Tørring og overtrækning Holger Grohganz og Johan Bøtker 2 Læringsmål Efter forelæsningen skal de studerende kunne • Gøre rede for faktorer der har indflydelse på tørringsprocessen • Beregne et skøn over relevante tørringsparametre • Kende til overtrækningsudstyr og –materialer • Diskutere indflydelsen af proces- og formuleringsvariabler ved overtrækningsprocessen 3 Tørring • Introduktion • Produkteksempel • Fysik 4 5 Cimetidin tabletter 400 mg, 500.000 stk I Cimetidin Ph.Eur. Majsstivelse Ph.Eur 4 * 50 kg 4 * 16,2 kg II Polyvidon 30 Ph. Eur Vand, renset Ph.Eur 4 * 1,3 kg 4 * 11 kg Mikrokrystallinsk cellulose Ph. Eur. Talcum Ph.Eur Magnesiumstearat Ph.Eur. Tabletkerne: 600 mg 15 kg 13,5 kg 1,5 kg III IV 300 kg Talcum Ph.Eur 1 kg Titandioxid Ph. Eur 1 kg Hypromellose 15 Ph.Eur Propylenglycol Ph.Eur. Vand, renset Ph.Eur. 1,5 kg 0,3 kg 28,2 kg 6 Råvarer Råvarer Råvarer Råvarer Sigtning Sigtning Sigtning Sigtning Blanding Granulering Tørring Blanding Granulering Tørring Tørsigtning Tørsigtning Blanding Granulering Tørring Tørsigtning Blanding af microcrystallinsk cellulose og glittemiddel Komprimering Overtrækning Blanding Granulering Tørring Tørsigtning 7 Bakketørreskab 8 Mål for luftfugtighed Absolut luftfugtighed = g vand / kg tør luft Fugtighedsgrad = Rel. luftfugtighed = masse af vanddamp / masse af vanddamp i mættet luft F x 100% xs Relative damptryk = partialtryk af vanddamp/ tryk af vanddamp i mættet luft, sv. til fugtighedsgrad. p 100% ps 9 temperatur, °C umættet luft mætningslinie overmættet luft vandindhold, g/kg tør luft 10 temperatur Psykrometrisk kort/Mollier diagram enthalpi, h, kJ/kg tør luft P = 980 hPa vandindhold, x, g vand/kg tør luft 11 temperatur Vandindhold (g vand/kg tør luft) enthalpi, h, kJ/kg tør luft P = 980 hPa vandindhold, x, g vand/kg tør luft 12 temperatur Temperatur (°C) enthalpi, h, kJ/kg tør luft P = 980 hPa vandindhold, x, g vand/kg tør luft 13 temperatur Relativ fugtighed (%) enthalpi, h, kJ/kg tør luft P = 980 hPa vandindhold, x, g vand/kg tør luft 14 temperatur Varmeenergi/Entalpi (kJ/kg tør luft) enthalpi, h, kJ/kg tør luft P = 980 hPa vandindhold, x, g vand/kg tør luft 15 Opgave 1 Tørreluft med en temperatur på 40° og en relativ fugtighed på 60 % afkøles. Hvad er luftens absolutte fugtighed? Ved hvilken temperatur begynder vanddampen at kondensere? 16 17 Sorptions- desorptionsisoterm Majs stivelse Vandindhold (%) 25 20 15 10 5 0 0 50 Relativ fugtighed (%) 100 18 Kvantitative beskrivelser Vandmængden i et produkt kan beskrives på 2 måder 𝑻ø𝒓𝒓𝒊𝒏𝒈𝒔𝒕𝒂𝒃 = 𝒘𝒇 −𝒘 𝒕 𝒘𝒇 × 𝟏𝟎𝟎% 𝑽𝒂𝒏𝒅𝒊𝒏𝒅𝒉𝒐𝒍𝒅 = 𝒘𝒇 −𝒘 𝒕 𝒘𝒕 × 𝟏𝟎𝟎% Ved tørringsprocesser anvendes der normalt vandindholdet som mål for fugtigheden. 