Insulinska rezistencija u fiziološkim uslovima Prelazno stanje rezistencije na insulin javlja se tokom puberteta i deo je normalnog ljudskog razvoja. Insulinska rezistencija raste odmah na početku puberteta, dostiže vrhunac sredinom puberteta, a zatim opada na skoro prepubertetski nivo do rane odrasle dobi. Devojčice su rezistentnije na insulin od dečaka tokom puberteta, što je delimično povezano sa razlikama u sadržaju masti među polovima. Homeostaza glukoze se održava tokom puberteta kompenzacionom hiperinsulinemijom. Iako je prisutna rezistencija insulina na metabolizam glukoze, metabolizam proteina stimulisan insulinom je normalan. Stoga, fiziološka posledica insulinske rezistencije tokom puberteta može biti povećanje brzog rasta promocijom proteinskog anabolizma. Uzroci fiziološke rezistencije na insulin tokom puberteta nisu definitivno utvrđeni. Čini se da polni hormoni nemaju centralnu ulogu. Postoje snažni dokazi da GH / IGF-I aktivnost doprinosi pubertetskoj rezistenciji na insulin. Nivoi GH i IGF-I se povećavaju, a zatim smanjuju tokom puberteta, prateći obrazac sličan onom kod rezistencije na insulin. U mnogim studijama je pokazana značajna povezanost između nivoa IGF-I i pubertetske rezistencije na insulin. Neke studije otkrivaju da su Afroamerikanci u pubertetu rezistentniji na insulin u poređenju sa belom rasom, iako nije utvrđeno da je to slučaj u studiji u kojoj su oni bili mršavi i fizički aktivni. Trudnoća i rezistencija na insulin Nekoliko stanja je povezano sa insulinskom rezistencijom (IR), a mehanizam koji stoji iza ovog stanja je višefaktorski. Patološka stanja (poput visceralne gojaznosti, niske potrošnje energije, velike potrošnje ugljenih hidrata i nedostatka sna) i više fizioloških stanja (poput puberteta i trudnoće) dovešće do povećanja IR. Tokom puberteta, visoki nivoi polnih steroida kao i visoki nivoi hormona rasta (GH) odgovorni su za smanjenu osetljivost na insulin. Tokom trudnoće, visoki nivoi nekoliko dijabetogenih hormona dovode do stanja IR. Izraženo fiziološko smanjenje periferne osetljivosti na insulin javlja se tokom trudnoće. Nasuprot tome, gestacijski dijabetes melitus (GDM) je patološko stanje intolerancije na ugljene hidrate koje je započeto ili prvo prepoznato tokom trudnoće, što dovodi do povećanog rizika od neželjenog ishoda trudnoće. Gojazne žene razvijaju izraženiji IR tokom trudnoće, sa većim rizikom od razvoja GDM. Insulinski receptor Supstrat za insulinski receptor 1 (IRS1) igra ključnu ulogu u prenošenju signala sa insulinskog receptora na unutarćelijske PI3K / Akt i Erk MAP kinazne puteve. Tirozin fosforilacija insulinskih receptora, nakon vezivanja insulina, indukuje citoplazmatsko vezivanje IRS-1 za ove receptore, preko SH2 domena. Dolazi do fosforilacije tirozina na IRS-1. Ovo omogućava IRS-1 da aktivira nekoliko signalnih puteva, uključujući put PI3K i put MAP kinaze. IRS-1 igra važnu biološku funkciju i za metaboličke i za mitogene puteve (podsticanje rasta). Pojednostavljeni model signalizacije insulina. Vezivanje insulina za vanćelijski domen insulinskog receptora izaziva konformacionu promenu, što zauzvrat dovodi do autofosforilacije receptora (P) i fosforilacije tirozina unutarćelijskih proteinskih supstrata. Dva glavna puta grananja aktiviraju se insulinom: (a) jedan je signalna kaskada MAPK, u kojoj put