Cleaning
Validation
การตรวจสอบความถูกต้องของการทาความสะอาด
เนื้อหา
1.คาจากัดความ Cleaning validation
2.ประกาศกระทรวงสาธารณสุข พ.ศ. 2554 & พ.ศ. 2559
3.วัตถุประสงค์
4.Cleaning validation protocol
5.Acceptance criteria
6.Contaminate
7.Equipment
8.Worst case product
9.Hold times
10.Analytical method
11.Cleaning techniques
คาจากัดความ
Cleaning (การทาความสะอาด) หมายถึง การกาจัดสิ่งปนเปื้ อน หรือสิง
่ ทีไ่ ม่ต้องการออกไป การ
ทาความสะอาดในอุตสาหกรรมแบ่งออกเป็น การทาความสะอาดวัตถุดิบ (raw material) การทา
ความสะอาดสถานที่ผลิต การทาความสะอาดเครื่องจักรอุปกรณ์ที่ใช้ในกระบวนการผลิต การทา
ความสะอาดพนักงานและเสื้อผ้าเครื่องแต่งกายพนักงาน
Validation (การตรวจสอบความถูกต้อง) หมายถึง การพิ สูจน์และจัดทาเอกสารเพื่ อยืนยันว่า
วิธีการปฏิบต
ั ิ กระบวนการ เครื่องมือ วัตถุดิบ วัสดุการบรรจุ กิจกรรมหรือระบบ จะได้ผลตามที่
คาดหวัง และเป็นไปตามหลักการของหลักเกณฑ์และวิธีการที่ดีในการผลิต
Cleaning validation
การตรวจสอบความถูกต้องของการทาความสะอาด หมายถึง
การพิ สูจน์และจัดทาเอกสารเพื่ อยืนยันประสิทธิผล และความสม่าเสมอของการ
ทาความสะอาดเครื่องจักร, เครื่องมือและอุปกรณ์การผลิตเพื่ อแสดงให้เห็นว่า
อุปกรณ์ต่าง ๆ เหล่านั้น
-มีความสะอาดอยู่ในเกณฑ์ที่ยอมรับได้
-เพื่ อแสดงให้เห็นว่าปริมาณสารสาคัญตัวหนึ่งที่อาจติดค้างบนพื้ นผิวแล้ว
ปนเปื้ อนไปในผลิตภัณฑ์ตัวอื่นๆในสายการผลิตเดียวกันอยู่ในระดับที่ปลอดภัย
ต่อผู้บริโภค
ประเมินจาก การทาความสะอาดอย่างน้อย 3 ครั้ง เพื่ อประสิทธิภาพของ
กระบวนการทาความสะอาด
ประกาศกระทรวงสาธารณสุข พ.ศ.2554
ประกาศกระทรวงสาธารณสุข พ.ศ.2554
ประกาศกระทรวงสาธารณสุข พ.ศ.2559
ประกาศกระทรวงสาธารณสุข พ.ศ.2559
ประกาศกระทรวงสาธารณสุข พ.ศ.2559
CREDITS: This presentation template was created by Slidesgo, including icons by Flaticon, and
infographics & images by Freepik
วัตถุประสงค์
เพื่ อให้ได้หลักฐานทางเอกสารที่จะทาให้
เกิดความเชื่อมั่นว่าวิธีการทาความสะอาดจะ
มีประสิทธิภาพ
สามารถกาจัดสารตกค้าง
ของผลิตภัณฑ์และของสารทาความสะอาด
ออกจากเครื่องมือที่ใช้ในการผลิตยาให้อยู่ใน
ระดับที่ไม่ทาให้เกิดอันตรายแก่ผู้ใช้ยา
กรณีไหนบ้างที่ต้องทา
Cleaning validation?