19 tørringshastighed Tørringskinetik I A B C D tid 20 Tørringskinetik II vandindhold A B C D tid ligevægtsfugtighed 21 Opgave 2 Granulat til Cimetidin tabletter 400 mg tørres i et fluidiseringsapparat. I fluidiseringsapparatet indsuges udeluft, der opvarmes til 60°, inden den kommer ind i materialebeholderen. Luftgennemstrømningshastigheden er 2500 m³/time, og densiteten af luft ved 60° er 1,06 kg/m³. Under passagen gennem det våde granulat mættes tørreluften med vand. Udeluftens temperatur er 16 °, og dens relative fugtighed er 70 %. Hvor meget varmeenergi skal der tilføres for at opvarme udeluften? Hvad er granulatets temperatur (kølegrænsetemperaturen)? Hvor meget vand optager tørreluften? Beregn et skøn over tørringstiden. 22 temperatur Opgave 2: Psykrometrisk kort enthalpi, h, kJ/kg tør luft P = 980 hPa vandindhold, x, g vand/kg tør luft 23 Cimetidin tabletter 400 mg, 500.000 stk I Cimetidin Ph.Eur. Majsstivelse Ph.Eur 4 * 50 kg 4 * 16,2 kg II Polyvidon 30 Ph. Eur Vand, renset Ph.Eur 4 * 1,3 kg 4 * 11 kg Mikrokrystallinsk cellulose Ph. Eur. Talcum Ph.Eur Magnesiumstearat Ph.Eur. Tabletkerne: 600 mg 15 kg 13,5 kg 1,5 kg 300 kg Talcum Ph.Eur 1 kg III IV Titandioxid Ph. Eur 1 kg Hypromellose 15 Ph.Eur Propylenglycol Ph.Eur. Vand, renset Ph.Eur. 1,5 kg 0,3 kg 28,2 kg 24 Overtrækning • Introduktion til overtrækning • Sukkerovertrækning • Filmovertrækning • Filmdannelse • Funktionaliteten af filmovertræk 25 Overtrækning af tabletter Der anvendes tit det engelske ord “coating” Årsager til overtrækning: 1. Modificeret frigivelse 2. Beskyttelse af API (lys, fugt, pH) 3. Smagsmaskering 4. Nemmere at sluge 5. Produktidentifikation 26 27 Overtrækstyper 1. Sukker • Overvejende af historisk interesse • Lang procestid • Ingen funktionalisering af overtrækket 28 29 30 Overtrækstyper 1. 2. Sukker • Overvejende af historisk interesse • Lang procestid • Ingen funktionalisering af overtrækket Polymer • Fra vandig dispersion • Fra organisk opløsning 31 Filmdannere – cellulosederivater Eksempler: - EC: vanduopløselig - HPMC: vandopløselig - CAP: mavesyreresistent 32 Filmdannere – polymethacrylater - Handelsnavn Eudragit® Eudragit E: - “Eu” (gammel græsk = god) R1, R3 = CH3 R2 = CH2CH2N(CH3)2 R4 = CH3, C4H9 - “Dragit” (fransk dragée = sukkertablet) Eudragit L and Eudragit S: R1, R3 = CH3 R2 = H R4 = CH3 Eudragit RL and Eudragit RS: R1 = H, CH3 R2 = CH3, C2H5 R3 = CH3 R4 = CH2CH2N(CH3)3 +ClEudragit NE 30 D and Eudragit NE 40 D: R1, R3 = H, CH3 R2, R4 = CH3, C2H5 33 Perforeret kedel from www.freund-vector.com 34 35 36 Overtrækningskedel Procesvariable: • Kedelrotationshastighed • Fyldningsgrad • Væsketilførselshastighed • Forstøvning (dråbestørrelse) • Tørreluftvolumen • Tørrelufttemperatur • Tørreluftfugtighed 37 Fluidiseringsapparat (Fluid-bed) Aulton’s Pharmaceutics, 4th edition, chapter 32 38 Krav til tabletkernerne Mekanisk resistens i følge PhEur: Friability of uncoated tablets, Slidstyrke Resistance to crushing of tablets, Brudstyrke 39 Tabletform ved overtrækning 40 Tabletform ved overtrækning Lågdannelse Sammenklæbning 41 Overtrækning • Introduktion