THORNTON
Buenas prácticas
Líder en el análisis de agua pura
Mettler-Toledo
Instrumentación
analítica en proceso
Soluciones
de medición
de TOC, carga
biológica,
conductividad,
resistividad
y ozono
Guía de aguas farmacéuticas
Cumplimiento de normativas y análisis en tiempo real
Índice
Página
Descripción general de las aguas farmacéuticas
Preparación de aguas farmacéuticas
3
Descripción general de las farmacopeas
9
Tendencias de la industria para las aguas farmacéuticas
11
Tecnología analítica de procesos e Intelligent
Sensor Management
Cómo asegurar la conformidad de las aguas
farmacéuticas en un entorno de PAT
12
Carbono orgánico total
La medición del carbono orgánico total como punto
de control clave en los sistemas de aguas farmacéuticas
18
Mejora del rendimiento del sistema de agua: mediciones
del TOC continuas en tiempo real
20
Valor de la medición del TOC en las aplicaciones
de validación de limpieza y CIP
23
Caso práctico: El análisis del TOC en tiempo real protege
la pureza del agua
24
Carga biológica
Control de carga biológica en tiempo real para sistemas
de aguas farmacéuticas
26
Cinco ventajas del control de procesos de la detección
de carga biológica en línea
28
Caso práctico: Instrumentación de carga biológica en línea
para una supervisión y un control en tiempo real
29
La Guía de aguas farmacéuticas de METTLER TOLEDO
constituye un recurso informativo de gran valor y utilidad para la producción de aguas farmacéuticas, con
detalles sobre las aplicaciones esenciales para producir dichas aguas. Este folleto contiene información
fundamental sobre temas como las tecnologías y la
capacidad de los sistemas de purificación de agua,
las mediciones críticas y las normativas de la farmacopea en todo el mundo, así como las tecnologías
más recientes que pueden ayudarle en el diseño,
el funcionamiento, el control, la validación y la
conformidad de los sistemas de agua.
METTLER TOLEDO se esfuerza por proporcionar a sus
clientes de la industria farmacéutica soluciones de
medición, supervisión y control que garanticen, al
mismo tiempo, el cumplimiento de las normativas
para todas las mediciones analíticas de líquidos.
Gracias a sus décadas de liderazgo en el sector de
los entornos de instrumentación analítica en proceso,
METTLER TOLEDO proporciona mediciones exactas y
fiables, con soluciones consolidadas que satisfacen
las exigentes necesidades de este sector innovador.
Conductividad/Resistividad
Cómo asegurar la ausencia de impurezas iónicas
con las mediciones de conductividad/resistividad
31
Soluciones de calibración para aguas farmacéuticas
32
Caso práctico: Un fabricante de sistemas de limpieza
in situ confía en METTLER TOLEDO
33
Ozono
Saneamiento fiable y rentable: las posibilidades del ozono
34
Aplicación y control del saneamiento con ozono para
aguas farmacéuticas
35
Caso práctico: Medición crítica de ozono en sistemas
de agua purificada
38
Editor/Producción
Mettler-Toledo Thornton, Inc.
900 Middlesex Turnpike
Billerica, MA 01821
Estados Unidos
Imágenes
Mettler-Toledo AG
Bosch Packaging Technology
Getinge
Christ Pharma & Life Science GmbH
Veolia Water
USF Water Purification GmbH
Suncombe Ltd.
istockphoto.com
dreamstime.com
Sujeto a modificaciones técnicas
© Mettler-Toledo AG 12/2018
2
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
Descripción general de las aguas farmacéuticas
Preparación de aguas farmacéuticas
Aunque la gente suela considerar «pura» el agua
municipal, el mercado farmacéutico considera que
esa agua (el agua de alimentación) es solo el punto
de partida para producir agua pura. El agua es el
excipiente más utilizado en la fabricación de productos
farmacéuticos, y el agua farmacéutica es un recurso
multifuncional que abarca todas las disciplinas de
la industria farmacéutica. El agua se utiliza como
materia prima, disolvente, ingrediente, reactivo y
limpiador, y se produce en numerosas formas «puras».
El agua purificada (PW) y el agua para inyección (WFI)
que se emplean en los procesos farmacéuticos se producen in situ a partir del agua potable local, obtenida
mediante el tratamiento del agua de alimentación.
Las empresas farmacéuticas actuales han invertido
un capital considerable en la instrumentación, los
equipos de purificación y los ciclos de almacenamiento
y distribución más avanzados, así como en la calibración y la certificación de sus sistemas de agua, de
gran importancia. Si se comprenden el agua, sus fuentes e impurezas y las posibilidades y limitaciones de
los métodos de purificación, se puede diseñar un sistema de agua que cumpla tanto los requisitos de las
empresas farmacéuticas como las normativas
de la farmacopea internacional.
Requisitos de PW y WFI de la farmacopea
internacional
1. Requisitos del agua inicial
2. Requisitos del método de fabricación
a. PW: cualquier método, siempre que
cumpla los estándares de calidad
b. WFI: USP, destilación o método igual
o superior; EP, destilación u ósmosis
inversa combinada con DI y/o UF; JP,
destilación o una combinación de OI/F;
ChP e IP, solo destilación
3. Requisitos de microbiología
4. Requisitos de endotoxinas (WFI y vapor puro)
5. Conductividad <645>
6. TOC <643>
7. Regla de ausencia de sustancias añadidas
El objetivo de este capítulo es proporcionar una sinopsis de las aguas iniciales, los métodos de purificación
y las tecnologías de medición que se emplean para
preservar la calidad y la certificación de un sistema
de aguas farmacéuticas.
Requisitos del agua inicial
«Se prepara a partir de un agua que cumpla con
los Reglamentos Principales sobre Agua Potable
de la Agencia de Protección Ambiental de Estados
Unidos, los reglamentos de agua potable de la
Unión Europea o Japón o las directrices sobre cali­
dad del agua potable de la Organización Mundial
de la Salud.» (USP 40)
El agua de alimentación de los municipios puede
proceder de una fuente de agua superficial o subterránea. Las impurezas varían en función de la fuente
y algunas de las diferencias principales se señalan
a continuación:
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
3
Descripción general de las aguas farmacéuticas
Aguas subterráneas
Aguas superficiales
Alto contenido
de minerales
Menor contenido
de minerales
Poca materia orgánica
Mucha materia orgánica
Gran dureza
Nivel alto de sólidos
disueltos totales
Menor variación
de temperatura
Gran variación
de temperatura
Dado que la calidad y las características de la fuente
del agua de alimentación tienen una gran relevancia
para la purificación, las farmacopeas definen el agua
inicial necesaria para producir PW y WFI. Las instalaciones farmacéuticas deben ponerse en contacto con
su proveedor de agua frecuentemente y solicitar un
informe de ensayo anual del agua de alimentación.
Para profundizar en la comprensión del agua de alimentación y las tecnologías necesarias para purificarla,
describimos a continuación las categorías de contaminantes que se encuentran en los suministros de agua.
Contaminantes del agua de alimentación
Las impurezas que se encuentran en el agua pueden
clasificarse en seis categorías principales: sólidos ionizados disueltos, gases ionizados disueltos, sólidos no
ionizados disueltos (orgánicos), materia particulada,
bacterias o algas y pirógenos. La pureza del agua de
alimentación varía significativamente de una región
geográfica a otra y entre estaciones.
Sólidos disueltos totales (TDS)
Una medida del total de sales orgánicas e inorgánicas
disueltas en el agua, que se obtiene secando los residuos a 180 °C. La suma de todos los iones de una
solución se suele aproximar utilizando mediciones de
la conductividad o la resistividad eléctricas. Las mediciones de TDS se utilizan habitualmente para evaluar
el rendimiento de las unidades de ósmosis inversa.
Sólidos y gases ionizados totales
La concentración de iones disueltos en una solución,
expresada en unidades de concentración de NaCl
(cloruro sódico). Determina la vida útil de las resinas
de intercambio iónico que se emplean para purificar
el agua, y se calcula a partir de las medidas de resistencia específica. Los gases (dióxido de carbono y
oxígeno) afectan a la calidad del agua y al rendi­
miento del sistema.
Sólidos totales
Los sólidos totales del agua incluyen tanto los sólidos
disueltos como los sólidos en suspensión. La cantidad
de sólidos totales se determina pesando una muestra
4
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
del agua de alimentación antes y después de la evaporación.
Carga biológica
Bacterias, virus y pirógenos (endotoxinas).
Partículas
Arena, suciedad y materiales descompuestos.
Compuestos orgánicos
La materia orgánica es una categoría muy amplia que
abarca las moléculas que contienen carbono e hidrógeno, tanto las naturales como las artificiales. Toda la
materia viva del agua está formada por moléculas orgánicas. Las más comunes son los subproductos de la
descomposición vegetal, por ejemplo, taninos, ligninas
y ácido húmico. Si se conoce la variedad de contaminantes del agua y la capacidad de eliminarlos de los
diferentes procesos de purificación disponibles, se
puede diseñar un sistema que produzca un agua con la
calidad necesaria para una planta farmacéutica. Existen
diversas tecnologías de purificación y a continuación
proporcionamos una breve descripción de las principales técnicas de purificación.
Molécula orgánica
Principales tecnologías de purificación del agua
En la tabla siguiente, se resume la capacidad de eliminación de las diferentes tecnologías de purificación en
relación con los contaminantes que suelen encontrarse
en el agua.
Las aguas PW y WFI para uso farmacéutico se producen combinando diferentes tecnologías de purificación.
Como ocurre con el agua inicial, cada farmacopea
define los métodos de producción, pero en el caso de
las aguas PW, las tecnologías que se emplean son
decisión del diseñador del sistema. El único requisito
es que el agua cumpla las normas de calidad de la
farmacopea. En el caso del agua WFI, para cumplir los
Descripción general de las aguas farmacéuticas
Principales tipos de contaminantes
E = Excelente (capacidad
de eliminación completa
o casi completa)
G = Bueno (capacidad
de eliminación de un
porcentaje elevado)
P = Deficiente (eliminación
escasa o nula)
Sólidos
Gases
Compuestos Partículas Bacterias/
ionizados
ionizados
orgánicos
disueltos
disueltos
disueltos
Destilación
E
G/E (1)
E
E
E
E
Desionización (EDI)
E
E
P
P
P
P
algas
Pirógenos/
endotoxinas/
virus
Proceso de purificación
G(2)
P
G
E
E
E
Adsorción por carbón
Ósmosis inversa
P
P(3)
E/G (4)
P
P
P
Filtración micrónica
P
P
P
E
P
P
Filtración submicrónica
P
P
P
E
E
P
Ultrafiltración
P
P
G(5)
E
E
E
Oxidación ultravioleta
P
P
E/G (6)
P
G(7)
P
(1) La resistividad del agua depende de la absorción de CO2.
(2) La concentración depende de la concentración inicial del agua de alimentación.
(3) El carbón activo elimina el cloro mediante adsorción.
(4) S i se combina este método con otros procesos de purificación, ciertos tipos de carbón presentan una capacidad excelente para
eliminar los contaminantes orgánicos.
(5) Los ultrafiltros, al tratarse de tamices moleculares, han demostrado su utilidad a la hora de reducir determinados contaminantes
orgánicos del agua de alimentación, mediante la exclusión de las moléculas de un cierto peso a través de la membrana.
(6) Se ha observado que la oxidación ultravioleta a 185 nm es eficaz para la eliminación de microcontaminantes orgánicos tras
el tratamiento.
(7) L a luz ultravioleta a 254 nm, aunque no elimina físicamente las bacterias, tiene funciones bactericidas o bacteriostáticas limitadas
por la intensidad, la duración del contacto y el caudal.
requisitos de la USP, la EP y la JP debe ser producida
por destilación u otros medios alternativos, pero para
la ChP y la IP debe utilizarse la destilación. El proceso
de purificación final debe ser la destilación.
Purificar el agua de alimentación para utilizarla en la
industria farmacéutica requiere seguir una serie de
pasos. El objetivo es eliminar las impurezas del agua
de alimentación y minimizar al mismo tiempo la contaminación adicional producida por los componentes
del sistema de purificación, los depósitos de almacenamiento, el sistema de distribución y la posible
formación de biopelícula. Para hacerlo correctamente,
es fundamental elegir las tecnologías de purificación y
los instrumentos correctos para supervisar el sistema.
Ósmosis inversa
La mejor manera de explicar la ósmosis inversa es
relacionarla con la ósmosis en sí. En uno de los experimentos que todo el mundo realiza en su primer año
de química, se usa una membrana semipermeable
(permeable al agua, pero no a la sal) con el fin de
separar dos soluciones: una solución salina y agua
pura. El agua pura fluye a través de la membrana para
diluir la solución salina. Esto se denomina «ósmosis».
Si se aplica presión a la solución salina, el proceso
natural de ósmosis se puede superar e, incluso, invertir. Con la suficiente presión, se puede hacer que el
agua pura salga de la solución salina a través de la
membrana, hacia el lado de agua pura del recipiente.
Esto se denomina «ósmosis inversa».
En la ósmosis inversa para la producción de agua
farmacéutica, también se utiliza una membrana a fin
de separar el agua contaminada. Las membranas
pueden ser de acetato de celulosa, poliamida, polisulfona o diversas formulaciones patentadas. Hay dos
configuraciones comunes: «fibra hueca» y «estructura
en espiral». Las membranas de fibra hueca se parecen
a un manojo de pajitas, mientras que las de estructura
en espiral son similares a una hélice.
Dado que la calidad del agua que producen los aparatos de ósmosis inversa es directamente proporcional
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
5
Descripción general de las aguas farmacéuticas
a la calidad del agua de entrada, y que la eliminación
de iones raramente supera el 97 %, la ósmosis inversa
se usa generalmente como un proceso de pretratamiento para purificar el agua de alimentación antes de
introducirla en una unidad de intercambio iónico o un
sistema de destilación.
Destilación
La destilación es el modo más antiguo de purificar
el agua y la humanidad la ha empleado desde que
se hirvió agua en una cueva por primera vez. Es un
proceso único, porque elimina el agua mediante un
cambio de fase y deja atrás las impurezas. En la destilación, el agua se calienta hasta su punto de ebullición
y se somete al primero de los dos cambios de fase: de
líquido a gas. Los materiales iónicos sólidos, las partículas, los microbios, las endotoxinas y la mayoría de
los contaminantes orgánicos disueltos se quedan en
la caldera. A continuación, el vapor puro atraviesa una
bobina de refrigeración, donde se somete al segundo
cambio de fase: de gas a líquido. Para la producción
de WFI, en el sistema de destilación farmacéutica se
suele introducir agua ya pretratada con otras tecnologías. El pretratamiento sirve para reducir los costes de
mantenimiento del sistema de destilación y para asegurar la calidad del destilado. La destilación es el único
método de purificación que elimina el 100 % de la
materia biológica, ya sea bacteriana, vírica o pirógena.
