fiecare 4-8 săptămâni testele ce evaluează funcţiile hepatice,
de preferinţă cu câteva zile înaintea administrării următoarei doze.
Administrarea terapeutică de MŢX, poate determina fenomene secundare
pulmonare „ fibroza interstiţiaJă şi bronşiolita manifestate prin: tuse, uneori febră şi
dispnee condiţie în care trebuie exduse infecţia cu Pneumocystis Carinii sau mai rar,
pneumonita asocia.tă infecţiei cu Cytomegalovirus.
Lejlunomida este un derivat de izoxazoi~. N-(4-trifluorometilfenH)-5metilizoxazoJ-4. .carboxamid, utilizat 1a pacienţii cu poliarţrită reumatoidă moderată şi
severă, în c~l pierderii răspunsului. la methotrexat sm/ intoleranţei, fiind folosit în
toate stadiiie de boală, precoce sau persistente.
Acesta acţionează prin inhibiţia dihidroorotat--dehidrogenazei (DHODH),
enzimă mitocondrială esenţială în sinteza de novo a pirimidinelor, inhibând astfel
proliferarea limfocitelor T, dependente de sinteza acestor nucleotide. Celulele T rămân
astfel în faza G1/S a ciclului celular.
Consecutiv administrării orale, leflunomida este metabolizată rapid ·m produsul
său
activ la nivelul peretelui intestinal, în plasmă şi ficat, se leagă în procent ridicat de
proteinele plasmatice (>99%), cu o biodisponibilitate de aproximativ 80%, un timp de
atingere a concentraţiei plasmatice de vârf de 6-12 ore> un timp de înjumătăţire lung de
14-18 zile, şicu eliminare renală (43%) şi prin materii fecale (48%).
Leflunomida ameliorează semnele şi simptomele de boală, reduce modificările
structurale demonstrate prin evaluarea radiologică a eroziunilor şi îngustărilor de spaţii
articulare, ameliorează funcţia fizică şi calitatea vieţii, atât în fonnele precoce cât şi în
cele tardive de boală.
149
•
•
•
•
O serie de studii clinice au evidenţiat rolul lejlunomidului:
. ,r ' , \
eficacitatea se instaţează rapid, fiind maximă după 4 săptămâni de tratament;
eficacitate menţinută în· timp, după 2 ani de tratament, răspunsul ACR20% fiind
semnificativ mai mare la pacienţii trataţi c~ leflunomid comparativ cu
methotrexat;
ameliorează capacitatea fucţională a pacienţiJor şi calitatea vieţii;
reduce semnificativ progresia radiologică a bolii.
Monitorizarea pacienţilor presupune efectuarea periodică a hemoleucogramei şi
transaminazelor hepatice, frecvenţa efectelor adverse· fiind mai mare în: primele 6 luni
de tratament, şi scade semnificativ în următorii. doi anL
Sulf.nsalazina-
reprezintă
o
alternativă terapeutică remisivă
în poliartrita
reumatoidă:
-
-
dozele terapeutice au fost stabilite la 2000-3000 mg/zi (doza/comprimat fiind
de 500mg);
reacţiile adverse cele mai comu,:ie sunt reprezentate de
fenomenele
gastrointestinale ce,. pot fi diminuate prin diverse preparate cu potenţial
protectqr intestinal;
SSZ are o eficacitate superioară HCQ şi prezintă,avantajul diminuării progresiei
radiologice chiar şi la 24 de săptămâni de la începerea terapiei. ,
Hidroxiclorochina- agent de elecţie în ar1.Tita reumatoidă precoce sau în cea cu
· activitate redusă : ..- .,
-
eficacitatea se instalează la doze ·ce nu depăşesc 400 mg/zi şi s-au înregistrat
doar 20 de cazuri de retinopatie cert, cauzată de hîc;lroxiclorochinăţ
este un agent terapeutic la fel de eficient ca şi sulfasaJazina (SSZ);
indicata in artrita reumatoida cu activitate minimă ·sau în combinaţie cu alte
DMARD-uri.
Ciclosporin.a A - utilizată foarte mulţi ani de către imunologii specializaţi în
ramura medicală a transplantului de organe, pentru a redu(;e rejectul de allogrefă; iniţial
s-au utilizat doze de 1Omg/kgc/zi ceea ce a dus la un nivel inacceptabil de disfuncţie
renală. Prin adăugarea de doze mult mai mici.( 2,5-5 mg/kgc/zi) J.a o doză prestabilită,
fixă de MTX şi prin diminuarea progresivă a dozei de ciclosporină dacă valoriJe
creatininei serice Vor creşte cu'. până Ia 30% din cele iniţiale, s-au obţinut rezultate net
superioare titiJizării metothrexatului în monoterapie.
Ciclofos/amida - agent alchilant care suprimă funcţiile celulelor helper, scade
numărul celulelor T activate cu 30-40% (corelat cu ameliorarea clinică) precum şi al
celulelor B:
·
- eficacitatea maximă se obţine la 16 săptămîni de terapie şi se menţiene
constantă pentru 25
de luni;
·
- remisiunea poate fi menţinută pentru câţiva ani, cu riscul re·căderilor;
- se indică în formele severe de boală, intens active, în puls-terapie în doză de
l g/m2 lunar până la doza totală de 10g, de obicei asociat cu glucocorticoizi;
- are ·indicaţie şi în manifestările extraarticuJare din poliartrita reumatoidă: boala
pulmonară interstiţială, ulcerele cutanate, vasculita, neuropaVia periferică.
150
Poliartrita i"eititî:ato;idîi
Toxicitatea crescut~ îi
limitează
utilizarea, ciclofosfamida fiind
răspunzătoare
de apariţia:
• carcinogenităţii: limfoame maligne non-Hodgkiniene, cancere vezicale;
~
infertilităţii: azoospermie, amenoree;
• toxicită/ii medulare cumulative;
~
cistitei hemoragice.
Terapia biologică
·
Încă. de la _începutul anilor · 90 o serie de maladii autoimune - printre care şi
artrita reumatoidă - au beneficiat de o varietate de atitudini terapeutice modeme ce se
bazea7..ă pe: intervenţia citokinică, inhibiţia semnalului secundar necesar pe!ltru
activarea limfocitelor T sau depleţia populaţiei Hmfocitare de tip B.
Citokînele produse de Th 1 şi Th2 se pot influenţa reciproc, modificând
fenotipic celălalt subset Hmfocitar. Paradigma Th 1/Th2 constă în faptul că în timp ce
primul termen are rol pro--inflamator, Th2 pare a deţine funcţii anti•inflamatorii, în
consecinţă mulţi agenţi biologici au fost creaţi fie pentru a suprima Thl, fie penţm a
promova secreţia citokin.ică de origine Th2. Actual, în practica reumatologică există
doar substanţe terapeutice cu rol inhibitor asupra citokinelor de provenienţă Thl (anti·'TNF, anti- IL-lr) şi nu există niciunul cu mecanism de acţiune potenţator al Th2.(132)
Pentru a inhiba sau diminua funcţia citokinică s-au utilizat anumite tipuri de
molecule cum sunt:
antagoniştii receptorilor s9lubili;
anticorpi monoclonali generaţi împotriva citokinelor sau a receptorilor acestora;
- proteine cu efect antagonist al recep_torilor de pe suprafeţele celulare.
Prototipul de antagonist al receptorilor solubili este, etcmerceptul (ETN) - o
proteină
de fuziune între receptorul TNF p75 şi porţiunea Fc a IgG 1 de provenienţă
uman. ETN se administrează subcutanat, în seringi preumplute în doza de 2x.25mg sau
SOmg/ săptămână, cu eficacitate şi siguranţă dovedite atât Ia adult cât şi la pacienţii
pediatrici.
Al doilea tip de strategie terapeutică este utilizarea anticorpilor monoclonali
(MAb) care au în genere o afinitate superioară pentru citokina - target în comparaţie cu
cei de tip receptor solubil (E1N), în plus aceştia prezintă avantajul de a lega atât forma
solubilă cât şi pe cea expri.1:11ată pe suprafaţa celulară.
hy1iximabul (!FX) reprezintă un anticorp de tip chimeric anti - TNF ale cărei
domenii variabile VH şi VK din porţiunea ce va lega antigenul sunt de natură murină şi
domeniul constant Fc este de origine umană. Infliximabul este prototipu! de agent
terapeutic biologic utilizat cu beneficiu maxim în asociere cu doze scăzute de MTX.
Doza de IFX este de 0.3mg/1Kgc administrată endovenos în trepte terapeutice la
săptămâni, cu menţinerea ulterioară a unui ritm de 8 săptămâni. Deşi are o
eficienţă demonstrată, IFX poate induce anticorpi umani anti-chimerici motiv pentru
care la un procent variabil de pacienţi se înregistrează pierderea efectelor b~nefice( 13 7).
O, 2, 6
Un alt anticorp monoclonal anti-TNF recent implementat în practica
reumatologică este adalimumabul administrat şi el subcutan în doză de 40 mg la doua
saptamani.
Riscul major al terpiei anti-îNF rămâne - reactivarea unei infecţii latente cu
bacili Koch, de obicei după primele 3 luni de tratament şi cu localizare frecvent ·
extrapulmonară.
151
Un alt eveniment nedorit este instalarea unui proces demielinizant sau a
discraziilor sangvine. Referitor la tumorile maligne solide nu sunt încă date certe care
să ateste
►
o anumită predilecţie a acestor molecule.
Terapia combinată
Raţiunile utilizării
terapiei combina.te supt legate de:
• lipsa de eficienţă a monoterapiei;
• rezistenţă la numerqase terapii în multe cazuri de poliatrită reumatoidă_;
• toxicitatea per ansamblu a combinaţiilor, care poate fi redusă comparativ cu
monoterapia (pentru că utilizează doze mai mici din fiecare drog); pentru unele
combinatii : MTX+HCQ toxicitatea combinaţiei este mai· mică decât toxicitatea
fiecareia în parte;
·
• efectul sinergi~ şi aditiv - cascada inflamaţiei cuprinde multiple căi redundante,
far prin tei·apie combinată verigile inflamaţiei sunt atacate la diferiite nivele.
Terapia combina.tă induce o scădere susţinută a ratei progresiei radiologice, a
distrucţiilor articulare. Beneficiul rddioJogic demonstrat se extinde pe cel puţin 5 ani..
Există mai multe regimuri de terapie combinată recomandate: ·
• stţp up-în care medicamentele s~nt introduse treptat„ MTX+ SSZ+ CsA+ CS
, step down: - iniţierea tera.piei cu droguri multiple în doze mari şi scăderea
dozelor/retragerea unuia sau mai multor agenţi DMARD, pe măsură ce activitatea bolii
este.controlată:
MTX+HCQ+SSZ+CS; MTX+ SSZ+CS; MTX+LEf+CS
~· Tratamentul chirurgical
Indicaţiile tratamentului c~irurgical se
_
importante a funcţiei
articulare prin rupturi tendinoase sau ligamentare, cu realizarea de: .
• sinovectomii dorsale de prevenire ~ rupturilor tendinoase;
,•
adresează afectării
decomţ)resia tunelului
carpian; .
__
îndepărtarea fragmentcJor cartilaginoase şi a proliferărilor sinoviale artroscopic
•
la nivelul articulaţiilor mati accesibile;
·
• remedierea rupturii chistului Baker;
• pre.venirea complicaţiilor neurologice produse prin subluxaţie atlanto-axială.
Distrucţiile articulare severe pot fi sancţionate chirurgical fie prin stabilizare
articulară folosind artrodeze (pumn, gleznă), cu riscul pierderii mobilităţii articulare,
sau în cazul articuJaţiilor fixate în anchiloză prin artroplastii cu protezarea totală a
articulaţiilor şoldului, genunchiului, sau cotului şi asigurarea ~.mei bune mobilităţi Ia
peste 90% din pacienţi.
·
► Tratamentul balneofizical - asigura un
fizicală ce poate avea un beneficiu real,
program de repaus, combinat cu terapie
cu condiţia aplicării acesteia numai în
perioadele de remîsiwie bolii. utilizarea în perioadele de activitate de boală poate
prelungi puseele evolutive, cu creşterea riscului complicaţiilor, fără a prezenta efecte
favorabile asupra progresiei radiologice a bolii.
·
a
Iniţierea unei terapii complexe recuperatorii trebuie făcut! precoce, cu obiective
clar stabilite, în relaţie cu stadiul afecţiunii şi deficienţele funcţionale. Aceasta
presupune:
- terapie igieno- posturală, în scopul prevenirii deformărilor articulare şi a
poziţiilor defectuoase;
152
Poliartrita reumatoidă
terapie fizic.ală, reprezentată de o paletă largă de proceduri - exerciţii pasive de
prevenire a contracturilor, exerciţii izometrice de creştere a forţei musculare sau
izotonice pentru menţinerea funcţiei articulare; kineto şi hidroterapia pot ameliora
durerea şi funcţia articulară, reduce inflamaţia, tonifia musculatura şi pot preveni
contracturile
şi
atrofiile musculare.
Poliartrita reumatoidă beneficiază de o abordare interdisciplinară, cu potenţial
de atenuare a durerii, dizabilităţii în vederea ameliorării calităţii vieţii şi reintegrării
socio..; profesionale.
ALGORITM DE TRATAlVlENT ÎN POLIARTRITA
REUIVV\.TOIDĂ
Diagnostic PR
cmlf,:M:m a'ite1·.li101· ACR
e
Evaluare iniţialii, ap1··-e-de1·e-~
distrucţiei m.·ticulare
o DAS 28 hdtfal
Iuiţiena
t~1 ~lpiie-i
• l\:Iănui <le edu(:aţi~ a 1•~cie:ntnlui
• Iuiţieua tratamf'nhdui 1·anisîv
ro Dl\:IARD 1,rnnt-'J~ 3 hm.i
• ± AlNS, CS gen~t·ală sim localăt
1
ni
tt-1.':i'tJ•i~ f'Izîcală şi ocupaţionalii
,e
;::;cr-
(
-.1.1
____.R,_e--------.
Switch:
SSZ? ~-ITX
l'.,ITX'? LEF
LEF? A.ZA,
CF,C'SA
C omb:inafii:
l\ITX+SSZ
MTX+ SSZ+
HCQ
MTX+LEF
J,FF + SS7.
ri:S, Wt_S
Ternpie 1·e1nisivli.
iVITX / SSZ / LEF
3lmii
satm.că:tor
o
r
i
bem!~. :)('tn'°ă
pe1-:vi'îtE4lt.ă
i;
Reevaluan.•a acthităţil
b olli şi a t~rapiei re1nisiw
b onL, refhictară
:'l
r
e
I
1
Asocier.ea te-1·npiei
bfolotjce: .
,_..._ _ _ ___.,
Etanercept . •· . tnfUxi'litâb
răspWtS
Adalim11.rutb
ts=a.tim.cător
/;
i
o
d
SV\ritd1-ul ageuh.d1i.î biologic sau
.uocle1·~a cu alte 1·e-imsive
153
Capitolul lX
SINDROMUL SJOGREN
Definiţie
Sindromul Sjogren (SS) este boală inflamatorie cronică autoimună, de cauză
necunoscută, caracterizată
prîn infiltrarea limfo-plasmocitară a glandelor exocrine -
lacrimale şi salivare, cu distrugerea progresivă a acinilor glandulari, tradusă clinic prin
xeroftalmie şi xerostomie şi manifestări extraglandulare sistemice.
Clasifica re
l Sindrom Sjo1:,:rren primar - recunoscut ca afecţiune primitivă.
Jl Sindrom SJogren secundar sau asociat în cursul evoluţiei unor afec-ţiuni imune
cum sunt:
poliartrita reumatoidă
scleroza sistemică
hepatite autoimune
tiroidita autoimună
poliarterita nodoasă
lupusul eritematos sistemic
po 1ii dermatom iozita
ciroza biliară. primitivă
criog1obulinemia mixtă
hepatită C
Date epidemiologice
Sindromul Sjogren afectează predilect adulţii în decadele 4-5, mai ales femeile
- raport pe sexe 9: l în favoarea sexului feminin.
1ncidenţă de 4cazuri la 100.000 locuitori/an.
Prevalenţa
bolii este de 0,5 - 5%, cu o
Etîopatogenie
Cauzele sindromului Sjogren
rămân
necunoscute, fiind formulate următoarele
ipoteze:
pe teren genetic predispus, trîgge ri din mediu amorsează autoimunitatea;
reactivitatea anomială autoimună devine cronică, persistentă;
procesul inflamator tisular cronic, perpetuat autoimun, detem1ină leziunile
1
-
-
tisulare.
·
frecvenţa haplotipuri1or HLA- DR3, I-ILADvv3, HLA--88, existând variabilitate etnică, geografică şi rasială.
Fondul genetic este caracterizat de
Factorii de mediu cu rol de trigger sunt probabil virali - HIV, HTLV-1 ~ CMV şi
VHC- - ce induc antigenicitatea celulelor epiteliale ale glandelor salivare.
Apariţia unor
apoptoză, promovează
neoantigene, pe fondul unei disponibilităţi crescute pentru
acumularea 1imfocite1or B şi T, care detennină hiperactivitate
policlonală şi oligoclonală- perpetuând răspunsul autoimun, prin producţie pennanentă
a autontigenelor provenind din celulele apoptotice.
Hiperreactivitatea de tip policlonal este
pleiomorfismul autoanticorpilor constatate la
dovedită
de hipergamaglobu!inemia şi
pacienţii
cu SS: AAN
împotriva
antigenelor extractibile - antiRo(SS-A) şi anti-La(SS-8), antitiroidieni, antimucoasă
gastrică, antimitocondriali, antiproteosomi, antireceptor muscarinic M3, antianhidrază
carbonică
II.
Hiperreactivitatea de tip oligo-monoclonal este ,determinată de disfuncţia
regulatorie a limfocitului B - crioglobulinemia mixtă de tip II ( FR~IgM ) fiind
identificată la 1/3 din pacienţii cu SS primar.
155
Afecta.rea extraglandulară este explicată patogenic prin 2 tipuri de mecanisme:
interesarea periepitelia1ă - prin invazia Jimfocitică a epiteliilor organelor ;
afoctarea extraepiteliată - prin depozitarea complexelor imune.
-
Anatomie patologică
Glandele exocrine sunt sediul modificărţlor histopatologice caracteristice SS.
Afectarea glandelor salivare constă în infiltrat în majoritate limfocitar cu celule T şi 8
activate.
Limfocitele T, majoritar CD4+, exprimă rţ1arkeri de memorie şi/sau inducţie de
tip CD45RO. Limfocitele Bau conţinut citoplasmatic de IgG, IgM şi imunoglobuline
cu reactivitate anti-Ro şi anti-La.
Celulele epit~liale acinare şi glandulare sunt activate, dobândesc funcţie de
celule prezentatoare de antigen şi exprimă molecule HLA de clasă II, autoantigene
membranare 1- putând promova răspunsul autoimun.
Procesul patologic e iniţiat periductal~ evoluând ulterior extensiv~ dislocând
structura acinară normală, cu păstrarea septurilor ductale interlobulare şi fibroză
progresivă.
Tabloul clinic este dominat de;
J. Afectarea glandulară - Exocrinopatia
•
Keratoconjunctivită sicca (KCS)
Simptome
- senzaţie de ochi uscat
-
seniaţie
de
arsură,
de corp strain
•· prurit paJ pebral
fotofobie
~
• Afectarea salivară
Simptome
- uscăciunea cavităţii bucale
- arsuri ale limbii
- disfagie pentm solide
„ modificări ale gustului
- afectarea. oculară
Semne clinice
- aspect neregulat al corneei
- conge.stia vaselor conjunctivale, bulbare
- tumefieri ale glandelor lacrimale
- infecţii conjunctivale (secreţie de lizozim redusă)
- ulceraţii/perforaţii comeene
Semne clinice
- mucoasă de aspect uscat, cu pierderea Juc.iului,
eritematoasă
- salivă redusă cantitativ, vâscoasă
- candidoza bucală
- tumefieri de glande parotide
• Afectarea altor glande - este exprimată clinic prin efectele reducerii secreţiilor
Ia nivel traheobronşic (responsabilă pentru bronşite şi pneumonii recurente), gastric şi
pancreatic (hipoaciditate, gastrită atrofică, hiposecreţia pancreasului exocrin), cutanat
(uscăciune, reducerea sudoraţiei, hiperkeratoză), vaginal (dispareunie).
2.
Manifestări extraglandulare
Manifestările mia-articulare
miozită
(rar) - deşi biopsiile musculare practicate la
inflamatorii la 50% din cazuri.
modificări
156
·- artralgii, artrite simetrice, redoare
pacienţi
asimptomatici
matinală,
identifică
Sindromul Sjogren
elevate
1,Uanifosiări r:utanate
şi cetJtru palid. ·
.
- eritem inelar - lezimii eritemato-papuloase· cu margini
.
. )jJatzifestăriva.ţi;uÎidce
dţ tipJeuqitociazic - prin hipersensibiliza.re ·-.interesând vasele de ca1îbru ri1ic;
de
-
tip. ne~r9tfo, similar po1iarte_ritei nodoase, interesând vase de calibru mediu.
p11rpură palpabilă
eritem. i10dos
liveqo reticufatis
feitqrrfen l{ayha~d,
ult'er~tii',_':'eruplH.tirlicâri.~rie.
;_ : pâpiculiti_granufomatoa~â.
·'ivtan(festări p#l»1tinar1 ·.· .
. , .
Suntfrecvente· dar rareori
semnificative
clhlfo:
..
t1jşe neproductivă (xirotrahee)'
''disptiee-'. ;' ': ;'. (boa!if. ·. fotetstiţfală
'.
'
·,
.
.
.
·••,
. . . ·,
'·
···,
•,.
'.'
..
;
..
pulmonară; Ob$trtlcţfo..căi a.cide~.e,
bronşite tedfrehte) .>
.. ..,
pleurezieboala interstiţială pulmonară
lvfa11i/estâri renale, urina_re.·;
nefropatie tubuJointerstiţia1ă- secundară infiltrăriî iimfocitare interstiţiale;
acidoză tubulară distală hiperCr, hipoK+ -- traduse prin hipostenur.ie, l1ipoK+
deteriorare funcţională renală;
glomerulonefrita membranoasă, membranoproliferativă / menzangio-proliforativă; manifestare severă, mai frecventă în cazul asocierii cu criglobulinemia
mixtă tip II şi niveluri C4 scăzute;
cistita interstiţială - disurie, nicturie, algii perineale.
ji,/an(festări gastrointestinale şi
hepatobiliare:
pancreatita
disfagie
dureri
(hipoclorhidrie,
hipergastrinemie
atrofice)
epigastrice,
gref uri
gastritei
/cronică
„
asociere SS secundar - ciroză
hipopepsinogenemie,
secundare
acută
foarte rare
biliară primitivă
}danifestări neurologice:
.
Afectarea n(!urologică periferică, mai frecvenţ întâlnită, .constă în:
- netfropatie de tr~gemen ~,cea'.tnaf freCV(?hţă. şj:caţă9ţeris'tiqă.;/ :: ·. _·.
.
neurclpatie: senzitivă. pură p~riferic~ ·~- sY:ctiri_daţ~ )pfer~sărif -vasculiti<Se a
nervorun,i;,:, .: / . . ;': ;, ... : ·.. ; : . ' .· ' e,'.• . i:'.w/.::.:::'., ,:::.,/_( >::, . . , ,· . · ,: : .·_.. · .
suidiţate $9iizc;rin~urală ~ afc~tatca per9?pfj_~i 1~eiiţtji/ft~cvenţ~Ie înalte~ · · .
e
Afectare4SNC~. ·;
- .
. :' . , .
.··,1< .·> .: .
. .
~: tulburări tJepresive ~i cog11iţiye uşoa.re ~ cel trtat fre.cyenttip d.e-~feftare a SNC. ·
-vasculita'SNC . , .•. - ·'· :.-:• .. · ·,.: ,.':.
... ·. . . . . . •·:, ·
:·
- mal~~i~ scÎ~rbză mtHtipţă-Hk~ · ,
·
·
•
v~sa
··:i :•··
Simlfomul limfoptoliferativ
.
_
, .
Paci~nţii cu SS surit ex:puş1 unui risc de 11 :~ 7 ori rnai mare pentru dezvoltarea
unu{ .lirnfcim mal.ign:-- cornpaâ1tiv cu subiecţii sănătoşi.
•.
157
;
Li mfoamele cu celule B, eXpdmârtd .îgr,,,f JA,7cîţ8P,l~~fui1;; stllif ~e tip',MALT••
(mucosat„associated Iymph omas, denvate . •din :::Hrrtfoc iţ~:;_
ş(.firrt.ftj~n,e.)~_tf.uze:· .,
cu celulă B mare (rezultate din transformare limfocitelor,.iriargţoale). Li.mfopr.olif~răriltf
sunt localizate predilect în glandele salivare şi ganglionii cei:VfoalL .: ·.·: _": ~ · .- ·_. · ., · ..
lvfanifestările non-organ specifice includ : astet{fr( .fitită,: Sirtipt~rtiâtologi~ ;i
t#wgj~â)e.t
fibromialgică.
Explorări· paraclinice
Explorarea !tematologică: anemie moderată de tip
anemie hemolitică cu test Coombs pozitiv, leucopenie,
.
normocitat normocrom;
limfopenie
şi
rareori
trombocitopenie.
VSH accelerată contrastează cu nive]ul nonnal al proteinei C-reactive.
Investigaţiile
imunologice sunt caracteristice:
- atc. Antifosfolipidici
- atc. organ-specifici:
- hipergamaglobulinemie
- crioglobuJinemie mixtă tip H
- factor reumatoid prezent - 100% din
cazun
- C4
antimitocondria}i,
anticelulă parietală
antitireoglobulină,
antiduct
salivar,
antifibră muscl:!Iară netedă.
scăzut
- AAN de tip
gastrică,
pătat
- anti-Ro
şi
anti-La;
Pot fi consemnate şi alterări biologice caracteristice afectării extraglandulare:
-:- creşteri ale fosfatazei alcaline, transaminazelor şi amilazelor salivare şi pancreatice;
:._ hipopotasemie, acidoză hipercloremică, hipostenurie, retenţie azotată progresivă.
Teste de explorare a secreţiei exocrine:
,
Testul Schirmer - evaluează secreţia glandelor lacrimale - prin măşurarea­
distanţei umectate pe o hărtie de filtru menţinută timp de 5 minute în sacul conjunctival
inferior. Testul este pozitiv când umezirea este mai redusă de 5 mm.
- Coloraţia roz Bengal sau lisamină verde· - identifică _kerato-cbnjunctivita
sicca prin fixarea colorantului la nivelul ariilor bulbare şi conjunctivale afectaţe~ Testul
permite scorificarea ariilor epiteliale afectate (scor ocular SICCA).
:·
- Testul ruperii filmului lacrimal - se reaHzea~ă- cu fluoresceină,· ţ1ri!}~ri'nd
apariţia zonelor non-fluorescente al~ filrnu]ui _lacrit11âl; :ţµperea: rapidă:: .a:;· .fiJ:rnutui'
lacrimal confirmă existenţa anomaliilor· straiului· mudini,c: sau lipidic~ Testul' perm~te
identificarea ariilor lezionale corneerte ·şi scarificarea acestora.·
.
158
~--«> ~-c..-~ __ _,,,,,_
~"'•••-•-
--- ____ .,_ ~-"'"
_,,P ~--•"
M - • • -~
nivelul ghindelor salivare· şi niăs_uratea>tirriptifuf: de·: ap~riff~. i:: ~:c~sţujţ/în;::::d~vi~t~ă
bucală după administrare. La pacieriţi(cuBS_, captarea şi exţrţţi~ st1iltdit.tii:nuâţe,/cJ\iaf
absente. . .
_
. • . _.
. _ ·.. _ . . : _· .:· •, ..
:•> · •: ,. ::./. ··: \i:·
- Bi~p~da . glandelor salivare ;minore ·· ·reprezintă ..~c,standar~#J-· 4e' ·: i:ittf:(i ·f11 .
diagnosticul sindromi~lui 1.SJogten." Practicată la.nivelul glandelor salivare fr1ici ăJe· buze·i ·
inferioare, biopsia e apreciată ca pozitivă când, pe o suprafaţă de 4nim2 ~ sunt
identificate mai mult de l focus limfocitar - aglomerare a minim 50 1imfodte~ ·Metoda
are cea mai înaltă specificitate şi sensibilitate. Prezenţa unor structuri similare ceritrHor
germinativi este predictivă pentru dezvoltarea limfoamelor.
:/.> .:
~>>
Sindromul Sjogren secundar sau asociat
Sindromul Sjogren se poate asocia în evo1uţia altor afecţiuni cu patogenie
cum sunt: poliartrita reumatoidă, LES:i scleroza sistemică,
po1i/dermatomiozita, poliarterita nodoasă, boala mixtă de ţesut conjunctiv, ciroza biliară
autoimună
primitivă şi tiroidita autoimună.
Afecţiunile reumatologice menţionate au manifestări similare
sindromului sicca impunând certificarea histopatologîcă şi imunologică.
apariţia
SS,
• Diagnostic pozitiv
.
Criteriile Colegiului American de Reumatologie şi Sjogren's IntemationaJ
Collaborative Clinical Alliance (ACR-SICCA), din 2012 - 3 domenii.
Criterii de excludere - infecţie VHC, istoric de iradiere a regiunii cervîcaie,
SIDA, limfom, sarcoidoză, amiloidoză, uti1izarea de droguri anticolinergice.
Diagnosticul pozitiv este fonnuJat în prezenţa. oricăror 2 din cele 3 domenii:
anti-Ro{SSA) fil/sau anti-La(SSB) prezenţi
1. Imunologic
Ş!,!!
factor reumatoid pozitiv si titru AAN > 1:320
H. Histopatologic
biposie de glande· salivare minore - sialadenită
- mai muit de un focus
2
limfocitar / 4 mm de tesut 2Jandular.
dovezi obiective - scor ocular SICCA 2: 3
lirefocitică multifocală
III. Prezenta
Keratoconjunctivitei sicca
,
• Diagnostic diferenţial se impune cu:
Xerostomie fără SS
persoane vâstnice, utilizarea de drogurî anticolinergice,: :
antidepresive, diuretice, neuroleptice, antihipertensiy~,: dµpă
radioterapia cervico„facială, cauză psihogenă;/uriele itifecţ1 i
virale
Xeroftalmie
ss
·
· · :,
fără Sdr~ .Stevens-Johnson, .' .conjunc,ţîvite(bJ~fâtitt(:\;;ţ'tSriîct.
droguri,
arsuri;
' alterctrea: :·.. :.fuhbtiiL > ':'giănde'Jor:.'.
lacrimale/ochiului.
· ·
., · ,· •·
l\ifărireă
infecţii virale, sarcoidoză, amiloidoză, hiperlipoproteinemie,
zahar.at, pancreatita cronică, ciroza hepatică,
acromegalia+- hipofuncţi~ gonadică
glandelor
parotide fată SS
Infe~ţiâ.-
diabet
mv ::·
poate :· asocia sindrom s1cca, tumefierea parotidelor,
adenopatii, dar lipsesc a11ticorpii anti-Ro sau anti-La.
Evolitie şÎ~î:oii,ostfo
. . . . • i. < .. ·
.·-: ,, ., · . E{'oluţia;:.~st,e' cr911ică,, .. î?.::·g_ţnera1
.b~nign,~/:exceptând
6
serie de' afectări
exirt:~t;f:::::::~W~faţt?rf;?e t1·~gnJ;i1.flt~1;;11;~lfa ·. .• •.· ~ixtă
••
:.;i~.: · Miveluril~ scăzuhiăhtC4<:
'
••.
·•••'
••'
•.
r
,
Tratarrtent ·
Vizează terapia simptomatică:. a· . afe:c:tătilor. :-. glâhdulare
imunosupresoare a unor tipuri de interesare extragfandulară şi implică.:
şi
ierapi_a.
• menJinerea igienei cavităţii hi1.cale şi ochilor, interzicerea fumatului, consumului de
alcool, a unor medicamente cu potenţial antisecretc>r (antidepresive triciclice, JMAO,
benzodiazepine, anticolinergice, Pblocante, antihistaminice), ingestia frecventă a
lichidelor, utilizarea gumei de mestecat fără zahăr.
• administrarea lacrimilor artificiale, stimularea
secreţiei
lacrimale prin topice cu
derivaţi de AMPc - 3-izobutil-l-metiI-xantină - pot controla manifestările xeroftalmiei.
În cazuri severe poate fi necesară tarsorafia laterală parţială, c'auterizări şi transplant de
cornee.
• stimularea secreţiei salivare prin administrarea pilocarpinei hidroclorid.e (Saragen) 5mg de 4 ori pe zi, per os. Alt agent colinergic cu activitate agonistă muscarinică este
cevimeline hidroclorid. Administrat î'n doză de 30 mg de trei ori pe zi, cevimeline
controlează simptom.ele asociate sindromului sicca.
•
în afectarea articulară şi musculară se obţin efecte favorabile Ia administrarea de
AINS; cazurile refractare răspund la antimalarice de shiteză -- hidroxiclorochin. în doze
de 200-400mg/zi cu :sau. fără.. GC în doze: scăzute.
·
d~
admlnistarea :gluc.oco,:tţc.o/zilor(qţJ,.:;•ît1 . _do,z:~
-o„s.~Tmg/kg/zi ,;est.e. f~L;~rv~tă
cazurilor de .ss Cll ·g,lomemlpne(tiţţ pţîe•utnqpatie: :iµterstiţială,.: n.e.ur.9plţtie.,.::vasc4liţf:()'
o
:!te::;:
::~e:1:eh!{§f
j
;
{:;i
i
;
Jt~tz::;PM:ili~thiJ.~duc;'
t
i
i~ubL
para.mettHpr. cHnî9f
•
a
suMe.ctţvi şi· 9ţ,·iecti~( (fo~t . •Schitrner.;'.-VŞFI, ·, ;debi,t 'sali.\~ar);_ Smit
comuni7aţ~ir,e.zµlţate/~v~î-~biI~ şiîn\1J~_ui-9p~ţi_~::~e~ţ~ţiyă. ~~yeţiţ/i_ ··. :, ...•. ': _: ,: :;:: ;_ '• : _·
. _ _•. )i: :#ituxi;if(lq;~ ~µţicţ,tpf 111pnhc l9~?li;_ chimeţic,J ,,ţlllti:CD.2:0~: şibelimumab, anticorpi
monocJpnşJL: :uinaµi:.:;şijt,i~B)\FF-/(I3\teIJ .âcti\ii,id~g' fa'.ctbrY,_·_. rţp~ezintă o variantă
terap~·utică de.:acţuâlitilte, ;9artfse adresea..ză·prolÎfet~rHHiţlfocjte]or B.:: _
_ _•
· . Jnter}eroru1l a,.ş~t1 clovţdit eficient î11 ;ameHqrarea simptpniatologţei sindromulid
s icca, re~~•Gând şi aspectul histopatologic. d~
. înfiltrare:' limfoc.itară a: glande lor salivare •.
.
160
..
.
'
\:.'
.,
'.
:
.',
,
.
.
,
Capitolu/X
SPONDILARTRITE
Termenul de spondHartrite defineşte~ un grup de afecţiuni inflamatorii
articuiare, având un profil genetic, clinic şi· evolutiv distinct fată de poliartrita
reumatoidă.
artrita
Afocţiu.nile care compun
psoriazică,
artritele
grnpul spondilartritelor sunt: spondilita anchilozant4.
reactive, artritele enteropatice1 spondilartritele
nediferenţiate.
Există
consens în:
utilizarea termenului de spondi/artrită pentru definirea bolii
fată de poliartrita reumatoidă, colagenoze. etc;
şi
pentru .distincţia
•- utilizarea tennenului de artrită reactivă. în locul celui de sindrom sau boală
Reiter;
- identificarea a 5 categorii de afecţiuni: spondilita anchilozantă, artrita
psoriazică,
artrita
reactivă,
artritele din
bolile inflamatorii intestinale,
ţ~ondilartrite nediferenţiate.
Caracteristici comune ale grupului spondilartrite!or:
~
pattem tipic de artrită
periferică - asimetrică,
afectând predominant membrele
inferioare;
•
absenţa
nodulilor subcutanaţi şi a altor manifestări extraarticulare caracteristice
poliartritei reumatoide;
•
"suprapunerea"
manifestărilor
extraarticulare caracteristice grupului ( ex:
uveită anterioară);
•
•
afectarea inflamatorie a entezelor (entezite);
absenţa factorului reumatoid;
161
•
tendinţă la sacroiliită - obiectivată imagistic - radiologic' sau rezonanţă.
magnetică nucleară;
• agregare familială semnificativă;
•
162
asocierea cu HLA-B27.
Spondilartrite
SPONDILITA ANCIDLOZANTl
Definiţie
Spondilita anchilozantă (SA) este o afecţiune inflamatorie cronică sistemică,
afectează predilect articulaţiile sacroiliace şi scheletul axial, asociind interesare
articulară periferică şi manifestări extraarticulare precum: uveită anterioară, fibroză
pulmonară a lobilor superiori, insuficienţă aortică, afectare neurologică şi renală.