til overtrækning • Sukkerovertrækning • Filmovertrækning • Filmdannelse • Funktionaliteten af filmovertræk • Ekskurs: Matrixtabletter 42 Overtrækningsproces – fundamentale principper • Målet er applikationen af kontinuerte (isotropiske) lag af polymer film • Typisk anvendes en vandig dispersion der sprøjtes på: 1. Dispersionen bliver atomiseret og sprøjtet på overfladen, under kontinuert bevægelse 2. Ved anvendelse af varm luft med en tilpas lufthastighed kan en balance opretholdes mellem på-sprayningen og solvent fordampningen 3. Processen køres indtil en passende tykkelse af overtrækningslaget er opnået, typisk bestemt ved at måle den gennemsnitlige vægtforøgelse 43 Overtrækningsproces – fundamentale principper Refs: (1) Keddie, J. L., Meredith, P., Jones, R. A. L., & Donald, A. M. (1995). Kinetics of film formation in acrylic latices studied with multiple-angle-of-incidence ellipsometry and environmental SEM. Macromolecules, 28(8), 2673-2682. (2) https://chem-is-you.blogspot.dk/2012/11/the-chemistry-inside-tin-of-paint.html 44 Kollision med substratoverflade Forstøvning Befugtning Dråbebevægelse Spredning Koalescens 45 Overtrækningsproces – hensyn • Overtrækningsdråberne skal påføres alle overflader af tabletten i ensartede lag • Viskositeten af dråberne skal have en tilstrækkelig lav coalescence for at opstå, samtidig med at den skal være høj nok til at tørre hurtigt og modstå kollisioner med de andre tabletter • Produkttemperaturen afhænger af den anvendte overtrækningspolymer • Produkttemperaturen af filmovertræknings polymer/plasticiser kombinationen skal være over minimum film-formningstemperaturne (MFFT) og under glass transitiontemperature (Tg) 46 Fra forskningsfronten: Overfladeanalyse med terahertz spektroskopi 47 Anvendelsen af plasticizere i filmovertrækning • Forbedrer fleksibiliteten, mindsker spaltning (dose dumping) • Reducerer skørhed (brittleness) • Ændrer adhesionsegenskaberne • Kan kontrollerer API penetrationen gennem polymerfilmen Examples: Triacetin, dibutyl phthalate, tributyl citrate, polyols, glycerol 48 Betydning af Tg for filmdannelse T > 𝑇𝑔 ⇒ 𝑐𝑜ℎ𝑒𝑟𝑒𝑛𝑡 𝑓𝑖𝑙𝑚 T < 𝑇𝑔 ⇒ 𝐴𝑣𝑜𝑖𝑑 𝑠𝑡𝑖𝑐𝑘𝑖𝑛𝑔 x 𝑇𝑔 (𝑑𝑟𝑦 𝑓𝑖𝑙𝑚) 𝑃𝑟𝑜𝑐𝑒𝑠𝑠𝑖𝑛𝑔 𝑤𝑖𝑛𝑑𝑜𝑤 x 𝑀𝐹𝐹𝑇 x 𝑇𝑔 (𝐻2 𝑜) 100 % dry film 100 % 𝐻2 𝑜 49 Overtrækning • Introduktion til overtrækning • Sukkerovertrækning • Filmovertrækning • Filmdannelse • Funktionaliteten af filmovertræk • Ekskurs: Matrixtabletter 50 Typer af modificeret frigivelse 1. Forsinket frigivelse (Delayed Release) 2. Forlænget frigivelse (Extended Release) a) Vedholdende frigivelse (Sustained Release) b) Kontrolleret frigivelse (Controlled Release) (ikke at forveksle med targeted release) Mål: At opnå en forbedret virkning og reducere bivirkninger, forøget bekvemmelighed og patient compliance, optimiseret virkning eller nye indikationer på brug 51 Forsinket frigivelse - Frigivelsen forsinkes normalt ved brug