1 ARTÍCULO EN PRENSA GModelo BIO34251–7 Biosistemas xxx (2013) xxx – xxx Listas de contenido disponibles en ScienceDirect Biosistemas diario página principal: www.el sevier. com / localizar / biosys tems Artículo de revisión Análisis de estabilidad para el modelo de retraso de la infección por VIH con inhibidor de la proteasa M. Pitchaimani ∗, C. Monica, M. Divya 2 Instituto Ramanujan de Estudios Avanzados en Matemáticas, Universidad de Madrás, Chepauk, Chennai 600005, India información del artículo Historia del artículo: Recibido el 20 de abril de 2012 Recibido en forma revisada el 8 de agosto de 2013 Aceptado el 20 de agosto de 2013 MSC 2010: resumen En este artículo, consideramos un modelo de infección por VIH-1 con una terapia inhibidora de proteasa y tres retrasos. La frecuencia de la solución periódica de bifurcación, así como el valor umbral, se aproximan numéricamente utilizando un parámetro realista. El valor umbral estimado es realista y la frecuencia de las oscilaciones es coherente con la de los blips virales observados. © 2013 Publicado por Elsevier Ireland Ltd. 92B05 92B99 34D20 34C23 Palabras clave: VIH-1 Tratamiento Demora Ecuaciones diferenciales Estabilidad Bifurcación Contenido 1. 2. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modelos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1. Modelo estandar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2. El modelo con inhibidores de proteasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3. Modelo de inhibidor de proteasa con retraso. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Análisis de estado estacionario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1. Estado estable libre de virus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2. Estado estable infectado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. 5. Cálculo numérico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Conclusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. Introducción El modelado matemático ha demostrado ser valioso para comprender la dinámica de la infección por VIH-1. Desde el descubrimiento del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) a principios de la década de 1980, la enfermedad se ha propagado en oleadas sucesivas a la mayoría de las regiones del mundo. Se informa que el VIH ha infectado a más de 60 millones de personas, y más de un tercio de ellas murieron posteriormente (Fauci, 2003). ∗ Autor correspondiente. Tel .: +91 4425360357. Dirección de correo electrónico: mpitchaimani@yahoo.com (M. Pitchaimani). 0303-2647 / $ - ver el documento preliminar © 2013 Publicado por Elsevier Ireland Ltd. http://dx.doi.org/10.1016/j.biosystems.2013.08.003 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 Se ha dedicado un esfuerzo científico considerable a la comprensión de la 45 patogénesis viral, las interacciones huésped / virus, la respuesta inmune a la 46 infección y la terapia antirretroviral (Rong y col., 2007). 47 Durante las últimas dos décadas, se ha realizado un gran esfuerzo en el 48 modelado matemático de la infección por VIH y las estrategias de tratamiento. 49 Estos modelos investigaron principalmente la dinámica de las células diana y las 50 células infectadas, la producción y eliminación de virus y los efectos del 51 tratamiento con fármacos antirretrovirales.Perelson y col. (1996)y Ho et al. (1995) 52 utilizó un modelo matemático simple para analizar un conjunto de datos de carga 53 viral recopilados de pacientes infectados después de la administración de un 54 inhibidor de proteasa, y la tasa de eliminación del virión, la tasa de pérdida de 55 células productivas y la tasa de producción viral fueron 56 ARTÍCULO EN PRENSA GModelo BIO34251–7 2 M. Pitchaimani y col. / Biosistemasxxx (2013) xxx – xxx estimado. Estas estimados fueron mínimo Los efectos de los medicamentos antirretrovirales fueron ficticio estimaciones desde el Unidades de tiempo de infección productiva después de la infección inicial (Nelson 120 para ser 100% efectivo, y Perelson, 2002). 