Afecţiunea este unanim acceptată ca prototip al familiei spondilartritelor.
care
Epidemiologie
PrevalenJa bolii:
- este puternic corelată cu cea a HLA-B27, 90% din populaţia albă cu SA
exprimă fenotipul HLA-B27 pozitiv şi I - 2% din· adulţii HLA-B27 pozitivi dezvoltă
afecţiune-a;
variază la populaţia albă în funcţie de arealul geografic.
Afecţiunea este mult mai comună în rândul descendenţilor HLA-B27 pozitivi
de grad I ai pacienţilor cu SA şi HLA-B27 prezent, istoricul familial de SA fiind un
important factor de risc pentru boală.
.
.
Vârsta debutului se situează în decadele a doua sau a treia, iar sexul masculin
este mai frecvent afectat - raport B : F - 3 : 1. Evoluţia bolii este mai severă la sexu]
-
masculin.
,
~tiopatoMgenie.
. . . ..,
. .
.c: .
_
. . .
. • •
ecamsme1e patogenice 1mp11ca part1c1parea. 1actor11or genetici, imuno1og1c1 şt
de mediu:
►
Factorii genetici
Markerul genetic caracteristic SA este HLA-B27, fiind prezent la 80-98% din
spondiliticii de rasă albă, în contrast cu numai 8% la populaţia generală.
Asocierea între SA şi HLA-B27 este explicată de rolul celulei T CD8+ - care
recunoaşte o se1f-peptidă prezentată de HLA-B27. Peptidele endogene sau/şi exogene
sunt „oferite'' limfocitelelor T CD8+ de către molecula :HLA-B2i de pe suprafaţa
celulelor prezentatoare de antigen.
Studiile familiale au relevat însă că alături de HLA-B27, există o contribuţie
adiţională a factorilor genetici. La gemenii monozigoţi concordanţa pentru boală este de
63% până la 75% în contrast cu doar 12,5% la dizigoţi, rată care se dublează însă la
gemenii dizigoţi HLA-B27 pozitivi. Aceste observaţii sugerează intervenţia factorilor
de mediu, fără a neglija posibile candidate din clasele HLA I şi II, ca şi a unor gene
non-CMH.
►
Factorii de mediu
Nivelurile serice crescute ale anticorpilor IgG şi IgA anti-polizaharide
aparţinând Klebsiella pneumoniae identificate la bolnavii cu SA reprezintă un argument
pentru intervenţia factorilor de mediu.
Există ipoteza peptidelor artritogenice ca trigger în patogenia SA şi a artritelor
reactive.
163
A fost sugerat că reac/ia mediată imun împotriva bacteriilor intestinale
intervine în patogenia SA, constatare argumentată de corelaţia între SA şi fonne
subclinice ale bolilor inflamatorii intestinale - colita ulcerativă şi boala Croim.
►
Factorii imullologici
.
În SA există un profil citokinic specific. În sângele periferic al bolnavilor ca şi
al subiecţilor sănătoşi l-Il.A-B27 pozitivi - s-au identificat niveluri mai reduse ale
limfocitelor T s.ecretante de Th~a şi interferon y (IFNy) - comparativ cu subiecţii
HLA-B27 negativi.
·
Consţatatea ·unei supraexprim~i a TNFa la pacienţii cu SA - confinnă rolul
îNFa în cascada citokinelor implicate în inflamaţie, explicând şi efectul terapeutic al
blocanţilor T.NFa în controlul anomaliilor limfocitelor Th I.
·
Anatomi~ patologică
Leziunea caracteristică în spondilita anchilozantă este entezita. Entezele sunt
zonele de inserţie ale tendoanelor, ligamentelor, capsulei sau fasciilor la nivelul osului.
Fibrocartilajul entezal est~ ţinta predilectă a ripostei imune, ca de altfel şi cartîhţjul
situat Ia interfaţa cu osul.
·
La nivelul
reprezentate de:
ariiculaţiilor
apariţia •subcondrală
sacro-iliace modificările histopatologice sunt
a unui ţesut de granulaţie - ce determina iniţial modificări
.Ia nivelul osului ilîac şi apoi a cartilajului sacrat;
-
înlocuirea progresivă a marginilor articulare afectate printT-un ţesut de
regenaraie cu evolutie către osificare şi anchiloză articulară;
expresia radiologică prin eroziuni corticale, condensări subcondrale,
pseudo]ărgirea spaţiului articular şi, în evoluţie, anchiloza articulară.
La nivelul coloanei vertebrale, leziunile se traduc prin:
.
al
existenta ţesutufoj de granulaţie la joncţiunea dintre inelul fibros
discului
cartilaginos şi corpul vertebral;
distrugeri ale fibrelor ţnelului fibros, cu apariţia sindesmofitelor prin osificare
cicatriceală;
-
ap~riţia punţilor osoa~e intervertebrale care realizează aspectul radiologic de
,,coloană de bambus";
eroziuni ale unghiului anterior şi ale marginii anterioare ale corpului vertebralidentificate radiologic ca semnul lui Romanus, respectiv vertebre „pătrate".
La nivelul articula/iilor periferice se constată prezenţa panusului „ ce erodează
şi distruge cartilajul articular, cu osificare ulterioară.
.
Pe piese de biopsie şi necropsice examinate comparativ - a fost demonstrată
distructivă şi transformarea mixoidă subcondrală - ca alterări precoce în
sacroiliită. Structurile tisulare adiacente articulaţiei afectate sunt sediul cicatricilor
fibroase şi al fonnării unui nou cartilaj; în timp, cartilajul original şi cel nou fonnat vor
fi înlocuite de anchiloză.
Studiile de rezonanţă magnetică au permis identificarea unor leziuni precoce de
osteită, cu edem al măduvei osoase, la interfaţa os-cartilaj - leziuni care corespund fazei
acute a inflamaţiei.
sinovita
164
Spondilartrite
Se apreciază că leziunile histopatologice in SA se constituie secvenţial, prin
trei etape:
·
inflamaţia - responsabilă de · eroziuni ale cartilajului şi afectarea osului
subcondral;
procesul reparator - caracterizat prin apariţia ţesutu]ui fibros;
-
osţficarea structurilor fibroase, cu constituirea sindesmofitelor caracteristice
bolii.
anterioară acută
Ulleita
se traduce histopatologic prin exudat abundent în
camera anterioară şi precipitate keratice non-granulomatoase.
Leziunile valvulare aortice constau în inflamaţia rădăcinii aortei, dilatarea
inelului valvular, îngroşarea cuspelor valvulare, deplasarea caudală a cuspelor prin
fibroză.
Tablou elinit '
Manifestări
clinice la debut
► Durerea lombară -
-
cu caracter inflamator este prima manifestare:
localizată în regiunea fesieră, cu
unilaterală şi intennite.ntă, ulterior
µ-adiere alternantă, ,,în basculă", initial
devine persistentă şi bilaterală, extinsa în
toată regiunea lombo-sacrată;
redoarea
descrisă
ca
senzaţie
de rigiditate, de
„înţepenire''
c.are apare matinal,
sau în· perioadele de inactivitate, se ameliorează la mobilizare şi la
administrarea A.1NS;
·
în evoluţie, durerea lombară şi redoarea devin penna~ente şi persistente.
► Durerea toracică - este mai intensă nocturn, accentuată de tuse, strănut, cu iradieri
pe traiectul nervilor intercost.ali, până Ia nivelul articulaţiilor manubriostemale şi
costostemale.
► Entezopatiile sunt responsabile de talalgii tenace - prin fasciită p1antară şi tendinită
achiliană, dureri Ja niveJul tuberozităţilor ischiatice, trohanteriene, tibiale, la joncţiunile
costostemaţe şi manubriostemale.
► Afectarea articulaţiilor periferice, frecvent a articulaţiilor centurilor pelvine,
şi tibiotarsiene, uneori asociind epanşament sinovial redus, şi mai rar a
articulaţiilor mici ale mâinilor!' contribuie la agravarea deficitului funcţional.
·
genunchilor
► Manifestări exţraşeheletke
-
Afectarea oculară constă în uveită acută anterioară.
rareori inaugurală, în 25-40% din pacienţi în evoluţia bolii, cu HLA-B27
pozitivi (95%);
manifestata prin dureri oculare unilaterale, fotofobie„ lăcrimare, congestie
oculară;
survine în atacuri, uneori recurente şi alternând la ambii ochi;
se vindecă de obicei fără sechele; sinechiile anterioare şi/sau posterioare - pot
detennina glaucom secundar şi cataractă - apar în cazuri refractare.
► Manifestările
generale constau în fatigabilitate, scădere ponderală, subfebrilităţi -
prezente de la debut sau însoţind episoadele de activitate ale bolii.
165
Manifestări
clinice în perioada de stare
Afectarea axială în SA în forma clasică, ascendentă este precedată de afectarea
sacroilîacă şi co~tinuată cu cea lombară, dorsală şi cervicală. Foarte rar, progresia
afectării vertebrale este descendentă, când primele, manifestări sunt cervicale~
Pentru formă ascendentă, sunt caracteristice: ,
STADIU
I. SACROILIAC
SIMPTO'MTOME
dureri gluteale, uni sau
bilaterale, cu iradiere
"în bascul«', redoare
matinală
II. LOMBAR
dureri lombare,redoare
progresivă lombară
EXAlv.IEN OBIECTIV
- sensibilitate la palparea articulaţiilor
sacro iliace;
- dureri provocate la presiunea pe
spinele
iliace
anterosuperioare
(manevra Eriksen);
dureri la presiunea pe sacru (manevra
Illouz - Coste);
„
dureri reproduse Ja hiperextensia
coapselor.
- recti1inizarea coloanei lombare;
- contractură paravertebrală lombară;
„
IJI. DORSAL
IV. CERVICAL
dureri toracice, toracoabdominale,
costostemaie şi
manubriostemale,
dispnee- explicată prin
rigidizare toracică.
dureri cervicale,
limitare progresivă a
mobilităţii segmentului
cervical
sensibilitate la
percuţia
apofizelor
spinoase;
- limitare algică a mobilităţii
segmentului Jombar pentru mişcările în
plan fronta1 şi sagital :._ cu creştere
progresivă a distanţei degete-sol şi
pozitivare a testului Schober.
- accentuarea cifozei toracale
- diminuare progresivă a diferenţei
iqspil,"-expir a circumferinţei toracice
măsurate
la nivelul
spaţiului
IV
intercostal - indice cirtometrie;
- fixarea în flexie a coloanei cervicale;
- creşteri progresive a distanţelor:
menton-stem, occiput-perete, urecheumăr.
În final, se realizează aspectul sau postura de ,~chior", definitorie semiologic
pentru SA.
În perioada de stare persistă manifestările entezopatice, se accentuează cele
generale şi sunt.frecvente cele oculare.
► ~restări extra.schele~!e
Afectarea cardiovasculară poate
-
166
.
fi
silenţioasă clinic Ji
include:
aortită ascendentă, insuficienţă aortică valvulară - incompetenţa valvulară
este consecinţa dilatării inelului aortic,a îngroşării şi scurtării cuspelor;
Spondilartrite
progresia lentă a leziunilor determină insuficienţă cardiacă, cu indicaţie de
protezare;
tulburările de conducere atrio-ventriculară- bloc AV de grade diferite, până la
bloc complet, având drept cauză o arterită oh/iterativă la nivelul nodulului
atrio-ventricular;
cardiomegalia, pericardita - manifestări rare.
Afectarea pulmonară este o manifestare tardivă şi constă înfibroză progresivă
bilaterală, uneori chistică~ în lobii pulmonari superiori ce pot deveni sediul unei
posibile colonizări secundare cu Aspergillus.
Tabloul clinic constă în dispnee progresivă, tuse, spute hemoptoice,
fatigabilitate marcată.
Examinarea CT de
evidenţia îngroşarea
înaltă rezoluţie
septuri1or interlobulare, a
(HRCT - high resolution CT) poate
pereţilor
bronhiilor şi a pleurei.
Afectarea neurologică constă în:
-
subluxaţii
atlanto-axiale şi atlanto-occipitale - cu sau
fără
-
fracturi vertebrale, frecvent la nivel cervical,
-
accidentelor;
sindromul de coadă de cal- cu dureri, hipo/anestezie, incontinenţă sfincteriană,
anestezie perineală - consecinţa aderenţelor arahnoide şi procesului de
--
spondilodiscită aseptică
semne de compresie
medulară;
după
traume minore sau în unna
arahnoidită;
- se dezvoltă mediotoracic şi cervical putând detem1ina
leziuni distructive discovertebrale (leziunile „Andersson") - asimptpmatice sau
generatoare de cifoze şi semne neurologîce.
·
renală constă în nefropatia cu depozite de lgA la pacienţii cu
niveluri serice înalte de IgA. Aceştia prezintă proteinurie şi microhematurie, rareori
deteriorări ale funcţiei renale.
Amiloidoza secundară (tip AA) apare tardiv şi este responsabilă de un
prognostic nefavorabil al funcţiei renale.
Afectarea
Osteoporoza este
consecinţa
reducerii
mobilităţii
axiale, a defectelor de
mineralizare şi accentuează riscul fracturilor vertebrale, non-vertebra.le şi al
complfoatiilor neurologice.
Explorări
-
-
paraclinice
fara specificitate pentru spondilita anchilozantă;
determinarea reactanţilor de fază acută - VSH şi proteina C-reactivă - ale
căror niveluri crescute sunt identificate în timpu] episoadelor de activitate;
anemia normocitară, nonnocromă moderată depistată frecvent, mai ales în
fonnele active;
decelarea HLA-B27 la 90-98% din pacienţii cu SA subliniază riscu] pantru
boală.
Lichiduluj sinovial are un profil inflamator nespecific .
.;
Explorări
►
imagistice
Radiografia cmwenţională
167
• articulaţiile sacroiliace
- sacroiliita - modificare radiologică caracteristică
afecţiunii,de obicei simetrică, fiind datorate. interesării zonei sinoviale articulare din 2/3
inferioare ca rezultat al condritei inflamatorii şi osteitei osului subcondral. Eroziunile şi
scleroza subcondrală interesează predilect versantul iliac.
Este utilizată gradarea sacroiliitei - În acord cu criteriile New York:
gradul O- normal;
- gradul 1 - suspiciune, fără modificări radiologice specifice;
gradu] 2 - sacroiliită minimă: contururi osoase estompate
prin resorbţie
osoasă subcondrală - cu pseudolărgire şi discretă scleroză;
gradul 3 - sacroiliită moderată, osteocondensare prin osteoscleroza versanţilor
articulari care au margini zimţate, în „timbru poştal";
gradul 4 - anchiloză: dispariţia spaţiului ·articular cu fuziune completă prin
punţi osoase a celor doi versanţi articulari.
Fig. 1. Aspect radiologic în spondilita anchilozantă - sacroiliită
• joncţiunea dorsolombară şi a coloana dorsală - osificări incomplete - ca mici
spicuii între corpii vertebrali, la nivel Tl 1-Tl 2 şi Ll-L2, sindesmofite prin osificare
subligamentară completă şi calcificarea zonei periferice ale inelu]ui fibros discal;
• coloana lombară - aspect pătrat al corpilor vertebrali, sindesmo.fite laterale şi
mediane, cu osificare lîgamentară - realizând aspectul de „şină de tramvai";
• coloană cervicală - rectilinizare, sindesmofite; în fazele avansate ale bolii, aspectul
radiologic caracteristic este cel de „coloană de bambus" prin generalizarea
sindesmofitelor care realizează punţi osoase intervertebrale, cu afectare de articulaţii
interapofizare, evoluând spre
anchiloză; tabloul este completat de calcificarea
ligamentului interspinos, conferind un aspect de „şină de tramvai cu.fir electric";
• articulaţiile coxofemurale - coxită - îngustare simetrică, concentrică a spaţiului
articular, neregularităţi şi scleroză la nivelul osului subcondral, osteofitoză marginală,
anchiloză.
168
Spondilartrite
Fig. 2.
Modificări
de spondilită anchilozantă.
►
Tomografia computerizată este mai sensibilă în .depistarea precoce a
sacroiliitei - pentru cazurile în care radiografia standard a articulaţiilor sacroiliace nu
detectează modificări specifice. Relaţiile obţinute sunt fidele în privinţa modificărilor
osoase cum sunt eroziunile.
► Rezonanţa magnetică cu contrast are cea mai înaltă sensibilitate în
identificarea modificărilor precoce a alterărilor structurale la nivel sacroiliac.
► Scintigrafia articulară utilizează izotopi de techneţiu sau stronţiu care se
fixează electiv pe ariile afectate inflamator. Scintigrafia cantitativă sacroiliacă este o
variantă tehnică mai sensibi1ă în depistarea modificărilor precoce.
Alte
explorări vizează
diagnosticul
afectărilor
viscerale
şi/sau complicaţiile
SA:
electrocardiograma standard şi înregistrarea Holter ECG - identifică
tulburările de conducere atrio-ventriculară;
examenul oftalmologic - pentru identificarea uveitei anterioare acute;
radiografia toracică standard, HRCT şi explorarea spirometrică - sunt utile în
diagnosticul fibrozei pulmonare şi al alterărilor funcţiilor ventilatorii;
ecografia cardiacă pentru detectarea incompetenţei valvulare aortice şi a aortei
ascendente;
- tomografia computerizată şi examenul IRM ale coloanei vertebrale - sunt
esenţiale în identificarea fracturilor vertebrale infraradiologice, stenozelor spinale,
diverticulilor tecaJi sau arahnoidieni asociaţi sindromului de coadă de cal;
- examenul de urină, dozările proteinelor urinare, ale produşilor de retenţie
azotată, puncţia biopsie-renală şi aspiraţia percutană a grăsimii subcutanate
abdominale - confirmă nefropatia cu lgA, alterările funcţiei renale, respectiv
ami]oidoza secundară.
169
· Reumatologie
Diagnostic pozitiv
Criteriile New York modificate sunt utile cu precădere în stadiile avansate,
definirea precoce a boliifiind u1tul din dezavantajele acestui sistem de diagnostic.
Tabel I
Criteriile New York modificate (1981}
I. lombalgie datând de minim 3 luni, ameliorată de exerciţii şi neinfluenţată de
repaus;
2. limitarea mobilităţii coloanei lombare în planurile sagital şi frontal;
3. diminuarea expansiunii toracice - comparativ cu valorile no~ale funcţie de
vârstă şi sex;
4. sacroiliită bilaterală de gradele 2-4;
5. sacroi.liită unilaterală de gradele 3-4.
..
♦ Spondilita anchilozantă este definită - când există:
sacroiliită unilaterală de grad 3-4 sau bilaterală de gradul
2-4;
şi
- oricare criteriu clinic.
În 2009 au fost validate noile criterii de clasificare, acestea eliminând
dezavantajul criteriilor New York modificate şi anume definirea precoce a bolii.
Criteriile ASAS „ Assessment of SpondyloArthritis international Society 2009 - pentru SpA cu debut axial
aplicabile pacienţilor cu durere lombarăjoasă datând de cel puţin 3 luni, vârstă <
45 de ani
Sacmiliită identificată imagistic
HLA-B27 prezent
QIUS
plus
cel puţin una din caracteristicile
SAU cel putin două din caracteristicile
spondi1artrite1or
spondilartritelor
Criteriile ASAS - Assessment of SpondyloArthritis international Society 2009 - pentru SpA cu debut periferic
Atrita sau dactilita sau entezita
Plus minim 1 dintre:
-
Psoriazis
Boala inflamatorie intestinala
Istoric de infectie
-
Entezita
-
Dactîlita
-
HLA-B27pozitiv
-
Boala inflamatorie
-
Uveita anterioara
Sacroiliita (Rx sau MRl)
-
Caracteristicile spondilartritelor
durerea lombară inflamatorie
170
sau 2 dintre:
-
Artrita
intestinala
Istoric familial pentru SpA
Sacroiliită identificată
-
imai?istic
artrită
entezită
inflamaţie
activă
Ia nivelul
sacroiliace, identificată prin
examinare IRM, înalt sugestivă pentru
dactiHtă
sacroiliită asociată
articulaţiilor
spondilartritelor
Spo11dilartrite
uveită anterioară
psoriazis
boală inflamtorie
intestinală
Crohn/colită ulcerativă
§fil!
-
boală
- sacroiliită definită conform criteriilor
New York modificate
răspuns favorabil la AINS
istoric familial de spondîlartrită
HLA„B27 pozitiv
CRP 1a valori crescute*
* CRP la valori crescute este considerată o
numai in contextul prezenţei lombalgiei cronice
Durerea lombară inflamatorie este
următoarele 5 criterii:
definită
caracteristică
a spondilartritelor
când sunt reunite cel puţin 4 din
vârstă
-
de debut sub 40 de ani;
durere lombară datând de minim 3 luni;
debut insidios;
ameliorare la exerciţii;
absenţa ameliorării la repaus;
durere nocturnă cu ameliorare după trezire.
Diagnosticul pozitiv trebuie completat cu evaluarea obligatorie a activităţă şi
boHi, factorii de prognostic, răspunsul 1a tratament.
Activitatea bolii se apreciază prin scorul chestionarului BASDAI - Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activizy Index, care însumează rezultatele· aprecierilor
pe scala vizuală analogă VAS (visual analogue scale).
Severitatea bolii este apreciată prin disabilîtatea funcţională şi modificările
structura1e - scor BASRI (Bath Ankylosing Spondylitis Radiographic Index).
Evaluarea funcJionalr.'i se realizează prin indexurile BA SFI (Bath Ankylosing
Spondylitis Functional Index) sau BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Measure
Index) definit ca o combinaţie metrologică a mobilităţii coloanei, în diverse.le segmente
severităţi
şi funcţionalitatea coxofemurală.
stadiul
stadiul
preradiologic
radiolog'ic
SA DEFL'lITĂ
durere lombară
IRM - sacroiliitl activă
durere lombară
RX
•
•
sacroiliită
sindesmofit
l'l,,._
flllP'
5 - 10
d ebut
Fig. 3. Probabilitatea de spondilită anchilozantă
la un pacient cu durere lombară de tip inflamator
1
171
Evoluţie.
Complicafii
. Spondilita anchilozantă are o evoluţie discontinuă, cu episoade de activitate şi
de remisiune, ce se succed, de obicei, pe parcursul a două decade de viaţă sau decid
progresia rapidă spre deformări ireversibile într-un timp.relativ scurt (de 1..:2 ani).
Evoluţia bolii depinde de: vârsta de debut, sexul; gradul de activitate, de
severitate, afectarea coxofemurală şi incidenţa complicaţiilor viscerale. Afectarea
organică „ uveita anterioară, tulburările de conducere atrio-ventriculară, incompetenţa
aortică, nefropatia IgA, fibroza pulmonară, amiloidoza renală secw1dară - este acceptată
ca fl1când parte din tabloul clinic al bolii în diferite etape evolutive. ·
Fracturile vertebrale, subluxaţiile atlanto-axiale -şi atl~to-occipitale, ~indromul
de coadă de cal cu expresie neurologică severă surit complicaţii ale sporidilitei
anchilozante.
.
'
.
Complicaţiile iatrogene survin frecvent datorită necesarului crescut sau/şi
prelungit de antiinflamatoare nonsteroidiene sau a medicamentelor remisive.
Prognostic
Este decis de gradul deteriorării structuraie şi al disabilitătii funcţionale şi de
ritmul progresiei acestor parametri. Se apreciază că afectarea articulaţiHor
coxofemurale este singund parametn1 care se asocieaza consistent cu un prognostic
nefavorabil.
Parametrii care
identifică
riscul de
evoluţie nefavorabilă
afectarea articulaţiilor coxofemurale;
VSH mai mare de 30 mm/h;
-
lipsă
sunt:
·
de răspuns la administrarea AINS;
limitarea mobilităţii coloanei lombare;
- oligoartrită;
-- debut sub 16 ani.
Absenţa oricăruia dintre
tendinţa de evoluţie moderată..
factori pe parcursul primilor doi ani de bo~1~ semnifică
Tratament
Obiectivul terapeutic principal este reprezentat. de maximizarea pe tennen lung
a calităţii vieţii pacientului ·prin controlul simptomelor de boală, prevenţia distrucţiei
structurale şi prezervarea sau normalizarea includerii sociale a pacientului. Tratamentul
optim necesită o combinaţie de modalităţi farmacologice şi non-farmacologice.
► Terapia farmacologică utilizează medicamente din clase
influenţează durerea, redoarea şi ideai reuşesc să blocheze procesul
implicit să stopeze distructiîle structurale şi evoluţia spre anchil?ză·
•
diferite care
inflamator şi
AntiinjlamaJoarele nonsteroidiene (AJNS)
AINS, atât cele neselective cât şi cele COX-2 selective - coxibi - reprezintă
prima linie de intervenţie terapeutică la pacienţii cu AS. Influenţează rapid şi
semnificativ simptomele, mai ales cele axiale. Ameliorarea substanţială a durerii
lombare la 48 ore de Ia administrarea AlNS sau rebound-ul simptomelor la sistarea
terapiei - reprezintă unul din criteriile propuse pentru definirea durerii lombare de tip
inflamator.
172
Riscurile iatrogene cardiovasculare, gastrointestinale şi renale trebuiesc luate în
considerare la prescrierea AINS.
Exemple de posologie a AINS neselective sunt: diclofenac - 75-100-12515~zi; pirJxicam -20mgf~; meloxicam-7,5,-ISmg/zi; ketoprofon- lOOmg/zi.
-J e/?_p~ n.-u~~\J;C:!. ·
• .IJroguyue antireumatumale modificatoar~ ale bolii (D1JtlARDs - disease
o
modifying antirlteumatic drugs) -1J1ethotrexat, Sulfasalazină
Suifasalazina (SSZ) ~ este un dimer al sulfapiridinei
şi
acidului 5 acetilsalicilic
(5-ASA), care este clivată de· bacteriile intestinale: sulfapiridina este absorbită, 5-ASA
este remanentă în mediul colonie, exercitându-şi efectul terapeutic în ~olile inflamatorii
intestinale.
Nu există date care să confirme eficienţa SSZ pentru formele axiale de boală. În
doze cresc~toare - cu testarea tolerantei şi a eficacităţii - pornind de la l ,Sg/24 ore până
la doze niaximale de 3g/24 ore, poate fi considerată o optiune de intervenţie în fonnele
cu manifestări articulare periferice.
Efectele adverse ce pot apare în cursul terapiei cu SSZ, de tipul sindrom
Stevens•Johnson, hepatotoxicitate, alterări hematologice, impun monitorizare strictă a
pacienţilor.
· În ceea ce priveşte Methotrexatul, nu au fost demonstrate beneficii în controlul
simptomatologiei, al inflamaţiei şi nici în stoparea progresiei radiologice.
Glucocorticoizii au valonre terapeutică numai în cazul administrărilor intraarticulară şi
la nivelul ~nteţe]pr, utilizarea acestora în formle doar ·cu mamfestarf axiale nefiind
susţinută de dovezi evidente.
·
Terapia biologică
lnfliximab - anticorp monoclonal împotriva TNFa, intervine prin blocarea TNFa,
determinând o îmbunătăţire a parametrilor clinici, biologici şi funcţionali. Se
administrea7A în perfuzii a 5mg/kgcorp în săptămânile O, 2 şi 6 apoi la 8 săptămâni.
•
Etanercept - receptori solubili ai TNFa - blochea.ză TNFa plasmatic liber. Se
administrează subcutanat, 50 mg/săptămână şi prezintă un palier de eficienţă notabil,
sub aspectul ameliorării parametrilor de activitate şi funcţionalitate ai afecţiunii.
Adalimumab este un anticorp monocJonal împotriva 'INFa complet umanizat. Se
administrează subcutanat - 40 mg o dată la fiecare două săptămâni. S-a dovedit a fi
primul antagonist TNFa cu eficacitate clinică la pacienţii cu forme axiale precoce,
preradiologi~e de SA.
Efectele adverse specifice agentilor biologici constau în:
dezordini hematologice: anemie, pancitopenie;
stări infecţioase cu evoluţie septicemică, tuberculoză activă;
agravarea insuficientei cardiace;
malignitate, mai ales Iimfoame maligne;
afecţiuni dernielinizate, neuropatie;
producţia de autoanticorpi şi ripostă autoimună;
reacţii de hipersensibilitate în cursul administrării.
Astfel de manifestări impun precauţii la selecţia candidaţilor, cu anamneză
riguroasă {antecedente bacilare), efectuarea IDR Ia 2 u.ppd sau a testului QuantiFERON
TB Gold, radiografia pulmonară, monitorizare hematologică (preterapeutic şi în cursul
173
administrării),
supravegherea· afectării limfatice (adenopatii periferice, mediastinale,
abdominale, afectare splenică, hepatică).
►
Terapia rmcală are ca obiective
prevenţia
sau reducerea sechelelor fimcţionale axiale,
creşterea mobilităţii prin exercitii fizice regulate.
Nu se substituie celei
fannacologice ci doar are efect comp!em,entar.
Educa/ia pacienJilor începe din momentul diagnosticului, pacienţii fiind
·despre potenţialul invalîdant al afecţiunii. Se propun scheme terapeutice
optime, se asigură complia.rtţa pacienţilor care trebuie convinşi de utilitatea exercitiutui
informaţi
fizic controlat, continuu şi se selectează modalitatea adecvată de terapie flzicală,
fonnei şi stadiului bolii.
Kinetoterapia este indispensabilă şi constă în exerciţii fizice cu rol de tonifiere
a musculaturii paravertebrale şi abdominale şi exerciţii respiratorii. Bolnavilor H se
recomandă şi practicarea înotului, tenisului, cu evitarea traumatismelor, în afara
episoadelor evolutive de boală.
Terapia cu agenţi fizici are indicaţii limitate în SA. Pot fi utile: electroterapia unde scurte, curenţi galvanici, curenţi interferenţiali, mecanoterapia (masaj,
ultrasunete).
adaptată
►
Terapia chirurgicală
Se adresează stadiilor invalidante ale bolii, asociind complicaţii cum sunt:
axiale a segmentelelor toracolombare - cifoză , subluxaţii atlantoaxiale şi
atlantooccipitale - cu indicaţie de spondilodeză, fracturi şi dislocări vertebra1e,
anchiloza şoldului - cu indicaţie de protezare, stenoze spinale.
diformităţi
174
Spm;dilartrite
Algoritmul de tratament al spondilitei anchilozante - recomandat de experţii
EULAR (European League Against Rheumatism) şi cei AS.AS (Assessmen'ts in
Ankylosis Spondylitis Working Group) - este redat în rep1·ezentarea grafică de
mai jos.
[?=~~ ~Ială
C
:
[ '
J
: -
afectare
AIN~=
periferică
==•-.. J
-
J
[ ~~~??~ORTI~~ ~~~R~~-~ 7
[ ~=
I
::
r
,
WM
CsuLFASAW1NÂ
="~~~ÂNr• TNFu ·:~
=~>~~aP1e
flzlcali
~= ==JI
•
=: ~~~~~-c~~~~a= =•= ::=
:. .J
175
ARTRITA REACTIVĂ
Definite
Artrita reactivă este definită ca afecţiune ce apare după un interval de 1-4
săptămâni de la o infecţie cu poartă de intrare enterală sau uro-genitală, la pacienţi cu
HLA-B27 prezent.
Istoric
Sindromul Reiter a fost descris în 1916 ca triadă clinică; artri~ uretrită
nongo,np~o~ică şi conjunctivită. În 1969, Ahvonen propune denumirea de artrită
reactivă pentru sindromul Reiter.
Epidemiologie
Incidenţa
şi
prevalenţa
artritelor reactive prezintă o mare variabilitate
.
geografică şi etnică, fără diferenţe între sexe.
Relaţia HLA~B27 / artrite reactive a
fost deceJată ia 50 „ 80% din pacienţii cu
artritelor. reactive urmează un pattem de distribuţie
epidemiologică în funcţie de variabilitatea etnică a HLA--B27.
sindrom Reiter.
Prevalenţa
Etiopatogenie
JntervenJia genetică este susţinută de;
-
rolul HLA„B27 în privinţa relaţiei gazdă-bacterie;
reducerea nivelurilor sinoviale de IFNy la pacienţii HţA-B27 pozitivi ·ce
-
deficienţe înnăscute
susţine răspunsul
defoctuos în elimnarea infecţiei;
ale TLR4 (toll Hkt: receptor 4) şi NOD 2.
Factorii infecjioşi:
cu poartă de intrare enterală: Salmonella,
Shigella Jlexneri, Yersinia
enterocolitica, Campylohacter jejuni şi fetus - care traversează bariera mucoasei
tractului gastrointestinal şi ale căror componente bacteriene devin rezidente în
articulaţii - probabil succesiv unui pasaj circulant facilitat de fagocite.
- cu poartă de intrare genitală: Chlamydia trachomatis şi Ureaplasma urealytica.
-
În funcţie de poarta de intrare, bacteriile acţionează prin mecanisme patogenice
diferite:
Chlamydia trachomatis detennină inflamaţia articulară prin:
-
prezenţa
macromoleculelor bacteriene, ce nu sunt viabile intraarticular;
interacţiunea cu macromoleculele celulei TLR (toil-like receptors) prm
clearance ineficient al agentului patogen secundar imunîtăţii deficitare a gazdei;
- deficienţa producţiei citokinice de tip Th l cu scăderea sinovială a INFa şi
IFNy în contrast cu creşterea nivelurilor de IL-1 O;
- implicarea populaţiilor celulare de tip CD4+, CD8+ şi celulelor dendritice
derivate din monocite-celule prezentatoare de antigen;
- exprimarea populaţiilor CD8+ restricţionate HLA-B27 Ia nivel articular;
- participarea epitopilor limfocitelor T CD4+ în procesul de recunoaştere a.
peptidelor artritogene;
1
177
- abilitatea peptidelor de recunoaştere a unor serovariante bacteriene cu potenţial
de reactivitate încnicişată;
- rolul celulelor dendritice în producţia de TNFa.
Shigella - bacterie considerată o condiţie etiologică mai
rară, la 7%
din
artritele reaGtive:
-
·'
formrie clinice de boală cu evoluţie biândă:
asociere variabilă cu HLA·B2 7.
determină
În lichidul sinovial şi pe specimenele de biopsie articulară din artritele reactive
au fost identifica.te imunohistologic şi fragmente bacteriene de· SalmoneUa; nu există
date concludente despre incidenţa ca trigger artritogen al infecţiei salmonelozice.
Tablou clinic
Debut.prin„ manifestări genitourinare sau digestive decelate anamnestic cu una
până Ia trei săptămâni anterior apariţiei simptomatologiei clinice:
uretrită: polakiurie, usturimi mîcţionale, secreţii mucoide cu edem al meatului
µretral, exprimată mai ales la sexul masculin; uneori poate fi inaparentă sau asociată cu:
„
prostatită, orhiepididimită, c-istită hemoragică autorezolutivă;
\9
~
cervlcită, salpingită,
piurie aseptică la sexul feminin;
sindrom diareic - tranzit accelerat, dureri colicative abdominale.
Afectarea aroculară
• redoarea articulară şi inialgiile ca simptome inaugurale;
ca
m,ono sau oligoartrită :
interesare electivă a genunchilor şi a gleznelor, rareori a articulaţiilor
radiocarpiene;
fenomene inflamatorii reduse, dominante de redoarea şi deJ1citul motor;
genunchi cu epanşament voluminos;
asimetria afectării articulare;
-- caracter aditiv şijix.
• entewpatiile - frecvente, localîzate la:
- nivelul inserţiilor tendonului lui Achi1e, aponevrozei plantare - determină
ta/algii;
inserţiile
tendinoase la nivelul degetelor sunt afectate inflamator, conferind
aspectul de deget „în cârnat'';
rar interesate entezopatic articulaţiile simfizei pubiene, manubrîostemale,
coxofemurale, scapulohumerale, sternoclaviculare, coatelor.
Uneori, o manifestare precoce este lombalgia joasă, accentuată în repaus şi
ameliorată de exerciţiu, cu iradiere fesieră şi pe coapse, care traduce, în plan clinic,
sacro iliita.
o afectarea axială exprimată prin: dureri toracice, dureri şi limitare progresivă a
mobilităţii segmentelor lombar şi cervical prin proces entezitic.
Manifestări
extraarticulare
• Afectarea cuianeomucoasă
frecventă şi caracteristică: balanită circinată,
foarte rar vulvită circinată; .
178
eroziuni
şi ulceraţii
perimeatice;
Spondilartrite
evoluJie independentă de cea a artritei.
Keratodermia b/enno"hagică apare la 15% din pacienţii şi se caracterizează
prin:
leziuni hiperkeratozice palmo-plantare şi periunghiale;
debut tardiv, la 4-6 săptămâni de la debutul uretritei, sub fonna unor papule sau
vezicule ce confluează şi devin ulterior hiperkeratozice, nodulare;
poate fi implicată şi pielea scalpului şi a trunchiului - asemănător macroscopic
psoriazisului pustulos.
Alte tipuri lezionale pot fi:
leziuni unghia/e, cu acumulări keratozice subunghia1e şi detaşare a unghiei;
ulceraţii orale, indolore, mici;
eritem nodos - asociat frecvent infecţiei cu Yersinia.
-
• Afectarea genito-urinară
- episod infecţios inaugural, dar uretrita poate persista
bolii.
