The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e Review Article Julie R. Ingelfinger, M.D., Editor From the Oregon Clinical and Translational Research Institute, Oregon Health and Science University and the Veterans Affairs Portland Health Care System, Portland (D.H.E.); and Duke University School of Medicine and Duke Clinical Research Institute, Durham, NC (G.M.F.). Address reprint requests to Dr. Ellison at the Oregon Clinical and Translational Research Institute, SN4N, Oregon Health and Science University, 3181 S.W. Sam Jackson Park Rd., Portland, OR 97239, or at ­ellisond@­ohsu.­edu. This article was updated on February 1, 2018, at NEJM.org. N Engl J Med 2017;377:1964-75. DOI: 10.1056/NEJMra1703100 Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society. N hiều thuốc được chấp nhận điều trị suy tim đã được hỗ trợ bởi bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng lớn. Ngược lại, bằng chứng tốt từ các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng lớn hướng dẫn việc sử dụng lợi tiểu, một trong những thuốc được sử dụng nhiều nhất trong suy tim, thì còn thiếu. Sự ứ đọng và quá tải dịch là sự xác nhận đảm bảo của suy tim, và nó có liên quan đến cả dấu hiệu trầm trọng và kết cục xấu.1 Chính vì vài trò trung tâm của quá tải đối với triệu chứng và kết cục, thuốc lợi tiểu vẫn còn là nền tảng trong quản lý suy tim.2 Mặc dù việc sử dụng lợi tiểu thường quy điều trị suy tim có thể không xuất hiện những biến chứng phức tạp, nhưng có rất nhiều câu hỏi về việc sử dụng thuốc lợi tiểu như thế nào là tốt nhất, đặc biệt ở những bệnh nhân suy tim mất bù cấp và đề kháng thuốc lợi tiểu. Trong bài tổng quan này, chúng ta thảo luận các nguyên tắc dược lý hiện nay của liệu pháp lợi tiểu, phân tích dữ liệu từ các nghiên cứu gần đây, và gợi ý về cách tiếp cận dựa trên bằng chứng về điều trị lợi tiểu trong suy tim. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ CỦA THUỐC LỢI TIỂU QUAI Furosemide, bumetanide, và torsemide là những thuốc lợi tiểu quai đầu tiên, các thuốc này liên kết với túi chuyển vị ở bề mặt ngoại bào của chất đồng vận chuyển Natri-KaliCloride (NKCCs), ngăn chặn vận chuyển ion trực tiếp3 (Hình 1). Các thuốc lợi tiểu ức chế NKCC2 ở bề mặt đỉnh của các tế bào nhánh lên dày dọc theo quai Henle (gen mã hoá chất vận chuyển này là SLC12A1). Chất vận chuyển này tái hấp thu (trực tiếp hoặc gián tiếp) lên đến 25% lượng natri và cloride được lọc; sự ngăn chặn của nó chịu trách nhiệm cho hầu hết tác dụng kích thích bài tiết natri niệu (natriuretic) của thuốc lợi tiểu quai. Các thuốc lợi tiểu quai cũng ức chế các chất đồng vận chuyển tương tự ở màng đỉnh của tế bào macula densa kích thích bài tiết renin4 và ức chế điều hòa ngược ống thận–tiểu cầu, mà bình thường độ lọc cầu thận giảm khi phân phối muối đến macula densa tăng lên (Hình 1)5. Hai tác dụng bổ sung này có thể là có lợi lẫn có hại vì sự tăng cao renin máu kích hoạt làm tăng Angiotensin II, tuy nhiên sự ngăn chặn điều hòa ngược ống thận–tiểu cầu giúp duy trì độ lọc cầu thận. Các thuốc này cũng ức chế chất đồng vận chuyển Natri-Kali-Cloride thứ hai (đồng phân) là NKCC1 (gene SLC12A2), nó hiện diện rộng khắp cơ thể, bao gồm trong tai, điều này giải thích tác dụng độc hại của các thuốc lợi tiểu quai đối với dây thần kinh sọ VIII.6 Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc lợi tiểu quai gây ra dãn mạch, một phần bởi ức chế NKCC1 trong tế bào cơ trơn mạch máu.7 NKCC1 cũng hiện diện ở các tế bào của tiểu động mạch đến và trong màng nâng cuộn mao mạch ngoài cầu thận (các tế bào gần macula densa), nơi nó làm ức chế sự bài tiết renin cơ bản.8 Do đó, sự ức chế NKCC1 có thể cũng góp phần làm tăng sự bài tiết renin và tổng hợp Angiotensin II. Lợi tiểu quai có tác dụng phức tạp trên thận và huyết động hệ thống, nó bị ảnh hưởng bởi liều và đường dùng, các bệnh đồng mắc đang điều trị, và việc sử dụng kéo dài. Các thuốc lợi tiểu này kích hoạt hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAA) và làm dãn trực tiếp mạch máu, nhưng nó cũng làm tăng chất dãn mạch prostaglandin và áp 1964 n engl j med 377;20 nejm.org November 16, 2017 ĐIỀU TRỊ LỢI TIỂU TRONG SUY TIM A Lợi tiểu quai Loop diuretics bám vào proteins tiểu động mạch đi Ống lượn xa Macula densa Bumetanide Ống góp Afferent arteriole tiểu động mạch đến Furosemide Cầu thận ống lượn gần Protein Torsemide nhánh lên quai Henle Nhánh xuống quai Henle B Ống lượn gần PROXIMAL TUBULAR EPITHELIAL CELL VASA RECTA C Nhánh lên dày của quai Henle và macula densa PROXIMAL TUBULE LUMEN Quai màng đáy bên Henle chất vận chuyển anion hữu cơ (OAT1 và OAT2) màng đỉnh Màng tế bào lợi tiểu quai Chloride Thuốc lợi tiểu diuretics Multidrug resistance– associated protein 4 protein 4 - liên quan đến sự đa kháng thuốc Natri Kali Chloride NKCC2 transporter Hình 1. Các cơ chế tác dụng và đề kháng thuốc lợi tiểu quai Như trình bày trong Bảng A, các thuốc lợi tiểu quai liên kết với protein. Như trình bày trong Bảng B, chúng được tiết vào lòng ống bởi các chất vận chuyển anion hữu cơ (OAT1 và OAT2) tại màng đáy bên và bởi protein 4 liên quan đến đa kháng thuốc (multidrug resistance–associated protein 4) (và các loại khác) ở màng đỉnh. Như trình bày trong Bảng C, thuốc lợi tiểu cạnh tranh với cloride để gắn với chất đồng vận chuyển Natri-Kali-Cloride 2 (NKCC2), cũng có ở macula densa. Bất thường ở mỗi bước có thể làm trung gian cho sự đề kháng thuốc lợi tiểu. n engl j med 377;20 nejm.org November 16, 2017 1965 n e w e ng l a n d j o u r na l The Bảng 1. Nguyên nhân của sự đề kháng thuốc lợi tiểu of m e dic i n e CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC LỢI TIỂU QUAI Liều thuốc lợi tiểu chưa đủ Không liên quan lắm: Không