Uploaded by venex33574

iNSULINSKA

advertisement
Insulinska rezistencija u fiziološkim uslovima
Prelazno stanje rezistencije na insulin javlja se tokom puberteta i deo je normalnog ljudskog razvoja.
Insulinska rezistencija raste odmah na početku puberteta, dostiže vrhunac sredinom puberteta, a zatim
opada na skoro prepubertetski nivo do rane odrasle dobi. Devojčice su rezistentnije na insulin od dečaka
tokom puberteta, što je delimično povezano sa razlikama u sadržaju masti među polovima. Homeostaza
glukoze se održava tokom puberteta kompenzacionom hiperinsulinemijom. Iako je prisutna rezistencija
insulina na metabolizam glukoze, metabolizam proteina stimulisan insulinom je normalan. Stoga,
fiziološka posledica insulinske rezistencije tokom puberteta može biti povećanje brzog rasta promocijom
proteinskog anabolizma. Uzroci fiziološke rezistencije na insulin tokom puberteta nisu definitivno
utvrđeni. Čini se da polni hormoni nemaju centralnu ulogu. Postoje snažni dokazi da GH / IGF-I aktivnost
doprinosi pubertetskoj rezistenciji na insulin. Nivoi GH i IGF-I se povećavaju, a zatim smanjuju tokom
puberteta, prateći obrazac sličan onom kod rezistencije na insulin. U mnogim studijama je pokazana
značajna povezanost između nivoa IGF-I i pubertetske rezistencije na insulin. Neke studije otkrivaju da su
Afroamerikanci u pubertetu rezistentniji na insulin u poređenju sa belom rasom, iako nije utvrđeno da je
to slučaj u studiji u kojoj su oni bili mršavi i fizički aktivni.
Trudnoća i rezistencija na insulin
Nekoliko stanja je povezano sa insulinskom rezistencijom (IR), a mehanizam koji stoji iza ovog stanja je
višefaktorski. Patološka stanja (poput visceralne gojaznosti, niske potrošnje energije, velike potrošnje
ugljenih hidrata i nedostatka sna) i više fizioloških stanja (poput puberteta i trudnoće) dovešće do
povećanja IR. Tokom puberteta, visoki nivoi polnih steroida kao i visoki nivoi hormona rasta (GH)
odgovorni su za smanjenu osetljivost na insulin. Tokom trudnoće, visoki nivoi nekoliko dijabetogenih
hormona dovode do stanja IR. Izraženo fiziološko smanjenje periferne osetljivosti na insulin javlja se
tokom trudnoće. Nasuprot tome, gestacijski dijabetes melitus (GDM) je patološko stanje intolerancije na
ugljene hidrate koje je započeto ili prvo prepoznato tokom trudnoće, što dovodi do povećanog rizika od
neželjenog ishoda trudnoće. Gojazne žene razvijaju izraženiji IR tokom trudnoće, sa većim rizikom od
razvoja GDM.
Insulinski receptor
Supstrat za insulinski receptor 1 (IRS1) igra ključnu ulogu u prenošenju signala sa insulinskog receptora
na unutarćelijske PI3K / Akt i Erk MAP kinazne puteve. Tirozin fosforilacija insulinskih receptora, nakon
vezivanja insulina, indukuje citoplazmatsko vezivanje IRS-1 za ove receptore, preko SH2 domena. Dolazi
do fosforilacije tirozina na IRS-1. Ovo omogućava IRS-1 da aktivira nekoliko signalnih puteva, uključujući
put PI3K i put MAP kinaze. IRS-1 igra važnu biološku funkciju i za metaboličke i za mitogene puteve
(podsticanje rasta).
Pojednostavljeni model signalizacije insulina.
