ANTIPSIHOTICI TREĆE GENERACIJE: KARIPRAZIN U FOKUSU
Doc. dr Olivera Vuković1,2, Doc. dr Janko Samaržić1,3
1
Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu
2
3
Institut za mentalno zdravlje, Beograd
Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju
O shizofreniji
Definicija. Shizofrenija je, heterogen, hronični poremećaj multifaktorske geneze, koju
na fenomenološkom planu karakteriše primarna psihotičnost (narušen test realnosti) kao
posledica poremećaja kognicije, ali i drugi značajni simptomi koji odražavaju diskordancu
različitih apsekata mentalnog funkcinisanja i ponašanja. Ovaj poremećaj se nekada nazivao
mentalna ataraksija čime je naglasak bio na desinhronizaciji realnosti.
Postoje najmanje dva pristupa razmatranju heterogenosti grupe shizofrenija. Prema
prvom, termin shizofrenija obuhvata različita oboljenja slične fenotipske ekspresije, dok prema
drugom pristupu, poremećaj odražava kombinaciju više dimenzija različitih etiologija.
Epidemiologija. Godišnja incidenca shizofrenije je u proseku 15 na 100.000
stanovnika, prevalenca je približno 4.5 na 1000 stanovnika, a rizik od razvoja bolesti u toku
života je u proseku 0.7%. Profil relativno visoke prevalence i niske incidence je indikator ranog
početka i pernicioznog toka poremećaja.
Poremećaj se najčešće javlja krajem druge i početkom treće decenije života, a jedan od
faktora rizika je muški pol. Procenjuje se da se shizofrenija javlja 1,3 puta češće kod osoba
muškog pola. U faktore rizika, takođe, spadaju život u urbanim sredinama, tehnostres i
migracije.
1
Tok poremećaja je kontinuiran ili epizodičan sa progresivnim ili trajnim oštećenjem. U
prediktore loše prognoze spadaju: muški pol, ranije javljanje bolesti, šunjajući početak, dužina
trajanja nelečene psihoze, težina kognitivnih i negativnih simptoma.
Nepovoljan ishod nije isključivo posledica poremećaja per se, već i drugih značajnih
zdrastvenih i socijalnih ishoda i narušavanja brojnih aspekata kvaliteta života.
Životni vek obolelih skraćen je za 15-20 godina u odnosu na opštu populaciju. Najčešći
razlozi skraćenja životnog veka su relativno visoka stopa suicida, komorbidna telesna oboljenja
i niži kvalitet opšte zdravstvene nege. Samoubistvo doprinosi povišenom mortalitetnom riziku
i to češće kod osoba muškog pola. Procenjuje se da približno jedna trećina pokuša suicid
jednom ili više puta tokom života, dok 5% njih umre zbog suicida. Kod osoba sa shizofrenijom
postoji veća učestalost kardiovaskularnih i cerebrovaskularnoh bolesti i gojaznosti, u odnosu
na opštu populaciju; meta-analize beleže 1,5 zajedničkog rizika za kardiovaskularne bolesti,
1,2 za koronarnu bolest srca i 1,7 za cerebrovaskularni inzult.
Shizofrenija je o jedan od vodećih zdravstvenih problema u svetu, a prema
epidemiološkim studijama ovaj poremećaj je na osmom mestu po izgubljenim godinama
korigovanim u odnosu na nesposobnost (Disability Adjusted Life Years, DALY) u starosnoj
grupi od 15. do 44. godine. Pored onesposobljenosti, kod obolelih od shizofrenije česte su i
druge socijalne posledice, kao što su niži stepen zaposlenosti, finansijska zavisnost, porodični
problemi, nedovoljna socijalna podrška, beskućništvo, stigmatizacija, itd.
Etiolopatogeneza. Uprkos izuzetnom progresu u oblasti neuronauka, razumevanje
etiopatogeneze shizofrenije je ograničeno. Postoji opšta saglasnost da shizofrenija nema
jedinstven uzrok, već da je reč o multifaktorskom poligenskom poremećaju, čijem nastanku
doprinose brojni predisponirajući i precipitirajući faktori. Shizofrenija je neurorazvoji
poremećaj sa snažnim genetskim doprinosom, čija heritabilnost iznosi oko 80%. Međutim, do
2
sada potvrđene mnogobrojne rizične genske varijante (više od 100), objašnjavaju samo oko
10% fenotipa. Otuda je izvesno da nastanku vulnerabilnosti za poremećaj značajno doprinose
sredinski faktori, u koje spadaju: perinatalni faktori (malnutricija, intrauterine infekcije,
komplikacije tokom trudnoće i porođaja, porođaj u zimskim mesecima, itd.), trauma u
detinjstvu, (zlo)upotreba kanabisa; dok kao precipitirajući faktori deluju nedavni životni
događaji.
Interakcija genetičkih i sredinskih faktora (GxE) objašnjava 80% varijanse nastanka
shizofrenije. Međutim, nisu nam u potpunosti jasni neurobiološki mehanizmi koji leže u osnovi
ovih interakcija. Etiopatogenetskoj kompleksnosti dodatno doprinose brojne interakcije
između različitih gena, kao i međusobne interakcije sredinskih faktora. Na sadašnjem nivou
znanja, možemo reći da genetička arhitektura u interakciji sa sredinskim faktorima nepovoljno
utiče na maturacione procese centralnog nervnog sistema (CNS) tokom kritičnih perioda
razvoja i time doprinose razvoju vulnerabilnosti. Vulnerabilnost za shizofreniju definiše
sekundarna sinaptopatija (disregulacija sinapsi), tj. diseminovani patološki oblik sinaptičke
funkcije.
Početak bolesti, tokom perioda adolescencije, koji je obeležen intenziviranjem
maturacije i reorganizacijom CNS-a, precipitiraju gorenavedeni nepovolji sredinski faktori. U
tom kontekstu, na terenu postojeće vulnerabilnosti, dolazi do izmene funkcionalnog statusa
neurona u shizofreniji. Na molekularnom nivou prenosa informacije, postoji poremećaj brojnih
sistema neurotransmisije, ali je najznačajnja uloga dopamina i glutamata. Dualna disregulacija
dopaminergičke
transmisije
(prefrontalna
hipodopaminergija
i
mezolimbička
hiperdopaminergija) je jedan od najkonzistentnijih nalaza i racionalna osnova primene
antipsihotika, pre svega druge i treće generacije. Disfunkcija mezolimbičkog dopaminergičkog
sistema uslovljava pojavu neadekvatne kognitivne obrade (pozitivni sindrom), dok je
hiperaktivnost mezokortikalne dopaminergičke transmisije odgovorna za pad dinamičke
3
komponenete emocionalnih i motivacionih procesa i ponašanja (negativni sindrom), kao i za
poremećaj regulacije emocija (afektivni simptomi).