uống thuốc Ăn nhiều muối Các yếu tố dược động học: Sự hấp thu chậm thuốc do phù nề ruột Sự giảm tiết thuốc vào lòng ống thận Bệnh thận mạn Tuổi Thuốc khác: Các thuốc kháng viêm nonsteroid* Probenecid Giảm protein máu Tụt huyết áp Hội chứng thận hư Các thuốc kháng natri niệu : Các thuốc kháng viêm nonsteroid* Các thuốc chống tăng huyết áp Dòng máu đến thận thấp Sự thay đổi hình thái nephron Kích hoạt thần kinh - thể dịch * Những thuốc này ức chế ảnh hưởng của thuốc lợi tiểu quai thông qua một vài cơ chế. lực trong ống lượn gần.7 Một số tác dụng này tương tác ngược nhau; theo đó, tiêm mạch lợi tiểu quai liều cao có thể làm giảm hoặc làm tăng áp lực động mạch, làm tăng hoặc giảm thể tích nhát bóp,9 và làm giảm dòng máu đến thận. Rất khó để dự đoán tác dụng nào sẽ chiếm ưu thế ở một bệnh nhân cụ thể. Lợi tiểu quai là các anion hữu cơ mà nó liên kết với protein máu (>90%), làm hạn chế thể tích phân bố của nó. Vì thế, thuốc lợi tiểu quai không đi vào ống thận bằng cách lọc cầu thận mà đòi hỏi phải tiết qua các tế bào ống lượn gần, thông qua một chất vận chuyển anion hữu cơ và protein 4 có liên quan đến sự đa kháng thuốc (multidrug resistance-associated protein 4) (Hình 1).10 Sự loại bỏ gen mã hóa chất vận chuyển anion hữu cơ ở chuột dẫn đến sự đề kháng thuốc lợi tiểu,11,12 có một hiện tượng tương tự ở người, khi các thuốc kháng viêm không steroid hoặc các anion ure huyết thanh nội sinh cạnh tranh với sự bài tiết lợi tiểu quai qua các chất vận chuyển (Bảng 1). 1966 n engl j med 377;20 Lợi tiểu quai có đường cong đáp ứng theo liều dốc đứng với bình nguyên thường đạt được ở liều hay sử dụng (Hình 2A). Các thuốc này thường được gọi là thuốc theo ngưỡng, gợi ý liều tăng vượt quá "trần" sẽ không làm tăng hiệu quả của chúng. Mặc dù điều này đúng với hiệu quả natriuretic (natriuretic - chất kích thích bài tiết natri niệu), nhưng Hình 2B cho thấy tăng liều trên “trần” danh nghĩa này có thể làm tăng thêm sự bài tiết natri niệu bằng cách tăng thời gian nồng độ thuốc lợi tiểu trong huyết thanh vượt quá ngưỡng natriuretic, làm cho nó như là không có liều tối đa. Khi dùng đường uống, sinh khả dụng furosemide có giới hạn và biến thiên nhiều (trung bình là 50%, khoảng từ 10 đến 90).14 Thức ăn làm chậm hấp thu furosemide,15 làm giảm nồng độ đỉnh của nó. Vì thời gian bán hủy của furosemide thải ra ngắn hơn tốc độ hấp thu nó của dạ dày-ruột, nên thuốc có đặc điểm dược động học hấp thu hạn chế,15 có nghĩa là thời gian bán hủy thực tế sau khi uống dài hơn thời gian bán hủy bài tiết. Ở bệnh nhân chức năng thận còn bảo tồn, liều tiêm mạch của furosemide có hiệu lực xấp xỉ hai lần trên mỗi miligram liều uống cơ sở. Ngược lại, khi natri giữ lại quá nhiều, như trong suy tim mất bù cấp, có thể cần nồng độ đỉnh cao hơn và liều tiêm tĩnh mạch có thể trở nên hiệu quả hơn liều uống (Hình 2B). Mặc dù phù nề ruột và lưu lượng máu tá tràng thấp thường không ảnh hưởng rõ ràng đến sinh khả dụng đường uống (lượng hấp thu được tương đối so với lượng uống vào), thì điều này cũng làm chậm sự hấp thụ, do đó làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương và góp phần vào sự đề kháng thuốc lợi tiểu. (Hình 2 B).16 Bumetanide và torsemide, hai thuốc lợi tiểu quai khác, có sinh khả dụng đường uống cao hơn và ổn định hơn furosemide (>90%), và nó không có động học giới hạn hấp thu, làm cho liều uống và tiêm mạch tương tự nhau. Mặc dù bumetanide và torsemide đều được hấp thu tốt, torsemide có thời gian bán hủy dài hơn ở bệnh nhân suy tim (6 giờ) so với furosemide (2.7 giờ, mặc dù thời gian bán hủy này được kéo dài ở bệnh nhân bệnh thận mạn17) hoặc bumetanide (1.3 giờ).18 Vì thời gian bán hủy dài hơn làm giảm thời gian mà nồng độ thuốc lợi tiểu dưới ngưỡng natriuretic (Hình 2C), người ta có thể mong đợi rằng torsemide sẽ có hiệu quả hơn trong các chế độ nejm.org November 16, 2017 ĐIỀU TRỊ LỢI TIỂU TRONG SUY TIM A B Người mạnh khỏe Tiêm mạch [Thuốc lợi tiểu]p Sự bài tiết NaCl “Trần” natri niệu Bệnh nhân với ADHF Right Uống Bệnh nhân với ADHF Người mạnh khỏe Thời gian Log [Thuốc lợi tiểu]p C natri niệu Sự bài tiết NaCl qua nước tiểu (mmol/6 giờ) 24 Giờ Kháng natri niệu 105 90 Hiện tượng PHANH 75 60 45 30 Sự giữ lại NaCl sau thuốc lợi tiểu 15 0 LD LD LD LD Thời gian Hình 2. Các đặc tính được động học và dược lực học của thuốc lợi tiểu quai Bảng A cho thấy cách suy tim mất bù cấp (ADHF) làm thay đổi mối liên quan giữa nồng độ thuốc lợi tiểu trong huyết tương ([thuốc lợi tiểu]p) và sự bài tiết natri cloride sang bên phải và làm giảm "trần" natri niệu. Bảng B cho thấy nồng độ trong huyết tương của thuốc lợi tiểu quai [thuốc lợi tiểu]p như một hàm số thời gian sau khi tiêm mạch hoặc uống. Ngưỡng natriuretic (đường đứt) cao hơn ở bệnh nhân ADHF so với người khoẻ mạnh. Natri niệu là một hàm số thời gian trên ngưỡng natriuretic. Bảng C cho thấy tác dụng của liều lặp lại hàng ngày của một thuốc lợi tiểu quai (LD) đối với sự bài tiết NaCl, được biểu thị trong khối 6 giờ. Sự giữ lại NaCl sau thuốc lợi tiểu và hiện tượng PHANH được thể hiển. Để có hiệu quả, natri niệu phải vượt quá kháng natri niệu. Những mối quan hệ này được áp dụng trong suy tim mạn tính, nhưng nó có thể bị thay đổi trong ADHF.13 liều thông thường; tuy nhiên, dữ liệu để hỗ trợ khả năng này bị giới hạn.19 Một phân tích có hệ thống về hiệu quả của torsemide khi so sánh với furosemide gợi ý rằng torsemide làm giảm tái nhập viện do suy tim.20 Tuy nhiên, dữ liệu có sẵn còn hạn chế, và câu hỏi này rất phù hợp với các thử nghiệm lâm sàng cuối cùng.21 Mục tiêu của điều trị lợi tiểu quai trong suy tim không đơn giản là để tăng sự bài tiết natri cloride qua đường niệu, mà để đạt được cân bằng âm nước và natri cloride nhanh chóng (ở đây gọi