เป็นเครื่องจักรใหม่
กรณีที่มีการซ่อมบารุงเครื่อง เช่น
การเปลี่ยนอะไหล่
มีการเปลี่ยนแปลงบางส่วนของ
product เช่น formulation,
process, equipment และ
cleaning procedure
Cleaning
Validation
Protocol
Cleaning validation protocol
(แผนการตรวจสอบความถูกต้องของการทาความสะอาด)
จัดเป็นเอกสารที่จัดเตรียมขึ้นไว้เพื่ อแสดงถึงกระบวนการและ
ขั้นตอนการทาความสะอาดเครื่องมือ ซึ่งมีรายละเอียดอย่างชัดเจนและจัดทาเป็น
ลายลักษณ์อักษร ทาให้เกิดความสม่าเสมอในวิธีและผลของการทาความสะอาด
ควรจัดทาให้อยู่ในรูปของ Standard Operating Procedure (SOP) ,
Guideline หรือ Master Plan
ข้อมูลที่เป็นองค์ประกอบใน protocol ได้แก่ :
●
●
●
●
●
●
วัตถุประสงค์ (Objective)
นโยบายการตรวจสอบความถูกต้อง (Validation policy)
ชื่ออุปกรณ์และผลิตภัณฑ์ (Name of equipment & product)
ผู้รับผิดชอบ (Responsibility)
แผนการทางาน (Validation plan & schedule)
วิธีการทาความสะอาด (Cleaning method)
ข้อมูลที่เป็นองค์ประกอบใน protocol ได้แก่ :
● วิธีวิเคราะห์ (Analytical method)
● สารทาความสะอาด (Cleaning agent
●
●
●
or
detergent)
และตัวทาละลาย (Solvent)
ระบุถึงขอบข่ายเเละข้อกาหนด (Specify or reference)
เกณฑ์การยอมรับ (Acceptance criteria)
การตรวจสอบซ้า (Revalidation)
Acceptance
criteria
Acceptance criteria
การตรวจสอบด้วยสายตา
(Visual check)
่ กค้าง
การปนเปื้อนจากสารทีต
(Product or cleaning agent)
การปนเปื้อนจากเชื้อจากเชื้อจุลินทรีย์
(Microbial contamination)
การกาหนดเกณฑ์การยอมรับ
สาหรับสารตกค้าง
Limit for Maximum Allowable Carryover (MACO)
General limit
Swab limit
Rinse limit
Limit for Maximum Allowable Carryover
(MACO)
Based on Therapeutic daily dose
Limit for Maximum Allowable Carryover
(MACO)
Based on Toxicological data
ขีดจากัด (Limit)
Contaminate
Contaminate
Chemical contamination
• Product residues
• Decomposition residues
• Cleaning or disinfecting agent residues Microbiological
Contamination
• Bacteria, moulds, pyrogens
Unintended materials
• Airborne (particulate) matter
• Lubricants, ancillary material (e.g. pieces of brushes)
Equipment
เครื่องมือทีใ่ ช้ในการผลิต
Equipment characterization
เครื่องมือเฉพาะเจาะจงที่ใช้ใน
การผลิต (dedicated หรือ
shared equipment)
เครื่องมือที่ใช้ผลิตยาหลาย
ชนิด
(non-dedicated
หรือ shared equipment)
โดยจะต้องมีการแบ่งกลุ่ม
ของอุปกรณ์เพื่ อให้ง่ายต่อ
การทาความสะอาด
Worst case
product
Worst case product
่ ุด (MBS) เป็น
การคิดเกณฑ์ยอมรับมาจาก batch size ของผลิตภัณฑ์เล็กทีส
ตัวรับ (Recipient หรือ Product B) การปนเปื้ อน ส่วนสารสาคัญมาจาก Donator
product หรือ Product A ซึ่งได้แก่ Product ที่มีสารสาคัญที่มีปริมาณต่า
