Sürekli E¤itim
Continuing Medical Education
52
DOI: 10.4274/turkderm.44.s52
Dermatolojik ‹laçlar›n Psikiyatrik Yan Etkileri
Psychiatric Adverse Effects of Dermatological Drugs
Alptekin Çetin, Mine Özmen
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
Özet
Kortikosteroidler ve isotretinoin baflta olmak üzere dermatolojik tedavide kullan›lan ilaçlar›n farkl› psikiyatrik yan etkileri bulunmaktad›r. Steroid kullan›m› esnas›nda uykusuzluk, anksiyete gibi görece basit semptomlardan psikoz ve deliryum gibi daha ciddi psikiyatrik sorunlara kadar de¤iflebilen farkl› klinik tablolar gözlenebilir. Akne vulgaris tedavisinde kullan›lan isotretinoin, literatürde s›kl›kla depresyon ve intihar giriflimlerinin nedeni olarak öne sürülmüfltür. Ancak bu iliflki aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› bulgular içeren çift kör randomize bir çal›flma bulunmamaktad›r. Psikiyatrik yan etkiye neden olabilecek dermatolojik ilaçlar›n
kullan›m› öncesinde hastan›n psikiyatrik öyküsü al›nmal›, tedavi sürecinde gerekti¤inde psikiyatrik konsültasyon istenmelidir.
(Türkderm 2010; 44 Özel Say› 1: 52-4)
Anahtar Kelimeler: Dermatolojik ilaçlar, psikiyatri, isotretinoin, kortikosteroidler
Summary
Dermatological drugs, mostly corticosteroids and isotretinoin, cause different psychiatric adverse effects. During steroid
therapy, a wide range of psychiatric conditions, from minor clinical symptoms like insomnia and anxiety to serious psychiatric
syndromes like psychosis and delirium might be seen. In medical literature, a causal connection is usually suggested between
“isotretinoin”, which is used for treatment of acne vulgaris and depression and suicide attempts. However, there are no
statistically significant double-blind randomized studies that support this connection. Clinicians must know patient’s psychiatric
history before using any dermatological treatment known as causing psychiatric adverse effects, and psychiatric consultation
should be established whenever necessary. (Turkderm 2010; 44 Suppl 1: 52-4)
Key Words: Dermatological drugs, psychiatry, isotretinoin, corticosteroids
Girifl
Dermatolojik ve psikiyatrik semptomlar›n s›kl›kla bir
arada gözlenmesi, iki farkl› disiplin olan dermatoloji ve
psikiyatrinin özellikle psikokütanöz hastal›klar söz konusu oldu¤unda çok yak›n bir iflbirli¤i içerisinde çal›flmas› gereklili¤ini göstermifltir. Psikiyatrik ilaçlara ba¤l›
dermatolojik sorunlar psikiyatristlerin s›kl›kla karfl›laflt›¤› yan etkilerdir. Benzer biçimde dermatolojide tedavi
amaçl› kullan›lan ilaçlar›n da psikiyatrik yan etkileri ortaya ç›kabilir. Psikiyatrik yan etkiler s›kl›kla dermatolojik tedavi seçeneklerinin bafl›nda gelen kortikosteroid
ve isotretinoin tedavisi esnas›nda gözlenmektedir. Bu-
nunla beraber dapson, asiklovir, siklosporinler gibi ilaçlar›n kullan›m› esnas›nda da çeflitli yan etkiler gözlenmifltir. Bu makalede dermatolojik tedavilerle ortaya ç›kan psikiyatrik yan etkilere iliflkin literatürün gözden
geçirilmesi amaçlanm›flt›r.
Kortikosteroidler
Kortikosteroidler, t›bbi kullan›ma girdikleri 1950’li y›llardan bu yana ast›m, artrit, dermatolojik hastal›klar,
diabet ve osteoporoz gibi farkl› uzmanl›k dallar›n› ilgilendiren hastal›klar›n tedavilerinde farkl› dozlarda kullan›lmaktad›rlar1. Steroid tedavisinin s›k olarak tan›m-
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Mine Özmen, ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, ‹stanbul,
Türkiye E-posta: drmineozmen@yahoo.com
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r.
Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.
www.turkderm.org.tr
Türkderm
2010; 44 Özel Say› 1: 52-4
lanan psikiyatrik yan etkileri ajitasyon, anksiyete, hipomani, uykusuzluk, iritabilite, labil duygudurum ve huzursuzluktur2. Bununla beraber steroid kullan›m› silik duygudurm de¤iflikliklerinden acil müdahele gerektirecek psikotik ataklara kadar genifl
bir yelpazede klinik tablolara neden olabilmektedir. Kortikosteroidler biliflsel bozukluk, duygudurum bozukluklar›, deliryum, depresyon ve psikoz gibi önemli psikiyatrik rahats›zl›klara
neden olmaktad›r3. Bu psikopatolojik bulgular›n görülme s›kl›¤› ile ilgili yap›lan çal›flmalarda %1,8 ile %57 aras›nda farkl› sonuçlar bulunmufltur4. Nöropsikiyatrik aç›dan ele al›nd›¤›nda
kortikosteroidlerin beyindeki temel hedeflerinden biri hipokampüstür. K›sa süreli steroid kullan›m› hipokampüsteki nöronlarda geri dönüfllü bir atrofiye neden olabilmekte ve buna ba¤l› olarak verbal ve dekleratif belle¤i ilgilendiren biliflsel semptomlar ortaya ç›kabilmektedir5. Psikiyatrik bulgular›n gözlenmesinde en önemli faktörlerden biri verilen steroid dozudur.
Steroidlerin kullan›m süresi ruhsal duruma etki eder. K›sa süreli steroid tedavisi s›kl›kla duygudurumda yükselmeye neden
olurken, uzun süreli steroid tedavisinin hipotalamo-pituatuar
eksene etki ederek depresyona neden oldu¤u gösterilmifltir6.
Steroid kullan›m› esnas›nda geliflen psikiyatrik bulgular›n tedavisinde ilk basamak olarak steroid tedavisi mümkünse kesilmeli ya da doz azalt›m›na gidilmelidir7. Ortaya ç›kan psikiyatrik
tabloya göre, steroid kesilmesi sonras› iyileflme süresi farkl›l›klar gösterebilir. Deliryum gözlenen hastalarda iyileflme bir iki
gün içinde gerçekleflirken, psikotik tablolar›n gerilemesi 1 haftay› bulabilir8. Duygudurum bozukluklar›n›n gözlendi¤i olgularda iyileflme 6 haftaya kadar uzayabilir. E¤er steroid tedavisinin kesilmesi ile klinik iyileflme sa¤lanam›yorsa ya da steroid
kullan›m endikasyonu göz ard› edilemeyerek tedavinin devam› gerekiyorsa, geliflen psikiyatrik tabloya göre psikofarmakolojik tedavi seçenekleri de¤erlendirilebilir. Psikoz benzeri durumlarda atipik antipsikotiklerin kullan›lmas›, duygudurum
bozuklu¤u olarak adland›r›lan hipomani ya da mani durumlar›nda lityum baflta olmak üzere valproik asit ve karbamazepin
gibi duygudurum düzenleyiciler, depresif flikayetlerin ön planda oldu¤u durumlarda selektif serotonin geri al›m inhibitörleri psikofarmakolojik tedaviler olarak tercih edilebilir9.
Dermatolojik tedavi amaçl› steroid kullan›m› esnas›nda steroidlere ba¤l› geliflebilecek psikiyatrik yan etkiler iyi bilinmeli,
hastaya bu yan etkiler konusunda bilgi verilmeli ve kontrol
muayenelerinde intihar fikri baflta olmak üzere olas› depresyon, uykusuzluk, uygunsuz duygulan›m gibi önemli psikiyatrik
semptomlar sorgulanmal›d›r.
‹sotretinoin
Bir vitamin A türevi olan isotretinoin 1982 y›l›ndan bu yana
kistik akne vulgaris tedavisinde kullan›lmaktad›r. ‹sotretinoin,
sebase bez büyüklü¤ünü ve salg›s›n›, komedon formasyonunu
ve folikuler kolonizasyonu azalt›p tüm etyolojik faktörlere etki ederek tedaviyi sa¤lamaktad›r10. Yaklafl›k 30 y›ld›r dermatolojik tedavilerde kullan›lan bu ilac›n psikiyatrik yan etkileri ile
ilgili farkl› sonuçlar bildiren çal›flmalar bulunmaktad›r. ‹sotretinoin, FDA taraf›ndan bu kuruma bildirilen ve intiharla iliflki-
Çetin ve ark.
‹laç Yan Etkileri
53
lendiren ilk 10 ilaç aras›nda rapor edilmifltir11. 1998 y›l›nda,
FDA piyasada bulunan isotretinoin içeren jenerik markalar›n
kutular›nda ilac›n kullan›m›n›n depresyon, psikoz ve intihar
giriflimi gibi çeflitli psikiyatrik sorunlara yol açabilece¤ine dair
bir uyar› bulundurulmas› zorunlulu¤unu getirmifltir. ‹sotretinoinin etkileflti¤i retinoik asid reseptörleri beyinde de tespit
edilmifltir fakat bu reseptörler ve ilac›n neden olabilece¤i depresyon tablosu ve intihar giriflimleri aras›ndaki iliflki tam olarak belirlenememifltir12. ‹sotretinoinin nörobiyolojik etkilerinin ele al›nd›¤› akne vulgaris tan›l› 28 hastan›n dahil edildi¤i
di¤er bir çal›flmada isotretinoin tedavisi ve antibiyotik tedavisi alan gruplar bafllang›ç ve dört ayl›k takip sonras› beyin PET
görüntülemeleri ile de¤erlendirilmifltir. ‹sotretinoin tedavisi
alan grupta depresif semptomlarla ilgili oldu¤u bilinen orbitofrontal bölgede metabolizman›n azald›¤› bildirilmiflse de
depresif semptomlar aç›s›ndan iki grup aras›nda anlaml› bir
fark bulunmam›flt›r13. 2007 y›l›nda yap›lan ve dokuz çal›flman›n dahil edildi¤i bir derlemede isotretinoin tedavisi ile depresyon ve intihar giriflimleri aras›nda istatististiksel olarak anlaml› bir iliflkinin bulunmad›¤› sonucuna var›lm›flt›r. Çal›flmalara dahil edilen hastalar aras›nda depresyon oran› %1-11 aras›nda de¤ifliklik göstermifltir, ki bu durum oral antibiyotik alan
kontrol grubu ile istatistiksel olarak anlaml› bir farkl›l›k ortaya koymamaktad›r14. Bu gözden geçirmeye dahil edilen iki çal›flmada ise isotretinoin tedavisi sonras›nda hastalar›n depresif
semptomlar›nda gerileme gözlenmifltir15. Akne, ergenlik dönemindeki hastalarda; depresyon, benlik sayg›s›n›n azalmas›,
anksiyete gibi çeflitli psikolojik sorunlar› da beraberinde getirmektedir. Bu sorunlar kiflilerin beden imajlar› üzerinde olumsuz etki etmekte, psikolojik geliflimlerini ve sosyal alg›lar›n› etkilemektedir. Bahsedilen iki çal›flmada ve di¤er benzer çal›flmalarda saptanan aknenin isotretinoin ile baflar›l› tedavisiyle
depresif semptomlar›n gerilemesi de genç hastalarda akne tedavisi sonras› fiziksel görünümde meydana gelen düzelmenin,
tedavi öncesinde bulunan depresif semptomlar›n ve anksiyetenin azalmas›n› sa¤lamas›na ba¤lanm›flt›r16. ‹ki yüz on befl
hastan›n dahil edildi¤i bir di¤er prospektif çal›flmada yine isotretinoin tedavisi ve depresif semptomlar aras›nda istatistiksel
olarak anlaml› bir iliflki gözlenmemifltir17.
‹sotretinoin kullan›lan hastalar›n aras›nda psikiyatrik öyküsü
bulunan hastalar bu tedavinin kullan›m› aç›s›ndan özen gösterilmesi gereken bir gruptur. Bipolar bozukluk tan›s› olan ve
isotretinoin tedavisi bafllanan 10 hastan›n dahil edildi¤i bir çal›flmada alt› hastada kar›fl›k duygudurum semptomlar›, ikisinde depresif semptomlar ve birinde hipomanik semptomlar
görülmüfltür. Befl hasta isotretinoin tedavisini psikiyatrik yan
etkiler nedeniyle tamamlayamam›flt›r18. Barak taraf›ndan yap›lan ve isotretinoin kullanan 500 askerin dahil edildi¤i çal›flmada ise befl askerde “manik psikoz” gözlenmifltir, bu hastalar›n soygeçmifl bilgilerine bak›ld›¤›nda üçünün birinci derece
akrabalar›nda bipolar bozukluk tan›s› bulunmufltur19. Bipolar
tan›s› konmufl ve akne tedavisi için isotretinoin almas› gereken hastalar için di¤er önemli bir sorun da bipolar bozukluk
tedavisinde önemli yeri olan lityumun s›k görülen yan etkilerinden birinin akne(%33) olmas›d›r20. ‹sotretinoinin neden
www.turkderm.org.tr
54
Çetin ve ark.
‹laç Yan Etkileri
olabilece¤i psikiyatrik bulgularla ilgili çift kör ve randomize
çal›flmalar›n prospektif olarak düzenlenmesinde çeflitli etik sorunlar bulunmaktad›r. Bunlar, teratojen oldu¤u bilinen bir
ilac›n randomizasyonunun getirece¤i sorunlar; isotretinoin tedavisinin neden oldu¤u fasyal dermatit, keilit gibi yan etkiler
nedeniyle hastalar›n ve gözlemcilerin çift kör duruma getirilememesindeki sorunlard›r.
‹sotretinoinin yan etkileri ile ilgili olarak 2004 y›l›nda Amerikan Dermatoloji Akademisi taraf›ndan gerçeklefltirilen panelin
sonuç bildirisinde isotretinoin kullan›m› ve intihar riski aras›nda genel geçer bir yorum yapmak için gerekli bilimsel literatür
deste¤inin bulunmad›¤› fakat bu tedavinin kullan›m› esnas›nda depresif semptomlar aç›s›ndan hastan›n yak›n takibi ve gerekti¤inde psikiyatri konsültasyonu istenmesi önerilmifltir.
Di¤er ‹laçlar
Dermatolojide özellikle herpes tedavisinde kullan›lan asiklovir
kullan›m› s›ras›nda depresyon, deliryum ve akut psikoz gibi çeflitli psikiyatrik yan etkiler bildirilmifltir. Bu bildirimler genellikle
çeflitli t›bbi hastal›klar sonras› ortaya ç›kan herpes lezyonlar› için
verilen asiklovir tedavisi sonras›nda psikiyatrik bulgular gözlenen olgulara dayanmaktad›r. ‹ntravenöz asiklovir tedavisi verilen herpes simplex tan›l› bir olguda psikotik içeri¤in ön planda
oldu¤u majör depresyon izlenmifltir21. Aslam ve arkadafllar› taraf›ndan bildirilen bir olguda ise genital herpes nedeniyle bafllanan valasiklovir tedavisi sonras› yedi saat içinde grandiyöz hezeyanlar ve irritabl duygudurum gözlenmifltir. Geçmifl psikiyatrik öyküsü bulunmayan bu hastada valasiklovirin kesilmesi ve
bir atipik antipsikotik olan risperidon tedavisinin bafllanmas› ile
semptomlar gerilemifltir22. Özellikle renal sorunlar› olan hastalar ve yafll› hastalarda asiklovir tedavisi ile psikiyatrik bulgular›n
kötüleflmesi ya da farkl› psikiyatrik semptomlar›n ortaya ç›kmas› aç›s›ndan yak›n gözlem gerekmektedir22.
Dermatolojide geçmifl y›llardan beri kullan›lan Dapsonun neden oldu¤u psikiyatrik bulgular da olgu bildirimlerine dayanmaktad›r. Dapson psikozu olarak adland›r›lan bu bulgular s›kl›kla uykusuzluk, sald›rgan davran›fllar, öfori ve halüsinasyonlard›r. Bu konuda çeliflkili görüfller varsa da baz› olgularda ilaç
tedavisinin kesilmesi ile beraber psikotik tablonun da gerilemesi, dapsonla psikiyatrik yan etkilerin iliflkili oldu¤u olas›l›¤›n› güçlendirmifltir25.
Sonuç
Baflta kortikosteroid ve isotretinoin olmak üzere dapson, asiklovir, siklosporinler gibi dermatolojik ilaçlar›n kullan›m› s›ras›nda çeflitli psikiyatrik yan etkiler ortaya ç›kabilir. Bu nedenle bu
ilaçlar› kullanan hastalar›n psikiyatrik belirtiler aç›s›ndan takibi
gerekir. Özellikle dermatolojik ilac›n kullan›m›n› ya da doz art›fl›n› izleyen günlerde ortaya ç›kan ruhsal yan etkilerin kullan›lan ilaca ba¤l› olma olas›l›¤› yüksektir. Böyle durumlarda
mümkünse ilac›n kesilmesi ya da dozun azalt›lmas› birinci seçenektir. Bunlar mümkün de¤ilse psikiyatrik tablonun uygun
ilaçlarla tedavi edilmesi, gerekti¤inde ise psikiyatrik konsültasyon istenmesi gereklidir.
www.turkderm.org.tr
Türkderm
2010; 44 Özel Say› 1: 52-4
Kaynaklar
1. Fardet LA, Kassar J: Corticosteroid-induced adverse events in adults:
frequency, screening and prevention. DrugSaf 2007;30: 861-81.
2. Brody S: Psychiatric observations in patients treated with cortisone
and ACTH. Psychosom Med 1952;14:94-103.
3. Lewis DA, Smith RA: Steroid induced psychiatric symptoms. J Affect Disorders 1983;5:319-32.
4. Thomas W, Michael B: Psychiatric adverse effects of corticosteroids. Mayo Clin Proc 2006;81:1361-7.
5. Lupien SJ, McEwen BS: The acute effects of corticosteroids on cognition: integration of animal and human model studies. Brain Res
Brain Res Rev 1997;24:1-27.
6. The Boston Collaborative Surveillance Program. Acute adverse
reactions to prednisone in relation to dosage. Clin Pharmacol Ther
1972;13:694-8.
7. Brown ES, Suppes T: Mood symptoms during corticosteroid therapy: a review. Harv Rev Psychiatry. 1998;5:239-46.
8. Lagomasino IT: The patient receiving steroids. In: Stern TA, Herman
JB, Slavin PL, eds. Massachusetts General Hospital Guide to Psychiatry in Primary Care. New York, NY: McGraw-Hill; 1998:521-8.
9. Siegal TP. Lithium for steroid-induced psychosis. N Engl J Med
1978; 299:155-6.
10. Cunliffe WJ, Van De Kerkhof PCM, Caputo R: Roaccutane treatment guidelines: Results of an international survey. Dermatology
1997;194:351-7.
11. Wysowski DK, Pitss M: An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin. J Am Acad Dermatol
2001;45:515-9.
12. Hull PR, D’Arcy C: Isotretinoin use and subsequent depression and suicide: presenting the evidence. Am J Clin Dermatol 2003;4:493-505.
13. Bremner JD, Fani N, Ashraf A, Votaw JR, Brummer ME, Cummins T
et al: Functional brain imaging alterations in acne patients treated
with Isotretinoin. Am J Psychiatry 2005;162:983-91.
14. Ann L. Marqueling, BA, and Lee T. Zane, MD: Depression and suicidal behavior in acne patients treated with isotretinoin: A systematic review. Semin Cutan Med Surg 2007;26:210-20.
15. Rubinow DR, Peck GL, Squillace KM: Reduced anxietyand depression in cystic acne patients after successful treatment with oral
isotretinoin. J Am Acad Dermatol 1987;17:25-32.
16. Kellett SC, Gawkrodger DJ: The psychological and emotional impact of acne and the effect of treatment with isotretinoin. Br. J.
Dermatol 1999;140:273-82.
17. Ng CH, Tam MM, Celi E, Tate B: Schweitzer; Prospective study of
depressive symptoms and quality of life in acne vulgaris patients
treated with isotretinoin compared to antibiotic and topical therapy. Australasian Journal of Dermatology 2002;43:262-8.
18. Schaffer L, Schaffer C: Psychiatric reactions to isotretinoin in patients with bipolar disorder. J Affect Disord 2010;122:306-8. -Epub
2009 Sep 2719. Barak Y, Wohl Y, Greenberg Y, DayanYB, Freidman T, Shoval G,
Knobler HY: Affective psychosis following Accutane (isotretinoin)
treatment. Int Clin Psychopharmacol 2005;20:39-41.
20. Chan HH, Wing Y, Su R,Van Krevel C, Lee S: A control study of the
cutaneous side effects of chronic lithium therapy. J Affect Disord
2000;57:107-13.
21. Sirota P, Stoler M, Meshulam B: Major depression with psychotic
features associated with acyclovir therapy. Drug Intell Clin Pharm
1988;22:306-8.
22. Aslam SP, Carroll KA, Naz B, Alao AO: Valacyclovir-induced psychosis and manic symptoms in an adolescent young woman with genital herpes simplex. Psychosomatics 2009;50:293-6.
23. Hung-Hsu Yang, Yu-Ping Hsiao, Hung-Chun Shih, Jen-Hung Yang:
Acyclovir-induced neuropsychosis successfully recovered after immediate hemodialysis in an end-stage renal disease patient. International Journal of Dermatology 2007;46:883-4.
24. David G: Manic depression induced by dapsone in patient with
dermatitis herpetiformis. BMJ 1989;299:860.
25. Tawfique D: Idiosyncratic dapsone induced manic depression BMJ
1989;299:324.