bao che CHUAN

GIỚI THIỆU HỌC PHẦN BÀO CHẾ Đối tượng: Cao đẳng Dược chính quy Số tín chỉ: Số tiết: + Lý thuyết: + Thực hành: + Tự học: Thời điểm thực hiện: Điều kiện tiên quyết: 4(2/2) 90 tiết 30 tiết 60 tiết 90 giờ Học kỳ 4 Hóa dược, dược liệu. MỤC TIÊU HỌC PHẦN 1. Trình bày được ưu nhược điểm và thành phần của các dạng thuốc thông thường. 2. Trình bày được phương pháp bào chế và tiêu chuẩn chất lượng của các dạng thuốc. 3. Hướng dẫn đúng cách bảo quản và cách dùng các dạng thuốc. 4. Bào chế được một số dạng thuốc thông thường ở quy mô phòng thí nghiệm. 5. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG HỌC PHẦN Tên bài STT Trang 1 Đại cương về bào chế 3 2 Các dạng thuốc chiết xuất Dung dịch thuốc 10 3 4 28 66 5 Thuốc tiêm – thuốc tiêm truyền Thuốc nhỏ mắt 106 6 Nhũ tương thuốc 122 7 8 Hỗn dịch thuốc Thuốc phun mù 143 152 9 170 10 Thuốc mỡ Thuốc đặt 11 Thuốc bột - Thuốc cốm 224 12 Thuốc viên nén Thuốc viên nang 236 13 205 254 1 PHẦN THỰC HÀNH 14 Pha cồn 263 15 Điều chế dung dịch Lugol 1% 265 16 Điều chế nước súc miệng 267 17 Điều chế thuốc tiêm Cafein 7% 269 18 Điều chế thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol 0,4% 271 19 Điều chế nhũ tương Synthomycin 273 20 Điều chế hỗn dịch Terpin hydrat 275 21 Điều chế nhũ tương dầu Parafin 277 22 Điều chế thuốc mỡ Methyl salycylat và bột nhão Darier 278 23 Điều chế thuốc đạn Paraetamol 280 24 Điều chế thuốc trứng Cloramphenicol 282 25 Điều chế thuốc bột hạ sốt, giảm đau 284 26 Điều chế thuốc cốm Calci 286 27 Điều chế thuốc viên nén Vitamin B1 288 28 Điều chế thuốc viên nang Paracetamol 500mg 290 Tổng 291 ĐÁNH GIÁ - Hình thức thi: Vấn đáp - Thang điểm: 10 - Cách tính điểm: + Điểm kiểm tra thường xuyên: 02 bài kiểm tra lý thuyết + Điểm định kỳ: 01 bài kiểm tra thực hành + Điểm thi kết thúc học phần: 01 bài thi vấn đáp + Công thức tính: Điểm kết thúc học phần = (Điểm TX x 10%) + ( Điểm ĐK x 20%) + ( Điểm thi HP x 70%) 2 CHƯƠNG 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ MỤC TIÊU 1. Trình bày được về sự ra đời và phát triển của Ngành Bào chế học. 2. Trình bày được khái niệm hay dùng trong bào chế: dạng thuốc, chế phẩm, biệt dược. NỘI DUNG 1. Khái niệm về bào chế Từ thời xa xưa, con người đã biết dùng cây cỏ và khoáng vật xung quanh mình để chữa bệnh. Từ chỗ ban đầu dùng các nguyên liệu làm thuốc ở dạng tự nhiên, dần dần người ta đã biết chế biến, bào chế chúng thành các dạng thuốc đơn giản để tiện dùng và dự trữ để dùng hàng ngày. Cùng với sự phát triển của ngành khoa học khác, việc bào chế thuốc ngày càng được nghiên cứu hoàn thiện và phát triển thành môn học chính của Ngành Dược. Bào chế là môn học nghiên cứu cơ sở lý luận và kỹ thuật thực hành về pha chế, sản xuất các dạng thuốc; tiêu chuẩn chất lượng, cách đóng gói và bảo quản các dạng thuốc đó nhằm phát huy cao nhất hiệu lực điều trị của thuốc, đảm bảo an toàn, thuận tiện cho người dùng và đáp ứng được hiệu quả kinh tế. Trên thực tế, dược chất ít khi được dùng trực tiếp cho người bệnh, bào chế là quá trình chuyển dược chất thành dạng thuốc để người bệnh dễ dàng tiếp nhận thuốc. Mục tiêu của người học sau khi học môn học bào chế là: - Trình bày được thành phần chính của dạng thuốc. - Nêu được nguyên tắc bào chế và cấu tạo của dạng thuốc. - Pha chế được các dạng thuốc thông thường. - Nêu được tiêu chuẩn chất lượng của dạng thuốc và cách đánh giá. - Đánh giá được sự ổn định của dạng thuốc. - Giải thích được cách đóng gói và bảo quản các dạng thuốc. - Hướng dẫn đúng cách dùng. - Giúp thầy thuốc và bệnh nhân lựa chọn được dạng thuốc tốt. Trước đây, nhiệm vụ của người dược sỹ chủ yếu là pha chế theo đơn thầy thuốc và cấp phát cho người bệnh, do đó họ thường đi sâu vào luyện các thủ thuật pha chế và kỹ năng thao tác chuyên môn. Hiện nay trong công nghiệp bào chế, việc sản xuất đã được tự động hoá ở mức độ cao, vai trò của người dược sĩ trong sản xuất chủ yếu là: - Thiết kế dạng thuốc cho phù hợp với đối tượng điều trị. - Xây dựng công thức bào chế thích hợp nhất cho dạng thuốc. - Triển khai và kiểm soát quá trình sản xuất theo quan điểm sản xuất tốt để đảm bảo chất lượng của dạng thuốc, trong đó đặc biệt lưu ý đến chất lượng sinh dược học. 3 2. Vài nét về lịch sử phát triển Thuốc luôn là một nhu cầu không thể thiếu được trong đời sống con người. Cũng như mọi ngành khác, thuốc đòi hỏi một nền sản xuất ngày càng cao và phát triển theo sự phát triển và tiến bộ của loài người. Thời tiền sử, loài người đã biết dùng thuốc từ thiên nhiên như cây, cỏ, lá, thân, rễ, vỏ cây để chữa bệnh, chống lại bệnh tật và sinh tồn. Khi đó, người ta dùng những nguyên liệu còn tươi, hoặc có thể phơi khô để dành. Dần dần, người ta biết dùng nước thấm ướt, rồi biết đun với nước (sắc) lấy nước sắc để dùng - đó là dạng bào chế thô sơ đầu tiên của dược phẩm. Khi loài người biết lên men một số thực vật chứa bột, đường, rồi biết cất ra rượu (khoảng 1000 năm trước công nguyên), thì cũng từ đó một dạng thuốc thứ hai xuất hiện. Đó là rượu thuốc,… Ngành bào chế thuốc – công nghệ bào chế dược phẩm đã xuất hiện như vậy, từ những dạng thô sơ đơn giản ban đầu như nước sắc, rượu thuốc, cao thuốc… Trải qua mấy ngàn năm lịch sử phát triển, tiến bộ của loài người, cùng với những cuộc Cách mạng khoa học kỹ thuật cũng như nhu cầu ngày càng gia tăng của con người về phòng và chữa bệnh, kỹ thuật sản xuất thuốc cũng ngày càng phát triển với những dạng thuốc tinh tế hơn, phức tạp hơn. Cụ thể là các dạng thuốc viên, viên nén, viên bao, viên nang, thuốc tác dụng kéo dài, thuốc tiêm, dịch truyền,… Trong những năm gần đây bào chế hiện đại đang có xu hướng đi vào thế giới siêu nhỏ, chế ra các nanocapsule, nanosphere, liposome, niosome...có kích thước cỡ nanomet.....trong những cố gắng nhằm đưa thuốc tới đích. Đó là lịch sử ra đời, tồn tại và phát triển của công nghệ bào chế các dạng thuốc nói riêng và của nền sản xuất thuốc nói chung. Hình 1.1. Vị trí, vai trò của công nghệ bào chế dược phẩm đối với sức khỏe con người 4 3. Một số khái niệm hay dùng trong bào chế 3.1. Dạng thuốc (dạng bào chế) Dạng thuốc là sản phẩm cuối cùng của quy trình bào chế, trong đó dược chất được pha chế và trình bày dưới dạng thích hợp để bảo đảm an toàn hiệu quả, thuận tiện cho người dùng, dễ bảo quản và giá thành hợp lý. Thí dụ: cloramphenicol là dược chất có vị đắng khó uống. Người ta bào chế thành dạng viên nén, nang cứng hoặc hỗn dịch để hạn chế vị đắng, làm cho người bệnh dễ tiếp cận thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị bệnh. Trên thực tế, dược chất ít khi được dùng một mình mà thường cho thêm chất phụ để tiện bào chế thành dạng thuốc. Do đó, thành phần của dạng thuốc ngoài dược chất thì còn có: tá dược, vật liệu bao bì (với sự tác động trực tiếp của kỹ thuật bào chế) theo sơ đồ dưới đây: Kỹ thuật Sử dụng Bào chế Dược chất - Tá dược - Bao bì (người bệnh) Dạng thuốc Đáp ứng lâm sàng Để đảm bảo phát huy tối đa tác dụng điều trị của dược chất khi dùng, khi thiết kế dạng thuốc, ngoài các thành phần nêu trên, cần phải xem xét các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng và hấp thu của dược chất trong cơ thể người bệnh như đường dùng, lứa tuổi, tình trạng bệnh... - Dược chất: Là thành phần chính của dạng thuốc, tạo ra các tác dụng dược lý riêng để điều trị, phòng hay chẩn đoán bệnh. Thí dụ: VitaminC là dược chất kém ổn định về mặt hoá học. Khi bào chế thuốc phải lựa chọn tá dược, kỹ thuật bào chế và bao bì thích hợp để kéo dài tuổi thọ của dược chất trong quá trình bào chế và bảo quản dạng thuốc. - Tá dược: Bào chế là quá trình chuyển dược chất thành dạng thuốc, do đó lựa chọn tá dược là việc làm đầu tiên và cần thiết để xây dựng một công thức bào chế. - Bao bì: Dùng để đựng, trình bày và bảo quản dạng thuốc. Bao bì gói cũng là thành phần của dạng thuốc vì nó tiếp xúc trực tiếp với dược chất, tá dược và ảnh hưởng đến chất lượng dạng thuốc. Đặc biệt là quá trình bảo quản, dưới tác động của các điều kiện ngoại cảnh như nhiệt độ, ánh sáng, bức xạ, có thể dẫn đến những tương tác giữa thuốc với vỏ đựng làm biến chất dược chất, làm giảm tuổi thọ của thuốc. Thí dụ: Vỏ đựng thuỷ tinh kiềm có thể làm kết tủa dược chất là muối alcaloid trong thuốc tiêm. Một số tạp chất trong lọ nhựa đựng dung dịch thuốc nhỏ mắt có thể làm tăng quá trình phân huỷ dược chất trong dung dịch. Theo quan điểm của bào chế học hiện đại, thiết kế dạng thuốc là khâu quan trọng quyết định chất lượng dạng thuốc. Khi thiết kế dạng thuốc, phải xem xét mối tương quan 5 giữa các thành phần trong dạng thuốc dưới sự tác động trực tiếp của kỹ thuật bào chế nhằm tìm ra phương án tối ưu nhất cho từng sản phẩm. Trong bào chế hiện đại, kỹ thuật bào chế luôn luôn được đổi mới và hoàn thiện nhằm phát huy tối đa tác dụng của dược chất trong cơ thể và tạo ra những dạng thuốc mới có hiệu quả điều trị cao. Dạng thuốc có thể được phân loại theo nhiều cách. - Theo thể chất: + Các dạng thuốc lỏng: dung dịch thuốc, siro thuốc, potio, cao lỏng, hỗn dịch thuốc... + Các dạng thuốc mềm: cao mềm, thuốc mỡ... + Các dạng thuốc rắn: bột thuốc, viên nén, nang cứng, thuốc cốm... - Theo đường dùng: là cách phân loại hay gặp trong SDH bào chế, gắn dạng thuốc với đường dùng thuốc. + Dạng thuốc dùng theo đường tiêu hoá: bao gồm các loại thuốc để uống, để ngậm hay nhai (trong đó dược chất được hấp thu hoặc gây tác dụng tại chỗ chủ yếu ở ruột non), thuốc đặt hoặc thuốc thụt (gây tác dụng tại chỗ hoặc hấp thu chủ yếu ở đại tràng). Thuốc dùng qua đường tiêu hoá thường có vấn đề về hấp thu do bị tác động của nhiều yếu tố như pH dịch tiêu hoá, men, thức ăn, chuyển hóa qua gan lần đầu, thời gian vận chuyển của thuốc... + Dạng thuốc dùng theo đường hô hấp: bao gồm các dạng thuốc dùng để xông, hít, phun mù, nhỏ mũi...Các dạng thuốc này có thể gây tác dụng tại chỗ trên niêm mạc đường hô hấp hay tác dụng toàn thân. + Dạng thuốc dùng theo đường da: Bao gồm các dạng thuốc mỡ, thuốc bột, thuốc nước, cao dán, hệ điều trị qua da, thuốc phun mù...Phần lớn thuốc dùng qua da là gây tác dụng tại chỗ (chữa mẩn ngứa, bảo vệ da...), nhưng cũng có những trường hợp dược chất được hấp thu qua da để gây tác dụng toàn thân (chống đau thắt ngực, say tàu xe...). + Thuốc tiêm: có nhiều loại thuốc tiêm khác nhau: tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch. Đường dùng ảnh hưởng nhiều đến tác dụng của thuốc. Một dược chất đưa vào cơ thể theo các con đường khác nhau có thể gây tác dụng dược lý khác nhau. Thí dụ: Magnesi sulfat nếu uống thì có tác dụng lợi mật, nhuận tẩy: còn nếu tiêm thì có tác dụng chống phù nề. - Theo cấu trúc hệ phân tán: Các dạng thuốc thực chất là những hệ phân tán có cấu trúc khác nhau, người ta có thể chia hành những nhóm sau: + Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán đồng thể: bao gồm các dạng thuốc có dược chất phân tán dưới dạng phân tử hoặc ion (dung dịch thuốc uống, thuốc tiêm...). Hệ micell (dung dịch keo, dịch chiết dược liệu...) trên thực tế là hệ phân tán siêu vi dị thể (có đường kính tiểu phân phân tán nhỏ từ 1 - 100nm) nhưng trong bào chế thường được điều chế bằng phương pháp hoà tan và lọc qua vật liệu lọc thông thường nên xếp vào hệ phân tán đồng thể. + Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể: dạng thuốc bao gồm 2 pha không đồng tan: pha phân tán và môi trường phân tán (nhũ tương và hỗn dịch thuốc), trong đó kích 6 thước tiểu phân phân tán thay đổi từ hàng trăm nm đến hàng trăm mcm. Đây là những hệ phân tán không ổn định về mặt nhiệt động học. + Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học: là hệ phân tán giữa các tiểu phân rắn, có kích thước từ hàng chục đến hàng trăm micromet, bao gồm các dạng thuốc rắn như thuốc bột, nang cứng, thuốc viên... Sự phân loại trên trên đây chỉ là tương đối. Trên thực tế, trong một số chế phẩm bào chế có thể gồm nhiều hệ phân tán. - Theo nguồn gốc công thức: + Thuốc pha chế theo công thức dược dụng: Là những chế phẩm bào chế mà thành phẩm, cách pha chế, tiêu chuẩn chất lượng và cách đánh giá... Đều đã được quy định trong tài liệu chính thống của ngành Dược (dược điển, công thức quốc gia...). Khi pha chế, kiểm nghiệm chất lượng phải đúng theo những qui định đã được thống nhất. Thí dụ: Dung dịch iod 1% (DĐVN II) Iod 1g Kali iodid 2g Nước cất vđ 100ml Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu về tính chất, định tính và định lượng như đã qui định. Thuốc pha chế theo công thức dược dụng có thể pha chế ở qui mô nhỏ trong các cửa hàng pha chế theo đơn hoặc được sản xuất lớn ở quy mô xí nghiệp. + Thuốc pha chế theo đơn: Là những chế phẩm pha chế theo đơn của thầy thuốc. Nội dung của một đơn thuốc thường bao gồm: mệnh lệnh pha chế (Rp), công thức pha chế (thành phần, số lượng), dạng bào chế cần phải pha (M.f...), số lượng cần pha, hướng dẫn cách dùng (D.S). Thí dụ: Rp. Aspirin 0,5g Bơ cacao vđ 1,5g M.f.supp.D.t.d No 6 D.S: Đặt một viên khi đau Trước khi pha chế, người pha chế phải kiểm tra lại đơn thuốc, xem xét lại liều dùng, cách phối hợp thuốc trong đó (chú ý tương kỵ), dạng bào chế... Nếu phát hiện có những điều chưa hợp lý thì trao đổi với người kê đơn. Khi cấp phát cho người bệnh phải hướng dẫn rõ cách dùng, cách bảo quản. Pha chế theo đơn thường được tiến hành ở qui mô nhỏ, tại các khoa dược bệnh viện hoặc các quầy pha đơn của hiệu thuốc. Pha chế theo đơn rất phù hợp với tình trạng bệnh của từng cá thể người bệnh, do đó hiệu quả điều trị cao, cần được duy trì và phát triển. 3.2. Chế phẩm Là sản phẩm bào chế nói chung của một hoặc nhiều dược chất. Thí dụ: Vitamin C có chế phẩm ở dạng viên nén, thuốc tiêm. Trong viên nén lại có nhiều chế phẩm có hàm lượng và cách bào chế khác nhau (viên trần, viên bao, viên sủi bọt...). Trong nhiều trường hợp, chế phẩm bào chế chỉ là một sản phẩm trung gian để bào chế các dạng thuốc khác (cao thuốc, vi nang, pellet...). 7 3.3. Biệt dược Biệt dược là thuốc có tên thương mại do cơ sở sản xuất thuốc đặt ra, khác với tên gốc hoặc tên chung quốc tế. Từ một dược chất tên gốc thường có rất nhiều biệt dược khác nhau do các nhà sản xuất khác nhau đặt ra. Thí dụ: từ Paracetamol hiện nay trên thị trường có rất nhiều biệt dược như: Pamol, Panadol... 3.4. Sinh khả dụng: Sinh khả dụng là đại lượng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dược chất vào vòng tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng. Như vậy, thuốc tiêm truyền sẽ có sinh khả dụng là 100%. Một viên nén Vitamin C có cùng hàm lượng với thuốc tiêm tĩnh mạch, nếu khi uống chỉ có 70% vitamin C được hấp thu vào vòng tuần hoàn thì sinh khả dụng của thuốc viên nén so với thuốc tiêm tĩnh mạch là 70%. 4. Vị trí môn bào chế Bào chế là môn học kỹ thuật, ứng dụng thành tựu của nhiều môn học cơ bản, cơ sở và nghiệp vụ vủa ngành. Thí dụ: - Toán tối ưu được ứng dụng để thiết kế công thức và dạng bào chế. - Vật lý, hoá học được vận dụng để đánh giá tiêu chuẩn nguyên liệu và chế phẩm bào chế, để nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ của thuốc, để đánh giá SKD của thuốc, để lựa chọn điều kiện bao gói, điều kiện bảo quản... - Dược liệu, dược học cổ truyền vận dụng trong việc chế biến , đánh giá chất lượng các chế phẩm bào chế đi từ nguyên liệu là dược liệu. - Sinh lý - giải phẫu, dược động học đuợc vận dụng trong nghiên cứu thiết kế dạng thuốc và các giai đoạn SDH của dạng thuốc (lựa chọn đường dùng và vấn đề giải phóng, hoà tan và hấp thu dược chất từ dạng bào chế). - Dược lâm sàng ứng dụng để phối hợp dựơc chất trong dạng bào chế, để hướng dẫn sử dụng chế phẩm bào chế... - Các quy chế, chế độ chuyên môn nghề nghiệp được vận dụng trong thiết kế, xin phép sản xuất và lưu hành chế phẩm bào chế. Tóm lại bào chế học là môn học tổng hợp, vận dụng kiến thức của nhiều lĩnh vực khoa học. Trong chương trình đào tạo dược sĩ cao đẳng, bào chế là môn học nghiệp vụ cốt lõi, được giảng sau khi người học đã có những kiến thức cõ bản về các môn học có liên quan. Trong khi học bào chế, người học cần có khả năng phân tích và tích hợp kiến thức để áp dụng được vào lĩnh vực bào chế, cần kết hợp tốt giữa lý thuyết với thực hành, lấy lý thuyết soi sáng, giải thích cho thực hành và dùng thực hành để minh họa, bổ sung cho lý thuyết. LƯỢNG GIÁ: I. Điền vào chỗ trống: 1. Thuốc pha chế theo đơn: Là những ...(A)..... pha chế ......(B)........ của thầy thuốc. 8 2. Dược liệu, dược học cổ truyền .....(A).... trong việc...(B)....., ...(C).... chất lượng các chế phẩm bào chế đi từ nguyên liệu là dược liệu. 3.Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học là ...(A)... giữa các tiểu phân rắn, có ....(B).... từ hàng chục đến hàng trăm micromet. 4. Dược chất là ....(A)...của dạng thuốc, tạo ra các ....(B)..... riêng để điều trị, phòng hay .....(C)..... 5. Bào chế là môn học ...(A)... cơ sở lý luận và kỹ thuật thực hành về ....(B)... các dạng thuốc; .....(C)...... II. Lựa chọn đúng – sai các câu sau: 6. Chế phẩm là sản phẩm bào chế nói chung của một hoặc nhiều dược chất. 7. Biệt dược là thuốc có tên thương mại do cơ sở sản xuất thuốc đặt ra, giống với tên gốc hoặc tên chung quốc tế. 8. Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể: dạng thuốc bao gồm 2 pha đồng tan là pha phân tán và môi trường phân tán (nhũ tương và hỗn dịch thuốc). 9. Dạng thuốc là sản phẩm cuối cùng của quy trình bào chế, trong đó dược chất được pha chế và trình bày dưới dạng thích hợp để bảo đảm an toàn hiệu quả, thuận tiện cho người dùng, dễ bảo quản và giá thành hợp lý. 10. Thời xa xưa, con người không biết dùng cây cỏ và khoáng vật xung quanh mình để chữa bệnh. III. Lựa chọn câu trả lời đúng nhất: 11. Bào chế là: A. Môn học kỹ thuật B. Môn học mỹ thuật C. Môn học kinh tế. 12. Pha chế theo đơn thường được tiến hành ở: A. Qui mô nhỏ B. Qui mô công nghiệp. C. Trong nhà máy 13. Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học là: A. Có kích thước hàng centimet B. Hệ phân tán rắn C. Hệ phân tán giữa các tiểu phân rắn. 14. Thiết kế dạng thuốc phải phù hợp với: A. Đối tượng điều trị. B. Dược chất C. Qui mô sản xuất IV. Trả lời các câu hỏi sau: 1. Thế nào là dạng thuốc, biệt dược và chế phẩm? 2. Liên quan giữa môn bào chế so với các môn học khác? 3. Vị trí của môn bào chế đối với sức khoe con người? 9 CHƯƠNG 2 CÁC DẠNG THUỐC ĐIỀU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHIẾT XUẤT MỤC TIÊU 1. Trình bày được đặc điểm của dược liệu, dung môi để chiết xuất bào chế dịch chiết, cao, cồn, rượu thuốc. 2. So sánh được ưu nhược điểm phương pháp ngâm nóng, ngâm lạnh. 3. Trình bày được nguyên tắc, qui trình chiết xuất bằng phương pháp ngấm kiệt, ngấm kiệt cải tiến. 4. Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, chất lượng chiết. 5. Trình bày được kỹ thuật điều chế cồn thuốc, rượu thuốc, cao thuốc. NỘI DUNG 1. ĐẠI CƯƠNG 1.1. Định nghĩa - Chiết xuất là quá trình dùng dung môi thích hợp để hoà tan các chất tan có trong dược liệu, chủ yếu là các hoạt chất có tác dụng điều trị, tách chúng ra khỏi phần không tan của dược liệu. - Phần dung môi đã hoà tan chất tan gọi là dịch chiết. - Phần không tan của dược liệu gọi là bã dược liệu. - Chất có tác dụng điều trị trong dược liệu (alcaloid, glycosid, vitamin, tinh dầu) được gọi là hoạt chất. - Chất không có tác dụng điều trị, gây khó khăn khi bảo quản (đường, tinh bột, pectin, gôm, chất nhầy, nhựa) gọi là tạp chất. 1.2. Dược liệu, dung môi điều chế dịch chiết 1.2.1. Dược liệu Nguyên liệu chính là dược liệu thực vật: lá, hoa, rễ, hạt, vỏ… là các bộ phận có chứa hoạt chất. Dược liệu động vật: da, xương, sừng, để chế cao động vật. Dược liệu có thành phần phức tạp nên để chiết xuất đạt hiệu quả cần phải chú ý: - Màng tế bào có tính chất thẩm tích cho dung môi thấm vào bên trong tế bào, chất tan phân tử nhỏ khuếch tán qua, giữ lại các phân tử lớn trong tế bào. Nên dược liệu mỏng manh dễ chiết xuất, dược liệu rắn chắc khó chiết xuất. - Màng nguyên sinh chất có tính bán thấm chỉ cho dung môi đi vào tế bào. Nên khi nguyên liệu tươi không chiết xuất được cao chất tan trong tế bào mà phải dùng dược liệu sấy khô. Khi cần chiết tươi cần phải nhúng cồn để phá vỡ màng nguyên sinh chất. - Các chất chứa trong tế bào: Gồm các loại hoạt chất: alcaloid, glycosid, Tanin, các vitamin tan trong nước, tinh dầu, nhựa, chất béo, pectin, gôm, chất nhầy, tinh bột, các chất màu. - 10 1.2.2. Dung môi Phải chọn dung môi có khả năng hoà tan tối đa các chất có tác dụng điều trị và tối thiểu các tạp chất trong dược liệu: 1.2.2.1. Yêu cầu chất lượng dung môi - Dễ thấm vào dược liệu (dung môi có độ nhớt thấp, sức căng bề mặt nhỏ). - Hoà tan chọn lọc (nhiều hoạt chất, ít tạp chất). - Trơ hoá học: không làm biến đổi hoạt chất, khó phân huỷ ở nhiệt độ cao, dễ bảo quản. - Bay hơi được khi cần cô đặc dịch chiết. - Không có mùi vị đặc biệt, không gây cháy nổ, rẻ tiền, rễ kiếm 1.2.2.2. Các nhóm dung môi - Phân cực: Nước, glycerin, methanol. - Không phân cực: Dicloethan, cloroform, benzen, hexan. - Dung môi bán phân cực: ethanol, acetol, propanol. 1.2.2.3. Các dung môi hay dùng chiết xuất  Nước - Ưu điểm: + Rẻ, rễ kiếm, dễ thấm vào dược liệu. + Có khả năng hào tan muối alcaloid, 1 số glycosid, đường, chất nhầy, chất màu, pectin, các acid, các muối vô cơ, enzym. - Nhược điểm: + Dịch chiết nhiều tạp chất, khó bảo quản. + Nước có độ sôi cao do vậy khi cô đặc có thể bị thủy phân một số hoạt chất. + Ít dùng làm dung môi cho phương pháp nhỏ giọt vì nước làm trương nở dược liệu khô.  Ethanol - Ưu điểm: + Hoà tan được alcaloid, một số glycosid, tinh dầu, nhựa, ít hoà tan tạp chất nên có khả năng hoà tan chọn lọc. + Có thể pha loãng với nước với bất kỳ tỷ lệ nào nên có thể pha loãng thành những nồng độ khác nhau theo yêu cầu chiết xuất từng dược liệu. + Nhiệt độ sôi thấp nên khi cô đặc dịch chiết hoạt chất ít bị phân huỷ. + Ethanol cao độ làm đông vón chất nhầy, albumin, gôm, pectin nên được dùng để loại tạp chất. + Ethanol có nồng độ lớn hơn hoặc bằng 20% có khả năng ngăn cản nấm mốc, vi khuẩn phát triển. + Làm dung môi thích hợp cho phương pháp ngâm nhỏ giọt. - Nhược điểm: có tác dụng dược lý riêng, dễ cháy. Có thể dùng ethanol được acid hoá bằng acid vô cơ, hữu cơ để tăng khả năng chiết xuất.  Các dung môi khác 11 - Ether, cloroform, aceton, benzen… Chiết được alcaloid, nhựa, tinh dầu có tác dụng dược lý riêng nên phải loại ra khỏi thành phẩm. 1.3. Bản chất quá trình chiết xuất - Chiết xuất hoạt chất có trong dược liệu bằng dung môi là quá trình di chuyển vật chất trong hệ hai pha rắn lỏng. - Chiết xuất là quá trình rất phức tạp xảy ra do hiện tượng hoà tan, khuếch tán, thẩm thấu, thẩm tích. - Chiết xuất xảy ra các quá trình: Thâm nhập dung môi vào dược liệu, hoà tan các chất trong dược liệu, khuếch tán các chất tan. Trong quá trình khuếch tán chất tan có hai loại đó là khuếch tán phân tử và khuếch tán đối lưu. + Khuếch tán phân tử: Xảy ra do chuyển động tự do của các phân tử theo chiều hướng tạo sự cân bằng nồng độ chất tan có trong dịch chiết. + Khuếch tán đối lưu: Xảy ra do sự khuấy trộn thay đổi nhiêt độ tạo nên sự di chuyển của dịch chiết kéo theo chất tan vào dòng khuếch tán. Trong khuyếch tán đối lưu thì điều kiện thuỷ động là yếu tố quyết định, Các giai đoạn quá trình chiết xuất: Có 3 giai đoạn chính. - Giai đoạn 1: Khuếch tán nội là sự di chuyển chất từ trong dược liệu ra lớp dịch chiết mặt ngoài dược liệu (chủ yếu khuếch tán qua các lỗ xốp màng tế bào và sự khuyếch tán phân tử). - Giai đoạn 2: Khuếch tán các chất từ bề mặt dược liệu đến các lớp xa hơn, chủ yếu là khuyếch tán phân tử, nếu thuỷ động thì dịch chiết không lớn. - Giai đoạn 3: Khuếch tán đối lưu chuyển chất theo dòng chuyển động của dịch chiết. 1.4. Các phương pháp chiết xuất thông thường dùng trong kỹ thuật bào chế 1.4.1. Phương pháp ngâm - Là phương pháp cho dược liệu đã chia nhỏ tới độ mịn thích hợp tiếp xúc với dung môi trong thời gian nhất định sau đó gạn ép lắng lọc thu hồi lấy dịch chiết. - Tuỳ theo nhiệt độ chiết xuất ngâm được chia thành: Ngâm lạnh, hầm, hãm, sắc. 1.4.1.1. Ngâm phân đoạn - Quá trình ngâm nhiều lần mỗi lần dùng 1 phần dung môi, cho hiệu suất chiết cao hơn. - Ngâm phân đoạn: Lượng dung môi các lần sau dùng ít hơn các lần trước. Số lần ngâm, thời gian ngâm phụ thuộc vào dược liệu và dung môi. 1.4.1.2. Ngâm lạnh - Ngâm dược liệu trong dung môi ở nhiệt độ phòng. Thường dùng Ethanol - Nước với tỷ lệ thích hợp. Thỉnh thoảng khuấy trộn, dụng cụ đậy kín và thời gian ngâm kéo dài nhiều ngày. - Áp dụng cho dược liệu có hoạt chất dễ bị phân huỷ do nhiệt. dược liệu có chất nhựa, hoặc chất cần chiết có đặc tính chậm hoà tan trong dung môi như cánh kiến trắng, lô hội. 12 1.4.1.3. Hầm - Ngâm dược liệu đã chia nhỏ trong bình kín với dung môi ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ sôi, cao hơn nhiệt độ phòng giữ ở nhiệt độ đó trong thời gian qui định, thỉnh thoảng khuấy trộn. Nhiệt độ hầm 50 – 60oC, thời gian hàng giờ. - Phương pháp áp dụng cho dươc liệu có hoạt chất ít tan ở nhiệt độ thường dễ phân huỷ ở nhiệt độ cao, dung môi có độ nhớt cao. Dụng cụ là nồi cách thuỷ nhằm đảm bảo nhiệt độ hầm theo yêu cầu, nếu dung môi bay hơi phải có bộ phận ngưng tụ. 1.4.1.4. Hãm - Cho dung môi sôi vào dược liệu đã chia nhỏ trong bình chịu nhiệt để thời gian xác định (15 – 30 phút), khuấy đều, lắc rồi gạn lọc lấy dịch chiết. - Phương pháp áp dụng cho dược liệu mỏng manh có hoạt chất dễ tan trong thời gian ngắn ở nhiệt độ cao. 1.4.1.5. Sắc - Là đun sôi đều và nhẹ nhàng dược liệu với dung môi trong thời gian qui định sau đó gạn lấy dịch chiết, thời gian từ 30 phút đến hàng giờ. - Áp dụng cho dược liệu rắn chắc, hoạt chất không bị phân huỷ ở nhiệt độ cao. 1.4.2. Phương pháp ngâm nhỏ giọt (pp ngấm kiệt) - Ngâm nhỏ giọt là phương pháp chiết xuất hoạt chất bằng cách cho dung môi chảy rất chậm qua khối dược liệu đựng trong bình ngấm kiệt có hình dạng và kích thước qui định, không khuấy trộn khi chiết xuất. - Nguyên tắc của phương pháp này là dược liệu luôn được tiếp xúc với dung môi mới luôn tạo ra sự chênh lệch nồng độ hoạt chất nên chiết kiệt được hoạt chất. - Bình ngấm kiệt được làm bằng thép không gỉ, thuỷ tinh, sứ, kim loại mạ thiếc hoặc tráng men tuỳ theo hình dạng các loại. Các giai đoạn ngâm nhỏ giọt  Chuẩn bị dược liệu - Dược liệu có độ mịn nhất định đạt tiêu chuẩn không quá thô và quá mịn. Thông thường dược liệu nằm trong cỡ rây 180 – 355, hoặc 250 – 710.  Làm ẩm dược liệu - Dược liệu sau khi phân chia cần làm ẩm bằng dung môi chiết xuất, đậy kín, để yên một thời gian cho dược liệu trương nở hoàn toàn rồi cho vào bình ngấm kiệt. - Thời gian để dược liệu trương nở hoàn toàn là khoảng 2 – 3h lượng dung môi làm ẩm tuỳ khả năng thấm ẩm của dược liệu với dung môi cần dùng. Sau đó rây qua cỡ rây to hơn để dược liệu tơi đều.  Cho dược liệu vào bình ngấm kiệt - Cần lót lớp bông thấm nước lên trên ống thoát dịch chiết (tránh làm tắc ống và bột lẫn vào dịch chiết) sau đó đặt giấy lọc đã cắt vừa vặn đáy bình hoặc đặt vải gạc, tấm kim loại đục lỗ. Cho từ từ bột dược liệu đã làm ẩm vào bình vừa cho vừa san đều nén nhẹ các lớp dược liệu cho dược liệu 2/3 thể tích bình, đặt giấy lọc đè lên trên tránh xáo trộn dược liệu khi đổ dung môi.  Đổ dung môi vào bình và ngâm lạnh 13 - Mở khoá thoát dịch chiết và đổ dung môi tới khi có vài giọt dịch chiết chảy ra, đóng khoá lại. Đổ tiếp dung môi ngập dược liệu 3- 4 cm. Ngâm lạnh trong thời gian xác định (khoảng 24h).  Rút dịch chiết - Hết thời gian ngâm lạnh mở khoá cho dịch chiết chảy từng giọt vào bình hứng. Thường xuyên thêm dung môi để ngập dược liệu khoảng 2 – 3cm, tốc độ rút dịch chiết phụ thuộc lượng dược liệu trong bình ngấm kiệt thường áp dụng như sau: Khối lượng dược liệu (g) Thể tích dich chiết trong một phút (ml) Dưới 1000 0,5 – 1,0 Dưới 3000 1,0 – 2,0 Dưới 10000 2,0 – 4,0 - Phương pháp ngấm kiệt có ưu điểm là chiết kiệt được hoạt chất, tốn ít dung môi, dịch chiết đầu đậm đặc có thể để riêng tránh tiếp xúc với nhiệt độ khi cần cô đặc. - Phương pháp áp dụng cho các dược liệu có hoạt chất độc mạnh với những dung môi là Ethanol - Nước. - Dược liệu có nhiều tinh bột, chất nhầy không áp dụng phương pháp này. 1.4.3. Phương pháp ngấm kiệt cải tiến 1.4.3.1. Ngấm kiệt phân đoạn (tái ngấm kiệt)  Nguyên tắc - Dược liệu được chia làm nhiều phần, dịch chiết đậm đặc thu được lúc đầu của mỗi lần chiết được để riêng. Dịch chiết loãng của phần dược liệu trước dùng làm dung môi chiết dược liệu mới ở phần sau.  Tiến hành - Chia dược liệu thành các phần không đều nhau và nhỏ dần. - Chiết 500g dược liệu thì lấy ra 200ml dịch chiết đầu để riêng. Dịch chiết loãng sau đem chiết 300g dược liệu và lấy ra 300ml dịch chiết đầu để riêng. Dịch chiết loãng đem chiết với 200g dược liệu còn lại thu được 500ml dịch chiết. Tổng số dịch chiết là 1000ml chiết được từ 1000g dược liệu. Hình 2.1. Sơ đồ ngấm kiệt phân đoạn  Ưu điểm: Tốn ít dung môi, thu được dich chiết đậm đặc là cao lỏng 1:1 không cần cô đặc, thích hợp điều chế cao lỏng với hoạt chất dễ hỏng do nhiệt. 14  Nhược điểm: Không chiết kiệt hoạt chất nên chỉ dùng để chiết các dược liệu rẻ tiền. 1.4.3.2. Ngấm kiệt có tác động của áp suất  Ngấm kiệt với áp suất cao: Dùng áp lực khí nén đẩy dung môi qua dược liệu chứa trong các bình ngấm kiệt hình trụ dài có đường kính nhỏ. Hình 2.2. Ngấm kiệt áp suất cao  Ngấm kiệt với áp suất giảm: Dùng máy hút chân không chiết hoạt chất, dịch chiết đậm đặc. Hình 2.3. Ngấm kiệt áp suất giảm 1.4.3.3. Chiết xuất ngược dòng  Nguyên tắc - Dược liệu được lần lượt chiết xuất bằng chững dịch chiết có nồng độ giảm dần, dược liệu còn ít hoạt chất chất là được chiết xuất bằng dung môi nước vì vậy hiệu suất cao. - Dung môi lần lượt chiết xuất dược liệu có nồng độ hoạt chất tăng dần nên dịch chiết thu được đậm đặc.  Chiết xuất ngược dòng không liên tục. - Bố trí một số bình bằng số lần chiết cộng thêm bình dữ trữ để cho dược liệu mới theo sơ đồ sau: 15 Hình 2.4. Sơ đồ chiết xuất ngược dòng  Chiết xuất ngược dòng không liên tục. - Dược liệu được di chuyển từ đầu đến cuối thiết bị trong các bộ phận lòng máng hoặc hình trụ từ từ nhờ các bộ phân vận chuyển khác nhau (răng cào, băng chuyền). - Dung môi đưa vào cuối thiết bị và đi ngược dòng dược liệu, dịch chiết thu được đậm đặc. Áp dụng điều chế cao thuốc. 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng dịch chiết 1.5.1. Độ mịn dược liệu Dược liệu được chia nhỏ thích hợp tuỳ theo tính chất của dược liệu: - Hoa, lá, thân thảo thường làm thành bột thô (qua rây 2000/355). - Rễ cây phân chia thành bột nửa thô (qua rây 750/250). - Thân gỗ phân chia thành bột nửa mịn (qua rây 355/180). - Dược liệu chứa alcaloid, glycosid làm thành bột mịn (qua rây 180). - Dược liệu chứa nhiều gôm, chất nhầy, pectin nếu dùng dung môi nước, cồn pha loãng không nên phân chia nhỏ để hạn chế tạp chất bị chiết theo. 1.5.2. Tỷ lệ dược liệu và dung môi - Tùy tính chất dược liệu, mục đích, phương pháp chiết xuất, tỷ lệ dược liệu và dung môi được lựa chọn thích hợp. - Dược liệu không đắt tiền, không cần chiết kiệt, lượng dịch chiết thu được gấp 5 lần lượng dược liệu (điều chế cồn thuốc). - Dược liệu độc, quí hiếm, cần chiết kiệt hoặc để điều chế cao thuốc thì lượng dung môi cần dùng gấp 10 lần lượng dược liệu. 1.5.3. Độ pH - Dung môi chiết xuất dùng cho mỗi loại dược liệu cần acid hóa bằng một loại acid thích hợp tạo muối dễ tan, hoặc kiềm hoá. Ví dụ: Chiết flavanoid trong cam thảo cần kiềm hoá bằng NH4OH tạo muối amoni dễ tan. 16 1.5.4. Chênh lệch nồng độ và điều kiện thuỷ động - Chênh lệch nồng độ là động lực chính của quá trình khuếch tán do đó khi chiết xuất phải luôn tạo sự chênh lệch nồng độ bằng cách khuấy trộn hoặc thay thế các lớp dung môi mới. 1.5.5. Nhiệt độ - Tăng nhiệt độ khi chiết xuất sẽ làm giảm độ nhớt dung môi tạo ra sự khuếch tán đối lưu liên tục, tăng độ tan và tăng tốc độ khuếch tán vào dung môi cho nên làm tăng hiệu suất chiết xuất. - Nhược điểm: + Làm phá hủy một số hoạt chất như tinh dầu, vitamin... + Tăng độ tan của 1 số tạp chất (gôm, chất nhày..) do đó dịch chiết có nhiều tạp khó lọc, khó bảo quản. + Không an toàn với một số dung môi bay hơi, dễ cháy nổ. - Tuỳ theo thành phần hoá học dược liệu, bản chất của dung môi mà chọn nhiệt độ chiết xuất thích hợp. 1.5.6. Thời gian chiết xuất - Thời gian chiết xuất thích hợp không nên kéo dài làm cho tạp chất khuếch tán vào dịch chiết. - Thời gian chiết xuất phụ thuộc vào dược liệu, dung môi, nhiệt độ và phương pháp chiết. Dung môi là ethanol có thể ngâm lạnh kéo dài vài ngày đến hàng tháng nhưng với dung môi là nước thời gian chiết xuất ngắn hơn vì dễ nhiễm khuẩn, nhiễm nấm. 1.5.7. Chất diện hoạt - Có vai trò làm tãng ðộ tan của 1 số hoạt chất, tăng khả năng thấm ướt dung môi vào dược liệu nên làm tăng hiệu suất và tốc độ chiết xuất. Chất diện hoạt thường dùng lượng nhỏ (0,01 – 0,1%). 1.6. Các giai đoạn sau khi chiết xuất 1.6.1. Ép bã - Sau khi rút dịch chiết cần ép bã để thu hồi hết dịch chiết, bằng cách gói bã dược liệu vào vải, gạc hoặc dùng máy ép. 1.6.2. Lắng và làm trong dịch chiết - Dịch chiết thu được cần để lắng một thời gian thích hợp. Thời gian để lắng tỷ lệ nghịch với kích thước tiểu phân và hiệu số tỷ trọng các tiểu phân chất rắn và dịch chiết, tỷ lệ thuận với độ nhớt dịch chiết. - Các tạp chất tan trong dịch chiết phải loại bằng nhiều cách khác nhau. - Dịch chiết sau khi lắng lọc qua vải, giấy lọc thu lấy dịch chiết trong, nếu các tiểu phân rắn quá nhỏ lơ lửng thì phải ly tâm để làm trong. 2. CÁC DẠNG THUỐC ĐIỀU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHIẾT XUẤT 2.1. Cồn thuốc 2.1.1. Định nghĩa, phân loại - Cồn thuốc là những chế phẩm lỏng được điều chế bằng cách chiết xuất hoạt chất có trong dược liệu hoặc hoà tan cao thuốc, hoá chất cới Ethanol có nồng độ thích hợp. - Cồn thuốc được phân loại bằng nhiều cách: 17 + Theo thành phần: Cồn thuốc đơn (chế từ 1 nguyên liệu). Cồn thuốc kép (chế từ nhiều nguyên liệu trở lên). + Theo phương pháp điều chế: Cồn thuốc điều chế bằng phương pháp ngâm, ngấm kiệt, hoà tan. 2.1.2. Dược liệu điều chế cồn thuốc - Dược liệu điều chế cồn thuốc phải đạt tiêu chuẩn qui định về hàm lượng hoạt chất, độ ẩm, tạp chất. Dược liệu được chia nhỏ đến độ mịn thích hợp, nếu dùng phương pháp ngâm lạnh dùng bột thô, nếu dùng phương pháp ngấm kịêt thì dùng bột nửa mịn. 2.1.3. Dung môi điều chế cồn thuốc - Điều chế cồn thuốc dùng dung môi Ethanol, Ethanol phải đạt các tiêu chuẩn DĐVN III. Khả năng hoà tan của Ethanol thay đổi theo nồng độ nên tuỳ theo thành phần dược liệu chọn dung môi thích hợp. Ethanol 30 – 60o dùng cho dược liệu hoạt chất dễ tan trong nước. Ethanol 70o dùng cho dược liệu chứa alcaloid, glycosid. Ethanol 80 – 90o dùng cho dược liệu chứa tinh dầu, nhựa thơm. Ethanol 90 – 95 o dùng cho dược liệu có hoạt chất dễ thuỷ phân. - Khi điều chế cồn thuốc dùng Ethanol có nồng độ khác nhau nên phải xác định hàm lượng và pha Ethanol có nồng độ cần thiết. 2.1.3.1. Xác định hàm lượng Ethanol - Hàm lượng Ethanol là lượng Ethanol tinh khiết có trong dung dịch Ethanol biểu thị theo % thể tích hoặc % khối lượng ở nhiệt độ 15oC. Độ cồn theo % thể tích: số ml Ethanol tinh khiết có trong 100ml dung dịch Ethanol, % khối lượng là số g Ethanol tinh khiết có trong 100g dung dịch Ethanol. Có thể đổi % thể tích sang % khối lượng và ngược lại theo công thức. Trong đó: g: độ cồn % theo khối lượng. V: độ cồn % theo thể tích. 0,79067: tỷ trọng ethanol tinh khiết ở 15oC. D: tỷ trọng của dung dịch ethanol. - Các phương pháp xác định hàm lượng Ethanol: Phương pháp cân, phương pháp sắc ký khí (DĐVN III), dùng tửu kế bách phân. Tửu kế bách phân có thang chia độ từ 0 – 100 (vạch 0 chỉ mặt phẳng chất lỏng khi nhúng trong nước cất ở 15oC; 100: trong Ethanol tinh khiết ở 15oC). - Khi trộn Ethanol và nước cất có hiện tượng co thể tích của hỗn hợp. Sự co thể tích thay đổi tuỳ theo tỷ lệ nước và Ethanol. - Dùng tửu kế xác định được độ cồn, độ cồn được xác định ở 15 oC là độ cồn thực, ở nhiệt độ khác là độ cồn biểu kiến. Để chuyển từ độ cồn biểu kiến sang độ cồn thực ta làm như sau: + Nếu độ cồn biểu kiến nhỏ hơn 56o ta áp dụng công thức: X = C ± 0,4t 18 Trong đó: X là độ cồn thực. C là độ cồn biểu kiến. t là chênh lệch nhiệt độ lúc đo và 15oC( nhiệt độ nhỏ hơn 150C trị số 0,4 mang dấu + ; khi nhiệt độ lơn hơn 150C trị số 0,4 mang dấu -) + Khi độ cồn ≥ 56oC thì ta tra bảng liên hệ độ cồn biểu kiến với độ cồn thực ở 150C. 2.1.3.2. Pha Ethanol có độ cồn xác định  Pha loãng Ethanol cao độ với nước để thu được Ethanol thấp độ theo công thức. Trong đó x: khối lượng hoặc thể tích của ethanol cao độ cần lấy p: Khối lượng hoặc thể tích của ethanol cần pha a: độ cồn theo khối lượng hoặc thể tích của ethanol cao độ b: độ cồn theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol cần pha Lấy lượng X Ethanol cao độ đã tính sau đó thêm nước cất vừa đủ thể tích hoặc khối lượng qui định. Chú ý: Khi tính toán cần áp dụng thống nhất đơn vị cùng thể tích theo khối lượng hoặc theo thể tích.  Pha Ethanol cao độ với Ethanol thấp độ để được Ethanol trung gian theo công thức. Trong đó: x là khối lượng hoặc thể tích ethanol cần lấy P là khối lượng hoặc thể tích ethanol có độ cồn trung gian a là độ cồn theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol cao độ b là độ cồn theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol trung gian c: độ cồn theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol thấp độ. Lấy lượng Ethanol cao độ đã tính thêm Ethanol thấp độ để đạt khối lượng (thể tích) Ethanol trung gian cần có.  Dùng bảng pha loãng Ethanol sẵn có. 2.1.4. Kỹ thuật điều chế Cồn thuốc được điều chế theo theo 3 phương pháp: ngâm lạnh. ngấm kiệt, hoà tan. 2.1.4.1. Phương pháp ngâm lạnh - Cho dược liệu và dung môi vào bình, đậy kín để ở nhiệt độ phòng, hàng ngày có khuấy trộn. Ngâm theo thời gian qui định, gạn lấy dịch ngâm, ép bã lấy dịch ép. Trộn dịch ép với dịch ngâm, lắc đều để lắng gạn lọc lấy dịch trong. Dụng cụ ngâm lạnh luôn đậy kín tránh bay hơi. - Áp dụng điều chế cồn thuốc không chứa hoạt chất độc mạnh như cồn tỏi, cồn quế, cồn gừng, cồn cánh kiến, cồn hồi… 19 2.1.4.2. Phương pháp ngấm kiệt - Quá trình tiến hành như đã trình bày phần kỹ thuật chung. Khi rút dịch chiết có hai trường hợp: + Cồn thuốc qui định hàm lượng hoạt chất. Khi thu được 3/4 lượng dịch chiết thì ngừng rút dịch, ép bã. Trộn dịch chiết, dịch ép, định lượng hoạt chất. Tuỳ kết quả định lượng điều chỉnh hàm lượng hoat chất đạt tiêu chuẩn qui định của Dược điển. + Cồn thuốc không qui định hàm lượng hoạt chất. Khi thu được 4/5 tổng số dịch chiết qui định thì ép bã thu lấy dịch ép. Trộn dịch chiết, dịch ép thêm dung môi vừa đủ khối lượng qui định. - Áp dụng điều chế cồn thuốc có hoạt chất độc mạnh như cồn beladon, cồn cà độc dược… 2.1.4.3. Phương pháp hoà tan Hoà tan cao thuốc, hóa chất, tinh dầu vào Ethanol có nồng độ thích hợp, lọc lấy dịch trong. Ví dụ: cồn opi benzoic… Áp dụng điều chế cồn đi từ dược liệu chứa nhiều tạp chất nên phải chế cao thuốc rồi mới chế thành cồn thuốc. 2.1.5. Kiểm tra chất lượng Kiểm tra theo các chỉ tiêu sau: - Cảm quan: màu sắc, mùi vị. - Tỷ trọng: dùng tỷ trọng kế. - Hệ số vẩn đục: lượng nước cất thêm vào là 10 ml để tạo vẩn đục. - Hàm lượng Ethanol: theo chuyên luận Dược điển. - Tỷ lệ cắn khô. - Hàm lượng hoạt chất: theo chuyên luận riêng. 2.1.6. Bảo quản cồn thuốc - Cồn thuốc sau một thời gian bảo quản có thể lắng cặn kéo theo hoạt chất alcaloid, glycosid (do biến đổi hoá học). - Màu cồn thuốc có thể biến đổi do tác dụng của ánh sáng. - Bảo quản chai lọ đậy kín, tránh ánh sáng để nơi mát, nếu có tủa cần loại tủa kiểm tra lại các tiêu chuẩn. - Định kỳ kiểm tra lại nồng độ hoạt chất. 2.1.7. Một số ví dụ cồn thuốc 2.1.7.1. Cồn điều chế bằng phương pháp ngâm lạnh Ví dụ: Cồn cánh kiến trắng  Công thức: Cánh kiến trắng tán mịn : 200g Ethanol 90o Vđ  Vai trò thành phần: - Cánh kiến trắng chứa các acid cinamic, acid benzoic…các este, tinh dầu, vanilin, tạp chất chính là nhựa. - Ethanol 90o là dung môi thích hợp để hoà tan hoạt chất. 20  Tiến hành: ngâm cánh kiến trắng mịn với 1000ml cồn 90 o trong bình nút kín 10 ngày thỉnh thoảng lắc. Gạn lấy dịch chiết, để lắng 24h, lọc rồi thêm cồn 90 o vừa đủ 1000ml. Cồn có màu vàng nâu, mùi thơm vanilin, có phản ứng acid, có tủa trắng đục như sữa khi thêm nước. Tỷ trọng ở 25oC là 0,865 – 0,875. Tỷ lệ cặn 8 – 10%. Cồn dùng phối hợp trong các siro và potio chữa ho. 2.1.7.2. Cồn thuốc bằng phương pháp hòa tan. Ví dụ: Cồn mã tiền Cao lỏng mã tiền 85g o Ethanol 70 vđ 1000ml Cao lỏng mã tiền điều chế từ hạt mã tiền với ethanol 70o và đã loại chất béo, chứa 1,425 – 1,575% strychnin. Cồn mã tiền không có chất béo, khi phối hợp trong các đơn thuốc không bị tủa và cồn thuốc dễ bảo quản hơn. Cồn mã tiền là chất lỏng trong, màu nâu, vị đắng có hàm lượng hoạt chất 0,12 – 0,13% strychnin. Cồn mã tiền dùng phối hợp trong các thuốc uống, kích thích tiêu hoá và thuốc dùng ngoài xoa bóp khi nhức mỏi. 2.2. Rượu thuốc 2.2.1. Định nghĩa, thành phần và đặc điểm 2.2.1.1. Định nghĩa: Rượu thuốc là dạng thuốc lỏng điều chế bằng cách hoà tan, chiết xuất dược liệu thực vật và động vật đã chế biến theo yêu cầu, với rượu hoặc ethanol có nồng độ thích hợp, có thêm các chất làm thơm, làm ngọt. 2.2.1.2. Thành phần: Khác với cồn thuốc, rượu thuốc thường có nồng độ cồn thấp hơn. Công thức rượu thuốc theo các bài thuốc cổ truyền hoặc theo đơn nên thành phần có nhiều dược liệu khác nhau. - Dược liệu thảo mộc: Thường dùng các dược liệu đã đạt tiêu chuẩn và ít dùng dược liệu độc. - Dược liệu động vật: Rắn, tắc kè, cũng đạt được tiêu chuẩn theo Dược điển. - Dung môi: Ethanol, rượu. Tuỳ từng loại dược liệu dùng rượu, ethanol có nồng độ thích hợp. Rượu điều chế từ ngũ cốc (có mùi thơm đặc trưng, ít tạp chất độc như các aldehyd, độ cồn 40 – 50o. - Chất phụ: Chủ yếu là đường, mật ong, các chất làm thơm, chất nhuộm màu. 2.2.2. Kỹ thuật điều chế 2.2.2.1. Chuẩn bị nguyên liệu và dung môi - Dược liệu: Sấy khô, chia nhỏ, sao tẩm theo yêu cầu của đơn. - Dung môi: Pha ethanol, rượu có nồng độ thích hợp. 2.2.2.2. Các phương pháp chiết xuất - Phương pháp ngâm lạnh: Như phần kỹ thuật chung, trong đông y, một số rượu thuốc hạ thổ áp dụng đối với nguyên vật liệu động vật. Rượu thuốc điều chế theo phương pháp này thời gian dài nhưng trong hơn. - Phương pháp ngâm nóng: Thường là sắc (dung môi nước) phương pháp này nhanh, hiệu suất cao nhưng rượu dễ bị tủa và sẫm màu. - Phương pháp ngấm kiệt như kỹ thuật chung. 21 - Phương pháp hoà tan đi từ cao (ví dụ cao hổ cốt, cao ban long). 2.2.2.3. Phối hợp các dịch chiết - Phối hợp các dịch chiết khác nhau để rượu thuốc có độ cồn khoảng 20 – 30 độ. Khi phối hợp có thể có tủa, để hạn chế tủa, thường phối hợp các dịch chiết có hoạt chất và độ cồn gần nhau trước. - Có thể phối hợp vào các dịch chiết đường, siro, mật ong để hạn chế tủa. 2.2.2.4. Thêm các chất điều hương, điều vị và chất màu - Thường dùng đường, mật ong, saccharin. - Điều hương dùng các dịch chiết dược liệu có mùi thơm dược liệu, các tinh dầu, hương liệu tổng hợp dùng trong thực phẩm. 2.2.2.5. Hoàn chỉnh chế phẩm và đóng gói - Sau khi phối hợp các dịch chiết, thêm các chất làm thơm, làm ngọt, chất màu, thêm ethanol có độ cồn thích hợp vừa đủ số lượng quy định. Trộn đều, để lắng 1 – 2 ngày, gạn lọc lấy dịch trong, đóng chai, dán nhãn. 2.2.2.6. Tiêu chuẩn chất lượng - Màu sắc, mùi vị. - Tỷ trọng. - Độ lắng cặn. - Độ cồn (rượu bổ dưỡng thường có độ cồn 20o, rượu có dược liệu động vật có độ cồn 30 – 35o). - Thể tích. - Định tính các dược liệu điển hình. - Định lượng hoạt chất (nếu thấy cần thiết và có thể). 2.3. Cao thuốc 2.3.1. Định nghĩa, đặc điểm phân loại 2.3.1.1. Định nghĩa: Cao thuốc là những chế phẩm điều chế bằng cách cô đặc sấy khô các dịch chiết dược liệu tới thể chất nhất định (lỏng, đặc, khô). 2.3.1.2. Đặc điểm: - Đã được loại bỏ 1 phần hoặc hoàn toàn tạp chất (chất béo, nhựa chất, nhầy). - Khi Điều chế có thể hình thành một số chất là sản phẩm quá trình OXH, thuỷ phân, tác dụng của enzym. Tỷ lệ hoạt chất trong cao thuốc (đặc, khô) thường cao hơn trong dược liệu, cao lỏng tỷ lệ hoạt chất bằng tỷ lệ hoạt chất trong dược liệu. - Ít khi sử dụng trực tiếp, thường dùng bào chế dạng thuốc khác như siro, potio, viên tròn, thuốc mỡ, thuốc đạn, thuốc bột, viên nén… 2.3.1.3. Phân loại: - Theo thể chất: + Cao lỏng: lỏng sánh, 1ml cao lỏng có tỷ lệ hoạt chất tương đương 1g dược liệu. + Cao đặc: thể chất sánh chứa 15 – 20% nước hoặc dẻo không dính tay chứa 10 – 15% nước. + Cao khô: khô tới chứa dưới 5% nước. - Theo dung môi: + Cao thuốc điều chế với dung môi là nước: như cam thảo, đại tràng. 22 + Cao thuốc điều chế với dung môi là cồn: cao lỏng mã tiền, benladon. 2.3.2. Kỹ thuật điều chế Điều chế cao thuốc có 4 giai đoạn: Chế dịch chiết - loại tạp chất - cô đặc, sấy khô – hoàn chỉnh sản phẩm. 2.3.2.1. Điều chế dịch chiết - Nguyên liệu: Dược liệu sấy khô đạt tới độ mịn nhất định, dung môi là nước, ethanol, ethanol - glycerin - nước. - Phương pháp chiết xuất: Tuỳ thuộc vào dung môi chọn. + Phương pháp ngâm lạnh: ngâm phân đoạn, lượng dung môi bằng 8 - 12 lượng dược liệu. + Phương pháp hầm sắc: Dụng cụ có vỉ bằng kim loại không cháy ở đáy. + Phương pháp ngấm kiệt: Thường dùng dung môi Ethanol, lượng dịch chiết đầu bằng 80 – 100% lượng dược liệu dùng. Các dịch chiết sau cô đặc đến thể chất cao mềm rồi trộn với dịch chiết đầu. Có thể dùng phương pháp ngấm kiệt cải tiến, phương pháp tái ngấm kiệt để điều chế cao thuốc. 2.3.2.2. Loại tạp chất - Tạp chất tan trong nước: gôm, chất nhầy, pectin, tinh bột, tanin. Chúng ta loại tạp chất này bằng cách. + Dùng nhiệt: cô nhỏ lửa đến khi còn ½ - ¼ thể tích ban đầu để lắng trong 2 - 3 ngày trong chỗ mát sau đó gạn, lọc. + Dùng cồn 90o: cô dịch chiết còn ½ - ¼ thể tích ban đầu sau đó cho đồng thể tích Ethanol 90o khuấy trộn đều, để lắng qua đêm, lọc. - Dùng bột talc: áp dụng cho tạp chất khó tan, khó tách lớp. Cho bột talc vào dịch chiết khuấy trộn kỹ để yên, lọc lấy dịch trong. 2.3.2.3. Cô đặc, sấy khô - Cô đặc: khi cô không được gây phân huỷ họat chất trong dịch chiết nên phải cô trong thời gian ngắn và ở nhiệt độ thấp, cô dịch chiết loãng trước đặc sau. + Cô ở áp suất thường: cách hay dùng nhất là cô cách thuỷ, khi cô phải khuấy trộn thường xuyên, có thể dùng quạt thông gió khi cô. + Cô ở áp suất giảm: thiết bị cô có bộ phận tạo chân không, chú ý nếu dịch chiết sủi bọt thêm bơ cacao, parafin, chống tạo bọt. - Sấy khô: cô ca lỏng, cao mềm thành cao khô có độ ẩm dưới 5%. + Sấy dưới áp suất giảm, nhiệt độ thường dưới 50oC sấy nhanh, đảm bảo hoạt chất. Khi sấy dịch chiết cô đặc được trải thành lớp mỏng trên khay thép inox hoặc sắt tráng men. + Sấy trên trống quay tạo màng mỏng: dịch chiết bám trên trống quay Ngoài ra còn có thể sấy khô bằng phun sấy và phương pháp đông khô. 2.3.2.4. Hoàn chỉnh chế phẩm - Xác định hàm lượng hoạt chất và điều chỉnh hàm lượng. + Tỷ lệ hoạt chất không thấp hơn thì cô tiếp hoặc dùng các loại cao có hàm lượng lớn hơn điều chỉnh. 23 + Tỷ lệ hoạt chất cao hơn qui định thì phải pha loãng tới hàm lượng qui định: Cao lỏng thì thêm dung môi chiết, cao mềm, cao đặc thêm cao có hàm lượng thấp hơn hoặc thêm glycerin để pha loãng. Cao khô thì thêm tinh bột, lactose, glucose… + Cao lỏng để uống có thể thêm Siro đơn, menthol, vanilin. - Thêm các chất bảo quản chống nấm mốc: Glycerin, a.boric, a.benzoic, nipagin, nipasol. 3.3.3. Kiểm tra chất lượng Cần kiểm tra những chỉ tiêu sau: - Cảm quan: thể chất (lỏng, đặc, khô), mùi vị đặc trưng dược liệu. - Độ tan: một gam cao lỏng tan trong 20mml dung môi dùng chiết xuất. - Cắn khô: bốc hơi hoặc sấy khô đến khi đạt tiêu chuẩn DĐVN III. - Định lượng hoạt chất theo chuyên luận. 3.3.4. Bảo quản Dùng trong chai nút kín, tránh ánh sáng, khô ráo, mát, sạch. 3.3.5. Một số ví dụ * Cao lỏng Canhkina. - Thành phần: - Bột vỏ canhkina mịn 100g - Acid hydrocloric loãng 200ml o - Ethanol 95 120ml - Nước cất Vđ Bột canhkina chứa alcaloid tồn tại dưới dạng muối acid hữu cơ ít tan trong nước. Dung môi là nước acid hydrocloric loãng để chuyển dạng muối hữu cơ sang dạng muối vô cơ dễ tan hơn. - Tiến hành: lấy 130ml acid hoà với 4000ml nước cất để 2h (được dung môi 1). Cho dược liệu vào bình ngấm kiệt rồi cho dung môi 1 vào ngập dược liệu để 48h, rút dịch chiết (để riêng 600ml dịch chiết đầu) tiếp tục nhỏ giọt với dung dịch 1 và dung dịch 2 (20ml HCl và 800ml nước cất). Kết thúc chiết xuất khi một thể tích dịch chiết với 2 thể tích dd Na2CO3 20% không có tủa. Cô dịch chiết còn 230ml thêm 600ml dịch chiết đầu và 50ml dd HCl loãng còn lại khuấy đều thu lấy 1000ml cao lỏng. Chế phẩm màu đỏ nâu, vị đắng chát, mùi thơm của canhkina, không vẩn đục khi thêm cồn và nước chứa ít nhất 3,5% alcaloid toàn phần. Chế phẩm dùng phối hợp trong đơn thuốc kích thích tiêu hóa. LƯỢNG GIÁ I. Chọn đúng sai: 1. Nước là dung môi hòa tan chọn lọc trong chiết xuất dược liệu. 2. Trong dịch chiết dược liệu albumin dễ bị đông vón bởi nhiệt. 3. Ngấm kiệt phân đoạn rất tốn dung môi 4. Phương pháp hãm dược liệu thường dùng cho chè thuốc 5. Thời gian chiết xuất phụ thuộc vào phương pháp chiết xuất. 6. Dược liệu để chế cồn thuốc nếu độ ẩm quá cao sẽ bị mốc khi ngâm lạnh. 24 Đ/S Đ/S Đ/S Đ/S Đ/S Đ/S 6. Trong rượu thuốc, rượu cũng là một thành phần có tác dụng dược lý. Đ/S 7. Khi điều chế cao thuốc bằng phương pháp sắc, có thể có một số chất mới tạo thành trong quá trình điều chế. Đ/S 8. Quá trình loại tạp khi điều chế cao thuốc sẽ làm mất một số hoạt chất. Đ/S 9. Độ cồn biểu kiến lớn hơn độ cồn thực Đ/S 10. Dược liệu chế cồn thuốc, nếu chiết bằng phương pháp ngấm kiệt thì phải phân chia mịn hơn ngâm lạnh. Đ/S 11. Hoạt chất trong dược liệu thường có phân tử lượng nhỏ hơn tạp chất. Đ/S 12. Với cùng một lượng dung môi chiết xuất phân đoạn hiệu suất chiết sẽ cao hơn chiết một lần. Đ/S 13. Với bình ngấm kiệt hình trụ, tất cả dược liệu trong bình đều được chiết kiệt. Đ/S II. Chọn câu trả lời đúng nhất: 1.Nhược điểm lớn nhất của nước khi làm dung môi chiết xuất so với ethanol là: A. Khó bay hơi B. Làm thủy phân dược chất C. Dễ bị vi trùng, nấm môc phát triển D. Diện hòa tan quá rộng 2. Dược liệu nào phải phân chia thô khi chiết xuất: A. Gôm B. Rễ cây cứng, thân gỗ C. Vỏ cây D. Hoa, lá, thân thảo 3. Khả năn hòa tan của hoạt chất vào dung môi chiết xuất phụ thuộc vào: A. Dung môi B. Bản chất hóa học của dược chất C. Nhiệt độ chiết D. Độ mịn của dược liệu 4. Ưu điểm của phương pháp ngấm kiệt là: A. Thiết bị đơn giản B. Hoạt chất ít bị phân hủy C. Chiết kiệt được hoạt chất D. Tốn ít dung môi 5. Cồn thuốc được điều chế bằng phương pháp ngâm lạnh: A. Ô đầu B. Cánh kiến trắng C. Mã tiền D. Opi 6. Thời gian chiết xuất thường áp dụng ho phương pháp hãm là: A. 15-30 phút B. 1-2 giờ C. 24 giờ 25 D. 7-10 ngày. 7. Nếu dược liệu là hoa lá mỏng manh, có hoạt chất dễ bị phân hủy bởi nhiệt độ cao thì nên chọn phương pháp: A. Ngâm lạnh B. Ngấm kiệt C. Sắc D. Hầm 8. Nếu dược liệu có dược chất ít tan ở nhiệt độ thường nhưng dễ hỏng ở nhiệt độ cao, dung môi chiết xuất có dộ nhớt cao thì chọn phương pháp chiết sau: A. Hầm B. Hãm C. Sắc D. Ngâm lạnh 9. Cồn thuốc nào có quy định hàm lượng hoạt chất: A. Bạc hà B. Vỏ quýt, vỏ ca, chanh C. Ô đầu D. Tỏi 10. Cồn thuốc phải thử độc tính là: A. Opi B. Mã tiền C. Ô đầu D. Cánh kiến trắng 11. Dung môi có sức căng bề mặt lớn nhất là: A. Aceton B. Benzen C. Cloroform D. Nước 12. Hai dung môi dùng trong chiết xuất dể bào chế các dạng thuốc: A. Nước và ethanol B. Dầu thực vật và nước C. Nước và Acetic D. Nước và Acid lactic 13. Ba phương pháp ngấm kiệt cải tiến áp dụng trong chiết xuất dược liệu: A. Tái ngấm kiệt, ngấm kiệt và chiết xuất ngược dòng B. Ngấm kiệt có áp suất, Chiết xuất ngược dòng và tái ngám kiệt C. Tái ngấm kiệt, Ngấm kiệt có áp suất và ngấm kiệt D. Ngấm kiệt, chiết xuất ngược dòng và ngấm kiệt có áp suất III. Điền vào chỗ trống: 1. Nêu ba phương pháp xác định độ cồn: a. Cân b. ...................... c. ................... 26 2.Ba thành phần chính của rượu thuốc là: a. ................. b. Chất phụ c. ................. 3. Trong quá trình cô cao cần tiến hành ....(A)...... để tăng tốc độ bay hơi và tránh .....(B)...... 4. Nguyên tắc của ngấm kiệt phân đoạn là dùng .........(A)...... để chiết xuất dược liệu.......(B)......... 5. Ba bước của quy trình chiết xuất là: a. Hòa tan dược chất b. .................. c ............... 6. Kể 3 bất lợi của việc tăng nhiệt độ trong quá trình chiết xuất: a. ...................... b. .................... c. Phân hủy dược chất. 7. Nêu tên ba phương pháp ngấm kiệt cải tiến áp dụng trong chiết xuất dược liệu: a. ....................... b. Táu ngấm kiệt c. ....................... 8. Hoạt chất trong dược liệu là nhóm thân nước thì dễ tan trong dung môi ....(A)...., ngược lại là các chất có nhóm thân dầu thì dễ tan trong dung môi ...(B)...... 9. Hai loại khuêchs tán chất tan trong quá trình chiết xuất là: a. .......................... b. ........................ 10. Mục đích của hòa tan chiết xuất là hòa tan tối đa lượng ........(A)........ và tối thiểu lượng.........(B)....... có trong dược liệu. IV. Trả lời các câu hỏi sau: 1. Trình bày cách loại tạp chất trong quá trình điều chế cao thuốc? 2. Dung môi thường dùng trong điều chế cồn thuốc là gì? 3. Trình bày bản chất của quá trình chiết xuất? 4. Kể các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng dịch chiết? 5. Phân tích ưu, nhược điểm của các phương pháp chiết suất dùng trong bào chế? 6. Mô tả cách xác định hàm lượng Ethnol trong điều chế cồn thuốc? 7. Lấy ví dụ về điều chế cồn thuốc bằng phương pháp ngấm kiệt? 27 CHƯƠNG 3 DUNG DỊCH THUỐC MỤC TIÊU 1. Trình bày được đặc điểm, phân loại dung dịch thuốc, chất tan và dung môi. 2. Trình bày được kỹ thuật điều chế nước cất và nước khử khoáng. 3. Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ tan của dược chất, vận dụng trong kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc. 4. Điều chế được các dung dịch thuốc thông thường dùng để uống và dùng ngoài. NỘI DUNG 1. Đại cương về dung dịch thuốc 1.1. Định nghĩa và đặc điểm của dung dịch thuốc Dung dịch thuốc là những chế phẩm lỏng trong suốt chứa một hoặc nhiều dược chất được hòa tan hay phân tán dưới dạng phân tử, trong một dung môi thích hợp (nước, ethanol, glycerin, dầu...) hay hỗn hợp nhiều dung môi. Các dạng bào chế, xét về mặt cấu trúc hoá lý, được coi là hệ phân tán. Một hệ phân tán bao gồm chất phân tán và môi trường phân tán, khác với pha phân tán bị phân chia gián đoạn, môi trường phân tán mang tính chất liên tục. Hệ phân tán được chia làm 3 loại theo kích thước của các tiểu phân như: hệ đồng thể, hệ dị thể, hệ siêu dị thể. Đồ thị minh hoạ cách phân loại như trên. Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của diện tích bề mặt riêng( S) trong hệ phân tán theo kích thước tiểu phân tán(a) Thực ra, dung dịch thuốc nói chung bao gồm 3 loại theo đặc tính lý hoá, đó là dung dịch thật, dung dịch keo và dung dịch cao phân tử. Trong đó dung dịch thật và dung dịch keo có đặc điểm trong suốt, đồng nhất nhưng khác biệt là dung dịch keo, có sự tán xạ ánh sáng của tiểu phân phân tán. Dung dịch cao phân tử là trường hợp đặc biệt nằm ngoài cách phân loại trên, có đặc tính chuyển thể sol và thể gel một cách thuận nghịch. Các tiểu 28 phân có kích thước lớn hơn 10 lần tiểu phân keo nhưng không phải là hệ dị thể mà là hệ phân tán đồng thể (tiểu phân phân tán là phân tử). 1.2. Phân loại dung dịch thuốc - Theo cấu trúc hoá lý: dung dịch thuốc bao gồm dung dịch thật, dung dịch keo và dung dịch cao phân tử. - Phân loại theo trạng thái tập hợp: dung dịch chất rắn trong chất lỏng, dung dịch chất lỏng trong chất lỏng, dung dịch chất khí trong chất lỏng. Cần lưu ý khái niệm dung dịch trong hệ phân tán có thể là mềm và rắn, là khái niệm mở rộng ngoài phạm vi các dạng thuốc lỏng. Ví dụ, thuốc mỡ có cấu trúc dung dịch. Trong ngành dược, gần đây áp dụng các phương pháp tạo ra dung dịch dươc chất rắn ít tan trong các chất rắn thân nước, làm tăng độ tan của dược chất, từ đó tăng sinh khả dụng của các dạng thuốc rắn. - Phân loại theo bản chất dung môi: dung dịch nước, dung dịch dầu, dung dịch cồn. - Phân loại theo xuất xứ công thức pha chế: dung dịch pha chế theo công thức quy định trong Dược điển, gọi là dung dịch dược dụng. Các dung dịch pha chế theo đơn của bác sỹ gọi là dung dịch pha chế theo đơn. 1.3. Ưu, nhược điểm của dung dịch thuốc Dung dịch thuốc được dùng nhiều nhất trong điều trị vì nó có nhiều ưu điểm: Khi sử dụng dưới dạng dung dịch, dược chất được hấp thu nhanh hơn so với dạng thuốc rắn, vì trong dạng thuốc rắn, dược chất phải trải qua các giai đoạn hoà tan trong dịch của cơ thể. Do các phân tử trong dung dịch phân tán đồng nhất, nên các dung dịch thuốc đảm bảo sự phân liều đồng nhất khi sử dụng và độ chính xác cao khi pha loãng hoặc khi trộn các dung dịch với nhau. Một số dược chất ở dạng dung dịch, khi tiếp xúc với niêm mạc không gây kích ứng như khi dùng dưới dạng thuốc bột, thuốc viên (natri bromid, natri iodid…). Tuy vậy, trong dung dịch thuốc, dược chất thường có độ ổn định kém. Các phản ứng oxy hóa, thuỷ phân, racemic hoá, phản ứng tạo phức, cũng như sự phát triển của vi khuẩn, nấm mốc, có thể là nguyên nhân phân huỷ dược chất. 1.4. Thành phần của dung dịch thuốc Dung dịch có hai thành phần, thường được gọi là dung môi và chất tan. Chất tan trong dung dịch thuốc bao gồm cả dược chất và các chất phụ, với các vai trò như sau. - Chất phụ ổn định (chống OXH, chống thuỷ phân…). - Chất làm tăng độ tan. - Chất bảo quản (chống vi khuẩn, nấm mốc…). - Chất tạo hệ đệm pH, điều chỉnh pH (đảm bảo độ ổn định, sinh khả dụng của thuốc, tránh kích ứng…). - Các chất đẳng trương (thường dùng trong dung dịch thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt). Các dung môi được lựa chọn cho dung dịch thuốc, tuỳ theo mục đích, tác dụng điều trị và đường dùng của thuốc… Dược chất và dung môi, được dùng để pha chế dung dịch thuốc phải đạt các chỉ tiêu đề ra theo tiêu chuẩn của Dược điển về lý hoá tính, độ tinh khiết, giới hạn tạp chất…Dung môi không được có tác dụng dược lý, không độc hại, không tương kỵ với dược chất và đồ bao gói. 29 1.5. Độ tan của chất tan và nồng độ dung dịch Độ tan của 1 chất trong một dung môi, ở điều kiện nhiệt độ, áp suất xác định, là tỷ lệ giữa lượng chất tan và lượng dung môi của dung dịch bão hoà chất tan trong dung môi đã cho, khi quá trình hoà tan đã đạt đến trạng thái cân bằng (số phân tử hoà tan vào dung dịch bằng số phân tử được kết tinh lại từ dung dịch). Độ tan của một dược chất, được qui định theo lượng tối thiểu số mililit dung môi cần thiết để hòa tan một gam dược chất. Theo DĐVN IV, dùng cách gọi quy ước sau đây về độ tan (bảng 3.1). Bảng 3.1: Cách gọi quy ước về độ tan của dược chất Cách gọi Lượng dung môi cần thiết (ml) để hoà tan 1g dược chất Rất tan Không quá 1ml Dễ tan Từ 1 đến 10ml Tan được Từ 10ml đến 30ml Ít tan Từ 30ml đến 100ml Khó tan Từ 100ml đến 1000ml Rất khó tan (gần như không tan) Từ 1000ml đến 10000ml Thực tế không tan Quá 10000 Chậm tan Đòi hỏi một thời gian mới tan Nồng độ của dung dịch là tỷ số giữa lượng chất tan và lượng dung môi của chính dung dịch đó. Trong kỹ thuật bào chế thường dùng loại nồng độ phần trăm khối lượng trên thể tích (viết tắt % kl/tt). Nồng độ phần trăm khối lượng trên khối lượng (kl/kl), có sự khác biệt so với nồng độ % kl/tt, do tỷ trọng của dung môi khác 1. Nồng độ % kl/tt thuận lợi cho pha chế và tính toán liều lượng khi sử dụng bằng cách đong đo thể tích. 2. Dung môi điều chế dung dịch thuốc 2.1. Nước - Kỹ thuật điều chế nước cất và nước khử khoáng Nước là dung môi phân cực mạnh, hoà tan phần lớn các hợp chất phân cực. Đối với các hợp chất hữu cơ, khả năng hoà tan của nước kém hơn alcol. Trong một số dược chất, nước hoà tan được các acid, base, các đường nhóm phân cực, các phenol, aldehyd, ceton, amin, acid amin, glycosid, gôm, tanin, các polypeptid, enzym. Các chất nhựa, chất béo, alcaloid base không tan trong nước. Nước được acid hoá là một dung môi tốt cho một số trường hợp chất hữu cơ như các alcaloid base. Nước kiềm hoá hoà tan được các acid, các chất lưỡng tính, các chất hữu cơ có nhóm chức acid như một số saponin. 30 2.1.1. Kỹ thuật điều chế nước cất Nước cất là nước được điều chế từ nước uống được hoặc nước tinh khiết bằng phương pháp cất. Nước cất phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “nước tinh khiết”.  Xử lý nguồn nước trước khi cất nước Về nguyên tắc, nước cần phải được làm sạch sơ bộ, trước khi đưa vào nồi cất để điều chế nước cất. Phương pháp làm sạch phụ thuộc vào tạp chất có trong nước ở các cơ sở có máy cất nước liên tục hiện đại, nguồn nước sinh hoạt, trước khi dẫn vào nồi cất, được đi qua bộ phận có màng lọc và các chất nhựa hấp phụ trao đổi ion, nhằm loại các tạp ion, loại các Ca2+, Mg2+ để giảm độ cứng của nước. Trong điều kiện đơn giản, việc loại bỏ tạp chất trong nguồn nước dùng để điều chế nước cất có thể thực hiện như sau: Các tạp chất hữu cơ loại bỏ bằng cách để lắng và lọc. Thường người ta thêm kali permanganat vào nước cho đến khi có màu hồng bền vững, khuấy đều, để yên nước trong 6 – 12h. Sau đó lọc và đem cất. Loại các tạp chất bay hơi (amoniac) bằng cách đun sôi nước trong những dụng cụ không nắp hoặc cho nước tác dụng với những hoá chất có khả năng cố định amoniac. Một trong những hoá chất thường dùng để cố định amoniac là phèn chua. Lượng phèn chua phụ thuộc vào lượng amoniac và thường dùng là 0,5%. Nếu nước có ion Cl-, vào giai đoạn cuối cất nước, có thể xuất hiện HCl do thuỷ phân nhôm clorid tạo thành từ phèn chua: 2KAl(SO4)2 + 6NaCl → K2SO4 + 2Na2SO4 + 2AlCl3 AlCl3 + 3H2O → Al(OH)3↓ + 3HCl↑ HCl bay hơi làm cho nước cất thu được không đạt chỉ tiêu, vì vậy, cho thêm muối dinatrihydro phosphat với lượng bằng 2/3 lượng phèn chua, ngăn cản phản ứng tạo HCl theo cơ chế sau đây: 2AlCl3 + 3Na2HPO4 → Al2(HPO4)3 + 3NaCl Ngoài các tạp chất cơ học và các tạp chất bay hơi, nước còn chứa các tạp chất vô cơ. Thường hay gặp nhất là calci hydrocarbonat và magnesi hydrocarbonat. Nước chứa một lượng lớn muối calci và magnesi gọi là nước cứng. Độ cứng của nước phụ thuộc vào số mg đương lượng của các ion calci và magnesi có trong một lít nước. - Nước rất mềm chứa 0 – 1,5mg đương lượng ion Ca2+ và Mg2+ trong 1 lít. - Nước mềm chứa 1,5 – 3mg đương lượng ion Ca2+ và Mg2+ trong 1 lít. - Nước trung bình chứa 3 – 6mg đương lượng ion Ca2+ và Mg2+ trong 1 lít. - Nước cứng chứa 6 – 10mg đương lượng ion Ca2+ và Mg2+ trong 1 lít. Nếu điều chế nước cất từ nước cứng, trong quá trình đun nóng, dưới tác dụng của nhiệt, CaCO3 và MgCO3 sẽ cho muối carbonat tương ứng. Ca(HCO3)2 → CO2 + H2O + CaCO3↓ Mg(HCO3) → CO2 + H2O + MgCO3↓ Các muối carbonat này đóng thành cắn ở đáy nồi đun làm cho nước lâu sôi vì các lớp cắn này có độ dẫn nhiệt kém (độ dẫn nhiệt của các lớp cắn carbonat chỉ là 2 trong khi độ dẫn nhiệt của sắt là 60, của đồng là 100). Khi có một lớp cắn dày 1mm thì nhiên liệu phải dùng tăng lên từ 15 - 40%. 31 Trong khi cho nước vào nồi đun phải sơ bộ làm mềm nước nếu nước có độ cứng cao. Để làm mềm nước, người ta thêm vào nước một lượng Ca(OH) 2 và Na2(CO3) đã được tính sẵn, tuỳ theo độ cứng của nước. Ca(HCO3)2 + Ca(OH)2 → 2H2O + 2CaCO3↓ Mg((HCO3) + Ca(OH)2 → 2H2O + CaCO3↓ + MgCO3↓ Natri carbonat loại độ cứng vĩnh cửu của nước, bằng cách chuyển các muối magnesi và calci tan trong nước thành carbonat không tan. CaCl2 + NaCO3 → CaCO3↓ + 2NaCl Sau khi thêm các hoá chất và khuấy, phải để yên nước trong một thời gian để lắng đọng tủa, gạn hoặc lọc lấy phần nước đem cất. Có thể dùng nhựa trao đổi ion làm mềm nước, như đã nêu trong máy nước cất nước liên tục. Cơ chế của phương pháp này được trình bày trong phần điều chế nước khử khoáng. Để tránh phải xử lý độ cứng của nước, nên dùng nước mưa để điều chế nước cất.  Thiết bị điều chế nước cất và kỹ thuật vận hành Nồi nước cất gồm có 3 bộ phận: - Nồi bốc hơi (nồi đun), trong đó nước được đun sôi và hoá hơi. Bộ phận này thường làm bằng đồng tráng thiếc, thép không gỉ…thường có hình trụ. - Bộ phận ngưng tụ có ống sinh hàn, làm theo nhiều kiểu khác nhau: ống xoắn ruột gà, ống dài hoặc hình đĩa. Có khi người ta phối hợp các kiểu trên để tăng diện tích làm lạnh. - Bình hứng nước cất bằng thuỷ tinh hoặc thép không gỉ. - Nồi cất nước được chế tạo theo nhiều kiểu khác nhau, có thể là những nồi cất nước hoạt động liên tục hoặc không liên tục. * Nồi cất nước thông thường: Tùy theo vị trí của bộ phận ngưng tụ đối với vị trí của bộ phận bốc hơi, người ta chia ra 3 loại nồi cất nước. - Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở cạnh bộ phận bốc hơi (hình 2.2) - Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở phía trên bộ phận bốc hơi (hình 2.3) - Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở phía dưới bộ phận bốc hơi (hình 2.4) Với loại nồi cất nước không liên tục, thường thu được nước cất từ những phần nước riêng biệt. Muốn đổ nước vào bộ phận bốc hơi phải tạm ngừng quá trình cất. Thường chỉ được đổ nước đến 2/3 dung tích nồi, để khi sôi nước không bắn sang bộ phận ngưng tụ. Để làm sạch ống dẫn hơi nước và ống sinh hàn trước khi hứng nước cất, phải cho hơi nước nóng đi qua trong 5-10 phút không làm lạnh. Sau đó cho nước lạnh vào bộ phận ngưng tụ và hứng nước cất. Phần nước đầu thường chứa tạp chất bay hơi nên bỏ đi vài lít. Khi quá trình cất kết thúc, nước còn lại trong nồi không được ít hơn hẳn so với lượng nước ban đầu. 32 Hình 3.2. Sơ đồ kiểu nối cất có bộ phận ngưng tụ cạnh bộ phận bốc hơi 1. Bộ phận bốc hơi 3. Bộ phận đốt nóng 2. Bộ phận ngưng lạnh 4. Kênh nước 5. Van chắn nước Hình 3.3. Sơ đồ kiểu nồi cất có bộ phận ngưng tụ trên bộ phận bốc hơi 1. Bộ phận đốt nóng 2. Ống dẫn hơi nước 3. Bộ phận ngưng tụ Hình 4.4. Sơ đồ kiểu nồi cất có bộ phận ngưng tụ dưới bộ phận bốc hơi 1. Bộ phân đốt nóng 2. Bộ phận làm lạnh 3. Ống dẫn nước cất Ở các nồi cất nước liên tục nước làm lạnh ở bộ phận ngưng tụ sau khi nóng lên do tiếp xúc với hơi nước nóng trong ống sinh hàn, được tự động tiếp sang bộ phận bốc hơi. Phương pháp cất liên tục có hiệu suất cao hơn và ít tốn nhiên liệu hơn. Cần chú ý nước ở bộ phận ngưng tụ (nước làm lạnh) được tự động tiếp thêm vào bộ phận bốc hơi nên nước làm lạnh cũng cần phải được xử lý trước. * Nồi cất nước kép: 33 Hình 3.5. Sơ đồ cấu tạo nồi cất nước kép Nồi cất nước kép là thiết bị phức tạp hơn nồi cất nước thường. Thiết bị gồm hai nối hơi bằng thép không gỉ. Nước khử khoáng được đi qua bình ngưng tụ đến 2 nồi hơi có mực nước cố định. Nồi số 1 được đun nóng bằng một ống xoắn, dẫn hơi nước nong với áp suất cao (khoảng 2,2atm). Nồi này được giữ ở áp suất khoảng 1,5atm, do đó nước sẽ sôi ở nhiệt độ 1100C. Hơi nước do hai nồi cung cấp sẽ ngưng tụ trong ống xoắn của bình ngưng tụ 3 và truyền nhiệt cho cho nước dùng để cất. Nước ngưng tụ ở đây tiếp tục nguội trong bình làm lạnh số 4 và hợp với hơi nước của nồi 1 ngưng tụ trong ống xoắn của nồi 2. Máy này có thể dùng điều chế nươc cất hai lần. Muốn vậy chỉ càn cung cấp nước cất 1 lần cho nồi số 2 nhờ hệ thống vòi ba chạc đặt sau nồi hơi này. Máy cất kép có hiệu suất cao hơn nồi cất nước thông thường (1,5-1,7 lần). 2.1.2. Kỹ thuật điều chế nước khử khoáng Nước khử khoáng là nước tinh khiết, được loại sạch các tạp chất ion trong nước, bằng phương pháp dùng các chất hấp phụ trao đổi ion. Đặc điểm của nước khử khoáng, khác với nước cất là độ tinh khiết hoá học cao, hàm lượng các tạp chất ion thấp (nhất là các ion kim loại) nhưng không vô khuẩn. Nước khử khoáng đã được ghi vào chuyên luận của một số Dược điển. Hiện nay, nước khử khoáng được dùng phổ biến, thay nước cất để điều chế 1 số dạng thuốc trong kỹ thuật bào chế như các dạng thuốc nước dùng ngoài, thuốc uống. Các chất hấp phụ trao đổi ion gọi là các ionit. Ionit vô cơ ít được sử sụng vì dung lượng trao đổi ion thấp. Các ionit hữu cơ thường được sử dụng rộng rãi vì có dung lượng trao đổi ion lớn, được tổng hợp bằng các phương pháp ngưng tụ, trùng hợp.  Cấu tạo của các ionit Bao gồm hai phần: khung không tan trong nước và các nhóm hoạt động. Phần khung không tan có đặc tính trương nở trong nước, tạo độ xốp, tăng bề mặt tiếp xúc của các hạt nhựa ionit với nước, các nhóm hoạt động được gắn trên bề mặt của khung có khả năng trao đổi các ion. Dung lượng trao đổi ion phụ thuộc vào số nhóm hoạt động và độ xốp trương nở của các ionit. Các ionit có khả năng hấp phụ, trao đổi các cation trong nước gọi là cationit, hấp phụ các anion gọi là anionit. 34 Các cationit là các acid mạnh hoặc acid yếu. Các nhóm anionit là các base mạnh hoặc base yếu. Cơ chế làm sạch các tạp chất ion trong nước, của quá trình điều chế nước khử khoáng, là sự hấp phụ trao đổi ion trên bề mặt rắn - lỏng, giữa các hạt ionit và nguồn nước. Quá trình trao đổi ion thường diễn ra qua hai giai đoạn: các ion trong dung dịch khuếch tán, tập trung một số lớn các ion lên bề mặt chất trao đổi ion, do lực hút với các nhóm phân cực trên bề mặt, tiếp sau đó là quá trình trao đổi các ion. Nguyên tắc của phương pháp điều chế nước khử khoáng là cho nước đi qua cột chứa cationit và anionit, để giữ lại các ion. Khi đi qua các cột cationit dưới dạng acid (dạng hoạt động) các cation bị hấp phụ và trao đổi với H+ vào dung dịch theo các quá trình sau: R-H+ + Na+ + Cl- → R-Na+ + H+ Cl2R-H+ + Ca2+ + 2HCO-3 → R-2Ca2+ + 2H+ + 2HCO-3 Khi tiếp tục đi qua cột anionit dưới dạng kiềm (dạng hoạt động) các anion bị hấp phụ và trao đổi OH- vào dung dịch, để tạo thành nước tinh khiết và trung tính. R+OH- + H+ + Cl- → R+Cl- + H2O 2R+OH- + H+ + SO42- → R2+SO42- + 2H2O Các cột ionit có thể được lắp đặt, bố trí kiểu thông thường là cột cationit trước cột anionit, kiểu bố trí ngược là cột anionit đặt trước. Ngoài ra còn có các kiểu bố trí hỗn hợp, trong một cột chứa cả hai loại cationit và anionit đã được trộn đều. Tỷ lệ các cationit và anionit tuỳ thuộc vào dung lượng trao đổi ion của hai loại để đảm bảo loại sạch tạp ion. Các muối carbonat và hydrocarbonat tạo thành sẽ bị phân huỷ trong môi trường acid. Khí carbonic được loại trừ bằng cách đun sôi nước. Khi cationit và anionit không còn khả năng trao đổi ion, người ta hoàn nguyên chúng, bằng cách rửa nhựa cationit với dung dịch acid HCl 3 – 6% và rửa nhựa anionit bằng NaOH 3 – 4%. Thực chất, đây là quá trình hấp phụ, trả các ionit về dạng hoạt động, với phương trình trao đổi ion như sau: R-Na+ + H+ + Cl- → R-H+ + Na+ + ClR+Cl- + Na+ + OH- → R+OH- + Na+ + ClSau đó rửa các chất trao đổi ion đã tái sinh với nước cất, cho đến khi hết vết các ion. Việc hoàn nguyên ionit, có thể thực hiện bằng cách ngâm rửa trong thùng chậu, với dung dịch rửa (dung dịch phản hấp phụ trao đổi ion) hoặc dung dịch rửa chảy chậm qua cột ionit. Hỗn hợp nhựa cationit và anionit được tách riêng từng loại trong nước để đem hoàn nguyên nhờ sự khác nhau về tỷ trọng. Để kiểm tra chất lượng nước khử khoáng, ở đầu ống ra của nước khử khoáng được lắp một đồng hồ điện trở. Nước khử khoáng tốt, có điện trở trên 1,4 triệu Ohm.cm, nhỏ hơn 1 triệu Ohm.cm là nước có chất lượng kém. Quá trình điều chế nước tinh khiết bằng chất trao đổi ion có ưu điểm là không cần nguồn nhiệt, thuận tiên và dễ thực hiện trong các hiệu thuốc và phòng bào chế. Nước khử khoáng có thể đạt được độ tinh khiết hoá học cao. Nhưng ngược lại, về mặt sinh học, không thể coi là đạt yêu cầu vì các chất trao đổi ion không có khả năng hấp phụ các chất 35 gây sốt và các vi khuẩn. Ngoài ra, người ta còn thấy, khi bốc hơi nước khử khoáng, đôi lúc thu được một cắn đen do nước đã hoà tan một phần rất nhỏ thành phần của nhựa ionit, chứng tỏ ionit có thể thả tạp chất vào nước. Đây cũng là lý do không dùng nước khử khoáng để pha chế thuốc tiêm. Ngoài phương pháp khử khoáng nước bằng trao đổi ion, người ta còn dùng phương pháp siêu lọc, phương pháp thẩm thấu ngược, nhưng các phương pháp này ít có công dụng thực tế trong ngành Dược. 2.2. Các dung môi phân cực thân nước Các alcol, nói chung là những dung môi phân cực, do sự có mặt của các nhóm hydroxyl trong phân tử của chúng. Alcol bậc nhất là những chất tan trong nước và là dung môi tốt cho các chất phân cực mạnh. Mạch hydrocarbon trong dãy đồng đẳng càng tăng thì tính phân cực và khả năng trộn lẫn với nước của alcol càng giảm. Các alcol bậc cao, có nhiều nhóm hydroxyl, có tính phân cực mạnh hơn các alcol tương ứng chỉ có 1 nhóm hydroxyl. 