การกาหนดสารสาคัญที่เป็นตัวแทน*เพื่ อสุ่มตัวอย่างได้แก่ละลายยาก (อาจเป็นสารสาคัญ
หรือส่วนผสมอื่น)
● การสุ่มตัวอย่าง: เลือกสุ่มบริเวณจุดที่การล้างทาได้ยาก เช่น ผิวขรุขระ ซอกมุม
หรือ ในท่อ
● การกาหนด Safety factor ในผลิตภัณฑ์กลุ่มต่างๆ
● การกาหนด Individual result ที่ไม่เกิน acceptance limit ห้ามใช้ค่าเฉลี่ย
การเลือกกรณี Worst case
โดยใช้ผลิตภัณฑ์เป็นหลัก
เป็นการเลือกผลิตภัณฑ์ชนิดหนึ่ง
เป็นตัวแทนผลิตภัณฑ์ทั้งหมดที่ใช้เครื่องมือ
ชนิดเดียวกันในการศึกษาการตรวจสอบความถูกต้องของการทาความสะอาด โดยเลือกตัว
ยาสาคัญที่มีการละลายต่าที่สุด เนื่องจากความสามารถในการละลาย (solubility) ของตัว
ยาสาคัญ เป็นปัจจัยที่วิกฤตที่สาคัญที่สุดที่ทาให้การทาความสะอาดนัน
้ เกิดขึ้นง่ายหรือยาก
ถ้ายิ่งละลายน้ายากการกาจัดออกก็ยิ่งยาก ดังนัน
้ จึงเลือกตัวยาที่ละลายน้ายาก เป็นตัว
ทดสอบของการทาความสะอาดเครื่องมือนัน
้ ๆ ผลิตภัณฑ์ที่เป็นชนิดเดียวกัน แต่มีความ
แรง (strength) ต่างกันหรือสูตรต่างกันอาจจัดเป็นกลุ่มเดียวกันและเลือกเอาผลิตภัณฑ์ที่
มีความแรงสูงสุดและสูตรที่ทาความสะอาดยาก มาเป็นกรณี Worst case
Identification of worst case in cleaning
validation
Solubility of API water
●
●
่ ีค่าการละลายตา่ จะ
API ทีม
ทาให้ทาความสะอาดได้ยาก
กรณี API แต่ละตารับมีค่า
ใกล้เคียงกันให้พิจารณา
หัวข้ออื่น ๆ
Maximum Allowable
Carryover (MACO)
ตารับที่มีค่า
MACO
น้อย
หมายถึง มีการตกค้างในปริมาณ
น้อยซึ่งเกิดขึ้นได้มากในการผลิต
จึงเลือกมาเป็น worst case
Potency of product
ยาที่มีปริมาณต่าแต่มีฤทธิ์สูง
ปริมาณตกค้างมีผลต่อร่างกาย
ถ้าทาความสะอาดไม่ดีจะมีผลต่อ
ร่างกาย
Toxicity of API
่ ้อยทีส
่ ด
ตัดสินจากค่า LD50 ทีน
ุ
ซึ่งค่า LD50 ที่สูงแสดงว่าทาให้
เกิดพิ ษได้น้อย
Identification of worst case in cleaning
validation (2)
Concentration of API
Color of Product
API ที่มีค่าความเข้มข้นมากอาจ
ตกค้างแล้วทาให้ปนเปื้ อนไปยัง
ผลิตภัณฑ์อื่นที่ผลิตต่อได้
มากกว่า
ตารับที่มีสีจะทาให้ทาความสะอาด
ได้ยาก
Contact Surface Area
Microbial Growth
เครื่องมือในการผลิตที่มีขนาด
ใหญ่จะมีพื้นที่ผิวสัมผัสมาก ทาให้
เกิดการตกค้างได้มากกว่า
ผลิตภัณฑ์ที่มีสารช่วยในตารับมา
จากธรรมชาติ เช่น starch,
lactose, sucrose, gelatin
เป็นต้น จะสนับสนุนการ
เจริญเติบโตของเชื้อจุลินทรีย์ได้
การเลือกกรณี Worst case
โดยใช้เครื่องมือเป็นหลัก
เป็นการเลือกตัวแทนของกลุ่มโดยใช้เครื่องมือที่เหมือนกัน
สามารถเปลี่ยน
ชิน
้ ส่วนของเครื่องมือกันได้ และมีวิธีการล้างเหมือนกัน จัดเป็นกลุ่มเดียวกัน หรือเลือก
เครื่องมือที่มีหลักการทางานเหมือนกัน
วิธีการทาความสะอาดเหมือนกันแต่มบ
ี ริเวณหรือ
พื้ นที่ที่สัมผัสกับยาต่างกัน จัดเป็นกลุ่มเดียวกัน กรณี Worst case ของเครื่องมือที่
