Tema 3.
Heterociclos de
seis miembros con
un heteroátomo y
benzoderivados
M. En C. Leobardo Iván Acevedo Hernández
Trimestre 22/O
Grupo BD03Q
INTRODUCCIÓN

Compuestos de interés farmacéutico
Piridoxina
(Vitamina B6)
Nicotina
Amlodipino
Ciprofloxacino
Hidroxicloroquina
PIRIDINAS

4
Nomenclatura
5
3
6
2
N
1
O
OEt
N
N
PIRIDINAS

Estructura
Las piridinas se consideran sistemas π deficientes (disminuyen la densidad electrónica en el anillo).
Las piridinas son básicas.
MÉTODOS DE SÍNTESIS

Esquema general
A
A partir de
compuestos
1,5dicarbonílicos
Síntesis de
Hantzsch
Síntesis de
GuareschiThorpe
Síntesis de
Kröhnke
Cicloadición
[4+2]
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS A PARTIR DE COMPUESTOS 1,5-DICARBONÍLICOS
Método para la obtención de piridinas mediante la ciclación de compuestos 1,5-dicarbonílicos (cetonas
o aldehídos) en presencia de catalizadores ácidos (AcOH, HCl, H2SO4, PPA, p-TsOH, H3PO4) e
hidroxilamina.
R
R
R
3
4
R
5
R
O
O
R
2
1
+
R
HO
NH2
4
3
R
2
+
H
R
5
N
R
1
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS A PARTIR DE COMPUESTOS 1,5-DICARBONÍLICOS
❑
Mecanismo:
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS A PARTIR DE COMPUESTOS 1,5-DICARBONÍLICOS
HO
Ph
Ph
O
NH2
HCl
O
N
Piridinas se
desconectan entre el
enlace 1,2 y 1,6
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE HANTSZCH
Método para la obtención de piridinas por condensación de aldehídos con dos equivalentes de
compuestos 1,3-dicarbonílicos (β-cetoésteres) en presencia de amoniaco o amonio (NH4Cl, NH4NO3), y
posterior oxidación (HNO2, HNO3, MnO2, Cu(NO3)2, DDQ).
O
O
O
2
R
2
+
R
1
O
H
NH3
R
R
R
3
O
O
2
R
2
[O]
R
R
3
O
2
R
3
R
1
NH
R
1
R
1
N
R
1
2
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE HANTSZCH
❑
Mecanismo:
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE HANTSZCH
O
O
O
NH 4Cl
+
2
OEt
H
H
O
O
MeO
OMe
N
Piridinas se
desconectan entre el
enlace 1,2, 3,4 y 1,6
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE GUARESCHI-THORPE
Método para la obtención de piridinas a partir de la condensación de un compuesto 1,3-dicarbonílico
con una enamina o amida (piridona/hidroxipiridina), empleando una base (K2CO3, piperidina).
R
R
3
R
4
R
O
R
5
O
2
R
4
3
R
2
Base
+
H2N
R
1
R
5
N
R
1
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE GUARESCHI-THORPE
❑
Mecanismo:
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE GUARESCHI-THORPE
COOEt
CN
+
O
K2CO 3
H2N
O
O
N
Piridinas se
desconectan entre el
enlace 3,4 y 1,6
MÉTODOS DE SÍNTESIS
SÍNTESIS DE KRÖHNKE