Grb2 / Sos dovodi do aktivacije Ras signalizacije, utičući na proliferaciju ćelija i apoptozu. S obzirom na njihovu mitogenu prirodu, oni se mogu okarakterisati kao efekti „signala rasta“. (b) Drugi je IRS put, koji dovodi do aktivacije kinaza zavisnih od heterodimernog (p85 / p110) PI3K, kao što je Akt, koja se takođe naziva protein kinaza B (PKB); Akt modulira enzimske aktivnosti koje, osim što utiču na stvaranje i apoptozu NO, kontrolišu metabolizam glukoze, lipida i proteina. Ovaj put grananja PI3K naziva se „metaboličkim signalom Randle-ov ciklus glukoza-masne kiseline Tradicionalno objašnjenje lipotoksičnosti uključuje Randleov ciklus glukoza-masne kiseline. Povišen nivo masnih kiselina remeti oksidaciju glukoze, štiteći na taj način ćelije od prevelikog utroška energije. Proizvod oksidacije glukoze i masti je acetil koenzim A (acetil CoA), koji se iskorišćava u mitohondrijima u ciklusu trikarbonske kiseline za dobijanje supstrata za oksidativnu fosforilaciju. Acetil CoA inhibira iskorištavanje glukoze inhibicijom piruvat dehidrogenaze, koja katalizuje prevođenje piruvata u acetil CoA. Dodatno, acetil CoA se u ciklusu trikarbonskih kiselina metaboliše do citrata, koji je važan inhibitor fosfofruktokinaze i glikolize. Povećana količina masnih kiselina remeti unos glukoze u ćelije inhibicijom signalnih putova insulina na više načina. SMK inhbiraju ekspresiju gena za GLUT 4 u mišićima i masnom tkivu i pomeranje vezikula koje sadrže GLUT 4 do ćelijske membrane. Uz to, masne kiseline sprječavaju ugradnju glukoze u glikogen i stimulišu oslobađanje glukoze iz jetre. Očito je postojanje fiziološke kompeticije između iskorišćavanja glukoze i masti kao izvora energije. Oksidacija masti remeti unos i metabolizam glukoze u ćelijama, a glukoza inhibira iskorišćavanje masti. Metabolizmom glukoze nastaje acetil CoA, koji se razgrađuje do CO2 i vode i nastaje ATP-a oksidativnom fosforilacijom. U stanjima povećane raspoloživosti energetskih supstrata, acetil CoA se konvertuje u malonil CoA, koji predstavlja prvu stepenicu u sintezi masti, a ujedno je i snažan inhibitor unosa masnih kiselina u mitohondrije posredovanog nosačima Koordinisana kontrola glikolize, CLK i oksidativne fosforilacije Glikoliza, ciklus limunske kiseline i oksidativna fosforilacija su glavni procesi u kojima se stvara ATP. Energiju za oksidativnu fosforilaciju obezbeđuje funkcija respiratornog lanca, koja s druge strane zavisi od stalnog priliva elektrona, odnosno visoke vrednosti odnosa [NADH]/[NAD+]. Dakle, NADH nastaje iz NAD+ u glikolizi i CLK, a troši se reoksidacijom do NAD+ u transportu elektrona. Zato je logično da visok odnos [NADH]/[NAD+] ubrzava transport elektrona, a istovremeno usporava glikolizu i ciklus limunske kiseline inhibirajući određene enzime. Visoka vrednost [NADH]/[NAD+] deluje inhibitorno na glikolitički enzim fosfofruktokinazu-1, multienzimski kompleks piruvat-dehidrogenaze, kao i sva tri regulatorna enzima CLK. To znači da se procesi u kojima se stvara NADH usporavaju onda kada je njegova koncentracija u ćeliji već visoka, sve dok se ne utroši aktivnošću respiratornog lanca. Tada opada vrednost odnosa [NADH]/[NAD+], pa se glikoliza i ciklus limunske kiseline ubzavaju, obezbeđujući nove količine NADH. ATP i ADP su već u više navrata pominjani kao ključni modulatori regulatornih enzima