Desionización
La desionización, o intercambio iónico, es un proceso
que también se denomina erróneamente «desmineralización». En la Enciclopedia de Tecnología Química,
la desionización se define como:
6
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
«el intercambio reversible de iones entre una fase
sólida y una fase líquida sin que haya un cambio
permanente en la estructura del sólido».
Para el intercambio de iones, es necesario usar una
resina formada por pequeñas esferas de polímero de
estireno, entrelazado con divinilbenceno con grupos
funcionales enlazados químicamente en la superficie.
Para el intercambio de iones positivos (cationes),
se emplea una resina catiónica de ácido fuerte. Esta
resina dispone de un ion hidrógeno (H+) para realizar
el intercambio. En el intercambio de iones negativos
(aniones), se utiliza una resina aniónica de base
fuerte. En este caso, hay un ion hidroxilo (OH-)
disponible para el intercambio.
Los desionizadores suelen presentarse de dos formas:
en una configuración de lecho doble y en una de lecho
mixto. En la configuración de lecho doble, las resinas
catiónica y aniónica están en dos columnas diferentes
o en dos capas diferentes de la misma columna. La
ventaja de los desionizadores de lecho doble consiste
en que son capaces de purificar un volumen de agua
mayor que los sistemas de lecho mixto comparables;
sin embargo, el agua que producen es de peor calidad.
Los desionizadores de lecho mixto contienen una mezcla integrada de resinas aniónicas y catiónicas dentro
de una misma columna. Solo con la desionización de
lecho mixto se puede producir un agua con una resistividad de 18 178 millones de ohmios, que es, en teoría,
agua pura por lo que respecta a los iones.
La tecnología de intercambio iónico está diseñada
para eliminar del agua los materiales ionizados
Descripción general de las aguas farmacéuticas
o cargados. Aunque el agua puede ser pura por lo que
respecta a los iones tras el proceso de desionización,
es posible que siga conteniendo materias sólidas y
gaseosas no ionizadas (orgánicas), bacterias, virus
y pirógenos. Estos contaminantes no llevan carga
iónica y no se pueden eliminar mediante los procesos
de intercambio de iones.
Electrodesionización
La electrodesionización es una tecnología que
combina las resinas de intercambio iónico,
las membranas selectivas de iones y una corriente
eléctrica para eliminar los contaminantes ionizados
del agua. Por lo general, antes de la EDI se utiliza
la ósmosis inversa, para que la pila de EDI no se
sobrecargue con niveles altos de sales. Normalmente,
la ósmosis inversa elimina alrededor del 97 % de los
iones. La EDI elimina el 99 % de los iones restantes,
así como el dióxido de carbono, la materia orgánica
y la sílice. En la electrodesionización, el agua pasa
por varias cámaras rellenadas con resinas de intercambio iónico y retenidas entre membranas selectivas
de cationes o aniones. Bajo la influencia de un campo
eléctrico, los aniones y los cationes migran por las
membranas hasta el ánodo y el cátodo. Generalmente,
el agua que produce la DI tiene una resistividad
de entre 11 y 18,2 MΩ-cm (a 25 °C) y un contenido
de carbono orgánico total (TOC) inferior a 20 ppb.
Los niveles de bacterias se minimizan, porque
las condiciones eléctricas en el interior del sistema
inhiben el crecimiento de microorganismos.
Adsorción por carbón
En la adsorción, las impurezas orgánicas del agua
forman un enlace químico de baja energía con la superficie del carbón activo. Dado que la adsorción es
una técnica que solamente elimina la materia orgánica
y el cloro, se suele emplear como pretratamiento para
eliminar grandes cantidades de impurezas orgánicas
antes de aplicar otros procesos de purificación. Al eliminar los oxidantes, aumenta la oportunidad de creci
miento microbiano, que se debe controlar y supervisar.
Luz ultravioleta
La luz ultravioleta con una longitud de onda de 254 nm
se utiliza como bactericida.Los rayos UV a 185 nm
descomponen los contaminantes orgánicos en CO2 y
agua para podereeliminarlos posteriormente mediante
el intercambio iónico.
Filtración
La filtración puede realizarse mediante dos tecnologías:
la filtración de profundidad o la filtración por mem-
brana. Ambos métodos filtran mecánicamente
los sedimentos y la materia particulada.
En cambio, en la filtración por membrana, la filtración
se realiza físicamente con una sola capa de material
de membrana. El material de la membrana se fabrica
con resinas artificiales y puede ser hidrófobo o hidrófilo. El tamaño de los poros se controla con gran
preci­sión. En los sistemas farmacéuticos, la filtración
suele restringirse a la sección de pretratamiento porque, aunque los filtros capturan los contaminantes,
las bacterias pueden atravesar el filtro de membrana.
Control y supervisión del sistema
de purificación de agua
Es esencial conocer los parámetros que se deben
utilizar para controlar y supervisar el sistema.
La conductividad/resistividad es una medición
eléctrica de la cantidad de iones que hay en el agua
y se presenta como una medición de la conductancia
o la resi­stencia. La industria farmacéutica está
obligada a informar de la conductancia de sus aguas
PW y WFI. El TOC es la determinación del carbono
orgánico total del agua, y también es una medición
obligatoria según las normas de la farmacopea
internacional. En la tabla de la página siguiente,
se proporcionan algunas indica­­­ciones de los
parámetros que deben usarse a fin de controlar
y supervisar un sistema de aguas farmacéuticas.
Calibración y mantenimiento del sistema
de purificación de aguas farmacéuticas
Una vez que el sistema de agua está instalado,
cualificado y validado, se debe diseñar y ejecutar
un programa preventivo de mantenimiento y cali­
bración. Las farmacopeas exigen la calibración
de los parámetros de medición. Las autoridades
de inspección locales o internacionales revisan
periódicamente todos los sistemas de tratamiento
de aguas farmacéuticas para comprobar que la planta
farmacéutica cumple con las normativas locales
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
7
Descripción general de las aguas farmacéuticas
Parámetros
Proceso de la unidad
Cond./ % Temp. TOC pH ORP Cau­ % Carga Endo­ Pres., Oxí­geno O3 Turbi­ Voltios Tens.
resist. rech.
(Redox) dal rec. bioló­ toxina nivel di­suelto
dez (V CC) (mA)
gica
Filtración de partículas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Filtros de cartucho
Filtros del medio
Ablandadores
•
Decloración
Filtros de carbono (GAC)
•
•
•
SB S, iny. SMB S - *Control
PID
•
•
*
•
Depósito de rotura
•
Adición química
Ajuste pH (iny. ácida cáustica)
- *Control PID
*
Depósito de neutralización
- *Control PID
*
*
•
•
Nano- y ultrafiltración
•
Ósmosis inversa
Una pasada
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Dos/tres pasadas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Desalinización
•
•
•
•
•
•
•
•
Intercambio iónico
Lecho mixto (auto., serv.)
•
CEDI, EDI, EDR, CDI
•
Destilación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ozono (inyección
o destrucción)
•
UV 254 (control de carga
biológica) / (destrucción
de ozono)
•
•
UV 185 (destrucción de TOC)
Desgasificador
•
•
•
•
Filtración final
Depósito de
almacenamiento desioniz.
•
•
•
Depósito de
almacenamiento
•
•
•
Circuito de distribución
(*para circuitos de WFI)
•
•
•
Vapor puro
•
•
Verificación del enjuague
final de CIP (*se utiliza WFI)
•
•
•
•
•
•
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
*
•
•
* Solo está disponible con control PID.
Resumen de los parámetros recomendados para los diversos procesos de la unidad.
8
•
*
•
•
•
•
•
•
•
•
Descripción general de las aguas farmacéuticas
o internacionales. En última instancia, la empresa
farmacéutica es la responsable de validar y calibrar
continuamente el sistema de agua para asegurarse
de que cumpla con los requisitos de la farmacopea
y supere la auditoría del inspector.
suelen encontrarse en el agua. También hemos detallado las tecnologías de purificación del agua y los
parámetros de medición necesarios para supervisar
un sistema de agua. Si se comprenden el agua de
alimentación y el sistema de purificación de agua,
se puede obtener un suministro uniforme de agua
purificada o agua para inyección.
Resumen
En este capítulo, hemos descrito las impurezas que
Descripción general de las farmacopeas
La Farmacopea de Estados Unidos (USP) define los
siguientes tipos de agua para uso farmacéutico:
• Agua purificada
• Agua estéril purificada (SPW)
• Agua para inyección
• Agua estéril para inyección (SWFI)
• Agua bacteriostática para inyección
• Agua estéril para inhalación
• Agua estéril para irrigación
• Agua estéril para vapor puro
Las dos categorías de agua farmacéutica que se usan
habitualmente son PW y WFI. Los requisitos son muy
similares, pero la WFI debe cumplir ciertos requisitos
microbiológicos y de preparación adicionales:
• La WFI suele prepararse por destilación, aunque
puede someterse a otros procesos de purificación
finales en función de la farmacopea.
• L a WFI cumple todos los requisitos de la PW
e incluye una especificación referente a las
endotoxinas bacterianas (pirógenos).
• Además, los límites microbianos (o niveles
recomendados) de la WFI son menores que los
de la PW por un factor de 1000.
La producción de agua purificada y sus requisitos según las diferentes farmacopeas
«El agua purificada…»
Farmacopea de Estados Unidos (USP):
«…se obtiene mediante un proceso adecuado para ello».
Farmacopea europea (EP):
«…se prepara por medio de destilación, intercambio iónico,
ósmosis inversa o cualquier otro método que resulte adecuado».
Farmacopea japonesa (JP):
«…se purifica por medio de intercambio iónico, destilación, ósmosis
inversa, ultrafiltración o una combinación de estos métodos».
Farmacopea china (CP):
«…se obtiene mediante destilación, intercambio iónico u ósmosis
inversa».
Farmacopea de la India (IP):
«…se prepara por medio de destilación, intercambio iónico
o cualquier otro método que resulte apropiado».
Requisitos del agua purificada según la farmacopea
USP
EP
JP
CP
IP****
Conductividad (µS/cm)
<1,3*
<5,1*
<2,1*
<5,1*
<1,3*
TOC (µg C/L, ppb)
<500
<500**
<500
<500
<500
Bacterias (ufc/mL)
<100
<100
<100
<100
<100
NR
<0,2***
N. D.
0,06
0,2
Metales pesados (ppm)
NR
<0,1***
NR
<0,1
<0,1
pH
NR
NR
NR
5,0-7,0
NR
Nitratos (ppm)
* El límite corresponde a 25 °C. Los límites de la etapa 1 dependen de la temperatura. Consulte la tabla siguiente.
** La comprobación es opcional. Se puede sustituir por la comprobación de sustancias oxidables.
*** No es obligatorio si se cumplen los requisitos de conductividad de WFI.
N. D.: no es detectable.
N. O.: no es obligatorio.
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
9
Descripción general de las aguas farmacéuticas
Requisitos de la etapa 1 de USP <645>
Para las mediciones de conductividad sin compensación de la temperatura
Temperatura °C
Conductividad
máxima µS/cm
Temperatura °C
Conductividad
máxima µS/cm
0
0,6
55
2,1
5
0,8
60
2,2
10
0,9
65
2,4
15
1,0
70
2,5
20
1,1
75
2,7
25
1,3
80
2,7
30
1,4
85
2,7
35
1,5
90
2,7
40
1,7
95
2,9
45
1,8
100
3,1
50
1,9
La producción de agua para inyección y sus requisitos según las diferentes farmacopeas
«El agua para inyección…»
Farmacopea de Estados Unidos (USP):
«…se produce mediante destilación o un proceso de purificación
equivalente o superior a la destilación».
Farmacopea europea (EP):
«...es la destilación u ósmosis inversa combinada con DI y/o UF».
«…se prepara mediante destilación o con una combinación
Farmacopea japonesa (JP):
de ósmosis inversa y ultrafiltración».
Farmacopea china (CP):
«…se prepara mediante destilación».
Farmacopea de la India (IP):
«…se obtiene mediante destilación».
Requisitos del agua para inyección según la farmacopea
Conductividad (µS/cm)
USP
EP
JP
CP
IP
<1,3*
<1,3*
<1,3*; 2,1
<1,3*
<1,3*
<500
<500
fuera de línea
TOC (µg C/L, ppb)
<500
<500
<500
Bacterias (ufc/100 mL)
<10
<10
<10
<10
<10
Endotoxinas (UE/mL)
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
Nitratos (ppm)
NR
<0,2**
N. D.
0,06
0,2
Metales pesados (ppm)
NR
NR
NR
<0,1
Requeridos por PW
pH
NR
NR
NR
5,0-7,0
NR
* El límite corresponde a 25 °C. Los límites de la etapa 1 dependen de la temperatura.
** No es obligatorio si se cumplen los requisitos de conductividad de WFI.
N. D.: no es detectable.
N. O.: no es obligatorio.
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Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
Descripción general de las aguas farmacéuticas
Tendencias de la industria para las aguas
farmacéuticas
La industria del tratamiento de aguas de gran pureza ha avanzado y cambiado
significativamente en los últimos años.
Entre las principales tendencias se incluyen:
• Definición y armonización de las normativas sobre
agua de las farmacopeas de todo el mundo.
• Incremento de las normativas medioambientales
y de seguridad industrial.
• Las empresas multinacionales (MNC) industriales
buscan soluciones integradas de suministro
internacional.
• La ingeniería sostenible ha mejorado la eficiencia
energética y ha aumentado significativamente
la demanda de agua regenerada y reciclada.
• Se produce un cambio del tratamiento químico
(excepto ozono) al tratamiento físico.
• El ozono (gas) se usa cada vez más para
la limpieza de los sistemas de agua.
• Los ingenieros de procesos prefieren las soluciones
integrales de un mismo origen.
• Detección de carga biológica en tiempo real
• La instalación de sistemas nuevos sobrepasa a los
reemplazos y las mejoras de los sistemas existentes.
• La normativa presta más atención a las mediciones
en línea, que permiten «controlar los procesos,
tomar decisiones e intervenir en tiempo real».
• Se presta más atención al mantenimiento preventivo
y proactivo, en lugar de realizar reparaciones apuradas a posteriori.
• La utilización de componentes y sistemas de un
solo uso está aumentando junto con las tecnologías
desechables de bajo coste.
METTLER TOLEDO Thornton se adapta a las tendencias
en los componentes y sistemas de medición, gracias
a sus avances en la tecnología de los instrumentos,
la innovadora tecnología Intelligent Sensor Management
(ISM®) y el control en tiempo real.
