NÖROTRANSMİTTERLER Prof. Dr. Ayşegül KÜÇÜK Nörotransmitter (NT) Bir nöron tarafından sinapstan salgılanan Diğer hücreyi özel bir şekilde etkileyen kimyasal maddelerdir • Etkilenen hücre - nöron - efektör hücre olabilir. Postsinaptik nörondaki bu etkilenme; • eksitasyon • inhibisyon • duyarlılığın değişmesi Nöromodülatör • Presinaptik hücreden NT ile birlikte salgılanır • Postsinaptik nöronun NT e olan cevabını (duyarlılığını); - artırabilir - azaltabilir • İnhibisyon, eksitasyon olarak tanımlanamayan, karmaşık cevaplar • belirli hormonlar • parakrin ajanlar • immün sistemin kullandığı haberciler Nörotransmitter-nöromodülatör •Nörotransmitterler; • Hızlı haberleşme mekanizmalarında görev alır •Nöromodülatörler; • Öğrenme • Motivasyon • Bazı duysal ve motor aktivitelerde görev alır Kimyasal habercinin özellikleri • Nöronun içinde sentez edilmeli • Presinaptik uçta bulunmalı • Uyaranlara karşı yeter miktarda salgılanmalı ve • Postsinaptik nöronu • Efektör organı etkilemeli • Dışardan uygun konsantrasyonlarda verildiğinde, endojen transmitterin etkilerini taklit etmeli • Transmitteri uzaklaştıracak özel bir mekanizma bulunmalı Nörotransmitter reseptöre bağlanınca •Hücre membranı permeabilitesini bir veya bir kaç iyona karşı değiştirir •Reseptör proteinin hücre içine bakan ucuna bağlı bir enzimi aktive veya inaktive eder Nörotransmitter reseptörleri •Her ligand için çok sayıda reseptör alt tipi bulunur •Birçok sinapsta otoreseptör olarak bilinen presinaptik reseptörler de bulunur Bir madde NT’ midir? •Madde presinaptik nöron içinde bulunmalıdır. •Presinaptik depolarizasyona cevap olarak salgılanmalı ve bu salgılanma kalsiyuma bağlı olmalıdır. •Salgılanan maddenin postsinaptik hücre üzerinde özel reseptörleri olmalıdır. Nörotransmitterlerin sınıflaması •Küçük moleküllü (klasik) transmitterler •Asetil kolin (ach) •Biyojenik amin transmitterler •Amino asit transmitterler •Nöropeptidler (yavaş etkili transmitterler) •Pürinerjik transmitterler •Gazlar (NO, CO) •Nöroaktif steroidler •Prostaglandinler Küçük moleküllü transmitterler •Hızlı etkilidirler •Sinir sisteminin ani cevaplarının oluşmasında duysal ve motor sinyallerin iletiminde kullanılırlar. •Bu maddeler postsinaptik hücre membranındaki reseptör proetinini aktive ederek Na, K, Cl iyonlarının içeri veya dışarı geçişine imkan hazırlar. Asetilkolin (ach) •Nörotransmitter olarak ach salgılayan nöronlara kolinerjik nöronlar denir •Genel olarak eksitatör bir transmitterdir •İskelet kası motor sinirinde, motor korteks piramidal hücrelerinde, bazal gangliyonlardaki nöronlarda, parasempatik sistemin hem pre hem de postgangliyonik nöronlarında ve sempatik sistemin pregangliyonik nöronlarında NT olarak kullanılır. Asetilkolin (ach) 2 tip reseptörü bulunur • Nikotinik • Muskarinik Muskarinik Nikotinik • Atropinle bloke edilirler • Yavaş EPSP gösterirler • İyon kanallarını II. haberciler üzerinden yönetir • 5 farklı muskarinik reseptör • Kürarla bloke edilirler • Hızlı EPSP gösterirler • İyon kanalları üzerinden etki gösterirler • Kas tipi ve nöronal tip olmak üzere 2 alt grubu vardır M1 beyin M2 kalp M3 ve M4 düz kas M3 pankreas Ach reseptörleri Kastaki Ach reseptörleri gerçekte Ach kapılı iyon kanallarıdır Ach reseptörü; 2 alfa Beta Delta Gama Ach nin uzaklaştırılması • Repolarizasyon için ach’in kavşaktan uzaklaştırılması gerekir • Kolinesteraz enzimi tarafından kolin ve asetata hidrolize edilir • Enzim postsinaptik membranda kümelenmiştir • Reaksiyon son derece hızlıdır Biyojenik amin transmitterler • Sinir sisteminde en yaygın olanlar; - Dopamin - Norepinefrin - Epinefrin - Serotonin - Histamin Norepinefrin ve Epinefrin •Beyinde NE nöronlarının en yoğun olduğu bölge beyin sapındaki lokus seruleustur. •Bu bölgeden korteks, serebellum ve omuriliğe uzantılar gider. •Buradan kortekse kadar uzanan aksonlar uyku uyanıklık dönemlerinin düzenlenmesinde, dikkatin oluşmasında ve beslenme davranışında rol alır. •Otonom sinir sisteminin postgangliyonik nöronları da epinefrin salgılar. •NE ve epinefrin 5 farklı reseptör üzerinden etki eder. Dopamin •Beyinde