121 En este artículo, extendemos el desarrollo de modelos de retraso de la 122 infectadas (Nelson y col., 2000; Nelson y Perelson, 2002). Los medicamentos infección y el tratamiento por VIH-1 al caso general de la monoterapia con 123 antirretrovirales que se utilizan para tratar el VIH / SIDA actualmente están organizados inhibidores de proteasa que es menos que completamente eficaz. Presentamos 124 en cinco clases principales de medicamentos: resultados sobre los cambios en la concentración de linfocitos T infectados 125 productivamente, así como la carga viral. Además, analizamos modelo 126 considerando que las células T que no están infectadas por los virus 127 pueden variar, siendo los últimos modelos no lineal y y se asumió que las células producían un nuevo virus inmediatamente después de ser Transcriptasa inversa (RT): los inhibidores interfieren con el paso crítico durante el ciclo de vida del VIH conocido como transcripción inversa. Durante este paso, la enzima RT del VIH convierte el ARN del VIH en ADN del VIH. Existen dos principales tipos de RT inhib itors. Proteasa inhibidores (PI): inhibidores interferir con estudiamos el introducido la proteasa enzima que el VIH usa para producir partículas virales infecciosas. Inhibidores de fusión / entrada: los inhibidores interfieren con la capacidad del virus para fusionarse con la membrana celular, bloqueando así la entrada a la célula huésped. Inhibidores de la integrasa: estos inhibidores bloquean la integrasa, la enzima que usa el VIH para integrar el material genético del virus en su célula huésped diana. Productos de combinación de múltiples medicamentos: estos combinan medicamentos 128 es es 129 sido desarrollado 131 cambios en estas aproximaciones cuando un retraso en la modelo y la droga, a proteasa se supone que tiene una eficacia variable. Cuatro modelos tienen inhibidor Este intento de generalizar los primeros modelos mediante Wei y col. 132 (1995) y Perelson y col. (1996)incluyendo retrasos (Perelson y col., 1997; Mittler y 133 col., 1998; Grossman y col., 1998; Tam, 1999). 134 Grossman y col. (1998)suponga que las células infectadas mueren después de un 135 retraso, dado por una distribución gamma, y permiten que los medicamentos sean 136 parcialmente efectivos (Ouifki y Witten, 2009). Concluimos presentando un resultado 137 general sobre la estabilidad de un conjunto de ecuaciones diferenciales de retardo que 138 pueden tener aplicabilidad a una amplia gama de modelos de enfermedades infecciosas. 139 140 de más de una clase en un solo producto. Para evitar que las cepas de virus se vuelvan resistentes a medicamentos antirretrovirales específicos, los proveedores de atención médica recomiendan que las personas infectadas con el VIH tomen una combinación de 2. Modelos medicamentos antirretrovirales conocida como terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Desarrollada por investigadores respaldados por el NIAID, la estrategia HAART 130 141 El estudio de la dinámica del VIH-1 se ha centrado en el uso de un conjunto 142 general de ecuaciones modelo que realizan un seguimiento de diferentes 143 poblaciones de células y virus. En un caso, el modelo ha sido lineal (Ho et al., 1995 144 ), mientras que en la mayoría de los casos el modelo incluye efectos no lineales ( 145 Bonhoeffer y col., 1997; Essunger y Perelson, 1994; Kirschner y col., 1998; Nowak y 146 viral col., 1996). Este modelo se utiliza para estudiar la infección por VIH1 que involucra 147 por lo tanto las concentraciones de células diana no infectadas,T, células infectadas que 148 producen virus, T *, y virus, V. Después de que se administran los inhibidores de la 149 interferir con los pasos esenciales de la escisión de proteínas en nuevos virus, proteasa, el virus se clasifica como infeccioso, 150 evitando así que las células infectadas produzcan partículas virales infecciosas ( VI, es decir, no influido por el inhibidor de la proteasa, o como no infeccioso, 151 Gao et al., 2011; Cohen y col., 2011; Shu y Wang, 2012; Bhunu y Mushayabasa, VNI, debido a la acción del inhibidor de proteasa que previene la maduración del 152 2012). virión en partículas infecciosas (Nelson y Perelson, 2002). 