af en pH responsiv polymer - Specifike lokationer i kroppen kan rammes så som tyndtarmen og tyktarmen (grundet forskelle i pH) Ref.: FastTrack – Drug Delivery and Targeting, Y.Perrie, T. Rades, 2012, 2nd edition 52 Enterisk overtrækning – mekanisme Gastrisk væske Interstitial væske Den kritiske pH for polymeropløseligheden afhænger af: - Opløseligheden af polymeren - Graden af carboxylsyre substitution - pKa af carboxylsyre gruppen Eksempler: Eudragit L typer, CAP 53 Forlænget frigivelse - Kontinuert lægemiddelfrigivelse over længere perioder - Reduceret dosis regimen (f.eks. En tablet om dagen) - Specielt godt for kronisk sygdoms behandling a) Vedholdende frigivelse b) Kontrolleret frigivelse - Typisk opnået med polymerovertrækning der danner uopløselige diffusionsbarrierer eller matricesystemer - Sammenlignet med sustained release dosisformer er plasmakoncentrationen konstant og uafhængig af applikationsstedet - Forskellige typer af frigivelsesmekanismer kan opnås - Kan også opnås med transdermale plastrer, vaginale ruter etc. Ref.: FastTrack – Drug Delivery and Targeting, Y.Perrie, T. Rades, 2012, 2nd edition 54 Forlænget frigivelse – lægemiddelstof krav - Højpotent og lav terapeutisk dosis: den total masse af tabletten er begrænset - Stort terapeutisk spænd af stoffet: dose dumping - Høj opløselighed: hvis opløseligheden er lav, vil stoffet allerede blive absorberet langsomt - God stabilitet i gastriske væsker - Halveringstiden af stoffet: ikke for kort (store doser kræves) eller for lang (forlænget frigivelse er allerede opnået) 55 Forlænget frigivelse – mekanismer - Flux af stofmolekylerne ved diffusion kan beskrives ved Fick’s lov - Så længe der er overskud af uopløst stof i tabletkernen, er koncentrationen af det opløste stof i reservoiret antaget at være konstant (Cs or Ci) Ci: stofkoncentrationen i reservoiret (ligevægtskoncentrationen (Cs)) C0: Koncentrationen udenfor reservoiret, forudsættes at være 0, hvis stoffet absorbers med det samme D: diffusionskoefficienten h: polymermembran Aulton’s Pharmaceutics, 4th edition, chapter 31 𝑑𝑐 𝐽 = −D 𝑑𝑥 FastTrack – Drug Delivery and Targeting, Y.Perrie, T. Rades, 2012, 2nd edition 56 Frigivelsesprofiler for overtrækning Immediate Release Delayed Release Sustained Release In vitro release profiles In vivo profiles 57 Læringsmål Efter forelæsningen skal de studerende kunne • Gøre rede for faktorer der har indflydelse på tørringsprocessen • Beregne et skøn over relevante tørringsparametre • Kende til overtrækningsudstyr og –materialer • Diskutere indflydelsen af proces- og formuleringsvariabler ved overtrækningsprocessen 58 Resume • Fugtigheden af tørreluften er en kritisk procesparameter for tørreprocessen • Stoffrigivelsesegenskaberne kan varieres kraftigt ved anvendelse af forskellige polymerovertrækninger • Den kemiske struktur af polymeren definerer dens in-vivo egenskaber