2.2.1. Ethanol Trong các alcol, ethanol được sử dụng rộng rãi nhất trong ngành dược. Nó có thể hoà tan các acid, kiềm hữu cơ, các alcaloid và muối của chúng, một số glycosid, nhựa, tinh dầu, một số lipid máu,…ethanol không hoà tan pectin, gôm, protid, enzym… Ethanol tạo thành hoà tan bất cứ tỷ lệ nào với nước và glycerin. Khi trộn lẫn ethanol với nước, sẽ có hiện tượng toả nhiệt và thể tích dung dịch thu được nhỏ hơn tổng thể tích của ethanol và nước tham gia tạo dung dịch. Những biến đổi này là do hiện tượng hydrat hoá các phân tử ethanol, để tạo thành phức hợp phân tử. Đối với một số dược chất, hỗn hợp ethanol - nước có khả năng hoà tan cao hơn so với các thành phần ethanol và nước riêng rẽ. Ethanol có ưu điểm là có tác dụng sát khuẩn. Một số dược chất vững bền trong ethanol hơn nước. Ethanol là dung môi có khả năng làm tăng độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc uống. Tuy nhiên, ethanol cũng có nhược điểm là không hoàn toàn trơ về mặt dược lý, dễ bay hơi, dễ cháy, làm đông vón albumin, các enzym và dễ bị oxy hoá. 2.2.2. Glycerin Là sản phẩm thu được khi xà phòng hoá chất béo, glycerin là một chất lỏng không màu, sánh, vị ngọt nóng, có phản ứng trung tính. Glycerin hoà tan với ethanol và nước với bất kỳ tỷ lệ nào, không hoà tan cloroform, ether, dầu mỡ. Glycerin hoà tan một số muối hữu cơ và vô cơ, hoà tan alcaloid và muối của chúng, các tanin, đường… Glycerin khan nước dễ hút ẩm và thường gây kích ứng da, niêm mạc. Vì vậy, trong bào chế chỉ dùng glycerin dược dụng có tỷ trọng 1,225 – 1,235 chứa 3% nước, không gây kích ứng da. Ở nồng độ 25%, glycerin có tác dụng kháng khuẩn. Glycerin chủ yếu được dùng trong các dạng thuốc dùng ngoài. 2.2.3. Glycol và các dẫn chất Butylen glycol và propylen glycol: là những dung môi hữu cơ thân nước, trộn lẫn với nước, hoà tan được nhiều chất ít tan hoặc không tan trong nước như: các phẩm màu, 36 tinh dầu, nhựa…glycol và các dẫn chất là dung môi tốt, làm tăng độ ổn định cho dược chất dễ bị thuỷ phân như cloramphenicol, acetyl cholin… 2.3. Các dung môi không phân cực thân dầu 2.3.1. Dầu thực vật Là hỗn hợp các glycerid của các acid béo bậc cao. Thường dùng dầu lạc, dầu hướng dương. Các dầu thực vật không tan trong nước, ít hoà tan trong cồn, dễ hoà tan trong cloroform, ether và ether dầu hoả. Dầu thực vật hoà tan được một số dược chất hữu cơ như salol, long não, menthol, tinh dầu, các alcaloid base, các vitamin A,D,E. 2.3.2. Cloroform Trộn lẫn với đa số các dung môi hữu cơ. Là dung môi tốt cho chất béo, dầu mỡ, tinh dầu, các alcaloid base,…dung môi này ít được dùng trong dung dịch thuốc, thường dùng làm dung môi chiết xuất. 3. Kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc Dung dịch thuốc thường được điều chế bằng cách hòa tan dược chất vào trong dung môi. Có thể thêm các tá dược với nồng độ thích hợp để ổn định dược chất, làm tăng độ tan hay để bảo quản thuốc. Nhìn chung, kỹ thuật điều chế bao gồm các giai đoạn chính sau đây: - Cân hoặc đong dược chất và dung môi - Hoà tan - Lọc - Hoàn chỉnh đóng gói thành phẩm 3.1. Cân, đong dược chất và dung môi Cân, đong chính xác, để đảm bảo hàm lượng thuốc theo quy định của Dược điển. Trong phòng pha chế, khi pha chế các dung dịch thuốc có nồng độ % khối lượng trên thể tích, thường dùng hệ thống Buret. Phương pháp này sử dụng các dung dịch gốc, thường có nồng độ cao hơn dung dịch cần pha 5 – 10 lần, đã được pha sẵn, làm tăng hiệu suất và giảm sai số cân, thuận tiện cho việc pha chế theo đơn. 3.2. Hoà tan 3.2.1. Quá trình hoà tan Hòa tan là quá trình phân tán một hay nhiều chất ở thể rắn, lỏng hay khí vào trong một dung môi hoặc nhiều hỗn hợp dung môi tạo thành một tướng trong đó các tiểu phân chất tan có kích thước phân tử hoặc ion. 3.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hoà tan  Độ tan của chất khí trong chất lỏng Theo định luật Henry độ tan của chất khí tỷ lệ thuận với áp suất khí trên bề mặt dung dịch, biểu thị bằng phương trình sau: W = k.p Trong đó w là chất khí hoà tan trong một đơn vị thể tích chất lỏng, k là hằng số tỷ lệ. Độ tan của chất khí trong dung dịch sẽ giảm đi khi tăng nhiệt độ. Vận dụng trong ngành dược, nhiều chuyên luận Dược điển IV đã yêu cầu sử dụng nước cất vừa mới đun sôi để loại phần lớn lượng khí hoà tan trong nước cất (như CO2, O2 …) nhằm mục đích tránh ảnh hưởng của các khí này đến độ ổn định của dược chất trong dung dịch thuốc. 37  Độ tan của chất rắn trong chất lỏng Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các dược chất rắn trong dung dịch có ý nghĩa quan trọng trong pha chế thuốc. Ảnh hưởng của nhiệt độ: Như đã nêu ở phần trên, đối với quá trình hoà tan dược chất có sự thu nhiệt (ΔH > 0) theo nguyên tắc Le Chatelier, việc tăng nhiệt độ (cung cấp nhiệt) sẽ thúc đẩy quá trình hoà tan, làm tăng độ tan. Ngược lại khi dược chất hoà tan toả nhiệt (ΔH < 0), việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan của dược chất. Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn độ tan của dược chất trong nước theo nhiệt độ. Tuy nhiên, đối với phân tử kết tinh ngậm nước, trong quá trình hoà tan, nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến độ tan theo chiều hướng ngược nhau, do đó sự mất nước kết tinh chuyển sang dạng khan. Ảnh hưởng của bản chất và đặc điểm cấu trúc phân tử của chất tan và dung môi: Bản chất và đặc điểm cấu trúc phân tử của chất tan và dung môi là những yếu tố hoá học nội tại ảnh hưởng đến độ tan. Yếu tố này được phân tích trong phần đặc tính phân cực của dung môi và chất tan. Cấu trúc phân tử, cũng như các nhóm chức có trong phân tử và dung môi quyết định đặc tính phân cực. Ví dụ điển hình như phenol khi có thêm nhóm OH tăng độ tan trong nước gấp 100 lần so với benzen. Các nhóm chức thân nước OH, NH2, SH,…có trong phân tử chất tan, sẽ làm tăng độ tan của các chất này trong nước, do tăng độ phân cực. Việc chuyển một số dược chất ở dạng acid yếu sang dạng muối sẽ làm tăng độ tan, do các muối này có độ phân ly lớn hơn. Trong một số trường hợp cần làm giảm độ hoà tan bằng cách chuyển dược chất sang dạng ether hoá, nhằm hạn chế sự phân huỷ và vị đắng như cloramphenicol chuyển sang dạng cloramphencol palmitat… Ảnh hưởng đặc tính kết tinh, hiện tượng đa hình và sự solvat hoá đến độ tan Một dược chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng kết tinh khác nhau, tuỳ theo điều kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau sẽ có cấu trúc tinh thể bền vững ở mức độ khác nhau, từ đó có độ tan khác nhau. Ví dụ, ampicilin khan có độ tan lớn hơn ampicilin trihydrat. 38 Dạng kết tinh có cấu trúc tinh thể bền vững nên thường khó tan hơn dạng vô định hình. Novobiocin có dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần. Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến độ tan: Độ tan của dược chất tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm, do năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc tăng lên, biểu thị bởi công thức sau: S 2 EM log 2,303 RTpr S0 Trong đó: S là độ tan của tiểu phân được nghiền mịn, có đường kính r. S0 là độ tan của dược chất có kích thước tiểu phân ban đầu. E là năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc. M là khối lượng phân tử, p là tỷ trọng chất rắn, R là hằng số khí, T là nhiệt độ nhiệt động học. Như vậy việc nghiền mịn dược chất rắn sẽ làm tăng độ tan ở một mức độ nào đó. Ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ tan: Đối với các chất điện ly yếu, ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ tan được xét trong 3 trường hợp khác biệt: chất tan là các acid yếu, base yếu và lưỡng tính (mang cả 2 tính acid yếu và base yếu): - Với acid yếu: như các barbituric, phenylbutazol, nitrofuratoin…, khi pH của dung dịch tăng (kiềm hoá dung môi) sẽ làm tăng độ tan của các acid yếu này. Với các base yếu như: các alcaloid, clopromazin…, khi pH tăng sẽ làm giảm độ tan của chúng. Ngược lại, khi giảm pH dung dịch (acid hóa dung môi). - Với các chất lưỡng tính: nếu tăng pH ở dưới điểm đẳng điện sẽ làm giảm độ tan của chất lưỡng tính và ở trên điểm đẳng điện sẽ làm tăng độ tan. Ảnh hưởng của các ion cùng tên Trong dung dịch, các ion cùng tên A+ hoặc B+, với các ion của chất tan tham gia vào cân bằng phân ly của chất tan AB. AB (rắn) ↔ AB (dung dịch) ↔ A+ + B+ Khi có mặt các ion cùng tên, nồng độ các ion ở bên phải của phương trình tăng lên, đẩy quá trình hòa tan theo chiều nghịch, để lập lại cân bằng phân ly, do đó làm giảm độ tan. Ảnh hưởng của chất điện ly: Sự có mặt của chất điện ly làm giảm hoạt độ ion, làm giảm độ phân ly của các chất tan, từ đó làm giảm độ hòa tan của các chất. Như vậy, để hòa tan nhanh, cần hòa tan theo thứ tự, các chất kém tan được hòa tan trước. Đối với các chất điện giải cần pha loãng nồng độ khi phối hợp với dung dịch các chất kém tan, để tránh ảnh hưởng của các ion có thể làm kết tủa các chất này. Ảnh hưởng của các chất tạo phức hoặc dẫn chất và các chất diện hoạt đến độ tan được xem xét trong phần các phương pháp hòa tan đặc biệt.  Tốc độ hòa tan Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ hòa tan có thể được xem xét trên cơ sở tác động của chúng đến đại lượng trong phương trình biểu thị tốc độ hòa tan. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ hòa tan: 39 Bảng 3.2: Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ hòa tan của một số chất Dược chất Hệ số khuếch tán o 20 C 70oC Kali clorid 1,71 4,98 Natri clorid 1,34 3,88 Kali sulfat 1,05 3,04 Natri sulfat 0,89 2,58 Magnesi sulfat 0,46 1,32 Acid citric 0,57 1,65 Acid tartric 0,62 1,81 Trừ một số ít trường hợp, chất có quá trình hòa tan tỏa nhiệt, việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan, từ đó giảm tốc độ hòa tan. Phần lớn các chất có độ tan và tốc độ tan tăng khi nhiệt độ tăng, do hệ số khuếch tán của chất tan trong dung môi tăng cao, độ nhớt của dung môi giảm. Ví dụ: cafein ít tan trong nước ở nhiệt độ thường nhưng dễ tan ở nhiệt độ cao. Đối với cac dung môi có độ nhớt cao (glycerin, propylen glycol,…), để hòa tan nhanh, cần đun nóng như khi hòa tan natri borat trong glycerin, cloramphenicol 5% trong propylen glycol, natri benzoat trong siro đơn… Nghiền nhỏ các dược chất: Làm tăng nhanh tốc độ hòa tan do làm tăng diện tích tiếp xúc của chất tan với dung môi. Khuấy trộn trong quá trình hòa tan: Làm tăng tốc độ hòa tan, do cấu trúc các lớp khuếch tán bị phá vỡ, đưa lớp dung môi mới vào gần bề mặt chất tan nơi có lớp dung dịch bão hòa, do đó làm tăng sự chênh lệch nồng độ, bề dày lớp khuếch tán trở nên vô cùng nhỏ. Kết quả tác động vào hai đại lượng này làm tăng nhanh tốc độ hòa tan.Cần lưu ý khi hòa tan các tiểu phân chất keo: Cần để yên cho các chất hút nước trương nở hoàn toàn, tránh khuấy trộn, làm keo dính các tiểu phân, làm giảm diện tích tiếp xúc của chất tan với dung môi. Trong trường hợp này cần áp dụng phương pháp hòa tan từ trên xuống hay còn gọi là hòa tan quay vòng. Hình 3.7. Sơ đồ quá trình hòa tan từ trên xuống 40 Dược chất được rắc lên mặt thoáng của dung môi hoặc cho vào 1 túi vải treo ngập trong bề mặt dung môi. Do tiếp xúc với lớp dung môi ở bề mặt, dược chất sẽ tan và tạo thành 1 lớp dung dịch bão hòa. Lớp dung dịch này có tỷ trọng lớn nên chuyển động xuống đáy bình, để đẩy lớp dung môi mới có tỷ trọng nhỏ lên bề mặt, tiếp xúc hòa tan một lượng chất tan mới (Hình 3.7) Phương pháp này thường được sử dụng để hòa tan các chất bạc keo hoặc để điều chế siro đường đơn. 3.2.3. Các phương pháp hòa tan đặc biệt Danh từ trợ tan hoặc làm cho tan được dùng để chỉ quá trình phân tán các phân tử của chất khó tan hoặc ít tan trong dung môi, nhờ sự trung gian của chất gọi là chất làm tan. Để hòa tan các chất khó tan, có thể dùng phương pháp đặc biệt như tạo chất dẫn dễ tan, dùng hỗn hợp các dung môi, dùng các chất trung gian thân nước, dùng chất diện hoạt.  Phương pháp tạo dẫn chất dễ tan Đối với một số chất khó tan trong dung môi, có thể sử dụng chất có khả năng tạo thành dẫn chất dễ tan với dược chất. Điển hình loại này là dung dịch lugol. Trong đó, KI có vai trò tạo với I2 (chất khó tan trong nước độ tan 1:2000) thành chất dẫn KI3, rất dễ tan trong nước. I2 + KI → KI3 Tốc độ hòa tan được quyết định bởi tốc độ phản ứng tạo ra KI3, nồng độ KI càng đậm đặc, tốc độ phản ứng càng nhanh. Do đó, để dễ dàng hòa tan I2, chỉ cần lượng nước tối thiểu tạo dung dịch KI bão hòa. Không được dùng nhiều nước trong giai đoạn này, làm quá trình hòa tan vô cùng chậm, do giảm tốc độ tạo chất KI3 dễ tan. Khi I2 đã chuyển thành KI3 và hòa tan hết mới thêm nươc pha loãng tới đủ thể tích. Tương tự, để hòa tan thủy ngân II iodid trong nước, KI kết hợp với HgI2 tạo phức kali tetraiodomercuriat. HgI2 + KI → K2(HgI4)  Phương pháp hòa tan dùng hỗn hợp dung môi Phương pháp hòa tan này bao gồm việc sử dụng một hỗn hợp nước và những dung môi thân nước khác (ethanol, glycerin, propylen glycol,…) làm cho hỗn hợp dung môi có độ phân cực gần với độ phân cực của dược chất khó tan trong nước, từ đó hòa tan dược chất dễ dàng. Các dung môi thường dùng là: - Các monoalcol như ethanol, isopropanol, alcol benzylic… - Các polyalcol như glycerin, propylen glycol… - Các dẫn chất như amin như ethylendiamin, diethykaminoethanol… Trong thực hành bào chế, người ta thường sủa dụng hỗn hợp nước- alcol để hòa tan camphor; hỗn hợp glycerin-alcol-nước để hòa tan một số alcaloid, glycosid. Một số dung dịch sử dụng hỗn hợp dung môi, ngoài vai trò làm tăng độ tan, còn tăng độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc đã được ghi trong Dược điển Anh như: Dung dịch phenobarbital 0,3% (hỗn hợp dung môi ethanol – glycerin – nước. Dung dịch paracetamol 2,4% (hỗn hợp dung môi ethanol – propylen glycol – nước). 41  Phương pháp hòa tan dùng các chất trung gian thân nước Có thể sử dụng một số chất hữu cơ thân nước để hòa tan một số chất khó tan. Những chất trung gian hòa tan này thường là những chất thân nước. Phân tử của chúng mang nhiều nhóm –COOH, -OH, nhóm amin, sulfat…, là các nhóm phân cực, phần còn lại không phân cực là những gốc hydrocarbon mạch thẳng hoặc mạch vòng. Trong thực hành bào chế, thường dùng các acid hữu cơ như acid lactic, acid tartric, natri salicylat,… Vai trò trung gian hòa tan của các chất này là do một mặt chúng có phần hữu cơ có ái lực với phần sợ nước của chất khó tan, mặt khác chúng có những nhóm chức thân nước, có ái lực đối với phân tử nước. Tương tác tĩnh điện của các phân tử chất trung gian hòa tan với cả hai loại phân tử chất tan và dung môi, phân tán phân tử các chất ít tan vào dung môi nhiều hơn, làm tăng độ tan. Trong bào chế, từ lâu người ta đã biết dùng natri benzoat để hòa tan cafein, dùng acid citric để hòa tan calci glycerophosphat,…người ta cũng nhận thấy hiện tượng trung gian hòa tan trong thiên nhiên. Aglycon của các glucosid thường khó tan trong nước nhưng các glucosid tương ứng, trong đó có aglycon được kết hợp với các đường (manitol, sorbitol, fructose, glucose…) là các chất dễ tan. Bằng phương pháp này, có thể thu được kết quả hòa tan tốt, nhưng đôi khi cần phải sử dụng các chất trung gian hòa tan với tỷ lệ lớn hơn cả lượng chất cần hòa tan.  Phương pháp hòa tan dùng các chất diện hoạt (chất hoạt động bề mặt) Trong kỹ thuật bào chế hiện đại, người ta còn hay dùng các chất diện hoạt làm chất trung gian hòa tan. Chất diện hoạt là những chất khi tan trong dung môi, có khả năng làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha. Đặc điểm cấu tạo của các chất diện hoạt là phân tử của chúng gồm hai phần: phần thân nước và thân dầu. Ở nồng độ thấp, các chất diện hoạt có thể phân tán dưới dạng phân tử trong nước để tạo thành các dung dịch thật. Nếu nồng độ tăng lên đến một giới hạn nào đó, các phân tử chất diện hoạt tập hợp thành micell và dung dịch trở thành dung dịch keo. Nồng độ này được gọi là nồng độ micell tới hạn. Trong micell, các phân tử chất diện hoạt có thể được sắp xếp thành hình cầu, thành các lớp song song hoặc thành hình trụ. Các phân tử hoặc tiểu phân chất tan được phân tán, hấp phụ vào trong cấu trúc của các micell hoặc vào giữa các lớp micell. Các phân tử chất tan được giữ lại trong micell không tham gia vào cân bằng của dung dịch ở trạng thái bão hòa, do đó nồng độ của chất tan trong dung dịch tăng lên. Độ thâm nhập của các tiểu phân dược chất vào trong micell chất diện hoạt phụ thuộc vào tính phân cực của các phân tử dược chất. Như vậy, điều kiện của chất diện hoạt có tác dụng làm tăng độ tan của một chất khác là cần được dùng với lượng vừa đủ, tạo nồng độ lớn hơn nồng độ micell tới hạn. Cơ chế làm tăng độ tăng của chất diện hoạt là hấp phụ chất tan vào micelll. Dung dịch thu được ngoài cấu trúc là dung dịch thật còn là dung dịch keo. Trong thực hành bào chế, các tween là những chất diện hoạt hay dùng làm chất trung gian hòa tan. Dung dịch tween 20 (5%) trong nước có thể làm tan một số chất khó tan hoặc không tan trong nước. Tween có thể hòa tan trong nước các chất sát khuẩn dẫn chất của phenol, các hormon steroid, các vitamin tan trong dầu, các kháng sinh (cloramphenicol), các sulfamid, các barbituric…Tween còn được dùng hòa tan tinh dầu 42 trong nước để điều chế nước thơm. Với một lượng tween gấp 5 lần lượng tinh dầu, có thể điều chế dung dịch tinh dầu 1 – 2 % trong nước, trong suốt và ổn định lâu dài. Điều cần chú ý là trong các dung dịch thuốc uống, không nên dùng quá 3% tween vì chế phẩm có vị khó chịu. Mặt khác, chất diện hoạt cũng có thể làm giảm hiệu lực của một số dược chất (kháng sinh và chất kháng khuẩn). 3.3. Lọc dung dịch Là quá trình loại tiểu phân chất rắn không tan trong dung dịch, bằng cách cho dung dịch đi qua vật liệu lọc để thu được dung dịch trong. 3.3.1. Quá trình lọc Quá trình lọc xảy ra được là do khả năng của các vật liệu lọc, thường là những màng chắn có lỗ nhỏ, cho phép chất lỏng đi qua và giữ lại các tiểu phân chất rắn. Người ta thường so sánh quá trình lọc với quá trình cơ học khác là quá trình rây. Những tiểu phân có kích thước lớn hơn lỗ xốp của vật liệu lọc bị giữ lại trên màng lọc. Hình 3.8 Sơ đồ lọc các tiểu phân Lọc các tiểu phân có kích thước lớn hơn lỗ xốp b và c. Tác dụng hấp thu của lỗ xốp Tuy nhiên, nhiều trường hợp tấm vật liệu lọc có khả năng giữ lại màng lọc. Tuy nhiên, nhiều trường hợp tấm vật liệu lọc có khả năng giữ lại cả những tiểu phân có kích thước nhỏ hơn kích thước lỗ xốp của màng lọc. Trong những trường hợp này quá trình lọc không còn là một quá trình cơ học đơn giản, được giải thích bằng một số hiện tượng phức tạp như hiện tượng hấp phụ, hiện tượng mao dẫn. Việc giữ lại trên màng lọc những tiểu phân bé có kích thước lỗ xốp, còn nhờ các lỗ xốp có hình dạng khúc khuỷu. Mặt khác các tiểu phân chất rắn tụ tập trên tấm vật liệu lọc cũng đóng vai trò một màng lọc thứ hai. Tốc độ lọc phụ thuộc nhiều yếu tố: Có thể biểu diễn tốc dộ lọc của một chất lỏng qua màng lọc theo phương trình Hagen Poiseuille: πSr4 ( P – p ) V= 8l Trong đó: r là bán kính trung bình lỗ xốp của màng lọc. P-p là hiệu số ái lực tác dụng lên hai phía của màng lọc. S diện tích bề mặt lọc.  là độ nhớt của chất lỏng cần lọc. l chiều dài lỗ xốp. 43 Tốc độ lọc tỷ lệ thuận với diện tích bề mặt lọc, với lũy thừa bậc 4 của bán kính lỗ xốp, vơi shieeuj suất tác dụng lên 2 mặt của màng lọc; tỷ lệ nghịch với chiều dài của các mao quản trong màng lọc và độ nhớt của dung dịch cần lọc. 3.3.2. Các vật liệu lọc, dụng cụ lọc và phương pháp lọc Để quá trình lọc xảy ra nhanh chóng và thu được dịch lọc trong, khi lựa chọn vật liệu lọc, cần chú ý những điều kiện sau. - Vật liệu lọc phải có những lỗ lọc có kích thước nhất định và đồng nhất. - Phải bền vững về mặt cơ học và hóa học với chất đem lọc. - Phải dễ rửa và dễ phục hồi khả năng lọc. - Có thể áp dụng những phương pháp lọc thích hợp.  Các vật liệu và dụng cụ làm từ sợi cellulose Giấy lọc: giấy dùng để lọc là giấy không hồ cấu tạo từ cellulose nguyên chất, ép thành màng. Giấy lọc trong bào chế được chia thành hai loại: - Loại xám: còn chứa nhiều tạp chất như Si2O3, Fe2O3, các muối clorid, carbonat, trong quá trình lọc sẽ chuyển một phần sang dung dịch, làm bẩn và làm biến chất dịch lọc. Khi dùng loại giấy này, phải rửa kỹ bằng nước cất đun sôi. - Loại trắng: có độ tinh khiết cao, không chứa các tạp chất nhưng có nhược điểm là ít thấm nên lọc chậm hơn loại xám. Loại này phân biệt 3 loại khác nhau: + Giấy lọc dày nhưng có thớ thưa (lỗ lọc lớn) dùng để lọc các dung dịch sánh như siro, dung dịch dầu… + Giấy lọc có độ dày trung bình thường dùng để lọc các dung dịch thuốc. Đường kính của các lỗ lọc trong khoảng 3 – 7 micromet. + Giấy lọc không tro có phẩm chất cao nên dùng để định lượng. Có đường kính lỗ lọc khoảng 1 – 1,5 micromet. Bông: thường dùng bông để lọc các dung dịch thuốc dùng ngoài và thuốc uống… Bông dùng để lọc phải đạt các tiêu chuẩn sau: không có mỡ, có sợi dài từ 14 – 20 mm, không chứa acid, kiềm, chất khử và các tạp chất khác, có độ ẩm tối đa 9%; phải thấm nước sau 10 giây. Các vật liệu lọc vải, len, dạ: có ưu điểm là bền về mặt cơ học và hóa học. Nhược điểm chủ yếu là không cho dịch lọc có độ nhớt cao. Thường để lọc những khối lượng lớn các chất lỏng sánh như các siro thuốc.  Các vật liệu lọc làm từ thủy tinh xốp, sứ xốp Các phễu lọc thủy tinh xốp có ưu điểm là trơ về mặt hóa học và có lỗ lọc rất bé thường dùng để lọc các dung dịch thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt. Phễu lọc thủy tinh xốp không hấp thu các chất trong dung dịch lọc, do đó rất thích hợp với các dung dịch alcaloid, enzym…  Các màng lọc polyme tổng hợp Màng lọc được chế từ ester của cellulose, như cellulose acetat, cellulose nitrat có kích thước lỗ lọc từ 0,05 – 10micromet, thường dùng loại có lỗ lọc 0,45 micromet để lọc trong các dung dịch thuốc và màng lọc có lỗ lọc 0,22 micromet để vô khuẩn bằng cách lọc (loại bỏ vi khuẩn). Một số màng lọc còn được chế tạo từ nguyên liệu polyme như 44 teflon, polyvinylclorid, polypropylen…Các màng lọc polyme có mật độ lọc cao (10 8 lỗ/cm2) đảm bảo hiệu suất lọc cao. 3.3.3. Các phương pháp lọc - Lọc dưới áp suất thủy tĩnh - Lọc dưới áp suất giảm - Lọc với áp suất cao Trong trường hợp lọc dưới áp suất thủy tĩnh chất lỏng đi qua màng lọc dưới áp lực tỷ lệ thuận với chiều cao cột chất lỏng. Để tăng tốc lọc qua các dung dịch sánh nhớt có thể dùng biện pháp lọc nóng với những phễu có thành đôi. Ở giữa hai thành phễu có nước nóng hoặc hơi nước nóng lưu thông, hoặc đốt nóng bằng dòng điện. Trong phương pháp lọc dưới áp suất giảm người ta tăng hiệu số áp lực giữa hai bề mặt của màng lọc bằng cách thực hiện trong chân không ở phía dưới của màng lọc nhờ các loại bơm chân không hoặc sức hút của vòi nước. Khi lọc các dung dịch nóng tránh làm chân không cao vì có thể làm sôi dung dịch. Để lọc dưới áp suất giảm, thường dùng phễu lọc thủy tinh xốp, sứ xốp, lọc Buchner. Khi lọc dưới chân không, hiệu số áp suất ở trên và dưới màng lọc chỉ có thể đạt đến trị số tối đa 1 atm. Áp lực này trong một số trường hợp (khi lỗ của tấm vật liệu lọc hết sức nhỏ) không đủ để tạo tốc độ lọc lớn. Muốn có tốc độ lớn hơn, phải dùng phương pháp lọc dưới áp suất cao của khí nén có thể đến vài atm để đẩy dung dich qua màng lọc. Thông thường người ta dùng không khí nén. Đối với các chất dễ oxy hóa nên dùng khí nén trơ như nitơ. 3.4. Hoàn chỉnh, đóng gói và kiểm nghiệm thành phẩm Dung dịch thuốc trước khi đóng gói thành phẩm phải được kiểm tra chất lượng, phải đạt tiêu chuẩn chất lượng đề ra về các chỉ tiêu lý hóa như độ trong, tỷ trọng, định tính, định lượng các thành phần dược chất, dung môi… Dung dịch thuốc thường được đóng lọ thủy tinh hoặc lọ chất dẻo. Lọ thủy tinh và lọ chất dẻo phải đạt yêu cầu chất lượng theo Dược điển như về độ trung tính, không tương kỵ với dược chất, dung môi… Các nắp, nút cao su không được hấp thụ dược chất cũng như đưa tạp chất (có trong thành phân cao su) vào dung dịch thuốc. 3.5. Pha chế dung dịch thuốc theo đơn Như đã nêu ở phần trên, các thành phẩm bào chế nói chung và dung dịch thuốc nói riêng theo nguồn gốc công thức thuốc được chia làm hai loại: - Thuốc sản xuất theo lô mẻ với số lượng lớn theo quy trình sản xuất và tiêu chuẩn chất lượng đã được đăng ký với Cục quản lý Dược. - Thuốc bào chế theo đơn của bác sĩ. Thuốc sản xuất theo lô, có ưu điểm là cung ứng được số lượng lớn thuốc cho người bệnh, chất lượng của thuốc được kiểm soát chặt chẽ theo lô sản xuất, nhưng có nhược điểm là không thể hoàn toàn phù hợp cho việc điều trị từng bệnh nhân do có thể trạng khác nhau. Thuốc bào chế theo đơn của bác sĩ, do thành phần và liều lượng các dược chất được thay đổi tùy theo thể trạng từng bệnh nhân, nên đem lại hiệu quả điều trị tốt hơn. 45 Tuy nhiên, việc bào chế theo đơn đòi hỏi người dược sĩ phải có kiến thức và kỹ thuật bào chế cũng như ý thức trách nhiệm cao để bảo đảm chất lượng thành phẩm. 3.5.1. Nguyên tắc cần phải thực hiện khi pha chế theo đơn Kiểm tra đơn thuốc đảm bảo đúng các quy chế và không sai sót về chuyên môn với các nội dung sau: - Trong đơn thuốc cần ghi rõ tên, tuổi, địa chỉ bệnh, lưu ý tháng tuổi của bệnh nhân trẻ em. - Tên dược chất, khối lượng chỉ định pha chế (nồng độ, hàm lượng trong đơn thuốc). - Liều lượng chỉ định, đường dùng, cách dùng bảo đảm an toàn hợp lý. - Thành phần và chỉ định của đơn thuốc có vi phạm các vấn đề tương kỵ, tương tác thuốc hay không. - Chức danh, địa chỉ và chữ ký người kê đơn. - Ngày kê đơn - Mẫu đơn thuốc có đảm bảo tính hợp pháp theo quy chế hiện hành hay không. - Người pha chế theo đơn cần thực hiện đúng kỹ thuật bào chế, chú ý đảm bảo đúng quy chế về nhãn và vật liệu bao gói. - Lưu đơn thuốc, vào sổ theo dõi để đảm bảo công tác theo dõi quản lý, thanh tra của cơ sở pha chế cũng như của các cơ quan chức năng quản lý của ngành. 3.5.2. Các dung dịch mẹ, dung dịch gốc có nồng độ đậm đặc dùng trong pha chế theo đơn Các dung dịch thuốc thường được kê với số lượng lớn ít, do đó khi pha chế, phải mất nhiều thì giờ cho việc cân đong từng lượng nhỏ dược chất và rửa dụng cụ. Mặt khác, cân, đong nhỏ dược chất thường đưa đến những sai số lớn. Để hợp lý hóa các động tác bào chế, rút ngắn thời gian pha chế và nâng cao độ chính xác cũng như chất lượng chế phẩm, thường dùng những dung dịch mẹ có nồng độ nhất định được pha chế sẵn, khi điều chế một đơn thuốc không phải cân dược chất nguyên chất mà chỉ dùng các dụng cụ đong để lấy một thể tích dung dịch mẹ tương đương với lượng dược chất. Các dung dịch mẹ của các hóa chất bền vững có thể bảo quản tối đa trong 1 tháng. Những chất kém bền vững như cloral hydrat chỉ pha dung dịch mẹ để trong 3 – 4 ngày, protargol, colargol chỉ pha chế dùng trong 1 – 2 ngày. Không nên pha chế các muối alcaloid thành dung dịch mẹ vì rất nhanh hỏng. Các dung dịch mẹ có thể là môi trường rất tốt cho vi khuẩn, nấm mốc phát triển, vì vậy phải điều chế trong điều kiện vệ sinh vô khuẩn. Các chai đựng và dụng cụ phải được tiệt khuẩn trước. Dung dịch mẹ sau khi điều chế bắt buộc phải lọc. Sau đó phải định tính và định lượng để điều chỉnh nồng độ đến qui định nếu cần. Người ta đã cải tiến việc sử dụng các dung dịch mẹ trong pha chế bằng cách nối liền các bình đựng trong dung dịch thuốc với hệ thống buret hoặc ống hút. Những dung dịch dùng với số lượng ít, được cho vào chai có cắm sẵn ống hút có chia độ mắc vào các giá quay, các chai nhỏ được đặt trong tủ kính. Các tủ này có thể quay tròn được để thuận tiện lấy dung dịch thuốc khi pha chế. Nhờ áp dụng những phương pháp này hiệu suất pha chế tăng lên nhiều lần. 46 4. Một số dung dịch thuốc dùng ngoài và thuốc uống Một số dung dịch thuốc uống và dùng ngoài có thành phần và kỹ thuật bào chế như sau: 4.1. Dung dịch thuốc nước 4.1.1. Định nghĩa, phân loại Dung dịch thuốc nước (gọi tắt là thuốc nước) là dạng thuốc được điều chế bằng cách hoà tan một hoặc nhiều dược chất trong dung dịch thuốc. Thuốc nước còn có một số tên gọi riêng để chỉ cách dùng thuốc và mục đích điều trị như: thuốc súc miệng, thuốc rà miệng, thuốc nhỏ tai, thuốc nhỏ mũi, thuốc thụt trực tràng, thuốc nhỏ mắt… 4.1.2. Kỹ thuật điều chế  Dùng phương pháp hoà tan thông thường Phương pháp hoà tan thông thường được áp dụng khi điều chế các dung dịch thuốc có dược chất dễ tan: chất ít tan, có thể đun nóng nước để hoà tan nhanh. Một số ví dụ: Dung dịch kiềm kép Công thức: Natri hydrocarbonat 0,6 g Natri hydrophosphat 0,6 g Natri sulfat 0,6 g Nước cất vđ 200 ml Cách điều chế: hoà tan các dược chất trong nước cất, lọc.  Dùng phương pháp hoà tan đặc biệt Các phương pháp hoà tan đặc biệt được áp dụng như đã nêu trong mục kỹ thuật chung. Một số ví dụ: Dùng phương pháp tạo chất dẫn dễ tan: Dung dịch iod 1% (dung dịch Lugol) Công thức: Iod 1g Kali iodid 2g Nước cất vđ 100 ml Cách điều chế: Hoà tan kali iodid trong 2 – 3 ml nước cất, rồi hoà tan tiếp iod cho đến khi tan hoàn toàn, thêm nước vừa đủ 100ml, lọc nhanh qua bông. Dùng chất diện hoạt làm tăng độ tan: Dung dịch Lixusine 5% Công thức: Thymol 1,10 g Eucalyptol 0,17 g Menthol 0,50 g Methyl salicylat 1,00 g Natri lauryl sulfat 3,00 g Saccharin 0,40 g Sorbitol 4,50 g 47 Màu xanh Green # 31,5 ml Cồn tinh dầu tế tân 0,60 ml Cồn 94o 350 ml Nước cất vđ 1500 ml Đóng chai 300 ml. Natri lauryl sulfat trong công thức có vai trò làm chất diện hoạt làm tăng độ tan của dược chất trong công thức. Cách điều chế: (1). Pha dung dịch mẹ: * Pha 1600ml dung dịch mẹ: - Cân, đong, nguyên liệu và chuẩn bị dụng cụ pha chế . - Đong cồn cao độ trong bình pha chế. Sau đó cho menthol, eucalyptol, thylmol, tinh dầu tế tân, methyl salicylate vào bình cồn cao độ, khuấy cho tan hết. - Cho vào thùng 500 ml nước cất, cho natrylauryl sulfat, sacharin vào khuấy cho tan hết(1). Đổ 100 ml cồn vào (1) khuấy đều(2). - Hoà tan 400 ml dung dịch mẹ trong 1,5 lít cồn (3). - Đổ từ từ (3) vào (2), vừa đổ vừa khuất mạnh một chiều cho tới khi tan hết được (4).Dùng lượng cồn còn lại tráng dụng cụ ở dung dịch mẹ sau đó cho vào (4) khuấy đều (5). - Hoà 450 gam dung dịch sorbitol và 150 ml dung dịch màu xanh green #3 vào (5) sau đó khuấy đều(6).Thêm dần nước cất vào (6) vừa thêm vừa khuấy đủ 150 lít. Để ổn định 60 phút sau đó lọc trong. Trường hợp dung dịch thuốc có các chất phản ứng với nhau tạo ra chất mới có tác dụng dược lý Có một số dung dịch thuốc không đi từ dược chất có sẵn để pha chế mà dược chất được tạo ra trong quá trình pha chế. Một số ví dụ: Dung dịch chì acetat base: Chì acetat 30 g Chì oxyd 10 g Nước 7g Chì acetat base được tạo thành theo phản ứng sau đây: Pb(CH3COO)2.3H2O + PbO → Pb(CH3COO)2.Pb(OH)2 + 2H2O Phản ứng này xảy ra rất chậm ở nhiệt độ thường, vì vậy phải điều chế dung dịch ở nhiệt độ cao theo phương pháp sau đây: Hoà tan chì acetat với 80ml nước cất trong một bát sứ. Thêm chì oxyd đã tán mịn và đun, đồng thời khuấy liên tục đến khi hỗn hợp mất mầu. Đậy bát, để lắng một lát, sau đó lọc vào chai. Trong khi lọc chú ý đậy phễu. Khi dịch lọc đã nguội, thêm nước cất vừa đủ 100g hoặc cho đến khi đạt tỷ trọng 1,30 – 1,32. Khi điều chế dung dịnh chì acetat base cần dùng nước không có CO 2 vì chì acetat base phản ứng với CO2 tạo chì carbonat không tan. 48 2[Pb (CH3COO)2 . Pb(OH)2 ] +CO2 → PbCO3 . Pb(OH)2 + 2Pb(CH3COO)2 + H2O Để tránh nước hấp thu một lượng lớn CO2 từ không khí, lúc bắt đầu đun người ta chỉ hoà tan chì acetat trong một lượng nước nhất định cần thiết để thu được chì acetat base. Phần nước còn lại sẽ cho vào sau khi phản ứng kết thúc.Cần chú ý không nên đun lâu quá làm chì acetat sẽ bị phân huỷ cho acid acetic và dễ bị carbonat hoá. Dung dịch chì acetat base là một dung dịnh trong suốt, không mầu, vị hơi ngọt se, có phản ứng kiềm nhẹ. Dễ bị carbonat hoá trong không khí. Bảo quản dung dịch trong lọ kín. Dung dịch chì acetat base phải chứa 13,5 – 14,8% chì. Từ dung dịch này, người ta pha nước chì acetat base: Dung dịch chì acetat base 2g Nước thường vđ 100ml Trộn đều, thu được một chất lỏng trắng như sữa do chì carbonat, sulfat, clorid không tan mới được tạo thành. Nước chì acetat base chứa 0,28% chì, dùng để đắp các vết thâm tím.  Trường hợp trong dung dịch thuốc có chất làm giảm độ tan của dược chất Như đã nêu trong phần kỹ thuật chung, các chất tạo muối kém tan với dược chất, các chất điện giải, có ion cùng tên làm giảm độ tan của dược chất trong dung dịch. Cần pha loãng nồng độ các chất này để không gây kết tủa dược chất khi hoà tan. Ví dụ: Rp. Codein phosphat 0,5g Natri bromid 10g Nước vđ 200ml M.f. Sol Trong dung dịch có mặt ion bromid, codein phosphat dễ tan (độ tan 1: 3,5) chuyển thành codein hydrobromid ít tan (độ tan1:100) cần hoà tan riêng, pha loãng rồi phối hợp hai dung dịch dược chất. 4.1.3. Đóng gói và kiểm nghiệm thành phẩm Quy định cụ thể riêng cho từng chế phẩm thuốc nước. 4.2. Siro thuốc 4.2.1. Định nghĩa, phân loại  Định nghĩa Siro thuốc là dung dịch uống chứa nồng độ cao đường trắng (sucrose) hay các loại đường khác trong nước tinh khiết, có chứa các dược chất hoặc các dịch chiết từ dược liệu. Siro đơn là dung dịch đường trắng gần bão hòa trong nước tinh khiết. Siro thuốc có một số ưu điểm như: Có thể che dấu được vị khó chịu của một số dược chất, thích hợp dùng cho trẻ em, với hàm lượng đường cao có thể hạn chế sự phát triển của vi khuẩn nấm mốc.  Phân loại Theo cách hoà tan đường, siro được chia làm hai loại: Siro điều chế nóng và siro điều chế nguội. Theo mục đích sử dụng, phân ra loại siro dùng làm chất dẫn và siro thuốc. Siro thuốc có chứa dược chất có tác dụng điều trị bệnh. Siro dùng làm chất dẫn không có chứa dược 49 chất, chỉ có chất làm thơm, điều vị (như siro đơn, siro vỏ cam, siro cánh kiến trắng) dùng để phối với các dược chất khi pha chế thuốc. 4.2.2. Thành phần Thành phần chính của siro thuốc bao gồm các dược chất, dung môi và đường. Siro thuốc có thể chứa 1 hay nhiều loại đường như saccharose, glucose, fructose, sorbitol, manitol, saccharin. - Các chất làm tăng độ tan, tăng sinh khả dụng và độ ổn định của siro thuốc như: glycerin, propylen glycol, ethanol. - Các chất làm tăng độ nhớt như NaCMC, PEG 1500… - Các chất tạo hệ đệm pH, điều chỉnh pH, nhằm đảm bảo độ ổn định cho dược chất như acid citric, acid tartric, HCl, NaOH… - Các chất chống oxy hoá như Na2EDTA, natri metabisulfit… - Các chất bảo quản chống nấm mốc: nipagin, nipasol. - Các chất màu, chất làm thơm… 4.2.3. Kỹ thuật điều chế  Điều chế siro thuốc bằng cách hoà tan dược chất, phối hợp dung dịch dược chất vào siro đơn Cách điều chế này thường áp dụng cho trường hợp các siro thuốc có dược chất dễ tan trong siro đơn, các dược chất độc cần phải hoà tan trong một dung môi thích hợp sau đó phối hợp với siro đơn, đảm bảo đúng hàm lượng các dược chất. Các giai đoạn tiến hành như sau: Điều chế siro đơn: Siro đơn được điều chế bằng cách hoà tan saccharose trong nước nóng hay hoà tan ở nhiệt độ thường. Công thức siro đơn khi điều chế bằng cách hoà tan nóng: Sucrose 165 g Nước cất 100 ml Sacharose được hoà tan trong nước được đặt lên nồi cách thuỷ, nhiệt độ không nên quá 60oC. Lọc nóng siro đơn qua nhiều lớp vải gạc. Kiểm tra tỷ trọng của siro đơn ở 105oC là 1,26 (hoặc ở 200C là 1,314) tương ứng với nồng độ 64% đường có trong siro. Công thức siro đơn điều chế ở nhiệt độ thường: Sucrose 180 g Nước cất vđ 100 ml .Sucrose được đặt trong túi vải nhúng ngập ở bề mặt nước, để yên, quá trình hoà tan tự xảy ra theo cách đối lưu từ trên xuống. Khi đường hoà tan hết mới khuấy đều, thu được siro có nồng độ đường đã cho theo công thức (do không có sự bay hơi dung môi như khi hoà tan nóng). Có thể dùng dụng cụ kiểu bình ngấm kiệt để điều chế siro đơn ở nhiệt độ thường Các siro đơn của các loại đường được điều chế tương tự như trên với hàm lượng đường tuỳ theo công thức (như siro đường sorbitol 70%, glucose 60%...). 50 Chuẩn bị dung dịch dược chất (nếu có): Trong thành phần siro thuốc nếu có các dược chất độc bảng A hoặc bảng B, cần phải dùng 1 lượng dung môi thích hợp tối thiểu để hoà tan, tạo thành dung dịch dược chất. Các dược chất độc thường có hàm lượng nhỏ, một lượng nhỏ dung dịch các dược chất độc ảnh hưởng không đáng kể đến nồng độ đường trong siro, nhưng đảm bảo các dược chất đã được hoà tan hoàn toàn, trộn đều đồng nhất trong siro thuốc. Một số dịch chiết dược liệu được cô đặc để thuận tiện khi pha chế theo cách phối hợp với siro đơn. Thường tỷ lệ phối hợp dịch chiết đậm đặc và siro đơn là 1:10. Hoà tan dược chất, phối hợp dung dịch dược chất và siro đơn: Siro đơn có độ nhớt cao, cần đun nóng để dễ dàng hoà tan các dược chất. Việc hoà tan các dược chất vào siro đơn có ưu điểm không làm giảm tỷ lệ đường và nước có trong siro thuốc. Các dung dịch thuốc được điều chế với dung môi nước hoặc thân nước (như ethanol, glycerin, propylen glycol…) dễ dàng phối hợp trộn đều đồng nhất với siro đơn. Các chất phụ khác có trong thành phần được hoà tan vào dung dịch thuốc hoặc siro đơn một cách hợp lý tuỳ theo vai trò các chất phụ và tính chất của dược chất. Hoàn chỉnh chế phẩm: Siro thuốc được lọc trong (lọc nóng), kiểm nghiệm phải đạt các chỉ tiêu đề ra trước khi đóng gói thành phẩm.  Điều chế siro thuốc bằng cách hoà tan đường vào dung dịch dược chất Cách điều chế này thường được áp dụng để điều chế phần lớn các siro thuốc do thuận lợi cho việc pha chế các dung dịch dược chất, cũng như hoà tan các chất phụ, các loại đường khác nhau có trong công thức. Các giai đoạn tiến hành như sau: Chuẩn bị dung dịch dược chất: Dung dich dược chất có thể được pha chế bằng phương pháp hoà tan thông thường hay hoà tan đặc biệt. Các dịch chiết điều chế bằng cách chiết xuất dược liệu, hoặc hoà tan từ cao thuốc. Dung môi chất dẫn là nước thơm được điều chế bằng cách chưng cất, một số chất phụ khác được hoà tan ở giai đoạn này nhằm ổn định dung dịch thuốc hoặc tăng độ tan của dược chất. Hoà tan đường vào dung dịch dược chất: Đường có thể được hoà tan nóng hoặc ở nhiệt độ thường vào dung dịch dược chất, như đã nêu khi điều chế siro đơn. Cách hoà tan nóng có ưu điểm là nhanh và dễ lọc siro thuốc, nhưng không áp dụng được khi dược chất dễ phân huỷ bởi nhiệt. Siro thuốc điều chế nóng thường đậm màu hơn do hiện tượng caramen hoá, có đường khử do thuỷ phân sucose. Đưa nồng độ đường đến giới hạn quy định: Nồng độ đường trong siro có thể được xác định bằng cách đo tỷ trọng hoặc đo nhiệt độ sôi, do đó có tương quan giữa nồng độ và tỷ trọng, nồng độ và nhiệt độ sôi. 51 Bảng 3.3. Tỷ trọng của siro đơn và nồng độ đường ở 150C Nồng độ đường (%) Tỷ trọng siro 65 64 60 1,3207 1,3146 1,2906 55 1,2614 Bảng 3.4. Mối quan hệ nồng độ đường và nhiệt độ sôi của dung dịch đường sacharose trong nước Nồng độ đường (%) Nhiệt độ sôi (0C) 10 100 20 100,6 30 103,6 30 103,6 64 – 65 105 Cách đo nhiệt độ sôi để xác định nồng độ đường mắc sai số lớn do nhiệt độ sôi thay đổi không nhiều khi thay đổi nồng độ. Dùng tỷ trọng kế hoặc dùng cách cân một thể tích xác định siro có thể đo được tỷ trọng của siro. Ví dụ: 1 lít siro đơn sucrose có nồng độ 64% ở 200C phải có khối lượng là 1,314kg. Loại phù kế chia độ theo Baume, có tương quan với tỷ trọng như trong bảng 3.5: Bảng 3.5. Tương quan giữa độ Baume và tỷ trọng Độ baume Tỷ trọng Độ baume Tỷ trọng 28 1,2407 34,5 1,3100 29 1,2515 35 1,3202 30 1,2624 36 1,3324 31 1,2736 37 1,3448 32 1,2849 38 1,3574 33 1,2964 39 1,3703 34 1,3020 40 1,3834 Cách tính lượng nước cần thêm vào siro có nồng độ cao quá quy định như sau (tính ra gam): X= ad 2 (d1  d ) d1 (d  d 2 ) Trong đó: X là lượng nước cần thêm vào (g) a là lượng siro cần pha loãng (g) 52 d2 là tỷ trọng nước = 1; (nếu dùng siro có nồng độ thấp có tỷ trọng d2 thay cho nước, khi đó X là lượng siro có nồng độ thấp cần lấy để thêm vào siro có nồng độ cao) d1 là tỷ trọng siro cần pha loãng d là tỷ trọng quy định của siro cần đạt được. Khi dùng phù kế baume, lượng nước cần dùng để pha lơãng siro đến độ quy định được tính theo công thức: X = 0,033.a.D Trong đó: X là lượng nước cần dùng để pha loãng a là lượng siro (g) b là số độ baume đo được của siro cần pha loãng vượt quá 350 baume.  Làm trong siro: Siro thuốc cần được lọc nóng qua nhiều lớp vải gạc, loại giấy lọc đặc biệt dày và xốp, có lỗ lọc lớn có thể được dùng để lọc siro thuốc. Nếu đi từ dịch quả, dịch chiết dược liệu, việc làm trong có thể phức tạp hơn do các chất kết tủa dạng các hạt keo. Về nguyên tắc các dung dịch dược chất cần được lọc trong trước khi hoà tan đường. Nếu dùng cách đun nóng không làm đông vón các tủa keo có thể áp dụng các biện pháp làm trong như sau: - Dùng bột giấy lọc: 1g bột giấy nghiền thành bột nhão trong cối sứ với 1 ít nước nóng, đổ vào 1000g siro đang nóng, đun sôi vài phút. Sau đó lọc qua vải. Cách này có ưu điểm không đưa tạp chất lạ vào trong siro thuốc. - Dùng lòng trắng trứng: một lòng trắng trứng dùng cho 10 lít siro. Hoà tan lòng trắng trứng trong siro, khuấy trộn, albumin lòng trắng trứng sẽ kết tủa lôi cuốn các tiểu phân nhỏ lơ lửng khó lọc trong siro. Hớt bỏ kết tủa, lọc siro qua vải. Cách này có nhược điểm là đưa 1 số protein phân tử nhỏ tan được vào trong siro, có thể gây tương kỵ với dược chất. 4.2.4. Kiểm soát chất lượng - bảo quản Siro thuốc được quy định các chỉ tiêu chất lượng về tính chất lý hoá theo Dược điển như độ trong, tỷ trọng, định tính, định lượng các thành phần dược chất… Để bảo quản, trong thành phần siro thuốc thường có các chất chống nấm, mốc như nipagin, nipasol (tỷ lệ 0,03 – 0,05%). Siro thuốc thường được đóng chai lọ kín, không được nên để lạnh vì có thể có đường kết tinh trong siro. 4.2.5. Một số vi dụ siro thuốc  Điều chế siro thuốc bằng cách hoà tan đường vào dung dịch dược chất Siro cánh kiến trắng (theo DĐVN I, tập I) Cánh kiến trắng 30g Nước cất 500ml Dung dịch amoniac 1% 700ml Đường trắng 1800g Tán nhỏ cánh kiến trắng trong cối sứ, cho vào bát sứ có nắp, thêm 500ml nước cất, đun cách thuỷ sôi trong 2 giờ liền, thỉnh thoảng khuấy bằng đũa thuỷ tinh. Để nguội gạn lấy nước và lọc qua vải thưa. 53 Thêm 500ml dung dịch amoniac 1% vào bã, đun cách thuỷ sôi trong 1 giờ thỉnh thoảng khuấy. Để nguội, gạn nước, lọc qua vải thưa rồi tập trung vào dịch sắc đầu. Chiết 1 lần nữa bằng 200ml dung dịch amoniac 1% theo cách trên, cuối cùng đổ vào dịch sắc đã tập trung ở trên cho vừa đủ 1000ml. Thêm 1,8 kg đường vào 1000ml dịch sắc, đậy kín, đun cách thuỷ, thỉnh thoảng khuấy cho tan hết rồi lọc qua vải. Siro thu được lỏng sánh, màu vàng hơi nâu, có thể hơi đục lờ, mùi thơm cánh kiến trắng, thoảng mùi vani, vị ngọt. Tỷ trọng ở 250C: 1,298 – 1,32  Điều chế siro thuốc bằng cách hoà tan dược chất, dung dịch dược chất vào siro đơn Siro cloral: Công thức: Cloral hydrat kết tinh 5,0g Nước 4,5g Cồn bạc hà 0,5g Siro đơn 90g Hoà tan cloral hydrat trong nước, thêm cồn bạc hà, siro đơn, khuấy đều. Chất lỏng sánh, không màu, mùi bạc hà, vị ngọt, hơi đắng. Tỷ trọng khoảng 1,306 – 1,314. 4.3. Thuốc nước chanh 4.3.1. Định nghĩa Thuốc nước chanh là những dung dịch acid, muối hữu cơ, vô cơ, được làm ngọt, làm thơm và đôi khi có hơi CO2 dùng để uống nước giải khát, trong thành phần có một số dược chất. Thuốc nước chanh có tác dụng điều trị thường là thuốc nước chanh tẩy, nước chanh acid để giải độc kiềm, thuốc nước chanh chống nôn. 4.3.2. Kỹ thuật điều chế Dung môi để pha nước chanh là nước cất. Các acid tham gia vào thành phần thuốc nước chanh có thể là acid hữu cơ hoặc vô cơ (acid sulfuric, acid citric…). Các muối thường dùng là magnesi citrat, natri tartrat, kali bitartrat. Muốn nước chanh có hơi CO2 có thể có sục CO2 vào thuốc nước chanh đã điều chế hoặc có thể tạo CO2 ngay trong dung dịch bằng cách cho natri hydrocarbonat phản ứng với acid có trong dung dịch. Thuốc nước chanh thường được điều chế bằng cách hoà tan và trộn lẫn các chất có trong công thức. Đối với thuốc nước chanh có hơi, lượng CO 2 trong dung dịch phụ thuộc vào thành phần và cách điều chế. Nếu hoà tan natri hydrocarbonat, sau đó hoà tan acid, CO2 tạo thành sẽ mất đi một phần lớn. Nếu pha riêng các dung dịch natri hydrocarbonat và acid, và chỉ trộn lẫn trước khi dùng, có thể giữ được lương CO2 nhiều hơn. Tuy nhiên cũng có thể trộn chung acid và natri hydrocarbonat khô vào 1 chai có thành dày, đã được sấy khô, có dung tích gấp 2 lần thể tích dung dịch thuốc nước chanh cần pha chế. Sau đó thêm siro. Cho nước hoặc dung dịch dược chất vào chai sau cùng. Đậy nút đảm bảo kín. 54 Có thể lọc các thuốc nước chanh không có hơi. Thuốc nước chanh có hơi thường không lọc. Khi cần có thể lọc riêng các dung dịch acid và natri hydrocarbonat trước khi trộn lẫn với nhau. Dung dịch thuốc nước chanh do chứa một lượng đường nhất định, là một môi trường thuận lợi cho vi khuẩn, nấm mốc phát triển. Vì vậy, chỉ pha chế khi dùng. Có thể bảo quản một hai ngày ở chỗ mát. Để khắc phục nhược điểm chóng hỏng và dễ mất CO2 của thuốc nước chanh, hiện nay đã sản xuất cốm hoặc viên sủi bọt có thành phần tương tự (acid, các muối, natri hydrocarbonat, đường, chất làm thơm,…). Khi dùng hoà tan cốm hay viên vào nước cất hoặc nước đã đun sôi để nguội. 4.3.3. Một số thí dụ  Pha chế thuốc nước chanh acid citric có hơi Công thức: - Dung dịch 1: Natri hydrocarbonat 4,0g Siro đơn 15,0g Nước vđ 100ml - Dung dịch 2: Acid citric 3,5g Siro acid citric 15,0g Nước vđ 100ml Trong một chai hoà tan natri hydrocarbonat trong nước sau đó thêm siro đơn. Trong một chai khác, hoà tan acid citric rồi thêm siro đơn. Khi dùng, uống một thìa dung dịch 1, sau đó uống một thìa con dung dịch 2. Khí carbonic tạo thành ngay trong dạ dày, có tác dụng chống nôn. Nếu muốn pha chế (chỉ đóng vào một chai), dùng công thức sau: Acid citric 15,0g Natri hydrocarbonat 2g Siro đơn 15g Nước vđ 100ml Cho acid citric và natrihydrocarbonat vào đáy chai, thêm siro. Sau đó cho nước từ từ và cẩn thận vào chai để tránh xáo trộn lớp nước siro, đậy nút kín, lắc trước khi dùng. 4.4. Nước thơm 4.4.1. Định nghĩa Nước thơm là những chế phẩm thu được bằng cách cất dược liệu hoặc bằng cách hoà tan tinh dầu trong nước. Nước thơm chứa những hoạt chất dễ bay hơi của dược liệu thực vật như tinh dầu, các acid bay hơi (izovalerianic, cyanhydric,…). Trong bào chế, nước thơm thường được dùng làm chất dẫn hoặc dung môi cho một số dược chất có mùi khó chịu. Chỉ một số nước thơm có tác dụng dược lý như nước thơm lá đào, nước thơm bạc hà, hạnh nhân trắng. 4.4.2. Kỹ thuật điều chế Điều chế nước thơm thường dùng dược liệu tươi hoặc khô có chứa các hợp chất dễ bay hơi hoặc các tinh dầu. 55 Khi cất dược liệu tươi sẽ thu được thành phẩm trong và thơm. Nhưng đối với một số nước thơm (quế, đinh hương…) chỉ có thể thu được thành phẩm tốt khi sử dụng dược liệu khô. Các chất bay hơi và tinh dầu thường có trong nhiều bộ phận khác nhau của thực vật nhưng hay gặp nhất là ở hoa, lá và vỏ. Cần phải thu hái dược liệu đúng lúc: hoa nên thu hái lúc sắp nở, lá thu hái lúc cây sắp ra hoa hoặc chớm ra hoa, quả thu hái lúc bắt đầu chín, rễ căn hành thường được thu hái khi cây đã phát triển hoàn toàn. Nếu điều chế nước thơm bằng cách hoà tan tinh dầu trong nước, phải dùng loại tinh dầu tốt, không dùng những loại tinh dầu đã để quá lâu, đã bị oxy hoá do ảnh hưởng của không khí và ánh sáng, đã bị biến Để điều chế nước thơm màu và thay đổi mùi vị. 4.4.2.1. Phương pháp cất kéo bằng hơi nước Từ các dược liệu mỏng manh (hoa, lá…) thường dùng phương pháp cất kéo bằng hơi nước. Dụng cụ cất kéo bằng hơi nước bao gồm bộ phận tạo hơi nước, bộ phận chứa dược liệu và bộ phận ngưng tụ nối liền với bình hứng. Hơi nước được dẫn từ bộ phận đun sôi, sục vào nước ngâm dược liệu, lôi cuốn các tinh dầu và chất thơm bay hơi sang bộ phận ngưng tụ để tạo thành nước thơm. Phương pháp cất kéo hơi nước có ưu điểm là dược liệu chỉ tiếp xúc với hơi nước, không tiếp xúc với đáy nồi đun, tránh hiện tượng quá nóng làm hỏng dược liệu và làm nươc thơm có mùi khét. Cần chú ý là trước khi cất, dược liệu phải được chia nhỏ thích hợp (hoa, lá ở cỡ bột thô; rễ, hạt, quả nghiền mịn vừa). Ở quy mô lớn, nhất là đối với dược liệu rắn chắc, người ta dùng phương pháp cất trực tiếp. Dược liệu và nước được cho thẳng vào nồi đun. Để dược liệu khỏi tiếp xúc với đáy nồi, thương đặt vỉ hoặc sàng cách xa đáy nồi. Cũng có thể cho dược liệu vào giỏ để ngập trong nước. Đối với dược liệu rắn chắc, tiến hành ngâm dược liệu trong 24h với nước rồi bắt đầu mới tiến hành cất. Khi chế nước thơm bằng phương pháp cất, cần chú ý trong giai đoạn đầu, dược liệu còn chứa nhiều tinh dầu, nên chỉ đun nóng vừa phải, mặt khác bộ phận ngưng tụ phải đủ lạnh để tránh hao hụt tinh dầu. Nếu tiến hành cất quá nhanh, tỷ lệ trong thành phần sẽ thấp. Thường thì những phần nước thơm hứng được đầu tiên chứa nhiều hợp chất thân nước (aldehyd, alcol, các acid…) và có mùi thơm dễ chịu. Nước thơm hứng được cần lắc kỹ, sau đó để yên và gạn tinh dầu không tan (nếu có) bằng bình gạn. Lọc nước thơm qua giấy lọc hoặc bông đã thấm ướt với nước. 4.4.2.2. Phương pháp hoà tan tinh dầu trong nước Vì nước thơm thu được bằng phương pháp cất thường khó bảo quản và công việc điều chế đòi hỏi thời gian nên người ta đã dùng các phương pháp hoà tan để điều chế nhanh chóng nước thơm. Có thể điều chế nước thơm bằng cách pha loãng một dung dịch tinh dầu cồn với nước. Dung dịch tinh dầu cồn được pha chế theo công thức sau: Tinh dầu 1g 0 Ethanol 90 vđ 100ml 56 Nếu muốn điều chế nước thơm, trộn 3ml dung dịch trên với 97ml nước cất, khuấy kỹ và lọc. Một phương pháp điều chế khác là dùng chất trung gian để phân tán tinh dầu trong nước. Các chất trung gian thường dùng là: bột talc, kaolin, bột giấy lọc… Tinh dầu 1g Nước cất vđ 1000ml Bột talc 10g Nghiền bột talc với tinh dầu. Sau đó thêm nước và khuấy lắc kỹ. Để yên 24h, thỉnh thoảng khuấy. Sau đó lọc dung dịch qua giấy lọc đã thấm nước. Hệ số hoà tan các tinh dầu trong nước là 0,05 tương ứng với nồng độ 0,5g/l. Trong công thức trên phải dùng thừa tinh dầu vì nước chỉ hoà tan các phần thân nước mà rất ít hoà tan các phần sợ nước và các hydrocarbon kiểu terpen có mặt trong tinh dầu. Ở đây, bột talc đóng vai trò chất gây phân tán. Nước thơm điều chế bằng phương pháp này thường không được trong do các tiểu phân tinh dầu hoặc bột talc lọt qua giấy lọc, gặp trường hợp này cần phải lọc lại chế phẩm. Nhược điểm của phương pháp này là bột talc hấp thu 1 lượng lớn tinh dầu. Mặc dù nước thơm điều chế bằng phương pháp này không có mùi thơm dễ chịu như những chế phẩm thu được bằng phương pháp cất, nhiều Dược điển vẫn quy định dùng phương pháp này vì bảo đảm được nồng độ tinh dầu xác định và cho phép điều chế được từng lượng nhỏ nước thơm. Trong những năm gần đây, những chất diện hoạt kiểu tween được dùng ngày càng nhiều để hoà tan tinh dầu trong nước khi điều chế nước thơm. Công thức nước thơm đi từ tinh dầu như sau: Tinh dầu 2g Tween 20 20g Ethanol 200ml Nước cất vđ 1000ml Các thành phẩm điều chế với tween làm chất trung gian hoà tan có mùi thơm mạnh hơn, nồng độ tinh dầu xác định và có thể bảo quản được lâu hơn. 4.4.3. Kiểm soát chất lượng và bảo quản nước thơm Nước thơm thường trong, không màu, có mùi đặc biệt của dược liệu hoặc tinh dầu dùng để điều chế. Tỷ trọng của nước thơm xấp xỉ tỷ trọng của nước cất, pH trung tính hoặc hơi acid. Trừ nước lá đào và nước cất quế có hoạt chất xác định, đa số các nước thơm khác chứa khoảng 0,03% tinh dầu. Định lượng tinh dầu bằng phương pháp chiết hoặc cất. Những yếu tố phân huỷ nước thơm là nhiệt độ, ánh sáng, không khí và vi khuẩn, nấm mốc. Dưới tác dụng của nhiệt độ cao, một phần tinh dầu có thể bay hơi, ánh sáng và không khí oxy hoá tinh dầu làm nước thơm có mùi khét và trở nên acid hơn. Vi khuẩn, nấm mốc phát triển trong nước thơm làm chế phẩm thay đổi mùi,vị, màu sắc. Cần đựng nước thơm trong lọ thuỷ tinh màu, nút kín, để ở chỗ mát. Có thể thêm nipagin, tỷ lệ 0,05% để bảo quản. 57 4.4.4. Một số ví dụ Nước thơm bạc hà Công thức: Ngọn bạc hà tươi 100g Nước cất vđ Cắt nhỏ ngọn bạc hà. Cất kéo với hơi nước. Hứng lấy 100g thành phẩm. Nếu không có bạc hà tươi, dùng bạc hà khô, 20g bạc hà khô ứng với 100g bạc hà tươi. Thành phẩm là chất lỏng hơi đục, mùi bạc hà, vị mát dễ chịu. 100ml nước thơm bạc hà chứa 0,03 – 0,04 tinh dầu. Có thể điều chế nước thơm bạc hà bằng phương pháp hoà tan tinh dầu như sau: Tinh dầu bạc hà 1,5g Nước cất vđ 100ml Bột talc 15g Nghiền tinh dầu bạc hà với bột talc, sau đó lắc mạnh với nước cất đun sôi để nguội đến 40 – 500C. Để yên trong 24 giờ. Thỉnh thoảng khuấy. Sau đó lọc qua giấy lọc đã thấm nước. Dung dịch trong hoặc hơi đục, không màu, có mùi vị bạc hà. 4.5. Potio 4.5.1. Định nghĩa, phân loại Potio là dạng thuốc nước ngọt, chứa một hay nhiều dược chất, thường pha theo đơn và uống từng thìa (10 – 15ml). Các potio thường hay gặp trong pha chế theo đơn, tuy vậy các Dược điển cũng có một số quy định về công thức potio như: potio cồn quế, potio chống nôn… Có thể phân potio thành 3 loại: - Potio chính tên (potio dung dịch) - Potio hỗn dịch - Potio nhũ dịch Dung môi và chất dẫn của potio là nước và nước cất thơm, nước hãm hoặc nước sắc từ dược liệu. Cũng có trường hợp dùng cồn thấp độ (potio cồn quế). Dược chất tham gia vào thành phần của các potio rất đa dạng. Có thể là các cồn thuốc, cao thuốc, các hoá chất dễ tan trong nước hoặc ít tan trong nước, các hoá chất dễ bay hơi (ether, ethanol, tinh dầu…). Ngoài ra trong thành phần các potio còn có các chất làm ngọt (siro đơn, siro thuốc, hoặc hỗn hợp các siro). Như đã nêu, trong công thức của potio có thể có các chất không tan trong nước phải phân tán dưới dạng hỗn dịch mịn hoặc nhũ tương (potio nhũ dịch). Potio hỗn dịch, potio nhũ dịch áp dụng các phương pháp điều chế hỗn dịch, nhũ tương sẽ được nêu trong chương hỗn dịch, nhũ tương. 4.5.2. Kỹ thuật điều chế Vì thành phần của các dược chất phức tạp nên khó có thể đề ra một phương pháp điều chế chung. Sau đây chỉ nêu lên 1 số điểm cần chú ý trong khi điều chế các dạng thuốc potio này. - Nếu trong potio có cồn thuốc, cao lỏng, phải trộn kỹ cồn thuốc, cao lỏng với lượng siro có trong đơn trước khi thêm các dược chất khác và chất dẫn. Nếu lượng cồn 58 thuốc dưới 2g, có thể lấy theo giọt, bằng ống đếm giọt hợp thức. Nếu lượng cồn không quá 2g, phải dùng cân. - Các cao mềm và cao đặc thường được hoà tan trong siro nóng hoặc glycerin. - Những dược chất tan được trong dung môi và chất dẫn thường được hòa tan trước rồi lọc vào chai - Đối với các potio có dược liệu, phải đun sôi nước để sắc hoặc hãm dược liệu. Nếu không có chỉ dẫn đặc biệt, tỷ lệ dược liệu, thường dùng để chế nước sắc hay nước hãm là 2% (dược liệu là lá hoa) và 4% (dược liệu là gỗ, thân, rễ). - Nếu trong potio có tinh dầu, phải nghiền mịn tinh dầu với một ít đường để phân tán tinh dầu, rồi trộn với lượng siro có trong công thức. Khi điều chế potio cần chú ý tránh các tương kỵ có thể xảy ra, nhất là các tương kỵ hóa học. Do chứa một lượng nhỏ đường, các potio là môi trường thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, nấm mốc. Chỉ nên điều chế khi dùng hoặc để dùng trong 1 – 2 ngày, đóng vào chai 60 – 125ml. Nên bảo quản các potio trong chai nút kín, để ở chỗ mát. 4.5.3. Một số ví dụ 4.5.3.1. Potio cồn quế Công thức: Cồn quế 4ml Ethanol 20ml Siro đơn 20ml Nước cất vừa đủ 100ml Hoà tan cồn quế với ethanol. Thêm siro, khuấy đều. Thêm nước vừa đủ 100ml, trộn đều. Dung dịch màu da cam, mùi quế, vị ngọt và cay. Bảo quản trong chai kín. 4.5.3.2. Potio gôm Công thức: Bột gôm arabic 10g Siro đơn 10ml Nước cất vđ 150ml Nghiền gôm với siro, thêm nước hoa cam, rồi thêm nước cất vừa đủ 150ml. Chất lỏng trong hoặc hơi đục, màu vàng nhạt, vị ngọt mùi hoa cam. Có thể điều chế potio gôm theo công thức sau: Dịch nhầy gôm arabic 25% 20g Siro cam 20g Nước cất vừa đủ 100ml Potio gôm thường dùng để làm chất dẫn cho các potio có dược chất rắn không tan trong nước. 4.6. Elixir 4.6.1. Định nghĩa - kỹ thuật điều chế Elixir là những chế phẩm thuốc lỏng, chứa một hay nhiều dược chất, thường chứa tỷ lệ lớn ethanol và saccharose hoặc polyalcol (như glycerin) cùng một số chất phụ thích hợp (như chất bảo quản chống nấm mốc…). 59 Elixir thường được bào chế sao cho liều dùng được tính bằng số thìa cafe (5ml). Elixir có thể được điều chế dưới dạng gói bột, cốm khô trước khi sử dụng mới hoà tan cốm hoặc bột trong nước. Kỹ thuật điều chế elixir cơ bản giống như điều chế dung dịch thuốc nước, siro thuốc. Do thành phần có ethanol, glycerin, propylen glycol nên elixir có ổn định và SKD tốt hơn, bảo quản được lâu hơn. 4.6.2. Một số thí dụ 4.6.2.1. Elixir paracetamol Công thức: Paracetamol 24g 0 Ethanol 96 100ml Propylen glycol 100ml Cồn cloroform 20ml Siro đơn 275ml Chất màu, chất làm thơm vđ Glycerin 1000ml Hoà tan paracetamol vào trong hỗn hợp ethanol, propylen glycol, cồn cloroform, thêm chất màu, chất làm thơm, siro đơn, rồi thêm glycerin vừa đủ, khuấy đều. 4.6.2.2. Elixir phenobarbital Công thức: Phenobarbital 3g 0 Ethanol 90 400g Glycerin 400g Chất màu, chất làm thơm vđ Nước tinh khiết vđ. 1000ml Hoà tan phenobarbital trong ethanol. Thêm các chất còn lại rồi thêm nước vừa đủ, khuấy đều. 4.7. Dung dịch cồn (ethanol) thuốc 4.7.1 Định nghĩa - kỹ thuật điều chế Dung dịch cồn là những chế phẩm lỏng dùng trong hoặc dùng ngoài, gồm có một hoặc nhiều dược chất hoà tan hoàn toàn trong ethanol. Dung môi để điều chế dung dịch cồn là ethanol và các hỗn hợp ethanol - nước, có thể hoà tan được các chất nhựa, tinh dầu, alcaloid base, và một số chất hữu cơ khác (resorcin, Long não, menthol, acid salicylic …) Độ tan của các hoá chất trong ethanol phụ thuộc vào nồng độ ethanol. Thường điều chế dung dịch bằng cách hoà tan hoàn toàn dược chất trong dung môi. Các dung dịch ethanol có tính chất cảm quan, lý hoá tính riêng, đặc trưng cho các thành phần có trong dung dịch. Để kiểm nghiệm các dung dịch cồn thường tiến hành định tính, định lượng hoạt chất, xác định hàm lượng ethanol và đo tỷ trọng của dung dịch. 4.7.2. Một số ví dụ 4.7.2.1. Cồn iod 5% Công thức: Iod 5g Kali iodid 2g 0 Ethanol 70 vđ. 100 ml 60 Hoà tan 2g kali iodid trong 10ml ethanol 700, cho thêm iod đã nghiền nhỏ rồi thêm ethanol 700 cho đủ 100ml, khuấy cho đến khi tan hoàn toàn. Dung dịch trong, màu đỏ nâu, mùi đặc trưng. Chế phẩm phải có ít nhất 70% ethanol. Trong công thức này kali iodid vừa là chất trung gian hoà tan vừa là chất ổn định. I2 + H2O  HI + HOI HI + CH3 - CH2OH  CH3 - CH2I + H2O HOI + CH3 - CH2OH  CH3 - CHO + H2O + HI CH3 - CHO + HOI  CH3 - COOH + HI CH3 - CH2OH + CH3 - COOH  CH3 - CH2 - OOC - CH3 + H2O Những phản ứng này đưa đến sự thay đổi màu sắc, tăng độ acid và giảm nồng độ iod của chế phẩm. Nếu trong ethanol có vết methanol, methyliodid tạo thành sẽ gây kích ứng da và niêm mạc. Nếu trong ethanol có vết aceton, acton sẽ bị halogen hoá tạo triiodoaceton CH3 – CO – CI3. Chất này có tính chất kích ứng niêm mạc. Khi có mặt kali iodid, các phản ứng sẽ xảy ra như sau: I2 + H2O  HI + HOI HI + HOI + KI  KI3 + H2O. Do đó nồng độ iod tự do không bị biến đổi và chế phẩm không có tính chất kích ứng. Bảo quản cồn iod trong bình có nút thuỷ tinh mài, ở chỗ mát. 4.7.2.2. Cồn Long não 10% Công thức: Long não thiên nhiên hay tổng hợp 20g 0 Ethanol 90 vđ. 200ml Hoà tan Long não trong 80ml ethanol. Thêm ethanol vừa đủ 100ml. 4.7.2.3. Cồn bạc hà Công thức: Tinh dầu bạc hà 20g 0 Ethanol 90 vđ. 1000ml 0 Cho tinh dầu bạc hà và ethanol 90 vào một chai có nút kín. Đậy nút và lắc cho tan. Dung dịch trong, không màu, có mùi vị bạc hà. 4.8. Dung dịch cao phân tử và dung dịch keo 4.8.1. Dung dịch cao phân tử: Dung dịch cao phân tử là những dung dịch chứa chất tan là các hợp chất cao phân tử, có khối lượng phân tử vài chục nghìn đến hàng triệu, chiều dài phân tử có thể bằng 10 lần kích thước micell trong dung dịch keo. Các hợp chất cao phân tử có thể có cấu trúc mạch thẳng hoặc cấu trúc phức tạp bất đẳng hướng. Khi hoà tan trong dung môi các cao phân tử cũng tạo hệ phân tán và là hệ đồng thể. Tuy nhiên các chất cao phân tử không có khả năng đi qua màng bán thấm. Ở những nồng độ và nhiệt độ nhất định dung dịch cao phân tử có thể chuyển từ thể sol (thể dung dịch các phân tử phân tán tự do trong dung môi lỏng) sang thể gel (các phân tử đan xen tạo mạng lưới định hình giam giữ các chất lỏng dung môi vào trong cấu trúc mạng lưới), thể gel là thể chất định hình không bị chảy lỏng. Do quá trình hoà tan cao phân tử qua 3 giai đoạn: cao phân tử trương nở do solvat hoá, tiếp tục trương nở do dung môi khuếch tán một chiều vào cao phân tử, cuối cùng là 61 giai đoạn hoà tan. Do đó kỹ thuật pha chế dung dịch cao phân tử cần có thời gian ngâm trong dung môi cho trương nở, sau đó mới hoà tan. Ví dụ: Dung dịch gelatin dược dụng Thành phần: Gelatin dược dụng 10g Nước cất 180ml Cách điều chế: Ngâm gelatin trong nước cho trương nở hoàn toàn (khoảng 30 phút), sau đó đun cách thuỷ dưới 600C, khuấy cho đến khi hoà tan hoàn toàn, thu được dung dịch đồng nhất. Chỉ định: Dùng một thìa canh trong trường hợp chảy máu dạ dày. 4.8.2. Dung dịch keo Dung dịch keo là hệ siêu vi dị thể, trong đó các phân tử tập hợp thành các micell (tiểu phân keo), có kích thước từ nanomet đến 0,1 micromet. Đặc điểm dung dịch keo rất không bền vững, cần có các chất bảo vệ keo. Các chất bảo vệ keo thường dùng là các cao phân tử, trong dung dịch có vai trò làm tăng độ nhớt, tạo lớp áo bảo vệ các hạt keo, tránh sự keo tụ đông vón do tập hợp các micell. Ví dụ: Dung dịch Protargol Thành phần: Protargol 1g Nước cất vđ 200ml Protargol ở dạng bột vàng nâu hoặc nâu không mùi, vị hơi đắng. Protargon là một chế phẩm phức hợp bạc oxyd và protein, trong đó protein đóng vai trò chất bảo vệ keo bạc oxyd. Protargon chứa 8% bạc, thường pha dung dịch 1% để làm thuốc nhỏ mắt. Dung dịch 0,5% để thụt rửa bàng quang. Cách pha chế: Cho một lượng nước cất khoảng 150 ml vào cốc có bề mặt lớn. Rắc nhẹ nhàng một lớp mỏng protargon lên bề mặt của nước và để yên cho đến khi protargon hút nước, trương nở và hoà tan hoàn toàn vào dung dịch. Không nên khuấy khi protargon chưa tan hoàn toàn, vì sẽ làm protargon dính lại thành cục, và trong khối vón cục có bọt khí, cản trở quá trình tan. Sau khi protargon tan hoàn toàn khuấy đều, lọc dung dịch qua bông vào lọ, rửa bông với nước cất và bổ sung cho đến thể tích quy định. Dung dịch protargol rất nhạy cảm với ánh sáng. Dưới tác dụng của ánh sáng, bạc oxyd có trong protargon sẽ bị phân huỷ, chuyển thành bạc kim loại. Bảo quản dung dịch trong lọ thuỷ tinh màu. LƯỢNG GIÁ I. Chọn đúng sai: 1. Dung dịch protargol rất nhạy cảm với ánh sáng. 2. Dung dịch keo là hệ vi dị thể. 3. Nước rất mềm chứa 0,5 – 1,5mg đương lượng ion Ca2+ và Mg2+ trong 1 lít 4.Dược chất ở dạng khan dễ tan hơn ở dạng ngậm nước. 5.Nước acid hóa là dung môi hòa tan tốt các hợp chất hữu cơ có chứa acid. 6. Có thể chuyển dạng thuốc nước chanh thành các chế phẩm sủi bọt. 7. Các chất diện hoạt có thể làm thay đổi tác dụng dược lý của dược chất. 62 Đ/S Đ/S Đ/S Đ/S Đ/S Đ/S Đ/S 8. Thuốc nước chanh có hơi CO2 không nên lọc sau khi pha. Đ/S 9. Siro thuốc khi bảo quản đường có thể bị kết tinh lại làm siro trở nên loãng hơn, dễ hỏng hơn. Đ/S 10.Dược chất là base yếu sẽ tan tốt hơn khi tăng pH của dung dịch nước. Đ/S II. Chọn câu trả lời đúng nhất: 1. Khi phân loại các dạng bào chế theo hệ phân tán các dung dịch thuốc được xếp vào hệ phân tán: a. Dị thể b. siêu dị thể c. Đồng thể d. Dị thể và vi dị thể 2. Ưu điểm chính về mặt sinh khả dụng của dung dịch thuốc uống là: a. Sự hấp thu dược chất không phụ thuộc vào thức ăn. b. Thời gian lưu thuốc ở đầy ngắn. c. Dược chất ít bị chuyển hóa qua gan lần đầu d. Dược chất được hấp thu nhanh 3. Dung môi đồng tan với nước có độ phân cực lớn nhất trong số 4 dung môi sau là: a. Ethanol b. Glycerin c. Propylenglycol d. Polyethylen glycol 400 4. Độ tan của dược chất trong dung môi là: a. Tỷ lệ giữa chất tan và lượng dung môi trong dung dịch ở trạng thái cân bằng. b. Tỷ lệ giữa chất tan và lượng dung môi trong dung dịch c.Tỷ lệ giữa chất tan và lượng dung môi trong dung dịch bão hòa ở nhiệt độ nhất định. d. Tỷ lệ giữa chất tan và lượng dung môi trong dung dịch quá bão hòa ở nhiệt độ nhất định. 5.Alcol không dùng để pha dung dịch thuốc uống là: a. Ethanol b. Methanol c. Isopropan d. Propylen glycol 6. Nước khử khoáng không thể dùng thay cho nước cất trong dạng bào chế nào: a. DD thuốc tiêm. b. DD thuốc uống c. DD dùng ngoài. D. DD thuốc điều chế bằng phương pháp chiết xuất. 7. Điểm khác nhau cơ bản giữa Elixir và Potio là: a. Có độ ổn định cao. b. Có tỷ lệ lớn Alcol c. Có thể pha chế hàng loạt d. Có sinh khả dụng tốt 8. Khi pha dung dịch cồn Iod 5% phải cho thêm KI để: a. Làm tăng độ tan của Iod b. Làm cho dung dịch ổn định c. Làm giảm tính thăng hoa của Iod d. Lám tăng tác dụng của Iod 9. Muốn điều chế nước thơm có hàm lượng tinh dầu cao phải: a. Cất kéo dược liệu có chứa tinh dầu với nước b. Dùng bột Talc để phân tán tinh dầu vào nước c. Dùng chất diện hoạt như TW 20 để hòa tan tinh dầu. d. Dùng dung dịch cồn tinh dầu. 10. Dung môi để pha dung dịch Bromoform là: a. Glycerin 63 b. Hỗn hợp Ethanol – nước c. Hỗn hợp Glycerin – Ethanol d. Hỗn hợp Glycerin – gôm III. Điền vào chỗ trống: 1. Viết hai thành phần chính của dung dịch thuốc là: a. ............ b. ............... 2. Dầu thực vật là dung môi hòa tan các Vitamin tan trong dầu như: a. ............... b. ........................ c. Vitamin E 3. Có 5 yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của dược chất trong chất lỏng là: a. Bản chất của chất tan và dung môi. b. ..................................... c. .................................... c. Hiện tượng đa hình và Solvat hóa d. ..................................... 4. Lọc là quá trình loại .....(A)........ không tan trong dung dịch bằng cách cho dung dịch đi qua....(B)........ thích hợp. 5. Dung dịch cồn là những chế phẩm lỏng dùng trong hoặ....(A)...... gồm có một hay nhiều dược chất được hòa tan hoàn toàn trong......(B)....... 6. Muốn hòa tan nhanh dược chất trong dầu, có thể dùng ....(A)....trộn lẫn được với dầu để ..(B)....... 7. Khi hòa tan các dung dịch cao phân tử cần phải đẻ cho chất tan..(a)...., ....(B)..., sau đó mới dễ dàng hòa tan trong nước. 8. Đối với dược chất khó tan trong dầu, có thể dùng........ hòa tan. 9. Nếu trong potio có cồn thuốc, cao lỏng, phải ..(A).... cồn thuốc, cao lỏng với ...(B)..... có trong đơn trước khi ...(C).... khác và chất dẫn. 10. Trong công thức điều chế cồn Iod 5% kali iodid vừa là ...(A)..., vừa ....(B)..... IV.Trả lời các câu hỏi sau: 1. Chọn trình tự pha chế đúng cho các dung dịch sau: a. Phenolbarbital 0,3g 0 Ethanol 90 40g Glycerin 40g Nước cất vừa đủ 100ml b. Digitalin Mười centigam 0 Ethanol 90 46g Glycerin 40g Nước cất vừa đủ 100ml 2. So sánh siro thuốc và Potio thuốc? 3. Trình bày các phương pháp lọc dùng trong bào chế dung dịch thuốc? 4. Trình bày về các phương pháp hòa tan đặc biệt dùng trong bào chế dung dịch thuốc 5. Trình bày quy trình bào chế siro thuốc? 6. Liệt kê các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của dược chất? 64 7. Lấy các ví dụ minh họa cho các phương pháp cải thiện độ tan của dược chất khó tan trong dung môi? 8. Phân biệt sự khác nhau giữa rượu thuốc và cồn thuốc. Cho ví dụ minh họa? 65 CHƯƠNG 4 THUỐC TIÊM - THUỐC TIÊM TRUYỀN MỤC TIÊU 1. Trình bày được định nghĩa, cách phân loại, ưu nhược điểm và thành phần thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền 2. Trình bày kỹ thuật điều chế của thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền 3. Trình bày được yêu cầu, nguyên tắc kiểm tra chất lượng và đảm bảo chất lượng của thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền 4. Phân tích được vai trò và trình tự pha chế một số công thức thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền NỘI DUNG I. THUỐC TIÊM 1. Đại cương về thuốc tiêm 1.1. Định nghĩa Thuốc tiêm là những dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tương vô khuẩn, để tiêm vào cơ thể bằng các đường tiêm khác nhau. 1.2. Những đường tiêm thuốc Tuỳ theo mục đích điều trị, thuốc được đưa vào cơ thể theo nhiều đường tiêm khác nhau. Mỗi đường tiêm thuốc, cơ thể chỉ được dung nạp được 1 thể tích thuốc nhất định cho mỗi lần tiêm. Hơn nữa, các đường tiêm khác nhau có yêu cầu về độ đẳng trương, chất gây sốt, độ trong, các chất được thêm vào trong công thức rất khác nhau…Do vậy, nhà bào chế cần phải biết được yêu cầu, đặc điểm của từng đường tiêm khác nhau để vận dụng khi nghiên cứu xây dựng công thức, trong sản xuất cũng như hướng dẫn sử dụng các chế phẩm thuốc tiêm một cách có hiệu quả và an toàn nhất. Các đường tiêm thường gặp: - Tiêm trong da: thuốc được tiêm vào giữa lớp trong cùng và lớp ngoài cùng của da. Thể tích tiêm từ 0,1 – 0,2ml và thường gây phồng tại chỗ tiêm. Tiêm dưới da áp dụng chủ yếu khi thử phản ứng mẫn cảm của cơ thể với thuốc hay để chẩn đoán. - Tiêm dưới da: Thuốc được tiêm vào ngay dưới lớp da với thể tích có thể lên đến 8ml và thường áp dụng khi tiêm insulin, scopolamin, adrenalin, vaccin…Vị trí tiêm thường là da cánh tay, da cẳng chân, da bụng. Khi phải tiêm thuốc hàng ngày cần thay đổi chỗ tiêm. Không được tiêm dưới da các thuốc tiêm hỗn dịch nước hoặc dầu, các thuốc tiêm dung dịch gây đau hoặc kích ứng tại chỗ. - Tiêm bắp: Thuốc được tiêm vào bó sợi cơ nằm dưới da. Thể tích tiêm thường từ 3 – 10ml. Vị trí tiêm thường là delta cánh tay, cơ đùi, cơ mông. Phần lớn các dạng thuốc tiêm như dung dịch nước hay dầu, hỗn dịch nước hay dầu, nhũ tương N/D hay D/N đều có thể tiêm bắp. Các thuốc tiêm bắp cần phải đẳng trương. - Tiêm tĩnh mạch: Thuốc được tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch, 100% lượng dược chất có trong liều thuốc được đưa trực tiếp vào trong máu không qua giai đoạn hấp thu và phân 66 bố ngay đến nơi tác dụng, gây ra đáp ứng sinh học gần như tức thời. Chính vì thế, đây cũng là đường tiêm rất nguy hiểm nếu tiêm sai thuốc hoặc quá liều thì việc cấp cứu hầu như không thực hiện được. Thể tích tiêm thuốc có thể từ vài ml đến hàng trăm ml. Chỉ được tiêm tĩnh mạch các thuốc tiêm là dung dịch nước hay nhũ tương kiểu D/N với pha phân tán là các giọt phân tán hình cầu có kích thước dưới 0,5 micromet. Các thuốc tiêm tĩnh mạch với liều trên không được có chất gây sốt và không được có chất sát khuẩn. - Thuốc tiêm vào dịch não tuỷ: thuốc được tiêm vào khoảng không dưới màng bọc cột sống (dịch não tuỷ), áp dụng khi gây tê cột sống, điều trị bằng thuốc kháng sinh (như trường hợp tiêm streptomycin trong điều trị viêm màng não do lao). Thuốc tiêm vào dịch não tuỷ nhất thiết phải đẳng trương, không có chất gây sốt và không có chất sát khuẩn. Ngoài ra còn một số đường tiêm có thể dùng như: Tiêm vào mắt, tiêm trực tiếp vào cơ tim, tiêm vào động mạch, tiêm khớp hoặc túi bao khớp... 1.3. Phân loại thuốc tiêm Có nhiều cách phân loại thuốc tiêm: - Dựa theo đường tiêm thuốc: thuốc tiêm dưới da, thuốc tiêm bắp, thuốc tiêm tĩnh mạch, thuốc tiêm truyền tĩnh mạch… - Dựa theo hệ phân tán: thuốc tiêm dung dịch, thuốc tiêm hỗn dịch, thuốc tiêm nhũ tương, thuốc tiêm dạng bột vô khuẩn. - Dựa theo bản chất dung môi: thuốc tiêm nước và thuốc tiêm dầu. - Dựa theo nguồn gốc và mục đích sử dụng: thuốc tiêm pha từ các hoá chất vô cơ hay hữu cơ, thuốc tiêm là sản phẩm sinh học (vaccin, kháng độc tố), thuốc tiêm dùng để chẩn đoán bệnh (thuốc cản quang, thuốc nhuộm để kiểm tra chức năng của 1 số cơ quan nội tạng), thuốc tiêm có gắn với chất phóng xạ dùng để chẩn đoán hay điều trị bệnh. - Dựa theo liều dùng: thuốc tiêm liều nhỏ và thuốc tiêm liều lớn (thuốc tiêm dùng với liều > 100ml cho mỗi lần tiêm). 1.4. Những ưu điểm và hạn chế của thuốc tiêm  Ưu điểm - Một số thuốc tiêm được tiêm trực tiếp vào máu (tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch) hay tiêm trực tiếp vào cơ quan đích (tiêm vào tim, tiêm vào dịch não tuỷ). Khi tiêm như vậy do thuốc không trải qua giai đoạn hấp thu thuốc nên sẽ cho đáp ứng sinh học tức thì, chính vì vậy những loại thuốc tiêm này rất phù hợp trong những trường hợp cấp cứu (ngừng tim, hen phế quản kịch phát, sốc). - Thuốc tiêm là dạng thuốc thích hợp đối với nhiều loại dược chất không thể dùng theo đường uống do: dược chất bị phân huỷ hoặc bị phá huỷ trong môi trường acid của dịch dạ dày và các enzym trong đường tiêu hoá, dược chất ít được hấp thu qua màng ruột (kháng sinh chống nấm amphotericin B), dược chất khi dùng theo đường uống gây ra tác dụng không mong muốn (emetin gây nôn khi uống). - Thuốc tiêm cho phép khu trú tác dụng của thuốc tại nơi tiêm nhằm tăng cường tác dụng tại đích và hạn chế hoặc tránh tác dụng độc với toàn thân. Ví dụ, các thuốc gây tê tại chỗ khi nhổ răng được tiêm trực tiếp vào chân răng. 67 - Thuốc tiêm giúp thiết lập lại cân bằng về nước và các chất điện giải của cơ thể nhanh nhất, cung cấp các chất dinh dưỡng cần thiết cho cơ thể trong trường hợp người bệnh không ăn được trong 1 thời gian dài. - Dùng thuốc theo đường tiêm cho phép kiểm soát được liều lượng chính xác hơn so với đường uống.  