Método para la obtención de piridinas a partir de la condensación de un compuesto carbonílico α,βinsaturado con un compuesto carbonílico con un buen grupo saliente en la posición α.
R
O
R
2
NH 4OAc
O
R
3
+
2
+
N
R
1
AcOH
R
3
N
R
1
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE KRÖHNKE
❑
Mecanismo:
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE KRÖHNKE
O
O
EtO
N
+
+
NH 4OAc
AcOH
O
NO 2
N
F
OH
Piridinas se
desconectan entre el
enlace 1,2, 3,4 y 1,6
Tema 3.
Heterociclos de
seis miembros con
un heteroátomo y
benzoderivados
M. En C. Leobardo Iván Acevedo Hernández
Trimestre 22/O
Grupo BD03Q
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS POR CICLOADICIONES
Método para la obtención de piridinas a partir de reacciones de cicloadición de Diels Alder, entre
derivados del 1,3-oxazol o azadienos como dienos y diversos dienófilos.
R
3
R
O
N
R
2
2
R
+
R
1
R
3
N
1
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS POR CICLOADICIONES
Método para la obtención de piridinas a partir de reacciones de cicloadición de Diels Alder, entre
derivados del 1,3-oxazol o azadienos como dienos y diversos dienófilos.
R
R
3
R
R
NMe 2
R
R
3
4
R
3
R
2
+
N
4
2
R
1
R
NMe 2
N
R
2
R
N
4
3
R
2
+
R
1
R
4
N
R
1
1
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS POR CICLOADICIONES
COOH
+
O
N
COOMe
+
N
NMe 2
COOMe
O
N
O
Piridinas
desconectan entre el
enlace 1,2 y 3,4
REACTIVIDAD

ADICIÓN ELECTROFÍLICA
+
N
+
N
-
X
SO3
R
+
SO3
RX
N
-
+
N
Z
AL
AL
Z
O
HX
+
N
H
-
X
R
Cl
+
N Cl–
N
O
R
REACTIVIDAD
Escribe el producto mayoritario de las siguientes reacciones:
O
H
1.
Cl
N
N
O
F 3C
O
O
H3C
CF 3
N
N
Br
N
2. HCl
Br
REACTIVIDAD

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
REACTIVIDAD

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
E
+
N
E
+
+
+
H
N
Las piridinas no llevan a cabo con facilidad las reacciones de SEAr, pero si con piridinas
sustituidas con grupos que donen densidad electrónica. No obstante, bajo condiciones vigorosas
se lleva a cabo la sustitución en la posición 3.
REACTIVIDAD

La presencia de grupos fuertemente
electrodonadores (NHR, NH2, OH, OR, NHCOR)
dirige la orientación de la sustitución SEAr.
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
E
N
E
E
+
+
N
D
D
E
N
D
D
+
N
N
D
D
E
N
+
E
E
N
D
REACTIVIDAD

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
E
H2O2 / AcOH
Perácidos (RCO3H)
E
[O]
N
+
N
O
–
E
+
PCl 3
+
N
O
N
–
La piridina puede activarse para llevar a cabo reacciones de SEAr, por conversión a N-óxido de
piridina, preferentemente en la posición 4.
REACTIVIDAD

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
POX 3 o PX5
+
N
O
X
E
N
E
–
E
E
POX 3 o PX5
+
N
O
N
X
–
La reacción de N-óxidos con POX3 o PX5 produce las halopiridinas en las posiciones 2 o 6,
respectivamente.
REACTIVIDAD

La presencia de buenos grupos salientes en
las posiciones 2 y 4, favorece las reacciones
de SNAr, preferentemente en la posición 4.
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA
Nu
N
-
N
X
X
Nu
Nu
N
-
N
Nu
REACTIVIDAD

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA
❑
Reacción de Chichibabin
Síntesis de 2-aminopiridinas por la reacción de piridinas con amiduro de sodio, o 4-aminopiridinas
cuando la posición 2 está ocupada.
1) NaNH 2
N
H
2) H 2O
+
N
NH2
H2
+
NaOH
REACTIVIDAD

Base
NaNH2, KNH2, n-BuLi, PhLi, LDA
METALACIÓN
Base
E
+
R
R
R
N
N
N
E
M
H
R
H
Base
N
E
N
R
E
R
M
+
N
Los sustituyentes alquilo en posiciones 2 y 4 pueden desprotonarse con bases fuertes formando
aniones que pueden reaccionar con electrófilos. Si hay halógenos en el anillo, se puede llevar a cabo
el intercambio metal-halógeno con n-BuLi o RMgBr.
REACTIVIDAD
Escribe el producto mayoritario de las siguientes reacciones:
CH3
1. BuLi
NBS
2.
N
OH
N
H2N
N
NH2
Cl
1) HNO 3, H2SO4
+
N
O
–
O
2) PCl 3
3. HCl
H
Tema 3.
Heterociclos de
seis miembros con
un heteroátomo y
benzoderivados
M. En C. Leobardo Iván Acevedo Hernández
Trimestre 22/O
Grupo BD03Q
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