จัดเป็นกลุ่มเดียวกัน จะต้องทาการเลือกเครื่องมือที่มีพื้นที่ที่สัมผัสกับตัวยามากที่สุด และ
เป็นเครื่องมือที่ทาความสะอาดได้ยากที่สุด เป็นต้น
ตาราง แสดงตาแหน่งที่จัดว่าเป็นบริเวณที่ทาความ
สะอาดได้ยากในเครื่องมือการผลิตยา
เครื่องทาแกรนูล
High Shear Mixer
Dry Granulator
ตาแหน่งที่ทาความสะอาดยาก
ชื่อการค้า
Diosna
●
●
●
●
●
●
●
Inner side of lid
Lid gasket
Inner side of discharge value
Bottom of blades
Impeller blades
Chopper blades
Vent filter
Compactor
●
●
●
●
●
Feed hopper
Dosing spiral
Rollers
Oscillating blades
Screen
ตาราง แสดงตาแหน่งที่จัดว่าเป็นบริเวณที่ทาความ
สะอาดได้ยากในเครื่องมือการผลิตยา
Drying
ตาแหน่งที่ทาความสะอาดยาก
ชื่อการค้า
Fluid Bed Dryers
Glatt
●
●
●
●
Tray Ovens
All
●
●
Trolley window
Upper cylinder wall
Trolley gasket
Filter bags
Tray Corners
Exhaust air duct or grill
ตาราง แสดงตาแหน่งที่จัดว่าเป็นบริเวณที่ทาความ
สะอาดได้ยากในเครื่องมือการผลิตยา
Particle size
reduction
ชื่อการค้า
Cutting Mills
Fitzpatrick
●
●
Cutting blades
Screen
Oscillating (Frewitt)
Rotating
●
●
●
●
Oscillating blades
Screen
Rotor blades
Screen
Screening Mills
ตาแหน่งที่ทาความสะอาดยาก
ตาราง แสดงตาแหน่งที่จัดว่าเป็นบริเวณที่ทาความ
สะอาดได้ยากในเครื่องมือการผลิตยา
Blenders
ตาแหน่งที่ทาความสะอาดยาก
ชื่อการค้า
Diffusion Mixers
V-blender
●
●
●
●
Bins
All
●
●
Inner side of lid
Lid gasket
Inner side of discharge value
Intensification bar
Inner side of Lid
Inner side of discharge value
ตาราง แสดงตาแหน่งที่จัดว่าเป็นบริเวณที่ทาความ
สะอาดได้ยากในเครื่องมือการผลิตยา
Unit dosing
ตาแหน่งที่ทาความสะอาดยาก
ชื่อการค้า
Feed hopper
Force feeder
Punch and die
Tablet Press
All
●
●
●
Capsule Filling Machine
All
Volume fill
Auger fill
●
●
●
Feed hopper
Piston
Plate filler
Auger fill
●
●
●
Feed hopper
Dosing spiral
Dosing funnel
Powder Filler
ตาราง แสดงตาแหน่งที่จัดว่าเป็นบริเวณที่ทาความ
สะอาดได้ยากในเครื่องมือการผลิตยา
Coating
Pan
Fluidized Bed
ตาแหน่งที่ทาความสะอาดยาก
ชื่อการค้า
All
●
●
●
●
Pan
Exhaust air duct
Dosing pump
Baffles
Glatt
●
●
●
●
●
Trolley window
Upper cylinder wall
Trolley gasket
Filter bags
Dosing pump
การประเมินการจัดอันดับ (Rating)
กาหนดระยะเวลาที่เก็บเครื่องมือและอุปกรณ์ไว้
(Define Hold times for cleaning process)
ระยะเวลาที่เก็บเครื่องมือที่สกปรกไว้ (Dirty hold time)
ระยะเวลาระหว่างการผลิตและการทาความสะอาด
ระยะเวลาที่เก็บเครื่องมือที่สะอาดไว้ (Clean hold time)
ระยะเวลาระหว่างการทาความสะอาดและการใช้
Analytical
Methods
Analytical methods
การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการเป็นกระบวนการที่ใช้เพื่ อยืนยันว่าขั้นตอน