şi
în perioada de stare a
• Afectarea digestivă
sindromu] diareic în cazul infecţiilor cu poartă de intrare enterală sau
- asimptomatică - leziuni inflamatorii intestinale latente, obiectivate îleocolonoscopic.
•
Afectarea oculară
conjunctivită, arsuri, usturimi oculare, lăcrimare, congestie conjunctivală,
rareori fotofobie, chemozis, secreţii purulente, cu evoluţie limitată Ja 5-7 zile,
fiind citate însă cazuri de persistenţă. până la 6 luni;
uveita... asociată prezenţei HLA-B27;
atacuri acute unilatera1e, autorezolutive, recurente, uneori afectând alternativ
ambii ochi, cu durată de 2„4 luni;
irita: durere oculară, lăcrimare, fotofobie, congestie oculară, hemoragii
· (compartimentul ocular anterior), cataractă, glaucom, vitrită, leziuni retiniene
(compartimentu] ocular posterior).
• Afectarea cardiacă
- tulburări de conducere, cel mai frecvent bloc atrioventricu1ar de gradul l, cu
progresie posibilă către blocuri de grad înalt;
insuficienţa aortică apare după l 0-15 ani de la debutul artritei, de obicei la
pacienţii HLA-B27 pozitivi; frecvent asimptomatică, regurgitarea aortică fiind
depistată ecografic.
• Alte manifestări
- neuropatii periferice, nefropatia glomerulară cu depozite IgA, ami1oidoza
renală, tromboflebite, livedo reticularis, erupţii purpurice, colita colagenă.
• Artrita
reactivă
caracterizează
la pacienJii cu sindromul
imunodeflcienţei
umane dobândite se
prin:
uretrită, uveită, dactilită ce sunt violente şi inaugurale;
afectare articulară
defonnare;
poJi„ sau
oligoartritică
de tip aditiv cu
tendinţa
spre
179
răspuns nefavorabil la AINS, se indică sulfasalazina, derivaţii de acid retinoic,
iar imunosupresoarele sunt de evitat.
Explorări
-
paraclinice:
VSH accelerată;
niveluri crescute ale proteinei C reactive;
leucocitoză cu neutrofilie;
complement seric crescut;
anemie nonnocromă, normocitară;
absenţa constantă a/actorului reumatoid şi a anticorpilor antinucleari;
HU -B27 identificat în 60-70 % din cazuri.
Pentru obiectivarea trigger-uluţ infecţios artritogen sunt necesare:
• culturi din secreţia uretrală sau vaginală, uroculturi - pentru identificarea
Chlamydiei;
• testarea serologică în dinamică a titrurilor anticorpilor împotriva bacteriilor
specifice (Chlamydia, Yersinia, Campylobacter);
• coproculturi - ce pot identifica infecţii enterale cu Salmonella, Shigella - care
însă sunt de obicei negative la momentul dÎagnosticului artritei.
Examenul lichidului sinovial
confinnă diagnosticul etiologic prin identificarea ADN sau ARN bacteriene
prin PCR (polymerase chain reaction), PCR-RT sau prin hibridizare;
- prezenţa celulelor Reiter - polimorfonucleare neutrofile fagocitate de
mononucleare, însă fără specificitate în formele cronice si recurente.
Examenul liistopatologic
Biopsia sinovială este echivocă, fără particularităţi ale pattem-ului de
inflamaţie, cu excepţia prezenţei celu1e1or Reiter sau a peptidelor bacteriene cu
rezidenţă sinovială identificate prin examinare imunohistochimică.
Explorările
imagistice
• · Examinarea radiologică
- tumefierea părţilor moi periarticulare;
te1~dinţa la proliferare osoasă în situsul inflamator: calcaneu, trohanter,
tuberozitate ischiatică, tuberozitate tibială, calcificări şi osificări tendinoase;
absenţa eroziunilor şi a pensăriJor articulare. ,
Fig. 1. Aspect radiografic în artrita
reactivă - osteofitoză calcaneeană,
periostită.
180
•
Sacroiliita
10-15% în stadiile iniţiale ale bolii;
la 70% din cazurile cronice, recurente;
iniţial unilaterală, ulterior devine bilaterală;
sindesmofitoza asimetrică, cu aspect grosolan, mai ales în segmentele distal al
coloanei dorsale şi cel lombar superior. ···
-
obiectivată
Rezonanţa magnetică individualizează
entezite]e, spondilodiscita
şi
sacroiliita
în stadiile infraradiolor:,ice.
1
Ultrasonografia identifică precoce anomaliile entezelor inflamate şi
articulare; metodă neinvazivă, accesibilă, ce poate fi decisivă pentru
diagnostic, mai ales 1a debutul entezitelor.
epanşamentele
Scintigrafia
preferată
evidenţiază
uitrasonografia, ca
captarea radioizotopului la sediuf entezelor, fiind însă
metodă
mai
accesibilă
tehnic,
neinvazivă, sensibilă şi
reproductibilă.
Tomografia computerizată :fumizează informaţii decisive în cazurile de
sacroiliită nedefinită radiologic.
Sunt identificate eroziunile versanţilor articulari.
Alte explorări
Precizarea haplotipului HLA-B27 nu este obligatorie, în schimb, identificarea
acestuia la pacienţi cu suspiciune de spondiloartropatie, reprezintă unul din criteriile de
diagnostic în -(rariantete ESSG şi Amor.
Ecografia cardiacă şi EKG sunt utile pentru identificarea afectării cardiace Ia
pacienţii asimptomatici.
·
Examenul oftalmologic confirmă conjunctivita sau uveita şi monitorizează
posibilele afectări severe ale polului posterior ocular.
Diagnostic pozitiv
Stabi1irea diagnosticului de
artrită reactivă
se
realizează
în confonnitate cu
criteriile de clasificare ESSG:
►
Durere inflamatorie spinală sau sinovită asimetrică, predominant la nivelul
►
şi
membrelor inferioare;
unul sau mai multe din
•
•
următoarele
criterii:
spondilită anchilozan~ artrit.~
psoriazică, artrită reactivă, uveită acută, colită ulcerativă, boală Crohn;
diagnostic de colită ulcerativă, boală Crohn;
·
istoric familial (rude de gradul I sau II) de:
•
uretrită sau cervicită non-gonococică sau diaree
cu o lună;
o
durere fesieră ,, în
acută
- precedând artrita
basculă"
• entezopatie - ex : talalgie
• sacroiliită- bilateral~ (gradul 2-4)* sau unilaterală (gradul 3-4)*
*pe scala radiologică: O= normal, 1= probabil, 2= mini~al, 3= moderat, 4= anchiloză.
Diagnosticul pozitiv este confinnat când scorni
manifestărilor depăşeşte
6
sau când sunt reunite un criteriu iniţial ESSG şi unul specific.
181
,
Pentru artritele reactive, sunt considerate drept manifestări specifice:
- dactilita „ degetele „în cârnat";
entezopatia;
uretrita, cervicita sau diareea acută precedând cu o lună artrita.
În privinţa parametrilor esenţiali de evaluare a criteriilor - cel mai specific este
aspectul de deget „ în cârnaf', iar cel mai sensibil este durerea lombară de tip
inflamator.
·
·
Diagnosticul diferential se impune mai ales cu artrita
articulare din artritele induse de cristale sau boala Beh9et.
psoriazică,
sindroamele
Evoluţie„
însă
Prognostic
Evoluţia este ondulantă, cu episoade repetitive de artrit~ întrerupte de acalmii,
cu lombosacralgii şi talalgii persistente. Aceasta este modalitatea evolutivă
comună.
Factorii de prognostic cu valoare
debut sunt:
predictivă negativă
în primii doi ani de la
-- . artrita coxofemurală;
- VSH > 30 mm/h;
- limitarea mobilităţii coloanei lombare;
-
deget „în cârnat";
oligoartrită;
debut la vârstă :5 16 ani;
eficienţă redusă a antiinflamatoarelor nonsteroidi~ne.
Se
apreciază că prezenţa
la debut a mai mult de 3 factori se
asociază
cu o
evoluţie nefavorabilă.
Etiologia infecţiei-trigger artritogenice poate influenţa prognosticul:
- infecţia cu Yersinia are tendinţă auto limitată, în general fără recurenţe;
- Salmonella poate determina tot spectrul de posibilităţi evolutive -- totuşi,
jumătate din pacienţi au o evoluţie favorabilă;
~- Shige!/a determină afectare articulară moderată, blândă;
- Chlamydia predispune la evoluţie cronică la 70% din pacienţii cu uretrită.
Prezenţa sau absenţa HLA-B27 nu pare a influenţa decisiv tendinţa evolutivă.
Tratament
fA.lr>tCAp,;;
Obiectivele terapeutice/sunt:
►
•
•
controlul durerii şi disabilităţii;
tratamentul infecţiei;
•
intervenţiile ţerapeutice
11
controlul manifestărilor extraarticulare.
patogenice;
Controlul durerii şi disahilităJii
1
Administrarea antiirrflamatoarelor nonsteroidiene: terapii discontinue, de
scurtă durată în
episoadele algice, individualizând alegerea AINS în funcţie de
182
Spondilartrite
toleranţă, răspuns terapeutic şi de riscul reacţiilor adverse: di~lofenac - 50-100 mg/24h,
naproxen - 500-750 mg/24h.
.
Utilizarea coxibilor - inhibitori selectivi COX-2 - poate fi avantajoasă sub
aspectul siguranţei gastrointestinale. Se poate asocia citoprotecţîa gastrică sau
administrarea profilactică a inhibitorilor de pompă de protoni.
►
Tratament,,/ infec/iei - util când infecţia este documentată
.
- Infecţia cu Chlamydia trachomatis în faza acută se trateaaza c.u : tetraciclină 2g/24h; doxiciclină - 100 mg/24h; claritromicină - 1 g/24h. Azitromicina poate fi
eficientă ca alternativă; tratamentul se administrează simultan la partenerii cuplului.
- infecţia cu Salmonella, Shigella, Yersinia, beneficiază de administrarea
chinoJonelor - ciprofloxacin 1 g/24h poate avea un efect favorabil.
Durata optimă a terapiei antibacteriene este de 10-14 zile, prelungirea acesteia
nu aduce beneficii terapeutice.
► Interve11Jiile terapeutice patogenice includ - DMARD's (disease-modifying
antirheumatic drugs ).
Sulfasalazina - eficientă în artritele periferice;
reaJizeaz.ă o
ameliorare durabilă;
manifestările axiale nu sunt influenţate;
-
doza utilă terapeutic 2-3 g/zi, în funcţie de instalarea efectului, urmată de
scadere lent progresivă şi stoparea administrării în absenţa unui răspuns
terapeutic după 4 luni de tratament;
-
reacţii
necesită
•-
-
supraveghere hematologică şi
hepatică lunară;
adverse: citopenia, erupţia tegumentară sau
intoleranţa digestivă.
Methotre.xatul
indicat în artritele reactive severe, potenţial evolutive, refractare la terapiile
convenţionale de primă intenţie;
administrarea este cea intennitentă, ,,clasică" - low dose puise therapy, iniţiată
cu 2,5 mg/săptămână şi creştere progresivă cu 2,5 mg pe săptămână până la I5-
-
20 mg/săptămână;
efectele adverse - hematologice, hepatice, pulmonare pot impune stoparea
terapiei;
-
eficienţă redusă.
Glucocorticoizii
administrare intraarticulară, alternativ cu AINS pe cale generală, folosind:
triamcinolon acetonid, dexametazon hexacetonid, metilprednisoJon acetat. S-a
încercat şi infiltrarea giucocorticoizilor în zonele entezelor; există însă riscul
rupturilor tendinoase, relativ frecvente în cazul tendonului lui Achile.
►
Controlul manifestărilor extraarticulare
Conjunctivita - terapie locală cu antibiotice; uveita anterioară - adminstrare
urgentă, locală, a glucocorticoizilor şi midriaticelor. Uveita posterioară - terapia
biologică anti TNFa..
Afectarea cutanată „ glucocorticoizi topici, creme kerato1itice - remit
keratodenna blennorrhagica; în cazurile refractare: retinoiiii, fotochemoterapia PUVA
sau chiar methotrexatul - detennină rezoluţia leziunilor.
183
·Afectarea cardiacă qecesită abordări_ terapeutice intervenţioniste - protezare
valvulară în cazul incompetJntei ·valvulare aortice şi cardiostimulare permanentă în
cazul blocului atrioventriculai complet, simptomatic.
Alternative terapeutice
A fost evaluată eficienţa terapiei biologice cu TNFa la pacienţii cu artrită
reactivă, justificată în cazurile cu evoluţie severă, refractară, mai ales de tip axial,
mizând pe intervenţia patogenică asemănătoare ce1ei din spondilita anchilozantă.
O indicaţie posibilă a terapiei biologice este uveita, fiind comunicate rezultate
favorabile.
184
CapltoliilX
ARTRITA PSORIAZICĂ
Defmiţie
Artrita psoriazică (APs) este o· afecţiune inflamatorie articulară din grupul
spondilartritelor, asociată psoriazisului, caracterizată de absenţa fact~rului reumatoid.
Istoric
Primul caz de artrită a fost descris Ia un pacient cu psoriazis în 1818, Wriga1it
fiind cel ce propune în 1959 tennenul de artrită psoriazică. în 1973, acesta pulbică
primul set de criterii de clasificare.
Epidemiologie
Datele epidemiologice relevă o prevalenţă a psoriazisului la populatia generală
cuprinsă între O, 1% şi 2,8%, afecţiunea fiind înregistrată însă la 2, 7-7% din bolnavii cu
artrită. în timp ce prevalenţa artritei la populaţia generală e apreciată la 2- 3%, proporţia
acesteia la pacienţii cu psoriazis ajunge de 1a 7% până la 42%.
Etiopatogenie
În determinismul APs, sunt implicaţi factori genetici, de mediu şi imunologici.
► Fa.ctorii genetici
Participarea genetică în inducerea psoriazisului este argumentată de agregarea
familială a bolii, cu prevalenţă crescută la rudele de gradul I şi
gemenii monozigoţi faţă de dizigoţi- 67- 72% vs 15 - 30%.
cu concordanţă înaltă la
,
Anumite antigene de histocompatibilitate sunt prezente cu o frecventă crescută,
astfel:
-
HLA-B27, HLA-B7 - la cei cu psoriazis şi potenţial de dezvoltare a artritei;
HLA-DR7 - la cei cu psoriazis şi artrită;
antigene implicate şi în expresia clinică a bolii:
• .HLA-B3 7, B3 8 -· în afectare periferică;
• DR4 - în fonna mutilantă, erozivă;
• HLA-B38; B39 - în forma axială.
Există şi o genă candidată strict în determinismul artritei, nu şi ar psoriazisului
1
cutanat, aceasta fiind situată pe cromozomu) 3q - Jocusul SLC 12A8.
Alte gene implicate sunt fără apartenenţă la MHC:·
- gena CARD 15 de pe cromozomul l 6q;
implicarea CARD15, ivllCA A9, SLCl2 A8; ·
cromozomul 17q, ce are 2 regiuni cu gene care codifică pentru psoriazis şi/sau
Aps;,
- rolul alelelor complexului major de histocompatibilitate de Ja nivelul
cromozomului 6p pentru expres~a fenotipică;
- genă candidată strict în determinismul artritei, la nivelul cromozomului 3q,
locusul SLC 12A8.
Penetranţa
genelor implicate este redusă sau cel mult moderată, în relaţie şi cu
genitorul care transmite boala, fiind înregistrată mai ales o transmitere patemă.
► Factorii de mediu - există o cauzalitate între infecţiile virale şi bacteriene în
inducerea sau/şi exacerbarea afecţiunii:
185
streptococul ~ hemolitic de tip A este agentul infectios cu rolul de· trigger,
persistenţa superantigenelor streptococice duce la recrutarea şi stimularea limfocitelor
Tcross-reactive;
- . proteina „M a streptococului P hemolitic de ·tip A, serotip 6, se comportă
particular datorită similitudinii structurale cu_· keratîna cutanată; ,,cuplurile,, simt:
peptidele 149 şi 150 ale proteinei M6 şi keratinâ K18, peptidele 145 şi 146 şi kerat~nele
K 14, 16, 17 din tegumentul nonnal;
- relaţia cu infecţia HIV poate fi argumentată prin frecvenţa mai crescută a
formelor cutanate extinse, severe la pacienţi infectaţi.
Factori exogeni, precum cei Jezionali - traumatici, inflamatori „ declanşează
eliberarea mastocitară de activatori ai precursorului IL-1 dţn_ l~eratînocite şi fibrobJaştii tegumentari cu eliberareaIL-1, cu acţiune complexă, proinflamatorie, prin intermediul
substanţei J>, produsă de fibra nervoasă periferică. Subsecvenţ substanţa P, ,,închide
cercul" proinflamator •~ prin producţie locală de citokine din familia 'TNFa, inclusiv IL1 - şi prin activare neurală.
► Factori imunologici
-
Rolul limfocitului T este important în
desfăşurarea
evenimentelor articulare,
fiind celula predominantă în ţesuturi. Raportul CD4+ / CD8+ este de 2/1, în sinovială
fiind inversat în favoarea CD8+ în lichidul sinovial şi în enteze.
Profilul citokinic de tip Th-1 (IL-1, IL-10, TNFa, etc) este regăsit şi în
sinovială, contrastând C1:J procentul scăzut de celule CD4+ din sângele periferic. Rolul
acestor citokine este important în perpetuarea reacţiilor imune la nivel tegumentar şi
sinovial.
.
Antigenul psoriazic este prezentat de către celulele dendritice, limfocitelor
CD4+, CPA fiind identificate în lichidul sinovial la pacienţi cu APs. Se produce
activarea limfocitului T, cu direcţionare spre pattern Th-1, care induce proliferarea
fibroblaştiior cutanaţi şi sinoviali, şi producţie de IL-1, IL-6 şi PDGF (plate!ed-derived
gro-wih factor).
·
Participarea celulei endoteliale se regăseşte în supraexprimarea moleculelor de
adeziune cum sunt E-selectina şi perechile moleculelor de adeziune - liganzi - ce
mediază
activarea limfocitelor şi adeziunea la endoteliul vascular în articulaţii.
Expansiunea microvasculară excesivă atât la nivel papilar dermic, cât şi în
sinoviala artritică psoriazică, este explicată de intervenţia unor factori de angiocreştere:
VEGF (vascular endothelîal growth factor), angiopoietinele 1 şi 2.
În lichidul sinovial se remarcă o creştere a nivelului matrixmetaloproteinazelor, ceea ce explică contribuţia acestora Ia degradarea cartilajului
articular. Rol important în degradarea cartilajului îl are osteoclastul matur.
Interrelaţiile celulare şi citokinice complexe cu implicarea celulei T, CPA~
sistemului monocit-macrofag, fibroblaştilor, celulelor endoteliale sunt incomplet
definite, dar par a urma tiparele comportamentului clasic, cu particularităţi dictate de
contextul genetic, de mediu şi expresia fenotipică de boală.
.Anatomie patologică
Aspectul histopatologic specific APs este entezita, care se poate asocia cu
sinovită, cu particularităţi distinctive faţă de sinovita reumatoidă:
neoforma/ii vasculare mai pronunfate;
leziuni vasculare cu edem endotelial şi infiltrate celulare parietale;
186
Spondilartrite
activarea şi stimularea marcată a fibroblaştilor, cu apariţie precoce a fibrozei
articulare şi ulterior a anchilozei;
- proliferarea sinovială mai puţin exprimată.
.
În evoluţia procesului patologic se produc leziuni erozive marginale, resorbţii
osoase şi fibroza spaţiului articular, la care se asociază şi periostita osifiantă.
Tablou clinic este· reprezentate de
afectările
articulare periferice, axiale,
entezale şi extraarticulare, în principal cutanate.
Afecţiunea debutează în decadele 3-4, cu distribuţie relativ egală pe sexe. Sunt
acceptate cinci tipuri de q~ctqre articulqră psoriazică (Moll si Wright):
l. Forma oligoaiticulară „ interesare inflamatorie la patru sau mai puţine sedii
articulare, cu distribuţie de manieră preponderent asimetrică;
2„ Forma poliarticulară - poliartrita psoriazică - are similitudîni cu poliartrita
}eumatoidă, cum sunt simetria şi predilecţia peniru interesarea articulaţiiior mici;
3. Forma cu afectare predominentă a articulaţiilor interfalangiene distale
(IFD) - reprezintă o posibilitate de debut sau evolutie particulară a APsi. care nu se
regăseşte
în cadrul poliartritei reumatoide;
4. Forma spondilartritică - asociază sacroiliita şi afectarea coloanei vertebrale
şi justifică încadrarea entităţii în grupul spondilartritelor. Sacroiliita este unilaterală,
afectarea bilaterală fiind deseori echivocă, discontinuă. Este simptomatică generând
durere spinală de tip inflamator, redoare şi deficit funcţional;
5. Forma multilantă - w..ră ca forma de debut, este forma extensiv-osteolitică a
falangelor - de obicei distale, a metacarpienelor şi metatarsienelor, care explică
aspectul telescopat al degetelor; se asociază deseori psoţiazisul1:1i extins şi formei
axiale.
Tabloul clinic ruticular poate fi completat de manifestări de tip entezopatic -
entezite - cu localizare achileană, la nivelul fasciei pla~tare responsabile de ta/algii sau de tip tenosinovită - dactilită.
··
Elemente care particularizează manifestările articulare in APs:
afectarea inie,:falangiană distală;
afectarea radiocubitocarplană, cu tendinţă spre anchiloză în poziţii vicioase
ale mâinii - ,,gheară", ,,padelă', cu „protejarea" articulaţiilor mari, rareori imobiiizate.
Afectări articulare rare: artrite temporomandibulare mutilante, osteoHtice;
spondiloartropatie cervicală cu evoluţie spre subluxaţie atlanto-axoidiană, s.imilară celei
din poliartritei reumatoide; acroosteoliză cu resorbţia falangei distale, în absenţa
-
semnelor de artrită.
Manifestări
extraarticularc
Leziunile cutanate psoriazice individualizează APs. Leziunea este placardu/
eritemato-scuamos, de mărimi variabile, cu margini nete, acoperit de scuame argintii
detaşabile (Fig. 6). Localizarea predilectă este în zonele de extensie articulară - coate,
genunchi - scalp, retroauricular, ombilical, presacrat, fesier, periunghial şi unghial.
Afectarea unghială constă în mici depresiuni - unghii „înţepate cu acuf', striuri,
neregularităţi ale reliefului, onicoliză.
Sub aspectul succesiunii evenimentelor cutanate şi articulare întâlnim
următoarele posibilităţi:
-
artritele preced afectarea cutanată;
-
manifestările
1
cutanate preced afectarea articulară;
187
-. afectările articulară şi cutanată sunt simultane;
nu există o relaţie fiirectă între severitatea Jeziunilor cutanate şi a , celor
articulare.
oculară
Afectarea
extraarticulare:
conjunctivită-
este una dintre cele mai
cu evoluţie favorabilă;
- mai frecventă la sexul masculin,
uveită anterioară
manifestări
frecvente
as<;>ciată
sacroiliitei
şi
HLA-B27, cu evoluţie recurentă;
-
episclerită;
keratoco11Junctivită sicca - în
.
Afectarea
în evoluţia bolii.
cadrul unui sindrom Sjogren ~ecundar.
cardiacă constă în aortită;; i~sufic;~~~ă aorticJ, cu apariţie tardivă
.·
)
-
Manifestări rare pot fi: fibroza pulmonară a lobilor suptjriori, nefropatia cu
depozite de IgA, amiloidoza renal~ miopatia, policondrita recidivanţă.
Explorări
paraclinice
Nu există teste biologice specifice, dar investigaţiile de laborator pot decela
cum sunt:
VSH accelerat mai frecvent în forma poliarticulară;
y globuline crescute, cu niveluri înalte ale imunoglobulinelor IgA;
complexe imune circulante crescute,·
absenţa/actorul reumatoid şi a anticorpilor antinucleari;
creşteri ale acidul uric seric consecinţa exacerbării catabolismului
nucleoproteinelor~ putând genera erori de diagnostic cu guta;
examenul. lichidului sinovial - prezintă celularitate bogată, prevalent
polimorfonucleare neutrofile, niveluri crescute ale complementului.
modificări
""'.'"
Explorări
imagistice
Bxamemd radiologic
pentru diagnosticul
identifică
elemente caracteristice APs
şi
importante
diferenţial:
- interesarea articulatiiJor interfa1angiene distale;
-- distribuţia asimetrică, absenţa osteoporozeijuxtaarticulare;
- eroziuni osoase marginale extinse şi neofom1are osoasă;
~ resorbţia falangelor distale (în artrita mutilantă);
- tendinţă la anchiloză;
- entezita;
- afectare sacroiliacă şi sindesmofitoză marginală şi paramarginală.
Artritele periferice psoriazice sunt definite radiologic de:
- distribuţie asimetric~ oligoarticulară;
- tendinţă la interesare interfalangiană distală, cu eroziuni şi chiar resorbţii ale falangei
distale;
,
- efilarea falangelor, metatarsienelor şi metacarpienelor;
- etalare „în cupă'' a extremităţilor proxima1e falangiene - realizând aspectul tipic de
,,toc in călimară'";
- osteoliză - predilect a metatarsienelor;
- grad redus de osteopenie şi osteoporoză.
188
Fig. 1. Osteoliză falangiană aspect de "toc în călimară".
Reacţia periostală
este un aspect caracteristic entezopatiei din artrita
psoriazică, se pot evidenţia proliferări osoase de tipu) osteofitozei subperiostale la nivel
calcaneean dar şi peridiafizar sau juxtaarticular.
Pentru cuantificarea modificărilor radiologice se folosesc mai multe scoruri, cel
mai utilizat în clinică fiind scorul Sharp- Van der Heijde modificat, conceput pentru a
urmări evoluţia radiologică a modificărilor articulare În poliartrita reumatoidă. În cazul
APs este modificat şi adaptat. Sunt evaluate eroziunile, îngustarea spaţiului articular,
subluxaJii/e, anchiloza, osteoliza şi aspectul de „toc în călimară".
-
Afectarea axială se exprimă prin două leziuni ce pot coexista:
sacroiliita - fără aspectele radiologice stadiale caracteristice spondilitei
anchilozante; poate fi absentă sau doar unilaterală, asimetrică şi uneori discontinuă;
- spondilita - sindesmofite marginale şi paramarginale, dispuse asimetric,
frecvent unilateral, cu aspect grosolan, osificări paraspina)e, tendinţă la anchiloză
cervicală:
Tomografia
computerizată
Este o metodă fiabilă care evidenţiază sacroiliita incipientă cu o sensibilitate
mai mare comparativ cu radiologia convenţională. Pot fi decelate precoce şi leziuni
osteolitice, osteofitice, nevizualizate radiologic, ca şi afectarea unor articulaţii cum sunt
cele manubriosternale, stemoclaviculare şi temporomandibulare.
Ultrasonografia Doppler color
articulară
sau a sediilor entezale este
identificarea inflamaţiei, a modificărilor la nivelul sinovialei, a
obiectivarea tenosinovitei şi entezitei achileene sau plantare.
utilă În
articulaţiei
şi
în
RezonanJa magnetică
ţesutul
Metoda are avantajul că poate detecta modificările în articulaţiile periferice,
periarticular şi structurile axiale într-un stadiu mai precoce faţă de metoda
radiologică.
189
Indexul PASI (psoriasis area and severiiy index)
Indexul PASI evaluează caracterele principale ale leziunilor cutanate în
psoriazis: eritem, infiltraţie, scuame - fiecare gradată pe o scară de la O la 4. Deşi este
folosit în .mod curent, indexul este limitat de sensibilitatea scazută la modificările pe
. - arii tegumentare mici.
Diagnostic pozitiv şi diferenţial
·"
.· Diagnosticul pozitiv se forrnuleză pe algoritmul de clasificare CASPAR 2006,
care are la bază un sistem de scorificare. .
Când însă pattem-ul _cutanat lipseşte, diagnosticul întâmpină dificultăţi:
- forma poliarticulară poate determina confuzie cu poliartrita reumatoidă „ însă
afectarea inter.falangiană distală, cea radiocubitocarpiană cu tendinţă evolutivă spre
anchiloză, pot fi concludente;
.
- /Qr_ma inte,falangiană distală poate coexista cu artroza mâinilor, cu topografie
similară însă cu profil radiologic distinct;
- . coexistenJa gutei cu artrita psoriazică nu este surprinzătoare, dat fiind
turnover-ul crescut al nucleoproteinelor în psoriazis, astfel că APs i se pot suprapune
episoade de artrită gutoasă, situaţie în care profilul biochimic particular şi decelarea
crist~lelor de urat monosodic în lichidul sinovial precizează diagnosticul complet.
-
-
Se
Artrita psoriazică are anumite particularităţi care o individualizează:
topografia afectării periferice;
dactilita, entezopatiile;
dete~inările axiale spondiloartritice particulare;
profil evolutiv adesea sever.
aplică pacienţilor
Algoritmul de clasificare CASPAR 2006
cu afectare inflamatorie articulară - periferică,
axială
sau
entezală.
Pentru formularea diagnosticului pozitiv este necesar un scor cumulativ 2: 3.
Manifestări
Scor
1. Psoriazis cutanat
a) Psoriazis curent
b) Istoric personal de psoriazis - date obţinute de la pacient, medic
de familie; dennatolog, reumatolog, personal medical calificat
c) Istoric familial de psoriazis - date obţinute de la pacient cu
privire la prezenţa afecţiunii la J'.lldele de grad I sau II
2~ Psoriazis ungheal - identificat clinic - onicoliză, aspect de "unghii
cu acul" (pitting), hipercheratoză
3. Factor reumatoid negativ - prin orice metodă de laborator (preferabil
ELISA sau nefelometrie) cu excepţia metodei Latex
4. Dactilită
2p
lp
Ip
Ip
înţepate
190
lp
1p
Ip
a) Dactilită curentă
b) Istoric personal de dactilită - observată şi documentată de
reumatolog
lp
5. Identificarea pe radiografiile convenţionale de mâini sau picioare a
neofonnării osoase juxta-articulare (excluzând osteofitele)
Evoluţia
- · este ondulantă, cu episoade de activitate şi remisiuni;
- în forma mutilantă, potenţialul distructiv al artritei este excesiv;
este defavorabilă la sexul masculin cu spondiloartrită, însă .cu un potenţial
funcţional convenabil în comparaţie cu spondilita anchitozantă;
asocierile - HLA-B27 şi HLA-DR7 sau HLA-DQw3 în absenţa HLA-DR7 prefigurează caracterul distructiv, deformant al Aps.
Activitatea de boală este definită prin prezenţa a cel puţin una din unnătoarele:
la mai mult de un sediu
• dactilită;
articular;
• lombalgie
cu
caracter
• entezită;
inflamator.
•
inflamaţie
Prognosticul evolutiv nesatisfăcător este stabilit pe prezent.a a ce)
puţin
una din
următoarele:
-- inflamaţie la cel puţin 5 sedii - distrucţie articulară
articulare
- istoric de terapie cu glucocorticoizi
-- dizabilitate marcată datorată
activităţii de boală
Riscul vital este crescut, mortalitatea datorându-se afecţiunilor cardiovasculare,
afecţiunilor respiratorii, tumorilor maligne, .afecţiuni1or iatrogene.
Tratament
Principalele ,,biective terapeutice sunt:
combaterea durerii
şi
inflamaţiei;
-
controlul
patogenic;
procesului
-
prevenirea
distracţiei şi
-
menţinerea
statusului funcţional
şi prevenţia
handicapului;
controlu) leziunilor cutanate.
defonnărilor articulare;
Combaterea durerii se realizează prin administrarea de antialgice precum
Paracetamol şi în cazuri refractare, Tramadol sau de excepţie derivaţi opioizi.
Combaterea inflama/iei -prin administrarea de antiinflamatoare
nonsteroidiene (AINS) neselective - indometacin, diclofenac, piroxicam, ketoprofen sau selective (coxibi - inhibjtori de COX-2 - celecoxib, etoricoxib). Unul din efectele
adverse particulare ale administrării de AlNS în APs este recrudescenţa manifestărilor
cutanate de psoriazis - prin intervenţia Jeucotrienelor care stimulează proliferarea
celulară.
Glucocorticoizii - ca terapie simptomatică în fonne severe de boală, dată fiind
posibilitatea
agravării
psoriazisului. Administrarea poate fi
sistemică,
în doze mici,
191
Reumatologie
-··--·· · · - · · · ---
---pâiiă-IaTnstaiarea··erecrutiif terapîeîreţnîsîve;
Inttaanicutara ·: ·âupă·oJ>regâfire·prealatiffl ·
a tegumentului, pentru a evita riscul infecţiei sau topică, pe leziunile cutanate.
Methotrexatul (MTX) - reprezintă terapia de prima intenţie în doze de 1O 25mg/săptămână; este eficient •-în tratamentul artritei .si psoriazisului cutanat. .Este
necesară. monitorizarea posibilelor reacţii adverse hepatice - fibroză, hepatocîtoliză sau hematologice. Se administrează întotdeauna în asociere cu Acidul folie
5mg/săptămână.
·
Sulfasalazina (SSZ) - _în doze de 2--3g/zi, pare a controla acceptabil formele
periferice de artrită, fiind ineficace sub aspect dennatologic.
·
Ciclosporina A (CsA) influenţează favorabil afectarea cutanată; în doze zilnice
de 3-Smg/kg poate controla fonnele poliarticulare, cu obligativitatea supravegherii
ef~or hemato ş!_,!!.efrotO?fJce, precum şi 2.,_ardiova~C_!l~re - higvrtensiune ~lă.
Asocierea CsA-lvffX poate controla artrita severă, non-responsivă sau cu
răspuns incomplet la administrarea de MTX cu menţinerea unui profil de siguranţă la
administrarea combinată.
Alternative terspeutice
Antimalaricele de sinteză pot avea un efect asupra inflamatiei articulare însă
pot exacerba leziunile ~utan.atsL~oriazice Ciclofosfamida şi azatioprina sunt variante
imunosupresoare în cazurile severe, cu m~rcat potenţial distructiv, intens active şi nonresponsive la terapia cu MTX.
Se poate recurge ia asocieri de rernisive MTX + SSZ sau Leflunomidă. / CsA.
Lejlunomida (LEF) - inhibă sinteza pirimidinică de novo prin acţiunea de
inhibitor al dihidroorotat - dehidrogenazei mitocondriale, implicată în sinteza
pirimidinelor. Utilizată în posologie de 20 mg/24h are indicaţie în APs şi :psoriazisul
cutanat şi un profil de siguranţă comparabil cu cel al MTX..
Terapia cu agenti biologici
lnjliximab - anticorpi monoclonali chimerici de tip IgG 1 „ în doze de 5mg/kgc
la O, 2, 6 şi apoi din 8 'în 8 săptămâni în asociere cu MTX 20mg/săptămâna.
Indicaţiile sunt ia cazurile non-responsive sau cu pierdere de răspuns la medicaţia
remisivă - DMARDs - (MTX, LEF, SSZ). Pierderea de răspuns !~ administrarea de
infliximab se asociază cu producţja de anticorpi îndreptaţi împotriva componentei
murinice a moleculei (HACA -- human antichimeric antibodies).
'in
secvenţe
Etanercept - receptor solubil exogen pentru TNFa, inactivează TNFa prin
legare durabilă. În administrare subcutanată, 50mg/săptămână determină o sensibilă
ameliorare a performanţelor articulare şi a scorului PASI. ·
Adalimumab este un anticorp monoclonal antiTNFa de origine în totalitate
umană. Administrat subcutanat 40mg/2săptămâni este eficient sub aspect articular şi
cutanat.
Prevenţia distrucţiei
articulare şi a handicapului
Sunt obiective terapeutice realizate simultan prin abordare patogenică precoce a
APs, completat.ă cu modalităţi nonfarmacologice: kinetoterapie, fizioterapie,
ergoterapie. Acestea se adaptează fonnei clinice şi stadiului evolutiv, după remiterea
episoadelor de activitate a bo1ii.
192
Spondiţartrite
Controlul .leziunilor cutanate se realizează prin intervenţie patogenică
comună asupra mecanismelor lezionale articulare şi cutanate dar şi prin abordare
dennatologică particulară.
Retinoizii - derivaţi
de sinteză ai vitaminei A, cum sunt Etetrinat, Acitretin administrate oral sau Tazarotene gel în administrare locală - pot produce ameliorări ale
psoriazisului.
Fotochemoterapia asociază metoxipsoralenul cu radiaţiile UV tip A - terapia
PUVA „ are efecte favorabile în psoriazis şi jnconstant asupra APs periferice, cu riscuri
cumulative toxice şi incidenţă crescută a cancerului de piele în terapia îndelungată.
Algoritm de tratament în artrita psoriazică
soriazică
Artrita
DMARD . . precoce
AINS :1: td . ocorticoizi
.MTX, LEF, SSZ, CsA
minim 2 D1\slARD pentru cel
puţin 12 săptămâni fiecare
persistenta activitiiJii - minim mia din:
•
inflamaţie
la mai mult de un sediu
articular
.