153 2.1. Modelo estandar 154 combina medicamentos de al menos dos diferentes clases de fármacos antirretrovirales. Los inhibidores de la transcriptasa inversa bloquean la traducción de ARN en ADN previniendo el para su incorporación en los genomas del huésped, infección de nuevas células, mientras que los inhibidores de proteasa El primer estudio de datos de pacientes con VIH-1 utilizando modelos con retrasos de tiempo fue realizado en 1996 por Herz y col. (1996). Su modelo captura los patrones de la fase de hombro, así como el decaimiento de la primera y segunda fase, lo que proporciona una mejor estimación de los parámetros cinéticos. Sin embargo, el modelo no mostró los blips virales, pero mostró un estado estable estable con oscilaciones de amortiguación eventual que desaparecen con el tiempo. A partir de entonces, se desarrollaron varios modelos que utilizan un retardo distribuido para modelar la fase intracelular (Nelson y Perelson, 2002; Mittler et al., 1998; Nelsonet al., 2000). Predicen que el estado estacionario permanece estable. Se cree que el retraso o el hombro se debe a varios procesos. Primero, el retraso farmacológico, que es un retraso asociado con el transporte y procesamiento intracelular del fármaco. En segundo lugar, si se administran inhibidores de la proteasa, las células infectadas continúan produciendo virus, pero el virus no es infeccioso. Por tanto, la concentración de virus no desciende hasta que disminuye el número de células productoras de virus. En tercer lugar, si se administra un inhibidor de la transcriptasa inversa, las células que ya han tenido la entrada del virus y su ARN transcrito de forma inversa, continuarán pasando por el conjunto de eventos intracelulares que conducen lentamente a la producción de virus (Perelson y col., 1997; Herz y col., 1996; Mittler y col., 1998). En particular, observamos que el retraso intracelular puede ser muy diferente para En ausencia de tratamiento, se han estudiado cambios en la carga viral 155 plasmática en un paciente infectado por el VIH en Perelson y col. (1997), 156 Staffordet al. (2000), Nowak y mayo (2000)por la siguiente ecuación 157 ción, 158 Ṫ = s - DTT - kTV, (1) Ṫ ∗ = kTV - eso∗, ∗ = Liendre - CV, V̇ donde las notaciones se describen a continuación en tabla 1. 160 2.2. El modelo con inhibidores de proteasa 161 La infección por VIH comienza por la unión de un virus a un CD4 +. celda. 163 del ARN del virus. Durante este proceso, si hay un inhibidor de la RT, el genoma 164 viral no se copiará en el ADN y, por lo tanto, el anfitrión. 165 los inhibidores de la transcriptasa inversa (ITR) y los inhibidores de la proteasa tabla 1 (IP), ya que son dos pasos muy separados en el ciclo de replicación viral. Para Parámetros del modelo in vitro. diana y la producción de nuevas partículas de virus, se han introducido modelos que incluyen retrasos (Nelson y col., 2000; Mittler y col., 1998; Herz y col., 1996; Grossman et al., 1998, 1999). El primer modelo que incluyó este tipo de retraso intracelular' fue desarrollado porHerz y col. (1996)y asumió que las células se convirtieron 162 Dentro de la célula, la enzimaRT del VIH-1 produce una copia de ADN del genoma las dos categorías comúnmente utilizadas de fármacos antirretrovirales, a saber, tener en cuenta el tiempo que transcurre entre la entrada del virus en una célula 159 Notación Descripción s DT k I Tasa a la que se generan nuevas células diana Tasa de norte muerte específica de las células diana Tasa constante que caracteriza la infección de las células diana Sobre toda la tasa de muerte de las células diana Nuevas partículas de virus ARTÍCULO EN PRENSA GModelo BIO34251–7 3 M. Pitchaimani y col. / Biosistemasxxx (2013) xxx – xxx la célula no producirá un nuevo virus. Cuando el virus se replica, se lee su ADN Observación 1. Esta distribución gamma puede reproducir una variedad de 205 para producir proteínas virales. Se produce una poli-proteína grande y se necesita distribuciones de retardo biológico y es lo suficientemente sensible como para 206 una proteasa viral para cortar la cadena polipeptídica larga en componentes permitir soluciones analíticas (Mittler y col., 1998; MacDonald, 1989). Cuándo 207 individuales que se necesitan para producir partículas de virus infecciosas. Si se n =1, la distribución se reduce a una distribución exponencial, y en el límite norte 208 inhibe la proteasa del VIH-1, el virus recién producido no será infeccioso. → ∞, la función de distribución se acerca a una función delta, I(t-), un caso 209 estudiado en Nelson y col. (2000). 