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
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PAT/ISM
Asegurar la conformidad de aguas farmacéuticas
en un entorno de PAT
La calidad y la seguridad de los fármacos y los medicamentos biológicos dependen de la
pureza del agua que se usa en su fabricación. Los requisitos de la farmacopea, cada vez
más exigentes, y la introducción de nuevas iniciativas, como la tecnología analítica de
procesos (PAT) y la calidad por el diseño (QbD), suponen más dificultades para las empre­
sas de las ciencias biológicas. Una nueva tecnología de sensores analíticos, denominada
Intelligent Sensor Management, proporciona un control de procesos avanzado que ayuda
a alcanzar los objetivos de PAT más fácilmente y garantiza la calidad de las aguas farma­
céuticas en todo momento.
Agua para inyección, agua purificada, condensado de
vapor puro, agua para hemodiálisis, agua estéril para
inyección, etc. Con la variedad de aguas farmacéuticas y sistemas de agua, su fabricación es un proceso
cada vez más especializado que requiere instrumentos
muy fiables.
En 2002, la FDA emprendió una nueva iniciativa
denominada «Buenas prácticas de fabricación actuales
(cGMP) para la industria farmacéutica del siglo XXI:
un método basado en los riesgos». Este programa ha
llevado a la FDA a fomentar la adopción de las herramientas de la tecnología analítica de procesos (PAT)
como un mecanismo para diseñar, analizar y controlar
los procesos de fabricación farmacéutica, con el fin de
crear productos más seguros y conformes a la normativa, de una manera más eficaz y dependiendo menos
de la comprobación del producto final. La PAT invita a
los fabricantes a conocer totalmente el proceso. Para
ello, se determinan y se definen los parámetros críticos
del proceso (CPP) y se supervisan de una manera precisa y oportuna, preferiblemente mediante instrumentos
en línea o conectados. Este concepto es especialmente
importante en la producción de agua, ya que el agua es
la sustancia más utilizada como materia prima y excipiente por todos los fabricantes del mundo. Además,
la producción de agua se lleva a cabo de forma ininterrumpida y el agua es un material que se produce
conti­nuamente; no es habitual que se produzca en lotes
que puedan retirarse del mercado, por lo que la supervisión constante es crucial en las operaciones de
fabricación continua.
Comparación entre el control del proceso y el
control del producto
La importancia de supervisar y analizar el agua
durante la producción y después de esta es indudable.
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Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
Sin embargo, los puntos de vista sobre las ventajas de
la comprobación del agua del producto final y el control de procesos del sistema de agua pueden variar
según la función. El propietario del sistema de agua
(puede ser el departamento de Producción o Ingeniería)
posee mediciones con instrumentación analítica en
proceso y mediciones físicas de todo el sistema de
agua, desde el agua de alimentación hasta la distribución final, pasando por el pretratamiento y la
purificación, para medir y controlar la calidad y la
producción del agua. Algunas de estas mediciones
realizadas durante el proceso son las de conductividad,
TOC, ozono disuelto, pH, ORP (Redox), sílice, turbidez, caudal, porcentaje de rechazo, nivel del depósito,
temperatura y presión.
Cuando se diseña un sistema de agua, estas mediciones son necesarias para que dicho sistema pueda
PAT/ISM
1. Pretratamiento
Agua de
alimentación
C
Filtro
multimedia
Suavizante
GAC
pH
Filtro de
cartucho
(1-5 µ)
Depósito
de rotura
UV
C
C
3. Almacenamiento
y distribución
2. Purificación
Unidad de OI
C
Unidad de
ultrafiltración
pH
Electrodesionización
(EDI)
C
O3
PW o HPW
RMS
UV
pH
C
TOC
C
C
Depósito de
almacenamiento TOC
Destilación
para WFI
RMS
C
Puntos de medición
C
Conductividad TOC TOC
pH
Puntos
de
uso
TOC RMS
pH RMS Detección de carga biológica
Esquema de un sistema de preparación de agua farmacéutica
comprobar la funcionalidad y el rendimiento de cada
fase de purificación (IQ y OQ). Durante la producción del
sistema de agua, los propietarios del proceso supervisan
las diversas mediciones de todo el proceso de purificación para asegurarse de que cada paso del mismo
funciona correctamente. A continuación, se muestra un
ejemplo de las múltiples mediciones que se obtienen a
lo largo de un sistema de purificación. Por ejemplo, la
temperatura es un CPP que indica si el saneamiento
térmico es adecuado (en un circuito caliente) y la presión
diferencial dentro de un filtro es una medición clave para
saber cuándo se debe cambiar el filtro.
El objetivo de la comprobación de la calidad del producto final es verificar que una muestra del lote es
segura, cumple las normas farmacopeicas y presenta
una calidad uniforme y aceptable. El término «calidad»
se utiliza con frecuencia, pero no se suele definir. En el
caso de las aguas de gran pureza, como el agua purificada y el agua WFI, la «calidad» suele consistir en que
los requisitos específicos de conductividad, TOC, cantidad de carga biológica y endotoxinas (solo WFI) se
cumplan y se consideren aceptables para garantizar
la calidad y la uniformidad del agua, teniendo en
cuenta que esta es un ingrediente fundamental.
Según la farmacopea de cada lugar, puede haber
otras comprobaciones químicas obligatorias.
El grupo de control de calidad, responsable de la comprobación de la calidad del producto final, someterá el
agua a diversas comprobaciones, según se indica en
los capítulos de comprobaciones generales de USP
<643> Carbono orgánico total, <645> Conductividad
del agua y otras comprobaciones específicas que se
suelen realizar en el laboratorio. En este punto es
donde el agua difiere de los demás productos farmacéuticos. La mayoría de estos se fabrican, se
inspeccionan, se comprueban y se lanzan al mercado
por lotes. La producción de agua no es un proceso de
lotes. El agua se produce de forma continua, vuelve a
circular constantemente y suele consumirse de manera
ininterrumpida. El agua no puede ni debe aislarse
durante la comprobación del control de calidad. De
ahí que el agua se utilice en la producción, con cierto
riesgo, hasta que finaliza la comprobación (o antes
de completarla).
La dificultad del control de calidad radica en que el
agua debe someterse a comprobaciones con la frecuencia suficiente como para tener la seguridad de
que el agua que se utiliza (o que ya se ha usado) en
la producción es segura y cumple las especificaciones
en el momento de utilizarla. Un método por el que se
conseguía, hasta ahora, era tomar muestras del sistema de agua de forma periódica en todos los puntos
donde se usa. Según el tamaño y el diseño del sistema de agua, y el riesgo para el medicamento final,
el control de calidad toma muestras de los puntos de
uso entre 1 y 3 veces al día o, posiblemente, con
mayor o menor frecuencia. En unas instalaciones
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Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
13
PAT/ISM
con 50 – 100 puntos de uso, realizar la comprobación
del TOC y de la conductividad requiere una cantidad
considerable de recursos. Comprobar más muestras al
día conlleva más costes, recursos y retrasos, pero
mejora la sensación de seguridad del usuario. Si se
comprueban menos muestras o puntos de uso, los
gastos se reducen, pero el riesgo es mayor.
Físico-química de las mediciones en aguas
farmacéuticas de gran pureza
Las dificultades que supone realizar mediciones en
aguas farmacéuticas de gran pureza no se limitan a la
frecuencia y a los costes de la comprobación en el laboratorio. Las aguas en sí conllevan problemas analíticos
excepcionales cuando se intenta medir la «calidad» del
agua en un entorno de laboratorio, especialmente
respecto a las mediciones de conductividad y TOC.
La conductividad característica del agua purificada o
WFI puede oscilar entre 2,0 μS/cm y hasta 0,055 μS/cm
(0,5 – 18,2 MΩ-cm) cuando se mide en el depósito o las
tuberías del sistema de agua. No obstante, cuando esa
agua se extrae del sistema de distribución, se recoge en
un contenedor limpio y se transporta al laboratorio, la
y la contaminación de todos los componentes que se
emplean para transportar las muestras. Cualquier
minúsculo residuo de los reactivos de limpieza o la
presencia de huellas dactilares en el contenedor
perjudican a la muestra.
El aumento de la conductividad debido al CO2 también
oculta la calidad real del agua, cuando se mide a través de la conductividad. Un ejemplo de este hecho se
basa en el estudio de I+D de METTLER TOLEDO
Thornton realizado sobre dos tipos de agua: en línea
1 y en línea 2 (consulte la figura 1). Ambas son
muestras de gran pureza de <0,2 μS/cm (>5 MΩ-cm),
aunque hay una clara distinción entre la 1 y la 2.
Además, en la muestra 35, se detecta un incremento
muy pequeño en la conductividad de la 1. Estas dos
muestras se miden en tiempo real, dentro del circuito
de distribución del sistema de agua en línea, sin exposición al aire y utilizando los mismos instrumentos.
Las otras dos muestras de agua (fuera de línea 1 y
fuera de línea 2) son las mismas aguas que se miden
en línea, y la medición se realiza con el mismo sensor
1,2
1,0
0,8
fuera de línea 2
fuera de línea 1
en línea 2
en línea 1
0,6
0,4
0,2
0,0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Figura 1: comparación de las mediciones de conductividad en línea y fuera de línea de dos muestras de agua
de gran pureza
conductividad del agua más limpia aumenta hasta
0,8 – 1,2 μS/cm al exponerse al aire, incluso en los
entornos más limpios.
Este aumento se debe a la reacción inmediata del CO2
ambiental con el agua, que produce ácido carbónico
(H2CO3). El H2CO3 es un ácido débil, que se descompone parcialmente en iones H+ y HCO3- , y la creación
inmediata de estos iones hace que la conductividad se
incremente hasta ~1 μS/cm. Esta reacción no se puede
controlar ni impedir, dado que se produce con una
molécula que se genera por naturaleza: el CO2. Por otra
parte, están los riesgos que suponen los vapores
orgánicos (perfume, respiración humana, jabones)
14
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
y transmisor, con la diferencia de que se miden
5 minutos después de verterlas en un contenedor
limpio. El incremento en la conductividad de ambas
muestras es totalmente comprensible, puesto que es
consecuencia del CO2 ambiental. Sin embargo, en estas
condiciones, hay una pérdida de información sobre la
calidad del agua. Aunque sigue existiendo una clara
distinción entre las conductividades de los dos conjuntos de datos en línea, los dos conjuntos de datos fuera
de línea no se pueden distinguir entre sí. Las muestras
fuera de línea son mucho más variables (no se trata de
ruido en la medición, sino de ruido producido por las
impurezas) al pasar del modo en línea a fuera de línea,
porque la cantidad de CO2 ambiental no es constante.
PAT/ISM
Asimismo, el pequeño incremento de la conductividad
del caso en línea 1 de la muestra 35, de 0,055 μS/cm
a ~0,07 μS/cm, es totalmente inapreciable en la muestra fuera de línea. En las aplicaciones en las que un
control ultrabajo de los iones resulta decisivo para el
proceso, la medición en línea es el único método que
permite detectar los cambios pequeños.
En las mediciones de TOC, se observan resultados
similares. Las muestras de agua tomadas en un contenedor, tras exponerse al entorno, siempre presentan
una medición de TOC más elevada que cuando se
miden en la tubería en línea. En este caso, no es el
CO2 lo que causa este aumento: el agua es tan pura
en estas circunstancias (generalmente <50 ppb, a
menudo <10 ppb) que el grado de limpieza del contenedor (restos de jabón, huellas dactilares, etc.), los
vapores orgánicos del aire, la respiración del usuario,
los perfumes, etc. provocan siempre un incremento
en la lectura de la muestra fuera de línea.
Por lo que respecta a las mediciones de conductividad
y de TOC en las aguas de gran pureza, los procedimientos y los instrumentos del laboratorio no suponen
un problema: lo que ha cambiado es la muestra.
ISM es una tecnología de sensores digitales avanzados
que incluye diagnósticos predictivos, la calibración de
los sensores desde fuera (o dentro) del proceso, el
arranque «enchufar y medir» y la documentación electrónica. Gracias a estas prestaciones, los usuarios
pueden comprender el proceso mejor, de forma más
fiable, segura y eficaz, con un menor coste de propiedad y una mayor trazabilidad.
Para las mediciones de conductividad y las mediciones de temperatura correspondientes, los sensores
UniCond® con tecnología ISM almacenan información
exclusiva de fábrica y del usuario para la calibración
de los sensores, además, ofrecen mediciones de
mayor exactitud gracias a un circuito electrónico calibrable en línea situado en el interior del sensor y a la
comunicación digital con el transmisor. Los sensores
de carbono orgánico total con sensores digitales de
conductividad integrados y provistos de ISM guardan
los registros anteriores de calibración e idoneidad del
sistema, al tiempo que muestran recordatorios de
tiempo para la calibración y el mantenimiento.
Mediante la tecnología ISM, los sensores de TOC
pueden mostrar las lecturas máximas y promedias del
sistema de agua a largo plazo. De este modo, se simplifica el registro de los datos obligatorios, al identificar
dos puntos de medición (máximo y promedio) que
se pueden configurar hasta para 24 horas de datos.
Además, se supervisan y se muestran las mediciones
continuas. Esta combinación de máximos y promedios
y mediciones continuas de TOC ayuda a cumplir con
la iniciativa de la PAT y facilita el control de los CPP
en tiempo real.
Ventajas de la instrumentación analítica en proceso
en línea «inteligente» para las aguas farmacopeicas
de gran pureza
Aunque muchas de las mediciones que hemos descrito
se utilizan para controlar el sistema de agua, las mediciones de la conductividad y del TOC son los pará­metros
que se supervisan con mayor detalle, pues indican si
las impurezas iónicas y orgánicas del sistema de purificación de agua están bajo control. Para beneficiarse
del control de procesos, los ingenieros de sistemas de
agua insisten en que las mediciones deben realizarse
en línea y en tiempo real. Las mediciones tomadas con
un retraso de una hora o un día tienen poca utilidad a
la hora de controlar un sistema de purificación de agua
que funcione continuamente. Dado que la conductividad es una medición que depende mucho de la
temperatura, también debe compensarse la temperatura
de estas mediciones de conductividad, según las buenas prácticas del control de procesos (y de acuerdo
con USP <1644> Teoría y práctica de las mediciones
de conductividad eléctrica de las soluciones).
Además, el rendimiento individual del sensor ISM se
supervisa en todo momento durante el funcionamiento
para prever los requisitos de mantenimiento, como los
programas de calibración, y así evitar interrupciones
costosas y no planificadas de los procesos. Los sensores de consumibles, como los electrodos de pH,
aprovechan los indicadores preventivos de ISM, que
identifican el estado de vida útil del sensor (envejecimiento) y el tiempo restante para el mantenimiento.
Los intervalos de mantenimiento y calibración para
la sustitución de consumibles pueden programarse
con antelación para ahorrar tiempo y dinero.
Intelligent Sensor Management (ISM®) es una tecnología exclusiva de METTLER TOEDO, que ayuda a aplicar
las iniciativas reglamentarias como PAT mejorando el
control de procesos en línea mediante la comunicación, los sensores digitales inteligentes y el análisis
en tiempo real.