glikolize i CLK: ADP kao aktivator, a ATP kao inhibitor. Pored direktnog uticaja, oni utiču na brzinu glikolize i posredstvom citrata, intermedijera CLK. Kada je energetski nivo u ćeliji visok, koncentracija ATP-a je visoka, a ADP-a niska, što usporava ciklus limunske kiseline počev od reakcije izocitrat-dehidrogenaze, dakle u fazi nakon stvaranja citrata. Nagomilani citrat izlazi iz mitohondrija putem specifičnog transportnog sistema i u citozolu inhibira glavni regulatorni enzim glikolize, fosfofruktokinazu-1, usporavajući na taj način dalju razgradnju glukoze. Mehanizmi osetljivosti i rezistencije na insulin u jetri FOKS proteini Porodica faktora forkhead transkripcije FOKSO stimuliše transkripciju ciljnih gena uključenih u mnoge osnovne ćelijske procese, uključujući preživljavanje ćelija, popravljanje DNK i osetljivost na insulin. Aktivnost FOKSO proteina uglavnom je regulisana aktiviranjem protein kinaze B (PKB) / Akt insulinom i drugim citokinima. PKB / Akt fosforiliše tri mesta u FOKSO proteinima, što dovodi do njihovog izvoza iz jedru i inhibicije FOKSO-stimulisane transkripcije. Široko je prihvaćeno da je smanjena transkripcija rezultat smanjenog obilja proteina FOKSO u jedru. Hepatocitni nuklearni faktor 3-beta (HNF-3B), takođe poznat kao protein forkhead bok A2 (FOKSA2) ili transkripcioni faktor 3B (TCF-3B), protein je koji kod ljudi kodira gen FOKSA2. Ovaj gen je povezan sa sporadičnim slučajevima dijabetesa kod mladih. Leptin Leptin, koji je dobio ime po grčkoj reči leptos što znači tanak, otkriven je 1994. godine i povezan je sa Ob (lep) genom [Ob - gojaznost, lep - leptin] koji se nalazi na hromozomu 7 kod ljudi. U malo pojednostavljenim terminima, leptin je proteinski hormon koji proizvode masne ćelije koji ulazi u krvotok i putuje do mozga, gde visok nivo leptina u krvi govori mozgu da postoji dovoljna rezerva energije ili da su rezerve energije previsoke i da telo treba da sagori masti. Zato leptin igra važnu ulogu u regulaciji apetita i metabolizma. Kod gojaznih ljudi nivo leptina koji se nalazi u krvi je obično veoma visok i više nego dovoljan da potisne apetit i poveća metabolizam. To se, međutim, ne dešava i veruje se da je gojaznost rezultat rezistencije na leptin, na sličan način na koji su ljudi koji pate od dijabetesa tipa 2 otporni na insulin. Resistin Resistin je novi protein koji se nalazi u preadipocitima koji se diferenciraju u zrele adipocite. Moćan je proinflamatorni agens. Kod ljudi sa T2DM, nivoi rezistenina u plazmi su povišeni i usko su u korelaciji sa hepatičnom IR, ali ne i perifernom IR. U IR indukovanom hranom, lečenje antisense oligodeoksinukleotidom usmerenim protiv mRNA smanjio je nivo rezistenina u plazmi i potpuno preokrenuo IR jetre. Adiponektin Adiponektin ima antiinflamatorna svojstva u jetri, a nizak nivo adiponektina može povećati nekrozu ćelija jetre i napredovanje bolesti. Kod zdravih ispitanika, niski nivoi adiponektina su značajno povezani sa povećanim koncentracijama enzima jetre (naime, aminotransferaze i gamaglutamiltransferaze), u skladu sa mogućim doprinosom adiponektina u održavanju integriteta jetre. Slično tome, nizak nivo adiponektina povezan je sa povećanim sadržajem masti i sa NAFLD. PPAR Porodica PPAR sastoji se od tri člana: PPARα, PPARβ/δ, PPARγ. Svaki od ovih receptora formira heterodimer sa