UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Pelletering og overtrækning Pelletization and coating
Johan Bøtker & Holger Grohganz
Dias 1
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Intended learning outcomes
Following todays lecture the students should
• Be able to discuss process and formulation
parameters influence on the extrusion and
pelletization process
• Have gained understanding of fluid bed coating
• Have an understanding of the capsule filling
proces
Dias 2
UNIVERSITY
OF
Dias 3
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Morfinsulfat depotkapsler 100 mg, 100.000 stk
Forskrift:
Morphinsulfat Ph.Eur. ………...…..
I Mikrokrystallinsk cellulose Ph.Eur.
Lactosemonohydrat Ph.Eur. ……..
10 kg
24 kg
4 kg
Polyvidon 30 Ph.Eur. ……………….
II
Vand, renset Ph.Eur. ………………..
2 kg
16 kg
III Vand, renset Ph.Eur. ………………..
q.s.
Dias 4
UNIVERSITY
OF
Dias 5
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
/2
Dias 6
UNIVERSITY
OF
Dias 7
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Dias 8
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Vandindhold!!
Dias 9
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Pellet dictionary: Danish – English
pellet
pellet
blanding
ekstrudering
sfæronisering
tørring
blending, mixing
extrusion
spheronization
drying
trykføler
temperaturføler
skrue
tragt
køle-/varmekappe
pressure sensor/probe
temperature sensor/probe
screw
funnel, hopper
cooling/heating mantle
Dias 10
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Pelletization
--- Extrusion/spheronization
•
•
•
•
•
•
Dias 11
Easily scaled up
Spherical shape
Narrow size distribution
Good flowability
Low friability
Uniform packing characteristics
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Stempelekstruderingsapparat
Fugtet pulvermasse
Hulplade
Stempelbevægelse
Dias 12
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Blanding
Dry mixture
Wet mass
Ekstrudering
Tragt
Extrudates
Sfæronisering Produkt til
Spherical pellets
tørreapparatur
Dias 13
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Ekstrudering
Dias 14
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Skrueekstruderingsapparat
Fødetragt
Skrue
Gearkasse og
drivanordning
Hulplade
Fødezone
Dias 15
Køle-/varmekappe
Komprimeringszone
Ekstruderingszone
UNIVERSITY
OF
Dias 16
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
a.
b.
Dias 17
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Dobbeltskrueekstruderingsapparat
Pulverføder
Trykføler
Skrue Kølekappe
Hulplade
Temperaturføler
Dias 18
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Kølekappe
Department of Pharmacy
Trykføler
Hulplade
Skrue
Temperaturføler
Dias 19
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Trykføler
Hulplade
Huller
Temperaturføler
Dias 20
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Effektforbrug, Watt
Effektforbrugsstyring af dobbeltskrueekstrudering
Tid, sek.
Dias 21
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Ekstrudering
Vigtige formuleringsvariable
• Vandindhold
• Indhold af mikrokrystallinsk cellulose
Dias 22
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Sfæronisering
Dias 23
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Dias 24
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Spheronizer disks with two geometric patterns
A: cross-hatched pattern
Dias 25
B: radial pattern
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Hvad sker i en spheronizer?
Dias 26
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Caleva bench-top extruder and spheronizer :
https://www.youtube.com/watch?v=jkK6EqpF3hI
Dias 27
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Sfæronisering
• Forudsætning: Plastiske strenge.
• Ønske: Styring af
– Pellets form
– Pellets formfordeling
– Pellets størrelse
– Pellets størrelsesfordeling
• Pellets størrelse  Strengenes diameter
(fastlagt under ekstrudering)
Dias 28
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Sfæronisering - Kritiske procesvariable
Behandlingstiden:
Jo længere
Dias 29
–
jo mere sfæriske
jo mere kompakte
lette at
overtrække
ensartet
UNIVERSITY
OF
Dias 30
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Sfæronisering - Kritiske procesvariable
Rotationshastigheden:
Jo højere – jo mere sfæriske
jo mere kompakte
Dias 31
lette at
overtrække
ensartet
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Sfæronisering - Kritiske procesvariable
For høj rotationshastighed eller for lang behandlingstid
 øget risiko for ukontrolleret vækst
Optimum for behandlingstiden og
rotationshastigheden er blandt andet afhængig af:
Formuleringen
Dias 32
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Opgave 1
Som led i udviklingen af en forskrift for fremstilling af
morfinsulfat pellets ved ekstrudering og sfæronisering
udføres forsøg i laboratorieskala, hvor to
skruerotationshastigheder (40 rpm og 80 rpm) i
ekstruderingsapparatet kombineres med to
sfæronisatorrotationshastigheder (800 rpm og 1600
rpm). Der sfæroniseres i enten 2, 5, 10, 15 eller 20 min.