11
entezită
•
•
dactilită
lombalgie cu caracter inflamator
t
terapie
biologică
193
Capitolu/X
ARTRITE ENTEROPATICE
Definiţie
defineşte· afecţiunile caracterizate prin
coexistenta afectării intestinale şi musculoscheletale. Manifestările articulare din bolile
Tennenul de artrite enteropatice
inflamatorii intestinale (BII), reprezentate de colita ulcerativa şi boala Crohn sunt
considerate ca afecţiuni de referinţă ale artritelor enteropatice. Ele fac parte, alături de
artrita reactivă postenterală, din grupul spondiloartrite!or.
Manifestijrile articulare care apar în boala Whipple, boala celiacă, bypass-ul
intestinal - nu au tipar a.xial şi nici asociere cu HLA-B27, ele nefiînd clasificabîle în ·
grupul spondiloartritelor.
ARTRITELE DIN BOLILE Th'TLAl."1ATORil INTESTINALE
Sunt reprezentate de suferinţa articuiară periferică sau axială din boala Crohn
(BC) şi colita ulcerativă (CU). Au o prevalenţă de 10-25% ( mai :frecvente în boala'.
Crohn); artritele pot fi inauguraJe, în absenta oricăror semne enterale.
·
Etiopatogenie
Interven-pa genetică
Amprenta genetică definitorie pentru artrite~e din BII este HLA-B27,· ce se
asociază cu afectarea axială. Există particularităţi pentru artritele periferice de tip I, asociate cu JÎLA-B27, HLA- DR1, respectiv pentru cele de tip II-asociat(fcuHLA-B44.
•
Modelul genetic
constă
în
coexistenţa
genei majore dominante sau aditive cu
penetranţă redusă pentru colita ulcerativă, respecţiv - cu o genă majoră, regresivă; cu
penetranţă înaltă pentru BC - situata pe cromozomul 16q 12 - gena· CARD 15(caspaseactîvating recroitment domain l5)/NOD2 (nuclear oligomerization domain 2). ,Gena
CARD l 5/NOD2, afiliată superfamiliei Apaf l/Ced4 de regJatori ai apoptozei există Ia
50% din pacienţii cu boalăCrohn.
,'. 1 :. ,
În artritele enteropatice a fost semnalat cel mai înalt nivel al moleculelor
solubile apruţinând clasei I, HLA (sHLA-I) din întregul grup al spondîloarttîtelor;
sHLA-I sunt exprimate în ser şi lichide biologice, reprezintând marketi' şi/sau
modulatori ai răspunsului imun, cu funcţie- de inhibiţie a activităţii Iimfocjtelor T
_citotoxice (via apoptoză), a activităţii limfocitelor NK şi de blocare;a,anticorpiJor:anti
m~.
.
Este probabilă interventia formei moleculare noi a HLA-B27 - homodimerul
greu al '32 microglobulinei libere, care controlează dezvoltarea
inflamatorii multisistemice cu expresie articulară, intestinală, cutanată.
lanţului
afecţiunilor
• Rolul populaţiei bacteriene intestinale în determinismul bolilor inflamatorii
intestinale, este astăzi acceptat. Acesta este realizat de endotoxina bacteriană sau
Hpopolizaharidu1 (LPZ), un glicolipid de pe
suprafaţa
membranei bacteriilor Gram-
negative, care induce activarea. celulelor imune. Factorul declanşator al artritelor din
bolile inflamatorii intestinale este probabil ce] infecţios. Secvenţele patogenice
probabile implicate la nivel intestinal şi articular - pot fi astfel schematizate:
- ,,atac" bacterian asupra unei gazde genetic susceptibile;
- inflamaţie intestinală;
195
-
-
creşterea
permeabilităţii,
a
traficului
şi
homing-ului
celulelor
imunocompetente;
formarea de complexe imune;
acumularea antigenelor intraarticular;
inflamaţie sinovială.
Tabloul clinic
.
Tabloul clinic al artritelor din BII este dominat de manifestări enterale dar cu
caracteristici clinico-evolutive distincte celor două afecţiuni si de manifestari sistemice:
febra, alterarea stării generale, scădere ponderală. Afectarea articulară - cea mai
frecventă manifestare extradigestivă - este de tip axial sau periferic.
-
-
Afedarea axială„ prezentă în 10-20% din cazuri:
frecvent asimptomatică;
inaugurală sau apare în evoluţia afecţiunilor;
sacroiliita asociată fenotipului A.2B 18DR5;
se regăseşte în clasificarea ORCHARD ca tip III de afectare articulară;
interesarea vertebrală este asemănătoare spondilitei anchilozante, cu evoluţie
mai blândă, independent de cea intestinală, mai ales în boala Crohn;
dinamica spondilartritei nu este influenţata chirurgical.
Afectare~ articulară periferică
prezentă în 15-20% din cazurile de boală Crohn şi în I 0-15% din cazurile de
colită ulcerativă.
În clasificarea ORCHARD există tipul I - oligoarticular (mai puţin de 5
tipul 11- poliarticular (mai mult de 5 articulaţii).
articulaţii),
Topografia.artritelor periferice este însă particulară fiecărei afecţiuni:
- tipul I - oligoarticular (mai puţin de 5 articulaţii )afectează: genunchii cel mai
frecvent, gleznel.e, coatele, articulaţiile radiocubitocarpiene; frecvenţa este uşor mai
crescută. în colita ulcerativă.; apare precoce irt evoluţia BII şi ia 1/3 din cazuri o precede;
se poate. asocia cu eritem nodos şi uveită. Are caracter acut, cu rezoluţie în decurs de 46 săptămâni
- tipul II - poliarticular (mai mult de 5 articulaţii) - cu tipar, simetric, ·cronic,
aditiv, cu afectarea articulaţiilor metacarpofalangiene, interfalangiene proximale,
articulaţii mari. Are caracter trenant, persistent
Afectarea
scapulohumerală
este mai
frecventă
în colita
ulcerativă.
Artrita
septică cu localizare coxofemurală este semnalată rareori în boala Crolm şi niciodată în
colita ulcer3:tivă. Debutul şi evoluţia distructivă sunt rapide, probabil având ca substrat
inflamaţia de tip grariulomatos, similară celei intestinale.
O altă particularitate o reprezintă evoluJia paralelă a episoadelor de activitate a
bolii intestinale şi a artritelor în colita ulcerativă, corelaţie care nu se regăseşte în cazul
bolii Crohn. În colita ulcerativă complica~ care necesită colectomia totală - s-a
înregistrat remisia artritei Ia jumătate din pacienţi, cu tendinţă la recurenţă, ca o
consecinţă a chirurgiei de by-pass.
196
l\,fanifestări
extraarticulare
Boala Crobn
Colită ulcerativă
Artrită periferică
z15%
zIO%
Afectare axială
~15%-20%
Artrită septică
Rară
Caracteristici clinice
articulare
I z10%.. ts%
II -
cutaneo-mucoase
Eritem nodos
> 15%
<15%
Eritem polimorf
Rar
?
Piodenna gangrenosum
0.5%-2%
0.3%
Ulceratii afto.ase
. Rare
1%-8%
·-
renale
Litiază oxalică
<15%
?
Amiloidoză secundară
foarte rară
-
3%-5%
7%
Uveită
11%
4%
Hipocratism di~ital
Da
1%-5%
hepatobiliare
steatoza hepatica,
colangita sclerozanta,
perico lan_gita
Altele
Leziunile cutaneomucoase apar în fonnele severe de colita ulcerativă sau în
episoadele de activitate ale bolii Crohn:
- eritemul nodos - mai frecvent în boala Crohn; se poate dezvolta iatrogen la
su Ifasalazină;
- pioderma gangrenosum - papule şi pustule la nivelul trunchiului şi membrelor,
cu tendinţă de confluare şi ulceraţii cu caracter necrotic al epidennului şi dermului, mai
frecvent în boala Crohn - 0,5-1 % vs 0,4% în colita ulcerativă; se corelează cu
activitatea bolii;
eritemul mu1tifonn „ rar în boala Crohn;
ulceraţii aftoase - mai frecvente în colita ulcerativă.
Afectarea oculară este
tendinţă
reprezentată de uveita anterjoară acută, unilaterală, cu
la cronicizare mai ales în boala Crohn; pot exista irită, sau episcierită.
i97
Afectarea Jiepatohiliară se corelează cu severitatea bolii: colangita sclerozantă
- în 7% din cazuriJe de colită ulcerativă şi 3-5% din cazurile de boală Crohn; steatoza
hepatică - este cea mai comună afectare hepatică; pericolangita - mai frecventă în boala
Crohn.
·
Renal există riscul de litiază oxalică, ca~ urmare a leziunilor ileale şi co Ionice
mai ales în boala Crohn, unde frecvenţa afecţiunii este de 10-15%.
Manifestări
vasculitice sunt mai rare în colita ulcerativă; boala Croim asociază
frecvent arterită Takayasu.
Hipocratismul digital are incidenţă dublă în boala Crohn faţă de colita
ulcerativă.
Cazurile de
amiloidoză
au
~nchilozantă sau în poliartrita reumatoidă.
incidenţă
redusă
mai
decât în spondiîita
Diagnosticul pozitiv
•
Elaborarea diagnosticului recunoaşte două etape:
stabilirea diagnosticului pozitiv de boală
individualizarea
afecţiunii,
a stadiului
şi
intestinală
inflamatorie,
formei .clinice,
obiectivarea
comp Jicaţii lor;
• · precizarea afectării articulare, cu încadrare în clasele ORCHARD.
Primq etapă este de competeirtă gastroenterologică şi presupune coroborarea:
datelor clinice subiective, ob~ective!t a informaţiilor imagistice (endoscopice,
irigografice) şi a celor histopatologice. Se precizează afecţiunea şi fonna clinică,
obţinându-se implicit şi date despre prognostic şi posibilităţi evolutive.
A tloua etapă presupune obiectivarea afectăni articulare: de tip I oligoarticular, de tip II -- poliarticular, periferic, de tip HI - axial, sacroiliac. ·
Sunt sugestive datele clinice - subiective şi obiective, care însă pot lipsi în tipul
Ul de
artrită.
Explorarea imagistică a cazurilor presupune:
·
examinări radiologice convenponale -
decelează sacroîliita uni/sau bilaterală,
a:.xială, uneori similară spondilitei anchilozante, precum şi cazurile rare de
artrită coxofemurală distmctivă; în afectarea perifetică nu există modificări radiologice;
- examene CT şi IRM -- surprind precoce leziunile inflamatorii articulare„ mai
ales sacroilii~ progresia axială precum şi cea periferică;
afectarea
Explorarea biologiei - presupune determinare VSH, CRP, hem o leucogramă,
ionograme -utile în episoadele de activitate inflamatorie - atât enterală cât şi articulară.
Determinarea factomlui reumatoid este constant negativă, caracteristic grupului
spondiloartropatiilor şi un argument diagnostic al formei poliarticulare de artrită - tip II.
Particular este cazul spondiloartropatiilor fără manifestări intestinale_, cazuri
diagnosticate ca spondilite anchilozante, dar la care examinarea endoscopică,
completată cu biopsii, pune în evidenţă aspecte lezionale caracteristice bolii Crohn.
Diagnosticul acestor cazuri este de obicei retrospectiv, după ce afecţiunea intestinală
devine simptomatică.
·
198
Diagnostic diferenţial
Artritele din bo1ile inflamatorii intestinale impune diferenţierea de celelalte
artropatii enteropatice (boala Whipple, boala celiacă), de celelalte spondiloartrite.
Diferenţierea se realizează pe baza criteriilor de clasificare ASAS şi este un diagnostic
de excludere.
Tratament
Administrarea antiinflamatoarelor 11onsteroidiene este
posibilitatea ex.acerbă.rii ma.nifestărilor intesti..nale.
limitată, dată fiind
Sulfasalazina intervine ca inhibitor al funcţiilor NF-kB şi reglator al expresiei
citokinelor proinflamatorii, cu toleranţă şi aderenţă convenabile pentru terapia de lungă
durată. Sulfasalazina se administreaza iniţial în doză de lg/ zi, urmată de creştere cu lg
la două săptămâni, până la
săptămâni. Este eficientă în
doza de 3- 4g/zi, cu evaluarea
răspunsului
terapeutic la 12
af_t:tarea articulară periferică.
Glucocorticoizii sunt indicaţi în formele severe de boli intestinale inflamat9;-ii,
fara confirmarea eficienţei pe tennen lung asupra artritelor. Pot fi administraţi
intraarticular sau entezal informele periferice.
Tratamentul cu agenJi biologici
Anticorpii monoclonali chimerici anti 11~F a. au fost
utilizaţi
prima
dată
în
tratamentul bolii Crohn, cu efecte spectaculoase.
lnjliximab induc.e apoptoza limfocitelor T din lamina propria a mucoasei
cu boală Crohn, care prezintă caracteristic o neobişnuită rezistenţă la
Utilizarea infliximab în schemele terapeutice a artritelor din bolile
inflamatorii intestinale are rezultate optime în cazul bolii Crohn, doza eficientă pentru
remisia fenomenelor articulare fiind de 5 mg/kg. Infliximab h1fluenţează eficient şi
procesele de uveită, frecvent asociată acestui tip de artrite.
Limitele utilizării sunt impuse de imunogenitate şi riscurile pierderii
răspunsului în administrarea pe tennen lung.
. Adalimumab - anticorpi monoclonali comp Iet umanizaţi anti TNF'a - este
eficient în doze de 40 mg la I 4 zile, în artitele enteropatice din BII.
pacienţilor
apoptoză.
Etanercept nu şi-a confirmat eficacitatea în boala Crohn, datorită mecanismului
de acţiune - de interceptare a TNF'a solubil prin specificitatea de 1egar~ pentru
receptorul p75.
Certolizumah pegol - fragment Fab 'de anticorp umanizat, recombinant anti
TNFa produs în R Coli, conjugat cu polietilenglicol (pegilat) - este eficient în
tratamentul bolii Crohn şi poliartritei reumatoide. Este probabil eficace în fonneie
periferice ale artritelor enteropatice.
199
Capitolul }(.I
ARTRITE DETERMINATE DE l\1ICROCRISTALE
Artritele induse de microcrisrale sunt afecţiuni asociate cu depunerea acestora
în articula-pi şi ţesutul periarticular~
Principalele micrqcristale, frecvent acwnulate în articulaţii şi care determină
formele etiologice de artrite sunt:
.
uratul monosodic - responsabil pentru artrita acută gutoasă şi guta cronică
tofacee;
.
... pirofosfatul de calciu dihidrat „ realizează artrita acută sau pseudoguta şi
forma de artropatie cronicii pirofosfatici;
- fosfatul bazic de calciu cu-depunere intra sau extraarticulară.
GUTA
Definiţie
Guta reprezintă un grup
concentraţiei. acidului uric seric, cu
în ţesuturi.
de afecţiuni heterogene, datorate unei creşteri a
depunere de urat monosodic sau cristale de acid uric
Suprasaturarea plasmei apare când uratul seric depăşeşte limita de solubilitate
în ser, definind hiperuricemia.
Guta presupune:
titrul crescut al uratului seric,
prezenţa cristalelor de urat monohidrat în lichidul sinovial, în atacurile
recurente de artrită acută,
agregarea cristalelor de urat monosodic (tofi), sub forma de depozite intra şi
periarticular,
interesarea structurilor tubulare, interstiţiale şi vasculare renale,
apariţia litiazei renale cu acid uric.
Istoric
Termenul de gută provine din latinescul gutta, care definea o
afectate a celor patru umori ce menţineau sănătatea.
scădere
în
articulaţiile
ManifestăJ;ile
clinice ale artritei gutoase· au fost recunoscute şi descrise de
Hipocrate în secolul V î.H . Medicii romani, Galenus „ a descris primul tofii gutoşi - iar
Celsus au observat asocierea bolii cu excesele alimentare.
Epidemiologie
Guta, denumită "regina bolilor'' şi "boala regilor'', o boală metabolică ce
implică acidul uric, produsul final al catabolismului purinic, apare exclusiv Ia om,
datorită dispariţiei uricazei, enzimă care catalizează degradarea acidului uric până la
stadiul de alantoină.
201
Factorii predictivi ai hiperuricemiei sunt reprezentaţi de greutate, suprafaţa
corporală şi indexul de masă corporală, Împreună cu factorul genetic, existând o
agregare familială a bolii.
Concentraţia serică a uratului variază în funcţie de vârstă şi sex. Astfel, copiii
au o concentraţie mai scăzută prin clearance-u) crescut de acid uric. Valorile acidului
uric la femei sunt mai mici decât la bărbaţi, datorită unei fracţii mai mari de excreţie a
uratului printr-o reabsorbţie tubulare mai redusă. Guta poate afecta bărbaţii la orice
vârstă, cu incidenţa cea mai mare în decada a 5-a, fiind rară la femei în perioada
fertilităţii; menopauza tinde să egalizeze frecvenţa pe sexe.
Hiperuricemia şi guta apar cu o frecvenţă mai crescută la pacienţii cu obezitate,
hiperlipidemie, rezistenţa la insulină, hipertensiune arterială şi, indirect, aterosc1eroză.
Etiopatogenie
În plasmă uraţii formează so]uţii suprasaturate st~bile (substanţe solubilizante),
iar precipitarea nu apare nici la concentraţii plasmatice de 80 mg/dL.
Acidul uric este sintetizat prin degradarea nucleotidelor purinice, care au trei
surse: biosinteza de novo, degradarea acizilor nucleici tisulari şi reutilizarea bazelor
purinice (hipoxantina sau guanina) - salvage pathways.
Acizi nucleici
tisulari
<
...1__0_1e_t_ă_.....1
Nucleozide
..-----......
Baze purinice
Uricoliză
Excreţie
intestinală
renală
Fig 1. Metabolismul purinic
Factorii care determină hiperuricemia şi apariţia gutei sunt variaţi, în relaţie cu
un dezechilibru înnăscut sau dobândit al metabolismu) purinic, între sinteza şi excreţia
acidului uric (Tabel/).
202
Fig.2
. Cauze de biperuricemie
Mecanism uJ de producere
Afecţiuni
Creşterea producţiei
guţă primară
de acid uric
boli mie/oproliferative
limfoame
hemoglobinopatii
psoriazis
chimioterapie oncologică
Scăderea excreţiei
hiperurfcemie idiopatică
de acid uric
insuftcien/d renală cronică
Hiperparatiroidism
diuretice
deshidratare
nefropatia satumină
aspirina
cetoacidoza diabetică
toxemia gravidică
acidoza laciică
Mixt„ cr:,eşterea producţiei
şi scăderea
excreţiei
glicogenoze tip 1, III, V,
n
consum alcool
deficitul glucozo-6-josfatazei
deficitul fructozo-I-fosfat aldo/azei
sarcoidoză
Mecanism necunoscut
obezitate
hipoparatiroidism
boalaPaget
sindrom Down
rinichiul polichistic
lVIecanismele de formare a cristalelor
Suprasaî11rarea serului sau lichidului sinovial cu urat monosodic este o condiţie
necesară, dar nu suficientă pentru apariţia artritei acute gutoase. De multe ori, artrita
gutoasă apare într-un mom~nt în care uratul seric este sub nivelul de saturare.
Depozitele multicentrice de cristale de. urat monosodic cu o matrice
acoperite de celule mononucleare pleiomorfe şi celule gigante (similare
cu cele din reacţia inflamatorie declanşată de corpi străini) formează tofii, ce se pot
intercristalină,
localiza în
ţesuturile
extraarticuiare
modificări degenerative secundare.
-
şi
articulare, cu distrugerea cartilajului
Fr,ctori cefavorizează precipitarea cristalelor de
temperatură scăzută intraarticulară;
prezenţa proteoglicanilor;
şi
osului
şi
urat monosodic:
203
-
modificări ale pH-ului;
scăderea concentraţiei proteinelor ce leagă uratul în plasmă.
Precipitarea cristalelor de urat este potenţată de vârstă şi afectarea articulară.
Proprietăţile proinflamatorii ale cristalelor par să varieze în fimcţie de
caracteristicile supraje/ei şi sunt legate de capacitatea de· a induce sinteza şi· eliberarea
factorilor chemotactici şi mediatorilor inflamaţiei din proteinele serice şi din celule
precum neut:rofile, macrofage, celule sinoviale, condrocite şi celule endoteliale:
sferoliţii de urat generează o reacţie inflamatorie inai limitată decât cristalele
sub forma de ace (needle- shaped);
cristalele învelite cu IgG au un potenţial inflamator crescut faţă de cele învelite
cu apolipoproteina A, care inhibă stimularea neutrofl?elor şi joacă un rol
important în rezoluţia fenomenelor inflamatorii.
După fagocitarea cristalelor de către neutrofilele atrase în lichidul sinovial de
factorul chemotactic indus de cristale (CCF), se produce liza acestora, cu
eliberarea enzimelor lizozomale, radicalilor liberi de 0 2, metabolifilor leucotrienelor şi
către
pro.staglandinelor, colagenazelor şi proteazelor.
Alţi
factori ce ar putea fi implicaţi în medierea inflamaţiei cronice sunt
eliberarea de colagenază şi prostaglandină E2, leucotrienele B4, klninele, kalikreina,
6~,keto-PGFJ . .a/pha, JL.,,J, 1N.Fa: IL-6, IL-8 şi oncogena de creştere alfa.
Eliberarea anionului superoxid,
reactia inflamatorie locală.
alături
de mediatorii lizozomali contribuie Ia
·
~ablou clinic
Evoluţia tipică
a bolii progresive uratice este: hipemricemie
asimptomatică,
utrită acută gutoasă, gută intercritică şi gută cronică (tofacee).
►
Hiperuricemia asimptomatică ·
Se caracterizează prin nivel crescut aJ acidul uric seric, peste 7 mg/ dl la
barbaţi, respectiv peste 6 mg' dl la femei, în absenţa oricăror manifestări clinice de gută.
Majoritatea hiperuricemicil~r pot rămâne asimptomatici toata viaţa. Riscul apariţiei
gutei acute creşte cu valoarea acidului uric seric. Episoade de colică renală litiazică pot
preceda primul eveniment articular.
►
Artrita acută gutoasă
1
•
Orice factor care dete:nnină o creştere sau o scădere rapidă a concentraţiei
uratului seric poate declanşa atacul de gută.: creşterea rapidă a uratului seric, poate
detennina fonnarea cristalelor, în timp ce scăderea uratului e~iracelular duce la
dizolvarea parţială şî dispers8:fea cristalelor formate anterior.
Factori favorizanţi: traumatismele, modificări ale tratamentului, tulburăli
generală, intervenţiile chirurgicale, aportul de alcool,
scăderea în greutate, consumul de droguri, stress-ul etc.
hidro-electrolitice, anestezia
Aspecte clinice:
debut brusc şi extrem de dureros, ce trezeşte pacientul din so1Tu1;
debutul c1asic este monoarticular, rară simptomatologie generală, dar este posibilă
şi o afectare poliarticulară la debut (mai frecventă Ia femei);
204
Artrite determinate de microcristale
în evoluţie, episoadele pot deveni poliarticulare, însoţite de febră, cu durată
variabilă şi separate de intervale complet asimptomatice;
sunt afectate articulaţiile periferice, în special ale membrelor inferioare;
afectarea articulaţiei metatarsofalangiene a degetului I - la peste 50% din cazuri,
artrita gutoasă debutează la nivelul , iar peste 90% din pacienţi au episoade de
artrită cu această topografie în cursul evoluţiei);
alte articulaţii afectate: glezna, articulaţiile tarsiene, genunchii, articulaţia
radiocarpiană, degetele şi coatele;
durerea articulară intensă~ încât pacientul nu suportă atingerea hainelor;
semnele celsiene (dolor, calor, rubor, tumor, functio Jaesa) prezente la nivelul
articulaţiei afectate.
►
Guta
►
·Guta
intercritică
se caracterizează prin rem1s1uni complete ale
simptomaţologiei între episoadele de artrită acută gutoasă cu durată între 2 şi 40 ani (în
fm1Gtie .de complianţa la tratament). Treptat, intervalele asimptomatice se scurtează, iar
episoad.ele de artrită guto~să cresc în frecvenţă, durată şi afectează mai multe articulaţii.
cronică
(tofacee)
Guta cronică tofacee este caracterizată prin prezenţa depozitelor de urat (tofi) în
structurile articulare şi extraarticular, la nivelul pavilionului urechii, degetelor., mâinilor,
genunchilor şi picioarelor, la nivelul suprafeţei ulnare a antebraţului şi bursei
olecraniene. Sunt interesate şi zonele periarticulare precum bursele şi tendoanele .. •
·
În evoluţie apar eroziuni, cu distrugerea cartilajului şi osului, până la deformări
groteşti ale mâinilor şi picioarelor, cu impotenţă funcţională progresivă.
La nivel visceral, tofii se pot ]ocaliza în special la nivelul valvelor mitrală şi
aortică, epiglotă, în corzile vocale şi la nivelul ochiului. Depunerea Ja nivelul sistemului
de conducere cardiac generează blocuri.
Fig. 3. Aspect grotesc al mâinii în guta cronică tofacee.
Afectarea
renală
Pe lângă afectarea articulară şi depunerea cristalelor de urat sub formă de tofi,
interesarea renală este cea mai frecventă manifestare a hiperuricemiei, prin:
a)
nefropatia uratică - constituirea unor depozite de cristale de urat monosodic,
înconjurate de celule gigante, la nivelu) interstiţiului renal; poate fi
205
asimptomatică, sau· evoluează cu
renală cronici în 25% din cazuri;
b)
proteinurie, hipertensiune arterială,
insuficienţă
nefropatia prin acid uric - depozitarea reversibilă a cristalelor de acid uric în
tubii contorp sau colectori, cu obstrucţia fluxului urinar, cu evoluţie posibilă
către insuficienţă renală acută;
c)
litiaza renală urică se datorează atât calculilor de oxalat de cal9iu sau fosfat de
calciu, cât şi combinaţiilor cu acidul uric, acesta putând reprezenta _nucleu de
precipitare pentru oxalatul de calciu. Poate preceda manifestările cutanate.
Explorări
paraclinice
a) reactanJii defază acută cresc în puseele de artrită acută gutoasă;
b) acidul uric seric - valori normale sau crescute; episoadele de artrită acută
gutoasă pot fi declanşate în absenţa hiperuricemiei (la scăderea concentraţiei acidului
uric); se recomandă dozarea acidului uric şi la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de gută, în special diagnosticată la vârstă tânără şi la cei cu litiază renală;.
c) exame11ul su-,,,ar de urină - albuminurie, iar în sediment, cristale de acid uric;
d) excreJia de acid uric pe 24h - sub 36 mmol/24h (600 mg/24h) pentru o dietă
fără purine; în condiţiile unei diete nonnale excreţia acidului uric de 4,2 mmol/24 h
(800 mg/24 h) poate fi folosită ca valoare discriminatorie, astfel încât, dacă excreţia este
mai mare, hiperuricemia apare prin creşterea producţiei, iar dacă excreţia e scăzută, prin
scăderea excreţiei.
În determinarea uricozuriei, trebuie avute în vedere comorbidităţile şi
medicaţia administrată!!!
e) raportul acid uric urinar I creatinină indică prezenţa nefropatiei prin acid uric:
- raport< 1 (în insuficienţa renală apare scăderea debitului urinar, cu o
cantitate nonnală sau scăzută a acidului uric urinar);
„ raport > 1 ( scăderea debitului urinar în nefropatia prin acid uric, este
datorată eliminărilor urinare ma<,ive de acid uric şi permite stabilirea
diagnosticului) .
.I) examenul lichidului sino1,1ial permite stabilirea diagnosticul de certitudine de
artrită acută gutoasă:
...
leucocite > 1O OOO/mm3, predominant granulocite neutrofile;
cristalele birefringente de urat monosodic, cu aspect acicular Ia examenul
microscopic în lumină polarizată • în lichidul sinovial şi în interiorul
granulocitelor neutrofile, atât în timpul artritei acute, cât şi în perioada
intercritică (Tabel II); se recomandă evaluarea în lumină polarizată şi Ia
pacienţii cu artrită nediagnosticată;
examenul bacteriologic aJ lichidului sinovial este obligatoriu, chiar şi în
după identificarea cristalelor birefringente, pentru a exclude artrita septică guta şi artrita septică pot coexista.
•') · ,
Tabefll ·,
Afecţiune
Guta (urat
monosodic)
206
Aspect în
microscopie optică
cristale aciculare
Caractere în lumini
polarizatl
birefringente
Artrite determinate de microcristale
Condrocalcinoza
(pirofosfat de Ca
dihidrat)
cristale romboidale
sau dreptunghiulare
Boala prin depunere
de cristale de
cristale mict' sferice
colorate in roşu cu
hidroxiapatită
aliziuinif
slab pozitiv
birefringente
fllră birefringentă
, :
g) examenul radiologic qeşi util _în guta cronicA, în stadiile precoce de boală nu
aduce beneficii în confirmarea. diagnosticului. ,
În stadiile tardive de boală evaluarea radiologică poate releva:
,
eroziuni subcondrale asimetrice cu împingerea corticalei Ja periferie (os
suflat sau os perforat);
- ' tofi juxtaarticularit chiar înainte de a fi observaţi la examenul obiectiv;
geode la extremităţile osoase;
osteofitoza marginală; .,
-,
absenţa osteoporozei juxtaarticulare ·!!!
Geodele sunt evocatoare pentru. diagnosticul gutei, cele peste 5 mm precum
conturul policiclic dO!orităfuzionării acestora.fiind specifice. .
şi
h) Examenul histologic poate evidentia. sinovita (infiltrat cu neU,trofile,
limfocite şi plasmocite) si to:tîi - centru clm·~ acelular, înconjurat de
mononucleare, celule epitelioide şi celule gigant.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul de probabilitate:
monoartrită acută predominant la nivelul membrelor inferioare, ce apare mai
ales la bărbaţi de vârstă medie, obezi, hipertensivi;
hiperuricemie sau hiperuricozurie;
,
tofi în cursul evoluţiei;
terapeutic favorabil la colchicină.
răspuns
Diagnosticrd de certitudine
examenul lichidului sinovial evidenţiază:
• prezenţa cristalelor aciculare de urat monosodic la examenul microscopic
în
lumină polarizată;
• număr crescut de leucocite ( 1O000-20 000/mni3), în special granulocite
neutrofile.
·
, ·
Artrita acuti, cu durere severă şi tumefacţie marcată, cu evoluţie în
maxim ·6-12h, însoţită. de eritem al tegumentelor supraiaceitte, este înalt
sugestivă pentru artrită cu microcristale, dar nu specifică pentru guta !
Diagnostic diferenţial
1. artrita septică „ examenul bacteriologic al lichidului sinovial
diagnosticul;
tranşează
207
2. pseudoguta (artrita acută din condr(Jcalcinoză) - identificarea cristalelor de
pirofosfat de calciu în lichidul sinoviaţ, acidul uric seric normal, aspectul radiologic al
condrocalcinozei;
3. artroza articulaJiei MTF a halucelui - testele nespecifice ale
inflamaţiei
negative;
4. artropatia psoriazică - poate prezenta hiperuricemie, dar afectează mai fr~cvent
membrele superioare, iar prezenţa erupţiei orientează diagnosticul;
·
re11matoidă - diagnosticul diferenţial se face pe baza criteriilor
radiologice şi imunologice. Poate fi necesară biopsia pentru diferenţierea tofilor
5. poliartrita
clinice,
de nodulii reumatoizi.
Guta poate coexi.ita cu artrita septic~ artrita
sistemic, poliartrita reumatoidă şi condrocalcinoza.
psoriazică,
lupusul eritematos
Evoluţie- şi
prognostic
Guta este o boală cronică progresivă.· În forma cea mai frecventă, episoade1e de
artrită acută gutoasă survin de 1-2 ori pe an. După 10-15 ·ani de la debut apar to fii gutoşi
şi manifestările de artrită cronică gutoasă.
La pacienţii cu debut precoce evoluţia este rapidă, cu episoade frecvente şi
chiar subintrante de artrită acu,tă gutoasă. Tofii şi modificările articulare apar în primii
ani de evoluţie.
Complicaţiile
cu risc vital, în contextul dislipidemiei
accidentele vasculare cerebral~ şi
şi
hipertensiunii, sunt
insuficienţa renală.
Tratament
►
Hiperuricemia asimptomatică
Tratamentul hiperuricemiei asimptomatice estţ nejustificat, singura excepţie
fiind pacienţii cu afecţiuni neoplazice care urmează să primească tratament cu
citostatice, datorită riscului crescut de nefropatie cu acid uric.
Tratamentul antihiperuricemic trebuie să fie temporizat până ·ia apariţia
manifestărilor clinice ale gutei, evitând costurile ridicate şi potenţiala toxicitate.
Tratamentul propriu-zis al gutei are ca obiective:
tratamentul atacului acut de gută;
prevenirea recurenţelor;
tratamentul hiperuricemiei;
tratamentul complicaţiilor şi bolilor asociate.
►
Tratamentul artritei acute
utoase trebuie administrat cât mai precoce,
pentru o rezo uţie cât mai rapidă a fenomenelor inflamatorii.
Colchicina, alcaloid extras din Colchicum autumnale (Brânduşa de toamnă),
eliberarea factorului chemotactic indus de cristale (CCF), reduce eliberarea de
eicosanoizi prin inhibarea fosfoJipazei A2, alterează motilitatea şi adeziunea
neutrofi]elor şi inhiba fagocitoza cristalelor de către neutrofile.
Se administrează oral, (în special la pacienţii 1a care diagnosticul nu este
confirmat) iniţial în doză de 1 mg, unnată de doze de 0,5 mg la 2 h, maxim 4 mg în
prima zi, până la ameliorarea clinică. În zilele unnătoare doza este scăzută progresiv.
inhibă
208
Artrite determinate de microcr'istale
La 80% din pacienţi a.par dureri abdominale, diaree, greaţă şi vărsături, în special la
doze de peste 3mg/zi.
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt recomandate, fiind mai
bine tolerate şi cu o rapiditate de acţiune superioară colchicinei. Tratamentul cu
AINS se începe precoce, cu doze maxime şi se continuă 3-4 zile (până la
remiterea semnelor de inflamaţie):
Jndometacin, diclofenac, acid nijlumic, ibuprofen, naproxen, ketoprofen,
flurbiprofen, sulindac, piroxicam, dexketoprofen, nimesulid,·
inhibitorii COX2: Etoricoxibum, Celecoxibum,·
aspirina în doze mari, > 4g/ zi este uricozurică, iar în doze medii <2 g/ zi este
hiperuricemiantă.
Se pot utiliz.a singure sau asociate cu doze mici de colchicină ( 1-2 mg/zi).
Folosirea inhibitorilor COX-2 are avantajul unei toxicităţi reduse gastro-intestinale.
-
Glucocortlcolzii lntraanicular se folosesc :
lichidului sinovial;
dacă medicaţia oraJă nu poate fi administrată;
în sjtuaţia în care colchicina şi AINS sunt contraindicate;
în afectarea mono-/oligoarticu1ară;
după evacuarea
dacă
artrita este refractară.
Glucocorticoizii în administrare orală se recomandă în artritele refractare şi la
pacienţii
cu afectare renală, la care A.INS sunt contraindicate. Tratamentul cu GC la
doze medii - prednison 0,5mg/kgc, este grevat însă de riscuri crescute la pacienţii ce
asociază comorbidităti precum HTA şi diabet zaharat tip II. ,
Prevenirea episoadelor recurente de artrită acută gutoasă se face cu
.colchicină, în doze de 0,5 mg de 1-3 ori/zi.
· ·
Profilaxia cu colchicină se face şi pentru reducerea recurenţelor atacurilor acute
de gută în timpul terapiei hipouricemiante care, prin modificarea nivelului plasmatic de
urat poate declanşa un astfel de atac.
Tratamentul profilactic se întrerupe la 6-12 luni după ultimul episod de artrită
ută gutoasă, dacă concentraţia acidului uric e normală şi tofii au dispărut. ·
J
►
Tratamentul antihiperuricemic se face în perioada intercritică, menţinerea
or valortscăzute ale uricemiei, făcând posibilă dizolvarea cristalelor de acid uric,
scăderea cantităţii de urat din organism, cu limitarea episoadelor de artrită şi rezo Îuţia
tofilor.
Tratamentul non-farmacologic trebuie să fie orientat spre afecţiunile asociate
gutei: hipertrigJiceridemia, hipertensiunea arterială, obezitatea, diabetul zaharat şi
consumu] excesiv de alcool.
•
Tratamentul non-farmacologic presupune:
regim alimentar:
·
- interzicerea alimentelor bogate în purine (carnea de animal tânăr, vânat,
viscere), lipide şi proteine, ce aduce o scădere cu l mg% a nivelului seric aJ uratului;
.. regim hipocaloric pentru pacienţii obezi;
209
•· schimbarea stilului de viaJă, cu interzicerea consumului de alcool. Consumul
de bere, datorită conţinutului mare de gua11ozină, poate declanşa o criză acută de gută;
• înlocuirea diureticelor cu antihipertensive din altă clasă, de preferat fiind
losartanul, cu efect hipouricemiant.
Tratament farmacologic cuprinde ...medicamente hipouricemiante,
antiinflamatorii.