ISM soluciona las limitaciones de los sensores
analógicos tradicionales
La tecnología Intelligent Sensor Management ayuda
a acabar con los problemas de mantenimiento
relacionados con la conformidad de los sistemas
de agua. Por ejemplo:
Industria farmacéutica
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PAT/ISM
• Fallos del sensor: las herramientas del indicador
dinámico de vida útil (DLI) y del tiempo restante
hasta el mantenimiento (TTM) ofrecen advertencias
específicas de datos que indican que un sensor está
llegando al final de su vida útil o requiere mantenimiento.
• Planificación de las fechas de calibración: los sensores ISM le informan con antelación si se acerca
el momento de efectuar una calibración, para evitar
que esta no se realice o que se realice tarde.
• Información importante sobre normativas: la documentación electrónica demuestra que se han llevado
a cabo las pruebas obligatorias con datos que avalan el cumplimiento de las normativas.
• Calibración del sistema: el verificador de aguas
farmacéuticas y el calibrador UniCond de METTLER
La pantalla iMonitor ISM de M800 muestra el estado
de los sensores
TOLEDO Thornton son las únicas herramientas que
permiten calibrar tanto el sensor digital como el circuito de medición para garantizar que el sistema de
medición cumple con las normas de la farmacopea
internacional.
«Enchufar y medir»: realice sustituciones rápidas
con sensores precalibrados para ahorrar tiempo
y dinero
Una de las características exclusivas de la tecnología
ISM es el hecho de que cada sensor puede mantener
su propio conjunto de datos de calibración. Esto permite al usuario realizar una calibración en un lugar
diferente a aquel en el que se instalará el sensor, si es
necesario. Así, los sensores se pueden precalibrar en
un entorno controlado y no es necesario hacerlo en el
proceso en sí. Los sensores precalibrados pueden sustituirse en el punto de medición en un tiempo mínimo.
16
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
Los sensores pueden calibrarse por lotes y almacenarse con sus nuevos datos de calibración hasta que
se necesiten en el entorno de proceso.
Gracias a los datos de estado del sensor en tiempo
real, el proceso gana eficiencia y pueden supervisarse
los posibles fallos en los ciclos de medición importantes. ISM también puede ayudar a identificar qué
sensores podrían causar la siguiente interrupción no
programada. La información sobre el estado del sensor, como la relativa a su envejecimiento, ayuda a
optimizar los intervalos de mantenimiento; de este
modo, el operario solo tiene que intervenir cuando
es necesario realizar alguna acción.
ISM proporciona un contador integrado para realizar
un seguimiento de los ciclos CIP y SIP
Los sensores digitales ISM disponen de un contador de
limpieza in situ (CIP) y vapor in situ (SIP) integrado,
que detecta cuándo se expone el sensor a los ciclos
térmicos. Al conectarlos a un transmisor ISM, los datos
de estado del sensor digital se cargan automáticamente en el transmisor. Cuando se supera la cantidad
máxima permitida de ciclos para ese punto de medición en concreto, se activa un estado de alarma. De
este modo, se detectan los sensores que podrían fallar
en el proceso y no se deben utilizar. Además, no
es necesario registrar el historial de CIP/SIP de cada
sensor de forma manual, ya que la cantidad de ciclos
se almacena en el propio sensor.
Los transmisores ISM multiparamétricos ofrecen
parámetros de medición simultánea
METTLER TOLEDO Thornton ofrece toda una gama de
sensores digitales, y los sensores de control de procesos se pueden combinar de muchas formas dentro de
un solo instrumento multicanal, de modo que no se
necesitan tantos tipos de transmisores, piezas de
repuesto, instalaciones de paneles de control e interfaces de usuario diferentes. Todos los sensores ISM de
METTLER TOLEDO proporcionan un mayor rendimiento
de medición, al mismo tiempo que comunican información crucial para la gestión y el control de procesos
en tiempo real.
Se ofrecen sensores ISM para los siguientes
parámetros:
• conductividad (temperatura)
• TOC
• pH
• ozono
Los transmisores y los sensores con la función ISM pro-
PAT/ISM
porcionan las herramientas necesarias para aprovechar
al máximo las ventajas de las mediciones digitales en
línea. Los puntos decisivos de todo el sistema se supervisan y se controlan en línea con los datos proporcionados localmente en el punto de uso o a distancia.
Conclusión
Por lo que respecta al coste total de propiedad, la
aplicación de sistemas de medición en línea para
aguas farmacéuticas se traduce en una asignación
de costes distinta a la del muestreo en laboratorio.
La base de costes del muestreo en laboratorio incluye
el coste de los materiales de muestreo, los contenedores limpios (coste de suministro de agua caliente
limpia) y la mano de obra (para documentar las ubicaciones del muestreo, tomar muestras y medirlas).
La reglamentación habitual del muestreo suele requerir entre 1 y 3 muestras diarias de todos los puntos
de uso. Pero, aunque haya pocas muestras y pocos
puntos de uso, es necesario realizar esta tarea de
manera uniforme en cada día de uso. Sin embargo,
una vez afrontado el coste de instalación de los
transmisores en línea, los datos se transmiten de
forma gratuita a través de un sistema de recopilación
de datos. Por lo tanto, con las mediciones en línea,
se obtiene un ahorro significativo en el tiempo y la
mano de obra que se puede emplear en tareas más
importantes.
Las mediciones en línea permiten realizar mediciones continuas en los puntos críticos seleccionados
y, especialmente, en los puntos de uso (POU). El
análisis del producto final garantiza la calidad del
El transmisor M800 controla varios sensores ISM
producto en tiempo real. Según USP <645>, «las
ubicaciones de los instrumentos de muestreo elegidas deben reflejar la calidad del agua utilizada».
En este caso, el punto de medición puede estar en el
conducto de retorno al depósito de almacenamiento
situado detrás del último POU. Si la calidad del
agua cumple los requisitos normativos en el conducto de retorno, significa que respeta las
especificaciones en los POU anteriores.
La mayor ventaja de las mediciones en línea es que
evitan la incertidumbre sobre la calidad del producto.
Con los sistemas de control de calidad fuera de línea,
estas mediciones de control final se realizan, como
mínimo, una hora o un día después de tomar las
muestras. Cuando aparece un resultado no conforme
con las especificaciones de TOC, por ejemplo, se
inician costosas investigaciones y se deben tomar
diversas decisiones respecto al agua y el producto
que estuvo en contacto con el agua desde que se
comprobó por última vez.
Una alternativa sencilla, rentable y segura consiste en
emplear instrumentos de medición continua en línea
con las capacidades de diagnóstico predictivo de
Intelligent Sensor Management. Estos sistemas proporcionan resultados de las mediciones cada segundo
para poder supervisar todo el sistema de agua y controlar los procesos en tiempo real, uno de los objetivos
de la PAT. Además, permiten supervisar el estado de
los sensores y, con ello, mejorar significativamente la
seguridad de la producción.
El transmisor M800 muestra las tendencias, los valores máximos
y el TOC medio en tiempo real
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
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Carbono orgánico total
La medición del carbono orgánico total
control clave en sistemas de aguas farmacéuticas
El control de las impurezas orgánicas en los sistemas
de aguas farmacéuticas se suele malinterpretar. Las
aguas que se producen en estos sistemas entran en
contacto con las personas (y los animales) mediante
ingestión, inyección, trasplantes, por vía trasdérmica
y mediante otros procedimientos médicos. A menudo,
se piensa que las impurezas orgánicas del agua
deben ser escasas para proteger al paciente. Pero, de
hecho, ingerimos (e inyectamos, trasplantamos, etc.)
materia orgánica continuamente a través de los alimentos, las bebidas y los medicamentos orgánicos.
La materia orgánica residual que puede haber en las
aguas farmacéuticas es minúscula en relación con la
cantidad que comemos, bebemos o tomamos en
forma de medicamentos.
Hay dos motivos principales por los que las farmacopeas requieren la medición del carbono orgánico total
y su control en los sistemas de PW y WFI. En primer
lugar, la cantidad y las tendencias del TOC son indicadores clave del control del proceso de purificación en
general. En segundo lugar, el TOC es una fuente de alimentación fundamental para las bacterias y puede
haber una relación cualitativa entre la cantidad de
TOC y de bacterias.
Los sistemas de purificación de agua comienzan con
el agua potable como materia prima (cuya cantidad
suele ser desconocida) y producen un agua farmacopeica (PW, HWP o WFI) con una serie de procesos de
purificación que se realizan continuamente (consulte
«Descripción general de las aguas farmacéuticas»).
Cada proceso de purificación está diseñado para
eliminar un tipo determinado de impurezas, como
partículas, dureza (Ca2+ y Mg2+), cloro libre, materia
orgánica, metales, gases, microbios, etc., con el fin de
generar un agua segura y apta para ser utilizada en
pruebas, procesos y productos farmacéuticos. Las
mediciones como la presión diferencial y el porcentaje
de recuperación indican la eficiencia y el rendimiento
de los sistemas de ósmosis inversa (OI). En este
entorno regulado, la medición del TOC no es solamente una medición obligatoria del agua final, sino un
indicador clave de todo el proceso de purificación del
sistema. Si el TOC es bajo y estable, es señal de que el
lecho de carbono, la ósmosis inversa, los filtros de
aguas abajo, la electrodesionización y otras medidas
18
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
Estructura orgánica
de purificación individuales están purificando el agua
correctamente. La medición del TOC no solo indica que
el valor de TOC del agua es bajo, también indica el
grado de control de procesos en el sistema de fabricación (purificación).
Otra falsa creencia sobre las mediciones del TOC es
que están relacionadas con la cantidad de carga biológica. En las convenciones científicas se suele plantear
la siguiente pregunta (que también formulaban los
usuarios finales a la USP): «Si mido el TOC en línea,
¿puedo dejar de realizar la comprobación de carga
biológica?». La respuesta es «no». Desde 2008,
la USP lo explica con gran precisión en el capítulo
<643> Carbono orgánico total:
«La medición del TOC no sustituye a las pruebas de
control microbiológico ni de endotoxinas. Aunque
pueda haber una relación cualitativa entre una fuente
de alimentación (TOC) y la actividad microbiológica,
no existe entre ellas una correlación numérica directa».
En el mejor de los casos, la medición del TOC es un
indicador del control de carga biológica y de endotoxinas, pero no sustituye a estas pruebas.
Por ejemplo, supongamos que hay unos microbios
esféricos de 0,5 µm compuestos de un ~10 % de carbono y con una densidad de 1 g/mL. Si el agua tiene
un TOC de 500 ppb y todo el TOC correspondiera a
bacterias, habría ~106 microbios/mL o, aproximadamente, 10 000 veces el límite de control de microbios
para WFI. Dicho de otro modo: con el límite de
10 ufc/100 mL de WFI, la cantidad de TOC de esa
muestra es de 0,00005 ppb. O, lo que es lo mismo,
las mediciones de TOC no se pueden usar para contar
Carbono orgánico total
bacterias, pero sí para supervisar y controlar el
proceso de purificación de agua en general.
Esta filosofía también se puede adaptar a los procesos
que emplean el agua para la limpieza. Aunque se suelen usar diversas soluciones ácidas y cáusticas para
enjuagar las tuberías y los recipientes de las aplicaciones de limpieza in situ (CIP), generalmente, el último
enjuague se realiza con PW o WFI. Los métodos que
se han utilizado tradicionalmente para validar la limpieza y el estado de tuberías y recipientes consisten en
usar muestras obtenidas con un bastoncillo para
recoger los residuos y realizar un análisis de HPLC.
Si la preparación de las muestras necesarias requiere
mucho tiempo, se pueden tardar horas o días en
obtener estos resultados. La motivación de reducir los
costes disminuyendo el tiempo de inactividad del sistema ha hecho que la industria se pregunte si es
posible determinar la limpieza del sistema de forma
más eficiente. Un método habitual es emplear mediciones de TOC y conductividad durante los enjuagues de
agua finales. Si el TOC y la conductividad del efluente
(el agua que sale del sistema) es igual o similar a la
calidad del agua que entra en el sistema, significa que
el efluente y el recipiente en su conjunto están limpios.
(Nota: este método no garantiza que no se hayan
adherido sustancias químicas a las paredes del sistema. Sin embargo, la limpieza periódica con ácidos
o cáusticos y el diseño sanitario sí garantizan la
ausencia de residuos químicos).
Cumplimiento de los requisitos normativos de USP <643> y EP con los productos de METTLER TOLEDO
Requisito de la farmacopea
Especificaciones de USP
Rendimiento del producto de
<643>/EP/JP
METTLER TOLEDO
6000TOCi
Sensor 4000TOCe
Sensor 5000TOCi
Sensor 450TOC
Límite de detección
0,050 mg/L
Calibración
Necesaria
Trazabilidad NIST
Distinción entre carbono
Necesario
Mide la conductividad inicial
inorgánico y TOC
Cumplimiento de la idoneidad
para determinar el IC
85 – 115 %
del sistema
Mediciones en línea o fuera
de línea
<0,001 mg/L
Rendimiento típico entre
el 95 y el 100 %
Cualquiera
Funcionalidad en línea
y fuera de línea
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
19
Carbono orgánico total
Mejora del rendimiento del sistema de agua:
mediciones del TOC continuas en tiempo real
Para preservar la calidad del agua en los puntos de uso, es necesario identificar
rápidamente las desviaciones del carbono orgánico total. Con los sensores de TOC en
línea de caudal continuo, no se pasan por alto ni siquiera las desviaciones más pequeñas.
La materia orgánica se introduce en los sistemas de
agua naturales a través de los lixiviados del suelo,
generalmente, a partir de la descomposición de la
vegetación, los residuos animales y la escorrentía del
suelo. Los compuestos orgánicos del agua son un problema en todos los niveles de pureza del agua, desde
el agua potable hasta las aguas puras que se utilizan
en la fabricación de productos farmacéuticos.
El agua inicial que se emplea en la producción de agua
purificada y agua para inyección es el agua potable, de
acuerdo con las principales farmacopeas. La calidad
del agua potable puede variar de una estación a otra,
en función de los cambios climáticos y las técnicas de
tratamiento municipales, por lo que varían las concentraciones de TOC. En la fabricación de productos
farmacéuticos, la materia orgánica es un contaminante
que debe controlarse, dado que es una fuente de alimentación para las bacterias del sistema de purificación
de agua y puede contaminar el producto final.
Si se produce un cambio en la carga de TOC del sistema
de agua, es posible que se deba a la fluctuación del TOC
en el agua inicial, la degradación de los componentes
del sistema de agua, una disminución de la eficiencia
del sistema de purificación de agua o la formación de
biopelícula. Este cambio puede influir en el control
microbiológico. Puesto que las variaciones que se producen en los sistemas de agua pueden aparecer de
forma repentina e inesperada, es fundamental detectar
rápidamente las desviaciones del rendimiento del sistema para poder minimizar el efecto de la carga de TOC.
