Cập nhật TDM vancomycin trong điều trị dựa trên PK/PD (AUC/MIC) PGS. TS. Huỳnh Ngọc Trinh BM Dược Lý – Khoa Dược trinhbl81@yahoo.com Nội dung Đề kháng kháng sinh và PK/PD của kháng sinh Vancomycin trong điều trị MRSA Cập nhật TDM vancomycin theo AUC/MIC Kết luận AMR và PK/PD Vancomycin Quá trình phát triển kháng sinh IDSA 2020 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Quá trình phát triển kháng sinh B. Plackett 2020, “Why big pharma has abandoned antibiotics”, Nature 586 , S50–S52 AMR và PK/PD Vancomycin Quá trình phát triển kháng sinh Andrei et al. (2019). Discoveries (Craiova, Romania) 7(4): e102 IDSA 2020 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Đề kháng kháng sinh Một kháng sinh mới xuất hiện, nguy cơ VK đề kháng với kháng sinh này không xa… CDC 2013, Antibiotic Resistance Threats in the United States AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hậu quả của đề kháng kháng sinh + Không có kháng sinh để điều trị + Bệnh nặng hơn, thậm chí gây tử vong + Thời gian điều trị kéo dài + Chi phí điều trị bệnh tốn kém hơn AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng giải quyết tình trạng đề kháng KS Phát triển kháng sinh mới Phòng ngừa nhiễm khuẩn Các liệu pháp tân tiến Tối ưu chế độ liều các KS hiện có AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Các mảnh ghép trong điều trị với kháng sinh Dược động học / Dược lực học đối với kháng sinh: Tối đa hóa hiệu quả điều trị Giảm độc tính của thuốc KS Ngăn ngừa xuất hiện VK đề kháng KS AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Các mảnh ghép trong điều trị với kháng sinh PK (Pharmacokinetics) AUC: diện tích dưới đường cong Serum Antibiotic Concentration Cmax: nồng độ thuốc tối đa/máu PD (Pharmacodynamics) MIC: nồng độ ức chế tối thiểu PAE: hiệu lực hậu kháng sinh CCmamxa/Mx IC AUC/MIC AUC (Area Under Curve) Dose MIC PAE T > MIC Time AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 PK/PD của kháng sinh trong điều trị Nhóm kháng sinh KS phụ thuộc nồng độ, PAE dài KS phụ thuộc thời gian, PAE tối thiểu Ví dụ PK/PD Cmax/MIC AMG, FQ, daptomycin, ketolid, AUC0-24/MIC metronidazol T > MIC Betalactam (penicilin, cephalosporin, carbapenem, monobactam) KS phụ thuộc thời gian, PAE tr/bình đến kéo dài AUC0-24/MIC Glycopeptid, tetracyclin, macrolid, clindamycin, linezolid AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 PK/PD mục tiêu Betalactam Antibiotics Penicilin Cephalosporin Carbapenem PK/PD f%T>MIC f%T>MIC f%T>MIC Magnitude 50-60 60-70 40-50 Aminoglycosid Cmax/MIC 10 Fluoroquinolon AUC/MIC 125 Tetracyclin AUC/MIC 25 AUC/MIC fAUC/MIC fAUC/MIC 400 25 25 Daptomycin AUC/MIC 666 Tigecyclin AUC/MIC 17,9 Linezolid AUC/MIC 100 Colistin fAUC/MIC 27,6-45,9 Vancomycin Macrolid Clarithromycin Azithromycin AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Vancomycin trong điều trị MRSA + Kháng sinh quan trọng vì có hiệu quả trên MRSA, Enterococcus Cấu trúc của Vancomycin CDC, The State of the World's Antibiotics 2021 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Những trở ngại khi chỉ định vancomycin Độc tính ADR Hiệu quả Phát sinh đề kháng AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Tính nhạy cảm của MRSA với vancomycin High MIC (≥ 