Îară
proprietăţi
Utilizarea medicamentelor hipouricemiante se contraindică în
tratamentul atacului gutos, deoarece· scăderea nivelului seric de urat
poate exacerba atacul acut de gută !?!
Folosirea hipouricemiantelor la pacienţii cu gută obligă Ja folosirea
a coichicinei sa11 AINS pentru reducerea recurenţelor.
concomitentă
1vfedicamentele uricozurice scad concentraţia uratului seric prin scăderea
partiaiă a reabsorbţieî tubulare proximale a uratului, distal de locul secreţiei acidului
uric.
Indi"atiile agenţilor uricozurici includ:
cu gută care prezintă scăderea ·excreţiei de acid uric,
vârstă sub 60 ani,
funcţie renală satisfăcătoare sau absenţa istoricului de litiază renală.
pacienţi
-.
Medicame~tele uricozurice sunt:
.. Prohenecid în doze de 250 mg x 2/zi iniţial, apoi până la 3 g/zi în 2-3 prize zilnice;
- Sulftnpirazona în doze de 50 mg x 2/zi iniţial, apoi până Ia 600 mg/zi în 3-4 prize
zilnice;
... Benzbromarona în doze de 100 mg/zi, al cărei efect nu este influenţat de salicilaţi;
- Losarta,iul (inhibitor al receptorilor de tip I ai angiotensinei II) şi fenofibratul
(derivat de acid fi bric) s~ pare că au proprietăţi hipouricemiante.
!i
\
N1edicamentele uricozurice sunt eficace în 70-80% din cazuri, dezavantajele
atribuită intoleranţei la medicamente, complianţei
scăzute a pacientului, ingestiei concomitente de salicilaţi (care inhibă secreţia uratului)
sau insuficienţei renale (ineficacitate pentru filtrarea glomerulară sub 30 mL/min).
Efectele adverse: erupţii cutanate, tulburări gastro-intestinale, reacţii de
hipersensibilitate, apariţia litiazei ·renale urice (poate fi evitată prin iniţierea
tratamentului cu doze mici, hidratare corespunzăto~e şi alcalinizarea urinii). Foarte rar
pot să apară necroză hepatică sau sindrom nefrotic.
fiind lipsa efectelor terapeutice,
it4edicamentele inhibitoare de xantin-oxidază sunt preferate în cazul în care
hiperuricemia este datorată hiperproducţieî de urat.
Allopurinolul, inhibitor competitiv al xantinoxidazei, împiedicănd
transformarea hipoxantinei în xantină, şi a acesteia în acid uric, se administrează iniţial
în doze mici, de 100mg/zi, cu creşterea ulterioară cu 100mg/zi Ia fiecare 2 săptămâni,
210
1
.
până la 200-400 mg/zi, într-o singură . priză. t, insuficienţa renală. se recomandă
scăderea dozelor, datorită timpului de înjumătăţire prelungit· .al o~ypurinolului,
metabolitul aUopurinolului.
·
Fehuxostatul, inhibitor non-purinic al • xantinoxidazei ~u un efect
hipouricemian.t susţinut, se poate administra în doze c.{e 40 - 80mg/zi. Avantajul
febuxostatului este reprezentat de faptul că ·~etabolizarea se face integral hepatic,
afectarea renală neimpunând restricţii.
·
Indicaţiile inhibitorilor de xantin-oxidază includ:
pacienţii cu gută care prezintă producţie crescută de acid uric (1000 mg/ 24h),
litiază renală, insuficienţă renală, tofi, vâTh--tă peste 60 ani sau intoleranţă Ja
agenţi uricozurici;
hipemricemie asociată cu guta primară prin anomalii enzimatice;
n~fropatia acută cu acid uric, sindrom de liză tumorală;
gută
cu insuficienţă renală (RFG < 60 mL'min).
Interacţiunile medicamentoase includ:
6...mercaptopurineî şi az.athioprinei (inactivate
ciclofosfamidei, creşterea incidenţei erupţiilor
ampicilină
înjumătăţire al
de xantinoxidază), creşterea toxicităţii
medicamentoase la pacienţii trataţi cu
prelungirea timpului de
sau amoxicilină.
pegylată
săptămâni,
recombinată, similară cu rasburicaza,
administrată · 8mg pev la 2
sau 8mg/lună, reprezintă o altă opţiune
terapeutică pentru tratarea hiperuricemiei din gută, Ia pacienţii cu boală refractară la
hipouricemiantele convenţionale, limitată însă datorită reacţiilor adverse alergice.
Pegloticaza - uricaza
Deşi
scopul terapiei hipouricemiante este reprezentat de menţinerea
concentraţiei uratului sub 5 mgldL (300 µmo1/L), hipouricemia susţinută este
contraindicată,
existând studii ce demonstrează că valori sub 2mg/dL sunt asociate cu
dezvoltarea şi progresia sclerozei multiple şi a bolii Parkinson.
fJ
►
Tratamentul complicaţiilor
Tratamentul litiazei renale
se asigură diureză peste 2000 ml I zi;
alcaliniz,area urinii cu bicarbonat de sodiu sau acetazolamidă poate creşte
solubilitatea acidului uric;
tratamentul specific al calculilor ce conţin acid uric sau oxalat de calciu
presupune scăderea concentraţiei acidului uric urinar cu a/lopurinol;
citratul de potasiu (JQ„80 mmol/zi, oral, divizat în mai multe doze), se poate
folosi ca alternativă la pacientii cu calculi ce conţin acid uric, sau oxalat de
calciu şi acid uric.
Tratamentul nefropatiei c,, acid uric
hidratare i.v.;
- furosemid care creşte fluxul urinar peste 100 ml/h, favorizând· eliminarea acidul
uric din tubii contorţi;
bicarbonatul de sodiu i.v. (89 mmol/L) cresc pH-ul urinar, solubilizând acidul
uric. Este necesar ca pH-ul urinar să fie peste 7;
211
allopurinolul în doze de 8 mg/kgc
iniţial,
scade cantitatea de acid uric eliminată„
Dacă persistă insuficienţa renală, dozele zilnice se scad la· 100-200 mg
( deoarece se acumulează oxypurinolul);
pe lângă aceste măsuri, poate fi necesară hemodializa.
Tratamentul gutei cronice tofacee presupune scăderea concentraţiei
plasmatice de urat Ia un nivel la care să permită resorbţia acestuia de pe suprafaţa tofilor.
Colchicina şi AINS controlează atacurile de gută, dar nu previn fonnarea tofilor dacă
hiperuricemia nu este controlată în acelaşi timp.
212
\
Capitolul XII
ARTROZA
De:rmijie
Artr_oza este o
boală degenerativă
ce afectează persoanele după 40 de a.ni,
caracterizată de:
•
erodareâcârtilajtdţti articular,
•
hipertrofia osillui matginal (osteofite) şi scleroza subcondrală,
• modijicâri de tip i1if/amator ale membranei sinoviale şi capsul(!i articulare
Termenii utilizaţi sunt: boală arl:rozică<> artroză sau osteoartrită.
Epidemiologe
Artroza este cea mai frecventă afecţiune articulară, ocupând locul al doilea în
cadrul boJilor cronice - după afecţiunile cardiovasculare ischemice.
. Incidenţa pentru cele mai frecvente localizări aie artrozei este mai mare ia
femei) diferenţele fiind mai accentuate după 50 de ani.
Etiologie•.Factori de risc
În determinismul artrozei, un rol important îl au factorii favorizanţi sau
predispozanţi -
care intervin patogenic pe două căi:
definirea unei predispoziţii ·generale - prin ereditate, sex, vârstă, obezitate,
status endocrin, fumat, osteoporoză, diabet zaharat;
biomecanică articulară anonnală - artroza se dezvoltă în 2 condiţii:
• sarcină mecanică anonnală exercitată asupra Ulîor biomateriale normale;
" sarcină mecanică normală care solicită excesiv biomateriale articulare de calitate
inferioară.
Într-o altă variantă, aceiaşi factori favorizanţi pot fi ierarhizaţi astfel:
Factori generali
-
ereditatea
-
statusul hormonal şi densitatea osoasă
nutriţia
metabolismul cartil~jului şi osului
obezitatea
mediul mecanic al articulaţiei
Factori locali (biomecanici)
încărc,area cartilajului
traU1T1atismul şi deformarea articulară
so licitarea profesională
-
activităţile
sportive
slăbirea musculaturii.
a) Factori generali
• ·Ereditatea
Chiar dacă fondul genetic nu e complet descifrat, este cunoscută aglomerarea
familială pentru artroza mâinilor - boala Heberden, şi pentru poliartroză.
213
•
frecvenţa mai mare, mai ales pentru anumite variante topografice·- la
sexul feminin. După menopauză, privarea estrogenică este asociată cu o
incidenţă mai mare a bolii. Sexul este însă asociat cu intervenţia altor factori
cum sunt vârsta, obezitatea, profesia, etc.
•
Vârsta
Sexul „
Alături de ereditate şi sex, vârsta este unul dintre factorii de risc neinfluenţabili,
existând date elocvente pentru relaţia direct proporţională între frecvenţa bolii şi
înaintarea în vârstă - după 70 - 80 de ani, artroza poate fi identificată anatomopatologic
şi/sau radiologic la 100% din cazuri.
•
Obezitatea
Obezitatea precede
adesea
articulaţiilor
artroza
portante.
Cercetările
epidemiologice au stabîlit o relaţi între obezitate şi gonartroză pe de o parte şi
coxartroza bilaterală, pe de alta. Astfel, o creştere a greutăţii cu 5 kg încarcă genunchiul
în staţiune unipodală cu de 2-3 ori valoarea sa.
Obezitatea predispune la artroză simptomatică şi artroză rapid distructivă, în
timp ce o scădere ponderală de 5 kg reduce incidenţa bolii la jumătate şi diminuă
durerea în mod spectaculos.
•
Osteoporo:ca
Artroza de şold este mai frecvent asociată cu densitate minerală osoasă
crescută. Există 2 tipuri de asocieri :
,
- pozitivă - între afecţiunile cu densitate minerală crescută (boală Paget, osteopetroză)
şi artroză,
-
negativă -
care e mai frecventă în aceste afecţiuni;
osteoporoza este mai rar asociată cu artroza.
Laxitatea ligamentară este o condiţie tranzitorîe identificată Ia o mică
proporţie din subiecţii sănătoşi, frecvenţa diminuând cu înaintarea în vârstă. Există însă
afecţiuni rare, cum este sindromul Ehlers-Danlos, în care hipem1obilitatea se asociază
cu o frecvenţă :crescută a artrozelor.
·
•
•
Fumatul
Se apreciază că fiimatul exercită un rol protector în progresia artrozei. Nu sunt
identificate mecanismele de acţiune.
b) Factori biomecanici
Sarcină biomecanică anormală exercitată asupra unor biomateriale normale
Traumatismele - atât cele majore cât şi cele chirurgicale - detennină leziuni ale
cartilajului, ligamentelor şi modifică biomecanica articulară. Fracturile cu interesarea
•
suprafeţelor articulare, luxaţiile,
meniscectomia - precipită instalarea artrozei.
Stressul mecanic repetitiv - supune articulaţia la solicitări anormale,
comună în;
-
artroza
ocupaţională
sunt afectate mai ales de
- minerii, docherii, profesiile asociate
gonartroză;
lucrătorii
poziţiei
situaţie
ghemuit -
în agricultură au mai frecvent
coxartroză;
activitate sportivă . susţinută - gimnaste]e au risc de şase ori mai mare pentru
atletismul de fond, practicanţii artelor marţiale 1,asociază un risc de 20 ori
mai mare pentru gonartroză.
-
coxartroză,
•
214
Sarcină biomecanică normală exercitată
asupra unor biomateriale anormale
Artroza
Afectările primitive, congenitale ale cartilajului sunt afecţiuni caracterizate- prin
defecte cantitative şi calitative : ·
boala Legg-Calve-Perthes (osteocondrita capultd femural);
luxaţia congenitală de şold;
displazii (condili ·femurali, acetabul);
boala Blount (necroza aseptică a condilului tibial medial):
.inegalităţi ale membrelor;
alterări de statică.
Afectările secundare ale cartilajului articular sunt consecinţe locale ale unor
afecţiuni metabolice, endocrine, neurologice, inflamatorii (menţionate detaliat în
clasificarea artrozelor).
Clasificarea artrozelor
Cnteriile de clasificare a artrozelor sunt:
etiologic- cel mai frecvent utilizat în practică:
-
după articulatiile interesate - versiuni topografice;
după prezenţa
•
unor manifestări specifice.
Criteriul uzual de clasificare este cel etiologic - funcţie de care se pot
identifica:
- artroze primitive sau · idiopatice - când nu pot fi identificate cauze
detenninante;
- artroze secundare unor cauze: metabolice, anatomice, traumatice/chirurgicale,
inflamatorii, altor afecţiuni (endocrine, neurologice, boli <?soase).
• Mai puţin folosită - dar utilă în practica clinică este clasificarea după număru/,
articulaJiilor afectate:
monoartroze;
oligoqrtroze;
poliartroze sau artroze generalizate „ afectarea a mai mult de 3 articulaţii.
• versiune a acestui criteriu este clasificarea topograficii - funcţie de localizarea
în interiorul articulaţiei:
şold -
-
•
polar superior, poJar media), concentric;
genunchi - femuropatelară, femurotibială (compartiment intern, -lateral);
mâini - interfalangian( distal, proximal); rizartroză
vertebral - articulaţii interapofizeale, afectarea discului intervertebral.
După prezenJa
unor manifestări specifice pot fi identificate:
artroza inflamatorie;
artroza erozivă;
artroza atrofică sau distructivă;
artroza coexistând cu condrocalcinoză.
Patogenie
Artroza este condiţia patologică asimilată unei „insuficienţe" articulare,
detenninată primordial de destructurarea cartilajului dfticular şi de · un răspuns
215
reparator anormal al osului subcondral. La aceste procese fundamentale se asociază şi
afectarea celorlalte structuri articulare - sinovială şi periarticulare - neuro-musculare.
1. Destructurarea cartilajului articular
În mod nonnal, cartilajul adult este constituit din condrocite plasate într-o
bogată matrice extracelulară. Aceasta este majoritar constituită din apă - 65-80%,
hidroxiapatită - 5-6%, restul, până la 20-35%, fiind componente solide organice.
In mod normal, fibrele colagene reprezintă 2/3 din cartilaj ul adult şi sunt
·constituite majoritar din colagen de tip II. În cartilajul artrozic, sinteza colagenului de
tip II este restricţionată progresiv, fiind promovată sinteza tipurilor I, HI, X, VI şi XIl,
care vor afecta elasticitatea şi plasticitatea cartilajulut
·
Repercursiunile acestor modificări sunt resimţite la nivelul condrocitelor, care
sunt activate prin:
- citokine -IL-~, JL.,.6, IL-8, IL-18, TNFa care promovează degradarea ·matricei
extracelulare, · mai ales a proteoglicanilor şi stimulează/accelerează apoptoza
condrocitară, sinteza unor factori prodegradativi:
• mattix metaloproteinaze (MMP);
• oxid nitric (NO);
• prostaglândine E2;
• ciclooxigenaza 2 (COX2);
• mediatorii inflamaţiei.
produşi degradativi ai cartilajului„ cum sunt fibronectinele, ce accelerează
suplimentar distrucţia cartilaginoasă;
- intervenfia ✓ macrofagelor sinoviale şi, a sinov,iocitelor A, cu amorsarea
inflamaţiei sinoviale şi eliberarea de mediatori proinflamatorii cum sunt citokinele,
prostaglandfoele: şi MMP cu efect prodegradativ;
·
.
- acfiunea oxidului nitric, cu blocarea sintezei matricei extracelulare şi
promovarea apoptozei condrocitelor.
În compartimentul protector al cartilajului există factori stimulatori ai sintezei
matricei: TGF (transforming growth factor), IGF-1 (insulin-Iike growth factor).
Apoptoza accelerată a condrocitelor dete.rmină sinteza
defectivă a cartilajului şi deci o insuficienţă reparatorie.
2.
deficitară
şi/sau
Răsp11n.vul reparator al osului subcondral
Modificările cartilajului articular sunt relativ
subcondral care prin hiperactivitate
cartilajului.
m~tabolică
sincrone cu cele ale osului
răspunde reparator la degradarea
Fenomenele constau în;
• osteoscleroză subcondrală;
• proliferare/stimulare osteoblastică cu efect de hiperplazie osoasă localizată
Ja marginile osului subcondral şi 1a sediul de inserţie a aparatului juxtaarticutar
(ligamente, capsulă, tendoane). Rezultă apariţia osteofitelor patognomonice artrozei.
-
216
Sumarizând, cartilajul este sediul modificărilor primare şi structurale:
alterătj morfologice , alterări biochimice, biomecanice, alterări ale matrkei si
metabolice.
Anatomie patologică
Structurile afectate de artroză sunt reprezentate de :
cartilajul articular - «actorul principal » al bolii,
osul su/Jcondral - «actorul secundar»,
-
sinovialii,
aparatuljuxtaarticular- ligamente, tendoime, capsula articulară.
Cartilajul artrozic suferă iniţial un proces de fragmentare superficială, cu
neuniformităţi de colorare, care coincide cu modificări ale matricei, având drept rezultat
scăderea progresivă a elasticităţii şi .rigidităţii cartilajului.
Consecutiv, apare fragmentarea, profundă, fisuri cu progresie în profunzime,
urmate de ulceraţ.ii extensive, cu distrucfie continuă; până Ia dispariţie completă a
cartilajului,. cu denudarea osului subcondral.
Osul subcondral este sediul unor procese secvenţiale:
-
scleroză' subcondrală;
apariţia
-
-
de osteofite marginale „ proliferări osoase la baza leziunilor
cartilaginoase, consecinţe ale vindecării cu defect a :fracturilor de stress în
trabeculele juxtamarginale sau ale congestiei venoase medulare;
apariţia de chiste suhcondrale de retenţie, veritabile arii necrotice de os
subcondral - cu conţinut mixomatos, fibros şi/sau cartilaginos.
în ceea ce priveste remodelarea osului subcondral - sunt descrise:
forme· /1ipertrojice - asociate cu hiperostoza scheletală difuză idiopatică şi/
sau condrocalcinoză articulară;
forme atrofice - asociate cu depozitarea fosfatului bazic de calciu şi
osteoporoză.
Sinoviala unei articulaţii artrozice are o participare patogenică directă-procesul
inflamator este de intensitate medie, asociind episodic epanşamente articulare.
Structurile juxtaarticulare sunt afectate progresiv, prin fibroză, scurtări şi
rupturi ligamentare, amiotrofii, culminând în stadiile finale cu anchiloză articulară şi
dispariţia completă a spaţiului articular (Fig. 1), malalinieri, deformări şi importante
repercursiuni funcţionale.
.Artfouiad.e
cu artroza
Pr.oductie
Afectarea
........_ _ membrane
sJnoviale
, lenibnma
sinmiala
Fig. 1. Modificări artrozice vs.
articulaţie normală
217
Tablou clinic
Artroza poate fi asimptomatică - deşi există suport lezional anatomopatologic
şi expresie radiologică - şi simptomatică. Se apreciază că doar jumătate din pacienţii cu
modificări radiologice patognomonice au simptomatologie clinică.
Tabloul clinic este dominat de: durere, redoare matinală, disabilitate,
tumefiere/deformare, instabilitate articulară.
•
Durerea articulară este cel. mai frecvent simptom, adesea dificil de localizat,
descrisă ca:
o durere .bruscă, vie, cu senzaţia de „ gheară;' ,sugestivă pentru afectare
·
meniscală;
apare după mişcare, la sfârşitul solicitării - probabil detenninată de ishemia
subcondrală;
~
este resimţită de=a lungul marginilor articulare fiind produsă de solicitarea prin
întindere excesivă a ligamentelor şi/sau capsulei sau este· generată de osteofite
exuberante;
declanşată de efort şi ameliorată de repaus;
durerţa nocturnă
sau cea. în repaus este
sugestivă
pentru procesul inflamator
sinoviaL
Mete~::>rosensibititatea - durerea accentuată de schimbările barometrice, de
temperatură şi unii~itate- e~t.e frec~ent ra~ortată de pacienţii cu attroză.
În determinsmul dur~rii artro~ice su~t,impli~~te
cartilaj:
şi strucţuri situate la distanţă de
.
. .. ,
.
- contribuie prin spasm şi mioclonii nocturne - accentuân.d tulburările
psiho-somatice;
bursele - pot fi sediul unor calcificări sau a unei inflamaţii.
muşchii
-
I
-
r'
••
Durerea poate fi cuantificată cu ajutorul unor „ instrumente" de tip scală:
scala vizuală analogă (V AS - visual analogue scale) - Oechivalând cu absenţa
durerii, 10- cu cea mai intensă sau insuportabilă durere;
-
scala Likert cu 5 puncte: durere
severă;
4= foarte
= O = absentă; 1= uşoară;
.
2=
moderată;
3=
severă~
Acest tip de evaluare permite aprecierea evoluţiei şi a eficienţei tratamentului.
Magnitudinea durerii nu se corelează cu gradul afectării articulare, percepţia
fiind individualizată şi
dependentă
de factori psiho-sociali, emoţionali şi neurogeni.
Redoarea articulară
Este senzaţia de înţepenire, de rigiditate articulară resimţită matinal sau după
repaus prelungit, a cărei durată este de până la 30 minute şi care cedează Ia mobilizare.
"' Disahllitatea
,
Se instalează progresiv, iniţial Iimitar~a mişcărilot fiind antalgică; ulterior, prin
progresia procesului degradativ cartilaginos şi a celui reparator - deficitul functional
tinde să aibă suport anatomic - dispariţia spaţiului articular, remaniere subcondrală,
episoade sinovitice„ retracţii capsulare, ligamentare şi tendinoase, producţiuni
osteofitice. În stadii avansate, impotenţa funcţională e$te accentuată de atrofia
musculaturii adiacentă articulaţiei, cu imobilizare pennanentă - anchiloză.
e
218
Tumefierea/deformarea articulară
Este un -semn şi o acuză subiectivă - pacientul sesizând mărire~ de volum a
articulaţiei, pierderea reliefurilor osoase sau deformarea articulară.
Substratul modificării configuraţiei articulare poate fi reprezentat de:
- proliferarea osteofitică şi dezalinierea articulară sau
- episoadele de sinovită cu epanşament articular.
•
Instabilitatea articulară
Este senzaţia de dezechilibru dinamic articular datorată afectării structurilor
periarticulare care echilibrează în mod normal articulaţia în cursul solicitărilor
mecanice. Este resimţită mai ales în articulaţiile portante - şold şi genunchi.
•
Semnele obiective în artroză sunt:
durerea reprodusă la palparea interliniului articular şi la presiunea pe marginile
osoase ale articulaţiei;
- tumefieri şi deformări articulare;
- prezenta revărsatului sinovial;
identificarea chisturilor sinoviale;
- cracmente şi crepitaţii la mobilizare;
- malalinieri articulare cu deviaţii, subluxaţii ;
._ limitarea în grade diferite a mobilităţii, evoluând până la anchiloză.
-
Pentru anumite localizări artrozice, examenul obiectiv poate fi decisiv în
diagnostic - exemplu fiind prezenţa nodulilor Heberden şi Bouchard, patognomonici
pentru artroza mâinilor. Prin contrast, artoza şoldului e mai puţin expresivă -limitarea
mobilităţii fiind semnul cel mai frecvent.
De asemenea, spondiloza nu asociază tumefieri, epanşamente articulare - în
schimb durerea la mobilizare şi deformarea progresivă a segmentului vertebral pot fi
sugestive din punct de vedere clinic.
Examenul obiectiv poate surprinde semne clinice ale unor afecţiuni endocrine,
metabolice, congenitale, neurologice, etc - artrozele putând fi secundare acestor
condiţii patologice.
Explorări
paraclinice
Explorările biologice uzuale
sunt în general normale în artroze - neexistând
teste cu specificitate diagnostică. În episoadele inflamatorii asociate în evoluţia bolii,
pot fi identificate niveluri serice crescute ale reactanţilor de fază acută - VSH, proteina
C-reactivă.
În artrozele secundare, pot fi identificate alterări specifice afecţiunilor
metabolice, endocrine.
Examenul lichidului sinovial
şi
Lichidul sinovial din artroze este opalescent sau clar. Caracteristicile citologice
biochimice constau în:
- vâscozitate crescută;
·- cheag de mucină fenri;
- concentraţie nonnală a glucozei;
219
cristale de pirofosfat de calciu - romboidale, cu birefringenţă pozitivă slabă în
lumină polarizată - sau cristale de hidroxiapatită (fosfat bazic de caiciu) şi
apatită-.tL1<.e (fosfaţi- tricalcic, bicalcic, ·octocalcic);
- celularitat'ea este săracă < 2000/mm3, majoritar ·mononucleare, cu un raport
mono/polinucleare = 3/1.
·"
De menţionat că ana1iza lichidului sinovial nu e indispensabilă diagnosticului
pozitiv - puţine articulaţii putând fi accesibile; când sunt evacuate epanşamente, mai
ales ale genunchiulu~ analizarea lichidului devine- oportună. De asemenea, aceasta se
impune în cazuri neelucidate; pt?Iitru dignosticului diferenţial.
-
Explorarea imagistică este esenţială în: diagnosticul pozitiv al bolii, al formei
clinico-radiologice şi stadiului evolutiv. Examenul radiologic este obligatoriu,
accesibil şi reproductibil, poate surprinde modificări caracteristice, precoce, chiar şi în
cazuri asimptomatice.
-
-
Semnele caracteristice artrozei sunt:
i11gustare progresivă a spaJiului articular - corespunzând stadiilor de evoluţie
a· degradării cartilajului (alterări biochimice, fisuri, ulceraţii), până la dispariţie
completă în stadiile avansate de artroză;
·
osteoscleroză subcondrală, scleroză trabecu/ară - efect al creşterii activităţii
osului subcondral;
ţhlsturi osoase suhcondrale, cu posibile comunicări cu suprafata articulară;
-
osteofitoză marginală;
-
remotlelarea suprafeJelor articulare, malalinieri ale segmentelor osoase
-
articulare, subluxaţii;
anchiloza articulară.
radiologică "clasică" în artroză este:
osteoscleroză subcondrală - osteojitoză marginală.
Triada
îngustare de spaţiu articular ·-
Există două forme radiologice evolutive de artroză, funcţie de dominanta
procesului reparator :
• fonna hipertrofică-cu osteofitoză extensivă şi scleroză subcondrală;
• forma atrofică - frecventă la vârstnici, caracterizată prin reducerea cu mai mult
de 50% a spaţiului articular în 2 ani şi prin absenţa răspunsului reparator al osului.
Alte explorari imagistice includ: radiografia cu magnificaţie , scintigrafia
cu metilen sau hidroximetilen difosfonat marcat cu techneţiu 99m , rezonanţa
magnetică (IRM) si ultrasonografia - metodă ce permite· ecoghidaj pentru terapiile
intraarticulare.
·
Forme clinico-topografice de artroză:
-
cele mai frecvente sunt cele de· genunchi şi de şold;
artrozele intervertebrale ·- spondiloza;
artrozele mâinii şi ale piciorului ;
cazuri mai rare sunt cele cu artroze de umăr, cot, temporomandibulare.
•
Artroze periferice
trei
Sub această denumire sunt reunite: gonartroza, coxartroza, artrozele mâinii - cu
localizări: interfa/angiană distală, interfalangiană proximală şi artroza po/icelui
220
sau rizartroza - precum şi variante topografice mai rare cum sunt artroza
artroza temporomandibulară.
• Gonartroza
Este cea mai frecventă localizare
compartimente articulare:
- femurotibial medial;
- femurotibial lateral;
- femuropatelar.
artrozică
umărului~
- putând interesa cele 3
Afecţiunea este caracteristică pentm două grupe de vârstă şi sex: femei în
postmenopauză cu exces ponderal şi bărbaţi de vârstă tânără după leziuni meniscale,
ligamentare şi intervenţii artroscopice posttraumatice.
Îri evoluţie apar defonnări articulare, malalinieri în genu vamm şi mai rar în
genu valgum, s.ubluxaţii şi anchiloze - cu repercursiuni locomotorii prin amiortrofii de
vecinătate.
• Coxartroza
· Este o localizare mai frecventă la femei după 40 ani. Etiologic, în 80% din
cazuri este secundară defectelor congenitale sau dobândite; 20% dintre pacienţi
dezvoltă suforinţă bilaterală.
Subiectiv, coxartroza se traduce prin durere localizată în regiunea inghinali4
a coapselor, rar iradiata către genunchi sau regiunea
poplitee, mimând nevralgia sciatică.
glute.ală, porţjunea proximală
Funcţional, flexia poate fi nedureroasă, rotaţia internă exacerbând durerea.
Limitarea rotaţiei interne apare precoce, fiind unnată de limită.ri ale extensiei, adducţiei,
flexiei.
În evoluţie pot fi semnalate complicaţii loco-regionale: osteonecroza de cap
femural, scurtarea membrului inferior,
gonartroză controlaterală,
tendinite, bursite.
• Artrozele mâinilor
Sunt net mai frecvente la femei, fiind posibile mai multe variante topografice:
artroza articulaţiilor interfalangiene distale sau boala Heberden, caracterizată
şi definită de prezenţa nodulilor Heberden; este cea mai frecventă formă de
artroză idiopatică Ia femei în postmenopauză, cu un pronunţat caracter ereditar
sau familial;
- artroza articula/iilor interfalangiene proximale, caracterizată de prezenţa
nodulilor Bouchard; este o fonnă mai rară, expresivă clinic prin durere la
mobilizare şi limitarea mişcărilor, cu deformări ale articulaţiilor;
- artroza policelui sau rizartroza este a doua zonă interesată în ordinea
frecvenţei; se manifestă prin tumefacţie, sensibilitate, cracmente articulare cu
afect.area progresivă a mobilit.ăţii şi forţei şi deformări detenninate de osteofite
ce conferă un aspect pătrat bazei policelui; ·
- artroza erozivă a mâinilor este o variantă mai distructivă decât artroza nodală
tipică; afectează cel mai frecvent articulaţiile interfalangiene distale şi/sau
proximale; clinic, durerea şi sensibilitatea articulară sunt episodice, în contrast
cu deformările articulare şi afectarea· funcţională ce pot fi severe, până la
anchiloză articulară.
221
•
Localizări
artrozice periferice mai rare
artroza hal.ucelui;
artroza cotului este rară, dar se poate complica cu afectarea nervului ulnar
(nevralgie„ pareză, paralizii);
artroza scapulo-1,umerală.
• Artrozele coloanei vertebrale (spondiloza, spondilartroza) .
Pot afecta articulaţiile interapofizare posterioare, discul intervertebral,
ligamentele interspinoase, putându-se localiza la orice segment axial. Se pot clasifica
în: artroze disco-vertebrale şi artroze interapofizare.
Artrozele disco-vertebrale - se caracterizează prin lezarea
pulpos şi apoi a inelului fibro-cartilaginos al discului intervertebral.
iniţială
a nucleului
Artrozele interapojizare
Se localizează mai frecvent în regiunea cervicală (C2-C4} şi lombară (Ll-L2 şi
L4-L5). Se manifestă prin dureri în regiunea occipitală sau lombo-sacrată declanşate de
schimbările de poziţie şi calmate în repaus. Expresia radiologică c.onstă în: osteo-fite,
osteoscleroză apofizară, îngustarea spaţiu-lui articular.
În evoluţie pot exista compresiuni neurologice, mai frecvent pe nervul sciatic sindromul de "canal lombar stenozat", asociind claudicaţie radiculară intermitentă.
Diagnostic pozitiv
În formularea diagnosticului sunt operante criteriile ACR - American College
ofRheumatology - caracteristice pentru cele mai frecvente 3 localizări:
e
confinnată de prezenţa a
unul radiologic, şi a unuia auxiliar:
1. gonalgie
2. osteofite
şi una din unnătoarele:
gonartroza este
două
criterii principale - unul clinic
şi
3. a. lichid sinovial ,Jnecanic"
3. b. redoare matinală< 30 minute
3. c. cracmente articulare
•
coxartroza este
prezenţa
confirmată
cu sensibilitate de 89%
unui criteriu clinic şi a minim două
„
şi
specificitate de 91 % - în
radiologic sau biologic:
coxalgie
cel pu/in două dintre următoarele:
2. a. VSH < 20 mm/h
2. b. prezenţa de osteofite
2. c. îngustarea spaţiului articular
1.
şi
•
artroza mdinilor - este definită cu sensibilitate de 93%
şi
următoarele criterii:
1. durere şi/sau redoare prezente în cele mai multe zile ale
2. condensare osoasă la cel puţin 2 din l O·articulaţii · •
3. tumefiere Ia cel mult 2 articulaţii MCF
şi cel puţin zma dintre următoarele:
4. a. condensare osoasă la cel puţin o articulatie IFD
222
specificitate de 97% de
lunii precf'rJ"'".... ,
4. b. defonnare 1a cel puţin o articulaţie din cele selectate*
.
* articulaţiile trapezometacarpiene, interfalarigiene proximale (IFP) şi distale (IFD) ale
degetelor n şi m de la ambele mâini. .
Diagnostic diferenpal
funcţie
Se impune diagnpsticul
de topografia artrozei:
diferenţial
cu
unnătoarele afecţiuni
- particularizat
gonartroza trebuie diferenţiată de:
- artrita reactivă - care survine în context etiopatogenic particular, este definită
de criteriile ESSG şi/sau Amor, nu asociază modificări radiologice ale
genunchiului;
leziuni posttraumatice - rupturi/leziuni ale ligamentelor încrucişate, ale
•
-
meniscului -~ cu semne clinice particulare, fără expresie radiologică, dar
identificabile artroscopic şi la examen IRM;
artrita septică - cu tablou clinic local şi general sugestiv pentru sepsis,. cu
-
lichid sinovial purulent şi germeni identificabili în culturi;
necroza aseptică de epicondili femurali - cu expresie imagistică -;- Rx şi IRM
caracteristică;
-
condromalacia rotulei - care apare la adolescenţi şi adulţii tineri, mai frecvent
la femei, tradusă clinic prin: dureri la nivelul genunchiului declanşate sau
. accentuate de mers, dureri la percuţia rotulei, "semnul rindelei" prezent - fără
modificări radiologice;
diferenţa;
-
hemartroza - în care lichidul franc sanghinolent face
-
artrita indusă de microcrista/e - cu caracteristici distincte ale lichidului
sinovial - aspectul specific în lumină polarizată al cristalelor de urat
monosodic, hidroxiapatită, pirofosfat dihidrat,etc.
coxartroza - implică diferenţierea de:
coxită - caracteristică în contextul clinico-imagistic specific spondilitei
anch ilo.zante;
-
periartrită coxofemurală -
cu impact funcţional dar fără modificări radiologice
specifice artrozei;
-
•
necroza ischemică de cap femural -
definită radiologic şi confinnată IRM.
artrozele mâinii - impun diferenţierea de:
- poliartrita reumatoidă - care are caracteristici clinice, biologice
şi
radiologice
bine definite ( criterii ACR); mai dificile sunt situaţiile în care poliartrita
reumatoidă se suprapune pe fondul bolii artrozice - când distincţia se face mai
-
ales biologic (VSH, CRP~ FR, anticorpi antiCCP);
artrita psoriazică - forma poliarticulară şi cea interfalangiană distală - au
pattem clinico-radiologic caracteristic;
guta poliarticulară - cu profil metabolic specific (acid uric seric crescut),
prezenţa tofilor gutoşi şi a cristalelor de urat monosodic.
•
artrozele vertebrale se individualizează de:
4
spondilita anchilozantă - definită de criterii clinico-radiologice specifice - New
York modificate, ESSG;
223
-
-
hiperostoza vertebrală anchilozantă (boală FQrestier şi Rotes-Querol) - este mai
frecvent identificată la bărbaţii cu diabet şi obezitate, peste 50 ani, caracterizată
clinic prin dureri moderate, în contrast cu mobilitatea compromisă aproape în
totalitate a coloanei toraco-lombare; radiologic: osteofite de dimensiuni mari cu
punţi osoase extinse la nivelul întregµ coloane vertebrale, cu discurile
intervertebrale indemne şi osificarea ligamentului vertebral comun posterior.
boala Baastrup este o fomiă particulară, mai frecventă la femei, produsă ptin
aplatizarea discurilor intervertebrale ce detennină apariţia unei zone de contact
între două apofize spinoase ale unor vertebre şi fonnarea unei artroze
interspinoase.
Prognostic
Prognostic~l depinde de topografia artrozei şi de impactul loco-regional al
remanierilor artic.ulare. În general, prognosticul vital este bun, cel funcţional este însă
nefavorabil prin instalarea şi progresia disabilităţii, mai accentu~t pentru articulaţiile
portante. În plus, calitatea vieţii este afectată progresiv.
.
În IocalizăriJe axiale, prognosticul e dictat de complicaţiile neurologice
medulare şi radiculare.
Tratament
Obiectivele tratamentului artrozelor sunt:
·- combaterea durerii
- prevenirea - distrucţiei articulare,
handicapului funcţional.