là sự giảm tải) và về lâu dài để giảm thể tích dịch ngoại n engl j med 377;20 bào. Vì thời gian bán thải của thuốc lợi tiểu ngắn hơn khoảng cách thời gian dùng thuốc thông thường (thường là hai lần mỗi ngày), và vì các thuốc này ức chế vận chuyển chất tan chủ yếu chỉ theo một vài đoạn nephron tái hấp thu natri, ảnh hưởng của chúng lên thể tích dịch ngoại bào là phức tạp. Một liều lợi tiểu quai làm tăng bài tiết natri cloride qua đường niệu trong vài giờ, nhưng theo sau đó là khoảng thời gian bài tiết natri rất thấp, thường được gọi là "sự giữ lại natri sau lợi tiểu". Để làm tăng cân bằng âm natri cloride, sự bài tiết nejm.org November 16, 2017 1967 The n e w e ng l a n d j o u r na l natri cloride trong suốt 24 giờ phải nhiều hơn lượng đưa vào. Khi chế độ dinh dưỡng có lượng natri cloride cao, sự giữ lại natri sau thuốc lợi tiểu sẽ bù lại lượng natri niệu, đặc biệt khi khoảng cách liều dài. Ngược lại, lượng natri cloride ăn vào thấp cho phép sự bài tiết natri qua đường niệu vượt quá lượng ăn vào (Hình 2C). Sự ảnh hưởng khác nhau của nó lên thể tích dịch ngoại bào nhấn mạnh tầm quan trọng của lượng natri cloride ăn vào, thời gian bán hủy của thuốc, và khoảng cách liều, đặc biệt ở bệnh nhân suy tim mạn.22 Khi thể tích dịch ngoại bào giảm, sẽ có một loại thích ứng thứ hai xảy ra, trong đó đáp ứng natriuretic với mỗi liều thuốc lợi tiểu giảm; điều này thường được gọi là "hiện tượng PHANH" (hình 2C), và nó có thể liên quan đến hoạt động của hệ thần kinh giao cảm, kích hoạt hệ thống reninangiotensin-aldosterone, thay đổi hình thái nephron (phì đại nephron xa, như được thảo luận dưới đây) và sự cạn kiệt của thể tích dịch ngoại bào.23 Nếu hiện tượng phanh không xảy ra, điều trị lợi tiểu lâu dài sẽ dẫn đến sự thiếu hụt dịch ngoại bào nghiêm trọng, nhưng khi nó xảy ra ở bệnh nhân quá tải dai dẳng, nó góp phần làm đề kháng thuốc lợi tiểu. Do đó, những cơ chế tương tự có thể góp phần làm đề kháng lợi tiểu lẫn thích nghi lợi tiểu. SỬ DỤNG THUỐC LỢI TIỂU QUAI Ở BỆNH NHÂN SUY TIM MẤT BÙ CẤP Sự hạn chế bằng chứng hướng dẫn sử dụng lợi tiểu ở bệnh nhân suy tim nói chung được phản ánh trong các hướng dẫn thực hành hiện nay, cho thuốc lợi tiểu là một khuyến cáo ở cấp I, nhưng nó dựa trên chứng cứ mức B hay mức C.24,25 Hơn thế nữa, liều cao thuốc lợi tiểu kích thích hệ renin–angiotensin–aldosterone và hệ giao cảm, có liên quan đến kết cục xấu, tăng khả năng về liều cao bị phản đối.28 Thử nghiệm (DOSE) đánh giá cách tiếp cận liều lợi tiểu và đường dùng ở bệnh nhân suy tim mất bù cấp.29 Với việc sử dụng thiết kế phân giai đoạn 2-by-2, 308 bệnh nhân suy tim mất bù cấp được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng đường tĩnh mạch furosemide: tiêm mạch 2 1968 n engl j med 377;20 of m e dic i n e lần mỗi ngày và truyền liên tục, và với "liều thấp" (tương đương liều uống trước đó của bệnh nhân) hoặc "liều cao" (2,5 lần so với liều uống trước đó). Hơn thế nữa, tất cả bệnh nhân được nhận cả tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ và truyền liên tục, một nhóm trong đó dùng furosemide và một nhóm dùng giả dược là saline (trong một thiết kế giai thừa câm đôi).29 Mặc dù sự khác nhau về đánh giá toàn bộ các triệu chứng của bệnh nhân (một trong những kết cục lâm sàng chính) không có ý nghĩa thống kê, nhưng nhóm liều cao có kết cục tốt hơn đối với một số kết cục phụ được xác định trước, bao gồm giảm khó thở, thay đổi trọng lượng, và giảm lượng dịch toàn cơ thể. Chức năng thận xấu hơn (một kết cục lâm sàng chính khác), được định nghĩa là sự gia tăng nồng độ creatinin huyết thanh hơn 0,3 mg / dl (26,5 μmol / lít) trong vòng 72 giờ sau khi phân phối ngẫu nhiên vào nhóm nghiên cứu, có xu hướng xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm dùng liều cao so với nhóm dùng liều thấp; tuy nhiên, các kết quả được công bố của một phân tích sau đó cho thấy rằng sự gia tăng ban đầu nồng độ creatinine huyết thanh trong thử nghiệm này có liên quan đến kết cục lâm sàng tốt hơn về lâu dài, chứ không phải là tồi tệ hơn.30 Các dữ liệu khác cũng cho thấy chức năng thận xấu đi trong quá trình điều trị suy tim có thể không báo trước tiên lượng xấu khi xảy ra ở những bệnh nhân giảm quá tải hiệu quả.31-33 Mặc dù việc kích hoạt hệ RAA được gợi ý là một ảnh hưởng bất lợi của việc sử dụng thuốc lợi tiểu liều cao, nhưng trong thử nghiệm ngẫu nhiễn DOSE, nhóm liều cao không dẫn đến kích hoạt hệ RAA hơn nhóm liều thấp, cho dù phân tích bị hạn chế bởi thiếu sự chuẩn hóa về thời điểm và sự biến thiên vốn có trong đo lường renin huyết tương hoạt hóa.34 Do đó, mặc dù dữ liệu quan sát cho thấy thuốc lợi tiểu liều cao có liên quan với tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim,27 thì thử nghiệm DOSE gợi ý một cách tiếp cận như vậy để điều trị suy tim là hợp lý. Cho dù thử nghiệm DOSE là thử nghiêm ngẫu nhiên lớn nhất đánh giá chiến lược dùng thuốc lợi tiểu ở bệnh nhân suy tim, nhưng đây là một nghiên cứu đơn lẻ với cỡ mẫu khiêm tốn nên không đủ sức mạnh để kết luận kết cục lâm sàng. Trong thử nghiệm DOSE, không có sự khác biệt đáng kể giữa cách tiếp cận tiêm mạch và truyền liên tục với sự liên quan đến các kết cục lâm sàng chính: đánh giá toàn bộ bệnh nhân về triệu chứng nejm.org November 16, 2017 ĐIỀU TRỊ LỢI TIỂU TRONG SUY TIM và sự thay đổi nồng độ creatinin máu ở 72 giờ; những phát hiện này được xác nhận trong một nghiên cứu nhỏ hơn sau đó.35 Do đó, dữ liệu này không hỗ trợ cho việc dụng truyền liên tục thuốc lợi tiểu trong suy tim mất bù cấp. Tuy nhiên, vài lưu ý nên được đề cập đến. Trong thử nghiêm DOSE, truyền liên tục không được cho trước thường quy bằng liều nạp, mà liều nạp làm tăng tốc độ đạt được trạng thái ổn định nồng độ thuốc lợi tiểu.18 Thêm