Enterocolitis Necrotizante Dra. Claudia Cannizzaro Área Terapia Intensiva Neonatal Hospital de Pediatría “J.P.Garrahan” ccannizzaro@garrahan.gov.ar Enterocolitis Necrotizante Síndrome clínico-quirúrgico Multifactorial Característica: Necrosis de la pared intestinal Es la causa más frecuente de abdomen agudo en el RN Mortalidad y morbilidad elevada (RNMBPN) ECN- Epidemiología Cual es la magnitud del problema? •1 – 3 : 1000 RN vivos •1 – 5 % de ingresados en UCIN •10%-15% < 1500 g •Mortalidad : 10 – 40 % •Morbilidad alejada -Rees C, Eaton S, Pierro A. National prospective surveillance study of necrotizing enterocolitis in neonatal intensive care units. J Pediatr Surg. 2010 Jul;45(7):1391-7. -Neonatal reserch network 2006 (NICHD) ECN- Epidemiología y costos Afecta al 15% de los < 1500 g Nacen 700.000 al año EEUU: u$s 138.000-238.000 2.500 niños con ECN (hospitalización, secuelas, muertes, etc) -Arnold L. The Cost-effectiveness of Using Banked Donor Milk in the Neonatal Intensive Care Unit: Prevention of Necrotizing Enterocolitis. J Hum Lact May 2002 vol. 18 no. 2 172-177 ECN: Cuál es el problema? Etiología desconocida Patogénesis compleja Tratamiento heterogéneo No hay suficientes estrategias de prevención ECN- Etiología “Multifactorial” varios disparadores cascada de eventos que finalizan en necrosis intestinal ECN-Factores de riesgo 1. PREMATUREZ 2. Alimentación 3. Colonización bacteriana 4. Isquemia intestinal ECN- Factores de riesgo en el RNPT Déficit inmunológico Hipomotilidad (Berseth) Hipoclorhidria (1ª defensa) Malabsorción (Co2/ H+) Déficit enzimático /mucina I ECN-Alimentación 1. 2. 3. >90% de los RN con ECN se alimentaron Hipótesis: Osmolaridad Progresión Fórmula “Solo existen evidencias a favor de la LH vs. fórmulas lácteas 6-10:1” (Lucas y col. n:926) Factores biol. activos (Ig, hormonas, enzimas, lactoferrina, Vit E, EPO, fact. Crecimiento, células, macrófagos, LT y B) Ayuno atrofia intestinal (↓mucina IgA y penet. transmural Objetivo: Evaluar los beneficios de dar una dieta basada en LH exclusiva vs. Suplementada con leche bovina modificada en RNPT extremos 9 9 9 Estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, comparando RNPT (500-1250g) 12 UCIN (11EEUU- 1 Australia) Inicio NPT < 48 hs. Inicio de alimentación enteral < 21 d. Intervención: LH 100% LH 40% LF Resultados n: 207 Parámetros L H 100% n:67 LH 40% n:71 LF N:69 p PN 945 909 922 .56 EG 27.2 27.1 27.3 .93 Corticoides 83% 72% 77% .26 ECN 6% 8.5% 20% .02 Muerte 1.7% 3.2% 15.3% .006 ECN Q 33% 20% 64% .007 An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products. Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, Patel AL, Trawöger R, Kiechl-Kohlendorfer U, Chan GM, Blanco CL, Abrams S, Cotten CM, Laroia N, Ehrenkranz RA, Dudell G, Cristofalo EA, Meier P, Lee ML, Rechtman DJ, Lucas A. Department of Pediatrics, University of Florida, Gainesville, FL, USA. J Pediatr. 2010 Apr;156(4):562-7. Conclusión: Para los RNPT EBP la nutrición basada en LH exclusiva, se asocia a una significativa reducción de la ECN – ECNQ cuando se compara con una dieta basada en LH suplementada con leche bovina modificada OR= 0.23 (IC 95%= 0.08-0.66) ECN- Colonización bacteriana Se requiere para el normal funcionamiento y maduración intestinal La flora N estimula la producción de IgA que impide la translocacion bacteriana RN LH: 1. Anaerobios facultativos: Enterobact sp, lactobacilli sp, 2. Bact. Anaerobias: Bifidobact, Bacteroides sp, Clostridium sp RN LF: 9 Flora muy heterogénea y < 50% de bifidobacterias sp RN en UCIN: 9 Diferencia significativa en la colonización (UCI, ATB, ayuno) Klebsiella, Enterobacter, Clostridium, Staph, < bifidobacterias ECN- Colonización bacteriana “Indispensable para el desarrollo de ECN” (Kosloske y col.) BG- (fermentadoras) enterotox. Staph: toxina δ (citolítica) Anaerobios: enterotoxinas Bacterias Virus E. Coli Coxackie B Cándida Klebsiella Coronav. Enterococo Rotavirus Clostridium Echovirus Staphylo (Toxina δ) Enterobact Torovirus Hongos ECN- Isquemia intestinal 9 9 9 Isquemia intestinal Redistribución del flujo Reclutamiento y relajación de vasos > captación de O2 y reperfusión (NO) = permeabilidad de la mucosa Radicales libres (> demanda oxidativa) Enlentecimiento del flujo DAP Vasoconstrictores (inotrópicos, cocaina) Enterocolitis Necrotizante Prematurez Isquemia Alimentación Injuria de la mucosa Toxinas Trasloc/col. Bacteriana Bacterias Permeabilidad Injuria de mucosa Apoptosis Mediadores Enterocolitis Necrotizante Reperf. RLO2 ECN- Fisiopatología Lesión de la mucosa (úlcera) Fermentación intestinal Acumulo de gases (H+, Metano y CO2) Invade las capas Neumatosis Necrosis Gangrena total Perforación Peritonitis ECN- Anatomía patológica “Neumatosis intestinal” Enterocolitis Necrotizante Necrosis y “burbujas” (neumatosis en serosa) ECN- Clínica Presentación en el prematuro (90%) Aparece cuando el RN se estabilizó (inversamente proporcional a la EG) “Prolongación de la etapa de vulnerabilidad por intestino inmaduro” Mayor prevalencia de ECN: 2-4 semanas El RN se encuentra “diferente” ECN-Presentación Insidiosa RNPT convaleciente Estable Factores de riesgo (nuevos) Síntomas inespecíficos 2- 4 semanas Fulminante RNPT o RNT Enfermo Factores de riesgo+ Shock, FMO Cuadro abdominal definido 1ª semana de vida Enterocolitis Necrotizante Gastrointestinales Dist. Abdominal (70-98%) Residuo (> 70%) Sangre en MF (30-68%) Diarrea (5-30%) Masa abdominal palpable Eritema de pared(4%) Edema de pared(5%) Dolor y defensa Sistémicos Inestabilidad Tº Letargo Apnea ó Dif. Respiratoria Mal o REG Acidosis Inestabilidad de glucosa Mala perfusión/ shock Alteración de coagulación Enterocolitis Necrotizante Radiología: “Elemento clave para hacer diagnóstico” ECN-Radiología Íleo Aumento del aire intestinal ECN-Radiología Neumatosis “Patognomónico! Signo de revoque (edema) ECN-Radiología Portograma aéreo Neumoperitoneo Neumatosis Enterocolitis Necrotizante Valorar también: Laboratorio: Hemograma Plaquetopenia? Coagulación (CID) Función renal Función hepática Cultivos Enterocolitis Necrotizante Clasificación “Bell” modificada Kliegman/Walsh (1986) Estadio ECN Signos sistémicos Signos intestinal. Signos Rx Sospecha IA Inest. Tº, apnea, bradic., letargia Distensión, resíduo, SOMF (N)Íleo moderado Sospecha IB Idem +Sangrado intestinal+ Idem Definida IIA Idem +RHA - Dilatación, íleo, neumatosis Definida IIB Idem+ acidosis ó +Pared c/ edema, celulitis, masa abd. +portograma c/s ascitis plaquetopenia Avan. IIIA Idem+ hipotensión, CID, neutropenia +signos de peritonitis Idem+ ascitis definida Avan. IIIB Idem Idem Idem + neumoperitoneo ECN-Tratamiento 1. 2. Tratamiento Clínico: Reposo intestinal (SOG, aspiración contínua??) Evitar mayor daño (hipoxia/isquemia) Reposición H-E adecuada (Balance c/4-6 hs) Hto≥40%, plaquetas y coagulación TAM adecuada a EG (dopamina?) Oxigenación adecuada ↓ Gasto cardíaco Corregir acidosis Optimizar volemia ECN-Tratamiento Soporte ventilatorio (ARM) Analgesia y sedación “Evaluación del dolor” (Morfina/Fentanilo, pancuronio/vecuronio) ATB NPT (evitar catabolismo) ECN-Prevención “Probióticos” Microorganismos vivos que al administrarse en cantidades adecuadas, confieren un beneficio a la salud del huésped. ECN-Prevención Uso de probióticos “Normalización de la flora intestinal “ ¾ Millar, (Arch Dis in Child/03) ↓PH, la translocación bact. y Ag., mucina, fact. bactericidas. Compiten con los gérmenes patógenos ¾ A. Bin (Nun/05 ) n: 145 RN. DES en el grupo tratado en desarrollo y gravedad de ECN y muerte relacionada ¾ Hung Chih Lin (Ped/05) n: 367 ECPR. DES en el grupo tratado en desarrollo y gravedad de ECN y muerte relacionada