210 Observación 2. La transformada de Laplace del núcleo de retardo se define 211 212 En este modelo analizamos la infección por VIH-1 con terapia inhibidora de proteasa. Por tanto, consideramos el sistema de la Ec.(1) como sigue: Ṫ como, = s - DTT - kTVI , Ṫ∗ = kTVI - eso V̇I = (1 - ∫ ∞ F () = gramon, b ()mi ∗, ) Liendre∗ pag (2) con b = 2.3. Modelo de inhibidor de proteasa con retardo 3. Sin embargo, el modelo estándar ignora el retraso intracelular. El El modelo asume que, tras la infección, las células se vuelven productivas (es decir, Herz (nuevos virus) instantáneamente. Para superar esta limitación, et al. (1996)modificó el modelo estándar incorporando tres retrasos intracelulares y reescribió el sistema de ecuaciones como, ke = s - DTT (t) - -metro 1T T˙ ∗ = ke V̇I = (1 - pag)Nıe-v 2T∗ (t - 2 V̇ NI = T (t - 1 ) V I (t -), 1 ∗ (t), ) VI (t -) - eso ∗ (t Nıe-v 2T pag (t - -) - CV NI (t), 2 donde es el retraso intracelular total, 1 es el retraso correspondiente a la pérdida de células diana por infección, considerado en Dixit y integrasa y otras proteínas de la matriz en unidades funcionales y, por tanto, El modelo de retardo en el que el valor de los retardos varía según según la distribución de probabilidad correspondiente F( 1), f () y f (), Ṫ∗ = Dakota del SurTT-(t) k ∫ f () T∫ (t -)VI (t - =k = (1 - ∫)Nı 1)VI (t 2 -metro 1D 1, - 1)mi 0 ∞ 0 V̇I - f 1)T (t ) mi- metro D - eso∗ (t), f () T2∗ (t -)mi-v 2D 2 pag F( 2)T ∗- (t -v 2D 2 2)mi CVI (t), CVNI (t). 0 Nota: la distribución de retardo se eligió como una distribución gamma (o más definido por = nótese bien norte-1 = (norte - 1)!Bnorte = 0. - e /B, donde norte y B son los parámetros con retraso medio =nótese bien, diferencia 2 nótese bien y el piconorte-1)B de la distribuciónRoss, 1993). Tambiénnorte se supone que es un número entero positivo (norte≥1). 215 217 219 equilibrio, entonces decimos que este equilibrio es estable. Si un sistema siempre 220 vuelve a ese equilibrio, entonces decimos que es globalmente estable. El sistema 221 (4) tiene dos estados estacionarios no negativos como 222 sigue, 223 224 Estado estable libre de virus: Sv = (T̂, T̂ ∗, V̂I , V̂NI) = (Dakota del SurT, 0, 0, 0) y 225 Estado estable infectado: 226 ∗ SI = (T, T, VI , VNI), ( s = d Tcemetro 1 miv 2 , DT Rpag (1 - pag)skN (Rpag - 1), DT k mi 1 (Rpag - 1), metro DT p mimetro 1 (1 - pag)k ) 227 (Rpag - 1), v 2) /DT C). -metro mi - 228 Observación 3. El estado estable infectado es positivo si R>1 o equivalente pag v 2) /skN) < 1 - ((d cemetro mi = . 229 3.1. Estado estable libre de virus 231 T 230 critico Linealizamos el sistema anterior de la Ec. (4) acerca de cada estado estable para 232 determinar el comportamiento local del modelo. Para el estado estable libre de virus, las 233 ecuaciones linealizadas son: 234 Ṫ = - d TT - Ṫ∗ = Kansas DT Kansas - DT mi metro mi- V˙ I = (1 - pag)Nıe mi-metromi 1 - 1V I, - eso∗, (6) -v 2 - 2 ∗ mi T - CV , V̇NI = pag Nıe-v 2mi- 2T∗ - CVnorte I La ecuación característica se determina resolviendo lo siguiente: ∣∣ ∣∣ D ∣ ∣∣ ∣0 ∣ ∣∣ 0 0 T - 0 - (1 Nıe pag DT DT ) Nıe pag -v 2mi- 2 mi- 2 2 mi-metro 1mi- 1 mi-metro mi 236 237 ∣∣∣∣∣∣∣∣ = Kansas Kansas - I -v 235 I. ∣determinante obtenido por (6), (), gramo Si (5) 218 precisamente una distribución de Erlang) (Mittler y col., 1998) y f () norte → ∞ El objetivo principal del análisis de estabilidad es determinar si un sistema que 0 ∞ V̇NI = pagNı 2- IF 216 (4) ∞ mi alentamente pag hacen que los viriones recién producidos no sean infecciosos. ∫∞ ⎨ donde Rp = ((skN (1 - pag)mi Los inhibidores de proteasa actúan impidiendo que la