Vezivanje insulina za vanćelijski domen insulinskog receptora izaziva konformacionu promenu, što
zauzvrat dovodi do autofosforilacije receptora (P) i fosforilacije tirozina unutarćelijskih proteinskih
supstrata. Dva glavna puta grananja aktiviraju se insulinom: (a) jedan je signalna kaskada MAPK, u kojoj
put Grb2 / Sos dovodi do aktivacije Ras signalizacije, utičući na proliferaciju ćelija i apoptozu. S obzirom
na njihovu mitogenu prirodu, oni se mogu okarakterisati kao efekti „signala rasta“. (b) Drugi je IRS put,
koji dovodi do aktivacije kinaza zavisnih od heterodimernog (p85 / p110) PI3K, kao što je Akt, koja se
takođe naziva protein kinaza B (PKB); Akt modulira enzimske aktivnosti koje, osim što utiču na stvaranje i
apoptozu NO, kontrolišu metabolizam glukoze, lipida i proteina. Ovaj put grananja PI3K naziva se
„metaboličkim signalom
Randle-ov ciklus glukoza-masne kiseline
Tradicionalno objašnjenje lipotoksičnosti uključuje Randleov ciklus glukoza-masne kiseline.
Povišen nivo masnih kiselina remeti oksidaciju glukoze, štiteći na taj način ćelije od prevelikog
utroška energije. Proizvod oksidacije glukoze i masti je acetil koenzim A (acetil CoA), koji se
iskorišćava u mitohondrijima u ciklusu trikarbonske kiseline za dobijanje supstrata za oksidativnu
fosforilaciju. Acetil CoA inhibira iskorištavanje glukoze inhibicijom piruvat dehidrogenaze, koja
katalizuje prevođenje piruvata u acetil CoA. Dodatno, acetil CoA se u ciklusu trikarbonskih
kiselina metaboliše do citrata, koji je važan inhibitor fosfofruktokinaze i glikolize. Povećana
količina masnih kiselina remeti unos glukoze u ćelije inhibicijom signalnih putova insulina na
više načina.
SMK inhbiraju ekspresiju gena za GLUT 4 u mišićima i masnom tkivu i pomeranje vezikula koje
sadrže GLUT 4 do ćelijske membrane. Uz to, masne kiseline sprječavaju ugradnju glukoze u
glikogen i stimulišu oslobađanje glukoze iz jetre. Očito je postojanje fiziološke kompeticije
između iskorišćavanja glukoze i masti kao izvora energije. Oksidacija masti remeti unos i
metabolizam glukoze u ćelijama, a glukoza inhibira iskorišćavanje masti. Metabolizmom glukoze
nastaje acetil CoA, koji se razgrađuje do CO2 i vode i nastaje ATP-a oksidativnom
fosforilacijom. U stanjima povećane raspoloživosti energetskih supstrata, acetil CoA se
konvertuje u malonil CoA, koji predstavlja prvu stepenicu u sintezi masti, a ujedno je i snažan
inhibitor unosa masnih kiselina u mitohondrije posredovanog nosačima
Koordinisana kontrola glikolize, CLK i oksidativne fosforilacije
Glikoliza, ciklus limunske kiseline i oksidativna fosforilacija su glavni procesi u kojima se stvara
ATP. Energiju za oksidativnu fosforilaciju obezbeđuje funkcija respiratornog lanca, koja s druge
strane zavisi od stalnog priliva elektrona, odnosno visoke vrednosti odnosa [NADH]/[NAD+].
Dakle, NADH nastaje iz NAD+ u glikolizi i CLK, a troši se reoksidacijom do NAD+ u transportu
elektrona. Zato je logično da visok odnos [NADH]/[NAD+] ubrzava transport elektrona, a
istovremeno usporava glikolizu i ciklus limunske kiseline inhibirajući određene enzime. Visoka
vrednost [NADH]/[NAD+] deluje inhibitorno na glikolitički enzim fosfofruktokinazu-1,
multienzimski kompleks piruvat-dehidrogenaze, kao i sva tri regulatorna enzima CLK. To znači
da se procesi u kojima se stvara NADH usporavaju onda kada je njegova koncentracija u ćeliji
već visoka, sve dok se ne utroši aktivnošću respiratornog lanca. Tada opada vrednost odnosa
[NADH]/[NAD+], pa se glikoliza i ciklus limunske kiseline ubzavaju, obezbeđujući nove količine
NADH.
