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ARTÍCULO EN PRENSA
GModelo
BIO34251–7
Biosistemas xxx (2013) xxx – xxx
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Biosistemas
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Artículo de revisión
Análisis de estabilidad para el modelo de retraso de la infección por VIH con inhibidor de la proteasa
M. Pitchaimani ∗, C. Monica, M. Divya
2
Instituto Ramanujan de Estudios Avanzados en Matemáticas, Universidad de Madrás, Chepauk, Chennai 600005, India
información del artículo
Historia del artículo:
Recibido el 20 de abril de 2012
Recibido en forma revisada el 8 de agosto de 2013
Aceptado el 20 de agosto de 2013
MSC 2010:
resumen
En este artículo, consideramos un modelo de infección por VIH-1 con una terapia inhibidora de proteasa y tres
retrasos. La frecuencia de la solución periódica de bifurcación, así como el valor umbral, se aproximan
numéricamente utilizando un parámetro realista. El valor umbral estimado es realista y la frecuencia de las
oscilaciones es coherente con la de los blips virales observados.
© 2013 Publicado por Elsevier Ireland Ltd.
92B05
92B99
34D20
34C23
Palabras clave:
VIH-1
Tratamiento
Demora
Ecuaciones diferenciales
Estabilidad
Bifurcación
Contenido
1.
2.
Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Modelos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.1. Modelo estandar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2. El modelo con inhibidores de proteasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3. Modelo de inhibidor de proteasa con retraso. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.
Análisis de estado estacionario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1. Estado estable libre de virus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2. Estado estable infectado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.
5.
Cálculo numérico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Conclusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1. Introducción
El modelado matemático ha demostrado ser valioso para comprender la
dinámica de la infección por VIH-1. Desde el descubrimiento del virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) a principios de la década de 1980, la
enfermedad se ha propagado en oleadas sucesivas a la mayoría de las regiones
del mundo. Se informa que el VIH ha infectado a más de 60 millones de personas,
y más de un tercio de ellas murieron posteriormente (Fauci, 2003).
∗ Autor correspondiente. Tel .: +91 4425360357.
Dirección de correo electrónico: mpitchaimani@yahoo.com (M. Pitchaimani).
0303-2647 / $ - ver el documento preliminar © 2013 Publicado por Elsevier Ireland Ltd.
http://dx.doi.org/10.1016/j.biosystems.2013.08.003
00
00
00
00
00
00
00
00
00
00
00
Se ha dedicado un esfuerzo científico considerable a la comprensión de la
45
patogénesis viral, las interacciones huésped / virus, la respuesta inmune a la
46
infección y la terapia antirretroviral (Rong y col., 2007).
47
Durante las últimas dos décadas, se ha realizado un gran esfuerzo en el
48
modelado matemático de la infección por VIH y las estrategias de tratamiento.
49
Estos modelos investigaron principalmente la dinámica de las células diana y las
50
células infectadas, la producción y eliminación de virus y los efectos del
51
tratamiento con fármacos antirretrovirales.Perelson y col. (1996)y Ho et al. (1995)
52
utilizó un modelo matemático simple para analizar un conjunto de datos de carga
53
viral recopilados de pacientes infectados después de la administración de un
54
inhibidor de proteasa, y la tasa de eliminación del virión, la tasa de pérdida de
55
células productivas y la tasa de producción viral fueron
56
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estimado.
Estas
estimados
fueron mínimo
Los efectos de los medicamentos antirretrovirales fueron
ficticio
estimaciones desde el
Unidades de tiempo de infección productiva después de la infección inicial (Nelson
120
para ser 100% efectivo,
y Perelson, 2002).