Hạn chế - Thuốc tiêm được tiêm trực tiếp vào các mô, bỏ qua các hàng rào bảo vệ tự nhiên của cơ thể như da và niêm mạc, do đó để pha chế thuốc tiêm cần phải có đầy đủ các điều kiện về cơ sở vật chất và phương tiện kỹ thuật phù hợp dùng cho pha chế, sản xuất thuốc tiêm và phải có nhân lực có trình độ chuyên môn phù hợp. - Chỉ có những người có trình độ chuyên môn Y học nhất định mới được phép tiêm thuốc cho người bệnh và cũng phải thực hiện nghiêm ngặt các yêu cầu vệ sinh vô khuẩn khi tiêm thuốc. - Dùng thuốc theo đường tiêm tốn nhiều thời gian hơn so với đường dùng thuốc khác, có khi kéo dài nhiều giờ như tiêm truyền tĩnh mạch và phải theo dõi sát tình trạng bệnh nhân trong suốt quá trình tiêm thuốc. - Giá của các chế phẩm thuốc tiêm thường cao hơn so với các dạng thuốc khác. 2. Thành phần của thuốc tiêm Trong chế phẩm thuốc tiêm thường có 4 thành phần chính: - Dược chất - Dung môi - Các thành phần khác - Bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc 2.1. Dược chất Dược chất là thành phần chính quyết định tác dụng điều trị hay phòng bệnh trong một số công thức thuốc. Yêu cầu chất lượng của dược chất dùng pha chế thuốc tiêm phải đạt độ tinh khiết cao hơn so với cùng dược chất nhưng dùng trong các dạng thuốc khác Một dược chất có thể tồn tại dưới nhiều dạng khác nhau (dạng acid hay dạng base tự do, cũng có thể ở nhiều dạng kết tinh hay vô định hình, ở dạng khan hay ngậm nước…). Các dạng khác nhau của cùng một dược chất thường có độ tan trong nước khác nhau. Do đó, phải lựa chọn dược chất ở dạng vừa có độ tan thích hợp vừa có độ ổn định trong dạng thuốc. Trong trường hợp dược chất không ổn định khi pha chế ở dạng dung dịch nước thì cần bào chế thuốc tiêm ở dạng bột khô vô khuẩn bằng phương pháp kết tinh vô khuẩn, phun sấy vô khuẩn hay bào chế thành thuốc tiêm đông khô. 2.2. Dung môi hay dẫn chất Dung môi là những chất lỏng dùng để hoà tan hay phân tán dược chất tạo thành các dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương. Dung môi pha chế thuốc tiêm là những chất không có tác dụng dược lý riêng, tương hợp với máu, không độc, không gây kích ứng tại nơi tiêm thuốc, không ngăn cản tác dụng điều trị của thuốc, duy trì được độ tan, độ ổn định của dược chất ngay cả khi tiệt 68 khuẩn ở nhiệt độ cao cũng như trong quá trình bảo quản chế phẩm thuốc, không bị ảnh hưởng do sự thay đổi pH và phải đạt độ tinh khiết cần thiết để pha thuốc tiêm. Dung môi thường dùng trong công thức thuốc tiêm là nước, dầu thực vật hay hỗn hợp các dung môi đồng tan với nước như glycerin, ethanol, propylen glycol… 2.2.1. Nước cất để pha thuốc tiêm Nước để pha chế thuốc tiêm được điều chế từ nước uống hoặc nước tinh khiết bằng phương pháp cất với thiết bị cất thích hợp và dược dùng như là dung môi để pha chế thuốc tiêm theo lô, mẻ. Nước pha chế thuốc tiêm được bảo quản vô khuẩn và tránh mọi nguồn gây ô nhiễm. Nước để pha chế thuốc tiêm nếu được bảo quản trong điều kiện vô khuẩn có thể dùng trong vòng 24 giờ kể từ khi cất. 2.2.2. Dung môi đồng tan với nước Một số dung môi đồng tan với nước như ethanol, alcol benzylic, glycerin, propylen glycol, polyethlen glycol 300, polyethylen glycol 300 thường được dùng phối hợp với nước cất tạo ra các hỗn hợp dung môi dung trong một số công thức thuốc tiêm. Hỗn hợp dung môi được lựa chọn trong các trường hợp cần: - Làm tăng độ tan của các dược chất ít tan trong nước (các glycosid tim như digoxin, các barbiturat, các kháng histamin…) - Hạn chế quá trình thuỷ phân đối với các dược chất dễ bị thuỷ phân trong nước, nhất là khi tiệt khuẩn chế phẩm ở nhiệt độ cao (ví dụ: các barbiturat) Tuy nhiên, các dung môi đồng tan với nước có thể gây kích ứng tại nơi tiêm hoặc làm tăng độc tính của thuốc, đặc biệt là khi dung với lượng lớn hoặc với nồng độ cao, do đó phải thử nghiệm cẩn thận khi lựa chọn các dung môi này làm dung môi trong một số công thức thuốc tiêm.  Ethanol: Ethanol dùng làm dung môi pha thuốc tiêm phải là loại mới cất và trung tính. Ethanol có tác dụng sinh học riêng, một dung dịch tiêm có nồng độ ethanol cao sẽ gây đau và có thể gây hoại mô tại nơi tiêm. Vì vậy, hàm lượng ethanol dùng làm hỗn hợp dung môi trong một số công thức thuốc tiêm không nên vượt quá 15%. Một vài dung dịch tiêm (digoxin, ergotamine, phenytoin) có chứa ethanol với nồng độ thấp. Dung dịch digoxin (BP1988): Digoxin 25mg Ethanol 12,5ml Propylen glycol 40ml Acid citric. H2O 75mg Natri phosphate 0,45g Nước cất pha tiêm vđ 100ml  Propylen glycol: Propylen glycol có khả năng hoà tan nhiều dược chất ít tan hoặc không tan trong nước, đồng thời có tác dụng ổn định dung dịch tiêm, hạn chế thuỷ phân dược chất khi tiệt khuẩn thuốc bằng nhiệt, hơn nữa propylen glycol tương đối ít độc do được chuyển hoá và 69 thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể, vì thế propylene glycol được dùng phối hợp làm dung môi trong khá nhiều công thức thuốc tiêm. Nhưng cần lưu ý là propylene glycol có thể gây kích ứng mạnh chỗ tiêm, đặc biệt là khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da. - Thuốc tiêm natri Phenobarbital (BP1980) Natri phenobarbital 20g Dinatri edetat 0,02g Hỗn hợp dung môi (90% propylene glycol và 10 % nước cất pha tiêm) vđ. 100ml Natri Phenobarbital tan tốt trong hỗn hợp dung môi và hầu như không bị thuỷ phân khi tiệt khuẩn thuốc tiêm bằng nhiệt.  Polyethylen glycol: Một số polyethylen glycol (PEG) phân tử lượng thấp như PEG 300, PEG 400 được dùng phối hợp làm dung môi để pha thuốc tiêm cho một số dược chất như erytromycn ethylsuccinat (Dược điển Mỹ 24). Hay một hỗn hợp dung môi gồm 18% polyethylen glycol 400, 80% propylen glycol và 2% alcol benzylic được dùng làm dung môi để pha thuốc tiêm Lorazepam vừa tăng độ tan của dược chất, vừa độ ổn định chế phẩm. Lưu ý: Khi dùng PEG làm dung môi pha thuốc tiêm, PEG có thể bị phân huỷ tạo ra formaldehyde trong quá trình tiệt khuẩn chế phẩm bằng nhiệt, làm tăng độc tính của thuốc tiêm. 2.2.3. Dung môi không đồng tan với nước Nhiều dược chất như các hormon steroid, vitamin A, vitamin D, vitamin E… không tan trong nước hay trong các hỗn hợp dung môi đồng tan với nước nhưng tan tốt trong dầu thực vật và một số este (ví dụ bảng 4.1). Bảng 4.1. Độ tan của một vài steroid trong các dung môi khác nhau Dược chất Nước Dầu lạc Ethyl oleat Ethanol 95% Deoxycorton acetat Không tan 1/140 1/150 1/50 Oestradiol benzoate Không tan 1/500 1/200 1/150 Progesterol Không tan 1/60 1/60 1/8 Testosterol Không tan 1/35 1/20 1/6 Để pha dung dịch thuốc tiêm có dược chất thực tế không tan trong nước nhưng tan trong dầu người ta dùng dầu thực vật, ethyl oleat, isopropyl myristat hay benzyl benzoate (dùng riêng rẽ hay kết hợp và đôi khi có thêm một tỷ lệ alcol nhất định) làm dung môi pha thuốc tiêm. Sử dụng dầu làm dung môi pha thuốc tiêm còn giúp tạo ra các chế phẩm thuốc tiêm có tác dụng kéo dài. Do sau khi tiêm, dược chất phải qua quá trình khuếch tán từ pha dầu sang pha nước của mô quanh vị trí tiêm, hoà tan lại vào pha nước rồi mới được hấp thu. Thuốc tiêm dầu chỉ được tiêm bắp, tuyệt đối không được tiêm mạch máu. Nếu tiêm vào máu sẽ gây tai biến tắc mạch do dầu không trộn lẫn được với máu. Một số dầu có thể gây kích ứng hay phản ứng quá mẫn khi tiêm ở một số bệnh nhân, do vậy trên nhãn của 70 sản phẩm thuốc tiêm dầu cần ghi rõ tên dầu thực vật đã dùng làm dung môi để pha thuốc tiêm đó.  Dầu thực vật: Dầu thực vật thường dùng là dầu vừng, dầu lạc, dầu hướng dương, dầu ngô, dầu hạt bông, dầu hạt thuốc phiện, dầu thầu dầu. Hay dùng nhất là dầu vừng do bản than dầu vừng có chứa các chất tự nhiên có tác dụng chống oxy hoá nên dầu vừng rất ổn định (trừ khi để ra ánh sáng).Khi cần bảo quản dầu, nên dùng bình chứa bằng sứ hay thuỷ tinh, không dùng bình chứa bằng kim loại (do vết ion kim loại xúc tác quá trình oxy hoá acid béo không no trong dầu), đậy kín và tránh ánh sáng. Có thể thêm chất chống oxy hoá như α-tocopherol, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT).  Benzyl benzoat: Benzyl benzoat được dùng để làm tăng độ tan của steroid trong dầu, ví dụ thuốc tiêm dimercaprol (BP 88): Dimercaprol 5g Benzyl benzoat 9,6ml Dầu thầu dầu vđ 100ml 2.3. Các thành phần khác trong công thức thuốc tiêm Để đảm bảo chất lượng của các chế phẩm thuốc tiêm trong quá trình pha chế - sản xuất, bảo quản và sử dụng (ổn định về vật lý, hoá học, bào chế, sinh khả dụng và an toàn), ngoài dược chất và dung môi, trong thành phần của đa số thuốc tiêm cần có thêm các thành phần khác. Đó là các chất chống oxy hoá, các chất điều chỉnh pH, các chất sát khuẩn, các chất tạo phức, các chất làm tăng độ tan, các chất diện hoạt và các chất đẳng trương hoá thuốc tiêm. Các hoá chất này cũng phải là các hoá chất đạt yêu cầu chất lượng để pha thuốc tiêm. 2.3.1. Các biện pháp làm tăng độ tan của dược chất Thể tích của 1 lần tiêm phải phù hợp với 1 lần dung nạp của đường tiêm và thể tích đó phải chứa 1 lượng dược chất đủ để có tác dụng điều trị. Do vậy, khi pha chế dung dịch thuốc tiêm mà dược chất ít tan trong dung môi phải áp dụng các biện pháp thích hợp để làm tăng độ tan của dược chất. Các biện pháp có thể áp dụng: Chọn một dung môi hoặc hỗn hợp dung môi có khả năng hoà tan tốt dược chất (xem mục 2.2). Thêm chất làm tăng độ tan: Natri benzoat hoặc natri saclicylat được thêm vào thành phần thuốc tiêm cafein để làm tăng độ tan của cafein trong nước. Antipyrin hoặc uretan được dùng làm tăng độ tan của quinin hydroclorid trong thuốc tiêm quinin. Ethylendiamin được dùng làm tăng độ tan của theophylin trong thuốc tiêm aminophylin. Creatinin, N- methyl creatinin hoặc niacinamid được dùng để hoà tan các steroid dạng alcol tự do. Các chất diện hoạt không ion hoá như polysorbat 20, 60, 80 được dùng để làm tăng độ tan của nhiều dược chất ít tan trong một số thuốc tiêm. Khi sử dụng các chất diện hoạt 71 trong thuốc tiêm cần chú ý: chất diện hoạt có thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào tại nơi tiêm thuốc, làm tăng hấp thu dược chất, tăng SKD của thuốc và trong 1 số trường hợp có thể làm tăng độc tính của thuốc. Tạo muối dễ tan: Dược chất là các acid yếu hoặc kiềm yếu, có thể làm tăng độ tan bằng các kiềm mạnh hoặc acid mạnh để chuyển dược chất sang dạng muối tan tốt hơn trong dung môi. Kết hợp sử dụng hỗn hợp dung môi với điều chỉnh pH để làm tăng độ tan của dựơc chất khi pha chế dung dịch thuốc tiêm: Đối với các dược chất khi đã vận dụng mọi biện pháp mà vẫn không hoà tan được trong dung môi để tạo dung dịch có nồng độ dược chất mong muốn, thì nên chuyển hướng thiết kế công thức thuốc tiêm đó ở dạng tiêm hỗn dịch. 2.3.2. Chất điều chỉnh pH và hệ đệm Mục đích của việc điều chỉnh pH (áp dụng đối với các dạng thuốc tiêm nước): - Làm tăng độ tan của dược chất. - Làm tăng độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm: Mỗi dược chất thường ổn định nhất trong dung dịch nước hay hỗn dịch nước ở khoảng pH nào đó (ít bị thuỷ phân, ít bị oxy hóa, không chuyển thành dạng kết tinh…), cả trong quá trình pha chế, tiệt khuẩn chế phẩm bằng nhiệt và trong quá trình bảo quản chế phẩm tới khi sử dụng. Ví dụ: - Thiamin hydroclorid trong thuốc tiêm vitamin B1 hầu như không bị thuỷ phân khi tiệt khuẩn thuốc tiêm này bằng nhiệt nếu dung dịch thuốc tiêm có pH 2,5 – 4. - Các dung dịch thuốc tiêm có dược chất là muối như strychnine sulfat, procain hydroclorid, cocain hydroclorid bền vững trong môi trường pH acid. - Tốc độ oxy hoá acid ascorbic trong dung dịch thuốc tiêm vitamin C là thấp nhất khi dung dịch có pH 5-7. - Tốc độ oxy hoá morphin trong dung dịch thấp ở pH 2 – 5. pH của thuốc tiêm có thể bị thay đổi trong quá trình bảo quản chế phẩm do nhiều nguyên nhân: do dược chất bị phân huỷ (thuỷ phân, oxy hoá hay quang hoá); do tương tác các thành phần trong thuốc tiêm với nhau; do sự hoà tan các chất từ bề mặt bao bì thuỷ tinh, chất dẻo hay cao su vào thuốc trong quá trình tiếp xúc với thuốc; do sự xâm nhập của các khí từ môi trường bên ngoài qua bao bì bằng chất dẻo hay cao su vào thuốc. Khi pH của thuốc tiêm thay đổi sẽ làm giảm độ ổn định của dược chất trong thuốc tiêm. Do đó cần phải duy trì pH của thuốc tiêm bằng cách dung hệ đệm. Khi dùng hệ đệm trong thuốc tiêm chỉ nên dùng với nồng độ đủ để duy trì pH của dung dịch ổn định, đồng thời cho phép các hệ đệm sinh lý trong các dịch của cơ thể dễ dàng điều chỉnh pH tại nơi tiêm thuốc về pH bình thường của máu là 7,4. 72 Bảng 4.2. Một số hệ đệm hay dùng trong pha chế thuốc tiêm Hệ đệm Khoảng pH Nồng độ thường dùng(%) Acid acetic và muối 3,5 – 5,7 1–2 Acid citric và muối 2,5 – 6,0 1–3 Acid phosphoric và muối 6,0 – 8,2 0,8 – 2 Acid glutamic và muối 8,2 – 10,2 1–2 Tuyệt đối không dùng hệ đệm boric/borat trong các công thức thuốc tiêm vì acid boric đi qua được màng hồng cầu, gây vỡ hồng cầu rất mạnh. - Làm giảm đau, giảm kích ứng và hoại tử tại nơi tiêm thuốc: Cơ thể có thể chịu đựng được các thuốc tiêm có pH từ 4 – 10 nhờ các hệ đệm sinh lý tự nhiên có trong các dịch gian bào. Nhưng nếu thuốc tiêm quá acid (pH <3) hay quá kiềm (pH >10) thì sẽ kích ứng rất mạnh và gây đau, thậm chí có thể gây hoại tử mô tại chỗ tiêm thuốc, nhất là khi tiêm dưới da hay tiêm bắp, trừ khi tiêm tĩnh mạch chậm vì khi đó thuốc sẽ được pha loãng và trung hoà bởi các hệ đệm của máu. Đối với các thuốc tiêm vào dịch não tuỷ hoặc tiêm vào màng cứng cần điều chỉnh pH của dung dịch thuốc tiêm trong khoảng 7,0 – 7,6 và lý tưởng nhất là 7,4 vì thuốc tiêm không trung tính có thể gây ra viêm màng não vô khuẩn. - Tăng SKD của thuốc: Đối với các thuốc tiêm bắp hay tiêm dưới da, các phân tử dược chất trong thuốc tiêm phải thấm (hấp thu) qua các màng sinh học từ chỗ tiêm vào vòng tuần hoàn, rồi từ máu phân đến nơi tác dụng của thuốc (đích). Màng sinh học có thành phần chủ yếu là lipid và protein, trong đó lớp lipid kép được coi là bộ khung cơ bản của màng nên màng sinh học có đặc tính thân lipid. Dược chất có tính thân lipid (dễ tan trong lipid) dễ thấm qua màng sinh học. Đối với các dược chất là các acid yếu hay base yếu, mức độ thân lipid của chúng phụ thuộc vào mức độ ion hoá của dược chất, dạng không ion hoá tan tốt trong lipid so với dạng ion hoá nên dễ thấm qua màng sinh học hơn. Mà mức độ ion hoá dược chất trong các dung dịch thuốc tiêm lại phụ thuộc vào hằng số phân ly Ka của dược chất và pH của dung dịch thuốc. Tóm lại, pH của một chế phẩm thuốc tiêm cần được điều chỉnh ở một khoảng giá trị phù hợp để đồng thời đảm bảo độ tan, độ ổn định của chế phẩm, ít gây đau khi tiêm và phát huy được tác dụng sinh học tốt nhất. Trường hợp không thể dung hoà được cả bốn yêu cầu trên thì bao giờ cũng phải ưu tiên trước hết là độ tan và độ bền vững của dược chất sau đó mới đến hai yếu tố còn lại. 2.3.3 .Các biện pháp chống oxy hoá dược chất trong thuốc tiêm Nhiều dược chất: Adrenalin, morphin, vitamin C, diclofenac, clopromazin,…Tự bản thân chúng là các chất khử nên rất dễ oxy hoá. Các phân tử dược chất bị oxy hoá càng nhanh khi pha thành dung dịch. Kết quả của sự oxy hoá là làm giảm hàm lượng dược chất trong chế phẩm, làm giảm tác dụng điều trị, thậm chí có thể gây phản ứng độc khi tiêm vào cơ thể. Bản chất của quá trình oxy hoá là sự tự oxy hoá, xảy ra theo phản ứng chuỗi, được khởi đầu bởi 1 lượng rất nhỏ oxy hoặc gốc tự do, được thúc đẩy nhanh hơn khi có vết ion 73 kim loại nặng (Cu2+, Fe3+), pH không thích hợp, tia tử ngoại và nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn. Để bảo đảm hiệu lực điều trị và độ tan của thuốc tiêm có thành phần dược chất dễ bị oxy hoá, cần phải vận dụng đồng thời nhiều biện pháp để bảo vệ dược chất, hạn chế đến mức thấp nhất lượng dược chất bị oxy hoá trong quá trình pha chế và bảo quản chế phẩm. 2.3.4. Các chất sát khuẩn Các chất sát khuẩn được thêm vào trong một số công thức thuốc tiêm với một nồng độ thích hợp, nhằm duy trì độ vô khuẩn của thuốc trong quá trình pha chế - sản xuất thuốc. Yêu cầu của chất sát khuẩn dùng trong thuốc tiêm: - Có hoạt tính sát khuẩn với nhiều loại vi sinh vật (vi khuẩn, nấm men, nấm mốc) ngay ở nồng độ thấp và có hoạt tính trong một khoảng pH rộng. - Không gây độc, không gây dị ứng, không phá hồng cầu ở mức độ dùng trong thuốc. Không cản trở tác dụng điều trị của thuốc. - Tan hoàn toàn trong dung môi pha thuốc tiêm. Ổn định về tính chất vật lý và hóa học trong quá trình pha chế, tiệt khuẩn và bảo quản chế phẩm. - Không tương kỵ với thành phần khác có trong thuốc tiêm. Ít liên kết với các chất có phân tử lượng lớn như chất diện hoạt; nếu có phải tăng nồng độ chất sát khuẩn trong thuốc, để bảo đảm nồng độ chất sát khuẩn ở dạng tự do đủ có tác dụng sát khuẩn. - Không bị nút cao su hoặc các chất thôi ra từ nút cao su hấp phụ, làm giảm nồng độ, giảm hiệu lực sát khuẩn. Các nhóm sát khuẩn thường dùng trong thuốc tiêm:  Các alcol - Clorocresol là một chất rắn kết tinh, thăng hoa ở nhiệt độ phòng, tan được trong nước và trong dầu, bị cao su hấp phụ. Hoạt tính sát khuẩn kém khi dùng cho thuốc tiêm có pH >5 và không bền vững ở pH > 6. - Alcol benzylic là chất lỏng sánh như dầu, tan tốt trong nước và trong dầu. Ngoài tác dụng sát khuẩn, alcol benzylic còn có tác dụng gây tê nên có tác dụng giảm đau tại chỗ tiêm. Thường dùng cho thuốc tiêm dầu vitamin A, D, E. Bay hơi được qua nút cao su.  Các dẫn chất thuỷ ngân hữu cơ Các dẫn chất thuỷ ngân hữu cơ được chia thành hai loại: cation và anion. Loại cation thường dùng có phenyl thuỷ ngân acetat, phenyl thuỷ ngân borat và phenyl nitrat đều ít tan trong nước, tác dụng tốt hơn trong dung dịch thuốc tiêm có pH > 6. Các muối phenyl thuỷ ngân tương kỵ với halogen, muối nhôm, làm giảm tác dụng của các acid amin, gây phá huyết, vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng. Loại anion hay dùng là thiomerosal, tan tốt trong nước, ít gây phá huyết, không bền dưới tác dụng của ánh sáng, tương kỵ với các muối kim loại nặng, muối alcaloid, tác dụng tốt khi thuốc tiêm có pH > 7.  Dẫn chất amoni bậc 4 Thường dùng benzalkonium clorid, là chất sát khuẩn có tính diện hoạt nên ngoài tác dụng sát khuẩn nó còn có tác dụng làm tăng độ tan của dược chất ít tan và làm tăng 74 khả năng thấm dược chất qua màng tế bào, song có nhược điểm là gây phá huyết và tương kỵ với 1 số anion, bị màng lọc hấp phụ.  Các ester của acid parahydroxybenzoic (các paraben) Thường dùng nipagin và nipasol. Tác dụng chủ yếu của các paraben là chống nấm, dùng phối hợp đồng thời hai chất sẽ có tác dụng tốt hơn. 2.3.5. Các chất đẳng trương thuốc tiêm  Khái niệm về đẳng trương - Khi trộn tế bào máu với dung dịch NaCl 0,9%, sau 1 thời gian, quan sát các tế bào máu dưới kính hiển vi, thấy các tế bào máu vẫn giữ nguyên kích thước và hình dạng ban đầu của nó. Người ta nói dung dịch NaCl 0,9% đẳng trương với máu. - Khi trộn tế bào máu với dung dịch NaCl 2%, sau 1 thời gian, quan sát các tế bào máu dưới kính hiển vi, thấy các tế bào bị co đét lại, do nước từ trong lòng tế bào đã khuếch tán qua màng tế bào để pha loãng dung dịch muối bao quanh tế bào, nhằm lập lại cân bằng về áp suất thẩm giữa 2 bên màng. Dung dịch NaCl 2% là dung dịch ưu trương với máu. - Nếu tế bào được phân tán trong dung dịch NaCl 0,2% hay trong nước cất, người ta thấy các tế bào máu bị phồng lên, thậm chí bị vỡ ra, do sự chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa trong và ngoài tế bào máu, nên nước đã khuếch tán từ dung dịch vào trong lòng tế bào máu. Hiện tượng này gọi là hiện tượng phá máu và những dung dịch như vậy gọi là dung dịch nhược trương với máu. Như vậy, một dung dịch đẳng trương với máu là dung dịch không làm thay đổi hình dạng, thể tích của máu và có áp suất thẩm thấu (P) và độ hạ băng điểm (∆t) giống như của máu (P = 7,4 atm và ∆t = -0,52oC). Các dung dịch đẳng trương khi tiếp xúc với các tế bào của các mô trong cơ thể không làm thay đổi thể tích tế bào và không gây đau hay khó chịu khi tiêm.  Đẳng trương và đẳng thẩm áp Màng tế bào máu không phải là một màng bán thấm tuyệt đối. Vì vậy, không chỉ có các phân tử nước, mà cả các phân tử của 1 số chất tan như urea, amoni clorid, alcol, acid boric…cũng có thể khuếch tán qua màng. Xét trường hợp dung dịch acid boric 2% là một dung dịch đẳng thẩm áp (có áp suất thẩm thấu bằng áp suất thẩm thấu của huyết tương và có độ hạ băng điểm bằng độ hạ băng điểm của huyết tương) nhưng khi trộn tế bào máu với dung dịch này, tế bào máu bị vỡ rất nhiều. Sở dĩ, tế bào máu bị vỡ là do các phân tử acid boric đã khuếch tán qua màng vào trong lòng tế bào máu, giống như khi trộn tế bào máu với nước nên gây phá huyết rất mạnh. Như vậy, một dung dịch đẳng thẩm áp, xác định bằng phương pháp vật lý, chưa đủ để kết luận dung dịch có đẳng trương với máu hay không mà phải tiến hành nghiệm pháp Hematocrit: dùng 2 ống Hematocrit, thêm vào mỗi ống 1ml hồng cầu, một ống cho thêm 1ml huyết tương, ống còn lại cho thêm 1ml dung dịch cần xác định độ đẳng trương, để yên 1h, đọc kết quả. Nếu thể tích hồng cầu trong hai ống không khác nhau thì dung dịch kiểm tra đẳng trường với máu. Nếu thể tích hồng cầu trong hai ống khác nhau thì dung dịch đó không đẳng trương. 75 Tóm lại, một dung dịch đẳng trương với máu khi dung dịch đó có áp suất thẩm thấu là 7,4 atm và có độ hạ băng điểm là -0,52oC và không làm thay đổi thể tích hồng cầu trong nghiệm pháp hematocrit.  Ý nghĩa của việc đẳng trương hoá dung dịch thuốc tiêm Khi tiêm một thuốc không đẳng trương, do hiện tượng thẩm thấu, tế bào mô tại nơi tiêm thuốc sẽ bị tổn thương, gây đau, thậm chí gây hoại tử tổ chức tại nơi tiêm, gây phá máu và có thể gây rối loạn điện giải. Vì vậy, khi xây dựng công thức, phải tính được lượng dược chất tan sẽ thêm vào để đẳng trương hoá dung dịch thuốc tiêm. Tuy nhiên vẫn có 1 số thuốc tiêm không đẳng trương, khi đó phải lưu ý đường tiêm thuốc. Trường hợp thuốc tiêm nhược trương, có thể tiêm dưới da, tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch với thể tích nhỏ. Trường hợp thuốc tiêm ưu trương, tuyệt đối không tiêm dưới da hay tiêm bắp mà chỉ tiêm tĩnh mạch chậm với liều lượng nhỏ, để thuốc kịp pha loãng với máu, tránh các tai biến có thể xảy ra. 2.3.6. Chất gây thấm và gây phân tán Trong một số trường hợp dược chất đưa vào dạng thuốc tiêm có độ tan rất thấp trong dung môi hoặc do cần làm tăng độ ổn định của dược chất trong chế phẩm hoặc muốn kéo dài thời gian tác dụng của thuốc, người ta bào chế thuốc tiêm hỗn dịch. Thuốc tiêm hỗn dịch là một trong những thuốc tiêm khó cả về thiết kế công thức cũng như kỹ thuật pha chế. Hỗn dịch tiêm pha chế xong phải dễ dàng đóng ống (lọ) với sai số hàm lượng trong từng đơn vị đóng gói phải nằm trong giới hạn cho phép, phải dễ dàng rút thuốc vào bơm tiêm, không “đóng bánh”, dễ dàng phân tán đồng chất trở lại khi lắc lọ thuốc và không gây tắc kim khi tiêm. Hỗn dịch tiêm phải giữ được kích thước tiểu phân dược chất (cỡ < 10 µm) ổn định trong quá trình bảo quản chế phẩm. Để đáp ứng các yêu cầu trên, trong thành phần của thuốc tiêm hỗn dịch, ngoài các chất điều chỉnh pH, đẳng trương, chất sát khuẩn…còn có thêm: - Các chất gây thấm: thường dùng là các chất diện hoạt như polyorbat 80, lecitin, đồng polyme polyoxyethylen – polyoxypropylen ceorid, sorbitan trioleat. - Các chất nhân treo (làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán) như natri carboxymethycellulose, povidon, sorbitol, manitol, nhôm monostearat, có tác dụng ngăn cản sự hình thành các tinh thể lớn trong quá trình bảo quản chế phẩm thuốc tiêm hỗn dịch. 2.3.7. Các tá dược khác Để bào chế các chế phẩm thuốc tiêm ở dạng bột đông khô, nhất là khi lượng dược chất được dùng với liều lượng rất nhỏ, tự nó không hình thành được bánh đông khô có hình dạng xác định, khi đó phải thêm vào thành phần của thuốc tiêm các tá dược độn. Tá dược độn giúp tạo khuôn để dược chất phân tán vào. Tá dược độn thường dùng là manitol, lactose, glycin, β-cyclodextrin hay dẫn chất của β-cyclodextrin. Khi bào chế các thuốc tiêm đông khô có dược chất là protein, liposome cần có thêm chất bảo vệ dược chất không bị phá huỷ trong giai đoạn đông lạnh hoặc giai đoạn làm khô hay cả hai. Các chất bảo vệ thường dùng là saccharose, lactose, maltose. 76 2.4. Bao bì thuốc tiêm Bao bì đóng thuốc tiêm là thành phần không thể thiếu để một sản phẩm thuốc tiêm. Bao bì đóng thuốc tiêm có vai trò duy trì sự nguyên vẹn của chế phẩm thuốc tiêm, tạo điều kiện thuận lợi khi vận chuyển, bảo quản và sử dụng. Bao bì đóng thuốc tiêm có thể là ống tiêm thuỷ tinh được hàn kín sau khi đóng thuốc, cũng có thể là chai, lọ bằng thuỷ tinh được đậy kín bằng nút cao su và có chụp nhôm bên ngoài, cũng có thể là túi hay chai làm bằng chất dẻo, cũng có thể là hệ bơm kim tiêm đóng sẵn ở trong. Bao bì đóng thuốc tiêm lý tưởng phải có đặc tính: - Có bề mặt vững ngay cả khi tiệt khuẩn ở nhiệt độ và áp suất cao để không ảnh hưởng đến thành phần có trong thuốc. - Có độ trong thích hợp đủ để phát hiện các tiểu phân, sự ô nhiễm và các biểu hiện biến chất của thuốc. - Có khả năng cản trở ánh sáng để bảo vệ dược chất dễ bị phân huỷ dưới tác động của ánh sáng. - Giá rẻ để có thể bỏ đi sau khi dùng hoặc dễ dàng rửa sạch để dùng lại. Thực tế, khó có loại bao bì nào có được đầy đủ các đăch tính nêu trên, vì thế nhà bào chế phải có kiến thức nhất định về một số vật liệu thường dùng làm bao bì thuốc tiêm như thuỷ tinh, chất dẻo, cao su, để có cơ sở lựa chọn bao bì thích hợp cho từng thuốc tiêm cụ thể. 2.4.1. Bao bì đóng thuốc tiêm bằng thuỷ tinh Ưu điểm: Bao bì đóng thuốc tiêm bằng thuỷ tinh gần như trơ với hoá chất, không cho khí và hơi nước thấm qua, có bề mặt nhẵn dễ rửa sạch bằng nước, trong suốt nên rất thuận lợi cho việc đánh giá một số chỉ tiêu cảm quan của thuốc, có hình dạng ổn định ngay cả khi tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở 1210C hoặc nhiệt khô ở 2600C, có khả năng giữ được chân không hay khí trơ. Nhược điểm: Nặng, chi phí vận chuyển cao, giòn, dễ vỡ và thực tế không hoàn toàn trơ về mặt hoá học. Độ bền của bề mặt thuỷ tinh khi tiếp xúc với nước hay các dung dịch nước phụ thuộc vào thành phần của thủy tinh dùng làm bao bì.  Thành phần các loại thuỷ tinh dùng làm bao bì thuốc tiêm Thủy tinh được sản xuất bằng cách nung chảy silicat (SiO2) lấy từ cát. Thủy tinh silicat có nhiều đặc tính quý như trơ về mặt hoá học, bền cả khi thay đổi nhiệt độ đột ngột, khó bị nứt vỡ. Nhưng giá khá đắt do nguyên liệu có nhiệt độ nóng chảy cao, phải tiêu tốn nhiều năng lượng khi chế tạo bao bì. Để tạo thuận lợi trong quá trình sản xuất và giảm chi phí sản xuất, người ta đã thêm vào thành phần thuỷ tinh nhiều oxyd kim loại. Sự hoà tan các thành phần từ bề mặt bao bì thuỷ tinh sẽ làm tăng pH của thuốc tiêm và có thể gây ra các biến đổi trong chế phẩm như: - Xuất hiện tủa, gặp khi thuốc tiêm có dược chất là muối alcaloid như strychnin sulfat, narcotin hydroclorid, ergotamin hydrocloid…, do pH kiềm đã chuyển alcaloid muối thành alcaloid base không tan trong nước. 77 - Làm tăng mức độ thủy phân dược chất có liên kết ester hay amid như atropin sulfat, procain hydroclorid. - Làm tăng tốc độ oxy hoá các dược chất dễ bị oxy hoá trong môi trường kiềm như adrenalin, morphin, apomorphin…. - Các ion Ca++, Ba++ hoà tan từ thủy tinh có thể phản ứng với ion sulfat có trong thành phần của thuốc tạo ra các muối sulfat không tan, làm vẩn đục thuốc. - Bao bì thuỷ tinh màu có tác dụng ngăn cản bức xạ tử ngoại, giúp bảo vệ thuốc tiêm có dược chất nhạy cảm với ánh sáng tốt hơn. Song thành phần của thuỷ tinh màu lại có sắt oxyd hay mangan oxyd, các ion kim loại nặng này có thể hoà tan từ bề mặt bao bì vào thuốc và xúc tác quá trình oxy hoá dược chất nhanh hơn. Đã có một số công trình nghiên cứu cho thấy: oxy hoá thiomerosal, amitriptylen, acid ascorbic tăng lên khi đóng thuốc trong ống thuỷ tinh màu. Chính vì thế, thực tế trong sản xuất hiện nay, người ta đóng thuốc trong ống thuỷ tinh không màu và bảo quản thuốc tránh ánh sáng bằng bao bì thứ cấp.  Phân loại bao bì thuỷ tinh dùng đóng thuốc tiêm Bao bì thuỷ tinh chia làm 3 loại: - Thuỷ tinh loại I là thuỷ tinh borosilicat hay thuỷ tinh trung tính. - Thuỷ tinh loại II là thuỷ tinh kiềm đã xử lý bề mặt bằng khí acid. - Thuỷ tinh loại III là thuỷ tinh kiềm. Thuỷ tinh loại I có độ bền cơ học cao, hầu như không bị thuỷ phân và nhả các chất kiềm từ bề mặt bao bì vào thuốc nên dùng làm bao thích hợp cho mọi thuốc tiêm có pH khác nhau. Thuỷ tinh loại II dùng thích hợp cho nhiều thuốc tiêm, đặc biệt là các thuốc tiêm truyền, vì các dung dịch tiêm truyền thường là các dung dịch trung tính hay acid. Thuỷ tinh loại III không nên dùng để đóng thuốc tiêm nước, chỉ dùng đóng các thuốc tiêm dầu hoặc các thuốc tiêm ở dạng bột khô.  Kiểm tra chất lượng bao bì thuỷ tinh dùng đóng thuốc tiêm Xác định pH: Thực chất là xác định khả năng chống lại sự thuỷ phân các chất kiềm từ bề mặt bao bì thuỷ tinh khi tiếp xúc với nước ở nhiệt độ cao. Dược điển Mỹ 26 qui định thử nghiệm độ kiềm của thuỷ tinh loại I và loại II như sau: Mẫu thử là 10 gam hạt bao bì thuỷ tinh đã nghiền nhỏ (hạt có kích thước nằm giữa rây số 40 và 50) cho vào một bình nón dung tích 250ml (bình đã xử lý trước với nước cất ở 1210C trong 24 giờ), thêm 50ml nước tinh khiết, đậy kín. Mẫu trắng là một bình nón dung tích 250ml khác cũng đã được xử lý giống như bình nón dùng trong mẫu thử nhưng chỉ cho thêm 50ml nước cất, đậy kín. Cho mẫu thử và mẫu trắng vào hấp trong nồi hấp ở 1210C trong 30 phút, làm nguội. Lấy toàn bộ dịch chiết và chuẩn độ bằng dung dịch H2SO4 0,02N đã dùng (hiệu số giữa mẫu thử và mẫu trắng) không được lớn hơn 1ml đối với thuỷ tinh loại I và không được lớn hơn 8,5ml đối với thuỷ tinh loại III. Kiểm tra độ lóc: Độ lóc của thuỷ tinh được xác định như sau: đóng vào chai hay ống tiêm đã rửa sạch dung dịch natri citrat 10% và hấp trong nồi hấp ở 1210C trong 30 phút, để nguội, lọc và cân cặn. Lượng cắn lóc không được vượt quá 5mg trong 100ml dịch chiết. 78 Ngoài các chỉ tiêu kiểm định trên, có Dược điển còn qui định kiểm tra một số chỉ tiêu khác như khả năng ngăn cản bức xạ UV, khả năng chống thấm, giới hạn arsenic. 2.4.2. Nút cao su Nút cao su dùng cho chai, lọ đựng các chế phẩm thuốc tiêm nước, bột, hay bột đông khô, đuợc làm từ các nguyên liệu thu được bằng cách lưu hóa các chất hữu cơ cao phân tử có tính đàn hồi, có nguồn gốc thiên nhiên hay tổng hợp, với các chất phụ gia thích hợp. Nút cao su có thể được phân thành 2 loại: - Loại 1: Đáp ứng được các yêu cầu nghiêm ngặt nhất và được ưa dùng. - Loại 2: Là loại có các tính chất cơ học phù hợp cho các trường hợp sử dụng đặc biệt (ví dụ như loại dùng nhiều liều, chọc chai nhiều lần), do cấu tạo thành phần hóa học mà nút cao su loại 2 không thể đáp ứng được các yêu cầu nghiêm ngặt như loại 1. Thành phần chính của nút cao su: Các chất đàn hồi: Có thể là cao su tự nhiên hay tổng hợp như: - Polyisopren tự nhiên hay tổng hợp. - Cao su butadien styren. - Cao su butadien nitril. - Cao su ethylen propylen. - Cao su ethylen propylen dien. - Cao su silicon. - Đồng polyme của polyisobutylen và polyisopren. Các chất phụ gia: Các chất này được phối hợp với chất đàn hồi nhằm tạo ra nút cao su có những đặc tính kỹ thuật mong muốn, gồm có: - Các chất tăng tốc độ lưu hoá, làm giảm thời gian lưu hoá: amin, thiol, sulfamid, urea. - Các chất hoạt hoá: acid stearic, kẽm oxyd, kẽm stearat. - Các chất chống oxy hoá: diethiocarbamat. - Các chất lưu hoá: nhựa phenolic, các peroxyd hữu cơ. - Các chất màu: crom oxyd, sắt oxyd. - Các chất hoá dẻo và làm trơn: dầu khoáng, dầu béo, phosphat hữu cơ, các phtalat. Chất đàn hồi và các chất phụ gia được lèn trộn với nhau thành một khối thống nhất, rồi được lưu hoá thành các loại nút cao su có hình dạng đã định.  Yêu cầu chất lượng của nút cao su dùng đóng thuốc tiêm: Do có thành phần phức tạp như vậy nên các chất có trong nút cao su có thể sẽ hoà tan vào thuốc trong quá trình tiếp xúc với thuốc, gây ra các tương tác khác nhau làm giảm chất lượng thuốc. Vì vậy, để đảm bảo chất lượng của thuốc, nút cao su dùng đóng thuốc tiêm phải đáp ứng yêu cầu chất lượng sau: Tính chất cơ học: - Phải có độ cứng thích hợp. Nếu nút quá cứng khả năng bịt kín giữa nút và miệng lọ kém và rất dễ tạo hạt khi chọc kim tiêm qua nút. - Nút phải có khả năng đàn hồi tốt để tự bịt kín lại khi rút kim tiêm ra, tránh tái nhiễm từ môi trường bên ngoài vào thuốc. 79 - Nhanh chóng phục hồi lại hình dáng và kích thước ban đầu sau khi ngừng lực gây biến dạng. - Không cho hơi ẩm đi qua nút (tính chất này đặc biệt quan trọng đối với các thuốc tiêm ở dạng bột khô có bột thuốc dễ hút ẩm, dễ bị thuỷ phân). - Không bị dẻo dính khi tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao. Tương hợp với thuốc: - Không nhả các chất từ nút vào thuốc tiêm, không gây vẩn đục hay kết tủa trong thuốc. - Không tương tác với các thành phần có trong thuốc. - Không hấp phụ các chất sát khuẩn có trong thuốc tiêm. - Không hấp phụ các thành phần khác có trong thuốc tiêm. Để lựa chọn nút cao su thích hợp cho từng chế phẩm thuốc tiêm, người ta sử dụng các dung môi khác nhau để chiết các chất có thể được chiết ra từ nút cao su trong những điều kiện pH và nhiệt độ khác nhau, sau đó xác định các chất chiết được bằng các phương pháp hoá học hay phương pháp vật lý như phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại hay các phương pháp sắc ký. Đồng thời xác định độc tính cấp của dịch chiết cao su, dùng dung dịch tiêm natri clorid 0,9% làm môi trường chiết. 2.4.3. Bao bì đóng thuốc tiêm bằng chất dẻo:  Ưu điểm: Bao bì bằng chất dẻo được sử dụng ngày càng nhiều để đóng thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền và thuốc nhỏ mắt. Bào bì bằng chất dẻo có ưu điểm: - Chịu được tác động của nhiều loại hoá chất. - Có thể rút hết lượng thuốc tiêm chứa trong chai hay túi chất dẻo mà không cần phải dẫn không khí vào chai, giảm thiểu được nguy cơ thuốc bị ô nhiễm, nhất là khi tiêm truyền trong điều kiện môi trường không đảm bảo vệ sinh vô khuẩn. - Hầu như không bị vỡ. - Rất nhẹ, tỷ trọng chỉ bằng 1/10 tỷ trọng của thuỷ tinh. - Có thể dễ dàng chế tạo dưới nhiều hình dạng khác nhau. - Giá thành thấp hơn so với thuỷ tinh và có thể tái chế để sử dụng lại.  Nhược điểm: - Khó đạt được độ trong cần thiết để có thể kiểm tra trực tiếp một số chỉ tiêu về cảm quan của thuốc. - Hơi ẩm và các khí như O2, CO2 từ môi trường có thể xâm nhập qua bao bì vào thuốc. - Bị già hoá theo thời gian dưới tác động của nhiệt, ánh sáng, không khí của môt trường. - Thành phần của bao bì bằng chất dẻo, ngoài polyme, còn có thêm nhiều chất phụ gia nhằm tạo ra bao bì có những đặc tính phù hợp để đóng thuốc. Chính vì vậy bao bì bằng chất dẻo không hoàn toàn trơ về mặt hoá học, các chất phụ gia có trong bao bì khi tiếp xúc với dung dịch thuốc trong thời gian bảo quản chế phẩm có thể hoà tan với thuốc, tương tác với các thành phần của thuốc, gây ra các biến đổi vật lý, hoá học trong thuốc làm giảm chất lượng và độ an toàn của thuốc. 80 Để chọn được bao bì tốt bằng chất dẻo thích hợp cho từng chế phẩm thuốc tiêm hay thuốc nhỏ mắt cần phải biết về 1 số đặc tính cơ bản của chất dẻo.  Đặc tính chung của chất dẻo Chất dẻo là những hợp chất hữu cơ có cấu trúc polyme được tạo thành từ monome nhờ quá trình polyme hoá. Có hai loại chất dẻo: - Các chất hoá dẻo bởi nhiệt độ là những chất mềm dẻo dưới tác động của nhiệt và hoá rắn khi nguội. Ví dụ: polyethylen (PE), poly vinyl clorid (PVC)… - Các chất hoá cứng bởi nhiệt là những chất chỉ mềm dẻo trong khi chế tạo đồ vật và trở nên cứng vĩnh viễn, chúng không thể mềm dẻo trở lại khi làm nóng nên ít được sử dụng làm vỏ đựng thuốc. Các polyme được sử dụng phổ biến nhất làm bao bì thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền và thuốc nhỏ mắt là: polyethylen cả ba loại: tỷ trọng thấp (LDPE), tỷ trọng trung bình (MDPE) và tỷ trọng cao (HDPE), polypropylen, polyvinyl clorid, ethylen- vinyl acetat đồng polyme. Các polyme không phải những chất trơ như thuỷ tinh, chúng có thể bị biến chất, bị oxy hoá trong quá trình chế tạo và sử dụng dưới tác động trực tiếp của oxy, ánh sáng, nhiệt và ẩm…Để giảm tốc độ thoái hoá, tăng tuổi thọ và tạo ra các bao bì bằng chất dẻo có đặc tính kỹ thuật mong muốn phù hợp để đóng thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt, thành phần của chất dẻo thường có các phụ gia như chất chống oxy hoá, chất ổn định nhiệt, chất hoá dẻo, chất độn, chất màu và làm trơn, với tỷ lệ từ 0,01 – 60% so với toàn lượng bao bì.  Kiểm tra chất lượng bao bì chất dẻo dùng đóng thuốc tiêm Trong quá trình tiếp xúc trực tiếp bao bì bằng chất dẻo với thuốc chứa trong nó rất có thể xảy ra sự tương tác giữa thuốc với bao bì và tác động trực tiếp đến độ ổn định và độ an toàn của chế phẩm thuốc. Nhất là khi sử dụng bao bì không đạt tiêu chuẩn chất lượng qui định. 3. Kỹ thuật pha chế thuốc tiêm 3.1. Cơ sở, thiết bị dùng pha chế - sản xuất thuốc tiêm 3.1.1. Nhà xưởng Thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền và thuốc nhãn khoa là những chế phẩm thuốc vô khuẩn phải được pha chế - sản xuất trong các phòng được thiết kế đặc biệt, tách riêng biệt với các khu vực sản xuất khác. Hệ thống nhà xưởng phải được bố trí xắp xếp theo một trật tự nhất định hợp lý, phù hợp với trình tự thao tác có yêu cầu về mức độ sạch và vô khuẩn khác nhau để loại trừ hoặc hạn chế đến mức thấp nhất nguy cơ nhiễm chéo giữa các công đoạn và các khu vực sản xuất. 81 Hình 4.1: Phòng pha chế thuốc tiêm có tiệt khuẩn sản phẩm cuối cùng Các bề măt tường, trần nhà, sàn nhà trong phòng phải được làm bằng các vật liệu nhẵn, không thấm, không nứt nẻ, không có các khe, hốc, các gờ nổi để không gây bụi hay tích bụi, dễ rửa sạch, chịu được các chất tẩy rửa và sát trùng.  Cấp không khí bằng thiết bị lọc khí: Có thể tiệt khuẩn không khí bằng hoá chất như hơi formol hay bằng bức xạ tử ngoại cũng không thể duy trì được mức độ sạch và vô khuẩn của không khí trong phòng vô khuẩn. Vì vậy, chủ động cấp không khí đã được lọc loại bụi và các vi sinh vật cho phòng pha chế vô khuẩn là biện pháp tốt nhất để kiểm soát môi trường không khí đối với các phòng pha chế đòi hỏi mức độ sạch và vô khuẩn cao. Hệ thống lọc không khí: Không khí được thổi qua màng tiền lọc (các tiểu phân bụi có kích thước lớn được giữ lại để bảo vệ màng lọc chính) rồi được nén qua màng lọc HEPA (high efficiency particulate air) có kích thước lỗ xốp từ 0,2 – 0,25 µm và đi vào khu vực pha chế. Toàn bộ không khí có diện rộng bằng diện tích của màng HEPA sẽ chuyển dời với tốc độ đồng nhất (0,54m/giây) thành những lớp song song dọc theo chiều thổi của dòng không khí, khi gặp các tiểu phân bụi tái nhiễm từ người pha chế, từ máy móc thiết bị hay từ nguyên liệu vào phòng sẽ được dòng không khí tải trực tiếp ra khỏi khu vực pha chế, giữ cho môi trường không khí trong dòng thổi của hệ thống luôn sạch và vô khuẩn. Có thể lắp đặt hệ thống cấp và lọc khí cho cả 1 phòng pha chế với áp suất dương so với khu vực xung quanh (hình 4.2). Cũng có thể lắp đặt cho một vùng phòng pha chế (hình 4.3) hoặc một bàn pha chế (hình 4.4). Hình 4.2. Sơ đồ cấp và lọc khí cho một phòng vô khuẩn từ trần phòng 82 3.1.2. Thiết bị, dụng cụ Các dụng cụ, thiết bị dùng trong pha chế - sản xuất thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền và thuốc nhỏ mắt phải là các thiết bị, dụng cụ được chế tạo bằng các vật liệu chịu được các tác động khi tiệt khuẩn bằng phương pháp tiệt khuẩn thích hợp; được thiết kế, lắp đặt sao cho dễ vệ sinh và tiệt khuẩn; có công suất phù hợp với quy mô pha chế - sản xuất. Hình 4.3. Sơ đồ cấp và lọc khí cho một buồng vô khuẩn Hình 4.4. Sơ đồ cấp và lọc khí cho 1 bàn pha chế thuốc vô khuẩn  Thiết bị cân, đong - Sử dụng cân có sức cân thích hợp. - Dụng cụ đong: pha chế nhỏ thường dùng ống đong, bình đựng, bình đong. Trong sản xuất dùng máy bơm chất lỏng qua đông hồ đo thể tích.  Thiết bị pha chế Pha chế nhỏ có thể dùng cốc có chân, bình thuỷ tinh và dụng cụ khuấy thích hợp. Trong sản xuất dùng bồn pha bằng thép không gỉ, bồn pha thường được cấu tạo với 2 lớp vỏ cho hơi nước đi vào giữa để có thể cấp nhiệt khi cần hoà tan nóng, bồn có nắp kín, có máy khuấy điều chỉnh được tốc độ khuấy.  Thiết bị lọc Các dung dịch thuốc tiêm, dung dịch thuốc nhỏ mắt, đặc biệt là các dung dịch tiêm truyền có yêu cầu chất lượng về độ trong rất cao. Để đạt được chỉ tiêu chất lượng về độ trong, các dung dịch thuốc sau khi pha chế phải được lọc. Để lọc trong các dung dịch thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền và dung dịch thuốc nhỏ mắt có thể dùng phễu thuỷ tinh xốp hoặc màng lọc với thiết bị lọc thích hợp.  Thiết bị đóng ống tiêm Để đóng ống thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền hay thuốc nhỏ mắt phải có máy đóng thuốc bán tự động hay tự động hoá phù hợp với qui mô sản xuất. Máy đóng – hàn ống thuốc tiêm được thiết kế, chế tạo và vận hành dựa trên nguyên lý: ống tiêm được tự động tiếp vào máy nhờ khuân tiếp ống, chuyển dịch tới vị trí kim đóng thuốc, thuốc được bơm vào trong ống nhờ một bơm pittong có thể điều chỉnh 83 đúng dung tích thuốc cần đóng, ống thuốc tiếp tục được dịch chuyển tới vùng thổi khí trơ (áp dụng khi cần thay thể không khí trong đầu ống bằng khí nitơ đối với thuốc tiêm có dược chất dễ bị oxy hoá), sau đó ống thuốc được dịch chuyển tới ngọn lửa hàn đốt nóng chảy thuỷ tinh ở khoảng giữa đầu ống, cặp đầu ống vừa kéo vừa xoay, đầu ống tiêm được hàn kín, tròn, nhẵn. Việc đóng các dung dịch thuốc tiêm truyền có thể được thực hiện với các máy đóng dịch tự động hay bán tự động, vận hành theo nguyên lý bơm pittong, bơm quay tròn, hay áp suất nén định kỳ.  Thiết bị và phương pháp tiệt khuẩn Thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền không những được pha chế - sản xuất trong điều kiện môi trường sạch, vô khuẩn, mà sản phẩm còn phải được tiệt khuẩn ngay sau khi pha chế bằng phương pháp tiệt khuẩn thích hợp. - Vô khuẩn bằng cách lọc: Đây là phương pháp vô khuẩn được áp dụng khi thuốc tiêm có thành phần dược chất không bền dưới tác động của nhiệt độ cao. Thuốc cần vô khuẩn được lọc qua các thiết bị lọc sử dụng màng lọc có kích thước lỗ lọc 0,22 µm (hoặc nhỏ hơn), với kích thước lỗ lọc này tất cả các vi sinh vật có trong thuốc sẽ bị giữ lại trên màng, vì các vi sinh vật đều có kích thước lớn hơn kích thước lỗ lọc. Thuốc sau khi được lọc loại vi khuẩn phải được đóng vào bao bì vô khuẩn trong điều kiện vô khuẩn. - Tiệt khuẩn bằng nhiệt khô: Có thể sử dụng tủ sấy, máy sấy, lò sấy (sinh nhiệt khô) để tiệt khuẩn bao bì đựng thuốc bằng thuỷ tinh, các dụng cụ pha chế bằng kim loại hay thuỷ tinh và các thuốc tiêm dầu. Nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn cần thiết như bảng 4.3. Bảng 4.3. Nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn bằng nhiệt khô Nhiệt độ tiệt khuẩn Thời gian tiệt khuẩn cần thiết 0 160 C 120 phút o 170 C 60 phút 0 180 C 30 phút - Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm: Dùng nồi hấp có dung tích thích hợp để tiệt khuẩn, đa số các thuốc tiêm nước đã được đóng vào bao bì kín, có thành phần dược chất bền vững ở nhiệt độ cao và các dụng cụ chịu ướt. Nhiệt độ trong nồi hấp có thể nâng lên trên 1000C bằng cách nâng cao áp suất hơi nước bão hoà trong nồi. Áp suất hơi và nhiệt độ trong nồi hấp có sự tương quan với nhau. (bảng 4.4). Bảng 4.4. Tương quan giữa áp suất hơi với nhiệt độ trong nồi hấp và thời gian tiệt khuẩn cần thiết Đồng hồ áp kế (atm) Nhiệt độ (0C) Thời gian tiệt khuẩn cần thiết (phút) 0 100 60 0,5 110 30 1,0 121 15 84 Khi tiệt khuẩn bằng nồi hấp phải loại hết không khí trong nồi hấp trước khi nâng áp lực hơi nước để nhiệt lan truyền đều trong lòng nồi, đảm bảo toàn bộ mẻ thuốc trong nồi hấp đều đạt đến nhiệt độ tiệt khuẩn đã định. Sự đồng nhất về nhiệt độ trong nồi hấp được xác định nhờ các chất chỉ thị nhiệt (là các chất sẽ có sự thay đổi về trạng thái vật lý hay màu sắc khi nhiệt độ đạt tới một trị số nhất định nào đó). Ví dụ: exalgin chảy ở nhiệt độ 1020C, benzonaptol chảy ở nhiệt độ 1100C, acid benzoic chảy ở nhiệt độ 1210C. Dùng chất chỉ thị nhiệt ở dạng kết tinh đóng vào các ống thuỷ tinh hàn kín, đặt rải rác ở các vị trí trong nồi hấp. Sau khi hấp tiệt khuẩn nếu chất chỉ thị bị nóng chảy thì nhiệt độ trong nồi hấp tại vị trí đặt ống chỉ thị đạt nhiệt độ chảy của chất chỉ thị nhiệt đã dùng. Người ta cũng có thể dùng các chỉ thị sinh học là các chủng vi khuẩn chịu nhiệt như Bacilus stearothermophilus ở dạng hỗn dịch đóng trong ống tiêm hoặc tẩm trên giấy và được đặt ở các vị trí khác nhau trong nồi hấp. Sau khi tiệt khuẩn chúng được đem nuôi cấy lại trong môi trường nuôi cấy vô khuẩn; nếu không thấy có sự phát triển của vi khuẩn thì quá trình tiệt khuẩn đạt yêu cầu, còn nếu vi khuẩn phát triển thì quá trình tiệt khuẩn chưa đạt yêu cầu. Nồi hấp là thiết bị tạo áp suất hơi cao, vì thế để bảo đảm an toàn lao động và phải được kiểm tra định kỳ thường. - Tiệt khuẩn bằng khí: Thường dùng khí ethylen oxyd để tiệt kuẩn dụng cụ, bào bì không tiệt khuẩn được bằng nhiệt khô hay nhiệt ẩm. Tác dụng tiệt khuẩn bằng khí ethylen oxyd phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như bản chất và số lượng vi sinh vật cần diệt, nồng độ khí, nhiệt độ, độ ẩm và thời gian. Do vậy phải có các thiết bị để có thể khống chế các tác động nói trên mới phát huy hiệu quả diệt khuẩn của khí ethylen oxyd một cách tốt nhất.  Các thiết bị khác: Trong pha chế - sản xuất các dạng thuốc tiêm hỗn dịch hay nhũ tương phải có các thiết bị phân tán và đồng nhất hoá thích hợp. Để bào chế các thuốc tiêm dạng bột vô khuẩn, tuỳ phương pháp bào chế mà cần có thiết bị đông khô hay sấy phun … 3.2. Quy trình pha chế - sản xuất Nói chung quy trình pha chế - sản xuất thuốc tiêm được thực hiện qua các công đoạn như mô tả trong sơ đồ hình 4.5. Việc pha chế - sản xuất các chế phẩm thuốc vô khuẩn nếu chỉ dựa vào biện pháp tiệt khuẩn cuối cùng thì sản phẩm thu được chưa chắc đã đảm bảo tuyệt đối vô khuẩn mà chú trọng thực hiện các biện pháp vệ sinh, vô khuẩn ở tất cả các công đoạn liên quan trong qui trình pha chế - sản xuất chế phẩm, bao gồm: nhà xưởng, môi trường không khí, thiết bị, hoá chất, bao bì và con người trực tiếp sản xuất với những qui trình vệ sinh, vô khuẩn được qui định cụ thể trong từng qui trình thao tác chuẩn (SOP). 85 Hình 4.5. Sơ đồ các công đoạn pha chế - sản xuất thuốc tiêm dung dịch 3.2.1. Chuẩn bị cơ sở, thiết bị: Ngay trước khi tiến hành pha chế, các phòng sản xuất và các thiết bị sẽ sử dụng trong quá trình pha chế - sản xuất phải được làm vệ sinh, lau rửa sạch, tiệt khuẩn đạt yêu cầu sạch và vô khuẩn. Đối với phòng pha chế vô khuẩn có thể xử lý theo các bước sau: - Lau rửa sạch tường, sàn, trần nhà bằng nước. - Lau tiếp bằng các dung dịch chất sát khuẩn thích hợp như cloramin B hoặc cloramin T 2% hoặc dung dịch phenol 0,5%. - Tiệt khuẩn không khí bằng dung dịch formaldehyde (đun nóng dung dịch formaldehyde 50% cho hơi formol lan toả vào không khí trong phòng, cần xử lý trước một đêm) và bằng đèn tử ngoại. - Cho hệ thống cấp lọc khí hoạt động. 3.2.2. Chuẩn bị hoá chất: Các hoá chất, dung môi có trong thành phần công thức của thuốc tiêm ra pha chế sản xuất phải được kiểm nghiệm 100% và chỉ được đưa vào sản xuất khi nguyên liệu đạt yêu cầu chất lượng như đã công bố trong quy trình sản xuất (có thể theo tiêu chuẩn Dược điển hoặc tiêu chuẩn của nhà sản xuất). 86 3.2.3. Chuẩn bị bao bì: Với các dây truyền sản xuất thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền, thuốc nhỏ mắt hiện đại, việc chế tạo bao bì được thực hiện đồng thời với quá trình pha chế thuốc theo những qui trình khép kín khi đó sẽ không có qui trình xử lý riêng bao bì. Đối với bao bì được sản xuất biệt lập thì phải được xử lý theo những qui định nhất định và phải đạt yêu cầu sạch, vô khuẩn để đóng thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền hay thuốc nhỏ mắt.  Bao bì thuỷ tinh: Rửa sạch bằng nước, rửa sạch bằng dung dịch xà phòng, rửa sạch xà phòng bằng nước (tốt nhất là dùng nước khử khoáng), tráng lại 2-3 lần bằng nước cất để pha thuốc tiêm (tốt nhất là dùng nước đã lọc qua màng lọc 0,45µm để tráng), tiệt khuẩn bằng nhiệt khô ở 1800C trong ít nhất 2 giờ. Trong những trường hợp cần phải loại chất gây sốt một cách triệt để, sau khi rửa sạch xà phòng có thể tráng bằng dung dịch acid hydrochloric 10% hoặc dung dịch sulfocromic. Hình 4.6. Bao bì đựng thuốc tiêm bằng thuỷ tinh  Bao bì chất dẻo: Bao bì đựng thuốc tiêm hay thuốc nhỏ mắt bằng chất dẻo cũng được xử lý tương tự như bao bì thuỷ tinh, những chất dẻo có nhiệt độ nóng chảy thấp và dễ bị biến dạng dưới tác động của nhiệt do vậy phải lựa chọn các phương pháp tiệt khuẩn thích hợp với từng loại chất dẻo. Bao b́ bằng polypropylen hoặc polyethylen tỷ trọng cao có thể tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm. Bao b́ bằng các chất dẻo khác thường được tiệt khuẩn bằng khí ethylen oxyd.  Nút cao su: Rửa sạch bằng nước, luộc sôi với nước để loại paraffin hoặc sáp trên bề mặt nút, rửa bằng dung dịch chất tẩy rửa (dùng tetranatri pyrophosphat hoặc trinatri phosphat), rửa sạch bằng nước, tráng lại bằng nước cất pha tiêm, tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm trong nồi hấp ở 1210C trong 30 phút. Không tiệt khuẩn bằng nhiệt khô vì làm hỏng nút cao su và không tiệt khuẩn bằng khí ethylen oxyd vì không loại hết khí đã hấp phụ sâu trong khối cao su. Qui trình rửa bao bì đóng thuốc tiêm thường được thực hiện bằng các máy rửa thích hợp với kiểu dáng và loại bao bì. Bao bì sau khi rửa và tiệt khuẩn đạt yêu cầu cũng chỉ được dùng trong một khoảng thời gian qui định. Nếu để quá thời gian qui định phải xử lý lại. 87 3.2.4. Vệ sinh con người: Những người tham gia trực tiếp trong dây truyền sản xuất phải được huấn luyện các biện pháp vệ sinh cá nhân và phải tuân thủ các qui trình vệ sinh cá nhân đối với mọi người có liên quan đến các công đoạn sản xuất như: rửa tay, thay quần áo dân dụng kể cả mũ, mạng, bọc giầy, găng tay cao su… đã được xử lý vô khuẩn. Việc ra vào khu vực sản xuất vô khuẩn đang hoạt động cũng phải tuân thủ theo những qui định cụ thể. 3.2.5. Tiến hành pha chế  Thuốc tiêm dung dịch: Quy trình điều chế dung dịch tiêm có thể thực hiện theo những bước sau: Đối tượng Thao tác kỹ thuật Nội dung kiểm soát Công thức →Tính toán lượng dược chất, tá dược Ktra CT, tính toán Dược chất, Tá dược → Cân, đong Kiểm tra cân đong ↓ Dung môi → Hoà tan Kiểm tra thể tích pha ↓ chế Dung dịch →Lọc Độ trong, hàm lượng ↓ Đóng ống, hàn ống Thể tích đóng ống ↓ Nhiệt độ Hấp tiệt trùng Thời gian ↓ Ống thuốc → Soi Độ trong, độ kín đầu ↓ hàn, thể tích ống →In nhãn ↓ → Đóng hộp ↓ Thành phẩm → Biệt trữ Kiểm tra theo tiêu ↓ chuẩn quy định Nhập kho Khi pha chế thuốc tiêm hay thuốc tiêm truyền dạng dung dịch và sản phẩm thuốc được tiệt khuẩn bằng nhiệt sau khi đóng ống (chai) thì thực hiện theo trình tự pha chế như mô tả trong sơ đồ hình 4.5. Cụ thể: Trong phòng vô khuẩn: - Tiến hành các công đoạn: cân hoá chất, đong dung môi, hoà tan các chất tan (chý ý trình tự hoà tan), điều chỉnh pH, điều chỉnh thể tích, kiểm soát quá trình. Kiểm nghiệm bán thành phẩm. - Lọc trong dung dịch qua màng có lỗ lọc 0,45µm. Phải kiểm tra sự nguyên vẹn của màng trước khi lọc và độ trong của dịch lọc. - Vô khuẩn bằng cách lọc: các dung dịch thuốc tiêm có thành phần không bền với nhiệt, không tiệt khuẩn được bằng nhiệt thì thực hiện vô khuẩn bằng cách cho lọc qua 88 màng có lỗ lọc 0,22 µm. Dịch lọc vô khuẩn được đóng ngay vào ống (lọ) vô khuẩn và hàn kín. - Đóng thuốc tiêm: phải kiểm tra thường xuyên thể tích thuốc đã đóng vào ống (chai) để điều chỉnh kịp thời trong qua trình đóng ống thuốc, đảm bảo đủ thể tích quy định (xem trong phần yêu cầu chất lượng thuốc tiêm). Tiệt khuẩn bằng nhiệt (áp dụng cho các thuốc tiêm bền với nhiệt): thuốc tiêm sau khi đóng chai, lọ và được hàn hay đậy nắp kín sẽ chuyển sang phòng tiệt khuẩn. Tùy theo thuốc tiêm mà áp dụng. - Tiệt khuẩn dung dịch thuốc tiêm dầu bằng nhiệt khô ở 180oC trong 30 phút. - Tiệt khuẩn các dung dịch thuốc tiêm nước bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ và thời gian như ghi ở bảng 4.4. Các công đoạn tiếp theo là ghi nhãn, đóng gói, kiểm nghiệm thành phẩm và nhập kho (chỉ nhập kho thành phẩm khi kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lượng).  Thuốc tiêm hỗn dịch: Thuốc tiêm hỗn dịch là một trong những dạng thuốc tiêm khó sản xuất thể hiện ở hai khía cạnh: phải duy trì được mức độ phân tán của dược chất trong chế phẩm đồng thời phải đảm bảo yêu cầu vô khuẩn của chế phẩm thuốc tiêm nhưng lại không được tiệt khuẩn sản phẩm thuốc tiêm hỗn dịch bằng nhiệt sau khi đóng ống (lọ), vì: - Nếu tiệt khuẩn thuốc tiêm hỗn dịch bằng nhiệt, nhiệt độ cao sẽ làm tăng độ tan của dược chất trong môi trường phân tán, các tiểu phân dược chất bị hoà tan một phần hay hoàn toàn nhưng khi thuốc nguội, dược chất sẽ kết tinh lại thành các tinh thể có hình dạng, kích thước và dạng thù hình rất khác nhau mà nhà sản xuất không thể kiểm soát được, làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc. - Nhiệt độ cao cũng có thể gây những biến đổi trong thuốc, nhất là khi hỗn dịch có thành phần không bền với nhiệt. Chính vì vậy, thuốc tiêm hỗn dịch phải được pha chế trong điều kiện môi trường, thiết bị vô khuẩn và phải áp dụng những phương pháp tiệt khuẩn thích hợp đối với từng giai đoạn sản xuất cụ thể. Có thể pha chế thuốc tiêm hỗn dịch theo hai phương pháp sau: 1) Phân tán dược chất rắn vô khuẩn vào dẫn chất vô khuẩn trong điều kiện môi trường và thiết bị vô khuẩn qua các bước: - Chuẩn bị dược chất rắn vô khuẩn có kích thước tiểu phân như đã định. Bột dược chất vô khuẩn có thể thu được bằng cách kết tinh vô khuẩn hay tiệt khuẩn bằng bức xạ sau đó phân chia mịn bằng máy xay thích hợp trong điều kiện vô khuẩn. - Hoà tan các thành phần khác vào dung môi thành một dung dịch hay từng dung dịch riêng rẽ, lọc trong nếu cần, tiệt khuẩn các dung dịch này (bằng cách lọc hoặc nhiệt ẩm hoặc nhiệt khô tuỳ thuộc vào bản chất của dung dịch). - Tạo khối bột nhão giữa bột dược chất vô khuẩn với một lượng vừa đủ dung dịch vô khuẩn đã chuẩn bị trên (thường dùng dung dịch chất gây thấm). - Phân tán bột nhão dược chất vào dung dịch vô khuẩn còn lại và cho hỗn dịch qua thiết bị đồng nhất hoá để thu được hỗn dịch đồng nhất. 2) Ngưng kết do thay đổi dung môi: 89 Ví dụ pha hỗn dịch tiêm testosteron: pha dung dịch chất dẫn và tiệt khuẩn. Hoà tan testosteron trong aceton và tiệt khuẩn dung dịch này bằng cách lọc qua màng lọc có lỗ lọc 0,22 µm (dùng màng lọc chịu được dung môi hữu cơ). Thêm dung dịch testosteron đã vô khuẩn vào dung dịch chất dẫn vô khuẩn, testosteron sẽ kết tinh lại. Pha loãng hỗn dịch với chất dẫn, trộn đều, để cho tinh thể lắng xuống, hút loại dịch trong. Thêm chất dẫn và lại làm như vậy vài lần tới khi loại hết aceton. Pha loãng hỗn dịch đến thể tích đã định và đóng lọ trong điều kiện vô khuẩn.  Thuốc tiêm nhũ tương Thuốc tiêm nhũ tương là một hệ phân tán cơ học vi dị thể gồm hai pha chất lỏng không đồng tan với nhau gọi quy ước là pha dầu và pha nước, trong đó một pha được phân tán vào pha kia dưới dạng các giọt có đường kính 0,1 – 0,5 µm nhờ có chất nhũ hoá thích hợp như lecitin, phosphor lipid, polysorbat. Để đản bảo kích thước giọt của pha phân tán sau khi thực hiện phân tán pha dầu vào pha nước để tạo thành nhũ tương, cần lọc nhũ tương qua màng lọc có lỗ lọc 0,5 µm. Trong quá trình bảo quản chế phẩm thuốc, kích thước giọt của pha phân tán có thể tăng lên do các giọt tự đông kết tập lại với nhau tạo ra các giọt có kích thước lớn hơn, do vậy rất dễ gây tai biến khi tiêm, đặc biệt là các nhũ tương D/N dùng tiêm tĩnh mạch. Nói chung, nhũ tương tiêm là một loại thuốc khó về mặt bào chế. Trong thực tế có một vài nhũ tương dầu béo kiểu D/N dùng tiêm tĩnh mạch để cung cấp năng lượng cho người bệnh.  Thuốc tiêm dạng bột khô Quy trình điều chế với bột pha tiêm có thể như sau: Đối tượng Thao tác kỹ thuật Nội dung kiểm soát Công thức → Tính toán số lượng Kiểm tra công thức Dược chất, Tá dược → Cân, nghiền, tán, xử lý vô trùng Kiểm tra cân, kiểm tra ↓ điều kiện Bột đơn → Phối hợp, trộn Hàm lượng, độ đồng ↓ nhất Bột kép →Phân phối ↓ Trọng lượng Chai chứa dược chất → Đóng nắp ↓ Dán nhãn ↓ →Đóng hộp ↓ Thành phẩm → Biệt trữ Kiểm nghiệm theo tiêu ↓ chuẩn Nhập kho Nhiều dược chất rắn không ổn định về tính chất vật lý và hoá học khi hòa tan hay phân tán trong môi trường nước ở dạng dung dịch hay hỗn dịch. Đối với những thuốc tiêm có thành phần dược chất như vậy thường được bào chế dưới dạng bột khô và chỉ 90 được pha lại thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm. Các thuốc tiêm dạng bột khô có thể có thể bào chế bằng phương pháp đông khô hay sấy phun. - Đông khô: Đông khô là một quá trình làm khô dung dịch nước đã được đông lạnh ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ ơtecti của dung dịch, dung môi được loại trực tiếp từ pha rắn không qua pha lỏng dưới áp suất giảm (thường dưới 100 µm Hg), cho ra sản phẩm khô. - Sấy phun: Nguyên tắc: trước hết, pha dung dịch thuốc (theo công thức đã xây dựng), tiệt khuẩn dung dịch này bằng cách lọc qua màng có lỗ lọc 0,22 µm, dịch lọc vô khuẩn được bơm vào máy sấy phun và được phun vào buồng sấy của máy qua một đầu vòi phun dưới áp suất phun thích hợp (tạo ra từ một máy nén khí), áp lực phun cao sẽ chuyển thành dạng khí dung, dòng khí dung này được tiếp xúc trực tiếp với luồng không khí nóng vô khuẩn thổi cùng chiều, dung môi từ các giọt khí dung sẽ bay hơi rất nhanh do có tiếp xúc lớn và để lại bột thuốc khô. Bột thuốc sau đó được đóng lọ bằng máy đóng bột thích hợp. Toàn bộ quá trình phải được thực hiện trong điều kiện vô khuẩn. Sấy phun kinh tế hơn so với đông khô, nhưng đây cũng là kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm dạng bột vô khuẩn rất khó thực hiện do kỹ thuật này đòi hỏi phải lọc loại vô khuẩn một lượng rất lớn không khí và việc đảm bảo yêu cầu vô khuẩn của toàn bộ thiết bị phun sấy cũng như khối bột sau khi phun sấy từ máy sấy phun sang máy đóng bột không hề đơn giản. 3.3. Một số trang thiết bị trong sản xuất thuốc tiêm - Máy cất nước - Hệ thống đóng ống và rửa ống bằng chân không - Máy đóng thuốc và hàn ống - Nồi hấp Hình 4.7. Sơ đồ máy cất nước 91 Hình 4.8 Nguyên tắc đóng từng ống Hình 4.9. Sơ đồ máy đóng ống tiêm từng ống Hình 4.10 Sơ đồ máy tiệt trùng bằng hơi nước 92 (a) Áp kế chính; b) Bộ phận tách rời, c) Van giảm áp, d) Ống cung cấp khí cho vỏ ngoài, e) Ống cung cấp khí cho buồng tiệt trùng; f) Bộ lọc khí, g) Áp kế để đo áp suất trong lớp vỏ, h) Áp kế đo áp suất buồng tiệt trùng, i) Lỗ thông khí cho lớp vỏ, j) Bơm chân không, k) Ống xả thông với lớp vỏ, l) Ống xả cho buồng tiệt trùng, m) Lỗ chứa nhiệt kế, n) Nhiệt kế đọc trực tiếp, o) Bộ phận ghi nhiệt độ, p) Bộ lọc, q) Van kiểm tra, r) Bộ điều chỉnh nhiệt độ, s) Ống nhánh, t) Ống thoát hơi nước, u) Van đóng bằng nước). 4. Yêu cầu chất lượng của thuốc tiêm Thuốc tiêm là một trong những dạng thuốc bào chế vô khuẩn có yêu cầu chất lượng rất cao. Để đảm bảo chất lượng toàn diện của 1 chế phẩm thuốc tiêm, ngoài việc phải kiểm soát chặt chẽ tất cả các công đoạn trong quá trình kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm, chế phẩm thuốc tiêm còn phải đạt các yêu cầu kiểm tra chất lượng sau đây và phải duy trì được chất lượng đó tới khi thuốc được sử dụng. 4.1. Chỉ tiêu cảm quan - Không màu hoặc có màu của dược chất - Thuốc tiêm là hỗn dịch có thể lắng cặn nhưng phải phân tán ngay khi lắc nhẹ và phải giữ được sự phân tán đồng nhất đó trong thời gian đủ để lấy đúng liều thuốc vào bơm tiêm. Thuốc tiêm hỗn dịch chứa các tiểu phân phân tán có kích thước nhỏ hơn 15µm, không quá 10% số tiểu phân kích thước 15µm đến 20µm và hầu như không có tiểu phân kích thước 20µm đến 50µm. - Thuốc tiêm nhũ tương phải không có bất kỳ dấu hiệu nào của sự tách lớp. 4.2. Độ trong - Thuốc tiêm dạng dung dịch phải trong suốt và không có các tiểu phân không tan khi kiểm tra bằng mắt thường ở điều kiện quy định. DĐVN IV (phụ lục 11.8, mục B). 4.3. Thể tích hoặc khối lượng - Nếu không có chỉ dẫn khác, Thuốc tiêm đơn liều phải đáp ứng yêu cầu sau: + Thuốc tiêm có thể tích không lớn hơn 5ml đáp ứng yêu cầu thử phương pháp 1. + Thuốc tiêm có thể tích lớn hơn 5ml đáp ứng yêu cầu thử của phương pháp 2. Hai phương pháp thử được ghi rõ trong DĐVN IV (phụ lục 1, trang PL – 28). - Thuốc tiêm đa liều có giới hạn quy định về thể tích là: + Thể tích ghi trên nhãn không lớn hơn 50ml, giới hạn cho phép là 10%. + Thể tích ghi trên nhãn lớn hơn 50ml, giới hạn cho phép là 5%. - Độ đồng đều khối lượng (áp dụng đối với thuốc bột đơn): với thuốc bột có khối lượng lớn hơn 40 mg thì chênh lệch nồng độ là 10%. Khi khối lượng trung bình bằng hay nhỏ hơn 40 mg, chế phẩm không phải thử về độ đồng đều khối lượng, nhưng phải thử về độ đồng đều hàm lượng. 4.4. Vô khuẩn Thuốc tiêm phải vô khuẩn, nếu thuốc tiêm không vô khuẩn sẽ gây ra những hậu quả rất nghiêm trọng như nhiễm khuẩn tại chỗ tiêm, nhiễm khuẩn máu… Để thử độ vô khuẩn thuốc tiêm chúng ta thường có hai phép thử thường dùng là phương pháp lọc hoặc phương pháp cấy trực tiếp. Hai phương pháp này được ghi rõ trong DĐVN IV (phụ lục 13, trang PL – 266). 93 4.5. Chất gây sốt Thuốc tiêm không được có chất gây sốt. Phép thử chất gây sốt được thực hiện trong những trường hợp sau: - Với các thuốc tiêm đóng liều đơn có thể tích 15ml hoặc hơn và không có quy định thử nội độc tố, trừ những chỉ dẫn khác. - Với thuốc tiêm đóng liều đơn có thể tích nhỏ hơn 15ml nếu trên nhãn có ghi “không có chất gây sốt” và không có quy định thử nội độc tố. Chi tiết về phương pháp thử xem trong DĐVN IV (phụ lục 13, trang PL – 256). 4.6. Nội độc tố vi khuẩn Phép thử nội độc tố vi khuẩn thực hiện trong những trường hợp có qui định trong chuyên luận hoặc theo yêu cầu quy định riêng để phát hiện hoặc định lượng nội độc tố vi khuẩn trong thuốc tiêm. Chi tiết của phép thử được ghi trong DĐVN IV (phụ lục 13, trang PL – 250). Khi có qui định thử nội độc tố vi khuẩn thì không phải thử chất gây sốt, trừ khi có qui định khác. 5. Một số công thức thuốc tiêm 5.1. Alteplase, thuốc tiêm bột đông khô đóng lọ có 3 hàm lượng (Genentech): Alteplase 20mg 50mg 100mg L-Arginin 0,7g 1,7g 3,5g Acid phosphoric 0,2g 0,5g 1g Polysorbat 80 < 1,6mg < 1,4mg < 11g Thuốc được pha với dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% theo tỷ lệ 1mg/ml và tiêm truyền ngay sau khi pha. 5.2. Amikacin sulfat 50mg/ml, lọ 2ml (Elkins – Sinn, USP 24): Amikacin sulfat 100ng Natri bisulfit 0,13% Natri citrate 0,5% Acid sulfuric vđ điều chỉnh pH = 3,5 – 5,5 (tốt nhất là 4,5) Nước cất pha tiêm vđ 2ml 5.3. Digoxin 0,25mg/ml, ống 2ml (Glaxo Wellcome): Digoxin 0,50mg Propylen glycol 40% Ethanol 10% Natri phosphate 0,17% Acid citric 0,08% Nước cất pha tiêm vđ 2ml Dung dich có pH = 6,8 – 7,2. 5.4. Ergonovin maleat, ống tiêm 1ml (Lilly): Ergonovin maleat 0,2mg Ethyl lactate 0,1% Acid lactic 0,1% Phenol 0,25% 94 Nước cất pha tiêm vđ 1ml Thuốc tiêm có pH = 2,7 – 3,5. II. THUỐC TIÊM TRUYỀN 1. Định nghĩa Thuốc tiêm truyền là dung dịch nước hoặc nhũ tương dầu trong nước vô khuẩn, không có chất gây sốt, không có nội độc tố vi khuẩn, không chứa chất sát khuẩn, thương đẳng trương với máu, dùng để tiêm truyền tĩnh mạch với thể tích lớn và tốc độ chậm. Hình 4.11. Một số dạng thuốc tiêm truyền 2. Đặc tính của thuốc tiêm truyền Thuốc tiêm truyền là 1 dạng thuốc tiêm nên trước hết chế phẩm phải đạt các chỉ tiêu chất lượng chung của thuốc tiêm. Nhưng thuốc tiêm truyền được dùng với liều lượng lớn (hàng trăm ml cho một lần truyền) nên thuốc tiêm truyền có 1 số đặc tính khác với thuốc tiêm nói chung. - Thuốc tiêm truyền không chứa dược chất có hoạt lực mạnh. - Thuốc tiêm truyền là thuốc nước với dung môi là nước cất để pha thuốc tiêm, trong đó dược chất được hoà tan hoàn toàn thành dung dịch thật, dung dịch keo hoặc phân tán trong nước tạo nhũ tương D/N. - Thuốc tiêm truyền thường là các dịch đẳng trương với máu và dịch cơ thể. Nếu là dung dịch ưu trương phải tiêm truyền với tốc độ cực chậm. - Thuốc tiêm truyền không được có nội độc tố vi khuẩn và không được có chất gây sốt. Để đảm bảo yêu cầu chất lượng này thuốc phải được tiệt khuẩn bằng nhiệt trong nồi hấp ngay sau khi pha chế. - Các dung dịch thuốc tiêm truyền không được chứa các tiểu phân phát hiện được bằng mắt thường và chỉ cho phép có 1 số lượng nhất định các tiểu phân không nhìn thấy (Dược điển từng nước có qui định riêng), được xác định bằng máy đếm tiểu phân tự động hoặc lọc và đếm bằng kính hiển vi. 3. Áp dụng lâm sàng Thuốc tiêm truyền được dùng trong điều trị với nhiều mục đích khác nhau: - Cung cấp nước và các chất điện giải khi cơ thể bị mất nước và mất chất điện giải. - Cung cấp các nhu cầu về dinh dưỡng cho cơ thể khi người bệnh không ăn uống được. Trong những trường hợp này có thể truyền các dung dịch đường glucose, fructose, 95 các dung dịch acid amin, nhũ tương dầu béo kiểu D/N kết hợp với các vitamin, các chất khoáng và các nguyên tố vi lượng - Trung hoà và thiết lập lại cân bằng acid - kiềm của khi bị nhiễm acid hay nhiễm kiềm lo rối loạn chuyển hoá hay rối loạn chức năng. - Lợi niệu khi cơ thể ở trạng thái giữ nước. - Chống đông và bảo quản máu dùng trong lưu giữ máu tươi. - Dùng như là môi trường trung gian hay “chất mang” đối với nhiều thuốc tiêm khác, khi đó thuốc tiêm sẽ được phối hợp với một dung dịch thuốc tiêm truyền thích hợp ngay trước khi truyền cho bệnh nhân. Việc phối hợp các thuốc tiêm với các thuốc tiêm truyền được áp dụng khá phổ biến trong điều trị do rất thuận tiện, đặc biệt là khi cần duy trì nồng độ dược chất trong máu hằng định ở mức độ có hiệu lực điều trị trong khoảng thời gian dài. Nhưng nếu sự phối hợp thuốc không tương hợp với nhau thì có thể gây ra những tai biến nguy hiểm trong điều trị. Sự không tương hợp khi phối hợp thuốc tiêm với thuốc tiêm truyền có thể do thay đổi pH của dung dịch, độ tan của dược chất hoặc tương tác hoá học. Sự không tương hợp khi phối hợp thuốc tiêm với thuốc tiêm truyền nào đó có thể nhận biết được do xuất hiện kết tủa, vẩn đục, sinh khí hay biến màu dung dịch; nhưng cũng có khi không nhìn thấy được như sự thay đổi pH hoặc nồng độ dược chất trong dung dịch do quá trình thuỷ phân, oxy hoá hay tạo phức, mà chỉ có thể phát hiện được nhờ các phương pháp phân tích thích hợp; ngoài ra còn có thể có sự không tương hợp về mặt tác dụng dược lý. Trong một trường hợp chừng mực nào đó có thể dự đoán được tương kỵ dựa vào tính chất hoá học của dược chất có liên quan. Ví dụ: Natri Phenobarbital sẽ kết tủa dưới dạng acid tự do nếu phối hợp thuốc tiêm Phenobarbital với một dung dịch tiêm truyền có pH acid. Thuốc tiêm truyền Calci clorid sẽ kết tủa khi phối hợp với dung dịch tiêm truyền Natri hydrocarbonat. Để giảm thiểu sự không tương hợp khi sử dụng thuốc tiêm truyền làm môi trường trung gian đưa thuốc vào cơ thể cần tuân theo một số nguyên tắc: - Chỉ phối hợp ngay trước khi tiêm truyền và chỉ truyền khi không phát hiện khi thấy bất kỳ sự thay đổi nào về mặt cảm quan của thuốc. - Không nên phối hợp nhiều thuốc tiêm khác nhau trong cùng một dung dịch thuốc tiêm truyền. - Tuyệt đối không phối hợp thuốc có tương kỵ đã được chỉ ra trong các tài liệu chuyên luận. - Tốt nhất chỉ nên phối hợp khi có kết quả nghiên cứu về sự tương hợp. 4. Tiêu chuẩn chất lượng 4.1. Độ trong Các dung dịch tiêm truyền phải đạt quy định về độ trong của thuốc tiêm khi kiểm tra bằng mắt thường (phụ lục 11.8, mục B) và phải đáp ứng các yêu cầu về số lượng và giới hạn kích thước các tiểu phân không quan sát được bằng mắt thường (phụ lục 11.8, mục A). 96 Các nhũ tương tiêm truyền không được có dấu hiệu của sự tách lớp. Đường kính của phần lớn (80%) các giọt phân tán phải nhỏ hơn 1µm và không có giọt nào có đường kính lớn hơn 5µm, trừ khi có chỉ dẫn riêng. 4.2. Thể tích Giới hạn cho phép chênh lệch (%) về thể tích của thuốc tiêm truyền như sau: - Thể tích ghi trên nhãn không lớn hơn 50ml, giới hạn cho phép chênh lệch là 10%. - Thể tích ghi trên nhãn lớn hơn 50ml, giới hạn cho phép chênh lệch là 5%. 4.3. Chất gây sốt Thuốc tiêm truyền không được có chất gây sốt. Chỉ không phải thử chất gây sốt nếu đã có quy định thử nội độc tố vi khuẩn, trừ những chỉ dẫn khác. 5. Một số công thức thuốc tiêm truyền 5.1. Các dung dich tiêm truyền cung cấp nước  Dung dịch glucose 5%: Công thức: Glucose khan 50g Nước cất pha thuốc tiêm vđ 1000ml Glucose dùng làm nguyên liệu pha chế phải là nguyên liệu đạt các chỉ tiêu chuẩn qui định của Dược điển dùng để pha thuốc tiêm, không bị nhiễm nấm và không có chất gây sốt. Các dung dịch glucose, đặc biệt là dung dịch có nồng độ glucose cao có thể biến màu khi tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao. Sự biến màu này là do glucose bị caramen hoá dưới tác động của nhiệt và môi trường kiềm. Để hạn chế mức độ caramen hoá đường, Dược điển Nga ghi công thức của các dung dịch glucose như sau: Glucose khan 50g hoặc 100g hoặc 250g hoặc 400g Dung dịch acid HCl 0,1N vđ đến pH = 3 – 4 Natri clorid 0,26g Nước cất vđ 1000ml Người ta cho rằng natri clorid tạo phức với glucose và phức này khó bị caramen hoá hơn và dung dịch mặn - ngọt này phù hợp với sinh lý của cơ thể.  Dung dịch saccharose thuỷ phân Công thức: Saccharose 47,5g Dung dịch HCl 0,1N 4,0ml Nước cất để pha thuốc tiêm vđ 1000ml Hoà tan saccharose trong nước, thêm acid, lọc trong, hấp trong nồi hấp ở 121 oC trong 30 phút. Dưới tác động của môi trường acid và nhiệt, saccharose sẽ được thuỷ phân thành glucose và fructose. Dung dịch có pH khoảng 3,5 – 6. 5.2. Các dung dịch tiêm truyền cung cấp chất điện giải Tế bào sống, đơn vị cơ bản cấu tạo nên cơ thể sống luôn được “tắm” trong dịch sinh lý, được giữ ổn định và điều tiết bằng nhiều quá trình sinh lý phức tạp. Bất kỳ một sự thay đổi nào về số lượng cũng như về thành phần của các dịch này đều có thể xảy ra rối loạn sinh lý. Dịch cơ thể nói chung được chia thành: huyết tương (dịch ở trong lòng mạch máu), dịch nội bào (dịch ở trong lòng tế bào) và dịch gian bào (dịch ở khoảng giữa các tế bào). 97 Thành phần của các dịch này là nước có chứa hỗn hợp các chất điện giải, các chất tan trung tính. Thành phần các chất điện giải trong huyết tương, dịch nội bào và dịch gian bào được ghi ở bảng 4.5. Bảng 4.5. Nồng độ các chất điện giải trong các dịch cơ thể người bình thường Khi người bệnh bị mất chất điện giải, tỷ lệ các chất điện giải bị mất không như nhau. Vì vậy cần xét nghiệm để xác định xem bệnh nhân mất chất điện giải nào, cần bổ sung bao nhiêu, trên cơ sở đó mà có chỉ định truyền dung dịch điện giải thích hợp. Trong trường hợp này, dung dịch mất chất điện giải cần truyền cho bệnh nhân có thể được kê đơn dưới dạng: Rp. Na+ 147 mEq + K 4 mEq 2+ Ca 4 mEq Cl 155 mEq Nước cất vđ 1000 ml M.f. infusion Với cách kê đơn này, khi pha chế người dược sỹ phải chọn muối có anion phù hợp và phải tính được khối lượng muối phải dùng để kê đơn. Trường hợp dung dịch chưa đẳng trương thì thêm glucose để đẳng trương dung dịch. Một số dung dịch chất điện giải được dùng nhiều trong điều trị và được pha chế sản xuất hàng loạt: Dung dịch natri clorid 0,9%: Công thức: Natri clorid 9g Nước cất để pha thuốc tiêm vđ 1000 ml 98 Dung dịch natri clorid là dung dịch đẳng trương, có pH 4,5 – 7,0, được tiêm truyền để thiết lập lại cân bằng điện giải của dịch ngoại bào khi bệnh nhân bị mất điện giải do bỏng, nôn, tiêu chảy, sốt cao kéo dài. Dung dịch cũng được dùng với lượng lớn để thẩm phân phúc mạc cho các bệnh nhân suy thận nặng. Dung dịch Ringer: Công thức: Natri clorid 8,6 g Kali clorid 0,3 g Calci clorid 0,33 g Nước cất để pha thuốc tiêm vđ 1000 ml Dung dịch Ringer có pH 5,0 – 7,5, dùng để tiêm truyền để cung cấp nước và chất điện giải. Dung dịch Ringer – lactat: Công thức: Natri clorid 6,0 g Kali clorid 0,3 g Calci clorid 0,2 g Natri lactat 3,1 g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml Còn gọi là dung dịch Hartmann, dung dịch có pH là 6,0 – 7,5. Dung dịch Ringer – lactate là một dung dịch đa điện giải được dùng nhiều trong điều trị vì khi cơ thể bị mất chất điện giải thường bị mất nhiều chất điện giải cùng một lúc. Ion lactate trong dung dịch này được chuyển hoá ở gan thành glycogen, tạo ra CO2 và nước tiêu tốn ion H+ nên có tác dụng kiềm hoá máu. 5.3. Các dung dịch tiêm truyền lập lại cân bằng acid - kiềm Huyết tương người bình thường có pH 7,35 – 7.45 và được duy trì ổn định trong khoảng pH này nhờ nhiều hệ đệm sinh lý có sẵn trong cơ thể. Nhưng vì một nguyên nhân nào đó pH của huyết tương < 7,35 nghĩa là máu bị nhiễm acid; ngược lại nếu pH > 7,45 nghĩa là máu bị nhiễm kiềm. Trong những trường hợp này cần phải truyền các dung dịch có tác dụng thiết lập lại cân bằng acid - kiềm của máu. 5.3.1. Một số dung dịch tiêm truyền dùng khi máu bị nhiễm acid Dung dịch natri hydrocarbonat 1,4%: Công thức: Natri hydrocarbonat 14 g Nước cất để pha thuốc tiêm vđ 1000ml Natri hydrocarbonat trong dung dịch nước, dưới tác động của nhiệt khi tiệt khuẩn, bị phân huỷ tạo ra khí CO2 và làm giảm nồng độ HCO3-, làm tăng tính kiềm của chế phẩm. Do vậy khi pha chế dung dịch tiêm truyền này cần phải vận dụng nhiều biện pháp đồng bộ để duy trì đúng hàm lượng ion HCO3- trong chế phẩm. Để phản ứng trên chạy theo chiều từ phải qua trái (tức là giữ cho chất tồn tại dưới dạng NaHCO3) phải tăng nồng độ CO2 trong dung dịch bằng cách sục khí CO2 trước khi đóng chai hoặc tạo CO2 nội sinh bằng cách cho acid HCl phản ứng với một lượng NaHCO3 được tính dư trong công thức. Đồng thời phải giữ cho CO2 không bị mất trong quá trình tiệt khuẩn cũng như trong quá trình bảo quản chế phẩm. Muốn thế phải đóng thuốc trong chai thuỷ tinh có nút 99 thật kín, lật ngược chai khi hấp tiệt khuẩn, tiệt khuẩn xong phải để cho thuốc nguội mới được lấy ra, lắc mạnh chai thuốc để CO2 hoà tan trở lại dung dịch. Dung dịch natri lactat: Công thức: Acid lactic 14 ml Natri hydroxyd 6,7 g Acid hydrochloric loãng vđ Nước cất để pha thuốc tiêm vđ 1000 ml Do natri lactate kém bền vững, dễ bị phân huỷ và biến màu trong quá trình bảo quản, nên để pha dung dịch thuốc tiêm truyền natri lactate thường người ta đi từ acid lactic và natri hydroxyd. Hoà tan natri hydroxyd trong 400ml nước, thêm acid lactic và hấp ở nhiệt độ 115oC trong 1 giờ, để nguội, thêm acid HCl loãng vừa đủ đến pH 5,0 – 7,0 thêm nước vừa đủ 1 lít, lọc trong, đóng chai và hấp tiệt khuẩn ở nhiệt độ 121 oC trong 30 phút. Dung dịch có hàm lượng natri lactate từ 1,75 – 1,95%. Truyền dung dịch này nhằm cung cấp trực tiếp nguồn ion natri để làm tăng nồng độ ion hydrocarbonat trong trường hợp máu bị nhiễm acid nặng. Ion lactate nhanh chóng được chuyển hoá ở gan thành hydrogen. 