Medicinal chemistry
of antianginal drugs
ทวีศกั ดิ์ ธรรมราช
คณะเภสัชศาสตร์
มหาวิทยาลัยมหาสารคาม
Angina Pectoris
Imbalance of oxygen demand
and myocardial oxygen supply
Treatment
Increase
Oxygen supply
Decrease
Oxygen demand
Physiology of Muscle
Contraction
Antianginal Drugs
1.Organic nitrate
2.Calcium Channel Blocker (CCB)
3.-Adrenergic Blocking Agent
1.organic nitrate
โครงสร้างของยากลุ่ม Organic nitrate
Nitrate ester: R-O-NO2
Nitrite ester : R-O-NO
เรียกรวมๆว่า organic nitrate หรือ
nitrovasodilator
Ester of Nitrous acid
ยาทีใ่ ช้ เป็ นตัวแรกได้ แก่ amyl nitrite
(CH3)2CH-CH2-CH2-OH + HNO2
isoamyl alcohol
nitrous acid
esterification
(CH3) 2CH-CH2-CH2-O-NO
ยากลุ่มนีม้ ักมี NO อยู่ในสู ตรโครงสร้ าง
Ester of Nitric Acid
Nitroglycerine (Glycerine trinitrate)
H2C
OH
HC
OH
H2C
OH
Glycerol
HNO3
H2SO4
H2C
ONO2
HC
ONO2
H2C
ONO2
Nitroglycerine
+ 3H2O
คุณสมบัตขิ องสาร
โครงสร้ างส่ วนใหญ่ เป็ น ester ดังนั้นเกิด hydrolysis ได้ ง่าย
ยาเกิดความชื้นได้ ง่ายมาก
Amyl nitrate เป็ นยาตัวเดียวที่สามารถระเหยได้ (volatile
liquid) ออกฤทธิ์ได้ เร็วทีส่ ุ ด
ยาทีม่ ีมวลโมเลกุลต่าๆจะมีลกั ษณะเป็ น oily liquid เช่ น
nitroglycerin
ยาทีม่ ีมวลโมเลกุลสู งๆมักจะเป็ นของแข็ง เช่ น erythrityl
tetranitrate
SAR
potency ในการออกฤทธิ์ของยาไม่ข้ ึนกับจานวน nitrate หรื อ
nitrite ester gr.
แต่ potency ของยาจะขึ้นกับ lipophilicity ของยา
(oil/water partition coefficient)
เนื่องจากตัวยาที่มี lipophilicity สูงจะซึมผ่าน cell
membrane ของผนังเส้นเลือดได้ดี
ตัวอย่ างยาในกลุ่ม Organic Nitrate
O2NO
O2NO
ONO2
ONO
ONO2
Glyceryl Trinitrate
O2NO
Amyl Nitrate
ONO2
NC
Na2
O2NO
ONO2
NC
NO
Fe
CN
ONO2
O2NO
ONO2
Erythrityl
Tetranitrate
2-
O2NO
H
CN
CN
O
O
H
Pentaerythritol
Tetranitrate
Sodium
Nitroprusside
ONO2
Isosorbide
Dinitrate
Mechanism of Action
Organic nitrate
NO
S-nitrosothiol (R-S-NO)
Bind with heme of iron
activated guanylyl cyclase(GC)
 cGMP
ลด intracellular Ca2+, MLCK-PO4
vasodilation
การปลดปล่อย Nitric Oxide จาก Organic Nitrate
NC
Na2
NC
NO
Fe
CN
2CN
CN
Sodium
Nitroprusside
[Fe(CN)2
]2-
+
.
NO
Nitric Oxide
O
Amyl nitrite
N
O
R
SH
R
S
NO
S-nitrosothiol
NO.
Nitric Oxide
H2C
O
NO 2
HC
O
NO 2
H2C
O
NO 2
R
SH
R
S
NO2
Glyceryl Trinitrate
(or Nitroglycerine)
.