Mediciones continuas
En esta explicación, una medida continua se define
como una medida que supervisa una propiedad física,
química o biológica de un proceso y a la que sigue
otra medida en cuestión de segundos. Esta tecnología
de medición continua se basa en el paso constante de
un caudal de muestra a través de un sensor y la posibilidad de medir el cambio del proceso en un período
breve. Las desviaciones se pueden identificar rápidamente con este tipo de sensor de TOC. Una rápida
identificación permite reaccionar e intervenir de inmediato para evitar que en la fabricación se utilice un
20
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
agua que no cumple con las normativas o para evitar
que dicha agua llegue al depósito de almacenamiento
de agua ultrapura (UPW). La capacidad de reaccionar
rápidamente puede proporcionar un ahorro de costes
significativo, gracias a la detección y el aislamiento
rápido de los fallos en el sistema. Los sensores de
TOC de caudal continuo ofrecen mediciones en tiempo
real que minimizan el efecto de las desviaciones de
las aguas farmacéuticas.
Desviaciones y recuperación en tiempo real
Además de la medición y el control, los sensores
de TOC se emplean para supervisar las desviaciones,
en ocasiones rápidas o intermitentes, a partir de una
medición de referencia. Estas desviaciones se deben a
la introducción o la liberación de contaminantes en el
proceso de purificación. Puede ser una interrupción
breve que dure unos segundos o minutos, provocada
por la apertura y el cierre de una válvula, por ejemplo,
seguida de un regreso al nivel de referencia. También
puede tratarse de una interrupción más larga que
cause una deriva o un cambio en el nivel de referencia
a largo plazo como, por ejemplo, un defecto en la
membrana de OI. O bien, un cambio normal dentro
del ciclo que se deba a los ciclos de saneamiento
o consumo de agua. Con estos tipos de desviaciones,
una tecnología de medición rápida, continua y en
tiempo real es una herramienta inestimable para las
mediciones del TOC.
En una serie de comprobaciones de recuperación en
tiempo real, se compararon tres sistemas de TOC
basados en la conductividad (CF-TOC, TOC A y TOC B)
sometiéndolos a pruebas con determinadas sustancias
químicas orgánicas habituales. Todas las sustancias
químicas se prepararon en concentraciones de 10 ppb
de carbono. Todos los analizadores se lavaron con
agua de gran pureza (TOC <5 ppb) durante 30 minutos. A continuación, se bombeó una solución orgánica
en cada una de las unidades durante 5 minutos y se
observaron los datos del TOC durante un máximo de
1 hora para realizar un seguimiento de la respuesta.
Se calculó que el retraso desde un colector común era
de 21±5 segundos en todos los sistemas que se comprobaron. La tecnología de TOC de caudal continuo
(CF-TOC) y otras dos tecnologías se evaluaron según
las condiciones de esta comprobación.
Se llevó a cabo una comprobación con 2-propanol
de TOC de 10 ppb (alcohol isopropilo o IPA). El sensor
de CF-TOC responde en menos de un minuto desde
el momento de la inyección de IPA con una respuesta
proporcional (figura 1). En comparación, el TOC A
responde de forma similar, pero 5 minutos después
del inicio de la desviación. En una comprobación similar (figura 2), el TOC B responde proporcionalmente
a la perturbación del TOC, pero 8 minutos después de
inyectar el IPA. De nuevo, en ambos casos (figuras 1
y 2), la desviación de 5 minutos finaliza antes de
que TOC A y TOC B la detecten. La tecnología CF-TOC
responde a la desviación unos 2 minutos tras su
aparición y detecta también cómo desaparece la desviación en tiempo real. Cuando eran más habituales
14
Entrada de IPA 10 ppb
CF-TOC
TOC A
12
TOC, ppb
10
8
6
4
2
0
0
10
20
30
40
50
Tiempo (min)
Figura 1: curvas de respuesta a IPA; comparación de CF-TOC y TOC A
las mediciones por lotes discretos en laboratorio,
se realizaba el muestreo de 1 litro de agua, que tardaba unos 5 segundos en producirse (en proporción
a una jornada de 10 horas, significa que se realizaban
muestreos menos de un 0,014 % del tiempo),
de modo que el agua no se supervisaba más del
99,98 % del tiempo. Puesto que la producción de
agua es un proceso continuo de consumo y purificación, los sistemas de agua se pueden mejorar gracias
a la detección y el análisis en tiempo real.
Cuando se produce una desviación, es crucial relacionar la precisión de un sensor de TOC con su capacidad
de responder a un estado de perturbación e identificarlo pronto. Dicho de forma más directa, si la
frecuencia del ciclo de trabajo del sistema de medición
es baja, la capacidad de detectar los sucesos será
baja. Si la frecuencia del ciclo de trabajo es alta,
la capacidad de detectarlos será alta. Un suceso
no se puede detectar si no se está supervisando.
Si la duración de una desviación se concibe como
un intervalo de integración durante el cual determi­
namos el factor de respuesta de un sensor de TOC,
un sensor con tecnología de medición continua respondería inmediatamente y sería más exacto, porque
16
Entrada de IPA 10 ppb
CF-TOC
TOC B
14
12
10
TOC, ppb
Carbono orgánico total
Cuando la interrupción es breve o intermitente, si la frecuencia de actualización es alta, se podrá detectar la
desviación; por el contrario, si la medición se realiza
con una frecuencia de muestreo más lenta, lo más
probable es que no se detecte el fallo intermitente. Si
se produce un cambio significativo en el nivel de referencia, los sistemas de medición con una frecuencia
de muestreo lenta tienen una capacidad de detección
similar a la de los sistemas de medición continua.
Tanto las tecnologías más rápidas como las más lentas advertirán el cambio. En el caso de las tecnologías
de medición que combinan un tiempo de respuesta
rápido y la medición continua, el proceso se puede
inspeccionar de manera rápida (en tiempo real) y
detallada. Esta combinación de velocidad y medición
continua permite dirigir de inmediato el agua que no
cumpla las normativas hacia un sumidero o recircularla, en lugar de usarla involuntariamente en contacto
con el producto, ya sea directa o indirectamente,
en procesos como los de limpieza o enjuague.
8
6
4
2
0
0
10
20
30
40
50
Tiempo (min)
Figura 2: curvas de respuesta a IPA; comparación de CF-TOC y TOC B
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
21
Carbono orgánico total
la respuesta se produce mientras se está produciendo
la desviación. En cambio, si la respuesta principal
de un sensor se produce después del estado de desviación porque el tiempo de respuesta es lento, el
error integrado será mayor y presentará un error de
respuesta superior. El error de recuperación en tiempo
real incorporaría tanto la velocidad de respuesta
como la respuesta del sensor o la recuperación del
porcentaje. Entonces, la definición del error en tiempo
real sería la siguiente:
% de error de recuperación
en tiempo real
Donde I(t) es la perturbación de entrada en el
momento t, R(t) es la medición del sensor como
respuesta a I(t) en el momento t y Abs es el valor
absoluto. La respuesta perfecta sería R(t) = I(t) en
todo momento, porque la respuesta sería instantánea
y equivalente a la perturbación. Entonces, el error de
recuperación total de un sensor perfecto sería la suma
de todos los errores de recuperación en tiempo real
y equivaldría a cero, es decir:
Error de recuperación total
de un sensor perfecto
Error de recuperación
en tiempo real (1) = 0
En la práctica, estas ecuaciones son errores relativos.
Si se calculara el error de recuperación total de todos
los sensores sometidos a la prueba de IPA empleando
los datos recopilados en las curvas de respuesta de
las figuras 1 y 2, el resultado sería el gráfico de la
figura 3. La figura 3 indica que cuanto mayor es el
retraso de la respuesta del sensor de TOC después de
producirse una desviación, mayor es el error acumulado. El error total de CF-TOC es menor gracias a su
exactitud y a que la respuesta se produce en menos
de 2 minutos tras el inicio de la perturbación.
La figura 4 muestra el valor final del error de recuperación total al final del experimento. Como se muestra en
los gráficos de barras, el error de recuperación total
depende del compuesto orgánico y del sensor que se
utilicen. Los gráficos de barras representan el error de
recuperación total de un sistema de medición de TOC
agrupado por compuesto orgánico. Cuanto menor es el
valor del gráfico de barras, más cerca estuvo ese sensor
de proporcionar una respuesta perfecta a la inyección
del compuesto orgánico. Los diversos errores señalan
que ninguno de los sensores respondió perfectamente
a todos los compuestos orgánicos de la comprobación.
La indicación «NR» significa que no hubo respuesta
o que se observó un cambio inferior a 1 ppb respecto
de la línea de referencia durante la medición.
Cada instrumento tiene un error de recuperación en
tiempo real que varía según el compuesto orgánico
inyectado.
En los sistemas de agua reales, tanto la velocidad de
respuesta a las desviaciones como la recuperación de
la respuesta al regresar al estado normal son importantes para la supervisión en tiempo real. Los sistemas
de medición del TOC deben responder rápidamente
a una desviación y, a continuación, recuperarse igual
de rápido cuando esta haya finalizado.
Conclusión
Los sensores de TOC de caudal continuo y liberación
en tiempo real proporcionan una respuesta rápida
a las desviaciones y permiten responder a la contaminación de agua y redirigirla en tiempo real. Así, se
reducen los tiempos de inactividad causados por las
desviaciones, se aumenta al máximo la eficiencia
y se reducen los costes derivados de la pérdida de
productos, mano de obra y equipos. En resumen,
permite controlar más detalladamente todo el proceso
de purificación de agua mediante la comprensión de
las características del sistema de UPW. Asegura que
los usuarios finales reciban un agua fiable y de buena
calidad para sus diversos usos durante la producción.
25
100
Error de recuperación total [× (1,67 × 10–3)]
Error de recuperación total (%)
90
CF-TOC
TOC A
TOC B
20 000
15 000
10 000
5000
0
0
10
20
30
Tiempo (min)
Figura 3: error total acumulado con el tiempo
22
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
40
50
CF-TOC
TOC A
TOC B
80
70
60
50
40
30
20
10
0
NR
Urea
NR
MeOH
IPA
Sacarosa
Cloroformo
Tiempo (min)
Figura 4: resumen del error de recuperación total; «NR» significa
«sin respuesta»
Carbono orgánico total
Valor de la medición del TOC
en las aplicaciones de validación de limpieza y CIP
En la fabricación de productos farmacéuticos, los
recipientes del proceso, los depósitos de fermentación,
las tuberías del proceso y los dispositivos de embalaje
de medicinas, así como los demás equipos que entran
en contacto con el producto, deben disponer de un
método de limpieza validado y definido por el usuario.
Algunos ejemplos de limpieza son el enjuague de WFI
o el vapor in situ. Para la limpieza in situ, que se
emplea a menudo en los recipientes del proceso,
se suele utilizar un enjuague ácido seguido de uno
cáustico. Si se realiza un enjuague final con WFI,
todas las sustancias químicas utilizadas para limpiar
el recipiente quedarán eliminadas y el recipiente
podrá volver a colocarse en línea para la producción.
En todos los casos en los que el enjuague con
PW o WFI forma parte del proceso de limpieza,
el recipiente o el equipo puede considerarse «limpio»
cuando el nivel de TOC y conductividad del agua que
sale hacia el sumidero es el mismo que el del agua
entrante. (Nota: este análisis no incluye la retención de
residuos o biopelícula en las paredes del recipiente).
La tendencia actual para controlar las aplicaciones
de limpieza es lavar el enjuague final de WFI o PW
durante un tiempo predeterminado, supervisando
la conductividad hasta que se alcance una calidad de
agua especificada. Una vez que la calidad del agua
ha mejorado lo suficiente, se toman muestras simples
o por lotes del producto del enjuague final para efectuar un análisis de la concentración de TOC, u otros
análisis, como la cromatografía de líquidos de alto
rendimiento (HPLC). Este procedimiento conlleva
bastante tiempo y, además de provocar una interrupción significativa en el uso del equipo, da pie a que
se contaminen las muestras. Realizar una supervisión
continua en línea del TOC y la conductividad en tiempo
real durante la fase de enjuague final del ciclo de
limpieza, en lugar de analizar muestras de lotes
o simples, representa una estrategia mejorada
para supervisar el proceso de limpieza del ciclo
de enjuague final.
La familia de sensores de conductividad y TOC de
Thornton ofrece una supervisión continua, en línea
y en tiempo real, que garantiza que el ciclo
de limpieza o CIP se determine según la calidad
del agua y no una duración o un número de ciclos
de enjuague preestable­cidos.
Cumplimiento de los requisitos de los instrumentos
de conductividad y TOC en procesos de limpieza
Los métodos de limpieza y los procesos de validación
más adecuados los definen los usuarios de la industria farmacéutica en función de su equipo concreto y
de acuerdo con sus buenas prácticas de fabricación
internas. No obstante, dado que las aguas WFI o PW
utilizadas en la limpieza CIP y las aplicaciones
de limpieza entran en contacto con los equipos
y los recipientes del proceso, dichas aguas deben
cumplir la normativa de la USP en cuanto a las
mediciones del TOC y la conductividad.
La normativa sobre el TOC exige un límite de detección
de 0,05 miligramos de carbono por litro (50 ppb),
la posibilidad de calibrar el sensor y que el sensor
supere una prueba de idoneidad del sistema (SST).
La SST pone a prueba el sensor de TOC con dos
soluciones estándar (500 ppb de sacarosa y 500 ppb
de p-benzoquinona) y requiere que la eficiencia de
la respuesta se encuentre entre el 85 % y el 115 %.
La capacidad de efectuar la calibración y la SST de
forma rápida y sencilla es una característica importante de todos los sensores de TOC que se emplean
en los procesos de limpieza y CIP, ya que permite
reducir aún más las costosas interrupciones en el uso
del equipo, así como realizar un control más exhaustivo de las prácticas de validación internas. En los
casos en los que el caudal que llega al sensor de TOC
es muy bajo o inexistente, a causa del drenaje por
gravedad de los recipientes del proceso u otras
restricciones, puede utilizarse el módulo de bomba
de Thornton con las familias de sensores 4000TOCe
y 6000TOCi de Thornton. De este modo, se facilitará
un suministro constante de la muestra de agua al
sensor para llevar a cabo una supervisión exacta.
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
23
Carbono orgánico total
El análisis del TOC en tiempo real
protege la pureza del agua
Para impedir el crecimiento bacteriano, los sistemas de agua de uso farmacéutico
requieren una supervisión y un control exactos del TOC. Un productor europeo de
sistemas de agua pura confía en la instrumentación en línea de Thornton para
proporcionar a los consumidores un agua de calidad uniforme.
USF Water Purification GmbH diseña, fabrica y mantiene sistemas de agua purificada (PW) y sistemas de
tratamiento de agua altamente purificada con ósmosis
inversa y desionización eléctrica continua. Esta
empresa presta sus servicios a diversos clientes de
la industria farmacéutica de Austria y Europa del Este.
El equipo se fundó a principios de la década de los
noventa y pasó a formar parte de US Filter, que fue
adquirida por Vivendi y, posteriormente, por Siemens
Water. USF produce sistemas de saneamiento con
agua caliente a 80 °C y un proceso completamente
automatizado. La empresa ofrece un servicio de calibración de instrumentos y programas de mantenimiento a medida para sus clientes, entre los que se
encuentran Actavis, Teva, Pfizer, Novartis, Boehringer
Ingelheim, Baxter, Fresenius, Ebewe y GL Pharma.
El proceso de control en línea proporciona análisis
en tiempo real
Los sistemas de medición de METTLER TOLEDO Thornton
forman parte de las especificaciones elaboradas por los
ingenieros de USF desde hace casi dos décadas. Las
innovadoras características, funcionalidades técnicas y
soluciones consolidadas que ofrecen los productos de
Thornton han contribuido a que USF cree y conserve una
reputación duradera como proveedor de sistemas de
agua de gran calidad para las empresas farmacéuticas
líderes del mercado europeo.
El sensor 6000TOCi de Thornton, combinado con un
transmisor multiparamétrico y multicanal, constituye
un sistema de alto rendimiento para determinar los
niveles de TOC en las aguas de uso farmacéutico y,
al mismo tiempo, cumplir con los requisitos de las
normativas farmacéuticas internacionales. El sensor
de Thornton ofrece una medición del TOC exacta y
reacciona en menos de un minuto. De acuerdo con el
director general, Walter Lintner, «los sistemas de lotes
alternativos necesitan un tiempo considerablemente
mayor para generar una respuesta, lo que puede provocar pérdidas en la producción si se produce una
24
Industria farmacéutica
Caso
práctico
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
contaminación de TOC grave».
USP y EP exigen la comprobación del TOC
En 1996, en la USP <23> Suplemento 5, las mediciones de la conductividad y del TOC se reconocieron
oficialmente como la mejor forma de controlar las
impurezas orgánicas e iónicas en el agua purificada
(PW) y el agua para inyección (WFI). La aparición
de la USP <645> Conductividad del agua y la USP
<643> Carbono orgánico total supuso la introducción
de métodos de ensayo que podían utilizarse para verificar los equipos, controlar los procesos en línea y
liberar agua para la producción, por primera vez en la
industria farmacéutica. Además, las especificaciones
de la USP fijaron las normativas para los instrumentos
de medición que se emplean para medir el TOC y la
conductividad, como los requisitos para la idoneidad
del sistema, el límite de detección, la resolución de los
instrumentos y la calibración de sensores y transmisores. Simultáneamente, se suprimían todas las pruebas
de química húmeda de la USP correspondientes al
agua por lotes, excepto las de microorganismos y
endotoxinas (solo para WFI). La prueba de TOC de la
EP, que se describe en el apartado 2.2.44, es idéntica
a la de la USP <643> en lo que respecta a límites y
métodos. Las actualizaciones posteriores conforme a
las farmacopeas de todo el mundo han continuado
haciendo hincapié en las mediciones del TOC y de la
conductividad para una supervisión normativa.
Carbono orgánico total
¿Por qué usar sensores de TOC para la iniciativa
de PAT?
Los sensores de TOC se emplean para cuantificar la
concentración de impurezas orgánicas en el agua.
Para asegurar la calidad del agua y el rendimiento del
sistema de purificación del agua, el control constante
es esencial para que las medidas se tomen cuando
sea oportuno, especialmente en el caso de desviaciones orgánicas. Este método es el que ha adoptado la
iniciativa de la tecnología analítica de procesos (PAT)
de la FDA. La iniciativa de la PAT promueve el uso de
mediciones en tiempo real con el objetivo de asegurar una calidad del producto adecuada. Esto permite la
liberación en tiempo real del producto y se traduce en
un funcionamiento más eficiente. Si se emplea un
instrumento de TOC para las mediciones de TOC
correspondientes a la USP o la EP en PW o WFI, la
tecnología elegida debe cumplir con las monografías
actuales de la USP <643> y/o el apartado 2.2.44 de
la EP (consulte «Mejora del rendimiento del sistema de
agua: mediciones del TOC continuas en tiempo real»).
El mantenimiento y la asistencia son fundamentales
El Sr. Lintner afirma que, desde el punto de vista del
precio, el rendimiento y la facilidad de uso, un sensor
de TOC Thornton y un transmisor multiparamétrico es
«el sistema más adecuado para las mediciones en
línea del TOC. Nuestros sistemas de purificación suelen presentar niveles de TOC inferiores a 5 ppb en el
agua del producto. Si el nivel de TOC es bajo, no contribuirá al crecimiento de bacterias, por lo que aportará
mayor control a nuestros clientes de la industria farmacéutica».
El sensor de TOC y los sistemas de supervisión de
Thornton son resistentes y su mantenimiento es sencillo. Lintner añade que «uno de los aspectos positivos
de los instrumentos Thornton es el software: es fácil
de usar y nos permite realizar la calibración de forma
rápida y eficiente. Usamos instrumentos de Thornton
porque el producto, el valor y la asistencia en las
aplicaciones benefician a nuestros clientes».
Sensor de TOC ISM 6000TOCi
Transmisor M800
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
25
Carga biológica
Control de carga biológica en tiempo real
para sistemas de aguas farmacéuticas
En la industria farmacéutica es esencial mantener la
calidad del agua purificada y del agua para inyección. La analítica en línea desempeña un papel muy
importante en la supervisión química en tiempo real
de la conductividad del agua y del carbono orgánico
total. Sin embargo, debido a la falta de este tipo de
instrumentos en línea para la detección en tiempo real
de la contaminación por carga biológica, en estas
mediciones tan cruciales han prevalecido los métodos
de laboratorio basados en cultivos. Estos métodos
de prueba farmacopeicos ofrecen resultados sobre la
calidad de la carga biológica del agua entre 5 y 7 días
después del muestreo. Esta situación causa una gran
frustración, dado que los sensores de TOC y conductividad en línea permiten liberar las aguas farmacéuticas
en tiempo real, pero la liberación se sigue retrasando
debido a que las desviaciones de la carga biológica
no se pueden identificar al mismo tiempo.
La industria farmacéutica también se enfrenta al reto
de realizar una comprobación en el punto de uso en
el circuito de distribución y varios puntos de uso. Un
alto porcentaje (la industria estima que el 80 %) de
los resultados «positivos» de las pruebas de carga
biológica en el punto de uso son en realidad falsos
positivos debido a un error en el muestreo o a la
contaminación de la muestra por parte del técnico o
del recipiente y del entorno de la muestra. Investigar
26
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
estos falsos positivos conlleva mucho tiempo y resulta
costoso: algunas estimaciones del sector calculan
que el coste por suceso oscila entre los 5000 y los
18 000 USD.
Debido al gran número de POU presentes en una
instalación de producción y al tiempo necesario para
el recuento en placas, solo es posible comprobar
cada punto una cantidad limitada de veces al mes.
Esto puede dificultar en gran medida la identificación
y solución de cualquier problema de carga biológica
localizado. A esto se le añade el hecho de que cuando
se recoge una muestra para su comprobación, representa únicamente un pequeño volumen del sistema de
agua o del punto de uso en ese momento específico.
Directrices de la farmacopea
La iniciativa de tecnología analítica de procesos de la
FDA, el capítulo general de la USP <1223> Validación
de métodos microbiológicos alternativos y la guía de
la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) sobre
liberación en tiempo real apoyan el desarrollo y la
utilización de la detección de carga biológica en
tiempo real y en línea.
El capítulo de información general de la USP <1231>
Agua de uso farmacéutico, ha apoyado durante
mucho tiempo la supervisión en línea y continua de
Carga biológica
las aguas farmacéuticas que permite registrar los
datos históricos del proceso para asegurar que
el sistema de agua está bajo control y continúa
produciendo agua de una calidad aceptable.
En la USP <1231>, los límites farmacopeicos de
100 ufc/mL para el agua purificada (PW) y
10 ufc/100 mL para el agua para inyección (WFI)
son los requisitos de carga biológica tradicionales
para determinar la calidad del agua. Sin embargo,
«los protocolos de muestreo de agua son limitados
en lo que respecta su capacidad para identificar cambios en el rendimiento del sistema de agua continuo,
lo que dificulta ofrecer análisis de tendencias continuos, ya que los muestreos “simples” solo pueden
proporcionar una instantánea del sistema de agua
dinámico».1
El capítulo general <1223> Validación de métodos
alternativos fomenta la selección, la evaluación y el
uso de tecnologías en línea como alternativas a los
métodos farmacopeicos. El capítulo <1223> proporciona orientación y métodos para la especificación,
calificación e implementación de métodos alternativos.
«Se podrán utilizar métodos y/o procedimientos alternativos si ofrecen ventajas en cuanto a la exactitud, la
sensibilidad, la precisión, la selectividad o la adaptabilidad a la automatización o a la reducción de datos
informatizados, o bien en otras circunstancias especiales.» USP <1223>.
La USP <1223> y el apartado 5.1.6 de la EP son documentos informativos para la validación de métodos
microbiológicos alternativos, que detallan los procedimientos de validación para diferentes tecnologías y
procedimientos. Además, la FDA y la EMA también han
publicado directrices para la utilización de métodos
microbiológicos alternativos.
Estas iniciativas y el reconocimiento por parte de la
industria farmacéutica de la necesidad de aumentar la
supervisión en tiempo real de las aguas farmacéuticas
puras dieron lugar a la creación de nuevos instrumentos. Gracias a ellos, las empresas de ciencias biológicas no dependen tanto de las mediciones de laboratorio, basadas en cultivos de microbios que requieren
mucho tiempo.
Medición en línea de la contaminación por carga
biológica
Los métodos de medición de la carga biológica en
tiempo real aceleran la detección de la carga biológica
e incluso mejoran el control de calidad microbiológica
de los sistemas de aguas farmacéuticas. La comprobación mejorada y la velocidad de respuesta permiten
que los productos farmacéuticos lleguen al mercado
más rápidamente. También mejora la comprensión
del proceso de purificación del agua. La detección
de carga biológica en tiempo real permite una comprensión completa del perfil real de la carga biológica
en el circuito de agua y proporciona la capacidad de
reaccionar de manera oportuna a un suceso fuera de
las especificaciones.
La supervisión en tiempo real del sistema de agua
aumenta la comprensión del proceso, lo que asegura
el control del sistema de agua y aumenta la seguridad del producto. La calidad de la carga biológica se
conoce antes de la liberación del agua, de modo que
el usuario puede reaccionar inmediatamente ante tendencias que están fuera de las especificaciones, de
modo que reduce el riesgo normativo y las pérdidas
económicas. Al permitir la reducción del muestreo
y de la comprobación realizada en laboratorio, la
contaminación humana de los muestreos simples es
inusual, lo que reduce las investigaciones de falsos
positivos. Las tendencias continuas de los procesos
también proporcionan la oportunidad de reducir la
frecuencia del saneamiento, lo que disminuye los
costes y minimiza el desgaste de los componentes
del sistema de agua.
1) Novel Concept for Online Water Bioburden Analysis:
Key Considerations Applications and Business Benefits
American Pharmaceuticals Review, julio de 2013.
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
27
Carga biológica
Cinco ventajas del control de procesos
de la detección de carga biológica en línea
1. Los datos en tiempo real permiten una
visibilidad completa de las desviaciones
El recuento en placas, proporciona una estimación
de la cantidad de microorganismos presentes más
de cinco días después del momento en el que
se tomó la muestra. En cambio, al combinar las
técnicas de fluorescencia inducida y dispersión
MIE, es posible realizar un recuento continuo de los
microorganismos presentes en un sistema de agua
en términos de unidades autofluorescentes (AFU).
Mediante el uso de este método, el personal puede
observar en tiempo real los cambios y las desvia­
ciones que se producen en su sistema de agua.
2. Reacción inmediata a la contaminación
Tradicionalmente, las investigaciones de la carga
biológica y la retirada del agua son reacciones
a los resultados del recuento en placas que no
permiten obtener detalles sobre desviaciones,
como la duración y la gravedad de la contaminación.
No se pueden tomar medidas durante varios días
después de que se haya producido una desviación.
Sin embargo, con datos continuos de la AFU,
la información de las tendencias puede utilizarse
de forma proactiva para reducir y minimizar el
riesgo de liberar agua contaminada. Una vez que
una planta ha establecido una línea de base o un
nivel promedio de AFU durante su funcionamiento
normal, el usuario puede analizar cómo la dinámica
del sistema de agua puede afectar a la cantidad de
microorganismos presentes en el sistema de agua.
3. Optimización de la frecuencia del saneamiento
El saneamiento de un sistema de agua puede ser
costoso, puede aumentar el desgaste de ciertos
componentes y limitar el tiempo durante el cual
se puede producir o liberar agua. Por lo general, la
frecuencia del saneamiento se basa en información
histórica relacionada con el control del sistema de
agua a través de un gran número de parámetros
que proporcionan resultados continuos en línea,
tales como los niveles de TOC y conductividad.
Con el método tradicional de recuento en placas
de las mediciones de carga biológica en labora­
torio, solo se obtiene una instantánea de la
contaminación del sistema de agua cinco días,
como mínimo, después de tomar la muestra.
Con las mediciones en tiempo real, el personal
28
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
de la planta puede utilizar datos continuos de
tendencias para analizar los cambios en la línea
de base antes y después del saneamiento. Esto
también permite optimizar la frecuencia del saneamiento. Al optimizar la frecuencia del saneamiento,
una planta puede reducir los costes del mismo
y reducir el desgaste de ciertos componentes
de su sistema de agua.
4. Determinación de la eficacia del saneamiento
La duración de los ciclos de saneamiento también
se basa en información histórica, lo que a menudo
retrasa la producción y la liberación de agua durante
más tiempo del necesario.
Utilizando datos en tiempo real y una línea de base
establecida, una instalación puede controlar los
cambios en el recuento de AFU cuando se realice
un saneamiento por calor. Con esta transparencia
en el proceso, el usuario puede observar un aumento
en los recuentos de AFU y una tendencia al alza,
lo que indica que el saneamiento está eliminando
la carga biológica acumulada en el sistema.
A medida que el saneamiento vaya avanzando,
la tendencia de AFU irá regresando a su línea
de base establecida. Este control del aumento y,
posteriormente, de la disminución de los datos
de AFU permite que el personal pueda confiar
en la eficacia de los ciclos de saneamiento.
5. Mayor productividad y una liberación más
rápida del agua
Cuando se depende de mediciones de carga
biológica realizadas en laboratorio, la calidad
del agua y el nivel de riesgo pueden ser inciertos.
Mediante el uso de mediciones en línea que
proporcionan datos en tiempo real, la línea de base
para un sistema de agua siempre está disponible
para optimizar la frecuencia de los procesos de
saneamiento y la gestión de los ciclos de enjuague
tras el saneamiento. Con la capacidad de ver la
tendencia a la baja de los datos y con el recuento
de AFU regresando a la línea de base, el personal
puede determinar en qué momento deja de existir
el riesgo. La producción se ve afectada positivamente por la capacidad de liberar el agua antes,
ya que el operario puede confiar en que el tiempo
de enjuague ha sido suficiente y que el sistema
de agua está bajo control.
Carga biológica
Control de carga biológica
en tiempo real
Caso
práctico
Para los fabricantes de productos farmacéuticos, la medición en línea proporciona un
control de procesos y una supervisión en tiempo real de la calidad del agua. Una empresa
líder en biotecnología mejoró sus procesos gracias al analizador de detección de carga
biológica en línea 7000RMS™ de Thornton.
La conductividad y el carbono orgánico total (TOC)
son dos parámetros farmacopeicos del análisis de
procesos para los que las mediciones en línea han
sido el estándar aceptado durante décadas. No
obstante, a la hora de controlar la contaminación
por carga biológica en WFI o PW, el mercado ha
confiado en métodos de laboratorio desarrollados
hace más de un siglo. La industria farmacéutica, las
farmacopeas y sus reguladores confirman, reconocen y respaldan la necesidad de poder controlar la
contaminación por carga biológica en tiempo real.
La integración de la medición de carga biológica en
línea ofrece ventajas importantes en el control de
procesos.
La FDA y la EMA están promoviendo enérgicamente
la iniciativa de tecnología analítica de procesos
(PAT) con el fin de fomentar el uso de instrumentos
en línea para el control de procesos en tiempo real.
El reciente cambio europeo en el método de producción de WFI ha destacado aún más el uso de instrumentación analítica en proceso en tiempo real.
Los sistemas de control de carga biológica en línea
con una supervisión continua están siendo utilizados
actualmente por la industria farmacéutica para llevar
el control de procesos a este parámetro farmacopeico. La utilización de la detección de carga biológica en tiempo real tiene numerosas ventajas para la
industria, incluyendo la detección de carga biológica
en tiempo real, el aumento de la productividad, la
reducción del uso de agua de enjuague y la optimización del saneamiento.
Mejora de la eficiencia del proceso con datos
continuos
Una empresa líder en biotecnología evaluó el
7000RMS como una herramienta de supervisión de
procesos en combinación con el recuento en placas
en el marco de una estrategia de control global para
facilitar una respuesta rápida al deterioro de su
sistema de agua.
El analizador 7000RMS se instaló en un circuito GMP
de WFI ambiental aguas abajo respecto del puerto
de retorno bajo control de cambio temporal. Se recogieron datos sobre el sistema de control del edificio
durante un período de evaluación de cuatro meses.
Con el 7000RMS, el cliente observó lecturas estables
de la unidad autofluorescente (AFU) durante un funcionamiento normal e incrementó los recuentos de
AFU durante los ciclos de saneamiento. En los primeros 30 días de la evaluación, la empresa estableció
límites para la línea de base, la alerta y la acción de
la AFU de su sistema.
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
29
Carga biológica
Figura 1: datos de tendencias de la AFU durante el saneamiento y el enjuague. La línea de puntos indica el tiempo de enjuague
original.
Comprensión de la frecuencia y la duración del
saneamiento
El procedimiento normalizado de trabajo (PNT)
de la empresa requería un saneamiento por calor
semanal entre las 00:30 y las 10:00 h. Antes y
durante este proceso, la empresa implementó
el 7000RMS para supervisar en tiempo real los
datos de tendencias que se utilizaron para evaluar
la efectividad y la duración del saneamiento. No
hubo cambios en los datos de la línea de base de
la AFU antes del saneamiento, lo que sugiere que
el intervalo entre los ciclos de saneamiento podría
incrementarse. Este cambio en el proceso reduciría
los costes de saneamiento y evitaría el reemplazo
prematuro de los componentes desgastados del
sistema de agua. Además, la empresa observó la
recuperación de la línea de base de la AFU después
de cada saneamiento, lo que indicaba la efectividad de este. Utilizando estos datos de tendencias,
la empresa tuvo la oportunidad de optimizar sus
ciclos de saneamiento, reduciendo así el tiempo de
inactividad y aumentando la productividad general.
Optimización del tiempo de enjuague del sistema
La capacidad de revisar datos de tendencias en
tiempo real también permitió al cliente reducir el
tiempo de enjuague después del saneamiento.
Según el PNT del cliente, se necesitaba un tiempo
de enjuague de seis horas. Con el 7000RMS y una
línea de base de AFU establecida, interpretaron los
datos de tendencias para concluir que los recuentos de AFU estaban dentro de los límites aceptables
tras solo cuatro horas de enjuague (figura 1). Esto
30
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
proporcionó la posibilidad de reducir significativamente el tiempo de enjuague y de liberar el agua dos
horas antes, lo que permitió aumentar el tiempo de
producción.
La supervisión en tiempo real mejora los procesos
Esta empresa de biotecnología descubrió varios beneficios al implementar el 7000RMS en su sistema de
agua. Optimizar la frecuencia del saneamiento y la
duración del enjuague reduciría los costes energéticos.
Los costes de la mano de obra también podrían reducirse al disminuir el número de muestreos y de comprobaciones realizadas en el laboratorio, así como los
sitios críticos de muestreo y las investigaciones.
La supervisión en tiempo real también permitiría una
respuesta de corrección más rápida a los parámetros
del proceso que alcanzaron niveles de acción o alerta,
así como a una mayor comprensión del proceso
y a una mayor seguridad del producto.
Mayor control, riesgo minimizado
Además de hacer que los procesos fuesen más eficientes, los datos de tendencias proporcionados por el
7000RMS también permitieron al cliente comprender
mejor la dinámica de su sistema de agua. Gracias a
una comprensión más completa de cómo los sucesos
normales del sistema afectan al entorno de la carga
biológica y la biopelícula, se facilita el reconocimiento
de un suceso fuera de las especificaciones. Se pueden
tomar decisiones críticas basadas en los resultados
en tiempo real, lo que reduce el riesgo de liberar agua
contaminada.
Conductividad
Cómo asegurar la ausencia de impurezas iónicas
con las mediciones de conductividad/resistividad
La medición de la conductividad eléctrica del agua, o
su resistividad, puede servir para evaluar la concentración iónica total (la presencia de impurezas) y por eso
es adecuado utilizarla en la fabricación de productos
farmacéuticos.
Los sensores de conductividad también se emplean en
las mediciones de TOC, donde se usan para cuantificar
el cambio de los compuestos orgánicos no iónicos a
tipos conductivos tras la exposición a luz ultravioleta
profunda.
El método más habitual para medir las impurezas iónicas de bajo nivel en los sistemas de agua ultrapura
es emplear instrumentos en línea. La eficacia de esta
técnica para identificar los contaminantes iónicos en
trazas se ha comprobado en la industria. En ella, la
adición de 1 ppb de NaCl aumenta la conductividad
del agua de 0,055 a 0,057 µS/cm a 25 °C. Esta diferencia es fácil de medir con los instrumentos actuales.
La medición de la conductividad eléctrica del agua se
describe en microsiemens/cm (µS/cm) y se mide con
un sensor y un medidor de conductividad. La resistividad se describe en megaohmios-cm (MΩ-cm) y es
inversa a la conductividad.
La comprobación de la conductividad es un requisito
de la USP para el agua purificada, el agua para inyección, el agua para hemodiálisis y el condensado de
vapor puro.
El 1 de julio de 2004 entró en vigor una revisión de la
Farmacopea europea (EP) relativa a los requisitos de
conductividad para las monografías de la EP sobre
WFI y agua altamente purificada. Estas aguas deben
someterse a la misma comprobación de límite de conductividad obligatoria para el agua purificada, el WFI,
el agua para hemodiálisis y el vapor puro que se establece en la USP. El requisito de superar esta comprobación se ha armonizado con el apartado <645>
Comprobación de la conductividad del agua de la USP.
Sensor de conductividad de 2 electrodos UniCond con ISM
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
31
Conductividad
Soluciones de calibración
para aguas farmacéuticas
METTLER TOLEDO Thornton ha desarrollado calibradores analíticos simples que se pueden usar con el
firmware de transmisor analógico M300 y los sensores
UniCond correspondientes para demostrar fácilmente
que los circuitos de medición de la temperatura y la
conductividad cumplen la especificación de exactitud
de los componentes electrónicos recogida en la USP
<645> Conductividad del agua, así como los requisitos de la farmacopea internacional.
Calibradores de aguas farmacéuticas
Los calibradores de conductividad se usan para ajustar el circuito electrónico de medición ubicado en un
transmisor o un sensor, a fin de cumplir con las especificaciones de exactitud de los componentes electrónicos. La calibración se usa para comprobar, ajustar o
normalizar un instrumento de medición, por lo general,
comparándolo con una norma aceptada. Es obligatorio realizar periódicamente la calibración de conductividad para cumplir con la normativa de la farmacopea
internacional.
Calibrador de conductividad
Verificadores de aguas farmacéuticas
Los verificadores de aguas farmacéuticas son herramientas diseñadas específicamente para validar la
visualización exacta de las mediciones en el transmisor y proporcionar una verificación de las comunicaciones entre el extremo del cable y el transmisor.
32
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
Verificador de aguas farmacéuticas
Los verificadores de aguas farmacéuticas confirman la
exactitud de los componentes electrónicos en determinados puntos, según las directrices de la USP <645>.
Calibradores y verificadores de Thornton:
•La sencilla unidad confirma que la medición de
los productos electrónicos cumple los requisitos
de temperatura y conductividad de la normativa
USP <645> Conductividad del agua.
•La interfaz del transmisor, con menús y fácil
de usar, guía al usuario a través del proceso
de verificación.
•Exactitud de ±0,1 µS/cm; ±2 °C.
•Con resistencias trazables NIST aceptadas
en todo el mundo.
•Cumple con USP, EP, JP, ChP, IP y otras
farmacopeas internacionales.
•
Disponible para su uso con M800 y
M300ISM de Thornton para sensores
UniCond y transmisores analógicos M300
para sensores analógicos. Aplicaciones
•Las aplicaciones farmacopeicas de agua farmacéutica deben demostrar que cumplen las
normativas de instrumentos de la USP <645>
y las normativas sobre conductividad de agua
internacionales.
•Recomendado para todas las aplicaciones
de agua farmacéutica de conductividad baja
<5 μS/cm.
Conductividad
Fabricante de sistemas de limpieza en situ
confía en METTLER TOLEDO
Caso
práctico
La tecnología de medición de la conductividad en línea tiene un papel
clave en el funcionamiento eficiente de los sistemas de limpieza in situ (CIP).
Uno de los principales fabricantes de sistemas de sistemas CIP ha elegido
los instrumentos de conductividad de Thornton por su rendimiento y fiabilidad.
Suncombe Ltd. es uno de los principales fabricantes de
sistemas portátiles de limpieza in situ (CIP) y encabeza
la ingeniería de procesos higiénicos en el Reino Unido.
Fundado en 1961, posee amplios conocimientos
sobre el diseño y la fabricación de tecnología de
limpieza y procesos higiénicos para las industrias
biofarmacéutica y alimentaria, así como otros sectores
en los que la higiene es fundamental. Los productos
de Suncombe se suministran a empresas del Reino
Unido, Europa y el resto del mundo, que exigen
sistemas CIP de alta calidad y fiabilidad.
Aplicación de CIP
El procedimiento de limpieza CIP es un proceso que
consta de varios pasos. Las soluciones de lavado
se preparan en depósitos de almacenamiento y se
utilizan en forma de «recetas» específicas para limpiar
recipientes, tuberías, etc. Finalmente, se realiza un
enjuague con agua pura al final del ciclo. El control
de las diversas etapas del proceso se realiza de forma
eficaz gracias a la medición de la conductividad en
línea. El sistema detecta la conductividad de las soluciones y proporciona resultados al sistema de control
de procesos local para administrar el programa de CIP.
Nuevo sistema de CIP portátil
Cuando Suncombe lanzó su última gama de sistemas
de CIP portátiles, necesitaba instrumentos de primer
orden. Dave Adams, director de Suncombe, afirmó que
«nuestros sistemas de CIP están diseñados para incorporar equipos de la más alta calidad y garantizar así
resultados fiables en cada uso. Elegimos a METTLER
TOLEDO Thornton como proveedor de los instrumentos
de conductividad de nuestros sistemas MobileCIP™, ya
que utilizamos a menudo sus productos con excelentes
resultados. Creemos que METTLER TOLEDO es un socio
estratégico extraordinario para nuestros sistemas, ya
que ofrece un servicio y una asistencia excelentes».
Expectativas respecto a los equipos de conductividad
Los instrumentos de conductividad de los sistemas de
CIP portátiles para clientes farmacéuticos requieren
diversas condiciones, entre las que se incluyen:
• Conexiones de sensores Tri-Clamp®
•Intervalos de conductividad de entre 0,01 uS/cm
y 500 mS/cm.
•Certificación de materiales para las piezas
húmedas, incluida la clase VI de la USP <88>
•Transmisores montados en panel que
proporcionen resultados analógicos de
temperatura y conductividad
• Sensores de diseño higiénico
La solución de METTLER TOLEDO
METTLER TOLEDO Thornton proporcionó un sistema
de conductividad que utiliza el transmisor de conductividad de dos canales M300. Esto permite conectar
dos sensores de conductividad al mismo transmisor.
M300 se presenta en dos cómodos tamaños: ¼ DIN,
específico para las aplicaciones montadas en panel,
y ½ DIN, para las aplicaciones sobre el terreno
o montadas en poste o pared.
El sistema utiliza un sensor de conductividad
de Thornton de dos electrodos para el control del
enjuague final, así como un sensor de conductividad
de Thornton de cuatro electrodos para el control
del producto de limpieza. Ambos sensores se han
diseñado según criterios higiénicos y disponen
de conexiones de proceso Tri-Clamp, además de
las certificaciones de materiales 3.1 B y clase VI para
cumplir con los requisitos de la industria farmacéutica.
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
33
Ozono
Saneamiento fiable y rentable:
las posibilidades del ozono
El saneamiento de los sistemas de aguas farmacéuticas se basaba tradicionalmente en procesos químicos
o térmicos. Sin embargo, hoy en día, se instalan cada
vez más sistemas de producción de ozono en los sistemas de agua como método alternativo. El ozono
(O3), una forma de oxígeno triatómica e inestable,
es un desinfectante 2500 veces más potente que el
cloro. Además, el ozono reacciona con los compuestos orgánicos y los descompone en CO2, con lo que
elimina su color, su olor y la fuente de alimentación
que podría potenciar el crecimiento de biopelícula.
Cuando se dosifica con una concentración adecuada
y se supervisa antes y después del sistema de destrucción de ozono, cumple con las normativas de las
farmacopeas relativas a la ausencia de sustancias
añadidas al agua.
El aumento del uso del ozono como método de saneamiento a lo largo de la última década puede atribuirse
a diversas razones, como la eficacia en el control de la
carga biológica y la biopelícula o la posibilidad de evitar nocivos subproductos halogenados, además de la
rentabilidad, ya que la preparación del ozono supone
un coste bajo y su eliminación, ningún coste (en comparación con las sustancias químicas tradicionales).
34
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
Molécula de ozono
Por otra parte, a los fabricantes de productos farmacéuticos les preocupan los crecientes costes que
conlleva sanear periódicamente un gran sistema de
aguas farmacéuticas con calor o vapor y el consiguiente impacto sobre el presupuesto de explotación.
Debido al aumento de los costes energéticos, la utilización del ozono es cada vez más popular y se prevé
que esta tendencia continúe creciendo.
Ozono
Aplicación y control del saneamiento con ozono
para aguas farmacéuticas
El ozono es un gas muy oxidante que se inyecta en
el agua o se genera electrolíticamente en el agua.
El ozono disuelto vuelve a convertirse en oxígeno en
cuestión de minutos, dependiendo de la temperatura
(gráfico siguiente) y del pH del agua, por lo que debe
generarse según las necesidades. El ozono no deja
prácticamente ningún producto de descomposición
nocivo, a diferencia del cloro y sus compuestos
relacionados, que pueden producir trihalometanos
y otros compuestos cancerígenos.
Los productos químicos de desinfección en líquido o
biocidas, tales como el hipoclorito y los compuestos
relacionados, son mezclas de líquido-líquido. Los
estudios realizados recientemente han demostrado
que la biopelícula puede ser más hidrófoba que el
PTFE e impedir que los biocidas líquidos penetren
en una biocapa. El ozono, como gas disuelto oxidante
muy potente, penetra en la biopelícula y la destruye
en mayor medida.
Descomposición del oxígeno disuelto con pH 7:
Temp. °C
Vida media
15
~30 min
20
~20 min
25
~15 min
30
~12 min
Generación de ozono
Los generadores de ozono tradicionales pasan el aire
seco o el oxígeno entre electrodos de alta tensión,
donde la descarga de corona convierte parte del oxígeno en ozono. Es el mismo fenómeno que ocurre
durante una tormenta eléctrica. A continuación, la
mezcla de gas entra en contacto con el agua, a través
de un sistema de difusión de depósito o en un conducto con un eyector venturi. El contacto interior se
realiza para aumentar al máximo la disolución del
ozono. El aire excedente se bombea hacia el exterior
del sistema.
Otro método de generación de ozono es electrolizar
el agua utilizando un catalizador especializado para
producir ozono, así como oxígeno e hidrógeno. El
hidrógeno se bombea fuera del sistema y el ozono
se genera y libera directamente en un flujo lateral del
agua de proceso.
Ozono para la desinfección en la producción
de aguas farmacéuticas
El saneamiento de los sistemas de aguas farmacéuticas suele realizarse mediante un sistema de calor/
vapor, sustancias químicas tradicionales u ozono.
Los sistemas de agua calentada deben asegurar que
la temperatura se mantenga correctamente durante
todo el circuito de agua. Para calentar grandes cantidades de agua y mantener la temperatura en todo el
sistema, es necesaria una gran carga de energía. El
calor que se pierde por las tuberías, aunque estén aisladas, supone una carga adicional para los sistemas
de aire acondicionado de la planta. Por ello, se sabe
que los sistemas de agua caliente requieren un gran
consumo energético y un elevado coste de suministro.
Los tratamientos químicos tradicionales, aunque son
eficaces desde el punto de vista microbiano, conllevan
la carga de los costes de los productos químicos y,
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
35
Ozono
además, los costes de la eliminación de dichos productos y las interrupciones y los riesgos adicionales que
supone comprobar que dichos productos se han enjuagado y han quedado eliminados del sistema de agua.
El ozono se utiliza en la industria como una alternativa
excelente para desinfectar sistemas de agua para productos farmacéuticos, de biotecnología y de higiene
personal. Cumple con todas las farmacopeas internacionales en las que se especifica que no puede haber
sustancias añadidas, ya que estas se descompondrían
en oxígeno bajo una luz ultravioleta. Es necesario
supervisar el ozono después de utilizar las lámparas
de destrucción de ozono con luz ultravioleta para
garantizar que el ozono se ha eliminado por completo
antes de distribuir el agua por los puntos de uso en las
áreas de producción o del laboratorio.
ozono (luz ultravioleta a 254 nm) para garantizar la
descomposición del ozono antes de que el agua se
distribuya por los puntos de uso de la producción. El
tercer punto de medición (sensor n.º 3) se emplea en
el saneamiento de todo el circuito de distribución. Está
ubicado al final del circuito de circulación para asegurar que se alcance y se mantenga el nivel de ozono
necesario en todo el sistema de distribución durante
el ciclo de saneamiento. Mientras se ejecuta este ciclo,
el agua no se usa para la producción. La concentración de ozono se mantiene en el depósito de almacenamiento, además, se definen el tiempo y la concentración que se emplean en el ciclo de saneamiento
para el sistema individual y los procedimientos normalizados de trabajo. La concentración puede situarse
entre un mínimo de 0,03 ppm para un funcionamiento
continuo normal y un máximo de 0,35 ppm para el
ciclo de saneamiento.
Supervisión del ozono
Sensor de
ozono
disuelto n.º 3
Puntos de uso
M800
Transmisor
multiparamétrico
y multicanal
Generador
de ozono
Sensor de
ozono
disuelto n.º 2
Mezclador
estático
Suministro de
agua tratada
Depósito de
almacenamiento
Sensor de
ozono
disuelto n.º 1
UV
Figura 1: puntos de supervisión del ozono
36
Industria farmacéutica
En los sistemas ozonizados de manera continua, suele
ser necesario realizar una medición en línea y un control del ozono. Para lograr un saneamiento fiable de
estos sistemas de agua, se debe supervisar el ozono
en tres puntos fundamentales (consulte la figura 1).
En los sistemas de agua pura que utilizan la desinfección de ozono, la instrumentación del ozono desempeña una función fundamental a la hora de controlar
adecuadamente la desinfección y el saneamiento
periódico, a fin de cumplir las normativas.
El primer punto de medición del ozono (sensor n.º 1)
está situado después del depósito de almacenamiento
para asegurar el mantenimiento de una concentración
adecuada de ozono para una desinfección eficaz.
Asimismo, proporciona una señal para controlar la
tasa de ozonización necesaria para el generador de
ozono. El segundo punto de medición (sensor n.º 2)
está situado después del sistema de destrucción de
Instrumentos para medir y controlar el ozono
Disponemos de numerosos instrumentos de ozono
disuelto con una amplia gama de funciones y precios.
Para obtener mediciones con un rendimiento excelente,
una elevada fiabilidad y un mantenimiento sencillo
y asequible, METTLER TOLEDO Thornton ofrece una
medición del ozono disuelto con la posibilidad de escoger tres plataformas de instrumentos multiparamétricos.
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
Ozono
Mediciones individuales
Para las aplicaciones básicas de agua farmacéutica,
el analizador/transmisor M300 de METTLER TOLEDO
Thornton proporciona uno o dos canales de medición
del ozono disuelto y/o la conductividad más la temperatura en cualquier combinación. Es una opción
rentable si necesita pocos puntos de medición.
Mediciones multiparamétricas
Para satisfacer los requisitos de muchos puntos de
medición, el transmisor M800 de METTLER TOLEDO
Thornton puede aceptar hasta cuatro sensores analíticos en cualquier combinación de ozono, conductividad
y TOC. Las dos últimas opciones son las que requiere
la mayoría de las farmacopeas internacionales. Para
los sistemas de aguas farmacéuticas que necesitan
tres puntos de ozono más conductividad con mediciones de la temperatura, estos transmisores de cuatro
canales y hasta ocho salidas analógicas son la plataforma ideal. En otros sistemas, los cuatro canales
analíticos de M800 también pueden proporcionar
mediciones de oxígeno disuelto, pH u ORP (Redox) en
cualquier combinación, más dos canales adicionales
para la medición de flujo.
La plataforma M800 dispone de sensores digitales con
Intelligent Sensor Management (ISM®). Los sensores
Transmisor M300
ISM abarcan todo el circuito de medición e incluyen la
conversión de las señales digitales dentro del sensor,
además de una memoria que guarda todos los datos
del sensor, la calibración y la información del diagnóstico, todo ello, dentro del sensor. ISM proporciona
herramientas de mantenimiento predictivo con funciones como el indicador dinámico de vida útil y el
tiempo restante hasta el mantenimiento, que pueden
contribuir a evitar que se dediquen tiempo y gastos
innecesarios al mantenimiento con ozono y otros sensores. Además, los sensores ISM también se pueden
calibrar de forma remota y, después, instalarse en
línea fácilmente.
Conclusión
El ozono disuelto es un agente de limpieza muy eficaz
para los sistemas de agua de productos farmacéuticos, de biotecnología y de higiene personal. Los
instrumentos de ozono son indispensables para llevar
a cabo las mediciones y el control adecuados y garantizar que las concentraciones o la ausencia de ozono
cumplen las normativas durante el ciclo de saneamiento. METTLER TOLEDO Thornton ofrece soluciones
fiables para la medición del ozono con una amplia
gama de plataformas de instrumentos especialmente
útiles que se adaptan a los requisitos de cada sistema.
Transmisor M800
Sensor de ozono disuelto pureO3
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
37
Ozono
Medición crítica de ozono
en sistemas de agua purificada
Caso
práctico
El ozono es un desinfectante muy eficaz, pero también es una sustancia muy oxidante
que puede dañar los productos farmacéuticos. En los sistemas de agua purificada, la
determinación del ozono es fundamental para poder garantizar su pureza. Christ Pharma
& Life Science, en Shanghái (China), ha escogido los sensores de ozono Thornton por
su precisión y durabilidad.
Christ Pharma & Life Science GmbH y Christ Pharma &
Life Science (Shanghái) Ltd. (anteriormente, parte del
Grupo BWT), con centros operativos en Europa y Asia,
ofrecen una amplia gama de tecnologías para producir
todas las calidades de agua necesarias en los entornos de producción e I+D de las industrias farmacéutica
y biológica. En Shanghái, Christ Pharma & Life Science
tiene una planta de fabricación donde se produce su
sistema de distribución y almacenamiento de agua
purificada LOOPO, que mantiene la calidad del agua
purificada, el agua altamente purificada y el agua para
inyección hasta el punto de uso. El sistema ha superado la prueba GMP de China y las pruebas europeas
pertinentes para la producción de medicamentos.
Importancia del rendimiento analítico
En el sistema LOOPO, el agua purificada farmacéutica
se desinfecta con ozono generado a partir de la misma
agua. De esta forma, se reduce el riesgo de contaminación externa derivado de la producción de ozono a
partir del aire ambiental. Como el ozono es una sustancia muy oxidante que podría dañar los productos
finales, el agua se irradia con luz ultravioleta antes del
primer punto de uso para garantizar la destrucción de
todo el ozono. Por lo tanto, en el sistema LOOPO, es
muy importante medir el ozono con precisión, y se
debe avisar a los operarios del sistema si aparecen
anomalías en los valores de ozono, para que puedan
aplicar medidas correctivas. Cuando los puntos de uso
se cierran para realizar una desinfección completa de
la unidad, la lámpara ultravioleta se apaga y se hace
circular agua con un alto contenido de ozono a través
de todo el sistema. El nivel de desinfección se refleja
de forma directa por medio de la medición del ozono.
El ozono se determina en tres posiciones del sistema
de distribución LOOPO: antes de la lámpara ultravioleta, después de la lámpara ultravioleta y en el retorno
del circuito después del último punto de uso.
38
Industria farmacéutica
Buenas prácticas de METTLER TOLEDO
Función importante de los instrumentos Thornton
Para la detección del ozono, Christ emplea el sensor
de ozono disuelto y el transmisor compatible de
METTLER TOLEDO Thornton. Los instrumentos de análisis de alta calidad de Thornton desempeñan un papel
clave en el sistema de agua purificada de Christ,
lo que permite a sus clientes lograr una calidad excelente en sus productos farmacéuticos. Según Gu
Lingna, director de proyectos sénior de Christ Pharma
& Life Science (Shanghai) Ltd., «el rendimiento del sistema de sensores de ozono afecta directamente a la
fiabilidad del proceso de desinfección, por lo que es
muy importante. Los instrumentos Thornton funcionan
de forma eficaz y estable».
El sensor de ozono ofrece durabilidad y
un mantenimiento reducido
El cuerpo principal del sensor es de acero inoxidable
resistente a la corrosión. Una membrana de silicona
reforzada ofrece un gran rendimiento y la durabilidad
necesaria en el entorno de la aplicación. Según explica
Gu Lingna, «en la actualidad, la membrana de ozono
Ozono
puede tener una vida útil de hasta dos años si se realiza un mantenimiento periódico». El electrolito del
sensor debe cambiarse a intervalos periódicos, pero
su mantenimiento es muy sencillo y se lleva a cabo
en pocos minutos. Después de cambiar el electrolito o
la membrana, es necesario polarizar el sensor en una
muestra ozonizada durante un período prolongado. Si
es necesario, un solo sensor puede medir el contenido
de ozono de más de una muestra. Con cada muestra,
antes de realizar la lectura real del ozono, se necesita
un tiempo de enjuague suficiente como para obtener
un valor de ozono estable.
Medición y supervisión flexibles de hasta cuatro
canales
Además del sensor de ozono, METTLER TOLEDO
Thornton ofrece una amplia gama de analizadores
compatibles. El transmisor M300 de Thornton proporciona mediciones de dos canales con la posibilidad
Transmisor M300
de supervisar una combinación de sensores de ozono
y conductividad. El modelo M800 puede aceptar hasta
cuatro canales de sensores de ozono, TOC y conductividad en cualquier combinación. Gracias a la configuración flexible y cómoda de los transmisores, así
como la interfaz clara y sencilla, Christ Pharma
& Life Science GmbH y Christ Pharma & Life Science
(Shanghai) Ltd. han empleado ambos en sus diversos
sistemas para visualizar el contenido de ozono.
Rendimiento fiable
Desde 1995, Christ emplea un generador de ozono
en más de 300 sistemas de agua purificada farmacéutica. Algunas partes de estos sistemas suelen incluir
sensores de ozono de Thornton. «La experiencia nos
ha demostrado que este sensor siempre es muy
duradero y de gran calidad», afirma Gu Lingna.
LOOPO es una marca registrada de Christ Pharma & Life Science
GmbH.
Sensor de ozono disuelto pureO3
Industria farmacéutica
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www.mt.com/pro
Para más información
Grupo METTLER TOLEDO
División de Instrumentación Analítica en Proceso
Contacto local: www.mt.com/pro-MOs
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PA1003EN Rev. A 12/18