De sfæroniserede pellets tørres ved fluidisering.
På de tørrede pellets bestemmes udbyttet, der defineres
som den procentiske andel af produktet, der har
størrelsen 0,8 – 1,2 mm. Endvidere bestemmes
trykbrudstyrke, aspect ratio samt den tid, der går, indtil
50 % af morfinsulfaten er udløst. Til bestemmelserne
anvendes pellets fra fraktionen 0,8 – 1,2 mm.
Dias 33
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
OPGAVE 1
Design of experiments
Aspect ratio
Crushing strength
Dias 34
Department of Pharmacy
Gør dig parat til at stemme
SCAN DET MED
DIT KAMERA
Internet
Gå til ku-polls.dk
Denne præsentation er 1indlæst
uden Sendsteps
2 Log in med science4233
EL add-in.
Vil duLE
downloade add-in gratis?
TEKST
1 Tekst til 4199 2016
Besøghttps://dashboard.sendsteps.com/.
R
2 Skriv science4233 <mellemrum> dit valg
0
UNIVERSITY
OF
Dias 36
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Hvilken kombination giver
de bedste pellets?
A.
B.
C.
D.
Internet
TEKST
40 rpm og 800 rpm
40 rpm og 1600 rpm
80 rpm og 800 rpm
80 rpm og 1600 rpm
Denne præsentation er indlæst uden Sendsteps add-in.
0
0
0
Vil du downloade add-in gratis?
Send til 4199 2016: science4233 <mellemrum> dit valg (f.eks. science4233 b)
Besøghttps://dashboard.sendsteps.com/.
Gå til ku-polls.dk og log ind med science4233
Hvilken kombination giver de bedste pellets?
A.
40 rpm og 800
rpm
0,0%
B.
40 rpm og 1600
rpm
0,0%
C.
80 rpm og 800
rpm
D.
80 rpm og 1600
rpm
100,0%
0,0%
Lukket
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Overtrækning i fluid bed
Dias 39
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Eksempel for overtrækningsvæske
FILMOVERTRÆK
Eudragit ® RL30D…………………………
Eudragit ® RS30D…………………………
Talcum Ph.Eur……………………………
Acetyltributylcitrat (Citroflex®A4)……..
Vand, renset Ph.Eur……………………..
I alt
Dias 40
50 dele
150 dele
50 dele
12 dele
338 dele
600 dele
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Sfæronisering - Kritiske procesvariable
FILMOVERTRÆK
Filmdanner:
Eudragit RL 30D
Eudragit RS 30D
Polymethacrylater
Kolloide latexpartikler
(<100nm)
Permeabilitet er pH-uafhængig
“30” refererer 30% tørstof
Antiadhæsionsmiddel:
Talkum
Blødgører:
Acetyltributylcitrat
Opløsnings- eller dispersionsvæske:
Vand
Dias 41
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Overtrækningsudtyr i undervisningslab
Hi-coater
Dias 42
Combi-coata
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Fluidiseringsapparat
Gate2Tech.com
Dias 43
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Fluidiseringsapparat med Wursterproduktbeholder
Filter
Overtrækningskammer
Ekspansionskammer
Indre rør
Dyse
Materialebeholder
Perforeret bundplade
VECTORCORPORATION
Dias 44
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
http://www.youtube.com/watch?v=snLEMu1NAdM
Dias 45
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Combi-coata
Filter
Dyse
Materialebeholder
Perforeret
bundplade
Dias 46
UNIVERSITY
OF
Dias 47
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Dias 48
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Apparaturvariable ved filmovertrækning
• Bundpladens udformning i
fluidiseringsudstyr
• Beholderfacon
• Dysetype
• Dysens placering
Dias 49
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Procesvariable ved filmovertrækning
Forstøvningsbetingelser:
• Indstilling af dysen
• Forstøvningstryk
→Dråbestørrelse
Overtrækningsvæskens tilsætningshastighed.
Fluidiseringsluftens
• Temperatur
• Mængde
• Fugtighed
Dias 50
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Opgave 2
Væske
Dele
Eudragit® RL30D
Eudragit® RS30D
Talcum
Citroflex® A4
Vand, renset
I alt
Dias 51
50
150
50
12
338
600
Polymer
Dele
hvoraf
hvoraf
15
45
hvoraf
60
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Opgave 2
• 20,0 kg morfinsulfat pellets overtrækkes med
den i forskriften anførte filmvæske i en Combicoata. Den gennemsnitlige pelletdiameter er på
1,00 mm, og pelletdensiteten er ved hjælp af et
gaspyknometer bestemt til 1,62 g/cm³. Der
ønskes påført 2,0 mg polymer pr. cm²
pelletoverflade.