Ekscitotoksički glutamatergički procesi, posredovani NMDA receptorima na
piramidalnim neuronima specifičnih regija prefrontalnog korteksa (PFC), igraju važnu ulogu u
nastanku negativnih simptoma i poremećaja kognitivnih procesa.
Iz neurobiološke perspektive, informaciono preplavljivanje (eng. information
overload)
usled
otežane
diskriminacije
i
komparacije
informacija
na
nivou
septohipokampalnog sistema uz dalju desinhronu obradu „preplavlujućih“ informacija u
brojnim
neokortikalno-subkortikalnim
neuralnim
mrežama,
dovodi
do
poremećaja
integrativnih funkcija i posledično raznolikih fenotipskih ekspresija shizofrenije. Statičko i
dinamičko narušavanje strukturnog i funkcionalnog konektiviteta u okviru pojedinih neuralnih
mreža varira u zavisnosti od kliničkih, bihejvioralnih i kognitivnih karakteristika pacijenta. Na
osnovu navedenog, sve je više argumenata da shizofrenija jeste bolest konektoma, tj.
neuronskog dijagrama mozga.
Pernicioznost shizofrenije potvrđuju i rezultati neuroanatomskih studija. Potvrđeno je
da je gubitak sive moždane mase u frontalnim i temporalnim zonama pacijenata sa
shizofrenijom je progresivan. Smanjenje volumena mozga, posebno korteksa, je povezano sa
kognitivnim propadanjem u shizofreniji. Smanjenje volumena započinje pre prve psihotične
epizode. Smanjenje volumena je povezano i sa upotrebom klasičnih antipsihotika.
Kliničke karakteristike. Klinička slika shizofrenije je heterogena, pri čemu ne postoji
simptom ili znak koji možemo smatrati patognomoničnim za ovaj poremećaj. Pa ipak izvesne
simptome nazivamo jezgrovnim i u njih spadaju: sumanute ideje, halucinacije, poremećaj
mišljenja, ideje uticaja i kontrole, pasivizacija.
4
Evoluciji koncepta shizofrenije doprineli su brojni autoriteti iz ove oblasti, npr. Crow,
1980; 1985; Andreasen 1982; Kay 1992; Carpenter 1991, itd. Na osnovu njihovih ali i brojih
drugih istraživanja, danas govorimo o postojanju pet ključnih sindroma. Dva glavna su
pozitivni i negativni sindrom, dok u preostale spadaju: kognitivni, afektivni i bihejvioralni ili
psihomotorni sindrom. Težina različitih sindroma varira kod pacijenata, kao i u toku bolesti.
Da bi bila postavljena dijagnoza shizofrenije, trajanje simptoma mora biti najmanje mesec
dana.
Pozitivni sindrom (psihotičnost u užem smislu). Ovde spadaju poremećaji mišljenja,
opažanja i samosvesti. Distorzija realnosti formalno obeležava početak shizofrenije, a
manifestuje se u vidu raznovrsnih sumanutih ideja i halucinacija. Iako su Šnajderijanski
simptomi prvog reda (sumanute ideje kontrole, oduzimanja i/ili nametanja misli, itd.) tipični
za shizofreniju i predstavljaju manifestacije poremećaja samosvesti (tj. poremećaja doživljaja
sebe), najučestalije su nesistematične sumanute ideje persekucije i odnosa. U sferi poremećaja
percepcije, česta je pojava auditivnih halucinacija (npr. glasovi koji komentarišu o pacijentu,
preteći ili optužujući glasovi, naredbodavne halucinacije, itd.). Svakako, halucinatorna
doživljavanja su prisutna i u drugim modalitetima percepcije (vizuelne, olfaktivne, gustativne,
taktilne halucinacije).
Negativni sindrom. Ovde spadaju poremećaji motivacije i emocija. Specifičnije, u
simptome negativnog sindroma spadaju: afektivna tupost, alogija, anhedonija, asocijalnost i
avolicija. Ovih pet simptoma grupisani su u dva faktora: prvi, obuhvata afektivu tupost i alogiju
(tzv. smanjenje ekspresije), dok drugi faktor oblikuju anhedonija, avolicija i asocijalnost. Ovi
simptomi imaju značajnu ulogu u funkcionalnom ishodu poremećaja. U vezi sa ishodom je
podela na primarni (intrinzički) negativni sindrom koji se javlja tokom prodroma ili na početku
bolesti i sekundarni negativni sindrom koji se ispoljavlja kasnije tokom bolesti i udružen sa
ekstrinzičkim faktorima, kao što su socijalna deprivacija, primena antipsihotika i depresija
5
(uključujući pseudodepresiju medikamentoznog porekla). Perzistentni primarni negativni
sindrom je prediktor lošije prognoze poremećaja.
Afektivna tupost se dugo smatrala glavnim obeležjem shizofrenije i često je prethodila
početku psihotičnih simptoma. Pod njom se podrazumeva oštećenje u afektivnom doživljaju i
ekspresiji (npr. facijalnu ekspresiju, gestikulaciju), dok je atimija ekstremni oblik spektra
afektivne tuposti. Nastanak afektivne tuposti se samo delimično može objasniti primenom
psihofarmaka, s obzirom na to da se javlja i kod nelečenih osoba sa dijagnozom shizofrenije.
Ona je, takođe, posledica redukcije subjektivnog emocionalnog doživljaja, deficita
identifikacije i percepcije neverbalnih socijalnih signala i poremećaja motorike. Neurobiološki
supstrat afektivne tuposti nije jednoznačan i obuhvata kako poremećaje na nivou bazalnih
ganglija i frontalnih kortikalnih struktura, tako i alteracije sistema neurona ogledala (eng.
mirror neuron system).
Alogiju karakterše osiromašen govor, uz pojavu fenomena bloka misli i produžene
latence tokom davanja odgovora. Osiromašen sadržaj je posledica smanjenih kognitivnih
resursa obolelog, pre svega onih koji se odnose na procese semantičke memorije i verbalne
fluentnosti.
Anhedonija, tj. smanjena sposobnost da se dožive prijatne emocije, je jedna od ključnih
karakteristika depresije i shizofrenije. Karakteriše je permanentan osećaj emocionalne
praznine, dok se na manifestnom planu ispoljava u vidu redukovane mimičke ekspresije,
nedostatka spontanih pokreta, odsustva modulacije tona i boje glasa, izbegavanja kontakta
očima, itd.