►
disabilităţii, deteriorării funcţionale şi
Tratamentul noofarmacologic' vizează:
- reducerea încărcării articulare normalizării greutăţii
prin
măsuri
a
igienodietetice adecvate
corporale;
aport crescut de minerale.. vitamine;
exerciţii fizice
în programe kinetale indiyidualizate urmărind:
"'.' creşterea forţei musculare;
- reducerea durerii;
- creşterea amplitudinii articulare.
fizioterapia- cu efect antalgic şi decontracturant:
hidrotermoterapie, laserterapie;
electroterapia,
utilizarea de dispozitive auxiliare-ortezare articular~ mai ales pentru artrozele
articulaţiilor portante.
► Tratamentul farmacologic
Intervenţia farmacologică se realizează prin trei
vatjante:
• terapia, simptomatică de scurtă durată (SyFADOA - Symptomatic Fast-ActingDrugs for OsteoArthritis) vizează remisia episoadelor dureroaşe congestive şi
,1til izeaz.ă:
- analgezice - de clasa I - paracetamol (cel mai frecvent indicat, în doze de 2-4
g/zi), acetaminofen, de clasa a II-a - tramadol, codeină, şi în cazuri de durere
refractară -
224
opioide (oxicodonă);
Artroza
-
antiinflamatoare nesteroidiene: neselective - în doze convenţionale(ex:
diclofenac, oxicami, ketoprofen, nimesulid) cu supravegherea riscurilor de
hemoragii gastroenterale şi asocierea inhi.bitorilor de pompă de
protoni/analogilor de prostaglandine;
selective - COX2 sau coxibii (ex:
celecoxib,etoricoxib) care asigură securitatea gastrointestinală dar prezervă
riscurile cardiovasculare - de acceea se prescriu în cure scurte; în plus, pentru
antiinflamatoarele neselective a fost probat un efect condrolitic.
în vederea diminuării riscurilor de reacţii adverse severe, sunt în studii
CINODs (Cyclooxigenase In.hitors Nitric Donators) şi AINS în transferozomi - sisteme
ultradefonnabile, autoreglabile, vezicule duble, adaptabile ce realizează concentraţii
înalte în lichidul sinovial ş.i muşchi, cu efect de activare reversibilă a căilor
intracelulare·. r
• terapia simptomatică cu acpune lentă (SySADOA - Symptomatic Slow-ActingDrugs for OsteoArthritis) interferă procesul de deteriorare structurală, cu acţiune lentă,
eficacitate retard, tolerantă optimă; au un statut de suplimente nutriţionale.
Sulfatul de glucozamină - este un biostimulator al sintezei proteoglicanilor şi
acidului hialuronic.
Sulfatul de condroitină - are un efect inhibitor al enzimelor condrolitice,
diminuând nivelurile de MMP.
. Asocierile glucozamină - condrotină ameliorează statusul regenerativ al
condrocitului, · ·
·
Sărurile insaponificabile
extracelulare şi colagenului.
de avocado
şi
soia -
stimulează
sinteza matricei
terapia intraaniculară
Glucocorticoizii - cu acţiune simptomatică pe termen scurt, fără remanenţă~ cu
risc de destructurare cartilaginoasă, sunt rezervaţi sinovitei acute refractare la AINS.
Pot fi utilizaţi: predn.isolon, metilprednisolon, triamcinolon hexacetonid.
Ca reacţii adverse sunt de evitat: atrofia cutanată şi a ţesutului subcutanat,
osteonecroza (la preparate depozit), sepsisul (1/15000➔ 1/50000 cazuri), artropatia
•
analgezică.
Acidul hialuronic - administrat intraarticular - sub forma preparatelor de
- Hyalgan, Hyalart, Osteny1, Hyalan GF20 (Synvisc) ..
acesta restabileşte vâscoelasticitatea lichidului sinovial, are efect supresor asupra
degradării matricei, creşte expresîaARNm pentru IL-1~, 1NFa, IGF-1.
provenienţă animală/ umană
►
Terapia chirurgicală
Este rezervată durerii refractare, disfuncţiei severe şi disabilităţii marcate.
Se utilizează procedee ortopedice clasice - osteotomii, debridare artroscopică,
artrodeze, artroplastii parţiale/totale sau intervenţii .novatoare de tipul transplantului
autolog condrocitar.
Decizia terapeutică rămâne dependentă de evaluarea corectă a afectării funcţiei
articulare, a durerii, de cuantificarea leziunilor radiologice, de complianţa pacienţilor şi
de reconsiderarea stilului de viaţă.
225
OSTEOPOROZA
Definiţie
Boală metabolică a scheletului osos, osteoporoza este caracterizată de pierderea
de masă osoasă, modificarea microarhitecturii osoase, fragilizarea osului şi creşterea
riscului de fractură.
Osteoporoza a fost definită pe baza criteriilor osteodensitometrice - formulate
de Organizaţia Mondială a Sănătăţii în 200 I:
- os nonnal : DMO: > -1 DS (deviaţii standard)
- osteopenie: DMO: de la -1 până la -2,5 ns·
-· osteoporoză : DMO: < - 2,5 DS
- osteoporoză severă: DMO: <-2,5 DS, asociind fractură
Osteoporoza este o maladie
„silenţioasă"
-
asimptomatică
lungă
pentru o
perioadă de timp, care coincide cu pierderea progresivă de masă osoasă, devenind clinic
manifestă
prin fracturi.
Istoric
Tennenul de osteoporoză datează de la începutul secolului XIX, fiind introdus
de Lobstein, anatomopatolog fmcez, afecţiunea fiind definită de F. Albright în 1940.
Epidemiologie
Incidenţa osteoporozei este echivalentă cu rata cazurilor noi apărute întro perioadă specifică de timp.
· În Europa, mai mult de 30% din femeile peste 50 de ani sunt
diagnosticate cu osteoporoză, conform criteriilor OMS, cu un risc fracturar de
11 % pentru fracturile vertebrale, 14% pentru şold şi 13% pentru antebraţ, iar
numărul total al :fracturilor de fragilitate a fost estimat la 3,79 de milioane în
2000
PrevalenJa echivalează cufrecvenJa bolii la un anumit moment specific
în timp şi cu riscul absolut de boa/~ Poate fi apreciată utilizând criteriile
osteodensitometrice din definiţia OMS.
Prevalenţa osteoporozei este amprentată de influenţele rasiale,
diferenţe semnificative în funcţie de arealul geografic de provenienţa.
cu
Factorii de risc pentru pierderea de masă osoasă sunt variabile care cuantifică
în tenneni statistici riscul relativ - RR, prevalenţa osteoporozei fiind dependentă de
magnitudinea riscului de pierdere osoasă. Factorii de risc implicaţi în pierderea de. masă
osoasă - enumeraţi în tabelul I, permit stratificarea riscului:
Risc înalt - RR > 2
Risc moderat - 1 < RR < 2
vârsta >70-80 ani
fumatul activ
greutate redusă
expunere UV redusă
Fără
1
Tabel I
.risc - RR < 1
consumul de cafeină
consumul de ceai
227
pierdere ponderală
istoric familial
osteoporotice
de
fracturi
nuliparitate
":
inactivitate fizică
context · honnonşl
estro- consumul
progestativ particuJâr:
fl0tirinată
• menopauză chirurgicală .
- menopauză.precoce:< 45
- interval fertil şcurt '< 30 ani.
- menarhă tardivă > 15 ani .
..
„ absenta lactaţiei
ani
iatrogenie:· gJucocorticoizi, sexul feminin
anticonvulsiva:qte,
ciclosporinii, heparine
de
apă
;
terapia cu diuretice
tiazidice ··
asocieri morbide: hiper-. ingestie deficitară de calciu <
paratiroidism
primar, 500 - 850 mg/zi
diabet zaharat · tip I,
anorexie nervoasă, anemie
Biermer.
fracturi .
anterioare
_ostef:'porotic;e hiperpar11tiroidism
turnover osos crescut
diab~t zaharat tip II
poliartrită reumatoidă
Clasificarea osteoporozei
Osteoporoza este descrisă topografic ca generalizată şi localizată.
· Osteoporoza generalizată ·...:. forma· cea mai comună fl bolii, diferenţiată
etiologic în:
·
• primară - în absenţa unor factori de risc ·pentru pierderea de masă osoasă;
cuprinde:
.
- formele idiopatice, de cauză necunoscută, 'caracteristice adultului tânăr
şi copilului;
·
·
- formele de involupe, cele mai frecvente, cu 2 tipuri:
.. osteoporoza postmenopauză - tipul I;
- osteoporoza senilă - tipul II.
•
secundară -
-
228
unor factori de risc decelabili, cum sunt:
endocrine: hipercorticism, hipogonadism,
hiperparatiroidism;
boli
hipertiroidism,
afecţiuni
digestive: sindrom d~ malabsorbţie (boală celiacă,
gastrectomie, enterectomii, pancreatită cronică, chirurgie de by-pass); .
afecJiuni reumatologice: poliartrită reumatoidă, boli ale ţesutului
conjunctiv;
-
-
boli cronice neurologice;
boală pulmonară cronică;
qfecţiuni oncologice -
gamapatii monoclonale.
Există şi corelaţii complexe care·pennit individualizarea celor 2
osteoporozA primară generalizată:
de
tipuri frecvente
Tabel .II
GRUPE DE VARSTĂ
PARAMETRI
> 70ani
51 -75 ani
vârstă
raport sexe F:B
6: I
2: 1
tip osos afect~t
spongios
trabecular şi cortical
accelerată
progresivă
rata
osoase
pierderii
sedii de fractură
funcţia
vertebre, radius distal
vertebre,
şold
scăzută
crescută
scăzută
scăzută
mai ales scheletale
predilect extrascheletale
gl. paratiroide
absorbţia calciului
efectele
estrogenilor
cauze principale
menopauză şi
predispozanţi
factori
individuali
factori
corelaţi
îmbătrânirea
cu
inclusiv
efecte tardive ale
estrogenice
deficienţei
Patogenie
.
► Bazele celulare şi moleculare ale pierderii de masă osoasă
Două tipuri de populaţii celulare sunt actorii homeostaziei osului: osteoblastul
şi osteoclastul.
Osteoblastul- cu sediu în osul trabecular:
-
-
induce matricea extracelulară complexă, având rol osteoformator;
influenţat de factori de creştere : IGF - insulin growth factor, FGF,
familia TGF~ - transforming growth factor p, precum şi BMP- bone
morphogenetic protein);
în citoplasmă se identifică fosfataza alcalină - decelată în ser, ca marker de
osteofonnare;
229
pe membrana există receptori pentru parathonnon - PTH;
la nivelul nucleului sunt identificaţi receptori estrogenici;
jumătate din osteoblaşti suferă apoptoză, restul devenin osteocite.
Osteoclastul - esenţial în resorbţia osoasă:
are acţiune modulată complex sub acţiune citokinică;
prezinta receptori pentru calcitonină şi abilitatea de exprimare a anhidrazei
carbonice necesitind participarea altor factori ca stroma ososa si osteoblastul;
- receptorul activator al NK ligand - RANKL, proteina de pe osteoblast
funcţionează ca un receptor pentru precursorul osteoclastului, cu efect
stimulator al osteoclastogenezei, osteoprotegerina (OPG) existentă Ia nivelul
osteoblastului, controlând acest proces.
RANKL este o proteină trimerică legată de membrană sau solubilă, prezentă la
nivel de osteoblaşti şi celule stromale medulare.
RANK - receptor activator al NK - este o proteină heterotrimerică
transmembranară, identificată la nivel de precursori osteoclastici, · osteoclaşti maturi,
condrocite.
OPG este un homodimer, cu funcţie de receptor-capcană al RANKL pe
osteoblast care:
- inhibă maturarea şi activarea osteoclaştilor;
"7
inhibă exprimarea catepsinei K;
- inhibă formarea marginii îil perie a osteoclaştilor;
induce apoptoza osteoclaştiJor.
Modularea RANKL-OPG se realizează şi sub acţiunea unor factori inflamatori.
Limfocitele T activate exprimă pe suprafaţă RANKL, care prin legarea de RANK de pe
preosteoclast promovează osteoclastogeneza şi pierderea ~e os.
Balanţa RANK - OPG e înclinată de citokine ·- proinflamatoare sau
antiinflamatoare.
Markerul caracteristic al osteoclasului este fosfataza acidă tartrat rezistentă­
TRAP.
Componenta minerală a osului - Cal0(PO4)6 (OH)2 este un material
insolubil cu funcţii morfologice şi mecanice complementare colagenului. Tipul mic de
cristale, cu suprafaţa mare/unitatea de greutate, explică disponibilitatea pentru
schimburi şi reacţii cu fluidele biologice.
Există o abilitate de încorporare a magneziului şi stronţiului-:- care transformă
crista1ele, ce devin mai imperfecte şi deci mai solubile.
Matricea osoasă:
-
230
cel mai important constituent al osului;
structural dominată colagenul de tip I;
recunoaşte filiaţie genetică comună pentru toate tipurile de ţesut conjunctiv,
având specificitate doar pentru proteinele non-co/agenice.
Colagenu/. matriceal:
este majoritar de tip I, rar de tip V;
are rol de suport pasiv matriceal şi de delimitare a sp~ţiilor de mineralizare;
evaluarea componentei colagenice a matricei se realizează prin determinarea Ntelopeptidelor serice şi urinare - markeri specifici de resorbţie osoasă.
de
Osteoporoza
P,:oteinele noncolagenice - sunt constituite din proteoglicani,
sialoproteine.
,.
•
osteocalcină şi
Osteocalcina -se leagă strâns de hidroxiapatită:
rol probabil de regularizare a creşterii cristalelor;
- sinteza este stimulată prin adaugarea la culturile de osteoblaşti a 1,25 dihidroxi
.. vitamina D3;
·
- nivelurile circulante cresc în condiţiile creşterii ratei de osteoformare sau a
turnover-ul osos. .
Sialoproteinele-osteopontina, BSP (bone sialoproteina).·
- sunt molecule de adeziune celulară, mediind ataşarea celulelor osoase;
- rol în legarea de hidroxiapatită, recrutarea precursorilor osteoclastici şi legarea
lor de matricea mineralizată;
sinteza este promovată de vitamina D3;
are posibil o funcţie de punte între celulele şi mineralele matriceale.
•
Osteonectina- proteină de ataşare, (similară fibronectinei, lamininei şi
condronectinei):
- rol stimulator al creşterii, migrării şi diferenţierii celulare;
Un rol important în biominera1izarea matricei î) arefo~fataza alcalină.
Formarea şi mineralizarea impun un efort sinergic a) osteoblaştilor şi sistemului
vascµlar.
•
Secvenţele remodelării sunt iniţiate de resorbţia osteoclastică, urmată de
dispariţia osteoblaştilor şi osteoclaştilor - faza d~ inversare. Subsecvent, osteoblaştii
reapar în lacuna de resorbţie Howship şi sintetizează matricea - în faza de fonnare până ce un nou pachet de os - osteonul, este produs.
,
►
Bazele genetice ale osteoporozei
Multiple studii au confinnat faptul că masa osoasă de vârf, creşterea,
structura şi densitatea scheletului şi· riscul fracturar sunt reglate genetic. Masa
osoasă de vârf este. mai scăzută la persoanele cu istoric familial de osteoporoză,
fiind condiţionat~ genetic în proporţie de aproximativ 80%, cu o contribuţie
semnificativă a factorilor de mediu.
►
Determinismul hormonal al osteoporozei se realizează prin intervenţia:
honnonHor regulatori ai calciuJui;
hormonilor tiroidieni, pituitari, adrenali şi gonadici.
Nivelurile serice de calciu sunt determinate de procesul de reabsorbţie tubulară
a calciului şi de efectele PTH asupra acestor procese. Absorbţia intestinală este
guvernată de calcitriol, dar eficienţa absorbţiei diminuă cu vârsta. Producţia de calcitriol
e afectată de reducerea funcţiei renale. Valorile PTH cresc cu vârsta, posibil ca răspuns
la absorbţia intestinală redusă a calciului - putând contribui astfel la pierderea de os.
-
Sarcina si 1actaţia nu au efecte defavorabile asupra osului - osteporoza asociată
sarcinii fiind excepţională.
Deficienţa estrogenică guvernează resorbţia osoasă exagerată prin:
- efect direct pe osteoclast şi precursori;
1
- intervenţia citokinelor proinflamatorii - IL-1, IL-6, TNFa;
231
diminuarea efectului stimulator .• proanabolic ;.. asupra osteoblastului şi
precursorilor acestuia.
Defecte de metabolism al androgenilor şi/sau hipogona~ismul reprezintă
condiţii patogenice care explic~ osteoporoza la bărbaţi.
.~
.
Manifestări
clinice
Osteoporoza este o maladie "silen/ioasif'., expresia clinică a bolii coincide cu
apariţia fracturilor.
·
Riscul pentru fracturi este dependent de:
- magnitudinea pierderii de os şi, implicit, de rezistenţa osului - "bone strenghf';
-
riscul pentru traumatism prin cădere şi de
-
vâr&tă,
forţa
de impact;
sex şi topografie electivă.
Tabelul de mai jos redă aprecierea procentuală a riscului fracturar după vârsta
de 50 de ani. ·
Sediul fracturii
femei (%)
antebraţ
bărbaţi
20,8
22,9
' 12,9
şold
femur proximal
15,1
46,4.
. vertebră
total
(%)
4,6
10,7
4,1 8,3
22,4
- ..: Factorii· de risc fracturar sunt parţial superpozabili cu cei pentru osteoporoză,
riscul relativ putând fi ierarhizat fun~ţie de identificarea ur~or variabile cum· sunt: vârsta,
istoricul personal şi familial de fractură, statusul gonadal, afecţiuni asociate, fumat,
consum de alcool, etc.
Risc relativ înalt - KR ~ 2
hipogonadism ;
vârstă>
70 ani;
--:-• antecedente de fracturi de fragilitate
sau "low impact'';
- istoric de fractură de şold Ia rude de
gradul I;
- menopauză precoce - < 45 ani ;
index de masă corporală redus • < 18
kg/m2 ;
tumover osos crescut ;
imobilizări prelungite ;
sindrom de malabsorbţie ;
corticoterapie prelungită ;
insuficienţă renală cronică
;
anorexie· nervoasă„
Risc relativ moderat -:-1 ~ RR !: 2
- deficite estrogenice ;
- aport insuficient de calciu - < 500
mg/zi;·
aport inadecvat de vitamina D;
-
poliartrită reumatoidă;
-
-
tratament cu anticonvulsivante.
fumat;
consum de alcool; _
232
-
hipertiroidism;
diabet zaharat ;
- . hiperparatiroidism primar ;
Analiza factorilor de risc
de influenţare:
poten/ial influen/abili:
enumeraţi
pennite selecţia acestora funcţie de
potenţialul
•
-
•
fumatul;
consumul de alcool;
aportul inadecvat de calciu
vitamină D;
sedentarismul;
indexul de masă corporală redus;
-
·deficitul estrogenic - sindrom de
castrare, amenoree;
şi
medicamentele- glucocorticoiz.i,
anticonvulsivante;
riscul de cădere.
neinfluenţabili:
I
-
-
vârsta;
sexul femiilin;
rasa caucaziană;
istoricul familial de fracturi;
istoricul personal de fracturi de fragilitate;
demenţa senilă.
cel mai important factor de risc independent, neinfluenţabil atât.pentm diminuarea capitalului osos cât şi pentru fracturi.
Existenţa unei fracturi prevalente este un puternic predictor pentru fracturi
ulterioare, reprezentând de asemenea un alt factor de risc independent de densitatea
minerală osoasă. Astfel, se apreciază că riscul fracturar după o primă fractură vertebrală
la fomei creşte de 5 ori - mai mult de 20% înregistrându-se în primul an, ca o adevărată
"cascadă" a fracturilor vertebrale; în• aceleaşi circumstanţe, riscul fracturar creşte de 2
ori pentru o fractură de şold.
Vârsta
reprezintă
Din punct de vedere clinic, se pot identifica 2 tipuri de fracturi:
• fracturi "ortopedice'\ clasice, interesând oasele lungi, frecvent la nive]ul femurului
proximal şi radiusului distal, legate de un eveniment traumatic;
• fracturi "reumatologice", interesâli.d oasele scurte, cu structură trabeculară frecvent la nivelul vertebrelor toracale şi lombare - produse aparent spontan.
Cu toate că 50% din :fracturile vertebrale sunt asimptomatice, o rahialgie
sugestivă pentru o fractură vertebrală osteoporotică este caracteriza~ prin:
- absenţa antecedentelor de patologie vertebrală;
topografia dorsală inferioară şi/sau lombară superioară;
-· caracterul "punctiform";
'
- absenţa iradierii dist.ale, cu posibilă iradiere '1n centură";
debut în,repaus sau în cursul activităţilor cotidiene;
- accentuare mortostatism sau poziţie şezândă;
ameliorare în clinostatism;
durată de 2-3 săptămâni, cu rezoluţie spontană.
Se poate constată un sindrom rahidian cu absenţa caracteristică a sindromului
durai sau neurologic. Semnele locale pot fi: contractura paravertebrală, sensibilitatea
profundă la palpare şi percuţie, limitarea algică a flexiei trunchiului.
233
Fracturile vertebrale asociază durerii şi scăderea în înălţime şi apariţia cifozei
dorsale, cu reducerea marcată a distanţei între rebordul costal şi crestele iliace realizând un aspect general patognomonic. Consecinţele dismorfismului
toracoabdominal constau în dispnee - ca expresie a disfuncţiei ventiJatorii restrictive,
cu reducere importantă a capacităţii vitale.- simptomatologie de reflux gastroesofagian,
hernii ale peretelui abdominal.
La aceste manifestări clinice se adaugă disabilitate progresivă, depresie,
anxietate şi alterarea calităţii vieţii.
Explorările
paraclinice vizează
evaluarea generală a pacienţilor cu osteoporoză;
aprecierea formării şi resorbţiei osoase - prin markeri de turn.over osos.
•
o
Explorările
uzuale
-
hemoJeucograma, VSH, glicemia, ureea, creatinina, electroforeza serică,
transaminazeJe, ionogramele serice şi urinare, calcemia şi calciuria, fosfatemia,
fosfataza alea lină;
-
explorări
care
să
obiectiveze posibile cauze 'de osteoporoză secundară sau
pentru identificarea unor factori de risc: PTH, TSH, FSH, estradiol, testosteron,
cortizol -~oiasmatic.
Milrkeril .turnover-ului osos
estimează
activitatea
enzimatică
a celulelor cu rol
osteoformator şi a celor cu funcţii resorbtive precum şi componentele mat~icei osoase
eliberate în
circulaţie
în timpul
fonnării
sau resorbţiei osoase.
Markeriî serici ai osteoformării sunt:
-
· osteocalcina;
fosfa~ alcalină totală şi izoenzima osoasă;
.
propeptidele N şi C ale colagenului de tip I - PINP şi PICP;
-
sialoproteina osoasă.
· Markerii resor/iei osoase pot fi detectaţi în ser şi în urină:
- piridinolinele şi telopeptidele colagenului de tip I - CTX, NTX, ICTP - din ser
şi urină;
.
fosfataza acid~ tartrat-rezistentă - din urină;
peptidul heli~oigal 620-633;
glicozidele hidroxilizinei, (ex: galactozil-hidroxiprolina) - din
Utilit.atea markerilor tumover-ului osos constă în:
de pierdere osoasă în osteoporoza post-menopauză;
predicţia riscului de apariţie a fracturilor osteoporotice;
managementu) bolilor metabolice osoase - inai ales în osteoporoza
postmenopauză;
.
selectarea tipului de tratament (antiresorbtiv sau stimulator al fonnării osoase);
monitorizarea eficienţei tratamentului - în special cu agenţi antiresorbtivi
(terapia de substituţie hormonală, bisfosfonaţi, calcitonina)
predicţia ratei
-
-
234
urină.
Evaluarea de11sităJii minerale osoase
Densitatea minerală osoasă (DMO) est~ definită ca raport între conţinutul
mineral, osos şi masa osoasă (DMO=CMO/MO). Evaluarea DMO · prin osteodensitometrie este esenţială în managementul osteoporpzei dată fiind valoarea de
predictor al riscului fracturar. Astfel, pentru o scădere cu o deviaţie standard a DMO
riscului fracturar se dublează.
·"
•
Tehnicile de apreciere a DMO utilizează:
razele·X:
radiografia;
radiogrammetria digitală cu raze X (DXR);
- absorbţia fotonică: cu fascicul monocromatic - SXA (Sîngle Energy X-ray
Absorbtiometry); cu fascicul dual - DXA (Dual Energy X-ray
Absorbtiometry);
absorbţiometria radiografică (AR);
•
•
tomografia computerizată cantitativă QCT (Quantitative Computed
Tomography).
ultrasunetele:
- ultrasonometrie osoasă (USMO) / osteodensitometrie ultrasonică cantitativă
(QUS) / ecografie osoasă.
izotopi radioactivi:
- absorbţiometria monofotonică (simplă)- SPA (Single Photon Absorbtiometry);
-
absorbţiometria
bifotonică
(duală)
DPA
(Dual
Photon
Absorbtiometry).
Radiografia convenJională evidenţiazd:
scăderea radiodensităţii osoase, cu creşterea transparenţei;
pierderea structurii trabeculare;
prezenţa tasărilor vertebrale;
întreruperea plăcii vertebrale;
fracturi şi spondilolistezis - Sllllt, sub aspect calitativ, semnificative
pentru diagnosticul osteoporozei.
O metodă cunoscută este cea de evaluare semicantitativă a fracturilor vertebrale
metoda Genant. Principiul este cel de măsurare a înălţimii corpilor vertebrali, de
identificare a deformărilor marginilor corticale precum şi a dispariţiei '.paralelismului
între platourile vertebrale. Un semn de avertizare este accentuarea desenului trabecular
vertical în dauna celui orizontal, cu aspect de "vertebră în gratii'".
Diagnosticul radiologic al osteoporozei este însă tardiv şi coincide cu pierderea
a mai mult de 30% din masa osoasă.
după
AbsorbJiometria 'Centrală cu fascicul dual de raze X (DXA)
DXA utilizează două fascicule de raze X de energii diferite, înalt colimate,
dirijate prin os într-o manieră liniară sau radiantă. Se realizează o atenuare diferenţiată,
funcţie de densitatea tisulară străbătută - os, grăsime, alte ţesuturi moi. ·
Instrumentele DXA corectează parţial această situaţie, introducând automat în calcul
corecţii legate de vârstă şi indicatori antropometrici.
235
DXA poate fi utilizată pe orice os accesibil, pentru că regiunea de interes poate
fi şelecţionată manual. În acest caz, software-ul încorporat nu operează, iar criteriul de
evaluare este DMO comparată a~ hoc cu a martorilor măsµraţi cu aceeaşi ROI.
Versiunile noi de aparate DXA pennit obţinerea de imagini care pot servi la evaluări
morfologice~ inclusiv. histomorfometrice.
Principalul parametru exprimat în DXA este DMO~ Cum acesta este unul care
diferă în funcţie de vârstă, sex şi rasă, înregistrarea sa în valori absolute nu are nicio
semnificaţie practică. Este motivul pentru care DMO măsurată este ·comparată cu
valoarea medie înregistrată Ia adultul tânăr, care a atins masa osoasă de vârf (scorul T),
sau cu media valorilor subiecţilor de vârstă şi sex corespunzătoare subiectului evaluat
(scorul Z).
Scorul T este definit ca numărul de deviaţii standard (DS) (statistice) între
valoarea măsurată şi valoarea medie a adultului tânăr de aceeaşi rasă şi sex.
Scorul Z este definit ca numărul de DS între valoarea măsurată şi valoarea
medie a subiecţilor de aceeaşi vârstă,
rasă şi
sex.
Osteodensitometrie DXA - realizate la nivelul coloanei lombare (L2 - L4),
radiusului distal, respectiv la nivelul femurului proximal.
·
Valoarea DXA în diagnosticul osteoporozei este confirmat de
Mondială a Sănătăţii care ierarhizează pierderea de masă osoasă :
os normal: DMO: >-1 DS (deviaţii standard);·
- . osteopenie : DMO: de la - 1 până la - 2,5 DS;
_; ·
osteoporoză
-
osteoporoză severă: DMO: <-2,5 DS, asociind fractură.
Organizaţia
: DMO: < - 2,5 DS; .
Absorbţiometria centrală cu fascicul dual de raze X
(DXA) este
considerată
''standardul de aur" în diagnosticul osteoporozei, fiind utilă atât în identificarea
cu pierderi rapide de masă osoasă - ,/ast bone loosers", în selecţia
cu indicaţie de tratament farmacologic, cât .şi în monitorizarea eficienţei
terapiei antiresorbtive.
Biopsia osoasă - metodă de testare a osteofonnării şi fazei de mineralizare a
matricei. Principiul tehnicii se bazează pe abilitatea de a capta tetraciclina a
ariilor dinamice de mineralizare ale osului; este identificabilă pe fragmentele de
biopsie transiliacă sub forma a 2 benzi fluorescente - corespunzătoare depunerii
antibioticului administrat secvenţial, câte 3 zile la interval de 14 zile. Decalajul
între· cele 2 benzi fluorescente apreciază indirect capacitatea de osteoformare şi
mineralizare a osteoidului.
·
Diagnosticul necesita obiectivarea factorilor de risc, în prezenta sau
pacienţilor
pacienţilor
absenţa
simptomatologiei, asociind modificări caracteristice
explorărilor imagistice şi a markerilor turnover-ului osos.
„Standardul de aur" în diagnosticul osteoporozei
fascicul dual de raze X (DXA).
ale
rămâne absorbţiometria
centrală cu
Forme particulare de osteoporoză:
Osteoporoza glucocortfooid-indusă
Este o condiţie patologică caracterizată prin pierdere de os indusă iatrogen 1a
pacienţi trataţi cu mai mult de 7,5 mg prednison pentru ~ perioadă de peste 3 luni.
Glucocorticoizii acţionează asupra balanţei dintre osteoformare şi resorbţie osoasă:
•
236
Osteoporoz
Existenţa_ unor factori de risc suplimentari. cum sunt: femei în postmenopauzi
bărbaţi peste 50 de ani, antecedente de fracturi Iow-impacţ istoric familial d
osteoporo~ IMC redus, aport inadecvat de calciu,. imobilizare prelungită - impu
evaluarea DXA a densităţii minerale osoase.
•
Osteoporoza la bărbat
Are mecanisme patogenice incomplet elucidate. Contextul etiologic probabil a
acestei forme reuneşte factori cum sunt :
·
- hipogonadismul - deficienţa de testosteron se asociază
osteoporoză ş
fracturi de fragilitate;
- factori de risc comuni: fumat, consum de alcool;
-- afecţiuni endocrine - hipercorticişm, hiperparatirodism primar, hipertiroidie;
- adiţie iatrogenă- methotrexat, ciclosporină, glucocorticoizL
Fracturile de şold sunt comune şi la bărbaţi, 1/3 din totalul acestei localizăr
fracturale fiind înregistrată la sexul masculin, la care şi riscul vital este mai mare.
cu
Tratamentul este cu viză profilactică şi curativă:
- prevenţia fracturilor osteoporotice;
-- stoparea declinului masei osoase;
-
ameliorare simptomatică;
prevenirea handicapului locomotor;
-
creşterea calităţii vieţii.
Selecţia pacienţilor cu indicaţie de terapie are în vedere: evaluarea riscului
fracturar exprimat ca risc absolut şi relativ - cu identificarea exactă a factorilor de risc
independenţi şi aditiYi „ vârstă, fracturi low energy, deficit estrogenîc precoce, istoric
familial, IMC < 19, cifoză, corticoterapie, condiţii predispozante (poliartrită
reumatoidă, malabsorbţie, alcoolism, anorexie), turnover osos crescut, etc.
National Osteoporosis Foundation (NOF) şi American Association of CHnical
Endocrinologists (AACE) au sintetizat indicaţii.le terapeutice în osteoporoza
postmenopauză:
NOF
AACE
ScorT
ScorT
fără factori risc
<-2.0
~-2.5
cu factori risc*
<-1„5
;:: -1„S
Profil pacien·t
fractură
de fragilitate
prevalentă
orice scor T
* fractură prevalentă, istoric familial de. fractură de şold, fumat, G < 57. 7kg
Existenţa
unei fracturi prevalente reprezintă indicaţie absolută de tratament,
indiferent de scorul T (DXA). Identificarea unor factori de risc predictivi echivalează cu
recomandarea de tratament chiar Ia un scor T::: 1,5.
237
►, Terapia nonfarmacologică::·
. . ::
• aport adecvat de calciu şi vitamina D -- esenţial atât în programul prevenţie
cât şi în cel terapeutic, potenţând efectul tratamentului faqnacologic; ··-,calciu 1200 mwzi (monitorizând calcemia şî calciuria) şi ·vit. ·D.; 400-S00IU/zt sau 25
de
•
•
•
OH Vit D = 30-60ng/ml;
:
exerciJiulfltJc esţe 'asociat cu repucerea riscului fracturar - sunt recom_andate
mersul pe jos, gimnastica aerobică, exerciţi_ile rezistenţă şi de încărcare - în
de
aer liber; ,
·
schimbarea stilului de viaJă - cu renunţare la foinât şi consumul de alcool,
aport proteic adecvat; menţinerea urtui index optim de masă corporală;
prevenirea căderilor şi minimalitarea riscului fracturar prin cădere - impune
corecţia d~ficitelor de acuitate vizuală, tratamentul sindroamelor vertiginoase,
utilizarea de materiale antiderapante pentru suprafeţele cu risc (pardoseli,
covoare, cada de baie, trepte, etc), utilizarea
perniţelor
protectoare externe
pentru şold.
►
Terapia farmacologică se efectuează în scop profilactic şi cw·ativ:
În prevenţia farmacologică a osteoporozei se folosesc terapia de substituţie
modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenicb
• terapia de substituţie hormonală (TSH)- ·se bazează pe rolul estrogen iior 1·n
, -~ r~ducerea tumover-ului osos şi prezervarea raportului optim rezorbţie/formare;
-· . reduce riscul fra<;turilor vertebrale;
·
. - · TSH :dublează riscu] de· accidente coronariene şi cerebrale, de tromboze
venoase şi de cancer mamar invaziv;
- indicaţiile şi durata TSH în postmenopauză ,necesita selecţionarea si
hormonală şi
•
monitorizare atentă;
modulatorii selectivi ai receptorilor estrogeriici (SERMs - Selective Estrogen
Receptor Modulators)...:. interacţionează cu receptorii estrogenici a şi 13 (în mod
nonnal se leagă de 17~-estradiol) având acţiune selectivă estrogen-agonistă
(asupra ţesutului osos, profilului lipidic şi reactivităţii vasculare) şi acţiune
estrogen-antagonistă (pe ţesutul mamar şi mucoasa uterină). Raloxifen - în doză
de 60 mg/zi este eficace în prevenirea fracturilor vertebrale la femeile în
· postmenopauză;
efectele adverse constau în: tromboză venoasă
profundâ/embolie pulmonară, accentuarea simptomelor de menopauză, crampe
musculare, greaţă, ameţ~li.
Terapia farmacologică a osteoporozei utilizează unnătoarele tipuri de agenţi
farmacologici:
- antiresorbtive:
bisfosfonaJi - alendronat (ALN), risedrotlat (RIS), ibandronat, pamidronat,
zolendronat;
SERMs - raloxifen (RLX), Iasofoxifen, arzoxifen;
calcitonina (CT).
- osteoanabollce - teriparatide - rhP11I (1-34) şi ranelatul de stronţiu (SR).
Bis/osfonaJii' sunt analogi structurali ai pirofosfattdui ce inhibă recmtarea şi
precursorilor osteoclaştilor, le accelerează apoptoza şi reduc activitatea
osteoclastîcă. După prezenţa sau absenţa grupării amino, există 2 tipuri de bisfosfonaţi:
diferenţierea
238
aminobisfosfonaţi - Alendronat, Risedronat, Ibandronat şî nonamino-bisfosfonaţi Clodronat, Pamidronat, Etidronat.
Sunt eficienţi în administrare orală sau i.v., cu o absorbţie digestivă redusă, cu o
aptitudine de legare avidă de cristalele de hidroxiapatită, reţinuţi timp îndelungat în
schelet. Compuşii nu sunt metabolizaţi sistemic, ~ind excretaţi_ renal.
·
Indicaţiile administrării amino-bisfosfonaţilor
sunt reprezentate de:
osteoporoza postmenopauză;
osteoporoza glucocorticoid-indusă;
osteoporoza la bărbaţi;
- hipercalcemie, metastaze osoase;
boala Paget;
- mielomul multiplu ;
osteogenesis imperfecta;
miozita osiflantă;
- artropatia neuropatică tip Charcot.
În adminstrare intravenoasă, bisfosfonaţii se indică în:
-· oncologie;
-
osteoporoză
(ex. ibandronat 0.5-1 mg/de 4 ori/an; pamidronat 2x90
ori/an; zolendronat 4 mg/anual).
mg/ de 2
Efectele adve~se const.au în:
- esofagite, gastrite, ulceraţii, sângerare, perforaţii - se contraindică la cei cu
stricturi esofagiene, achalazie, unnărindu-se modul corect de administrare;
alterare a calităţii osului în condiţiile supresiei îndelungate şi
turnover-ului osos;
- osteonecroza mandibulă/maxilar ( descrisă în foarte rare cazuri, şi după
administrare p.o.).