NO
Nitric Oxide
Heme –Iron Protoporphyrin IX
CH3
H3 C
N+
N
Fe
N
H3 C
N+
CH3
COOH
COOH
NO
Fe
N
N
Fe
N
N
NO
(Nitric Oxide)
His105
N
N
N
N
Nitric Oxide : Heme complex
enzyme
(unactivated enzyme)
+ Enzyme (activated)
Metabolism
เกิด first pass metabolism
ถูกทาลายอย่างรวดเร็วโดยเอมไซม์ glutathionenitrate reductase ในตับ
นิยมใช้แบบ sublingual, transdermal,
buccal
2. Calcium Channel Blockers
การควบคุมการผ่านเข้า-ออกของ Ca2+ ของเซลล์
1.Na+/Ca2+ exchanger
3 Na+ ion / 1 Ca2
2.Voltage-dependent Ca2+ channel
action potential
พบที่หัวใจ
3.Receptor-operated Ca2+ channel
ควบคุมโดย ligand ที่จับกับ receptor
Voltage-dependent Ca2+
channel
L-type calcium channel
smooth muscle, skeletal muscle,
cardiac muscle
T-type calcium channel
N-type calcium channel
P-type calcium channel
L-Type Ca2+ Channel
Calcium channel blockers
ยับยั้งที่ alpha1 subunit
เปลีย่ นแปลง conformation ของ Ca2+
channel
ยับยั้งการไหลเข้ าของ Ca2+
2+
Ca
Effect of
channel
blocker
Vasodilation
Decrease impulse
conduction of SA node
(except dihydropyridine
group)
Negative inotropic effect
ชนิดของ CCBs
1.Phenylalkylamine
เช่น verapamil, anipamil, bepridil
2. Benzothiazepine
เช่น diltiazem
3. Dihydropyridine
เช่น nifedipine, amlodipine, felodipine,
nimodipine, nicardipine
จับกับ alpha1 subunit ได้ เหมือนกัน
ข้อมูลเกี่ยวกับ SAR ของยายังไม่สมบูรณ์มากนัก
1. กลุ่ม Phenylalkylamine
Verapamil
Bepridil
H3CO
H3CO
CN
C
OCH3
CH3
(CH2)3 N
(CH2)2
OCH3
Verapamil
N
CH2 N
CH2 C
H
CH3
CH2 O
CH2CH
CH3
Bepridil
SAR
มี benzene ring
มี tertiary amino nitrogen
มี isopropyl และ substituted phenyl
ring (ไม่จาเป้นต่อการออกฤทธิ์)
2. Benzothiazepine
2,3-cis-isomer potent > trans
d-cis-isomer >l-cis isomer
8
7
6
9
N
S1
2
H3CO
H
H
5
3
N
CH3
CH3
4
O
OCOCH3
Diltiazem
3. Dihydropyridines
General Structure: aryl-1,4-dihydropyridine ring
p
m
o
R1
3
2
H3 C
4
1
N
H
R2
5
6
CH3
SAR
1. โครงสร้ างหลักเป็ น aryl-1,4-dihydropyridine ring
2. H บน N ต้ องไม่ถูกแทนที่ด้วยตาแหน่งอื่นๆ
3. แทนที่ ตาแหน่ง 2 และ 6 ด้ วย small alkyl เช่น methyl gr.จะเพิ่ม
ฤทธิ์
4. การแทนที่ ether gr.ขนาดใหญ่บนตาแหน่ง 2 จะทาให้ ออกฤทธิ์นานขึ้น
เช่น amlodipine เนื่องจาก metabolize ในร่างกายได้ เป็ น small
alkyl group
5. การแทนที่ท่ตี าแหน่ง ortho และ meta บน phenyl ring จะเพิ่ม
activity
6. การมี ester group ที่ ตาแหน่ง 3และ 5 เพิ่ม lipid solubility
ตัวอย่ างของยาในกลุ่ม Dihydropyridine
Cl
NO2
H3COOC
H3C
Cl
COOCH3
N
H
H3COOC
CH3
COOCH3
H3C
Nifedipine
Cl
H3COOC
H3C
N
H
Felodipine
COOC 2H5
N
H
CH2OCH2CH2NH2
Amlodipine
CH3
NO2
O
H3C OOC
H3C
CH3
O
N
H
C H3
Nicardipine
N
NO2
H3C
HCOOC
COOCH3
H3C
H3C
N
H
CH3
Nimodipine
3. -Adrenergic Blocking
agents
CH3
O
OH
Propanolol
N
H
CH3