Asocijalnost (socijalno povlačenje) dovodi do poteškoća u uspostavljanju i obržavanju
bliskih odnosa sa značajnim drugima, uz izostanak potrebe za aktivnim učestvovanjem u
socijalnim aktivnostima. Socijalno povlačenje često se javlja tokom prodroma shizofrenije, kao
i kod shizoidnog poremećaja ličnosti i autizma.
6
Avolicija (abulija ili hipobulija) obuhvata pasivnost, nedostatak inicijative i/ili,
istrajnosti tokom izvršavanja uobičajenih aktivosti, kao i potpuni prestanak uobičajenih
aktivnosti. Motivacija je složen koncept koji obuhvata hedonistički ton subjektivnog iskustva,
predikciju i procenu nagrađujućih efekata stimulusa, procenu uloženog napora i proces
donošenja odluke. Poremećaji svake od navedenih komponenti motivacije, zapažaju se u
shizofreniji.
Kognitivni sindrom. Obuhvata oštećenja u sferi neurokognicije i socijalne kognicije. I
pored toga što je Kepelin (1919) ovo oboljenje označio terminom demencija prekoks, kako bi
pojasnio prirodu toka - rani početak sa progresivnim kognitivnim propadanjem, donedavno se
nije
obraćala
dovoljna
pažnja
kognitivnim
oštećenjima.
Jedan
od
najpoznatijih
neuromorfoloških nalaza – proširenje lateralnih komora, je između ostalih, inicirao
izuvačavanje pervazivne prirode kognitivnih deficita i njihovog uticaja na opštu funkcionalnost
obolelih.
Danas znamo da se kognitivna oštećenja javljaju sa visokom učestalošću, ali da su
stepen njihove izraženosti i efekat varijabilni među obolelima, kao i da ne postoji jasna
korelacija sa strukturnim moždanim abnormalnostima. Među najkonzistentnijim nalazima su:
poremećaji radne memorije, specifičnih domena epizodične memorije, brzine obrade
informacija, verbalne fluentnosti, pažnje i vigilnosti, i egzekutivnih funkcija. Pored toga, čest
je poremećaj socijalne kognicije; oboleli ima deficit u shvatanju namera i emocionalne
ekspresije drugih osoba. Pojedini kognitivni domeni su narušeni već tokom prodroma (tzv. a
priori deterioracija; najverovatnije povezana sa genetičkom vulnerabilnošću) ili se javljaju
uporedo sa ispoljavanjem psihotičnih simptoma, delimično se koriguju primenom
antipsihotika, i perzistiraju u dugotrajnom toku shizofrenije. Poremećaji u sferi kognicije,
pogotovo socijalne kognicije su snažni prediktori pervazivnijeg toka i lošije prognoze
oboljenja.
7
Afektivni sindrom. Depresivni simptomi su prisutni kod većine obolelih u nekoj od
faza bolesti (prodrom, akutna faza, tokom remisije, ili između psihotičnih pogoršanja), pri
čemu je najčešća postpsihotična depresija. Nekoliko mehanizama doprinosi pojavi depresije u
shizofreniji: a) depresija može da bude integralni deo bolesti; 2) depresija je posledica uvida u
bolest;
3)
komorbidni
depresivni
poremećaj
kod
obolelih
od
shizofrenije;
4)
pseudodepresivnost indukovana antipsihoticima (tzv. neuroleptička disforija).
Afektivni sindrom obuhvata i druge oblike poremećaja raspoloženja, npr. kratkotrajne
epizode manije, disforije, stanja agitacije, itd. U literaturi je opisan fenomen koji je u poznat
od nazivom “emocionalni paradoks” u shizofreniji, a koji podrazumeva intenzivno
emocionalno uzbuđenje i emocionalnu reaktivnosti u kombinaciji sa pozitivnim simptomima.
Bihejvioralni (psihomotorni) sindrom. Poremećaji psihomotorne aktivnosti (različitog
stepena i tipa) su česti kod obolelih od shizofrenije. Psihomotorna retardacija, udružena sa
negativnim i depresivnim simptomima, je indikator lošije prognoze poremećaja. Psihomotorna
agitacija neretko prati ispoljavanje pozitivnih simptoma. Katatoni fenomeni, u koje spadaju
stupor, katalepsija, voštana savitljivost, manirizmi, negativizmi, stereotipije, itd. mogu da se
jave kao deo kliničke slike shizofrenije, mada su tokom poslednjih decenija retki i češće se
viđaju kod nekih drugih mentalnih poremećaja (npr. kod poremećaja raspoloženja). Jedna od
pretpostavki
je
da
abnormalnosti
dopaminergičke
neurotransmisije
predstavljaju
neurobiološki supstrat ovih poremećaja, mada je ovakvo tumačenje poprilično simplifikovano
i osnova motoričkih poremećaja u shizofreniji nije razjašnjena.
Farmakoterapija shizofrenije
Antipsihotici
8
Antipsihotici su psihofarmaci koji se primenjuju poslednjih šest decenija i za to vreme
su na mnogo načina unapredili tok i ishod velikih psihijatrijskih poremećaja. Naziv
antipsihotici potiče od uverenja da su namenjeni kontroli psihotičnih simptoma u užem smislu
(sumanutih ideja i halucinacija), ali danas se smatra da su indikacije za antipsihotike šire i da
obuhvataju formalni poremećaj mišljenja, značajne oscilacije raspoloženja kod bipolarnog
poremećaja, teže forme depresivnog poremećaja, a u pojedinim vodičima antipsihotici se
preporučuju za pojedina stanja visoke anksioznosti.
Smatra se da biohemijsku osnovu shizofrenije čini povećana aktivnost dopaminergičkih
nervnih puteva: mezolimbičkog i mezokortikalnog. Antipsihotici pre svega blokiraju
dopaminske receptore na neuronima na kojima se završavaju dopaminergički putevi (D2 podtip
receptora). Međutim, blokada dopaminskih D4 i 5-HT2 serotoninskih receptora takođe
doprinosi antipsihotičnom efektu. Pored pomenutih receptora, jedan broj antipsihotika blokira
i muskarinske, alfa-adrenergičke i H1 histaminergičke receptore. Prema strukturi, svrstani su
u 4 hemijske klase: fenotiazini (koji se dele na alifatična jedinjenja - hlorpromazin, piperidine
- tioridazin, i piperazine - flufenazin), butirofenoni (haloperidol), tioksanteni (tiotiksen) i ostali,
tzv. "atipični" ili „novi“ lekovi. Atipični antipsihotici (klozapin, olanzapin, risperidon,
kvetiapin, ziprasidon) osim toga što se vezuju za D2 dopaminske receptore, mogu blokirati D4
receptore i receptore za serotonin, posebno 5-HT2 podtip. Zbog tog svojstva, ovi lekovi utiču
na nešto veći broj simptoma shizofrenije nego "tipični" antipsihotici.