5.3.2. Dung dịch tiêm truyền dùng khi máu bị nhiễm kiềm Dung dịch amoni clorid 2,14%: Công thức: Amoni clorid 21,4 g Nước cất để pha tiêm vđ 1000ml o Tiệt khuẩn chế phẩm ở 115 C trong 30 phút Dung dịch chứa 400 mEq/lít ion amoni và ion clorid, có pH từ 4,5 – 6,0, được truyền tĩnh mạch chậm (500ml trong 3 giờ) để lập lại cân bằng khi máu bị nhiễm kiềm do chuyển hoá. Khi truyền dung dịch này vào máu, amoni clorid được đi qua hồng cầu, dễ gây hiện tượng phá huyết. Để đảm bảo an toàn, người ta thường thêm glucose vào dung dịch này, do glucose có tác dụng làm bền màng hồng cầu. 5.4. Các dung dịch tiêm truyền cung cấp chất dinh dưỡng Trong trường hợp bệnh nhân không thể tiếp nhận được nhu cầu về các chất dinh dưỡng cho cơ thể từ thức ăn qua đường tiêu hoá vì những nguyên nhân bệnh tật nào đó. Khi đó nhu cầu về các chất dinh dưỡng cần thiết như carbohydrate, các acid amin, các acid béo, các chất khoáng, các nguyên tố vi lượng và các vitamin được cung cấp bằng cách tiêm truyền cho bệnh nhân các dung dịch tiêm truyền có thành phần dinh dưỡng cần thiết. Để cung cấp năng lượng (calories) có thể tiêm truyền các dung dịch glucose 10%, 20%, 30% hoặc dung dịch glucose 5% kết hợp với 5% ethanol hoặc tiêm truyền nhũ tương béo D/N có thành phần: Dầu đậu tương 100 g Phospholipid lòng đỏ trứng 12 g Glycerin 22,5 g Nước để pha thuốc tiêm vđ 1000 ml 100 Dầu đậu tương có chứa nhiều acid béo như acid linoleic (50%), acid oleic (26%) và các acid palmatic, linolenic, stearic,…Các acid béo này có thành phần chính cung cấp năng lượng cho cơ thể. Phospholipid lòng đỏ trứng là chất nhũ hoá thiên nhiên, nó không làm thay đổi tính thấm của thành mạch cũng như màng tế bào máu. Glycerin và nước là những thành phần cần thiết để hình thành nhũ tương. Đây là một nhũ tương tiêm truyền D/N nên kích thước các giọt phân tán của pha dầu phải khống chế <0,5µm để không gây tai biến mạch khi tiêm truyền. 5.5. Các dung dịch bổ sung thể tích máu Trong trường hợp bệnh nhân bị mất máu do chấn thương, do phẫu thuật hoặc do chảy máu nội tạng. Tuỳ thuộc vào lượng máu bị mất mà người bệnh có thể bị tụt huyết áp, truỵ tim và có thể tử vong nếu thể tích máu bị mất không được bù đắp kịp thời. Trong trường hợp không có máu để truyền, có thể tạm thời bù lại thể tích máu bằng cách tiêm truyền một số dung dịch của các chất có phân tử lượng cao. Khi truyền các dung dịch này, do các chất tan có kích thước phân tử lớn, khó khuếch tán qua thành mạch nên được lưu lại trong lòng mạch lâu hơn so với khi truyền dung dịch mà chất tan có phân tử lượng nhỏ như glucose. Một số dung dịch thường dùng: - Dung dịch dextran. - Dung dịch tiêm truyền dextran 40. - Dung dịch tiêm truyền dextran 70. 5.6. Các dung dịch tiêm truyền lợi niệu thẩm thấu Dung dịch manitol có nồng độ: 10, 15, 20 và 25% trong nước cất pha tiêm, có pH 4,5 – 7,0 hoặc dung dịch manitol kết hợp với glucose hay natri clorid, là các dung dịch tiêm truyền có tác dụng lợi niệu thẩm thấu, dùng tiêm truyền trong điều trị phù não và lợi niệu. Dung dịch manitol có nồng độ từ 20% trở lên là các dung dịch bão hoà, do vậy cần bảo quản chế phẩm ở nhiệt độ 20 – 30oC. Nếu nhiệt độ phòng giảm xuống dưới 20 oC, manitol trong dung dịch sẽ bị kết tinh. Khi tiêm truyền, nếu trong dung dịch có manitol kết tinh phải làm nóng dung dịch để manitol hoà tan trong dung dịch mới được truyền cho bệnh nhân, đồng thời phải cho dung dịch đi qua lọc máu (có trong bộ dây truyền máu) để loại trừ hoàn toàn manitol tinh thể. 5.7. Các dung dịch chống đông và bảo quản máu Khi cơ thể bị mất máu, việc tiêm truyền dung dịch các chất cao phân tử như dextran chỉ mang tính tạm thời bổ sung thể tích huyết tương thiếu hụt cho cơ thể, nhưng không bổ sung được số lượng tế bào đã mất, đặc biệt là khi cơ thể bị mất một lượng máu lớn. trong những trường hợp như vậy tốt nhất là truyền máu cho bệnh nhân. Để thực hiện được việc truyền máu phải có các dung dịch chống đông và bảo quản máu. Dung dịch A.C.D.P (USP26): Acid citric khan 2,99 g Natri citrat dihydrat 26,3 g Mononatri phosphat monohydrat 2,22 g 101 Dextrose monohydrat 25,5 g Nước cất để pha thuốc tiêm vđ 1000 ml Hoặc pha theo công thức: Acid citric monohydrat 3,27 g Natri citrat khan 23,06 g Mononatri phosphat khan 1,93 g Dextrose khan 23,2 g Nước cất để pha thuốc tiêm vđ 1000 ml Dung dịch có pH = 5,0 – 6,0; 14ml dung dịch thu nhận được 100ml máu. 5.8. Một số dung dịch khác Có một số dung dịch như các dung dịch rửa trong phẫu thuật, các dung dịch thẩm phân phúc mạc hoặc thẩm phân máu. Các dung dịch này tuy không dùng để tiêm truyền nhưng chúng được dùng với khối lượng rất lớn và tiếp xúc trực tiếp kéo dài với các biểu mô bên trong cơ thể (ví dụ: ở bụng). Vì vậy, các dung dịch này cũng phải là các dung dịch đẳng trương, vô khuẩn, không có chất gây sốt, không có chất sát khuẩn và phải được pha chế - sản xuất và kiểm tra chất lượng như các thuốc tiêm truyền. LƯỢNG GIÁ I. Điền vào chỗ trống: 1. Thuốc tiêm là những chế phẩm...(A)...., có thể ở ..(B)... có thể ở dạng bột. 2. Thuốc tiêm truyền là ...(A).... hoặc nhũ tương dầu trong nước ....(B)..., không có chất gây sốt, ...(C).... vi khuẩn, không chứa chất sát khuẩn, thương đẳng trương với máu, dùng để tiêm truyền tĩnh mạch với .....(D)...... 3. Dựa vào hệ phân tán có thể chia thuốc tiêm thành: a. Thuốc tiêm dung dịch B. ............... C. Thuốc tiêm dạng bột D. .............. 4. Thuốc tiêm phải......(A)...., nếu thuốc tiêm không ...(B)..... sẽ gây ra những hậu quả nghiêm trọng. 5. Chất gây sốt là.....(A).... do vi sinh vật sinh ra trong ...(B)....của chúng. 6. Bao bì thuốc tiêm bằng chất dẻo có ưu điểm là..(A)... tác động của nhiều loại ...(B)... 7. Benzalkonium clorid là một...(A)... có tính ....(B)....nên ngoài tác dụng ...(C).... nó còn có tác dụng làm tăng độ tan của dược chất khó tan trong dung môi. 8. Nếu nhiệt độ phòng giảm xuống ..(A)..., manitol trong dung dịch sẽ ..(B).... 9. Nếu thuốc tiêm truyền có thể tích ghi trên nhãn ..(A)... 50ml thì giới hạn cho phép chênh lệch là ..(B)... 10. Khi sử dụng thuốc tiêm truyền như là “ chất mang ” để đưa thuốc khác vào cơ thể thì phải chú ý tới sự ............ II. Chọn đúng sai: 1. Dùng thuốc bằng đường tiêm không thể khu trú tác dụng của thuốc tại nơi tiêm thuốc. Đ/S 2. Các dung dịch tiêm truyền thường là các dung dịch ưu trương so với máu. Đ/S 3. Dung dịch thuốc tiêm nhược trương có thể tiêm dưới da, tiêm bắp với liều nhỏ. Đ/S 102 4. Thuốc tiêm hỗn dịch không được tiệt khuẩn sau khi pha chế. Đ/S 5. Trong thành phần thuốc tiêm hỗn dịch luôn có thêm chất sát khuẩn. Đ/S 6. Có thể loại chất gây sốt ra khỏi dụng cụ pha chế thuốc tiêm bằng cách sấy dụngc ụ ở nhiệt độ cao trên 2500C trong vòng 30 phút. Đ/S 7. Vỏ đựng thuốc tiêm không phải là một thành phần của một chế phẩm thuốc tiêm hoàn chỉnh. Đ/S 8. Nhũ tương tiêm truyền tĩnh mạch chỉ có thể là nhũ tương kiểu dầu trong nước. Đ/S 9. Khi pha chế thuốc tiêm Barbituric phải dùng nước cất không có oxy hòa tan. Đ/S 10. Alcol benzylic vừa là chất sát khuẩn vừa có tác dụng gây tê dùng thích hợp cho các thuốc tiêm dầu như Vitamin A, E. Đ/S III. Chọn câu trả lời đúng nhất: 1. Thuốc tiêm tĩnh mạch nhất thiết phải bào chế dưới dạng A. Dung dịch nước. B. Dung dịch dầu C. Hỗn dịch D. Nhũ tương N/D 2. Đường tiêm thuốc có sinh khả dụng 100% là: A. Tiêm bắp B. Tiêm trong da C. Tiêm tĩnh mạch D. Tiêm dưới da 3. Dung dịch tiêm truyền có tác dụng lợi niệu thẩm thấu có thể truyền cho bệnh nhân cao huyết áp, phù não là: A. Dung dịch Dextran 70 B. Dung dịch Fructose 10% C. DUng dịch Manitol 10% D. Dung dịch Ringer 4. Phương pháp tiệt khuẩn vỏ đựng thuốc tiêm bằng chất dẻo là: A. Sấy trong tủ B. Dùng khí Ethylen oxyd C. Hấp trong nồi hấp D. Chiếu tia UV 5. Phương pháp tiệt khuẩn thích hợp để tiệt khuẩn dầu làm dung môi thuốc tiêm là: A. Hấp trong nồi hấp ở 1200C trong 30 phút B. Lọc loại tạp khuẩn bằng màng lọc có lỗ xốp 0,22micromet C. Dùng khí Ethylen oxyd D. Sấy ở nhiệt độ 1600C trong 1 giờ 6. Chất nào trong các chất sau đây không phải là chất chống oxy hóa cho thuốc tiêm dầu: A. Tocoferol B. Rongalid C. Butylhydroxytoluen D. Butylhydroxyanison 7. Chất nào trong các chất sau đây không phải là chất chống oxy hóa cho thuốc tiêm nước: A. Tocoferol B. Acid Ascorbic C. Cystein D. Thioure 8. Hệ đệm không dùng để điều chỉnh pH trong công thức thuốc tiêm là hệ đệm: A. Acetic/acetat B. Boric/ borat C. Citric/ citrat D. Glutamic/ Glutamat 9. PEG nào có thể được dùng làm dung môi pha chế thuốc tiêm: A. PEG 400 B. PEG 4000 C. PEG 1540 D. PEG 10000 103 10. Theo dược điển Việt nam III, nước dùng để pha thuốc tiêm là: A. Nước khử khoáng B. Nước khử khoáng C. Nước cất D. Nước cất trong vòng 24h IV. Trả lời các câu hỏi sau: 1. Phân tích công thức, phương pháp và quy trình bào chế các thuốc tiêm sau: a. Amikacin sulfat 50mg/ml, lọ 2ml (Elkins – Sinn, USP 24): Amikacin sulfat 100ng Natri bisulfit 0,13% Natri citrate 0,5% Acid sulfuric vđ điều chỉnh pH = 3,5 – 5,5 (tốt nhất là 4,5) Nước cất pha tiêm vđ 2ml b. Ergonovin maleat, ống tiêm 1ml (Lilly): Ergonovin maleat 0,2mg Ethyl lactate 0,1% Acid lactic 0,1% Phenol 0,25% Nước cất pha tiêm vđ 1ml Thuốc tiêm có pH = 2,7 – 3,5. 2. Phân tích công thức, phương pháp và quy trình bào chế các thuốc tiêm truyền sau: a. Dung dịch A.C.D.P (USP26): Acid citric khan 2,99 g Natri citrat dihydrat 26,3 g Mononatri phosphat monohydrat 2,22 g Dextrose monohydrat 25,5 g Nước cất để pha thuốc tiêm vđ 1000 ml b. Nhũ tương béo: Dầu đậu tương 100 g Phospholipid lòng đỏ trứng 12 g Glycerin 22,5 g Nước để pha thuốc tiêm vđ 1000 ml 3. Trình bày quy trình pha chế thuốc tiêm dung dịch? Cho ví dụ. 4. Mô tả các phương pháp tiệt khuẩn thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền? 5. Kể xác chất đẳng trương dùng trong bào chế thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền? 6. Trình bày cách tiệt khuẩn bao bì chất dẻo và thủy tinh trong bào chế thuốc tiêm truyền? 104 CHƯƠNG 5 THUỐC NHỎ MẮT MỤC TIÊU 1. Trình bày được đặc điểm của thành phần thuốc nhỏ mắt (dược chất, tá dược, dung môi và bao bì). 2. Trình bày được kỹ thuật điều chế và yêu cầu chất lượng của thuốc nhỏ mắt. 3. Phân tích được vai trò và trình tự pha chế một số công thức thuốc nhỏ mắt. 4. Phân loại được các chế phẩm dùng cho nhãn khoa. NỘI DUNG 1. Khái niệm 1.1. Định nghĩa Thuốc nhỏ mắt là dung dịch nước, dung dịch dầu hoặc hỗn dịch vô khuẩn của một hay nhiều hoạt chất, dùng để nhỏ vào mắt. Chế phẩm cũng có thể được bào chế dưới dạng khô (bột, bột đông khô, viên nén) vô khuẩn, được hoà tan hoặc phân tán vào một chất lỏng vô khuẩn thích hợp khi dùng. 1.2. Các đường dùng thuốc trong điều trị bệnh về mắt Mắt là một giác quan hết sức quan trọng của người được cấu tạo bởi một hệ thống quang – sinh học rất nhạy cảm. Mắt có thể mắc nhiều loại bệnh khác nhau, trong đó có những bệnh biểu hiện rõ ràng các triệu chứng, song cũng có nhiều loại bệnh hoặc rối loạn ở mắt không có biểu hiện triệu chứng rõ rệt nên nhiều khi rất khó chẩn đoán. Mắt có thể bị bệnh ở các tổ chức khác nhau của mắt. Bệnh ở mi mắt có thể gặp: nhiễm khuẩn, lẹo mắt. Bệnh ở vùng trước giác mạc: khô mắt, dị ứng, viêm kết mạc do vi khuẩn hay virus, xuất huyết dưới kết mạc, viêm túi lệ. Bệnh ở giác mạc: viêm giác mạc do vi khuẩn hoặc virus, phù và loét vùng đệm, nhiễm khuẩn giác mạc do vi khuẩn, virus, nấm và có thể dẫn đến loét ở trung tâm hay quanh giác mạc. Các bệnh ở thuỷ tinh thể võng mạc: viêm nội nhãn, viêm võng mạc, viêm võng mạc tăng sinh, viêm võng mạc sắc tố. Các bệnh trong nhãn cầu: tăng nhãn áp (glaucom), đục thủy tinh thể… Hiện có rất nhiều dạng bào chế với thành phần dược chất rất đa dạng đang được sử dụng trong điều trị các bệnh về mắt bằng nhiều đường dùng thuốc khác nhau: 1) Dùng thuốc tại chỗ để điều trị nhiều chứng bệnh trên bề mặt cũng như ở sâu bên trong các tổ chức của mắt. Đây là đường dùng thuốc được ưa chuộng nhất vì: rất thuận tiện, dễ sử dụng và người bệnh có thể tự dùng thuốc theo chỉ định của thầy thuốc; hơn nữa dược chất tập trung chủ yếu ở mắt và chỉ có một phần rất nhỏ dược chất trong liều thuốc đã dùng được hấp thu vào vòng tuần hoàn máu, do vậy hạn chế được nhiều tác dụng không mong muốn của thuốc. 2) Dùng thuốc bằng cách tiêm trực tiếp vào tổ chức bị bệnh ở mắt: áp dụng đối với các dược chất không được hấp thu hoặc hấp thu không đáng kể khi dùng tại chỗ và được dùng dưới dạng thuốc tiêm do các bác sỹ chuyên khoa mắt thực hiện. Tiêm dưới kết mạc 105 sau khi đã nhỏ thuốc gây tê bề mặt để điều trị nhiễm khuẩn nặng ở các phần bên trong mắt gây ra do các vi khuẩn hoặc virus. Tiêm vào tiền phòng hay dịch thuỷ tinh của mắt nhằm đạt được nồng độ dược chất cao nhất tại các tổ chức này, tuy nhiên đây cũng là đường dùng rất nguy hiểm do có thể gây ra tổn thương nhãn cầu và có thể gây độc đối với võng mạc. 3) Dùng thuốc toàn thân: cho bệnh nhân uống hoặc tiêm thuốc, dược chất từ dạng thuốc sau khi được hấp thu vào vòng tuần hoàn máu sẽ được phân bố đến các mô của mắt. Hiệu quả điều trị phụ thuộc vào gradient nồng độ dược chất trong máu – mô mắt và phụ thuộc vào hàng rào máu - mắt. Nhược điểm của đường dùng thuốc này là toàn bộ cơ thể bệnh nhân phải chịu những thuốc liều cao, do vậy rất có thể gây ra các tác dụng không mong muốn, thậm chí độc với cơ thể. 2. Thành phần thuốc nhỏ mắt Một chế phẩm thuốc nhỏ mắt hoàn chỉnh có độ ổn định, độ an toàn và hiệu lực điều trị cao nhất thiết phải có bốn thành phần: dược chất, dung môi, các thành phần khác và bao bì đựng thuốc. 2.1. Dược chất Dược chất dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt phải có độ tinh khiết cao và nếu có thể chất giống như dược chất dùng để pha chế thuốc tiêm. Các dược chất rất đa dạng, có tính chất lý, hoá học rất khác nhau, do vậy, cần căn cứ vào tính chất của dược chất có trong thành phần của thuốc nhỏ mắt, mục đích điều trị mà thêm các chất thích hợp có tác dụng hỗ trợ để chế phẩm thuốc nhỏ mắt bào chế ra có độ ổn định cao, có SKD tốt và an toàn đối với mắt. Dược chất dùng để pha chế các thuốc nhỏ mắt có thể chia thành các nhóm dược chất dựa trên tác dụng dược lý như sau: 2.1.1. Các thuốc dùng để điều trị nhiễm khuẩn Tuỳ theo tác nhân gây bệnh mà lựa chọn các thuốc kháng khuẩn cho thích hợp, cũng có thể dùng một hoặc kết hợp hai hay nhiều thuốc kháng khuẩn trong một công thức thuốc nhỏ mắt. Các dược chất thường dùng: - Các muối vô cơ và hữu cơ của các kim loại bạc, thuỷ ngân như kẽm sulfat, argyrol, protargol và thimerosal. - Các sulfamid như natri sulfacetamid và natri sulfamethoxypiridazin. - Thuốc kháng khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin, gentamycin, neomycin, polymycin, ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin… - Thuốc chống nấm như nystatin, natamycin, ketoconazol, miconazol. 2.1.2. Các thuốc chống viêm tại chỗ Thường dùng các corticosteroid, tuỳ theo vị trí viêm mà dùng các corticosteroid có hoạt lực khác nhau. Nếu bị viêm sâu trong niêm mạc thì nên dùng các chất có hoạt lực mạnh như dexamethason 0,1% hay prednisolon 1%, còn nếu bị viêm trên bề mặt thì nên dùng các chất có hoạt lực thấp như hydrocortison. Thường hay dùng phối hợp một corticosteroid với một kháng sinh. Khi dùng corticosteroid cần chú ý đến tác dụng không mong muốn do thuốc gây ra như: tăng nhãn áp, giãn đồng tử, viêm màng mạch, sa mi mắt, chậm liền vết thương giác mạc, nhiễm khuẩn thứ phát. 106 Một số thuốc chống viêm không steroid được pha dưới dạng thuốc nhỏ mắt như natri diclofenac, indomethacin. 2.1.3. Các thuốc gây tê bề mặt Một số thuốc gây tê bề mặt như tetracain hydroclorid, cocain hydroclorid được dùng khá phổ biến trong nhãn khoa khi tiến hành các thủ thuật chẩn đoán hoặc là tiến hành các phẫu thuật nhỏ ở mắt. 2.1.4. Các thuốc điều trị bệnh glaucom Dùng các thuốc như pilocarpin, carbachol hoặc các thuốc kháng thụ thể β như betaxolol, timolol và bunolol có tác dụng làm giảm áp lực trong mắt. 2.1.5. Các thuốc giãn đồng tử Thường dùng atropin, homatropin và scopolamin. 2.1.6. Các vitamin Một số vitamin như vitamin A, vitamin B2, vitamin C…cũng được pha dưới dạng thuốc nhỏ mắt riêng rẽ hoặc phối hợp với các dược chất khác. 2.1.7. Các thuốc dùng chẩn đoán Natri Fluorescein được dùng tại chỗ giúp chẩn đoán xước hoặc loét giác mạc và các tổn thương ở võng mạc. 2.2. Dung môi Dung môi dùng để pha thuốc nhỏ mắt chủ yếu là nước cất. Nước cất để pha thuốc nhỏ mắt phải đạt các yêu cầu kiểm định như được ghi trong chuyên luận nước cất của Dược điển và phải vô khuẩn. Dầu thực vật cũng được dùng làm dung môi để pha thuốc nhỏ mắt. Dầu dùng làm dung môi phải có thể chất lỏng ở nhiệt độ phòng và phải không gây kích ứng đối với mắt. Trong số các dầu thực vật, dầu thầu dầu dùng tốt nhất để pha thuốc nhỏ mắt do bản thân dầu này có tác dụng làm dịu niêm mạc mắt. 2.3. Tá dược: 2.3.1. Chất sát khuẩn Mặc dù nước mắt có men lysozym có tác dụng kháng khuẩn nhẹ, nhưng khả năng ngăn ngừa sự nhiễm khuẩn từ môi trường vào mắt cũng rất hạn chế. Nếu nhỏ vào mắt một chế phẩm thuốc nhỏ mắt không vô khuẩn thì có thể gây ra nhiễm khuẩn nghiêm trọng ở mắt. Có nhiều loại vi sinh vật có thể gây nhiễm khuẩn cho mắt như: Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Bacillus subtilus, nấm Aspergillus fumigatu và nguy hiểm nhất là trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa, trực khuẩn này có thể gây loét giác mạc hoàn toàn và gây mù trong 24 – 48 giờ. Để đảm bảo an toàn trong sử dụng, các thuốc nhỏ mắt phải là các chế phẩm vô khuẩn, được pha chế trong điều kiện môi trường, thiết bị vô khuẩn và phải được tiệt khuẩn sau khi pha chế bằng một phương pháp tiệt khuẩn thích hợp. Cho dù đã được tiệt khuẩn nhưng thuốc nhỏ mắt thường được đóng gói với thể tích dùng nhiều lần mới hết một đơn vị đóng gói. Chính do cách sử dụng đặc biệt này nên nguy cơ thuốc nhỏ mắt bị nhiễm khuẩn từ môi trường sau mỗi lần nhỏ thuốc rất cao. Để giữ cho thuốc luôn vô khuẩn trong thành phần của thuốc nhỏ mắt bao giờ cũng có thêm một hay nhiều chất sát 107 khuẩn (trừ trường hợp có chống chỉ định), chất sát khuẩn có sẵn trong thuốc có tác dụng diệt ngay các vi sinh vật ngẫu nhiên rơi vào thuốc sau mỗi lần nhỏ. Nhưng dù đã có thêm chất sát khuẩn thì cũng không nên dùng những lọ thuốc sau khi đã mở nắp quá một tuần kể từ lần mở nắp đầu tiên vì lượng chất sát khuẩn có trong lọ thuốc có giới hạn.  Yêu cầu đối với chất sát khuẩn dùng trong thuốc nhỏ mắt - Có phổ sát khuẩn rộng, có tác dụng tốt đối với trực khuẩn pseudomonas aeruginosa. - Có hoạt tính cả khi đã tiệt khuẩn trong nồi hấp, trong quá trình bảo quản thuốc và trong khi sử dụng thuốc. - Có tác dụng diệt khuẩn nhanh ngay khi thuốc bị tái nhiễm khuẩn. - Không độc, không gây dị ứng, không gây kích ứng mắt. - Không tương kỵ với các thành phần khác có trong thuốc. - Hoà tan tốt trong dung môi để pha thuốc nhỏ mắt. - Bền vững về mặt hoá học, không bị biến màu. Nói chung, không có chất sát khuẩn nào đáp ứng được đầy đủ các yêu cầu đã nêu. Do vậy, trong bào chế cần xem xét kỹ đặc tính của chất sát khuẩn và nêu đặc tính của các thành phần khác có trong công thức mà chọn chất sát khuẩn thóch hợp cho công thức thuốc nhỏ mắt đó. Một số chất sát khuẩn thường dùng Benzalkonium clorid: Là một chất sát khuẩn có tác dụng diệt khuẩn mạnh và nhanh nên được dùng trong nhiều dung dịch thuốc nhỏ mắt (có khoảng 60% các thuốc nhỏ mắt lưu hành trên thị trường có chất sát khuẩn này). Benzalkonium clorid thường dùng phối hợp với dinatri edetat có tác dụng loại các ion Ca++, Mg++ ra khỏi màng tế bào vi khuẩn, làm tăng khả năng thấm của benzalkonium clorid vào trong tế bào vi khuẩn, làm tăng hiệu quả diệt khuẩn của benzalkonium clorid. Benzalkonium clorid bền vững trong một giới hạn pH khá rộng nhưng hiệu quả sát khuẩn giảm khi dung dịch có pH<5. Benzalkonium clorid là một cation nên tương kỵ với các dược chất anion như salicylat, nitrat, natri fluorescein, natri sulfacetamid và natri sulfamethoxypiridazin, tạo ra các phức hợp ít tan và kết tủa trong dung dịch. Benzalkonium clorid có tính hoạt động bề mặt nên nó vừa có tác dụng sát khuẩn vừa có tác động làm tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất trong thuốc nhỏ mắt, tăng khả năng hấp thu dược chất qua giác mạc. Benzalkonium clorid thường được dùng làm chất sát khuẩn trong thuốc nhỏ mắt với nồng độ 0,01 – 0,02%. Các hợp chất thuỷ ngân hữu cơ: Các hợp chất thuỷ ngân hữu cơ như thimerosal, phenyl thuỷ ngân acetat (PMA) và phenyl thuỷ ngân nitrat (PMN) dùng thích hợp cho các thuốc nhỏ mắt có dược chất anion. PMA và PMN có hoạt tính sát khuẩn tương đối yếu và tác dụng chậm, tác dụng tốt trong các dung dịch có pH trung tính hay kiềm, khá bền vững, không gây kích ứng cho mắt. Tương kỵ với các ion halogen tạo thành dạng muối không tan và bị giảm hiệu lực sát khuẩn. Dùng thuốc kéo dài nhiều ngày có thể để lại cặn thuỷ ngân kim loại ở mắt. PMA và PMN thường được dùng với nồng độ 0,002 – 0,004%. 108 Thimerosal vừa được dùng riêng như là một dược chất vừa được dùng trong thuốc nhỏ mắt như là một chất sát khuẩn. Thimerosal tan tốt hơn, bền vững hơn các muối phenyl thuỷ ngân và không gây cặn thuỷ ngân ở mắt. Thimerosal tương kỵ với acid boric, dinatri edetat, muối kim loại nặng và nhiều alcaloid. Thimerosal thường được dùng với nồng độ 0,01 – 0,02%. Clorobutanol: Alcol này được dùng làm chất sát khuẩn cho một vài thuốc nhỏ mắt. Dùng tốt cho các thuốc nhỏ mắt có pH ≤ 5, ở pH này clorobutanol bền vững với nhiệt độ phòng, nhưng khi hấp trong nồi hấp (20 – 30 phút) khoảng 30% clorobutanol có trong thuốc bị thuỷ phân tạo ra HCl làm giảm pH của dung dịch và như vậy có thể tác động đến ổn định của dược chất. Clorobutanol ít tan trong nước, độ tan tối đa khoảng 0,7% và tan chậm, đun nóng làm tăng tốc độ tan nhưng một phần clorobutanol sẽ bị phân huỷ. Clorobutanol thấm qua chất dẻo, do vậy không nên dùng bao bì bằng chất dẻo để đựng thuốc nhỏ mắt có clorobutanol. Thường dùng cloro với nồng độ 0,5%. Alcol phenyl ethylic: Alcol phenyl ethylic có hoạt tính sát khuẩn yếu, dễ bay hơi, thấm qua chất dẻo và mất dần hiệu lực trong quá trình bảo quản, ngoài ra nó còn gây cảm giác rát bỏng mắt, chính những đặc tính này đã hạn chế phạm vi sử dụng của nó. Tốt nhất là dùng kết hợp với các chất sát khuẩn khác như benzalkonium clorid, các muối phenyl thuỷ ngân hay clorobutanol, khi dùng kết hợp như vậy sẽ làm tăng tác dụng sát khuẩn và giảm được kích ứng do giảm nồng độ của alcol phenyl ethylic. Thường dùng alcol phenyl ethylic với nồng độ 0,5%. 2.3.2. Các chất điều chỉnh pH Mục đích Độ pH của một chế phẩm thuốc nhỏ mắt phải được điều chỉnh tới một khoảng giá trị thích hợp nào đó nhằm đáp ứng một hoặc một số mục đích sau: - Giữ cho dược chất trong thuốc nhỏ mắt có độ ổn định cao nhất: nhiều dược chất rất không bền ở pH trung tính, khi đó phải điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt về vùng acid hoặc kiềm bằng một hệ đệm thích hợp mà tại giá trị pH đó dược chất trong chế phẩm đạt được độ ổn định cần thiết trong suốt hạn dùng của chế phẩm đó. - Làm tăng độ tan của dược chất: + Nhiều dược chất dùng pha chế thuốc nhỏ mắt là các alcaloid ở dạng muối nên chúng tan tốt trong dung dịch có pH acid, nhưng lại không tan ở pH trung tính hay kiềm do bị chuyển sang dạng alcaloid base. Trong những trường hợp này, dung dịch thuốc nhỏ mắt thường được điều chỉnh pH thiên về vùng acid để duy trì độ tan của dược chất. + Nếu thuốc nhỏ mắt có nồng độ dược chất quá thấp do dược chất rất ít tan trong dung môi, khi đó tốc độ hấp thu dược chất có thể không đủ nhanh để đạt được nồng độ dược chất cần thiết có tác dụng điều trị tại mô mắt. Trong những trường hợp này cần phải vận dụng các biện pháp làm tăng độ tan của dược chất để pha được dung dịch thuốc nhỏ mắt có nồng độ dược chất đủ tạo ra đáp ứng điều trị khi nhỏ thuốc. Đối với dược chất có độ tan phụ thuộc vào pH thì có thể điều chỉnh pH của dung dịch để làm tăng độ tan của dược chất. 109  Một số dung dịch và hệ đệm thường dùng để điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt - Dung dịch acid boric 1,9% (kl/tt) là một dung dịch đẳng trương với dịch nước mắt và có pH xấp xỉ 5, là một dung dịch thích hợp để pha thuốc nhỏ mắt có dược chất dễ tan và ổn định ở pH acid, ví dụ như dạng muối của: cocain, procain, tetracain, phenylephrin và kẽm. Dung dịch acid boric 1,9% có thêm 0,1% natri sulfit có thể dùng làm dung môi tốt cho thuốc nhỏ mắt có dược chất dễ bị oxy hoá như epinephrin, physostigmin. - Hệ đệm boric – borat là một hệ đệm được dùng khá phổ biến để điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt. Ngoài tác dụng đệm, bản thân dung dịch đệm boric – borat còn có tác dụng sát khuẩn nhất định với niêm mạc mắt. - Hệ đệm phosphat hay còn gọi là hệ đệm Sorensen được pha từ muối natri dihydro phosphat (NaH2PO4) và dinatri hydro phosphat (Na2HPO4) theo những tỷ lệ khác nhau để tạo ra các dung dịch đệm có pH khác nhau (pH có thể thay đổi từ 5,9 – 8,0). Cũng có thể dùng dung dịch đệm phosphat pha từ muối natri dihydro phosphat và natri hydroxyd với những tỷ lệ khác nhau để tạo ra các dung dịch có pH mong muốn. - Hệ đệm citric – citrat có thể pha dung dịch đệm citric – citrat từ acid citric và muối citrat hoặc từ acid citric và natri hydroxyd với tỷ lệ khác nhau để tạo ra các dung dịch đệm có pH khác nhau. Hệ đệm này ngoài tác dụng điều chỉnh pH, nó còn có tác dụng khoá các ion kim loại nặng nên dùng rất thích hợp cho các thuốc nhỏ mắt có dược chất dễ bị oxy hoá. Muốn pha một dung dịch đệm có pH nào đó dùng làm dung môi pha chế thuốc nhỏ mắt, ta áp dụng phương trình Henderson – Hassebalch để tính lượng muối và lượng acid cần dùng để pha dung dịch đệm đó: pH = pKa + log CM CA Trong đó: CM là nồng độ muối và CA là nồng độ acid cần dùng. 2.3.3. Các chất đẳng trương thuốc nhỏ mắt Việc dùng dung dịch thuốc đẳng trương như là một dung dịch để pha thuốc nhỏ mắt đã được nhiều Dược điển chấp nhận. Vì thực tế hàm lượng dược chất trong thuốc nhỏ mắt thường rất thấp, nên khi hoà tan dược chất vào trong dung môi đẳng trương thì chế phẩm thuốc nhỏ mắt thu được chỉ hơi ưu trương so với dịch nước mắt, do đó không gây khó chịu cho mắt (xem mục SKD của thuốc nhỏ mắt). Trong trường hợp nhất thiết phải pha một chế phẩm thuốc nhỏ mắt hay dung dịch rửa mắt đẳng trương với dịch nước mắt, thì khi xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt buộc phải tính được lượng chất cần thêm vào để đẳng trương hoá thuốc nhỏ mắt đó. Các phương pháp tính giống như tính một công thức thuốc tiêm đẳng trương (xem phần tính đẳng trương của thuốc tiêm). Các chất thường được dùng để đẳng trương hoá các dung dịch hay hỗn dịch thuốc nhỏ mắt là: natri clorid, kali clorid, các muối dùng trong dung dịch đệm, glucose và manitol. Khi lựa chọn các chất đẳng trương đưa vào một công thức thuốc nhỏ mắt cần lưu ý là chất dùng để đẳng trương không tương kỵ với các chất khác có trong chế phẩm. 110 2.3.4. Các chất chống oxy hoá Nhiều dược chất dùng để pha thuốc nhỏ mắt là những chất dễ bị oxy hoá, quá trình oxy hoá dược chất càng nhanh khi pha thành dung dịch. Sự oxy hoá dược chất thường được khởi đầu bởi một lượng nhỏ oxy hay gốc tự do và được xúc tác bởi vết ion kim loại nặng, ánh sáng…để bảo vệ dược chất, cần hạn chế đến mức thấp nhất sự oxy hoá dược chất, trong thành phần của thuốc nhỏ mắt này thường có thêm các chất chống oxy hóa. Các chất chống oxy hoá thường dùng trong thuốc nhỏ mắt là natri sulfit, natri bisulfit và natri metabisulfit dùng với nồng độ 0,1 – 0,5%, natri thiosulfat dùng với nồng độ 0,1 – 0,2%. Người ta thường phối hợp các chất chống oxy hoá với các chất có tác dụng hiệp đồng chống oxy hoá như muối dinatri edetat với nồng độ 0,01 – 0,3%. Dinatri edetat có tác dụng khoá các ion kim loại hoá trị 2 hay 3 dưới dạng phức chelat, làm mất tác dụng xúc tác của các ion này đối với quá trình oxy hoá dược chất. Ngoài ra, sự phối hợp edetat trong thuốc nhỏ mắt còn có tác dụng tăng cường hiệu quả sát khuẩn của các chất sát khuẩn như benzalkonium clorid. clohexidin acetat, polymyxin B sulfat. Sục khí nitơ vào dung dịch thuốc nhỏ mắt trước khi đóng lọ là một biện pháp kỹ thuật có tác dụng hạn chế quá trình oxy hoá dược chất trong thuốc nhỏ mắt có hiệu quả. 2.3.5. Các chất làm tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt Làm tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt bằng các polyme tan trong nước có tác dụng cản trở tốc độ rút và rửa trôi liều thuốc đã nhỏ vào mắt, kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc, tạo điều kiện cho dược chất hấp thu tốt hơn. Đối với hỗn dịch nhỏ mắt, tăng độ nhớt của môi trường phân tán còn giúp cho các tiểu phân dược chất phân tán đồng nhất hơn và ổn định hơn trong chất dẫn.  Một số polyme thường dùng Methylcellulose (MC): Có thể dùng với nồng độ 0,25% (loại có độ nhớt 4000 cps) và 1% (loại có độ nhớt 25cps). Khi tăng nhiệt độ, độ tan của MC trong nước giảm và bị tủa lại, nhưng khi để nguội nó không hoà tan hoàn toàn trở lại như trước. Vì thế khi dùng MC để làm tăng độ nhớt của chế phẩm thuốc nhỏ mắt thì không nên tiệt khuẩn thuốc bằng nhiệt. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC): Dùng với nồng độ 0,5% tạo ra dung dịch có độ nhớt từ 1cps đến 30 cps tuỳ theo pH của dung dịch. Nó còn dùng để pha nước mắt nhân tạo với nồng độ 0,3%. Alcol polyvinic: Dùng với nồng độ 1,4% cho một dung dịch có độ nhớt khoảng 4 – 6 cps. Alcol polyvinic có nhiều ưu điểm hơn MC, nó tương thích với nhiều dược chất thường gặp trong thuốc nhỏ mắt. Các thuốc nhỏ mắt có alcol polyvinic làm tăng độ nhớt vẫn có thể lọc được nên có thể tiệt khuẩn bằng cách lọc qua màng 0,22 µm hoặc bằng nhiệt ẩm. Một số chất khác: Dextran 70 (0,1%), poly vinyl pyrolidon (0,1 – 2%), polyethylen glycol 300 hoặc polyethylen glycol 400 (0,2 – 1%). Đối với một số dung dịch thuốc nhỏ mắt có dược chất dễ bị thuỷ phân, người ta còn dùng propylen glycol hoặc polyethylen glycol 300 với nồng 111 độ tới 30% lượng dung môi để ổn định dược chất, đồng thời làm tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt đem lại hiệu quả điều trị tốt mà không có biểu hiện kích ứng mắt.  Một số lưu ý khi sử dụng polyme Một số dược chất như tetracain, dibutolin sulfat…, bị MC hấp phụ nên cản trở sự thấm dược chất qua các giác mạc. Các paraben cũng có thể tương kỵ với một số các trường hợp cao phân tử. Do vậy, phải nghiên cứu lựa chọn chất làm tăng độ nhớt một cách cẩn thận để tránh xảy ra tương kỵ. Thuốc nhỏ mắt có thêm các chất làm tăng độ nhớt sẽ rất khó lọc qua màng lọc, hiệu suất lọc thấp, kéo dài thời gian lọc, nhất là khi phải lọc một lượng lớn dung dịch. 2.3.6. Các chất hoạt động bề mặt Xét về mặt bào chế, khi pha một chế phẩm thuốc nhỏ mắt ở dạng hỗn dịch cần phải có chất gây thấm để phân tán các tiểu phân dược chất rắn đồng nhất trong môi trường phân tán, hoặc khi cần làm tăng độ tan của dược chất ít tan để pha dung dịch thuốc nhỏ mắt, người ta thường dùng các chất hoạt động bề mặt với nồng độ thích hợp. Thêm vào đó, chất hoạt động bề mặt trong thuốc nhỏ mắt còn có tác dụng làm tăng SKD của thuốc. Tuy nhiên, các chất hoạt động bề mặt đều có độc tính nhất định đối với mắt như: có thể kích ứng mắt, gây chảy nước mắt và tổn thương giác mạc. Độc tính của các chất hoạt động bề mặt đối với mắt giảm dần từ chất hoạt động bề mặt anion > cation > không ion hoá. Chính vì vậy các chất hoạt động bề mặt không ion hoá như polysorbat 20 và 80, polyoxy 40 stearat, thường hay được dùng trong thuốc nhỏ mắt. Ngoài ra còn dùng benzalkonium clorid hoặc benzalthonium clorid là những chất vừa có tính hoạt động bề mặt vừa là chất sát khuẩn trong thuốc nhỏ mắt. Chỉ nên thêm chất hoạt động bề mặt vào thành phần của thuốc nhỏ mắt với nồng độ thấp đủ để thực hiện chức năng mong muốn. Các chất hoạt động bề mặt đưa vào thuốc nhỏ mắt có thể tương tác với chất sát khuẩn có trong thành phần của thuốc làm giảm hiệu lực của chất sát khuẩn. 2.4. Bao bì thuốc nhỏ mắt Bao bì thuốc nhỏ mắt là thành phần không thể thiếu để bào chế ra một chế phẩm thuốc nhỏ mắt hoàn chỉnh. Bao bì thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng của thuốc, nếu việc nghiên cứu chọn bao bì đựng thuốc nhỏ mắt không thích hợp với thuốc chứa ở trong đó thì rất có thể xảy ra sự tương tác của các thành phần có trong thuốc với các thành phần “nhả” ra từ bao bì trong quá trình tiếp xúc trực tiếp giữa thuốc và bao bì. Kết quả của sự tương tác thuốc – bao bì sẽ làm biến chất dược chất và gây ra những biến đổi trong thuốc có thể quan sát được như vẩn đục, biến màu, nhưng cũng có thể không quan sát thấy mà chỉ có thể nhận biết được bằng các phương pháp phân tích thích hợp. Những biến đổi xảy ra trong thuốc sẽ làm giảm hiệu lực và độ an toàn khi dùng thuốc. Do đó, các loại bao bì đựng thuốc nhỏ mắt (có thể là bao bì bằng thuỷ tinh, chất dẻo hay cao su) nhất thiết phải được kiểm tra chất lượng và phải đạt chỉ tiêu chất lượng qui định mới được dùng để đóng thuốc (yêu cầu và phương pháp kiểm tra giống như bao bì đựng thuốc tiêm; xem phần bao bì thuốc tiêm). Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt bao giờ cũng phải có bộ phận nhỏ giọt và thường được chế tạo gắn liền với phần nắp lọ thuốc. Để phát huy tác dụng của thuốc, giảm kích ứng và 112 giảm tác dụng không mong muốn do thuốc được hấp thu vào vòng tuần hoàn máu, đường kính trong của bộ phận nhỏ giọt cần phải được chuẩn hoá để giọt thuốc nhỏ vào mắt có dung tích khoảng từ 30 đến 50 µm. Hình 5.1. Một số mẫu thuốc nhỏ mắt đóng trong các loại bao bì khác nhau 3. Kỹ thuật pha chế - sản xuất thuốc nhỏ mắt 3.1. Nhà xưởng và thiết bị Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm vô khuẩn. Do vậy, nhà xưởng và các thiết bị dùng trong pha chế - sản xuất thuốc nhỏ mắt về cơ bản giống như để pha chế - sản xuất thuốc tiêm (xem phần cơ sở, thiết bị dùng pha chế - sản xuất thuốc tiêm). 3.2. Qui trình pha chế Qui trình pha chế - sản xuất một thuốc nhỏ mắt có các công đoạn tương tự như đã mô tả trong qui trình pha chế - sản xuất thuốc tiêm (xem sơ đồ hình 4.5 trang 86). Phải chú ý kiểm soát chặt chẽ ở tất cả các công đoạn trong qui trình sản xuất. 3.2.1. Chuẩn bị cơ sở, thiết bị, nguyên liệu và bao bì Các công đoạn chuẩn bị cơ sở, thiết bị, nguyên liệu, bao bì và con người trực tiếp pha chế - sản xuất thuốc nhỏ mắt hoàn toàn giống như các công đoạn chuẩn bị để pha chế - sản xuất thuốc tiêm. 3.2.2. Tiến hành pha chế  Dung dịch thuốc nhỏ mắt Khi tiến hành pha chế dung dịch thuốc nhỏ mắt cần chú ý: - Hoà tan: Nếu không có yêu cầu hoà tan đặc biệt thì nên hoà tan chất tạo hệ đệm, chất sát khuẩn, chất chống oxy hoá, chất đẳng trương trước rồi mới hoà tan dược chất. Có thể tiến hành hoà tan ở nhiệt độ phòng hoặc đun nóng dung môi trước khi hoà tan, tuỳ theo đặc tính hoà tan và độ bền của các chất với nhiệt. Khi trong thành phần dung dịch thuốc nhỏ mắt có thêm chất làm tăng độ nhớt là polyme thì cần ngâm trước polyme với một lượng dung môi nhất định để cho polyme trương nở và hoà tan tốt hơn. - Lọc dung dịch: Dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong, không được có các tiểu phân không tan lơ lửng trong dung dịch, do vậy sau khi hoà tan, dung dịch thuốc nhỏ mắt phải được lọc qua 113 vật liệu lọc thích hợp. Để lọc trong dung dịch thuốc nhỏ mắt có thể dùng phễu thuỷ tinh xốp G3, G4 hoặc màng lọc có lỗ lọc từ 0,8µm đến 0,45µm. - Tiệt khuẩn: Vấn đề tiệt khuẩn thuốc nhỏ mắt hầu như chưa được áp dụng trong qui trình sản xuất thuốc nhỏ mắt ở nước ta hiện nay, vì vậy cần phải xem xét vấn đề này. Dược điển nhiều nước qui định thuốc nhỏ mắt phải được tiệt khuẩn bằng phương pháp tiệt khuẩn thích hợp. Để tiệt khuẩn thuốc nhỏ mắt có thể tiến hành tiệt khuẩn những lượng lớn dung dịch và sau khi tiệt khuẩn mới tiến hành đóng thuốc vào từng đơn vị đóng gói nhỏ nhất, sử dụng bao bì vô khuẩn và thực hiện đóng lọ trong môi trường vô khuẩn. Hoặc tiến hành đóng lọ sau khi lọc trong dung dịch rồi mới tiệt khuẩn. Các phương pháp tiệt khuẩn thuốc nhỏ mắt có thể áp dụng: - Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ 121oC trong 20 phút nếu dược chấtt và các thành phần có trong thuốc bền với nhiệt. - Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ 98 – 100oC trong 30 phút nếu thuốc nhỏ mắt đã có thêm chất sát khuẩn và các thành phần có trong thuốc là những chất không chịu được nhiệt độ cao như cloramphenicol. Cocain hydroclorid… - Tiệt khuẩn bằng cách lọc áp dụng cho các dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa chất không bền với nhiệt. Dùng màng lọc có lỗ lọc 0,22 µm hoặc nhỏ hơn và dịch lọc vô khuẩn phải được đóng lẻ và bao bì vô khuẩn, trong điều kiện môi trường vô khuẩn. - Các công đoạn tiếp theo: - Đóng thuốc, ghi nhãn, đóng gói thành phẩm và nhập kho (chỉ nhập kho thành phẩm khi kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lượng).  Hỗn dịch thuốc nhỏ mắt Hỗn dịch thuốc nhỏ mắt tuy có ưu điểm hơn về mặt SKD so với dung dịch thuốc nhỏ mắt có cùng hàm lượng dược chất, nhưng kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc nhỏ mắt cũng phức tạp hơn. Trong hỗn dịch thuốc nhỏ mắt, dược chất rắn ít tan phải được phân chia thành các tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 50 µm, vì vậy, phải dùng dược chất ở dạng bột siêu mịn hoặc phải có thiết bị phân chia dược chất thích hợp. Hỗn dịch thuốc nhỏ mắt phải vô khuẩn nhưng để ổn định kích thước tiểu phân dược chất trong quá trình pha chế không được tiệt khuẩn sản phẩm bằng nhiệt mà phải tiến hành pha chế - sản xuất trong điều kiện vô khuẩn. Sơ đồ (hình 5.2) mô tả tóm tắt trình tự pha chế một hỗn dịch thuốc nhỏ mắt bằng phương pháp phân tán: - Dùng dược chất ở dạng bột siêu mịn và vô khuẩn. - Pha dung dịch chất dẫn (môi trường phân tán): hoà tan các thành phần có trong công thức thuốc vào dung dịch (nếu cần) và tiệt khuẩn dung dịch này bằng phương pháp tiệt khuẩn thích hợp (lọc loại khuẩn hoặc tiệt khuẩn bằng nhiệt). Chú ý với thành phần polyme thì cần ngâm trước polyme với một lượng dung môi nhất định để cho polyme trương nở và hoà tan tốt hơn. 114 Hình 5.2. Sơ đồ trình tự pha chế một hỗn dịch thuốc nhỏ mắt - Tạo khối bột nhão dược chất: để dễ dàng phân tán dược chất vào môi trường phân tán nên phối hợp bột dược chất với một lượng vừa đủ dung dịch chất gây thấm hoặc môi trường phân tán đã chuẩn bị trên thành bột nhão đồng nhất. - Phân tán bột nhão dược chất vào dung dịch chất dẫn bằng dụng cụ hay thiết bị khuấy trộn thích hợp. Điều chỉnh thể tích vừa đủ theo công thức. - Cho sản phẩm thu được đi qua thiết bị đồng nhất hoá để thu được hỗn dịch thuốc đồng nhất. - Đóng lọ hoàn thiện thành phẩm. 4. Yêu cầu chất lượng Thuốc nhỏ mắt phải đạt các chỉ tiêu sau: 4.1. Vô khuẩn - Thuốc nhỏ mắt phải vô khuẩn. - Có hai phương pháp thử là phương pháp màng lọc và phương pháp cấy trực tiếp. Tiến hành theo phụ lục 13 trong Dược điển Việt Nam IV (trang PL – 266). 4.2. Độ trong - Dung dịch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt, không có các tiểu phân quan sát được bằng mắt thường. 115 - Hỗn dịch nhỏ mắt có thể lắng đọng khi để yên nhưng phải dễ dàng phân tán đồng nhất khi lắc và phải duy trì được sự phân tán đồng nhất đó trong khi nhỏ thuốc để sử dụng đúng liều. 4.3. Kích thước tiểu phân Nếu không có chỉ dẫn khác, thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch phải đạt yêu cầu của phép thử sau: Lắc mạnh và chuyển một lượng chế phẩm tương đương với khoảng 10µg pha rắn vào buồng đếm hoặc lên một phiến kính thích hợp và quan sát dưới kính hiển vi có độ phóng đại thích hợp. Không được có quá 20 tiểu phân có kích thước lớn hơn 25µm và không có quá 2 tiểu phân có kích thước lớn hơn 50µm, không có tiểu phân nào có kích thước lớn hơn 90µm. 4.4. Các chỉ tiêu khác Các chỉ tiêu như pH, định tính, định lượng, độ nhớt, độ thẩm thấu, tiến hành theo chỉ dẫn trong các chuyên luận thuốc nhỏ mắt cụ thể được ghi trong DĐVN IV hoặc tiêu chuẩn của nhà sản xuất. 6. Một số công thức thuốc nhỏ mắt 6.1. Thuốc nhỏ mắt Catarstat Pyridoxin hydroclorid 20mg Glycin 240mg Muối magnesi và kali của acid aspartic 100mg Acid glutamic 380mg Benzalkonium clorid 10mg Natri dihydro phosphat vđ Dinatri hydro phosphat vđ Nước cất vđ 100m; 6.2. Thuốc nhỏ mắt Cebemyxine Neomycin sulfat 340.000 UI Polymycin B sulfat 1.000.000 UI Các thành phần khác: dextran, natri dihydrophosphat dihydrat, dinatri hydrophosphat dodecahydrat, dinatri edetat, natri clorid. 6.3. Thuốc nhỏ mắt timolol 0,1% Timolol maleat 136.6mg (tương đương với 100,0mg timolol) Benzalkonium clorid 100mg Natri dihydrophosphat dihydrat 24mg Dinatri hydrophosphat 100mg Dinatri edetat 10mg Natri clorid 46,4mg Β-cyclodextrin 40mg Propylen glycol 1000mg Natri hydroxyd hoặc acid hydroclorid vđ pH 6,5 – 7,5. Nước cất vđ 100ml 116 6.4. Thuốc nhỏ mắt prednisolon acetat Prednisolon acetat (bột rất mịn) 1,0g Benzalkonium clorid 0,01g Dinatri edetat 0,01g HPMC 0,5g Polysorbat 80 0,01g Natri clorid vđ đẳng trương Natri hydroxyd hoặc acid hydroclorid vđ pH 6,8 – 7,2 Nước cất vđ 100ml. 6.5. Thuốc nhỏ mắt Maxidrol Dexamethason Neomycin sulfat Polymycin B sulfat HPMC Benzalkonium clorid Natri clorid Polysorbat 20 Nước cất vđ 100mg 350.000 UI 600.000 UI 500mg 10mg đẳng trương vđ 100ml vđ LƯỢNG GIÁ I. Chọn đúng sai: 1. Sự hấp thu dượ chất từ thuốc nhỏ mắt qua giác mạc làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Đ/S 2. Thuốc nhỏ mắt càng ít kích ứng càng được giữ lâu tại mắt. Đ/S 3. Các thuốc nhỏ mắt đã tiệt khuẩn sau khi pha chế thì không cần phải có thêm chất sát khuẩn. Đ/S 4. Nên dùng các dung dịch đệm có dung lượng đệm cao để điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt. Đ/S 5.Lọc loại khuẩn là phương pháp thích hợp cho các thuốc nhỏ mắt có dược chất không bền với nhiệt. Đ/S 6. Dinatri edetat làm giảm tác dụng của các chất sát khuẩn có trong công thức thuốc nhỏ mắt. Đ/S 7. Benzalkonium clorid ít được dùng làm chất sát khuẩn trong thuốc nhỏ mắt. Đ/S 8.Khả năng thấm của dược chất tăng lên khi trong thuốc nhỏ mắt có thêm thnahf phần chất diện hoạt. Đ/S 9. Trong các loại dầu thực vật, dầu thầu dầu ít được dùng làm dung môi pha chế thuốc nhỏ mắt. Đ/S 10. Để đảm bảo an toàn trong sử dụng, các thuốc nhỏ mắt phải được pha chế trong môi trường vô khuẩn và không được tiệt khuẩn sau khi pha chế. Đ/S II. Điền từ vào chỗ trống: 1. Dung dịch thuốc nhỏ mắt phải ...(A)..., ....(B).... quan sát được bằng mắt thường 2. Khi tăng nhiệt độ, ....(A)..... của MC trong nước giảm và ....(B)...., nhưng khi để nguội nó không hoà tan hoàn toàn trở lại như trước. 117 3. Có ba đường dùng thuốc trong điều trị các bệnh về mắt là: A. .......... B. ................ C. Dùng thuốc toàn thân 4. Hoạt động sinh lý của nước mắt là rào cản tự nhiên làm giảm tác dụng của thuốc nhỏ mắt là do: A. ............................. B. ..................... 5. Có hai loại dung môi để pha chế thuốc nhỏ mắt là: .....(A).... và ....(B)..... 6. Có thể làm tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất bằng cách cho thêm vào thuốc nhỏ mắt ..........(A)........... hoặc điều chỉnh pH để tỷ lệ dược chất ở dạng ....(B)... cao nhất mà thuốc vẫn ổn định. 7. Thuốc nhỏ mắt sau khi pha chế xong có thể được tiệt khuẩn bằng 2 cách sau: A. ..................... B. ..................... 8. Có 2 dẫn xuất cellulose hay được dùng để làm tăng độ nhớt của các thuốc nhỏ mắt là: ...........(A)........... và .........(B)....... 9. Thành phần chính của thuốc nhỏ mắt Cebemyxine là : .... (A)..... và .....(B).... 10. Không được có quá ...(A).... có kích thước lớn hơn 25µm và không có quá ...(B).... có kích thước lớn hơn 50µm, ...(C)..... nào có kích thước lớn hơn 90µm. III. Chọn câu trả lời đúng nhất: 1. Các dung môi dầu thực vật dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt phải được tiệt khuẩn ở nhiệt độ: A. Từ 1350C đến 1400C B. Từ 1200C đến 1250C C. Từ 1150C đến 1200C D. Từ 1000C đến 1150C 2.Các dụng cụ thủy tinh dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt cần được luộc sôi trong nước cất 30 phút và hấp lại ở nhiệt độ 1200 C trong: A. 10 phút B. 30 phút C. 20 phút D.15 phút 3. Các dụng cụ thủy tinh dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt cần được luộc sôi trong nước cất 30 phút và sấy lại ở nhiệt độ 1600 C đến 1800 C trong: A. 3 giờ B. 2 giờ C. 1 giờ D. 4 giờ 4. Trong công thức thuốc nhỏ mắt Maxidrol, Polysorbat 20 là: A. Chất sát khuẩn B. Chất chống oxy hóa C. Chất diện hoạt D. Chất đẳng trương 118 5. Trong công thức thuốc nhỏ mắt HPMC được dùng làm: A. Chất sát khuẩn B. Chất làm tăng độ nhớt C. Chất đẳng trương D. Chất chống oxy hóa 6. Trong công thức thuốc nhỏ mắt Timolol 0,1%, NaH2PO4 và Na2HPO4 dùng làm: A. Chất đẳng trương B. Chất sát khuẩn C. Hệ đệm D. Chất làm tăng độ nhớt. 7. Chất diện hoạt được cho vào thuốc nhỏ mắt để: A. Tăng độ tan của dược chất ít tan B. Tăng dộ ổn định cảu dược chất C. Tăng tính thấm của giác mạc với dược chất D. Tăng độ tan và tăng tính thấm của dược chất. 8. Hệ đệm vừa có tác dụng đệm vừa có tác dụng hiệp đồng chống oxy hóa là: A. Glutamic/ glutamat B. Acetic/ Acetat C. Citric/ citrat D. Boric/ borat 9. Cấu trúc thuốc nhỏ mắt Prednisolon acetat là: A. Hỗn dịch B. Dung dịch C. Nhũ tương D. Dung dịch keo 10. Ưu tiên đầu tiên trong việc điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt là: A. Không gây kích ứng mắt B. Giữ cho dược chất ổn định C. Tăng độ tan của dược chất D. Để dược chất thấm qua giác mạc. IV. Trả lời các câu hỏi sau: 1. Kể tên các dạng bào chế dùng trong nhãn khoa hiện nay? 2. Trình bày kỹ thuật bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt, hỗn dịch thuốc nhỏ mắt? 3. So sánh thuốc nhỏ mắt với thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền về: Dược chất, tá dược? 4. Phân tích thành phần công thức, phương pháp bào chế và cấu trúc hệ của các thuốc nhỏ mắt sau: a. Thuốc nhỏ mắt Cebemyxine Neomycin sulfat 340.000 UI Polymycin B sulfat 1.000.000 UI Các thành phần khác: dextran, natri dihydrophosphat dihydrat, dinatri hydrophosphat dodecahydrat, dinatri edetat, natri clorid. b. Thuốc nhỏ mắt Maxidrol Dexamethason 100mg Neomycin sulfat 350.000 UI Polymycin B sulfat 600.000 UI HPMC 500mg 119 Benzalkonium clorid 10mg Natri clorid vđ đẳng trương Polysorbat 20 vđ Nước cất vđ 100ml 5. Phân tích thành phần công thức và trình tự pha chế các thuốc nhỏ mắt sau: a. Thuốc nhỏ mắt Ophtiole Rp: Berberin hydroclorid 0,05g Xyclometazolin HCl 0,05g HPMC 0,1g Thiomelsal 0,02g Acid boric 1,8g DD NaOH hoặc HCl pH 4,5-5,0 Nước cất pha tiêm vđ 100ml b. Thuốc nhỏ mắt Tobra gồm có các thành phần: Tobramycin, BK, Acid boric, Tyloxapol, Na2SO4 khan, NaCl, DD NaOH/ H2SO4 vđ pH 7,0-8,0, Nước cất pha tiêm vđ. 6. Trình bày vai trò của các tá dược: Clorobutanol, NaCl, BK, muối thủy ngân, MC và HPMC dùng trong thuốc nhỏ mắt? 7. Lấy một số ví dụ thuốc nhỏ mắt hiện có trên thị trường như: V-Rhoto, Polydexa, Ivis để tập phân tích và xây dựng quy trình bào chế. 120 CHƯƠNG 6 NHŨ TƯƠNG THUỐC MỤC TIÊU 1.Trình bày được định nghĩa, phân loại, thành phần của nhũ tương thuốc. 2. Phân tích được ưu điểm, nhược điểm của nhũ tương thuốc 3. Kể được Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành, ổn định và sinh khả dụng của nhũ tương thuốc. 4. Trình bày được kỹ thuật điều chế nhũ tương thuốc thông dụng. NỘI DUNG 1. Đại cương 1.1. Hệ phân tán Hệ phân tán là một hệ trong đó một hay nhiều chất được phân tán vào một chất khác. Phân tán là từ dùng để chỉ kỹ thuật bào chế khi trộn lẫn 2 pha không đồng tan với nhau (khác sự hoà tan). Hệ phân tán gồm pha phân tán (tướng phân tán, pha nội) và môi trường phân tán (pha ngoại) Phân loại hệ phân tán theo kích thước pha phân tán: Hệ phân tán Kích thước hệ phân tán Đồng thể < 1 nm Siêu vi dị thể 1-100 nm Dị thể > 0,1 µm Vi dị thể 0,1 – 100 µm Dị thể thô 100 µm 1.2. Định nghĩa Nhũ tương là hệ phân tán cơ học vi dị thể được hình thành từ hai chất lỏng không đồng tan. Trong đó một chất lỏng là pha phân tán (pha nội, pha không liên tục) được phân tán vào chất lỏng thứ hai là môi trường phân tán (pha ngoại, pha liên tục) dưới dạng các tiểu phân cơ học có kích thước từ 0,1 đến hàng chục micromet. Nhũ tương thuốc là dạng thuốc lỏng hoặc mềm để uống, tiêm hoặc dùng ngoài, được điều chế bằng cách sử dụng các chất nhũ hoá để trộn đều hai chất lỏng không đồng tan được gọi theo quy ước là: Dầu (bao gồm các dầu, mỡ, sáp, tinh dầu, chất nhựa và những dược chất không tan trong nước) và Nước (bao gồm nước cất, nước thơm, nước sắc, nước hãm hoặc các dung dịch nước của các dược chất,...). 121 1.3. Thành phần của nhũ tương Thành phần của nhũ tương nói chung và nhũ tương thuốc nói riêng gồm hai thành phần: môi trường phân tán và pha phân tán Các nhũ tương có tỷ lệ pha phân tán so với môi trường phân tán rất thấp, chỉ cần phối hợp pha phân tán và môi trường phân tán với lực gây phân tán rất nhỏ cũng có thể tạo nhũ tương. Nhưng đối với các nhũ tương thuốc (và các loại nhũ tương khác - mỹ phẩm, thực phẩm…) trong thực tế, tỷ lệ pha phân tán rất cao, muốn hình thành được nhũ tương và giữ được ổn định của chúng trong giới hạn thời gian ấn định, ngoài hai pha của nhũ tương cần phải có thành phần thứ ba là các chất nhũ hoá - ổn định. 1.4. Các kiểu nhũ tương Trong thực tế chỉ có hai kiểu nhũ tương: - Dầu trong nước (ký hiệu: D/N): pha phân tán là Dầu và môi trường phân tán là Nước. - Nước trong dầu (ký hiệu: N/D): pha phân tán là Nước và môi trường phân tán là Dầu. Ngoài ra trong thực hành bào chế người ta hay điều chế những nhũ tương kép, trong đó pha phân tán là một nhũ tương D/N hay N/D: + Nhũ tương N/D/N: pha phân tán là nhũ tương N/D còn môi trường phân tán la nước. + Nhũ tương kiểu D/N/D: pha phân tán là nhũ tương kiểu D/N và môi trường phân tán là dầu. Về đặc tính thì nhũ tương N/D là những chất không phân cực còn nhũ tương D/N là những chất phân cực, vì vậy nhũ tương kép thực chất cũng chỉ là một trong hai loại nhũ tương D/N hay N/D. Hình 6.1.Các kiểu nhũ tương: (1) N/D, (2) D/N, (3) D/N/D, (4) N/D/N Dầu : Nước 1.5. Phân loại nhũ tương 1.5.1. Theo nguồn gốc - Nhũ tương thiên nhiên: có sẵn trong thiên nhiên như sữa động vật, hạt có dầu. - Nhũ tương nhân tạo: dùng chất nhũ hoá, lực phân tán để tạo nhũ tương. 1.5.2. Theo tỷ lệ pha phân tán và môi trường phân tán - Nhũ tương loãng: có nồng độ pha nội ≤ 2%. 122 - Nhũ tương đặc: có nồng độ pha nội > 2%. Trong thực tế đa số nhũ tương thuốc là các nhũ tương đặc có nồng độ pha phân tán từ 10 – 15%, cá biệt có trường hợp chiếm 80-90%. 1.5.3. Theo mức độ phân tán Chia thành 3 loại: - Vi nhũ tương: kích thước tiểu phân rất nhỏ gần bằng tiểu phân keo hệ vi dị thể. - Nhũ tương mịn: kích thước tiểu phân từ 0,5 – 1,0 micromet. - Nhũ tương thô: kích thước tiểu phân từ vài micromet trở lên. 1.5.4. Theo kiểu nhũ tương - Nhũ tương kiểu D/N. - Nhũ tương kiểu N/D. - Nhũ tương kiểu D/N/D. - Nhũ tương kiểu N/D/N. 1.5.5. Theo đường sử dụng  Nhũ tương dùng trong - Nhũ tương tiêm truyền: tiêm bắp dùng được cả hai loại nhũ tương, tiêm truyền chỉ dùng nhũ tương D/N kích thước tiểu phân nhỏ hơn 0,5 micromet. Không dược tiêm nhũ tương thuốc trực tiếp vào cột sống bất kể nhũ tương đó là D/N hay N/D. - Nhũ tương uống: chỉ dùng các nhũ tương kiểu D/N thường là các potio nhũ tương.  Nhũ tương dùng ngoài: để bôi, xoa, đắp có thể dùng cả hai nhũ tương. Nhưng nhũ tương D/N dễ rửa sạch hơn và không gây bẩn quần áo. 1.6. Ưu nhược điểm của nhũ tương 1.6.1. Ưu điểm - Nhũ tương cho phép phối hợp dễ dàng các dược chất lỏng không đồng tan hoặc các dược chất rắn chỉ tan trong 1 loại dung môi. - Thuốc uống dạng nhũ tương D/N che dấu được mùi vị khó chịu, giảm tác dụng kích ứng đường tiêu hoá. - Thuốc tiêm dùng nhũ tương D/N chế được các chất ít tan hoặc không tan trong nước dưới dạng tiêm tĩnh mạch. Các nhũ tương này mang tính chất của dung dịch thuốc nên không gây tắc mạch. - Thuốc mỡ, thuốc xoa: dạng nhũ tương mềm mịn, dịu da và niêm mạc, ít gây nhờn, bẩn da và quần áo. Ngoài ra còn có thể lựa chọn vị trí tác dụng nông hay sâu khi chế dưới dạng nhũ tương thích hợp D/N hoặc N/D. 1.6.2. Nhược điểm - Là dạng phân tán cơ học không đồng thể nên không bền. - Đòi hỏi phải có phương tiện nhất định, người pha chế hiểu và nắm chắc kỹ thuật. 2. Các chất nhũ hoá thường dùng trong điều chế nhũ tương 2.1. Yêu cầu chất nhũ hoá Chất nhũ hoá lý tưởng dùng trong nhũ tương thuốc không chỉ là chất nhũ hoá mạnh mà còn phải là tá dược tốt. Vì vậy cần phải đáp ứng các yêu cầu sau: - Có khả năng nhũ hoá mạnh nhiều dược chất hay chất phụ và được dùng với khối lượng rất nhỏ. 123 - Bền vững, ít bị tác động của pH, nhiệt độ, chất điện giải, chất háo nước, vi khuẩn, nấm mốc. - Không gây tương kỵ lý, hoá học với dược chất, chất phụ gặp trong thuốc. - Không có tác dụng dược lý riêng nếu có thì phải tác dụng hiệp đồng với các dược chất. - Không màu sắc, mùi vị riêng hoặc mùi vị dễ chịu. 2.2. Các chất nhũ hóa thường dùng 2.2.1. Các chất nhũ hoá thiên nhiên  Các carbohydrat Hay dùng là các loại gôm, pectin, thạch, tinh bột, chất nhầy, các alginat… Là các chất có phân tử lớn dễ hoà tan hoặc trương nở trong nước tạo dịch keo có độ nhớt lớn. Các chất này thường được gọi là các chất keo thân nước, có tác dugnj nhũ hóa cho kiểu nhũ tương D/N, cũng là những chất có tác dụng ổn định. Ưu điểm chung: không màu, không vị không có tác dụng dược lý riêng, làm dịu niêm mạc đường tiêu hoá, che lấp được mùi vị khó chịu của dược chất. Làm chất nhũ hóa ổn định trong nhũ tương và là chất gây thấm nhằm biến dược chất rắn sơ nước thành thân nước trong hỗn dịch thuốc uống. Nhược điểm: dễ bị vi khuẩn nấm mốc, chất diện hoạt, chất háo nước ở nồng độ cao làm hỏng hoặc biến chất. - Gôm arabic Là sản phẩm nhiều loại acacia có thành phần phức tạp, ở nhiệt độ thường ,tan hoàn toàn trong lượng một lượng nước gấp khoảng 2 lần lượng gôm, dung dịch có pH hơi acid và các micell gôm tích điện âm. Được dùng điều chế các potio vì ngoài ưu điểm chung nó còn có ưu điểm là dễ hoà tan trong nước ở nhiệt độ thường và có khả năng làm giảm sức căng bề mặt. Tỷ lệ gôm dùng để nhũ hoá dầu lỏng khoảng 25 – 50% so với lượng dầu. Tỷ lệ gôm dùng để nhũ hoá dược chất phụ thuộc vào tỷ trọng: tỷ trọng nhỏ (tinh dầu) tỷ lệ gôm bằng dược chất, tỷ trọng vừa (creozol) tỷ lệ gôm bằng 50% so với dược chất, tỷ trọng lớn tỷ lệ gôm gấp 2 lần lượng dược chất. - Gôm adagant Là sản phẩm của cây Astraglus gumifera họ cánh bướm có thành phần phức tạp. Ở nhiệt độ thường hút nước, trương nở chậm, trương nở nhanh ở nhiệt độ cao để hoà tan dễ dàng nên làm ẩm gôm trước với cồn - glycerin. Dễ bị kết tủa bởi cồn, các chất điện giải và các chất háo nước ở nồng độ cao. Dịch thể gôm adagant có độ nhớt gấp 50 lần arabic có cùng nồng độ. Nồng độ > 2% khi nguội thành gel không có khả năng nhũ hoá. Gôm adagant không có khả năng làm giảm sức căng bề mặt nhưng tạo với nước dung dịch keo có độ nhớt lớn nên được dùng làm chất ổn định, kết hợp với gôm arabic để điều chế nhũ tương. Tỷ lệ gôm adagant phối hợp với arabic là 1/10 cao hơn sẽ ảnh hưởng đến khả năng nhũ hoá của gôm arabic. Ngoài ra còn dùng làm chất gây thấm trong ðiều chế hỗn dịch. 124 Gôm adagant được dùng điều chế nhũ tương có các dược chất có tỷ trọng nhỏ (tinh dầu). Cũng như gôm arabic gôm Adagant được dùng làm chất gây thấm trong điều chế hỗn dịch. Gôm Adagant dê bị kết tủa bởi cồn, các chất điện giải và chất háo nước ở nhiệt độ cao. - Thạch Là sản phẩm một số loại rong biển có thành phần phức tạp. Thạch không có khả năng làm giảm sức căng bề mặt nhưng lại tạo với nước dịch keo có độ nhớt lớn nên dùng phối hợp gôm arabic. Thạch có tác dụng làm mềm, tăng khối lượng phân và kích thích nhu động ruột nên được dùng điều chế nhũ tương nhuận tràng, tẩy. Ở nhiệt độ thường hút nước phồng lên và tan ở nhiệt độ sôi. Ở nồng độ >1% khi nguội thạch sẽ thành gel mất tác dụng nhũ hoá. Thạch chỉ có tác dụng nhũ hóa trong môi trường kiềm nhẹ. Chú ý thạch dễ bị kết tủa bởi tanin, bởi cồn từ 50% trở lên và các chất điện giải ở nồng độ cao.  Các saponin Là các heterosid phân tử có hai phần: aglycol không phân cực thân dầu và đường phân cực thân nước. Là các chất diện hoạt có khả năng nhũ hoá thực sự và gây thấm mạnh. Dễ tan trong cồn và nước là chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương D/N. Nhược điểm: gây phá huyết, kích ứng niêm mạc tiêu hoá nên chỉ được dùng điều chế nhũ tương, hỗn dịch dùng ngoài (bôi, xoa). Để làm chất nhũ hoá, gây thấm dùng dạng cồn thuốc chế từ các dược liệu chứa saponin (tỷ lệ 1/5 cồn 60o) đồng lượng với các dược chất sơ nước.  Các protein Các protein hay được dùng làm chất nhũ hoá gồm một số chất như gelatin, sữa, lòng đỏ trứng và dẫn chất. Các chất này có phân tử lớn dễ hoà tan hoặc phân tán trong nước tạo dịch keo có độ nhớt lớn (chất keo thân nước) và là chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương D/N. Có khả năng nhũ hoá mạnh nhưng dễ bị phân huỷ, chua thối không bảo quản được lâu, dễ đông vón bởi nhiệt độ. - Gelatin Là sản phẩm thuỷ phân không hoàn toàn chất collagen có trong da, gân xương của động vật. Thường gặp dưới dạng tấm mỏng hoặc mảnh dẻo dai màu vàng nhạt. Ở nhiệt độ thường gelatin hút nước trương phồng lên nhưng chỉ hoà tan ở nhiệt độ sôi. Gelatin làm chất nhũ hoá được điều chế ở dạng có pH = 7 – 8 để có tác dụng nhũ hoá mạnh Khi sử dụng phối hợp các chất khác cần lưu ý đến điện tích. Tỷ lệ dùng 1% dưới dạng dịch thể phải có phương tiện phát tán mạnh mới đạt kết quả. - Gelactose Là sản phẩm thuỷ phân hoàn toàn của gelatin. 125 Dùng làm chất nhũ hoá thay thế gôm arabic, nồng độ, cách dùng tương tự. - Sữa Là nhũ tương thiên nhiên chứa tỷ lệ casein 3% nên có khả năng nhũ hoá, dùng sữa đặc hoặc sữa bột. Tỷ lệ: Một phần sữa bột nhũ hoá được hai phần pha dầu Một phần sữa đặc nhũ hoá được 5 phần pha dầu Dễ bị nấm mốc nên chỉ điều chế nhũ tương dùng trong vài ngày - Casein Được chế từ sữa và tinh chế làm chất nhũ hoá. Thường dùng muối Nacaseinat tan trong nước: một phần muối nhũ hoá 10 phần pha dầu. - Lòng đỏ trứng Là nhũ tương đậm đặc chứa tỷ lệ lớn các chất nhũ hoá protein, lecithin, cholesterol nên có khả năng nhũ hoá mạnh. Một lòng đỏ trứng gà (10 – 15g) nhũ hoá được 100 – 120ml dầu lỏng; 50 – 60 ml tinh dầu hoặc các dược chất lỏng khác không tan trong nước. Dùng điều chế nhũ tương thuốc bổ, nhũ tương dinh dưỡng.  Các sterol Điển hình là cholesterol và các dẫn chất có nhiều trong lanolin (sáp lông cừu), mỡ lợn, dầu cá, lòng đỏ trứng. Cấu tạo hai phần: thân dầu và thân nước nên có tác dụng diện hoạt và có khả năng nhũ hoá, gây thấm. Phần thân dầu trội hơn phần thân nước nên dễ hoà tan trong dầu và là chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương N/D. Có khả năng nhũ hoá lượng nước gấp hai lần. Cholestrol được chiết riêng làm chất nhũ hoá dùng tỷ lệ 1 - 5% so với dược chất thuốc mỡ, thuốc xoa, thuốc đạn, trứng, hỗn dịch tiêm dầu. Ngoài ra còn có các acid mật ở dạng muối kiềm tan trong nước taọ kiểu nhũ tương D/N.  Các phospholipid Điển hình là lecithin có nhiều trong lòng đỏ trứng, đỗ tương là chất diện hoạt nhũ hoá mạnh. Không tan nhưng dễ phân tán trong nước, tạo kiểu nhũ nhũ tương D/N. Không độc nên được dùng nhiều điều chế nhũ tương hỗn dịch uống, tiêm, dùng ngoài. Dễ bị OXH bởi ánh sáng, không khí, môi trường kiềm. 2.2.2. Các chất nhũ hoá tổng hợp, bán tổng hợp Các chất nhũ hoá tổng hợp, bán tổng hợp ngày càng được sử dụng rộng rãi vì chúng có các ưu điểm hơn các chất nhũ hoá thiên nhiên là: có tác dụng nhũ hoá mạnh mạnh và bền vững, ít chịu ảnh hưởng của các yếu tố ngoài như pH, vi khuẩn, nhiệt độ hơn. Xét về cơ chế nhũ, có thể sắp xếp thành hai nhóm lớn: - Các chất diện hoạt (chất nhũ hoá thực sự). - Chất nhũ hoá ổn định. 126  Các chất diện hoạt Các chất này thu được bằng phương pháp tổng hợp hoặc chiết xuất từ nguyên liệu thực vật, động vật, khoáng vật. Đặc tính chung của nhóm là có khả năng hấp thụ trên bề mặt phân cách pha và tạo thành lớp đơn, đa phân tử hoặc các ion được định hướng làm thay đổi bản chất phân cực của bề mặt và giảm năng lượng bề mặt giữa hai pha. Các chất diện hoạt điển hình là hợp chất lưỡng thân trong phân tử của chúng chứa cả phần thân nước và thân dầu. - Phần thân nước có momen lưỡng cực tĩnh điện được tạo nên bởi các nhóm COO -, SO2-, mạch polyoxyethylen… Thường chứa Nitơ hoặc phospho, lưu huỳnh. - Phần thân dầu thường là gốc hydrocarbon không có momen lưỡng cực rõ rệt cho nên bản chất gần giống môi trường không hoặc ít phân cực. Gốc hydrocarbon có thể là mạch thẳng hoặc mạch vòng (thường gặp nhất là dẫn chất của benzen và naphtalen). - Chỉ có các chất diện hoạt mà trong phân tử hai phần này không cân bằng nhau mới có khả năng làm giảm sức căng bề mặt các chất lỏng, các pha và kết quả là làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha. Các chất diện hoạt dùng trong dược phẩm gồm 4 nhóm: - Chất diện hoạt cation. - Chất diện hoạt anion. - Chất diện hoạt lưỡng tính. - Chất diện hoạt không ion hoá. Các chất diện hoạt không ion hoá thông dụng nhất: - Tween 20 (21, 40, 60, 61, 65, 80, 81) - Span 20 (40, 60, 65. 80, 85) - Các đường béo: sorbester S-12 (-212, -312, -17, -217…). - Các mirj: mirj45 (49, 51, 52, 53, 59). Các ester của triglycerin với acid béo: từ 3 phân tử glycerin loại 2 phân tử nước thu được triglycerin. Ester hoá với các aicd béo có mạch carbon chứa 16 – 18 nguyên tử carbon ở nhiệt độ 200oC. Ở nhiệt độ thường thể chất giống như sáp. Tác dụng nhũ hoá mạnh. Ester hoá 1 – 2 nhóm -OH của triglycerin sẽ thu được chất nhũ hoá cho nhũ tương D/N. Ester hoá 3 nhóm -OH trở lên cho chất nhũ hoá tan trong dầu, cho nhũ tương N/D.  Các chất nhũ hoá ổn định. Các poly oxyethylen glycol ( PEG): Sản phẩm cao phân tử trùng hợp oxyethylen với nước. Ở nhiệt độ thường các sản phẩm có trong lượng phân tử 200 - 700, có thể chất lỏng như dầu. Sản phẩm có trọng lượng phân tử > 1000 có thể chất mềm như vaselin đến trắng như sáp. Dễ tan trong nước, độ tan giảm khi khối lượng phân tử tăng, dễ tan trong cồn, dung môi hữu cơ, không tan trong ether, dầu béo, dầu khoáng. Ưu điểm: - Bền vững lý hoá không có màu sắc mùi vị tác dụng dược lý riêng, không độc ít bị tác dụng của nấm mốc, vi khuẩn. 127 - Là chất ổn định tốt với nhũ tương, được dùng điều chế hỗn dịch, nhũ tương, dung dịch thuốc. Các alcol polyvinylic: Là những sản phẩm trùng hợp cao phân tử alcol vinylic bằng cách thuỷ phân polyvinylic acetat. Bột trắng ngà, hơi ẩm, vững bền với ánh sáng. Tan trong nước, glycerin, không tan trong cồn và dung môi hữu cơ khác. Có khả năng làm tăng độ nhớt, giảm sức căng bề mặt của nước, như một chất keo bảo vệ không có tác dụng dược lý, mùi vị riêng đáng kể nên dùng trong điều chế hỗn dịch và nhũ tương thuốc uống, tiêm, dùng ngoài. Trơ về mặt hoá học, tinh khiết cao, có thể tiệt khuẩn, thích hợp với niêm mạc mắt, giúp phục hồi nhanh chóng tổn thương mắt, làm cho thuốc tiếp xúc lâu hơn với niêm mạc mắt nên dùng tốt trong điều trị thuốc nhỏ mắt. Dạng dùng là các alcol polyvinylic có độ nhớt lớn nồng độ 2 – 5%. Các dẫn chất của cellulose: Ether hoá một số nhóm OH tự do trong phân tử cellulose với các chất khác nhau sẽ được các loại dẫn chất có nhiều tính chất giống với các chất keo thiên nhiên (gôm, chất nhầy) nhưng có ưu điểm: tinh khiết, vững bền trong một phạm vi pH rộng hơn, ít bị tác dụng của vi khuẩn, nấm mốc, ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ nên có thể tiệt khuẩn mà không bị hỏng. Dùng làm chất nhũ hoá điều chế nhũ tương, hỗn dịch uống, dùng ngoài làm tá dược thuốc viên, thuốc mỡ (kể cả thuốc tra mắt). Hay dùng Methyl cellulose (MC, celacol), hydroxymethyl cellulose (Natrosol 250), carboxymethylcellulose (CMC)… 2.2.3. Các chất nhũ hoá thể rắn ở dạng hạt nhỏ Là các chất rắn không tan trong nước và dầu dưới dạng bột rất mịn. Để có tác dụng nhũ hóa kích thước tiểu phân bột phải nhỏ hơn rất nhiều kích thước tiểu phân pha phân tán của nhũ tương. Loại chất nào dễ thấm nước hơn dầu sẽ cho nhũ tương kiểu D/N, dễ thấm dầu hơn nước sẽ cho nhũ tương kiểu N/D. Chất có khả năng thấm dầu và nước như nhau thì nếu trộn chất nhũ hoá với pha nào trước thì pha đó là môi trường phân tán. Hay dùng bentonit, vegum, hectorit, cellulose bột siêu mịn. 3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành, ổn định và sinh khả dụng của nhũ tương thuốc. Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến sự hình thành, ổn định và sinh khả dụng của nhũ tương. Chúng ta chỉ xét một số yếu tố chính. 3.1. Ảnh hưởng của sức căng bề mặt phân cách pha Sự hình thành nhũ tương luôn kèm theo sự hấp thu năng lượng cơ học, bề mặt được tạo ra mang năng lượng tự do, mà năng lượng này phụ thuộc tổng diện tích bề mặt tiếp xúc và sức căng bề mặt hai pha. Theo biểu thức: Ε = δ.S trong đó E: năng lượng bề mặt tự do (N.m) δ: sức căng bề mặt phân cách (N/m) 128 S: tổng diện tích bề mặt phân cách pha (m2) Để giảm năng lượng tự do phải giảm sức căng bề mặt thì nhũ tương mới dễ hình thành và bền vững. Để giảm sức căng bề mặt người ta chọn chất diện hoạt phù hợp. 3.2. Ảnh hưởng của chất nhũ hoá Chất nhũ hoá có khả năng gây phân tán và quyết định kiểu nhũ tương sẽ hình thành. Chất nhũ hoá thường có một phần thân dầu và một phần thân nước nên khi cho một lượng nhỏ vào hai pha lỏng không đồng tan thì phân tử các chất này được định hướng và tập trung bề mặt tiếp xúc hai pha làm giảm sức căng bề mặt hai pha và tạo ra màng mỏng đứng trung gian giữa pha dầu và pha nước và cong vòng cung về phía pha lỏng nào mà nó dễ tan dễ thấm hơn như một lớp áo bao lấy các tiểu phân của pha phân tán, lớp áo này có độ bền nhất định có khi mang điện tích tạo ra lực đẩy tĩnh điện giúp các tiểu phân cản trở kết tụ các tiểu phân phân tán. Một số chất nhũ hoá làm tăng độ nhớt môi trường phân tán nên làm cho nhũ tương bền vững. Hầu hết chất nhũ hoá ổn định và có khả năng hydrat hoá, làm giảm sức căng bề mặt hai pha, thay đổi độ nhớt môi trường phân tán làm cho nhũ tương hình thành và thay đổi đặc tính sinh khả dụng của thuốc (mức độ giải phóng và hấp thu dược chất tăng lên). 3.3. Ảnh hưởng lớp điện tích cung dấu xung quanh các tiểu phân pha phân tán Hầu hết nhũ tương lỏng xung quanh các tiểu phân pha phân tán đều mang một lớp điện tích cùng dấu được hình thành do màng chất nhũ hoá xung qaunh các tiểu phân phân tán có khả năng hydrat hoá, dùng chất nhũ hoá ion hoá, tiểu phân pha phân tán hấp phụ các ion tồn tại tự do (ion dùng dấu). Theo thuyết DLVO (Dejagine – Landau – Vervey – Overbek) các tiểu phân pha phân tán trong nhũ tương đồng thời chịu hai lực tác động: - Lực hút Van der waals. - Lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân mang điện tích cùng dấu. Nếu lực hút Van der waals lớn hơn lực đẩy tĩnh điện thì nhũ tương không bền vững và dễ dàng phân lớp. Hàng rào năng lượng chống lại sự va chạm giữa các tiểu phân làm chúng khó tập hợp lại với nhau. Hàng rào năng lượng cân bằng sự thay đổi năng lượng động học các tiểu phân thì nhũ tương bền vững nhưng vẫn có thể xảy ra tách lớp. 3.4. Ảnh hưởng độ nhớt môi trường phân tán Nhũ tương càng bền vững khi môi trường phân tán có độ nhớt càng lớn. Để tăng độ bền vững của nhũ tương D/N thêm chất có khả năng làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán. Để nhũ tương N/D bền vững thường dùng các xà phòng kim loại hoá trị hai trở lên. 3.5. Ảnh hưởng của tỷ trọng hai pha Nhũ tương càng dễ hình thành và bền vững khi hai pha có tỷ trọng gần bằng nhau. 129 Hai pha có tỷ trọng khác nhau thì nhũ tương thu được không bền vững và tuỳ theo pha phân tán có tỷ trọng nhỏ hơn hay lớn hơn tỷ trọng của môi trường phân tán, các tiểu phân pha phân tán sẽ nổi lên hoặc lắng xuống đáy bình đựng nhũ tương. Hiện tượng tách riêng hai pha là do môi trường tiểu phân pha phân tán trong nhũ tương chịu tác động của hai lực ngược chiều nhau: trọng lực kéo xuống và lực đẩy archimede, khi hai pha có tỷ trọng bằng nhau thì hai lực này bằng nhau và nhũ tương bền vững. 3.6. Ảnh hưởng của nồng độ pha phân tán Nhũ tương càng bền vững khi nồng độ pha phân tán càng nhỏ. 3.7. Ảnh hưởng phương pháp phối hợp chất nhũ hoá Phối hợp chất nhũ hoá vào hai pha nước và dầu thích hợp thì cho kiểu nhũ tương bền vững. - Điều chế nhũ tương D/N thì phối hợp hoà tan chất nhũ hoá vào pha nước. - Điều chế nhũ tương N/D hoà tan chất nhũ hoá vào pha dầu. - Các chất nhũ hoá bằng xà phòng, khi phối hợp hai pha trên bề mặt phân cách xà phòng được tạo ra làm nhũ tương bền vững. Tuỳ thuộc bản chất xà phòng tạo ra mà có thể thu được nhũ tương D/N hay N/D. 3.8. Ảnh hưởng của cách phối hợp các pha Nhũ tương D/N dễ hình thành hơn khi thêm pha dầu dần dần vào pha nước. Nhũ tương N/D dễ hình thành hơn khi thêm pha nước dần dần vào pha dầu. 3.9. Ảnh hưởng của cường độ và thời gian tác dụng lực gây phân tán Cường độ lực gây phân tán càng lớn thì nhũ tương thu được càng có chất lượng cao. Thời gian tác dụng của lực gây phân tán có ảnh hưởng rất nhiều đến kích thước các tiểu phân phân tán nhưng nếu kéo dài khuấy trộn quá thời gian tối ưu thì chất lượng cũng không tăng. 3.10. Ảnh hưởng của nhiệt độ và pH môi trường phân tán Nhiệt độ thay đổi có ảnh hưởng gián tiếp đến chất lượng của nhũ tương, làm thay đổi sức căng bề mặt phân cách pha, làm thay đổi độ nhớt môi trường phân tán, khả năng hấp phụ của chất nhũ hoá, tăng tốc độ chuyển động Brown…Vì vậy khi điều chế nhũ tương thuốc phải khống chế nhiệt độ của hỗn hợp để không ảnh hưởng đến sự hình thành và ổn định của nhũ tương. pH có ảnh hưởng đến độ bền vững và sinh khả dụng của nhũ tương, pH của 1 số thuốc cụ thể phải ở pH tối ưu. Trong nhũ tương nếu sử dụng chất nhũ hoá lưỡng tính bắt buộc chế phẩm phải có giá trị pH khác giá trị pH điểm đẳng điện của chất nhũ hoá, nếu không thể thì phải thay thế lưỡng tính bằng các chất nhũ hoá khác. 4. Kỹ thuật điều chế 4.1. Các phương pháp nhũ hóa thông dụng để điều chế nhũ tương thuốc 4.1.1. Thêm pha nội vào pha ngoại (phương pháp keo ướt) Là phương pháp thích hợp nhất thường áp dụng ở quy mô công nghiệp để điều chế nhũ tương. Nguyên tắc: 130 Chất nhũ hoá được hoà tan trong lượng lớn pha ngoại, sau đó thêm từ từ pha nội vào, vừa thêm vừa phân tán đến khi hết pha nội và tiếp tục phân tán cho đến khi nhũ tương đạt yêu cầu. Thiết bị gây phân tán là máy khuấy chân vịt, máy khuấy cánh quạt... Trong nhiều trường hợp, máy khuấy hay máy trộn chỉ cho nhũ tương thô, kích thước của pha nội không đồng đều. Vì vậy, phải cho nhũ tương thô qua máy làm mịn và làm đồng nhất như máy xay keo, máy làm mịn ở áp suất cao hay có khe hẹp (máy đồng nhất hoá). Ví dụ, khi điều chế nhũ tương D/N, các chất tan trong nước được hoà tan vào nước, các chất tan trong dầu được trộn thành hỗn hợp đồng nhất với dầu. Hỗn hợp pha dầu được phối hợp từng lượng nhỏ vào pha nước kèm theo lực phân tán thích hợp. Đôi khi, để quá trình phân tán tốt hơn, không được dùng tất cả nước để trộn với chất nhũ hoá. Sau khi nhũ tương đã chứa pha dầu hình thành mới thêm lượng nước còn lại vào. Nhũ tương này cũng có thể được điều chế bằng các thiết bị phân tán và khuấy trộn thông thường. 