vào đó, tốc độ ban đầu truyền liên tục furosemide trung bình là 5mg/giờ (nhóm liều thấp) và 10mg/giờ (nhóm liều cao), liều này thấp hơn liều thường được khuyến cáo18 (Bảng 2). Hơn nữa, dân số nghiên cứu không đưa vào sự đề kháng thuốc lợi tiểu và có nồng độ creatinin máu trung bình là 1.5mg/dl (132.6 µmol/l); do đó những bệnh nhân này không có biểu hiện rối loạn chức năng thận. Vì thế, mặc dù điều trị ban đầu với furosemide ở liều hàng ngày gấp 2.5 lần liều uống trước đó bằng cách tiêm mạch 2 lần mỗi ngày là một chiến lược ban đầu hợp lý đối với phần lớn bệnh nhân, nhưng cần phải đánh giá đáp ứng lâm sàng, và những bệnh nhân có bối cảnh lâm sàng đặc biệt (vd, đề kháng lợi tiểu, hội chứng tim-thận, rối loạn chức năng thất phải nghiêm trọng) có thể có đáp ứng tốt hơn với liệu pháp truyền tĩnh mạch liên tục (so với tiêm mạch), như được thảo luận dưới đây. ĐIỀU TRỊ BỔ SUNG THUỐC LỢI TIỂU Mặc dù sự giữ lại natri cloride của thận là yếu tố quyết định chính của quá tải trong suy tim, hạ natri máu do tích tụ nước thường gặp và là điềm báo một tiên lượng xấu.38 Tolvaptan, chất đối kháng thụ thể vasopressin2, đường uống, ức chế hoạt động của hormone chống bài niệu (ADH) và làm tăng bài tiết nước tự do (aquaresis).39 Một nghiên cứu lớn về hiệu quả của chất đối vận Vasopressin trong suy tim: Kết quả Nghiên cứu với Tolvaptan (EVEREST), các bệnh nhân nhập viện vì suy tim (có hoặc không có hạ natri máu) không cho thấy sự ưu việt của tolvaptan so với giả dược đối với kết cục lâm sàng dài hạn, mặc dù khả năng có tác dụng có lợi đối với tình trạng thể tích và các triệu chứng đã được quan sát trong những ngày đầu điều trị.40 Tiếp theo đó, các thử nghiệm n engl j med 377;20 Table 2. Cách tiếp cận dược học theo từng bước điều trị.* Cấp độ Furosemide Liều uống trước đó‡ Tiêm mạch 1 Tốc độ truyền liên tục Metolazone† Liều uống ≤80 mg 40 mg 5 mg/hr NA 2 81–160 mg 80 mg 10 mg/hr 5 mg mỗi ngày 3 161–240 mg 80 mg 20 mg/hr 5 mg hai lần mỗi ngày 4 >240 mg 80 mg 30 mg/hr 5 mg hai lần mỗi ngày * Mục tiêu điều trị là thể tích nước tiểu hàng ngày từ 3-5 lít cho đến khi cân bằng thể tích trên lâm sàng. Cách tiếp cận ban đầu có thể là tiêm mạch furosemide (2 liều) liều gấp 2.5 lần liều uống trước đó hàng ngày của bệnh nhân hoặc thay thế bằng truyền liên tục được mô tả ở trên. Thuốc lợi tiểu có thể gia tăng hàng ngày để đạt được lượng nước tiểu 3-5 lít mỗi ngày bằng cách loại bỏ bước tiếp theo nếu lượng nước tiểu vẫn còn dưới 3 lít. NA biểu thị cho không áp dụng. † Hydrochlorothiazide (liều 50mg 2 lần mỗi ngày hoặc chlorthalidone (liều 50mg mỗi ngày) có thể thay thế cho metolazone. Theo Grodin et al.36 và Bart et al.37 Lưu đồ đầy đủ bao gồm xem xét thêm vào thuốc dãn mạch, tăng co bóp hoặc liệu pháp cơ học ở bệnh nhân không đáp ứng trong vòng 48 giờ. ‡ Một liều furosemide 40mg được xem như tương đương 1 mg bumetanide hoặc 20 mg torsemide. nhỏ hơn với trọng tâm là sử dụng ở bệnh nhân với nồng độ natri máu thấp hơn nghiên cứu EVEREST để đạt được sự giảm tải ngắn hạn, đã không cho thấy một sự giảm đáng kể về triệu chứng và cải thiện kết cục lâm sàng, mặc dù những bệnh nhân này giảm thể trọng và lượng dịch nhiều hơn bệnh nhân trong nghiên cứu EVEREST.41,42 Dòng máu thận thấp góp phần cho sự giữ lại natri trong suy tim mất bù cấp bởi hạn chế sự lọc natri, tăng tái hấp thu natri, và thận giảm phân phối thuốc lợi tiểu đến ống lượn gần. Vì dopamine làm tăng dòng máu thận và bài tiết natri qua nước tiểu ở liều thấp,43,44 nên nó có thể làm tăng natri niệu. Những cân nhắc tương tự cũng áp dụng cho natriuretic peptide. Trong thử nghiêm ROSE-AHF, 360 bệnh nhân nhập viện vì suy tim mất bù cấp có suy giảm chức năng thận được phân phối ngẫu nhiên vào các nhóm: truyền dopamine (liều 2ug/kg/ph) và furrosemide, nesiritide (liều 0.005 ug/kg/ph), hoặc giả dược.45 Hiệu lực của cả 2 thuốc đều không ảnh hưởng đến các kết cục lâm sàng chính là thể tích nước tiểu và sự thay đổi nồng độ cystatin C trong suốt 72 giờ tiếp theo. Hơn nữa, truyền liều thấp dopamine có liên quan đến nhịp tim nhanh (7% trong nhóm dopamine so với 1% trong nhóm giả dược, p<0.001). Một phân tích dưới nhóm sau đó gợi ý nejm.org November 16, 2017 1969 The n e w e ng l a n d j o u r na l of m e dic i n e ảnh hưởng của liều thấp dopamine khác nhau tùy theo từng kiểu (subtype) suy tim. Ở bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu (EF) giảm, dopamine có thể tăng cường việc làm giảm quá tải và cải thiện tiên lượng; điều này thúc đẩy các nghiên cứu sắp tới.46 một chuỗi, mỗi phần đóng góp vào sự hấp thụ ion natri thực (Hình 3). Thuốc lợi tiểu quai chủ yếu ức chế tái hấp thu nước dọc theo nhánh lên dày, nhưng nó không tăng bài tiết natri cloride nhiều như ức chế vận chuyển natri cloride bởi vì nó kích thích gián tiếp đoạn nephron xa để tăng tốc độ tái hấp thu của nó. Sự bài tiết thực natri cloride sau đó phản ánh sự cân bằng giữa sự ức chế ở vị trí chính của hoạt động của thuốc lợi tiểu và sự kích Mặc dù gần như tất cả bệnh nhân suy tim với thích ở ống xa (và có khi ở ống gần). EF giảm được điều trị thuốc ức chế hệ RAA, Những sự thay đổi xảy ra khi dùng thuốc lợi nhưng đánh vào aldosterone lại phổ biến nhất.47 Các thuốc đối kháng mineralocorticoid chẳng hạn tiểu kéo dài, bao gồm sự thay đổi hình thái ống xa spironolactone làm giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân rõ rệt, với sự phì đại của ống lượn xa,53,54 ống nối, suy tim với EF giảm, nhưng nó được sử dụng với và ống góp (Hình 3). Những ảnh hưởng này liên liều thấp (vd, 25mg) để tránh gây tăng kali máu. Vài quan các tế bào cổ điển vận chuyển ion natri, nghiên cứu nhỏ gợi ý "liều natriuretic" cao hơn của nhưng nó cũng liên quan các tế bào được xen vào,55 