enzima proteasa del así obtenemos, . norte Análisis de estado estacionario para que un virus recién infectado se vuelva maduro y luego infeccioso. VIH escinda la poliproteína que comprende la transcriptasa inversa, la proteasa, la 214 -norte ese estado estacionario. Si esto es cierto para pequeñas perturbaciones del necesario Perelson (2004), y 2 es el retraso que representa el tiempo Ṫ 213 es empujado ligeramente desde un estado estacionario (un equilibrio) volverá a (3) ) - CVI (t), ) 1+ = ⎩1 F (,) p =1 corresponde a un fármaco completamente eficaz que solo da como resultado la producción de viriones no infecciosos VNI. ( =⎧ NI donde pag es la e fi cacia del inhibidor de proteasa escalada de tal manera que -metro = (1 + B )-norte, /norte. La ecuación anterior se convierte en, CVI , F (,) ∗ V̇NI = pLiendre - CV . Ṫ -d 0 - 0 0 -C - 0 0 -C - 238 ∣∣ 0. ∣∣ ARTÍCULO EN PRENSA GModelo BIO34251–7 4 M. Pitchaimani y col. / Biosistemasxxx (2013) xxx – xxx Prueba. Sabemos que para el modelo sin demora, F (,) =1. El Por tanto, la ecuación característica para el estado estable libre de virus es ( + DT)( + C)[ 2 + (I + c) + ıc (1 - R pag e - (+ 2))] (7) = 0. Teorema 3.1. [(Estabilidad del estado estable libre de virus)] El Desde la Prueba. > asintóticamente estable iff pag el estado estacionario es 2 = C, (ı c)+ + ıc1 raíces un re resolviendo el y las raíces restantes reciben una ecuación trascendental, 2+ crit. Eq. (7 ) , la característica libre de virus 1 =-DT, siguiente (8) Tomando = + I y sustituyendo en (8), luego separando lo real 2+ (I + C) + ıc = ıcR + (I + C) 2 pagmi = -ıcR e - (+ ) 2 porque -( pag + 2) ( (( 2 - 2) + (ı + c) + ıc)2 + (2 + (ı + c) ) 2= - (+) 2 (ıcR epag 2). > 0 entonces (ıcR epag- (+ 2 )2 ) < (ıc)2. (8) lleva a (( 2 - 2) + (ı + c))2 + 2ıc 2 2 ) + 4 (ı + c) c)) + 2 (I2 + C2) + ( 2 < 0, que es imposible + (ı + sible. Por lo tanto para p> crit todas las raíces de (6) tienen partes reales negativas y raíces reales negativas. (es decir,)Re <0. Las 287 3.2. Estado estable infectado En la sección anterior, el estado estable libre de virus predice que el virus será Para infectados estado estacionario, linealizamos el sistema anterior de Eq. (4) a s - mi -metro TV = ke V̇I = (1 - pag)Nıe V̇NI = pNıe I -v 2T -2 mi Por simplicidad - 1mi I )T - k mi + ke- mi-metro televisorI - eso - 2mi-v 2T∗ ∗- ∣ (DT ∣∣ ∣ mi DT mi - 1 (R - pag ∗, (10) CVI , 294 295 296 A B -C pag 1) 0 C= c) + dTRpag(ı + c) + dT ıc, I.mi., AB - C> 0. 0 - -I (1 - pag)Nıe- 2 mi-v 2 -C mi 1 mi-v 2 - pag) ce- mi -v 2 NORTE(1 - pag) -C - ∣ ∣∣ ∣ ∣∣ . ∣=0 ∣ 297 298 (Estabilidad del infectado constante estado) Si 1 299 camioneta sola ishes, entonces el estado estable de Infected es estable. Para 1 =0, la característica Eq. (11) se reduce a, (+ d R) (+ ı) 302 (14) T mirando Si comenzamos para lo puramente imaginario = Iω, ω> 0 es un 3 + (d Si pag < critico luego, sin demora, el estado estable infectado 304 305 307 = ıc (dT porqueω) + ωpecado(ω)), R (ı + c) + ıc 308 ) ω = ıc (ωporqueω) - DT pecado(ω)), Tp son las partes real e imaginaria respectivamente. Cuadrando y sumando las 309 ecuaciones anteriores, obtenemos 310 2 2 (dTRpag) )ω + 2 (dTRpag) (I 2 2 22 4 2 311 (15) 312 No tiene raíces positivas, ya que el número de raíces con partes reales positivas 313 de (14) es el mismo que para el caso sin demora (ver Lema lm1). 314 4. Cálculo numérico 315 Con los resultados del apartado anterior podemos ahora presentar el 316 (ver Figura 1), utilizando los siguientes datos de Tabla 2 con el H 1(,) = 2 + (ı + c) + ıc (1 - R) e-, donde =+ pag 319 (dieciséis) 2 + (ı + 320 321 2. Tomando s =0⇒ 317 Tercer trimestre 318 ayuda de Arce 15. Desde (8) nosotros obtuvimos, H 1(,) = donde = + 2. 303 306 Igualando las partes real e imaginaria de la ecuación anterior, 2 300 301 principal hallazgo de este trabajo: la solución numérica del sistema de la Ec. (2) (11) 3.2. 2 + c) ω + (dT ıc) (Rpag - 1) = 0. (+DT) ((+ı) (+ c) - hielo-) + DT (Rpag - 1) (+ ı) (+ c) e- 1 = 0, es estable. 