4.1.2. Thêm pha ngoại vào pha nội (phương pháp keo khô) Phương pháp này thích hợp để điều chế một lượng nhỏ nhũ tương bằng cối chày. Nguyên tắc: Chất nhũ hoá ở dạng bột mịn được trộn với toàn bộ tướng nội. Thêm một lượng tướng ngoại vừa đủ và phân tán mạnh để tạo nhũ tương đậm đặc. Thêm từ từ tướng ngoại còn lại vào và hoàn chỉnh nhũ tương. Phương pháp này áp dụng thuận lợi để điều chế nhũ tương D/N trong trường hợp chất nhũ hoá thân nước là gôm arabic, adragant, hoặc methyl cellulose. Chất nhũ hoá được trộn với pha dầu tạo một hệ phân tán nhưng không gây thấm ướt. Thêm nước vào và phân tán thành nhũ tương đậm đặc D/N. Kỹ thuật "keo khô" là một phương pháp nhanh để điều chế một lượng nhỏ nhũ tương D/N với chất nhũ hoá là gôm arabic. Tỷ lệ 4 dầu, 2 nước và 1 gôm là tỷ lệ để phân tán pha dầu thành những giọt nhỏ bằng cối chày. Tuy nhiên tỷ lệ này có thể được điều chỉnh sao cho có một nhũ tương tốt, ví dụ tinh dầu, dầu parafin, dầu hạt lanh có thể áp dụng tỷ lệ 3: 2: 1 hoặc 2: 2: 1. Sau đó, nhũ tương được pha loãng và phân tán bằng nước đến nồng độ xác định. Nếu có sự phối hợp của nhiều loại dầu, lượng gôm được tính riêng cho từng loại và cộng lại. Ví dụ: Nhũ tương dầu khoáng Dầu khoáng 500 ml Gôm arabic (bột rất mịn) 125 g Siro 100 ml Vanillin 40 mg Ethanol 60 ml Nước tinh khiết vừa đủ1000 ml 131 Điều chế: Trộn đều dầu và gôm arabic trong cối khô, thêm 250ml nước và đánh nhanh (một chiều) cho đến khi thu được nhũ tương đậm đặc. Thêm từ từ từng lượng nhỏ, vừa thêm vừa khuấy, một hỗn hợp gồm siro, 50ml nước và cồn vanillin vào. Thêm nước để điều chỉnh thể tích. Trộn đều hoặc chuyển qua máy đồng nhất hoá. 4.1.3. Phương pháp tách pha từng dung môi đồng tan với 2 pha Người ta dùng một dung môi có thể đồng tan với tướng ngoại để hoà tan tướng nội và chất nhũ hoá. Sau đó phối hợp dung dịch đã hoà tan tướng nội và chất nhũ hoá với tướng ngoại. Áp dụng khi có một dung môi vừa hoà tan tướng nội, chất nhũ hoá, vừa đồng tan với tướng ngoại và không có tác dụng dược lý riêng. Phương pháp này hạn chế vì khó tìm được 1 loại dung môi phổ biến đạt các yêu cầu như nêu trên. Nguyên tắc: Dung môi hoà tan tướng nội và chất nhũ hoá thành dung dịch. Cho từng ít một dung dịch vào pha ngoại và phân tán mạnh tạo ra những tiểu phân của pha nội được bao lại bởi chất nhũ hoá. Ví dụ: Creosot 33 g Lecithin 2g Nước cất vừa đủ 100 g Creosot, lecithin dễ tan trong ethanol 90% và ethanol lại hỗn hoà trong nước. Dùng 10g Ethanol hoà tan Cresosot và Lecithin trong lọ. Sau đó cho từng lượng nhỏ dung dịch trên vào nước. Lắc mạnh tạo nhũ tương. 4.2. Thiết bị điều chế nhũ tương Để điều chế nhũ tương cần cung cấp năng lượng để tạo thành liên bề mặt giữa 2 pha, cần có lực phân tán để nhũ tương hình thành và đồng nhất. Sự lựa chọn thiết bị gây phân tán phải căn cứ vào quy mô điều chế, loại dầu được sử dụng, các chất nhũ hoá được dùng, tỷ lệ về thể tích giữa các pha và tính chất vật lý của sản phẩm cần đạt được. Cối chày: Cối chày được sử dụng để điều chế lượng nhỏ nhũ tương. Đây là dụng cụ đơn giản và rẻ tiền nhất. Nhũ tương điều chế bằng cối chày có kích thước pha phân tán thường thô hơn và không đồng nhất so với các phương pháp khác. Khi sử dụng cối chày, do lực phân tán thủ công nên cần thiết các thành phần trong công thức phải có độ nhớt nhất định để thao tác dễ dàng. Máy lắc: Các máy lắc thông dụng có thể được dùng để chế nhũ tương. Thiết bị này thích hợp khi pha dầu có độ nhớt thấp và dễ phân tán. Trong vài trường hợp nhất định, sự lắc gián đoạn lại hiệu quả hơn sự lắc liên tục. Sự lắc liên tục không những phân chia pha phân tán mà còn phân chia cả pha liên tục làm cho nhũ tương khó hình thành hơn. Các máy lắc có thể dùng trong sản xuất ở quy mô nhỏ. 132 Các máy khuấy cơ học: Các máy khuấy kiểu chân vịt (cánh quạt) thể dùng vừa để trộn vừa nhũ hoá. Loại thiết bị này hoạt động tốt nếu hỗn hợp có độ nhớt bằng hoặc nhỏ hơn độ nhớt của glycerol. Máy khuấy tuốc bin có thể có nhiều cánh khuấy thẳng hoặc cong (có thể có răng cưa) được gắn vào một trục khuấy. Cánh khuấy tuốc bin cho lực phân tán mạnh hơn cánh kiểu chân vịt. Lực cắt có thể gia tăng bằng cách dùng một vòng phân tán được đục lỗ và bao quanh tuốc bin để chất lỏng từ tuốc bin có thể thoát ra qua các lỗ này. Thiết bị khuấy kiểu tuốc bin có thể dùng điều chế các hỗn hợp có độ nhớt thấp, trung bình hoặc hơi cao như mật. Mức độ khuấy trộn và phân tán bởi cánh khuấy chân vịt hoặc tuốc bin phụ thuộc nhiều vào các yếu tố như tốc độ quay, cách di chuyển của dòng chất lỏng, vị trí của thùng chứa và các cánh phụ của thùng chứa (kiểu dáng của thành thùng). Thiết bị khuấy quy mô sản xuất (bao gồm cả cánh khuấy kiểu chân vịt) được nhúng chìm trong một thùng chứa. Thùng chứa được thiết kế sao cho có thể đun nóng hoặc làm lạnh dễ dàng. Các cánh cản được thiết kế bên trong thùng chứa có thể giúp cho sự khuấy có hiệu quả hơn. Các máy trộn dùng điện cở nhỏ sử dụng ở quy mô nhỏ. Các thiết bị này giúp điều chế nhũ tương với chất nhũ hoá là gôm arabic hay thạch trong thời gian nhanh và giúp tiết kiệm năng lượng. Hình 6.2. (A) Các kiểu cánh khuấy đơn giản (B) Thiết bị điều chế nhũ tương bằng lực khuấy cơ học ở quy mô sản xuất Cần lưu ý là thiết bị khuấy cơ học cung cấp năng lượng lớn làm gia tăng nhiệt độ của hỗn hợp đồng thời làm cho không khí lọt vào nhũ tương. Tính chất nhũ tương thay đổi khi chuyển sang quy mô sản xuất. Máy xay keo (Colloid mills): Nguyên tắc hoạt động của máy xay keo là ép hỗn hợp qua 1 khe giữa stator và 1 rotor được quay với tốc độ lên đến 2.000 - 18.000 vòng/phút. Khoảng cách khe hẹp giữa stator và rotor có thể điều chỉnh được, thông thường từ 25m trở lên. Hỗn hợp nhũ tương khi được ép qua khe hẹp sẽ chịu một lực cắt cực mạnh để tạo thành một hệ phân tán rất đồng đều, cho các tiểu phân rất mịn. 133 Hình 6.3. (A): Cấu trúc của máy xay keo (1) stator (2) rotor (B): Cơ chế hoạt động của rotor - stator tạo lực phân cắt mạnh. Nguyên tắc hoạt động của các máy xay keo đều tương tự như nhau. Tuy nhiên, mỗi nhà sản xuất đều thiết kế thêm những bộ phận hỗ trợ đặc biệt giúp gia tăng hiệu quả. Ví dụ, lực phân tán trong máy xay keo thường làm cho nhũ tương tăng nhiệt độ, do đó, cần thiết phải thiết kế hệ thống làm lạnh trong máy xay keo. Máy xay keo cũng thường được dùng để nghiền nhỏ dược chất rắn khi điều chế hỗn dịch, đặc biệt là các hỗn dịch có chứa chất rắn khó thấm chất dẫn. Thiết bị đồng nhất hoá (Homogenizers): Các loại máy khuấy trộn đều có thể sử dụng để điều chế nhũ tương. Tuy nhiên muốn điều chế nhũ tương mịn cần thiết phải dùng máy đồng nhất hoá. Có thể sử dụng thiết bị đồng nhất hoá theo 2 cách: - Các thành phần có trong nhũ tương được trộn với nhau và cho qua máy đồng nhất hoá để có sản phẩm cuối cùng. - Điều chế nhũ tương thô bằng các phương tiện khác, sau đó cho nhũ tương thô qua máy đồng nhất hoá để có nhũ tương mịn có độ ổn định cao. Các pha đã được trộn đều với nhau hoặc các nhũ tương thô được đồng nhất hoá bằng cách ép qua khe giữa một van (valve) bởi áp suất cao. Áp suất ép đạt đến 1.000 5.000 psi và tạo một nhũ tương được phân tán rất mịn. Các máy đồng nhất hoá 2 giai đoạn được thiết kế để nhũ tương sau khi được xử lý ở van thứ nhất sẽ được ép qua van thứ hai ngay. Các máy đồng nhất hoá 1 giai đoạn thường tạo được nhũ tương (mặc dù có kích thước tiểu phân mịn) mà các tiểu phân có khuynh hướng kết cụm lại. Các nhũ tương này thường có khuynh hướng nổi kem. Hiện tượng này được khắc phục bằng cách ép nhũ tương qua van thứ nhất với áp suất rất cao (3000 - 5000 psi) sau đó được ép qua van thứ hai ở áp suất nhỏ hơn (< 1000 psi), giai đoạn này phá vỡ những khối kết cụm tạo ra ở lần thứ nhất. Để điều chế nhũ tương theo đơn (dùng ngay) ở quy mô nhỏ có thể dùng các máy đồng nhất hoá thủ công. Sự điều chế được thực hiện qua 2 giai đoạn: - Lắc hỗn hợp trong chai. 134 - Ép hỗn hợp qua thiết bị. Sự ép có thể được thực hiện nhiều lần để thu được nhũ tương có chất lượng cao. Các máy đồng nhất hoá thường hút nhiều không khí vào trong sản phẩm. Bọt khí trong nhũ tương có thể làm hỏng nhũ tương vì một phần chất nhũ hoá bị hấp phụ ở liên bề mặt khí - nước, sau đó trạng thái vật lý của nhũ tương sẽ bị biến đổi. Hiện tượng này đặc biệt xảy ra khi nhũ tương có chất nhũ hoá là protein Hình 6.4. Máy đồng nhất hoá ép bằng tay Ghi chú: : chiều di chuyển của sản phẩm : Chuyển động của piston (1) : Khe hẹp (2) : Piston Hình 6.5. Nguyên tắc hoạt động của máy đồng nhất hoá Sự đồng nhất hoá có thể làm hư nhũ tương nếu lượng chất nhũ hoá không đủ do sự gia tăng diện tích bề mặt của các tiểu phân trong quá trình điều chế. Sự gia tăng nhiệt độ trong quá trình đồng nhất hoá không nhiều lắm. Tuy nhiên, nhiệt độ đóng vai trò quan trọng trong điều chế nhũ tương. Nhiệt độ tăng làm giảm độ nhớt và dẫn đến giảm sức căng bề mặt giữa dầu và nước trong một số trường hợp làm cho sự phân tán được dễ dàng. Trong một số trường hợp khác, đặc biệt trong điều chế mỹ phẩm và thuốc mỡ, nhiệt độ tăng quá cao làm mất khả năng hình thành nhũ tương. Do đó, các nhũ tương loại này phải được điều chế qua 2 giai đoạn là nâng cao nhiệt độ ở giai đoạn đầu và sau đó đồng nhất hoá ở nhiệt độ không quá 400C. Thiết bị đồng nhất hoá thường được sử dụng điều chế nhũ tương dạng lỏng, cũng được dùng điều chế hỗn dịch, nhất là các hỗn dịch có dược chất không thấm chất dẫn. 135 Thiết bị siêu âm Điều chế nhũ tương có thể thực hiện bằng sự rung do siêu âm ở tần số cao (100 500KHz). Phương pháp này chỉ áp dụng điều chế nhũ tương lỏng có độ nhớt thấp, không áp dụng để sản xuất nhũ tương. 5. Kiểm soát chất lượng và đóng gói bảo quản 5.1. Kiểm soát chất lượng 5.1.1. Tính chất Nhũ tương có thể chất mềm, mịn màng đồng nhất giống như kem. Nhũ tương lỏng phải đục trắng và đồng nhất giống như sữa. Nhũ tương coi như hỏng nếu pha dầu và pha nước đã tách ra hoặc thành lớp riêng, khuấy lắc cũng không khôi phục lại trạng thái đồng nhất. 5.1.2. Xác định kiểu nhũ tương Dựa vào ba phương pháp sau: Phương pháp thử N/D D/N Pha loãng với dầu hoặc Trộn lẫn được với dầu. Ngược lại nước Không trộn lẫn được với nước Nhuộm màu bằng chất màu tan trong nước hoặc Nhận xét bằng cảm quan và soi trên kính hiển vi dầu Đo độ dẫn điện Dầu là pha liên tục cho Nước là pha liên tục dòng điện chạy qua cho dòng điện chạy qua. 5.1.3 Xác định các thông số của nhũ tương: - Hình dạng và kích thước tiểu phân của pha phân tán - Tỷ lệ pha phân tán - Độ nhớt của môi trường phân tán và pha phân tán, độ nhớt của nhũ tương - Thời gian phân hủy và bán hủy của nhũ tương. 5.2. Đóng gói, bảo quản Nhũ tương thuốc tương đối khó bảo quản vì để lâu dễ bị tách lớp, ôi khét, nấm mốc phát triển. Ngoại trừ nhũ tương thuốc tiêm được bảo quản theo chế độ riêng; các nhũ tương thuốc uống, dùng ngoài được bảo quản trong chai lọ sạch khô, nút kín để nơi mát, nhiệt độ ít thay đổi. Nhiệt độ tăng thúc đẩy sự oxy hoá các chất béo, nhiệt độ giảm làm kết tinh nước và dẫn đến tách lớp. Các chất bảo quản được sử dụng như các alcol, glycerol nồng độ 10 - 20%; nipagin hoặc nipagin và nipazol 0,1 - 0,2% cho các nhũ tương dùng trong; benzalkonium clorid 0,01%, clocresol 0,1 -0,2% cho các nhũ tương dùng ngoài. Chất chống oxy hoá như tocoferol 0,05 - 0,1%, BHT (butyl hydroxytoluen) 0,1% để ổn định pha dầu. Bao bì của nhũ tương có thể tích lớn hơn thể tích thuốc và trên nhãn phải ghi dòng chữ "lắc trước khi dùng". 136 6. Một số ví dụ nhũ tương 6.1. Nhũ tương thiên nhiên Điều chế từ các loại hạt có dầu và không có tác dụng dược lý. Qui ước: một phần hạt điều chế thành 10 phần nhũ tương. Ví dụ: Hạt lạc 10g Nước cất vđ 100ml Pha dầu nhũ tương là dầu có trong hạt, pha nước trong nhũ tương là nước cất và nước có trong hạt, chất nhũ hoá là albumin có trong hạt. Tiến hành: ngâm hạt lạc vào nước nóng, loại bỏ lớp vỏ lụa cho nhân lạc trắng vào cối thêm đồng lượng nước cất nghiền thật kỹ thành bột nhão mịn, thêm nước còn lại nghiền trộn đều lcọ qua gạc thu lấy nhũ tương. 6.2. Potio nhũ tương Potio có 3 loại: potio chính tên, potio nhũ tương và potio hỗn dịch. Potio nhũ tương phối hợp các dược chất và chất phụ tan trong nước và trong dầu thành một dạng thuốc lỏng đồng nhất. Ví dụ: Rp Bromoform 2g Natribenzoat 4g Codein phosphas 0,2g Siro đơn 20g Nhũ tương dầu vđ 100ml M.f potio Pha dầu: gồm dầu của nhũ tương dầu và Bromoform Pha nước: nước cất của nhũ tương, siro đơn, codein phosphas và Natribenzoat Chất nhũ hoá gôm arabic 9g. Tiến hành: cân và nghiền 9g gôm arabic/cối sạch, khô. Hoà tan 2g bromoform vào 10g dầu thực vật, cho pha dầu vào gôm đảo nhẹ để gôm thấm đều thêm 18ml nước, dùng chày đánh nhanh mạnh liên tục để được nhũ tương đặc. Hoà tan Natribenzoat vào 20ml nước nóng rồi hoà tan tiếp codeinphosphas. Dùng lượng nước còn lại pha loãng nhũ tương dặc rồi phối hợp dd Natribenzoat, codein phosphas và siro đơn vào nhũ tương đã pha loãng bổ xung nước vừa đủ 100ml Đóng chai dán nhãn đúng qui chế, nhãn có thêm dòng chữ “lắc trước khi dùng”. 6.3. Nhũ tương dầu thuốc Nhũ tương dầu được điều chế từ các loại dầu có tác dụng dược lý. Có thể hoà tan hoặc không hoà tan thêm dược chất có tác dụng hiệp đồng và các chất phụ. Tỷ lệ pha dầu rất cao nên phải dùng hỗn hợp chất nhũ hoá: gôm arabic – adragant - thạch hoặc tween – span. Ví dụ Rp Dầu parafin 35g Tween 80 và span 80 6g Nước cất vđ 100ml Tiến hành: cân dầu parafin vào cốc thuỷ tinh đun nước nóng 60oC hoà tan span vào dầu nóng. Đun nóng nước khoảng 65oC hoà tan tween 80 vào nước nóng 137 Phối hợp hai pha dùng lực gây phân tán để tạo ra nhũ tương và cho nhũ tương qua thiết bị đồng nhất hoá. Đóng chai dán nhãn đúng qui chế, nhãn có thêm dòng chữ “lắc trước khi dùng”. 6.4. Nhũ tương thuốc tiêm Điều chế từ chất béo như các dầu thực vật: Dầu đỗ tương (đậu nành), vừng, ôliu để tiêm truyền nhằm cung cấp acid béo và năng lượng cho cơ thể. Kích thước của pha dầu phải có đường kính khoảng 0,5µm (< 1µm và không có tiểu phân nào > 1µm). Chất nhũ hoá mạnh, không độc, chuyển hoá dễ trong cơ thể như lecithin đã được loại cephalin và được hydrogen hoá để bão hoà acid béo hoặc dùng polysorbat (Tween) hay polyglyceryl monooleat (Demol), các dẫn chất của polypropylen với PEG (Pluronic). Tăng độ nhớt bằng glucose, sorbitol, glycerol. Chống oxy hoá tocoferol 0,1%. Điều chế trong điều kiện vô trùng, bảo quản trong l ọ tráng silicon và trong bầu khí trơ (nitơ). Các chất không được gây biến đổi thành phần của m áu và làm kết vón hồng cầu. Ví dụ: Dầu hạt gòn (cotton seed oil) 15ml Dextrose 4g Lecithin 1,2 g Pluronic F.68 0,3 g Nước cất vừa đủ 100ml Phối hợp dầu và lecithin. Đun nóng đến 70 o C. Cho Dextrose và Pluronic F.68 vào nước, đun đến 90 o C. Phối hợp 2 pha vào rồi cho vào phân tán tiếp trong máy đồng nhất hoá. Đóng chai. Hấp 20 phút ở áp suất 15 PSI (1kgf). Hiện nay, các nhũ tương vô trùng dùng tiêm thường được điều chế bằng phương pháp đồng nhất hoá ở nhiệt độ và áp suất cao, bằng phương pháp này có thể điều chế được các nhũ tương có kích thước nhỏ hơn 1 µm. Để tiệt trùng có thể dùng phương pháp nhiệt hoặc lọc. LƯỢNG GIÁ I. Lựa chọn đúng sai: 1. Các nhũ tương vô trùng dùng tiêm thường được điều chế bằng phương pháp đồng nhất hoá ở nhiệt độ và áp suất trung bình. Đ/S 2.Nhũ tương dầu thuốc được điều chế từ các loại dầu không có tác dụng dược lý. Đ/S 3. Nhũ tương thiên nhiên được điều chế từ các loại hạt có dầu và không có tác dụng dược lý. Đ/S 4. Khi điều chế nhũ tương dầu thuốc người ta quy ước một phần hạt điều chế thành 10 phần nhũ tương. Đ/S 5. Khi điều chế nhũ tương thời gian khuấy trộn càng dài, lực phân tán càng lớn thì nhũ tương càng dễ hình thành. Đ/S 138 6. Nhũ tương D/N càng dễ hình thành khi cho dầu vào nýớc. Ð/S 7. pH thay đổi sẽ làm thay đổi cơ chế nhũ hóa của Gelatin. Đ/S 8. PEG là chất ổn định nhũ tương do tăng độ nhớt của môi trường. Đ/S 9.Các nhũ tương thuốc uống là kiểu nhũ tương N/D. Đ/S 10. NHũ tương đặc là nồng độ pha phân tán nhỏ hơn 10% so với toàn hệ. Đ/S II. Điền vào chỗ trống: 1. Nhũ tương thuốc tiêm được điều chế từ chất béo như các dầu thực vật nhằm cung cấp .....(A)..... và ...(B)..... cho cơ thể. 2. Trong nhũ tương dầu thuốc tỷ lệ pha dầu ...(A).... nên phải dùng hỗn hợp .....(B).... như: Gôm ....(C).... hoặc tween- span 3. Nhũ tương thiên nhiên thì pha dầu là ....(A)...., pha nước trong nhũ tương là....(B)...... và chất nhũ hóa ..(C)... có trong hạt. 4. Nhược điểm chính của nhũ tương là....... 5. Trong nhũ tương, pha dầu bao gồm tất cả các dược chất và chất dẫn hoặc tá dược .....(A)..... Pha nước bao gồm các chất lỏng hay hòa tan trong các chất lỏng....(B).... 6. Để đánh giá chất lượng nhũ tương người ta dựa vào các thông số: A. Hình dạng và kích thước tiểu phân pha phân tán B. ......................................... C. ...... của môi trường phân tán và pha phân tán. D. Thời gian phân hủy và .......... 7. Các chất nhũ hóa ổn định hay dùng trong điều chế nhũ tương là: .....(A)....., Alcol polyvinylic và .....(B)........ 8. Thông thường tùy theo bản chất chất nhũ hóa sẽ hình thành hai kiểu nhũ tương là: ....(A)... và .....(B).... 9. Nhũ tương là những hệ phân tán cơ học vi dị thể được tạo bởi 2 chất lỏng ....(A)..... Trong đó một chất lỏng được .....(B).... vào chất lỏng thứ hai. 10. Nhũ tương thuốc gồm ba phần chính là: .....(A)......, Chất nhũ hóa và .....(B).... III. Chọn một câu trả lời đúng nhất: 1. Các tween thuộc nhóm chất diện hoạt: A. Ion hóa, cation B. Không ion hóa, dùng cho nhũ tương D/N C. Không ion hóa, dùng cho nhũ tương N/D D. Lưỡng tính 2. Gôm arabic thuộc nhóm chất nhũ hóa là: A. Diện hoạt B. Keo thân nước tổng hợp. C. Keo thiên nhiên thân nước, dùng cho nhũ tương D/N D. Keo thiên nhiên thân nước, dùng cho nhũ tương N/D 3. Cholestrol là chất nhũ hóa và gây thấm dùng để điều chế: A. Kem D/N B. Lotio C. Potio nhũ dịch D. Thuốc mỡ nhũ tương N/D 4. Tỷ lệ gôm arabic dùng để nhũ hóa tướng dầu chủ yếu căn cứ vào: 139 A. Chất lượng gôm B. Tỷ trọng của chất gây phân tán C. Độ nhớt của môi trường phân tán D. pH của môi trường phân tán 5. Để xác định các thông số của nhũ tương ta dựa vào yếu tố sau: A. Tỷ lệ pha phân tán. B. Độ nhớt của pha phân tán C. Hình dạng và kích thước tiểu phân của môi trường phân tán D. Thời gian phân hủy của chất nhũ hóa 6. Nhũ tương càng bền vững khi: A. Nồng độ pha phân tán càng lớn B. Nồng độ pha phân tán càng nhỏ C. Kích thước tiểu phân pha phân tán càng lớn D. Độ nhớt của môi tường phân tán thấp. 7. Các chất nhũ hóa ở dạng hạt nhỏ là những: A. Chất rắn tan trong nước và không tan trong dầu B. Chất rắn tan trong dầu và không tan trong nước C. Chất rắn không tan trong nước và dầu dưới dạng bột rất mịn D. Chất rắn không tan trong nước và dầu dưới dạng bột nửa mịn 8. Các Saponin : A. Dễ hòa tan trong nước, là chất nhũ hóa tạo kiểu nhũ tương N/D A. Dễ hòa tan trong nước và dầu, là chất nhũ hóa tạo kiểu nhũ tương D/N C. Dễ hòa tan trong nước và cồn, là chất nhũ hóa tạo kiểu nhũ tương D/N D. Dễ hòa tan trong nước và cồn, là chất nhũ hóa tạo kiểu nhũ tương N/D 9. Các Carbonhydrat là những chất: A. Có phân tử lớn và dễ hòa tan hoặc trương nở trong dầu B. Có phân tử lớn và dễ hòa tan hoặc trương nở trong nước C. Có phân tử nhỏ và dễ hòa tan hoặc trương nở trong nước D. Có phân tử lớn và dễ hòa tan trong nước. 10. Kiểu nhũ tương phụ thuộc vào: A. Tính tan, tính thấm và tỷ lệ chất nhũ hóa B. Tính tan, tính thấm và tỷ lệ chất phân tán C. Tính tan, tính thấm và tỷ lệ chất của môi trường phân tán D. Tính tan, tính thấm chất nhũ hóa. IV. Trả lời các câu hỏi sau: 1. Trình bày khái niệm và ưu nhược điểm của nhũ tương? 2. Cho công thức: Dầu thầu dầu 30g Gôm Arabic 10g Tinh dầu bạc hà 3 giọt Siro gôm 20g Nước cất vừa đủ 100ml 140 Hãy tìm phương pháp bào chế nhũ tương và kiểu nhũ tương? 3. Cho công thức: Dầu parafin 500ml Gôm Adragant 2,5g GômArabic 50g Thạch 5g Tinh dầu chanh 1ml Vanilin 0,2g Natribenzoat 1,5g Glycerin 50ml Nước cất vđ 1000ml Hãy tìm phương pháp phối hợp các chất nhũ hóa cho phù hợp? 4. Cho công thức: Dầu parafin 50g Polyethylenglycol 400 7g Natribezoat 0,2g Siro đơn 20g Nước cất vừa đủ 100ml Hãy tìm chất nhũ hóa trong công thức, loại chất nhũ hóa và phương pháp bào chế? 5. Trình bày các kiểu nhũ tương và cách xác định kiểu nhũ tương? 6. Trình bày kỹ thuật bào chế nhũ tương bằng phương pháp tách pha từng dung môi đồng tan với hai pha? 7. Trình bày kỹ thuật bào chế nhũ tương bằng phương pháp keo ướt và keo khô? 8. Liệt kê những yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành và bền vững của nhũ tương? 141 CHƯƠNG 7 HỖN DỊCH THUỐC MỤC TIÊU 1.Trình bày được định nghĩa, phân loại, thành phần của hỗn dịch thuốc. 2. Phân tích được ưu điểm, nhược điểm của hỗn dịch thuốc 3. Trình bày được những phương pháp điều chế hỗn dịch thuốc thông dụng. 4. Phân tích được thành phần, phương pháp và trình tự bào chế một số hỗn dịch thuốc trên thị trường. NỘI DUNG: 1. Đại cương 1.1. Định nghĩa Hỗn dịch thuốc là các thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các dược chất rắn không tan được phân tán đồng đều dưới dạng các hạt rất nhỏ (đường kính lớn hơn 0,1 micromet) trong chất dẫn là nước hoặc dầu.. Thuật ngữ “Sữa” đôi khi được sử dụng để chỉ các hỗn dịch với chất dẫn là nước dùng để uống (ví dụ Sữa magnesi). Thuật ngữ “Magma” thường được dùng để mô tả các hỗn dịch của các chất rắn vô cơ như bentonit phân tán trong nước, trong đó có khuynh hướng hydrat hoá mạnh và có sự kết hợp các tiểu phân chất rắn để tạo ra thể chất sệt và có tính lưu biến kiểu thixotrop. Thuật ngữ “Thuốc xức” được dùng để phân loại các hỗn dịch và nhũ tương bôi lên da cho tác dụng tại chỗ. Dạng hỗn dịch hoàn chỉnh để có thể sử dụng ngay: Là chất lỏng đục hay thể lỏng có một lớp cặn ở đáy chai, khi lắc nhẹ cặn này phải phân tán đều trở lại đều trong chất dẫn. Dạng bột hay dạng cốm: Trước khi sử dụng chuyển thành hỗn dịch hoàn chỉnh bằng cách lắc với một lượng chất dẫn thích hợp. Hỗn dịch không được dùng để tiêm tĩnh mạch hay động mạch. 1.2. Phân loại hỗn dịch 1.2.1. Theo nguồn gốc chất dẫn - Hỗn dịch nước - Hỗn dịch dầu - Hỗn dịch glycerin 1.2.2. Theo đường dùng - Hỗn dịch uống - Hỗn dịch tiêm dưới da, tiêm bắp (không được tiêm TM và tủy sống) - Hỗn dịch dùng ngoài 1.2.3. Theo kích thước tiểu phân Hỗn dịch thô (coarse suspension) là hệ phân tán dị thể của các tiểu phân rắn có kích thước lớn hơn 1m, giới hạn tối đa của các tiểu phân rắn trong khoảng 50 - 75m. 142 Hỗn dịch keo (collodial suspension) còn gọi là hợp dịch đục là hệ phân tán vi dị thể của các tiểu phân rắn có kích thước nhỏ hơn 1m, ví dụ như hỗn dịch nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd. Trong hỗn dịch keo, kích thước các tiểu phân rắn nhỏ gần như các hạt keo nên tuân theo chuyển động Brown và các hiện tượng nhiệt động khác nên khá bền vững và thường ở trạng thái lỏng đục. 1.3. Thành phần  Dược chất Dược chất chính là các chất rắn không tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn. Gồm có hai loại: - Loại không tan nhưng có bề mặt tiểu phân dễ thấm trong môi trường phân tán - Loại khó thấm chất dẫn  Môi trường phân tán - Môi trường phân tán gồm nước và các chất lỏng phân cực, hoặc dầu và các chất lỏng không phân cực. - Ngoài ra còn có các chất bảo vệ dược chất, chất điều vị điều hương, chất bảo quản chống nấm mốc. 1.4. Đặc điểm của hỗn dịch thuốc - Đặc điểm nổi bật là dạng thuốc có cấu trúc hệ phân tán cơ học nên không bền vững về mặt nhiệt động học, pha phân tán dần dần sẽ tách ra khỏi môi trường phân tán. - Hỗn dịch là chất lỏng đục hoặc thể lỏng có một lớp cặn dưới đáy chai khi lắc lên cặn sẽ phân tán trở lại thể lỏng đục. - Về cách gọi tên các hỗn dịch được gọi tên theo cách sử dụng - Về mặt lý hóa, hỗn dịch là những hệ phân tán dị thể ,cấu tạo bởi pha phân tán rắn và một môi trường phân tán lỏng. 1.5. Ưu nhược điểm hỗn dịch thuốc 1.5.1. Ưu điểm - Có thể chế được các dược chất rắn không tan hoặc ít tan trong các chất dẫn dưới dạng thuốc lỏng, có thể đưa thuốc vào cơ thể bằng nhiều đường hơn khi điều chế dạng rắn; thuốc uống dễ hơn cho trẻ em. - Hạn chế được nhược điểm 1 số dược chất khi hòa tan sẽ không bền vững, mùi vị khó uống, kích thích niêm mạc tiêu hóa (các kháng sinh). - Làm cho dược chất có tác dụng chậm hơn nhưng bền hơn hoặc hạn chế tác dụng của thuốc tại chỗ. - Hạn chế tác dụng độc của 1 số dược chất. 1.5.2. Nhược điểm - Là hệ phân tán dị thể, không bền vững về mặt nhiệt động học nên khó điều chế và không ổn định. - Nếu không điều chế và sử dụng cẩn thận sẽ không đảm bảo liều lượng một cách chính xác và có thể gây hại cho bệnh nhân. 143 1.6. Yêu cầu chất lượng thuốc hỗn dịch Yêu cầu chung: Hỗn dịch khi để yên thì dược chất rắn phân tán có thể tách riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ trong 1 - 2 phút và giữ nguyên trạng thái đó trong vài phút. Yêu cầu về pH, định tính, định lượng, sai số thể tích và các yêu cầu kỹ thuật khác : Đạt theo qui định trong chuyên luận riêng. Hỗn dịch dùng để tiêm hoặc để nhỏ mắt : Phải đáp ứng yêu cầu về Thử vô khuẩn và yêu cầu về kích thước tiểu phân qui định theo chuyên luận riêng. Bột hoặc cốm để pha hỗn dịch : Phải đáp ứng yêu cầu chung của dạng Thuốc bột hoặc Thuốc cốm. Khi để yên dược chất rắn phân tán có thể tách lớp riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng đều trong chất dẫn, khi lắc nhẹ chai thuốc trong 1 – 2 phút và giữ nguyên trạng thái phân tán đó trong vài phút. 2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành, ổn định và sinh khả dụng của hỗn dịch thuốc 2.1. Ảnh hưởng của tính thấm môi trường phân tán của chất rắn không tan. Để hỗn dịch hình thành và ổn định các tiểu phân chất rắn phải dễ thấm môi trường phân tán. - Các dược chất rắn thân nước dễ điều chế đạt yêu cầu các hỗn dịch thuốc nước. - Các dược chất rắn sơ nước dễ điều chế đạt yêu cầu các hỗn dịch dầu. Để làm cho các dược chất rắn sơ nước thành thân nước người ta dùng các chất diện hoạt phân tử cấu tạo có 2 phần: phần thân nước và phần thân dầu. Chất diện hoạt khi cho vào hai pha rắn – lỏng của hỗn dịch phân tử sẽ định hướng bề mặt tiếp xúc hai pha tạo màng phân tử, ion tạo quanh các tiểu phân chất rắn, làm giảm sức căng bề mặt giữa hai pha nên các tiểu phân chất rắn dễ thấm chất dẫn hơn. Ngoài ra còn dùng các chất keo thân nước hoặc một số chất rắn vô cơ thân nước dạng hạt rất nhỏ để biến chất rắn sơ nước thành thân nước. Áp dụng khi điều chế hỗn dịch thuốc tiêm và thuốc dùng ngoài người ta dùng các chất diện hoạt làm chất gây thấm. Điều chế thuốc hỗn dịch uống người ta dùng các chất keo nước hoặc các chất rắn thân nước ở dạng hạt nhỏ làm chất gây thấm. 2.2. Ảnh hưởng của tỷ trọng hai pha Hiệu số tỷ trọng giữa dược chất rắn phân tán và chất lỏng môi trường phân tán càng nhỏ thì hỗn dịch càng ổn định và bền vững. 2.3. Ảnh hưởng kích thước tiểu phân phân tán Kích thước tiểu phân phân tán càng nhỏ (nhờ lực gây phân tán mạnh và chất gây thấm có khả năng phân tán như chất diện hoạt) thì hỗn dịch càng dễ hình thành và ổn định. 2.4. Ảnh hưởng của độ nhớt chất dẫn Độ nhớt của chất dẫn càng lớn thì hỗn dịch càng dễ hình thành và bền vững. 144 2.5. Các yếu tố khác Các yếu tố như pH, chất điện giải, chất bảo quản... cũng có ảnh hưởng đến chất lượng của hỗn dịch thuốc. Trong trường hợp dược chất có tính ion hoá, có thể dùng môi trường đệm để làm cho dược chất ít tan. Ngoài ra, các chất đệm còn được dùng để kiểm soát tình trạng ion hoá của chất bảo quản, chất tạo độ nhớt hoặc duy trì pH của hỗn dịch ở một khoảng thích hợp. Các hỗn dịch nên có chất bảo quản để ngăn ngừa sự phát triển của vi khuẩn 3. Kỹ thuật điều chế hỗn dịch thuốc 3.1. Các trường hợp điều chế thuốc thành dạng hỗn dịch Khi pha chế theo đơn không phải đơn thuốc nào cũng ghi rõ dạng thuốc pha chế mà người pha chế phải căn cứ vào phân tích thành phần của thuốc mà quyết định dạng thuốc điều chế thích hợp. Thường gặp bốn trường hợp phải điều chế thành dạng hỗn dịch: - Trong đơn có dược chất rắn thực tế không tan trong môi trường phân tán lỏng. - Trong đơn có mặt dược chất rắn có thể tan được trong dung môi nhưng độ tan của dược chất thấp, khối lượng dung môi trong đơn không đủ để tạo dung dịch thật. Thực chất là dung dịch bão hòa các dược chất rắn ít tan. - Có sự kết tủa do thay đổi dung môi khi phối hợp các thành phần của chế phẩm, tủa không làm thay đổi bản chất hóa học dược chất mà chỉ làm thay đổi tính chất vật lý (độ tan) trong chất lỏng mới. - Kết tủa khi phối hợp dung dịch có chứa các chất có phản ứng hóa học với nhau, các chất kết tủa không cùng bản chất hóa học với các chất tham gia phản ứng, các chất kết tủa này phải có tác dụng dược lý mong muốn. 3.2. Kỹ thuật điều chế hỗn dịch thuốc 3.2.1. Phương pháp phân tán Lực cơ học gây phân tán như nghiền, xay, khuấy trộn hoặc dùng siêu âm để phân chia hoạt chất rắn và phân tán vào chất dẫn. Áp dụng khi hoạt chất rắn không hoà tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn đồng thời cũng không hoà tan hoặc rất ít hoà tan trong các dung môi trơ thông thường khác (trong alcol, dầu thực vật). Tiến hành Quy mô sản xuất lớn: Giai đoạn đầu dược chất rắn được phân chia thành các tiểu phân có kich thước thích hợp. Ở quy mô lớn, các tiểu phân dược chất rắn được nghiền với một lượng nhỏ chất dẫn đã chứa chất gây thấm, để yên vài giờ để loại khí. Đồng thời, hoà tan hoặc phân tán chất gây thấm trong một lượng lớn chất dẫn và để một thời gian cho sự hydrat hoá xảy ra hoàn toàn. Sau đó, thêm từng lượng nhỏ dược chất đã được gây thấm vào trong chất dẫn đã được hoà tan (hoặc phân tán) chất gây thấm. Các chất điện giải hoặc môi trường đệm phải được thêm vào rất cẩn thận để tránh sự thay đổi điện tích của các tiểu phân. Cuối cùng, thêm các tá dược còn lại như chất bảo quản, chất màu, mùi thơm. Sau khi đã phối hợp tất 145 cả các thành phần, cần dùng máy đồng nhất hoá hoặc máy siêu âm để làmgiảm kích thước của các tiểu phân kết tụ. Các thiết bị nghiền hỗn dịch như máy nghiền keo được sử dụng để nghiền ướt hỗn dịch thành phẩm với mục đích làm giảm kích thước của các khối kết tụ để tạo một sản phẩm thích hợp (mịn). Quy mô bào chế nhỏ với phương tiện chày cối: Nghiền khô: dược chất rắn được nghiền đến độ mịn thích hợp. Nghiền ướt: dược chất rắn được nghiền với một lượng nhỏ chất dẫn đủ để thấm ướt toàn bộ bề mặt của dược chất rắn (còn gọi là tạo thành khối nhão). Trường hợp dược chất rắn có bề mặt sơ nước và chất dẫn là nước thì chất gây thấm được thêm vào giai đoạn này. Phân tán vào chất dẫn đến thể tích quy định. Chú ý: giai đoạn nghiền ướt là giai đoạn quyết định độ mịn và chất lượng của hỗn dịch. Không lọc các hỗn dịch thô. Sơ đồ 7.1. Sơ đồ điều chế hỗn dịch bằng phương pháp phân tán cơ học 3.2.2. Phương pháp ngưng kết Dựa trên sơ sở quá trình ngưng kết các tiểu phân kích thước bé như các ion, phân tử, micell thành các tiểu phân lớn hơn có kích thước đặc trưng hệ phân tán hỗn dịch (đường kính > 0,1 micromet). Điều chế hỗn dịch chỉ trong quá trình điều chế dược chất rắn ở dạng tiểu phân phân tán trong chất dẫn được tạo ra dưới dạng kết tủa do khi pha chế thay đổi dung môi hoăc phản ứng trao đổi ion với nhau tạo ra chất mới không hoà tan trong chất dẫn. Hoặc điều chế hỗn dịch dược chất rắn không tan trong chất dẫn nhưng lại dễ tan trong dung môi trơ khác. 146  Ngưng kết do làm thay đổi dung môi Hỗn dịch được tạo ra do dược chất bị thay đổi dung môi và bị kết tủa khi đem pha chế hỗn hợp với chất dẫn. Phải trộn trước dung dịch dịch dược chất sẽ tủa với dịch thể chất thân nước (siro, keo, tween 80) rồi phối hợp từ từ từng ít một hỗn hợp này vào toàn bộ lượng chất dẫn khi phối hợp phải luôn khuấy trộn.  Ngưng kết do phản ứng hoá học tạo tủa Hỗn dịch được tạo ra do phản ứng trao đổi với nhau tạo thành chất mới không tan trong chất dẫn (chất kết tủa có tác dụng dược lý mong muốn) phải dùng toàn bộ lượng chất dẫn có trong công thức để hoà tan riêng từng chất thành dung dịch thật loãng rồi mới phối hợp dần vào nhau, khuấy trộn để phân tán đều. 3.2.3. Bột và cốm để pha hỗn dịch Dược chất không bền vững trong chất dẫn (kháng sinh) thì không điều chế dạng hỗn dịch mà điều chế dưới dạng bột hoặc cốm nhỏ, trong thành phần có sẵn chất gây phân tán và ổn định. Khi dung môi lắc với chất dẫn chuyển thành hỗn dịch. 4. Kiểm tra chất lượng thuốc DĐVN chưa quy định cụ thể phương pháp kiểm tra chất lượng chung của các hỗn dịch thuốc. Có một số phương pháp áp dụng để kiểm tra: 1. Mức độ phân tán đồng đều của các dược chất rắn không tan: lắc chai thuốc chia thành từng liều, ly tâm lấy cặn đem cân. Lượng chất rắn có trong từng liều chênh lệch không đáng kể. 2. Soi kính hiển vi để quan sát hình dạng, đo độ lớn và đếm số lượng tiểu phân dược chất rắn có trong thể tích xác định (dụng cụ giống buồng đếm hồng cầu). 3. Xác định vận tốc lắng cặn: lắc đều hỗn dịch cho một thể tích xác định vào một ống đong, đọc thể tích lắng cặn sau từng khoảng thời gian xác định. 5. Bảo quản Đóng hỗn dịch vào chai lọ kín có dung tích lớn hơn thể tích thuốc và trên nhãn có ghi dòng chữ “lắc trước khi dùng”. 6. Một số ví dụ hỗn dịch thuốc 6.1. Hỗn dịch Bactrim Công thức: Sulfamethoxazol 2,4g Trimethoprim 0,48g Nipagin 0,136g Na CMC 0,3g Natri saccharin 0,06g Tween 80 0,12g Propylenglycol 2,4g Acid citric 0,064g Chất thơm vđ Nước cất vđ 60ml Kỹ thuật bào chế: 147 - Cân sulfamethoxazol và trimethoprim, nghiền mịn, trộn thành bột kép. - Ngâm Na CMC trong khoảng 10ml nước ấm cho trương nở hoàn toàn, thêm tween 80 trộn đều. - Cho hợp dịch này vào cối có bột kép, nghiền kỹ thành bột nhão. - Hoà tan nipagin vào propylenglycol, hoà tan natri saccharin và acid citric vào nước, phối hợp hai dung dịch này làm chất dẫn và kéo dần hỗn dịch vào chai. - Thêm chất thơm. - Thêm nước cất vừa đủ, lắc đều. - Dán nhãn đúng quy chế, có nhãn phụ “lắc trước khi dùng” Thuốc uống điều trị các bệnh nhân nhiễm khuẩn đường hô hấp “viêm phế quản), đường tiêu hoá, đường tiết niệu, sinh dục. Chất lượng thành phẩm: theo tiêu chuẩn cơ sở. 6.2. Hỗn dịch chữa đau dạ dày Công thức: Bismuth nitrat base 2g Siro đơn 20g Nước tiểu hồi vđ 100ml Tiến hành: - Nghiền khô Bismuth nitrat base trong cối thật mịn. - Thêm đồng lượng siro vào và nghiền kỹ đến khi thu được khối bột nhão thật mịn. - Thêm dần nước tiểu hồi vào (mỗi lần 10 – 15), nghiền, khuấy, lắng gạn kéo bột sang dụng cụ thích hợp. - Thêm nốt siro đơn còn lại, lắc đều rồi bổ sung nước tiểu hồi vừa đủ 100ml. - Đóng chai, dán nhãn đúng qui định (thành phẩm thường dùng trong và có nhãn phụ “lắc trước khi dùng”). - Công dụng: Chữa đau dạ dày. 6.3. Hỗn dịch điều chế dạng bột Công thức: Pennicillin G 300.000 IU Procain Pennicillin 900.000 IU Lecithin 9mg Acid citric đồng lượng với Natri citrat vừa đủ Tiến hành: - Nghiền riêng các dược chất thành bột mịn. - Trộn đều lần lượt Lecithin, penicillin G, procain penicillin, acid citric và natri citrat thành khối đồng nhất. - Đóng túi hoặc lọ, dán nhãn thành phẩm thường dùng trong các trường hợp viêm tấy. - khi dùng hòa với 2ml nước cất vô khuẩn, lác đều thành hỗn dịch để tiêm. 6.4. Hỗn dịch dạng thuốc cốm Công thức: Framycetin 5g Phtalyl sulfathiazol 50g Bentonite 10g 148 Pectin Acid sorbic Tá dược ngọt và làm thơm vđ 5g 2,8g 100g Tiến hành: - Nghiền mịn riêng các dược chất có trong đơn, trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép. - Thêm từ từ từng ít tá dược dính làm thành khối ẩm, xát cốm trên cỡ dây thích hợp. - Sấy nhẹ 30 – 40o cho khô. - Đóng lọ có chia vạch tới 100ml, mỗi lọ đóng 40g, dán nhãn thành phẩm thường dùng trong. - Công dụng: Kháng khuẩn chữa đi tướt, viêm ruột cho trẻ em. LƯỢNG GIÁ I. Lựa chọn đúng sai: 1. Dược chất chính của hỗn dịch là các chất rắn tan hoặc ít tan trong chất dẫn. Đ/S 2. Hỗn dịch là dạng thuốc có cấu trúc thuộc hệ phân tán cơ học. Đ/S 3. Ưu điểm của hỗn dịch là hạn chế nhược điểm của một số dược chất khi hòa tan không bền vững. Đ/S 4. Hỗn dịch thô được gọi là hệ phân tán vi dị thể. Đ/S 5. Hỗn dịch mịn được gọi là hệ phân tán vi dị thể. Đ/S 6. Điều chế hỗn dịch bằng phương pháp ngưng kết không cần chất gây thấm. Đ/S 7. Hỗn dịch ngay sau pha chế phải được lọc. Đ/S 8. Ở quy mô bào chế nhỏ phương pháp keo khô chỉ áp dụng điều chế nhũ tương D/N. Đ/S 9. Tính thấm của dược chất ít tan là yếu tố quan trọng nhất quyết định sự hình thành và bền vững của hỗn dịch. 10. Hỗn dịch phải có nhãn phụ “ Lắc trước khi dùng”. Đ/S II. Điền từ vào chỗ trống: 1. Hỗn dịch là hệ phân tán dị thể gồm hai pha là: A: .................... B: ......................... 2. Dựa vào kích thước tiểu phân dược chất rắn hỗn dịch được chia thành các loại sau: A: ....................... B. ......................... 3. Các nhóm chất phụ thường gặp trong hỗn dịch thuốc là: A: Chất bảo quản. B: ....................... C: .................... 4. Để điều chế hỗn dịch thuốc uống có chứa các dược chất rắn sơ nước, hay dùng các chất .....(A)........., ..........(B)........ làm chất gây thấm. 5. Ở quy mô nhỏ điều chế hỗn dịch bằng phương pháp phân tán gồm 3 giai đoạn sau: A:.................. B. .................... C: Phân tán hỗn dịch đặc vào chất dẫn 6. Hỗn dịch thuốc là các thuốc lỏng, chứa các dược chất ....(A).... ở dạng hạt nhỏ phân tán đều trong ....(B)......... 149 7. Khi để yên hỗn dịch có thể ...(A)..... nhưng phải trở lại trạng thái ...(B)... khi lắc nhẹ. 8.Hỗn dịch có ưu điểm là làm cho dược chất có tác dụng ....(A).... nhưng ...(B)... hoặc để hạn chế tác dụng của thuốc tại chỗ 9. Soi kính hiển vi để quan sát ...(A)...., đo độ lớn và ....(B)..... tiểu phân dược chất rắn có trong thể tích xác định (dụng cụ giống buồng đếm hồng cầu). 10. Có thể áp dụng ...(A)... để cân lượng ...(B)... sau từng khoảng thời gian xác định. III. Chọn câu trả lời đúng nhất: 1. Trong các dược chất sau, dược chất nào khi chế hỗn dịch không cần dùng chất gây thấm: A. Long não B. Terpin C. Các muối Bismuth D. Lưu huỳnh 2. Các chất keo thân nước gây thấm theo cơ chế chính là: A. Giảm sức căng bề mặt tiếp xúc C. Giảm năng lượng tự do bề mặt B. Hấp phụ trên bề mặt chất rắn sơ nước. 3. Dùng chất gây thấm nào để điều chế hỗn dịch dùng ngoài: A. Xà phòng amin B. Span C. Bentonit D. Gôm Arabic 4. Điều chế bột hoặc cốm pha hỗn dịch trong trường hợp: A. Chất rắn quá sơ nước B. Dược chất có mùi vị khó uống C. Dược chất kích ứng dạ dày D. Không có chất gây thấm thích hợp 5. Với dược chất rắn thân nước có thể dễ dàng điều chế hỗn dịch nước do: A. Bề mặt tiểu phân ion hóa. B. Các tiểu phân có điện tích cùng dấu C. Các tiểu phân có lớp áo hydrat D. Háp phụ các ion trên bề mặt tiểu phân IV. Trả lời các câu hỏi sau: 1. So sánh hỗn dịch và nhũ tương? 2. Ưu, nhược điểm của các phương pháp điều chế hỗn dịch? 3. Tìm phương pháp bào chế cho hỗn dịch có thành phần sau: Benzonaphtol 0,2g Cồn kép opi – benzoic 15g Siro đơn 30g Nước cất vđ 100ml 4.Lựa chọn chất gây thấm, tỷ lệ chất gây thấm và phương pháp bào chế cho hỗn dịch sau: a, Rp: Terpin hydrat 4g Natri benzoat 4g Siro codein 30g Nước cất vđ 100ml b, Rp: Natri borat 5g Cồn cánh kiến trắng 5g Glycerin 10g Nước cất vừa đủ 200ml 5.Lựa chọn phương pháp bào chế và mô tả các bước pha chế cho hỗn dịch sau: a, Rp: Acid salycylic 1g Lưu huỳnh kết tủa 4g 150 b. Long não Glycerin Rp: Magnesi sulfat DD NaOH 10% Ethanol 90 0 Nước cất vđ Magnesi oxyd Nước cất vđ 1g 20g 47,5g 150ml 151 20g 100ml 52,5g 1000ml CHƯƠNG 8 THUỐC PHUN MÙ MỤC TIÊU 1. Trình bày được khái niệm, ưu nhược điểm và phân loại thuốc phun mù 2. Phân tích được nguyên tắc lựa chọn chất đẩy, bình chứa, van khi bào chế thuốc phun mù. 3. Phân tích được cách thiết kế công thức thuốc phun mù và nêu 1 số phương pháp bào chế thuốc phun mù. 4. Phân tích thành phần, phương pháp bào chế và các giai đoạn bào chế của 1 số thuốc phun mù cụ thể. NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG 1. Khái niệm Thuốc phun mù là dạng thuốc khi sử dụng, thuốc được phân tán thành những tiểu phân rất nhỏ thể rắn hoặc thể lỏng trong không khí. Dược chất có thể ở dạng bột, dung dịch hay nhũ tương được đóng trong một hệ kín và được đẩy khỏi hệ tới nơi điều trị nhờ áp suất của khí nén, khí hoá lỏng hoặc nhờ lực cơ học do người dùng thuốc tạo ra. Thuốc phun mù được chỉ định dùng tại chỗ trên da, niêm mạc, dùng cho các hốc của cơ thể như tai, trực tràng, âm đạo hoặc dùng xông hít qua đường hô hấp để thuốc vào phổi, vào xoang mũi. Do đặc điểm thuốc tạo ra hệ phân tán các tiểu phân rất mịn trong không khí nên thuốc phun mù có tên gọi chung là aerosol (có tài liệu dịch là thuốc khí dung). 2. Phân loại thuốc phun mù - Thuốc phun mù phân loại theo đường dùng: Thuốc phun mù dùng tại chỗ trên da, dùng cho tai, trực tràng, âm đạo, thuốc phun mù dùng để xông hít qua miệng, mũi vào phổi, vào xoang mũi, dưới lưỡi... - Thuốc phun mù phân loại theo trạng thái tập hợp của thuốc và chất đẩy trong bình chứa: Thuốc phun mù hai pha (pha lỏng gồm dung dịch thuốc tan trong chất đẩy lỏng và pha hơi của chất đẩy), thuốc phun mù ba pha bao gồm hỗn dịch hoặc nhũ tương thuốc và chất đẩy ở thể khí. - Phân loại theo cấu trúc hoá lý của hệ thuốc: Thuốc phun mù dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bọt xốp. - Phân loại theo dụng cụ, thiết bị tạo phun mù: Thuốc phun mù có van định liều, có van phun liên tục, có bơm định liều không dùng chất đẩy, thuốc phun mù sản xuất hàng loạt quy mô công nghiệp, loại thuốc cần dụng cụ tạo phun mù dùng cho điều trị ở các khoa phòng bệnh viện, thuốc phun mù dùng khí nén, dùng khí hoá lỏng, loại có 152 pittông tự do (tạo vách ngăn thuốc với chất đẩy) hoặc loại túi chất dẻo (đựng thuốc tách biệt khỏi chất đẩy)... Cần lưu ý phân biệt thuốc phun mù (aerosol) cho các tiểu phân phun ra chất nhỏ (dưới 50 mcm), loại thuốc xịt (spray) còn gọi là thuốc phun mù thô đại, phun ra các tiểu phân lớn trên 100 micromet, loại thuốc xông hít (inhaler) là thuốc phun mù dùng theo đường hô hấp vào phổi. Ngoài ra còn có loại bột hoặc nang (chứa bột siêu mịn) dùng để xông hít. Loại thuốc phun mù này thường dùng lực cơ học bật vỡ túi, chọc thủng nang để bột mịn được hít vào đường hô hấp (sau mỗi động tác bật lực cơ học giải phóng một liều thuốc xác định). Mỗi loại thuốc phun mù có những đặc điểm riêng sẽ được nêu trong các phần dưới đây và thành phần cấu tạo và công thức của thuốc phun mù. 3. Ưu nhược điểm 3.1. Ưu điểm Thuốc phun mù là dạng bào chế sử dụng rất thuận tiện, dễ dàng và nhanh chóng tạo ra một liều thuốc không cần dùng một dụng cụ nào khác, đảm bảo vệ sinh, không có sự nhiễm bẩn do dụng cụ. Thuốc được đóng trong bình kín, không có sự xâm nhập của độ ẩm, không khí và vi khuẩn, vì vậy thuốc phun mù có độ ổn định cao, tránh được sự phân huỷ do các tác nhân hoá học, cũng như do sự phát triển của vi khuẩn, nấm mốc. Khi cần thiết, thuốc phun mù có van định liều, đảm bảo sự phân liều chính xác. Thuốc được phun ra phủ nhẹ trên nơi chỉ định, hạn chế tối đa các tác động gây kích ứng nơi dùng thuốc. Thuốc phun mù có thể được dùng thay cho dạng thuốc tiêm đối với một số loại thuốc như hormon, thuốc chống virus... bằng cách xông hít hoặc phun xịt vào mũi rất thuận tiện cho bệnh nhân sử dụng. Thuốc phun mù có hiệu lực tác dụng điều trị cao, tránh được sự phân huỷ dược chất ở đường tiêu hoá và ở vòng tuần hoàn qua gan vì thuốc không đi qua đường này. Khi dùng tại chỗ dược chất được tiếp xúc tốt trên da hay niêm mạc. thuốc có thể phát huy tác dụng toàn thân khi được sử dụng ở dạng xông hít qua miệng, mũi...dược chất được hấp thụ qua mao mạch phế nang hay mao mạch dưới lưỡi vào máu. Nói chung thuốc phun mù sử dụng liều lượng thấp, có thể hạn chế được tác dụng không mong muốn. Một số thuốc cần phối hợp để hiệp đồng tác dụng nhưng có tương tác vật lý, hoá học khi có mặt trong cùng dạng bào chế, có thể được dùng riêng ở dạng thuốc phun mù xông hít qua mũi hoặc miệng để thuốc được hấp thu qua đường hô hấp. 3.2. Nhược điểm Thuốc phun mù có nhiều ưu điểm nhưng cũng có một số nhược điểm sau: - Kỹ thuật sản xuất thuốc phun mù nói chung tương đối phức tạp. Thuốc phun mù đòi hỏi đồ bao gói bao gồm bình chứa, hệ van, đầu phun... Qúa trình đóng nạp chất đẩy đồng thời với quá trình đóng gói hoàn chỉnh tạo bình thuốc kín đòi hỏi các thiết bị chuyên dụng cần thiết. 153 - Thuốc phun mù sử dụng chất đẩy loại dẫn chất fluocarbon là chất phá huỷ tầng ozon của khí quyển trái đất. Loại chất đẩy là hydrocarbon không có nhược điểm này nhưng lại là chất dễ gây cháy nổ khi tiếp xúc với nhiệt. - Một số thuốc phun mù dùng tại chỗ khi dùng nhầm vào đường hô hấp có thể gây nguy hiểm chết người, các thuốc phun mù tuy ít gấy tai biến nhưng đối với loại xông hít đường mũi hoặc miệng, thuốc cần phải không được gây kích ứng đường hô hấp cũng như niêm mạc mũi, phải tan được trong niêm mạc, hấp thu vận chuyển qua đường hô hấp, dược chất phải ổn định và kết hợp được với chất dẫn ở đường mũi và có pH từ 5,5 - 7,5. - Thuốc phun mù dùng xông hít vào phổi nếu không có sự phối hợp của bệnh nhân hít thở theo đúng yêu cầu, liều thuốc sẽ không được hấp thu đầy đủ. II. THÀNH PHẦN CẤU TẠO CỦA THUỐC PHUN MÙ Thuốc phun mù thông thường bao gồm 4 thành phần: Chất đẩy, bình chứa, van và nút bấm (đầu phun) và thuốc. 1. Chất đẩy Chất đẩy trong thuốc phun mù là các khí nén hoặc khí hoá lỏng, tạo ra áp suất cao trong bình để phun thuốc ra khỏi bình khi bấm mở van. Khí hoá lỏng gồm hai nhóm: Các dẫn xuất của fluocarbon với các hydrocarbon, khí nén thường dùng có thuốc phun mù là nitơ, carbon dioxyd và dinitơ oxyd. 1.1. Các khí hoá lỏng dùng làm chất đẩy cho thuốc phun mù Khí hoá lỏng có ưu điểm hơn khí nén về nhiều mặt nên thường được dùng trong các thuốc phun mù yêu cầu chất lượng cao. Bình thuốc phun mù có chứa khí hoá lỏng có thể tích gọn nhỏ do khí hoá lỏng chiếm thể tích bé. Mặt khác do có sự cân bằng giữa hai pha: Lỏng - hơi nên bình thuốc giữ được áp suất hằng định trong quá trình sử dụng, đảm bảo tốt cho sự chính xác phân liều và độ mịn của các tiểu phân. Ưu điêmt về thể tích có thể thấy rõ khi so sánh: Để chuyển về thể hơi, giãn nở cân bằng với áp suất không khí, fluocarbon hoá lỏng tăng 24 lần thể tích, trong khi đó các khí nén chỉ tăng từ 3 đến 10 lần. Khi hoá lỏng còn đóng vai trò tác nhân gây phân tán, là thành phần trong tiểu phân thuốc phun ra từ bình chứa, khí lỏng hoá hơi thoát ra khỏi tiểu phân làm cho các tiểu phân thuốc tiếp tục bị phân chia nhỏ hơn, trong một số trường hợp riêng có thể tạo bọt xốp. 1.1.1. Các fluocarbon Các tính chất hoá lý như áp suất hơi, nhiệt độ sôi, tỷ trọng của khí hoá lỏng, độ tan trong nước của các chất đẩy fluocarbon được ghi trong bảng 8.1: Bảng 8.1. Tính chất hoá lý của một số chất đẩy fluocarbon (ở 210C) Áp suất Độ tan Chất đẩy Nhiệt độ Tỷ Tên hoá học hơi trong nước (Ký hiệu) sôi (0C) trọng (atm) (%) 11 Triclor monofluo methan 23,8 0,91 1,485 0,009 12 Diclor difluo methan -29,8 5,78 1,325 0,008 114 Diclor tetrafluo ethan 3,8 1,87 1,408 0,007 142 Monoclor difluo ethan 9,8 2,36 1,119 0,054 152 Difluo ethan -30,1 5,19 0,911 0,17 22 Monoclor difluo methan -57,5 9,25 1,209 0,11 154 Các chất đẩy nhóm fluocarbon thường được gọi tắt là chất đẩy kèm theo ký hiệu để có thể tìm ra công thức hoá học của chúng. Số ký hiệu được quy ước như sau: - Số ở hàng đơn vị tương ứng với số nguyên tử fluor trong phân tử. - Số ở hàng chục tương ứng với số nguyên tử hydro cộng 1. - Số ở hàng trăm tương ứng với số nguyên tử carbon trừ 1. - Số nguyên tử clor được suy từ hiệu số có trị số trên đảm bảo bão hoà hoá trị của carbon. - Nếu hợp chất đóng vòng thì thêm chữ C trước các con số. - Nếu có nhiều đồng phân thì thêm chữ a,b,c đứng sau các con số. Ví dụ: Chất đẩy 11,12,114 được tính ra công thức hoá học sau: Chất đẩy 114 F F (Tetra fluo diclo ethan) F Chất đẩy 12 C Cl Cl (Diclo difluo methan) F C F C Cl Cl F F Chất đẩy 11 Cl C Cl (Triclo mono fluo methan) Cl Các chất dẫn fluocarbon, nói chung, tương đối trơ về hoá học, ít độc hại và không dễ cháy. Do có những ưu điểm như đã nêu trên nên chúng được dùng cho các thuốc phun mù để xông hít qua mũi hoặc miệng tạo ra các tiểu phân có độ mịn cao để thuốc dễ hấp thu, phát huy hiệu lực điều trị tốt. Cần chú ý rằng các nhà khoa học đã tìm ra tác hại của các chất dẫn fluocarbon vào năm 1970: Chúng phá huỷ nhanh chóng tầng ozon của khí quyển trái đất, làm mất khả năng ngăn cản các tia bức xạ vũ trụ của khí quyển, tăng nguy cơ gây ung thư da cũng như các tác hại khác của các tia bức xạ mặt trời. Tổ chức bảo vệ môi trường thế giới,ngày 15/12/1978 đã ra quy chế cấm sử dụng các dẫn chất fluocarbon cho các thuốc phun mù thông thường, không cần có yêu cầu chất lượng cao như thuốc phun mù dùng tại chỗ trên da. Thuốc phun mù dùng để xông hít, qua đường miệng, tạo bọt xốp dùng cho âm đạo chứa các chất sát khuẩn, thuốc phun mù chứa kháng sinh cho phép không áp dụng qui chế này. Các dẫn chất fluocarbon có thể xảy ra phản ứng thuỷ phân như chất đẩy 11. Sản phẩm thuỷ phân tạo ra HCl làm tăng tác hại ăn mòn bình chứa kim loại và có thể gây kích ứng da và niêm mạc khi dùng thuốc phun mù. Nếu trong công thức có nước cần tránh dùng chất đẩy 11, nên dùng chất đẩy 12 hoặc hỗn hợp chất đẩy 12 và 114. Chất đẩy 142 và 152 dễ bắt cháy hơn các chất kể trên nhưng có khả năng trộn lẫn với nước cao hơn, hoà tan được nhiều dược chất hơn. Các chất fluocarbon thực ra không hoàn toàn trơ về sinh lý, có tài liệu nêu chúng có thể làm chậm sự liền sẹo của các vết thương và gây kích ứng nhu mô phổi. Các chất đẩy fluocarbon thường được dùng phối hợp theo tỷ lệ sao cho đạt được một áp suất hơi thích hợp cho từng chế phẩm thuốc phun mù. Áp suất hơi của hỗn hợp các chất đẩy được tính theo định luật Dalton, bằng tổng áp suất hơi riêng phần của các 155 thành phần. Trong hệ thuốc phun mù còn có các chất hoà tan trong dung môi và chất đẩy. Do đó, để tính một cách chính xác phải áp dụng định luật Raoul, có tính đến sự giảm áp suất hơi của dung môi khi có mặt chất tan. Đối với dung dịch lý tưởng, áp suất hơi của hỗn hợp hai chất đẩy có thể được tính theo biểu thức sau đây: P = PA + PB = NAP0A + NBP0B Trong đó: nA NA nB và nA + nB NB nA + nB - P là áp suất hơi của hệ hỗn hợp hai chất dẩy A,B. - PA, PB là áp suất hơi riêng phần của từng chất A,B. - P0A, P0B là áp suất hơi của từng chất A, B tinh khiết. - NA, NB là nồng độ mol riieng phàn hay phân số mol của chấy đẩy A, B. - nA, nB là số mol của từng chất đẩy A,B (tính bằng số gam chia cho phân tử gam). Các dung dịch loãng, khi thành phần chất tan nhỏ hơn 5%, được coi là các dung dịch lý tưởng. Cách tính toán áp suất hơi của hỗn hợp hai chất đẩy có thể minh hoạ với hỗn hợp chất đẩy 12/11 với tỷ lệ thành phần 30:70 như sau nA nA Soágam A 30 MA 120,93 Soágam B 70 MB 137,38 Tra bảng tìm P0 A = 5,77; P0B = 0,91 thay vào hệ thức của PA, PB ta có: PA 0,2481 x 5,77 1,89 x 0,91 0,61 0,2481 + 0,5095 PA 0,5095 0,2481 + 0,5095 P = PA + PB = 2,42 atm Áp suất hới của một số hỗn hợp chất đẩy thường dùng cho thuốc phun mù được ghi trong bảng 8.2. Cần lưu ý giữa cách tính lý thuyết và cách đo thực nghiệm có sự sai lệch nhỏ do hỗn hợp không phải là dung dịch lý tưởng như đã nêu trên, nhưng là cơ sở để xây dựng lựa chọn công thức hỗn hợp chất đẩy cho từng chế phẩm. Bảng 8.2. Hỗn hợp một số chất đẩy fluocarbon dùng cho thuốc phun mù Hỗn hợp chất Tỷ trong ở 210C Thành phần Áp suất hơi ở 210C (atm) đẩy (g/ml) 12/11 50:50 3,54 1,412 12/11 60:40 3,99 1,396 156 12/114 70:30 12/114 40:60 12/114 45:55 12/114 55:45 Để dự đoán ảnh hưởng của nhiệt độ đến phương trình: log P 4,81 3,70 3,91 4,29 áp suất hơi các chất đẩy 1,368 1,412 1,405 1,390 có thể dựa vào H 2,303 RT Trong đó: P là áp suất hơi ∆H - nhiệt hoá hơi R - hằng số khí (1,98 cal/độ.mol) T - nhiệt độ tuyệt đối. 1.1.2. Các chất đẩy là hydrocarbon Các hydrocarbon dược dùng làm chất đẩy có ưu điểm so với các fluocarbon là giá thành rẻ và không gây tác hại đến khí quyển; tuy nhiên chúng dễ cháy nổ. Các chất hay dùng là propan, butan và isobutan. Isobutan được dùng riêng hoặc kết hợp với propan. Các chất này thực tế không độc hại và trơ, không tương tác hoá học. Vì không có nguyên tử halogen trong phân tử nên các hydrocarbon không bị thuỷ phân, có thể dùng cho thuốc phun mù có chứa dung dịch nước. Tính chất hoá lý của một số chất đẩy hydrocarbon được ghi trong bảng 8.3, bảng 8.4. Bảng 8.3. Tính chất hóa lý của chất đẩy hydrocarbon Nhiệt độ sôi Áp suất hơi ở Tỷ trọng ở Tên chất đẩy Ký hiệu 0 0 ( C) 21 C (atm) 210C Propan A - 108 -43,3 7,34 0,509 Isobutan A - 31 -12,8 2,11 0,564 Butan A - 17 2,2 1,16 0,585 Propan/isobutan A - 46 -31,2 3,12 0,556 Bảng 8.4. áp suất hơi của một số hỗn hợp hydrocarbon Ký hiệu chất đẩy A-108 A-70 A-32 A-46 A-40 A-31 A-24 A-17 Thành phần (mol %) n-butan vết 1 2 2 2 3 49,2 98 propan 99 51 28 20 12 1 0,6 vết 157 isobutan 1 48 70 78 86 96 50 2 Áp suất hơi ở 210C (atm) 8,34 ± 4 5,75 ± 2 4,53 ± 2 4,12 ± 2 3,71 ± 2 3,10 ± 2 2,63 ± 2 2,15 ± 2 Các hydrocarbon có tỷ trọng nhẹ hơn nước, có thể được trộn với nhau hoặc với các fluocarbon để thu được hỗn hợp chất đẩy có áp suất hơi và tỷ trọng thích hợp. Do hydrocarbon dẽ cháy nên để hạn chế hoặc làm mất khả năng cháy có thể trộn lẫn với các fluocarbon. Việc lựa chọn sử dụng các loại van thích hợp cũng có thể giải quyết được nhược điểm dẽ cháy của hydrocarbon, khi đó bình thuốc phun mù có chứa chất đẩy hydrocarbon vẫn có thể xếp vào loại không cháy nổ. Dimethyl ether cũng được sử dụng làm chất đẩy cho thuốc phun mù tại chỗ, tuy dễ cháy nhưng là một dung môi tốt, có độ tan trong nước cao hơn các hydrocarbon. Khả năng cháy của một số chất đẩy và hỗn hợp ghi ở bảng 8.5 & 8.6. Bảng 8.5. Khả năng cháy của chất đẩy và hỗn hợp Chất đẩy Khả năng cháy Chất đẩy 22 Không Dimethyl ether và hỗn hợp với 22, 152 và hydrocarbon Có Chất đẩy 142 và hỗn hợp với 22, 152 và hydrocarbon Có Chất đẩy 152 và hỗn hợp với 22, 142 và hydrocarbon Có Hydrocarbon hỗn hợp với 22, 142, 152 và hydrocarbon Có Chất đẩy 11 Không Chất đẩy 12 Không Chất đẩy 114 Không Bảng 8.6. Nồng độ chất đẩy không bắt lửa, không có khả năng cháy Chất bắt lửa Dưới mức nồng độ sau đây không cháy (%) Chất đẩy 142 70 Chất đẩy 152 24 Dimethyl ether 9 Hydrocarbon 66 1.2. Các khí nén dùng làm chấy đẩy Các khí nitơ, dinitơ, oxyd, carbon dioxyd được dùng làm chất đẩy trong thuốc phun mù. Tuỳ theo bản chất của công thức thuốc và cấu tạo của van, thuốc có thể được phân tán qua bình tạo phun mù, bọt xốp hoặc thể mềm như thuốc mỡ, bột nhão… Khác với khí hoá lỏng, các khí nén có nhược điểm là khi sử dụng áp lực trong bình sẽ yếu dần, không ổn định. Khí nén đòi hỏi dung tích bình chứa lớn hơn khí hoá lỏng. Áp suất ban đầu của khí nén trong bình thuốc phun mù thường vào khoảng 7,12 atm, chiếm một thể tích khoảng 15 -25% dung tích bình chứa (có tài liệu nêu chiếm tới 50% dung tích và áp suất trong bình khoảng 3 - 6 atm). Độ giảm áp suất có thể được tính theo định luật khí lý tưởng pV = nRT Trong đó: P là áp suất (atm) V là thể tích (lít) n số mol khí (bằng số gam chia cho khối lượng phân tử chất khí). Tính chất của các khí nén được nêu trong bảng 8.7. 158 Bảng 8.7. Tính chất của các khí nén dùng làm chất đẩy Tên khí nén Tính chất Carbon dioxyd Dinitơ oxyd Nitơ Công thức phân tử CO2 N2 O N2 Trọng lượng phân tử 44 44 28 0 Điểm sôi ( C) - 73 - 88 - 244 0 Áp suất hơi ở 21 C (atm) 5,79 5,0 3,35 0 Độ tan trong nước ở 21 C 0,7 0,5 0,014 Tỷ trọng của khí (g/ml) 1,53 1,53 0,967 Ghi chú: Độ tan được tính bằng số phần thể tích khí ở áp suất khí quyển tan trong một phần thể tích nước. Các khí nén còn có ưu điểm là trơ về mặt hoá học, không phản ứng tương tác với chất thuốc trong hệ. Khí nitơ và CO2 còn có vai trò đẩy loại không khí trong hệ bình thuốc phun mù, trong một số trường hợp các khí trơ này góp phần tăng độ ổn định của thuốc. 2. Bình chứa Bình chứa thuốc phun mù được làm bằng các vật liệu có khả năng chịu áp suất cao (12,5 - 13,5 atm ở 550C). Bình chứa thường được làm bằng kim loại hoặc thuỷ tinh, ít khi làm bằng chất dẻo. Bình có miệng để lắp gắn van. Kim loại làm bình có thể là nhôm, thép không gỉ hoặc thép mạ thiếc hai bề mặt bằng phương pháp điện hoá. Bề mặt thép có thể được phủ màng mỏng vecni hoặc chất dẻo. Thép không gỉ có độ chịu áp suất cao nhưng giá thành đắt, thương dùng cho loại thuốc phun mù dùng để xông hít có dung tích nhỏ không cần phải bịt kín bề mặt. Bình nhôm có độ dày từ 0,25 - 0,4 mm. Các bình thép thường được làm đáy và vai bình đúc liền khối, có ưu điểm chịu được áp suất do không có mối hàn. Nói chung các bình kim loại chịu áp suất tốt nhưng có thể bị ăn mòn khi có mặt của nước, ethanol. Điển hình về tác hại này là trường hợp khi có mặt chất đẩy 21 và ethanol, bình nhôm sẽ tạo ra khí hydrogen, acetyl clorid, nhôm clorid và một số sản phẩm phân huỷ khác. Bình chứa bằng thuỷ tinh trơ về hoá học, không bị ăn mòn hoá học hoặc điện hoá như bình kim loại nhưng dễ vỡ và phải làm dày, nặng hơn. Bình thuỷ tinh luôn được tránh bọc một lớp chất dẻo bảo vệ tránh vỡ, khi vỡ không văng bắn mảnh thuỷ tinh, tránh gây nguy hiểm. 3. Van Các van làm nhiệm vụ bịt kín bình chứa và phân phối thuốc, phun ra khỏi bình tới nơi điều trị nhờ áp suất cao trong bình. Van dùng cho thuốc phun mù đòi hỏi phải có yêu cầu chất lượng cao. Kim loại và chất dẻo làm van phải đáp ứng các yêu cầu dược dụng qui định, không gây tương kỵ với chế phẩm thuốc. Van được lựa chọn tuỳ thuộc vào các yếu tố: Khí đẩy, chế phẩm thuốc và cách sử dụng. Có nhiều kiểu van, dựa trên đặc điểm tính năng phun đẩy thuốc của van có thể phân biệt hai loại van: Van phun liên tục và van định liều. 159 3.1. Van phun liên tục Van phun liên tục là loại van khi bấm nút mở van thuốc được phun ra liên tục, chỉ ngừng khi bỏ tay, nút bấm trở về vị trí ban đầu đóng van lại. Cấu tạo của van được mô tả trên hình 6.1. Van bao gồm các bộ phận sau đây: - Nắp van (hoặc vành chắn): Nắp van gắn vào miệng bình, thường làm bằng nhôm hoặc sắt mạ thiếc. Do mặt dưới của nắp tiếp xúc với thuốc và không khí nên cần được phủ màng chất dẻo epoxy hoặc vinyl để tăng khả năng chống ăn mòn han gỉ. Các nắp van dùng cho bình thuỷ tinh hoặc ống nhôm nhỏ thường được làm từ kim loại mềm như nhôm hoặc đồng thau. Lắp van được lắp vào bình bằng cách xoay vào khớp mép lồi ở cổ bình hoặc tán dập khoá vào mép cổ bình. Hình 8.1. Các bộ phận của van phun liên tục dùng cho thuốc phun mù. - Cuống van: Làm bằng chất dẻo nylon hoặc kim loại mềm như đồng hoặc thép không gỉ. Cuống van có một hoặc nhiều lỗ (một lỗ kích thước 0,33 - 0,73 mm, loại ba lỗ thường có kích thước 0,1 mm). - Vòng đệm: Cao su Buna N hoặc isopren là hai loại vật liệu được dùng làm vòng đệm cho các thuốc phun mù. - Thân van (hay ống van): Được làm bằng chất dẻo nylon, có lỗ hở tại điểm tiếp xúc với ống nhúng (kích thước lỗ 0,3 - 2,03 mm). Thân van có thể có hoặc không có ống bật hơi, cấu tạo bật hơi này làm cho hơi chất đẩy được phun xịt ra cùng với chất lỏng thuốc, làm cho các tiểu phân phân tán mịn hơn, tránh cho van không bị tắc do các tiểu phân rắn không tan trong hệ thuốc, cho phép thuốc được phun ra khi bình ở tư thế qoay đầu xuông dưới. Có thể thêm cấu tạo bật hơi của van, thuốc phun mù hạn chế được tác động làm lạnh da của hơi chất đẩy cũng như khả năng bắt lửa cháy của chất đẩy. - Lò xo: Làm bằng thép không gỉ giữ cho vòng chặn được cố định và ép chặt, khi nút qua lỗ hở khe phun khi van mở. - Ống nhúng: Làm bằng polypropylen. Ống polypropylen thường cứng hơn. Đường kính 1,25 mm. Ống nhúng cho chế phẩm có độ nhớt cao, đường kính trong có thể tới 4,95 mm. Độ nhớt của thuốc và tốc dộ tạo ra liều thuốc có ý nghĩa quan trọng khi lựa chọn đường kính trong của ống nhúng, đảm bảo độ chính xác phân liều và độ mịn của tiểu phân phun ra. 160 3.2. Van định liều Van định liều là loại van khi bấm nút mở van, thuốc chỉ được phun đẩy ra một lượng xác định. Cơ sở của việc tạo ra một liều thuốc chính xác là nhờ nguyên tắc van có một khoang trống, kích thước của khoang trống này quyết định lượng thuốc đẩy ra. Van định liều được dùng cho các thuốc có hiệu lực mạnh, thuốc dùng để xông hít cần đảm bảo liều lượng chính xác. Các van thường cho liều thuốc một lần khoảng 50 150 mg ± 10% đối với thuốc lỏng. Một lọ thuốc phun mù nhỏ bỏ túi, dung tích 20 ml có thể chứa 100 - 200 liều thuốc. Van định liều có hai loại cơ bản: Loại van sử dụng ở thể thẳng đứng và loại van quay đầu ngược xuống. Loại van dùng đứng thẳng với ống nhúng nhỏ thường dùng cho thuốc hệ dung dịch. Loại van quay ngược thường không có ống nhúng dùng cho hệ thuốc phun mù chứa hỗn dịch, nhũ tương. Cấu tạo của van định liều được mô tả trên hình 8.2. Về cơ bản có các chi tiết như van phun liên tục nhưng do có phần khoang định liều nên cuống van được cấu tạo hai đoạn, cần thêm hai vòng đệm bịt kín đầu ra và đầu vào của thuốc cho khoang định liều. ở tư thế nút bấm hoạt động, vòng đệm đầu ra trên cuống van cho phép thuốc đã chứa sẵn trong khoang phân tán ra khỏi bình qua cuống van và miệng phun, sau đó khi không bấm nút vòng đệm đầu vào khoang chứa nới ra để bổ sung thuốc vào khoang. Như vậy khoang định liều luôn luôn được nạp đầy thuốc và sẵn sàng cung cấp ra một liều lượng thuốc xác định khi bấm nút mở van lần tiếp theo. Các van này sẽ giữ được chế độ làm việc định liều khi thời gian giữa hia lần bấm nút mở van không quá ngắn. Tuy nhiên thuốc nạp vào van có thể chậm khi bình chứa (đối với loại thuốc có van cần sử dụng quay đầu xuống) để tư thế đứng. Mức độ chậm nạp thuốc vào khoang định liều xảy ra khac nhau tuỳ cấu tạo của van và khoảng thời gian giữa các lần bấm nút mở van. Khi sử dụng thuốc bình thường điều này không xảy ra. Hình 8.2 a. Sơ đồ van định liều sử dụng thẳng đứng A- Cuống van B- Nắp đèn vòng đệm đầu ra b. Sơ đồ van định liều dụng quay xuống F- Vòng đệm đầu vào khoang G- Lò xo 161 C- Vòng đệm nắp van D- Khoang định liều H- Thân van I- ống nhúng E- Đầu bịt kín van Van định liều cần được lựa chọn sao cho không có tương tác với các thành phần trong công thức thuốc, để tránh sự biến dạng làm mất độ chính xác phân liều hoặc phân huỷ hoạt chất. Cũng có trường hợp hoạt chất bị hấp thụ vào trong chất dẻo làm vật liệu van, dẫn tới việc làm giảm hàm lượng hoạt chất trong một liều thuốc. Cách tiến hành lựa chọn, đánh giá sẽ được nêu trong phần kiểm tra chất lượng. 4. Đầu phun Nút bấm đồng thời là đầu phun, miệng phun làm nhiệm vụ thuận lợi và nhanh chóng giải phóng thuốc ra khỏi bình chứa, phun vào nơi cần điều trị. Đầu phun được gắn liền với hệ van để khi bấm van sẽ mở ra và nhanh chóng đóng lại khi thôi không bấm nút nhờ lò xo trong van. Kích thước lỗ mở cũng như hình dạng đầu phun, bản chất vật lý của chất đẩy, cách thiết kế cấu tạo nắp phun sẽ quyết định đặc điểm thuốc phun mù tạo bọt xốp hay phun mù phân tán các tiểu phân hơi lỏng hoặc rắn ... Có một số loại đầu phun cơ bản như sau: 4.1. Đầu phun mù Đầu phun mù được sử dụng rộng rãi, có khả năng tạo ra các tiểu phân tương đối nhỏ bằng cách cho hơi đầy qua lỗ hở. đầu phun có thể có từ 1 - 3 lỗ hở, có đường kính từ 0,4 - 1 mm. Thuốc phun mù dùng nút bấm loại này thường chứa chất đẩy có điểm sôi thấp, với tỷ lệ thành phần cao như chất đẩy 12 hoặc propan. Việc kết hợp sự hoá hơi của chất đẩy với kích thước lỗ thoát và các khe dẫn trung gian có thể phun mù với các tiểu phân có kích thước nhỏ trong khoảng mong muốn. Các khe khúc khuỷu khác nhau trong nút bấm có thể tạo ra sự "đập vỡ cơ học" làm cho luồng hơi va đập tạo ra các hạt phân tán nhỏ hơn, mặt khác hạn chế được sự hoát hơi của chất đẩy. Loại đầu phun mù và cấu tạo khe dẫn được mô tả trên hình 6.3. 4.2. Đầu phun tạo bọt xốp Đầu phun loại này có lỗ thoát tương đối rộng, từ 1,78 - 3,82 mm và có thể rộng hơn. Các lỗ thoát cho thuốc đi vào một khoang khá rộng sau đó tiếp tục được đẩy ra ngoài qua miệng phun. 4.3. Đầu phun tạo các thuốc thể mềm Loại đầu phun này phân tán thuốc ra có thể chất mềm như thuốc mỡ, bột nhão, cấu tạo tương tự loại đầu phun tạo bọt xốp. 4.4. Các đầu phun đặc biệt Nhiều thuốc phun mù có mục đích sử dụng riêng, đòi hỏi các đầu phun có thiết kế hình dáng cấu tạo đặc biệt, sao cho thuốc được đưa đến nơi điều trị cần thiết như ở miệng, ở yết hầu, ở mũi, mắt, âm đạo ... Các loại đầu phun được mô tả trên hình 8.3. 162 Hình 8.3 a. Đầu phun thuốc mù dùng để xông, hít Hình 8.3.a. Khe dẫn tạo sự va đập phân chia cơ học Hình 8.4. Các loại đầu phun A. Dùng để xông hít; D. Tạo bọt xốp; B. Cho yết hầu; E. Cho tai; C. Cho mũi; F. Cho khoa răng; III. Thiết kế công thức thuốc phun mù 1. Xây dựng công thức thuốc Công thức thuốc gồm có dược chất hoặc hỗn hợp các dược chất, các chất phụ, tá dược, dung môi cần thiết như các chất diện hoạt, các chất ổn định, chất chống oxy hóa.... Trước hết cần lựa chọn hệ thuốc thuộc cấu trúc hệ phân tán nào: Dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương . Trong thực tế việc xây dựng công thức thuốc phun mù liên quan chạt chẽ đến việc lựa chọn chất đẩy vì trong hầu hết các thuốc phun mù chất đẩy tham gia vào thành phần cấu trúc hệ thuốc. Nội dung xây dựng công thức được xem xét cụ thể cho từng kiểu hệ phân tán như sau: 1.1 Công thức thuốc phun mù là dung dịch Dung môi được lựa chọn để hòa tan dược chất, ngoài ra còn có vai trò làm chậm sự hóa hơi của chất đẩy để áp suất trong bình không bị giảm nhanh trong quá trình sử dụng, đảm bảo điều kiện phân tán mịn các tiểu phân khi phun thuốc và độ chính xác phân liều. Dung môi cần phải có khả năng hòa tan chất đẩy. Khi mở các van hỗn hợp thuốc, dung môi và chất đẩy được phun vào không khí. Các chất đẩy là khí hóa lỏng sẽ thu nhiệt và bay hơi làm cho các tiểu phân thuốc bị vỡ ra thành các hạt nhỏ hơn và treo lơ lửng trong không khí. Các tiểu phân này nhỏ từ 5-10mcm 163 hoặc nhỏ hơn 5mcm đối với các thuốc phun mù xông hít, có kích thước từ 30-50mcm đối với thuốc phun mù tại chỗ. Bảng 8.8. Công thức cho thuốc phun mù xông hít cho miệng và mũi hệ dung dịch Tên thành phần Các chất có thể dùng trong công thức Hoạt chất Tan được trong hệ Dung môi Ethanol Các glycol Nước Chất làm tăng độ tan (chất diện hoạt) Chất chống oxy hóa Acid Ascorbic Chất làm thơm Tinh dầu thơm Chất đẩy hoặc hỗn hợp chất đẩy Chất đẩy 12; 12/11; 12/114; 12/11/114; 152/142 Bảng 8.9 Công thức thuốc phun mù dùng tại chỗ hệ dung dịch Tên thành phần Các chất dùng trong công thức Hoạt chất Tan được trong hệ Dung môi Ethanol và isopropanol Các glycol; Isopropyl ester Các chất diện hoạt Chất chống oxy hóa Acid Ascorbic Chất bảo quản Methyl và propyl paraben Chất đẩy và hỗn hợp chất đẩy Isobutan Propan/ butan Propan/isobutan Chất đẩy 12 Dimethyl ether Chất đẩy 152/142; 22/142 1.2 Công thức thuốc phun mù hệ hỗn dịch Thuốc phun mù hệ hỗn dịch chứa các dược chất không tan trong chất đẩy hoặc hỗn hợp chất đẩy và dung môi. Dược chất được phân tán lơ lửng trong chất đẩy hoặc dung môi. Khi thuốc được phun ra khỏi bình, chất đẩy bay hơi nhanh, dược chất được tách thành các tiểu phân mịn nhỏ. Hệ hỗn dịch thường áp dụng cho các chế phẩm chống hen chứa Steroid, kháng sinh.... Hệ hỗn dịch gây ra khó khăn như dễ tắc van do các tiểu phân tập hợp lại bịt lỗ van (có thể dùng loại van có cấu tạo nắp bật hơi) Một số yếu tố quan trọng đối với thuốc phun mù hệ hỗn dịch là: Hàm ẩm của các thành phần trong thuốc; kích thước tiểu phân; độ tan của dược chất; tỷ trọng của dược chất và chất đẩy; Các chất diện hoạt và gây phân tán... 164 Bảng 8.10. Công thức thuốc phun mù hệ hỗn dịch để xông hít Tên thành phần Các chất có thể dùng trong công thức Hoạt chất Được nghiền siêu mịn Tác nhân gây phân tán hoạc chất diện Sorbitan triolat; Lechtin và dẫn chất hoạt oleylacol; ethanol Chất đẩy Chất đẩy 12; 12/114; 12/11; 12/114/11 Bảng 8.11. Công thức cho thuốc phun mù hệ hỗn dịch dùng tại chỗ Tên thành phần Các chất có thể dùng trong công thức Hoạt chất qua rây 40-50 mcm Tác nhân gây phân tán hoạc chất diện Isopropyl myristat; dầu khoáng; các hoạt ester sorbitan, Glycol và các dẫn chất Chất đẩy Chất đẩy 12/11; 12/114 ; Hydrocarbon 142; 152; 22; Dỉmethyl ether 1.3 Công thức thuốc phun mù hệ nhũ tương Thuốc phun mù hệ nhũ tương bao gồm các dược chất, các chất dẫn thuộc pha dầu và nước; cấc chất diện hoạt và chất đẩy. Tùy theo sự lựa chọn các thành phần trong công thức mà thuốc phun mù tạo ra là loại bọt xốp bền vững hay bọt xốp vỡ nhanh trở thành nhũ tương thông thường. Chất đẩy chiếm từ 7-10% phối hợp với 93-90% thuốc nhũ tương. Chất đẩy đóng vai trò là một thành phần nằm trong pha nội hoặc pha ngoại của nhũ tương. Nếu chất đẩy nằm trong pha nội, thuốc phun mù sẽ tạo thành bọt xốp điển hình. Nếu chất đẩy nằm trong pha ngoại của nhũ tương, thuốc được phân tán ra khỏi bình ở dạng phun mù thông thường. Bảng 8.12. Công thức cho thuốc phun mù hệ nhũ tương dùng tại chỗ Các chất có thể dùng trong công thức Tên thành phần Hoạt chất Được hòa tan trong acid béo, dầu thực vật trong glycol Chất nhũ hóa Xà phòng của acid béo (triethanolamin stearat); ester polyoxy ethylen sorbitan; sáp nhũ hóa; Các chất diện hoạt Các chất phụ trợ khác Chất làm thơm; Chất làm trơn; chất bảo quản Chất đẩy Chất đẩy 12/114 (chỉ dùng khi được phép) ; Hydrocarbon; chất đẩy 22/152; 22/142; 152/142; Dỉmethyl ether A. Lựa chọn chất đẩy, bình chứa, van và đầu phun Các dẫn chất fluocarbon gần như không độc hại, không bắt lửa dược coi là chất đẩy lý tưởng của hầu hết các thuốc phun mù. Do có tác hại phá hủy tầng ozon nên ngày nay chúng được giới hạn dùng cho thuốc phun mù có yêu cầu chất lượng đặc biệt cao như để xông hít dùng cho miệng, mũi, chứa các chất kháng sinh, chất sát khuẩn. 165 Các hydrocarbon thích hợp dùng làm chất đẩy cho thuốc phun mù trong thành phần có nước. Tùy từng yêu của chế phẩm mà lụa chọn vật liệu, cấu tạo và kích thước lỗ van cho phù hợp. Nút bấm nắp phun tùy theo đường dùng, nơi dùng mà lựa chọn cấu tạo thích hợp về kích cỡ và hình dáng. Bình thép mạ thiếc dùng rộng rãi cho các loại thuốc phun mù, an toàn với hệ thuốc có ethanol. Bình chứa thủy tinh an toàn ở áp suất trong bình thuốc nhỏ hơn 2,7atm và lượng chất đẩy nhỏ hơn 15%, ở áp suất cao hơn 3,24atm bình cần được phủ hai lớp chất dẻo. Bình nhôm an toàn khi đựng hệ thuốc chứa dung môi không phân cực. B. Kỹ thuật sản xuất thuốc phun mù Kỹ thuật sản xuất thuốc phun mù chủ yếu gồm hai giai đoạn: Điều chế thuốc để đóng nạp vào bình và đóng nạp chất đẩy vào bình thuốc (đồng thời hoàn chỉnh đóng kín bình thuốc). Giai đoạn điều chế thuốc đòi hỏi kỹ thuật và dụng cụ thiết bị như đối với các dạng bào chế thông thường thuộc hệ dung dịch, nhũ tương, hỗn dịch... Giai đoạn nạp chất đẩy coa thể thực hiện bằng phương pháp đóng áp suất hoặc đóng lạnh với nguyên tắc cơ bản sau: * Phương pháp đóng áp suất:Thông dụng nhất trong công nghiệp với các thoa tác - Nạp thuốc vào bình chứa chưa gắn van (chất lỏng mềm hoặc bột) - Đặt van và vòng đệm vào bờ miệng bình, đóng kín bình hoàn toàn - Nạp khí đẩy qua van vào bình dưới áp suất cao (ngược chiều với sự vậ hành bình thường của van). - Đầu phun được đặt vào sau cùng. Không khí trong bình được đuổi ra ngoài trước khi nạp ở giai đoạn đã đóng van nhờ khí nén hoặc trước khi đặt van người ta cho vài giọt khí hóa lỏng khi bốc hơi sẽ đuổi không khí ra khỏi bình. C. Phương pháp đóng lạnh: Thao tác ở nhiệt độ thấp, khí hóa lỏng được nạp vào bình, sau đó đặt van đóng kín trước khi nhiệt độ trở về bình thường. Tùy theo quy mô sản xuất nhỏ ở phàng thí ngiệm hay quy mô lớn trong công nghiệp cần sử dụng các thiết bị máy móc thích hợp. V. Kiểm tra chất lượng thuốc phun mù 1. Kiểm nghiệm nguyên phụ liệu Chất đẩy: Các chỉ tiêu cần được kiểm nghiệm như định tính (bằng sắc ký khí), đinh lượng tỷ lệ chất đẩy, áp suất hơi, tỷ trọng, độ tinh khiết (bao gồm hàm ẩm, halogen, cắn không bay hơi...) Van, nút bấm, ống nhúng: Có quy cách riêng cho từng loại, cần kiểm tra về các đặc tính lý hóa học, kiểm tra độ bền chịu áp suất của van. Đối với van định liều có chuyên luận riêng. 2. Kiểm tra trong quá trình sản xuất Trong từng công đoạn sản xuất cần kiểm tra những nội dung sau: - Trọng lượng thuốc, trọng lượng chất đẩy 166 - ĐỘ kín của bình và van, kiểm tra bằng cách nhúng trong nước có khống chế nhiệt độ. - Sự lắp đặt của ống nhúng, cuống van kiểm tra bằng cách thử phun làm rõ vị trí lắp đặt của từng bộ phận có đúng không. 