121
En este artículo, extendemos el desarrollo de modelos de retraso de la
122
infectadas (Nelson y col., 2000; Nelson y Perelson, 2002). Los medicamentos
infección y el tratamiento por VIH-1 al caso general de la monoterapia con
123
antirretrovirales que se utilizan para tratar el VIH / SIDA actualmente están organizados
inhibidores de proteasa que es menos que completamente eficaz. Presentamos
124
en cinco clases principales de medicamentos:
resultados sobre los cambios en la concentración de linfocitos T infectados
125
productivamente, así como la carga viral. Además, analizamos modelo
126
considerando que las células T que no están infectadas
por los virus
127
pueden variar, siendo los últimos modelos
no lineal y
y se asumió que las células producían un nuevo virus inmediatamente después de ser
Transcriptasa inversa (RT): los inhibidores interfieren con el paso crítico durante
el ciclo de vida del VIH conocido como transcripción inversa. Durante este paso,
la enzima RT del VIH convierte el ARN del VIH en ADN del VIH.
Existen
dos principales
tipos
de RT inhib
itors.
Proteasa
inhibidores
(PI):
inhibidores
interferir
con
estudiamos el
introducido
la
proteasa
enzima que el VIH usa para producir partículas virales infecciosas. Inhibidores de
fusión / entrada: los inhibidores interfieren con la capacidad del virus para
fusionarse con la membrana celular, bloqueando así la entrada a la célula
huésped.
Inhibidores de la integrasa: estos inhibidores bloquean la integrasa, la enzima
que usa el VIH para integrar el material genético del virus en su célula huésped
diana.
Productos de combinación de múltiples medicamentos: estos combinan medicamentos
128
es
es
129
sido desarrollado
131
cambios en estas aproximaciones cuando un retraso
en la
modelo y
la
droga, a proteasa
se supone que tiene una eficacia variable. Cuatro modelos tienen
inhibidor
Este intento de generalizar los primeros modelos mediante Wei y col.
132
(1995) y Perelson y col. (1996)incluyendo retrasos (Perelson y col., 1997; Mittler y
133
col., 1998; Grossman y col., 1998; Tam, 1999).
134
Grossman y col. (1998)suponga que las células infectadas mueren después de un
135
retraso, dado por una distribución gamma, y permiten que los medicamentos sean
136
parcialmente efectivos (Ouifki y Witten, 2009). Concluimos presentando un resultado
137
general sobre la estabilidad de un conjunto de ecuaciones diferenciales de retardo que
138
pueden tener aplicabilidad a una amplia gama de modelos de enfermedades infecciosas.
139
140
de más de una clase en un solo producto. Para evitar que las cepas de virus se vuelvan
resistentes a medicamentos antirretrovirales específicos, los proveedores de atención
médica recomiendan que las personas infectadas con el VIH tomen una combinación de
2. Modelos
medicamentos antirretrovirales conocida como terapia antirretroviral de gran actividad
(TARGA). Desarrollada por investigadores respaldados por el NIAID, la estrategia HAART
130
141
El estudio de la dinámica del VIH-1 se ha centrado en el uso de un conjunto
142
general de ecuaciones modelo que realizan un seguimiento de diferentes
143
poblaciones de células y virus. En un caso, el modelo ha sido lineal (Ho et al., 1995
144
), mientras que en la mayoría de los casos el modelo incluye efectos no lineales (
145
Bonhoeffer y col., 1997; Essunger y Perelson, 1994; Kirschner y col., 1998; Nowak y
146
viral
col., 1996). Este modelo se utiliza para estudiar la infección por VIH1 que involucra
147
por lo tanto
las concentraciones de células diana no infectadas,T, células infectadas que
148
producen virus, T *, y virus, V. Después de que se administran los inhibidores de la
149
interferir con los pasos esenciales de la escisión de proteínas en nuevos virus,
proteasa, el virus se clasifica como infeccioso,
150
evitando así que las células infectadas produzcan partículas virales infecciosas (
VI, es decir, no influido por el inhibidor de la proteasa, o como no infeccioso,
151
Gao et al., 2011; Cohen y col., 2011; Shu y Wang, 2012; Bhunu y Mushayabasa,
VNI, debido a la acción del inhibidor de proteasa que previene la maduración del
152
2012).
virión en partículas infecciosas (Nelson y Perelson, 2002).