1.5 mcg/ml) ; low MIC (< 1.5mcg/ml) Lodise et al (2008). Antimicrob Agents Chemother 52(9), pp 3315–3320 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Number of isolates Tính nhạy cảm của MRSA với vancomycin 1998-2000 2001-2003 2004-2006 2007-2008 Year of Culture Kincaid et al (2011). Archives of Clinical Microbiology2(2):2 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Tính nhạy cảm của MRSA với vancomycin Population analysis of a S. aureus isolate Phân loại Previous NCCLS Breakpoints CLSI Breakpoints 2006 Susceptible ≤ 4 mcg/mL ≤ 2 mcg/mL Intermediate 8-16 mcg/mL 4-8 mcg/mL Resistant ≥ 32 mcg/mL ≥ 16 mcg/mL Tenover et al. (2007). Clin Infect Dis 44(9), pp 1208–1215; CLSI 2006 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Tính nhạy cảm của MRSA với vancomycin Phân loại mức độ nhạy cảm của S. aureus với vancomycin 1 2 4 S. aureus vancomycin MIC (mcg/mL) 8 Increasing concentration required to inhibit growth CLSI Susceptible Susceptible Intermediate (VISA) EUCAST Susceptible Susceptible Resistant (VRSA) Clinical interpretation of susceptibility 16 Consider alternative agent if there is Use vancomycin evident of clinical or microbiological failure Consider hVISA testing in patient with persistent bacteremia and prior MRSA infection. If hVISA is identified and clinical failure is apparent, then consider an alternative agent. MIC 1,5 – 2,0 mcg/ml trị Resistant (VRSA) Use an alternative agent other than vancomycin Thất bại trong điều AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Các ADR của Vancomycin ADR không liên quan đến nồng độ - “Red man syndrome”: phản ứng giả dị ứng do phóng thích histamin - Giảm neutrophil - Sốt, lạnh run - Viêm tĩnh mạch AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Các ADR của Vancomycin Tổn thương thính giác - Hiếm khi xảy ra, nhất là khi đơn trị với vancomycin - Tiến triển chậm, tổn thương không phục hồi - Không liên quan đến nồng độ vancomycin - Lưu ý với thuốc dùng đồng thời (aminoglycoside) AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Các ADR của Vancomycin Tổn thương thận cấp Odds Ration (95% CI) P value Ctrough > 14 mcg/mL 3,18 (2,31-4,37) < 0,001 Sử dụng > 7 ngày 1,89 (1,39-2,56) < 0,001 CrCl > 1,7 mcg/mL 3,00 (2,16-4,18) < 0,001 Pritchard L et al. (2010) Am J Medicine 123, pp1143-1149; Lodise et al (2009) Clin Infect Dis 49, pp 507–14; van Hal et al. (2013) Antimicrob Agents Chemother 57(2), pp 734-744 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Các ADR của Vancomycin Tổn thương thận cấp BN ở ICU Tiền sử suy thận cấp/mạn Dùng Vancomycin liều cao (> 4g/ngày) Sử dụng kéo dài (>5 ngày) Ctrough > 20 mg/L (trong vòng 96h đầu) AUC cao (600-800 mg*h/L) trong 48h đầu Dùng đồng thời với các thuốc độc thận: aminoglycosid, amphotericin B, thuốc cản quang Lodise et al (2008). Antimicrob Agents Chemother. 