Antipsihotici su lekovi koji se prvenstveno koriste za lečenje shizofrenije, ali su takođe
efikasni i u lečenju drugih psihoza i agitiranih stanja. Antipsihotici pre svega suzbijaju tzv.
"pozitivne" simptome šizofrenije: pojavu sumanutih ideja, iluzije i halucinacije, agitiranost.
"Negativni" simptomi šizofrenije (slaba socijalizacija, emocionalna zatupljenost, deficit u
procesu mišljenja), slabo reaguju. Da bi se ispoljio pun efekat antipsihotika, treba da prođe više
9
dana, pa i nedelja. Osim toga, treba osigurati komplijansu, odnosno da pacijent redovno uzima
lek na tačno propisan način.
Dve trećine pacijenata u periodu posle 2 godine nakon hospitalizacije ne uzima lek
onako kako je propisano.
Prvi antipsihotik, hlorpromazin, pripadao je grupi fenotijazina a nakon ovog slučajno
pronađenog antipsihotika, kasnije su sintetisani i drugi fenotijazini. Slični lekovi bili su i
tioksanteni, koji su uz fenotijazine, butirofenone, difenilbutilpiperidine i supstituisane
benzamide bili glavni oslonac u lečenju psihoza tokom nekoliko decenija. U toku primene
tioksantena i butirofenona, posebno haloperidola, pojavljivao se spektar motornih ispada –
jatrogeno uzrokovanog ekstrapiramidnog sindroma (EPS), što je bilo prihvaćeno kao tipično
obeležje antipsihotika. Svi antipsihotici koji su se kasnije pojavljivali, ali nisu u tolikoj meri
izazvali EPS, svrstavani su u atipične. Poslednjih godina postignut je konsenzus da se
klasifikacija antipsihotika vrši u odnosu na faze razvoja antipsihotika: svi antipsihotici koji su
registrovani pre 1990. (D2 antagonisti, prethodno nazivani tipičnim) danas se kategorišu kao
prva generacija antipsihotika, dok su lekovi registrovani nakon 1990. svrstani u drugu ili treću
generaciju u zavisnosti od mehanizma dejstva i receptorskog profila.
Antipsihotici su većinom liposolubilni lekovi, koji se brzo ali nepotpuno resorbuju iz
digestivnog trakta (bioiskoristljivost 25% – 65%), dobro prodiru u sva tkiva i dugo se
zadržavaju u organizmu (poluvreme eliminacije se meri danima). U visokom procentu su
vezani za proteine plazme (više od 90%). U jetri se metabolišu oksidacijom, pa zatim
konjugacijom do neaktivnih, hidrosolubilnih derivata koji se eliminišu putem urina.
10
Zbog svoje neselektivnosti blokiraju receptore i u drugim dopaminergičkim putevima.
To je razlog pojave njihovih najčešćih neželjenih dejstava: sindroma sličnog Parkinsonovoj
bolesti (akinezija, rigiditet i tremor), akutne distonije (krivljenje vrata, glave, lica), akatizije
(napadi hipermotiliteta) i tardivne diskinezije (pojava horeiformnih pokreta posle višemesečne
terapije) usled blokade nigro-strijatalnog puta; lučenja mleka (galaktoreje), amenoreje,
ginekomastije i gubitka libida kod muškaraca, i pojačanja libida kod žena, sve usled blokade
tubero-infundibularnog puta i povećane sekrecije prolaktina. Antipsihotici blokiraju i
muskarinske receptore, pa često ispoljavaju neželjena antiholinergička dejstva: opstipaciju,
otežano mokrenje, suvoću usta, otežano znojenje, poremećaj akomodacije. U izvesnoj meri ovi
lekovi blokiraju i α-adrenergičke receptore što dovodi do posturalne hipotenzije i
nemogućnosti ejakulacije. Antipsihotici takođe podešavaju hipotalamički termostat na niže
vrednosti što rezultira hipotermijom. Još nepoznatim mehanizmom oni izazivaju poremećaje
ritma srca (posebno tioridazin, koji izaziva produženje QT-intervala), deluju epileptogeno i
kod malog broja bolesnika izazivaju hepatitis praćen ikterusom. Retko, ali veoma teško
neželjeno dejstvo antipsihotika je tzv. neuroleptički maligni sindrom. Karakteriše se mišićnim
rigorom, porastom telesne temperature i hipotenzijom sa tendencijom prelaska u šokno stanje.
Leči se pre svega prestankom primene antipsihotika, lekom koji sprečava oslobađanje
kalcijuma iz sarkoplazmatskog retikuluma (dantrolen), i nespecifičnim merama za borbu protiv
acidoze i šoka. Zbog blokade H1 histaminergičkih receptora, mnogi antipsihotici (posebno
fenotiazini) izazivaju sedaciju, pa je to razlog da se jedna, dnevna doza leka uzima uveče, pre
odlaska u postelju. Antipsihotici izazivaju fotosenzibilizaciju, i mogu se taložiti u rožnjači,
sočivu i retini (tioridazin može izazvati i retinopatiju). Antipsihotici poseduju još jedno korisno
dejstvo jer sprečavaju povraćanje.
Antipsihotici prve generacije prevashodno deluju blokirajući dopaminske D2
receptore. Dele se na niskopotentne (hlorpromazin, levomepromazin) i visokopotentne
11
antipsihotike (haloperidol, flufenazin). Kako glavni efekti potiču od blokade dopaminskih
receptora, u literaturi ih možete pronaći i pod nazivom dopaminski antagonisti. Blokada ovih
receptora je opšte farmakodinamsko svojstvo ove grupe lekova. Podaci ukazuju da se povoljan
antipsihotički efekt javlja kada je približno 65% populacije D2 receptora blokirano.
Prvenstveno deluju na produktivne - pozitivne simptome shizofrenije (halucinacije, sumanute
ideje, agitacija), a njihova primena je praćena izraženim ranim i kasnim ekstrapiramidnim
neželjenim pojavama (parkinsoni sindrom). Naime, efikasni su u terapiji pozitivnih simptoma
shizofrenije, međutim dugoročna efikasnost izostaje kada su u pitanju negativni simptomi,
poremećaj raspoloženja i kognitivni deficiti. Takođe, kod ove grupe antipsihotika se javlja
velika učestalost neželjenih efekata poput ekstrapiramidalnog sindroma i tardivne diskinezije.