Uso de probióticos en prevención de NEC (live microbial supplements) Cochrane I. 1, 11-2008: Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants AlFaleh K, Bassler Objetivos: Comparar eficacia y sobrevida en administración profiláctica de probióticos enteralales vs placebo/ en la prevención de ECN severa y/o sepsis en RNPT Primary outcomes Severe NEC (stage II or more) as per Bell's criteria (Bell 1978; Walsh 1986) Nosocomial sepsis, defined as positive blood or cerebrospinal fluid cultures Secondary outcomes All cause neonatal mortality Any NEC (according Bell's criteria) The composite of nosocomial sepsis or NEC or death Systemic infection with the supplemented organism Duration of total parenteral nutrition (days) Time to establish full enteral feeds (days) Duration of hospitalization (days) Neurodevelopmental impairment i.e. rates of cerebral palsy , cognitive delay, deafness, blindness or their composite reported at 18 months corrected age or later. 9 trials: 1425 RN Uso de probióticos en prevención de NEC (live microbial supplements) Resultados Enteral supplementation of probiotics reduced the risk of severe NEC and mortality in preterm infants. This analysis supports a change in practice in premature infants > 1000 g at birth. Data regarding outcome of ELBW infants could not be extracted from the available studies Uso de probióticos en prevención de NEC ECN-Prebióticos Curr Opin Biotechnol. 2005 Apr;16(2):212-7. Prebiotics and other microbial substrates for gut functionality. Ouwehand AC, Derrien M, de Vos W, Tiihonen K, Rautonen N. 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Sustancias alimenticias. Consisten fundamentalmente en polisacáridos no almidón y oligosacáridos (mal digeridos por las enzimas humanas) que nutren a un grupo selecto de microorganismos que pueblan el intestino Favorecen la multiplicación de las bacterias beneficiosas más que de las perjudiciales. La mayoría de los prebióticos se utilizan como ingredientes de alimentos — en galletitas, cereales, chocolate, cremas de untar, y productos lácteos, Prebióticos conocidos: Oligofructosa Inulina, Mucina Galacto-oligosacáridos Lactulosa Oligosacáridos de la leche de pecho Algunos efectos conocidos: Aumento del número de bifidobacterias en el colon Aumento de la absorción de calcio Acortamiento de la duración del tránsito gastrointestinal Actúa positivamente sobre el sistema inmunológico. Oral immunoglobulin for preventing necrotizing enterocolitis in preterm and low birth-weight neonates Foster J, Cole M. Cochrane; 11/2003 Objetivos: Evaluar si administración oral de IG al RNPTMBP reducen la incidencia de ECN sin provoc efectos adversos Selección: Todos los ECAR o casi random. < 35 EG y < 2500g Resultados: 5 estudios, 3 trials apropiados. n: 2095 RN IgG o IgG/IgA no hubo reducción significativa del riesgo en: ECN RR 0.84 (95% CI 0.57, 1.25) Sospecha de ECN RR 0.84 (95% CI 0.49, 1.46) Necesidad de cirugía RR 0.21 (95% CI 0.02, 1.75) Mortalidad por ECN RR 1.10 (95% CI 0.47, 2.59) ¿ Son útiles los ANTIBIOTICOS ORALES para prevenir la ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE en neonatos de Bajo Peso y Pretérmino ? Bury RG, Tudehope D. Enteral antibiotics for preventing necrotising enterocolitis (NEC) in low birth weight or preterm infants. Cochrane Review Issue 2, 2002. OBJETIVO: Evaluar el beneficio y posibles factores adversos de la administración enteral de ANTIBIOTICOS y la prevención de la Enterocolitis Necrotizante. INTERVENCION: Administrar antibióticos orales (intervención) vs. placebo o nada (controles). INDICADORES DE RESULTADOS: Enterocolitis necrotizante (NEC), Muerte por cualquier causa, Muerte por NEC, Resistencia bacteriana. Resultados: 5 trials (456 RN) Resultados ECN-Tratamiento Quirúrgico Perforación: “Neumoperitoneo” Gangrena: masa