ANTIBIOTICA
Behandeling van infectieziekten
Inleiding:
micro-organismen,
antibiotica en resistentie
Antimicrobiële middelen
• Antibiotica
– Geproduceerd door micro-organisme:
penicillines, cefalosporines, vancomycine, aminoglycosiden,
etc.
• Antimicrobiële chemotherapeutica
– Volledig chemische synthese:
fluoroquinolonen, sulfonamiden, oxazolidinonen
• In de praktijk de term “antibiotica” gebruikt voor álle
antimicrobiële middelen
Een stukje terug de tijd in…
One sometimes
finds what one is
not looking for…
Ontdekking van antibiotica
Geschiedenis van antibiotica
Productie penicilline op “grotere schaal”
(genoeg voor 10 patiënten)
Eerste resistente bacterie
ontdekt (S. aureus)
Ontdekking Penicilline door Alexander Fleming
1928
1930
1941
1942
1943
1944
Genezing ooginfecties
met penicilline extract
Ontdekking Streptomycine door
Selman Waksman
Grootschalige productie penicilline mogelijk voor
Amerikaanse leger
Jaren 50-60: veel antibiotica ontdekt
“Drug resistance follows
the drug like a faithful
shadow.”
- Paul Erhlich 1854-1915
Weinig nieuwe antibiotica ontwikkeld
Antimicrobial stewardship
• Het bewaken van het antibioticabeleid
• één van de belangrijkste maatregelen om
onnodig/onjuist gebruik van antimicrobiële
middelen te beperken
• Doel: resistentie-ontwikkeling tegengaan, klinische
uitkomsten verbeteren, kosten verminderen
A-teams Praktijkgids - Antimicrobial Stewardship in Nederland - Stichting Werkgroep Antibioticabeleid
(SWAB)
Antibioticateam
Hoe werken antibiotica?
Hoe werken antibiotica?
Selectief verschil tussen doden van bacteriën en doden van mensen
Aangrijpingspunt: specifiek onderdeel bacterie
Hoe werken antibiotica?
Selectief verschil tussen doden van bacteriën en doden van mensen
Aangrijpingspunt: specifiek onderdeel bacterie
Eiwitproductie
DNA
Celwand
Celmembraan
Hoe werken antibiotica?
- Beta-lactam antibiotica (penicilline)
- Vancomycine
- Daptomycine
- Tetracyclines
- Rifampicine
- Aminoglycosiden
Eiwitproductie
DNA
- Chinolonen
- Sulfonamiden
Celwand
Celmembraan
Niet elk antibioticum werkt tegen
elke infectie
• Farmacologische oorzaken
 Antibioticum komt niet bij de bron (bv. abces)
• Resistentie
 Intrinsieke resistentie:
- Micro-organisme per definitie niet gevoelig
 Verworven resistentie
- Micro-organisme ‘verwerft’ resistentie vanuit zijn
omgeving
Een uitstapje naar de kliniek…
Klinische redenering bij niet-infectieuze ziekten
Ziektebeeld
Aandoening
Behandeling
Klinische redenering bij
infectieziekten
Verwekker
Ziektebeeld
Aandoening
Behandeling
Klinische redenering bij
infectieziekten
Ziektebeeld
Verwekker
Gevoeligheid
Aandoening
Behandeling
Klinische redenering bij
infectieziekten
Ziektebeeld
Verwekker
Gevoeligheid
Aandoening
Behandeling
Van de kliniek naar het lab…
In het laboratorium
Behandeling?
Verwekker
Gram +/MaldiTOF
Gevoeligheid van verwekker
voor antibioticum!