dopaminerjik nöronların en yoğun olduğu bölge substantia nigradır. •Dopaminerjik nöronlar parkinson hastalığında dejenere olur ve motor yetmezlik görülür. •Dopamin, motivasyonda, haz duymada ve bağımlılığın oluşmasında rol oynar. •5 reseptörü vardır. Serotonin •Serotonin salgılayan hücreler beyin sapındaki orta rafe nükleusunda bulunur. •Bu hücrelerden başlayan aksonlar bütün beyne ve omuriliğe yayılır. •Serotonin uyku uyanıklık dönemlerinin düzenlenmesinde rol oynar. •Serotonin bir aa olan triptofandan sentezlenir. •Serotonin kan beyin engelini geçemez. •7 reseptörü vardır. Histamin •Bir aa olan histidinden sentez edilir. •Beyindeki histamin uyanıklık ve dikkatin oluşmasında rol oynar. •Histaminin beyinde en fazla bulunduğu bölge hipotalamus ve hipofizdir. •3 tip reseptörü vardır. Reseptörler alfa adrenerjik-beta adrenerjik •Fosfolipaz C veya cAMP sistemlerini inaktive ederler •Adenilat siklaz aktivasyonu ile hücre içi cAMP düzeyini artırırlar •Direkt olarak Ca ve K kanallarını etkilerler Her iki reseptör hem postsinaptik hem de presinaptik membranda bulunur Uzaklaştırma •Aktif taşınma ile geri emilim •Enzim ile parçalanma •Ekstrasellüler sıvı •Akson terminali •Mono amin oksidaz (MAO) •Akson terminalleri •Katekol-o-metil transferaz •Karaciğer •Böbrek •Düz kaslar Katekolamin metabolizması • Tirozin aminoasiti • Nörotransmitter sentezi • Nörotransmitterin uzaklaştırılması • MAO • Akson terminali • COMT • MSS • Karaciğer • Böbrek • Düz kaslar Seratonin metabolizması • Triptofan • 5-Hidroksi triptamin • Seratonin • Geri emilim • Enzimatik parçalanma • MAO ile • 5-hidroksi indol asetik asit Depresyon/yüzyılın salgını • İsteksizlik • Uyuşukluk • Olumsuzluk • Başarısızlık • Mutsuzluk • İştahsızlık • Ümitsizlik • Bitkinlik • MSS’de serotonin, NE, dopamin vs. eksikliği • Antidepresan ilaçlar • COMT ve MAO inhibitörleri • Kokain • Dopamin geri emilimini bloke eder • Kan akımı olumsuzlukları ve kardiyak disfonksiyon Aminoasitler •Biyokimyasal metabolik yollarda ara ürün olarak görülen aa ler NT olarak etki ederler. •MSS de en az 4 aa NT olarak görev yapar. •Glutamat ve aspartat eksitatör NT dir. •Gama aminobutirik asit (GABA) temel inhibitör NT dir. •Glisin beyinde NMDA reseptörü yoluyla eksitatör etki gösterirken, omurilikte inhibitördür. Aminoasit transmitterler •Eksitatör •Glutamat •Aspartat •İnhibitör •GABA •Glisin Aminoasit transmitterler • Glutamat • MSS’nin en yaygın NT’dir • Beyindeki iletinin %75’inden sorumlu • GABA • En yaygın MSS inhibitörü • Klor kanalları üzerinden etki gösterir • Genel anestezik maddelerin çoğu postsinaptik GABA reseptörlerini (klor kanallarını) uzun süre açık tutar • Glisin • En yaygın MS inhibitörü Nöropeptidler • Yavaş etki gösterirler. • Bazıları hormon olarak da tanımlanan nöropeptidleri şu şekilde sınıflandırmak mümkündür. 1. Hipotalamik serbestletici hormonlar: TRH, GnRH, somatostatin 2. Hipofiz peptidleri: vazopressin, oksitosin, ACTH, LH 3. Barsak ve beyinde etkili peptidler: lösin enkefalin, metiyonin enkefalin, P maddesi 4. Başka dokulardan kaynaklanan peptidler: anjiotensin II, bradikinin, karnozin, kalsitonin ve uyku peptidleri Bir örnek; Opioid peptidler (enkefalinler) • Organizmanın aneljezik sisteminin transmitteridir • Analjezi • Öfori • Bağımlılık • Sedasyon gibi etkileri vardır Endojen ve eksojen opiadlar • Güçlü analjezik etki • Morfin • Etkin molekül • Eroin • Beyinde morfine dönerek etki eder Retrograd NT ler •Nitrik oksit(NO) oksijen varlığında L-arjininden üretilen gaz tabiatında bir NT dir. •NO bilinen NT lere pek benzemez. Çünkü NO hücre içinde veya veziküllerde depolanmaz. •Ekzositozla salgılanmaz, inaktivasyonunu sağlayan bir mekanizma yoktur. •Yarı ömrü 2-30 sn dir. •Hedef hücre membranında özel reseptörleri bulunmaz •Postsinaptik bölgede sentezlenir retrograd yönde yayılarak presinaptik uçlardan transmitter salgısını etkiler. PÜRİNLER •Adenozin, adenozin monofosfat ve adenozin trifosfat NT olarak da görev yapmaktadır. •Pürin olarak bilinen bu NT ler MSS ile kalpte purinerjik reseptörlere bağlanarak etkilerini gösterir. NT ler (ÖZET) 38