Posologia bisfosfonaţilor poate fi: alendronat - 10mg/zi sau 70mg/săpt.;
risedronat- 5mglzi sau 35mg/săpt; ibandronat- 2,5mg/zi sau 150mg/lună.
-
potenţiala
susţinute a
SEllfttls
-
Raloxifen are două tipuri de efecte:
scheletale: previne prima fractură vertebrală în osteoporoza postmenopauză reducând cu 50% riscul relativ şi cu 30% pe cel al fracturilor vertebrale
prevalente; nu are efect asupra riscului de fracturi nonvertebrale;
extrascheletale: la femeile cu risc crescut de cancer de sân, raloxifen scade
incidenţa cancerului de sân invaziv ( similar cu tamoxifenul); la femeile cu
boala coronariană (sau cu factori de risc multipli), raloxifen nu a influenţat
riscul evenimentelor coronariene acute, detenninând însă· <;> creştere a
accidentelor vasculare cerebrale fatale şi a trornbemboliilor venoase.
Raloxifen are indicaţii în:
-
profilaxia osteoporozei postmenopauză;
tratamentul osteoporozei postmenopauză în primii 5 ani după menopauză;
tratamentul osteoporozei la bărbat;
în terapie combinată-cu rhPTH(l-34)- teriparatid.
239
Calcitonina
Este un honnon tiroidian polipeptidic, are un efect antiresorbtiv slab - prin
scăderea ratei de diferenţiere osteoclastică şi cu eficienţă limitată antiftacturară
vertebrală.
.
Calcitonina are - un real efect antialgic - prin potenţarea sintezei endorf~ice şi
printr-un posibil efect _pe receptorii pentru durere de la nivelul sistemului nervos·central
şi periferic. Un alt efect - datorat inhibiţiei sintezei de prostaglandţne - este cel
antiinflamator.
Indicaţia calcitoninei, administrată intranazal 200UI/zi - este fractura vertebrală
simptomatică (când antialgicele minore stmt insuficiente), până la controlul durerii.
Osteoanabolice
Teriparatid - rh - PTHl-34 - este un promotor al osteofonnării, mai ales la
nivelul osului trabecular. Administrat subcutanat în doze de 20mg/zi, teriparatid reduce
riscul fracturar vertebral cu 65% iar pe cel nonvertebral cu 53%.
Ranelatul de stronţiu
.
Are o acţiune duală - stimulează formarea / reduce resorbţia osoasă, fiind un
veritabil "'agent de decuplare pozitivă al remodelării osoase", cu efect de creştere
a"plasticităţii" şi de menţinere a "elasticităţii" osului.
Disociaţia între fonnare şi resorbţie se menţine pe toată durata terapiei,
constatându-se creşterea markerilor de formare şi scăderea celor de resorbţie. Martorul
efectul1J.i este chiar stronţiul, identificat Ia nivelul osului nou.
Eficienţa ranelatului de. stronţiu s~ traduce prin:
- reduc·erea cu 41 % a riscului fracturilor vertebrale incidţmte;
reducerea ~u 31 % a ansam?ului fracturilor osteoporotice;
-
Administrat oral - 2g/zi, ranelatul de stronţiu are următoarele efecte:
reduce riscul de fractură la nivel vertebral şi nonv~rtebral;
reduce riscul de fractură de şold;
reduce eficient riscul de fractură la paciente vârstnice;
este bine tolerat;
-
îmbunătaţeşte
calitatea vieţii pacientelor cu osteoporoză postmenopauză.
Efectele adverse constau în diaree, creştere a enzimelor musculare (CPK), fără
simptome sau alte anomalii musculare asociate, majoritatea tranzitorii (în condiţiile
continuării terapiei), scăderi uşoare ale calcemiei, creşteri ale fosfatemiei şi PTH-ului
seric„ fără modificări ale 25(OH)D, l,25(OH)2D.
··
În osteoporoza glucocorticoid-indusă, atitudinea terapeutică este ghidată de
scorul T:
- < - 2,5 DS - se impune restabilirea masei osoase şi prevenirea pierderilor
ulterioare - terapia constând în bisfosfonaţi potenţi (oraJ/parenteral),
suplimentarea aportului de calciu şi vitamina D, corecţia deficienţelor de
testosteron, eventual teriparatid - rh PTH (1-35);
- · - 1,5 - 2,5 DS - impune prevenirea pierderii de masă osoasă - schimbarea
stilului de viaţă, adiţie de calciu şi vitamina D, administrarea de bisfosfonaţi;
- > - 1 - se impune suplimentarea aportului de ~calciu şi vitamina D şi
monitorizare anuală a DMO prin osteodensitometrie DXA.
240
Osteoporoza
Opţiuni terapeutice de perspectivă
Există studii privind eficienţa unor medicamente noi sau a unor posologii
particulare:
- ibandronat în adminstrare iv - 3 mg /3 luni;
- acid zolendronic - 5 mg/an;
- calcitonină în administrate per os;
Tibolone - steroid sintetic cu efecte estrogen-like şi efecte androgen-Jike
reduse, util în reducerea riscului fracturii de antebraţ în osteoporoza din
postmenopauza tardivă;
- anticorpi anti-RANKL (Denosumab): 30 mg se la 3-6 luni;
- inhibitori de catepsină K;
- terapie genică.
241
LOMBALGIA INFERIOARĂ- DUREREA LOMBARĂ JOASĂ ŞI
LOMBOSCIATICA ·
Defmiţie
Lombalgia inferioară se defineşte ca durere şi discomfort localizate în
segmentul cuprins între rebordurile costale şi pliurile gluteale inferioare, cu sau fără
durere iradiată la nivelul membrelor inferioare.
Epidemiologie
Durerea lombara joasă reprezintă unul din cele mai frecvente motive de
prezentare la medic, afectând în mod obişnuit orice persoană la un moment dat în viaţă.
Datele epidemiologice cu impact social au ca determinanţi:
prevalenţa ridicată până la 84% în decursul vieţii;
- prevalenţa de vârf atinsă între 35 şi 55 de ani, uşor crescută 1a sexul bărbătesc
predispus· la un risc dublu de intervenţie chirurgicală pentru herniere discală
comparativ cu sexul femeiesc;
- prevalenţa curentă~ 30%;
incidenţa Ia vârsta adultă de 5 - 10%;
- absenteism profesional ridicat de până Ia 70 - 85% datorat durerii lombare
joase cronice şi recurente;
·
'
cea mai frecventă cauză de disabilitate ta persoanele sub 45 de ani;
costuri financiare ridicate pentru societate.
·
Clasificare
Sub aspect clinic durerea lombară joasă comportă următoarea clasificare:
-
durere lombară joasă acută - episod cu durata sub 6 săptămâni;
-
durere
lombară joasă subacută
- durata simptomatologiei între 6
lombară joasă cronică
persistenţa manifestărilor
şi
12
săptămâni;
-
durere
-
clinice peste 12
săptămâni;
- durere lombară joasă recurentă „ repetarea unui nou episod simptomatic la un
interval liber asimptomatic de 6 săptămâni, fără a surveni sub fomta unei exacerbări a
durerii lombare joase cronice persistente.
-
Sursele principale ale durerii Iombarejoase recunosc următoarele categorii:
durere spondi/ogenă implică patologia osoasă vertebrală, . musculara,
ligamentară, articulară sau discală;
- dw-ere neurogenă prin afectarea sistemului nervos central, rădăcinilor nervoase,
nervilor periferici sau meningelui;
- durere viscerogenă determinată de patologia acută şi/sau cronică a
pancreasului, intestinului, rinichilor, vezicii urinare, prostatei, ovarelor sau uterului;
- durere de cauză vasculară în patologiile anevrismale - anevrismul de aortă
abdominală şi boala vasculară periferică aterosclerotică;
-
durere psihogenă.
243
Tipologia corectă a durerii este important de elucidat pentru a sesiza
eventualele patologii severe.
• Durerea cu caracter ·mecanic-. ·
este localizată difuz, în general unilaterală;
- debut variabil acut, subacut sau insidios;
factori precipitanţi sunt fondul degenerativ sau traumă;
însoţită de redoare matinală cu durata sub 3Ode minute;
- agravata cu mişcarea şi ameliorare la repaus;
simptomatologie nocturnă_ redusă;
- asociază sau nu componentă radiculară.
Cauzele principale sunt:
listezis, fracturi vertebrale, sarcină.
•
41'
spondilo-
Durerea cu caracter inflamator:
- are localizare difuză, bilaterală, debut subacut;
poate asocia un fond genetic predispozant - HLA-B27, însoţită· de
redoare matinală. cu durata de peste 1 oră, ameliorare la mişcare şi
agravare în repaus;
simptomatologie nocturnă moderată cu prezenţa manifestărilor sistemice.
Patologie de referinţă- spondilita anchilozantă.
burerea de cauză infiltrativă·
- are localizare focală, pe linia mediană, debut tipic insidios;
- nu se însoţeşte de redoare matinală, este cvasipermanentă;
- neinfluenţată de mişcare sau repaus;
- simptomatologia nocturnă este severă, se însoţeşte de manifestări
sistemice. Patologie: tumori maligne primitive /secundare sau benigne,
infecţii - abcese, osteomielita, spondilodiscita.
Manifestări
►
suferinţă degenerativă disco-vertebrală,
clinice
Lombalgia inferioară acută se manifestă prin lumbago,caracterizat prin
- . debut brusc al durerii lombare, consecinţă a unui efort brusc sau în absenţa unei
cauze decelabile;
- durere de intensitate mare, însoţită de impotenţă funcţională marcată,
a'ccentuată de mişcare, tuse sau strănut şi ameliorată de repaus în clinostatism;
- evoluţie spre remitere spontană, progresivă în decursul unei săptămâni.
Se pot obiectiva: poziţia antalgică, contractura musculaturii paravertebrale,
sensibilitate la palparea locală, limitarea mobilităţii axiale, absenţa manifestărilor
neurologice.
•
•
244
Evaluarea pacientului cu lombalgie inferioară acută presupune:
examinare radiologică facultativă: se impune în absenţa ameliorării
simptomatologiei la o săptămână de la debut şi atunci când se suspicionează
patologii spinale severe - fractură, tumori, infecţie; radiografiile simple sunt cel
mai adesea normale sau pot indica semne de degenerescentă disco-vertebrală;
markeri inflamatori (VSH, CRP) - utili doar pintru excluderea cauzelor
inflamatorii, infecţioase sau tumorale ale durerii lombare joase.
Evoluţia
•
este favorabilă, cu remiterea simptomatologiei în câteva zile, fără intervenţii
specifice;
•
•
10% evoluează către cronicizare, îrtsă majoritatea beneficiază favorabil de
tratament conservator cu dispariţia simptomatologiei în prima lună de la debut;
nu se ameliorează în 2 - 6 săptămâni şi este însoţită de simptome şi semne "de
alarmă" - red flags, ce necesită investigaţii suplimentare si monitorizare
deosebită:
-
-
antecedente de traumatism major prin accident, cădere de la înălţime
sau traumatism minor la vârstnic peste 50 de ani sau pe fond
osteoporotic ce poate determina fracturi vertebrale;
vârstă peste 50 de ani asociată cu istoric de neoplazie, scădere în
greutate, impregnare neoplazică sugestive pentru un proces malign;
febră sau frison inexplicabile, corticoterapie, tratament intravenos sau
imunosupresie în antecedente, abuz de droguri, reprezentative pentru
1
infecţie;
•
durere nocturnă cu caracter inflamator, cu sau fără alt semne de
afectare articulară periferică sau extraarticulară la un pacient sub 40 de
ani, sugestiv~ peni.1 u o spondilartropatie seronegativă;
sindromul de coadă de cal manifeştat prin pierderea sensibilităţii
perineale/perianale - în "şa 0 , pierderea controlului sfincterian rectal,
incontinenţă urinară, deficit neurologic senzitiv/motor sever la nivelul
membrelor.
Redflaas-semnale "de alarmă" pentru dure.rea lombară joasă
• vârsta < 20 de ani sau > 55 de ani;
• istoric recent de traumatism violent;
•
•
durere constantă, progresivă,
ameliorare în repaus;
durere extinsă la nivel toracic;
istoric de neoplazie;
•
corticoterapie îndelungată;
•
non-inflamatorie,
fără
•
imunosupresie, consum de droguri iv, seropozi'tivitate HIV;
•
stare generală alterată;
•
•
•
•
febră;
scădere ponderală inexplicabilă;
semne neurologice incluzând sindromul de coadă de cal;
deformare structurală importantă;
► Lombalgia inferioară cronică defineşte persistenţa simptomatologiei algice
peste 12 săptămâni. Deşi majoritatea pacienţilor cu episoade acute evoluează spre
vindecare, aproximativ 10% experimentează menţinerea simptomatologiei algice
lombare peste 6 - 12 săptămâni, din care 90% durere lombară şi 10% sciatalgie, cu un
interval liber asimptomatic între episoade, ce tinde să se scurteze în timp.
245
Examenul obiectiv evidentiaza limitarea mobilităţii, sensibilitatea la palpare în
segmentul lombosacrat, accentuarea simptomatologiei la ridicarea membrelor inferioare
în ext~nsie, fără a presupune asoci~_rea sciaticii ci doar dur~re musculoligamentară.
Investigaţiile recomandate sunt: ·
• _radiografia standard ce poate obiectiva fondul degenerativ disco-vertebral, fără
paralelism între ·severitatea leziunilor radiologice şi intensitatea manifestărilor clinice;
• markeri inflamaţori ~aq. osoşi, ,pentru, excluderea cauzelor . inflamatorii,
infecţio~e, tumorale;
• indicaţia de rezonanţă magnetică doar Ia asocierea simptomelor şi semne1or de
compresiune radiculară.
Există fa~tori de risc care co,itribuie la cronicizarea şi perpetuarea durerii, cu
asocierea disabilităţii pe tennen lung, sau aşa numitele semnale galbene - yellow flags.
t \
Yellow flags-semnale "de atenţie" pentru cronicizarea durerii lombare joase
•
istoric de durere lombarăjoasă precedentă; :
•
durata prelungită a primului episod;
•
incapacitatea prelungită de lucru depeste 2 luni;
• fond genetic predispozant,·
•
asocierea sciatalgiei,·
'
•'.. fond emoţional debilitant (depresie, stres, anxietate);
• ,răspuns: , inadecvat· la durere (frică, izolare socialii, reducerea
.
'
activităţilor fIZice
cotidiene);
stare fizică precară;
factorii ocupaţionali (munca fizică, răsucirile, jlexiilelextensiile bruşte,
r vibraţiile, posturile statice)cimsideraţi iniţial cauzali recent nu s-au dovedit
concludenţi în creşterea ·riscului; ,
•
•
►
Lombosciatica.
Reprezintă durerea iradiată sau percepută la nivelul membrului inferior sau
trunchiului detenninată de activarea ectopică a fibrelor nociceptive aferente unui nerv
spinal sau rădăcinilor sale, în esenţă durere de cauză radiculară produsă cel mai frecvent
prin hernierea unui disc intervertebral.
Prevalenţa anua_lă variază între 1 şi 5%, cu o incidenţă în timpul vieţii de 13 40%.
•
•
•
•
•
Factori de risc predispozanţi sunt consideraţi:
sexul bărbătesc, cu risc dublu de discectomie;
obezitatea, în special la sexul femeiesc;
statusuJ de fumător - efect fibrinolitjc al tutunului, de perturbare a homeostaziei
metabolice discale;
fondul genetic predispozant demonstrat în populaţiile juvenile şi adulte;
factori ocupaţionali (flexii, extensii, răsuciri, condusul)-date neconcludente..
Manifestările
•
246
clinice sunt reprezentate de:
durere - debut brusc, distribuţie dermatomerică,
tuse, defecaţie, ame1 iorată de repaus;
accentuată
de efort,
strănut,
Distributia·dermatomerică a durerii, modificărilor de sensibilitate, slăbiciune
musculară, afectarea reflexelor
'
Rădăcinll
Durere, tulburări sensibilitate
Slăbiciune
Reflex
musculară
L2
porţiunea
superioară
a
coapsei, .-:
anterior, medial, lateral
L3
porţiunea antero-externă a şoldului,
faţa anterioară a coapsei
şi
L4
raţa externă a
patelar
genunchiului
externă
şoldului, antero-
a coapsei, anterioară a
a
tfoe,nunchiului, antero-internă
gembei până la gleznă
L5
fesă, faţa post~ro-extemă a coapsei,
a gambei, dorsul
piciorului, haluce
antero-externă
S1
fesă, faţa posterioară a
posterioară
a gambei,
externă
desetul mic, plantă
marginea
•
•
•
•
•
•
a
tibial anterior
*dorsiflexia
gleznei
patelar
extensor lung
al halucelui
*extensia
degetului mare
coapsei,
muşchii
, călcâi,
piciorului,
peronieri
achilean
*eversia
piciorului
tulburări
de sensibilitate - percepute sub formă de parestezii, hipo/anestezie,
hiperestezie, disestezie la nivelul dermatomului corespunzător;
modificări motorii - manifestate prin scăderea foiţei musculare, pareze,
paralizii, hipotonii, atrofii musculare cu instalare insidioasă;
modificări ale reflexelor . ,;,. în sensul scăderii sau abolirii reflexelor rotulian
(afectarea rădăcinii L3, L4), achilean (rădăcina St), medioplantar;
modificări de tonus muscular - hipotonia muschilor glutei, posteriori ai coapsei
sau gambei;
modificări sfincteriene - scăderea sau abolirea tonusului sfincterului anal sau
vezical, cu apariţia incontinenţei pentru materii fecale sau urină;
Examenul obiectiv evidenţiază semne caracteristice:
sindromului vertebral - rectitudinea segmentului lombar, contractura
musculaturii paravertebrale, cifoză toracală compensatorie, sco1ioză lombară
hetero laterala sau directă, mers antalgic, limitarea mişcărilor de anteroflexie a
trunchiului; testele de provocare/reproducere a durerii utilizate sunt:
manevra Lasegue - durere vie în gambă şi coapsă la unghiuri sub 70° la
ridicarea membrului inferior extins deasupra planului patului la 90°; în
herniile mediane manevra se poate pozitiva bilateral iar în cele
volu~inoase contralateral;
manevra Bragard - manevra Lasegue completată cu flexia dorsa1ă a
piciorului detennină apariţia durerii;
manevra Bonnet - tripla flexie a gambei pe coapsă, a coapsei pe bazin
şi adducţia coapsei reproduce durerea;
247
-
manevra Sicard - d~rerea este
dechµ1şată
de dorsîflexia piciorului pe
gambă;
-
de partea sănătoasă
deb;~in~ durere Ia nivel fesier şi în membrul· inferior opus;
manevra· Ke~rning şi Neri - antefle~ia bruscă a capului pe torace
determină durere în segmentul lombar şi iradiată la nivelul membrelor
manevra Bechterew - manevra Lasegue
efectuată
inferioare;
manevra Chaney
•
·
- ridicareâ membrului inferior determină
reproducerea intensă a durerii la ridicarea în. extet1sie a membrului
inferior până la maxim 3 0°;
·
testul flapping - durerea violentă însoţită de căderea bolnavului pe
spate, declanşată de extinderea gambei pe coapsă, pa,cientul fiind aşezat
la marginea patului cu picioarele atârnând.
sindromul radicular - reuneşte modificările de sensibilitate, motorii, de tonus şi
ale reflexelor descrise anterior.. ·
Explorare paraclinică
Metode imagistice
► Radiografia convenţională
•
reprezintă explorarea cea mai facilă în lombalgia
nu este întotdeauna necesară sau relevantă, este indicată în:
posibilele patologii severe cu red jlags: fractură, neoplazie, infecţie,
•
durerea lombară joasă, ce persistă peste 4 - 6 săptămâni, apreciată ca
•,
evaluarea aliniamentului vertebrelor; . -
•
anomaliile congenitale ..... spina bifida occulta, lombaHzarea sacrului sau
inferioară, deşi
spondHartropatie;
lombalgie inferioară acutij, fără răspuns la tratamentul corespunzător;
•
•
.
sacralizarea unui corp vertebral;
anomaliile dobândite privind înălţimea, densitatea osoasă, arhitectura
discurilor şi corpilor vertebrali . (afectarea degenerativă a discului
intervertebral - discopatie şi spondiloza, consecinţa discopatiei);
artroza articulaţiilor interapofizare.
Sunt recomandate următoarele expuneri:
• anteroposterioară;
•
laterală;
• oblică pentru evidenţierea porţiunii interarticulare în profil în suspiciunea
de spondiloliză;
• în flexie/extensie pentru aprecierea instabilităţii;
• angulate pentru aprecierea articulaţiilor sacroiliace în spondilita
anchilozantă - incidenţa Ferguson.
►
Ţomografia computerizată
este o metodă imagistică ce utilizează raze X pentru
efectuarea unor secţiuni transversale la nivelul coloanei vertebrale, cu evidenţierea
aspectului, dimensiunilor şi conţinutului canalului rahidian prin imagini sagitale şi
coronale. '
·
Este utilă pacienţilor ce nu pot efectua rezonan(â magnetică, posesori de
pacemakere, valve mecanice, proteze sau alte dispozitive metalice şi poate fumiza
relaţii importante legate de:
248
Lombalgia
•
degenerescenţa discală;
•
•
hemierea discală;
porţiunile foraminală şi extraforaminală ale rădăcinilor nervoase, prin
contrastul oferit de grasimea epidurală;
• artrozele interapofizare.
Este mai puţin utilizată comparativ cu rezonanţa magnetică datorită limitărilor
impuse de prezenţa scoliozei, a herniilor discale voluminoase şi de prezenţa sechelelor
consecutive intervenţiilor chimrgicale, dezavantaje reprezentând iradierea importantă şi
costul ridicat.
►
Rezoncraţa magnetică este
metoda de elecţie în evaluarea imagistică complexă a
coloanei lombosacrate, evidenţiind fără a utiliza radiaţii ionizante şi cu un contrast
deosebit al părţilor moi vertebrele, discurile intervertebrale, ligamentele, canalul spinal
şi conţinutul acestuia, cu beneficiul obţinerii de imagini multiplanare (ruda], sagital,
frontal). Permite identificarea:
•
•
(t
~
porţiuniJor
discale (nucleul pulpos şi inelul fibros) şi a modificărilor
degenerative discale, modificările măduvei osoase subcondra1e şi a
platourilor vertebrale (clasificarea Modic);
herniilor discale, cu diferenţierea acestor subligamentare/extraJigamentare,
interferenţa cu rădăciniJe nervoase -contactul sau comprimarea radiculară;
diferenţierii între hernia discală şi sechelele fibroase · periradicuJare
postoperatorii;
Pi!t9logiilor tumorale intramedulare, intravertebrale, infecţioase
osteomielită, spondilodiscită;
abcese şi a celor post-traumatice.
Limitele metodei sunt date de accesibilitatea
redusă
a
pacienţilor,
necesitatea
unei complianţe crescute din partea pacientului, în timp ce costul ridicat şi dispozitivele
foromagnetîce reprezintă dezavantaje.
►
Alte tehnici de investigaţie puţin utilizate:
• scintigrafia . . poate furni;za infc?imaţii în procesele tumorale, patoîogîile
inflamatorii de 1a nivelul ait1culaţiilor sacroiJiace, focarele de infecţie;
e
mielografia - rar uti1i7J:1tă actual ca metodă de diagnostic şi mai mult ca
investigaţie preoperatorie, evidenţiază 80 -- 90~·1.. din hemiile discale şi cu
sensibilitate maî redusă compresiunile radiculare .laterale 70 - 80%
comparativ cu IRM piin folosirea de
substanţe
hidrosolubile;
creşte
sensibilitatea
~
n1ielografia cu computer tomob:rrafie -
dia5'!1ostică
•
discografia lombară ~,prin ,injectarea de substanţă de contrast folosind un
ac percutan între nucleul pulpos şi inelul fibros al discului intervertebral şi
a
ambelor metode~
•
•
reproducerea consecutivă a durerii identifică sediu] leziunii, hemierea
nucleului pulpos~
epidurografia - folosită pentru evidenţierea sacului durai şi a tecilor
nervoase prin injectarea epidura1ă de substanşă de contrast hidrosolubilă;
angiografia spinală - conferă infonnaţii ·1n leziunile vasculare şi ale
măduvei spinale.
249
Diagnosticul diferenţial al durerii lombare joase
Cauze de durere lombară joasă
Durere de cauză mecanică,
musculoscheletală
=
leziunile degenerative discale
hernia de disc
artroza interapojizară
spondi/olistezis
stenoza spinală
traumă, fracturi
sindrom de coadă de cal
patologie musculară
Durere de cauză inflamatoare
Dw·ere lombară de cauză infecţioasă
Durerea lombară de cauză tumorală
Durere lombară de cauză metabolică
., Durerea lombară referită
spondilita anchilozantă
alte artrite inflamatorii- spondilartropatii
polimialgie reumatică
spondilodiscite infecţioase
osteomielite
abcese
neoplazii primitive
neoplazii secundare - metastaze
tumori intraspinale
osteoporoză
boalăPaget
ulcer peptic
. pancreatită
diverticulită
anevrism aortă abdominală
nejrolitiază
irţfecţii,
tumori•genita/e,
endometrioză
Este necesar diagnosticul diferenţial al sciaticii veritabile determinată
inflamaţia sau compresiunea rădăcinii nervoase cu patologii non-radiculare
generează simptome similare - pseudosciatică.
Cauze de sciatalgie (adaptat după Clinica/ Primer ofRheumatology)
Durere de cauză neurogenă la nivelul tumori primare/metastatice,
meningeală neoplazică
conului medular, cozii de cal,
originea rădăcinii nervoase
Durere
de
extraspinală
250
cauză
neurogenă
afectare
hernia nucleului pulpos
stenoza de canal spinal
arahnoidita inflamatorie sterilă
chiste sinoviale
infecţii discale, epidurale, ganglionare
inflamaţie/tumori plex lomhosacrat
compresiune/tumoră - neuropatie sciatică
neuropatie periferică
poliradiculopatie diabetică
de
ce
Lombalgia
Durere non--neurogenă
artroză de şold sau genunchi
boală
vasculară
periferică
arterială/venoasă
tumori,
osteOl!f!:OZă
Tratament
►
Durerea lombară joasă acută
.
Pentru pacienţii cu lumbago evoluţia este favorabilă spontan Ia peste 90¾ din
pacienţi cu remiterea simptomatologiei în aproximativ o lună. Pentru episoadele de
lombosciatică evoluţia poate fi trenantă. Se recomandă:
• ed:ucaţia posturală a pacientului, cu limitarea activităţilor ce agravează
simptomatologia;
8
rapaus la pat pe perioadă foarte scurtă de timp în durerea intensă cu
radiculopatie;
• terapia farmacologică include utilizarea minimă şi judicioasă a paracetamolului,
antiir1flamatoarelor non-steroidiene, miorelaxarttelor pe perioade scurte pentru controlul
simptomatologiei;
• · anaJgeziceJe opiacee nu sunt recomandate
dependenţă şi ameţeală,
oa
datorită potenţialului
de a induce
iar injectarea de glucocorticoizi contraindicată;
recomandarea manipulărilor vertebrale este controversată în prima lună de la
debutul simptomatologiei;
~
recuperare fizicaJă după 6 săptămâ.ni cu încurajarea exerciţiilor de tonifiere
condiţionare a muscuJaturii.
şi
►· Durerea lombară joasă cronică
Tratamentul farmacolog.k presupune unnătorul algoritm:
• paracetamolul este analgezicul de primă Unie recomandat;
• antHntlamatoareJ.e nesteroidiene clasice sau COX-2 selective ca a doua !info de
tratament, utilizate în doze minime şi pe perioade scurte·;
• miorelaxantele includ benzodiazepine (diazepam, tetrazepam), non~
benzodiazepine (clorzoxazona, to1perison, ciclobenzaprina) folosite doar perioade
scurte de timp pentru cuparea spasmului muscular, în administrare îndelungată pot
menţine durerea prin întreţinerea unui cerc vicios; se pot utiliza în combinaţie cu un
antiinflamator nestcroidian;
• antidepresivele
tricicHce
acţr:uneaza
prin
blocare
recaptării
neurotransmiţ.ătorilor (noradrenalină şi serotonină) şi modularea subsecventă a senzaţiei
de durere; folosirea lor este contraindicată 1a pacienţii cu glaucom, boli obstructive
pulmonare, insuficienţă cardiacă;
• opioidele uşoare pot fi folosite (tramadoI, codeină) singure sau în asociere cu
paracetamol sau antiinflamatoare nesteroidiene;
• corticoterapia locală este controversată, nefiiind recomandată de majoritatea
ghidurilor de practică; se utiliza sub fomta infiltraţiilor paravertebrale, în foramenele de
conjugare sacrate, epidural, peridural, în punctele trigger în durerile miofasciale;
efectele par favorabile pe termen scurt, în primele 3 Juni, însă nesemnificative pe
termen lung.
251
Tratamentul non-farmacologic
• educaţia pacientului în scopul încurajării unei activităţi şi a unei vieţi psihosociale nonnale, în vederea reducerii disabilităţii;
• repausul la pat nu este recomandat, interferând cu procesul de recuperare prin
apariţia redorii, atrofiilor musculare, reducerea de~sităţii minerale osoase şi risc crescut
de apariţie a trombembolismului pulmonar;
• tratamentul fizica! prin TENS şi masaj este discutabil ca eficienţă; folosirea
curenţilor de frecvenţă variată pentru stimularecţ transcutanată a nervilor periferici poate
fi utilă în ameliorarea durerii şi inducerea eliberării de endorfine;
tt
progtam recuperator prin efectuarea de exercîţii specifice (contracţie-relaxare,
flexie - Williams, extensie - McKenzie, stretching) util după 6 săptămâni de Ia episodul
acut, de altfel considerat prima linie de tratament în durerea lombara cronică; nu este
dovedită supfţfloritatea vreunui tip specific de exerciţii,
• "şcoala , spatelui" include un program complex de educaţie pentru
managementul durerii lombare cronice pe perioade scurte de sub 6 săptămâni pornind
de Ia un concept suedez propus 'in 1980;
• manipularea spinală, hidroterapia„ acupunctura, nu prezintă dovezi suficiente în
ameliorarea s_imptomatologiei pe termen lung.
Tratamentul chirurgical
· Indicaţiile chimrgicaJe pot fi grevate de remanenţa secJ}elelor algo-pan~stezice; .
fiind reprezentate de:
.
· • fractura qu instabilitate;
a
infecţia - disci~ spondilodiscita;
• tumori vertebra1e, intraspinale;
• sindr.omul de coadă de cal;
• pareţă ~cută severă sau preogresivă, instalată ~n decursul a câteva zile;
• sciatica hiperalgică non-responsivă după 4 săptămâni de tratament intensiv;
• sciatica prelungită peste 3 luni, disabilitantă.
-
252
Ca tehnici chirurgicale au fost realizate:
discectomia laser nu prezintă date concludente de eficienţă;
nucleoplastia prin radiofrecvenţă pare a avea efecte superioare injectării de
glucocorticoizi, însă lipsesc datele concludente privind beneficiul pe termen
lung;
laminectomia decompresivă;
artrodeza intervertebrală cu sau fără osteosinteză.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
J. Airaksinen O, Brox Jlt Cedraschi C, et al. Chapter 4. European guidelines for the management of
chronic nonspecific low back pain. Eur Spirie J 2006; 15 Suppl 2: S19~-300.
2. Al-Bishri, J, le Riche, N, Pope, JE. Refractory poJyarteritis nodosa successfully treated with infliximab.
'i Rheumatol 2005; 32:1371.
3. Alegre VA, Gastineau DA, Winkelmann RK. Skin Jesions associated with • circulating lupus
anticoagulant. Br J Dermatol 1989; 120: 419-429.
4. Aletaha D. Et al. 2010 Rheumatoid arthritis c!assification criteria: an American CoJlege of
Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative Ann Rheum Dis
2010;69:1580-1588 doi~I0.J 136/ard.2010.138461
5. Altman R, Lozada C - Clinical features in osteoarthritis. Hochberg M, Silman A, Smo1en J, Weinblatt
M, Weisman M eds. Rheumatology, Els Mosby, 2003; 2(16): 1793-1800.
6. Antoni C - Pscriatic arthritis: etjology and pathogenesis. Hochberg M, Si!man A, Smolen J, Weinblatt
M, Weisman M eds. Rheuinatology, E1s ,Mosby, 2003; 2(9): 1253-1258.
7. Arnett FC, Edworthy SM, BJoch_ D~ McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 1988;3 l {3):315-24.
8. Atzeni F, Carrabba M~ Oavin JC, Frances C, Ferri C, GuiHevin L, Jorizzo JL, Mascia MT, Patel MJ,
Pagnoux C, Vuipio L, Sarzi-Puttinî P. Skin manifestations in vascuJitis and erythema nodosum.Clin
Exp Rheumatol. 2006 Jan-Feb.;24(1 Suppl 40):S60-6.
9. Basu N. Watts R, Bajema I. EULAR points to consider in the development of classiflcation and
diagnostic criteria in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2010;69:1744-1750
_ doi: 10.l 136/ard.2009.119032 Published Online First: 6 May 2010.
1O. Bebear C, de
Barbeyrac B: Genital
Chlamydia
trachomatis
infections. Clin
Microbial
Infect 2009; 15:4-10.
11. Bennett RM, clinical manifesţations ofmixed connective tissue disease. In Up To Date,We!Iesley MA,
Dec 2004.
12. Bhalerao J, Bowcock AM - The genetics of psoriasis: A complex disorder of the skin and irnmune
system. Hum Mol Genet, 1998, 7:1537.
'
13. Blanco, R Martinez-Taboada, VM, Rodriguez-Valverde, V, et aJ. Henoch-Schonlein purpura in
adulthood and chifdhood; two different expressions of the same ,syndrome. Arthritis
Rheum J997;
40:859.
14. Braunj, Boliow M, Remlinger G, et al-Prevalence ofspondyloarthropathies in HLA·B27 positive and
negative blood donors. Arthritis Rheum 1998, 41 :58.
15. Braun J, van den Berg R, BaraJiakos X, Boehm H, Burgos-Vargas R, CoHantes-Estevez E, Dagfinrud
H, Dijkmans B, Dougados M, Emery P, Geher P, Hammoudeh M, Inman RD, Jongkees M, Khan MA,
Kiltz U, Kvien T, Leirisalo-Repo M, Maksymowych WP, Olivieri I, Pavelka K, Sieper J, StanisJa'"·skaBiemat E, Wendling D, Ozgocmen S~ van Orogen C, van Royen B, van der Heijde D. -2010 update of
the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis.Ann Rheum Dis.
2011 Jun;70(6):896„904. doi: 10.1136/ard.2011.151027.
16. Brey RL. Differential diagnosis of central nervous system manifestatîons of the antiphospholipid
antibody syndrome. J Autoimmun 2000; 15: 133-138.
J 7. Burton AK, Balague F, Cardon G et al. Chapter 2. European guidelines for prevention în low back
pain. Novernber 2004. Eur Spine J 2006; 15 Suppl 2: S136-68.
18. Butrimiene 1, jarmalaite S, Ranceva J et al - Different cytokine profiies în patients with chronic and
acute reactive arthrltis. Rheurnatology(Oxford)2004; 43:1300-4.
19. Cabral-Castaneda F, Hernandez-Campos AG, Carballar-Lopez G et al. Systemic lupus erythematosus
and pregnancy (analysis of 84 cases). Ginecol Obstet Mcx 1996; 64: 363--367.
20. Calabrese, LH, Duna, GF. Drug-induced vasculitis. Curr Opin Rheumatol 1996; 8:34.
21. Calabrese, LH, Michel, BA, Bloch, D~ et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria
for the classification of hypersensitivity vasculitis. Arthritis Rheum J990; 33: J 108.
22. Callen JP, Wortrnann RL: Dennatomyositis. Clin Dermatol 2006 Sep-Oct; 24(5): 363-73.
23. Carson CW, Conn DL, Czaja AJ et aJ. Frequency and significance of antibodies to hepatitis C virus in
poJyarteritis nodosa. J Rheumatol 1993; 20: 304-309.
4
24. Carter ID, Hudson AP. Reactive arthritis: clinica! aspects and medical management. Rheum Dis Clin
North Am. Feb 2009;35(1):21-44.
253
25. Chang, WL, Yang, YH, Lin, YT, '. Chiang, BL. Gastrointestinal manifestations in Henoch- Schonlein
purpura: a review of261 patients. Acta Paediatr 2004; 93:1427.
26. Chang, WL, Yang, YH, Wang, LC, et al. Renal manifestations in Henoch-Schonlein purpura: a 10-year
clinical study.. Pediatr Nephrol 2005; 20:1269. . . .
27. Chen U,Jan Wu YJ, iin CW, ~tal: Interstiţial lu'ng ,d.iseas~ în polymyositis' and dennatomyositis. Clin
Rheumatol 2009; 28:639-646.
.
. : ·
.
·
28. Cid MC, Grau JM.; Casademorit J et al. Immunohistochemical characterization of inflammatory ceUs
and immunologic activation markers in musele and nerve biopsy specimens frpm patients with
polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1994; 37: 1055-1061. .