153
2.1. Modelo estandar
154
combina medicamentos de al menos dos
diferentes clases de fármacos antirretrovirales.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa bloquean la traducción de
ARN en ADN
previniendo el
para su incorporación en los genomas del huésped,
infección de nuevas células, mientras que los inhibidores de proteasa
El primer estudio de datos de pacientes con VIH-1 utilizando modelos con
retrasos de tiempo fue realizado en 1996 por Herz y col. (1996). Su modelo
captura los patrones de la fase de hombro, así como el decaimiento de la primera
y segunda fase, lo que proporciona una mejor estimación de los parámetros
cinéticos. Sin embargo, el modelo no mostró los blips virales, pero mostró un
estado estable estable con oscilaciones de amortiguación eventual que
desaparecen con el tiempo. A partir de entonces, se desarrollaron varios modelos
que utilizan un retardo distribuido para modelar la fase intracelular (Nelson y
Perelson, 2002; Mittler et al., 1998; Nelsonet al., 2000). Predicen que el estado
estacionario permanece estable.
Se cree que el retraso o el hombro se debe a varios procesos. Primero, el
retraso farmacológico, que es un retraso asociado con el transporte y
procesamiento intracelular del fármaco. En segundo lugar, si se administran
inhibidores de la proteasa, las células infectadas continúan produciendo virus,
pero el virus no es infeccioso. Por tanto, la concentración de virus no desciende
hasta que disminuye el número de células productoras de virus. En tercer lugar, si
se administra un inhibidor de la transcriptasa inversa, las células que ya han
tenido la entrada del virus y su ARN transcrito de forma inversa, continuarán
pasando por el conjunto de eventos intracelulares que conducen lentamente a la
producción de virus (Perelson y col., 1997; Herz y col., 1996; Mittler y col., 1998). En
particular, observamos que el retraso intracelular puede ser muy diferente para
En ausencia de tratamiento, se han estudiado cambios en la carga viral
155
plasmática en un paciente infectado por el VIH en Perelson y col. (1997),
156
Staffordet al. (2000), Nowak y mayo (2000)por la siguiente ecuación
157
ción,
158
Ṫ
= s - DTT - kTV,
(1)
Ṫ ∗ = kTV - eso∗,
∗
= Liendre
- CV,
V̇
donde las notaciones se describen a continuación en tabla 1.
160
2.2. El modelo con inhibidores de proteasa
161
La infección por VIH comienza por la unión de un virus a un CD4 +.
celda.
163
del ARN del virus. Durante este proceso, si hay un inhibidor de la RT, el genoma
164
viral no se copiará en el ADN y, por lo tanto, el anfitrión.
165
los inhibidores de la transcriptasa inversa (ITR) y los inhibidores de la proteasa
tabla 1
(IP), ya que son dos pasos muy separados en el ciclo de replicación viral. Para
Parámetros del modelo in vitro.
diana y la producción de nuevas partículas de virus, se han introducido modelos
que incluyen retrasos (Nelson y col., 2000; Mittler y col., 1998; Herz y col., 1996;
Grossman et al., 1998, 1999). El primer modelo que incluyó este tipo de retraso
intracelular' fue desarrollado porHerz y col. (1996)y asumió que las células se
convirtieron
162
Dentro de la célula, la enzimaRT del VIH-1 produce una copia de ADN del genoma
las dos categorías comúnmente utilizadas de fármacos antirretrovirales, a saber,
tener en cuenta el tiempo que transcurre entre la entrada del virus en una célula
159
Notación
Descripción
s
DT
k
I
Tasa a la que se generan nuevas células diana Tasa de
norte
muerte específica de las células diana
Tasa constante que caracteriza la infección de las células diana Sobre toda
la tasa de muerte de las células diana
Nuevas partículas de virus
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la célula no producirá un nuevo virus. Cuando el virus se replica, se lee su ADN
Observación 1. Esta distribución gamma puede reproducir una variedad de
205
para producir proteínas virales. Se produce una poli-proteína grande y se necesita
distribuciones de retardo biológico y es lo suficientemente sensible como para
206
una proteasa viral para cortar la cadena polipeptídica larga en componentes
permitir soluciones analíticas (Mittler y col., 1998; MacDonald, 1989). Cuándo
207
individuales que se necesitan para producir partículas de virus infecciosas. Si se
n =1, la distribución se reduce a una distribución exponencial, y en el límite norte
208
inhibe la proteasa del VIH-1, el virus recién producido no será infeccioso.