Antipsihotici druge generacije, su rezultat težnje da se eliminišu ekstrapiramidni
neželjeni efekti i da se pronađu lekovi koji će imati terapijski učinak i na negativne simptome
shizofrenije (anhedonija, abulija, zaravnjeni afekat). Osim blokade D2 receptora (u većoj ili
manjoj meri), antagonizacuju serotoninske (5HT2A) receptore (risperidon, paliperidon) ili su
multitarget molekuli (klozapin, olanzapin, ziprasidon, kvetijapin i dr.). Efikasnost u pogledu
negativnih i kognitivnih simptoma je različita. Što se tiče bezbednosnog profila, iako je rizik
od ekstrapiramidalnog sindroma i tardivne diskinezije niži, ova grupa lekova u većoj meri
uzrokuje porast telesne mase, kao i kardiovaskularne i metaboličke neželjene efekte.
Kod približno 30% pacijenata sa shizofrenijom neće doći do povoljnog
terapijskog odgovora na primenu antipsihotika prve ili druge generacije.
Antipsihotici treće generacije predstavljaju najnoviju generacija lekova parcijalnih
agonista (aripiprazol, brekspiprazol i kariprazin). Sintetisani su kao rezultat ciljanog
12
istraživanja što delotvornijeg antipsihotika sa što manje neželjenih efekata. Mehanizam dejstva
antipsihotika treće generacije, odnosno parcijanih agonsta baziran je na pretpostavci da bi
kombinacija stimulatora i blokatora aktivnosti dopaminskih receptora bila odgovarajuća u
terapiji psihotičnih poremećaja u smislu kupiranja produktivne (funkcionalni antagonizam) i
negativne simptomatologije (funkcionalni agonizam). Naime, smatra se da hiperaktivnosti u
mezolimbičkom dopaminskom putu dovodi do razvoja pozitivnog sindroma u shizofreniji, dok
hipoaktivnost u mezokortikalnom putu dovodi do razvoja negativnih simptoma, koji su praćeni
kognitivnim i afektivnim poremećajima.
Sa farmakoterapijskog aspekta, primena selektivnih i specifičnih parcijalnih
agonista je opravdana zbog posledične stabilizacije dopaminskog sistema nakon njihove
primene.
Aripiprazol je prvi antipsihotik treće generacije i on je parcijalni agonista D2 i 5HT1A
i antagonista 5HT2A receptora. Indikovan je u terapiji shizofrenije kod odraslih i adolescenata,
kao i u terapiji maničnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem. Neželjeni efekti
su manje ispoljeni (nizak kardiometabolički rizik), te ima prednosti u odnosu na prethodne
generacije antipsihotika. Zbog intenzivnog metabolizma u jetri putem citohroma CYP3A4 i
CYP2D6, uočena je značajna interindividualna varijabilnost, kao i potencijal za razvoj klinički
značajnih interakcija i Američka agencija za hranu i lekove (FDA) je preporučila
farmakogenetsko testiranje na CYP2D6 kod osetljivih pacijenata pre započinjanja terapije. Na
primer, smanjenje doze aripiprazola za 33% preporuĉuje se pacijentima sa sporim
metabolizmom za CYP2D6 metabolički fenotip. Brekspiprazol je takođe parcijalni agonist
D2 receptora i smatra se naslednikom aripiprazola. Osim dopaminskih, utiče i na serotoninske
13
receptore (5-HT1A i 5-HT2A). Razvijen je s ciljem poboljšanja efikasnosti i tolerabilnosti
(manje izražene akatizije, agitacije i insomnije). Kariprazin je najnoviji parcijalni agonista
D3, D2 i 5HT1A i antagonista 5HT2B, 5HT2A i H1 receptora. Odobrena indikacija za primenu
je terapija shizofrenije kod odraslih, pri čemu je efikasnost posebno pokazana kod negativnih
simptoma shizofrenije. Pokazuje nizak kardiometabolički rizik, međutim, za razliku od
aripiprazola metabolizam u jetri je manje izražen, kao i potencijal za izazivanje klinički
značajnih interakcija.
Izbor antipsihotika
Lekari se u praksi najčešće susreću sa mešanim kliničkim slikama zbog čega nije lako
brzo odrediti tip shizofrenije, tako da se pri izboru lekova služe sindromološkim pristupom.
Otuda je razumljivo da se traga za što efikasnijim lekom koji bi delovao ne samo u akutnoj fazi
bolesti, već bi i držao bolest pod bolest u što dužem vremenskom razdoblju.
Prilikom donošenja odluke o izboru antipsihotika treba uzeti u obzir efikasnost i
bezbednost ranije primenjenih lekova. Doziranje treba individualno prilagođavati jer
efikasnost zavisi od brzine metabolizma ovih lekova koji se kao lipofilni razgrađuju u jetri.
Neki pacijenti će teže podnositi određena neželjena dejstva lekova kao što su sedacija,
akatizija, ili porast telesne težine. Noviji antipsihotici, uključujući i antipsihotike treće
generacije, u manjem stepenu će izazivati metaboličke poremećaje i porast telesne težine.
Najveći porast telesne težine se kod većine pacijenata događa tokom prvih 6 nedelja od početka
primene leka. Najveći potencijal za izazivanje porasta telesne težine imaju klozapin i
olanzapin.
Lečenje treba započeti malim dozama, pa postepeno povećavati dozu u skladu sa
poluvremenom eliminacije do postizanja terapijski željenog odgovora. Izbor najboljeg
antipsihotika za svakog pacijenta nije jednostavan. Na osnovu kliničke slike i farmakološkog
14
profila leka, traži se lek koji najviše odgovara konkretnom pacijentu. Opšta preporuka je da
ako ne dođe do terapijskog odgovora posle 4-6 nedelje primene leka, treba preći na drugi
antipsihotik koji ima različiti receptorski profil od primenjenog. Kombinovanje dva ili više
antipsihotika se često može videti u praksi, iako nema jasnih dokaza koji bi podržali
kombinovanu primenu. Kombinovanje nije farmakološki racionalno, kako sa aspekta
efikasnosti, tako i bezbednosti antipsihotika. Može biti opravdano u slučajevima neuspeha
monoterapije, kao i kod pacijenata koji ne tolerišu klozapin. U tom slučaju treba primeniti
antipsihotike sa različitim profilom vezivanja za receptore.
U svim hroničnim oboljenjima, a u shizofreniji naročito, takođe, treba osigurati da
pacijent uzima lek na tačno propisan način. Prema nekim podacima, više od dve trećine
pacijenata u periodu posle 2 godine nakon hospitalizacije ne uzima lek onako kako je
propisano. Pridržavanje propisane terapije je naročito važno u ranim stadijumima bolesti, jer
svako odstupanje ima negativne efekte na dugotrajni tok bolesti. Ako se prilikom oralne
primene leka pacijent ne pridržava uputstva, u obzir dolazi injekciona primena preparata
antipsihotika sa dugim dejstvom (depo). Uputstva lekara se moraju striktno poštovati.