52, pp 1330-6 ; Rybak et al (2009) AJHP 66(1), pp 82–98 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Liên quan Ctrough vàAUC Scatter and linear fit plot of Vancomycin AUC24h vs Ctrough after the 3th dose of a 1 g every 8h regimen through a Monte Carlo simulation (n=5000) Ctrough ≥ 15 mg/L --> AUC24h ≥ 400 mg*h/L = 15 x 24 = 360 + Pai et al (2014). Adv Drug Deliv Rev 77, pp 50-57; https://emcrit.org/pulmcrit/vanco/ ≥ 400 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Liên quan Ctrough vàAUC Giới hạn AUC gây độc thận là 563mg*h/L Chavada et al (2017). Antimicrob Agents Chemother 61(5): e02535-16 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Liên quan Ctrough vàAUC/MIC Probability of Vancomycin target attainment (AUC/MIC ≥ 400) Ctrough 10–15 mg/L Ctrough 15–20mg/L MIC 2 mg/L- dose 4g/day: PTA ≈ 57% Nephrotoxicity ≈ 35% MIC 1 mg/L - dose >3g/day: PTA i ≈ 80% Nephrotoxicity ≈ 25% Ctrough 15-20 mg/L: 100% PTA với MICs <1mg/L Patel et al (2011). Clin Infect Dis 52(8), pp 969–974 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Liên quan Ctrough vàAUC/MIC Probability of Vancomycin target attainment (AUC/MIC ≥ 400) Ctrough 10–15 mg/L Ctrough 15–20mg/L MIC 2 mg/L- dose 4g/day: PTA ≈ 57% Nephrotoxicity ≈ 35% MIC 1 mg/L - dose >3g/day: PTA i ≈ 80% Nephrotoxicity ≈ 25% Ctrough 15-20 mg/L: 100% PTA với MICs <1mg/L Patel et al (2011). Clin Infect Dis 52(8), pp 969–974 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Liên quan Ctrough vàAUC/MIC Probability of Vancomycin target attainment (AUC/MIC ≥ 400) Ctrough 15 and 20 mg/L Pai et al (2014). Adv Drug Deliv Rev 77, pp 50-57 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Các hướng dẫn sử dụng Vancomycin ATS, IDSA (2005). Am J Respir Crit Care Med 171, pp 388–416 ; Rybak et al (2009) AJHP 66(1), pp 82–98 ; Wunderink et al (2012) Clin Infect Dis 54, pp. 621-629 ; Rybak et al (2020) AJHP 77(11), pp 835–864 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Các hướng dẫn sử dụng Vancomycin ATS, IDSA (2005). Am J Respir Crit Care Med 171, pp 388–416 ; Rybak et al (2009) AJHP 66(1), pp 82–98 ; Wunderink et al (2012) Clin Infect Dis 54, pp. 621-629 ; Rybak et al (2020) AJHP 77(11), pp 835–864 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Các hướng dẫn sử dụng Vancomycin Phân loại IDSA 2009 IDSA2020 Thông số TDM Ctrough: thông số đại diện cho AUC/MIC Ctrough 15-20 mg/L đ/v BN NT nặng do MRSA (NT huyết, viêm nội tâm mạc,viêm tủy xương, viêm màng não, VPBV) Tránh Ctrough < 10 mg/L: ↑ đề kháng AUC/MIC 400-600 đ/v NT nặng doMRSA (MIC ≤ 1 mg/L) Không giảm liều nếu MIC < 1 mg/L Tốt nhất đạt trong vòng 24-48 giờ đầu Chế độ liều Liều nạp: 25-30 mg/kg theo cân nặng thực, max 2000 mg/liều Không khuyến cáo truyền liên tục Liều nạp: 20-35 mg/kg theo cân nặng thực Béo phì 20-25 mg/kg, max 3000 mg/liều Đối tượngđặc biệt Không có khuyến cáo cụ thể Hướng dẫn cụ thể đối với trẻ em, người béo phì, người bệnh thận, trị liệu thay thế thận, chạy thận nhân tạo Cách thực hiện Không hướng dẫn cụ thể Chọn 1 trong 2 cách ước tính AUC: + Mô hình PK bậc 1: đo 2 nồng độ Cpeak và Ctrough ở trạng thái ổn định, tự tính tay + Phần mềm Bayesian: đo nồng độ trong 2448 giờ đầu; có thể chỉ 1 nồng độ Ctrough AMR và PK/PD Vancomycin Hướng dẫn IDSA 2020 Các khuyến cáo chính: - 7 KC chung cho người lớn và trẻ em - 9 KC dành cho người lớn - 9 KC dành cho trẻ em Rybak et al (2020) AJHP 77(11), pp 835–864 IDSA 2020 AMR và PK/PD Vancomycin Hướng dẫn IDSA 2020 IDSA 2020 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 1.BN nghi ngờ/chắc chắn nhiễm MRSA nặng: AUC/MICBMD 400-600 (giả