→ ∞, la función de distribución se acerca a una función delta, I(t-), un caso
209
estudiado en Nelson y col. (2000).
210
Observación 2. La transformada de Laplace del núcleo de retardo se define
211
212
En este modelo analizamos la infección por VIH-1 con terapia inhibidora de
proteasa. Por tanto, consideramos el sistema de la Ec.(1) como sigue:
Ṫ
como,
= s - DTT - kTVI ,
Ṫ∗
= kTVI - eso
V̇I
= (1 -
∫
∞
F () =
gramon, b ()mi
∗,
) Liendre∗ pag
(2)
con b =
2.3. Modelo de inhibidor de proteasa con retardo
3.
Sin embargo, el modelo estándar ignora el retraso intracelular. El
El modelo asume que, tras la infección, las células se vuelven productivas
(es decir,
Herz
(nuevos virus) instantáneamente. Para superar esta limitación,
et al. (1996)modificó el modelo estándar incorporando tres retrasos intracelulares
y reescribió el sistema de ecuaciones como,
ke
= s - DTT (t) -
-metro 1T
T˙ ∗
= ke
V̇I
= (1 - pag)Nıe-v 2T∗ (t - 2
V̇ NI =
T (t -
1 ) V I (t
-),
1
∗ (t),
) VI (t -) - eso
∗ (t
Nıe-v 2T
pag
(t -
-) - CV
NI (t),
2
donde es el retraso intracelular total, 1 es el retraso correspondiente a la pérdida
de células diana por infección, considerado en Dixit y
integrasa y otras proteínas de la matriz en unidades funcionales y, por tanto,
El modelo de retardo en el que el valor de los retardos varía según
según la distribución de probabilidad correspondiente F( 1), f () y f (),
Ṫ∗
=
Dakota
del SurTT-(t) k
∫
f () T∫ (t -)VI (t -
=k
= (1 - ∫)Nı
1)VI (t
2
-metro 1D 1,
-
1)mi
0
∞
0
V̇I
-
f 1)T (t
) mi- metro D
- eso∗ (t),
f () T2∗ (t -)mi-v 2D 2
pag
F(
2)T
∗-
(t
-v 2D 2 2)mi
CVI (t),
CVNI (t).
0
Nota: la distribución de retardo se eligió como una distribución gamma (o más
definido por
=
nótese bien
norte-1
=
(norte
-
1)!Bnorte
= 0.
-
e /B,
donde norte y B son los parámetros con retraso medio =nótese bien, diferencia
2
nótese
bien y el piconorte-1)B de la distribuciónRoss, 1993). Tambiénnorte se supone
que es un número entero positivo (norte≥1).
215
217
219
equilibrio, entonces decimos que este equilibrio es estable. Si un sistema siempre
220
vuelve a ese equilibrio, entonces decimos que es globalmente estable. El sistema
221
(4) tiene dos estados estacionarios no negativos como
222
sigue,
223
224
Estado estable libre de virus:
Sv = (T̂, T̂ ∗, V̂I , V̂NI) = (Dakota del SurT, 0, 0, 0) y
225
Estado estable infectado:
226
∗
SI = (T, T, VI , VNI),
(
s
=
d Tcemetro 1 miv 2
,
DT Rpag (1 - pag)skN
(Rpag
- 1),
DT
k
mi 1 (Rpag - 1),
metro
DT p
mimetro 1
(1 - pag)k
)
227
(Rpag - 1),
v 2) /DT C).