NOMENCLATURA
5
4
5
4
6
3
6
3
7
2
7
N2
N
8
1
8
1
O
NH2
N
H3CO
H3CO
N
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS

ESTRUCTURA
Las quinolinas e isoquinolinas se consideran sistemas π deficientes (disminuyen la densidad electrónica
en el anillo).
Las quinolinas e isoquinolinas son
básicas.
MÉTODOS DE SÍNTESIS

ESQUEMA GENERAL
Síntesis de
Skraup
Síntesis de
Friedlander
Síntesis de
Combes
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE SKRAUP-DÖBNER-VON MILLER
Método para la obtención de quinolinas a partir de anilinas y aldehídos α-β-insaturados en presencia de
un catalizador ácido (HCl/ZnCl2, HBr, AcOH, H2SO4 , H3PO4) y posterior oxidación (aire, ácido mnitrobencensulfónico, nitrobenceno, As2O5).
R
R
3
+
NH2
R
2
R
1
H
+
R
3
H
O
2
N
R
Si se emplean anilinas que no
son simétricas, se obtienen dos
productos.
1
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE SKRAUP-DÖBNER-VON MILLER
❑
Mecanismo:
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE SKRAUP-DÖBNER-VON MILLER
O 2N
+
NH2
NH2
H2O
H
+
Cl
HCl, THF
O
O
H2SO 4
H
SO3Na
NO 2
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE SKRAUP-DÖBNER-VON MILLER
Br
N
CH3
F
N
OH
CH3
Quinolinas se desconectan
entre el enlace 1,2 y 4,4a
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE FRIEDLANDER
Método para la obtención de quinolinas mediante la condensación de 2-carbonilanilinas con aldehídos
o cetonas en medio ácido o básico.
R
3
R
R
4
O
NH2
R
2
R
+
R
1
+
O
3
H o HO
-
R
2
4
N
R
1
Si el compuesto carbonílico tiene dos posiciones alfa, la condensación, en medio ácido, se lleva a cabo
por el lado más sustituido, y el menos sustituido, en medio básico.
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE FRIEDLANDER
❑
Mecanismo:
Quinolinas se desconectan
entre el enlace 1,2 y 3,4
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE FRIEDLANDER
Cl
O
+
O
NH2
F
O
O
N
H2SO4
Microondas
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE COMBES
Método para la obtención de quinolinas mediante una condensación de anilinas y compuestos 1,3dicarbonílicos (β-dicetonas) con un catalizador ácido (H2SO4, PPA, HCl, p-TsOH).
R
R
4
+
NH2
R
R
2
3
R
R
1
+
O
O
3
H
R
2
4
N
R
1
Si el compuesto 1,3-dicarbonílico no es simétrico, el carbonilo más electrofílico se condensa con la
amina.
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE COMBES
❑
Mecanismo:
Quinolinas se desconectan
entre el enlace 1,2 y 4,4a
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE COMBES
O
NH2
+
H3CO
O
Cl
O
N
CF 3
pTsOH, Tolueno
Tema 3.
Heterociclos de
seis miembros con
un heteroátomo y
benzoderivados
M. En C. Leobardo Iván Acevedo Hernández
Trimestre 22/O
Grupo BD03Q
MÉTODOS DE SÍNTESIS