Zahvaljujući efikasnoj psihofarmakoterapiji i antipsihoticima nove generacije, tok bolesti
može biti različit i ne mora obavezno biti hroničan ili sa stalnim pogoršanjem. Nasuprot
tradicionalnom gledištu da je dugoročna prognoza loša za većinu bolesnika, danas je uočeno
da se bar veliki procenat pacijenata ili oporavi u potpunosti ili dugotrajno pati od najmanjih
simptoma. Kako se sve više otkrivaju blaži slučajevi oboljenja i kako je lečenje poboljšano,
prognoza shizofrenije je sve češće optimistična.
Negativni (neurokognitivni) deficit – terapijski izazovi. Brojne publikovane studije
su pokazale da atipični antipsihotici mogu da preveniraju progresivni gubitak moždanog tkiva,
udruženog sa shizofrenijom, i da stimulišu: produženje neurita, neurogenezu i opstanak ćelija.
15
Kariprazin
Kariprazin se razlikuje od dostupnih antipsihotika po svojoj parcijalno agonističkoj
aktivnosti i većem afinitetu prema D3 u odnosu na D2 receptore, kao i ravnomernoj okupaciji
D2 i D3 receptora kod pacova i ljudi. Kariprazin dozno-zavisno okupira dopaminske D3 i D2
receptore kod pacijenata sa shizofrenijom u terapijskim dozama, tokom primene u trajanju od
15 dana (SmPC). Dopaminski D3 receptor se smatra bitnim u regulaciji raspoloženja i
kognicije, što sugeriše da kariprazin može biti od koristi u lečenju negativnih simptoma,
disforije i poremećaja kognicije uzrokovanih shizofrenijom.
Parcijalna agonistička aktivnost kariprazina na D3 dopaminskim receptorima je
od izuzetnog značaja imajući u vidu ulogu hiper- i hipodopaminergije u patogenezi
shizofrenije.
Kariprazin je razvijen na osnovu hipoteze da jedinjenje koje in vivo pokazuje visok
afinintet prema i D3 i D2 receptorima može doprineti lečenju negativnih i kognitivnih
simptoma uzrokovanih shizofrenijom. On je takođe antagonista serotoninskih 5-HT2B
receptora i parcijalni agonista 5-HT1A receptora, sa umerenim afinitetom prema 5-HT2A, 5HT2C, histaminskim H1 i adrenergičkim alfa1 receptorima, i zanemarljivim afinitetom prema
drugim tipovima receptora. Imajući u vidu nizak afinitet trenutno dostupnih antipsihotika za
D3 receptor u poređenju sa veoma visokim afinitetom dopamina za ovaj receptor, nameće se
zaključak da u ljudskom mozgu, u prisustvu dopamina, D3 receptor ne može biti blokiran
dejstvom nijednog drugog antipsihotika osim kariprazina. Ovaj jedinstveni profil vezivanja za
receptore ima pozitivne implikacije vezano za efikasnost (terapija negativnih simptoma,
16
disforije i kognitivih poremećaja) i bezbednost (kardiovaskularni, metabolički i sedativni
neželjeni efekti i hiperprolaktinemija) kariprazina.
Kariprazin
se
kod
ljudi
metaboliše
do
dva
glavna
aktivna
metabolita:
dezmetilkariprazin (DCAR) i didezmetilkariprazin (DDCAR). Farmakodinamski profil
DDCAR i DCAR je uporediv sa onim kariprazina. Rezultati funkcionalnih testova pokazali su
da kariprazin (CAR) i njegovi glavni aktivni metaboliti DCAR i DDCAR imaju D2 i D3
antagonističku-parcijalno agonističku-agonističku aktivnost ili 5-HT1A parcijalno agonističku
aktivnost i 5-HT2B antagonističku aktivnost.
Farmakodinamika kariprazina
Kariprazin ima visok afinitet prema humanom rekombinantnom dopaminskom D3
receptoru i visok (ali 6-8 puta manji u poređenju sa D3) afinitet prema dopaminskom D2
receptoru, serotoninskom 5-HT2B i serotoninskom 5-HT1A receptoru. Kariprazin ima umeren
afinitet prema delta1, 5-HT2A i H1 receptorima. Receptorski profili dva glavna aktivna
metabolita DCAR i DDCAR su uporedivi sa receptorskim profilom kariprazina.
17
U neurohemijskim studijama, slično drugim antagonistima D2 dopaminskog receptora,
kariprazin je povećao obrt dopamina (DOPAC+HVA)/DA odnos) u regionima mozga glodara,
kao što su strijatum i frontalni korteks. Nadalje, a u skladu sa in vitro podacima, kariprazin
deluje kao parcijalni agonista kada je nivo dopamina nizak (u rezerpinskom modelu), ali
pokazuje antagonističku aktivnost kada je nivo dopamina visok (antagonizam efekta
apomorfina u GBL modelu). Studije okupacije receptora kod pacova in vivo pokazale su da
akutna primena oralnih doza kariprazina (u okviru efektivnog opsega sličnog antipsihoticima
≥ 0,3 mg/kg PO) okupira D3 (ED50 0,4 mg/kg) i D2 receptore (ED50 0,4 mg/kg) u sličnom
obimu. Studije elektrofiziologije in vivo pokazale su da hronična oralna primena kariprazina
(0,1, 0,3 i 1 mg/kg, PO, tokom 21 dan) dozno zavisno smanjuje okidanje dopaminskih neurona
sa limbičkom (VTA) selektivnošću naspram strijatumske, slično efektu aripiprazola. Kod
kariprazina i DDCAR efekat sličan antipsihotičkom procenjivan je pomoću standardnih
bihejvioralnih modela, dizajniranih za otkrivanje antagonističke aktivnosti na D2 receptorima
(npr. apomorfinom i amfetaminom indukovana hiperlokomocija). Kariprazin je preokrenuo
kognitivne i socijalne deficite (efektivan opseg doza: 0,02-0,25 mg/kg, i.p. ili p.o.) u modelu
18
shizofrenije indukovane NMDA antagonistima kod pacova (npr. PCP). U studiji sa D3 knockout (D3-KO) miševima, kariprazin nije inhibirao anhedoniju, što ukazuje na ulogu D3
receptora
u
patogenezi
ovog
negativnog
simptoma.
Takođe, kariprazin je pokazao svojstva slična antidepresivnim (efektivan opseg doza: 0,030,25 mg/kg, i.p.) u životinjskim modelima anhedonije. Sekundarne farmakodinamske studije
su sprovedene kako bi se demonstrirali efekti kariprazina u drugim indikacijama. Anksiolitički
efekat u rangu sa efektom sličnim antipsihotičkom pokazan je u Vogel testu kod pacova (u
dozama od 0,2-1,6 mg/kg p.o.).