-metro mi -
228
Observación 3. El estado estable infectado es positivo si R>1 o equivalente
pag
v 2) /skN)
< 1 - ((d cemetro mi
=
.
229
3.1. Estado estable libre de virus
231
T
230
critico
Linealizamos el sistema anterior de la Ec. (4) acerca de cada estado estable para
232
determinar el comportamiento local del modelo. Para el estado estable libre de virus, las
233
ecuaciones linealizadas son:
234
Ṫ
= - d TT -
Ṫ∗
=
Kansas
DT
Kansas -
DT
mi metro mi-
V˙ I = (1 - pag)Nıe
mi-metromi
1 - 1V
I,
- eso∗,
(6)
-v 2 - 2 ∗
mi
T - CV ,
V̇NI = pag Nıe-v 2mi- 2T∗ - CVnorte
I
La ecuación característica se determina resolviendo lo siguiente:
∣∣ ∣∣ D
∣
∣∣
∣0
∣
∣∣ 0
0
T
-
0
-
(1 Nıe
pag
DT
DT
) Nıe
pag
-v 2mi-
2
mi- 2
2
mi-metro 1mi- 1
mi-metro mi
236
237
∣∣∣∣∣∣∣∣ =
Kansas
Kansas
- I -v
235
I.
∣determinante obtenido por (6),
(),
gramo
Si
(5)
218
precisamente una distribución de Erlang) (Mittler y col., 1998) y
f ()
norte → ∞
El objetivo principal del análisis de estabilidad es determinar si un sistema que
0
∞
V̇NI = pagNı
2-
IF
216
(4)
∞
mi
alentamente pag
hacen que los viriones recién producidos no sean infecciosos.
∫∞
⎨
donde Rp = ((skN (1 - pag)mi
Los inhibidores de proteasa actúan impidiendo que la enzima proteasa del
así obtenemos,
.
norte
Análisis de estado estacionario
para que un virus recién infectado se vuelva maduro y luego infeccioso.
VIH escinda la poliproteína que comprende la transcriptasa inversa, la proteasa, la
214
-norte
ese estado estacionario. Si esto es cierto para pequeñas perturbaciones del
necesario
Perelson (2004), y 2 es el retraso que representa el tiempo
Ṫ
213
es empujado ligeramente desde un estado estacionario (un equilibrio) volverá a
(3)
) - CVI (t),
)
1+
= ⎩1
F (,)
p =1 corresponde a un fármaco completamente eficaz que solo da como
resultado la producción de viriones no infecciosos VNI.
(
=⎧
NI
donde pag es la e fi cacia del inhibidor de proteasa escalada de tal manera que
-metro
= (1 + B )-norte,
/norte. La ecuación anterior se convierte en,
CVI ,
F (,)
∗
V̇NI = pLiendre - CV
.
Ṫ
-d
0
-
0
0
-C -
0
0
-C -
238
∣∣ 0.
∣∣
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Prueba. Sabemos que para el modelo sin demora, F (,) =1. El
Por tanto, la ecuación característica para el estado estable libre de virus es
(
+ DT)(
+ C)[ 2 + (I
+ c) + ıc (1
-
R pag
e - (+ 2))]
(7)
= 0.
Teorema 3.1. [(Estabilidad del estado estable libre de virus)] El
Desde la
Prueba.
>
asintóticamente estable iff pag
el estado estacionario es
2 = C,
(ı c)+
+ ıc1
raíces un re
resolviendo el
y las raíces restantes reciben una ecuación
trascendental,
2+
crit.
Eq. (7 ) , la
característica
libre de virus
1 =-DT,
siguiente
(8)
Tomando = + I
y sustituyendo en (8), luego separando lo real
2+
(I + C)
+ ıc = ıcR
+ (I + C)
2
pagmi
= -ıcR e
- (+
)
2 porque
-(
pag
+
2)
(
(( 2 - 2) + (ı + c)
+ ıc)2 + (2
+ (ı + c)
)
2=
- (+) 2
(ıcR epag
2).