ESQUEMA GENERAL
Síntesis de
BischlerNapieralski
Síntesis de
PomerantzFritsch
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
Método para la obtención de isoquinolinas mediante la ciclación de derivados de acilo de
feniletilaminas por calentamiento con un agente deshidratante (POCl3, P2O5, PPA, TFAA) y posterior
oxidación.
R
3
R
R
R
3
2
R
4
HN
R
O
Si R2 o R3 es OH, no se
requiere de una oxidación
1
R
2
4
N
Agente
Deshidratante
R
1
La ciclación depende de la orientación
de los grupos en el benceno.
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
❑
Mecanismo:
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
HN
1)
O 2N
O
H3CO
N
P2O 5
Nitrobenceno
reflujo
2) Pd/C, 100 °C
Isoquinolinas se desconectan
entre el enlace 1,8a
MÉTODOS DE SÍNTESIS
SÍNTESIS DE POMERANTZ-FRITSCH

Método para la obtención de isoquinolinas a partir de la condensación de aldehídos o cetonas
aromáticas con aminoacetales y una ciclación catalizada por un ácido (H2SO4, HCl, PPA, BF3).
R
OR
2
O
R
1
+
R
OR
H2N
2
N
+
H
R
1
La ciclación depende de la orientación
de los grupos en el benceno.
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE POMERANTZ-FRITSCH
❑
Mecanismo:
Isoquinolinas se desconectan
entre el enlace 1,2 y 4,4a
MÉTODOS DE SÍNTESIS

SÍNTESIS DE POMERANTZ-FRITSCH
O
H
H2N
+
H2SO 4
O
OCH 3
N
Br
O
ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE 17
Escribe las estructuras de los reactivos que se necesitan para llevar a cabo las siguientes
transformaciones, empleando la síntesis de isoquinolinas. Escribe el mecanismo que explique cada
transformación.
a)
O
N
O
OMe
+
MeO
A
HCl
NH2
MeO
OMe
OMe
b)
OH
A
HN
POCl 3
O
Cl
REACTIVIDAD

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
E
E
N
+
+
N
N
E
Las quinolinas llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica aromática sobre las posiciones
5 y 8.
REACTIVIDAD

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
E
E
N
+
N
+
N
E
Las isoquinolinas llevan a cabo reacciones de sustitución electrofílica aromática sobre las
posiciones 5 y 8.
REACTIVIDAD

La presencia de halógenos en las posiciones 2
y 4, favorece las reacciones de SNAr en las
quinolinas.
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA
Nu
N
-
N
X
X
Nu
Nu
N
-
N
Nu
REACTIVIDAD

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA
Nu
La presencia de halógenos en las posiciones 1
y 3, favorece las reacciones de SNAr en las
isoquinolinas.
-
N
N
Nu
X
X
Nu
N
Nu
-
N
REACTIVIDAD

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA
Síntesis de 2-aminoquinolinas o 1-aminoisoquinolinas por la reacción con amiduro de sodio.
1) NaNH 2
N
H
2) H 2O
N
1) NaNH2
N
H
2) H2O
N
NH2
+
+
H2
+
NaOH
NH2
H2
+
NaOH
REACTIVIDAD

Base
NaNH2, KNH2, n-BuLi, PhLi, LDA
METALACIÓN
Base
E
+
R
R
R
N
N
N
E
M
H
R
H
Base
N
E
N
R
E
R
M
+
N
Los sustituyentes alquilo en las posiciones 2 y 4 de las quinolinas, pueden desprotonarse con bases
fuertes formando aniones que pueden reaccionar con electrófilos.
REACTIVIDAD

Base
NaNH2, KNH2, n-BuLi, PhLi, LDA
METALACIÓN
N
R
H
Base
E
+
N
N
R
M
R
E
Los sustituyentes alquilo en la posición 1 de las isoquinolinas, pueden desprotonarse con bases fuertes
formando aniones que pueden reaccionar con electrófilos.
ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE 18
Escribe el producto mayoritario de las siguientes reacciones:
a)
b)
Br
HNO 3
PhLi
H2SO4
N
N
c)
d)
1) KNH 2
Br2
N
2)
AlBr3
e)
N
Cl
CH3
f)
1) KNH 2,
N
N
1) LDA, THF
O
2)
2) H 2O
H
CH3
3. H3O
+