abdominal, ascitis, edema/eritema de pared, asa fija” ECN-Tratamiento Sospecha Definida Observación Avanzada Indicaciones relativas (sospecha de gangrena) Sin indicación Cirugía Neumoperitoneo Control clínico/Rx Negativa Paracentesis Cirugía Positiva ECN-Punción abdominal Cuadrante inferior izquierdo Paracentesis “positiva” (Kosloske y col.) Volumen> de 0.3 cc Color marrón (achocolatado) ó Gram + para bacterias Tepas J, Sharmab R, Leea C, et. al. “Timing of surgical intervention in necrotizing enterocolitis can be determined by trajectory of metabolic derangement” Journal of Pediatric Surgery Volume 45,February 2010 9 9 9 9 9 9 9 Evaluación retrospectiva 7 alteraciones metabólicas como contribuyentes de decisión clínica de indicación quirúrgica en RN con ECN Componentes de deterioro fisio- metabólico RN con ECN y Rx sin aire libre: HC+ acidosis N. cayado Trompocitopenia hipoNa+ hipoTA neutropenia Resultados: Marzo 2005- Julio 2008: n: 35 RN con NEC recibieron 53 evaluaciones quirúrgicas En 19 niños operados hubo una X de alteraciones de 3 parámetros (p: 0.04) La frecuencia de marcadores patológicos fue significativamente > en RN con mala evolución (p: 0,02) La caída de las plaquetas fue el componente de mas relevancia en la evaluación de mala evolución Los HC+ fueron los que menos DS mostraron como marcador ECN-Drenaje vs. Laparotomía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Cheu (Jou. Ped. Surg jun/88) n:92, 55% DP (67%) SV 35% Ein (Jou. Ped. Surg oct/90) n:37, 32% DP solo Takamatsu (Jou. Ped. Surg jun/92) n:4 DP Morgan (Jou.Ped.Surg fe/94) n:49, 29 DP,(17% solo DP) SV 74% Azarow (Ped.Surg fe/97) n:86, 51% DP (1/3 solo DP) SV 59% Ahmed (Jou.Ped.Surg oct/98) n:45, 23 DP (20% solo DP) SV 25% Moss (Jou.Ped.Surg ago/01) n: 231, 49% DP, SV 58% ECN-Drenaje vs. Laparotomía Blakely, et al (Ped, Abril/2006) n : 156 DP n: 80 SV al alta: 46% SV 20m s/DN: 37% Lap n:76 57% 62% Peritoneal drainage does not stabilize extremely low birth weight infants with perforated bowel: data from the NET Trial Members of the NET Trial Group, Clare M. Rees, Simon Eaton, A. Kate Khoo, Edward M. Kiely, Agostino Pierro Journal of Pediatric Surgery (45)Feb 2010 Hipótesis: El drenaje peritoneal (DP), estabiliza a los RNPT < 1000 g previo a la laparotomía(LP) Objetivo: Investigar esa hipótesis comparando el estado clínico antes y después de DP previo a LP o LP primaria, midiendo variables fisiológicas y fallo de órganos Métodos: Estudio colaborativo, prospectivo, randomizado, controlado RNPT < 1000 g de 13 países con NEC PERFORADA (RX) (2002-2006) Grupo LP: n: 34 Grupo DP: n: 35 Variables: FC, TA, Inotrópicos, tipo y detalles ventilatorios, fallo de órganos. Resultados: No hubo DES entre los grupos, (PN: 750g, EG: 26). No hubo DES en la mejoría inmediata postprocedimiento (FC, TA, req. Inotrópicos, parámetros respiratorios) No hubo DES en el score de fallo múltiple de órganos pre y postprocedimiento. El 74% (26) de los pacientes del grupo DP requirieron LP posterior (X de 2.5 días) Los RN del grupo DP tuvieron peor estado CV p: 0.05 Conclusión: El DP no mejora el estado clínico inmediato de los RNMBP con perforación intestinal. El uso del DP como estabilizador o temporizador no pudo ser establecido en este estudio ECN-Coincidencias en Trat. Quirúrgico Aproximadamente 10% requieren un procedimiento quirúrgico Descomprimir Desfuncionalizar Remover tejido necrótico Eliminar pus, MF, detritus “Preservar la mayor cantidad de intestino posible” Enterocolitis Necrotizante Estrategias prevención: Utilización de corticoides prenatales Administrar LH (trofica, progresión) Utilización de probióticos Utilización de prebióticos Utilización racional de ATB Trabajar en equipo Evaluación conjunta y continua Realizar más estudios multicentricos, randomizados Prevenir la prematurez!!! Muchas gracias!!