·
29. Ciurea P, Ciurea T. Polimiozita şi dennatomiozita.. Bolile de colagen şi reumatismale. Editura
Didactică şi pedagogicăR.A. Bucureşti. 1996; 53- 63.
. ·
·
30. Ciurea·P, Ciurea T. Vascularite de hipersensibiJitate~ Bolile de colagen şi_ reumatismale. Editura
Didactică şi pedagogică R.A. Bucureşti. 1996; 82- 85. ·
·
3I. Clements PJ, Hurwitz EL, Worig WK et al. Skin th·ickness score as a predictor and correlate of outcome
in systemic sclerosis. Arthritis Rhewn 2000; 43: 2445-2454.
32. Cuellar ML, Espinoza LR - Psoriatic arthritis: management. Hochberg M, Silman ~ Smolen J,
Weinblatt M, Weisman M eds. Rheumatology, Els·Mosby, 2003; 2(9): 1259-1i66.
33. Dasgupta B, Dolan AL, Panayi GS, Femandes L. An initiaUy double-blirided ~ontrotled 96 week trial
of depot methylprednisolone against' oral prednisolone in. the treatment of PMR Br J Rheumatol 1998;
37: 189-195.
34. David .. Tak Yan Yu, . DennisMcGonagle, Helena Marzo-Ortega,_; Filip van den Bosch;
Marjatta Leirisalo-Repo. Undiffereritiated Spondyloarthritis a.nd. Reactive· Arthritis. Kelley's Texbook
ofl{heumato1ogy, 8th Edition, 2008, WB Saunders Comp,'vol.2, (7!). . ·
· 35. David Tak Vari yu. Reactive arthritis (fom1erly Reîter syndrome) Official reprint from UpToDate
® www.uptodate.com,©2013 UpToDat~®.
.
:
36. Della Rossa A, Valentini G, Bombardieri S ~t al .. Europe~ multicentre study to define disease activity
criteria for.systemic sclcrosis. I. Clini cal and epidemiological features of 290 patients froiri 19 centres.
Ann Rheum Dis 2001; 60: 585-591.
,
37. Denton CP, BJack CM· - Management of systemic' sclerosis. Hochberg M, Silman A, SmoJen J,
Weinblatt M~ Weisman M eds. Rheumatology, Els Mosby, 2003; 2(10): 1493-1506.
38. EI-Gabalawy HS, Lipsky PE - Reactive arthrîtis: etiology and pathogenesis. Hochberg MC, ·Silman AJ,
SmoJen JS, Weinblatt 1v1E, Weisman MH ed, Rheumatology Third Eqitfon 2003, vol 2 (9):1225-1232.
39. El-Gabalavty HS~ Lipsky PE. Reactive arthritis: etiology arid pathoge~esis. Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH ed, Rheumatology Third Edition 2003, voi 2 (9): 1225-1232.
40. Esplin MS. Milnagement of antiphospholipid syndrome during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 200 l;
44: 20M28.
'
<
•
,
41. Estebann M, Font C,. Hemandez-Rodriguez J et al. Small-vessel vasculîtis surrounding a spared
temporal aitery. Cliriical and pathological findings in a series of 28 patients. Arthritis Rheum 2001; 44:
1387-1395.
· ,
,'
,·
42. F NavarroMSarabia,, et ai., A 40-month multicentre, randomised placebocontrolled study to assess the
effi ·cacy and ·carryover effect of repeated intra-arţicular injecdons of hyaluronic acid in knee
osteoarthritis:
the
AMELIA
projectAnn
Rheum
Dis
2011;70:1957-1962.
doi; 10.1136/ard.2011.152017.
43. Farhi O~ Cosnes J, Zizi N, et al. Significance of erythema nodosum and pyodenna gangrenosum în
inflammatory bowel diseases: a cohort · study of 2402 . patients. Medicine (Baltinwre). Sep
2008;87(5):281-93.
.
.
44. Fathi M, Vikgren J, Bojjsen M, et al: Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis:
longitudinal evaluation by puhnonary function and radioiogy. Arthritis Rheum 2008; 59:677-685.
45. Fernandez-Banares F, Salas A, Esteve M, et al - Collagenous and lymphocytic colitis: Evaluation of
clinica! and histological features, response to treatment and long-tenn follow-up. Am J Gastroenterol
2003;98:340-7.
46. Feiwerda B, McCall MB9 Verheijen K, et al: Functional consequences of toll-Iike receptor 4
polymorphisms. Mol Med 2008; 14:346-352.
·
47. Firestein GS - Enteropatie Arthritis. Kelley's Textbook of Rheumatology, Eighth Ed., WB Saunders
Comp, 2008, 2(73):1081-9.
.
48. Font J, Ramos-Casals M, de Ia Red G et al. Pure sensory neuropathy in prirriary Sjogren 's syndrome.
Longterm prospective followup and revîew ofthe literature. J Rheumatol 2003;30:1552-7.
254
Bibliografie
49. Fox RI. The importance of mi1ţor salivary gland biopsy in prediction of Iymphoma în Sjogren's
syndrome: should we be obtainîng more information about prognosis from minor salivary gland
samples? Ann Rheum Dis. 2011;70:1351-1353
50. Gannot G, Lancaster HE, Fox PC. Clinical course of primary Sjogren's syndrome: salivary, oral and
serologkal aspects. J Rheumatol 2000; 27:1905~1909.
·
sI. Garcia-Porrua C~ Gonzalez-Gay MA, Vazquez-Caruncho M et al. Erythema nodosurn: etiologic and
predictive factors in a. defined population. Arthritis Rheum 2000; 43: 584-592.
52. Gardner-Medwin, JM, Dolezalova, P, Cumminst C, Southwood, TR. Incidence ofHenoch- Schonlein
purpura, kawasaki disease, and rare vasculitides in children of different ethnic origins. Lancet 2002;
360:1197.
53. Gaston J.S., LiUicrap M.S.: Arthritis associated with enteric infection. Best Pract Res Clin RheumatoJ
2003; 17:219-239.
54. Gayraud M, Guillevin L, Ie Toumelin P et al. Long-tenn follow up of polyarteritîs nodosa, microscopic
polyangiitis and Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rhemn 2001; 44: 666-675.
55. Generini S, Fiori G, Mattuci-cerinic M - Therapy of spondyloarthropathy in inflamrnatory bowel
disease. CI~ Experim RheumatoJ 2002; 20(S28):88-94.
56. Georgiou PE, Politi EN, Katsimbri P et al. Outcome of lupus pregnancy: a contro11ed study.
Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 1014-1019.
57. Gerlag DM, Tak PP. Novei approaches for the treatment of rheumatoid arthritis: lessons from the
evaluation of synovial biomarkers în clinical trials. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22(2):311-23.
58. Giadman DD, Urowitz MB. Clinical features of systemîc lupus e1ythematous. Hochberg M, Silman A,
Smolen J, WeinbJatt M, Weisman M eds. Rbcumatology, Els Mosby, 2003; 2(10): 1359-1380.
59. Giadman DD. Psoriatic Arthritis Clinica! Features - Primer on the Rheumatic Diseases, 13th Ed ,
Springer, ISBN: 978„0-387-35664-8, 2008: (8): 170-17.
_ 60. Gladmann DO - Discussion: Clinical features, epidcmiology, classification criteria and quality life in
psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64 (supl II):ii24-ii25.
6 I. Gossec L, ~moJen J S,. Gaujouxn Viala C, et al. European League Against Rheumatism
recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapiesAnn Rheum
Dis 2012;71 :4-t2. doi:l0."l 136/ annrheumdis-2011-200350.
62. Granfors K, Merilahti-Polo R, Luukkainen R, et al - Persistence of Yersinia antigens in peripheral
blood cel1s patients with Yersinia enterocolitica 03 infection with or without reactive arthritis. Arthritis
Rheum, 1998;41:855-857.
63. Gregersen PK, Silver J~ Wînchester RJ: The shared epitope hypothesis: an approach to understanding
the molecu Iar genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987; 30: 1205-1213.
64. Grunewald J, Eklund A. Lofgren's syndrome: human Jeukocyte antigen strongly influences the disease
course. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(4):307" 12.
65. Gueusens P - Osteoporosis: clinica1 features. Hochberg M, Silrnan A, Smolen J, Weinblatt M,
Weisman M cds. Rheumatology, Els Mosby, 2003~ 2(16): 2081-2092.
66. Guillevin, L, Lhote, F, Gayraud, M, et al. Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss
syndrome. A prospective study în 342 patients. Medicine 1996; 75:17.
67. Gulli S, Arrigo C, Bocchino L, Morgante L, Sangati D, Ca.stagna I, Bagnato GF. Remission ofBehcet's
disease with anti.;tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy: A case report. BMC
Musculoskelet Disord. 2003 Aug 28;4( l ): 19.
68. Haga Hj. C1inical and immunoîogical factors associated with low lacrimal and salivary flow rate in
patients with piimary Sjogren' s syndrome. J Rheumatol 2002; 29:305-308.
69. Hahn BH. Pathogenesis of systemic lupus erithematous. Kelly's Te'-.'tbook of Rheumatology, 6th Ed
Ruddy Sladge; Saunders 2001:1089„1099.
70. Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N et al. Azathioprine~ în Beh~et's syndrome: effects on long tenn
prognosis. Arthritis Rheum 1997; 40: 769-774.
71. Harley JB, KeUy JA, Moser KL. Genetics of lupus. Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M,
Weisrnan M eds. Rheumatology, Els Mosby, 2003; 2(10): 1317-1322.
72. Haroon, M. Shot.iJd children WÎth Henoch-Schonlein purpura and abdominal pain be treated wîth
steroids?. Arch Dis Child 2005; 90: 1196.
73. Hatemi G, Silman A, Bang D, et al: EULAR recommendations for the management of Beh~et
disease. Ann Rheum Dis 2008; 67:1656-1662.
74. Hengstrnan GJ, van den Hoogen FH, van Engeten BG: Treatment of dermatomyositîs and polymyositis
with anti-tumor necrosis factor-alJ;ha: Iong-tenn follow-up. Eur Neurol 2004; 52(1): 61-3.
75. Hochberg et al. Rheumatology. 5 Online Edition. Chapter 69 ·-Lumbar spine disorders.
255
76. Hoffman GS, Gross WL. Wegener's granulomatosis: clinical aspects. Inflammatory diseases of the
blood vessels. In Hoffinan GS, Weyand· CM,eds New York/Basel: Marcel Dekker inc; 2002: 381-397.
77. Hoffman RW, Greidinger EL. Mixed connective tissue'disease [review].•Curr Opin Rheumatol 2000;
. 12: 386-390.
·
78. Hunder C, Bloch D, Michel B et al. The American CoJlege·of·Rheumatology 1990' criteria for the
classification of giant cell (temporal) arteritis. Arthritis Rheurri 1990; 33: 1122-1128.
79. Inman RD, PerJ A PhiUlips PE - Intectious agents in chronic rheumatic diseases. In: Koopman WJ,
Moreland LW, ed. Arthritis and alllied conditions: a textbook of rheumatology. 15th ed~Philade1phia:
Lippincott Williams &Wiikins; 2005:647-648.
80. Inman RD. Innate immunity of spondyloarthritis: the role of toll-like receptors. Adv Exp Med Biol.
2009;649:300-9.
81. Inman RD. Reactive and enteropathic arthritis. Primer on the Rheurnatic Diseases, 13th Ed , Springer,
ISBN: 978-0-387-35664-8, 2008: (8): 217-223.
82. Intemutional Study Group for Behyet's disease. C1·iteria·for diagnosisofBeh~et's disease. Lancet 1990;
335: 1078-1080.
83. Ioannidis JP, Vassiliou VA, Moustopoulos HM. Long-tenn risk of mortality and lymphoproliferative
disease and predictive classification ofprimary Sjogren's syndrome. Arthrids Rheum 2002; 46:741-7.
84. J.Lozada Chapter 91 - Management of Osteoarthritis From: Kelley's Textbook of Rheumatology Copytight © 2009. ISBN: 978- I-4160-3285-4 (Expert Consult).
85. Jayne D, on behalf of the European Vasculitis Study Group (EUVAS). Update on the European
Vas(:uJitis Study Group trial. Curr Opin Rheumatol 2001; 13: 48~55. ·
86. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitis. Arthritis Rheum 1994; 37:
187-192
87. Kahan A., Coghlan G., McLaughlin V. 65.
- Cardiac complicatiohs of systemic sclerosis.
Rheumatology 2009; 48 (Suppl. 3):iii45-48.
88. ·Kahn MK, Borgeois P, Aeschlimann A, De Truchis P. Mixed connective tissue disease after exposure
to vitiyl chloride. J Rheumatol 1989; 16: 533-535.
89. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman DD, Rosen CF, Behrens,f et aL"7 Efficacy and safety of leflunomide
in treatment ofpsoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Rheum 2004;50:1939-1950.
90. Kiene M, Csemok E, l\r.fuller A et al. Elevated interleuldn-4 and interleukin-13 production by T cell
lines from patiens with Churg-Strauss syndrome~Arthritis Rheum 2001; 44: 469-473. · ·
91. Klareskog L., Padyukov L., Lorentzen J., Mechanisms of Disease: genetic·. susceptibility and
environmental triggers in. the development of rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology 2,
425-433 (August 2006) I doi:10.1038/ncprh~um0249.
92. Klippel, Leslie J. Crofford, John H. Stone. Primer on the Rheumatic diseases. Springer, 2008; pag 58 !
68
'
l
:
'
93. Klipper JH-:-- Primer on the Rheumatic Diseases, Thirdteenth Ed, Springer 2008; II(l O): 217-224.
94. Koes BW, van Tulder, MW; Peul WC. Diagnosis and treatment ofsciatica. Clinica! guidelines for the
diagnosis and treatment of sciatica from the Dutch College of General Practice. BMJ 2007; 334: 131317.
95. Koldingsnes W, Nossent J. BaseJine features and initial treatment as predictors ofremission and relapse
in Wegener's granulomatosis. J Rheumatol 2003; 30(1): 80-88.
96. Knieger JG, Bowcock A - Psoriasis pathophisiology: current concepts of pathogenesis. ·Ann Rheum
Dis 2005;64(Suppl Il):ii30-îi36.
97. Kuipers JG, Bialowons A, Jurgens-SaathoffB, et al-Detection ofChJamydia trachomatis in peripheral
b1ood leukocytes of reactive arthritis patients by polymerase chain reaction. Arthritis Rheum J998;
41 :1894.
98. Kuipers JG, Sibilîa J, Bas S, et al: Reactive and undifferentiated arthritis in North A.frica: use of PCR
for detection of Chlamydia trachomatis. Clin Rheumatol 2009; 28: 11-16.
99. Lamprecht P, Voswinkel J, Lilienthal T et al. Effectiveness ofîNF-aJpha blockade with infliximab în
refractory Wegener' s granulomatosis. Rheumatology(Oxford)2002;4 l: 1303-1307.
I00.Lane SE, Watts RA, Scott DGI. Primary systemic vasculitis: cHnical features and mortalicy. Q J Med
2005;98: 97-112.
1OI .Lee JHM, Attygalle T, Gaffney K et al. Demographics and enviromentaJ factors în a Wegener' s
granulomatosis cluster. Ann Rheum Dis 2007; 66: 278-279.
102.Lehner T. The role of beat shock protein, microbial and aut,9,immune agents în the aetiology of
1
Behfet's disease. Int Rev Immunol 1997; 14: 21-32..
103.LeRoy EC, Medsger TA Jr. Criteria for the classification of earJy systemic sclerosis. J Rheum 2001;
28: I 573-1576.
256
Bibliografie
l 04.Lcvy M Vilela VS, Cataldo MJ et al. Hydroxychloroquine (HCQ) în lupus pregnancy: doubJe-blind
and placebo-contro Ued study. Lupus 200 I; l O: 401-404,
105.Lhote F, Guillevin L. Churg-Strauss syndrome. Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME,
Weisman MH ed, Rheumatology Third Edition 2003, vol 2 (149): 1649-1655.
106.Lightfoot R W, Mi chel BA, Bloch DA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for
the classification ofpolyarteritis nodosa Arthritis Rheum 1990; 33: 1088-1093.
t 07.Lindsay JO~ Ciesielski CJ, Scheinin T, et al - Local delivery of adenoviral vectors encoding murine
intedeukine I O induce colonie interleukin IO production and is therapentic for ţnurine colitis. Gut
2003, 123: t 877-88.
108.Louie JS, Liebling MR - The polymerase chain reaction in infection and post-infectious arthritis.
Rheum Dis Clin North Am; 1998;24:227.
J09 . Love LA, Weinberg CR, McConnaughy DR, et al: Ultraviolet radiation intensity predicts the relative
distributîon of dermatomyositis and anti•Mi-2 autoantibodies
in
women. Arthritis
Rheum 2009; 60:2499-2504.
I IO.Luqmani R A, Suppiah R, Grayson PC, Merkel PA, Watts R. Nomenclature and ciassification of
vasculitis - update on the ACR/EULAR Diagnosis and Ciassification of Vasculitis Study (DCVAS).
Clin Exp Immuno1. 2011 May; 164(Suppl l): 11-13. doi: IO.Jl ll/j.1365-2249.2011.04358.x
111.Madani o. Katz RD, Haddock J~ et al: The role of radiology in the management of systemic
sclerosis. Clin Radioi 2008; 63:959-967.
.
Il2.MaJmwaJd M, David WS: EJectrophysiologic evafuation of musele disease. In Wortmann RL (ed):
Diseases ofSkeletal Musele. Philadelphi~ Lippincott, WiHiams & Wilkins, 2000, pp 313-332.
113 .Marshall JB, Krertschmar JM, Gerhardt DC et al. Gastrointestinal manifostations of mixed connective
tissue disease. Gastroenterology 1990; 98: 1232-1238.
114.Martinez-Taboada,, VM, Blanco, R, Garcia-Fuentes, M, Rodriguez-Valverde, V. Clinical features and
outcome of95 patients with hypersensitivity vascu1itis. Am J Med 1997; 102:186.
115.Maţley D, Hajeer A, Dababneh A et al. Association of giant ceIJ arteritis and polymyalgia rheumatica
with different tumour necrosis factor microsatellite polymorphisms. Arthritis Rheum 2000; 43: 17491755.
.
116.Meador R, Hsia E, Kitumnuaypong T, et al - TNF învolvement and anti-TNF therapy of reactive and
unclassified arthritis. Clin Experim Rheumatol 2002; 20 (28): 130-4.
117.Mease PJ, Antoni CE, Gladman DD, Taylor WJ - Psoriasis assessment toofs în clinica! trials. Ann
Rheum Dis 2005; 64 {supl II):ii49-îi54.
I 18.Mease, PJ. PsoriaticArthritis Treatment and Assessment- Primer on the Rheumatic Diseases, 13th Ed,
Springer, ISBN: 978-0-387-35664-8, 2008; (8): 185-192.
.
119.Meijer J, Meiners P, Vissink A, et al. Effectiveness of rituximab treatment in primary Sjogren's
syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2010;62:960-968.
120.Melikoglu M, Kural-Seyahi E, Tascilar K, et al: The unique features of vasculitis in Beh1ţet's
syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2008; 35 :40-46.
121.Mert A, Ozaras R, Tabak F, Pekmezci S, Demîrkesen C, Ozturk R. Erythema nodosum; an experience
of IO years.Scand J Infect Dis. 2004;36(6-7):424-7.
122.Messner RP. Pathogenesis of idiopathic inflammatory myopathy. In Wortmann RL (ed): Diseases of
Skeletal Musele. Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000, pp I 1I-128.
123.Michel, BA, Hunder, GO, BJoch, DA, ·Calabrese, LH. Hypersensitivity vasculitis and HenochSchonlein purpura: A comparison between the 2 disorders. J Rheumatol 1992; 19:72 l.
I 24.Miller, FW (200 I). Inflammatory Myopathies: Polymyositis, dermatomyositis, and related conditions.
In Arthritis and Allied Conditions, A Textbook of Rheumatology, 14th Edition, Lippincott, Williams
and Wilkins, Phiiadelphia. W. Koopman, editor. Chapter 78, (2) 1562-1589.
125.Mosca M, Strigini F, Cannignani A, et al: Pregnant patient ·with dermatomyositis successfully treated
with intravenous immunoglobutin therapy. Arthritis Rheum 2005 Feb 15; 53(1): J19-21.
126.Mukerji B, Han.lin JB. Undifferentiated, overlapping and rnixed connective tissue diseases. Am J Med
Sci 1993; 305: 114-ll9.
127.Musch MW, CJarke LL, Maham D, et al - T cell activatîon causes diarrhea by increasîng intestinal
permeability and inhibiting epitelial Na+/K= -ATP-ase. J Clin Invest 2002, 110: 1730-47.
128.Ng J, Savage R, McQueen F. Churg-Strauss vasculitis syndrome and leukotriene receptor antagonists.
Ann Rheum Dis 2005; 64: 1382.
129.NfH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Di~osis, and Therapy, March 7-29,
2000: highHghts ofthe conference. South Med J 2001;94(6):569-73.
130.Nihtyanova s.r., Brough G.M., Black C.M. et aJ. 39. - Clinical burden of digital vasculopathy in
limited and diffuse cutaneous systernic sclerosis. Ann Rheum Dis 2008; 67:120-123.
257
131.Nihtyanova SI, Tang EC1 Coghlan JG, et al: Improved survival in systemic sclerosis is associated with
better ascertainment of intemal organ disease: a retrospective cohort study. Q J Med 2010; 103: 109115..
,
.
.
132.Nikkari S, Rantakokko K, Ekman P, et al - SalmoneUa-triggered reactive arthritis, use of polymerase
chain reaction, i~unocytochemicat staining · and gas chromat9graphy'."mass spectrometry în the
detection of bacterial components from synovial fluid. Arthritis RheUIŢt l 999;42:84.
··
133.Nordberg E, Bengtsson BA. Epidemiology of biopsy~ proven giant'cell arteritis. J intern Med 1990;
227: 233-236.
.
.
.
J34.Nyhlin N., Bohr J., Eriksson S., Tysk C.: Systematic review: Microscopic colitis. Alim~nt Pharmacol
Ther 2006; 23:1525-1534.
·
135.O'Neill T, Silman AJ - Historial background and epidemiology of psoriazic arthritis. Baillieres Clin
Rheumatol, 1994, 8:245.
·
·
136.0ry PA: Gladman DD, Mease PJ -Psoriatic arthritis and imaging. Ann Rheuni Dis 2005; 64(Srtppl II):
ii55-ii57.
137.Ozen S, Pistorio A, Iusan S:rvţ, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik ~ et al. Paediatric Rheumatology
Intemational Trials Organisation (PRINTO) EULA.lt'PR1NTO/PRES criteria for Henoch-ScMnlein
purpura, bhildhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu.
138.Ozyazgan Y., Yurdakul S, Yazici H et al. Low dose cyclosporin A versus pulsed cyclophosphamide in
Beh<;et's syndrome: a single masked trial. Br J Ophthalmol 1992; 76: 241-243.
139.Peen E, Hahn P, Lauwers G. et al. Churg-Straus~ syndrome: localization of eosinophilic rnajor basis
protein in damaged tissues. Aithritis Rheum 2000; 43: 1897-1900.
140.Petri M, Orbai AM, Alarc6n GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International
Collaborating Cfinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.
2012;64:2677-2686. .
.
.
.
..
141.Pijpe J, Kalk WWI, ·Bootsma H et al. Progression of salivary gland disfunction in patients with
Sjogren's Syndrome. Ann Rheum Dis 2007; 66:107-1'12.
.
142.Poormogbjm H, Lucas M, Fertig N et al. Systemic sclerosis sine scleroderma: demographic, clinical,
and serologic features and survival în forty-eight patients. 'Arthritis Rheum 2000; 43: 444-451.
143.Psychos DN, Voulgari PV, Skopouli f'.N et al. Erythema nodosum: the undtrlying conditions. Clin
Rheumatol 2000; 19: 212-216.. '
.
·
.
144.Rahman P, Elder JT ""'." Genetic epidemiology of psoriasis and psoriatid arthrit_is. Ann Rheum Dis
2005;64 (supl Il):ii37-ii39.'
;
145.Raisz L.G., Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects J Clin Invest. 2005 ; .11.5
( 12) : 3318 - 3325. doi: 10.1172/JCI27071. Copyright <O 2005, Amţrican Society for Clinical
Investigation.
.
146.Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Font J. Primary Sj5gren~s syndrome: new clinical and therapeutic
concepts. Arm Rheum Dis 2005; 64(3): 347-54.
147.Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, et at An interdisciplinary approach to the care of patients with
Wegener's granulomatosis: long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000;43: 1021-1032.
148.Requena L, Requena C. Erythema nodosum.Dermatol Online J. 2002 Jun;8( 1):4. Review.
149.Richards TJ, Eggebeen A, Gibson K, et al: Characterization and •peripheral blood biomarker
assessment of anţi-Jo-1 antibody~positive · interstitial Juag disease. Arthritis Rheum 2009; 60:21832192.
,
.
.
150.Ritchlin C, Haas-Smith SA, Hicks D - Pattems of cytokine production in psoriatic s,,novium. In: J
Rheumatol, 1998, 25:1544.
·
·
·
151.Ritchlin CT - Advances in the treatment of psoriatic arthritîs: Effects of TNF inhibitors. Jurnal of
Musculuskeletal Medicine 2003 (supll march): 13-20.
.
152.Rosenbaum JT, Smith iR .,.. Anti TNF-therapy for eye involvement in spondyloarthropathy. Clin
Experim Rheumatol 2002; 20{S28): 143-5.
153.Roşu A. Spondiloartropatii seronegative. Editura Medicală Universitară Craiova 2004; 11 t-134.
154.Rothfuss K.S., Stange E.F., Herrlinger K.R..; Extraintestinal manifestations and complications in
inflammatorybowel diseases. World J Gastroenterol 2006; 12:4819-4831.
155.Rowc C. Osteoporosis in inflammatory joint diseases. Osteoporos :µtt 2011 ;22(2):421-33.
156.Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R et al, Tile Assessment of SpondyloArthritis Intemational Socîety classification criteria forperiphera.1 spondyloarthritis and for spondy1oarthritis in general. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70( 1):25-31. doi: 10.1136/ard.20 I 0.133645.
157.Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R et al. The development of Assessm~nt of
SpondyloArthritis intemational Society classification criteria for axial spondyloarthritîs (part II):
validation and final selection.- Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):777.-83. doi: 10.1136/ar~.2009.108233.
258
Bibliografie
158.Ruemmele FM,- Beaulieu JF, Dionne S, et al - Lipopolysaccharide moduJation of nonnal enterocyte
turnover by toll-receptors is mediated by endogenously produced tumour necrosis factor alpha. Gut
2002, 51 :842-8.
159.Ruperto N, Ozen S, Pistorio A, Dolezalova P, Brogan P, Cabra! DA, et al. EULAR/PRINTO/PRES
criterfa for Henoch-Schonlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener
granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part 1: Overall methodology and
clinical characterisation. Ann Rhcum Dis. 2010;69:790-f
160.Russo MG, Waxman J, Abdoh AA, Serebro LH. Correlation between infection and the onset of the
giant celt arteritis (temporal) arteritis syndrome. Arthritis Rheum 1995; 38: 374-380.
161.Sakane T, Takeno M, Suzuki Net al. Behyet's disease. N Engl J Med 1999; 341: 1284-1291.
162.Salmon JE, Kimberly RP, D'Agati V. Immunopathology of systemic lupus erythematous. Hochberg
M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M eds. Rheumatology, Els Mosby, 2003; 2(10): 12971316.
163.Schiellerup P, Krogfelt KA, Locht H. A comparison of self-reported joint symptoms following
infection with different enteric pathogens: effect of HLA-B27. J Rheumatol 2008;35(3):480-7.
164.Schulze M:0 1et al: MRI findings in inflammatory musele diseases and their noninflammatory
mimics. AJR 2009; 192: 1708-1716.
165.Schwartz RA, · Nervi SJ. Erythema nodosurn: a sign of systemic disease. Am Fam Physician.
2007;75(5):695-700.
166.Scott DGI, Watts RA. Classification and epidemiology of systemic vasculitis. Br J Rheumatol 1994;
33: 897-900.
167.Seror R, Ravaud .P, Bowman SJ, et al. EULAR Sjogren's syndrome disease activîty index:
development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjogren's syndrome. Ann
Rheum Dis. 2010;69:l 103-1109.
168.Shehata HA, Nelson-Piercy C, Khamashta M. Management of pregnancy in antiphosphoHpid
syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27: 643-659.
J69.Sherine E.G.; · The Epidemiology of Rheumatoid Arthritis: Rheumatic Disease Clinics of North
,.- AmericaVo1ume 27, Issue 2, 2001, Pages 269-281,http://dx.doi.org/10.1016/S0889-857X(05)70201-
5.
170.Shiboski S. C., Shiboski C. H., Criswell L. A. et al. American College of Rheumaiology Clâssification
Criteria for Sjogren's Syndrome: A Data:-Driven, Expert Consensus Approach in the Sjcigren's
International Collaborative Clinical Alliance Cohort. Arthritis Care & Research, Voi. 64, No. 4, April
2012, pp 475-487, DOI 10.1002/acr.21591.
171.Sibilia J, Limbach FX - Reactive arthritis or chronic infections arthritis? Ann Rheum Dis 2002;
61 (7):580•587.
172.Sieper J., Rudwaleit M., Braun J., et al: Diagnosing reactive arthritis: Role of clinica) setting in the
value of serologic and microbiologic assays. Arthritis Rheum 2002; 46:319-327.
173.Sigthorsson G, Tibble J, Hayllar J, et al - Intestinal penncability and inflammation in patiens on
NSAIDS. Gut 1998; 43:506.
174.Smith EA - Systemic sclerosis: etiology and pathogenesis. Hochberg M, Silman A, Smolen J,
Weinblatt M, Weisman M eds. Rheumatology, Els Mosby, 2003; 2(10): 1481-1492.
175.Sontheimer RD: Skin manifestations of systemic autoimmune connective tissue disease: diagnostics
and therapeutics: Best Pract Res Clin Rheumatol 2004 Jun; 18(3): 429-62.
176.Sontheimer RO: The management of dermatomyositis: current treatment options. Expert Opin
Phannacother 2004 May; 5(5): 1083-99.
I 77.Steen VD, Medsger TA Jr. Long-tenn outcomes of sclerodenna renal crisis. Ann Intern Med 2000;
133: 600-603.
178.Stone JH, Hoffinan GS. Wegener's granulomatosis and lymphomatoid granulomatosis. In: Hochberg
MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt :ME, Weisman MH, eds. Rheumatology, 3m ed New York,
Mosby, 2003.
179.Takayanagy H., Osteoimmunology and the effects of the immune system on bone. Nat Rev Rheumatol.
2009 Dec;5(12):667-76. doi: I 0.1038/nrrheum.2009.217.
180.Taylor W, Gladman D, HelliwelI P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H; CASPAR Study Group.
Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a Iarge international
study. Arthritis Rheum 2006;54:2665-73.
181. Theander E, Andersson SI, Manthorpe R et al. Proposed core set of outcome measures in patients with
primary Sjogren·s syndrome. J Rheumatol 2005; 32:1495- 1502.
I 82. Tillie-Leblond I, Wislez M, Va1eyre D, et al: Interstitial lung disease and anti-Jo-I antibodies:
difference between acute and gradua! onset. Thorax 2008; 63:53-59.
259
Reumatologie
183.Trapani, S, Michel~ A„ Grisolia, F, et al. Henoch Schonlein Purpura in ChHdhood: Epidemiological
and Clinical Analysis of 150 Cases Over a 5-year Period and Rcview of ~iterature. Semin Arthritis
Rheum 2005; 35:143.
184.Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Sjogren's syndrome. Hochberg M, Silman ~ Smolen J, Weinblatt
M, Weişman Med. Rheumatology Third ed 2003; 2:143 I-1444.
185.Valentini G, Delia Rossa A Bombardieri Set al. European multicentre study to define disease activity
criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of
preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis 2001; 60: 592-598.
186.van der Brande JMH~ Braat H, van der Brink 'GR, et al - Infliximab but not etanercept induces
apoptosis in' lamina propria T-lymphocytes, patients with Crohn's disease. Gastroenterol 2003;
124:1774-85.
187.van Tulder M, Becker A, Bekk.ering T, et al. Chapter 3. European guidelines for the management of
acute nonspecific tow back pain in primary care. Eur Spine J 2006; 15 Suppl 2: S169-91.
188.Veale DJ, Ritchlin T, Fitzgerald O - Immunopathology ofpsoriasis and psoriatic arthritis. Ahn Rheum
Dis 2005;64 (supl II):ii26-ii29.
189.Venabtes PJW. Mixed connective tissue disease. In Rhewnatology, Third Editiort. Hochberg MC,
Silman J~ Smo!en JS, Rheumatology Online, 2003, Elsevier: 1574-1577.
190.von Montftans C, Hooijberg E, Pena MSR, et al: Generation of regulatory gut-homing human T
Iymphocytes usîng ex-vivo interleukin-10 gene transfer. Gastroenterol 2002, 123:1877-88.
.
191.W Zhang, M Doherty, EUL.AR evidence-based recommendations for the diagnosis of knee
osteoarthritis Ann Rheum Dis 2010;69:3 483-489 doi:10.l 136/ard.2009.113100.
192. W Zhang, M · Doherty, EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of hand
osteoarthritis: · report of a task force of ESCISIT Ann Rheum Dis 2009;68: l 8-17
doi: l O. l 136/ard.2007.084772.
193:Walker UA: Imaging tools for the clinical assessment of idiopathic inflammatory myositîs. Curr Opin
Rheumatol 2008; 20:656-661.
·
·
·
,
194.Watts NB, Lewiecki EM, Miller PD, Baim S. National Osteoporosis Foundation 2008 Clinician's
Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis and the World Health Organization Fracture Risk
Assessment Tool (FRAX): what they mean to the bone densitometrist and bone technologist. J Clin
Densitom 2008;11(4)~473-7.
·
,
.
195.Watts RA, Lane S, Hanslik T et al. Development and validation of a consensus methodology for the
classification of the ANCA-associated vasculitides and poJyarteritis nodosa for epidemiological
studies. Ann Rheum Dis 2007; 66:222-227.
·
·
196.Wells G, Becker JC„ Teng J, Dougados M, SchiffM, Smoleri J, et al. Validation ofthe 28-joint Disease
Activity Score (DAS28) and European League Against Rheumatism response criteria based on Creactive protein against disease progression in patients with rheumatoid arthritis, ~d comparison with
the DAS28 based on erythrocyte sedimentation rate. Ann Rheum Dis 2009;68(6):954-60. .
I 97. Wells AU; Steen V, Valentini O: Pulmonary complications: one of the most challenging complications
of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48(Suppl 3):iii40-iii44.
198. Wigley FM, Hummers Laura K - Clinical features of systemic sclerosis. Hochberg ~ Silman A,
Smolen J, Weinblatt M, Weisman M eds. Rheumatology, Els Mosby, 2003; 2(10): 1463--1480.
199.William James Koopman, Dennis W. Bouleware, Gustavo R. Heudebert, M.D.Clinical Primer of
Rheumatology. Lippincott Williams & Wilkins, 2003; pag 23 - 42
200. Wollenhaupt J, Zeidler H - Undifferentiated arthritis and reactive arthritis. Curr Opin Rhcumatol
1998; 10:306.
201.Xu S, Wang Y, Lu J, Xu J. Osteoprotegerin and RANKL in the pathogenesis of rheumatoid arthritisinduced osteoporosis. Rheumatol Int 2011.
.
202.Yan, Yu TD, Fan PT- Reîter's syndrome and undifferentiated spondyloarthropathy. Keliey's Texbook
ofRheumatology, 6th Edition, 2001, WB Saunders Comp, vol.2, (70):1055-1070.
203. Yazici H, Fresko I, Yurdakul S. Beh~et syndrome: disease manifestations, management, and advances
în treatment. Nat Clin Pract Rheumatol.2007;3:148-55.
204.Yurdakul St Mat C!' Ozyazgan Y et al. A double blind trial of colchicine in Beh~et's Syndrome.
Arthritis Rheum 2001; 44: 2686-2692.
205.Yurdakul S, Yazici H: l;leh~et's syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22:793-809.
206.Zampieri S, Valente M, Adami N, et al. Polymyositis, dennatomyositis and malignancy: a further
intriguing link. Autoimmun Rev. Apr 2010;9(6):449-53.
ti
260
Bibliografie
20·1.Zhang W, Doherty M., et al. EULAR eyidence •based recomuie.ndatipns for the management· of hip
osteoarthritis: report of a task force of the. EULJ\R .Standing: Committee for Inţemational Clinical ·
· Studies Including Therapeutics (ESCISIT) · Ann: Rheum . Dis .2005;64:5 669-681
doi:10.l 136/ard.2004.028886.
.
. :208.Zierhut M, Mizuki N, Ohrio S, Inoko H, Gui .A, On~~ K,, lsogai ţ;. Immunofogy and functional
: genomics of Behcet's disease. Cell Mol Lifd Sci. 2003 Sept;60(9): 1903-1922.
·
·