“In vivo” gevoeligheid
• Verwachte kans op klinische genezing
• Micro-organisme gevoelig: behandeling met
een antibioticum > 90% kans op genezing
• Micro-organisme resistent: behandeling met
een antibioticum <60% kans op genezing
Gevoeligheidsbepaling in
het lab (“in vitro”)
MINIMAAL INHIBITOIRE CONCENTRATIE = MIC
• Minimale concentratie van een antibioticum nodig
om de groei van bacteriën te remmen
→ Of m.o. gevoelig is of niet wordt bepaald door deze
concentratie te vergelijken met de verwachte
concentratie in het lichaam
(→ hoe lager MIC, hoe gevoeliger bacterie)
Gevoeligheidsbepaling in
het lab (“in vitro”)
MIC
→ aanvullende kennis over m.o. hierin betrekken
- m.o. met lage MIC voor bepaald AB, kan toch als
resistent worden beschouwd indien mechanismen
beschikken om resistent te worden onder therapie
- klinische data laten zien dat AB in praktijk niet
werkzaam is (in vitro vs. in vivo)
MIC gestandaardiseerd op
lab-omstandigheden
•Bepaald groeimedium
•Bepaald inoculum van bacteriën
•Bepaalde incubatie-temperatuur
•Bepaalde incubatie-duur
•Bepaalde groeifase van bacteriën
Groot verschil met in-vivo situatie mogelijk!
Inoculum = bacteriën per ml of per gram
• Hoog inoculum → hogere MIC
– Meer enzymproductie
– Verbruik van antibioticum
– Minder snelle groei
• Hoog inoculum bijvoorbeeld:
– Endocarditis
– Grote abcessen
Groeifase: van invloed op “in vivo” MIC
• Veel antibiotica werken met name op delende
bacteriën
– Minder/niet actief
tegen bacteriën in rustfase
– Vooral van toepassing
op infecties in
biofilm/op kunstmateriaal
• Dit geldt vooral voor:
– Aminoglycosiden
– Beta-lactam antibiotica
MBC = Minimaal bactericide concentratie
• Minimale concentratie waarbij een 99% van de
bacteriën wordt gedood (in 12-24 uur tijd)
Bacteriostatische antibiotica
Bactericide antibiotica
Gevoeligheidsbepaling in
het lab (“in vitro”)
De MIC is de belangrijkste farmacodynamische
parameter in de microbiologie
Farmacokinetiek & Farmacodynamiek
PK/PD
PK/PD
• Farmacodynamiek (PD): wat doet het middel met het
organisme (de bacterie)?
• Farmacokinetiek (PK): wat doet het organisme (de
patiënt) met het middel?
– Resorptie (bioavailability) / eliminatie (halfwaardetijd)
– Piekconcentratie (Cmax), dalconcentratie (Cmin)
– Penetratie in compartimenten
• Samen: PK/PD:
– Factor bij uitkomst behandeling van infecties
– Naast patiënt factoren, ondersteunende therapie, snelheid
starten therapie, etc...
Farmacokinetiek:
orale resorptie / bioavailability
PK: penetratie in lichaamscompartimenten
• Bijvoorbeeld in bot:
– Quinolonen: 25-100%
– Clindamycine: 40-45%
– Rifampicine: >100%
– Metronidazol: 100%
– Cefazolin 10-20%, ceftriaxon: 5-20%
– Ampicilline: 15-30%
• Studies echter moeizaam:
– verschillende meetmethoden (diermodellen, al dan niet geïnfecteerd
patiëntenmateriaal, verschillende soorten infecties)
– moeizame meetmethoden
• Onduidelijke relatie met genezing:
– Cefalosporines klinisch werkaam bij osteomyelitis (>75% genezing)
PK/PD
• Farmacodynamiek (PD): wat doet het middel met
het organisme (de bacterie)? (MIC/MBC)
• Farmacokinetiek (PK): wat doet het organisme (de
patiënt) met het middel?