ATP i ADP su već u više navrata pominjani kao ključni modulatori regulatornih enzima glikolize
i CLK: ADP kao aktivator, a ATP kao inhibitor. Pored direktnog uticaja, oni utiču na brzinu
glikolize i posredstvom citrata, intermedijera CLK. Kada je energetski nivo u ćeliji visok,
koncentracija ATP-a je visoka, a ADP-a niska, što usporava ciklus limunske kiseline počev od
reakcije izocitrat-dehidrogenaze, dakle u fazi nakon stvaranja citrata. Nagomilani citrat izlazi iz
mitohondrija putem specifičnog transportnog sistema i u citozolu inhibira glavni regulatorni
enzim glikolize, fosfofruktokinazu-1, usporavajući na taj način dalju razgradnju glukoze.
Mehanizmi osetljivosti i rezistencije na insulin u jetri
FOKS proteini
Porodica faktora forkhead transkripcije FOKSO stimuliše transkripciju ciljnih gena uključenih u
mnoge osnovne ćelijske procese, uključujući preživljavanje ćelija, popravljanje DNK i osetljivost
na insulin. Aktivnost FOKSO proteina uglavnom je regulisana aktiviranjem protein kinaze B
(PKB) / Akt insulinom i drugim citokinima. PKB / Akt fosforiliše tri mesta u FOKSO
proteinima, što dovodi do njihovog izvoza iz jedru i inhibicije FOKSO-stimulisane transkripcije.
Široko je prihvaćeno da je smanjena transkripcija rezultat smanjenog obilja proteina FOKSO u
jedru. Hepatocitni nuklearni faktor 3-beta (HNF-3B), takođe poznat kao protein forkhead bok A2
(FOKSA2) ili transkripcioni faktor 3B (TCF-3B), protein je koji kod ljudi kodira gen FOKSA2.
Ovaj gen je povezan sa sporadičnim slučajevima dijabetesa kod mladih.
Leptin
Leptin, koji je dobio ime po grčkoj reči leptos što znači tanak, otkriven je 1994. godine i povezan
je sa Ob (lep) genom [Ob - gojaznost, lep - leptin] koji se nalazi na hromozomu 7 kod ljudi. U
malo pojednostavljenim terminima, leptin je proteinski hormon koji proizvode masne ćelije koji
ulazi u krvotok i putuje do mozga, gde visok nivo leptina u krvi govori mozgu da postoji
dovoljna rezerva energije ili da su rezerve energije previsoke i da telo treba da sagori masti. Zato
leptin igra važnu ulogu u regulaciji apetita i metabolizma. Kod gojaznih ljudi nivo leptina koji se
nalazi u krvi je obično veoma visok i više nego dovoljan da potisne apetit i poveća metabolizam.
To se, međutim, ne dešava i veruje se da je gojaznost rezultat rezistencije na leptin, na sličan
način na koji su ljudi koji pate od dijabetesa tipa 2 otporni na insulin.
Resistin
Resistin je novi protein koji se nalazi u preadipocitima koji se diferenciraju u zrele adipocite.
Moćan je proinflamatorni agens. Kod ljudi sa T2DM, nivoi rezistenina u plazmi su povišeni i
usko su u korelaciji sa hepatičnom IR, ali ne i perifernom IR. U IR indukovanom hranom, lečenje
antisense oligodeoksinukleotidom usmerenim protiv mRNA smanjio je nivo rezistenina u plazmi
i potpuno preokrenuo IR jetre.
Adiponektin
Adiponektin ima antiinflamatorna svojstva u jetri, a nizak nivo adiponektina može povećati
nekrozu ćelija jetre i napredovanje bolesti. Kod zdravih ispitanika, niski nivoi adiponektina su
značajno povezani sa povećanim koncentracijama enzima jetre (naime, aminotransferaze i gamaglutamiltransferaze), u skladu sa mogućim doprinosom adiponektina u održavanju integriteta
jetre. Slično tome, nizak nivo adiponektina povezan je sa povećanim sadržajem masti i sa
NAFLD.
