PAZOTHYR – Etude de phase II randomisée, multicentrique, en ouvert, du schéma d’administration optimal de pazopanib dans le carcinome de la thyroïde PROJET DE RECHERCHE Dernière mise à jour 15/09/2016 Investigateur Institution Ville De La Fouchardiere C. Centre Léon Bérard Lyon Financeur DGOS Type d'appel PHRC Numéro de financement DGOS_3758 Période de financement 2011-06-01 / 2015-05-31 Résumé Les carcinomes différentiés de la thyroïde (CDT) sont les plus fréquents des cancers de la thyroïde (95%). Les carcinomes différentiés comprennent les formes papillaires (80-90%), folliculaires (10-15%) et faiblement différentiées (<5%). Le traitement de première intention des carcinomes différentiés de la thyroïde consiste en une ablation totale ou subtotale de la glande thyroïde. Quelque soit leur forme histologique, après résection, les CDT sont traités par iode radiomarqué (131I) et par traitement à base de lévothyroxine. Les formes papillaires et folliculaires répondent généralement bien au traitement initial mais 5 à 20% de ces patients développeront des métastases à distance. Parmi ceux-ci, certains développent une résistance à l’iode. Il a été démontré que les patients traités pour un CDT par 131I à la dose cumulative minimale de 600 milliCurie (mCi) bénéficient rarement d’un traitement ultérieur à base d’iode. Certains patients ne nécessitent par de traitement complémentaire alors que d’autres présentent rapidement une progression de la maladie réfractaire à l’iode. Ces derniers ne représentent probablement que 2 à 5% des cancers de la thyroïde mais sont responsables d’une large majorité de la mortalité liée à la maladie. Parmi ces tumeurs, les formes issues des cellules folliculaires et les formes faiblement différentiées s’accompagnent d’un pronostic particulièrement défavorable. Des anomalies telles que la surexpression du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) ont été mises en évidence dans les tumeurs de thyroïde. Le VEGF fait partie des nombreuses molécules jouant un rôle majeur dans l’angiogénèse nécessaire à la croissance tumorale et métastatique. L’inhibition du récepteur à VEGF (VEGF-R) a induit une inhibition de la croissance tumorale, donnant de solides arguments pour cibler le VEGFR dans le traitement du cancer de la thyroïde. Le pazopanib est un inhibiteur oral de l’angiogénèse. Il cible le récepteur au VEGF et au PDGF (Platelet-Derivated Growth Factor) ainsi que c-kit, et semble très prometteur dans le traitement des patients atteints de cancer de la thyroïde. Une phase II sur 39 patients métastatiques, réfractaires à l’iode et présentant une progression précoce, a mis en évidence que dix-huit des 37 patients évaluables ont présenté une réponse partielle confirmée. Le taux de Survie Sans Progression (SSP) à un an était de 47% (35-68%) et la durée médiane de SSP était de 11.7 mois (1-23mois). Cette étude a apporté deux informations intéressantes : premièrement la concentration maximale de pazopanib est corrélée à la réponse, ensuite les sous-types folliculaires pourraient-être de meilleurs répondeurs que les formes papillaires. Les toxicités principales sont la fatigue (78%), une dépigmentation de la peau et des cheveux (76%), des diarrhées (73%) et des nausées (73%). Seize des 39 patients ont nécessité une adaptation posologique à 600 mg ou 400 mg quotidiens, deux patients ont dû arrêter le traitement pour évènements hémorragiques graves. En 2012, aucun traitement n’avait encore été officiellement approuvé et l’inclusion de patients dans les essais cliniques est toujours recommandée. De plus, nous ne disposons à ce jour d’aucune information claire relative à la durée optimale d’un traitement de première ligne. Actuellement les patients sont traités jusqu’à progression ou jusqu’à arrêt pour toxicité. Des effets secondaires menant à une réduction de doses sont observés chez 30 à 40% des patients, un arrêt de traitement est nécessaire chez 20 à 30% des patients. De plus les patients sont susceptibles d’être confrontés à certaines difficultés pour gérer les effets secondaires chroniques légers à modérés (grade 1-2) en raison de la longue durée du traitement. Enfin certains patients asymptomatiques chez qui la maladie est contrôlée par TKI demandent des interruptions de traitement. L’objectif de cette étude est de déterminer, en temps jusqu’à échec du traitement, le bénéfice clinique d’une administration séquentielle de pazopanib par rapport à une administration continue traditionnelle. Le profil de tolérance de chaque stratégie sera également évalué. Il s’agit d’un essai de phase II randomisée, multicentrique (12 centres actifs), en ouvert. Le patients sont porteurs de carcinomes différentiés de la thyroïde, réfractaires à l’iode et peuvent avoir déjà reçu 1 ligne de chimiothérapie et/ou une ligne de traitement par inhibiteur de tyrosine kinase. Les patients sont d’abord traités par du pazopanib 800mg/jour pendant 6 mois. S’ils en tirent un bénéfice (maladie stable, réponse partielle ou complète), ils sont alors randomisés (1:1), soit dans le bras conventionnel (administration continue, donc poursuite immédiate), soit dans le bras expérimental (administration séquentielle par périodes de 6 mois, donc arrêt temporaire jusqu’à progression, une nouvelle séquence de 6 mois est alors initiée). Il est nécessaire d’inclure 168 patients afin de randomiser 100 patients (50 par bras) pour mettre en évidence un Hazard Ratio de 0.515, correspondant à une différence de 20% (50% de patients dans l’étude 6 mois après randomisation dans le bras conventionnel contre 70% dans le bras expérimental). L’analyse d’efficacité sera menée selon le principe de l’intention de traiter. Des recherches ancillaires sont également prévues.