định MICBMD là 1mg/L) hiệu quả lâm sàng + an toàn 2. Cần đạt AUC mục tiêu trong vòng 24-48 giờ đầu 3.Không còn khuyến cáo chỉ theo dõi Ctrough 15-20 mg/L ở BN NT nặng do MRSA; không đủ bằng chứng cho khuyến cáo chỉ theo dõi Ctrough hay thông qua AUC đối với NT MRSA không xâm lấn hay các NT khác 4.TDM vancomycin được khuyến cáo đv BN NT nặng MRSA để đạt được AUC mục tiêu lâu dài. TDM vancomycin cũng được khuyến cáo cho tất cả BN có nguy cơ cao tổn thương thận, BN có chức năng thận không ổn định và BN điều trị kéo dài (>3-5 ngày). 5.Giả định MIC vancomycin là 1 mg/L; MIC > 1 mg/L khó đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 400; liều cao hơn có thể có nguy cơ gây độc; khi MIC <1 m g / L không giảm liều 6.Có thể truyền liên tục thay cho truyền gián đoạn thông thường khi không thể đạt được mục tiêu AUC 7. Dùng các đường truyền riêng hay multi-catheter khi truyền liên tục đv BN ICU AMR và PK/PD Vancomycin Hướng dẫn IDSA 2020 IDSA 2020 AMR và PK/PD Vancomycin Hướng dẫn IDSA 2020 IDSA 2020 AMR và PK/PD Vancomycin Hướng dẫn IDSA 2020 Chế độ truyền gián đoạn Chế độ truyền liên tục TDM - Hiệu chỉnh liều IDSA 2020 AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 Chế độ truyền gián đoạn Liều tải BN nghi ngờ/chắc chắn nhiễm MRSA nặng: 20-35 mg/kg (theo cân nặng thực); không quá 3.000 mg/liều tải BN béo phì: 20-25 mg/kg, không quá 3.000 mg/liều tải. Liều duy trì sau đó không quá 4.500 mg/ngày (tùy chức năng thận) Cần theo dõi AUC sớm - thường xuyên để hiệu chỉnh liều AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 Chế độ truyền gián đoạn Liều 15-20 mg/kg truyền gián đoạn mỗi 8-12 giờ với MIC giả định là 1 mg/L; mục tiêu AUC/MIC không đạt nếu MIC = 2 mg/L. Khoảng cách từ liều tải đến liều duy trì cũng là khoảng cách giữa các liều duy trì Nồng độ vancomycin pha loãng không quá 5 mg/mL Tốc độ truyền: 10-15 mg/phút (≥ 1 giờ mỗi 1.000 mg) Ước tính liều duy trì theo để đạt AUC mục tiêu AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 Chế độ truyền liên tục Liều tải: truyền liên tục liều 15-20 mg/kg ở BN nặng Liều duy trì: truyền liên tục liều 30–40 mg/kg đến 60mg/kg mỗi ngày Mục tiêu Css 20–25 mg/L AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Ước tính liều duy trì để đạt AUC mục tiêu Phần mềm Bayesian Thuận lợi Khó khăn Mô hình PK bậc 1 Phần mềm có thể miễn phí Có thể chỉ cần 1 nồng độ (Ctrough) Không cần đợi trạng thái ổn định Nhanh, tiện lợi Tự tính tay hoặc dùng excel BS/DS LS có nhiều kinh nghiệm tính liều Miễn phí Cần máy vi tính Biết cách sử dụng phần mềm Có thể tốn tiền cài đặt phần mềm bản quyền Nhiều công thức Cần 2 nồng độ (Cpeak và Ctrough) Không tương tích nếu BN có những thay đổi sinh lý AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình PK bậc 1 (Trapezoidal) Ước tính liều duy trì để đạt AUC mục tiêu 1. Ước tính Vancomycin Clearance (Clvanco) BN béo phì dùng Cân nặng hiệu chỉnh (AdjBW) = IBW + 0,4 (cân nặng thực – IBW) (kg) Clvanco (mL/min)= 0,689 x CrCl + 3,66 (Matzke et al, 1984) Clvanco (L/h) = Clvanco (mL/phút ) x 0,06 2. Ước tính tổng liều Vancomycin trong ngày (TDD) TDD = Clvanco x AUC mục tiêu AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình PK bậc 1 (Trapezoidal) Ước tính liều duy