3. Kiểm nghiệm thành phẩm thuốc phun mù Thuốc phun mù là chế phẩm đặc biệt đóng trong bình có áp suất cao nên có nhiều phép thử cần thiết để đảm bảo an toàn cho qua trình bảo quản và sử dụng. Một số chỉ tiêu về vật lý, hóa học, sinh học như sau: - Độ bắt lửa và độ cháy: Điểm nhiệt độ bắt lửa cháy và độ dài ngọn lửa. - Các đặc tính vật lý: Áp suất hơi, tỷ trọng, hàm ẩm, định tính chất đẩy, tỷ lệ chất đẩy và thuốc. - Các chỉ tiêu chính của chế phẩm bào chế: Độ chính xác phân liều, kích thước tiểu phân phun ra, tốc độ phun của van, diện tích phun, trọng lượng không kể bì của thuốc, độ bền của bọt xốp, độ kín của bình thuốc... - Các đặc tính sinh học: Các phép thử sinh học, hoạt lực điều trị, độc tính.. VI. Một số công thức thuốc phun mù A. Dung dịch dùng để xông hít Bricanyl (dùng thiết bị tạo phun mù) Thành phần: Terbutalin sulfat loại pha tiêm 100 mg Natri clorid 580 mg Dung dịch HCl 2M vđ pH 3 Nước pha tiêm vđ 100 ml A. Thuốc phun mù Salbutamol (dùng để xông hít) Thành phần: (cho 200 liều) Salbutamol (siêu mịn) 20 mg Lecithin 7 mg Sorbitan trioleat 5 mg Chất đẩy 11 (Triclomonofluomethan) 4140 mg Chất đẩy 12 (Diclodifluomethan) 9660 mg A. Thuốc phun mù Serobid (dùng để xông hít) Thành phần: (cho 100 liều) Salmeterol xinafoat (siêu mịn) 7 mg Lecithin 0,7 mg Chất đẩy 11 3700 mg Chất đẩy 12 10000 mg A. Thuốc bột Salmeterol (dùng để xông hít hộp 60 liều, mỗi lần sử dụng tay bật lực cơ học tạo phun mù 1 liều thuốc bột). Thành phần (cho 1 liều): Salmeterol xinafoat 72,5 mcg Fulticasion propionat 500 mcg Lactose vđ 12,5 mg (3 thành phần đều là bột siêu mịn) 167 LƯỢNG GIÁ: I. Lựa chọn đúng sai: 1. Chất đẩy trong thuốc phun mù là các khí nén hoặc khí hoá lỏng, tạo ra áp suất cao trong bình để phun thuốc ra khỏi bình khi bấm mở van. Đ/S 2. Thuốc phun mù là chế phẩm đặc biệt đóng trong bình có áp suất thấp. Đ/S 3. Các dẫn chất fluocarbon gần như không độc hại, không bắt lửa dược coi là chất đẩy lý tưởng của hầu hết các thuốc phun mù. Đ/S 4. Bình chứa thuốc phun mù được làm bằng các vật liệu có khả năng chịu áp suất cao (5 – 7 atm ở 550C). Đ/S 5. Thuốc phun mù tạo ra hệ phân tán các tiểu phân rất mịn trong không khí. Đ/S 6. Thuốc phun mù được chỉ định dùng tại chỗ, dùng cho các hốc tự nhiên trong co thể, dùng xông hít qua đường hô hấp. Đ/S 7. Để duy trì áp suất hơi luôn hằng định, chỉ nên dùng một chất đẩy duy nhất cho thuốc phun mù. Đ/S 8. Khi thiết kế dạng thuốc phun mù hệ dung dịch phải lựa chọn dung môi có khả năng hòa tan tốt dược chất nhưng không hòa tan chất đẩy. Đ/S II. Điền vào chỗ trống: 1. Bốn thành phần cấu tạo của thuốc phun mù là: A. Van và nút bấm B. .................. C. Bình chứa D. ................. 2. Kể tên hai nhóm khí hóa lỏng chủ yếu làm chất đẩy cho thuốc phun mù: A. .................. B. .................. 3. Kích thước tiểu phân dược chất rắn trong dạng thuốc phun mù hệ hỗn dịch thường từ ......(A)..... và không vượt quá ....(B).... tùy thuộc vào lượng chất rắn phân tán. 4. Các chất diện hoạt không ion hóa được sử dụng rộng rãi trong thuốc phun mù hệ nhũ tương vì chúng ........(A).... và ít gây ra ......(B)..... 5. Thuốc phun mù có hiệu lực tác dụng điều trị nhanh, hoạt chất tránh được sự phân hủy ở đường ....(A).... và chuyển hóa ....(B)..... III. Chọn câu trả lời đúng nhất: 1. Các nhược điểm của thuốc phun mù là: A. Công nghệ bào chế phức tạp B. Dễ gây kích ứng da, niêm mạc C. Phải tiến hành kiểm nghiệm theo nhiều chỉ tiêu để đảm bảo chất lượng D. Không thể phân liều chính xác. I. A, D II. B và D II. C và D III. A, B, C và D 2. Các chất đẩy hydrocarbon có nhược điểm sau: A. Dễ gây cháy nổ B. Giá thành đắt C. Gây kích ứng da và niêm mạc D. Nguy cơ cháy nổ tăng cao khi phối hợp với các fluorocarbon 3. Trong công thức cho thuốc phun mù hệ hỗn dịch dùng tại chỗ, chất đẩy được sử dụng là: 168 A. 12/11 B. 12/11; 12/114 ; Hydrocarbon C. 142; 152; 22và Dỉmethyl ether D. Cả ba đáp án trên 4. Các khí nén dùng làm chấy đẩy trong thuốc phun mù là: A. Các khí nitơ, dinitơ, oxyd B. oxyd, carbon dioxyd C. dinitơ, oxyd D. khí nitơ, dinitơ, oxyd, carbon dioxyd IV. Trả lời các câu hỏi: 1. Trình bày khái niệm và phân loại thuốc phun mù? 2. Trình bày một số công thức điều chế thuốc phun mù hệ hỗn dịch hiện nay? 3. Nêu một số ví dụ thuốc phun mù: phân tích công thức và phương pháp bào chế? 169 CHƯƠNG 9 THUỐC MỠ MỤC TIÊU 1. Trình bày được phương pháp phân loại các chế phẩm dùng ngoài da: mỡ, kem, gel 2. Phân tích được loại tá dược, ưu nhược điểm và phạm vi ứng dụng trong bào chế thuốc: mỡ, kem và gel 3. Phân tích được kỹ thuật chung bào chế thuốc mỡ bôi ngoài da: mỡ, kem và gel 4. Phân tích được thành phần, phương pháp và kỹ thuật bào chế một số thuốc mỡ trên thị trường. NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG 1. Định nghĩa Theo Dược điển Việt Nam II tập 3: "Thuốc mỡ“là dạng thuốc có thể chất mềm, dùng để bôi lên da hay niêm mạc, nhằm bảo vệ da hoặc đưa thuốc thấm qua da. Bột nhão bôi da là loại thuốc mỡ có chứa một tỷ lệ lớn dược chất rắn không tan trong tá dược. Kem bôi da có thể chất mềm và mịn màng do sử dụng các tá dược nhũ tương chứa một lượng chất lỏng đáng kể". Tuy n”iên, định nghĩa như trên chưa bao gồm hết các loại chế phẩm dùng qua da để điều trị và phòng bệnh như hiện nay. 2. Phân loại 2.1. Theo thể chất và thành phần cấu tạo Thuốc mỡ có thể được gọi bằng nhiều tên khác nhau như: - Thuốc mỡ mềm (Unguentum, pomata): Là dạng chủ yếu trước đây có thể chất mềm. Tá dược thường dùng thuộc nhóm thân dầu hoặc tá dược khan. Ví dụ: Mỡ benzosali (Whitfiend), mỡ Flucinar, mỡ tra mắt Tetracyclin 1%, mỡ tra mắt Chlorocid-H ... - Thuốc mỡ đặt hay bột nhão bôi da (Pasta dermica): Là dạng thuốc mỡ có chứa một lượng lớn dược chất rắn ở dạng bột không tan trong tá dược (trên 40%). Tá dược có thể là thân dầu như bột nhão Lassar (thành phần gồm tinh bột, kẽm oxyd, lanolin khan và vaselin), có thể là tá dược thân nước, chẳng hạn bột nhão Darier (thành phần gồm kẽm oxyd, calci carbonat, glycerin và nước tinh khiết). - Sáp (Cera, unguentum cereum): Là dạng thuốc mỡ có thể chất dẻo do chứa một tỷ lệ lớn các sáp, các alcol béo cao, parafin hoặc các hỗn hợp dầu thực vật và sáp. Ngày nay chế phẩm loại này ít dùng, nhưng lại phổ biến trong công nghệ mỹ phẩm - chế tạo– son môi. - Kem bôi da (Creama dermica): Là dạng thuốc mỡ có thể chất mềm và rất mịn màng do có chứa một lượng lớn tá dược lỏng như nước, glycerin, propylen glycol, các dầu thực vật, dầu khoáng, thường có cấu trúc nhũ tương kiểu N/D hoặc D/N. Trong thực 170 tế hiện nay, loại này được dùng nhiều hơn cả. Các loại kem thuốc có thể chất lỏng sánh được gọi là sữa bôi da. Tuy nhiên, cách phân loại này không đáp ứng được một cách đầy đủ các chế phẩm khác như gel, hệ điều trị qua da. Một số tài liệu, Dược điển tách riêng các chế phẩm dùng qua da thành từng loại cụ thể, trong đó thuốc mỡ chỉ là một dạng thuốc dùng theo đường qua da. Chẳng hạn như: Dược điển Mỹ 23 phân loại như sau: - Thuốc mỡ (Ointments): Là những chế phẩm có thể chất mềm, dùng bôi ngoài da hoặc niêm mạc. - Thuốc mỡ tra mắt (Ophthalmic ointments): Được xếp vào nhóm các chế phẩm dùng cho nhãn khoa (Ophthalmic preparations): Là thuốc mỡ dùng cho mắt, đáp ứng đủ yêu cầu của chế phẩm dùng cho nhãn khoa, được sản xuất theo điều kiện vô khuẩn và thành phẩm phải bắt buộc thử độ vô khuẩn. - Kem (Creams): Là dạng thuốc bán rắn, có chứa một hoặc nhiều dược chất được hoà tan hay phân tán vào tá dược thích hợp. Ngoài cách dùng để bôi ngoài da, kem còn được dùng để bôi theo đường âm đạo. - Gel (Gels): Dạng thuốc có thể chất mềm, trong đó một hay nhiều dược chất được hoà tan hay phân tán trong tá dược polyme thiên nhiên hoặc tổng hợp. - Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic Systems - TTS) ha– còn gọi là hệ giải phóng thuốc qua da (TDS): Là dạng thuốc đặc biệt, dùng dán ngoài da (da nguyên lành), được thiết kế sao cho dược chất có thể giải phóng, hấp thu qua da vào hệ mạch theo mức độ và tốc độ xác định. 2.2. Theo quan điểm lý hoá Có thể coi thuốc mỡ là những hệ phân tán đồng thể hoặc dị thể, trong đó chất phân tán là một hoặc hỗn hợp dược chất, còn môi trường phân tán là một hoặc hỗn hợp tá dược. Như vậy, có thể phân chia ra: 2.2.1. Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán đồng thể: Hay gọi là thuốc mỡ một pha hoặc dung dịch: Dung dịch thật hay dung dịch keo. Dược chất được hoà tan trong tá dược thân dầu hoặc thân nước. Ví dụ: Thuốc mỡ long não10%, cao xoa Sao vàng, gel lidocain 3%... 2.2.2. Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán dị thể: Hay gọi là thuốc mỡ hai pha), bao gồm các thuốc mỡ có thành phần gồm dược chất và tá dược không hoà tan vào nhau. Có thể chia thành 3 nhóm: 1. Thuốc mỡ kiểu hỗn dịch: Dược chất rắn được nghiền, xay mịn được phân tán đều trong tá dược, chẳng hạn: Các bột nhão, thuốc mỡ mềm (mỡ kẽm oxyd 10%, mỡ acid crizophanic 5%, mỡ tetracyclin 1%...). 2. Thuốc mỡ kiểu nhũ tương: Dược chất thể lỏng hoặc hoà tan trong một tá dược hoặc một dung môi trung gian, được nhũ hoá vào một tá dược không đồng tan. Loại này chiếm tỷ lệ lớn hiện nay, cả lĩnh vực y học và mỹ phẩm. Chẳng hạn như: - Thuốc mỡ thuỷ ngân với tá dược khan (lanolin + mỡ lợn hoặc hỗn hợp khác). - Thuốc mỡ Dalibour. - Nhiều kem thuốc: Sicorten, Flucinar, Halog, Halog-N, Dermoval... 171 3. Thuốc mỡ thuộc nhiều hệ phân tán còn gọi là thuốc mỡ nhiều pha. Trong các thuốc mỡ này, bản thân tá dược có thể là một nhũ tương, và dược chất ở dạng tiểu phân rắn, mịn được phân tán trong tá dược hoặc cũng có thể dược chất gồm nhiều loại với độ tan trong tá dược, dung môi khác nhau hoặc do có thể xảy ra tương kỵ nếu cùng hoà tan trong dung môi... lúc đó sẽ hình thành dạng thuốc mỡ có cấu trúc phức tạp hơn, chẳng hạn: Hỗn - nhũ tươ–g, dung dịch - hỗn dịc–, hoặc dung dịch - hỗn dịc– - nhũ tươ–g. Chẳng hạn như: Voltaren Emugel. 2.3. Theo mục đích sử dụng, điều trị - Thuốc mỡ dùng bảo vệ da và niêm mạc. - Thuốc mỡ gây tác dụng điều trị tại chỗ: Sát khuẩn, giảm đau... - Thuốc mỡ hấp thu hoặc gây tác dụng điều trị toàn thân: Thuốc có tác dụng phòng bệnh, thuốc mỡ chứa dược chất là các nội tiết tố, dược chất chống sốt rét, chống phân bào, hạ huyết áp... 3. Hệ điều trị qua da (TTS) Do những ưu điểm, triển vọng và sự phát triển của dạng thuốc dùng ngoài da và hấp thu qua da, người ta đã nghiên cứu, tìm tòi ra nhiều dược chất và tá dược để chế tạo các chế phẩm hấp thu qua với mục tiêu điều trị và phòng bệnh rất phong phú. Các công trình nghiên cứu về sinh dược học, động dược học trong quá trình hấp thu thuốc qua da nhằm tạo ra nhiều chế phẩm có hiệu quả điều trị cao hay nói cách khác là có sinh khả dụng cao. Đặc biệt, do kết quả của nghiên cứu sinh dược học bào chế các chế phẩm hấp thu qua da đã tạo ra được hệ trị liệu qua da, trong đó dược chất được giải phóng và hấp thu theo một tốc độ xác định. Cũng có thể định nghĩa như sau: Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic System-TTS) là một dạng thuốc hấp thu qua da đặc biệt, dùng để dán lên những vùng da của cơ thể gây được tác dụng phòng và điều trị bệnh. Về cấu tạo, thông thường có 4 loại: - TTS, trong đó dược chất giải phóng thuốc qua màng. - TTS, trong đó dược chất được khuếch tán vào cốt trơ. - TTS, trong đó dược chất được phân tán trong nền dính. - TTS, trong đó dược chất hoà tan trong các polymer thân nước. Có thể mô tả một loại TTS theo sơ đồ nguyên tắc như sau: Hình 9.1. Sơ đồ nguyên tắc cấu tạo của một hệ trị liệu qua da 172 Trong TTS, dược chất được hoà tan hoặc phân tán trong cốt polymer và được giải phóng theo chương trình qua một màng bán thấm vào nền dính. Nền dính này chứa một liều thuốc giải phóng ngay sau khi đặt hệ trị liệu để gây ra tác dụng ban đầu. Tốc độ giải phóng dược chất được khống chế bởi bề dày và đường kính lỗ xốp của màng bán thấm. • So với đường dùng thuốc qua hệ tiêu hoá, hệ trị liệu qua da có những ưu điểm sau: - Thuốc hấp thu qua da vì vậy tránh được những yếu tố ảnh hưởng như: pH của dịch tiêu hoá, thức ăn trong dạ dày... - Dược chất hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh được những chuyển hoá qua gan lần đầu có thể bị phân huỷ hoặc giảm hiệu lực điều trị. - Do thuốc được dự trữ và giải phóng theo mức độ và tốc độ xác định, cho nên những dược chất có thời gian bán huỷ t1/2 ngắn không còn đáng lo ngại do nồng độ trong máu không đảm bảo ngưỡng điều trị. Nồng độ thuốc luôn luôn được duy trì trong vùng có tác dụng điều trị. Cũng vì vậy, rất thích hợp cho những bệnh nhân cần dùng thuốc thường xuyên như: Bệnh tim mạch, huyết áp, hen suyễn. - Bệnh nhân không cần phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày và thời gian ban đêm không cần phải lo ngại. Hệ điều trị qua da thường chỉ áp dụng đối với những dược chất có tác dụng mạnh, liều không qua 2 mg/ngày. Mặt khác, các hoạt chất này phải bền vững, không quá nhạy cảm và gây kích ứng da. • Các dược chất hay dùng trong các hệ trị liệu qua da thường gặp là: - Các thuốc giảm đau, chống có thắt như: Scopolamin, hyocin... - Các thuốc dùng cho bệnh tim mạch, huyết áp cao như nitroglycerin, clonidin. - Các nội tiết tố: Estradiol và dẫn chất: E. diacetat, E. acetat, E. valerianat, E. heptanoat, E. cypionat. - Các dược chất khác như: Clopheniramin, ephedrin... - Nicotin: Dùng trong hệ trị liệu qua da có tác dụng cai nghiện thuốc lá. II. THÀNH PHẦN CỦA THUỐC MỠ 1. Dược chất Bao gồm các loại rắn, lỏng, tan hoặc không tan trong tá dược. 2. Tá dược 2.1. Vai trò của tá dược Dưới ánh sáng của sinh dược học, tá dược thuóc mỡ là môi trường phân tán, nó có tác dụng tiếp nhận, bảo quản, giải phóng dược chất và dẫn thuốc qua da và niêm mạc với tốc độ và mức độ thích hợp, đảm bảo hiệu quả điều trị mong muốn. Cũng như tất cả các tá dược sử dụng cho các dạng thuốc khác, tá dược thuốc mỡ không những chỉ là các chất mang của dược chất mà nó còn là yếu tố tích cực cho quá trình giải phóng, hấp thu và trị liệu. 2.2. Yêu cầu đối với tá dược - Phải có khả năng tạo với các dược chất thành hỗn hợp đồng đều, trong đó dược chất dễ đạt độ phân tán cao. 173 - Phải không có tác dụng dược lý riêng và không cản trở dược chất phát huy tác dụng. - Phải có pH trung tính hoặc acid nhẹ, gần giống với pH của da. - Không cản trở các hoạt động sinh lý bình thường của da, không làm khô và không gây kích ứng da. - Phải giải phóng dược chất với tốc độ và mức độ mong muốn. - Phải bền vững về mặt lý hoá, không dễ bị hỏng bởi nấm mốc và vi khuẩn. - Ít gây bẩn da và quần áo, dễ rửa sạch. Ngoài ra, còn tuỳ theo mục đích sử dụng của thuốc mỡ (bảo vệ da, gây tác dụng tại chỗ, yêu cầu thấm sâu...), tình tạng của da và niêm mạc nơi dùng thuốc, tá dược phải đáp ứng thêm những yêu cầu đặc biệt, chẳng hạn như: - Nếu dùng để điều chế thuốc mỡ bảo vệ da, ngoài các yêu cầu chung, tá dược còn phải là những chất không cío khả năng thấm nhưng có khả năng che chở, bảo vệ cao và rất ít hoà tan hoặc thấm đối với các dược chất độc hại hoặc có tác dụng gây kích ứng như các acid, kiềm, các dung môi hữu cơ... - Để điều chế thuốc mỡ tác dụng điều trị tại các tổ chức tương đối sâu của da như nội bì, hạ bì...hoặc có tác dụng toàn thân, tá dược phải có khả năng thấm cao, giải phóng nhanh hoạt chất. - Dùng cho các thuốc mỡ vô khuẩn (mỡ kháng sinh, mỡ tra mắt), tá dược phải có khả năng tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao. - Với các thuốc mỡ dùng bôi lên niêm mạc ướt hoặc để làm săn se (ví dụ dùng để chữa bệnh chàm chảy nước), tá dược phải có khả năng hút (nhũ hoá) mạnh. Ngày nay, đã có trên 600 loại tá dược được sử dụng cho các dạng thuốc dùng ngoài da, hấp thu qua da. Tuy nhiên khó có thể tìm được một tá dược nào là lý tưởng và đáp ứng đầy đủ các yêu cầu. Tuỳ theo tính chất lý hoá của dược chất, yêu cầu sử dụng và điều trị mà chọn lựa tá dược cho thích hợp, nhằm đáp ứng yêu cầu về thực tiễn, giải phóng hấp thu thuốc. 2.3. Phân loại tá dược Có nhiều cách phân loại, hay dùng hơn cả là phân loại theo thành phần cấu tạo (bảng 9.1). Bảng 9.1. Phân loại tá dược thuốc mỡ Khan (hấp phụ, nhũ Nhũ Thân dầu Thân nước hoá, hút) tương Chất béo: Dầu, mỡ, sáp và chất dẫn. Hydrocarbon no Silicon Polyethylen và polypropylen Gel polysaccharide Gel khoáng vật Các PEG Gel dẫn chất cellulose Gel của các polymer khác 174 Lanolin khan Các hỗn hợp khác - Lanolin và vaselin - Vaselin và cholesterol - Vaselin và alcol béo cao N/D. D/N. 2.3.1. Nhóm tá dược thân dầu (Tá dược béo, kỵ nước) 2.3.1.1. Dầu, mỡ, sáp: Hầu hết dầu, mỡ động, thực vật có bản chất là các ester của glycerin với các acid béo no hoặc không no (các triglycerid). Do có đặc tính cấu tạo như vậy, nhóm tá dược này có một số ưu, nhược điểm như sau: Ưu điểm: Dễ bắt dính da và hấp thu tốt trên da, dược chất dễ hấp thu. Một số trong nhóm này có khả năng hút nước nên thấm sâu. Nhược điểm: - Trơn nhờn, kỵ nước, gây bẩn, khó rửa sạch, gây cản trở hoạt động sinh lý bình thường ở da. - Giải phóng hoạt chất chậm. - Dễ bị ôi khét do kết quả của phản ứng oxy hoá khử các axid béo không no dưới tác dụng của không khí, ẩm, men và các vết kim loại... Các sản phẩm của quá trình oxy hoá dầu mỡ (peroxyd, aldehyd, ceton) có mùi vị khó chịu, kích ứng da và niêm mạc, gây ra phản ứng với một số dược chất như các iodid, adrenalin, polyphenol... Vì vậy, khi sử dụng các tá dược này thường cho thêm các chất chống oxy hoá như ¿-tocopherol, BHA, BHT, các alkyl galat. a. Dầu: Hầu hết các dầu thực vật có thể chất lỏng sánh ở nhiệt độ thường rất dễ bị ôi khét và không dùng riêng làm tá dược thuốc mỡ. Thường dùng phối hợp với các tá dược mềm hoặc rắn để điều chỉnh thể chất, tăng tính thấm, để dễ nghiền mịn dược chất rắn và làm tướng dầu trong các tá dược nhũ tương. Dầu cá (Oleum jecoris): Là dầu béo động vật duy nhất hay được dùng làm tá dược trong các dạng thuốc bôi, xoa ngoài da. Do có chứa một lượng khá lớn các vitamin A, D, dầu cá đặc biệt hay được dùng để chế các thuốc mỡ dùng bôi lên các vết bỏng, vết thương, vết loét nhằm tăng nhanh quá trình phảt triển của tế bào, tái tạo tổ chức làm cho vết bỏng, vết thương chóng lên da non. Dầu thầu dầu (Oleum ricini): Thu được bằng cách ép nguội hạt thầu dầu. Khác với các dầu thực vật khác, dầu thầu dầu dễ hoà tan trong alcol ethylic 950 do có chứa một tỷ lệ lớn các glycerid của acid ricinoleic (một acid alcol). Mặt khác do đồng tan với alcol và có khả năng hoà tan nhiều dược chất có tính sát khuẩn, vì vậy dầu thầu dầu hay được dùng trong các dạng thuốc dùng ngoài và mỹ phẩm (thuốc đánh móng tay, thuốc chải tóc…). Do có độ nhớt cao, khả năng làm bóng tốt, dầu thầu dầu là một trong những thành phần không thể hiếu được trong son môi. b. Mỡ: Thường chỉ dùng mỡ lợn làm tá dược. Mỡ lợn (Adep suillus): Cấu tạo bởi khoảng 40% olein, 60% stearin và palmitin, khoảng 0,15% chất không xà phòng hoá (cấu tạo chủ yếu bởi cholesterol). Khi mới điều chế, mỡ lợn có pH khoảng gần trung tính, có tác dụng dịu đối với da và niêm mạc, có khả năng thấm cao nên hay được dùng trong các thuốc mỡ có yêu cầu gây tác dụng ở nội bì, hạ bì hoặc trên toàn thân. 175 Do mỡ lợn rất dễ bị ôi khét vì vậy người ta thường dùng mỡ lợn cánh kiến để bảo quản được lâu hơn. Mặc dù có một số ưu điểm như trên nhưng ít khi dùng đơn độc mỡ lợn làm tá dược. Tuỳ theo điều kiện thời tiết và khí hậu, người ta điều chỉnh thể chất của mỡ lợn bằng cách cho thêm 3-5% sáp ong. c. Sáp: Sáp là những sản phẩm có nguồn gốc động, thực vật, thể chất dẻo hoặc rắn, cấu tạo chủ yếu bằng ester phức tạp của các acid béo cao no và không no với các acol béo cao và alcol thơm. So với các dầu, mỡ thì sáp vững bền, ít bị biến chất, ôi khét hơn. Hay được phối hợp với các tá dược khác trong dạng thuốc mỡ nhằm mục đích điều chỉnh thể chất, tăng độ chảy, tăng khả năng hút nước và các chất lỏng phân cực khác. - Sáp ong (Cera adipis): sáp ong cấu tạo chủ yếu bởi các ester của các acid béo cao với các alcol béo cao. Sáp ong hay được dùng phối hợp với các tá dược khác như: Dầu, mỡ, vaselin nhằm mục đích làm tăng độ cứng, độ chảy, khả năng hút nước… của các tá dược trên. Ngoài ra, sáp ong còn được dùng phối hợp làm tá dược cho thuốc đặt như phối hợp với bơ ca cao, dầu thực vật… Trên thực tế, có hai loại sáp ong: Sáp vàng và sáp trắng. Loại trắng do đã được tẩy màu. - Lanolin (Adeps lanae): Còn gọi là sáp lông cừu vì có thành phần giống sáp và thu được bằng cách tinh chế các chất béo lấy từ nước giặt lông cừu. Lanolin được cấu tạo chủ yếu bởi các ester của một số acid béo đặc biệt với các alcol béo cao và các alcol thơm có nhân steroid như choresterol, dihydrochoresterol, lanosterol… Ngoài ra, lanolin còn chứa một tỷ lệ nhỏ các alcol béo cao và alcol thơm nói trên ở dạng tự do. Thành phần cấu tạo của lanolin gần giống với bã nhờn vì vậy nó có tác dụng dịu với da và niêm mạc, có khả năng thấm cao. Mặc khác, do có chứa các alcol aterolic (cholesterol và dẫn chất), lanolin có khả năng hút nước và các chất lỏng phân cực rất mạnh, tạo thành nhũ tương N/D. Chính vì vậy, có thể coi lanolin khan là một điển hình của nhóm tá dược khan (hay tá dược hút, nhũ hoá, hấp phụ). Lanolin khan (lanolin anhydrous, lanolein) có khả năng hút từ 180 – 200% nước, 120 – 140% glycerin, 30 – 40% ethanol 700. Hỗn hợp gồm 95% vaselin và 5% lanolin khan có thể hút khoảng 80% nước, với 10% lanolin khan có thể hút 90% nước. Hỗn hợp gồm 90% mỡ lợn và 10% lanolin có thể hút 60 – 70% nước. Các hỗn hợp trên được gọi là các tá dược hút hay tá dược nhũ hoá. Tuy nhiên lanolin cũng có một số nhược điểm sau: - Thể chất quá dẻo, chính vì vậy không sử dụng riêng lanolin làm tá dược. - Dễ bị ôi khét trong quá trình bảo quản, nhất là khi có nước. Các sản phẩm của quá trình oxy hoá có thể gây ra tương kỵ với một số dược chất, gây kích ứng da và niêm mạc nới bôi thuốc. 176 Ngoài lanolin khan, còn có lanolin ngậm nước (lanolinum hydrous) chứa 25 – 30% nước. Loại này thể chất mềm giống vaselin, có khả năng nhũ hóa khoảng 100% nước, 60% glycerin. Để khắc phục nhược điểm dễ bị ôi khét của lanolin, người ta dùng biện pháp hydrogen hoá được dùng ở nhiều nước với các tên qui ước như: Hydrolan, Hydeps, Lanocerin… Lanolin hydrogen hoá có ưu điểm là bền vững, không dễ bị biến chất, ôi khét như lanolin và có khả năng hút nước cao hơn lanolin. Vì vậy, hay được dùng thay cho lanolin trong các tá dược hút và tá dược nhũ tương kiểu N/D. Dược điển Mỹ 24 có chuyên luận lanolin biến tính, tức lanolin đã được làm giảm lượng alcol tự do trong thành phần. 2.3.1.2. Các dẫn chất của dầu, mỡ, sáp: a. Các dẫn chất thu được bằng cách làm biến đổi hoá học của dầu, mỡ, sáp: - Các dầu, mỡ, sáp hydrogen hoá: Để khắc phục các nhược điểm dễ bị biến chất, ôi khét và khả năng nhũ hoá kemi của các dầu, mỡ, sáp thiên nhiên, đồng thời có thể chủ động tạo ra những chất có thể chất thích hợp để làm tá dược cho thuốc mỡ, thuốc đặt người ta đã hydrogen hoá dầu, mỡ, sáp. Tuỳ theo nguyên liệu sử dụng, và mức độ hydrogen hoá sẽ thu được các sản phẩm có thể chất mềm hoặc rắn và có các tỷ số đặc trưng cụ thể khác nhau. Nhưng nói chung dầu, mỡ, sáp sau khi hydrogen hoá đều bền vững hơn, không bị biến chất, ôi khét trong quá trình bảo quản và có khả năng nhũ hoá mạnh hơn các chất béo thiên nhiên. Quá trình hydrogen hoá có thể làm bão hoà một phần hoặc toàn bộ các dây nối đôi của các acid béo không no có trong phân tử của các glycerid tạo ra những sản phẩm mới có thể chất rắn hơn, độ chảy cao hơn và vững bền hơn, chẳng hạn như chuyển đổi acid linoleic không no thành acid oleic no… Cũng có thể xảy ra hiện tượng đồng phân hoá do sự chuyển vị của các dây nối đôi hoặc sự chuyển vị không gian. Ví dụ: Chuyển acid oleic dạng lỏng thành acid elaidic thể rắn và là đồng phân trans của acid oleic. Cũng có thể tạo ra một lượng nhỏ các mono và diglycerid và có khả năng nhũ hoá với chất lỏng phân cực. Để làm tá dược thuốc mỡ, hay dùng dầu lạc, dầu hướng dương, dầu đậu tương, dầu hạt bông và lanolin hydrogen hoá. Có nhiều dầu hydrogen hoá đã được ghi trong các Dược điển. - Các dầu, mỡ, sáp polyoxyethylen glycol hoá: + Lanolin polyoxyethylen glycol hoá: Còn được gọi là lanolin tan trong nước hoặc một số tên qui ước như: Aqualose, solulan…, thu được bằng cách gắn các chuỗi polyoxyethylen vào lanolin hoặc alcol lanolin. Do đặc tính là dễ tan trong nước, alcol và có tác dụng dịu, dẫn chất này được dùng làm tá dược nhũ hoá trong các thuốc mỡ nhũ tương kiểu N/D. b. Các chất phân lập từ dầu, mỡ, sáp và các dẫn chất của chúng: - Các acid béo: + Acid stearic: Thường được phân lập từ mỡ bò và cấu tạo bởi một hỗn hợp của các acid stearic và palmitic. 177 Trong thuốc mỡ, acid stearic hay được dùng để làm tướng dầu trong các nhũ tương, tạo xà phòng kiềm với các hydroxyd kiềm hoặc kiềm amin (mono, di hoặc triethanolamin) có tác dụng nhũ hoá tạo nhũ tương D/N. Ngoài ra, còn có tác dụng điều chỉnh thể chất của dạng thuốc. - Các dẫn chất của acid béo: Gồm một số các ester của acid béo với alcol, hay được dùng làm tá dược thuốc mỡ và thuốc bôi xoa. + Ester với alcol isopropylic: Hay gặp nhất là isopropyl miristat và palmitat. Isopropyl miristat (C17H34O2): Chất lỏng trong, không màu, không mùi, không tan trong nước, glycerin và propylen glycol, đồng tan với các dầu thực vật và dầu khoáng, với vaselin, lanolin và các alcol béo. + Ester với glycerol: Là những chất cấu tạo bởi hỗn hợp các mono, di và tri glycerid của nhiều acid béo, trong đó monoglycerid của một số acid béo chiếm tỷ lệ chủ yếu nên thường quy ước gọi hỗn hợp bằng tên của chất đó. Tính chất chung của chất này là không tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ, có khả năng nhũ hoá đối với các chất lỏng phân cực. Vì vậy, hay được dủng làm tá dược nhũ hoá trong các thuốc mỡ nhũ tương hoặc dùng phối hợp với vaselin, mỡ lợn… nhằm tăng khả năng nhũ hoá của các tá dược này. Khi dùng riêng, các chất này chỉ có khả năng nhũ hoá yếu và sẽ tạo nhũ tương kiểu N/D. Vì vậy, để làm tăng khả năng nhũ hoá và chuyển sang dạng nhũ tương D/N, thường dùng phối hợp với một tỷ lệ thích hợp (khoảng 10%) xà phòng hoặc alcolsulphat. Một trong những chất hay gặp nhất trong nhóm này là glycerin mono stearat. Tá dược này hay được dùng phối hợp với các chất diện hoạt khác nhằm tạo ra các tá dược nhũ hoá thích hợp, tạo nhũ tương D/N, ví dụ như: * Glycerin mono stearat phói hợp với xà phòng kali stearat (tên qui ước là Galabase). + Ester với glycol: Cấu tạo bởi một hỗn hợp mono và diester của nhiều acid béo trong đó monoester của một acid béo chiếm tỷ lệ chủ yếu nên thường qui ước gọi tên tá dược bằng tên của chất đó. Các tá dược nhóm này có hai loại: Loại tan trong nước và loại không tan trong nước. * Các dẫn chất dễ tan trong nước: Goomd ester của acid béo với polyethylen glycol (PEG). Các tá dược này mang nhiều tên qui ước như: Cremophor, Myrj … Công thức chung: R-COO-(CH2-CH2O)n-CH2-CH2-OH Trong đó: R: Gốc acid béo (acid rauric, palmitic, stearic…). N: Từ 8 đến 50. Ví dụ: • Polyoxyl 40 stearat (polyethylen glycol 40 monoestearat (Myrj 52): Chất rắn giống sáp, dễ phân tán trong nước. - Các dẫn chất không tan trong nước: Được dùng làm tá dược nhũ hoá trong các thuốc mỡ nhũ tương kiểu N/D, bao gồm: Ethylen (diethylen, propylen) glycol stearat. Các tá dược này có thể chất giống như sáp, không mùi, vị và được đặc trưng bởi một số chỉ tiêu như độ chảy, chỉ số acid, chỉ số iod, monooester và glycol tự do. 178 - Các alcol béo: Thường được phân lập từ các sáp. Phần lớn ở thể rắn, khi đun chảy có thể đồng tan hoặc trộn đều với các dầu béo động, thực vật, dầu parafin, lanolin, mỡ lợn… các alcol béo bền vững, không bị biến chất, ô khét, có thể chất mịn màng khi làm tá dược, có tác dụng dịu đối với da và niêm mạc. Tuy bản chất của alcol béo chỉ là những chất nhũ hoá rất yếu (tạo nhũ tương kiểu N/D) nhưng chúng có thể làm tăng mạnh khả năng nhũ hoá, hút nước của nhiều tá dược khác như vaselin, mỡ lợn… Vì vậy hay được dùng làm hỗn hợp tá dược để điều chỉnh thể chất, tăng độ cứng, độ mịn màng, khả năng nhũ hoá và tác dụng làm dịu của các tá dược khác. Các alcol béo rất thường được dùng phối hợp với các chất nhũ hoá diện hoạt tạo nhũ tương D/N nhằm làm ổn định nhũ tương. Một số tá dược điển hình: + Alcol cetylic (1-Hexadecanol, C16H34O) Tính chất: Dạng khối rắn hoặc mảnh óng ánh không màu, sờ nhờn tay. Không tan trong nước, tan trong alcol ethylic, cloroform, benzen… Không dễ bị ôi khét, làm mềm da nhưng không gây nhờn da. Khi phối hợp với mỡ lợn theo tỷ lệ 2% sẽ làm tăng khả năng hút nước cảu tá dược này từ 10% lên 24%. Nếu thêm 5% vào vaselin, hỗn hợp tá dược này có khả năng hút tới 250% nước. Dùng phổ biến trong mỹ phẩm. + Alcol cetostearylic: Chứa không dưới 40% alcol stearic (Octodecanol – C18H38O) và một phần nhỏ alcol etylic, tổng hai alcol này không dưới 90%, còn được gọi là sáp Lanet 0. - Các chất phân lập từ lanolin: Nhằm mục đích thay đổi thể chất, tính hoà tan, làm tăng khả năng bền vững, tănng tác dụng làm dịu, hạn chế nhược điểm gây dị ứng… của lanolin, người ta đã áp dụng nhiều phương pháp tinh chế như: Cất chân không, chiết xuất chọn lọc, kết tinh phân đoạn… và đã phân lập từ lanolin, nhiều chất có thể chất khác để dùng làm tá dược, thuốc mỡ. Ví dụ: c. Hydrocarbon: Nhóm hydrocarbon hay được dùng nhất để làm tá dược thuốc mỡ và trong mỹ phẩm. Các tá dược này thu được bằng cách tinh chế dư phẩm của quá trình chưng cất dầu mỏ. Các sản phẩm này có thể ở thể lỏng, như sáp hoặc rắn, không tan trong nước, ít tan trong alcol, dễ tan trong các dung môi hữu cơ, có thể trộn lẫn với bất cứ tỷ lệ nào với dầu, mỡ, sáp động, thực vật, trừ dầu thầu dầu. Ưu điểm: Rất bền vững, không bị biến chất, ôi khét, không bị vi khuẩn, nấm mốc phá huỷ. Các tá dược này trơ về mặt hoá học vì vậy không tương kỵ với dược chất, không bị tác dụng bởi các acid, kiềm, chất oxy hoá – khử. Các tá dược này dễ kiếm, giá thành rẻ. Nhược điểm: Khả năng thấm rất kém, giải phóng hoạt chất chậm và không hoàn toàn. Không có khả năng hút các chất lỏng phân cực. Cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da. Kỵ nước vì vậy gây bẩn khó rửa sạch. Một số tá dược điển hình: + Vaselin: Cấu tạo bởi một hỗn hợp các hydrocarbon no rắn và lỏng. Thể chất mềm và độ nhớt thay đổi theo nhiệt độ. 179 Có hai loại: Vaselin trắng và vàng. Loại vàng thường trung tính hơn. * Vaselin trắng: Thể chất mềm, trong, màu trắng, điểm chảy: 38 – 560C. * Vaselin vàng: Thể chất mềm, màu vàng xám hoặc vàng, trong, điểm chảy: 38 – 560C. Ngoài những ưu nhược điểm chung của nhóm, vaselin còn có một vài ưu nhược điểm sau: Vaselin có khả năng hoà tan nhiều loại dược chất như: Tinh dầu, menthol, long não… và có thể trộn đều với nhiều loại dược chất khác nhau. Tuy nhiên, vaselin có tỷ số nước thấp (8 – 10) nên khó phối hợp với dung dịch nước hoặc dược chất lỏng phân cực khác với tỷ lệ lớn hơn 5%. Để tăng khả năng nhũ hoá của vaselin, thường phối hợp vaselin với lanolin, alcol của lanolin, cholesterol, sáp ong, spermaceti, các alcol béo cao như alcol cetylic, alcol cetostearylic … hoặc các Span. Các hỗn hợp trên là những tá dược khan, thích hợp cho thuốc mỡ kháng sinh và mỡ tra mắt. + Dầu parafin (dầu vaselin, parafin lỏng, liquid parafin): Cấu tạo bởi một hỗn hợp các hydrocarbon no thể lỏng. Tính chất: Chất lỏng trong, không màu, sánh như dầu, hầu như không mùi, không vị, không có huỳnh quang dưới ánh nắng ban ngày. Thực tế khoonga tan trong nước và ethanol 960, tan trong ether và cloroform. Tỷ trọng: 0,830 – 0,890. Dầu parafin hay được dùng phối hợp với một số tá dược khan nhằm mục đích điều chỉnh thể chất hoặc để dễ nghiền mịn các dược chất rắn trước khi phối hợp với tá dược trong phương pháp trộn đều đơn giản. Được dùng làm pha dầu trong các thuốc mỡ nhũ tương và mỹ phẩm. + Parafin rắn: Cấu tạo bởi một hỗn hợp các hydrocarbon no thể rắn, màu trắng, có cấu trúc tinh thể óng ánh, sờ nhờn tay, không mùi vị, chảy ở 50 – 570C. Parafin rắn không tan trong nước và trong alcol 960, dễ tan trong ether, benzen, cloroform, dầu béo và tinh dầu, có thể trộn lẫn với các dầu, mỡ, sáp khi đun chảy. Thường dùng parafin rắn để điều chỉnh thể chất thuốc mỡ với các tá dược cùng nhóm, tỷ lệ thay đổi từ 1 – 5%. Ngoài các tá dược chính thuộc nhóm hydrocarbon no như trên, trong thực tế, nhất là trong lĩnh vực sản xuất cao xoa, mỹ phẩm, người ta còn dùng một số tá dược khác như: - Ozokerit: Còn gọi là sáp mỏ hay sáp vô cơ, cấu tạo bởi một hỗn hợp các hydrocarbon no, có thành phần phức tạp. Ozokerit có thể chất rắn giống như sáp, màu vàng hoặc trắng thuỳ teo mức độ tinh khiết. Loại thật tinh khiết có độ chảy 74 – 780C. - Cerezin: Là một chất có thể chất giống sáp, màu ngà vàng hoặc trắng tuỳ theo mức độ tinh khiết. Điểm chảy khoảng 61 - 780. - Silicon (polysiloxan, silicolemulsion, siliconpaste). Các chất này không tan trong nước, alcol methylic và ethylic, tan trong ether và xylol .Riêng các loại có độ nhớt thấp: 20, 200, 350 và 600 tan được trong benzen, amyl, acetat, cyclohexan, ether dầu hoả. Tá dược silicon có một số ưu điểm sau: 180 - Rất bền vững về mặt lý hoá, chẳng hạn như: Độ nhớt không bị thay đổi theo nhiệt độ, không bị oxy hoá ngay cả ở nhiệt độ cao và bền vững đối với phần lớn các thuốc thử hoá học, trừ clo và acid đặc. - Không bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển. - Không gây kích ứng, dị ứng với da và niêm mạc tạo thành một lớp bao bọc làm cho da và niêm mạc trở thành kỵ nước, không thấm nước nhưng không ảnh hưởng tới quá trình hô hấp của da. - Không có khả năng thấm qua da. - Có thể trộn đều với nhiều tá dược thân dầu như: Vaselin, lanolin, các sáp, alcol gây tác dụng ở bề mặt da. Đặc biệt hay được dùng để chế các thuốc mỡ bảo vệ da hoặc niêm mạc. Chống tác dụng của hoá chất, tia tử ngoại và các tác nhân gây kích ứng và làm hại da. Để chế các thuốc mỡ này, thường dùng các silicon co độ nhớt trong khoảng từ 350 đến 1000 cps, tỉ lệ khoảng 30% phối hợp với vaselin. Mặt khác, do có tính chất bền vững đặc biệt, các silicon được dùng phối hợp với các tá dược khan trong các công thức thuốc mỡ chứa dược chất không bền vững, dễ bị thuỷ phân, chẳng hạn như các kháng sinh. Ngoài ra các silicon được dùng làm tướng dầu trong các nhũ tương. Nhưng cần chú ý là không dùng silicon làm tá dược cho thuốc mỡ tra mắt vì có thể gây kích ứng niêm mạc mắt. 2.3.1.3. Một số ví dụ: - Tá dược thuốc mỡ bảo vệ da: Silicon 350 cps 30% Vaselin 60% Alcol cetylic 10% - Tá dược nhũ tương D/N: Dimethicon 1000 cps 40 g Alcol cetylic 15 g Natri laurylsulfat 1g Nipazin 0,1 g Nước tinh khiết vdd. 100 g 2.3.2. Tá dược thân nước Ưu điểm: - Có thể hoà tan hoặc trộn đều với nước và nhiều chất lỏng phân cực. - Giải phóng hoạt chất nhanh, nhất là với các chất dễ tan trong nước. - Thể chất tương đối ổn định, ít thay đổi theo điều kiện thời tiết. - Không cản trở các hoạt động bình thường của da. - Không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước. Nhược điểm: - Kém bền vững, dễ bị vi khuẩn và nấm mốc xâm nhập, vì vậy thường phảI thêm các chất bảo quản như natri bezoat, paraben, dẫn chất thuỷ ngân hữu cơ… với nồng độ thích hợp. 181 - Dễ bị khô cứng, nứt mặt trong quá trình bảo quản và vậy trong thành phần cần đưa thêm các chất háo ẩm như glycerin, sorbitol, propylen glycol với nồng độ khoảng 10 – 20%. - Gel polysaccarid: Bao gồm các gel chế từ tinh bột, tinh bột biến tính, thạch, alginat. Hiện nay, sử dụng chủ yếu natri alginat, ít dùng tá dược tinh bột, thạch, pectin. Tuy nhiên, tinh bột biến tính còn được dùng. Ví dụ: + Chế phẩm Daktarin 2% (gel) có thành phần như sau: Miconazol 2g Tá dược gel vđ. 100 g (Tá dược gel: Tinh bột biến tính, natri saccharin, tween 20, alcol ethylic, glycerin, nước tinh khiết, chất thơm) + Tá dược được điều chế từ alginat: Thường dùng muối kiềm của acid alginic, được chiết từ rong biển vì vậy dễ kiếm, giá thành rẻ. Nồng độ dùng từ 5% đến 10%. Ví dụ: Natri alginat 5g Glycerin 10 g Natri benzoat 0,2 g Nước tinh khiết vđ. 100 g Khi dùng gel alginat cần chú ý rằng độ nhớt bị thay đổi phụ thuộc vào nhiều yếu tố như pH, các muối kim loại. Do đó thể chất của gel cũng bị thay đổi. Các alginat bền vững trong khoảng pH từ 4 – 10. -Gel dẫn chất cellulose: Ngày nay các dẫn chất của cellulose được sử dụng làm tá dược trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc rất phong phú. Để làm tá dược thuốc mỡ, thường dùng các dẫn chất thân nước, trương nở trong nước tạo thành hệ keo như: Methyl cellulose (MC), carboxymethyl cellulose (CMC), natri carboxy methyl cellulose (Na CMC), hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC), hydroxy propyl cellulose (HPC), hydroxy ethyl cellulose (HEC). Ngoài các ưu điểm chung của nhóm, các tá dược gel từ dẫn chất cellulose còn có ưu điểm là khá bền vững, có thể tiệt khuẩn mà không bị biến đổi thể chất và có thể điều chỉnh pH bằng các dung dịch đệm. Vì vậy, có thể dùng làm tá dược cho các thuốc mỡ tra mắt. Tuy nhiên, các tá dược này dễ bị nhiễm khuẩn, vì vậy thường cho thêm các chất bảo quản trong thành phần. Mặt khác, cũng cần chú ý rằng dẫn chất cellulose có thể gây tương kỵ với một số dược chất như: Phenol, clocresol, resorcin, tanin, natri clorid, bạc nitrat, các muối kim loại nặng… Dẫn chất cellulose có thể tạo phức với paraben, làm giảm hoạt tính của một số chất kháng khuẩn như natri sulphadimidin, nitrofurazon, mercurocrom, oxyquinolein sulphat, thimerosal… 182 Nồng độ methyl cellulose và CMC thường dùng từ 2 – 5%, Na CMC từ 2 – 7%. Còn HPMC (Hypromellose) do tạo gel có độ trong tốt vì vậy được sử dụng trong các chế phẩm dùng trong nhãn khoa. Ví dụ: Methyl cellulose 5g Glycerin 10 g Dung dịch thuỷ ngân phenylborat 2% 0,5 g Nước cất vđ. 100 ml - Gel carbomer (carbopol, carboxypolymethylen, carboxyvinyl polymer). Tá dược này là sản phẩm trùng hiệp cao phân tử của acid acrylic, có công thức chung: CH 2 CH COOH n Tính chất: Bột trắng không tan hoặc rất ít tan trong nước nhưng trương phồng trong nước tạo gel, có pH acid (dịch keo 1% có pH khoảng 3) và độ nhớt không cao. Thường trung hoà gel với các kiềm, hay dùng hơn cả là mono, di và tri ethanolamin. Các gel này có độ nhớt cao hơn, đặc hơn, thích hợp cho tá dược thuốc mỡ. Nồng độ dùng carbopol làm tá dược gel thường từ 0,5 – 5%, tuỳ theo loại carbopol và thành phần cấu tạo công thức chế phẩm. Ví dụ: Một công thức tá dược carbopol như sau: Carbopol 0,5 – 5% Mono, di hoặc triethanolamin vđ. Glycerin hoặc propylen glycol 10 – 20% Alcol ethylic hoặc isopropylic 10 – 20% Chất làm thơm vđ. Nước cất vđ 100%. - Tá dược polyethylen glycol (PEG hoặc macrogol, carboxax): Polyethylen glycol là sản phẩm trùng hiệp cao phân tử của ethylen oxyd, có công thức chung: OHCH2-(CH2OCH2)n-CH2OH Tuỳ theo mức độ trùng hiệp (n), có các PEG với phân tử lượng, tính chất và thể chất khác nhau Về thể chất: Các PEG 200, 300 và 400 thể lỏng, sánh. PEG 600, 10000 và 1500 giống như sáp. PEG từ 2000 trở lên thể chất rắn. Các PEG có khả năng hoà tan nhiều dược chất ít tan do đó cải thiện được độ tan và tốc độ hoà tan cũng như khả năng giải phóng của nhiều dược chất ít tan. Vì vậy, PEG được sử dụng khá rộng rãi trong kỹ thuật các dạng thuốc. Để làm tá dược thuốc mỡ, thường phối hợp các PEG theo nhiều tỷ lệ khác nhau 183 Loại PEG 4000 1500 1000 400 300 50 50 - 40 60 - Tỷ lệ % phối hợp 30 50 100 70 50 - 35 65 - 50 50 - + Thành phần thuốc mỡ PEG ghi trong Dược điển Mỹ 23 như sau: PEG 3350 400g PEG 400 600g Khi cần hút một lượng nước lớn hoặc các chất lỏng phân cực, người ta phối hợp PEG với alcol béo cao hoặc với các chất nhũ hoá thích hợp. Chẳng hạn như: PEG 400 PEG 4000 aa 47,5g Alcol cetylic 5,0g + Cũng có thể phối hợp PEG làm tá dược nhũ tương D/N, ví dụ: PEG 4000 20g Alcol stearylic 34g Glycerin 30g Natri laurylsulfat 1g Nước tinh khiết vđ. 100g Khác với một số tá dược thân nước khác, các tá dược PEG bền vững, có thể bảo quản lâu, không bị thuỷ phân, oxy hoá, ôi khét. Bản thân các PEG cũng có tác dụng sát khuẩn vì vậy ít bị vi khuẩn và nấm mốc làm hỏng. Tuy nhiên, PEG có thể gây tương kỵ với một số hoạt chất. Chẳng hạn như PEG làm giảm hoạt tính của một số chất kháng khuẩn như các phenol, các hợp chất amoni bậc bốn, paraben. Mặt khác một số tạp chất có trong PEG, nhất là các ion kim loại có thể làm tăng quá trình oxy hoá khử một số dược chất dễ bị oxy hoá khử, làm giảm hoặc không còn tác dụng của các dược chất này. Mặc dù PEG có khả năng giải phóng hoạt chất nhanh, nhưng không có khả năng thấm qua da lành nên ít dùng làm tá dược cho thuốc mỡ hấp thu, thấm sâu, mà chỉ làm các tá dược thuốc mỡ có tác dụng tại chỗ. Ngoài ra, do có tính háo ẩm mạnh, tá dược PEG có thể làm cho da bị khô khi bôi thuốc trong thời gian dài. Vì vậy không dùng thuốc mỡ chế với tá dược PEG cho những người da khô hoặc các bệnh chàm, vảy nến… Tuy nhiên, để khắc phục nhược điểm này, người ta có thể phối hợp tá dược PEG với 10% lanolin, 10% nước hoặc 5% alcol cetylic. 2.3.3. Tá dược hấp phụ (tá dược khan, tá dược hút, tá dược nhũ hoá) Nhóm tá dược này có khả năng hút nước, dung dịch nước hoặc các chất lỏng phân cực để tạo thành nhũ tương kiểu N/D. Ưu điểm: - Khá bền vững, có thể hút nước và các chất lỏng phân cực. 184 - Có thể phối hợp với nhiều loại dược chất kỵ nước cũng như các dung dịch dược chất. - Giải phóng hoạt chất tương đối nhanh so với nhóm tá dược thân dầu. - Có khả năng thấm sâu. Nhược điểm: - Trơn nhờn, khó rửa sạch. - Có thể cản trở tới việc hoạt động sinh lý bình thường của da. Một số loại điển hình: - Lanolin khan (xem phần tá dược thân dầu): Là một tá dược nhũ hoá thiên nhiên, khan, có khả năng hút nước mạnh cho nhũ tương N/D. - Hỗn hợp của lanolin và các dẫn chất của lanolin với vaselin. Ví dụ: Vaselin phối hợp với 1 – 5% cholesterol tạo thành hỗn hợp tá dược với tên gọi là Euserin, có thể hút được 200% nước và có thể dùng làm tá dược cho thuốc mỡ tra mắt. Vaselin thân nước có thành phần như sau: Cholesterol 30g Alcol stearylic 30g Sáp trắng 80g Vaselin 860g Hoặc hỗn hợp tá dược thân nước ghi trong BP 93: Sáp trắng 20g Parafin rắn 30g Alcol cetostearylic 50g Vaselin 900g Từ sáp nhũ hoá có thể chế ra thuốc mỡ nhũ hoá có thể hút nước và các chất lỏng phân cực để tạo ra nhũ tương N/D: Sáp nhũ hoá 30% Dầu parafin 20% Vaselin 50% Cũng có thể tạo ra tá dược khan hút cả dầu lẫn nước, ví dụ: Natri laurylsulfat 1,0g PEG 1500 35,0g PEG 4000 40,0g Propylen glycol 24,0g 2.3.4. Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh Ưu điểm: - Giải phóng hoạt chất tương đối nhanh.¯ - Dễ bám thành lớp mỏng trên da và niêm mạc, không cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da (loại nhũ tương D/N). - Mịn màng về thể chất, hình thức đẹp. - Thấm sâu. 185 Nhược điểm: - Độ bền nhiệt động học kém, dễ bị tách lớp do ảnh hưởng của nhiều yếu tố như: - Cần phải có chất bảo quản vì dễ bị vi khuẩn và nấm mốc phát triển. - Loại nhũ tương D/N dễ rửa sạch bằng nước, nhưng loại N/D khó rửa sạch. Để điều chế tá dược nhũ tương, cần dùng các tá dược đóng vai trò tướng dầu; các tá dược, nước tinh khiết, dịch chiết nước, dung dịch nước… làm tướng nước và các chất nhũ hoá. Tuỳ thuộc vào bản chất và số lượng các chất nhũ hoá, tá dược tạo thành có tính chất kiểu nhũ tương N/D và D/N. Tướng dầu: - Các dầu, mỡ, sáp và các dẫn chất dầu, mỡ, sáp. - Các acid béo và các alcol béo cao. - Hydrocarbon no. - Silicon. - Dược chất lỏng thân dầu. Tướng nước: - Nước tinh khiết. - Propylen glycol. - Glycerin. - PEG 300, 400. - Dịch chiết nước từ dược liệu. - Dung dịch nước hoặc chất lỏng phân cực. Chất nhũ hoá: • Cho nhũ tương N/D: - Lanolin và dẫn chất. - Sáp ong, spermaceti. - Alcol béo cao như alcol cetylic, alcol cetostearylic - Chất nhũ hoá tổng hợp với HLB từ 3-6. - Xà phòng đa hoá trị. • Cho nhũ tương D/N: - Các xà phòng kiềm như: Kali, natri, amin (thường kết hợp trong thành phần gồm các acid béo với kiềm hoá trị một hoặc kiềm amin như mono, di hoặc triethanolamin để tạo ra xà phòng kiềm). - Các alcol sulfat (natri laurrylsulfat, natri cetylsulfat). - Các chất diện hoạt cation như: Cetrimit, benzalkonium clorid. - Diện hoạt không ion hoá: Tween 20, 40, 80 Một số ví dụ: - Lanolin ngậm nước là tá dược nhũ tương N/D. - Cold cream USP XVI có thành phần như sau: Sáp ester cetyl (spermacetin tổng hợp) 125g Sáp trắng 120g Dầu parafin 560g Natri borat 5g 186 Nước cất 180ml Tá dược này cũng thuộc nhóm nhũ tương N/D. 1. Một vài tá dược nhũ tương N/D khác. Alcol cetylic 15g Lanolin khan 35g Vaselin 30g Nước tinh khiết 20g 2. Một số tá dược nhũ tương D/N: + Thuốc mỡ thân nước (USP XXIII):tttt Methylparaben 0,25g Propylparaben 0,15g Natri laurylsulfat 10g Propylen glycol 120g Alcol stearylic 250g Vaselin 250g Nước tinh khiết 370ml + Cream nước (BP 93) Thuốc mỡ nhũ hoá 30% Clorocresol 0,1% Nước tinh khi? 69,9% + Tá dược nhũ tương D/N dùng chất nhũ hoá là xà phòng kiềm: Acid stearic 140g Dung dịch natri hydroxyd 30% 30g Glycerin 280g Nước tinh khiết 550ml + Tá dược nhũ tương D/N dùng chất nhũ hoá diện hoạt: Alcol cetylic 17g Vaselin 25g Tween 80 7g Glycerin 15g Nước tinh khiết vđ. 100g Điều chế tá dược nhũ tương D/N thường tiến hành trên nguyên tắc như sau: Đun chảy các tá dược tướng dầu, hoà tan chất nhũ hoá tan trong dầu, đun nóng khoảng 65 – 700C. Đun nóng tướng nước lên cao hơn khoảng 3-50C, hoà tan các chất nhũ hoá, chất bảo quản. Sau đó phối hợp, khuấy trộn cho tới khi nguội. III. KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ - SẢN XUẤT THUỐC MỠ 1. Điều chế thuốc mỡ bằng phương pháp hoà tan. 1.1. Điều kiện áp dụng Dược chất: Hoà tan trong tá dược hoặc trung một dung môi trung gian, có thể trộn đều hoặc hoà tan với tá dược. Tá dược: Thân dầu, thân nước và tá dược khan. 187 Cấu trúc của chế phẩm tạo thành thường là kiểu dung dịch (đa phần ở dạng dung dịch keo) và hệ phân tán thuộc loại hệ đồng thể. 1.2. Các giai đoạn chính 1.2.1. Chuẩn bị dược chất Trong một số trường hợp, dược chất rắn có tốc độ hoà tan chậm, có thể làm tăng tốc độ hoà tan bằng cách xay, nghiền. 1.2.2. Chuẩn bị tá dược Nếu là hỗn hợp tá dược, cần phải phối hợp và lọc, tiệt khuẩn nếu cần. Chẳng hạn: Tá dược có thể là hỗn hợp tá dược thân dầu nhóm hydrocarbon: Vaselin, dầu parafin và parafin rắn. Lúc đó cần đun chảy, lọc. Nếu là tá dược thân nước như PEG cũng cần phối hợp, đun chảy trước. Nếu là tá dược tạo gel, cần có thời gian ngâm nguyên liệu tạo gel trong môi trường phân tán để gel đồng nhất. 1.2.3. Phối hợp dược chất với tá dược Nói chung có thể hoà tan ở nhiệt độ thường hoặc đun nóng cho giảm thời gian thao tác. Cần chú ý rằng có một số dược chất dễ bi bay hơi, thăng hoa ở nhiệt độ cao, vì vậy, dụng cụ, thiết bị hoà tan cần phải có nắp đậy kín. Điển hình nhất là khi sản phẩm xuất cao xoa. Dược chất Tá dược Hòa tan Kiểm nghiệm bán thành phẩm Túyp đã xử lý Đóng túyp Đóng gói Kiểm nghiệm thành phẩm Nhập kho Hình 9.2. Sơ đồ tóm tắt điều chế - sản xuất thuốc mỡ bằng pp hoà tan 1.2.4. Một số ví dụ 1.2.4.1. Tá dược thân dầu: - Cao sao vàng Công thức: Menthol 12,5g Long não 12,5g Tinh dầu bạc hà 17,0ml Tinh dầu long não 10,5ml Tinh dầu khuynh diệp 5ml Tinh dầu hương nhu 2,5ml 188 Tinh dầu quế vđ Tá dược vđ. 100g (Tá dược gồm hỗn hợp: Vaselin, lanolin, sáp ong, cerezin, ozokerit theo tỷ lệ thích hợp. Ngoài ra có thể thêm các chất ổn định màu, hương). Tiến hành: Đun chảy hỗn hợp tá dược, lọc qua vật liệu thích hợp. Trộn menthol với long não thành hỗn hợp chảy lỏng, thêm các loại tinh dầu vào hoà tan. Phối hợp với tá dược, hầm trong dụng cụ (thiết bị) kín, ở nhiệt độ 70 – 800C trong thời gian khoảng 2 giờ. Để nguội xuống khoảng 40 – 500C, rót vào hộp, để nguội hẳn, đậy nắp. Hiện nay các cơ sở sản xuất được cải tiến phương pháp sản xuất cao xoa bóp như sau: Chuẩn bị sẵn tá dược theo phương pháp chung. Khi sản xuất, cân lượng tá dược theo công thức, đun nóng, hoà tan dược chất, để nguội xuống nhiệt độ thích hợp rồi đổ hộp. 1.2.4.2. Tá dược thân nước: a. Tá dược gel: Gel lidocain 3% (BP 98) Thành phần: Lidocain hydroclorid 3g Tá dược gel vđ. 100g (Có thể dùng công thức gel chế từ CMC, MC hoặc HPMC như được ghi trong phần tá dược thân nước để điều chế gel lidocain). Hoặc sử dụng tá dược có thành phần như sau: Carboxymethyl cellulose 2-5g Propylen glycol 25g Nipagin 0,1g Nước tinh khiết vđ 100g b. Tá dược PEG Thuốc mỡ clotetracyclin 3% Công thức: Clotetracyclin hydroclorid 3g PEG 400 40g PEG 4000 57g Tiến hành: Đun chảy PEG 4000, cho PEG 400 vào khuấy đều, thêm clotetracyclin hydroclorid và khuấy cho tới khi tạo thành thuốc mỡ đồng nhất. Có tài liệu ghi dùng tá dược PEG cho thuốc mỡ chứa levomycetin, lidocain, sulfamid… 2. Điều chế thuốc mỡ bằng phương pháp trộn đều đơn giản 2.1. Điều kiện áp dụng Dược chất: - Dược chất rắn, không tan hoặc ít tan trong tá dược. - Có thể xảy ra tương kỵ giữa các dược chất nếu trong công thức có nhiều dược chất. Tá dược: Có thể cả 4 nhóm (thân dầu, thân nước, tá dược khan và tá dược nhũ tương). 189 2.2. Các giai đoạn chính 2.2.1. Làm bột đơn hoặc bột kép dược chất rắn có trong công thức Để đảm bảo thuốc mỡ đồng nhất, dược chất dễ phân tán đều trong tá dược, nhất là khi nồng độ dược chất nhỏ, cần nghiền mịn dược chất. Trong thực tế, nhiều dược chất được làm dưới dạng bột siêu mịn hoặc siêu siêu mịn. Nếu trong công thức có nhiều dược chất rắn, cần phải trộn bột kép các dược chất trước khi phối hợp với tá dược. 2.2.2. Chuẩn bị tá dược: Giống như đối với phương pháp hoà tan. 2.2.3. Làm mỡ đặc: Mục đích của giai đoạn này là: - Làm mịn thêm dược chất. - Dễ phối hợp và trộn đều với lượng tá dược còn lại. Tiến hành: Cho dược chất đã mịn vào dụng cụ thích hợp (cối sứ hoặc máy) và đồng lượng tá dược đã xử lý, trộn kỹ làm thành mỡ đặc. Chuaå n bò döôïc chaá t Chuaå n bò t aùdöôïc Nghieà n h oaë c xay Ph oá i h ôïp h oaë c ñun ch aû y (neá u k hoâ n g ph aû i laødaïn g m icr osize) Raâ y t r oä n boä t k eù p Ti eä t k h uaå n n eá u caà n t h i eá t Laø m t h uoá c m ôõ õñaë c Ph oá i h ôïp t aùdöôïc coø n l aïi Caù n h oaë c l aø m ñoà n g n h aá t Ki eå m n gh i eä m baù n t h aø n h ph aå m Ñ où n g t uyù p Ki eå m n gh i eä m t h aø n h ph aå m Ñ où n g goù i Hình 9.3. Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn sản xuất thuốc mỡ theo phương pp trộn đều đơn giản 2.2.4. Phối hợp mỡ đặc với tá dược còn lại: Theo nguyên tắc đồng lượng, nếu điều chế với lượng nhỏ, cho vào cối dùng chày đánh cho tới khi đồng nhất. Nếu sản xuất lớn, dùng các máy làm thuốc mỡ chuyên dụng, khuấy trong thời gian xác định. 2.2.5. Cán hoặc làm đồng nhất: Mục đích của giai đoạn này là làm cho chế phẩm đồng nhất hơn và mịn màng. Phương tiện sử dụng là máy cán 3 trục hoặc máy làm đồng nhất. 2.2.6. Đóng gói: Hiện nay, thuốc mỡ được đóng trong các tuýp kim loại hoặc các tuýp chất dẻo với các máy đóng riêng hoặc liên hoàn. 2.3. Phương tiện, thiết bị dùng trong thuốc sản xuất mỡ - Máy xay hoặc máy nghiền bi. - Rây hoặc máy rây với cỡ rây thích hợp. - Máy làm bột siêu mịn (Micropulverizer). 190 - Máy trộn thuốc mỡ chuyên dụng - Máy cán 3 trục hoặc máy làm đồng nhất - Máy đóng tuýp với pittông chuyển động theo phương thẳng đứng hoặc theo phương nằm ngang (H.9.4) Hình 9.4. Sơ đồ nguyên tắc máy đóng thuốc mỡ theo phương nằm ngang 1. Phễu chứa thuốc 3. Van điều chỉnh 2. Trục quay 4. Giá đặt tuýp - Nếu dùng máy liên hoàn có thể thực hiện được các giai đoạn từ trộn, đóng tuýp, in số kiểm soát. (H.9.5). Hình 9.5. Sơ đồ một dây chuyền sản xuất thuốc mỡ kẽm oxyd quy mô công nghiệp 1. Cân 2. Xe vận chuyển 3. Nồi nung chảy vaselin 4. Bình áp lực đun chảy tá dược khác 5. Máy trộn tá dược 6. Lọc 7. Máy nhào trộn kẽm oxyd với tá dược 8. Xay, rây kẽm oxyd 9.Bơm làm đồng nhất 10, 11 Đóng gói 2.4. Một số ví dụ Thuốc mỡ benzosali (Whitfield) – DĐVN II, T3. + Công thức: Acid salicylic 30g 191 Acid benzoic 60g Tá dược nhũ hoá 910g (Tá dược nhũ hoá theo BP93, đã ghi trong phần tá dược khan) + Tiến hành: - Chuẩn bị dược chất: Nghiền hoặc xay riêng acid benzoic và acid salicylic, rây bột mịn, trộn bột kép. - Chuẩn bị tá dược: Chế sáp nhũ hoá và thuốc mỡ nhũ hoá theo trình tự như sau: + Đun chảy alcol cetostearylic hoặc alcol cetylic ở nhiệt độ khoảng 950C. Thêm natri laurylsulfat, trộn đều, thêm nước tinh khiết, tiếp tục đun tới nhiệt độ 110C và duy trì ở nhiệt độ này, khuấy liên tục cho tới khi nguội hẳn (nên làm lạnh nhanh). + Đun chảy đồng thời sáp nhũ hoá, vaselin và dầu parafin, lọc nếu cần thiết, khuấy liên tục cho tới khi nguội. - Làm thuốc mỡ đặc: Cho hỗn hợp acid benzoic và salicylic vào cối sứ hoặc máy tuỳ theo lượng yêu cầu, thêm đồng lượng hỗn hợp tá dược, khuấy, trộn, vét kỹ. - Phối hợp tá dược còn lại với thuốc mỡ đặc: Tiếp tục cho tá dược, trộn với mỡ đặc theo nguyên tắc đồng lượng, cho tới khi đồng nhất hoặc theo thời gian đã ghi trong qui trình sản xuất. Với các máy chuyên dụng có hệ thống điều nhiệt thì quá trình trộn, đảo sẽ thuận lợi hơn. Nếu máy khuấy trộn không có hệ thống điều nhiệt tự động, cần lắp thêm hệ thống này để thuốc có thể chất thích hợp trong quá trình sản xuất, nhất là vào mùa đông. - Trước khi lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm cần thiết phải cho thuốc mỡ qua máy cán 3 trục, nhằm mục đích làm mịn và đều thêm thuốc. - Đóng tuýp: Mỡ benzosala thường được đóng trong tuýp nhôm trắng vecni hoặc silicon với số lượng 10-20g. Thuốc mỡ tra mắt chlorocid-H Công thức: Cloramphenicol 1g Hydrocortison acetat bột siêu mịn 0,75g Tá dược khan vđ. 100g (Tá dược khan dùng cho thuốc mỡ trá mắt được ghi trong phần tá dược). Tiến hành: Giống như thuốc mỡ benzosali, nhưng vì là thuốc mỡ tra mắt nên cần chú ý: - Dược chất cần phải làm mịn tới mức độ tối đa (theo qui định của DĐVN II, T3: Kích thước tiểu phân phảI nhõ hơn 75 mcm), tốt nhất là dùng loại bột siêu mịn. - Tá dược sau khi lọc cần phải tiệt khuẩn ở 1600C trong 1 giờ. - Tiến hành sản xuất trong điều kiện vô khuẩn (quy định đối với các chế phẩm vô khuẩn). 3. Điều chế thuốc mỡ bằng phương pháp nhũ hoá 3.1. Với tá dược nhũ tương có sẵn 3.1.1. Điều kiện áp dụng - Dược chất: 192 + Lỏng phân cực hoặc bán phân cực, không đồng tan, khó trộn đều với tá dược, chẳng hạn như: Thuỷ ngân kim loại, ichtiol, hắc ín thảo mộc, bôm Pêru, dầu cade, dung dịch chì acetat kiềm, dung dịch: Đồng ,kẽm, sulfat + Dược chất mềm hoặc rắn dễ hoà tan trong các dung môI trơ phân cực (nước, alcol, glycerin, propylen glycol) chẳng hạn như các cao thuốc, kháng sinh dạng muối, muối ancaloid + Dược chất rắn chỉ phát huy tác dụng dược lý tốt nhất khi được dùng dưới dạng dung dịch nước như iod, bạc keo (argiron, protacgon, colacgon). - Tá dược: Thuộc nhóm tá dược khan. - Thuốc mỡ điều chế theo phương pháp này có cấu trúc kiểu nhũ tương N/D, thuộc hệ phân tán dị thể. 3.1.2. Các giai đoạn + Với các dược chất lỏng: Thêm dần từng lượng nhỏ vào tá dược khan, vừa thêm vừa khuấy nhẹ nhành trong dụng cụ thích hợp. Sau khi đã cho hết dược chất, tiếp tục khuấy trộn mạnh cho tới khi thu được thuốc mỡ đồng nhất. Ví dụ: Thuốc mỡ Dalibour Công thức: Đồng sulfat 0,3g Kẽm sulfat 0,5g Nước cất 30ml Lanolin khan 50g Vaselin 100g Tiến hành: Hoà tan đồng và kẽm sulfat vào nước trong một dụng thích hợp, lọc. Sau đó có thể tiếp tục theo hai cách sau: - Cho từ từ dung dịch dược chất vào lanolin, khuấy trộn cho hút hết, sau đó cho vaselin vào khuấy trộn cho tới khi đồng nhất. - Làm hỗn hợp tá dược khan bằng cách đun chảy lanolin và vaselin, lọc. Để nguội, cho từ từ dung dịch dược chất vào tá dược, khuấy trộn trong dụng cụ, máy thích hợp cho tới khi tạo được thuốc mỡ nhũ tương bền, đồng nhất. + Với các cao thuốc chế từ dược liệu thể chất mềm hoặc khô: Cần hoà tan nóng trước với glycerin hoặc hoà tan trong hỗn hợp dung môi gồm: Alcol ethylic 1 phần Glycerin 3 phần Nước tinh khiết 6 phần Rồi phối hợp vào tá dược khan. Ví dụ: Thuốc mỡ Benladon Công thức: Cao (mềm hoặc khô) benladon 10 Glycerin 5g Mỡ lợn cánh kiến vđ. 100g Có thể thay mỡ lợn cánh kiến bằng hỗn hợp tá dược khan khác. 193 Tiến hành: Hoà tan cao benladon trong glycerin nóng, sau đó cho vào mỡ lợn cánh kiến hoặc tá dược khan khác, khuấy trộn cho tới khi đồng nhất. Lưu ý rằng nếu dùng mỡ lợn cánh kiến làm tá dược cần cho thếm một tỷ lệ sáp ong thích hợp (3-5%) để điều chỉnh thể chất và làm tăng khả năng hút nước cuả tá dược. + Với các chất lỏng bán phân cực, khó trộn đều: Như bôm Pêru, dầu Cade, cần cho từ từ, khuấy trộn nhẹ nhàng với tá dược hút, sau đó phối hợp với tá dược còn lại. Ví dụ: Rp. Bôm Pêru 10g Lanolin khan 20g Vaselin 20g M.f.Ung. Tiến hành: Làm hỗn hợp tá dược lanolin hợp cho tới khi tạo thành hỗn hợp đồng nhất. Với các dược chất rắn chỉ phát huy tác dụng dưới dạng dung dịch: Cần hoà tan trước trong một dung môi phân cực tối thiểu, sau đó phối hợp với tá dược khan giống như với trường hợp dược chất lỏng. Ví dụ: Thuốc mỡ bạc keo Công thức: Bạc keo 15g Nước cất 15g Lanolin khan 35g Vaselin 35g Tiến hành: Ngâm bạc keo vào nước trong dụng cụ thích hợp, sau đó chế thuốc mỡ giống như đối với các trường hợp dung dịch dược chất. + Trường hợp dược chất vừa là chất lỏng bán phân cực, vừa là dược chất rắn: Tuỳ theo tính chất của dược chất, lựa chọn tá dược và phương pháp tiến hành cho phù hợp. Ví dụ: Rp. Bạc nitrat 0,04g Bôm Pêru 1,2g Vaselin 10g M.f.Ung Trong trường hợp này, phải hoà tan bạc nitrat vào một lượng nước tinh khiết tối thiểu bởi vì bạc nitrat chỉ có tác dụng tốt dưới dạng hoà tan. Như vậy, tá dược vaselin không dễ trộn đều với dung dịch bạc nitrat cuĩng như Bôm Pêru, vì vậy nhất thiết phải thay một phần vaselin bằng nalolin khan hoặc một hỗn hợp tá dược khan thích hợp. Sau đó tiến hành tương tự như các trường hợp khác. 3.2. Trường hợp tá dược nhũ tương chưa có sẵn 3.2.1. Điều kiện áp dụng - Dược chất: Có thể ở trạng thái lỏng hoặc rắn nhưng hoà tan được trong tướng nước hoặc tướng dầu trong thành phần nhũ tương. - Tá dược: Các nhũ tương hoàn chỉnh. - Thuốc mỡ tạo thành được gọi là kem, có cấu trúc kiểu nhũ tương N/D hoặc D/N. 194 3.2.2. Các giai đoạn - Hoà tan các dược chất, chất nhũ hoá, chất phụ trong pha dầu hoặc pha nước, tuỳ theo tinh chất của các chất. - Sau đó, đun tướng dầu khoảng 65 – 700C , tướng nước cao hơn vài độ, cho tướng nước vào tướng dầu hoặc ngược lại tuỳ thuộc vào loại nhũ tương tạo thành là N/D hay D/N. Khuấy trộn trong thiết bị thích hợp cho tới khi nguội và thu được nhũ tương đồng nhất, đóng hộp hoặc tuýp. Döôïc ch aát vaøch aát ph uï n ñòn h ) (n h uõh oaù, baûo quaûn , oå Hoaøt an tr on g Töôùn g daàu Töôùn g n öôùc 0 0 n g 65 - 70 C Ñun n où Ñun n oùn g 70 - 75 C n Kh uaáy tr oä t m ñoàn g n h aá Laø n h ph aåm Kieåm n gh ieäm baùn th aø Ñoùn g loï h oaëc t uyùp n h ph aåm Kieåm n gh ieäm th aø i Ñoùn g goù Hình 9.6. Sơ đồ tóm tắt quy trình sản xuất thuốc mỡ nhũ tương Một số ví dụ Rp. Epherdin hydroclorid 0,6g Benzocain 1,2g Dầu lạc thô 12g Acid stearic 6g Alcol cetylic 6g Triethanolamin 6g Nước tinh khiết vđ. 60ml M.f.Cream. Tiến hành: - Đun chảy acid stearic và alcol cetylic trên cách thuỷ, cho dầu lạc vào khuấy đều, hoà tan benzocain, giữ nhiệt độ 65-700C. - Hoà tan triethanolamin trong khoảng 30ml nước tinh khiết, đun nóng khoảng 700 75 C. - Cho tướng dầu vào tướng nước, khuấy trộn cho tới khi nguội. 195 - Hoà tan epherin hydroclorid vào lượng nước còn lại, cho vào hỗn hợp trên, tiếp tục khuấy trộn cho tố khi đồng nhất. Biệt dược voltarene Emugel Thành phần: Diclofenac (muối diethylamoni) 1,16g (tương ứng với 1g diclofenac) Tá dược nhũ tương vđ. 100g (Tá dược: Diethylamin (DEA), carbopol 934, cetomacrogol 1000, alcol izopropylic, dầu parafin, propylen glycol, nước tinh khiết, chất thơm). Thành phần tá dược bao gồm gel carpopol trong hỗn hợp tá dợc thân nước (propylen glycol, nước tinh khiết) được trung hoà bằng D.E.A. Pha dầu gồm: Dầu parafin. Chất nhũ hoá là cetomacrogol 1000 (PEG 1000 monocetyl ether) tan trong nước cho nhũ tương kiểu D/N. IV. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC MỠ 1. Kiểm tra tính chất vật lý của thuốc mỡ và tá dược 1.1. Kiểm tra độ đồng nhất của thuốc mỡ Mục đích là kiểm tra sự phân tán đồng đều của dược chất trong tá dược, nhất là những thể phẩm có cấu trúc thể hỗn dịch. Dược điển Việt Nam II, tập 3 qui định phương pháp thử như sau: Lờy 4 đơn vị đóng gói, mỗi đơn vị khoảng 0,02 – 0,03g, trải chế phẩm lên 4 tiêu bản, đặt lê phiến kính. Đậy mỗi phiến kính bằng một phiến mính thứ 2 và ép mạnh cho tới khi tạo thành một vết 2 cm. Quan sát vết thu được bằng mắt thường (ở cách mắt khoảng 30 cm), ở 3 trong 4 tiêu bản không được nhận thấy các tiểu phân. Nếu các tiểu phân nhìn thấy ở trong phần lớn số các vết thì phải làm lại ở 8 đơn vị đóng gói. Trong số các tiêu bản này, các tiểu phân cho phép nhận thấy, không được vượt quá 2 tiêu bản. 1.2. Xác định điểm nhỏ giọt DĐVN quy định: Thuốc mỡ không được chảy lỏng ở nhiệt độ 370C. Vì vậy, việc xác định điểm nhỏ giọt là cần thiết. Gọi nhiệt độ mà ở đó nguyên liệu trở thành lỏng, chảy thành giọt (trong một điều kiện nhất định) là điểm nhỏ giọt. Xác định điểm nhỏ giọt bằng dụng cụ riêng (hình 9.7). Bộ phận chủ yếu của dụng cụ là một nhiệt kế có chia vạch từng độ một và có thể đo được nhiệt độ trong khoảng từ 0 đến 1100C. Phía dưới nhiệt kế có một bình kim loại nhỏ. Tiến hành xác định: Đổ nguyên liệu cần kiểm tra vào trong bình kim loại. Gắn bình kim loại vào nhiệt kế, đặt nhiệt kế trong một ống nghiệm nhỏ, rồi nhúng tất cả vào trong một bình thuỷ tinh lớn. Đổ nước vào khoảng 3/4 bình. Tăng từ từ nhiệt độ của nước trong bình lên với tốc độ 1 độ/phút. Khi có giọt đầu tiên chảy xuống, ta đọc nhiệt độ. Nhiệt độ này là điểm nhỏ giọt của nguyên liệu. Phải tiến hành xác định ít nhất 2 lần rồi lấy giá trị trung bình. 196 Hình 9.7. Dụng cụ xác định điểm nhỏ giọt 1.3. Xác định điểm đông đặc Dụng cụ dùng để xác định là một bình thuỷ tinh có hai thành, giứa hai thành là khoảng trống. Tiến hành xác định: Đun nóng chảy nguyên liệu cần kiểm tra ở nhiệt độ cao hơn điểm đông đặc của nó khoảng 15 – 200C, vừa đun vừa quấy đều. Đổ nguyên liệu vào tới 3/4 bình. Cắm nhiệt kế vào bình qua một nút lie: Chú ý để cho bầu thuỷ ngân của nhiệt kế nằm ở giữa khối nguyên liệu đã được đun chảy. Chờ cho nhiệt độ của khối nguyên liệu hạ xuống chỉ còn cao hơn điểm đông đặc 3 – 40C thì bắt đầu lắc bình một cách đều đặn. Khi thấy có hiện tượng lờ lờ đục thì bắt đầu đọc nhiệt độ sau từng phút một. Khi sự giảm nhiệt độ ngừng hoặc mức độ giảm không quá 0,10C trong một phút, ta ghi nhiệt độ, nhiệt độ này là điểm đông đặc của nguyên liệu. Hình 9.8. Dụng cụ xác định điểm đông đặc Trong một số trường hợp nhiệt độ hạ thấp xuống dưới điểm đông đặc sau đó lại tăng lên một cách đột ngột. Giá trị cao nhất của sự tăng nhiệt độ là điểm đông đặc của nguyên liệu (hình 9.8). 1.4. Xác định chỉ số nước Chỉ số nước là lượng nước tối đa biểu thị bằng gam mà 100 gam tá dược khan nước ở nhiệt độ thường có khả năng hút được. Tiến hành xác định: Cân một lượng tá dược vào trong cối đã được cân bì trước cùng với cả chày và mica. Nếu tá dược đặc quánh quá hoặc cứng ta đun chảy khối tá dược trên cách thuỷ, sau đó quấy cho đến nguội ở nhiệt độ thường. Cho từng ít nước một vào, đánh kỹ. Cứ tiếp tục làm như vậy cho đến khi có những giọt nước thừa óng ánh tác ra. 197 tttChắt nước thừa đi, dùng giấy lọc thấm cẩn thận những giọt nước còn lại. Cân lại bì và tá dược thuốc mỡ, từ đó tính ra chỉ số nước. 2. Kiểm tra tính chất lưu biến của thuốc mỡ 2.1. Xác định độ nhớt Hình 9.9. Nhớt kế Hôppler cải tiến Việc xác định độ nhớt của các chất lỏng không Niutơn phải được tiến hành bằng các nhớt kế đặc biệt như nhớt kế quay, nhớt kế kiểu Hôppler cải tiến (hình 9.9). Nhớt kế kiểu Hôppler cúng hoạt động theo nguyên tắc như nhớt kế Hôppler nhưng khác ở chỗ viên bi hay trái cầu không chỉ tự rơi vào chất kiểm tra đo trọng lượng của nó mà còn phải cung cấp cho nó tốc độ rơi bằng các tải trọng khác nhau. Phần chính của dụng cụ giống như một cái cân, một bên cánh tay đòn vuông góc với trục của viên bi. Viên bi được nhúng trong một ống đựng chất cần kiểm tra và được đặt trong bộ phận điều hoà nhiệt. Đặt các tải trọng khác nhau lên cánh tay đòn này tải trọng có thể thay đổi từ 10 – 200g/cm2. Đoạn chiều sâu viên bi rớt xuống được đọc trực tiếp trên một bộ phận gắn ở cánh tay đòn bên kia. Xác định thời gian rơi của viên bi xuống một chiều sâu nhất định bằng đồng hồ bấm giây. Độ nhớt được tính theo công thức:  = k.p.t p = g/cm2 t = Thời gian k = Hằng số của dụng cụ (đơn vị độ nhớt là cps) 2.2. Xác định thể chất Việc xác định độ nhớt của thuốc được tiến hành bằng các nhớt kế đặc biệt như đã nói ở trên. Việc xác định thể chất của thuốc mỡ là rất cần thiết. Trước kia người ta chỉ đánh giá thể chất bằng cảm quan. Ngày nay đã có nhiều phương pháp dụng cụ để kiểm tra thể chất của thuốc mỡ như đo độ xuyên sâu, đo độ dàn mỏng, đo độ dính, đo khả năng chảy ra khỏi ống tuýp. Ta sẽ lần lượt xét các phương pháp này. Xác định thể chất bằng máy đo độ xuyên sâu (hình 9.10). 198 tt Cơ sở của phép xác định là cho một vật rắn có trọng lượng nhất định xuyên thẳng góc vào khối nguyên liệu cần kiểm tra (thuốc mỡ, tá dược thuốc mỡ, trứng, đạn…) vật đo thường có hình chóp nón. Độ xuyên sâu được biểu thị bằng 1/10mm, dụng cụ hoạt động một cách tự động ta chỉ việc đọc độ xuyên sâu ngay trên một bộ phận của máy. Hình 9.10. Máy đo độ xuyên sâu Cho máy chạy liên tiếp và ta sẽ đọc được độ xuyên sâu của vật thể vào khối thuốc mỡ sau các khoảng thời gian kế tiếp bằng nhau. Vẽ đồ thị đường biểu diễn sự phụ thuộc giữa các kết quả đo được và thời gian, ta được một đường cong. Đường này đặc trưng cho từng thuốc mỡ một và biểu thị thể chất của thuốc mỡ. Xác định độ mỏng của thuốc mỡ: Độ dàn mỏng của thuốc mỡ được biểu thị bằng diện tích tản ra của một lượng thuốc mỡ nhất định khi cho tác dụng lên nó những trọng lượng khác nhau. Dụng cụ dùng là giãn kế: Cấu tạo của giãn kế gồm hai tấm kính nhẵn, đường kính khoảng từ 6 đến 8 cm. Một trong hai tấm kính được chia ô sẵn tới mm (hình 9.11). Hình 9.11. Giãn kế Tiến hành: Đặt lên tấm kính dưới một lượng thuốc mỡ nhất định (khoảng 1 gam) với một đường kính nhất định, sau đó đặt tấm kính kia lên. Đọc đường kính ban đầu của khối thuốc mỡ đã tản ra. Lần lượt đặt lên tấm kính trên những quả cân theo thứ tự trọng lượng tăng dần và cứ sau một phút lại đọc đường kính tản ra của khối thuốc mỡ. Diện tích tản ra của khối thuốc mỡ được tính theo công thức: 199 d2.π mm2 d là đường kính tản ra của thuốc mỡ. Xác định độ dính của thuốc mỡ: Độ dính được biểu thị bằng thời gian trượt trên khối thuốc mỡ của một tấm kính dưới tác dụng của một trọng lượng nhất định. Bộ phận chủ yếu của dụng cụ là hai tấm kính: Tấm kính dưới để cố định, tấm kính trên được nối với một chiếc quang treo đĩa cân chyển động qua một ròng rọc, dặt 1 g thuốc mỡ giữa hai tấm kính. Đặt trên hai tấm kính một quả cân 1 kg, để trong 5 phút, sau đó đặt lên đĩa cân một quả cân có trọng lượng nhất định. Đo thời gian trượt của tấm kính lên trên khối thuốc mỡ. Nếu thời gian càng ngắn thì độ dính của thuốc mỡ càng nhỏ 3. Xác định khả năng giải phóng hoạt chất Khả năng giải phóng dược chaat ra khỏi tá dược là một trong những yếu tố quyết định mức độ và tốc độ hấp thu thuốc qua da. Hiển nhiên là khả năng giải phóng dược chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đáng kể nhất là bản chất của dược chất, tá dược, các chất phụ và phương pháp chế tạo (quy trình sản xuất). Để đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra khỏi các cốt tá dược khác nhau, người ta thường sử dụng phương pháp khuếch tán qua gel hoặc qua màng. 3.1. Phương pháp khuếch tán gel Cách này làm đơn giản, có thể tiến hành và đánh giá trong thời gian ngắn. Tuy nhiên, biện pháp này chỉ áp dụng được với các dược chất tạo màu hoặc phức màu với các thuốc thử tan được trong môi trường khuếch tán. Chẳng hạn: Acid salicylic tạo màu xánh tím với sắt (III) clorid và vậy có thể dùng phương pháp khuếch tán qua gel thạch để đánh giá mức độ và tốc độ giải phóng (một cách tương đối) của acid salicylic ra khỏi các chế phẩm chứa acid salicylic như thuốc mỡ benzosali. Các kháng sinh nhóm aminoglycosid tạo phức màu tím với ninhydrin vì vậy cũng có thể dùng chất này như một chỉ thị khi đánh giá khả năng khuếch tán của gentamicin, kanamicin, ra khỏi thuốc mỡ bằng phương pháp khuếch tán trên thạch. 3.2. Phương pháp khuếch tán qua màng Phương pháp này được áp dụng rộng rãi với nhiều dược chất và có thể sử dụng để đánh giá một cách khá định lượng mức độ và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi các cốt tá dược khác nhau. Trên cơ sở đó có thể tiếp tục nghiên cứu ở in vivo và thiết kế được các công thức có tác dụng điều trị đúng với mục tiêu mong muốn. Màng dùng cho phương pháp này có thể là: - Màng nhân tạo: Celophan, dẫn chất cellulose, silicon - Màng tự nhiên: Da động vật để nguyên hoặc đã loại bớt sừng như: Da chuột nhắt, chuột cống, da thỏ, da người chết - Môi trường khuếch tán thường là: Nước cất, dung dịch đệm, cũng có khi dùng hỗn hợp dung môi hoặc dung môi. Để xác định lượng dược chất giải phóng được trong từng khoảng thời gian, người ta thường dùng phương pháp quang phổ hoặc sắc ký lỏng hiệu năng cao. Từ các kết quả S= 200 thu được, vẽ độ thị biểu diễn sự tương quan giữa lượng dược chất giải phóng theo thời gian, đồng thời có thể tính được hằng số tốc độ giải phóng dược chất. Chỉ tiêu giải phóng hoạt chất là một trong những chỉ tiêu rất quan trọng, đặc biệt là khi nghiên cứu, thiết kế, chế tạo các hệ trị liệu qua da. Hình 9.12. Dụng cụ nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ra khỏi tá dược thuốc mỡ. 4. Các chỉ tiêu khác Ngoài các chỉ tiêu nói trên, còn cần phải kiểm tra giới hạn chênh lệch khối lượng, hàm lượng dược chất. Đối với thuốc mỡ dùng cho nhãn khoa, nếu sử dụng tá dược khan còn quy định hàm lượng nước, kích thước tiểu phân, tìm mảnh kim loại LƯỢNG GIÁ I. Lựa chọn đúng sai: 1. Phương pháp khuếch tán gel áp dụng đối với các dược chất tạo màu hoặc phức màu với các thuốc thử tan được trong môi trường khuếch tán. Đ/S 2. Chỉ số nước là lượng nước tối đa biểu thị bằng gam mà 1000 gam tá dược khan nước ở nhiệt độ thường có khả năng hút được. Đ/S 3. Phương pháp hoà tan được áp dụng cho dược chất hoà tan trong tá dược hoặc trong một dung môi trung gian. Đ/S 4. Công thức thuốc mỡ Benzolsali gồm: Acid benzoic, Acid salycylic và tá dược nhũ hóa khan. Đ/S 5. Lanolin được coi là một tá dược khan điển hình. Đ/S 6. Váelin có chỉ số nước thấp (8-10) vì vậy thường pối hợp với lanolin, lcol béo cao, sáp ong, cholesterol để tăng khả năng hút. Đ/S 7. Thuốc mỡ tra mắt Tetracylin thuộc hệ phân tán dị thể. Đ/S 8. Mục đích kiểm tra độ nhớt của thuốc mỡ là đánh giá mức độ phân tán đồng nhất của các tiểu phân dược chất trong tá dược. Đ/S 9. Tá dược khan không có khả năng thấm sâu. Đ/S 10. Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh có thể chất mịn màng, đẹp, giải phóng hoạt chất nhanh. Đ/S II. Điền vào chỗ trống: 1. Điều chế tá dược nhũ tương D/N thường tiến hành trên nguyên tắc như sau: ....(A).... các tá dược tướng dầu, ....(B).... chất nhũ hoá tan trong dầu 2. Thuốc mỡ ...(A).... chảy lỏng ở nhiệt độ ....(B).... Vì vậy, cần xác định ....(C).... 201 3. Ba nhóm thuốc mỡ hệ phân tán dị thể là: A: Thuốc mỡ nhiều pha B. ............... C. ........................... 4. Nêu 2 đường hấp thu qua da của dược chất: A. .......................... B. ............... 5. Chỉ tiêu kiểm tra chất lượng thuốc mỡ bao gồm: A. ............... B. Tính chất lưu biến C. ................. 6. Hoàn chỉnh sơ đồ mo tả 4 giai đoạn của quá trình hấp thu dược chất qua da: Giải phóng dược chất ra khỏi tá dược A. ........... Dược chất xuyên thấm qua các lớp tiếp theo của da B. ................. 7. Hoàn chỉnh sơ đồ điều chế thuốc mỡ bằng phương pháp hòa tan hoàn toàn: Dược chất Tá dược A................ Kiểm nghiệm bán thành phẩm Túyp đã xử lý Đóng túyp Đóng gói B ................ Nhập kho 8. Thuốc mỡ điều chế bằng phương pháp nhũ hóa thường có cấu trúc....(A)... và thuộc hệ phân tán....(B)...... 9. Thuốc mỡ điều chế bằng phương pháp trộn đều đơn giản thường có cấu trúc....(A)... và thuộc hệ phân tán....(B)...... 10. Thuốc mỡ điều chế bằng phương pháp hòa tan hoàn toàn thường có cấu trúc....(A)... và thuộc hệ phân tán....