chất đối kháng mineralocorticoid có thể làm giảm đặc biệt là sự tái hấp thu cloride và cân bằng nội quá tải trong suy tim mất bù cấp.48 Trong nghiên môi acid-base. Các dấu hiệu sinh học tiềm năng cứu ATHENA-HF (nghiên cứu liều cao mới cho sự thay đổi hình thái này đã được xác Spironolactone vs. giả dược trong suy tim cấp) ở định.56,57 Một con đường tín hiệu góp phần vào sự thay 360 bệnh nhân suy tim mất bù cấp và quá tải được phân phối ngẫu nhiên vào nhóm đổi hình thái nephron là hệ thống RAA. Sự hoạt spironolactone (liều 100 mg mỗi ngày) trong 96 hóa chất đồng vận chuyển natri cloride nhạy cảm giờ và nhóm chứng (liều thấp spironolactone thiazide (NCC) trong khi truyền furosemide kéo được tiếp tục).49 Nhóm spironolactone không cải dài được điều chỉnh một phần bởi aldosterone,58 và thiện kết cục chính là giảm quá tải (bằng cách theo aldosterone kích hoạt kênh natri ở biểu mô. Cơ chế dõi sự thay đổi nồng độ N-terminal pro–B-type thứ hai liên quan đến sự gia tăng phân phối chất natriuretic peptide) hay kết cục phụ, bao gồm cải tan vào lòng ống và dịch vào đoạn nephron xa làm thiện triệu chứng và giảm phù. Nồng độ kali máu tăng lượng chất tan qua lại biểu mô và, theo các không bị ảnh hưởng, tuy nhiên nó cho thấy sự ức nghiên cứu thực nghiệm dẫn đến bằng chứng tăng sao mã trong các đoạn này.59 Cơ chế thứ ba liên chế không hoàn toàn thụ thể mineralocorticoid. quan đến ảnh hưởng của chuyển hóa hệ thống từ việc sử dụng thuốc lợi tiểu, bao gồm kiềm chuyển hóa60 và hạ kali máu. Ngay cả sự giảm nhẹ Khi thuốc lợi tiểu không đạt được giảm quá tải nồng độ kali máu cũng có liên quan tiên lượng xấu61; mặc dù đã sử dụng liều tối đa, bệnh nhân thường hạ kali máu nặng kích hoạt chất đồng vận chuyển được cho là có khả năng kháng lợi tiểu. Một liều natri-cloride62-65 và có liên kết chặt chẽ với sự thay đổi đơn furosemide (250mg) thường được coi như hình thái ống lượn xa.66 Cuối cùng proteases máu tối đa, cho dù các khuyến cáo không giống được lọc bởi cầu thận của bệnh nhân suy tim, nhau.50 Bệnh nhân kháng lợi tiểu có nguy có cao như furin, plasmin, và plasminogen, có thể trực diễn tiến xấu và tử vong,51 và trong bối cảnh đó tiếp kích hoạt kênh natri biểu mô.67 thường có liên quan đến rối loạn chức năng thận, hay được gọi là hội chứng tim-thận. Một số nguyên nhân và các vấn đề có khả năng làm giảm hiệu quả của các thuốc lợi tiểu quai có thể được suy luận bằng cách xem xét các yếu tố dược lực ĐIỀU TRỊ SỰ ĐỀ KHÁNG THUỐC LỢI TIỂU học và dược động học được thảo luận ở trên và liệt Đề kháng thuốc lợi tiểu được định nghĩa như là sự kê trong Bảng 1.52 thất bại của thuốc lợi tiểu trong việc làm giảm sự quá tải, biểu thị bằng nồng độ natri niệu thấp mặc SỰ THAY ĐỔI HÌNH THÁI CỦA NEPHRON dù đã sử dụng liều tối đa được khuyến cáo. Truyền (Nephron remodeling) Nephron bao gồm một bộ các phân đoạn khác liên tục thuốc lợi tiểu thường được sử dụng ở nhau về giải phẫu và phân tử, được sắp xếp theo những bệnh nhân này. Một phân tích sau đó gợi ý 1970 n engl j med 377;20 nejm.org November 16, 2017 ĐIỀU TRỊ LỢI TIỂU TRONG SUY TIM Tế bào biểu mô ống thận bình thường Sử dụng thuốc lợi tiểu quai lâu dài Tế bào biểu mô ống thận sau khi sử dụng thuốclợi tiểu quai lâu dài Tế bào ống lượn xa Na+ Cl− Na+ Na+ Cl− Cl− Na+ Color indicates location of cells in nephron Cl− INTER STITIU M LU ME N Tế bào chính Na+ Low aldosterone level ENaC Na+ ENaC Na+ K+ K+ Low aldosterone level K+ ROMK ROMK Tế bào xen vào Cl− HCO–3 Cl− Cl− HCO–3 HCO–3 Hình 3. Sự thay đổi hình thái nephron như là cơ chế đề kháng lợi tiểu. Khi liều cao của thuốc lợi tiểu quai được sử dụng trong một thời gian tương đối dài, nephorn xa trải qua sự thay đổi hình thái, với sự phì đại và tăng sản của tế bào ống lượn xa, tế bào chính, và tế bào xen vào. Sự thay đổi hình thái này làm tăng khả năng tái hấp thu của nephron xa bằng cách hoạt hóa chất đồng vận chuyển natri cloride nhạy cảm với thiazide, kênh natri ở biểu mô, và chloride–bicarbonate exchanger pendrin. n engl j med 377;20 nejm.org November 16, 2017 1971 The n e w e ng l a n d j o u r na l cách tiếp cận dược lý điều trị từng bước (Bảng 2) trọng tâm là liệu pháp lợi tiểu tích cực và điều chỉnh theo lượng nước tiểu có được từ 3-5 lít mỗi ngày có thể cao hơn "liệu pháp giảm quá tải" tiêu chuẩn, bao gồm lợi tiểu quai liều cao-chuẩn ở bệnh nhân có hội chứng tim-thận.36,37 Mặc dù bằng chứng bị hạn chế nhưng cách tiếp cận như vậy có vẻ hợp lý ở bệnh nhân đề kháng với thuốc lợi tiểu. of m e dic i n e thể đặc biệt hữu ích khi kiềm chuyển hóa xảy ra.73 Thời điểm điều trị thuốc ức chế nephron nối tiếp trong suy tim vẫn còn chưa rõ ràng. Theo truyền thống, một thuốc lợi tiểu thứ hai được thêm vào sau khi sự đề kháng thuốc đầu tiên biểu lộ, do đó nephron ống xa có thời gian rộng rãi để thay đổi hình thái. Một phương pháp thay thế là thêm vào thuốc ức chế nối tiếp liều thấp sớm hơn,74 Hoạt động của hệ RAA góp phần làm thay mặc dù dữ liệu hỗ trợ còn hạn chế. đổi đường cong đáp ứng với thuốc lợi tiểu thấy được ở bệnh nhân suy tim mất bù cấp (Hình NHỮNG CÁCH TIẾP CẬN KHÁC VÀ 2), làm cho hệ này thành mục tiêu hấp dẫn trong PHƯƠNG HƯỚNG CHO TƯƠNG LAI điều trị. Vả lại tác dụng của thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin thì phức tạp; Việc sử dụng siêu lọc ngoài cơ thể là một phương những thuốc này có tác dụng natriuretic trực tiếp pháp hấp dẫn về mặt giả thuyết giúp loại bỏ natri bởi vì nó ức chế tái hấp thu natri dọc theo cloride và nước, có sự kích thích yếu hệ RAA và nephron, và có thể ức chế bài niệu natri bởi vì nó nguy cơ tái nhập viện thấp hơn so với sử dụng làm cho huyết áp thấp hơn. Trong suy tim với EF thuốc lợi tiểu.75,76 Một thử nghiệm so sánh siêu lọc giảm, ảnh