2 sufi ciente condición de (12) tener raíces reales negativas Por lo tanto, la 2 Por tanto, la ecuación característica para el estado estable infectado es, Lema 2 I.mi., AB - F (ω) = ω + (ı + c + NORTE(1 Dr T = (DTRp + ı + c) (dTRpag(ı + c)) - DT ıc (Rpag - 1), (DTRpag) (ı + 6 CVNI. 292 y (ii) están satisfechos. ignoramos la ecuación para virus no infecciosos, 1)) - luego R>1. pagTambién sabemos 293 y -ω Determinamos la ecuación característica resolviendo lo siguiente: + t la tasa de aclaramiento, C, son todos positivos. Por tanto, las condiciones (i) DTRpagıc - (DTRp + ı + c) ω simplemente agrega un valor propio igual a -C. determinante 291 que la tasa de muerte específica de las células diana, DT, la tasa de mortalidad general, I, -metro 1televisorI , VNI. Dado que se resuelve fácilmente una vez que sabemos T * y como se muestra arriba ∣∣ - (13) 1). (yo d+TRpag)(iω ı) (iω+c) = ıc (iω++ dT)mi-iω. generalmente desconocido. T˙ ∗ 290 solución de (13), luego tratamiento farmacológico, que en clínica -metro 1V 288 289 (+ c) = ıcT (+ p d) e-. eliminado. Así, este modelo asume un conocimiento de la efectividad del - 1mi (i) A> 0, (ii) C> 0, y (iii) Aquí tenemos, Prueba. = - (DT + ke 286 AB - C> 0. Teorema 3.3. Observación 4. En el otro caso p <crit, el estado estable libre de virus es inestable. T˙ 284 285 están satisfechos. Por tanto, el estado estable infectado es estable. por tanto, el estado estacionario libre de virus es asintóticamente estable. experimentos es (12) De la ecuación. (13), tenemos, (9) Esto con TP + c)) + dT ıc (Rpag - 1) = 0. Desde Observación 3, tenemos, si p <cri pecado ((+ 2)). las dos ecuaciones anteriores, obtenemos, tener Rp <1. Si 2 + (DTRpag(ı 2)), Cuadrar y sumar Suponer p> crit, nosotros R + ı + c) El criterio de Routh-Hurwitz para la estabilidad de un polinomio cúbico 3 +A 2 +B + C =0, proporciona una condición suficiente de (12) tener pag - + 282 283 3 + (d A = d RT+p ı + c, B = dTRpag(ı + c), C = dT ıc (R y partes imaginarias, obtenemos, 2- demora es condiciones son (Murray, 1989), - R epag - (+ 2)) = 0. 281 ecuación característica para el estado estable infectado sin Rp =0, desde (dieciséis) obtenemos, c) + ıc. Luego, la solución numérica de la Eq. (17), usando los datos en 2 con la ayuda de Maple hemos mostrado en Figura 2. 322 (17) 323 Mesa 324 325 ARTÍCULO EN PRENSA GModelo BIO34251–7 5 M. Pitchaimani y col. / Biosistemasxxx (2013) xxx – xxx Figura 1. Desde (11) nosotros obtuvimos, H2 (,, 1) = (+ DT) ((+ ı) (+ c) - hielo-) + DT (Rpag - 1) ( + I)( + c) e- 1. (18) Tabla 2 Variable y Valor medio / inicial Fuente T (t) 180 celdas / mm3 Perelson y col. (1997) T * (t) 3,6 células / mm3 Perelson et al. (1997) VI(t) 134 viriones / mm3 Perelson et al. (1997) VNI (t) 0viriones / mm3 Perelson et al. (1997) nortepag 0,9 Nelson y Perelson (2002) 0,03 / día Perelson et al. (1997) 1-10 celdas / mm3 /día Perelson y col. (1997) Perelson 3,43×10-5 ml / viriones / día et al. (1997) Nelson y Perelson 0,32 / día (2002) Perelson et al. (1997) Cuarto trimestre parámetro DT s k I norte 480virions / celda C 3 días Perelson y col. (1997) Desde Observación 3 y Teorema 3.3, tenemos, el infectado constante 329 el estado es positivo para Rp>1, y es estable para 1 =0. Por tanto, la ecuación. (18) 330 se convierte en 331 H2 (,) = (+ DTRp) (+ ı) (+ c) - ıc (+ dT)mi-. (19) 332 Variando los valores de Rpag, hemos trazado la solución numérica 333 de Eq. (19). Esto se demostró enFig. 3. los 334 Para datos clínicosPerelson et al., 1997), esos son dado en Mesa 2, la estabilidad condiciones están satisfechos. datos DT =0,03 / día, c =3 días, s =10 células / mm3 /día, Desde la 335 k =3,43×10-5 ml / viriones / día, N =480 viriones / celda, ı =0,32 / día, nosotros 338 adquirido crit =0,4534. Por lo tanto, los virus libres y los infectados se mantienen 339 los estados son estables si las condiciones p> crit y p <crit están satisfechos 340 respectivamente. 341 Tabla 2: lista de variables y parámetros. Se dan los valores de los parámetros 336 337 342 utilizados para generar las cifras que se muestran más adelante en el documento 343 y la referencia de la que se derivan. 344 Aquí, Figura 1 es la representación geométrica del sistema de Eq. (2) utilizando los datos dados en Tabla 2 sin ningún retraso. Higos. 