trì để đạt AUC mục tiêu 3. Tính thể tích phân bố: Vvanco (L)= Vd x cân nặng (kg) (Matzke et al,1984) Vd (L/kg)= 0,72 nếu CrCl > 60 mL/min; = 0,89 _CrCl 10-60 mL/min; = 0,9 _ CrCl < 10 mL/min 4. Tính Hằng số thanh thải: Ke = Clvanco (L/h)/Vvanco 5. Tính Thời gian bán thải: T1/2 = 0,693/Ke Khoảng cách liều nên bằng 1 đến 1,5 lần T1/2 https://med.stanford.edu/content/sm/bugsanddrugs/guidebook/_jcr_content/main/panel_builder_584 648957/panel_0/download_1341825692/file.res/SHC%20Vancomycin%20AUC%20calculator.xlsx AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình PK bậc 1 (Trapezoidal) Hiệu chỉnh liều theo AUC Đo nồng độ vancomycin ở trạng thái ổn định (Steady State) • Nồng độ sau truyền (C1 – Cpeak): 1 giờ sau khi kết thúc truyền • Nồng độ đáy (C2 – Ctrough): 0,5 giờ trước khi truyền liều tiếp theo • Nên xác định trong cùng 1 liều • Ghi cụ thể ngày giờ lấy mẫu AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình PK bậc 1 (Trapezoidal) Hiệu chỉnh liều theo AUC Đo nồng độ vancomycin ở trạng thái ổn định (Steady State) AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình PK bậc 1 (Trapezoidal) Hiệu chỉnh liều theoAUC Stanford Health Care (SHC) Vancomycin Dosing Guide AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình PK bậc 1 (Trapezoidal) Hiệu chỉnh liều theoAUC Stanford Health Care (SHC) Vancomycin Dosing Guide AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình PK bậc 1 (Trapezoidal) https://med.stanford.edu/content/sm/bugsanddrugs/guidebook/_jcr_content/main/panel_builder_584 648957/panel_0/download_1341825692/file.res/SHC%20Vancomycin%20AUC%20calculator.xlsx Stanford Health Care (SHC) Vancomycin Dosing Guide AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình PK bậc 1 (Trapezoidal) https://med.stanford.edu/content/sm/bugsanddrugs/guidebook/_jcr_content/main/panel_builder_584 648957/panel_0/download_1341825692/file.res/SHC%20Vancomycin%20AUC%20calculator.xlsx Stanford Health Care (SHC) Vancomycin Dosing Guide AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình Bayesian 1.Ước tính các thông số PK của bệnh nhân TRƯỚC KHI dùng thuốc dựa trên phân bố PK của quần thể bệnh nhân trước đó Dựa trên các thông tin về nhân khẩu, tiền sử bệnh của quần thể BN có sẵn đểchọn chế độ liều tương thích 2. Đo nồng độ thuốc SAU KHI dùng thuốc Đo ít nhất 1 nồng độ thuốc (Ctrough) Tốt hơn khi đo 2 nồng độ để ước tính AUC 3. Tính lại các thông số PK của bệnh nhân sau khi dùng thuốc Cập nhật thông tin về lần đo mẫu (liều thuốc đã sử dụng, thời gian truyền, thời gian lấy mẫu định lượng,…) vào phần mềm để tính lại các thông số PK và đề xuấtchế độ liều AMR và PK/PD Vancomycin IDSA 2020 Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều Mô hình Bayesian Ryan W.S. AKPhA 2019 AMR và PK/PD Vancomycin Hướng dẫn IDSA 2020 TDM - Hiệu chỉnh liều IDSA 2020 Kết luận PK/PD: thông số cần giám sát để nâng cao hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn và giảm thiểu độc tínhcủa kháng sinh Trước thực trạng gia tăng MIC của MRSA đv vancomycin, AUC/MIC là thông số mục tiêu TDM trong điều trị AUC/MIC mục tiêu 400-600, trong đó giả định MICMRSA là 1mg/L Hai PP chính có thể áp dụng trong TDM vancomycin: Mô hình PK bậc 1 Phần mềm Bayesian