(B)...... III. Chọn câu trả lơi đúng nhất: 1. Nếu dược chất lỏng phân cực hoặc bán phân cực, không đồng tan , khó trộn đều với tá dược muốn điều chế thuốc mỡ thì áp dụng: A. Phương pháp trộn đều đơn giản 202 B. Phương pháp nhũ hóa. C. Phương pháp hòa tan hoàn toàn 2. Dược chất dùng trong hệ trị liệu qua da phải đáp ứng yêu cầu sau: A. Dễ tan trong nước B. Có thời gian bán thải dài C. Có tác dụng mạnh, liều không quá 2mg/ngày 3. Tá dược gel có nhược điểm là hay khô cứng, vì vậy thường cho thêm chất giữ ẩm: A. Ure hoặc dẫn chất B. Acid béo no C. Manitol D. Acid béo không no E. Glycerin hoặc propylen glycol 4. Dầu, mỡ, sáp hydrogen hóa có ưu điểm hơn chưa hydrogen hóa vì: A. Có thể chất ổn định B. Dễ vận chuyển C. Bền vững, không ôi khét D. Có khả năng nhũ hóa cao E. Có độ tinh khiết cao 5. Dầu thầu dầu được sử dụng nhiều làm tá dược cho mỹ phẩm và thuốc mỡ do có ưu điểm chính là: A. Hòa tan nhiều dược chất B. Có khả năng thấm cao C. Độ nhớt cao, làm bóng tốt D.Không độc, không kích ứng E. Ít bị ôi khét. 6. Mức độ và tốc độ giải phóng hoạt chất ra khỏi thuốc mỡ được quyết định bởi: A. Hệ số khuếch tán D B. Gradient nồng độ C. Độ tan của dược chất D. Bản chất của da 7. Cao xoa sao vàng được điều chế theo phương pháp: A. Nhũ hóa B. Trộn đều đơn giản C. Hòa tan D. NHũ hóa trực tiếp 8. Thuốc mỡ benzosali được điều chế theo phương pháp: A. Hòa tan B. Nhũ hóa, tá dược nhũ tương có sẵn C. Trộn đều đơn giản D. Nhũ hóa, tá dược nhũ tương chưa có sẵn 9. Thuốc mỡ Dalibour được điều chế bằng phương pháp: A. Hòa tan hoàn toàn B. Nhũ hóa, tá dược nhũ tương có sẵn C. Trộn đều đơn giản D. Nhũ hóa trực tiếp 10. Hỗn hợp tá dược: Dầu parafin; Lanolin khan và vaselin trung tính thuộc nhóm tá dược: A. Tá dược thân nước B. Tá dược thân dầu C. Tá dược hấp phụ D. Gel dẫn chất Cellulose IV. Trả lời các câu hỏi: 1. Khái niệm và phân loại thuốc mỡ? 2. Lấy ví dụ về các dạng thuốc mỡ trên thị trường hiện nay. Phân tích thành phần của một thuốc mỡ bất kỳ. 3. Để bào chế thuốc mỡ tra mắt clotetracylin hydroclorid 3 hãy lựa chọn tá dược thích hợp và xây dựng quy trình bào chế.? 203 4. Khi xây dựng công thức thuốc mỡ tra mắt tetracylin hydrocloris 1% bạn chọn dạng thuốc tốt nhất có cấu trúc nào? 5. Để có một thuốc mỡ gây tê, giảm đau nhanh có chứa dược chất là lidocain HCl 3% bạn chọn loại tá dược nào? 6. Hãy phân tích và nêu phương pháp bào chế của các thuốc mỡ sau? a. Rp. Epherdin hydroclorid 0,6g Benzocain 1,2g Dầu lạc thô 12g Acid stearic 6g Alcol cetylic 6g Triethanolamin 6g Nước tinh khiết vđ. 60ml M.f.Cream. b. Thuốc mỡ Benladon Công thức: Cao (mềm hoặc khô) benladon 10 Glycerin 5g Mỡ lợn cánh kiến vđ. 100g Có thể thay mỡ lợn cánh kiến bằng hỗn hợp tá dược khan khác 7. Hãy xây dựng quy trình bào chế cho các dạng thuốc mỡ sau: a. Thuốc mỡ tra mắt chlorocid-H Công thức: Cloramphenicol 1g Hydrocortison acetat bột siêu mịn 0,75g Tá dược khan vđ. 100g (Tá dược khan dùng cho thuốc mỡ trá mắt được ghi trong phần tá dược). b. Biệt dược voltarene Emugel Thành phần: Diclofenac (muối diethylamoni) 1,16g (tương ứng với 1g diclofenac) Tá dược nhũ tương vđ. 100g 204 CHƯƠNG 10 THUỐC ĐẶT MỤC TIÊU 1. Phân biệt được các dạng thuốc đạn, thuốc trứng, thuốc bút chì về hình dạng, kích thước, khối lượng và nơi đặt 2. Trình bày được ưu nhược điểm của thuốc đặt 3. Phân tích được ưu, nhược điểm về cấu tạo của các tá dược dùng trong bào chế thuốc đặt. NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG 1. Định nghĩa Thuốc đặt là những dạng thuốc phân liều, có thể rắn ở nhiệt độ thường, khi đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể thì chảy lỏng hoặc hoà tan trong niêm dịch để giải phóng dược chất, nhằm gây tác dụng điều trị tại chỗ hoặc tác dụng toàn thân. Thực ra thuốc đặt là tên gọi chung cho các dạng thuốc đạn, thuốc trứng và thuốc bút chì. Tuy có hình thù, kích thước và khối lượng khác nhau nhưng các dạng thuốc này thường được xếp chung là thuốc đặt, vì giống nhau về cách dùng, thành phần và kỹ thuật bào chế. 2. Phân loại Căn cứ vào nới đặt, các dạng thuốc đặt được phân làm 3 loại, có tên gọi như sau: - Đặt trực tràng: Có tên gọi là thuốc đạn (Suppositoria Rectalis). - Đặt âm đạo: Có tên gọi là thuốc trứng (Suppositoria Vaginalis). - Đặt niệu đạo hoặc các hốc nhỏ hơn hoặc các lỗ rò: Có tên gọi là thuốc bút chì (Styli medicamentosi). 3. Đặc điểm: 3.1 Về đặc điểm: - Thuốc bút chì: có hình dạng giống lõi của bút chì, một đầu nhọn, có đường kính từ 1-4mm, chiều dài từ 6-20cm, khối lượng từ 0,5-4g. - Thuốc đạn: Thường có hình trụ, hình nón hay hình thủy lôi, có đường kính từ 1015mm, chiều dài 30-40mm, khối lượng từ 1-3g trung bình là 2g, loại dùng cho trẻ em là 1g. - Thuốc trứng: Thường có dạng hình cầu (globula), hình trứng (ovula) và hình lưỡi (pessaria), có khối lượng từ 3-10g, trung bình 5g. 3.2. Về tác dụng: Các dạng thuốc trứng hay bút chì được dùng với mục đích là gây tác dụng tại chỗ như: sát trùng, giảm đau, cầm máu, làm dịu, làm săn se, chống nấm... Riêng dạng thuốc 205 đạn còn dùng để điều trị toàn thân. Hay gặp các dạng thuốc đạn hạ sốt, giảm đau, an thần gây ngủ, chữa hen phế quản, thấp khớp, sốt rét.. 3.Yêu cầu chất lượng của thuốc đặt: Nhìn chung tất cả các dạng thuốc đặt phải đáp ứng các yêu cầu sau: - Phải có hình thù, kích thước và khối lượng phù hợp với nơi đặt, sai số của từng viên so với khối lượng trung bình không quá ±5%. - Mỗi viên thuốc phải chứa đựng lượng dược chất theo yêu cầu, dược chất phải được phân tán đồng đều trong toàn viên thuốc, mặt cắt của viên thuốc phải đồng nhất vààm lượng dược chất ở trong viên định lượng bằng phương pháp quy định sai lệch không quá 10% so với hàm lượng yêu cầu. - Viên thuốc phải có độ bền cơ học đủ để giư được hình thù trong quá trình bảo quản và khi sử dụng có thể dùng tay đặt vào các hốc tự nhiên trong cơ thể một cách dễ dàng. - Phải nhanh chóng chuyển sang thể lỏng sau khi đặt để giải phóng hoạt chất. Thời gian biến dạng hoàn toàn không quá 30 phút đối với tá dược béo và không quá 60 phút đối với tá dược thân nước. - Phải dịu với niêm mạc nơi đặt và gây được tác dụng điều trị như mong muốn. II. TÁ DƯỢC THUỐC ĐẶT 1. Các yêu cầu đối với tá dược thuốc đặt: Trong thuốc đặt tá dược có vai trò quan trọng: - Quyết định độ bền cơ học, thời gian biến dạng hoàn toàn và ảnh hưởng tới sự giải phóng hoạt và hấp thu dược chất - Thích hợp với nhiều loại dược chất hay gặp trong dạng thuốc đặt, không gây tương kỵ với dược chất đó, có khả năng tạo với các dược chất thành các hỗn hợp đồng đều. - Thích hợp với nhiều phương pháp bào chế. - Vững bền, không bị biến chất trong quá trình bảo quản và không gây kích ứng niêm mạc nơi đặt. Trên thực tế, không có tá dược nào hoàn hảo, đáp ứng đầy đủ các yêu cầu trong mọi trường hợp. Vì vậy phải tùy theo dạng thuốc cụ thể, tính chất lý hóa của dược chất ma lựa chọn tá dược thích hợp. 2. Phân loại tá dược: Dựa vào khả năng hoà tan và cơ chế giải phóng dược chất người ta chia tá dược thuốc đặt làm ba nhóm như sau: • Nhóm 1: Các tá dược béo không tan trong nước nhưng chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng dược chất. Gồm hai phân nhóm: a) Các dầu mỡ sáp (bơ cacao và các chất thay thế bơ cacao). b) Các dẫn chất của dầu mỡ sáp. • Nhóm 2: Các tá dược thân nước, hoà tan trong niêm dịch để giải phóng dược chất. Gồm hai phân nhóm: 206 Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên (tá dược gelatin, thạch). Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp (tá dược polyetylenglycol). • Nhóm 3: Các tá dược nhũ hoá vừa có khả năng chảy lỏng, vừa có khả năng nhũ hoá để giải phóng dược chất. 3. Một số tá dược thông dụng 3.1. Các tá dược béo chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng dược chất 3.1.1. Các dầu mỡ sáp *Bơ cacao (Butyrum cacao) Bơ cacao thu được bằng cách chiết hoặc ép từ hạt của cây cacao (Theobroma cacao sterculiaceae). Là chất rắn màu vàng nhạt có mùi thơm dễ chịu của cacao, có tỷ trọng ở 20 0C là d = 0,94 - 0,96 chảy ở 34 – 350C, độ đông rắn 250C, không tan trong nước, ít tan trong cồn, dễ tan trong ether, cloroform. Cấu tạo bởi ester của glycerin với các acid béo cao no và chưa no như: Acid palmitic, stearic, oleic, linoleic… - Ưu điểm: + Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất để điều chế thuốc đặt. + Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: Đổ khuôn, nặn và ép khuôn. + Chảy hoàn toàn ở thân nhiệt để giải phóng dược chất, dịu với niêm mạc nới đặt. - Nhược điểm: + Nhiệt độ nóng chảy hơi thấp nên không thích hợp làm tá dược thuốc đặt cho các nước nhiệt đới nhất là về mùa hè. + Khả năng nhũ hoá kém nên khó phối hợp với các dược chất ở thể lỏng phân cực hoặc dung dịch dược chất trong nước. + Nhược điểm cơ bản của bơ cacao là hiện tượng đa hình. Do cấu tạo bởi triglycerid của các acid béo cao no và chưa no, cho nên bơ cacao tồn tại dưới 4 dạng kết tinh α, β, β΄, γ có độ chảy và độ đông rắn khác nhau, trong đó chỉ có dạng α là ổn định có nhiệt độ nóng chảy 34-350C. Khi đun nóng bơ cacao lên nhiệt độ > 360 C thì bơ cacao sẽ chuyển sạng dạng α, β΄và γ không ổn định, có nhiệt độ nóng chảy từ 22-260C và nhiệt độ đông đặc từ 16-190C và gây nên hiện tượng chậm đông. - Cách sử dụng: Khi sử dụng bơ cacao làm tá dược thuốc đặt người ta phải biết cách khắc phục những nhược điểm của bơ cacao. + Để tăng độ cứng và nhiệt độ nóng chảy của bơ cacao người ta thường phối hợp bơ cacao với một tỷ lệ thích hợp các tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy cao hơn như: Sáp ong với tỷ lệ từ 3-6% Parafin với tỷ lệ từ 1-3%. + Để tăng khả năng nhũ hoá của bơ cacao người ta phối hợp với một tỷ lệ nhất định các chất nhũ hoa thích hợp: Lanolin khan nước với tỷ lệ 5-10% Alcol cetylic với tỷ lệ 3-5% a) b) 207 Cholesterol với tỷ lệ 3-5%. + Để tránh hiện tượng chậm đông người ta chỉ đun chảy cách thuỷ 2/3 lượng bơ cacao ở nhiệt độ <360C, giữ lại 1/3 bơ cacao đã làm vụn trộn vào sau cùng, chờ cho khối thuốc chảy đều rồi đổ khuôn, nhằm làm mối cho bơ cacao đông rắn ở dạng β bền vững và ổn định. *Các chất thay thế bơ cacao: Vì bơ cacao là tá dược phải nhập, nên nhiều nước đã nghiên cứu để tìm những tá dược có thể thay thế bơ cacao, những tá dược thay thế bơ cacao có thể kể đến: Capraol bơ dừa: Là phần đặc được tách ra từ dầu dừa, là chất rắn màu trắng, có cấu tạo là ester của glycerin với các acid béo cao: Miristic, lauric, palmitic… có nhiệt độ nóng chảy 36,5 0C, độ đông rắn 300C, có khả năng nhũ hoá tốt hơn bơ cacao, có thể sử dụng làm tá dược thuốc đặt. Tá dược Butyrol: Để tăng khả năng nhũ hoá của bơ cacao, nhiều nước đã phối hợp cacao với các tá dược dầu mỡ sáp theo một tỷ lệ nhất định có tên gọi là tá dược butyrol. Ví dụ theo tỷ lệ sau: Bơ cacao 27g, Mỡ lợn 63g, sáp ong 3,5g, parafin 6,0g, glycerin 0,5g. Hỗn hợp này có nhiệt độ nóng chảy 35-360C, có khả năng nhũ hoá tốt hơn bơ cacao, nhưng không bền vững vì dễ bị ôi khét, chỉ điều chế khi dùng. 3.1.2 Các dẫn chất của dầu mỡ sáp *Các dầu mỡ hydrogen hoá: Các dầu mỡ hydrogen hoá được điều chế bằng cách làm phản ứng cộng hợp hydro vào các gốc acid béo chưa no có trong phân tử dầu mỡ, chúng có ưu điểm là có nhiệt độ nóng chảy cao hơn, ổn định và bền vững hơn, có thể chất thích hợp hơn để làm tá dược thuốc đặt. Để làm tá dược thuốc đặt người ta thường dùng các chất sau: Dầu lạc hydrogen hoá (Astrafat) có nhiệt độ nóng chảy 35-360C. Dầu bông hydrogen hoá (Xalomat) có nhiệt độ nóng chảy 33-350C. Dầu dừa hydrogen hoá (Suppositol) có nhiệt độ nóng chảy 35-360C. Các triglycerid bán tổng hợp: *Các triglycerid bán tổng hợp: là những tá dược béo được điều chế bằng cách làm phản ứng ester hoá giữa glycerin và các acid béo no phân tử có từ 10-18 carbon. Những chất này đã được nhiều hãng hoá chất sản xuất và được gọi dưới nhiều tên thương mại khác nhau: Witepsol, Estarinum, Massupol…thực ra đõy chỉ là một loại chất với tên thương mại thông dụng nhất Witepsol. Về thành phần cấu tạo chủ yếu là triglycerid của các acid béo no; ngoài ra còn có thêm một tỷ lệ nhỏ các mono và diglycerid để tăng khả năng nhũ hoá các chất lỏng phân cực, tuy nhiên tỷ lệ này cũng có khác nhau đôi chút làm cho các tá dược này có những chỉ số đặc trưng (độ chảy, độ đông rắn, độ nhớt và chỉ số nước…) hơi khác nhau. Những tá dược này rất thích hợp để điều chế thuốc đặt trong những điều kiện khác nhau hoặc có yêu cầu khác nhau trong điều trị. Vì có nhiều ưu điểm cho nên những tá 208 dược Witepsol đã được sử dụng rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới làm tá dược thuốc đặt. Những chất tiêu biểu trong các át dược này có thể kể đến: - Witepsol H, loại này gồm: Witepsol H12, Witepsol H15, Witepsol H19, có thể viết gọn lại là Witepsol H(12-15-19) có đặc điểm chung là nhiệt độ nóng chảy thấp, khoảng cách giữa nhiệt độ nóng chảy và độ đông đặc nhỏ, dùng để điều chế thuốc đặt có các dược chất có thể làm tăng nhiệt độ nóng chảy của tá dược. - Witepsol W(25-31-35) ; Witepsol S(52-55-58); Witepsol E(75-76-79-85) 3.2. Các tá dược thân nước 3.2.1 Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên *Tá dược gelatin glycerin Theo Dược điển Việt Nam I tá dược gelatin glycerin có thành phần như sau: Gelatin : 10g Glycerin : 60g Nước : 30g Cách điều chế: Thái nhỏ gelatin ngâm vào nước cho trương nở. Đun nóng cách thuỷ glycerin lên 55-600C, đổ gelatin đã ngâm ở trên vào khuấy cho tan hoàn toàn, lọc nhanh qua gạc. Khi điều chế tá dược gelatin glycerin cần lưu ý: - Không đun hỗn hợp quá 600C vì ảnh hưởng tới khả năng tạo gel của gelatin. - Chỉ điều chế tá dược này khi dùng ngay hoặc chỉ dùng trong một vài ngày, nếu để lâu hơn phải cho thêm chất bảo quản chống nấm mốc thích hợp như nipagin, nipasol với tỷ lệ 0,1 - 0,2%, hoặc clometaxileol 0,1%... - Tỷ lệ gelatin glycerin và nước có thể thay đổi chút ít cho phù hợp với tính chất của dược chất và điều kiện khí hậu khác nhau. *Pharmagel A và pharmagel B Để điều chế nhanh, giảm bớt thời gian ngâm trương nở với nước, đồng thời tránh một số tương kỵ có thể xảy ra, một số nước đã thay thế gelatin bằng sản phẩm thuỷ phân không hoàn toàn của nó Pharmagel A và pharmagel B. - Pharmagel A là sản phẩm thuỷ phân gelatin bằng acid, mang điện tích (+) dùng trong trường hợp thuốc đặt chứa dược chất có tính chất cation (acid boric, muối amoni). - Pharmagel B là sản phẩm thuỷ phân gelatin bằng kiềm, mang điện tích (-) dùng trong trường hợp thuốc đặt chứa dược chất có tính anion (ichtyol, colacgol…). *Tá dược thạch Thạch thường dùng với nồng độ 2% trong hỗn hợp bằng phần glycerin và nước để làm tá dược thuốc trứng. Tá dược này chỉ bền ở môi trường trung tính hoặc hơi kiềm. So với tá dược gelatin, tá dược thạch có độ bền cơ học kém hơn, chế với tá dược thạch viên thuốc dễ bị vỡ. 3.2.2. Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp *Tá dược polyethylenglycol Chất thông dụng nhất trong keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp là tá dược polyethylenglycol (PEG). Để làm tá dược thuốc đặt người ta hay dùng hỗn hợp các PEG ở thể mềm và rắn để hỗn hợp thu được có độ chảy trong khoảng 45-550C. 209 Ưu điểm: - Có nhiệt độ nóng chảy cao hơn thân nhiệt nên viên thuốc có độ bền cơ học cao hơn so với viên thuốc chế từ tá dược béo chảy lỏng ở thân nhiệt. Vì vậy PEG là tá dược thích hợp với điều kiện khí hậu nhiệt đới. - Thích hợp để điều chế thuốc đặt có chứa các dược chất ít tan trong nước. Nhược điểm: - Do độ cứng của viên thuốc lớn nên thường gây đau nếu chỗ đặt bị tổn thương, cho nên không dùng để chế thuốc đạn chữa trĩ hậu môn, rò hậu môn. - Có tính háo ẩm cho nên khi hút niêm dịch thường kích thích nhu động, vì vậy nếu thời gian hoà tan quá dài vì viên thuốc có thể bị đẩy ra ngoài. Một số hỗn hợp PEG hay dùng làm tá dược thuốc đặt: - Hỗn hợp 1: Polyetylenglycol 1000 : 96% Polyetylenglycol 4000 : 4% Hỗn hợp này có độ chảy tương đối thấp nên hoà tan tương đối nhanh trong nhiêm dịch để giải phóng dược chất, thích hợp để điều chế thuốc đạn nhằm gây tác dụng chung trên cơ thể hoặc thuốc đạn có số lượng lớn các dược chất ở dạng bột. - Hỗn hợp 2: Polyetylenglycol 1000: 75% Polyetylenglycol 4000: 25% Hỗn hợp này có độ chảy và độ cứng cao hơn hỗn hợp 1, dùng thích hợp trong trường hợp thuốc đặt cần giải phóng dược chất từ từ, hoặc thuốc đặt có chứa dược chất ở thể lỏng. - Hỗn hợp 3: Polyetylenglycol 1540 : 30% Polyetylenglycol 6000 : 50% Nước : 20% Hỗn hợp này thích hợp để điều chế thuốc đặt có các dược chất dễ tan trong nước. 3.3 Các tá dược nhũ hoá Các tá dược nhũ hoá thường là một chất hoặc hỗn hợp các chất có khả năng nhũ hoá mạnh, khi đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể thì vừa có khả năng hút niêm dịch vừa có khả năng chảy lỏng để giải phóng dược chất. Tuy nhiên để đảm bảo giải phóng dược chất một cách chắc chắn, người ta chỉ sử dụng các chất nhũ hóa có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn thân nhiệt. Nhìn chung các tá dược nhũ hoá có thể chất gần giống các tá dược béo. Để chế thuốc đặt nhằm gây tác dụng tại chỗ thường dùng tá dược nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương N/D. Để chế thuốc đặt gây tác dụng toàn thân dùng tá dược nhũ tương kiểu D/N. Với tá dược này sau khi được giải phóng dược chất sẽ khuếch tán dễ dàng vào niêm dịch thấm nhanh qua niêm mạc vào hệ tuần hoàn chung. * Ưu điểm của các tá dược nhũ hoá - Giải phóng dược chất nhanh. - Sau khi được giải phóng dược chất tiếp xúc nhanh với niêm mạc để phát huy tác dụng tại chỗ hoặc tác dụng chung trên toàn thân. * Một số tá dược nhũ hoá hay dùng để điều chế thuốc đặt. + Monolen (hay propylenglycol monostearat) 210 Là chất rắn, trơn mịn giống bơ cacao, nhưng có độ bền cơ học cao hơn, chảy ở 36 – 37 C. Ưu điểm: -Tích hợp với nhiều loại dược chất hay dùng để điều chế thuốc đặt. -Không coa tác dụng dược lý riêng và dịu với nơi đặt. -Bền vững trong quá trình bảo quản. -Dễ đổ khuôn và dễ lóc khuôn. -Có thể dùng một mình hoặc phối hợp với nhiều tá dược khác để điều chỉnh thể chất. + Tween 61 (polyetylenglycol 4 – Sorbitan monostearat) Là chất rắn, màu trắng hơi ngà giống bơ cacao nhưng không trơn nhờn giống bơ cacao. Chảy ở 35 – 370C, có nhiều ưu điểm giống monolin nhưng là chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương D/N. Để làm tá dược thuốc đặt, tuỳ trường hợp có thể dùng một mình hoặc phối hợp với các chất nhũ hoá khác, ví dụ có thể dùng các hỗn hợp sau: Tween 61 60 phần Tween 60 40 phần Hoặc Tween 61 90 phần Glycerin monostearat 40 phần Các thành phần tá dược trên có nhiệt độ nóng chảy 35– 370 C, có thể phối hợp với nhiều loại dược chất, đảm bảo chảy hoặc rã nhanh, giải phóng dược chất tốt. * Một số tá dược nhũ hoá khác: Ngoài các thành phần trên cũng có thể sử dụng các tá dược nhũ hóa sau: Acid stearic 4 phần Natri stearat 1 phần Hoặc Glycerin monostearat 9 phần Polyetylenglycol 400 monostearat 1 phần III. KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ 1. Phương pháp đun chảy đổ khuôn Phương pháp đun chảy đổ khuôn được thực hiện theo hai giai đoạn +Chuẩn bị dụng cụ và nguyên phụ liệu +Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn. 1.1. Chuẩn bị dụng cụ và nguyên phụ liệu 1.1.1. Dụng cụ: *Ở quy mô bào chế nhỏ thường sử dụng các dụng cụ sau: - Dao bằng thép không gỉ, bàn mài hoặc cối chày sứ để làm vụn tá dược và làm mịn dược chất. - Bát sứ hoặc bát men để đun chảy cách thuỷ tá dược và phối hợp dược chất vào tá dược trước khi đổ khuôn. 0 211 - Các loại khuôn bằng kim loại: Đồng, nhôm hoặc thép không gỉ có hình viên thích hợp, có thể tháo lắp dễ dàng để lấy viên thuốc ra khỏi khuôn Hình 10.1. Khuôn thuốc đạn *Ở quy mô công nghiệp người ta điều chế thuốc đặt bằng những máy tự động (hình 10.2) dán và ép khuôn bằng chất dẻo hoặc giấy thiếc có tráng polypropylen, sau đó rót khối thuốc đã đun chảy vào khuôn bằng những bơm chính xác, hàn kín khuôn và làm lạnh, cuối cùng in nhãn trên viên thuốc và cắt tành từng vỉ chứa 4,6,8…viên thuốc. Hình 10.2. Máy “sevac 200S” tự động đổ khuôn và đóng gói thuốc đặt 1. Giấy nhôm có tráng polypropylen 2-3 Bộ phận tạo khuôn 4-5 Bộ phận dán khuôn 6. Bơm rót thuốc vào khuôn 7. Thùng chứa hỗn hợp dược chất và tá dược 8. Hàn kín khuôn 9. Làm lạnh và in nhãn 10-11. Cắt thành vỉ thuốc Để đảm bảo vệ sinh vô khuẩn các dụng cụ trong bào chế phải sạch, khô và được tiệt khuẩn bằng các phương pháp thích hợp: Sấy ở 140 – 1600C trong thời gian 2 giờ với các dụng cụ bằng kim loại, thuỷ tinh, sứ… hoặc lau bằng bông cồn với các dụng cụ bằng 212 chất dẻo. Với khuôn thuốc thì sau khi rửa sạch và tiệt khuẩn, phải được bôi trơn trước khi đổ khuôn. Nếu thuốc đặt điều chế bằng tá dược béo thì phải bôi trơn khuôn bằng dung dịch xà phòng trong cồn, nếu điều chế bằng tá dược thân nước thì phải bôi trơn khuôn bằng dầu parafin. 1.1.2. Nguyên phụ liệu Khi tính toán nguyên phụ liệu để đảm bảo thu được đúng số lượng viên thuốc cần điều chế tì phải tính dư 10% để trừ hao phần dính dụng cụ: Ví dụ: Muốn điều chế 10 viên thuốc đặt bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn phải tính lượng dược chất và tá dược cho 11 viên. Trường hợp dược chất và tá dược có tỷ trọng khác nhau và lượng dược chất trong mọt viên lớn hơn 0,05g để đảm bảo mỗi viên thuốc chứa đúng lượng dược chất yêu cầu thì phải dựa vào hệ số thay thế của dược chất với tá dược để tính chính xác lượng tá dược cần lấy. Người ta quy ước gọi hệ số thay thế thuận (HSTT thuận) của dược chất với tá dược là E và hệ số thay thế nghịch (HSTT nghịch) là F. - HSTT thuận (E) của một dược chất với tá dược là lượng dược chất thay thế được 1 gam tá dược về mặt thể tích khi đổ khuôn. Hay nói mọt cách khác là HSTT thuận của một dược chất với một tá dược là lượng dược chất có thể tích bằng thể tích của 1 gam tá dược đó. - HSTT nghịch (F = 1/E) là lượng tá dược có thể tích bằng thể tích của 1 gam dược chất. HSTT của các dược chất đối với bơ cacao đã được tính sẵn và ghi thành bảng, chúng ta chỉ việc tra bảng và tính lượng tá dược cần lấy (bảng 8.1). Ví dụ: Cách tính nguyên phụ liệu cho đơn thuốc sau: Rp. Decmatol : 0,15g Ichtyol : 0,15g Bơ cacao vđ. : 3,00g M.F.Sup D.t.d : N010 Đơn thuốc trên cho lượng dược chất và tá dược của một viên, yêu cầu điều chế 10 viên như vậy: Khuôn thuốc 3g có nghĩa là khuôn chứa được 3 g bơ cacao không có dược chất, nhưng ở đay khối lượng riêng của bơ cacao và dược chất khác nhau, bơ cacao có khối lượng riêng d = 0,95 còn Decmatol có khối lượng riêng d = 2,6. Vấn đề đặt ra là phải tính xem lượng Ichtyol và Dematol đã thay thế được bao nhiêu bơ cacao để tính chính xác lượng bơ cacao cần lấy. Để thu được đủ 10 viên thuốc ta phải tính nguyên liệu dư 10% có nghĩa là tính nguyên liệu phụ liệu cho 11 viên. Lượng decmatol cần lấy: 0,15 x 11 = 1,56 g Lượng ichtyol cần lấy: 0,15 x 11 = 1,65 g Chúng ta phải tính xem lượng bơ cacao cần lấy là bao nhiêu Tra bảng chúng ta biết: 213 STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 HSTT của decmatol với bơ cacao E = 2,7 và F = 0,37 HSTT của ichtyol với bơ cacao E = 1,1 và F = 0,90 Bảng 10.1: Hệ số thay thế của một số dược chất với tá dược bơ cacao hoặc các tá dược béo có d = 0,95 Hệ số thay thế Tên dược chất E Anlgin 1,27 Anestesin 1,33 Antipirin 1,25 Acid boric 1,50 Acid benzoic 1,50 Acid galic 2,00 Acid salicylic 1,30 Acid tanic 1,60 Bismut carbonat 4,50 Bismut salicylat 4,50 Bismut galat basic 2,70 Bismut nitrat basic 6,00 Bôm peru 1,10 Cao benladon 1,30 Cao opi 1,40 Chì acetat 2,50 Cloral hydrat 1,50 Cocain hydroclorid 1,30 Codein hydroclorid 1,50 Euphylin 1,10 Papaverin hydroclorid 1,59 Phenobarbital 1,20 Phenol 0,90 Iodoform 4,00 Kali clorid 4,50 Kali bromide 1,00 Kẽm oxyd 4,00 Kẽm sulfat 2,80 Quinin sulfat 1,00 Lưu huỳnh kết tủa 1,60 Menthol 0,70 Morfin hydroclorid 1,60 Natri bromide 2,30 Procain hydroclorid 1,20 Resorcin 1,40 214 F 0,79 0,75 0,80 0,66 0,66 0,50 0,77 0,63 0,22 0,22 0,37 0,16 0,91 0,77 0,70 0,40 0,67 0,77 0,67 0,91 0,63 0,83 1,1 0,25 0,22 1,00 0,25 0,35 1,00 0,62 1,40 0,62 0,43 0,83 0,71 36 37 38 39 40 Santonin Sulfanilamid Sulfathiazon Theobromin Theophylin 1,30 1,70 1,60 1,40 1,23 0,77 0,60 0,62 0,71 0,81 Dựa vào HSTT của các dược chất với bơ cacao để tính chính xác lượng bơ cacao cần lấy để điều chế đơn thuốc trên. Có hai cách tính như sau: - Cách thứ nhất dựa vào HSTT thuận E Như đã tra bảng HSTT: Có nghĩa là 2,7 g decmatol thay thế được 1 gam bơ cacao Vậy 1,65 g decmatol thay thế được x gam bơ cacao 1,65 . 1 x= ≈ 0,6g 2,7 Tương tự như vậy: 1,1 gam ichtyol thay thế được 1 gam bơ cacao, 1,65 gam ichtyol thay thế được y gam bơ cacao. 1,65 . 0,36 y= ≈ 0,6g 1 Vậy lượng bơ cacao cần lấy là: 3 x 11 - (0,6 + 1,5) = 30,9 g - Cách thứ hai dựa vào HSTT nghịch F Như đã tra bảng HSTT ở trên: Có nghĩa là 1g decmatol thay thế được 0,36g bơ cacao, 1,65g decmatol thay thế được x gam bơ cacao. 1,65 . 1 x= ≈ 0,6g 2,7 Tương tự như vậy: 1,1g ichtyol thay thế được 0,90g bơ cacao, 1,65 gam ichtyol thay thế được y gam bơ cacao. 1,65 . 1 y= ≈ 1,5g 1,1 Vậy lượng bơ cacao cần lấy là: 3 x 11 - (0,6 + 1,5) = 30,9g Người ta chỉ tính sẵn HSTT của các dược chất với bơ cacao. Khi đã biết HSTT của một dược chất của bơ cacao ta có thể tính được HSTT của dược chất đó với các tá dược khác theo biểu thức sau: E2 E1 . d1 d2 E2 là HSTT của dược chất với tá dược khác E1 là HSTT của dược chất đó với bơ cacao d1 là khối lượng riêng của bơ cacao d2 là khối lượng riêng của tá dược khác. 215 Ví dụ: Biết HSTT của decmatol với bơ cacao là E = 2,7 ta có thể tính được HSTT của decmatol với tá dược gelatin glycerin biết rằng khối lượng riêng của bơ cacao d = 0,95 và khối lượng riêng của tá dược gelatin glycerin là d = 1,15. Ta có: 0,95 y =2,7. ≈ 2,23 1,15 1.2. Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn 1.2.1. Phối hợp dược chất vào tá dược Để phối hợp dược chất vào tá dược cần phải dựa vào tính chất của dược chất và tá dược mà sử dụng riêng rẽ hoặc kết hợp các phương pháp hoà tan, trộn đều đơn giản hoặc trộn đều nhũ hoá. Đối với tá dược béo và tá dược nhũ hoá: Thường gặp 4 trường hợp sau: - Trường hợp trong thành phần thuốc đặt có các dược chất dễ tan trong tá dược (cloral hydrat, anestesin…): Hoà tan dược chất trong một phần tá dược đã đun chảy cách thuỷ, cho phần tá dược còn lại vào trộn cho chảy đều. - Trường hợp trong thành phần thuốc đặt có các dược chất ở thể lỏng phân cực hoặc dễ tan trong dung môi trơ phân cực (các loại keo, novocain hydroclorid…): Hoà tan dược chất trong một lượng tối thiểu dung môi trơ phân cực, sau đó nhũ hoá dung dịch đó vào tá dược đã được đun chảy cách thuỷ. Nếu như tá dược không có khả năng nhũ hoá thì phải thay một phần tá dược bằng chất nhũ hoá thích hợp (cholesterol, alcol cetylic hoặc lanolin khan nước…). - Trường hợp thuốc đặt chứa các dược chất không tan trong tá dược, cũng không tan trong nước (sulfamid, paracetamol, indomethacin…): Nghiền dược chất thành bột mịn, thêm một phần tá dược vào trộn dều. Đun chảy cách thuỷ phần tá dược còn lại, cho hỗn hợp bột ở trên vào trộn dều. - Trường hợp thuốc đặt có thành phần dược chất phức tạp, thì phải kết hợp một cách hợp lý các phương pháp hoà tan, nhũ hoá và trộn đều đơn giản để phối hợp dược chất vào tá dược rồi đổ khuôn. Đối với tá dược thân nước (tá dược gelatin glycerin…). Ta cũng gặp các trường hợp tương tự như trên. - Trường hợp thuốc đặt trong thành phần có các dược chất dễ tan trong nước (cao benladon, penicillin…): Hoà tan dược chất trong một lượng tối thiểu nước hoặc glycerin rồi phối hợp vào tá dược mới điều chế ở gần nhiệt độ đông đặc. - Trường hợp trong thành phần có các dược chất không tan trong dung môi trơ không phân cực (progesteron, vitamin D2…): Hoà tan dược chất vào một lượng tối thiểu dầu thực vật sau đó trộn đều nhũ hoá vào hỗn hợp tá dược mới điều chế ở gần nhiệt độ đông đặc. - Trường hợp trong thành phần có các dược chất không tan trong nước cũng không tan trong dầu (cloramphenicol, sulfatazon…): Nghiền nhỏ dược chất trong cối, thêm một phần glycerin hoặc nước nghiền thành bột nhão mịn, sau phối hợp vào tá dược mới điều chế ở gần nhiệt độ đông đặc. 216 - Trường hợp thuốc đặt có thành phần dược chất phức tạp ta phải phối hợp một cách hợp lý các phương pháp hoà tan, trộn đều đơn giản và nhũ hoá để phối hợp dược chất vào tá dược rồi đổ khuôn. 1.2.2. Đổ khuôn Sau khi phối hợp dược chất vào tá dược, phải chờ khối thuốc nguội đến gần nhiệt độ đông đặc mới đổ vào khuôn đã được tiệt khuẩn và bôi trơn. Với tá dược bơ cacao thường đổ khuôn ở khoảng 27-280C, với tá dược gelatin glycerin thường đổ khuôn ở 37380C. Phải đổ nhanh và liên tục để tránh hiện tượng tạo ngấm trên viên thuốc và phải đổ sao cho khối thuốc cao hơn bề mặt khuôn 1-2mm, để khi thuốc đông rắn, viên thuốc không bị lõm đáy. Sau khi đổ, khuôn phải được để ở nơi mát 5-100C chờ cho thuốc đông rắn hoàn toàn, dùng dao gạt phần thuốc thừa ở trên, tháo khuôn để lấy viên thuốc ra ngoài. 1.2.3. Một số ví dụ thuốc đặt điều chế theo phương pháp đun chảy đổ khuôn *Tá dược thân dầu: a. Dược chất tan trong tá dược Rp. Cloral hydrat 0,5g Bơ cacao vđ. 2,00g M.F.Sup.D.t.d N010 HSTT của cloral hydrat E = 1,5 Cloral hydrat tan trong bơ cacao, ở nồng độ 25% sẽ có tương kỵ tạo hỗn hợp chảy lỏng làm cho viên thuốc mềm không đảm bảo độ bền cơ học, do vậy cần khắc phục: Thay khuôn đạn 3 g để giảm tỷ lệ cloral hydrat. Thay 3% bơ cacao bằng sáp ong để tăng độ cứng của viên thuốc. - Tính nguyên phụ liệu dư 10%: Cloral hydrat cần: 0,5 x 11 = 5,5 g 1,5 cloral hydrat thay thế được 1 g bơ cacao khi đổ khuôn. 5,5 g cloral hydrat thay thế được x g bơ cacao. 5,5 x 1 x= ≈ 3,6g Lượng bơ cacao cần: 3 x 11 - 3,6 = 29,4g Thay 1 g cacao bằng sáp ong - Điều chế: + Đun chảy cách thuỷ sáp ong và 1/3 lượng bơ cacao. + Cho cloral hydrat vào để hoà tan. + Cho bơ cacao còn lại vào trộn cho chảy đều, để nguội đến gần nhiệt độ đông đặc thì đổ khuôn. b. Dược chất tan trong nước Rp. Colacgon 0,2g Bơ cacao vđ 2,0g M.F.Sup.D.t.d N0 10 217 Colacgon là loại bạc keo dễ tan trong nước, do đó phải phối hợp dung dịch dược chất vào tá dược bằng phương pháp trộn đều nhũ hoá. Bơ cacao không có khả năng nhũ hoá vì thế phải thay 10% bơ cacao bằng lanolin khan nước để làm chất nhũ hoá. - Tính nguyên phụ liệu: + Thay 10% bơ cacao bằng lanolin khan nước. + Thay 5% bơ cacao bằng sáp ong để tăng độ cứng của viên thuốc. - Điều chế: + Hoà tan colacgon vào nước. + Cho lanolin khan nước vào trộn đều để hút dung dịch trên. + Cho một phần bơ cacao đã làm nhỏ và trộn đều. + Đun chảy cách thuỷ sáp ong và bơ cacao còn lại, cho hỗn hợp trên vào trộn cho đến khi chảy đều, để nguội đến gần nhiệt độ đông đặc thì đổ khuôn. 2. Phương pháp ép khuôn Cách tiến hành: Nghiền dược chất thành bột mịn, trộn thành bột kép. Thêm dần từng phần tá dược trộn đều. Tiếp tục nghiền và lèn kỹ cho tới khi được khối thuốc dẻo dai, sau đó cho khối thuốc vào những thiết bị kiểu pittông ép khối thuốc vào các khuôn có hình thù và kích thước phù hợp với nơi đặt thuốc (hình 10.3). Hình 10.3 Thiết bị ép khuôn thuốc đặt 1. Thân máy 2. Pittong 3. Nắp đậy 4. Khuôn thuốc Phương pháp ép khuôn có nhược điểm sau: - Chỉ điều chế được với các dược cất béo - Viên thuốc không đẹp. - Không đảm bảo vệ sinh vô khuẩn. - Chỉ điều chế được một số lượng nhỏ viên thuốc. 3. Phương pháp nặn: Phương pháp nặn là phương pháp rất đơn giản được sử dụng để điều chế thuốc đặt trong điều kiện không có trang thiết bị đầy đủ hoặc trong trong trường hợp dược chất không bền ở nhiệt độ cao *Cách tiến hành như sau: - Nghiền dược chất thành bột mịn, trộn thành bột kép 218 - Thêm dần từng phần tá dược vào trộn đều - Tiếp tục nghiền và lèn kỹ cho đến khi khối thuốc dẻo dai - Dùng thước bẹt và bàn chia viên để lăn thành đũa viên hình trụ - Dùng dao chia thành các phần bằng nhau, sửa thành hình viên phù hợp với nơi đặt. *Ưu điểm: Kỹ thuật bào chế đơn giản; Không cần dụng cụ phức tạp. * Nhược điểm: - Chỉ điều chế được với các tá dược béo, viên thuốc không đẹp, không đảm bảo vệ sinh vô khuẩn; Chỉ điều chế được một số lượng nhỏ viên thuốc. IV. ĐÓNG GÓI VÀ BẢO QUẢN THUỐC ĐẶT Ở quy mô pha chế nhỏ, thuốc được đóng gói riêng từng viên bằng giấy chống ẩm (giấy bóng kính hoặc giấy thiếc), đựng trong lọ rộng miệng, nút kín hoặc đựng trong hộp giấy cứng có ngăn riêng. Ở quy mô công nghiệp, thuốc được đựng trong những vỉ đồng thời là khuôn bằng chất dẻo có in tên thuốc, mỗi vỉ chứa 4-6 viên hoặc 8 viên thuốc. Các vỉ được đặt trong hộp giấy cứng. Thuốc đươc bảo quản nơi khô, mát, nhiệt độ < 300C. V. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC ĐẶT Người ta thường kiểm tra chất lượng thuốc đặt theo các tiêu chuẩn sau: 1. Cảm quan Hình thù, kích thước, độ đồng nhất. 2. Độ đồng đều khối lượng Khối lượng của từng viên và sai số về khối lượng mỗi viên so với khối lượng trung bình. 3. Kiểm tra độ tan rã Dược điển Việt nam II quy định thử độ tan rã thuốc đặt như sau: Dụng cụ thử là một ống bằng thuỷ tinh hoặc chất dẻo trong suốt có bề dày thích hợp đường kính trong 52mm, cao 60mm, bên tronng có hai tấm kim loại không gỉ, hình tròn đường kính 50mm, đặt cách nhau 30mm, mỗi tấm đục 39 lỗ, đường kính mỗi lỗ 4mm. Thí nghiệm được tiến hành với 3 ống như vậy, mỗi ống chứa một viên thuốc và được gắn vào một que khuấy thẳng đứng có thể quay với tốc độ rất chậm. Tất cả 3 ống được đặt trong một cơi thuỷ tinh đựng 4 lít nước ở 37 0C sao cho ống thử ngập sâu trong nước 90mm, cứ 10 phút thì quay chuyển chỗ trong nước một lần một góc 180 0. Đọc thời gian khi viên thuốc đã tan hoặc biến dạng hoàn toàn. Dược điển Việt Nam qui định độ tan rã của thuốc chế với tá dược béo phải nhỏ hơn 30 phút và với tá dược thân nước phải nhỏ hơn 60 phút. 219 Hình 10.4. Dụng cụ thử độ rã của viên thuốc 4. Định lượng dược chất trong một viên Chiết dược chất và định lượng dược chất bằng các phương pháp thích hợp, tỷ lệ dược chất trong từng viên phải đạt qui định theo từng chuyên luận cụ thể. 5. Xác định khả năng giải phóng dược chất Trong nghiên cứu các dạng thuốc đặt, nhất là các thuốc đạn người ta thường chú ý nhiều đến khả năng giải phóng dược chất vì đó là những thông số quan trọng liên quan tới sinh khả dụng của thuốc. Với mong muốn thu được những kết quả tương ứng với tác dụng của thuốc người ta đã xây dựng những mô hình thí nghiệm có các điều kiện thí nghiệm gần giống với điều kiện của cơ thể. 5.1. Phương pháp hoà tan trực tiếp Mỗi viên thuốc đặt trong bình thuỷ tinh nhỏ có sẵn 10 ml nước cất ở nhiệt độ 37 0 ± 0,50C. Cứ sau khoảng cách 10 phút, lấy ra một bình làm lạnh bằng nước đá, lọc và xác định nồng độ dược chất trong nước. Phương pháp này cho các kết quả có ý nghĩa định hướng sơ bộ. 5.2. Phương pháp khuếch tán qua màng bán thấm Thí nghiệm được thiết kế theo nguyên tắc sau: - Dược chất được khuếch tán từ một pha lỏng chứa viên thuốc ở 37 0C qua một màng bán thấm sang một pha lỏng khác chưa có dược chất ở cùng nhiệt độ. - Pha lỏng thí nghiệm thường dùng nước cất hoặc hệ đệm có pH = 7. - Nhiệt độ thí nghiệm được duy trì ở 370C ± 0,50C. - Sự tuần hoàn của nước được thực hiện bởi một que khuấy, máy khuấy từ hoặc một bơm nước rất nhỏ có lưu lượng tuần hoàn 50ml trong 1 phút. Khả năng giải phóng dược chất xác định bằng lượng dược chất được khuếch tán qua màng ở các thời điểm khác nhau 30 phút và kéo dài 240 phút. Phương pháp khuếch tán qua màng bán thấm xảy ra theo cơ chế khuếch tan thụ động giống như sự hấp thụ dược chất qua niêm mạc trực tràng, và kết quả thu được cũng gần giống với khả năng hấp thụ qua niêm mạc trực tràng. 6. Những nghiên cứu invivo Những nghiên cứu về khả năng giải phóng dược chất dù có bố trí theo những điều kiện tối ưu gần giống điều kiện của cơ thể sống cũng không thể phản ánh đúng về sinh 220 khả dụng của thuốc, vì vậy để đánh giá sinh khả dụng của thuốc đạn cần thiết phải tiến hành những nghiên cứu trên súc vật hoặc trên người tình nguyện. Về nguyên tắc người ta đặt thuốc đạn với liều lượng cho trước, xác định trực tiếp sự biến thiên nồng độ dược chất trong máu sau những khoảng thời gian nhất định. Những kết quả nghiên cứu invivo từ dạng thuốc đạn thường so sánh với đường uống hoặc đường tiêm tĩnh mạch. LƯỢNG GIÁ I. Lựa chọn đúng – sai: 1. Dựa vào nơi đặt các dạng thuốc đặt được chia thành 3 loại là: Đặt trực tràng, đặt âm đạo, đặt niệu đạo hoặc các hốc nhỏ hơn hay các lỗ rò (thuốc bút chì). Đ/S 2. Có hai phương pháp xác định khả năng giải phóng dược chất của thuốc đặt là: Phương pháp hòa tan trực tiếp và phương pháp khuếch tán qua màng bán thấm. Đ/S 3. Tính toán nguyên phụ liệu để đảm bảo thu được đúng số lượng viên thuốc cần điều chế tì phải tính dư 20% để trừ hao phần dính dụng cụ. Đ/S 4. Thạch thường dùng với nồng độ 5% trong hỗn hợp bằng phần glycerin và nước để làm tá dược thuốc trứng Đ/S 5. Một trong những ưu điểm của các tá dược nhũ hoá là: Giải phóng dược chất nhanh. Đ/S 6. Khi điều chế thuốc đặt bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn người ta thường dùng dung dịch xà phòng trong cồn để bôi trơn khuôn trong trường hợp dùng tá dược thân dầu. Đ/S 7. Khi điều chế thuốc đặt bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn người ta thường dùng dung dịch dầu parafin để bôi trơn khuôn trong trường hợp dùng tá dược thân nước. Đ/S 8. Khi điều chế thuốc đặt với tá dược béo, nếu dược chất rắn không tan trong tá dược thì phải thay bằng tá dược nhũ hóa. Đ/S 9. Khi sử dụng phương pháp đun chảy đổ khuôn để điều thuốc đặt phải chú ý tới hệ số thay thế khi lượng dược chất trong một viên thuốc nhỏ hơn 0,05g. Đ/S 10. Tá dược gelatin – glycerin dùng cho thuốc đặt không đun nóng quá 600C. Đ/S 11. Tá dược Witepsol thích hợp cho cả ba phương pháp bàp chế thuốc đặt. Đ/S II. Điền vào chỗ trống: 1. Hoàn chỉnh sơ đồ điều chế thuốc đạn bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn: Chuẩn bị phương tiện và nguyên phụ liệu Kiểm nghiệm bán thành pẩm A. .................. Đổ khuôn B. .............. Đóng gói nhập kho 3.Hệ số thay thế thuận E của một dược chất với bơ cacao là .......(A)..... dược chất thay thế được ....(B),.... bơ cacao khi đổ khuôn. 221 4. Các thuốc đặt chế với tá dược thân nước ...(A).... trong niêm dịch để ..(B)hoạt chất. 5. Thuốc đạn được phân chia theo hình dạng bên ngoài: A. Hình cầu B. ..................... C. .................. 6. Hai loại tá dược thân dầu hay dùng nhất cho thuốc đặt là: A. ........................... B. ........................... 7. Ba phương pháp chính để điều chế thuốc đặt là: A. ................ B. .................... C. Nặn 8. Bơ cacao là este của ...(A).... với các ....(B)... no và chưa no. 9. Thuốc đặt chế với tá dược nhũ hóa vừa có khả năng ...(A)..., vừa co khả năng...(B)..... niêm dịch làm cho viên thuốc tan rã và giải phóng hoạt chất. 10. Ba nhóm tá dược chính dùng cho thuốc đặt là: A. .............. B. ................. C. ................... III. Lựa chọn câu trả lời đúng nhất: 1. Tween thường dùng làm tá dược cho thuốc đặt là: A. Tween 20 B. Tween 60 C. Tween 40 D. Tween80 E. Tween 61 2. Butyrol thuộc nhóm tá dược: A. Bơ cacao. B. Chất beoa bán tổng hợp. C. Chế phẩm của bơ cacao. D. Dầu hydrogen hóa 3. Phương pháp đun chảy đổ khuôn để điều chế thuốc đặt phải chú ý đến hệ số thay thế khi lượng dược chất trong viên: A. Nhỏ hơn 0,01g. B. Nhỏ hơn 0,05g C. Lớn hơn 0,05g D. Lớn hơn 0,1g 4. Điều kiện bảo quản sử dụng tá dược béo : A. Nhiệt độ từ 5-100C B. Nhiệt độ dưới 300C C. Nhiệt độ từ 15-200C D. Nhiệt độ trên 300C 5. Tá dược PEG thuộc nhóm tá dược: A. Nhũ hóa B. Thân dầu C. Polyme thân nước tổng hợp D. Glycerisd bán tổng hợp 6. Với tá dược bơ cacao thường đổ khuôn ở nhiệt độ: A. Khoảng 27-280C B. Khoảng 37-400C C. Khoảng 15-200C D. Khoảng 20-250C 7. Monolen là tá dược nhũ hoá hay dùng để điều chế thuốc đặt có đặc điểm: A. Là chất rắn, chảy ở 36 – 370C B. Là chất rắn, chảy ở 20 – 300C C. Là chất rắn, chảy ở 36 – 400C D. Là chất rắn, chảy ở 10 – 370C 8. Hỗn hợp:Polyetylenglycol 1000: 75% và Polyetylenglycol 4000: 25% dùng để điều chế: A. Thuốc đặt có chứa dược chất ở thể lỏng B. Thuốc đặt có chứa dược chất ở thể rắn C. Thuốc đặt có chứa dược chất không tan trong tá dược 222 D. Thuốc đặt có chứa dược chất tan được trong tá dược 9. Đường đặt trực tràng thích hợp nhất cho các dược chất: A. Không bền với nhiệt B. Kích ứng đường tiêu hóa C. Có độ tan thấp D. Dễ bị oxy hóa E. Có t ½ ngắn IV. Trả lời các câu hỏi sau: 1.Khái niệm, ưu nhược điểm của thuốc đặt? Lấý ví dụ minh họa 2. Các tá dược thân nước dùng trong thuốc đặt: Ưu nhược điểm, ví dụ 3. Phương pháp bào chế thuốc đặt: Ưu nhược điểm của phương pháp đun chảy đổ khuôn? 4. Phân tích và cho biết phương pháp bào chế của các loại thuốc đặt sau: a. Decmatol : 0,15g Ichtyol : 0,15g Bơ cacao vđ. : 3,00g M.F.Sup D.t.d : N010 b. Cloral hydrat 0,5g Bơ cacao vđ. 2,00g M.F.Sup.D.t.d N010 HSTT của cloral hydrat E = 1,5 5. Điều chế thuốc đạn chứa 0,002g progesteron, có thể sử dụng tá dược nào? Nêu phương pháp bào chế thuốc đạn này? 6. Điều chế thuốc đạn chứa 1000 đơn vị Vitamin D, anh (chị) hãy lựa cọn tá dược và phương pháp bào chế thích hợp. 223 CHƯƠNG 11 THUỐC BỘT – CỐM MỤC TIÊU 1. Trình bày được khái niệm, phân loại và các tá dược dùng trong thuốc bột – cốm. 2. Trình bày được kỹ thuật điều chế bột kép và quy trình bào chế thuốc bột. 3. Phân tích và xây dựng được quy trình bào chế một số thuốc bột – cốm trên thị trường hiện nay. 4. Phân tích được các tiêu chuẩn chất lượng của thuốc bột – cốm NỘI DUNG A: THUỐC BỘT I. ĐẠI CƯƠNG 1. Định nghĩa DĐVN II, tập 3 định nghĩa về thuốc bột như sau: “Thuốc bột là dạng thuốc rắn khô tơi, để uống hoặc dùng ngoài, được bào chế từ một hoặc nhiều loại bột thuốc có kích thước xác định bằng cách trộn đều thành hỗn hợp đồng nhất”. Như vậy cấu trúc cơ bản của thuốc bột là tiểu phân dược chất rắn đã được phân chia đến kích thước xác định (tức là bột thuốc). Trong thuốc bột kép, ngoài tiểu phân dược chất rắn, có thể có các dược chất lỏng hay mềm nhưng không được vượt quá tỷ lệ cho phép gây ảnh hưởng đến thể chất khô tơi của thuốc bột. Trong y học cổ truyền, thuốc bột được gọi là “thuốc tán”. Thuốc bột là một trong những dạng thuốc được dùng sớm nhất trong bào chế. Nhưng gần đây do sự ra đời của nhiều dạng thuốc mới đi từ thuốc bột như viên nén, nang cứng.. nên việc sử dụng thuốc bột đã giảm đi đáng kể. Tuy nhiên, về thực chất, cấu trúc của dạng thuốc rắn (như viên nén, nang thuốc…) được đi từ tiểu phân dược chất rắn. Do đó, hiện nay người ta nghiên cứu khá nhiều về bột thuốc để nâng cao SKD của dạng thuốc rắn. 2. Phân loại Có nhiều cách phân loại thuốc bột 2.1. Dựa vào thành phần Người ta chia thành 2 loại: Thuốc bột đơn và thuốc bột kép. * Thuốc bột đơn: Trong thành phần chỉ có một dược chất. Ví dụ: Rp. Kali permanganat 1g M.f.p. * Thuốc bột kép: Trong thành phần có từ hai dược chất trở lên. Ví dụ: Lục nhất tán: Bột hoạt thạch 6 phần 224 Bột cam thảo 1 phần Trộn thành bột kép đồng nhất. Trong thành phần của thuốc bột, ngoài dược chất, còn có thể có tá dược. Trong thuốc bột thường gặp các tá dược sau: - Tá dược độn hay pha loãng: Thường gặp trong bột nồng độ, dùng để pha loãng các dược chất độc hay tác dụng mạnh. Trong đó hay dùng nhất là lactose. - Tá dược hút: Dùng cho các bột kép có chất lỏng, mềm, chất háo ẩm tham gia vào thành phần của thuốc bột. Hay dùng các loại như calci carbonat, magnesi carbonat, magnesi oxyd… Lượng dùng tuỳ theo tỷ lệ các chất lỏng, mềm có trong công thức thuốc bột. - Tá dược bao: Dùng để cách ly các dược chất tương kỵ trong bột kép. Thường dùng các bột trơ như magnesi oxyd, magnesi carbonat,… Lượng dùng bằng một nửa cho đến đồng lượng với các chất cần bao. - Tá dược màu: Thường dùng cho bột kép chứa các dược chất độc hay tác dụng mạnh, chiếm tỷ lệ nhỏ trong hỗn hợp bột kép, để kiểm tra sự phân tán đồng nhất của các dược chất này trong khối bột. Hay dùng nhất là đỏ carmin với tỷ lệ 25% đến 100% so với dược chất cần kiểm tra sự phân tán. - Tá dược điều hương vị: Thường dùng bột thường, đường hoá học, các loại tinh dầu hoặc các chất thơm tổng hợp như với các dạng thuốc khác. 2.2. Dựa vào cách phân liều đóng gói Có 2 loại: Bột phân liều và bột không phân liều. 2.2.1. Bột phân liều Là thuốc bột sau khi điều chế xong, được chia sẵn thành liều một lần dùng (thường là gói trong giấy gói thuốc bột) để cấp phát cho người dùng. Thuốc bột phân liều thường dùng để uống. Có 2 cách kê đơn thuốc bột phân liều pha chế theo đơn: - Ghi tổng lượng dược chất cần lấy và số liều phảI chia. Ví dụ: Rp. Natri hydrocarbonat 20g M.f.p. D.in.p.acq. N0X - Ghi liều dùng của dược chất và số liều phải điều chế. Ví dụ: Rp. Natri hydrocarbonat 2g M.f.p. D.t.d. N0X Cả 2 cách kê đơn đều bao hàm một nội dung bào chế như nhau. 2.2.2. Bột không phân liều Là thuốc bột sau khi bào chế xong, người bào chế đóng gói toàn bộ lượng thuốc bột vào một dụng cụ thích hợp rồi cấp phát cho bệnh nhân, để bệnh nhân tự phân liều lấy khi dùng. Bột không phân liều thường là bột dùng ngoài được đựng trong các lọ rộng miệng để người bệnh tiện dùng. Bột không phân liều bào chế theo đơn, trong đơn thuốc không có chỉ định phân liều mà thường ghi hướng dẫn cách dùng để người bệnh tiện sử dụng. Ví dụ: Rp. Acid boric 50g M.f.p. 225 DS: Hoà một thìa cà phê bột vào một cốc nước đun sôi để nguội (khoảng 200 ml), súc miệng nhiều lần trong ngày. 2.3. Dựa vào kích thước tiểu phân (KTTP) DĐVN II, tập 3 chia bột thành 5 loại: - Bột thô (2000/355): Là bột mà tất cả các tiểu phân qua được rây số 2000 và nhiều nhất là 40% qua được rây số 355. - Bột nửa thô (710/250): Tất cả các tiểu phân qua được rây 710 và nhiều nhất là 40% qua được rây số 355. - Bột nửa mịn (355/180): Tất cả các tiểu phân qua được rây 355 và nhiều nhất là 40% qua được rây số 180. - Bột mịn (180): Tất cả các tiểu phân qua được rây 180. - Bột rất mịn (125): Tất cả các tiểu phân qua được rây 125. 2.4. Dựa theo cách dùng DĐVN II chia ra thuốc bột để uống, thuốc bột để đắp. Trên thực tế, thuốc bột được dùng theo nhiều con đường khác nhau: - Thuốc bột để uống: Là loại thuốc bột hay gặp nhất, thường được phân liều dùng (nếu đóng nhiều lần dùng thì thường đóng kèm theo dụng cụ phân liều theo thể tích). Thuốc bột để uống có nhiều loại: Để uống trực tiếo, để pha thành dung dịch (thường chế dưới dạng sủi bọt), pha thành hỗn dịch. Với trẻ em hay dùng loại bột để pha siro (dưới dạng hoà tan hay dạng hỗn dịch). Loại để uống trực tiếp thường được chiêu với nước hay một chất lỏng thích hợp (nước đường, nước hoa quả, nước cháo…). Loại để pha dung dịch hay hỗn dịch phải hoà tan hay phân tán trước khi uống. - Thuốc bột để dùng ngoài: Có thể dùng để xoa, để rắc, để đắp trên da lành hoặc da bị tổn thương (thuốc bột dùng cho vết thương phải vô khuẩn). Thuốc bột dùng ngoài thường phải là bột mịn hoặc rất mịn để tránh kích ứng. Ngoài ra còn có các loại thuốc bột dùng trên niêm mạc (như thuốc bột dùng để hít, để phun mù, để thổi vào mũi, vào tai…) hoặc để pha tiêm, pha thuốc nhỏ mắt. Các loại thuốc bột này sẽ được xem xét tại các dạng thuốc tương ứng. 3. Ưu, nhược điểm của thuốc bột 3.1. Ưu điểm Kỹ thuật bào chế đơn giản, không đòi hỏi trang tiết bị phức tạp, dễ đóng gói và vận chuyển. Thuốc bột chủ yếu đi từ dược chất rắn nên ổn định về mặt hoá học, tương đối bền trong quá trình bảo quản, tuổi thọ kéo dài, thích hợp với các dược chất dễ bị thuỷ phân, dễ bị oxy hoá, dễ biến chất trong quá trình sản xuất và bảo quản. Do đó hiện nay nhiều loại dược chất không bền và mặt hoá học thường được bào chế dưới dạng bột pha dung dịch, bột pha hỗn dịch dùng để uống hay tiêm (bột penicilin pha tiêm, bột erythromycin pha hỗn dịch…). Cũng do đi từ dược chất rắn, ít xảy ra tương tác, tương kỵ giữa các dược chất với nhau hơn trong dạng thuốc lỏng, nên trong thuốc bột dễ phối hợp nhiều loại dược chất khác nhau trong cùng một đơn thuốc. Với thuốc bột dùng ngoài, do có khả năng hút 226 dịch tiết, làm khô sạch vết thương, tạo ra được màng che chở cho vết thương nên thuốc bột làm cho vết thương chóng lành. Nhìn chung, do có diện tích bề mặt tiếp xúc (BMTX) với môi trường hoà tan lớn lại ít bị tác động của các yếu tố thuộc về kỹ thuật trong quá trình bào chế như đối với viên nén, nang thuốc (tá dược dính, lực nén, nhiệt độ sấy…), cho nên thuốc bột dễ giải phóng dược chất và do đó có SKD cao hơn các dạng thuốc rắn khác. 3.2 Nhược điểm Dễ hút ẩm, không thích hợp với các dược chất có mùi vị khó chịu và kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá. II. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC BỘT: 1. Kỹ thuật bào chế thuốc bột đơn 1.1. Chuẩn bị + Dược chất: Phải đạt tiêu chuẩn kỹ thuật quy định ; hoá chất, khoáng chất có thể sấy khô trước khi tán bột ; nếu là dược liệu thảo mộc phải sử lý trước khi tán bột bằng các cách sau : - Loại tạp chất: Lựa chọn, sàng sảy, rửa… dược liệu để loại bỏ phần không cần thiết, tạp chất cơ học ( đất, cát…) - Làm khô: Có thể áp dụng một trong các phương pháp : * Phơi nắng: Là phương pháp đơn giản và kinh tế nhưng cần chú ý một số dược chất dễ bị ánh sáng làm biến chất thì phải phơi trong bóng mát (âm can), phơi khi cần có giàn cao và có màn thưa che bụi và côn trùng. * Sấy nóng: Đa số dược liệu sấy ở nhiệt độ 400C - 500C; dược liệu có dược chất dễ bay hơi, dễ hỏng thương sấy ở nhiệt độ 200C - 250C (như quế, hồi, lô hội, hoa hồng, colophan…) Tuỳ theo quy mô nhiều hay ít và điều kiện trang thiết bị, có thể dùng tủ sấy, lò sấy, hoặc đèn hồng ngoại… * Sấy ở nhiệt độ thường: Cho dược liệu vào bình, thùng kín có chất hút ẩm như Acid suric đặc , vôi tôi, calci clorid khan… * Sấy dưới áp xuất giảm: Đây là hệ thống sấy kín có bộ phận làm giảm áp xuất tới khi áp xuất cần có. Phương pháp này thường được áp dụng khi sấy các dược chất dễ bị phân huỷ ở nhiệt độ cao. Như vậy, tuỳ theo đặc điểm nguyên liệu, điều kiện kỹ thuật… mà lựa chọn phương pháp sấy cho thích hợp. - Dụng cụ, thiết bị: Với quy mô nhỏ, người ta thường dùng các dụng cụ như: Cối, chày, tấm nghiền, rây…; với quy mô công nghiệp người ta dùng máy xay ( đĩa răng, búa ), máy rây… - Đồ bao gói, nhãn thuốc… 1.2.Tán bột Tuỳ tính chất dược chất và yêu cầu về độ mịn của bột , mà chọn dụng cụ, phương pháp cho thích hợp. Kỹ thuật nghiền, tán dược chất đã được trình bày trong bài “ kỹ thuật nghiền, tán, rây, trộn đều”. 227 1.3. Rây Để bột đạt yêu cầu về độ mịn quy định, trong quá trình nghiền tán thỉnh thoảng phải rây để tránh bột bị nhỏ quá. Trong quá trình rây, cần rải mỏng lớp bột trên mặt rây; lớp bột phải được di động, xáo trộn liên tục. Để đạt được điều đó, bột phải khô, rây phải được đưa qua, đưa lại nhẹ nhàng, quay tròn, rung nhẹ… cần tránh vỗ mạnh rây hay xát trên mặt rây. Dược chất độc hoặc có tính chất kích ứng phải dùng loại rây có nắp và có đáy kín. Sau khi rây xong toàn bộ khối lượng bột, cần phải trộn đều bột trước khi tiến hành các thao tác khác. 1.4. Đóng gói, ghi nhãn đúng quy định 2. Kỹ thuật điều chế thuốc bột kép Thuốc bột kếp là hỗn hợp đồng nhất của nhiều loại bột đơn. Muốn hỗn hợp đồng nhất phải chú ý đến tỷ lệ giữa các thành phần, tỷ trọng độ chia nhỏ, màu sắc, độ ẩm và thao tác khi trộn… 2.1. Chuẩn bị - Các dược chất rắn phải tán riêng để có cỡ bột tương tự nhau và được tiến hành theo kỹ thuật điều chế bột đơn. - Dụng cụ bào chế thích hợp (cối, chày, rây…). - Đồ bao gói, nhãn. 2.2. Tiến hành Việc tiến hành pha chế bột kép phải thực hiện theo trình tự sau đây: - Nghiền riêng các thứ bột có trong thành phần đến độ mịn thích hợp. - Tiến hành trộn đều các thứ bột theo nguyên tắc trộn đều, đó là: * Đồng lượng. * Ít trước, nhiều sau. * Nặng trước, nhẹ sau. * Nếu có thuốc độc trong thành phần thì ưu tiên phối hợp thuốc độc vào trước theo thứ tự độc A trước, độc B sau. Nếu thuốc độc không màu thì cần thêm chất màu để kiểm tra độ đồng đều và bao giờ cũng cho thuốc độc bàng A vào trước rồi đến thuốc độc B sau và cuối cùng cho các chất khác. Chú ý: Nếu lượng thuốc độc quá ít (dưới 50 mg) phải sử dụng bột mẹ chứa 1/ 10 đến 1/ 100 thuốc độc đã trộn đều với tá dược (lactose). - Trường hợp có các dược chất lỏng : Cần quy khối lượng chất lỏng đó ra số giọt tương ứng. Nếu lượng chất lỏng không quá 2 giọt cho 1 gam thuốc bột thì chỉ việc nhỏ từ từ từng giọt vào đầu chày rồi nghiền trộn đều vào khối bột đã có trong cối. Nếu lượng chất lỏng nhiều hơn 2 giọt cho 1 gam thuốc bột có thể cô để giảm khối lượng chất lỏng đi hoặc thêm tá dược vào để đảm bảo thể chất thuốc bột nhưng phải ghi chú lượng tá dược đã thêm vào (tá dược thường dùng: lactose, saccarose, bột talc…). 228 - Trường hợp có gây chất bẩn (xanh metylen, than hoạt, than thảo mộc) thì phối hợp vào giai đoạn cuối bằng cách cho các chất này vào giữa khối bột rồi nghiền trộn nhẹ nhàng cho đồng nhất. - Trường hợp có chất dễ bay hơi (tinh dầu…) thì nên phối hợp sau cùng bằng cách nhỏ từ từ vào đầu chày rồi phối hợp vào bột đã có trong cối. - Nếu lượng bột sau khi đã phối hợp lớn hơn 20 gam thì phải rây qua rây thưa hơn rồi trộn đều lại nhẹ nhàng . - Khi phối hợp cần chú ý các bột có tương kỵ với nhau (cháy, nổ, hút ẩm, chảy lỏng) nếu có phải bao riêng bằng tá dược hay trộn đều nhẹ nhàng hoặc là gói riêng, chỉ trộn hay hợp nhất khi dùng. 2.3. Chia liều Chia liều là một trong những bước quan trọng trong diều chế thuốc bột vì nó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Các cách chia liều thuốc bột: *Chia liều ước lượng: Cách làm này đơn giản nhưng sai số thường cao ( ± 10% ). *Dùng dụng cụ đong: Dùng thìa có kích thước quy định để chia liều với khối lượng từ 0,5 g - 2 g. Chia liều thuốc bột bằng thìa thuận lợi là nhanh chóng (sai số thường không quá ± 4%). Thìa dùng chia liều thuốc bột có thể bằng gỗ, thép không gỉ, bằng nhựa… *Dùng cân: Đây là cách chia liều chính xác, thường dùng để chia liều thuốc bột có thuốc độc nhưng có nhược điểm là chia liều chậm. Trong thực tế, có nhiều thuốc bột không chia liều mà được đóng gói thành túi, bao, hộp, lọ lớn dùng để pha thuốc khác hoặc người bệnh tự chia liều khi dùng. 2.4. Đóng gói *. Bao bì Tuỳ theo tính chất của thuốc, yêu cầu bảo quản, sử dụng, điều trị mà có cách đóng gói cho thích hợp. + Giấy: Thường dùng loại giấy dày có mặt nhẵn, ít hoặc không thấm nước, có độ bền cơ học tốt, không có tạp chất, không tương tác với thuốc. Các loại giấy thường dùng làm bao gói thuốc bột: - Giấy dầu: Thường dùng để gói bột dược liệu thảo mộc. - Giấy nến: Dùng để gói thuốc có hoá chất dễ bay hơi như: Long não, Xạ hương, methol. - Giấy bóng kính: Thường dùng loại giấy màu vàng hoặc mờ để gói thuốc bột có chứa tinh dầu, dầu mỡ; các bột dễ chảy ẩm, dễ hút ẩm và dễ biến chất do ánh sáng. - Màng polyetylen (P.E): Thường dùng làm thành túi, loại này có ưu điểm là rẻ tiền, ít thấm ẩm, dễ bảo quản. + Chai, lọ bằng thuỷ tinh hoặc polyme: Loại bằng thuỷ tinh nay ít dùng vì giá thành cao,dễ gây đổ vỡ, khó bảo quản, vận chuyển; loại chai lọ làm bằng polyme được sử dụng phổ biến nhất hiện nay do có nhiều ưu điểm. + Nang: Dùng nang tinh bột (vỏ nhện) hoặc nang gelatin cứng để đóng thuốc (xem nang thuốc). 229 Cần chú ý, nếu thuốc bột có nhiều thành phần và tỷ trọng chênh lệch nhau quá nhiều thì khi đóng chai không được đóng đầy để thỉnh thoảng lắc chống phân lớp. * Yêu cầu trong đóng gói + Phải đảm bảo chế độ vô khuẩn. + Bao bì phải thích hợp (có kích thước phù hợp, không tương tác với thuốc, bảo thuốc tốt). + Thuốc bột kép đóng chai, lọ không được đóng đầy để khi sử dụng có thể lắc, trộn đều. 2.5.Bảo quản Thuốc bột dễ hỏng do dễ hút ẩm, chảy lỏng, lên men mốc, biến màu, mất mùi…nên pha chế từng lượng nhỏ, không nên chế sẵn thuốc bột quá nhiều để quá một năm. III. ĐÓNG GÓI VÀ BẢO QUẢN: Thuốc bột tuy là thuốc rắn, tương đối ổn định, nhưng như trên đã trình bày, do DTBM lớn lên dễ hút ẩm đi đến biến chất, nhất là với bột có nguồn gốc động vật hay thảo mộc. Do đó thuốc bột phải được bảo quản kín, tránh ẩm. 1. Với bột không phân liều Bột không phân liều thường là bột dùng ngoài, có thể đựng trong lọ rộng miệng hoặc túi polyethylen hàn kín. Với loại bột để xoa, rắc, để ngửi, có thể đựng trong lọ 2 nắp có đục lỗ để tiện dùng (như phân rôm). 2. Với bột phân liều Thuốc bột có thể được phân liều theo 3 cách: 2.1. Ước lượng bằng mắt Áp dụng trong bào chế nhỏ, pha chế theo đơn. Người ta cân một liều mẫu rồi dựa vào liều mẫu chia số bột còn lại thành các phần bằng nhau giống với liều mẫu. Mỗi lần chia không nên quá 20 liều. Sau khi chia xong nên cân kiểm tra lại một vài liều bất kỳ. Phương pháp ước lượng bằng mắt này có độ chính xác không cao lắm nhưng nhanh nên được áp dụng rộng rãi trên thực tế với các thuốc bột không chứa dược chất độc. 2.2. Dựa theo thể tích Người ta dùng các dụng cụ để đong như thìa, chén hoặc dụng cụ phân liều điều chỉnh được dung tích. Cân một vài liều mẫu để ấn định dung tích dụng cụ phân chia rồi sau đó đong hàng loạt. Phân liều theo thể tích không chính xác bằng phương pháp cân nhưng chính xác hơn phương pháp ước lượng bằng mắt. 2.3. Dựa theo khối lượng Trong bào chế nhỏ người ta dùng các cân tay để phân liều, phương pháp này chính xác nhưng tốn nhiều thời gian cho nên thường áp dụng với các thuốc bột có chứa dược chất độc. 230 Thuốc bột sau khi phân liều thường được gói từng liều vào các loại giấy gói. Tuỳ bản chất và lượng bột mà chọn các loại giấy gói cho thích hợp. Các gói bột riêng rẽ có thể được đóng tiếp vào túi giấy lớn hơn hoặc được bó thành bó có ghi nhãn. Một số bột tương kỵ, bột có tác dụng mạnh dùng ở liều nhỏ có thể được đựng trong các loại vỏ nang thích hợp. IV. ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG Dựa theo yêu cầu chất lượng của dạng thuốc, có thể đánh giá thuốc bột qua các tiêu chuẩn sau: 1. Về cảm quan - Đánh giá sự khô tơi. Quan sát mức độ khô rời, linh động, trơn chảy của khối bột để sơ bộ nhận định về sự khô rời hay vón cục của khối bột. - Đánh giá sự đồng nhất (đồng đều về màu sắc). Với thuốc bột kép có màu, lấy một lượng bột vừa đủ tải đều lên một tờ giấy trắng, quan sát bằng mắt thường ở ánh sáng tự nhiên, màu sắc của khối bột phải đồng nhất, không có chỗ đậm, chỗ nhạt. 2. Tiêu chuẩn Dược điển DĐVN qui định đánh giá độ đồng đều hàm lượng và độ đồng đều khối lượng với thuốc bột để uống và thuốc bột để đắp. Độ đồng đều hàm lượng áp dụng cho bột đóng gói dưới 2 mg hoặc dưới 2% dược chất mỗi liều (thử với 10 đơn vị đóng gói). Phép thử này không yêu cầu với thuốc bột để uống có chứa nhiều vitamin và nguyên tố vi lượng. B: THUỐC CỐM 1. Khái niệm Thuốc cốm (granules) là dạng thuốc rắn, được điều chế từ bột thuốc và tá dược dính tạo thành các hạt nhỏ xốp (đường kính từ 1-2 mm) hay sợi gắn xốp, thường dùng để uống. Thuốc cốm là dạng thuốc dùng thích hợp cho trẻ em. Một số dược chất ít bền ở dạng lỏng, có thể bào chế thành dạng cốm pha dung dịch hay hỗn dịch (kháng sinh, men…). Dược chất có mùi vị khó uống có thể chế thành cốm pha siro, cốm sủi bọt. Tá dược độn hay dùng trong thuốc cốm thường là các loại bột đường (saccharose, lactose…) để kết hợp điều vị cho chế phẩm. Tá dược dính hay dùng nhất là siro, dung dịch PVP, dung dịch CMC… Nếu là cốm pha hỗn dịch, trong thành phần thường có thêm tá dược r•, át dược gây thấm, ổn định… Ngoài các loại tá dược nói trên, thuốc cốm còn cần các tá dược điều hương vị thích hợp. 2. Phương pháp bào chế Thuốc cốm được bào chế bằng 2 phương pháp chính: Xát qua rây hoặc phun sấy. 231 2.1. Phương pháp xát qua rây Phương pháp xát qua rây tương đối đơn giản, dễ thực hiện, qua các bước: - Trộn bột kép: Tiến hành trộn bột kép dược chất hoặc dược chất với tá dược rắn theo nguyên tắc chung. - Tạo khối ẩm - xát hạt: Trộn bột kép với tá dược dính lỏng trong thiết bị nhào trộn thích hợp để liên kết các tiểu phân bột. Tỉ lệ và loại tá dược dính, thiết bị và thời gian nhào trộn cần được xác định cho từng công thức cụ thể. Nếu muốn xát thành từng sợi cốm thì mức độ liên kết giữa các tiểu phân bột phải cao hơn xát thành hạt (tạo thành khối dẻo). Với tá dược dính có độ nhớt cao và thời tiết lạnh, nên đun nóng các tá dược dính trước khi trộn để dễ trộn đều. Sau khi trộn xong nên để khối ẩm ổn định trong thời gian thích hợp (30 - 45 phút), rồi xát hạt (hoặc sợi) qua cỡ rây thích hợp (1 - 2 mm). - Sấy hạt - sửa hạt: Tãi hạt ra khay thành lớp mỏng, sấy ở nhiệt độ thích hợp (40 – 0 70 C) đến hàm ẩm dưới 5%. Sửa hạt qua cỡ rây qui định để loại bỏ bột mịn và cục vón, làm cho kích thước hạt đồng nhất hơn. Phương pháp này thường áp dụng để điều chế cốm không tan. 2.2. Phương pháp phun sấy Phương pháp này thường dùng bào chế cốm tan, cốm thuốc từ dịch chiết dược liệu. Kỹ thuật phun sấy đã được giói thiệu trong phần chiết xuất. 3. Yêu cầu chất lượng Theo DĐVN, thuốc cốm cần phải được kiểm soát chất lượng về các chỉ tiêu sau: - Hàm lượng nước không quá 5%. - Độ đồng đều khối lượng: Sai lệch 5%. - Độ hoà tan (với cốm tan): Thêm 20 phần nước nóng vào một phần thuốc cốm, khuấy trong 5 phút, cốm phải tan hoàn toàn. Với cốm sủi bọt, Dược điển Anh (BP 1998) qui định phải rã trong vòng 5 phút khi cho vào các cốc chứa 200 ml nước ở 15 – 250 C. 4. Một số công thức thuốc cốm 4.1 Cốm pha siro erythromycin 125, 250 và 500 mg Erythromycin ethyl succinat (tương ứng với E. base) 125; 250 hoặc 500 mg. Nhôm – magnesi trisilicat keo Aerosil Na CMC Poloxamer 188 vđ. Natri citrat Mùi cam Màu vàng cam Bột đường 5g Trộn bột kép dược chất và tá dược, xát hạt 1 mm với dung dịch Na CMC. Sờy hạt, sửa hạt, đóng gói trong túi giấy nhôm hàn kín (sachet). Cốm pha siro dạng hỗn dịch. 4.2. Cốm tan đinh lăng (chè tan) Cao mềm đinh lăng 0,25g 232 Lactose 3,00g Lycatab Ethanol 60 Saccharose vđ. 5,00g Tạo khối ẩm, xát hạt qua rây 1 mm. Đóng trong túi chống ẩm. LƯỢNG GIÁ I. Lựa chọn đúng sai: 1. Trong thành phần thuốc bột có thể có dược chất lỏng. Đ/S 2. Thuốc bột không phân liều dùng để uống. Đ/S 3. Bột nồng độ thường dùng calci cacbonat làm tá dược độn. Đ/S 4. Khi pha chế thuốc bột có tinh dầu thì cho tinh dầu vào sau cùng. Đ/S 5. Thuốc cốm có thể pha siro. Đ/S 6. Tinh bột thường dùng làm tá dược độn trong thuốc cốm. Đ/S 7. Theo TCDĐ Việt Nam III, hàm lượng nước trong cốm không được quá 9%. Đ/S 8. Terpin hydrat là dược chất khó nghiền mịn. Đ/S 9. Theo TCDĐ III, thuốc cốm phải tan hoàn toàn trong 20 phần nước nóng trong vòng 40 phút. Đ/S 10. Bột không phân liều thường là bột dùng trong, có thể đựng trong lọ rộng miệng hoặc túi polyethylen hàn kín. Đ/S 11. Các bột có tương kỵ với nhau (cháy, nổ, hút ẩm, chảy lỏng) phải bao riêng bằng tá dược hay trộn đều nhẹ nhàng. Đ/S 12. Lượng tá dược dính dùng để xát thành sợi cốm thấp hơn để xát thành hạt cốm Đ/S II. Điền vào chỗ trống: 1. Trong thành phần thuốc bột có thể có các loại tá dược sau: A. Độn B. ........... C. ........... D. .......... 2. Thuốc cốm được bào chế bằng 2 phương pháp là: A. ................. B. ................ 3. Các tá dược chính trong cốm pha hỗn dịch là: A. Điều hương, điều vị. B. Dính C. ............................... D. .................. 4. Có các cách phân loại thuốc bột sau: A. Dựa vào thành phần B. ................ C. Dựa vào đường dùng D. ...................... 5. Tốc dộ chảy của khói bột là thương số giữa .....(A)...... chảy qua phễu tiêu chuẩn và .....(B).... 6. Phân liều thuốc bột bằng mắt thường áp dụng cho loại bột....... 7. Khi nghiền bột cần chú ý cọn cối chày cho phù hợp với ...(A)... và ...(B).....cần nghiền mịn. 8. Rây nhằm hai mục đích: A. .................... B. .................. 233 9. Nếu thuốc bột có nhiều thành phần và ...A).... nhau quá nhiều thì khi đóng chai không được ....(B).... để thỉnh thoảng lắc chống phân lớp. 10. Dược chất độc hoặc có ....(A).... phải dùng loại rây có ...(B)... kín. III. Lựa chọn câu trả lời đúng nhất: 1. Trong đơn thuốc bột nếu có tương kỵ hóa học thường khắc phục băng cách: A. Gói riêng B. Chuyển dạng thuốc C. Thay chất tương kỵ D. Bao riêng bằng bột trơ 2. Trong khối bột kép khi trộn phải bắt đầu trộn từ dược chất: A. Có tỷ trọng nhỏ B. Có khối lượng lớn C. Có tỷ trọng lớn D. Có khối lượng nhỏ 3. Trong đơn thuốc bột dùng ngoài nếu lượng dầu quá nhiều làm ẩm bột thì khắc phục bằng cách: A. Thêm đường hấp phụ B. Giảm bớt C. Chuyển dạng thuốc D. Thêm bột hút 4. Nếu có thuốc độc trong thành phần thì: A. ưu tiên phối hợp thuốc độc vào trước B. Phối hợp vào giữa quy trình trộn C. Phối hợp vào sau cùng 5. Nếu có gây chất bẩn (xanh metylen, than hoạt, than thảo mộc) trong thành phần thuốc bột khi bào chế cần: A. Cho vào ngay từ đầu B. Cho từ từ vào C. Phối hợp vào giai đoạn cuối D. Không có đáp án nào đúng 6. Trong đơn thuốc bột dùng ngoài nếu lượng tinh dầu quá nhiều làm ẩm bột thì khắc phục bằng cách: A. Giảm bớt B. Thêm đường hấp phụ C. Thêm bột hút D. Chuyển dạng thuốc E. Sấy cho bay hơi bớt 7. Trong đơn thuốc bột nếu lượng cao mềm quá nhiều làm ẩm bột thì khắc phục bằng cách: A. Giảm bớt B. Thay bằng cao khô ½ C. Hơ nóng cối chày C. Bay hơi bớt dung môi E. Thêm bột hút IV. Trả lời các câu hỏi sau: 1. Lựa chọn tá dược thích hợp cho bột pha siro sau: Công thức cho 1 lọ (pha thành 60ml siro) Cefadroxil 6g Tá dược vđ 2. Phân tích công thức và xây dựng quy trình bào chế thuốc bột sau: a. Sorbitol 3415mg Arginin HCl 500mg Natri sulfat khan 66mg 234 Dinatri hydrophosphat 119g Acid citric 878mg Tá dược: NaHCO3, sacarose, tinh dầu cam, tinh dầu chanh b. Rp: Lưu huỳnh kết tủa 1,0g Kẽm oxyd 1,0g Magnesi carbonat 2,0g Bột talc 5,0g Dầu parafin 1,0g M.f.p 3. Phân tích quy trình điều chế cốm tan và cốm không tan? 235 CHƯƠNG 12 THUỐC VIÊN NÉN MỤC TIÊU 1. Trình bày được khái niệm, ưu nhược điểm và phân loại viên nén. 2. Trình bày được vai trò, đặc điểm và cách sử dụng các tá dược dùng trong viên nén. 3. Kể được các bước cơ bản của 3 phương pháp bào chế viên nén. 4. Phân tích và xây dựng được quy trình bào chế của một số viên nén. NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG 1. Khái niệm Viên nén (tabellae) là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược), thường có hình trụ dẹt, mỗi viên là một đơn vị liều. 2. Ưu nhược điểm *Ưu điểm Viên nén dược sử dụng rộng rãi do dạng thuốc này có nhiều ưu điểm sau: - Đã được chia liều một lần tương đối chính xác. - Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người. - Dễ che dấu mùi vị khó chịu của dược chất - Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng chất lỏng. - Dễ đầu tư sản xuất lớn, do đó giá thành giảm. - Diện sử dụng rộng: Có thể để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch, hỗn dịch hay chế thành dạng tác dụng kéo dài. - Người bệnh dễ sử dụng: Phần lớn viên nén dùng để uống, trên viên thường có chữ dễ nhận biết tên thuốc. *Nhược điểm: Viên nén cũng có nhiều nhược điểm, cần phải chú ý khắc phục để đảm bảo chất lượng, nhất là về mặt SKD. - Không phải tất cả các dược chất đều chế được thành viên nén. - Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén không tốt, SKD của thuốc có thể bị giảm rất nhiều. - SKD viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng dược chất của viên như: Độ ẩm, nhiệt độ, tá dược, lực nén,... II. KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN 1. Lựa chọn tá dược, xây dựng công thức dập viên Khi lựa chọn tá dược, cần xem xét cụ thể các yếu tố sau: 236 - Mục đích sử dụng của viên: Để uống, để ngậm, để đặt, để pha thành dung dịch…Các loại viên khác nhau, cách lựa chọn tá dược rất khác nhau - Tính chất của dược chất: Độ tan, độ ổn định hóa học, độ trơn chảy, khả năng chịu nén, kích thước tiểu phân - Tính chất của tá dược: Độ trơn chảy, khả năng chịu nén, những tương tác với dược chất có thể xảy ra - Phương pháp dập viên: Mỗi phương pháp dập viên có cách dùng tá dược khác nhau Sau đây là một số nhóm tá dược thường dùng: 1.1. Tá dược độn Còn gọi là tá dược pha loãng, được thêm vào để đảm bảo khối lượng cần thiết của viên nén hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén…), làm cho quy trình dập viên được dễ dàng 1.1.1. Nhóm tan trong nước Lactose: Là tá dược độn dùng khá phổ biến trong viên nén. Lactose dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính và ít hút ẩm, phối hợp với nhiều dược chất. Lactose tồn tại dưới 2 dạng: Dạng khan và ngậm nước Lactose là đường khử, do đó tương kỵ với dược chất có nhóm amin như acid amin, pyrilamin maleat, salicylamid…làm cho viên bị sẫm màu Bột đường (Saccharose) Dễ tan và ngọt, do đó thường dựng làm tá dược độn và dính khô cho viên hòa tan, viên nhai, viên ngậm. Khi dùng làm tá dược độn, có thể tạo hạt ẩm với hỗn hợp nước – ethanol. Bột đường làm cho viên dễ đảm bảo độ bền cơ học nhưng khó rã. Khi dập viên dễ gây dính chày, do đó thường kết hợp với tá dược độn không tan để tăng độ cứng cho viên Glucose: Dễ tan trong nước, vị ngọt hơn lactose, do đó hay được dùng cho viên hòa tan như với bột đường. Glucose trơn chảy kém, dễ hút ẩm, dễ đảm bảo độ bền cơ học cho viên nhưng có xu hướng làm cho viên cứng dần trong quá trình bảo quản, nhất là glucose khan. Glucose cũng có thể làm biến màu cácc dược chất kiềm và amin hữu cơ trong quá trình bảo quản giống lactose Manitol: Rất dễ tan trong nước, vị hơi ngọt, để lại cảm giác mát dễ chịu trong miệng khi ngậm, do đó được sử dụng cho viên ngậm, viên nhai. Manitol ít hút ẩm, hạt tạo ra không chắc chắn như bột đường và glucose 1.1.2. Nhóm không tan trong nước Tinh bột: Là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm do đó hay được sử dụng. Tuy nhiên tinh bột trơn chảy và chịu nén kém, hút ẩm làm viên bở dần ra và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo quản. Khi dùng tinh bột phải phối hợp thêm 30% bột đường để đảm bảo độ chắc chắn của viên Tinh bột biến tính 237 Là tinh bột đã quan xử lý bằng các phương pháp lý hóa thích hợp nhằm thủy phân và thay thế từng phần rồi tạo hạt. Tinh bột biến tính chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột, hòa tan từng phần trong nước tùy theo mức độ thủy phân Cellulose vi tinh thể Là tá dược ngày càng dùng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng, do có nhiều ưu điểm: Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên dễ ró. Cú nhiều loại như Avicel, Emcocell, paronen….trong đó hay dựng nhất là Avicel Avicel là tá dược dập thẳng dùng nhiều nhất. Tuy nhiên viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm. Có thể khắc phục bằng cách kết hợp với tá dược trơn chảy ít hút ẩm. Không nên dùng cho các dược chất sợ ẩm như: Aspirin, penicillin, vitamin. Hiện nay dựng hai loại Avicel: pH101 kích thước hạt trung bình 50àm và pH 102 có kích thước 90àm. 1.2. Tá dược dính Là tác nhân liên kết các tiểu phân để tạo hình viên, đảm bảo độ chắc chắn của viên 1.2.1. Nhóm tá dược dính lỏng Tá dược dính lỏng dùng trong phương pháp xát hạt ướt. có nhiều loại: Ethanol: Ethanol dùng trong trường hợp thành phần viên có các chất tan được trong ethanol tạo nên khả năng dính: Cao mềm dược liệu, bột đường…Với cao mềm ethanol còn giúp cho việc phân tán cao và khối lượng bột được dễ dàng hơn, làm cho hạt dễ sấy khô hơn Dung dịch polyvinyl pyrolidon (PVP) Dính tốt, ít ảnh hưởng tới thời gian rã của viên, hạt dễ sấy khô. Với các dược chất sơ nước, ít tan trong nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và độ tan của dược chất (Barbituric, acid salicylic…) Tuy nhiên PVP háo ẩm, viên chứa nhiều PVP dễ thay đổi thể chất trong quá trình bảo quản Siro Siro dễ trộn đều với bột dược chất, làm cho viên dễ đảm bảo độ bền cơ học. Nếu viên có màu thì siro giúp cho việc phân tán chất màu trong viên đồng nhất hơn. Ngoài ra, siro còn có tác dụng ổn định dược chất trong một số viên như sắt sulfat Ngoài siro đường, có thể dùng siro glucose, hoặc dung dịch đường ở các tỉ lệ khác nhau Dẫn chất cellulose: Có nhiều loại - Methyl cellulose: Dùng dịch thể 1 – 5% trong nước, khả năng kết dính tốt - Natri carboxymethylcellelose (Na CMC): Thường dùng dịch thể 5 – 15% trong nước. Hạt tạo ra không chắc bằng PVP và có xu hướng kéo dài thời gian rã. Tương kị với muối calci, nhôm và magnesi - Ethyl cellulose: Thường dùng loại có độ nhớt thấp với nồng độ 2 – 10% trong ethanol. Khả năng kết dính mạnh, cho nên thường dùng cho các dược chất ít chịu nén như: Paracetamol, cafein, sắt fumarat và các dược chất sợ ẩm. 238 1.3. Tá dược rã Tinh bột: Tinh bột có cấu trúc xốp, sau khi dập viên tạo ra được hệ thống vi mao quản phân bố khá đồng đều trong viên, làm viên rã theo cơ chế vi mao quản Thường dùng tinh bột ngô, khoai tây, hoàng tinh…với tỉ lệ từ 5 – 20% so với viên. Bình thường tinh bột hấp phụ khá nhiều nước, do đó để tăng khả năng làm rã trước khi dùng phải sấy khô Avicel: Avicel làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và trương nở mạnh, ở tỉ lệ 10% trong viên thể hiện tính rã tốt Bột cellulose: Thường dùng loại tinh chế, trắng, trung tính. Dùng một mình hay phối hợp với các tá dược rã khác như tinh bột thích hợp với các dược chất nhạy cảm với tinh bột, Veegum, thích hợp với dược chất nhạy cảm với ẩm Các dẫn chất khác của cellulose như methyl cellulose, Na CMC…đều được dùng làm tá dược rã tùy thuộc vào khả năng trương nở trong nước Acid alginic: Không tan trong nước nhưng hút nước và trương nở mạnh do đó làm cho viên dễ rã. Môi trường acid nhẹ nên dễ phối hợp với các dược chất trung tính hoặc acid nhẹ như aspirin, vitamin C…tỉ lệ dùng khoảng 4 – 5% trong viên 1.4. Tá dược trơn Tá dược trơn là nhóm tá dược gần như luôn luôn phải dùng đến trong công thức viên nén, bởi vì tá dược trơn có nhiều tác dụng trong quá trình dập viên - Chống ma sát: Chủ yếu là ma sát giữa viên và thành cối sinh ra khi dập viên - Chống dính: Khi dập viên, dưới tác động của lực nén, viên có thể dính vào bề mặt chày trên. Tá dược trơn bao bề ngoài hạt, làm giảm tiếp xúc của dược chất với đầu chày, do đó làm giảm hiện tượng dính chày trên - Điều hòa sự chảy: Khi dập viên, bột hay hạt dập viên phải chảy quan phễu, phân phối vào buồng nén. Nếu nguyên liệu dập viên khó trơn chảy viên sẽ khó đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất. - Làm cho mặt viên bong đẹp Do mịn và nhẹ, tá dược trơn bám dính vào bề mặt hạt, tạo thành màng mỏng ngoài hạt làm cho hạt trơn, giảm tích điện, dễ chảy và ít bị dính Sau đây là một vài tá dược trơn hay sử dụng: Acid stearic và muối: Là những tá dược trơn thông dụng, có tác dụng giảm ma sát và chống dính. Các muối calci stearat và magnesi stearat có khả năng bám dính tốt, thường dùng với tỉ lệ 1% với hạt khô. Đây là những chất sơ nước, do đó có xu hướng kéo dài rõ rệt thời gian rã của viên. Thích hợp với viên ngậm, viên tác dụng kéo dài Talc: Talc có tác dụng làm trơn và điều hòa sự chảy. Ít sơ nước nên không ảnh hưởng đến thời gian rã của viên. Thường dùng với tỉ lệ 1 – 3% 239 Aerosil: Bột rất mịn và nhẹ nên khả năng bám dính bề mặt hạt rất tốt, do đó tỉ lệ dùng thấp 0,1 – 0,5%. Tác dụng chính là điều hòa sự chảy của bột hoặc hạt, ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên 1.5. Tá dược bao Dẫn chất cellulose HPMC (Hydroxypropyl cellulose): Là tá dược bao sử dụng nhiều do có nhiều ưu điểm: Bền với nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm va chạm cơ học…, không mùi vị riêng, dễ phối hợp với chất nhuộm màu. 1.6. Tá dược màu Được thêm vào viên để dễn nhận biết, phân biết một số loại viên, làm cho viên đẹp hoặc để kiểm soát sự phân tán một số dược chất dùng ở liều thấp trong viên Việc cho thêm chất màu vào viên làm cho quá trình bảo quản và bào chế viên thêm phức tạp: Một số chất màu tương kị với dược chất. Một số chất màu gây phản ứng phụ hay độc tính. Phần lớn chất màu không bền làm cho viên bị biến màu khi bảo quản Một số chất màu hay dùng: Sunset Yellow, Riboflavin, Carmin…. 