– Resorptie (bioavailability) / eliminatie
(halfwaardetijd)
– Piekconcentratie (Cmax), dalconcentratie (Cmin)
PK/PD
✶
MIC
✶ AUC = Area under the curve = de expositie aan een antibioticum, gemeten per 24 uur
Concentratie-afhankelijke vs. concentratieonafhankelijke werking
Concentratie-afhankelijke werking:
hoe hoger de concentratie, des te sneller worden
bacteriën gedood
activiteit afhankelijk van verhouding Cmax en
MIC OF tussen de AUC en MIC
Concentratie-afhankelijke vs. concentratieonafhankelijke werking
Concentratie-onafhankelijke werking
(=tijdsafhankelijk)
hogere concentratie leidt niet/nauwelijks tot
sneller doding
activiteit vooral afhankelijk van percentage van de
tijd dat concentratie boven MIC blijft (%T > MIC)
%T > MIC
PK/PD
Cmax / MIC
AUC / MIC
MIC
Concentratie-afhankelijk vs concentratie-onafhankelijk
QUIZ-TIME!
Beta-lactam antibiotica
Beta-lactam antibiotica
• Beta-lactam ring
• Activiteit op PBPs (penicilline-bindende eiwitten)
• Penicillines
• Cefalosporines
– 1e – 5e generatie
• Cefamycines
• Monobactams
– Aztreonam
• Carbapenems
– Imipenem, meropenem, ertapenem
Van alle antibiotica die we gebruiken…
erythromycine
clarithromycine
azithromycine
cefuroxim
imipenem
meropenem
clindamycine
ertapenem
flucloxacilline
piperacilline
penicilline
amoxicilline
cefotaxim
linezolid
daptomycine
ceftriaxon
cefepime ceftazidim
augmentin
aztreonam
nitrofurantoïne
colistine
vancomycine
tigecycline
tetracycline
doxycycline
teicoplanine
fusidinezuur
cotrimoxazol
levofloxacin
moxifloxacin
rifampicine
amikacine
gentamicine
fosfomycine
cefalexine
tobramycine
nalidixinezuur
ciprofloxacine
chlooramfenicol
…vallen de belangrijkste in de Beta-lactam groep
erythromycine
clarithromycine
azithromycine
cefuroxim
imipenem
meropenem
tobramycine
clindamycine
ertapenem
flucloxacilline
piperacilline
penicilline
daptomycine
amikacine
gentamicine
nitrofurantoïne
amoxicilline
BETA-LACTAMS
cefotaxim
linezolid
colistine
fosfomycine
cefalexine
ceftriaxon
ceftazidim
cefepime
augmentin
aztreonam
fusidinezuur
vancomycine
teicoplanine
tigecycline
tetracycline
doxycycline
cotrimoxazol
levofloxacin
moxifloxacin
rifampicine
nalidixinezuur
ciprofloxacine
chlooramfenicol
Penicilline
Beta-lactam ring
Werking beta-lactam antibiotica op celwand
Werking
Suiker
Aminozuur
Werking
Suiker
Aminozuur
Penicilline-bindend eiwit (PBP)
Actieve site
Werking
Suiker
Aminozuur
Penicilline-bindend eiwit (PBP)
Actieve site
Crosslink
Werking
Suiker
Aminozuur
Beta-lactam antibioticum
Werking
Suiker
Aminozuur
Beta-lactam antibioticum
Bacteriële lysis
Spectrum penicillines
Gram-positief
Anaeroben
Gr-
Gr+
CNS
Enterococ
Streptococ
Gram-negatief
S. aureus
H. infl
P.aer
ESBL+ AMP-C+
ARE ASE
Penicilline
Enterobacteriaceae
Peni
Peni
Flucloxacilline
Amoxi
Amoxicilline
Augmentin
Augmentin
Pipera
Piperacilline
Pip
Pip / tazo
Piperacilline + tazobactam
Ptz
Cefalosporines
• 1e generatie
– Cefazolin, cefalotin, cefalexine
• 2e generatie
– Cefuroxim
• 3e generatie
– Ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim
• 4e generatie
– Cefepime
• 5e generatie
– Ceftaroline, ceftobiprol
Spectrum Cefalosporines
Gram-positief
Anaeroben
Gr- Gr+
CNS MRSA Ent.coc
Streptococ
Gram-negatief
S. aureus
H. infl
Enterobacteriaceae
P.aer
ESBL+ AMP-C+
1e
1e generatie
2e
2e generatie
3e: Ceftriaxon
CTX
CFT
3e: Ceftazidim
4e
4e generatie
5e
5e generatie
Cft
Belangrijk bij cefalosporines
• Van 1e naar 3e generatie steeds werkzamer tegen enterobacteriaceae
• Matige tot geen activiteit tegen:
– Anaerobe Gram-negatieven: daarom vaak combinatie met metronidazol
– AMP-C positieve enterobacteriaceae (vaak wel effect op UWIs)
– Enterococcen
• 1e en 2e generatie actief vs S. aureus, 3e generatie minder, vooral
ceftazidim
• Ceftazidim enige cefalosporine actief vs P. aeruginosa
• 3e generatie dringt goed door in liquor; 1e en 2e generatie niet
Carbapenems
• Zeer breed spectrum, inclusief bepaalde resistente bacteriën:
– Enterobacteriaceae, inclusief ESBL-positief en AMP-C-positief
– P. aeruginosa, Acinetobacter
– S. aureus, streptococcen
– Anaeroben
– Sommige mycobacteriën
• Niet actief tegen:
– Stenotrophomonas, Enterococcus faecium, MRSA, C. difficile,
carbapenemase-producerende enterobacteriaceae
Spectrum carbapenems
Gram-positief
Anaeroben
Gr-
Gr+
CNS
Enterococ
Streptococ
Gram-negatief
S. aureus
H. infl
P.aer
ESBL+ AMP-C+
ARE ASE
Penicilline
Enterobacteriaceae
Peni
Peni
Flucloxacilline
Amoxi
Amoxicilline
Augmentin
Augmentin
Pipera
Piperacilline
MER/IMI
MER/IMI
Pip
Ptz
Wanneer zet je carbapenems in?
• Restrictief beleid, ivm controle
resistentieproblematiek; “laatste redmiddel”
• (Verdenking op) infectie MDR Gramnegatieven
• Sommige centra hebben enkele empirische
indicaties, zoals bijv. bij patiënten met
neutropene koorts
Toediening Beta-lactam antibiotica
• Goede / redelijke orale
opname:
– Penicilline, amoxicilline /
augmentin, 1e gen
cefalosporines, ceftibuten,
flucloxacilline
• Matige orale opname:
– cefuroxim
• Geen oraal preparaat:
– Piperacilline, ceftazidim,
ceftriaxon, 4e en 5e generatie
cefalosporines,
carbapenems, aztreonam
SAMENGEVAT
• Antibiotica grijpen aan op een specifiek deel van de bacterie.
Belangrijkste: celwand, eiwitsynthese en DNA
• Verschillende technieken om in vitro gevoeligheid te meten
Vaak bepaald op basis van minimaal inhibitoire concentratie (MIC):
minimale concentratie nodig om bacteriegroei te remmen
• Belangrijkste PK/PD-parameters activiteit:
• Cmax/MIC bij concentratie-afhankelijke activiteit
(aminoglycosiden, quinolonen)
• %T>MIC bij concentratie-onafhankelijke activiteit (beta-lactams,
clindamycine)
• Penetratie op plaats van infectie
• MIC getest onder specifieke condities: groeifase, inoculum, etc
• Kan aanzienlijk verschillen van omstandigheden in patiënt
SAMENGEVAT
• Beta-lactams: penicillines, cefalosporines,
carbapenems, monobactams
• Activiteit op celwand via PBP
• Meerdere derivaten, combinatie-preparaten
(augmentin, pip/tazo)
•
• Smal spectrum <-> breed spectrum
•
• Carbapenems zijn reserve-middelen
Einde