retinoidnim X receptorima, RXR (još jedan je član superfamilije stereoidnih / tiroidnih hormonskih receptora). Prvi identifikovani član porodice bio je PPARα koji se vezuje za fibrate, antihiperlipidemične lekove, što rezultira proliferacijom peroksizoma u hepatocitima. Iako su PPARβ/δ, PPARγ povezani sa PPARα, oni ne stimulišu proliferaciju peroksisoma. Posle toga je pokazano da je PPARα endogeni receptor za polinezasićene masne kiseline. PPARα je visokoeksprimiran u jetri, skeletnim mišićima, srcu i bubrezima. Njegova funkcija u jetri je da indukuje hepatičnu peroksizomsku oksidaciju masnih kiselina tokom perioda gladovanja. Ekspresija PPARα se takođe primećuje u ćelijama makrofaga i vaskularnom endotelu. Smatra se da je njegova uloga u ovim ćelijama aktiviranje antiinflamatornih i antiaterogenih efekata. Jetra je primarni organ u regulaciji homeostaze energije celog tela zahvaljujući svojoj sposobnosti da modulira metabolizam masnih kiselina i glukoze. Oksidacija masnih kiselina u jetri se javlja prvenstveno u mitohondrijima i peroksizomima I sa određenim kapacitetom u endoplazmatskom retikulumu. Nekoliko mitohondrijskih enzima b-oksidacije aktivira se PPARα, uključujući acil-CoA sintetaze sa dugim lancem i CPT-1. Kao što je gore navedeno, ACOKS1, odgovoran za početni korak u peroksizomskoj b-oksidaciji masnih kiselina veoma dugog lanca, bio je prvi identifikovani cilj PPARa. L-PBE, gore opisani, je još jedan peroksisomski b-oksidacioni enzim indukovan PPARa. Aktivacija PPARa takođe vrši hipolipidemijske efekte pre svega na jetru, ali i na skeletne mišiće i makrofage. Apolipoprotein C-III (apoC-III) inhibira aktivnost lipoprotein lipaze i klirens ostataka lipoproteina. Kada se PPARa aktivira, nivo aktivnosti apoC-III se smanjuje. Pored toga, aktivacija PPARa dovodi do povećane aktivnosti LPL u jetri i skeletnim mišićima što dovodi do povećanog klirensa triglicerida. Aktivacija PPARa indukuje ekspresiju makrofagnog prenosnika holesterola, ABCA1, kao i receptora na makrofazima za koje se HDL čestica veže, receptor za uklanjanje-B1 (SR-B1). Rezultat obe ove aktivnosti je povećani reverzni transport holesterola. Apolipoproteini A-I i A-II (apoA-I i apoA-II), pronađeni povezani sa HDL-om, direktne su mete PPARa i obojica igraju važnu ulogu u obrnutom transportu holesterola. ApoA-I aktivira lecitin povezan sa HDL-om: holesterol aciltransferaza (LCAT) i apoA-II povećavaju aktivnost hepatične LPL aktivnosti. PPARg je glavni regulator adipogeneze i najviše se izražava u masnom tkivu. Nizak nivo ekspresije takođe se primećuje u jetri i skeletnim mišićima. PPARg je identifikovan kao cilj klase tiazolidindiona (TZD) lekova za senzibilizaciju na insulin. Mehanizam delovanja TZD-a je funkcija aktivacije aktivnosti PPARg i posledične aktivacije adipocita što dovodi do povećanog skladištenja masti i sekrecije adipocitokina koji senzibilizuju na insulin, kao što je adiponektin. PPARd se izražava u većini tkiva i učestvuje u promociji oksidacije mitohondrijskih masnih kiselina, potrošnje energije i termogeneze. PPARd služi kao receptor za polinezasićene masne kiseline i VLDL. Trenutno farmakološko ciljanje PPARd ima za cilj povećanje nivoa HDL kod ljudi, jer su eksperimenti na životinjama pokazali da povećani nivoi PPARd rezultiraju povećanim HDL i smanjenim nivoom serumskih triglicerida.