การวิเคราะห์ที่ใช้สาหรับการทดสอบเฉพาะนั้นเหมาะสมกับการใช้งานตามวัตถุประสงค์หรือไม่
ผลลัพธ์จากการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการนัน
ความ
้ สามารถใช้ตัดสินคุณภาพ
น่าเชื่อถือ และความสม่าเสมอของผลการวิเคราะห์
เป็นส่วนสาคัญของ แนวปฏิบัติในการ
วิเคราะห์ที่ดีวิธีการวิเคราะห์ต้องได้รับการตรวจสอบหรือตรวจสอบอีกครั้งภายหลังการทาความ
สะอาดเครื่องมือ หรือ ระหว่างที่ทาการสุ่มตัวอย่าง
วิธว
ี ิเคราะห์ (Analytical methods)
วิธีวิเคราะห์โดยทั่วไป ควรมีความเฉพาะเจาะจงในการตรวจสอบ (Specific testing)
โดยเฉพาะอย่างยิ่งสาหรับการตรวจสอบสารปนเปื้ อนจาพวกตัวยาสาคัญ
การตรวจวิเคราะห์ใน
ลักษณะของ Specific testing จะสามารถระบุถึงชนิดและปริมาณของการปนเปื้ อนได้ แต่วธ
ิ ีการ
ตรวจสอบที่เป็นวิธี Non-specific testing เป็นการตรวจสอบที่มป
ี ระสิทธิภาพเช่นกัน เพี ยงแต่
ไม่สามารถระบุชนิดและการปนเปื้ อนได้
วิธว
ี ิเคราะห์ (Analytical methods)
วิธีการทดสอบที่เฉพาะเจาะจง
(Specific test methods)
วิธีการทดสอบที่ไม่เฉพาะเจาะจง
(Non-specific test method)
Enzyme linked immunosorbant
assay (ELISA)
Total organic carbon
High performance liquid
chromatography (HPLC)
pH
Capillary electrophoresis
Conductivity
Atomic absorption spectrometry
Gravimetric analysis
วิธีวิเคราะห์(Analytical methods)
1.Non-Specific Testing สามารถทดสอบได้ง่าย และวิธีการเตรียมตัวอย่างก่อนทาการ
ตรวจวัดไม่ยุ่งยากซับซ้อน แม้ว่า Specific Testing จะมีขั้นตอนการเตรียมตัวอย่างที่
ยุ่งยากกว่า แต่มี ความไว (Sensitivity) ของการวัดมากกว่า และบ่งบอกถึงเอกลักษณ์
(Identification) ของสารที่ปนเปื้ อนได้ดีกว่า
2.Non-Specific Test Method มักนิยมใช้ในการตรวจหาการปนเปื้ อนของ น้ายาทาความ
สะอาด ที่ใช้ในขบวนการทาความสะอาด แต่ถ้าหากน้ายาทาความสะอาดที่ใช้เป็นสารจาพวก
Surfactants หรือ Detergents ที่มีความเป็นพิ ษ ก็จาเป็นจะต้องใช้ Specific Test
Method ร่วมด้วย
Cleaning
Technique
Cleaning technique
เทคนิคการทาความสะอาดในอุตสาหกรรมสามารถทาได้โดย เทคนิคที่ท่ใี ช้น้าในการทา
ความสะอาดและชนิดที่ใช้ตัวทาละลายเข้ามาช่วยในการทาความสะอาด ในการทาความสะอาดที่ใช้น้า
ในการทาความสะอาดอาจจะทาได้ด้วยการใช้เครื่องมือทาความสะอาดที่มีอยู่ตามบ้านเรือนนามา
ประยุกต์ใช้ เช่น ไม้กวาดหรือไม้ถูพื้นในกรณีที่บริเวณที่ต้องการทาความสะอาดไม่ใช่บริเวณที่มี
ความจาเพาะในการทาความสะอาดรวมถึงยังสามารถใช้เครื่องล้างที่มีความถี่สูง
เนื่องจากเป็น
่ ้องการทา
อุปกรณ์ที่ทาความสะอาดด้วยคลื่นเสียงเพื่ อกาจัดสิ่งปนเปื้ อนจากวัตถุหรือชิ้นงานทีต
ความสะอาดได้ ในส่วนของชนิดที่ใช้ตัวทาละลายในการเข้ามาทาความสะอาดมีการนาสารสกัดจาก
ธรรมชาติมาใช้ในการทาความสะอาดหรือใช้ไอน้าในการทาความสะอาดในบริเวณเฉพาะที่
THANKS!