PPAR
Porodica PPAR sastoji se od tri člana: PPARα, PPARβ/δ, PPARγ. Svaki od ovih receptora
formira heterodimer sa retinoidnim X receptorima, RXR (još jedan je član superfamilije
stereoidnih / tiroidnih hormonskih receptora). Prvi identifikovani član porodice bio je PPARα
koji se vezuje za fibrate, antihiperlipidemične lekove, što rezultira proliferacijom peroksizoma u
hepatocitima. Iako su PPARβ/δ, PPARγ povezani sa PPARα, oni ne stimulišu proliferaciju
peroksisoma. Posle toga je pokazano da je PPARα endogeni receptor za polinezasićene masne
kiseline. PPARα je visokoeksprimiran u jetri, skeletnim mišićima, srcu i bubrezima. Njegova
funkcija u jetri je da indukuje hepatičnu peroksizomsku oksidaciju masnih kiselina tokom perioda
gladovanja. Ekspresija PPARα se takođe primećuje u ćelijama makrofaga i vaskularnom
endotelu. Smatra se da je njegova uloga u ovim ćelijama aktiviranje antiinflamatornih i antiaterogenih efekata. Jetra je primarni organ u regulaciji homeostaze energije celog tela
zahvaljujući svojoj sposobnosti da modulira metabolizam masnih kiselina i glukoze. Oksidacija
masnih kiselina u jetri se javlja prvenstveno u mitohondrijima i peroksizomima I sa određenim
kapacitetom u endoplazmatskom retikulumu. Nekoliko mitohondrijskih enzima b-oksidacije
aktivira se PPARα, uključujući acil-CoA sintetaze sa dugim lancem i CPT-1. Kao što je gore
navedeno, ACOKS1, odgovoran za početni korak u peroksizomskoj b-oksidaciji masnih kiselina
veoma dugog lanca, bio je prvi identifikovani cilj PPARa. L-PBE, gore opisani, je još jedan
peroksisomski b-oksidacioni enzim indukovan PPARa. Aktivacija PPARa takođe vrši
hipolipidemijske efekte pre svega na jetru, ali i na skeletne mišiće i makrofage. Apolipoprotein
C-III (apoC-III) inhibira aktivnost lipoprotein lipaze i klirens ostataka lipoproteina. Kada se
PPARa aktivira, nivo aktivnosti apoC-III se smanjuje. Pored toga, aktivacija PPARa dovodi do
povećane aktivnosti LPL u jetri i skeletnim mišićima što dovodi do povećanog klirensa
triglicerida. Aktivacija PPARa indukuje ekspresiju makrofagnog prenosnika holesterola, ABCA1,
kao i receptora na makrofazima za koje se HDL čestica veže, receptor za uklanjanje-B1 (SR-B1).
Rezultat obe ove aktivnosti je povećani reverzni transport holesterola. Apolipoproteini A-I i A-II
(apoA-I i apoA-II), pronađeni povezani sa HDL-om, direktne su mete PPARa i obojica igraju
važnu ulogu u obrnutom transportu holesterola. ApoA-I aktivira lecitin povezan sa HDL-om:
holesterol aciltransferaza (LCAT) i apoA-II povećavaju aktivnost hepatične LPL aktivnosti.
PPARg je glavni regulator adipogeneze i najviše se izražava u masnom tkivu. Nizak nivo
ekspresije takođe se primećuje u jetri i skeletnim mišićima. PPARg je identifikovan kao cilj klase
tiazolidindiona (TZD) lekova za senzibilizaciju na insulin. Mehanizam delovanja TZD-a je
funkcija aktivacije aktivnosti PPARg i posledične aktivacije adipocita što dovodi do povećanog
skladištenja masti i sekrecije adipocitokina koji senzibilizuju na insulin, kao što je adiponektin.
PPARd se izražava u većini tkiva i učestvuje u promociji oksidacije mitohondrijskih masnih
kiselina, potrošnje energije i termogeneze. PPARd služi kao receptor za polinezasićene masne
kiseline i VLDL. Trenutno farmakološko ciljanje PPARd ima za cilj povećanje nivoa HDL kod
ljudi, jer su eksperimenti na životinjama pokazali da povećani nivoi PPARd rezultiraju
povećanim HDL i smanjenim nivoom serumskih triglicerida.
Download