Farmakokinetika kariprazina
Farmakokinetička
svojstva
kariprazina
su
relativno
spora
resorpcija,
multieksponencijalna dispozicija i spora eliminacija sa dugim terminalnim poluvremenom
eliminacije. CYP3A4 i, u manjoj meri, CYP2D6 su dva glavna enzimska sistema uključena u
metabolizam kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita.
Kariprazin se dobro resorbuje nakon oralne primene. Nakon primene jedne doze,
kariprazin je dostigao najveću Cmax u odnosu na ostale aktivne komponente, ali je DDCAR
imao sličan PIK (Površina Ispod Krive - parametar izloženosti aktivnoj supstanci), usled svog
dugog poluvremena eliminacije. Tmax je nastupalo nakon između 3 i 6 sati kod kariprazina i
između 6 i 24 sata kod DCAR. Kod DDCAR Tmax je nastupalo kasnije, uglavnom nakon oko
336 sati posle primene doze. U predloženom terapijskom rasponu od 1,5 do 6 mg/dan, linearna
farmakokinetika (rast izloženosti proporcionalno dozi) je utvrđena za kariprazin i njegova dva
aktivna metabolita, u ravnotežnom stanju. Kariprazin se obimno distribuira u tkiva, sa
procenjenim volumenom centralnog odeljka od 266 L za kariprazin, 128 L za DCAR i 1310 L
19
za DDCAR. Procenat vezivanja kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita za proteine
plazme iznosi 91% do 97%.
Glavni mehanizmi biotransformacije kariprazina, koji prethode njegovoj eliminaciji, su
hidroksilacija (34,1%), demetilacija (15,3%) i dealkilacija (6,6%). Dva glavna aktivna
metabolita kariprazina, DCAR i DDCAR, nastaju demetilacijom. Kariprazin i njegovi
metaboliti se izlučuju i putem bubrega i putem žuči. Svega 4,9% dnevne doze se izluči kao
nepromenjeni kariprazin. Efektivno poluvreme eliminacije iznosi oko 2 dana za kariprazin i
DCAR, a 8,4 dana za DDCAR. Uprkos dugom poluvremenu eliminacije DDCAR, njegova
koncentracija u plazmi se smanjuje za >90% za 4 nedelje.
Efikasnost kariprazina
Kariprazin je indikovan za terapiju shizofrenije kod odraslih pacijenata. Efikasnost
kariprazina u terapiji akutne shizofrenije ispitivana je u tri multicentrična, multinacionalna,
randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja, u trajanju od 6 nedelja. Ova
ispitivanja su uključivala 711, 604 i 439 pacijenata, starosti između 18 i 60 godina. Primarni
ishod bila je promena ukupnog rezultata na skali za ocenu pozitivnih i negativnih simptoma
(engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) od početka terapije do 6. nedelje, a
sekundarni ishod bila je promena rezultata parametara ozbiljnosti na skali opšteg kliničkog
utiska bolesti (Clinical Global Impressions- Severity, CGI-S) od početka terapije do 6. nedelje,
u svim ispitivanjima akutne shizofrenije. U multinacionalnom placebo kontrolisanom
ispitivanju u kome su primenjivane doze od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg kariprazina i 4,0 mg
risperidona (radi procene osetljivosti testa), sve doze kariprazina i aktivne kontrole pokazale
su statistički značajno poboljšanje i primarnog i sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom.
U drugom multinacionalnom, placebo kontrolisanom ispitivanju u kome su primenjivane
20
fiksne doze od 3,0 mg i 6,0 mg kariprazina i 10 mg aripiprazola (radi procene osetljivosti testa),
i kariprazin i aktivna kontrola pokazali su statistički značajno poboljšanje i primarnog i
sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom. U trećem multinacionalnom, placebo
kontrolisanom ispitivanju u kome su primenjivane fiksne/fleksibilne doze od 3,0-6,0 mg i 6,09,0 mg kariprazina, obe grupe su pokazale statistički značajno poboljšanje i primarnog i
sekundarnog ishoda, u poređenju sa placebom. Ispitivanje sprovedeno od strane Durgam et al,
objavljeno 2016. godine, pokazalo je značajno veću efikasnost dugoročne terapije
kariprazinom, u poređenju sa placebom, u prevenciji relapsa kod pacijenata sa shizofrenijom.
Nedavno objavljena studija, sprovedena od strane Nemeth et al (2017), bila je prva
studija velikih razmera sprovedena u populaciji pacijenata sa shizofrenijom i predominantno
negativnim simptomima (PNS), koja je pružila dokaze o statistički i klinički značajnom
poboljšanju prilikom primene nekog antipsihotika kao monoterapije, kao i o značajnoj
prednosti jednog antipsihotika nove generacije naspram drugih. Utvrđena je statistički značajna
razlika u korist kariprazina naspram risperidona, u promeni sa početne vrednosti sekundarnog
parametra efikasnosti, ukupnog rezultata na PSP (Personal and Social Performance) skali
(p<0,001). Kariprazin se pokazao boljim od risperidona od 10. nedelje terapije nadalje.
Poboljšanje u korist kariprazina je uočeno na svim delovima PSP skale, što svedoči o
poboljšanju svakodnevnog funkcionisanja pacijenata. Terapijski efekti kariprazina i
risperidona nisu se razlikovali u pogledu ukupnih rezultata na PANSS skali, rezultata za
pozitivne simptome na PANSS skali i rezultata za opšte psihopatološke simptome na PANSS
skali.
21
Ukupni dobijeni podaci o efikasnosti ukazuju da kariprazin poboljšava širok
spektar simptoma shizofrenije, u različitim fazama bolesti, pri čemu je dodatna prednost
uticaj na negativne simptome bolesti i funkcionisanje pacijenta.
Bezbednost kariprazina
Bezbednosni profil kariprazina je procenjivan u svim sprovedenim kliničkim
studijama. Ukupnim dostupnim podacima o bezbednosti su, pored prethodno opisanih
ispitivanja efikasnosti, doprinele i dve otvorene, dugoročne studije stabilnosti.