จัดทาโดย
นศภ.จนิสตา
แปงการิยา
รหัสนักศึกษา 59191004
นศภ.ธัญวรัตน์ ขัติยะ
รหัสนักศึกษา 59191017
นศภ.ปาลิตา
ศิริมหา
รหัสนักศึกษา 59191023
นศภ.ศุภรัตน์
โพนชัยประสูติ รหัสนักศึกษา 59191036
นศภ.ณัฐฐินันท์ จันรุน
รหัสนักศึกษา 59191045
CREDITS: This presentation template was created by Slidesgo, including icons by Flaticon, and
นศภ.วริษฐาinfographics
หรูรัก&วิimages
ทย์ by รหั
สนักศึกษา 59191060
Freepik
References
1.
2.
S.W. Harder, ‘The validation of cleaning processes: pharmaceutical technology. (1984)
Zeller,’Cleaning Validation and residue limits: a contribution to current discussion;
pharmaceutical technology Europe.(November 1993)
3. Principles of Qualification and Validation in Pharmaceutical Manufacture –
Recommendations on Cleaning
Validation. (ref. Document PR 1/99 March
1999)
4. ICH Good Manufacturing Practice Guideline for Active Pharmaceutical Ingredients.(July
23 1999)
5. Hall B., Cleaning Validation for The Pharmaceutical Industry , 2000.
6. Institute of Validation Technology, "Master Plan for Cleaning Validation ABC Company
Protocol Number: 9501", 1995.
7. LeBlance D.A., "Validated Cleaning Technologies for Pharmaceutical Manufacturing",
Interpharm Press, Colorado, 1999.
8. เมตตา ตรีบารุง, "เอกสารเรื่อง Method Validation" กองควบคุมยา สานักงานคณะกรรมการอาหารและ
ยา, 2542.
9. จอมจิน จันทรสกุล, "การตรวจสอบความถูกต้องของการทาความสะอาด (Cleaning Validation)"
วารสารอาหารและยา, Vol.2 , 2544.
10. แนวทางการตรวจสอบความถูกต้องของการทาความสะอาด,
กองควบคุมยา,
สานักงานอาหารและยา,
กระทรวงสาธารณสุข, 2546
References
่ ง การกาหนดรายละเอียดเกีย
่ วกับ
กระทรวงสาธารณสุข. ประกาศกระทรวงสาธารณสุข พ.ศ. 2554 เรือ
หลักเกณฑ์และวิธีการในการผลิตยาแผนปัจจุบัน ตามกฎหมายว่าด้วยยา. ราชกิจจานุเบกษา (ลงวันที่ 14
เมษายน 2554).
12. JSP Dietary Supplement Product. (2012). การตรวจสอบความถูกต้องของการทาความสะอาด
(CLEANING VALIDATION). Sited: October 1,2021. From http://en.jsppharma.com/Pharmaknowledge/CLEANING-VALIDATION.html
่ วกับ
13. กระทรวงสาธารณสุข. ประกาศกระทรวงสาธารณสุข พ.ศ. 2559 เรื่อง การกาหนดรายละเอียดเกีย
หลักเกณฑ์และวิธีการในการผลิตยาแผนปัจจุบันและแก้ไขเพิ่ มเติมหลักเกณฑ์และวิธีในการผลิตยาแผน
โบราณ ตามกฎหมายว่าด้วยยา. ราชกิจจานุเบกษา เล่มที่ 133, ตอนพิ เศษ 206 ง (ลงวันที่ 18 พฤษภาคม
2559).
11.