• Volumenet af en kugle er 4/3 r³
• Overfladen af en kugle er 4r²
• Beregn hvor meget filmvæske, der skal
anvendes til overtrækning af 20 kg pellets.
Dias 52
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Opgave 2 - beregninger
1. volumenet af en pellet
4ൗ π0,50𝑚𝑚3 = 0,52𝑚𝑚3
3
2. massen af en pellet
𝑚𝑔
= 0,85 𝑚𝑔
𝑚𝑚3
3. antallet af pellets når man har 20,0 kg
20,0 ∗ 106 𝑚𝑔
≈ 23, 6 ∗ 106 𝑝𝑒𝑙𝑙𝑒𝑡𝑠
0,85 𝑚𝑔
0,52 𝑚𝑚3 ∗ 1,62
4. arealet af 1 pellet
4π0,502 = 3,1𝑚𝑚2
5. Arealet af 20,0 kg pellets
3,1𝑚𝑚2 ∗ 23, 6 ∗ 106 𝑝𝑒𝑙𝑙𝑒𝑡𝑠 = 74 ∗ 106 𝑚𝑚2 = 0,74 ∗ 106 𝑐𝑚2
6. Mængde af filmvæske
𝑚𝑔
10 ∗ 2,0 2 ∗ 0,74 ∗ 106 𝑐𝑚2 = 15 𝑘𝑔
𝑐𝑚
Dias 53
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Kapsler
Dias 54
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Kapselfremstilling
Placering
Påfyldning
Dias 55
Lukning
UNIVERSITY
OF
Dias 56
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
https://en.qualicaps.co.jp/product/machine/fp/
Dias 57
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
• Der findes forskellige måder at fylde pulver på
f.eks. dosator pin eller tamping finger/pin
https://www.saintyco.com/category/pharma-equipment/saintyco-solids-production/saintyco-capsule-fillers/
• Pellets kan også doseres på forskellige måder
https://www.youtube.com/watch?v=Huq7SeTVFhk
Dias 58
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Påfyldning af kapsler
Mål: ensartet fyldning og dosering
Krav til materiale:
• Gode flydeegenskaber
• Ensartet pakning
• Homogen blanding
Dias 59
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Losec, AstraZeneca
• Segregering er en risiko
• Mulighed for to fødere med kontinuert
blanding hvor en føder har pellets og den
anden føder har pulver direkte over tabletmaskinen
https://www.gea.com/en/customer-cases/mups-production.jsp
Dias 60
Department of Pharmacy
UNIVERSITY
OF
Department of Pharmacy
COPENHAGEN
Losec® MUPS / Nexium® tablet
• MUPS = Multiple unit pellet
system
• 1 tablet består af cirka
1 000 pellets (0.5 mm)
Active
substance
• Pellets er overtrukne med
syreresistent film (Eudragit®
Gastric acid
S)
resistance film
• Tabletter kan opløses i vand
61
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Smeltepelletering - Forudsætninger
• Smeltebindemiddel (smp. 50–100 °C)
• Høj energitilførsel fra blandevingen (høj rpm)
• Lav adhæsion til beholder (teflonbeklædning)
• Nøje styring af agglomeratvæksten
Dias 62
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Smeltepelletering
Fordele:
• Enkel proces
• Kort procestid (15-30 min.)
• Ingen tørring
• Ingen opløsningsmidler
• Hydrofilt smeltebindemiddel kan forbedre udløsningen
• Hydrofobt smeltebindemiddel kan resultere i depotpellets
Ulemper:
• Uegnet til termolabile stoffer
Dias 63
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Smeltepelletering
• Perspektivering:
Amorphous solid dispersions =
blanding af polymer og API
• Formuleringsstrategi for tungt vandopløselige APIs
• Amorf materiale = ingen 3D struktur, høj energiindhold->
1) hurtigere udløsningshastighed
2) higher apparent solubility
Dias 64
UNIVERSITY
OF
COPENHAGEN
Department of Pharmacy
Sammenfatning
• Tilsætning af mikrokrystallinsk cellulose er normalt en
forudsætning for fremstilling af pellets ved
ekstrudering/sfæronisering.
• For at kunne pålægge et ensartet overtræk er det vigtigt
at pellets har en ensartet, jævn overfladestruktur og
snæver partikelstørrelsesfordeling.
• Pellets, der skal påfyldes kapsler, skal have en snæver
partikelstørrelsesfordeling for at opnå ensartet dosering.
Dias 65