Akatizija i nemir su neželjene reakcije antipsihotika koje se često javljaju. Akatizija
je poremećaj pokreta koji se karakteriše osećajem unutrašnjeg nemira i nesavladivom potrebom
za konstantnim kretanjem, kao i radnjama poput ljuljanja prilikom stajanja ili sedenja,
podizanja stopala u maniru marširanja u mestu i prekrštanjem i razdvajanjem nogu tokom
sedenja. Ekstrapiramidalni simptomi, a prvenstveno akatizija, bili su među najčešće
prijavljivanim neželjenim događajima tokom kliničkog programa razvoja kariprazina, sa
učestalostima 15% za akatiziju i 7,3% za ekstrapiramidalni poremećaj. Uočeno je da je pojava
akatizije tokom terapije kariprazinom dozno zavisna. Ovaj trend nije uočen kod drugih
ekstrapiramidalnih simptoma. Kako kariprazin izaziva akatiziju i nemir, trebalo bi ga pažljivo
primenjivati kod pacijenata koji su skloni ili već pokazuju simptome akatizije. Većina
slučajeva akatizije i EPS je po prvi put prijavljena unutar prvih 6 meseci terapije. Zbog toga je
strog nadzor tokom prve faze lečenja bitan. Prevencija uključuje sporo titriranje na veću dozu,
a terapijske mere sporo titriranje na manju dozu kariprazina ili lekove za kupiranje
ekstrapiramidalnih simptoma. Doza se može prilagođavati na osnovu individualnog odgovora
i podnošljivosti. Većina slučajeva EPS-a je bila blagog do umerenog intenziteta i mogli su biti
22
zbrinuti uobičajenim lekovima za EPS. Stopa prekida terapije kariprazinom zbog neželjenih
događaja povezanih sa EPS-om je bila niska.
Tokom terapije kariprazinom uočene su promene telesne mase i metaboličkih
parametara. U kratkoročnim studijama srednja promena u odnosu na početak terapije iznosila
je 0,9 kg, dok je u dugoročnim studijama iznosila - 0,3 kg (Ispitivanje 5, 26 nedelja); 1,8 kg
(Ispitivanja 6 i 7, 48 nedelja) i 0,6 kg (Ispitivanje 4, do 92 nedelje). Uzimajući u obzir podatke
iz svih navedenih ispitivanja, uočeni prosečan porast telesne mase iznosio je 0,9 kg. U studiji
negativnih simptoma klinički značajno povećanje telesne mase je uočeno kod 6% pacijenata iz
grupe koja je primala kariprazin i 7,4% pacijenata iz grupe koja je primala risperidon.
Incidencijaa pacijenata kod kojih je tokom terapije došlo do neželjenih događaja vezano za
hiperlipidemiju, iznosila je približno 1% u svim terapijskim grupama. Incidencija pacijenata
kod kojih je tokom terapije došlo do neželjenih događaja vezano za hiperglikemiju i diabetes
mellitus, iznosila je <1% za kariprazin i 1% za placebo.
Na osnovu analiziranih referentnih kliničkih studija, prednosti kariprazina u pogledu
bezbednosti su:
•
ne izaziva hiperprolaktinemiju, niti seksualnu disfunkciju
•
dovodi do manjeg porasta telesne mase u poređenju sa drugim antipsihoticima
(0,9 kg godišnje)
•
pojava hiperlipidemije, hiperglikemije i diabetes melitusa je ređa u odnosu na
aktivne kontrole i komparabilna je sa placebom.
•
ne dovodi do oštećenja kognitivnih funkcija: učestalost kognitivnih oštećenja
prilikom terapije kariprazinom je povremena i slična učestalosti kod primene placeba
•
ne izaziva ozbiljna niti teška produženja QT intervala, čak ni pri dozama višim
od terapijskih
•
u manjoj meri izaziva sedaciju u poređenju sa drugim antipsihoticima
23
Dobijeni podaci o bezbednosti pokazuju da je kariprazin bezbedan i dobro
podnošljiv kod pacijenata sa shizofrenijom. Najveći broj uočenih neželjenih događaja su
očekivani i poznati lekarima sa kliničkim iskustvom i za većinu njih je dostupna
adekvatna terapija. Bezbednosni profil kariprazina se odlikuje prednostima u odnosu na
druge antipsihotike dostupne na tržištu, u pogledu uticaja na nivo prolaktina, seksualnu
funkciju, telesnu masu, QT interval, kogniciju i metaboličke parametre.
Literatura
Ćosović V, Todorović N, Andrić Petrović S, Marić N. Fluidna i kristalizovana
inteligencija kod osoba sa psihozom–analiza polnih razlika. Psihijatrija danas 2016; 48(2):20114.
Fornaro M, Fusco A, Anastasia A, et al. Brexpiprazole for treatment-resistant major
depressive disorder. Expert Opin Pharmacother. 2019; 20(16):1925-33.
Jukic MM, Smith RL, Haslemo T, et al. Effect of CYP2D6 genotype on exposure and
efficacy of risperidone and aripiprazole: a retrospective, cohort study. Lancet Psychiatry.
2019;6(5):418-26.
Kiss B, Horváth A, Némethy Z, et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D3 receptorpreferring, D3/D2 dopamine receptor antagonist–partial agonist antipsychotic candidate: in
vitro and neurochemical profile. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 333:328-40.
Latas M, Ivković M, Janjić V, et al. Farmakoterapija u psihijatriji. CEDUP Beograd
2018.
Limandri BJ. Clinical se of Dopamine Modulators as Third-Generation Antipsychotic
Agents. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2019;57(2):7-11.
24
Lečić-Toševski D, Vuković O, Miljević Č, Đukić-Dejanović S, Mihajlović G,
Živanović O, Damjanović A, Diligenski V, Draganić-Gajić S, Milovanović S, PejovićMilovančević M, Čabak B, Grozdanov J, Stanojević A. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse
za dijagnostikovanje i lečenje shizofrenije. Ministarstvo zdravlja Republike Srbije, Institut za
javno zdravlje, 2013.
Marić N, Miljević Č, Mihaljević M. Psihotični poremećaji. U: Psihijatrija, udžbenik za
studente Medicinskog fakulteta Ur. A. Jovanović i sar. Medicinski fakultet, Beograd, u
pripremi.
Marić N, Brkić M, Stojiljković D, Tadić M, Vuković-Simić O, Britvić D, Zebić M,
Jašović-Gašić M. Shizofrenija i suicid – nekoliko odabranih tema. Engrami 2004; 26(3-4):2933.
Pantović M, Milošević M, Marić N, Britvić D, Vuković O, Jašović-Gašić M. Katatoni
sindrom - savremena razmatranja. Engrami 2008; 30(3-4):93-102.
Stahl SM. Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology (6th ed.). New
York: Cambridge University Press, 2017.
Tandon R, Nasrallah H, Keshavan M. Schizophrenia, "just the facts" 4. Clinical
features and conceptualization. Schizophr Res. 2009;110(1-3):1-23.
Zimnisky R, Chang G, Gyertyán I, et al. Cariprazine, a dopamine D (3)- receptorpreferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse. Psychopharmacology 2013;
226:91-100.
Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy
for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised,
double-blind, controlled trial. Lancet. 2017; 389(10074):1103-13.
25
26