2. Lựa chọn phương pháp tạo hạt – dập viên 2.1. Phương pháp dập thẳng Dập thẳng là phương pháp tạo viên không qua công đoạn tạo hạt. Do đó tiết kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian, đồng thời tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất. Viên dập thẳng thường dễ rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao và chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên trong một lô mẻ sản xuất thường là khá lớn. Trên thực tế, có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy và liên kết tốt, có thể được dập thẳng được thành viên mà không cần thêm tá dược (như natri clorid, urotropin,...). Tuy nhiên số dược chất đó không nhiều. Trong đa số trường hợp muốn dập thẳng người ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất. Tuỳ theo tính chất của dược chất mà lượng tá dược dập thẳng thêm vào nhiều hay ít. Nếu dược chất rắn ít trơn chảy và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70 - 80% khối lượng của viên. Những năm gần đay các nhà sản xuất đang cố gắng tìm ra các tá dược dập thẳng lý tưởng để tăng cường áp dụng phương pháp dập thẳng. Các tá dược dập thẳng hay dùng hiện nay là: cellulose vi tinh thể (Avicel), lactose phun sấy (LSD), dicalci phosphat (Emcompress), tinh bột biến tính,...Trong đó, Avicel được coi là tá dược có nhiều ưu điểm hơn cả. 2.2. Phương pháp tạo hạt ướt Là phương pháp thông dụng nhất hiện nay do có nhiều ưu điểm như: Dễ đảm bảo độ bền cơ học của viên, dược chất dễ phân phối vào từng viên (do đó dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên và về hàm lượng dược chất). Quy trình và thiết bị đơn giản, dễ thực hiện. Tuy nhiên, phương pháp tạo hạt ướt cũng có những nhược điểm như: Dược chất bị tác động của ẩm và nhiệt (khi sấy hạt) có thể làm giảm độ ổn định. Quy trình kéo dài, trải qua nhiều công đoạn, tốn mặt bằng và thời gian sản xuất (nếu là xát hạt qua rây). Khi dập 240 viên bằng phương pháp tạo hạt ướt, để đảm bảo chất lượng của viên nén, cần thực hiện tốt việc kiểm soát quá trình sản xuất: Đề ra đúng yêu cầu chất lượng và các thông số kỹ thuật cần đánh giá cho từng công đoạn. 2.2.1. Trộn bột kép Viên nén thường là hỗn hợp của nhiều bột đơn, KTTP bột ảnh hưởng đến độ trơn chảy, đến tỷ trọng biểu kiến, đến khả năng chịu nén, đến mức độ trộn đều của khối bột. Với dược chất ít tan, KTTP còn ảnh hưởng trực tiếp đến SKD của viên. Do đó trước khi trộn bột kép cần chú ý đến việc phân chia nguyên liệu đến mức độ quy định. Khi trộn bột kép cần áp dụng kỹ thuật trộn đồng lượng để đảm bảo dược chất được phân phối đồng đều trong viên, đặc biệt với các viên nén chứa hàm lượng dược chất thấp. Khi lượng dược chất trong viên nhỏ có thể người ta không trộn bột kép mà hoà dược chất vào tá dược dính lỏng để xát hạt (nếu dược chất tan được) hoặc bao từng lớp lên hạt trước khi dập viên. Thời gian trộn bột kép ảnh hưởng đến độ đồng nhất của khối bột, do đó ảnh hưởng đến SKD của viên. Vì vậy cần được nghiên cứu xác định cụ thể cho từng công thức dập viên. Có trường hợp thời gian trộn kéo dài quá, dược chất lại có xu hướng tách lớp. Loại máy nghiền trộn và lực trộn có ảnh hưởng đến tính chất của viên nén về sau. Ví dụ: Nghiền mạnh có thể làm chyển dạng kết tinh và thay đổi độ tan của cafein, mebendazol,... 2.2.2. Tạo hạt Mục đích của việc tạo hạt và tránh hiện tượng phân lớp của khối bột trong quá trình dập viên, cải thiện độ chảy của bột dập viên, tăng cường khả năng liên kết của bột làm cho viên dễ đảm bảo độ chắc và giảm hiện tượng dính cối cày khi dập viên. Để dễ dập viên, hạt phải dễ chảy và chịu nén tốt. Muốn vậy, hạt phải đáp ứng một số yêu cầu sau: - Có hình dạng thích hợp: Tốt nhất là hình cầu. Hạt hình cầu có ma sát nhỏ, dễ chảy, khi nén dễ liên kết thành viên. - Có kích thước thích hợp: Kích thước hạt ảnh hưởng đến độ trơn chảy và tỷ trọng hạt. Hạt có kích thước phân bố đều đặn thì dễ chảy và do đó dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên. Thông thường kích thước hạt thay đổi từ 0,5 - 2mm theo đường kính viên (viên càng bé thì nên xát hạt càng nhỏ và ngược lại). Tạo hạt ướt có thể thực hiện bằng cách xát hạt qua rây hoặc bằng thiết bị tầng sôi. Xát hạt qua rây được thực hiện qua các bước sau: - Tạo khối ẩm: Thêm tá dược dính lỏng vào khối bột, trộn cho đến lúc tá dược thấm đều vào khối bột, tạo ra sự liên kết các tiểu phân bột vừa đủ để tạo hạt. Để tá dược dễ thấm vào khối bột, nên dùng tá dược nóng, nhất là với những tá dược có độ nhớt cao như dịch thể gelatin, hồ tinh bột. Lượng tá dược và thời gian trộn quyết định đến khả năng liên kết của hạt. Thường phải qua thực nghiệm để xác định các thông số cụ thể cho từng công thức. - Xát hạt: Khối ẩm sau khi trộn đều, để ổn định trong một khoảng thời gian nhất định rồi xát qua cỡ rây quy định. Kiểu rây xát hạt và cách xát ảnh hưởng đến hình dạng và mức độ liên kết của hạt. Nếu khối ẩm quá ẩm và lực xát hạt lại lớn thì dễ tạo thành các sợi 241 dài. Để thu được hạt có hình dạng gần giống với hình cầu, tốt nhất là xát hạt qua rây đục lỗ với lực xát hạt vừa phải. Với dược chất khó tạo hạt hoặc hạt có màu, có thể xát hạt hai lần để thu được hạt đạt yêu càu và có màu sắc đồng nhất. - Sấy hạt: Hạt sau khi xát, tải thành lớp mỏng và sấy ở nhiệt độ quy định. Trước khi sấy có thể để thoáng gió cho hạt se mặt, sau đó đưa vào buồng sấy và nâng nhiệt độ từ từ cho hạt dễ khô đều. Trong quá trình sấy, thỉnh thoảng đảo hạt, tách các cục vón và kiểm tra nhiệt độ sấy. Hạt thường được sấy cho đến độ ẩm từ 1 - 7% tuỳ từng loại dược chất. Độ ẩm hạt ảnh hưởng đến độ trơn chảy của hạt và mức độ liên kết tiểu phân khi dập viên, còn nhiệt độ sấy hạt ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học của dược chất. - Sửa hạt: Hạt sau khi sấy, phải xát lại nhẹ nhàng qua cỡ rây quy định để phá vỡ các cục vón, tạo ra được khối hạt có kích thước đồng nhất hơn. Để hạn chế tác động của ẩm, nhiệt, tiết kiệm mặt bằng, hiện nay trong sản xuất công nghiệp, người ta thường dùng thiết bị tầng sôi (hình 12.1). Nguyên tắc hoạt động của thiết bị tạo hạt tầng sôi (Fluidized - bed granulator) là: Hỗn hợp bột được "treo" lơ lửng trong dòng không khí nóng nhờ áp suất khí. Người ta phun tá dược dính lỏng thành hạt nhỏ vào bột. Các tiêu chuẩn phân bột đã thấm ẩm sẽ dính với nhau tạo thành hạt. Hạt được sấy khô và lấy khỏi máy. Hạt thu được theo phương pháp này có hình dạng gần với hình cầu, trơn chảy tốt hơn hạt xát qua rây. Tuy nhiên, nhược điểm của tạo hạt tầng sôi là dược chất khó phân tán đều trong hạt. Hình 12.1. Sơ đồ cấu tạo thiết bị tạo hạt tầng sôi A - Vòi phun tá dược dính B - Buồng tạo hạt 2.2.3. Dập viên Hạt sau khi sấy đến độ ẩm quy định, đưa trộn thêm tá dược trơn, tá dược r• ngoài rồi dập thành viên. Có nhiều loại máy dập viên khác nhau hoạt động theo nguyên tắc: Nén hỗn hợp bột hoặc hạt giữa hai chày trong một cối (buồng nén) cố định. Trong nghiên cứu và sản xuất nhỏ, người ta dùng máy dập viên tâm sai, có cấu tạo như hình 12.2. 242 Hình 12.2. Sơ đồ cấu tạo máy dập viê tâm sai A - Phếu tiếp nguyên liệu B - Chày trên C - Chày dưới D- Cối E - ốc chỉnh mặt bằng chày dưới F - ốc chỉnh dung tích buồng nén Chu kỳ dập viên trong máy tâm sai chia thành 3 bước (hình 12.3): - Nạp nguyên liệu: Khi nạp nguyên liệu, dung tích buồng nén phải ở mức lớn nhất. Do đó, chày dưới phải ở vị trí thấp nhất, chày trên phải ở vị trí cao nhất. Phễu ở vị trí trung tâm và nạp đầy nguyên liệu vào buồng nén. - Nén (dập viên): Phễu dịch ra khỏi trung tâm, chày dưới đứng yên, chày trên tiến dần xuống vị trí thấp nhất để đạt lực nén tối đa. Các tiểu phân được nén sát lại với nhau hình thành viên nén. - Giải nén (đẩy viên ra khỏi cối): Sau khi nén xong, chày trên giải nén tiến về vị trí trước khi nén. Đồng thời chày dưới tiến dần lên vị trí cao nhất (ngang với mặt bằng cối) để đẩy viên ra khỏi cối. Phễu tiến về vị trí trung tâm để gạt viên ra khỏi mâm máy và tiếp tục nạp nguyên liệu cho chu kỳ sau. Hình 12.3. Các bước dập viên 243 Khi chưa nén, các tiểu phân xếp xa nhau, giữa chúng là các khoảng trống chứa đầy không khí. Dưới tác động của lực nén, các tiểu phân dịch lại gần nhau, khoảng trống liên tiểu phân thu hẹp, không khí thoát ra ngoài. Khi nén đến một lực nén tới hạn, các tiểu phân xếp sít nhau đến một mức độ nhất định và giữa chúng sinh ra lực liên kết như: Lực hút Van der Waals, lực liên kết hoá trị, liên kết hydro,... Lực liên kết này giúp cho viên nén hình thành. Khoảng trống liên tiểu phân biến thành các vi mao quản, giúp cho việc kéo nước vào lòng viên làm cho viên rã ra khi dùng. Khi giải nén, các tiểu phân sinh ra phản lực đàn hồi. Với tiểu phân biến dạng dẻo, phản lực đàn hồi nhỏ hơn lực liên kết và viên vẫn giữ được độ bền cơ học sau khi nén. Với tiểu phân biến dạng đàn hồi, phản lực đàn hồi lớn có thể phá vỡ từng phần cấu trúc của viên. Lớp tiểu phân ở bề mặt viên bị nén nhiều nhất, khi giải nén sẽ có phản lực đàn hồi lớn nhất, làm cho viên dễ bị bong mặt. Hình 12.4. Phân bố lực nén trong lòng viên nén (N/mm-2) Khi dập viên, nếu lực nén lớn quá có thể làm cho tiểu phân bị biến dạng, gẫy vỡ ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hoà tan ban đầu của dược chất, do đó mà ảnh hưởng đến SKD của viên. Hơn nữa, hiên tượng quá nén sẽ làm giảm hệ thông vi mao quản trong viên, làm cho viên khó tan rã giải phóng dược chất. Vì vậy, khi dập viên cần xác định lực nén tối ưu cho từng loại dược chất và từng công thức dập viên. Trong quá trình dập viên, lực nén phân bố không đồng đều trong lòng viên nén (hình 12.4). Việc phân bố này phụ thuộc nhiều vào tá dược trơn và kiểu máy dập viên. Trong sản xuất lớn, người ta dùng máy quay tròn nhiều chày để dập viên, khi đó viên được nén từ từ nhiều lần, lực nén trong lòng viên được phân bố đồng đều hơn ở máy tâm sai nên viên ít bị bong mặt, sứt cạnh hơn. Tóm lại, quy trình bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt có thể tóm tắt theo sơ đồ hình 12.5. 244 Boä t ñôn Tr oä n Boä t k eù p Taùdöôïc dín h loû ng Nh aø o t r oä n Kh oá i aå m Xaù t h aït (qua r aâ y) Ph un saá y Taà n g soâ i Haït öôù t Saá y , söû a h aït Haït k h oâ Tr oä n t aùdöôïc Vieâ n n eù n Hình 12.5. Sơ đồ dập viên theo phương pháp tạo hạt ướt 2.3. Phương pháp tạo hạt khô Ưu điểm của phương pháp tạo hạt khô là tránh được tác động của ẩm và nhiệt đối với viên, do đó được dùng cho các viên chứa dược chất không bền đối với ẩm và nhiệt (aspirin, vitamin C, ampicilin,...). Tạo hạt khô cũng tiết kiệm được mặt bằng và thời gian hơn tạo hạt ẩm. Hạn chế của phương pháp tạo hạt khô là dược chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết nhất định và khó phân phối đồng đều vào từng viên (do hiện tượng phân lớp có thể xảy ra khi trộn bột kép và dập viên). Ngoài ra, hiệu suất tạo hạt không cao và viên khó đảm bảo độ bền cơ học. Phương pháp tạo hạt khô được tiến hành qua các công đoạn sau: - Trộn bột kép: Chủ yếu là trộn bột dược chất với bột tá dược dính khô, tá dược rã. Tiến hành trộn và kiểm tra như với phương pháp xát hạt ướt. - Dập viên to - tạo hạt: Bột được dập thành viên to (có đường kính khoảng 1,5 2,0 cm). Sau đó phá vỡ viên to để tạo hạt. Rây chọn lấy loại hạt có kích thước quy định. Những hạt bé chưa đạt kích thước quy định tiếp tục được đưa dập viên to để tạo hạt lại. Như vậy hiệu suất tạo hạt không cao và dập viên to có thể được lập đi lập lại nhiều lần. Để khắc phục nhược điểm này, hiện nay người ta tạo hạt khô bằng phương pháp cán ép: Bột kép được cán ép thành tấm mỏng (dày khoảng 1 mm) giữa hai trục lăn. Sau đó, xát vỡ tấm mỏng để tạo hạt. Hạt thu được theo phương pháp này gọi là hạt compact. 245 - Dập viên: Sau khi có hạt khô, tiến hành dập viên có khối lượng quy định như phương pháp tạo hạt ướt. 3. Bao viên Một số viên nén sau khi dập viên xong phải tiến hành bao viên với những mục đích sau: - Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất. - Tránh kích ứng của dược chất với niêm mạc dạ dày. - Bảo vệ dược chất, tránh tác động của các yếu tố ngoại môi như độ ẩm, ánh sáng, dịch vị...... - Khu trú tác dụng của thuốc trên ruột. - Kéo dài tác dụng của thuốc. - Dễ nhận biết, phân biệt các loại viên. - Làm tăng vẻ đẹp của viên Trên thực tế có hai cách bao viên là: Bao đường và bao màng mỏng (bao film). IV.TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VIÊN NÉN 1. Tiêu chuẩn Dược điển Theo DĐVN, yêu cầu kỹ thuật chung của thuốc viên nén bao gồm: 1.1. Độ rã DĐVN quy định dùng thiết bị ERWEKA hoặc các thiết bị tương tự. Mỗi lần thử 6 viên: Không được còn cặn trên mặt lưới của đĩa đậy, nếu còn cặn thì chỉ là một khối mềm không có nhân khô rắn sờ thấy được. Nếu viên bị dính vào các đĩa, thì làm lại thử nghiệm trên 6 viên khác nhưng không cho đĩa vào ống. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu 6 viên rã hết. - Môi trường thử là nước cất 370C ± 20C (nếu không có chỉ dẫn trong chuyên luận riêng). - Viên nén không bao phải rã trong vòng 15 phút. - Viên bao bảo vệ rã trong vòng 60 phút. - Viên bao tan trong ruột phải chịu được môi trường HCl 0,1M trong 2 giờ và phải rã trong hệ đệm phosphat pH 6,8 trong vòng 60 phút. - Viên tan trong nước phải rã trong vòng 3 phút. - Viên sủi bọt rã trong vòng 5 phút (thử trong cốc có mỏ chứa 200 ml nước cất ở 15 – 250C). 1.2. Độ đồng đều khối lượng Thử với 20 viên. Độ lệch cho phép theo bảng sau: Khối lượng trung bình của viên Tới 80 mg 80 - 250 mg > 250 mg Chênh lệch so với khối lượng trung bình 10 7,5 5 (Riêng với viên bao đường cho phép chênh lệch 10% so với khối lượng trung bình) 246 - Không được quá hai viên có độ lệch vượt quá giới hạn cho phép và không được có viên nào gấp đôi giới hạn đó. - Viên bao tan trong ruột không thử chỉ tiêu này. 1.3. Độ đồng đều hàm lượng Áp dụng cho viên có hàm lượng dược chất ít hơn 2mg hoặc ít hơn 2% khối lượng viên. Thử với 10 viên, không được có viên nào nằm ngoài giói hạn 85 - 115% hàm lượng trung bình. Nếu có một viên nằm ngoài giới hạn trên nhưng nằm trong giới hạn 75 - 125% hàm lượng trung bình thì thử lại với 20 viên khác. Thuốc đạt yêu cầu nếu trong 30 viên không có quá 1 viên nằm ngoài 85 - 115% và không có viên nào nằm ngoài 75 - 125% hàm lượng trung bình. Viên tan trong nước không thử độ đồng đều hàm lượng. 1.4. Định lượng Thử với 10 - 20 viên theo chuyên luận riêng, tính hàm lượng hoạt chất trong mỗi viên theo khối lượng trung bình của viên. 1.5. Thử nghiệm hoà tan Thiết bị đánh giá là máy hoà tan (dissolution tester), theo USP gồm thiết bị kiểu giỏ quay, kiểu cánh khuấy và kiểu dòng chảy (xem chương 1). Trắc nghiệm hoà tan áp dụng cho viên nén chứa dược chất ít tan. Viên đã thử độ tan không thử độ rã. Ngoài các chỉ tiêu kỹ thuật trên, một số Dược điển quy định đánh giá đồng nhất về đường kính viên. 2. Tiêu chuẩn nhà sản xuất Để nâng cao chất lượng viên nén, đảm bảo đồng nhất giữa các lô mẻ sản xuất, các nhà sản xuất còn đưa ra một số chỉ tiêu chất lượng khác cho viên nén như: 2.1. Độ mài mòn Thử theo thiết bị ERWEKA hoặc các dụng cụ tương tự (hình 12.6). Hình 12.6. Sơ đồ dụng cụ xác định độ mài mòn của viên 247 Thiết bị bao gồm một trống quay được gắn với một môtơ quay ở tốc độ nhất định. Cho viên đã cân chính xác tới mg vào trống quay (10 - 20 viên) và quay trong khoảng thời gian nhất định (100 vòng). Lấy viên ra, sàng sạch bột và cân lại khối lượng. Tính độ mài mòn (% khối lượng viên bị mất). Nếu không có quy định riêng, độ mài mòn không được quá 3%. 2.2. Độ cứng Xác định bằng thiết bị đo độ cứng (Tablet hardness tester, hình 12.7). Nguyên tắc: Tác động một lực qua đường kính viên cho đến lúc viên bị vỡ. Xác định lực gây vỡ viên. Lực này phụ thuộc vào tốc độ tác động, vào đường kính viên. Giới hạn lực gây vỡ viên tuỳ thuộc vào từng loại viên. Hình 12.7. Thiết bị đo độ cứng viên của hãng Erweka V. MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ VIÊN NÉN 1. Viên nén vitamin B1 (DĐVN II, tập 3, tr. 315) Thiamin hydroclorid 10 mg Tá dược vđ. 1 viên Viên nén vitamin B1 thường được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt. Có thể dùng hỗn hợp lactose - tinh bột làm tá dược độn và rã, hồ tinh bột làm tá dược dính. Khi có điều kiện, có thể dập thẳng viên vitamin B1 với các tá dược dập thẳng như Avicel, LSD, tinh bột biến tính,... Tính chất: Viên màu trắng hay hơi vàng nhạt, mùi vitamin B1 đặc trưng. Định lượng: Phương pháp cân. Viên nén vitamin B1 phải chứa từ 90 - 110% hàm lượng ghi trên nhãn. Bảo quản: Trong lọ nút kín tránh ánh nắng trực tiếp. Hàm lượng thường dùng: 10 mg. Ghi chú: - Theo BP 1990, hàm lượng thường dùng của viên nén vitamin B1 là: 1; 3; 5; 10; 25; 50 và 100 mg. - Theo USP 23, thời gian rã của viên nén vitamin B1 là 30 phút. 248 2. Viên nén vitamin C (viên nén acid ascorbic, DĐVN II, tập 3, tr. 39). Acid ascorbic 50 mg Tá dược vđ. 1 viên Vitamin C dễ bị oxy hoá dưới tác động của ẩm, nhiệt, ánh sáng và ion kim loại. Nếu tạo hạt ướt, nên dùng các tá dược dính lỏng khan nước như cồn PVP, cồn gelatin, cồn ethylic cellulose,... Tốt nhất là tạo hạt tầng sôi để giảm thời gian tiếp xúc của viitamin C với ẩm và nhiệt. Vitamin C có cấu trúc tinh thể đều đặn, có thể dập thẳng thành viên hoặc bao tinh thể dưới dạng vi nang rồi dập viên. Có khi người ta dùng dạng muối để dập viên. Tính chất: Viên màu trắng hay ngà vàng, gần như không mùi. Định lượng: Phương pháp đo iod. Viên nén vitamin C phải chứa 95 - 110% hàm lượng ghi trên nhãn. Bảo quản: Tránh ẩm và ánh sáng, tránh để tiếp xúc với kim loại. Hàm lượng thường dùng: 50; 100; 200 và 500 mg Ghi chú: Theo USP 23, thời gian rã của vitamin C là 30 phút. 3. Viên nén Ampicilin (DĐVN II, tập 3, tr. 52). Ampicilin trihydrat (tương đương với) 250 mg ampicilin khan Tá dược vđ. 1 viên. Ampicilin là kháng sinh không bền với ẩm và nhiệt. Khi xát hạt ướt, nên dùng tá dược dính lỏng khan nước. Trên thị trường có bán sẵn loại hạt compact (chế tạo theo phương pháp cán ép) để đóng nang hay dập viên. Hiện nay, viên ampicilin thường được bao áo bảo vệ. Tính chất: Viên màu trắng hay trắng ngà, gần như không mùi. Định lượng: Phương pháp đo iod. Viên nén ampicilin phải chứa từ 95 - 105% hàm lượng ghi trên nhãn. Bảo quản: Đựng trong lọ nút kín, để nơi mát, tránh ánh sáng trực tiếp. Hàm lượng thường dùng: 250; 500 mg. Ghi chú: USP 23 quy định thử độ hoà tan trong môi trường nước cất với máy 1, tốc độ 100 vòng/phút: Sau 45 phút phải có không ít hơn 75% dược chất hoà tan. 4. Viên nén Paracetamol (DĐVN II, tập 3, tr. 2) Paracetamol 100; 300 hoặc 500 mg Tá dược vđ. 1 viên Paracetamol là dược chất ít tan, tơi xốp, khó liên kết. Khi dập viên hay bị bong mặt, sứt cạnh. Khi xây dựng công thức dập viên, cần cho thêm một tỷ lệ các tá dược ít đàn hồi để cải thiện độ chịu nén của paracetamol như Avicel, lactose, tinh bột biến tính. đồng thời phải kết hợp với tá dược r• làm cho viên r• mịn để tạo điều kiện hoà tan dược chất. Tính chất: Viên màu trắng, không mùi. Định lượng: Đo quang ở bước sóng 257 nm. Hàm lượng thường dùng: 100; 300 hoặc 500 mg. Ghi chú: 249 - USP 23 quy định thử độ hoà tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 với máy 2 quay tốc độ 50 vòng/phút. Sau 30 phút phải có 80% dược chất hoà tan. - Trên thị trường có rất nhiều biệt dược viên nén chứa paracetamol, kể cả viên sủi bọt như Efferalgan - codein, Efferalgan - vietamin C,... LƯỢNG GIÁ I. Lựa chọn đúng sai: 1. Viên nén là dạng thuốc có sinh khả dụng cao. Đ/S 2. Paracetamol là dược chất ít tan khi dập viên hay bị bong mặt, sứt cạnh. Đ/S 3. Viên nén vitamin B1 thường được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt và dập thẳng. Đ/S 4. Viên bao đường cho phép chênh lệch 10% so với khối lượng trung bình Đ/S 5. Viên bao tan trong ruột phải chịu được môi trường HCl 0,1M trong 4 giờ Đ/S 6. Ưu điểm của phương pháp tạo hạt khô là tránh được tác động của ẩm và nhiệt đối với viên. Đ/S 7. Glucose trơn chảy kém, dễ hút ẩm, dễ đảm bảo độ bền cơ học cho viên Đ/S 8. Hạt ướt xát với gelatin thì dễ sấy khô. Đ/S 9. Hạt compact là hạt thu được bằng phương pháp phun sấy. Đ/S 10. Dập thẳng là phương pháp dập viên không cần dùng tá dược. Đ/S 11. Tá dược rã ngoài kết hợp vào viên trước khi xát hạt. Đ/S 12. Có thể phối hợp tá dược trơn với các chất diện hoạt. Đ/S II. Điền vào chỗ trống: 1. Năm tính chất của dược chất cần xem xét khi xây dựng công thức viên nén là: A. Khả năng chịu nén B. Độ trơn chảy C. ........................ D. ..................... 2. Ba tính chất của tá dược cần xem xét trước tiên khi xây dựng công thức viên nén là: A. Khả năng chịu nén B. .................. C. ............................... 3. Kể ba ưu điểm của cellulose vi tinh thể khi dùng làm tá dược viên nén là: A. Chịu nén B. .................... C. ...................... 4. Nêu ba yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên nén khi trộn bột kép: A. Thời gian trộn. B. .................. C. ....................... 5. Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách ......(A)....., thường có hình trụ dẹt, mỗi viên là ....(B)........... 6. Khi dập viên nếu lực nén quá lớn có thể làm cho các tiểu phân bị .....(A)........, ...(B).... do đó ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan của dược chất. 7. Hai yêu cầu của dập viên là: A. ................ B. ............ 8. Hai công đoạn của phương pháp dạp thẳng là: 250 A. ............... B. ................... 9. Tá dược còn được gọi là tá dược .....(A)........, được thêm vào viên để ......(B).... hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất dập viên. 10. Theo TCDĐ III, môi trường thử độ rã của viên nén là ...(A)......, ở nhiệt độ ...(B)... 11. Theo TCDĐ III, viên sủi bọt được thử độ rã trong cốc có mỏ chứa....(A).... ml nước cất ở ...(B)...0C. III. Chọn câu trả lời đúng nhất: 1. Nội dung chính của việc xây dựng công thức viên nén là: A. Lựa chọn dạng kết tinh của dược chất B. Lựa chọn kích thước tiểu phân dược chất C. Lựa chọn tá dược D. Lựa chọn loại viên E. Lựa chọn lực dập viên 2. Loại viên nào cần rã chậm nhất: A. Viên ngậm B. VIên sủi bọt E. Viên bao tan ở ruột C. Viên đặt dưới lưỡi D. Viên nhai 3. Loại viên nào cần bào chế vô khuẩn: A. Viên nhai B. Viên đặt dướilưỡi C. Viên ngậm D. Viên cấy dưới da 4. Mục đích chính của việc tạo hạt là: A. Giảm hiện tượng phân lớp của bột dập viên B. Tăng khả năng liên kết của viên C. Tránh bay bụi khi dập viên 5. Để dập thẳng được, hỗn hợp bột dập viên phải: A. Trơn chảy tốt B. Chịu nén tốt C. Không phân lớp D. Chịu được ẩm và nhiệt E. Không bị vón cục 6. Avicel làm rã viên theo cơ chế: A. Tạo vi mao quản B. Hòa tan C. Trương nở D. Sinh khí 7. Tá dược nào là tinh bột biến tính: A. Emcompres B. Avicel C. Primojel D. Ethocel 8. Ưu điểm chính của tinh bột khi làm tá dược độn cho viên nén là: A. Làm cho viên dễ rã B. Không có tác dụng dược lý riêng C. Rẻ tiền D. Ít tương kỵ 9. Vai trò của magnesi stearat khi làm tá dược trơn cho viên nén là: A. Chống ma sát B. Điều hòa sự chảy C. Chống dính D. Chống tích điện bề mặt 10. Vai trò của talc khi làm tá dược trơn cho viên nén là: A. Chống dính B. Chống ma sát C. Điều hòa sự chảy D. Làm bóng viên 251 11. Theo DĐVN III, thời gian rã của viên bao bảo vệ là: A. 30 phút B. 2 giờ C. 4 giờ D. 5 phút 12. Theo DĐVN III, thời gian rã của viên sủi bọt là A. 30 phút B. 5 phút C. 15 phút D. 10 phút IV. Trả lời câu hỏi sau: 1. Trình bày ưu nhược điểm của viên nén? Lấy ví dụ các dạng viên nén trên thị trường hiện nay? 2. Lựa chọn tá dược cho các dạng thuốc sau: a. Viên sủi bọt: Paracetamol 500mg Tá dược vđ b. Viên nén: Aspyrin 100mg Tá dược vđ c. Viên đặt phụ khoa: Nystatin 100000 UI Tá dược vđ 1. Phân tích công thúc, nêu phương pháp bào chế của viên nén sau: a. Ampicilin trihydrat (tương đương với 250 mg ampicilin khan) Tá dược vđ. 1 viên. b. Viên nén vitamin C Acid ascorbic 50 mg Tá dược vđ. 1 viên 2. Phân tích công thức và xây dựng trình tự pha chế của các viên nén sau: a. Viên nén Cotrimoxazol Rp: Sulfamethoxazol 400mg Trimethoprim 80mg Avicel pH101 30mg Tinh bột 70mg Hồ tinh bột 10% vđ Talc 10mg Magnesi stearat 5mg Natri laurylsulfat 2mg b. Viên nén Metrobamat Rp: Metrobamat 400mg Tinh bột ngô 100mg PVP K-25 5mg 0 Cồn 96 vđ Talc 2mg và aerosil 200 0,2mg 252 CHƯƠNG 13 VIÊN NANG MỤC TIÊU 1. Trình bày được ưu, nhược điểm và phân loại thuốc viên nang? 2. Phân tích được các yêu cầu chính trong xây dựng công thức thuốc viên nang. 3. So sánh được ưu nhược điểm của các phương pháp bào chế thuốc ttviên nang. 4. Trình bày được các yêu cầu kiểm nghiệm thuốc viên nang NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG 1. Khái niệm Thuốc nang là một dạng thuốc phân liều bao gồm: - Một vỏ rỗng để đựng thuốc (bằng tinh bột hoặc gelatin), gắn liền với thuốc và đưa vào cơ thể cùng với thuốc. Sau khi tan rãgiải phóng thuốc, vỏ đựng được tiêu hoá trong cơ thể. - Một đơn vị phân liều của dược chất đã được bào chế dưới các dạng thích hợp để đóng vào vỏ (bột, hạt, dung dịch, viên nén...). Có thể quan niệm thuốc nang là hình thức trình bày đặc biệt của nhiều dạng bào chế khác nhau như: Dung dịch, viên nén, cốm thuốc... Thuốc nang chủ yếu dùng để uống, ngoài ra còn còn dùng ðể ðặt (nang ðặt trực tràng, nang ðặt âm ðạo), hoặc ðể cấy dýới da. 2. Phân loại Dựa theo thành phần của vỏ nang, thuốc nang được chia thành hai loại: 2.1. Nang tinh bột (viên nhện) Thành phần chủ yếu của vỏ nang là tinh bột. Có loại gồm 2 nửa vỏ nang hình đĩa giống nhau, gắn với nhau bởi mép nang trông như trứng con nhện nên gọi là viên nhện. Có loại nắp to hơn đáy lồng khít vào nhau như một hộp kín. Nang tinh bột chủ yếu đựng bột thuốc. Do vỏ nang dễ hút ẩm, bảo vệ dược chất không tốt, nang lại to, khó nuốt nên hiện nay ít dùng. 2.2. Nang gelatin Do tính chất cơ học của vỏ nang, nang thuốc được chia thành hai loại: Nang cứng và nang mềm. 2.2.1. Nang mềm Vỏ nang mềm, dẻo dai do ngoài gelatin còn có một tỷ lệ lớn chất hoá dẻo. Nang mềm do Mothes, một sinh viên người Pháp sáng chế vào năm 1834 bằng phương pháp nhúng khuôn. Sáu năm sau đó (1840) phương pháp ép khuôn giữa hai tấm kim loại được phát minh, và đến năm 1832 phương pháp này được cải tiến thành phương pháp ép giữa hai trục quay. 253 Nang mềm có nhiều hình dạng và dung tích khác nhau tuỳ theo phương pháp điều chế (hình 13.1). Hình 13.1. Hình dạng của nang mềm A: Hình tròn, kích thước: 0,05 - 6 ml; C: Hình thuôn, kích thước: 0,15 - 25 ml; B: Hình oval, kích thước: 0,05 - 6,5 ml; D: Hình ống, kích thước: 0,15 - 30 ml 2.2.2. Nang cứng Vỏ nang cứng, gồm hai nửa đáy và nắp lồng khít vào nhau (hình 13.2). Nang cứng có 8 cỡ, có dung tích từ 0,13 - 1,36 ml (bảng 13.1). Hình 13.2. Cấu tạo của vỏ nang cứng gelatin (1 - Miệng nang được vuốt thon lại, 2 - Khớp sơ bộ, 3 - Khớp chính) Cỡ nang Dung tích nang 5 0,13 4 0,20 3 0,27 2 0,37 1 0,48 0 0,67 00 0,65 000 1,36 Bảng 13.1. các cỡ và dung tích của nang cứng Nang cứng do một dược sĩ người Pháp Lehuby phát minh vào năm 1846. Hiện nay nang cứng được sản xuất rộng rãi bởi nhiều hãng sản xuất vỏ nang nổi tiếng như Eli Lily và Parke Davis (Mỹ). Các hãng này chỉ sản xuất vỏ nang, còn bào chế thuốc đóng vào nang là nhiệm vụ của các nhà bào chế. 3. Mục đích đóng thuốc vào nang: - Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất. Ví dụ như nang dầu giun, nang dầu cá, nang tetracylin... - Bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của ngoại môi như: độ ẩm, ánh sáng. - Tránh tương kỵ của dược chất. - Khu trú tác dụng của thuốc ở ruột, tránh phân hủy của thuốc ở dịch vị (nang bao tan ở ruột) - Kéo dài tác dụng của thuốc: Nang tác dụng kéo dài 254 4. Ưu - nhược điểm của nang thuốc Ưu điểm: - Dễ nuốt do hình dạng thuôn, mềm (nang mềm), bề mặt trơn bóng (nang cứng). Điều này rất có ý nghĩa với trẻ em và người cao tuổi. - Tiện dùng: Vì đây là dạng thuốc phân liều, đóng gói gọn, đễ bảo quản và vận chuyển nên tiện dùng như viên nén. - Dễ sản xuất lớn: Hiện nay có những máy đóng nang hiện đại, năng suất cao. - Tính sinh khả dụng cao: Do công thức bào chế đơn giản, ít sử dụng tá dược, ít tác động của kỹ thuật bào chế (so với viên nén), vỏ nang lại dễ tan rã giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá nên thuốc nang là dạng thuốc có sinh khả dụng cao. Nhược điểm: Các dược chất kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá thì không nên đóng nang vì sau khi vỏ nang rã sẽ tập trung nồng độ thuốc cao tại nơi giải phóng thuốc (ví dụ: Natri nitrofurantoin). V. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NANG 1. Nang mềm Gelatin 1.1. Chế dung dịch vỏ nang Thành phần chính của vỏ nang mềm: Gelatin 35-45 phần Chất hóa dẻo 15-20 phần Nước Chất bảo quản Chất màu Để ché dung dịch vỏ nang, người ta hòa tan chất màu, chất bảo quản và các chất phụ khác vào nước. Ngâm gelatin vào dung dịch này cho trương nở hoàn toàn. Đun nóng glycerin , cho gelatin đã ngâm trương nở vào đun cách thủy để hòa tan. Lọc giữ nóng để chế nang. 1.2 Công thức đóng nang mềm: Thuốc đóng nang mềm thường là các chất lỏng, dung dịch dầu, hỗn dịch hoặc bột nhão, đôi khi có cả dạng nhũ tương. Dung môi để bào chế thuốc đóng nang thường là dầu thực vật, dàu khoáng, các chất lỏng thân nước như: PEG 400-600, triacetin, polyglyceryl ester.... . Propylen glycol và glycerin có thể được dùng nhưng với nồng độ thấp (5-10%) để tránh hòa tan làm mềm vỏ nang. pH của dung dịch đóng nang cho phép chỉ từ 2,5-7,5 vì pH thấp quá sẽ làm thủy phân gelatin, còn pH cao quá sẽ làm vỏ nang cứng lại. 1.3. Các phương pháp bào chế nang mềm 1.3.1. Phương pháp nhỏ giọt Phương pháp này thực hiện nhờ các máy tạo nang nhỏ giọt ở quy mô nhỏ hay công nghiệp. Quá trình tạo vỏ nang và đóng thuốc xảy ra đồng thời. Khi chế nang, trước hết dung dịch vỏ nang duy trì 60 0C được dẫn qua đầu nhỏ giọt để tạo ra một vỏ rỗng, do cửa ra của đầu nhỏ giọt dung dịch vỏ nang được chặn ở giữa bởi đầu nhỏ giọt cảu dung dịch dược chất. Ngay lúc đó, người ta điều khiển van để cho dung 255 dịch dược chất nhỏ vào vỏ nang, làm cho nang “cắt giọt” và vỏ nang được đóng kín. Nang được cho vào dung dịch dầu parafin lạnh (khoảng 100C) sẽ đông rắn lại. Chọn những nang đạt yêu cầu, tản đều ra, thổi gió lạnh (thấp hơn 100C). Rửa sạch dầu parafin bằng hỗn hợp dung môi hữu cơ (cồn –aceton), rồi sấy ở 40-500C cho bay hết dung môi. Kiểm tra để loại hết những nang không đạt yêu cầu (nang bị dính, nang có thành quá dày....) Trong sản xuất công nghiệp, người ta dùng các máy có nhiều dòng nhỏ giọt. Nang chế theo phương pháp nhỏ giọt thường đựng các dung dịch dầu như dầu cá, vitamin tan trong dầu. Phương pháp thường mắc sai số khối lượng lớn do đó không áp dụng cho những dược chất có tác dụng mạnh. Hơn nữa hiệu suất tạo nang không cao nên ngày nay ít sử dụng. 1.3.2. Phương pháp ép khuôn Đầu tiên người ta chế nang thủ công bằng cách ép giữa hai tấm kim loại đã được tạo khuôn. Hiện nay, dùng các máy ép nang công suất lớn, tạo ra được nhiều loại nang có hình dạng và màu sắc khác nhau. Khi chế nang dung dịch nang chứa trong bình được rót thành một lớp mỏng sang trống quay đã được làm lạnh trước. Gặp lạnh, gelatin đông cứng thành màng mỏng. Màng chuyển lên ống bôi dầu và đưa vào trục tạo nang đã được làm nóng. Trục tạo nang là hai ống hình trụ quay ngược chiều, trên mỗi trục có khuôn một nửa vỏ nang, đối xứng nhau. Khi hai nửa vỏ nang tiếp xúc nhau, đáy nang được hàn kín trước, cung lúc đó dược chất được đóng vào nang nhờ một pittong phân phối. Hai trục khuôn tiếp tục quay, nang đưojc hàn kín và cắt rời khỏi màng gelatin. Phương pháp ép khuôn cho hiệu suất cao, phân liều chính xác nhờ pittong phân liều tự động (sai số khối lượng nang khoảng 1-5%). Phương pháp này có thể tạo ra nhiều nang có hình dạng khác nhau, có thể có hai màu khácnhau trên cùng một nang (do hai dải gelatin được nhuộm màu). Nang ép khuôn có thể dễ dàng phân biệt với nang nhỏ giọt hay nhúng khuôn do trên thân nang có một gờ nhỏ. Nang ép khuôn đựng được nhiều loại dược chất: dung dịch dầu, bột nhõa thân dầu, bột nhão thân nước... do đó ngày nay công nghệ này phát triển khá mạnh. 2. Nang cứng gelatin Cùng với viên nén nang cứng cũng là một dạng thuốc được phát triển nhiều nhất trong những năm gần đây ở quy mô công nghiệp, do kỹ thuật bào chế không phức tạp như viên nén. 2.1. Chế tạo vỏ nang Thành phần của vỏ nang cứng: Gelatin (loại có độ bền gel cao 150-280g, độ nhớt 30-60mps) Chất màu, chất cản quang (titan dioxid) Chất bảo quản: Các paraben Nước: dung dịch chế vỏ nang có hàm lượng nước 30-40% Khi điều chế, đầu tiên gelatin được ngâm nước cho trương nở, đun cách thủy để hòa tan, đồng thời hòa tan các chất phụ. Lọc, duy trì nhiệt độ 50 0C để nhúng khuôn. 256 Khuôn là những que bằng thép không gỉ hình trụ có đường kính thay đổi theo cỡ nang. Bôi trơn khuôn bằng dầu thực vật hay dầu parafin, giữ nhiệt độ ở khoảng 22 0C trước khi nhúng vào dịch gelatin. Thời gian nhúng khuôn khoảng 10 giây, nhấc khuôn lên theo cách quay từ từ để gelatin bám đều trên khuôn. Đưa khuôn sấy gió nóng 30-350C, tháo vỏ nang ra khỏi khuôn, cắt theo kích thước quy định, có thể in chữ, lắp nắp với đáy, đóng gói. Thường quá trình chế tạo vỏ nang được làm tự động trên một thiết bị liên hoàn. 2.2. Đóng thuốc vào nang Nang cứng dùng để đựng bột thuốc, cốm thuốc, pellet, bột nhão, viên nén... Để đóng thuốc vào nang, trước hết phải chọn cỡ nang phù hợp với lượng thuốc cần đóng. Xác định cỡ nang có thể sử dụng công thức: Khối lượng thuốc đóng nang = Tỷ trọng biểu kiến x dung tích nang Cách xác định tỷ trọng biểu kiến đơn giản nhất là cân một lượng bột nhất định, chuyển vào ống đong , gõ nhẹ nhàng cho đến thể tích không đổi rồi tính theo công thức dbk = m/v. Sau khi biết tỷ trọng biểu kiến có thể chọn cỡ nang theo biểu đồ tính sẵn hoặc tính tiếp dung tích biểu kiến của chất đóng nang: Vbk = M/ dbk , rồi chọn cỡ nang thích hợp. Đối với bột thuốc đóng vào nang cần cho thêm các tá dược sau: - Tá dược trơn để điều hòa sựu chảy, giúp cho bột thuốc hoặc hạt chảy đều vào nang. - Tá dược độn để đảm bảo thể tích viên. Hoặc cho thêm tá dược pha loãng trơn chảy tốt. - Chất diện hoạt để tăng khả năng thấm ướt khối bột trong dịch tiêu hóa. Một số bột thuốc khó trơn chảy khi đóng nang phải tạo hạt. Quy trình đóng thuốc vào nang gồm 3 giai đoạn: - Mở vỏ nang - Đóng thuốc vào thân nang - Đóng nắp nang Có thể chia thành hai phương pháp chính: phương pháp đong theo thể tích và phương pháp phân liều bằng pittong. IV. TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA VIÊN NANG Theo tiêu chuẩn DĐVN III, thuốc nang được đánh giá về các chỉ tiêu sau: 1. Độ đồng đều về hàm lượng Áp dụng với nang có nồng độ dược chất nhỏ hơn 2mg hoặc nhỏ hơn 2% trong một nang. 2. Độ đồng đều về khối lượng Thử với 20 nang. Cân từng nang. Đối với nang cứng, tháo nắp nang đổ hết thuốc ra, lau sạch vỏ nang. Đối với nang mềm, cắt mở nang, rửa vỏ nang bằng dung môi thích hợp, bay hơi dung môi. Cân từng vỏ nang. Tính ra khối lượng thuốc trong mỗi nang. Không được quá hai nang vượt qua giới hạn sau: Khối lượng trung bình viên Giới hạn < 300 mg ± 10 % > 300 mg ± 7,5 % 257 3. Độ rã Thử như đối với viên nén. Nang cứng và nang mềm phải rã trong vòng 30 phút. Nang tan trong ruột sau khi kháng dịch vị 2 giờ phải rã trong dịch ruột trong vòng 60 phút. 4. Thử độ hoà tan Thử như đối với viên nén. V. MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ THUỐC VIÊN NANG 1. Nang tetracyclin hydroclorid Thành phần: Tetracyclin hydroclorid 250 mg (250 000 UI), 500 mg (500 000 UI) Tá dược vừa đủ Bột tetracyclin có tỷ trọng tương đối lớn và trơn chảy tốt nên có thể đóng vào nang cứng bằng phương pháp đóng theo thể tích. Tá dược độn có thể dùng là: Tinh bột mì, Avicel, lactose,... Tá dược trơn: Magnesi stearat. 2. Nang celecocid Thành phần: Celecocid 200 mg Croscarmelose 15 mg Lactose hydrat 176,5 mg PVP K-30 0,5 mg Magnesi stearat/ Na laurylsulfat (9:1) 8 mg Celecocib được tạo hạt với tá dược độn và tá dược rã, trộn tá dược trơn, đóng nang số 1. 3. Nang Vitamin A Thành phần: Viatamin A 25 000 UI Tá dược vừa đủ Vitamin A có thể đóng trực tiếp hoặc được hoà tan trong dầu thực vật hoặc dầu thực vật hydrogen hoá. Đóng nang mềm theo phương pháp nhỏ giọt hoặc ép khuôn. LƯỢNG GIÁ I. Chọn đúng sai: 1. Để chọn cỡ nang ta dựa vào công thức: Khối kượng thuốc đóng nang = Tỷ trọng biểu kiến x dung tích nang. Đ/S 2. Dựa theo thành phần của vỏ nang, thuốc nang được chia thành hai loại: nang tinh bột và nang cứng. Đ/S 3. Bột tetracyclin có tỷ trọng tương đối lớn và trơn chảy tốt nên có thể đóng vào nang mềm bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn Đ/S 4. Thuốc đóng nang mềm thường là các bột thuốc, dung dịch dầu, hỗn dịch hoặc bột nhão, đôi khi có cả dạng nhũ tương Đ/S 258 5. Nang mềm ép khuôn đựng được nhiều dạng bào chế. Đ/S 6. Gelatin là nguyên liệu tạo màng nang lý tưởng. Đ/S 7. DĐVN III quy định nang thuốc phải rã trong vòng 30 phút. Đ/S 8. Nang bảo quản lâu, vỏ nang dễ rã trong đường tiêu hóa. Đ/S 9. Nang mềm nhúng khuôn thường có hình cầu. Đ/S 10. Vỏ nang dễ rã trong đường tiêu hóa. Đ/S 11. Nang mềm thường có sinh khả dụng cao hơn viên nén. Đ/S 12. Nang mềm nhúng khuôn thường đựng bột thuốc. Đ/S II. Điền vào chỗ trống: 1. Kể các ưu điểm chính của nang thuốc: A. Dễ nuốt B. ................. C. Dễ đưa vào sản xuất 2. Khi chế nang mềm bằng phương pháp nhỏ giọt, người ta đón nangbằng.....(A)... lạnh ở nhiệt độ khoảng 100C để ....(B)..... 3. Thuốc nang là dạng thuốc phân liều bao gồm: ....(A)... để đưungj thuốc và ....(B)...của dược chất. 4. Nang mềm nhỏ giọt thường đựng...(A)..., các dược chất tan trong ...(B)... 5. Nang cứng dùng để đựng: ...(A)..., ....(B)..., viên mini, bột nhão. 6. Thành phần của vỏ nang cứng gồm: ....(A)..., Chất màu, chất cản quang, Chất bảo quản và ...(B)..... 7. Thành phần của vỏ nang mềm gồm:Gelatin, ....(A)....., ...(B)... , chất bảo quản và nước. 8. Tỷ lện nước trong công thức vỏ nang mềm từ 0,7-1,3 phần so với gelatin tùy thuộc vào ....... của gelatin. 9.Thiết bị tạo nang ép khuôn gồm hai bộ phận chính là: A. ................ B. ................ 10. Mục đích đóng thuốc vào nang là ..(A)... khó chịu của dược chất và bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi ....(B).... III. Chọn câu trả lời đúng nhất: 1. Chọn cỡ nang nhỏ nhất theo ký tự sau: A. 3 B. 1 C. 00 D. 2 E. 0 2. Ưu điểm chính của nang thuốc so với viên nén là: A. Dễ nuốt B. Dễ sản xuất lớn C. Dễ bảo quản D. Sinh khả dụng cao 3. Dạng thuốc hay được đóng vào nang mềm nhỏ giọt là: A. Hạt B. Bột nhão C. Pellet D. Dung dịch dầu 4. Thành phần có tỷ lệ lớn nhất trong vỏ nang mềm là: A. Nước B. Chất màu C. Chất hóa dẻo D. Gelatin 5. Để đóng được vào nang cứng bột thuốc phải: A. Dễ hòa tan B. Dễ thấm nước 259 C. Trơn chảy tốt D.Dùng ở liều thấp 6. Để tăng sinh khả dụng cho nang cứng phenyltoin, nên chọn tá dược: A. Tinh bột B. Tinh bột biến tính C. Avicel D. Lactose 7. Sinh khả dụng viên nang cứng phụ thuộc vào: A. Cỡ nang B. Thành phần vỏ nang C. Dạng bào chế đóng vào nang D. Kiểu máy đóng nang 8. Tá dược hay dùng cho bột nhão thân dầu đóng nang là: A.Span B. Tween 80 C. Dầu hydrogen hóa D. Dầu parfin 9. Tá dưojc hy dùng khi đóng bột thuốc vào nang cứng là: A. Talc B. Natrilaurylsulfat B. Avicel D. Lactose 10. Để đóng được vào nang mềm dung dịch thuốc phải: A. Mùi vị dễ chịu B. Dùng ở liều thấp C. tương tác với vỏ nang D. Không gây kích ứng niêm mạc IV. Trả lời các câu hỏi sau: 1. Trình bày ưu nhược điểm của các phương pháp đóng nang? 2. Trình bày khái niệm, ưu nhược điểm của viên thuốc nang? Lấy ví dụ minh họa 3. Hãy phân tích công thức và xây dựng quy trình bào chế cho các viên nang sau: a. Nang celecocid Thành phần: Celecocid 200 mg Croscarmelose 15 mg Lactose hydrat 176,5 mg PVP K-30 0,5 mg Magnesi stearat/ Na laurylsulfat (9:1) 8 mg b. Nang vitamin E Thành phần: @- tocopherol acetat 400UI Dầu đậu nành 556mg Gelatin 220mg Glycerin 60mg Nước 180mg Nipagin 0,1mg Nipason 0,2mg 4. Hãy phân tích công thức, lựa chọn phương pháp bào chế cho các viên nang sau: a. Cephalexin 500 Thành phần: Cephalexin 500mg Natri laurylsulfat 4mg Magnesi stearat 7mg 260 Tacl 10mg Aerosil 2,5mg Đóng nang cứng số 0 b. Omeprazol Thành phần: Omeprazol 200mg Tá dược gồm: Manitol lactose, Avicel, natri laurylsulfat vừa đủ 1 viên. 5.Lấy ví dụ về các dạng thuốc viên nang hiện có trên thị trường. Phân tích và xác định phương pháp bào chế cho các dạng thuốc viên nang đó. 261 PHẦN THỰC HÀNH Bài 1 PHA CỒN MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành pha cồn 2. Viết được quy trình pha cồn và tiến hành pha được cồn theo yêu cầu. 3. Rèn luyện thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp, thực hiện được pha cồn ít nhất 2 lần. NỘI DUNG 1. Giới thiệu các dụng cụ đong chất lỏng - Ống đong chia vạch - Cốc có chân chia vạch - Bình định mức - Pipet các loại - Buret - Ống đếm giọt chuẩn 2. Dụng cụ đo chất lỏng 2.1. Tỷ trọng kế - Tỷ trọng kế thừa - Tỷ trọng kế chính xác 2.2. Baume kế - Loại đo chất lỏng có tỷ trọng lớn hơn 1 - Loại đo chất lỏng có tỷ trọng nhỏ hơn 1 * Công thức liên quan giữa tỷ trọng và độ Baume: - Với chất lỏng có d > 1: d = 145 : (145 - n) - Với chất lỏng có d < 1 : d = 145 : (135 + n) 2.3. Alcol kế 3. Thực hành kỹ thuật pha cồn 3.1. Đo cồn - Chuẩn bị: Cồn, alcol kế, nhiệt kế, ống đong, cốc mỏ. Tráng rửa dụng cụ và dụng gạc sạch lau khô - Cho Ethanol vào ống đong (có thể rót qua cốc mỏ rồi rót vào ống đong) - Cho Alcol kế và nhiệt kế nhẹ nhàng vào Ethanol trong ống đong - Khi nhiệt độ trên nhiệt kế ổn định, đọc nhiệt độ và đồng thời đọc độ cồn trên Alcol kế - Xác định độ cồn thực của cồn đó. 3.2. Pha cồn - Pha 100 ml cồn 70 0 từ cồn cao độ có sẵn với nước cất - Kiểm tra * Tiến hành: - Cho cồn cao độ có sẵn vào ống đong 250 ml, dùng nhiệt kế, Alcol kế để đo độ cồn biểu kiến của cồn cao độ có sẵn - Tra bảng để tính độ cồn thực 262 - Tính V cồn cao độ cần lấy để pha (V ml) V2 . C2 V1 = C1 - Đong chính xác thể tích cồn cao độ có sẵn vào ống đong 100 ml - Thêm nước cất vđ 100 ml vào cồn cao độ trên * Kiểm tra: - Để ổn định 15 phút cồn vừa pha loãng - Đo độ cồn biểu kiến và nhiệt độ của cồn vừa pha bằng tửu kế và nhiệt kế - Tính độ cồn thực của cồn vừa pha ( 0,50) - Nếu không đạt yêu cầu phải điều chỉnh lại theo 2 trường hợp sau: + Độ cồn vừa pha cao hơn so với yêu cầu điều chỉnh bằng cách thêm nước. Áp dụng công thức: V1 . C 1 V2 = C2 + Độ cồn vừa pha thấp hơn so với yêu cầu điều chỉnh bằng cách thêm cồn cao độ áp dụng công thức: C2 - C3 V1 = . V2 C1 - C2 - Vệ sinh phòng thực hành 263 Bài 2 ĐIỀU CHẾ DUNG DỊCH LUGOL 1% MỤC TIÊU: 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế dung dịch Lugol 1%. 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được dd Lugol theo yêu cầu.. 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức: Rp: Iod 1,0g Kali Iodid 2,0g Nước cất vđ 100ml 2. Thông tin cần biết: - Iod: Dược chất, phiến nhỏ hoặc tinh thể mịn, màu tím đen, có ánh kim loại, mùi kích ứng đặc biệt. Dễ thăng hoa ở nhiệt độ thường. Rất khó tan trong nước, tan trong cồn 960, cloroform, khó tan trong glycerin, dễ tan trong dung dịch của các Iodid. - KI: Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng, không mùi, dễ chảy khi tiếp xúc với không khí ẩm. Rất dễ tan trong nước, dễ tan trong glycerin, tan trong ethanol 96%. 3. Quy trình pha chế: 3.1. Chuẩn bị: - Nguyên liệu: Iod dược dụng đem nghiền nhỏ trên cối, KI dược dụng, nước cất. - Dụng cụ: Cân, chày, cối, mặt kính đồng hồ, ống đong, cốc chân, giấy lọc, phễu lọc, lọ đựng. 3.2. Pha chế: - Cân 2,0g KI cho vào cốc chân, thêm khoảng 2-4ml nước cất. - Khuấy cho tan hết KI - Cân 1,0g Iod trên mặt kính đồng hồ, cho vào dung dịch Iodid, khuấy cho tan hết. - Bổ sung nước cất vào cốc chân cho đủ 100ml - Lọc nhanh qua bông, đóng lọ 20ml - Dán nhãn: thành phẩm thường, dùng trong - Công dụng: Chữa bướu cổ đơn thuần. 264 TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Dung dịch LUGOL 1% 20ml Công dụng: Chữa bướu cổ đơn thuần. Liều dùng: Uống 10 giọt/lần, 2 lần/ngày Ngày ĐC: Người ĐC: 265 Bài 3 ĐIỀU CHẾ NƯỚC SÚC MIỆNG MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế nước súc miệng. 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được nước súc miệng theo yêu cầu.. 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức: Rp: Acid boric 15,00g Natri Clorid 2,00g Menthol 0,25g Glycerin 0,5ml 0 Cồn 94 1,60ml Nước tinh khiết vđ 500ml Điều chế ½ công thức 2. Thông tin cần biết: - Acid boric: Bột kết tinh trắng, mảnh, bóng, không màu, dính tay khi sờ hoặc tinh thể trắng. Tan trong nước và ethanol, dễ tan trong nước sôi. Có tác dụng sát khuẩn và chống nấm. - NaCl: Dễ tan trong nước - Menthol: Bột tinh thể hình lăng trụ hay hình kim, không màu, sáng, mùi mạnh của bạc hà, bay hơi ở nhiệt độ thường. Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong ethanol 94%, ether và ether dầu hỏa, dễ tan trong dầu béo và parafin lỏng, rất khó tan trong glycerin. - Glycerin: Chất lỏng sánh, trong suốt, không màu, không mùi, vị nóng và ngọt, hút ẩm mạnh. Trộn lẫn được với nước và ethanol 96%, khó tan trong aceton, thực tế không tan trong benzen, cloroform, dầu béo, ether dầu hỏa, tinh dầu. 3. Công thức pha chế mới: Acid boric 7,5g Natri Clorid 1,00g Menthol 0,125g Glycerin 0,25ml Cồn 940 0,80ml 266 Nước tinh khiết vđ 250ml 4. Quy trình pha chế: 4.1.Chuẩn bị: - Dụng cụ: Cân, cốc có mỏ, cốc chân, bông lọc, lọ đựng, đèn cồn, lưới amiang, ống đong - Nguyên liệu: Acid boric, NaCl, menthol, glycerin, cồn 94%. 4.2. Pha chế: - Đong 200 ml nước cất vào cốc có mỏ đun sôi trên ngọn lửa đèn cồn, sau đó chuyển sang cốc chân, cho acid boric và Nacl vào khuấy cho tan hết, để nguội.(1). - Hòa tan menthol, tinh dầu quế trong cồn 94% (2) - Đổ (2) vào (1), khuấy đều ta được (3). - Cho lượng glycerin vào (3) khuấy đều, sau đó thêm nước tinh khiết vừa đủ 250ml, để ổn định. 4.3. Công dụng, cách dùng: Súc miệng để phòng, chữa các bệnh về răng, miệng. TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Dung dịch NƯỚC SÚC MIỆNG 100ml Công dụng: Phòng chữa các bệnh về răng miệng. Liều dùng: Súc miệng 2-3 lần/ngày Ngày ĐC: Người ĐC: KHÔNG ĐƯỢC UỐNG 267 Bài 4 ĐIỀU CHẾ THUỐC TIÊM CAFEIN 7% MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế thuốc tiêm Cafein. 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được thuốc tiêm cafein theo yêu cầu.. 3. Rèn luyện thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức: Rp: Cafein 7g Natri benzoat 10g Nước cất pha tiêm vđ 100ml Điều chế ½ công thức 2. Thông tin cần biết: - Cafein: + Tinh thể trắng, mịn hay bột kết tinh trắng. + Vụn nát ngoài không khí khô, đun nóng ở 1000C, cafein sẽ mất nước và thăng hoa ở khoảng 2000C. + Dung dịch cafein có phản ứng trung tính với giấy quỳ. + Dễ tan trong nước sôi, cloroform, hơi tan trong nước, khó tan trong ethanol và ether, tan trong các dung dịch acid và trong các dung dịch đậm đặc của benzoat hay salicylat kiềm. - Natri benzoat: + Bột kết tinh hay hạt mảnh màu trắng, hơi hút ẩm. + Dễ tan trong nước, hơi tan trong ethanol 90% 3. Công thức pha chế mới: Cafein 3,5g Natri benzoat 5g Nước cất pha tiêm vđ 50ml 4. Kỹ thuật bào chế: 4.1. Chuẩn bị: - Dụng cụ: Cốc có mỏ, cốc chân, phễu lọc, ống đựng thuốc tiêm đạt tiêu chuẩn. - Nguyên liệu: Cafein, Natri benzoat, nước cất pha tiêm 4.2. Pha chế: - Đun sôi khoảng 80ml nước cất pha tiêm - Cho khoảng 40ml nước cất pha tiêm nóng vào cốc chân. 268 - Thêm cafein vào dung dịch natri benzoat, khuấy cho tan hoàn toàn - Bổ sung nước cất cho vừa đủ 50ml. - Lọc qua phễu lọc thủy tinh xốp G4 hoặc màng lọc đường kính 0,45 µm. - Soi dịch lọc để kiểm tra độ trong. - Đóng ống thủy tinh 1ml - Hàn ống - Hấp tiệt khuẩn 1000C trong 30 phút. - Soi kiểm tra độ trong, loại bỏ các ống hở, vẩn đục. - Dán nhãn đúng quy chế. - Công dụng: Trợ tim, hô hấp. Tiêm bắp 1-2 ống/ ngày TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Thuốc tiêm CAFEIN 7% 1ml Công dụng: Trợ tim, trợ hô hấp. Liều dùng: Tiêm bắp 1-2 ống/ngày Ngày ĐC: Người ĐC: 269 Bài 5 ĐIỀU CHẾ THUỐC NHỎ MẮT CHLORAMPHENICOL 0,4% MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol 0,4%. 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được thuốc nhỏ mắt Chloramphenicol 0,4% theo yêu cầu. 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức: Rp: Cloramphenicol 0,4% Acid boric 1,1g Natri benzoat 0,2g Natri Clorid 0,2g Thủy ngân phenyl borat 0,02g Nước cất pha tiêm 100ml 2. Thông tin cần biết: - Cloramphenicol: Bột kết tinh màu trắng, trắng xám hoặc hoặc trắng vàng hay tinh thể hình kim hoặc phiến dài. Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% và trong propylen glycol, pH tăng thì độ tan của cloramphenicol tăng nhưng ở pH> 8,9 bắt đầu bị phân hủy. Nhiệt độ tăng, độ tan của cloramphenicol tăng nhưng nhiệt độ cao bắt bị phân hủy. - Acid boric, natri borat: Chậm tan trong nước lạnh, tạo hệ đệm cho thuốc nhỏ mắt, ngoài ra còn có tác dụng sát khuẩn. - Natri Clorid: Làm đẳng trương hóa thuốc tra mắt. - Thủy ngân phenyl borat: Chất sát khuẩn. 3. Kỹ thuật bào chế: 3.1. Chuẩn bị - Dụng cụ, thiết bị: Cân, đèn cồn, cốc chân, cốc có mỏ, ống đong, lọ đựng đạt tiêu chuẩn. - Nguyên liệu: Cloramphenicol, Acid boric, Natri borat, Natri Clorid, thủy ngân phenyl borat, nước cất pha tiêm. 270 3.2. Pha chế: - Đun sôi khoảng 100 ml nước cất pha tiêm. - Cho khoảng 80ml nước cất pha tiêm nóng vào cốc chân. - Cho acid boric vào, khuấy tan hoàn toàn. - Cho natri benzoat, khuấy tan hoàn toàn. - Để nguội dung dịch đến nhiệt độ 600C, hòa tan Cloramphenicol cho tan hoàn toàn. - Cho thủy ngân phenyl borat vào hòa tan. - Cho natri Clorid vào khuấy tan hoàn toàn. - Thêm nước cất vừa đủ 100ml. - Lọc qua phễu thủy tinh xốp G4, hoặc màng lọc đường kính lỗ xốp 0,45 µm. - Soi dịch lọc để kiểm tra độ trong. - Đóng lọ 5ml có bộ phận nhỏ giọt. - Dán nhãn đúng quy chế. 3.3. Công dụng, cách dùng: Dùng khi nhiễm khuẩn mắt. Nhỏ mắt 4-6 lần/ ngày, mỗi lần 1-2 giọt. Hạn dùng 12 tháng, chỉ dùng lọ thuốc trong vòng 15 ngày sau khi mở. TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Thuốc nhỏ mắt CHLORAMPHENICOL 0,4% 10ml Công dụng: Chống nhiễm khuẩn mắt. Liều dùng: Nhỏ 1-2 giọt/lần x 2-3 lần/ngày Ngày ĐC: Người ĐC: 271 Bài 6 ĐIỀU CHẾ THUỐC NHŨ TƯƠNG SYNTHOMYCIN MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế nhũ tương Synthomycin. 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được nhũ tương Synthomycin theo yêu cầu.. 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NÔI DUNG 1. Công thức: Rp: Synthomycin 1,00g Thymol 0,10g DD Acid boric 3% 12,50g DD Natri clorid 0,9% 12,00g Lanolin 8,00g Vaselin 34,00g Dầu lạc trung tính 32,00g Điều chế ½ công thức 2. Thông tin cần biết: - Synthomycin: Dược chất không tan trng dầu mỡ sáp. Tác dụng kháng khuẩn. - Thymol: Dược chất dễ thăng hoa, tan trong dầu mỡ, tác dụng sát khuẩn. - DD Acid boric 3%: Tạo pH thích hợp nhẩm ổn định, bảo quản thuốc, không tan trong dầu mỡ nên dùng Lanolin để nhũ hoá (kiểu nhũ tương N/D). - DD Natri clorid 0,9% đẳng trương hoá, không tan trong dầu mỡ dùng Lanolin nhũ hoá. - Lanolin và Vaselin là tá dược. - Dạng thuốc: Nhũ tương. 3. Lập công thức mới: RP Synthomycin 0,50g Thymol 0,05g DD Acid boric 3% 0,25g DD Natri clorid 0,9% 6,00g Lanolin 4,00g Vaselin 17,00g Dầu lạc trung tính 16,00g F.S.A Đóng hộp 7,50g 4. Quy trình thực hành + Chuẩn bị nguyên phụ liệu, dụng cụ pha chế nhũ tương: Dụng cụ: 272 Hoá chất: - Xử lý hộp đựng thuốc đúng kỹ thuật. - Khử khuẩn dụng cụ, tay người điều chế. - Cân nguyên liệu theo công thức mới. + Tiến hành: - Nghiền mịn 0,50g Synthomycin thêm đồng lượng dầu lạc nghiền mịn. - Đun cách thuỷ dầu lạc còn lại ở 600C hoà tan 0,05g Thymol trong dầu lạc nóng (I). - Đun cách thuỷ 17g Vaselin, 4g Lanolin ở 600C (II) -> cho vào cối. - Nghiền mạnh một chiều (nhũ hoà) 6g DD Nacl 0,9% và 6,25g DD Acid boric 3% trong hỗn hợp ở cối khi có tiếng kêu lép bép dừng lại. - Cho tiếp I và nghiền mạnh một chiều cho tới khi đồng đều, mịn. - Đóng hộp 7,50g. - Dán nhãn thành phẩm thường dùng ngoài (in trực tiếp trên hộp). - Ghi công dụng: Chữa mụn nhọt, lở loét ngoài da. - Ghi cách dùng: Bôi chỗ lở loét 2-3 lần/ngày. - Đóng túi P.E và kèm theo nhãn chung bên trong - Ghi chú: Nếu thiếu Synthomycin thì có thể thay thế bằng Cloramphenicol vì Synthomycin là đồng phân Racemic của Cloramphenicol chỉ được dùng ngoài khoa mắt và da liễu dưới dạng thuốc mỡ, nhũ tương. TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Nhũ tương SYNTHOMYCIN Hộp 7,5g Công dụng: Chữa mụn nhọt. Liều dùng: Bôi 2-3 lần/ngày Ngày ĐC: KHÔNG ĐƯỢC UỐNG 273 Người ĐC: Bài 7 ĐIỀU CHẾ HỖN DỊCH TERPIN HYDRAT MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất đểthực hành điều chế hỗn dịch terpin hydrat 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được hỗn dịch terpin hydrat theo yêu cầu 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức: Rp: Terpin hydrat Gôm Arabic Natri benzoat Siro Codein Nước cất vđ 2g 1g 2g 15g 75ml 2. Thông tin cần biết: - Terpin hydrat: Tinh thể trong suốt, không màu hay bột kết tinh trắng, không mùi. Sấy cẩn thận ở 1000C, chế phẩm sẽ thăng hoa và tạo thành những tinh thể hình kim. Để ở không khí nóng và khô, chế phẩm sẽ dần dần bị mất nước kết tinh và nhiệt độ nóng chảy giảm. Hơi tan trong nước, tan trong nước nóng và ethanol 96%, dễ tan trong ethanol 96% nóng, hơi tan trong ether, cloroform. - Natri benzoat: Tan trong nước, tan chậm trong siro nguội, tan nhanh hơn trong siro nóng. - Gôm Arabic: Chất gây thấm - Siro codein: Bao tinh dầu không tan. 3. Kỹ thuật bào chế: - Cân và nghiền thật mịn terpin hydrat và gôm Arabic, trộn thành bột kép. - Thêm đồng lượng siro codein nghiền thật kỹ thành bột nhão. - Cho siro codein còn lại vào chai. - Hòa tan Natri benzoat vào nước (đun nóng nếu cần), dung dịch này kéo dần hỗn dịch vào chai đã có siro codein. - Bổ sung nước v đ 75ml, lắc đều. - Đóng chai, dán nhãn đúng quy chế, thêm dòng chữ “lắc trước khi dùng”. 274 Cách dùng, liều lượng: - Thuốc uống làm dịu ho, long đờm. Uống sau khi ăn. - Liều dùng: 1 thìa canh/ lần, 2-3 lần/ngày. - Lắc kỹ trước khi dùng. TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Hỗn dịch TERPIN HYDRAT 75ml Công dụng: Dịu ho, long đờm Liều dùng: Uống 1 thìa canh/lần x 2-3 lần/ngày Ngày ĐC: Người ĐC: LẮC KỸ TRƯỚC KHI DÙNG 275 Bài 8 ĐIỀU CHẾ NHŨ TƯƠNG DẦU PARAFIN MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế nhũ tương dầu Parafin 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được nhũ tương dầu parafin theo yêu cầu 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG: 1. Công thức: Rp: Dầu parafin 35g Tween 80 và Span 80 6,0 g Nước vừa đủ 100ml F.S.A 2. Thông tin cần biết: - Dầu parafin: Dược chất, pha dầu. Có tác dụng nhuận tẩy tùy theo liều dùng. - Tween 80, Span 80: Chất nhũ hóa. 3. Kỹ thuật bào chế: - Cân dầu parafin vào cốc thủy tinh, đun nóng đến khoảng 600C. Hòa tan Span 60 vào dầu(1). - Đun nóng nước đến khoảng 65 0C. Hòa tan Tween 80 vào nước(2). - Phối hợp hai pha: Cho (1) vào (2), dùng lực phân tán để tạo thành nhũ tương, cho nhũ tương qua thiết bị đồng nhất. - Đóng chai, dán nhãn đúng quy chế. Nhãn có thêm dòng chữ “lắc trước khi dùng”. * Công dụng, cách dùng, bảo quản: - Thuốc uống có tác dụng nhuận tràng (liều tương đương 15g dầu parafin) và tẩy (liều tương đương > 30g dầu parafin). - Bảo quản nơi mát. 276 Bài 9 ĐIỀU CHẾ THUỐC MỠ METHYLSALYCYLAT VÀ BỘT NHÃO DARIER MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế thuốc mỡ methylsalycylat và bột nhão Darier 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được thuốc mỡ methylsalycylat và bột nhão Darier theo yêu cầu. 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG I. Điều chế thuốc mỡ Methylsalycylat 1. Công thức: Rp: Methyl salicylat 10g Long não 8g Cloral hydrat 4g Menthol 1g Acid salicylic 1g Lanolin 20g Vaselin 51g Sáp ong 5g 2. Thông tin cần biết: - Tính chất, tác dụng dược lí của các dược chất trong công thức. - Tương kị giữa các dược chất trong công thức và vận dụng để bào chế thuốc mỡ này. - Đặc điểm của hỗn hợp tá dược liên quan đến bào chế và tác dụng của thuốc mỡ methyl salicylat. - Cấu trúc của thuốc mỡ và phương pháp bào chế. - Tiêu chuẩn chất lượng. - Các biệt dược có thành phần tương tự. 3. Kĩ thuật bào chế: - Cân hỗn hợp tá dược cho vào lọ có nắp , đun chảy cách thuỷ. - Cân các dược chất , cho long não , menthol, cloral hydrat, methyl salicylat vào cốc mỏ trộn cho chảy lỏng, thêm acid salicylic vào hoà tan. - Cho hỗn hợp dược chất đã chảy lỏng vào lọ tá dược, đậy nắp, đun cách thuỷ và lắc đến đồng nhất. 277 - Để nguội, dán nhãn đúng quy chế. *Công dụng, cách dùng, bảo quản: - Sát trùng, giảm đau, chống viêm. - Bôi xoa tại chỗ trong các trường hợp: Viêm khớp, đau nhức xương, đau lưng, đau dây thần kinh. - Bảo quản nơi khô mát. TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Thuốc mỡ METHYLSALYCYLAT 10g Công dụng: Chữa viêm khớp, đau nhức xương. Liều dùng: Bôi, xoa 1-2 lần/ngày Ngày ĐC: Người ĐC: KHÔNG ĐƯỢC UỐNG II. Điều chế bột nhão Darier 1. Công thức: Rp: Kẽm oxyd 25g Calci carbonat 25g Glycerin 25g Nước tinh khiết 25g 2. Thông tin cần biết: - Tính chất, tác dụng của kẽm oxyd và calci carbonat. - Đăc điểm của tá dược. Tá dược khác của bột nhão Darier. - Đặc điểm, cấu trúc của bột nhão và phương pháp bào chế bột nhão Darier. 3. Kĩ thuật bào chế: - Cân kẽm oxyd , calci carbonat và glycerin, đong nước cất. - Nghiền mịn kẽm oxyd, calci carbonat, trộn thành bột kép, rây qua rây - Cho hỗn hợp glycerin va nước vào nghiền trộn đều cho tới khi thu được bột nhão mịn đồng nhất. - Đóng lọ. - Dán nhãn đúng quy chế * Công dụng, cách dùng, bảo quản: - Bôi điều trị lở ngứa ngoài da và viêm da. - Thuốc có thể tách lớp khi để yên , yêu cầu trộn kĩ trước khi dùng. Bảo quản nơi khô mát 278 TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Bột nhão DARIER 10g Công dụng: Chữa lở, ngứa ngoài da Liều dùng: Bôi, xoa 1-2 lần/ngày Ngày ĐC: Người ĐC: KHÔNG ĐƯỢC UỐNG 279 Bài 10 ĐIỀU CHẾ THUỐC ĐẠN PARACETAMOL MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế thuốc đạn Paracetamol. 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được thuốc đạn Paracetamol theo yêu cầu. 3. Rèn luyện thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức: Rp: Paracetamol 0,125g PEG 400 25% vừa đủ 1 viên PEG 4000 75% Điều chế 06 viên 2. Thông tin cần biết: - Paracetamol: tính chất, khả năng hoà tan trong nước và trong PEG, độ ổn định, tác dụng dược lý. - Tá dược PEG: Ưu nhược điểm khi sử dụng làm tá dược thuốc đạn. - Hệ số thay thế (HSTT) của dược chất với tá dược, cách tính lượng dược chất và tá dược cần thiết dựa vào HSTT. - Cấu trúc của thuốc đạn , phương pháp bào chế thuốc đạn paracetamol. - Sinh khả dụng của thuốc đạn paracetamol so sánh với một số dạng bào chế khác của paracetamol. - Tiêu chuẩn chất lượng. 3. Kĩ thuật bào chế: 3.1. Tính lượng tá dược và dược chất: Dựa vào HSTT, cho biết: - Khuôn 1g ứng với 100% bơ cacao , HSTT của paracetamol với bơ cacao E = 1,5 , khối lượng riêng của bơ cacao là 0,95 và khối lượng riêng của tá dược PEG là 1,10. - Số viên đạn phải bào chế là 10 viên. - Bù hư hao 10% 3.2. Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn: - Chuẩn bị khuôn: rửa sạch , sầy khô, bôi trơn bằng dầu parafin. - Cân paracetamol , PEG 400 và PEG 4000 theo số lượngđã tính được. - Đun chảy cách thuỷ hỗn hợp tá dược PEG. - Cho paracetamol vào khuấy cho tan hoàn toàn. - Để nguôi đến gần nhiệt độ đông đặc , đổ khuôn , đổ đầy trên mặt khuôn. } 280 - Để khuôn thuốc ở 5ºC - 10º C cho thuốc đông rắn. - Dùng dao cắt phần thuốc thưa trên mặt khuôn, tháo khuôn lấy thuốc. - Gói viên thuốc bằng giấy chống ẩm, đóng vào lọ. - Dán nhãn đúng qui chế *Công dụng, cách dùng, bảo quản: - Hạ sốt, giảm đau cho trẻ em từ 5-8 tuổi, mỗi lần đặt hậu môn một viên. - Nhúng viên thuốc vào nước sạch 1-2 phút trước khi đặt. - Bảo quản nơi khô mát, nhiệt độ < 30º C. TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Thuốc đạn PARACETAMOL 0,125g Công dụng: Hạ sốt, giảm đau cho trẻ em Liều dùng: Đặt hậu môn 1 viên/lần Ngày ĐC: Người ĐC: KHÔNG ĐƯỢC UỐNG 281 Bài 11 ĐIỀU CHẾ THUỐC TRỨNG CHLORAMPHENICOL MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế thuốc trứng Chloramphenicol 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được thuốc trứng Chloramphenicol theo yêu cầu. 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức: Rp: Cloramphenicol 0,25g Tá dược gelatin-glycerin vđ 2,65g ( Tá dược gelatin- glycerin: Gelatin 12% Glycerin 60% Nước 28%) 2. Thông tin cần biết: - Cloramphenicol: Nguồn gốc, dạng thù hình, tính chất, độ ổn định, tác dụng dược lý. - Thành phần , đặc tính của tá dược gelatin- glycerin. - Ưu nhược điểm của dạng thuốc trứng. - Cấu trúc của thuốc trứng cloramphenicol và phương pháp bào chế. - Một số dạng bào chế khác của cloramphenicol. 3. Kỹ thuật bào chế: 3.1.Tính lượng tá dược và dược chất, cho biết: - Khuôn 2,65 g ứng với 100% tá dược gelatin- glycerin. - HSTT của cloramphenicol với tá dược gelatin – glycerin E = 1,0. - Số viên trứng phải bào chế là 5 viên. - Bù hư hao 10%. 3.2.Trình tự tiến hành: - Cân cloramphenicol , gelatin, đong nước. Lấy 1 khuôn thuốc trứng sạch , khô , bôi trơn băng dầu parafin và úp ngược khuôn. - Ngâm gelatin vào nước cho trương nở hoàn toàn. - Nghiền mịn cloramphenicol trong cối, thêm đồng lượng glycerin vào nghiền trộn thành bột nhão mịn , đồng nhất. 282 - Đun nóng phần glycerin còn lại lên nhiệt độ 60º C - 70ºC trên cách thuỷ , cho gelatin đã trương nở vào , khuấy trộn tới khi gelatin tan hoàn toàn. - Để nguội đến khoảng 45ºC cho bột nhão cloramphenicol vào trộn đều, đổ khuôn. - Để khuôn thuốc ở nhiệt độ 5ºC - 10ºC, cho thuốc đông rắn lại, tháo khuôn, lấy viên thuốc. - Gói từng viên bằng giấy chống ẩm, đựng trong lọ rộng miệng. - Dán nhãn đúng quy chế. * Công dụng , cách dùng , bảo quản: - Điều trị nhiễm khuẩn âm đạo . Đặt âm đạo mỗi lần 1 viên. - Bảo quản nơi khô , mát, nhiệt độ < 30ºC. TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ NINH BÌNH Thuốc trứng CLORAMPHENICOL 0,25g Công dụng:Điều trị nhiễm khuẩn âm đạo Liều dùng: Đặt âm đạo 1 viên/lần Ngày ĐC: Người ĐC: KHÔNG ĐƯỢC UỐNG 283 Bài 12 ĐIỀU CHẾ THUỐC BỘT HẠ SỐT GIẢM ĐAU MỤC TIÊU HỌC TẬP MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế thuốc bột hạ sốt – giảm đau 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được thuốc bột hạ sốt – giảm đau theo yêu cầu. 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức RP: Gardenal 0,01g Aspirin 0,20 g Pyramidon 0,05 g Cafein 0,02 g Lactose 0,50 g F.S.A Làm thành thuốc bột. Cho 1 gói số 3 2. Nhận xét - Đơn thuốc có thuốc hướng thần - Gardenal Dược chất thuốc hướng thần, có tác dụng an thần, không màu. - Cafein: dược chất có tỷ trọng nhẹ, có tác dụng kích thích, tăng tuần hoàn, lợi tiểu hạ sốt, giảm tác dụng phụ của dược chất khác - Aspirin : Dược chất hạ sốt giảm đau, chữa cảm cúm, dễ bị thủy phân khi gặp ẩm, nhiệt độ cao, có tác dụng phụ gây kích ứng, xuất huyết dạ dày. Trường hợp nghi sốt xuất huyết, người đau dạ dày không được dùng - Pyramidon: Dược chất không có màu, tác dụng hạ sốt, giảm đau, chữa cảm cúm - Lactose: Tá dược độn, không màu, có tác dụng lợi tiểu, hạ sốt - Trong đơn các dược chất không màu lại có chứa thuốc hướng thần nên cần thêm bột màu vừa đủ. Lượng dược chất hướng thần Gardenal quá nhỏ nên phải dùng bột mẹ Gardenal 1/10 (đã có màu) nên không cần thêm bột màu và lượng bột mẹ Gardenal 1/10 cần là 30 centigam. Có tương kỵ giữa Aspirin và Pyramidon: Do tính kiềm của Pyramidon thủy phân Aspirin cho Acid acetic và Pyramidon Salicylat chạy ẩm cần khắc phục bằng các bao riêng với Lactose trước khi trộn đều với nhau. Có tương kỵ dược lý Cafein và Gardenal nhưng không ảnh hưởng tới tác dụng của thuốc, phối hợp như vậy để tăng tác dụng của thuốc. 284 3. Công thức mới RP: Gardenal 0.3g (Thay bằng bột mẹ Gardenal 0,3 G) Aspirin 0,60 g Pyramidon 0,15 g Cafein 0,06 g Lactose 1,50 g 4. Quy trình thực hành - Chọn dụng cụ, cối chày, dao vét - Kiểm tra nguyên phụ liệu - Khử khuẩn dụng cụ pha chế, tay người pha chế - Cân nguyên liệu, ghi tên thuốc, số lượng - Nghiền mịn Lactose (để riêng) - Cho một ít lactose vào lót cối, cho tiếp bột mẹ Gardenal vào nghiền trộn đều - Cho Pyramidon vào nghiền trộn đều - Cho nốt lactose vào nghiền trộn đều - Cho Cafein nghiền trộn đều - Cho Aspirin vào nghiền trộn nhẹ nhàng tới khi đồng nhất - Cân lại toàn bộ khối bột - Cân chia làm 3 gói đều nhau - Đóng gói, ghi tên thuốc, hàm lượng thuốc hướng thần - Ghi nhãn thành phẩm thường, dùng trong - Ghi công dụng: Chữa cảm sốt - Ghi liều dùng: 1 gói/ lần, 2 - 3 lần/ ngày. Uống sau khi ăn, không dùng cho người đau dạ dày, nghi sốt xuất huyết. - Vệ sinh dụng cụ, phòng, cơ sở pha chế TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Thuốc bột HẠ SỐT – GIẢM ĐAU Công dụng:Chữa cảm sốt Liều dùng: Uống 1 gói/lần x 2-3 lần/ngày. Ngày ĐC: Người ĐC: 285 Bài 13 ĐIỀU CHẾ THUỐC CỐM CALCI MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế thuốc cốm Calci 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được thuốc cốm Calci theo yêu cầu. 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức điều chế Rp: Calci gluconat Calci glycerophosphat Tricalci phosphat Đường kính Siro đơn 2,40g 8,80g 8,80g 80,00g vđ F. S. A Điều chế 1/2 công thức 2. Đặc điểm nguyên phụ liệu - Calci gluconat tan trong nước, calci glycero phosphat ít tan trong nước và Tricalci phosphat không tan trong nước. Các muối calci này có tác dụng bổ sung ca ++ , p+++ cho cơ thể để tham gia quá trình tạo xương, răng và ổn định hoạt động thần kinh cơ. - Đường kính: Chất dinh dưỡng, làm ngọt cho thuốc - Siro đơn: Tá dược dính - Dạng thuốc: Thuốc cốm 3. Lập công thức mới Rp: Calci gluconat 1,20g Calci glycerophosphat 4,40g Tricalci phosphat 4,40g Đường kính 40,00g Siro đơn vđ F. S. A Đóng gói 50g 4. Quy trình thực hành - Chuẩn bị nguyên phụ liệu, dụng cụ điều chế thuốc cốm - Khử khuẩn dụng cụ, tay người điều chế - Cân được chất theo công thức mới - Nghiền riêng đường kính và muối calci có độ mịn như nhau - Lấy 1,20g calci gluconat trộn đều với 4,40g calci Triphosphat - Cho tiếp 4,40g calci glycerophosphat vào trộn đều 286 - Trộn đều với bột đường kính thành bột kép - Nhỏ dần siro đơn vào nghiền thành khối dẻo ẩm - Sát qua rây 1250 thành cốm - Sấy cốm ở nhiệt độ 50 - 600C - Rây loại bột, hạt vụn, hạt dính - Đóng gói đúng quy cách, đặt trong túi nilon, hàn kín - Dán nhãn: Thành phẩm thường, dùng trong - Ghi công dụng: Phòng và chữa trẻ em còi xương, chậm lớn Chữa loãng xương ở người già - Ghi liều dùng: + Người lớn: Uống 5 - 10g/ lần, 2 lần/ ngày + Trẻ em: 1 tuổi uống 0,50g/ lần, 2 lần/ ngày 2- 4 tuổi uống 1g/ lần, 2 lần/ ngày 5 - 6 tuổi uống 1 - 1,5g/ lần, 2 lần/ ngày 7 - 9 tuổi uống 1,5 - 2g/ lần, 2 lần/ ngày 10 - 11 tuổi uống 2 - 3g/ lần, 2 lần/ ngày 15 - 16 tuổi uống 5g/ lần, 2 lần/ ngày - Lồng tiếp vào túi nilon và đóng trong bao bì thương phẩm (nếu có) TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Thuốc cốm CALCI Công dụng: Phòng và chữa bệnh thiếu calci Liều dùng: Uống 2-3 viên/lần x 2-3 lần/ngày. Ngày ĐC: Người ĐC: 287 Bài 14 ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NÉN VITAMIN B1 MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế viên nén Vitamin B 1 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được viên nén Vitamin B1 theo yêu cầu. 3. Rèn luyện thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1. Công thức: Rp: Thiamin nitrat 10mg Amidon 65mg Cellulose vi tinh thể 5mg Talc 35mg Magnesi stearat 3,0mg Hồ Amidon 10% + PVP 2% vđ Điều chế thành 20 viên 2. Thông tin cần biết - Thiamin nitrat : Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh trắng hay gần như trắng. Có mùi nhẹ và đặc trưng. Dễ tan trong nước, tan trong glycerin, khó tan trong ethanol 96%, thực tế không tan trong cloroform và ether. - Amidon: Tá dược độn và rã. - Talc, magnesi stearat: Tá dược trơn - Hồ Amidon 10%+ PVP 2%: Tá dược dính. 3. Kỹ thuật bào chế: - Rây từng nguyên liệu qua rây 0,5mm. - Trộn bột kép thiamin nitrat, amidon, lactose, cellulose vi tinh thể. - Nấu hồ amidon 10% + PVP 2% - Cho hồ vào bột kép, trộn đều. - Xát hạt qua rây 1,0mm. - Sấy khô hạt ở nhiệt độ 45- 550C đến gần khô (độ ẩm 3-6 %). - Sửa hạt qua rây 1,00mm - Trộn hạt với tá dược trơn: Talc, magnesi stearat. - Dập viên đường kính 7mm. 288 TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ PHÚ THỌ Viên nén VITAMIN B1 100mg Công dụng: Phòng và chữa bệnh thiếu Vitamin B1 Liều dùng: Uống 2-3 viên/lần x 2-3 lần/ngày. Ngày ĐC: Người ĐC: 289 Bài 15 ĐIỀU CHẾ THUỐC VIÊN NANG PARACETAMOL MỤC TIÊU 1. Chuẩn bị được dụng cụ, hóa chất để thực hành điều chế viên nang Paracetamol 2. Viết được quy trình điều chế và tiến hành điều chế được viên nang paracetamol theo yêu cầu. 3. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành nghề nghiệp. NỘI DUNG 1.Công thức: Rp: Paracetamol 250,0 mg Natri lauryl sulfat 1,50 mg Tinh bột 100mg Talc 2,50 mg Dung dịch gelatin 8% vừa đủ Nang số 0 1 nang Điều chế 100 nang 2. Thông tin cần biết: - Paracetamol: Bột kết tinh trắng, không mùi. Hơi tan trong nước, rất khó tan trong chloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96%. - Natri lauryl sulfat: Chất diện hoạt, tá dược trơn. - Talc: Bột rất mịn, trắng hoặc gần như trắng, không mùi, không dính và trơn tay. Hầu như không tan trong nước, trong các dung dịch loãng và các dung môi khác. - Dung dịch gelatin: Tá dược dính. 3. Công thức pha chế cho 100 nang: Paracetamol 25g Natri lauryl sulfat 0,15g Tinh bột 10g Talc 0,250 g Dung dịch gelatin 8% vừa đủ Nang số 0 100 nang 4. Tiến hành: 4.1.Chuẩn bị: - Dụng cụ, thiết bị: Cối chày, cân, rây số 300, rây 1,0mm, tủ sấy, khuôn nang số 0. - Nguyên liệu: Paracetamol, tinh bột, natri lauryl sulfat, talc, gelatin. 4.2.Pha chế: 290 - Nghiền paracetamol, rây qua rây số 300. - Trộn paracetamol với tinh bột. - Cho từ từ dịch thể gelatin vào cối có bột kép ở trên, nhào trộn tạo hạt. - Sấy ở nhiệt độ 500C khoảng 5 phút - Xát hạt qua rây 1,0 mm - Sấy hạt ở nhiệt độ 500C đến khô - Sửa hạt qua rây 1,0 mm - Trộn hạt với tá dược trơn: Natri lauryl sulfat, talc - Đóng hạt vào nang số 0 TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ NINH BÌNH Viên nang PARACETAMOL 250mg Công dụng: Hạ sốt, giảm đau Liều dùng: Uống 1-2 viên/lần x 2-3 lần/ngày. Ngày ĐC: Người ĐC: 291

bao che CHUAN

Products

Support

bao che CHUAN

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib