CẬP NHẬT THÔNG TIN VỀ COLISTIN: ÁP DỤNG LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN GRAM (-) ĐA KHÁNG Nội dung 01 Chế độ liều hiện tại của Colistin 02 Liệu có cần liều nạp khi sử dụng Colistin? 03 Độc tính trên thận của Colistin 04 Vị trí Colistin trong phác đồ: Nên đơn trị hay phối hợp? 1. Các chế độ liều hiện tại của Colistin 2001 003 2003 2007 Tổng quan về Colistin - Colistin (Polymyxin E) thuộc nhóm Polypeptide, được phân lập từ Bacillus polymyxa var. colistinus vào năm 1949 ở Nhật. - Bắt đầu được sử dụng trên lâm sàng vào năm 1959 với dạng tiền dược tiêm tĩnh mạch là Colistin metansulfonat (colistimethat 2001 2003natri [CMS]) 003 2007 được biến đổi trong máu và nước tiểu thành Colistin. CMS ít độc hơn Colistin. Colistin - Cơ chế diệt khuẩn Colistin liên kết với Lipopolysaccarid và Phospholipid A ở ngoài màng tế bào vi khuần Gram (-). → Cạnh tranh thay thế Ion Ca2+ và Mg2+ của các nhóm Phosphate ở lipid màng. → Gây vỡ màng tế bào và rò rỉ các thành phần nội bào. 2001 → Vi khuẩn bị tiêu diệt. 003 2003 2007 Bialvaei AZ, Samadi Kafil H. Colistin, mechanisms and prevalence of resistance. Curr Med Res Opin. 2015 Apr;31(4):707-21. doi: 10.1185/03007995.2015.1018989. Phổ tác động của Colistin 2001 003 2003 2007 Các chế độ liều hiện có của Colistin Chuyển đổi đơn vị liều giữa các dạng Colistin: - Colistin base (CBA) - Colistin methanesulfonate (CMS) - Hệ số chuyển đổi: 1mg CBA = 2,4mg CMS = 30.000 IU CMS. 2003 2007 Các chế độ liều hiện có của Colistin 2001 003 2003 2007 Các chế độ liều hiện có của Colistin 2001 003 2003 2007 Nation RL, Garonzik SM, Thamlikitkul V, GiamarellosBourboulis EJ, Forrest A, Paterson DL, Li J, Silveira FP. Dosing guidance for intravenous colistin in critically-ill patients. Clin Infect Dis. 2017 Mar 1;64(5):565-571. doi: 10.1093/cid/ciw839. Epub 2016 Dec 23. Các chế độ liều hiện có của Colistin Đồng thuận về sử dụng Colistin 2019 2001 003 2003 2007 Các chế độ liều hiện có của Colistin Đồng thuận về sử dụng Colistin 2019 2001 003 2003 2007 Các chế độ liều hiện có của Colistin 2001 003 2003 2007 doi: 10.1002/phar.2209. Hiệu quả của các chế độ liều Colistin MIC (mg/L) Vi khuẩn Nhạy cảm Trung gian Kháng Acinetobacter sp ≤2 _ ≥4 Pseudomonas aeruginosa ≤2 _ ≥4 CLSI ≥4 EUCAST ≤2 _ ≥4 Pseudomonas aeruginosa ≤2 _ ≥4 Enterobacteriaceae ≤2 _ ≥4 2001 003 Acinetobacter sp 2003 2007 Hiệu quả của các chế độ liều A: Liều theo chỉ định của bác sĩ. B: Liều theo EMA. C: Liều theo FDA (hiệu chỉnh theo ABW hoặc IBW). D: Liều theo FDA (tính theo cân nặng 80 kg). Kết luận: - Trong 4 chế độ liều, không có chế độ nào đạt hiểu quả điều trị với chủng VK có MIC ≥ 4. 2001 2003 - Với CrCl ≥ 80 mL/min, chỉ có 65 – 75% số 003 2007 bệnh nhân đạt hiệu quả điều trị với chủng MIC ≥ 1. - Khó đạt hiệu quả với chủng có MIC ≥ 2. Giamarellos-Bourboulis EJ, Paterson DL, Turnidge JD, Forrest A, Silveira FP. Updated US and European Dose Recommendations for Intravenous Colistin: How Do They Perform? Clin Infect Dis. 2016 Mar 1;62(5):552-558. doi: 10.1093/cid/civ964. Epub 2015 Nov 25. Hiệu quả của các chế độ liều Kết luận: - Nếu Css,avg mục tiêu là 2 mg/L, có 80 – 90% BN với CrCl < 80 ml/ phút mục tiêu điều trị. - Với Css,avg mục tiêu ≥ 4 mg/L, rất khó đạt được mục tiêu điều trị ở tất cả mức CrCl. → Phối hợp kháng2001 sinh nên được 2003 đặc 003 có CrCl ≥ 80 2007 biệt xem xét ở các BN ml/phút và nhiễm chủng có MIC ≥ 1. Nation RL, Garonzik SM, Thamlikitkul V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Forrest A, Paterson DL, Li J, Silveira FP. Dosing guidance for intravenous colistin in critically-ill patients. Clin Infect Dis. 2017 Mar 1;64(5):565-571. doi: 10.1093/cid/ciw839. 2. Colistin: Liệu có cần liều nạp? Thay đổi PK của kháng sinh ở BN nặng Tăng thanh thải thận ở bệnh nhân nặng In patients on antimicrobials, ARC may potentially lead to treatment failure, selection of resistant microorganisms, or increased mortality. To detect ARC, it is important to accurately assess kidney 2001 function. 003 2003 2007 Grootaert, V., Willems, L., Debaveye, Y., Meyfroidt, G., & Spriet, I. (2012). Augmented Renal Clearance in the Critically Ill: How to Assess Kidney Function. Annals of Pharmacotherapy, 46(7-8), 952– 959. doi:10.1345/aph.1q708 Udy, A. A., Roberts, J. A., & Lipman, J. (2011). Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nature Reviews Nephrology, 7(9), 539–543. doi:10.1038/nrneph.2011.92 Thay đổi PK của kháng sinh ở BN nặng 2001 003 2003 2007 Jamal, J.-A., Economou, C. J. P., Lipman, J., & Roberts, J. A. (2012). Improving antibiotic dosing in special situations in the ICU. Current Opinion in Critical Care, 18(5), 460– Lợi ích của liều nạp 2001 003 2003 2007 Tsai D et al. Curr. Opin. Crit. Care 2015; 21: 412-420 Lợi ích của liều nạp Evidence summary: After initiation of CMS therapy in critically ill patients, plasma concentrations of formed colistin were reported to increase slowly over many hours or even days,33, 59–61 although more rapid increases were also reported.62 Such variation in the rate of concentration attainment of colistin is probably related to brand-to-brand or batch-to-batch differences in the complex chemical composition (degree of methanesulfonation) of the CMS administered to patients.63 The case for a loading dose would be more compelling for a brand or batch that undergoes slow 2001 2003 conversion. Unfortunately, there2007 is no 003 way of knowing (a priori) the rate of in vivo conversion for a particular batch. The impact of a loading dose on the risk of developing AKI is unclear.52, 54, 64 Considering the need for timely antibiotic administration, the therapeutic benefits of a loading dose may justify the potential risk of AKI associated with loading dose.65–67 Đồng thuận sử dụng Colistin 2019 Lợi ích của liều nạp 2001 003 2003 2007 doi: 10.1128/AAC.01361-08. Lợi ích của liều nạp 2001 003 2003 2007 Karaiskos I et al. Antimicrob. Agents. Chemother. 2015; 59: 7240-7248. Lợi ích của liều nạp 2001 cứu, bao gồm 2003 Phương pháp: 8 nghiên 1115 BN được lấy từ các nguồn Medline, Scopus, CENTRAL, 003 2007 Clinicaltrials.gov và GoogleScholar tính từ lúc bắt đầu cho đến 18/11/2019. Các nghiên cứu đủ điều kiện được chọn có báo cáo kết quả lâm sàng về việc áp dụng và không áp dụng liều nạp trong nhóm BN sử dụng chế độ Colistin liều cao. Kết quả: Sử dụng liều tải Colistin cho cải thiện có ý nghĩa về mặt vi sinh (RR = 1.23, 95% CI = 1.10–1.39). Không có sự tương quan rõ rệt về thành công lâm sàng (RR = 1.04, 95% CI = 0.87–1.24), tử suất (RR = 1.03, 95% CI = 0.82–1.29) và độc tính trên thận (RR = 1.31, 95% CI = 0.90–1.91). Lợi ích của liều nạp 2001 003 2003 2007 3. Độc tính trên thận Độc tính trên thận của Colistin - Tiền dược CMS được thủy phân ở máu và nhu mô thận tạo thanh Colistin. - CMS thải trừ chủ yếu qua thận, Colistin thải trừ chủ yếu qua con đường ngoai thận. - BN có ARC → tăng thải CMS qua thận → tại nhu mô thận, CMS → Colistin → Độc tính. - BN tổn thương thận giảm đào thải CMS → [CMS]/máu tăng → [Colistin]/máu tăng → Colistin được tái hấp thu ở ống thận và thải theo con đường 2001 2003 ngoai thận → Độc tính. 003 2007 → Độc tính có thể xuất hiện ở người có chức năng thận tốt và cả ở người bị tổn thương thận. Azad MAK, Nation RL, Velkov T, Li J. Mechanisms of Polymyxin-Induced Nephrotoxicity. Adv Exp Med Biol. 2019;1145:305-319. doi: 10.1007/978-3-03016373-0_18. Cơ chế gây độc của Colistin 2001 003 2003 2007 Dai, C., Li, J., Tang, S., Li, J., & Xiao, X. (2014). Colistin-Induced Nephrotoxicity in Mice Involves the Mitochondrial, Death Receptor, and Endoplasmic Reticulum Pathways. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 58(7), 4075–4085. doi:10.1128/aac.00070-14 Độc tính trên thận của Colistin Tiêu chuẩn RIFLE phân loại mức độ tổn thương thận Tổn thương thận do Colistin thường xuất hiện sau ít nhất 48h dùng thuốc. 2001CLS: ↑SCr 2003 hoặc ↓ ClCr 50% sao với 003 2007 giá trị nền trước khi điều trị - Kết quả xét nghiệm cần lập lại tối thiểu 2 lần liên tiếp. Độc tính trên thận của Colistin Kết quả: 2001 số 00366 2003 chỉ 2007định - Trong tổng BN được CMS, 45% BN gặp phải độc tính trên thận theo tiêu chuẩn RIFLE (95% CI, 34%–58%) và 21% số BN phải ngừng điều trị (95% confidence interval [CI], 13%–33%). - BN được chỉ định CMS > 14 ngày có tỉ lệ độc tính trên thận tăng gấp 3,7 lần (95% CI, 1.3– 10.3 times). Độc tính trên thận của Colistin 2001 003 2003 2007 doi: 10.1086/599225. Độc tính trên thận của Colistin Tương quan giữa tổng liều CMS được sử dụng và độc tính thận 2001 003 2003 2007 doi: 10.1086/599225. Độc tính trên thận của Colistin 2001 003 2003 2007 Kết quả: Trong 48 BN nhập ICU và được chỉ định CMS, có 54,2% số BN gặp độc tính thận theo tiêu chuẩn RIFLE. YTNC độc tính trên thận của Colistin 2001 003 2003 2007 YTNC độc tính trên thận của Colistin Yếu tố nguy cơ của độc tính thận do Colistin Về điều trị 1. Thời gian điều trị (~ 7 ngày) 2. Liều dùng hằng ngày 3. Liều tích lũy 4. Phối hợp với các thuốc gây độc trên thận Về bệnh nhân 1. Tuổi 2001 2003 003 2007 2. Giới tính 3. Bệnh nền: THA, ĐTĐ, Béo phì, Suy thận mạn. 4. Hạ albumin máu ( <2.5 g/dL) 5. Tăng bilirubin máu (>85,5mcmol/L) Ordooei Javan, A., Shokouhi, S., & Sahraei, Z. (2015). A review on colistin nephrotoxicity. European Journal of Clinical Pharmacology, 71(7), 801–810. doi:10.1007/s00228-015-1865-4 Chiến lược giảm tổn thương thận ở BN điều trị với Colistin Đồng thuận sử dụng Colistin 2019 2001 003 2003 2007 4. Vị trí Colistin trong phác đồ: Đơn trị hay phối hợp? Lợi ích của phối hợp Colistin Kết quả: - Tính hiệu quả: Phối hợp Colistin cho kết quả sạch khuẩn cao hơn so với đơn trị liệu Colistin (OR = 0.49, 95% CI=0.32-0.74, P =0.0009). Các phối hợp của Colistin với Rifampicin (OR=0.54, 95% CI=0.320.89, P =0.02); Carbapenem và/hoặc Sulbactam (OR=0.41, 95% CI=0.24-0.70, P =0.001); AmpicillinSulbactam (OR=0.06, 95% CI=0.01-0.50, P =0.001) cho kết quả sạch khuẩn về mặt vi sinh tốt hơn dùng Colistin đơn trị. - Tính an toàn: Dữ liệu từ 4 NC gồm 443 BN gặp phải độc tính thận cho thấy độc tính thận thường xảy ra với nhóm đơn trị Colistin hơn so với nhóm Colistin phối hợp (y (OR = 1.66, 95%CI=0.99-2.78, P=0.05). Lợi ích của phối hợp Colistin Choi, M.-J., Park, Y. K., Peck, K. R., & Ko, K. S. (2014). Mutant prevention concentrations of colistin used in combination with other antimicrobial agents against Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa clinical isolates. International Journal of Antimicrobial Agents, 44(5), 475–476. doi:10.1016/j.ijantimicag.2014.07.015 Một số lựa chọn phối hợp Colistin Lợi ích của phối hợp Colistin Đồng thuận về sử dụng Colistin 2019 THANK YOU