hưởng của nó làm tăng lưu lượng tim máu với cách tiếp cận dược lý theo từng bước thường chiếm ưu thế và nó thường được tiếp tục. (Bảng 2) ở bệnh nhân suy tim và hội chứng timNgược lại, sự ức chế hệ RAA có thể gây hại cho thận cho thấy dịch bị loại bỏ tương tự nhau nhưng bệnh nhân suy tim với EF bảo tồn, những người rối loạn chức năng thận nhiều hơn và nhiều biến mà việc giảm hậu tải có thể không làm tăng lưu chứng hơn ở nhóm siêu lọc.37 Một thử nghiệm lượng tim.68 giống vậy nhưng lớn hơn đã bị nhà tài trợ cho kết thúc sớm do số lượng người tuyển được vào nghiên cứu quá chậm so với mong đợi.77 Hiện Sự thay đổi hình thái nephron có thể cũng là nay, siêu lọc ở những bệnh nhân suy tim dường mục tiêu điều trị hữu hiệu. Ter Maaten và cộng như được chỉ định chủ yếu là thẩm tách máu đối sự69 đã sử dụng phân suất thanh thải natri và với bệnh nhân suy tim kết hợp suy thận. lithium để cho thấy rằng lên đến 75% sự kháng thuốc lợi tiểu trong suy tim mất bù cấp có thể là do sự hoạt động của kênh natri cloride dọc theo Sự kết hợp của natri ưu trương với liều cao lợi đoạn xa nephron. Như vậy, những thuốc ức chế sự tiểu quai được đề xuất để làm giảm rối loạn chức tái hấp thu natri cloride ở đó (vd, metolazone hay năng thận và đẩy mạnh bài niệu natri,78 mặc dù các loại thiazide khác) sẽ có ích, mặc dù sự hiệu quả cách tiếp cận này chưa được kiểm chứng bởi các và tính an toàn của phương pháp này (được gọi là nghiên cứu đủ sức mạnh với những hàm ý quan "sự ức chế nephron nối tiếp nhau") chưa được đánh trọng tiềm năng về cung cấp chăm sóc điều trị và giá đầy đủ bằng các thử nghiệm lâm sàng mạnh giá cả. Phương pháp này hiện đang được kiểm mẽ.52 Sự kết hợp của lợi tiểu quai và các loại chứng trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối thiazide có thể dẫn đến bài niệu natri và kali ồ ạt, chứng, đa trung tâm (Clinical-Trials.gov number, tuy nhiên sự theo dõi chặt chẽ trong quá trình NCT02877095). điều trị lâu dài đã được cảnh báo. Nhiều nghiên cứu nhỏ gợi ý metolazone uống, khi được kết hợp với một lợi tiểu quai thì có hiệu quả như Tóm lại, kinh nghiệm sử dụng thuốc lợi tiểu tiêm mạch chlorothiazide để làm giảm sự quá vẫn còn ít ỏi để quản lý thành công suy tim. Sự tải.70,71 Amiloride có thể cũng làm tăng hiệu quả hiểu biết tác dụng sinh lý về đặc tính được động ức chế hoạt động kênh natri, như đã nêu ở trên,67 học và dược lực học là chìa khóa để sử dụng và chất ức chế carbonic anhydrase, mà nó ức chế thuốc lợi tiểu an toàn và hiệu quả. Mặc dù kinh chloride – bicarbonate - exchanger pendrin,72 có 1972 n engl j med 377;20 nejm.org November 16, 2017 ĐIỀU TRỊ LỢI TIỂU TRONG SUY TIM nghiệm lâm sàng đã có từ lâu với thuốc lợi tiểu nhìn sâu hơn về hiệu quả của thuốc lợi tiểu với mục quai, trải qua nghiên cứu trong cả thử nghiệm cơ tiêu là cải thiện điều trị người bệnh suy tim. bản và thử nghiệm lâm sàng đang cung cấp cái Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. References 1. Gheorghiade M, Follath F, Ponikow­ ski P, et al. Assessing and grading congestion in acute heart failure: a scientific statement from the Acute Heart Failure Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine. Eur J Heart Fail 2010;12:423-33. 2. Faris RF, Flather M, Purcell H, PooleWilson PA, Coats AJ. Diuretics for heart failure. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2:CD003838. 3. Somasekharan S, Tanis J, Forbush B. Loop diuretic and ion-binding residues revealed by scanning mutagenesis of transmembrane helix 3 (TM3) of Na-K-Cl cotransporter (NKCC1). J Biol Chem 2012; 287:17308-17. 4. Palmer LG, Schnermann J. Integrated control of Na transport along the nephron. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:67687. 5. Anders H-J, Davis JM, Thurau K. Nephron protection in diabetic kidney disease. N Engl J Med 2016;375:2096-8. 6. Delpire E, Lu J, England R, Dull C, Thorne T. Deafness and imbalance associated with inactivation of the secretory Na-K-2Cl co-transporter. Nat Genet 1999; 22:192-5. 7. Oppermann M, Hansen PB, Castrop H, Schnermann J. Vasodilatation of afferent arterioles and paradoxical increase of renal vascular resistance by furosemide in mice. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293:F279-F287. 8. Castrop H, Lorenz JN, Hansen PB, et al. Contribution of the basolateral isoform of the Na-K-2Cl- cotransporter (NKCC1/BSC2) to renin secretion. Am J Physiol Renal Physiol 2005;289:F1185-F1192. 9. Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Acute vasoconstrictor response to intravenous furosemide in patients with chronic congestive heart failure: activation of the neurohumoral axis. Ann Intern Med 1985; 103:1-6. 10. Hasegawa M, Kusuhara H, Adachi M, Schuetz JD, Takeuchi K, Sugiyama Y. Multidrug resistance-associated protein 4 is involved in the urinary excretion of hydrochlorothiazide and furosemide. J Am Soc Nephrol 2007;18:37-45. 11. Vallon V, Rieg T, Ahn SY, Wu W, Eraly SA, Nigam SK. Overlapping in vitro and in vivo specificities of the organic anion transporters OAT1 and OAT3 for loop and thiazide diuretics. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F867-F873. 12. Eraly SA, Vallon V, Vaughn DA, et al. Decreased renal organic anion secretion and plasma accumulation of endogenous organic anions in OAT1 knock-out mice. J Biol Chem 2006;281:5072-83. 13. Aliti GB, Rabelo ER, Clausell N, Rohde LE, Biolo A, Beck-da-Silva L. Aggressive fluid and sodium restriction in acute decompensated heart failure: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2013;173: 1058-64. 14. Shankar SS, Brater DC. Loop diuretics: from the Na-K-2Cl transporter to clinical use. Am J Physiol Renal Physiol 2003;284: F11-F21. 15. Hammarlund MM, Paalzow LK, Odlind B. Pharmacokinetics of furosemide in man after intravenous and oral administration: application of moment analysis. Eur J Clin Pharmacol 1984;26:197-207. 16. Vargo DL, Kramer WG, Black PK, Smith WB, Serpas T, Brater DC. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1995;57:601-9. 17. Huang CM, Atkinson AJ Jr, Levin M, Levin NW, Quintanilla A. Pharmacokinetics of furosemide in advanced renal failure. Clin Pharmacol Ther 1974;16:659-66. 18. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998;339:387-95. 19. Bikdeli B, Strait KM, Dharmarajan K, et al. Dominance of furosemide for loop diuretic therapy in heart failure: time to revisit the alternatives? J Am Coll Cardiol 2013;61:1549-50. 20. DiNicolantonio JJ. Should torsemide be the loop diuretic of choice in systolic heart failure? Future Cardiol 2012;8:70728. 21. Buggey J, Mentz RJ, Pitt B, et al. A reappraisal of loop diuretic choice in heart failure patients. Am Heart J 2015;169:32333. 22. Arcand J, Ivanov J, Sasson A, et al. A high-sodium diet is associated with acute decompensated heart failure in ambulatory heart failure patients: a prospective follow-up study. Am J Clin Nutr 2011; 93:332-7. 23. Ellison DH. The physiologic basis of diuretic synergism: its role in treating diuretic resistance. Ann Intern Med 1991; 114:886-94. n engl j med 377;20 nejm.org 24. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2013;128:1810-52. 25. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37:2129-200. 26. Hasselblad V, Gattis Stough W, Shah MR, et al. Relation between dose of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: results of the ESCAPE trial. Eur J Heart Fail 2007;9:1064-9. 27. Felker GM, O’Connor CM, Braunwald E. Loop diuretics in acute decompensated heart failure: necessary? Evil? A necessary evil? Circ Heart Fail 2009;2:56-62. 28. Eshaghian S, Horwich TB, Fonarow GC. Relation of loop diuretic dose to mortality in advanced heart failure. Am J Cardiol 2006;97:1759-64. 29. Felker GM, Lee KL, Bull DA, et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;364:797-805. 30. Brisco MA, Zile MR, Hanberg JS, et al. Relevance of changes in serum creatinine during a heart failure trial of decongestive strategies: insights from the DOSE Trial. J Card Fail 2016;22:753-60. 31. Greene SJ, Gheorghiade M, Vaduganathan M, et al. Haemoconcentration, renal function, and post-discharge outcomes among patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction: insights from the EVEREST trial. Eur J Heart Fail 2013;15:1401-11. 32. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010;122:265-72. 33. Metra M, Davison B, Bettari L, et al. Is worsening renal function an ominous prognostic sign in patients with acute heart failure? The role of congestion and its interaction with renal function. Circ Heart Fail 2012;5:54-62. November 16, 2017 1973 The n e w e ng l a n d j o u r na l 34. Mentz RJ, Stevens SR, DeVore AD, et al. Decongestion strategies and reninangiotensin-aldosterone system activation in acute heart failure. JACC Heart Fail 2015;3:97-107. 35. Palazzuoli A, Pellegrini M, Ruocco G, et al. Continuous versus bolus intermittent loop diuretic infusion in acutely decompensated heart failure: a prospective randomized trial. Crit Care 2014;18:R134. 36. Grodin JL, Stevens SR, de Las Fuentes L, et al. Intensification of medication therapy for cardiorenal syndrome in acute decompensated heart failure. J Card Fail 2016;22:26-32. 37. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med 2012;367:2296-304. 38. Rusinaru D, Tribouilloy C, Berry C, et al. Relationship of serum sodium concentration to mortality in a wide spectrum of heart failure patients with preserved and with reduced ejection fraction: an individual patient data meta-analysis: Meta-Analysis Global Group in Chronic heart failure (MAGGIC). Eur J Heart Fail 2012;14:1139-46. 39. Gheorghiade M, Gattis WA, O’Connor CM, et al. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:196371. 40. Pang PS, Konstam MA, Krasa HB, et al. Effects of tolvaptan on dyspnoea relief from the EVEREST trials. Eur Heart J 2009; 30:2233-40. 41. Felker GM, Mentz RJ, Cole RT, et al. Efficacy and safety of tolvaptan in patients hospitalized with acute heart failure. J Am Coll Cardiol 2017;69:1399-406. 42. Konstam MA, Kiernan M, Chandler A, et al. Short-term effects of tolvaptan in patients with acute heart failure and volume overload. J Am Coll Cardiol 2017;69: 1409-19. 43. Elkayam U, Akhter MW, Liu M, Hatamizadeh P, Barakat MN. Assessment of renal hemodynamic effects of nesiritide in patients with heart failure using intravascular Doppler and quantitative angiography. JACC Cardiovasc Imaging 2008;1:76571. 44. Ungar A, Fumagalli S, Marini M, et al. Renal, but not systemic, hemodynamic effects of dopamine are influenced by the severity of congestive heart failure. Crit Care Med 2004;32:1125-9. 45. Chen HH, Anstrom KJ, Givertz MM, et al. Low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction: the ROSE acute heart failure randomized trial. JAMA 2013;310:2533-43. 46. Wan SH, Stevens SR, Borlaug BA, et al. Differential response to low-dose dopamine or low-dose nesiritide in acute heart 1974 of m e dic i n e failure with reduced or preserved ejection fraction: results from the ROSE AHF Trial (Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure). Circ Heart Fail 2016;9(8):e002593. 47. Schrier RW. Aldosterone ‘escape’ vs ‘breakthrough.’ Nat Rev Nephrol 2010;6: 61. 48. Eng M, Bansal S. Use of natriureticdoses of spironolactone for treatment of loop diuretic resistant acute decompensated heart failure. Int J Cardiol 2014; 170(3):e68-e69. 49. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, et al. Efficacy and safety of spironolactone in acute heart failure: the ATHENA-HF randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2017; 9:950-8. 50. De Bruyne LK. Mechanisms and management of diuretic resistance in congestive heart failure. Postgrad Med J 2003;79: 268-71. 51. Neuberg GW, Miller AB, O’Connor CM, et al. Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J 2002;144:31-8. 52. Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010;56:1527-34. 53. Kaissling B, Bachmann S, Kriz W. Structural adaptation of the distal convoluted tubule to prolonged furosemide treatment. Am J Physiol 1985;248:F374-F381. 54. Ellison DH, Velázquez H, Wright FS. Adaptation of the distal convoluted tubule of the rat: structural and functional effects of dietary salt intake and chronic diuretic infusion. J Clin Invest 1989;83: 113-26. 55. Verlander JW, Madsen KM, Galla JH, Luke RG, Tisher CC. Response of intercalated cells to chloride depletion metabolic alkalosis. Am J Physiol 1992; 262: F309F319. 56. Sinning A, Radionov N, Trepiccione F, et al. Double knockout of the Na+-driven Cl-/HCO3- exchanger and Na+/Cl- cotransporter induces hypokalemia and volume depletion. J Am Soc Nephrol 2017;28:130-9. 57. Grimm PR, Lazo-Fernandez Y, Delpire E, et al. Integrated compensatory network is activated in the absence of NCC phosphorylation. J Clin Invest 2015;125:213650. 58. Abdallah JG, Schrier RW, Edelstein C, Jennings SD, Wyse B, Ellison DH. Loop diuretic infusion increases thiazide-sensitive Na(+)/Cl(-)-cotransporter abundance: role of aldosterone. J Am Soc Nephrol 2001;12:1335-41. 59. Loffing J, Le Hir M, Kaissling B. Modulation of salt transport rate affects DNA synthesis in vivo in rat renal tubules. Kidney Int 1995;47:1615-23. 60. Cooper LB, Mentz RJ, Gallup D, et al. Serum bicarbonate in acute heart failure: n engl j med 377;20 nejm.org relationship to treatment strategies and clinical outcomes. J Card Fail 2016;22: 738-42. 61. Salah K, Pinto YM, Eurlings LW, et al. Serum potassium decline during hospitalization for acute decompensated heart failure is a predictor of 6-month mortality, independent of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels: an individual patient data analysis. Am Heart J 2015; 170(3):531-42.e1. 62. Terker AS, Zhang C, Erspamer KJ, Gamba G, Yang CL, Ellison DH. Unique chloride-sensing properties of WNK4 permit the distal nephron to modulate potassium homeostasis. Kidney Int 2016;89:12734. 63. Terker AS, Zhang C, McCormick JA, et al. Potassium modulates electrolyte balance and blood pressure through effects on distal cell voltage and chloride. Cell Metab 2015;21:39-50. 64. Wade JB, Liu J, Coleman R, Grimm PR, Delpire E, Welling PA. SPAK-mediated NCC regulation in response to low-K+ diet. Am J Physiol Renal Physiol 2015;308: F923-31. 65. Vitzthum H, Seniuk A, Schulte LH, Müller ML, Hetz H, Ehmke H. Functional coupling of renal K+ and Na+ handling causes high blood pressure in Na+ replete mice. J Physiol 2014;592:1139-57. 66. Lalioti MD, Zhang J, Volkman HM, et al. Wnk4 controls blood pressure and potassium homeostasis via regulation of mass and activity of the distal convoluted tubule. Nat Genet 2006;38:1124-32. 67. Zheng H, Liu X, Sharma NM, Li Y, Pliquett RU, Patel KP. Urinary proteolytic activation of renal epithelial Na+ channels in chronic heart failure. Hypertension 2016;67:197-205. 68. Schwartzenberg S, Redfield MM, From AM, Sorajja P, Nishimura RA, Borlaug BA. Effects of vasodilation in heart failure with preserved or reduced ejection fraction implications of distinct pathophysiologies on response to therapy. J Am Coll Cardiol 2012;59:442-51. 69. Ter Maaten JM, Rao VS, Hanberg JS, et al. Renal tubular resistance is the primary driver for loop diuretic resistance in acute heart failure. Eur J Heart Fail 2017; 19:1014-22. 70. Michaud CJ, Mintus KC. Intravenous chlorothiazide versus enteral metolazone to augment loop diuretic therapy in the intensive care unit. Ann Pharmacother 2017;51:286-92. 71. Cardinale M, Altshuler J, Testani JM. Efficacy of intravenous chlorothiazide for refractory acute decompensated heart failure unresponsive to adjunct metolazone. Pharmacotherapy 2016;36:843-51. 72. Soleimani M. The multiple roles of pendrin in the kidney. Nephrol Dial Transplant 2015;30:1257-66. November 16, 2017 ĐIỀU TRỊ LỢI TIỂU TRONG SUY TIM 73. Peixoto AJ, Alpern RJ. Treatment of severe metabolic alkalosis in a patient with congestive heart failure. Am J Kidney Dis 2013;61:822-7. 74. Knauf H, Mutschler E. Low-dose segmental blockade of the nephron rather than high-dose diuretic monotherapy. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:Suppl 1:S63-S68. 75. Agostoni P, Marenzi G, Lauri G, et al. Sustained improvement in functional ca- pacity after removal of body f luid with isolated ultrafiltration in chronic cardiac insufficiency: failure of furosemide to provide the same result. Am J Med 1994; 96:191-9. 76. Costanzo MR, Saltzberg M, O’Sullivan J, Sobotka P. Early ultrafiltration in patients with decompensated heart failure and diuretic resistance. J Am Coll Cardiol 2005;46:2047-51. n engl j med 377;20 nejm.org 77. Costanzo MR, Negoianu D, Jaski BE, et al. Aquapheresis versus intravenous diuretics and hospitalizations for heart failure. JACC Heart Fail 2016;4:95-105. 78. Gandhi S, Mosleh W, Myers RB. Hypertonic saline with furosemide for the treatment of acute congestive heart failure: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2014;173:139-45. Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society. November 16, 2017 1975