> 0 entonces (ıcR
epag- (+ 2
)2
)
<
(ıc)2.
(8) lleva a (( 2 - 2) + (ı + c))2 + 2ıc 2
2
) + 4 (ı + c)
c)) + 2 (I2 + C2) + (
2 < 0,
que es imposible
+ (ı +
sible.
Por lo tanto para p> crit todas las raíces de (6) tienen partes reales negativas y
raíces reales negativas. (es decir,)Re <0. Las
287
3.2. Estado estable infectado
En la sección anterior, el estado estable libre de virus predice que el virus será
Para infectados estado estacionario, linealizamos el sistema anterior de Eq.
(4) a s
- mi
-metro TV
= ke
V̇I
= (1 - pag)Nıe
V̇NI = pNıe
I
-v 2T
-2
mi
Por simplicidad
- 1mi
I )T - k mi
+ ke- mi-metro televisorI - eso
- 2mi-v 2T∗ ∗-
∣ (DT
∣∣ ∣ mi
DT mi
- 1 (R
-
pag
∗,
(10)
CVI ,
294
295
296
A B -C
pag
1)
0
C=
c) + dTRpag(ı + c) + dT ıc,
I.mi., AB -
C>
0.
0
- -I
(1 - pag)Nıe- 2 mi-v 2
-C mi
1
mi-v 2
- pag)
ce- mi -v 2
NORTE(1 - pag)
-C -
∣
∣∣
∣
∣∣ .
∣=0
∣
297
298
(Estabilidad del
infectado constante estado) Si 1
299
camioneta sola
ishes, entonces el estado estable de Infected es estable.
Para 1 =0, la característica Eq. (11) se reduce a, (+ d R) (+ ı)
302
(14)
T
mirando
Si comenzamos
para lo puramente imaginario = Iω, ω>
0 es un
3 + (d
Si pag < critico luego, sin demora, el estado estable infectado
304
305
307
= ıc (dT porqueω) + ωpecado(ω)),
R (ı + c) + ıc
308
) ω = ıc (ωporqueω) - DT pecado(ω)),
Tp
son las partes real e imaginaria respectivamente. Cuadrando y sumando las
309
ecuaciones anteriores, obtenemos
310
2
2
(dTRpag) )ω
+
2
(dTRpag) (I
2
2
22
4
2
311
(15)
312
No tiene raíces positivas, ya que el número de raíces con partes reales positivas
313
de (14) es el mismo que para el caso sin demora (ver Lema lm1).
314
4. Cálculo numérico
315
Con los resultados del apartado anterior podemos ahora presentar el
316
(ver Figura 1), utilizando los siguientes datos de Tabla 2 con el
H 1(,) = 2 + (ı + c) + ıc (1 - R) e-,
donde
=+
pag
319
(dieciséis)
2 + (ı
+
320
321
2.
Tomando s =0⇒
317
Tercer trimestre 318
ayuda de Arce 15. Desde (8) nosotros obtuvimos,
H 1(,) =
donde = + 2.
303
306
Igualando las partes real e imaginaria de la ecuación anterior,
2
300
301
principal hallazgo de este trabajo: la solución numérica del sistema de la Ec. (2)
(11)
3.2.
2
+ c) ω + (dT ıc) (Rpag - 1) = 0.
(+DT) ((+ı) (+ c) - hielo-) + DT (Rpag - 1) (+ ı) (+ c) e- 1 = 0,
es estable.
2
sufi ciente condición de (12) tener raíces reales negativas
Por lo tanto, la
2
Por tanto, la ecuación característica para el estado estable infectado es,
Lema
2
I.mi., AB -
F (ω) = ω + (ı + c +
NORTE(1
Dr
T
= (DTRp + ı + c) (dTRpag(ı + c)) - DT ıc (Rpag - 1), (DTRpag) (ı +
6
CVNI.
292
y (ii) están satisfechos.
ignoramos la ecuación para virus no infecciosos,
1)) -
luego R>1.
pagTambién sabemos
293
y -ω
Determinamos la ecuación característica resolviendo lo siguiente:
+
t
la tasa de aclaramiento, C, son todos positivos. Por tanto, las condiciones (i)
DTRpagıc - (DTRp + ı + c) ω
simplemente agrega un valor propio igual a -C.
determinante
291
que la tasa de muerte específica de las células diana, DT, la tasa de mortalidad general, I,
-metro 1televisorI ,
VNI. Dado que se resuelve fácilmente una vez que sabemos T * y como se muestra arriba
∣∣ -
(13)
1).
(yo d+TRpag)(iω ı) (iω+c) = ıc (iω++ dT)mi-iω.
generalmente desconocido.
T˙ ∗
290
solución de (13), luego
tratamiento farmacológico, que en clínica
-metro 1V
288
289
(+ c) = ıcT (+
p d) e-.
eliminado. Así, este modelo asume un conocimiento de la efectividad del
- 1mi
(i) A> 0, (ii) C> 0, y (iii)
Aquí tenemos,
Prueba.
= - (DT + ke
286
AB - C> 0.
Teorema 3.3.
Observación 4. En el otro caso p <crit, el estado estable libre de virus es inestable.
T˙
284
285
están satisfechos. Por tanto, el estado estable infectado es estable.
por tanto, el estado estacionario libre de virus es asintóticamente estable.
experimentos es
(12)
De la ecuación. (13), tenemos,
(9)
Esto con
TP
+ c)) + dT ıc (Rpag - 1) = 0.
Desde Observación 3, tenemos, si p <cri
pecado ((+ 2)).
las dos ecuaciones anteriores, obtenemos,
tener Rp <1. Si
2 + (DTRpag(ı
2)),
Cuadrar y sumar
Suponer p> crit, nosotros
R + ı + c)
El criterio de Routh-Hurwitz para la estabilidad de un polinomio cúbico
3 +A 2 +B + C =0, proporciona una condición suficiente de (12) tener
pag -
+
282
283
3 + (d
A = d RT+p ı + c, B = dTRpag(ı + c), C = dT ıc (R
y partes imaginarias, obtenemos,
2-
demora
es
condiciones son (Murray, 1989),
- R epag
- (+ 2)) = 0.
281
ecuación característica para el estado estable infectado sin
Rp =0, desde (dieciséis) obtenemos,
c) + ıc.
Luego, la solución numérica de la Eq. (17), usando los datos en
2 con la ayuda de Maple hemos mostrado en Figura 2.
322
(17)
323
Mesa
324
325
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Figura 1.
Desde (11) nosotros obtuvimos,
H2 (,, 1) =
(+ DT) ((+ ı) (+ c) - hielo-)
+
DT (Rpag
- 1) (
+ I)(
+ c) e- 1.
(18)
Tabla 2
Variable y
Valor medio / inicial
Fuente
T (t)
180 celdas / mm3
Perelson y col. (1997)
T * (t)
3,6 células / mm3
Perelson et al. (1997)
VI(t)
134 viriones / mm3
Perelson et al. (1997)
VNI (t)
0viriones / mm3
Perelson et al. (1997)
nortepag
0,9
Nelson y Perelson (2002)
0,03 / día
Perelson et al. (1997)
1-10 celdas / mm3 /día
Perelson y col. (1997) Perelson
3,43×10-5 ml / viriones / día
et al. (1997) Nelson y Perelson
0,32 / día
(2002) Perelson et al. (1997)
Cuarto trimestre parámetro
DT
s
k
I
norte
480virions / celda
C
3 días
Perelson y col. (1997)
Desde Observación 3 y Teorema 3.3, tenemos, el infectado constante
329
el estado es positivo para Rp>1, y es estable para 1 =0. Por tanto, la ecuación. (18)
330
se convierte en
331
H2 (,) = (+ DTRp) (+ ı) (+ c) - ıc (+ dT)mi-.
(19)
332
Variando los valores de Rpag, hemos trazado la solución numérica
333
de Eq. (19). Esto se demostró enFig. 3. los
334
Para datos clínicosPerelson
et al., 1997), esos son
dado
en Mesa
2, la estabilidad
condiciones
están satisfechos.
datos DT =0,03 / día, c =3 días, s =10
células / mm3 /día,
Desde la
335
k =3,43×10-5 ml / viriones / día, N =480 viriones / celda, ı =0,32 / día, nosotros
338
adquirido crit =0,4534. Por lo tanto, los virus libres y los infectados se mantienen
339
los estados son estables si las condiciones p> crit y p <crit están satisfechos
340
respectivamente.
341
Tabla 2: lista de variables y parámetros. Se dan los valores de los parámetros
336
337
342
utilizados para generar las cifras que se muestran más adelante en el documento
343
y la referencia de la que se derivan.
344
Aquí, Figura 1 es la representación geométrica del sistema de Eq. (2)
utilizando los datos dados en Tabla 2 sin ningún retraso.
Higos. 2 y 3representa las soluciones numéricas de las Ecs. (17)
y (19) del estado estable libre de virus y del estado estable infectado
345
346
347
348
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respectivamente. Para los valores de los parámetros anteriores, las gráficas predicen el
349
comportamiento de estas ecuaciones.Figura 4 representa el comportamiento de la
350
característica Eq. (15) del estado estable infectado, cuando las raíces
351
se asume que son puramente imaginarios variando los valores de la Rpag.
352
5. Conclusión
353
La infección por VIH se trata con la terapia más conocida llamada terapia
354
antirretroviral. Los antirretrovirales son medicamentos que se administran a
355
personas con VIH para suprimir el virus en la sangre. Hay modelos que utilizan
356
RTI (inhibidores de la transcriptasa inversa) (Perelson y col., 1997). Nuestro
357
artículo se centra en la terapia con inhibidores de proteasa. La función de los
358
inhibidores de proteasa es evitar que las células infectadas produzcan partículas
359
virales infecciosas. Por lo tanto, consideramos un modelo que permite aumentos
360
en la población de células diana después del inicio del tratamiento antirretroviral.
361
También determinamos su estado estacionario y probamos los teoremas 3.1 y 3.3
362
sobre la estabilidad en los estados estacionarios en presencia de tres retrasos.
363
Hemos establecido en cálculos numéricos que los datos experimentales satisface
364
nuestra condición de estabilidad (verTabla 2). Por lo tanto, hay datos
365
experimentales en la literatura que respaldan que realmente existe una condición
366
de equilibrio (Perelson y col., 1997).
367
Figura 2.
368
Cuando se ajusta un modelo a los datos experimentales, se producen cambios
369
significativos en los valores de los datos infectados. T la tasa de pérdida de células
370
y la tasa de aclaramiento viral son constantes si el modelo incluye un retraso (
371
Mittler y col., 1998; Nelson y otros, 2001). Proporcionamos un estudio analítico
372
detallado del modelo y examinamos los efectos de agregar un retraso en la
373
estabilidad de las soluciones, algo que se descuidó en el análisis de modelos de
374
retraso anteriores. Aquí mostramos cómo los retrasos redujeron el número de
375
células y virus infectados en el estado estable infectado y redujeron la eficacia
376
crítica del tratamiento, es decir, la eficacia mínima del IP necesaria para eliminar
377
el virus (es decir, para tener un estado estable libre de virus estable). . Existen
378
varios modelos que constan de diferentes grados de infecciosidad (Banks et al.,
379
2003). Dado que en este artículo nos ocupamos de la terapia IP, obtenemos solo
380
dos etapas, como la infecciosidad y la no infecciosidad. Nuestro trabajo puede
381
extenderse anorte-etapas en el grado de infecciosidad y también realizar análisis
382
de estabilidad para el modelo extendido.
383
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391
392
393
394
395
396
399
400
401
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