2 y 3representa las soluciones numéricas de las Ecs. (17) y (19) del estado estable libre de virus y del estado estable infectado 345 346 347 348 ARTÍCULO EN PRENSA GModelo BIO34251–7 6 M. Pitchaimani y col. / Biosistemasxxx (2013) xxx – xxx respectivamente. Para los valores de los parámetros anteriores, las gráficas predicen el 349 comportamiento de estas ecuaciones.Figura 4 representa el comportamiento de la 350 característica Eq. (15) del estado estable infectado, cuando las raíces 351 se asume que son puramente imaginarios variando los valores de la Rpag. 352 5. Conclusión 353 La infección por VIH se trata con la terapia más conocida llamada terapia 354 antirretroviral. Los antirretrovirales son medicamentos que se administran a 355 personas con VIH para suprimir el virus en la sangre. Hay modelos que utilizan 356 RTI (inhibidores de la transcriptasa inversa) (Perelson y col., 1997). Nuestro 357 artículo se centra en la terapia con inhibidores de proteasa. La función de los 358 inhibidores de proteasa es evitar que las células infectadas produzcan partículas 359 virales infecciosas. Por lo tanto, consideramos un modelo que permite aumentos 360 en la población de células diana después del inicio del tratamiento antirretroviral. 361 También determinamos su estado estacionario y probamos los teoremas 3.1 y 3.3 362 sobre la estabilidad en los estados estacionarios en presencia de tres retrasos. 363 Hemos establecido en cálculos numéricos que los datos experimentales satisface 364 nuestra condición de estabilidad (verTabla 2). Por lo tanto, hay datos 365 experimentales en la literatura que respaldan que realmente existe una condición 366 de equilibrio (Perelson y col., 1997). 367 Figura 2. 368 Cuando se ajusta un modelo a los datos experimentales, se producen cambios 369 significativos en los valores de los datos infectados. T la tasa de pérdida de células 370 y la tasa de aclaramiento viral son constantes si el modelo incluye un retraso ( 371 Mittler y col., 1998; Nelson y otros, 2001). Proporcionamos un estudio analítico 372 detallado del modelo y examinamos los efectos de agregar un retraso en la 373 estabilidad de las soluciones, algo que se descuidó en el análisis de modelos de 374 retraso anteriores. Aquí mostramos cómo los retrasos redujeron el número de 375 células y virus infectados en el estado estable infectado y redujeron la eficacia 376 crítica del tratamiento, es decir, la eficacia mínima del IP necesaria para eliminar 377 el virus (es decir, para tener un estado estable libre de virus estable). . Existen 378 varios modelos que constan de diferentes grados de infecciosidad (Banks et al., 379 2003). Dado que en este artículo nos ocupamos de la terapia IP, obtenemos solo 380 dos etapas, como la infecciosidad y la no infecciosidad. Nuestro trabajo puede 381 extenderse anorte-etapas en el grado de infecciosidad y también realizar análisis 382 de estabilidad para el modelo extendido. 383 384 Referencias 385 Banks, HT, Bortz, DM, Holte, SE, 2003. Incorporación de variabilidad en el modelo 386 Eliminación de retrasos virales en la dinámica de la infección por VIH. Matemáticas. Biosci. 183, 63–91. Bhunu, CP, Mushayabasa, S., 2012. Evaluación del impacto del uso de antirretrovirales medicamentos como vacunas de preexposición. HIV AIDS Rev. 11, 42–48. Fig. 3. 388 389 Bonhoeffer, S., May, RM, Shaw, GM, Nowak, MA, 1997. Dinámica del virus y fármaco terapia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 6971–6976. Cohen, MS, Ying, MD, Chen, Q., et al., 2011. Prevención de la infección por VIH-1 con terapia antirretroviral precoz. N. Engl. J. Med. 365, 493–505. Dixit, NM, Perelson, AS, 2004. Patrones complejos de virus decaimiento de la carga bajo Terapia antirretroviral: influencia de la farmacocinética y intracelular demora. J. Theor. Biol. 226, 95-109. 390 Essunger, P., Perelson, AS, 1994. Modelado de la infección por VIH de la subpoblación de células T CD4 + 397 ciones. J. Theor. Biol. 170, 367–391. Fauci, AS, 2003. VIH y SIDA: 20 años de ciencia. Nat. Medicina. 9, 839–843. Gao, T., Wang, W., Liu, X., 2011. Análisis matemático de un modelo de VIH con impulso 398 sive dosis de fármacos antirretrovirales. Matemáticas. Computación. Simul. 82, 653–665. Grossman, Z., Feinberg, M., Kuznetsov, V., Dimitrov, D., Paul, W., 1998. Infección por VIH: qué tan efectivo es el tratamiento de combinación de medicamentos. Immunol. Today 19, 528. Grossman, Z., Polis, M., Feinberg, M., Levi, I., Jankelevich, S., Yarchoan, R., Boon, J., de Wolf, F., Lange, J., Goudsmit, J., Dimitrov, D., Paul, W., 1999. Difusión continua del VIH durante HAART. Nat. Medicina. 5, 1099. Herz, V., Bonhoeffer, S., Anderson, R., May, R., Nowak, M., 1996. Dinámica viral en Figura 4. 387 391 392 393 394 395 396 399 400 401 402 403 404 405 406 407 vivo: limitaciones en las estimaciones sobre el retraso intracelular y la descomposición del virus. Proc. Natl. Acad. 408 Sci. Estados Unidos 93, 7247. 409 Ho, DD, Neumann, AU, Perelson, AS, Chen, W., Leonard, JM, Markowtiz, M., 1995. Recambio rápido de viriones plasmáticos y linfocitos CD4 en la infección por VIH-1. Nature 373, 123-126. Kirschner, DE, Mehr, R., Perelson, AS, 1998. El papel del timo en pediatría. Infección por VIH-1. J. AIDS 18, 95–109. MacDonald, N., 1989. Biological delay systems. Universidad de Cambridge. Mittler, J., Sulzer, B., Neumann, A., Perelson, A., 1998. Influencia del virus retardado producción sobre la dinámica viral en pacientes infectados por VIH-1. Matemáticas. Biosci. 152, 143. 410 411 412 413 414 415 416 417 GModelo BIO34251–7 ARTÍCULO EN PRENSA M. Pitchaimani y col. / Biosistemasxxx (2013) xxx – xxx Murray, J., 1989. Biología matemática. Springer, Nueva York. Nelson, PW, Perelson, AS, 2002. Análisis matemático de la ecuación diferencial de retardo modelos de infección por VIH-1. Matemáticas. Biosci. 179, 73–94. Nelson, P., Murray, J., Perelson, A., 2000. Modelo de patogénesis del VIH-1 que incluye un retraso intracelular. Matemáticas. Biosci. 163, 201. Perelson, A., Neumann, A., Markowitz, M., Leonard, J., Ho, D., 1997. HIV-1dynamics in 26, 405–412. Nowak, MA, May, RM, 2000. Dinámica de virus: Principios matemáticos de Inmunología y Virología. Prensa de la Universidad de Oxford, Oxford. Nowak, RM, Anderson, RM, Boerlijst, MC, Bonhoeffer, S., May, RM, McMichael, AJ, 1996. Evolución y progresión de la enfermedad del VIH-1. Science 274, 1008–1010. Ouifki, R., Witten, G., 2009. Análisis de estabilidad de un modelo de infección por VIH con ITR y tres retrasos intracelulares. Biosystems 95, 1–6. Perelson, AS, Neumann, AU, Markowitz, M., Leonard, JM, Ho, DD, 1996. VIH-1 dinámica in vivo: tasa de eliminación del virión, vida útil de las células infectadas y tiempo de generación viral. Science 271, 1582-1586. 434 vivo: tasa de eliminación del virión de los compartimentos infectados por el VIH-1 durante la terapia de 435 combinación. Naturaleza 387, 188. 436 Rong, L., Feng, Z., Perelson, AS, 2007. Análisis matemático del VIH estructurado por edad 1 dinámica con terapia antirretroviral combinada. SIAM J. Appl. Matemáticas. 67, 731–756. Nelson, PW, Mittler, J., Perelson, AS, 2001. Efecto de la eficacia de los fármacos y el eclipse fase del ciclo de vida viral en estimaciones de los parámetros dinámicos del virus del VIH. J. SIDA 7 437 438 439 Ross, SM, 1993. Introducción a los modelos de probabilidad. Prensa académica. Shu, H., Wang, L., 2012. Papel de la proliferación de células T CD4 + en la infección por VIH en terapia antirretroviral. J. Math. Anal. Apl. 394, 529–544. Stafford, MA, Corey, L., Cao, Y., Daar, E., Ho, DD, Perelson, AS, 2000. Modelado concentración de virus en plasma durante la infección primaria por VIH. J. Theor. Biol. 203, 285-301. Tam, J., 1999. Efecto retardado en un modelo de replicación de virus. IMA J. Math. Apl. Medicina. Biol. 16, 29. Wei, X., Ghosh, SK, Taylor, ME, Johnson, VA, Emini, EA, Deutsch, P., Lifson, JD, Bonhoeffer, S., Nowak, MA, Hahn, BH, Saag, SS, Shaw, GM, 1995. Dinámica viral en la infección por virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. Nature 373, 117-122. Q5 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450